DE202005020881U1

DE202005020881U1 - Psychostimulans enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung

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Publication number: DE202005020881U1
Application number: DE202005020881U
Authority: DE
Original assignee: Pejo Iserlohn Heilmittel und Diat & Co KG GmbH; PEJO Iserlohn Heilmittel und Diaet GmbH and Co KG
Current assignee: Pejo Iserlohn Heilmittel und Diat & Co KG GmbH; PEJO Iserlohn Heilmittel und Diaet GmbH and Co KG
Priority date: 2004-08-23
Filing date: 2005-08-23
Publication date: 2006-12-07
Anticipated expiration: 2015-08-24
Also published as: DK1791530T3; EP2036546A1; ES2703874T3; CA2617941C; AU2005276554A1; US20080075769A1; EP1791530B1; WO2006021426A2; EP1791530A2; WO2006021426A3; AU2005276554B2; CA2617941A1; US8580301B2; PL1791530T3; DK2036546T3; EP2036546B1; ES2314693T3

Abstract

Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Initialdosis eines Psychostimulans und eine zweite Dosis des Psychostimulans enthält, wobei die Freisetzung der zweiten Dosis modifiziert ist, dadurch gekennzeichnet, dass die Freisetzung der zweiten Dosis durch eine magensaftresistente Beschichtung, die Carboxylgruppen enthaltende (Co)Polymere von (Meth)Acrylsäure und/oder (Meth)Acrylat umfasst, modifiziert wird, wodurch eine Retardfreisetzung der zweiten Dosis des Psychostimulans in vivo verursacht wird.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine ein Psychostimulans enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung, die eine magensaftresistente Beschichtung umfasst und die eine Retardfreisetzung des Psychostimulans in vivo zeigt. Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung der pharmazeutischen Zusammensetzung in der Behandlung des hyperkinetischen Syndroms des Kindesalters (Attention Deficit Hyperactivity Disorder = ADHD) und gleich gelagerter Erkrankungen, der Narkolepsie, der Müdigkeit und/oder des kognitiven Verfalls, die mit systemischen Erkrankungen wie beispielsweise dem erworbenen Immundefizienzsyndrom oder onkologischen Erkrankungen in Verbindung stehen. Zusätzlich stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzung bereit.
Das Aufmerksamkeits-Defizit-Syndrom (Attention Deficit Disorder = ADD), eine häufig diagnostizierte Krankheit des Nervensystems bei Kindern, wird im allgemeinen mit Methylphenidathydrochlorid behandelt (im Handel erhältlich beispielsweise als Ritalin^®). Die Symptome von ADD schließen Ablenkbarkeit und Impulsivität ein. Eine verwandte Störung, die als ADHD bezeichnet wird, ist weiterhin durch die Symptome der Hyperaktivität gekennzeichnet und wird ebenfalls mit Methylphenidathydrochlorid behandelt. Methylphenidat enthaltende Arzneimittel wurden ebenfalls dazu verwendet, den kognitiven Verfall bei Patienten mit AIDS oder AIDS verwandten Erkrankungen zu behandeln. Siehe beispielsweise Brown, G., Anti. J. Psych. Med. 25(1): 21-37 (1995); Holmes et al., J: Clin. Psychiatry 50: 5-8 (1989).
Methylphenidat ist ein Razemat und existiert in vier getrennten optischen Isomeren, nämlich 1-threo, d-threo, d-erythro und 1-erythro. Pharmazeutisch verträgliche Salze hiervon werden im allgemeinen klinisch verabreicht. Klinisch wird das threo-Paar der Enantiomere von Methylphenidathydrochlorid im allgemeinen zur Behandlung von ADD und ADHD verabreicht. Das Hydrochloridsalz wird üblicherweise einfach als "Methylphenidat" bezeichnet. Deswegen ist der Begriff "Methylphenidat" hierin in breiter Weise zu verstehen, so dass er Methylphenidat und pharmazeutisch verträgliche Salze hiervon einschließt, einschließlich Methylphenidathydrochlorid, soweit nichts anderes angegeben ist.
Das threo-Razemat (Enantiomerenpaar) von Methylphenidat ist ein mildes Stimulans des zentralen Nervensystems mit einer pharmakologischen Wirksamkeit, die qualitativ derjenigen der Amphetamine ähnlich ist. Unerwünschte Nebenwirkungen, die mit der Verwendung des dl-threo-Razemats von Methylphenidat in Verbindung stehen, schließen Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust, Schlaflosigkeit, Schwindel und Dysphorie ein.
Zusätzlich erzeugt das Razemat eine euphorische Wirkung, wenn es intravenös oder durch Inhalation oder Nahrungsaufnahme verabreicht wird und bringt somit ein hohes Missbrauchspotential mit sich.
Srinivas et al. untersuchten die Verabreichung von dl-threo, d-threo und 1-threo-Methylphenidat an Kinder, die unter ADHD litten und berichteten, dass die pharmakodynamische Wirksamkeit von dl-threo-Methylphenidat im d-threo Isomer liegt (Clin. Pharmacol. Ther., 52: 561-568 (1992)). Deswegen schließt das Razemat, während dl-threo-Methylphenidat im allgemeinen therapeutisch verwendet wird, das 1-Isomer ein, das offensichtlich keinen signifikanten Beitrag zur pharmakologischen Wirksamkeit des Arzneistoffes leistet, sondern wahrscheinlich nur zu den damit in Verbindung stehenden Nebenwirkungen beiträgt. Es ist somit wünschenswert, nur die aktive d-threo Form des Arzneistoffes zu verabreichen.
Methylphenidat-Zubereitungen mit sofortiger Freisetzung erfordern wegen ihrer kurzen Halbwertszeit eine häufige Verabreichung in kurzen Intervallen, um eine adäquate Behandlung während des gesamten Schultags des Kindes sicher zu stellen. Der rasche Beginn und das rasche Ende der sofort freisetzenden Methylphenidat (MPH)-Zubereitungen bedeuten, dass ein einer Medikation unterzogenes Kind mit einem Aufmerksamkeitsdefizit-Syndrom nur über relativ kurze Zeitspannen während des Tages eine maximale Wirkung erfahren wird. Aufgrund der kurzen Halbwertszeit wird MPH üblicherweise zweimal pro Tag verabreicht, üblicherweise einmal nach dem Frühstück und einmal während des Schultages, ein Ereignis, das einige Kinder und das Schulpersonal häufig zu vermeiden versuchen, und das eine schlechte Compliance mit den vorgeschriebenen bzw. verordneten Einnahmevorschriften zur Folge hat (Brown et al., 1985; Firestone 1982). Dies erzeugt zusätzliche Probleme für die Verwaltung der Schule, die eine zu kontrollierende Substanz auf dem Schulgelände aufbewahren muss, mit dem damit verbundenen Risiko, dass es für eine unsachgemäße Anwendung gestohlen werden kann. Darüber hinaus können die Kinder durch den Spott der Gleichaltrigen traumatisiert werden, wenn sie das Medikament in der Schule einnehmen müssen.
Im Stand der Technik existieren viele Ansätze, um diese Probleme zu umgehen bzw. zu überwinden.
Es ist in der pharmazeutischen Technologie bekannt, Zusammensetzungen herzustellen, die (nach der oralen Verabreichung an Menschen und Tiere) eine Retardfreisetzung pharmakologisch wirksamer Substanzen, die in den Zusammensetzungen enthalten sind, bewirken. Retardzubereitungen, die in der Technik bekannt sind, schließen insbesondere beschichtete Pellets, beschichtete Tabletten und Kapseln, sowie Ionenaustauscherharze ein, wobei die langsame Freisetzung des wirksamen Arzneistoffes durch selektiven Abbau der Beschichtung der Zubereitung oder durch Verbinden mit einer speziellen Matrix erreicht werden kann, um die Freisetzung des Arzneistoffes zu bewirken. Einige Retardformulierungen ermöglichen eine sequenzielle Freisetzung einer einzigen Initialdosis einer wirksamen Verbindung und einer Folgedosis zu vorher bestimmten Zeitpunkten nach Verabreichung.
Beispielsweise wurden Methylphenidat-Retardzubereitungen entwickelt, die eine langsame Freisetzung des Arzneistoffes über den Verlauf des Tages ergeben. Ein weiterer Ansatz liegt in der Bereitstellung von Dosierungsformen mit pulsierender Freisetzung, die die Wirkung von Medikamenten des Stands der Technik nachahmen, die an zwei oder mehr Zeitpunkten während des Tages verabreicht werden. Es wurde angenommen, dass die Auswaschperiode, die sich durch den Abfall der Plasmakonzentration des aktiven Inhaltsstoffes zwischen den Peaks ergibt, ein Faktor ist, der zur Reduktion oder Vorbeugung einer Patiententoleranz gegenüber verschiedenen Arten von Arzneistoffen beiträgt. Es wurde daraus gefolgert, dass einige der therapeutischen und pharmakologischen Wirkungen, die einem pulsierenden System eigen sind, als Folge der konstanten oder nahezu konstanten Plasmakonzentrationen bzw. -spiegel verloren gehen können oder verringert werden, beispielsweise durch Arzneistoffabgabesysteme mit einer Freisetzung nullter Ordnung.
Deswegen wurde davon ausgegangen, dass eine Zusammensetzung oder Formulierung mit modifizierter Freisetzung, die im wesentlichen die Freisetzung nach einem System mit häufiger Sofortfreisetzung nachahmt, erstrebenswert ist, während der Bedarf nach häufiger Dosierung reduziert wird.
Die WO 98/14168 beschreibt eine Dosierungsform und ein Verfahren zur Verabreichung von Methylphenidat in einer hinhaltenden und konstant ansteigenden Geschwindigkeit. Die beschriebene Dosierungsform umfasst eine Vielzahl von Beads bzw. Kügelchen, die eine Hydrogelmatrix mit zunehmenden darin enthaltenden Mengen des aktiven Inhaltsstoffes umfassen, beschichtet mit verschiedenen Mengen eines die Freisetzungsgeschwindigkeit kontrollierenden Materials. Geeignete Kombinationen der aktiven Inhaltsstoffdosis und der Anzahl und Dicke der Beschichtungs-Schichten können so ausgewählt werden, dass ein ansteigendes Freisetzungsprofil bewirkt wird, bei dem die Plasmakonzentration des aktiven Inhaltsstoffes über eine gegebene Zeitspanne kontinuierlich zunimmt. Jedoch lehrt die WO 98/14168 nicht, eine rasche und hohe Hauptpeak-Plasmakonzentration zu erreichen, die bei der Behandlung von beispielsweise ADHD wünschenswert ist.
WO 97/03672 offenbart, dass Methylphenidat eine therapeutische Wirkung zeigt, wenn es in Form eines razemischen Gemisches oder in Form eines einzigen Isomers verabreicht wird (wie beispielsweise des RR d-threo Eanantiomers).
WO 99/16439 lehrt die chronische Bolusgabe von d-threo Methylphenidat. Die Verabreichung des D-threo-Isomers beseitigt abträgliche Nebenwirkungen, die mit dem DL Razemat verbunden sind und stellt eine verbesserte Wirksamkeit bereit. Die Zusammensetzungen und Verfahren dieser Erfindung können bei der Behandlung von Störungen des Nervensystems, einschließlich des Aufmerksamkeits-Defizit-Syndroms, des hyperaktiven Aufmerksamkeits-Defizit-Syndroms und des kognitiven Verfalls, der mit systemischen Erkrankungen wie beispielsweise dem erworbenen Immundefizienz-Syndrom in Verbindung steht, eingesetzt werden.
Shah et al., J. Cont. Rel. (1989) 9: 169-175 offenbaren, dass bestimmte Typen von Hydroxypropylmethylcelluloseethern, die mit einem therapeutischen Mittel zu einer festen Dosierungsform verpresst wurden, ein bimodales Freisetzungsprofil ergeben können.
Giunchedi et al., Int. J. Pharm (1991) 77: 177-181 offenbaren die Verwendung einer aus vielen Einheiten (multiple-unit) bestehenden hydrophilen Matrix-Zubereitung zur pulsierenden Freisetzung von Ketoprofen. Giunchedi et al. lehren, dass Ketoprofen nach Verabreichung rasch aus dem Blut eliminiert wird (Plasmahalbwertszeit 1-3 Stunden) und dass aufeinanderfolgende Impulse des Arzneistoffes vorteilhafter sein können als die konstante Freisetzung für einige Behandlungen. Die offenbarte multiple-unit-Formulierung umfasst vier identische hydrophile Matrix-Tabletten, die in einer Gelatinekapsel angeordnet sind.
Conte et al., Drug Dev. Ind. Pharm, (1989) 15: 2583-2596 und EP 0 274 734 (Pharmidea Srl) lehren die Verwendung einer Dreischichttablette zur Abgabe von Ibuprofen in aufeinanderfolgenden Impulsen. Die Dreischichttablette ist aus einer ersten Schicht hergestellt, die den aktiven Inhaltsstoff enthält, aus einer Barriereschicht (der zweiten Schicht) aus einer semi-permeablen Membran, die sich zwischen der ersten Schicht und einer dritten Schicht befindet, wobei Letztere eine zusätzlichen Menge des aktiven Inhaltsstoffes enthält. Die Barriereschicht und die dritte Schicht befinden sich in einem impermeablen Gehäuse. Die erste Schicht löst sich nach Kontakt mit einer auflösenden Flüssigkeit, wohingegen die dritte Schicht erst nach Auflösung oder Bruch der Barriereschicht erreichbar ist. In einer solchen Tablette muss der erste Anteil eines aktiven Inhaltsstoffes augenblicklich freigesetzt werden. Dieser Ansatz macht es ebenfalls erforderlich, eine semi-permeable Schicht zwischen den ersten und dritten Schichten bereitzustellen, um die relativen Geschwindigkeiten der Abgabe der beiden Anteile des aktiven Inhaltsstoffes zu kontrollieren. Zusätzlich führt ein Bruch der semi-permeablen Schicht zu einer unkontrollierten Freisetzung des zweiten Anteils des aktiven Inhaltsstoffes, der nicht erwünscht sein kann.
US-Patent Nr. 5,837,284 offenbart eine Methylphenidat-Dosierungsform mit rascher Freisetzung und Teilchen mit verzögerter Freisetzung. Die verzögerte Freisetzung erfolgt durch Verwendung von Ammoniummethylacrylat umfassenden pH-unabhängigen Polymeren, die mit bestimmten Füllstoffen kombiniert sind.
Es verbleibt also ein Bedarf nach Verfahren zur Abgabe von Methylphenidat mit maximaler Wirksamkeit und minimalem Missbrauchspotential.
Es ist somit eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Dosierungsform bereitzustellen, die ein Psychostimulans enthält, das in einer einzigen Verabreichung eine rasche und hohe Initialfreisetzung des Arzneistoffes gefolgt von einer zweiten Freisetzung ergibt, um eine optimale in vivo Freisetzung und dadurch Behandlungsbedingungen für mehrere Krankheiten bereitzustellen.
Diese Aufgaben werden durch den Gegenstand der unabhängigen Ansprüche gelöst. Bevorzugte Ausführungsformen sind in den abhängigen Ansprüchen dargelegt.
Es hat sich überraschenderweise herausgestellt, dass eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Initialdosis eines Psychostimulans und eine zweite Dosis des Psychostimulans enthält, wobei die Freisetzung der zweiten Dosis durch eine magensaftresistente Beschichtung modifiziert wird, die Carboxygruppen enthaltende (Co)polymere von (Meth)acrylsäure und/oder (Meth)acrylat umfasst, eine Retardfreisetzung der zweiten Dosis des Psychostimulans in vivo ergibt. Dies ist deswegen überraschend, weil eine magensaftresistente Beschichtung, wie sie üblicherweise im Stand der Technik verwendet wird, eine verzögerte Freisetzung der zweiten Dosis in vivo bereitstellen sollte, die in der magensaftresistent beschichteten Dosierungsform enthalten ist. Das heißt, es wäre zu erwarten, dass zwei unterschiedliche Plasma-Peak-Konzentrationen erhalten werden. Die Erfinder haben jedoch herausgefunden, dass nicht eine verzögerte Freisetzung, sondern, im Gegensatz hierzu, eine Retardfreisetzung sich in vivo nach Verabreichung der pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung ergab, die im wesentlichen nur eine einzige Hauptplasmakonzentration oder eine hohe erste Peak-Plasmakonzentration zeigt, gefolgt von einer zweiten niedrigeren Peak-Plasmakonzentration (die durch die zweite Dosis verursacht ist, die eine magensaftresistente Beschichtung enthält).
Das übliche Verhalten eines solchen magensaftresistent beschichteten Arzneistoffes, das auf Grundlage des Wissens im Stand der Technik zu erwarten wäre, ist eine rasche Freisetzung einer Initialdosis (saures Medium) und eine verzögerte, jedoch ebenfalls rasche Freisetzung einer weiteren Dosis des Arzneistoffes, sobald die pH Bedingungen eine Entfernung (Auflösung) der magensaftresistenten Beschichtung erlaubten. Die Erfinder erkannten unerwarteter Weise, dass das in vivo- und an vitro- Verhalten der pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung sich beträchtlich von den erwarteten Werten unterschied: auch in vivo sollte die Initialdosis, die sofort freigesetzt wird, eine erste Peakplasmakonzentration, gefolgt von einer zweiten Peakplasmakonzentration verursachen, die dieselbe oder eine sogar höhere Peak-Plasma-Konzentration aufweist als die erste Peak-Plasma-Konzentration (auf Grundlage identischer Mengen der ersten und zweiten Dosis), sobald die pharmazeutische Zusammensetzung den Dünndarm erreicht und die zweite Dosis freisetzt.
Wie jedoch in 7 bis 9 ersichtlich ist, folgt die Plasmakonzentration nach einer einzigen Verabreichung der pharmazeutischen Zusammensetzung der Erfindung im wesentlichen einem kombinierten Freisetzungsschema, das Elemente eine pulsierenden Freisetzung und einer Retard-Freisetzung aufweist: Sie wird im Körper stetig bzw. ununterbrochen über eine lange Zeitspanne freigesetzt (es sei angemerkt, dass im Gegensatz hierzu eine Freisetzungsdosisform mit verlängerter Freisetzung so definiert ist, dass die Wirksamkeit für eine längere Zeit als herkömmliche Arzneistoffe andauert, dass jedoch die Verzögerungswirkung beträchtlich kürzer als in den Retard-Freisetzungsdosisformen ist).
Deswegen stellt die vorliegende Erfindung gemäß eines ersten Aspektes eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die eine Initialdosis eines Psychostimulans und eine zweite Dosis des Psychostimulans enthält, wobei die Freisetzung der zweiten Dosis modifiziert ist, dadurch gekennzeichnet, dass die Freisetzung der zweiten Dosis durch eine magensaftresistente Beschichtung modifiziert wird, die Carboxylgruppen enthaltende (Co)polymere von (Meth)acrylsäure und/oder (Meth)acrylat umfasst, wodurch eine Retardfreisetzung der zweiten Dosis des Psychostimulans in vivo verursacht wird.
Zusätzlich zu den obigen Erklärungen kann angeführt werden, daß die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung ein kombiniertes in vivo-Freisetzungsmuster aufweist, d.h. ein Freisetzungsmuster, das durch zwei unterschiedliche Freisetzungsverhalten charakterisiert ist: Das erste ist als pulsierend, das zweite als eine Retard-Freisetzung des fraglichen Psychostimulans charakterisiert. In diesem Zusammenhang sei auf 7–9 und 11 hingewiesen, die klar darstellen, daß (unter der Annahme zweier identischer Dosen für die erste und zweite Dosis) ein erster und höchster Peak rasch im Anschluß an die Freisetzung der Initialdosis des Psychostimulans erreicht wird und danach ist ein zweiter, niedrigerer Peak ersichtlich, der auf die zweite Dosis zurückzuführen ist, deren Freisetzung durch eine magensaftresistente Beschichtung modifiziert ist. Dies ist jedoch überraschend und unerwartet, weil auf Grundlage des üblichen Wissens und auf Grundlage der Zusammensetzungen nach dem Stand der Technik, die beispielsweise in Test 1 von 7 wiedergespiegelt werden (Retalin^®, 10 mg), der Fachmann auf dem Gebiet einen niedrigeren ersten und einen höheren zweiten Peak in der in vivo-Freisetzung des Psychostimulans erwarten würde.
Die Erfinder wollen keinesfalls an eine spezielle Theorie gebunden sein, es wird jedoch angenommen, daß der Zusatz eines alkalischen Mittels im Verfahren zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung zu einer teilweisen Neutralisierung der Carboxylgruppen des Polymers führt, das die magensaftresistente Beschichtung bildet. Dies führt zur Bildung kleiner Kanälchen in der magensaftresistenten Beschichtung, was eine leichte Diffusion des Psychostimulans durch diese Beschichtung sogar bei einem pH von unter 5,5 ermöglicht, der typischerweise im Magen von Menschen vorliegt.
Es sei erwähnt, daß die ersten in vitro Experimente, die von den Erfindern durchgeführt wurden, nicht auf diese überraschenden in vivo Ergebnisse hinwiesen. Wie aus den Figuren ersichtlich ist konnte insbesondere in 3 und 6 der obige Effekt nicht durch das ursprüngliche Testverfahren bestimmt werden, das für die in vitro Freisetzung von a) den magensaftresistent beschichteten Pellets (3) und b) der vollständigen Zusammensetzung (6) verwendet wurde. Die magensaftresistente Beschichtung erwies sich unter den vorliegenden Umständen als dicht und säureresistent. Jedoch unterschieden sich die in vivo Ergebnisse in klarer Weise hiervon und zeigten den oben erklärten Retard-Freisetzungseffekt der magensaftresistenten Beschichtung. Weitere Untersuchungen die von den Erfindern durchgeführt wurden zeigten, daß das spezifische, in den 3 und 6 verwendete Testsystem für diese inkonsistenten ursprünglichen Ergebnisse verantwortlich war. Dieses Testsystem schloß die Einbringung der Pellets/Zusammensetzungen in eine Lösung von pH 1 als ersten Schritt ein und danach das Eintauchen derselben in Lösungen mit einem pH von 2, 3 etc., wobei der Effekt nicht gezeigt werden konnte. In späteren Tests (siehe 11) jedoch wurde die Zusammensetzung direkt in eine Lösung eingebracht, die einen pH von 2 aufwies und nur in dieser Einstellung, die den in vivo Bedingungen viel mehr ähnelt als der ursprüngliche Test, konnte der obige Effekt gezeigt werden.
Deswegen stellt die vorliegende pharmazeutische Zusammensetzung eine modifizierte in vivo Freisetzung des Psychostimulans, insbesondere von Methylphenidat, bereit und führt zum folgenden Freisetzungsmuster: die erste und höchste Blutplasmakonzentration kann bald nach Einnahme der pharmazeutischen Zusammensetzung erreicht werden, d.h. innerhalb einer kurzen Zeitspanne nach dem Frühstück. Aus therapeutischer Sicht ist eine hohe erste Konzentration des Psychostimulans, beispielsweise von Methylphenidat, am Morgen erwünscht. Ein zweiter geringfügig niedrigerer Peak wird in einem Zeitbereich von ungefähr sechs Stunden im Anschluß an die Einnahme der pharmazeutischen Zusammensetzung erzeugt, was ungefähr der Mittagszeit entspricht. Es ist insbesondere in der Therapie von ADHD therapeutisch erwünscht, daß die Mittagsdosis der pharmazeutischen Zusammensetzung etwas niedriger als die Morgen-Dosis ist. Deswegen erfüllt die vorliegende Erfindung in perfekter Weise die Erfordernisse einer optimalen Behandlung von ADHD mit nur einer Einnahme einer pharmazeutischen Zusammensetzung pro Tag.
In Hinblick auf Eudragit^® L30 D55 als spezielles Beispiel einer magensaftresistenten Beschichtung würde der Fachmann auf dem Gebiet einen "dichten" Film erwarten (dicht unter sauren Bedingungen), weil es bekannt ist, daß sich ein Methacrylsäure-Ethylacrylatcopolymer (1:1) nur bei einem pH-Wert von oberhalb 5,5 löst. Deswegen würde der Fachmann erwarten, daß bei einem pH-Wert von ungefähr pH 2,0 kein Psychostimulans, beispielsweise Methylphenidat HCl, freigesetzt wird. Es könnte deswegen erwartet werden, daß auf Grundlage einer pharmazeutischen Zusammensetzung der Erfindung, die identische Dosen in der ersten und der zweiten Dosis (jeweils 50 Gew.-%) aufweist, exakt 50% des Gesamtgehaltes des Psychostimulans in das saure Medium freigesetzt werden sollten und die verbleibenden 50% sollten nach Erhöhung des pHs auf einen Wert von mehr als pH 5,5 freigesetzt werden (beispielsweise ein pH von 6,8).
Auf Grundlage der angenommenen in vitro Freisetzung sollte weiterhin eine biphasische, pulsierende Arzneistofffreisetzung in vivo erwartet werden, die zwei im wesentlichen identische Haupt-Peaks aufweist (einer für die erste, einer für die zweite Dosis) oder, wie oben erklärt, für Retalin^®, ein erster Peak der niedriger als der zweite Peak ist. Dies jedoch ist bei der vorliegenden pharmazeutischen Zusammensetzung nicht der Fall (siehe insbesondere die 7 und 8 der vorliegenden Anmeldung).
In einem Experiment hat sich überraschenderweise herausgestellt, daß die obigen Wirkungen in der pharmazeutischen Zusammensetzung der Erfindung durch Zusetzen eines alkalischen Mittels zur Suspension, die die Polymere für die magensaftresistente Beschichtung enthalten, beispielsweise Eudragit^® L30 D-55, erreicht werden kann, wobei das alkalische Mittel beispielsweise Natriumhydroxid (NaOH) in einer Konzentration von 1 N vorliegt. In den Experimenten wurde eine Menge von 1 N Natriumhydroxid von exakt 10 Vol.-% des bereitgestellten Eudragit^® L30 D-55 verwendet.
Unter Berücksichtigung dieser Mengen an alkalischem Mittel und Polymer kann erwartet werden, daß die Carboxylgruppen des Polymers teilweise neutralisiert werden, und zwar in einer Menge von ungefähr 6%. In diesem Zusammenhang sei auf 11 verwiesen, die die in vitro Freisetzung der pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung darstellt. In einer Zeitspanne von 120 Minuten werden ungefähr 70% der gesamten Arzneistoffmenge freigesetzt. Diese Menge beruht auf der Menge an Arzneistoff, die in der Initialdosis enthalten ist (50% der Gesamtdosis in diesem Beispiel) und einem Teil der weiteren 50% der Gesamtdosis, die von der zweiten Dosis freigesetzt wird (auf der sich eine magensaftresistente Beschichtung befindet). Dieser Effekt kann bereits bei einem pH von 2,0 erreicht werden.
Wie oben erwähnt ist dieser Effekt wahrscheinlich auf "Diffusionskanälchen" zurückzuführen, die durch die teilweise Neutralisation der freien Carboxylgruppen, die im Polymer enthalten sind, gebildet werden.
Der Begriff "(Co)polymere der (Meth)acrylsäure und/oder (Meth)acrylat" umfasst alle Polymere und Copolymere auf der Grundlage von Methacrylsäure und Acrylsäure ebenso wie deren Derivate. Beispielsweise umfasst "(Meth)acrylat" Monomere, die von Methacrylsäure und/oder Acrylsäure abgeleitet sind (d.h. Methacrylsäureester und Acrylsäureester, Methacrylsäurehydroxyalkylester und Acrylsäurehydroxyalkylester etc). Darüber hinaus umfasst der Begriff ebenfalls Polyacrylatpolymere. Wie oben erwähnt werden solche Polymere von der vorliegenden Erfindung umfasst, die Carboxylgruppen enthalten.
Der Begriff "Initialdosis", wie hierin verwendet, ist als eine Dosis definiert, die zur unmittelbaren bzw. sofortigen Freisetzung des Psychostimulans nach Verabreichung vorgesehen ist. Mit anderen Worten ist eine Initialdosis eine solche Dosis, die nicht durch irgendwelche Mittel beschichtet ist, die die Freisetzung des Psychostimulans unter physiologischen Bedingungen, d.h. Bedingungen, die im Gastrointestinaltrakt vorliegen, verzögern oder retardieren könnten.
Die zweite Dosis des Psychostimulans wird effektiv an einer Freisetzung während der Passage durch den Magen gehindert und wird effektiv freigesetzt, sobald sie den Darm erreicht.
In einer speziellen Ausführungsform der Erfindung basiert die Retardfreisetzungsformulierung auf einer Viel-Schicht-Freisetzungstechnologie und das Arzneistoffprodukt kann in einer oralen Kapsel vorliegen, die Pellets enthält. Im Falle von Pellets, die in einer Kapsel vergekapselt sind, enthält jedes Pellet eine Reihe von Schichten mit unterschiedlichen Eigenschaften: eine äußere Schicht zur sofortigen Freisetzung und eine innere, die Freisetzung retardierende Schicht (magensaftresistente Beschichtung). Die Zubereitung ist in diesem Falle so gestaltet, dass nach oraler Verabreichung die Zubereitung eine rasche Auflösung und Absorption der äußeren Schicht der Zubereitung bereitstellt, die einen Teil des Psychostimulans in schnell freisetzender Form enthält, was einen raschen Anstieg des Psychostimulans auf therapeutische Plasmaspiegel zur Folge hat. Dem folgt eine Periode, in der keine Absorption stattfindet (aufgrund der magensaftresistenten Beschichtung), gefolgt von einer Retardfreisetzung des Psychostimulans aus der Zubereitung, um die Plasmaspiegel aufrecht zu erhalten.
Jedoch umfasst die pharmazeutische Zusammensetzung in einer bevorzugten Ausführungsform zwei unterschiedliche Bestandteile, wobei der erste Bestandteil die Initialdosis enthält, und der zweite Bestandteil die Dosis enthält, die eine modifizierte Freisetzung ergibt. Dieser Ansatz erleichtert die Gesamtherstellung des Produkts und führt zur optimalen Plasmakonzentration in vivo und wird deswegen besonders bevorzugt.
Es sei in diesem Zusammenhang erwähnt, dass die Verteilung des Psychostimulans zwischen der Initialdosis und der zweiten Dosis zu einer optimalen Plasmakonzentration führte, wenn die Mengen an Psychostimulans, die in beiden Dosen verwendet wurden, im wesentlichen gleich waren. Deswegen ist eine Verteilung des Psychostimulans von 41:59 bis 59-41 Gew.-% zwischen den Dosen besonders bevorzugt. Eine Verteilung von ungefähr 50:50 Gew.-% wird am meisten bevorzugt.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist die pharmazeutische Zusammensetzung der Erfindung so definiert, dass sie eine Retardfreisetzung der zweiten Dosis des Psychostimulans in vivo nach Nahrungsmittelzufuhr verursacht. Der Begriff "Nahrungsmittelzufuhr" bedeutet, dass die Testformulierung den Patienten verabreicht wird, nachdem sie ein normales oder ein kalorienreiches Frühstück zu sich genommen haben. Die Erfinder haben herausgefunden, dass in diesem Falle die Retardfreisetzung der Gesamtzusammensetzung in dieser Erfindung weiter optimiert wird, was zu einem raschen Beginn der Freisetzung des Psychostimulans und zu einer lang andauenden therapeutischen Konzentration von diesem im Plasma in vivo führt.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform umfasst die pharmazeutische Zusammensetzung der Erfindung (d.h. deren zweiter Bestandteil) eine magensaftresistente Beschichtung, die auf einem Methacrylsäure-Copolymer basiert. Als Beispiel hiervon können die wohlbekannten Produkte Eudragit^® L 30 D und L 100 und vorzugsweise Eudragit^® L 30 D zur Herstellung einer magensaftresistenten Beschichtung verwendet werden.
Die EUDRAGIT^®-Güten für magensaftresistente Beschichtungen basieren auf anionischen Polymeren der Methacrylsäure und der Methacrylate. Sie enthalten -COOH als funktionelle Gruppe. Sie lösen sich im allgemeinen in pH Bereichen von pH 5,5–pH 7. Beispiele hiervon, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind wie folgt:
EUDRAGIT^® L 30 D-55: pH abhängige anionische wässrige Polymerdispersion, die sich bei einem pH von über 5,5 löst, zur zielgerichteten Arzneistoffabgabe im Zwölffingerdarm.
EUDRAGIT^® L 100-55: sprühgetrocknetes EUDRAGIT^® L 30 D-55, das für wässrige Zubereitungen zur zielgerichteten Arzneistoffabgabe im Duodenum wieder hergestellt werden kann.
EUDRAGIT^® L 100: pH abhängiges anionisches Polymerpulver, das sich bei einem pH von über 6,0 löst, zur zielgerichteten Arzneistoffabgabe in das Jejunum.
EUDRAGIT^® S 100: pH abhängiges anionisches Polymerpulver, das sich bei einem pH von über 7,0 löst, zur zielgerichteten Arzneistoffabgabe im Ileum (die Information stammt aus der Produktbeschreibung des Herstellers, Röhm GmbH und Co. KG, Darmstadt, Deutschland).
Das in der vorliegenden Zusammensetzung verwendete Psychostimulans ist vorzugsweise aus der Gruppe ausgewählt, die aus Amphetamin, Methamphetamin, Amphetaminil, Fenetyllin, Methylphenidat und Prolintan oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz hiervon, einem Enantiomer oder Gemischen hiervon oder Gemischen dieser Inhaltsstoffe besteht. Es sei jedoch erwähnt, dass auch alle anderen Derivate von Amphetamin oder alle Substanzen, die eine amphetaminartige Wirksamkeit aufweisen, in der pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung enthalten sein können.
In der pharmazeutischen Zusammensetzung der Erfindung liegen der erste und der zweite Bestandteil vorzugsweise in Kugelform vor, besonders bevorzugt in Pellet- oder Kugel-Form. Jedoch können auch andere multipartikuläre Systeme verwendet werden, beispielsweise Granulate, Spheroide, Kügelchen bzw. Beads, Ionenaustauscherharz-Kügelchen, um die erwünschte Retardfreisetzung des Psychostimulans zu erzielen. Die Pellets und alle anderen pharmazeutischen Inhaltsstoffe, die in der Erfindung verwendet werden, sind bekannt und werden üblicherweise auf dem Gebiet der pharmazeutischen Technologie eingesetzt; weitere Informationen diesbezüglich sind beispielsweise in "Remington's Pharmaceutical Sciences", Mack Publishing Co., Easton, PA, letzte Ausgabe, zu finden.
Vorzugsweise umfasst der erste Bestandteil Kügelchen, auf die eine Flüssigkeit, die das Psychostimulans enthält, als Schicht aufgebracht wird. Die Flüssigkeit wird danach getrocknet und lässt das getrocknete Psychostimulans auf den Kügelchen zurück. Solche Kügelchen sind vorzugsweise aus Zuckerkügelchen, die als Träger für die aktive Substanz dienen. Sie bestehen vorzugsweise aus einem Gemisch aus Maisstärke, und Saccharose.
Die Flüssigkeit ist vorzugsweise eine Suspension und enthält einen oder mehrere der folgenden Bestandteile:

– -Povidon K30
– Talkum, mikronisiert
– Gereinigtes Wasser
– 2-Propanol, und
– Methylphenidat.

Die aktive Substanz, beispielsweise Methylphenidathydrochlorid, wird auf die Zucker- bzw. Neutralpellets in Form einer wässrig-alkoholischen Suspension aufgebracht, die Povidon K30 und Talkum enthält. In den Pellets mit sofortiger Freisetzung dient Povidon K30 als Bindemittel für Methylphenidathydrochlorid. Talkum wird als Trennmittel verwendet.
Die Kügelchen werden vorzugsweise mit einem Gemisch aus mikronisiertem Talkum und kolloidalem wasserfreien Siliziumdioxid (vorzugsweise 50:50 w/w) im Anschluss an den Schritt der Aufbringung einer Schicht der Suspension auf den Kügelchen vermischt. Dies verhindert, dass die Kügelchen aneinander kleben.
In der pharmazeutischen Zusammensetzung der Erfindung kann der erste Bestandteil die folgende Herstellungsformel in Gewichtsteilen umfassen:
Methylphenidathydrochlorid 0,1800–0,3000
Zuckerkügelchen 3,5000–5,0000
Povidon K30 0,0100–0,0300
Talkum, mikronisiert 0,0400–0,0500
Gereinigtes Wasser 1,0000–2,0000
2-Propanol 0,1000–0,2000
Gemisch aus mikronisiertem Talkum
und kolloidalem wasserfreiem Siliziumdioxid 0,0010–0,0040
Alternativ umfasst der erste Bestandteil die folgende Herstellungsformel in Gewichtsteilen:
Methylphenidathydrochlorid 0,4000–0,6000
Zuckerkügelchen 1,5000–5,0000
Povidon K30 0,0300–0,0500
Talkum, mikronisiert 0,0800–0,1000
Gereinigtes Wasser 2,5000–2,8000
2-Propanol 0,2000–0,3000
Gemisch aus mikronisiertem Talkum und
kolloidalem wasserfreiem Siliziumdioxid 0,0020–0,0030
Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform wird zur Herstellung des zweiten Bestandteils die magensaftresistente Beschichtung auf den ersten Bestandteil wie oben definiert als Schicht aufgebracht, die in einer Suspension enthalten ist, die ein oder mehrere der nachfolgenden Inhaltsstoffe umfasst:

– Eudragit L30 D-55,
– Natriumhydroxid,
– Talkum, mikronisiert,
– Triethylcitrat,
– Simeticonemulsion,
– gereinigtes Wasser, und wahlweise einen Farbstoff.

Methacrylsäure-Ethylacrylatcopolymer (1:1) ist eine magensaftresistente Beschichtung, die sich bei einem pH, der 5,5 überschreitet, löst. Eine Natriumhydroxidlösung (15%) wird in den magensaftresistent beschichteten Pellets verwendet, um die Suspension zu stabilisieren (verhindert eine Coagulation fester Substanzen). Triethylcitrat dient als Weichmacher. Aus Gründen der Arzneimittelsicherheit können die beschichteten Pellets beispielsweise unter Verwendung von Indigotin (E 132) und Aluminiumhydroxid gefärbt werden, um diese von den Pellets mit sofortiger Freisetzung zu unterscheiden. Eine Simeticon (30%)-Emulsion wird der Suspension als Entschäumer zugesetzt.
Beide Typen von Pellets können mit einem Gemisch aus Talkum und kolloidalem wasserfreien Siliziumdioxid in einem Verhältnis von 1:1 beschichtet sein, um das Aneinanderkleben der Pellets zu verhindern.
Vorzugsweise umfasst der zweite Bestandteil die folgende Herstellungsformel in Gewichtsteilen:
Methylphenidathydrochlorid 0,1500–0,3000
Zuckerkügelchen 2,5000–4,0000
Povidon K30 0,0150–0,3000
Talkum, mikronisiert 0,0300–0,0500
Gereinigtes Wasser 1,0000–2,0000
2-Propanol 0,1000–0,2000
Eudragit L30 D-55 3,0000–4,0000
Natriumhydroxid 15% 0,1000–0,1500
Talkum, mikronisiert 0,5000–0,6000
Triethylcitrat 0,1000–0,2000
Indigotin-Lack (E132) 0,0060–0,0100
Simeticonemulsion 0,0100–0,0200
Gereinigtes Wasser 2,0000–3,0000
Gemisch aus mikronisiertem Talkum und
kolloidalem wasserfreien Siliziumdioxid (50:50) 0,0020–0,0030
Alternativ umfasst der zweite Bestandteil die nachfolgende Herstellungsformel in Gewichtsteilen:
Methylphenidathydrochlorid 0,4000–0,6000
Zuckerkügelchen 2,5000–5,0000
Povidon K30 0,0400–0,0500
Talkum, mikronisiert 0,0900–0,1000
Gereinigtes Wasser 2,0000–3,0000
2-Propanol 0,2000–0,3000
Eudragit L30 D-55 3,0000–4,0000
Natriumhydroxid 15% 0,1000–0,1500
Talkum, mikronisiert 0,5000–0,6000
Triethylcitrat 0,1000–0,2000
Indigotin-Lack (E132) 0,0060–0,0100
Simeticonemulsion 0,0100–0,0200
Gereinigtes Wasser 2,0000–3,0000
Gemisch aus mikronisiertem Talkum und
kolloidalem wasserfreien Siliziumdioxid 0,0020–0,0040
Es sei in diesem Zusammenhang erwähnt, daß andere, wohlbekannte Inhaltsstoffe in der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung verwendet werden können (und andere ersetzen können), solange diese dieselben Anforderungen erfüllen. Beispielsweise können andere Bindemittel anstelle von Povidon K30 verwendet werden.
In der pharmazeutischen Zusammensetzung der Erfindung sind die ersten und zweiten Bestandteile vorzugsweise in einer Kapsel enthalten, vorzugsweise in einer Hartgelatinekapsel oder in einem Sachet.
In den Fällen, in denen Methylphenidat als Psychostimulans verwendet wird, ist der Gesamtgehalt hiervon pro Kapsel 5–60 mg, vorzugsweise 10, 20, 30, 40 oder 60 mg.
Falls das Psychostimulans Methylphenidat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz hiervon, ein Enantionmer oder ein Gemisch hiervon ist, ist das durchschnittliche in vitro Auflösungsprofil in wässrigen Medien mit einem pH von 1–3, vorzugsweise 1,2, derart, dass 80–100% des Methylphenidats, die im ersten Bestandteil enthalten ist, innerhalb von 30, vorzugsweise 20, besonders bevorzugt 15 Min. im Anschluss an die Verabreichung freigesetzt werden, und dass 80–100% des Methylphenidats, enthalten im zweiten Bestandteil, innerhalb von 30, vorzugsweise 20, besonders bevorzugt 15 Min. im Anschluss an die Verabreichung in einem zweiten Medium mit einem pH von 6,5–7,2, vorzugsweise 6,8, freigesetzt werden. Es sei erwähnt, dass die Prozentzahlen im in vitro Auflösungsprofil (siehe Beispiele und Figuren) den Gesamtgehalt der pharmazeutischen Zusammensetzung betreffen, nicht den Prozentsatz der Auflösung des ersten und des zweiten Bestandteils getrennt voneinander.
Wie oben erwähnt ist die in vivo Freisetzung der pharmazeutischen Zusammensetzung der Erfindung im wesentlichen eine Retardfreisetzung, wobei die durchschnittliche Peak Plasma Konzentration von Methylphenidat zwischen 0,5 und 5, vorzugsweise zwischen 1 und 4, besonders bevorzugt bei ungefähr 2,5 Stunden im Anschluss an die Verabreichung der pharmazeutischen Zusammensetzung erreicht wird. Vorzugsweise ist die Plasmakonzentration bei ungefähr 8 Stunden im Anschluss an die Verabreichung der pharmazeutischen Zusammensetzung zwischen 30–80% der Haupt-Peak-Plasmakonzentration von Methylphenidat.
Vorzugsweise ist die in vivo Freisetzung von Methylphenidat aus der pharmazeutischen Zusammensetzung im wesentlichen eine Retardfreisetzung, und es existiert eine höchste Peak-Plasmakonzentration zwischen 1 und 4 Stunden nach Verabreichung der pharmazeutischen Zusammensetzung.
Gemäss eines zweiten Aspektes betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, wie sie hierin definiert ist, zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung der Aufmerksamkeits-Defizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS) bei Kindern und damit verbundenen Krankheiten (beispielsweise Tic-Syndrom), Narkolepsie, Müdigkeit und/oder kognitivem Verfall, der mit systemischen Erkrankungen in Verbindung steht, wie beispielsweise dem erworbenen Immundefizienzsyndrom oder mit onkologischen Erkrankungen. Oder, mit anderen Worten, umfasst die vorliegende Erfindung ebenfalls ein Verfahren zur Behandlung des menschlichen Körpers, das die Schritte umfasst, eine wirksame Menge der oben definierten pharmazeutischen Zusammensetzung an einen Patienten zu verabreichen, der einer solchen Behandlung bedarf.
Gemäss eines dritten Aspekts wird ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung wie hierin definiert bereitgestellt, das die folgenden Schritte umfasst:

a) Herstellen des ersten Bestandteils durch: – Bereitstellen von Kügelchen, – Herstellen einer Flüssigkeit, die ein Psychostimulans enthält, – Beschichten der Kügelchen mit der Flüssigkeit, und – Trocknen der beschichteten Kügelchen;
b) Herstellen des zweiten Bestandteils durch: – Bereitstellen von Kügelchen, die gemäss Schritt a) hergestellt wurden, – Herstellen einer Flüssigkeit, die zur Bereitstellung einer magensaftresistenten Beschichtung auf den Kügelchen geeignet ist, wobei die Flüssigkeit (Co)polymere von (Meth)acrylsäure und/oder (Meth)acrylat, die Carboxylgruppen aufweisen, und ein alkalisches Mittel umfasst, – Beschichten der Kügelchen mit der Flüssigkeit, und – Trocknen der beschichteten Kügelchen.

Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform umfassen die Schritte a) und/oder b) weiterhin den Schritt, die Kügelchen mit einem Gemisch aus mikronisiertem Talkum und kolloidalem wasserfreiem Siliziumdioxid zu vermischen und/oder die gewonnenen Kügelchen zu sieben.
Die Herstellungsformeln/Inhaltsstoffe, die oben definiert sind, werden vorzugsweise in den Schritten a) und/oder b) verwendet. Das Verfahren zur Herstellung der vorliegenden Erfindung kann weiterhin den Schritt umfassen, die Bestandteile a) und b) in eine Hartgelatinekapsel oder ein Sachet einzuschließen.
Das Verfahren zur Herstellung der vorliegenden Erfindung wird bevorzugt gemäss 1 durchgeführt, die ein Flussdiagramm des Herstellungsverfahrens der pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung darstellt. Insbesondere durch dieses spezielle Verfahren können Vorteile und verbesserte Eigenschaften der pharmazeutischen Zusammensetzung der Erfindung erreicht werden.
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet vorzugsweise ein alkalisches Mittel, ausgewählt aus NaOH und KOH. Jedoch kann jedes andere alkalische Mittel verwendet werden, solange es die Erfordernisse erfüllt, zumindest eine Teilneutralisation der COOH-Gruppen mit sich zu bringen, die im Polymer der magensaftresistenten Beschichtung enthalten sind.
Vorzugsweise wird das alkalische Mittel der Flüssigkeit in einer Menge zugesetzt, die ausreichend ist, um eine Neutralisation von 2–10, vorzugsweise 3–8, am meisten bevorzugt ungefähr 6% der Carboxylgruppen zu erreichen.
Der erste und der zweite Bestandteil der pharmazeutischen Zusammensetzung enthalten vorzugsweise identische Mengen des Psychostimulans, vorzugsweise von Methylphenidat.
Gemäß eines weiteren Aspektes stellt die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die durch das obige Verfahren gewinnbar ist. Die pharmazeutische Zusammensetzung, die durch dieses Verfahren gewinnbar ist, zeigt eine in vivo Freisetzung mit ersten (C_max1) und zweiten (C_max2) Peak-Plasmakonzentrationen, wobei C_max1 > C_max2. Diese Bedingung wird durch Verwendung identischer Mengen eines Psychostimulans in einer pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung erreicht.
Soweit nicht anders definiert weisen alle technischen und wissenschaftlichen Begriffe wie sie hierin verwendet werden die Bedeutung auf, wie sie üblicherweise vom Durchschnittsfachmann auf dem Gebiet verstanden werden, das die vorliegende Erfindung betrifft. Alle Veröffentlichungen, Patentanmeldungen, Patente und andere Bezugnahmen, die hierin erwähnt werden, werden durch Bezugnahme in ihrer Gesamtheit mit aufgenommen. Im Konfliktfall allerdings finden die Definitionen der vorliegenden Anmeldung Anwendung. Zusätzlich sind die Materialien, Verfahren und Beispiele lediglich zur Veranschaulichung vorgesehen und sollen keineswegs als einschränkend aufgefasst werden.
Die Erfindung wird nunmehr durch die beigefügten Zeichnungen veranschaulicht, bei denen:
1 ein Flussdiagramm des Herstellungsverfahrens der pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung darstellt;
2 den Einfluss des pH's des Mediums auf die Auflösung der aktiven Substanz aus den magensaftresistent beschichteten Pellets der Erfindung zeigt,
3 den Einfluss des pH's des Mediums auf die Auflösung der aktiven Substanz aus den magensaftresistenten Pellets der Erfindung bei steigendem pH darstellt;
4 die Auflösungsprofile der aktiven Substanz für die 10 mg Retardkapseln der vorliegenden Erfindung darstellt;
5 den Einfluss des pH's des Mediums auf die Auflösung der aktiven Substanz aus den Kapseln der Erfindung zeigt;
6 den Einfluss des pH's des Mediums auf die Auflösung der aktiven Substanz aus den Kapseln der Erfindung bei steigendem pH zeigt;
7–9 die Plasmakonzentration im Anschluss an die Verabreichung einer Referenz (Ritalin^®; Test 1) und der pharmazeutischen Zusammensetzung der Erfindung (Test 2-4) darstellt.
10 das in vitro Auflösungsprofil der pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung zeigt.
11 zeigt die in vitro Freisetzung einer pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung bei einem pH von 2,0.
Beispiele:
HERSTELLUNGSVERFAHREN
Herstellungsformel
Methylphenidathydrochlorid-Pellets (sofortige Freisetzung)

Chargengröße: 4,31 kg Pellets

Die Herstellungsformel für die Pellets mit sofortiger Freisetzung ist in Tabelle 1 angegeben. Tabelle 1: Herstellungsformel der Pellets mit sofortiger Freisetzung

* wird während des Herstellungsvorgangs entfernt

Methylphenidathydrochlorid-Pellets (magensaftresistent beschichtet)

Chargengröße: 6,17 kg Pellets

Die Herstellungsformel ist in Tabelle 2 angegeben. Tabelle 2: Herstellungsformel für magensaftresistent beschichtete Pellets

* Wird während des Trockenvorgangs entfernt
** Wassergehalt liegt im Endprodukt nicht vor

Chargengröße:	50.000 Kapseln Größe 3
Größe:	3
Farbe der Kappe:	Violett
Farbe des Körpers:	weiß

Herstellungsverfahren
Das Produkt wird gemäss Good Manufacturing Practice für pharmazeutische Produkte (GMP) hergestellt. Ein Flussdiagramm des Herstellungsverfahrens ist in 1 dargestellt.
Prozessbeschreibung
Einwiegen der Ausgangsmaterialien
Das Einwiegen der aktiven Substanz und der Trägerstoffe, die für eine Charge von Retardkapseln, 10 mg, erforderlich ist, wird mit geeigneten Waagen durchgeführt. Jedes Ausgangsmaterial wird in einen geeigneten, deutlich markierten Behälter eingewogen.
Herstellung der Pellets
Herstellung der Pellets mit sofortiger Freisetzung
Schritt 1: Herstellung der Suspension mit aktiver Substanz
Povidon K 30 wird in gereinigtem Wasser durch Rühren für ungefähr 20 Min. gelöst. Methylphenidathydrochlorid und Talkum werden in der Lösung für ungefähr 20 bis 30 Min. unter Verwendung eines Dispergiergeräts dispergiert, zuletzt wird 2-Propanol über ungefähr 5 Min. hinweg zugesetzt. Die endgültige Suspension wird durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,25 mm passiert.
Schritt 2: Beschichtung mit aktiver Substanz
Die Suspension wird auf die Zuckerkügelchen unter Verwendung eines Wirbelschichtgranulators gesprüht. Danach werden die Pellets für ungefähr 5 Min. in einem Wirbelschichtgranulator getrocknet.
Schritt 3: Mischen
Die Pellets werden für ungefähr 15–20 Min. mit einem Gemisch aus Talkum und kolloidalem wasserfreien Siliziumdioxid im Verhältnis 1:1 vermischt.
Schritt 4: Sieben
Die Pellets werden durch ein Sieb, Maschenweite 1,0 mm gesiebt, alle Pellets größer als 1 mm werden verworfen.
Herstellung der magensaftresistent beschichteten Pellets
Schritt 1: Herstellung der Suspension der aktiven Substanzen
Povidon K 30 wird in gereinigtem Wasser durch Rühren für ungefähr 20 Min. gelöst. Methylphenidathydrochlorid und Talkum werden in der Lösung für 20–30 Min. unter Verwendung eines Dispergiergerätes dispergiert, zuletzt wird 2-Propanol über eine Zeitspanne von ungefähr 5 Min. zugesetzt. Die endgültige Suspension wird durch ein Sieb, Maschenweite 0,25 mm, passiert.
Schritt 2: Beschichtung mit der aktiven Substanz

Die Suspension wird auf Zuckerkügelchen unter Verwendung des Wirbelschichtgranulators aufgesprüht. Danach werden die Pellets für ungefähr 5 Min. im Wirbelschichtgranulator getrocknet. Schritt 3: Herstellung der Lack-Suspension

Lösung 1:	Die 15%ige Natriumhydroxidlösung wird langsam und konstant unter Rühren der Eudragit L 30 D-55 Suspension zugesetzt.
Lösung 2:	Simeticonemulsion, Talkum, Indigotin-Lack (E 132) und Triethylcitrat werden für 15–20 Minuten in gereinigtem Wasser in einem Dispergiergerät dispergiert.

Danach wird Lösung 2 zu Lösung 1 unter Rühren zugesetzt.
Die Endsuspension wird durch ein Sieb, Maschenweite 0,25 mm, passiert.
Schritt 4: Beschichtung der Pellets
Die Suspension aus Schritt 3 wird auf die Pellets aus Schritt 2 unter Verwendung eines Wirbelschichtgranulators aufgesprüht. Danach werden die Pellets für ungefähr 10 Minuten in einem Wirbelschichtgranulator getrocknet.
Schritt 5: Mischen
Die Pellets werden für 15–20 Minuten mit einem Gemisch aus Talkum und kolloidalem wasserfreien Siliziumdioxid im Verhältnis 1:1 vermischt.
Schritt 6: Sieben
Die beschichteten Pellets werden durch ein Sieb, Maschenweite 1,0 mm, passiert. Alle Pellets größer als 1 mm werden verworfen.
Verkapselung der Pellets mit sofortiger Freisetzung und der magensaftresistent beschichteten Pellets
Nach Bestimmung des Methylphenidatgehaltes wird das Gewicht der beiden Pellet-Typen gemäss der folgenden Gleichung berechnet:
Die Menge an Pellets mit sofortiger Freisetzung und der magensaftresistent beschichteten Pellets, berechnet pro Kapsel, wird dann in Hartgelatinekapseln Größe 3 unter Verwendung einer Kapselfüllmaschine mit zwei Füllstationen eingefüllt.
Verpackung
Die Kapseln werden in Blisterverpackungen in der Thermoform-Verschließstation der Verpackungslinie bei einer Verschlusstemperatur von 210–220°C versiegelt.
Im nächsten Verpackungsschritt werden in der Verpackungsstation der Verpackungslinie die Blisterverpackungen zusammen mit der Patienteninformation in Faltkartons angeordnet.
Aufbewahrung des Bulk-Produktes
Die Zwischenprodukte (Pellets mit sofortiger Freisetzung ebenso wie magensaftresistent beschichtete Pellets) und das Bulk-Produkt werden maximal für 4 Wochen bis zur Weiterverarbeitung gelagert.
In-Prozesskontrollen
Einwiegen der Ausgangsmaterialien

Die Einwiegedokumentation wird auf ihre Vollständigkeit und Plausibilität überprüft. Herstellung der Pellets mit sofortiger Freisetzung Schritt 2: Beschichtung mit der aktiven Substanz

Trocknungsverlust
Spezifikation:	< 3,0%
Verfahren:	Getrocknet bei 105°C ± 5°C für 2 Stunden (Ph. Eur. 2.2.32)
Probengröße:	1 g Substanz

Schritt 4: Sieben

Ausbeute
Spezifikation:	97–100% < 1,0 mm

Herstellung der magensaftresistent beschichteten Pellets Schritt 2: Beschichtung mit der aktiven Substanz

Trocknungsverlust
Spezifikation:	< 3,0%
Verfahren:	Getrocknet bei 105°C ± 5°C für 2 Stunden (Ph. Eur. 2.2.32)
Probengröße:	1 g Substanz
Ausbeute
Spezifikation:	97–100% < 1,0 mm

Schritt 4: Beschichtung der Pellets

Trocknungsverlust
Spezifikation:	< 3,0%
Verfahren:	Getrocknet bei 105°C ± 5°C bis zum konstanten Gewicht (Ph. Eur. 2.2.32)
Probengröße:	1 g Substanz

Schritt 6: Sieben

Ausbeute
Spezifikation:	≥ 97% < 1,0 mm

Verkapselung der Pellets mit sofortiger Freisetzung und der magensaftresistent beschichteten Pellets

Die Proben werden alle 30 Minuten zu Beginn und während des Verkapselungsprozesses entnommen, die Proben werden darauf wie folgt getestet:

Füllgewicht der Kapsel:	± 10%
Probengröße:	20 Kapseln

Gleichförmigkeit der Masse:
Spezifikation:	Durchschnittliche Masse ± 10%
Verfahren:	Ph. Eur. 2.9.5
Probengröße:	20 Kapseln
Ausbeute
Spezifikation:	zumindest 90–100% bezüglich der verwendeten Menge

Verpackung
Proben werden jede Stunde zu Beginn und während des Verpackungsprozesses entnommen, die Proben werden darauf wie folgt überprüft:

a) alle Blisterstreifen sind vollständig befüllt und richtig verschlossen
b) die endgültigen Verpackungen sind vollständig
c) richtige Primär- und Sekundärverpackungsmaterialien werden verwendet
d) richtiger Aufdruck auf den Kartons, Blisterfolien und Patienteninformationsbroschüren
e) korrekte Chargennummer und Verfallsdatum

Ausbeute
Spezifikation:	zumindest 90–100% bezüglich der verwendeten Menge

Experimentelle Daten zur Validierung des Herstellungsverfahrens
Die Reproduzierbarkeit von Charge zu Charge wird durch 3 Analysenzertifikate pro Stärke und durch die vergleichenden Auflösungsprofile bestätigt. Das medizinische Produkt der 10 mg Retardkapseln besteht aus einer Hartgelatinekapsel, die Pellets mit sofortiger Freisetzung und magensaftresistent beschichtete Pellets enthält. Chargengröße:

Pellets mit sofortiger Freisetzung: 4,31 kg

Magensaftresistent beschichtete Pellets 6,17 kg
Herstellung der Pellets mit sofortiger Freisetzung
Entscheidende Schritte
Die entscheidenden Schritte der Herstellung der Pellets mit sofortiger Freisetzung sind die Beschichtung der Zuckerkügelchen mit der aktiven Substanz Methylphenidathydrochlorid und der anschließende Trocknungprozess. Dies findet in einem Wirbelschichtgranulator unter Verwendung der folgenden Prozessparameter statt: Beschichtung

Menge der Einlassluft: 190–210 m³/h

Temperatur der Einlassluft: 48–52 °C

Sprühgeschwindigkeit: 21,5 g/min

Sprühdruck: 0,9 Bar

Trocknen

Menge der Einlassluft: 190–210 m³/h

Temperatur der Einlassluft: 48–52 °C
Test

Gehalt an aktiver Substanz
Trocknungsverlust
Ausbeute
Auflösungsprofil
Restlösungsmittel-Test für 2-Propanol

Getestete Chargen

PL 3653
PL 3658
PL 3661

Tabelle 3: Aktiver Substanzgehalt/Kapselgehalt
Tabelle 4: Trocknungsverlust
Tabelle 5: Ausbeute
Tabelle 6: Daten für die Auflösung Charge PL 3691
Siehe 10
Vergleich der Auflösungsprofile
Die Spezifikation für die absolute Auflösungsgeschwindigkeit der Kapsel ergibt sich aus den getrennten Spezifikationen für die Zwischenprodukte:
Ein Minimum von 80% nach 15 Minuten trifft auf die Pellets mit sofortiger Freisetzung zu. Daher wird für diesen Teil der Pellets mit sofortiger Freisetzung eine minimale Freisetzung von 4 mg erwartet, dies entspricht einer 40%-igen Auflösungsrate bezüglich des Anteils an vollständiger aktiver Substanz in der Kapsel. Tabelle 7: Tabelle, die die Auflösung der aktiven Substanz vergleicht
Siehe 4
Auflösung der aktiven Substanz
Die Auflösung der aktiven Substanz wird unter Verwendung einer geeigneten Vorrichtung unter Befolgung der Vorschriften des Europäischen Arzneibuchs (Ph. Eur. 2.9.3.) bestimmt.
Dieses Verfahren ermöglicht die qualitative Bestimmung der Freisetzung des Methylphenidathydrochlorid-Gehalts jedes Typs der verwendeten Pellets.
Die Freisetzung der aktiven Substanz findet in zwei Stufen statt. Das Ziel ist ein Auflösungsprofil, wobei in der ersten Stufe 5 mg Methylphenidathydrochlorid aus den Pellets mit sofortiger Freisetzung in 0,1 N Salzsäure freigesetzt werden und wobei in der zweiten Stufe 5 mg Methylphenidathydrochlorid aus den Pellets mit Magensaft resistenter Beschichtung unmittelbar nach Austausch mit einem Kaliumdihydrogenphosphatpuffer mit pH 6,8 gelöst werden.
Idealerweise sollte so wenig wie möglich der aktiven Substanz aus den magensaftresistent beschichteten Pellets in die Salzsäure während des ersten Stadiums freigesetzt werden.
Der pH wird durch Austauschen des Gefäßes unter dem Körbchen durch ein anderes Körbchen verändert, das neues vorgewärmtes Medium für die zweite Stufe enthält. Dieser Austausch des Gefäßes ist möglich, weil die Größe der Pellets innerhalb der Kapseln definitiv größer als die Maschenweite der Körbchen ist.
Die magensaftresistent beschichteten Pellets (wahrnehmbar durch ihre hellblaue Farbe) verbleiben innerhalb der Körbchen, daher wird der geeignete Gehalt der aktiven Substanz bis zum zweiten Stadium bei pH 6,8 nicht freigesetzt werden.
Studie zur Auswertung der Unterscheidungseigenschaften des zur Untersuchung der Freisetzung verwendeten Verfahrens
Der Einfluss der Sink-Bedingungen auf das Freisetzungsprofil wird durch Überwachung des pH-Werts des Mediums während des zweiten Stadiums überprüft. Wegen der speziellen Eigenschaften des Trägerstoffes Methacrylsäureethylacrylat-Copolymer (1:1) (Eudragit L30 D-55) ist der pH-Wert jeweils für die Menge der aktiven Substanz, die freigesetzt wird und für die Verzögerung der Freisetzung entscheidend.
Als weiterer Parameter wurde die Rührgeschwindigkeit variiert, wohingegen die Auflösungsvorrichtung und das Medium gleich blieben.
Begründung für die verwendete Vorrichtung
Die Körbchenvorrichtung nach Ph. Eur. 2.9.3 wird verwendet, weil ansonsten die Kapseln auf der Oberfläche schwimmen würden. Ebenfalls wird die Körbchenvorrichtung gegenüber der Rührflügelvorrichtung bevorzugt, weil sie einen Austausch des Mediums ermöglicht. Die Pellets, die verwendet wurden, sind größer als die Maschenweite der Körbchen.
Begründung für das verwendete Medium
Das wässrige Medium (0,1 N Salzsäure oder 0,05 M Kadiumdihydrogenphosphat pH 6,8), wie durch FIP-Richtlinien für Auflösungs-Tests fester oraler Produkte empfohlen (Final Draft 1995), wurde ohne irgendwelche weiteren Zusatzstoffe verwendet, weil Methylphenidathydrochlorid eine extrem wasserlösliche Substanz ist.
Jedoch tritt in alkalischer Lösung eine Hydrolyse auf.
Die maximale tägliche Dosis von 60 mg Methylphenidathydrochlorid löst sich einfach in Pufferlösungen des Europäischen Arzneibuchs, d.h. in 250 ml Salzsäure pH 1,2 ebenso wie in 250 ml Kadiumdihydrogenphosphat-Puffer pH 4,6 bzw. 6,8.
Der Einfluss des pH-Wertes des Mediums der ersten Stufe
Die Freisetzung aus dem Medium während eines konstanten pHs von 1,0 über eine 120-minütige Zeitspanne wird mit der Freisetzung aus dem Medium während einer pH-Zunahme von 1,1–5,5 verglichen.
Beschreibung des Verfahrens
Die Freisetzung wird beispielhaft am Zwischenprodukt getestet (magensaftresistent beschichtete Pellets), ebenso wie am Endprodukt (10 mg Retardkapseln).
Ein Vergleich mit den Pellets mit sofortiger Freisetzung wird nicht durchgeführt, weil, wie bereits an früherer Stelle erwähnt, die aktive Substanz in allen Puffern des Europäischen Arzneibuchs leicht löslich ist und es erwartet wird, dass der pH-Wert keine Relevanz für das Freisetzungsverhalten hat.
Die Studie der Auflösung aus dem Zwischenprodukt wurde entsprechend der Kontrolltests wie für magensaftresistent beschichtete Pellets beschrieben durchgeführt. Die Studie bzgl. der Freisetzung aus den Kapseln wurde unter Befolgung des oben beschriebenen Verfahrens durchgeführt. In jedem Falle war die einzige Modifikation gegenüber dem Kontrolltest eine Veränderung des pH-Werts der Medien. Das zweite Stadium in 0,05 M Kaliumdihydrogenphosphat-Puffer pH 6,8, wurde ebenfalls unter Befolgung der obigen Kontrolltests durchgeführt. Die Quantifizierung des freigesetzten Methylphenidathydrochlorids wurde unter Verwendung einer HPLC durchgeführt.
Der Vergleich wird an einer Beispielcharge der magensaftresistent beschichteten Pellets ebenso wie an einer Charge des Endproduktes der 10 mg Retardkapseln durchgeführt.
Beschreibung der pH Veränderungen: Der pH wird alle 15 Minuten um eine Einheit erhöht, dies wird beispielsweise 15 Minuten, nachdem die Probe entnommen wurde, durch Überführen des Körbchens, das die Pellets enthält, in ein neues Freisetzungsgefäß, das 0,1 N Salzsäure enthält, durchgeführt, die einen pH von exakt 2,0 aufweist. Fortlaufende Proben werden in 15-minütigen Intervallen während des Rührprozesses entnommen. Der Hersteller von Eudragit L30 D-55 stellt fest, dass die Salzbildung beim Grenz-pH-Wert von 5,5 der Grund für den Zerfall des Eudragit L30 D-55 Films ist. Der Wert von 5,5 wird über eine Zeitspanne von 45 Minuten aufrecht erhalten (bis zu insgesamt 120 Minuten). Tabelle 8: Vergleich der Werte zur Freisetzung des Zwischenproduktes, magensaftresistent beschichtete Pellets (Charge PL 3683)

^* n.b.: nicht bestimmbar; Nachweisgrenze: 2,5

Siehe 2 und 3 Tabelle 9: Vergleich der Werte zur Freisetzung des Endproduktes, 10 mg Retardkapseln (Charge PL 3691)
Siehe 5 und 6
Das Auflösungsprofil für die magensaftresistent beschichteten Pellets im Diagramm zeigt, dass die Schutzeigenschaften des Eudragit L30 D-55 Films konstant bis zu einem pH von 5,5 aufrechterhalten werden. Die Probenprofile des Endproduktes, d.h. der 10 mg Retardkapseln PL 3691 zeigten im Diagramm keine signifikanten Unterschiede bei niedrigem oder erhöhtem pH. Bis zur Grenze von pH 5,5 blieben die Pellets in ihrer Originalform in den Körbchen. Dies zeigt ebenfalls, dass die pH-Veränderungen keinen Einfluss auf die Auflösung der Pellets mit sofortiger Freisetzung haben. Das erforderliche zweistufige Auflösungsprofil wird bei pH 1 bis pH 5,5 erreicht. Die Ergebnisse sind repräsentativ und auf alle Chargen der Zwischen- und Endprodukte übertragbar.
Zusammenfassung: eine Erhöhung des pH-Wertes des Mediums von pH 1 bis pH 5,5 hat keinen Einfluss auf das erwünschte zweistufige Auflösungsprofil der aktiven Substanz.
Toleranzgrenze für den pH der 0,1 N Salzsäure, die für die Freisetzungsstudien verwendet wurde
Die Toleranzgrenze für den pH der 0,1 N Salzsäure, die das Testmedium des ersten Stadiums der Auflösung ist, liegt zwischen 0,8 und 1,2. Dies entspricht nach einer exakten Titerbestimmung einer Abweichung von der Norm von 0,06 N Salzsäure bis 0,15 N Salzsäure. Daher kann die 0,1 N Salzsäure ohne irgendeine weitere Einstellung des Titers hergestellt werden.
Veränderung der Rührergeschwindigkeit:
Um die Auswirkung der Rührergeschwindigkeit festzustellen, wurde die Freisetzung beispielhaft für die Zwischenprodukte ebenso wie für das Endprodukt, die 10 mg Retardkapseln, verglichen.
Die Freisetzung aus den Zwischenprodukten wurde unter Befolgen der Kontrolltests (siehe oben) für die Pellets mit sofortiger Freisetzung ebenso wie für die magensaftresistent beschichteten Pellets durchgeführt.
Die Freisetzung aus dem Endprodukt wurde unter Verwendung der Kontrolltests untersucht. Der einzige zu verändernde Parameter in diesem Fall war die "Rührergeschwindigkeit". Diese wurde auf 50 Umdrehungen pro Minute (UpM) reduziert, um zu bestimmen, ob dies die Validität des Tests erhöhte.
Diagramme zeigen die Auflösungseigenschaften bei einer Rührergeschwindigkeit von 100 UpM im Vergleich zu 50 UpM.
Siehe 7–9

Claims

Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Initialdosis eines Psychostimulans und eine zweite Dosis des Psychostimulans enthält, wobei die Freisetzung der zweiten Dosis modifiziert ist, dadurch gekennzeichnet, dass die Freisetzung der zweiten Dosis durch eine magensaftresistente Beschichtung, die Carboxylgruppen enthaltende (Co)Polymere von (Meth)Acrylsäure und/oder (Meth)Acrylat umfasst, modifiziert wird, wodurch eine Retardfreisetzung der zweiten Dosis des Psychostimulans in vivo verursacht wird.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung zwei unterschiedliche Bestandteile umfasst, wobei der erste Bestandteil die Initialdosis enthält und der zweite Bestandteil die Dosis enthält, die eine modifizierte Freisetzung zeigt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, wobei eine Retardfreisetzung der zweiten Dosis des Psychostimulans unter Nahrungszufuhr-Bedingungen in vivo verursacht wird.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, wobei der zweite Bestandteil eine magensaftresistente Beschichtung umfasst, die auf einem Methacrylsäure-Copolymer basiert.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Psychostimulans aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Amphetamin, Methamphetamin, Amphetaminel, Fenetyllin, Methylphenidat und Prolintan oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz hiervon, einem Enantiomer oder Gemischen hiervon oder Gemischen dieser Inhaltsstoffe besteht.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, wobei der erste und der zweite Bestandteil in Form von Kügelchen, vorzugsweise in Pelletform, vorliegt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 6, wobei der erste Bestandteil Kügelchen umfasst, auf denen eine das Psychostimulans enthaltende Flüssigkeit aufgetragen wird.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 7, wobei die Flüssigkeit eine Suspension ist und eine oder mehrere der folgenden Inhaltsstoffe enthält: – Povidon K 30, – Talkum, mikronisiert, – Gereinigtes Wasser, – 2-Propanol, und – Methylphenidat.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 8, wobei die Kügelchen mit einem Gemisch aus mikronisiertem Talk und kolloidalem wasserfreiem Siliziumdioxid (vorzugsweise 50:50 G/G) im Anschluss an den Schritt der Aufbringung der Suspension auf den Kügelchen als Schicht vermischt werden.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 8 oder 9, wobei der erste Bestandteil die folgende Herstellungsformel in Gewichtsteilen umfasst: Methylphenidathydrochlorid 0,1800–0,3000 Zuckerkügelchen 3,5000–5,0000 Povidon K 30 0,0100–0,0300 Talkum, mikronisiert 0,0400–0,0500 Gereinigtes Wasser 1,0000–2,0000 2-Propanol 0,1000–0,2000 Gemisch aus mikronisiertem Talkum und kolloidalem wasserfreiem Siliziumdioxid 0,0010–0,0040
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 8 oder 9, wobei der erste Bestandteil die folgende Herstellungsformel in Gewichtsteilen umfasst: Methylphenidathydrochlorid 0,4000–0,6000 Zuckerkügelchen 1,5000–5,0000 Povidon K 30 0,0300–0,0500 Talkum, mikronisiert 0,0800–0,1000 Gereinigtes Wasser 2,5000–2,8000 2-Propanol 0,2000–0,3000 Gemisch aus mikronisiertem Talkum und kolloidalem wasserfreiem Siliziumdioxid 0,0020–0,0030
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, wobei zur Herstellung des zweiten Bestandteils die magensaftresistente Beschichtung auf den ersten Bestandteil wie er in einem der Ansprüche 7 bis 11 definiert ist, aufgebracht wird, der in einer Suspension enthalten ist, die ein oder mehrere der folgenden Inhaltsstoffe umfasst: – Eudragit L 30 D-55, – Natriumhydroxid, – Talkum, mikronisiert, – Triethylcitrat, – Simeticonemulsion, – gereinigtes Wasser, und wahlweise – einen Farbstoff.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 12, wobei der zweite Bestandteil die folgende Herstellungsformel in Gewichtsteilen umfasst: Methylphenidathydrochlorid 0,1500–0,3000 Zuckerkügelchen 2,5000–4,0000 Povidon K 30 0,0150–0,3000 Talkum, mikronisiert 0,0300–0,0500 Gereinigtes Wasser 1,0000–2,0000 2-Propanol 0,1000–0,2000 Eudragit L 30 D-55 3,0000–4,0000 Natriumhydroxid 15% 0,1000–0,1500 Talkum, mikronisiert 0,5000–0,6000 Triethylcitrat 0,1000–0,2000 Indigotinlack (E 132) 0,0060–0,0100 Simeticonemulsion 0,0100–0,0200 Gereinigtes Wasser 2,0000–3,0000 Gemisch aus mikronisiertem Talk und kolloidalem wasserfreien Siliziumdioxid (50:50) 0,0020–0,0030
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 12, wobei der zweite Bestandteil die folgende Herstellungsformel in Gewichtsteilen umfasst: Methylphenidathydrochlorid 0,4000–0,6000 Zuckerkügelchen 2,5000–5,0000 Povidon K30 0,0400–0,0500 Talkum, mikronisiert 0,0900–0,1000 Gereinigtes Wasser 2,0000–3,0000 2-Propanol 0,2000–0,3000 Eudragit L 30 D-55 3,0000–4,0000 Natriumhydroxid 15% 0,1000–0,1500 Talkum, mikronisiert 0,5000–0,6000 Triethylcitrat 0,1000–0,2000 Indigotinlack (E 132) 0,0060–0,0100 Simeticonemulsion 0,0100–0,0200 Gereinigtes Wasser 2,0000–3,0000 Gemisch aus mikronisiertem Talk und kolloidalem wasserfreien Siliziumdioxid 0,0020-0,0040
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, wobei die ersten und zweiten Bestandteile in einer Kapsel, vorzugsweise einer Hartgelatinekapsel oder in einem Sachet, enthalten sind.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 15, wobei der Gesamtgehalt von Methylphenidat pro Kapsel 5–60 mg, vorzugsweise 10, 20, 30, 40 oder 60 mg, beträgt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Psychostimulans Methylphenidat und/oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz hiervon, ein Enantiomer und/oder Gemische hiervon ist und das durchschnittliche in vitro Auflösungsprofil in wässrigen Medien von pH 1 bis 3, vorzugsweise 1,2, derart ist, dass 80–100% des im ersten Bestandteil enthaltenen Methylphenidats innerhalb von 30, vorzugsweise 20, weiterhin vorzugsweise 15 Minuten nach Verabreichung freigesetzt werden, und 80–100% des Methylphenidats, das im zweiten Bestandteil enthalten ist, innerhalb 30, vorzugsweise 20, besonders bevorzugt 15 Minuten im Anschluss an die Verabreichung in einem zweiten Medium freigesetzt werden, das einen pH von 6,5 bis 7,2, vorzugsweise 6,8, aufweist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 17, wobei die in vivo Freisetzung der pharmazeutischen Zusammensetzung im wesentlichen eine Retardfreisetzung ist, wobei die Haupt-Peak-Plasmakonzentration von Methylphenidat zwischen 0,5 und 5, vorzugsweise zwischen 1 und 4, am meisten bevorzugt bei ungefähr 2,5 Stunden im Anschluss an die Verabreichung der pharmazeutischen Zusammensetzung erreicht wird.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 18, wobei die Plasmakonzentartion bei ungefähr 8 Stunden im Anschluss an die Verabreichung der pharmazeutischen Zusammensetzung zwischen 30–80% der Haupt-Peak-Plasmakonzentration von Methylphenidat ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem oder mehreren der Ansprüche 17–19, wobei die in vivo Freisetzung der pharmazeutischen Zusammensetzung im wesentlichen eine Retardfreisetzung ist, und die höchste Peak-Plasmakonzentration zwischen 1 und 4 Stunden nach Verabreichung der pharmazeutischen Zusammensetzung auftritt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche zur Behandlung der Aufmerksamkeits-Defizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS) und damit verbundener Erkrankungen, der Narkolepsie, der Müdigkeit und/oder des kognitiven Verfalls, der mit systemischen Erkrankungen wie beispielsweise dem erworbenen Immundefizienzsyndrom oder onkologischen Erkrankungen in Verbindung steht.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die durch das folgende Verfahren herstellbar ist: a) Herstellen eines ersten Bestandteils, durch: – Bereitstellen von Kügelchen, – Bereitstellen einer Flüssigkeit, die ein Psychostimulans enthält, – Beschichten der Kügelchen mit der Flüssigkeit, und – Trocknen der beschichteten Kügelchen; b) Herstellen eines zweiten Bestandteils durch: – Bereitstellen von Kügelchen, die gemäß Schritt a) hergestellt wurden, – Herstellen einer Flüssigkeit, die zur Bereitstellung einer magensaftresistenten Beschichtung auf den Kügelchen geeignet ist, wobei die Flüssigkeit Carboxylgruppen enthaltende (Co)Polymere von (Meth)Acrylsäure und/oder (Meth)Acrylat, und ein alkalisches Mittel umfasst, – Beschichten der Kügelchen mit der Flüssigkeit, und – Trocknen der beschichteten Kügelchen.
Zusammensetzung nach Anspruch 22, wobei die Schritte a) und/oder b) weiterhin den Schritt umfassen, die Kügelchen mit einem Gemisch aus mikronisiertem Talkum und kolloidalem wasserfreiem Siliziumdioxid zu vermischen und/oder die Kügelchen, die gewonnen wurden, zu sieben.
Zusammensetzung nach Anspruch 22 oder 23, wobei die Herstellungsformeln/Inhaltsstoffe, die in den Ansprüchen 1 bis 21 definiert sind, in den Schritten a) und/oder b) verwendet werden.
Zusammensetzung nach einem oder mehreren der Ansprüche 22 bis 24, wobei die Bestandteile a) und b) in einer Hartgelatinekapsel oder einem Sachet enthalten sind.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 22–25, wobei das alkalische Mittel aus NaOH und KOH ausgewählt ist.
Zusammensetzung nach einem oder mehreren der Ansprüche 22–26, wobei das alkalische Mittel der Flüssigkeit in einer Menge zugesetzt wird, die ausreichend ist, um eine Neutralisation von 2–10, vorzugsweise 3–8, am meisten bevorzugt ungefähr 6% der Carboxylgruppen zu erreichen.
Zusammensetzung nach einem oder mehreren der Ansprüche 22–27, wobei der erste und der zweite Bestandteil der pharmazeutischen Zusammensetzung identische Mengen des Psychostimulans enthalten.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem oder mehreren der Ansprüche 22–28, wobei die in vivo Freisetzung der Zusammensetzung einen ersten (C_max1) und einen zweiten (C_max2) Peak-Plasmakonzentration zeigt, wobei C_max1 > C_max2 ist.