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Verfahren zur Herstellung einer Arzneimittelzubereitung
Es ist bekannt, dass es in bestimmten Fällen zweckmässig ist, ein Arzneimittel in eine solche Form zu bringen, die eine gezielte Form der Wirkstoffsabgabe erlaubt oder bewirkt. Zum Beispiel ist es oft vorteilhaft, bestimmte Arzneimittel in Form von wiederholt wirkenden Zubereitungen zu verabreichen, wobei eine bestimmte Menge des Arzneimittels kurz nach der Verabreichung an den Patienten, eine zweite bestimmte Menge erst nach einiger Zeit freigesetzt wird ; anderseits hat es sich im Falle von bestimmten Arzneimitteln als vorteilhaft erwiesen, diese in eine Zubereitungsform zu bringen, die das Arzneimittel verzögert freigesetzt. Das Medikament wird von solch einer Dosierungsform mehr oder weniger kontinuierlich über einen vorbestimmten Zeitraum freigesetzt.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Arzneimittelzubereitung in Form einer Vielzahl von wiederholt und/oder ununterbrochen freisetzenden Kügelchen, vorzugsweise eingeschlossen in Kapseln zur oralen Verabreichung, gegebenenfalls unter Zugabe eines inerten Füllmaterials.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man (a) für die Herstellung von wiederholt wirkenden Kügelchen ein medizinisch anwendbares Kernmaterial (1) mit einer Haftkomponente (2) beschichtet, über diesen mit der Haftkomponente beschichteten Kern ein Arzneimittel (3) verteilt, den medikamentbeschichteten Kern mit einer magensaftresistenten Schicht (4) überzieht, diese magensaftresistente Schicht mit einer Haftkomponente (5) beschichtet und über diesen mit der magensaftresistenten Schicht überzogenen Kern ein Arzneimittel (6) verteilt, und/oder (b) für die Herstellung von ununterbrochen freisetzenden Kügelchen ein medizinisch anwendbares Kernmaterial (7) mit einer Haftkomponente (8) beschichtet, über diesen mit der Haftkomponente beschichteten Kern ein Arzneimittel (9) verteilt, den medikamentbeschichteten Kern mit einem permeablen Film (10)
überzieht, den permeablen Film mit einer Haftkomponente (11) beschichtet, und über den filmbeschichte- tenKern ein Arzneimittel (12) verteilt, wobeidieHaftkomponenten (2), (5), (8) und (11) in Form eines Sirups aufgebracht werden, der etwa 5 bis 15 Gew.-lo Gummi arabicum, etwa 35 bis 45 Gew. -0/0 Zucker und etwa 40 bis 60 Gew... p/o destilliertes Wasser enthält, die magenresistente Schicht (4) in Form einer Lösung aufgebracht wird, die etwa 25 bis 35 Gew.-% Harz vom Abietinsäuretyp, etwa 10 bis 20 Gew.
flo Zein, etwa 0, 05 bis 0, 5 Gew.-% eines Netzmittels, etwa 40 bis 60 Gew.-% eines wasserfreien, niederen aliphatischen Alkohols und etwa 1, 0 bis 10 Gew.-% eines Weichmachers enthält, wobei diese Lösung weiter mit etwa 80 bis 110 Gew.-lo des wasserfreien, niederen aliphatischen Alkohols verdünnt wird, und der permeable Film (10) in Form einer Lösung aufgebracht wird, die etwa 45 bis 55 Gew.-o Shellack mit 40 bis 50% Feststoffgehalt, etwa 4, 5 bis 5,5 Gew... p/o eines Polyäthylenglykols und etwa 40 bis 50 Gew... p/o eines niedermolekularen aliphatischen Alkohols enthält.
Im allgemeinen ist die Erfindung auf jedes Arzneimittel anwendbar, für welches eine langdauernde
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Dosierungsformne medizinisch anwendbaren Säureadditionssalze ; l-Methyl-3-benziloyloxy-chinuclidinium-halogenide usw. Arzneimittel, die vorteilhafterweise in ununterbrochen freisetzender Form verabreicht werden, sind z. B. Dextroamphetamin und seine medizinisch anwendbaren SäureaddiUonssalzeÏ das 1-Methyl- - 3-benziloyloxy-chinuclidinium-halogenid usw.
Eine besonders zweckmässige Ausführungsform der Er- findung besteht in der Herstellung von wiederholt wirkenden Kügelchen, die 7-Chlor-2-methylamino- - 5-phenyl-3H-1, 4-benzodiazepin-4-oxyd und dessen medizinisch anwendbare Säureadditionssalze (später allgemein als Chlordiazepoxyd bezeichnet) als Arzneimittelkomponente enthalten sowie von
Kügelchen mit ununterbrochen freisetzender Wirkung mit Dextroamphetaminsulfat als Arzneimittel- komponente.
Chlordiazepoxyd wird zur Behandlung verschiedener Neurosen und Depressionen verwendet. Dex- troamphetamin und seine medizinisch anwendbaren Säureadditionssalze werden als appetithemmende
Mittel verwendet. Zusätzlich zu deren individueller Anwendbarkeit können Chlordiazepoxyd und Dex- troamphetamin vorteilhafterweise in Kombination zur Behandlung von übergewichtigen Patienten und im besonderen zur Behandlung von psychischen Störungen bei übergewichtigen Patienten verwendet wer- den. Die Erfindung ist nachstehend auf Basis dieser beiden Arzneimittel näher erläutert.
Die Erfindung schafft daher eine orale Dosierungsform, z. B. Kapseln, die (1) Kügelchen enthal- ten, die zwei Dosen eines Arzneimittels, z. B. Chlordiazepoxyd, freisetzen und/oder (2) Kügelchen ent- halten, die ein in kontinuierlicher Weise freisetzendes Arzneimittel, z. B. Dextroamphetamin, enthalten. Im Falle von Chlordiazepoxyd enthaltenden Kügelchen wird die erste Dosis Chloridazepoxyd kurz nach der Einnahme der Kapseln freigesetzt. Die zweite Dosis Chlordiazepoxyd wird in einiger Zeit, z. B. ungefähr 4 h nach der Freisetzung der ersten, freigesetzt. Die Chlordiazepoxyd enthaltenden Kügelchen werden auf Grund der gezielten Wirkstoff-Abgabe des Arzneimittels einfach als wiederholt wirkende Kügelchen bezeichnet.
Anderseits werden im Falle von Dextroamphetamin enthaltenden Kügelchen, aus denen die Arzneimittelkomponente mehr oder weniger kontinuierlich über einen ausgedehnten Zeitraum freigesetzt wird, z. B. bis zu 8 h, diese Kügelchen einfach als ununterbrochen treisetzen- de Kügelchen bezeichnet.
Die wiederholt wirkenden Chlordiazepoxyd-Kügelchen sind leicht herzustellen. Zu ihrer Herstellung wird gepulvertes Chlordiazepoxyd, vorzugsweise in Form der freien Base, durch Bestäuben auf einen medizinisch anwendbaren Kern aufgebracht. Als Kernmaterial werden vorzugsweise Non-pareil Körner (Streukügelchen aus Zucker, globuli homöophathici) verwendet. Es ist klar, dass jedes Non-pareilKörn- chen einen separaten Kern darstellt. Die Haftung des Chlordiazepoxyds auf dem Kern wird durch Beschichten, d. h. Besprühen des Kerns mit einem besonders hergestellten, essbaren Sirup eines Haftmittels vor dem Bestäuben mit dem Chlordiazepoxyd erreicht. Der erste Verfahrensschritt ist daher das Besprühen des Kerns mit dem Haftmittel und der zweite Schritt umfasst das Bestäuben mit Chlordiazepoxyd des so besprühten Kern.
Der Sirup, der als Haftmittel im ersten Verfahrensschritt verwendet wird, ist ein wichtiges Merkmal der Erfindung ; dieser Sirup und seine Herstellung wird später beschrieben. Das Chlordiazepoxyd, das im zweiten Verfahrensschritt direkt auf den mit dem Haftmittel behandelten Kern gestäubt wird, ist die wiederholt wirkende Dosis, d. h. die zweite Dosis, die in dem Patienten freigesetzt wird. Der mit Chlordiazepoxyd beschichtete Kern wird im dritten Verfahrensschritt durch geeignete Methoden getrocknet. Nach dem Trocknen wird eine angemessene Zahl von essbaren magensaftresistenten Schichten auf den mit Chlordiazepoxyd beschichteten Kern aufgebracht. Das erhaltene Produkt wird als magensaftresistent beschichtete Kügelchen bezeichnet. Die Zahl der magensaftresistenten Schichten, die in diesem Verfahrensschritt aufgebracht werden, ist variabel.
Im allgemeinen ist die Aufbringung von bis zu 10 verschiedenen Schichten erwünscht. Es ist klar, dass eine grössere oder kleinere Zahl solcher Schichten aufgebracht werden kann, um etwaige Änderungen in der Freisetzungscharakteristik zu erreichen. Das magensaftresistente Beschichtungsmaterial, das in diesem Verfahrensschritt angewendet wird, ist auch ein wichtiges Merkmal dieser Erfindung. Dieses Beschichtungsmaterial, seine Herstellung und die Art der Aufbringung wird später beschrieben. Nach Trocknen der magensaftresistenten Schicht wird eine weitere Menge pulverisiertes Chlordiazepoxyd auf den Kügelchen durch Zerstäuben verteilt. In diesem zweiten Zerstäubungsschritt wird wieder der vorher schon beschriebene Sirup als haftmittel verwendet.
Wie bei der ersten Zerstäubung werden die Kügelchen mit dem Haftmittel vorzugsweise durch Besprühen beschichtet, nachfolgend wird das Chloridazepoxydpulver darauf zerstäubt.
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Die Dosis Chloridazepoxyd, die auf die mit der magensaftresistenten Schicht überzogenen Kügelchen in dem zweiten Zerstäubungsschritt aufgebracht wird, ist diejenige, die als erste nach der Einnahme der
Kügelchen freigesetzt wird. In dem letzten Verfahrensschritt werden die so erhaltenen, wiederholt wir- kenden Chlordiazepoxydkügelchen durch geeignete Methoden getrocknet.
Wie vorstehend angegeben, enthalten die im letzten Abschnitt beschriebenen, wiederholt wirken- den Kügelchen zwei verschiedene Dosen von Chlordiazepoxyd. Die erste Dosis wird kurz nach der ora- len Einnahme der Kügelchen freigesetzt. Die zweite Dosis wird zu einem bestimmten Zeitpunkt nach der Freisetzung der ersten Dosis freigesetzt. Die Zeitdauer zwischen der Freisetzung der ersten und zweiten Dosis wird grösstenteils durch die Menge der magensaftresistenten Beschichtung (Zahl der ) Schichten), die auf den Chlordiazepoxyd-beschichteten Kern aufgetragen wurde, bestimmt. Wie vor- stehend angegeben, werden vorzugsweise bis zu 10 verschiedene Schichten aufgetragen. Es wurde näm- lich gefunden, dass nach dem Auftragen von 10 Schichten des magensaftresistenten Beschichtungsma- terials die Zeit zwischen der Freisetzung der ersten und zweiten Dosis etwa 4 h beträgt.
Durch Vorver- suche kann man die genaue Zahl der Schichten ermitteln, die notwendig ist, das gewünschte Intervall i zwischen den Freisetzungen der beiden Dosen zu erreichen.
Die ununterbrochen freisetzenden Kügelchen, die Dextroamphetaminsulfat enthalten, können eben- so einfach hergestellt werden. Bei diesem Verfahren wird Dextroamphetaminsulfat in Pulverform auf ein medizinisch anwendbares Kernmaterial, wie Non-pareil Körner, aufgestäubt. Wie vorstehend ange- geben, werden diese Non-pareil Körner allgemein als Kern bezeichnet, wobei wieder jedes Non-pareil Körnchen als separater Kern angesehen werden muss. Die Haftung des pulverförmigen Dextroamphet- aminsulfats auf dem Kern wird durch Besprühen des Kerns mit dem zuvor erwähnten essbaren Sirup vor der Aufstäubung des pulverisierten Dextroamphetaminsulfats erreicht.
Jeder Dextroamphetaminsulfat- beschichtete Kern wird dann mit einem permeablen Film überzogen, wobei als filmbildendes Material eine essbare Mischung aus Shellack, Polyäthylenglykol und einem wasserfreien niederen aliphatischen
Alkohol verwendet wird. Die Zahl der Schichten des in diesem Verfahrensschritt aufgebrachten, Shell- lack enthaltenden Beschichtungsmaterial ist variabel. Jedoch ist das Aufbringen von mindestens 10 ver- schiedenen Schichten bevorzugt. Wenn die Beschichtung beendet ist, ist es vorteilhaft, aber nicht un- bedingt erforderlich, die filmbeschichteten Kügelchen etwa 4 Tage bei einer Temperatur von etwa 60 bis 650C altern zu lassen. Es scheint, dass das Altern bei einer erhöhten Temperatur den Shellack-Poly-
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festzustellen. Eine typische Freisetzungscharakteristik ist z.
B. die folgende : Etwa 51o freigesetztes Medikament nach 30 min ; etwa 191o nach 2 h, etwa 631o nach 4 h und etwa 71% nach 6 h. Wenn die Freisetzungsgeschwindigkeitgrösser als erwünscht ist, ist es nötig, zusätzliche Schichten der Shellack-Poly- äthylenglykollösung aufzubringen. Wenn die gewünschte Freisetzungsgeschwindigkeit erreicht ist, werden die Kügelchen wieder mit dem erwähnten Sirup besprüht, und hierauf wird durch Zerstäuben mit einer zusätzlichen Menge Dextroamphetaminsulfat überschichtet. Der überschichtete Teil des Medikaments wird kurz nach der Einnahme der Kügelchen freigesetzt.
Der als Haftmittel verwendete Sirup enthält gepulvertes Gummi arabicum, Zucker und destilliertes Wasser. Die Mengen an pulverisiertem Gummi arabicum und Zucker sind variabel. In einer bevorzug-
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ser enthält. Ein bevorzugtes Haftmittel enthält etwa 9, 5 bis 10, 0 Gew.-% Gummi arabicum, etwa 38 bis 38, 5 Gew.- oZucker und etwa 51, 5 bis 52, 5 Gew.-% destilliertes Wasser. Das Haftmittel wird einfach durch Zumischen des Gummi arabicum und des Zuckers zu Wasser und nachfolgendes Rühren hergestellt. Dies kann bei Raumtemperatur oder bei einer Temperatur etwas über Raumtemperatur durchgeführt werden.
Die magensaftresistente Schicht, die zur Herstellung der wiederholt wirkenden Chloridazepoxydkügelchen verwendet wird, erhält man durch Mischen folgender Bestandteile in den nachfolgend angegebenen Mengen :
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<tb>
<tb> Harz <SEP> vom <SEP> Abietinsäuretyp <SEP> 25 <SEP> bis <SEP> 35 <SEP> Gew. <SEP> -'1o <SEP>
<tb> Zein <SEP> 10 <SEP> bis <SEP> 20 <SEP> Gew. <SEP> -'1o <SEP>
<tb> wasserfreier, <SEP> niederer <SEP> aliphatischer <SEP> Alkohol <SEP> 40 <SEP> bis <SEP> 60 <SEP> Gew. <SEP> -'10 <SEP>
<tb> Netzmittel <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> bis <SEP> 0, <SEP> fla
<tb> Weichmacher <SEP> 1 <SEP> bis <SEP> 10 <SEP> Gew. <SEP> -'1o <SEP>
<tb>
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Als wasserfreier niederer aliphatischer Alkohol kann z. B. Methylalkohol, Äthylalkohol oder jeder Alkohol, in dem der Lack löslich ist, verwendet werden.
Ein bevorzugtes magensaftresistentes Beschichtungsmaterial enthält etwa 825 Gew.-Teile Harz vom Abietinsäuretyp, welches als Nelio Rosin im Handel ist ; 432 Gew. -Teile Zein ; 35 Gew.-Teile weisse, neutrale Seife als Netzmittel ; 171 Gew. Teile weisse Ölsäure als Weichmacher ; und etwa 1500, 0 Gew.-Teile Äthylalkohol. An Stelle von weisser neutraler Seife können als Netzmittel z. B. Pluronic F-68, Dioctylnatriumsulfosuccinat, Natriumlaurylsulfat, ein Polyoxyäthylensorbitan-Fettsäureester, wie Polyoxyäthylensorbitanmonooleat usw. verwendet werden. An Stelle von Ölsäure können Rizinusöl, Diäthylphthalat, Triacetin usw. als Weichmacher verwendet werden.
Die erwünschte Lackmischung ist leicht durch Zumischendes Rosins, des Zeins, des Netzmittels und des Weichmachers zu dem wasserfreien Alkohol und darauffolgendes Rühren herzustellen. Dies kann bei Raumtemperatur oder bei einer Temperatur etwas über Raumtemperatur erfolgen. Vor der Anwendung als magensaftresistentes Beschichtungsmaterial wird jedoch die vorher beschriebene Lackmischung weiter mit etwa 80 bis 110 Gew. -0/0 eines wasserfreien niederen aliphatischen Alkohols verdünnt.
Die permeable filmbildende Mischung, die zur Herstellung der ununterbrochen freisetzenden, Dextroamphetamin enthaltenden Kügelchen verwendet wird, enthält Shellack, ein Polyäthylenglykol als Netzmittel, z. B. Polyäthylenglykol 4000, Polyäthylenglykol 6000, Polyäthylenglykol 20000, und einen niedermolekularen aliphatischen Alkohol, wie Methylalkohol, Äthylalkohol usw. Die Mischung wird durch einfaches Mischen der verschiedenen Bestandteile bei einer Temperatur etwas über Raumtemperatur hergestellt. Die Mengen dieser 3 Bestandteile können in relativ weiten Grenzen variiert
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niedermolekularen aliphatischen Alkohols, vorzugsweise Äthylalkohols, enthält, verwendet.
Wie vorher angegeben, ist die Zahl der Schichten des magensaftresistenten Beschichtungsmaterials, das auf die Chlordiazepoxyd beschichteten Kügelchen aufgebracht wird, variabel. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden zuerst 4 Schichten aufgebracht, wobei die Kügelchen zwischen jeder Beschichtung getrocknet und dann mit Talk und Zucker bestäubt werden. Hierauf werden zusätzlich 6 Schichten des magensaftresistenten Beschichtungsmaterials aufgebracht, wobei die Kügelchen zwischen jeder Beschichtung getrocknet und mit Talk bestäubt werden. Die Zahl der Shellack-Poly- äthylenglykolschichten, die bei der Herstellung der ununterbrochen freisetzenden Dextroamphetaminkügelchen aufgebracht werden, ist ähnlich variabel.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden etwa 10 Schichten aufgebracht, wobei die Kügelchen nach jeder Beschichtung mit Talk bestäubt und getrocknet werden.
Die Art, in der die verschiedenen magensaftresistenten Schichten auf den mit Chlordiazepoxyd beschichteten Kern und die Art, in der die Shellack-Schichten auf den mit Dextroamphetamin beschichteten Kern aufgebracht werden, ist jedem Fachmann geläufig. Im allgemeinen werden übliche Beschichtungsmethoden und Einrichtungen verwendet. Kurz gesagt umfasst jedoch der Beschichtungsprozess zuerst das vollkommene Benetzen der Medikament-beschichteten Kerne, die sich in einer geeigneten Anzahl in einer üblichen Dragiertrommel befinden, mit einer genügend grossen Menge des Beschichtungsmaterials. Die Trommel wird so lange rotiert, bis das gesamte Beschichtungsmaterial von den Kernen aufgenommen wurde. Im Fall des Beschichtens von Dextroamphetaminkernen ist es vorteilhaft, das Beschichtungsmaterial warm zu halten, um die Ausfällung von Polyäthylenglykol 6000 zu verhindern.
Nach der ersten Beschichtung werden die Kügelchen getrocknet. Darauf werden die übrigen Schichten in ähnlicher Weise aufgebracht.
Die wiederholt wirkenden Chlordiazepoxydkügelchen und die ununterbrochen freisetzenden Dextroamphetaminkügelchen werden in einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung in geeignete Hartkapseln gefüllt. Nichtbehandelte Non-pareil Körner können als inertes Füllmaterial verwendet werden, um eine geeignete Kapselfüllung zu erreichen. Die Zahl der Chlordiazepoxyd enthaltenden Kügelchen und die Zahl der Dextroamphetaminsulfat enthaltenden Kügelchen, die in eine Kapsel gefüllt werden, ist variabel. In jedem Fall wird die Zahl der Kügelchen, die in eine Kapsel gefüllt werden, durch die Menge desMedikaments bestimmt, die im Endprodukt erwünscht ist. Die Zahl der Kügelchen, die notwendig ist, um diese Menge zu erreichen, hängt von dem Gehalt des Medikaments in den einzelnen Kügelchen ab.
Es ist wesentlich, Kapseln herzustellen, die eine ungefährliche, aber trotzdem wirksame Dosis des Arzneimittels enthalten. Im allgemeinen wird jedoch eine genügende Zahl Kügelchen jeder Sorte in die Kapseln gegeben, um eine einheitliche Dosierung von etwa 10 bis 25 mg Chlordiaz-
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epoxydbase und 10 bis 25 mg Dextroamphetaminsulfat zu gewährleisten.
Die nachfolgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung. Wenn nicht anders angegeben, sind alle Teile Gewichtsteile.
Beispiel : a) Herstellung der Dextroamphetaminsulfatkügelchen :
12, 750 Teile Non-pareil Körner mit einem Durchmesser von etwa 0, 7 mm werden in eine 710 mm langsam rotierende Dragiertrommel gefüllt. Dann werden auf diese Kügelchen 1500 ml eines Sirups der folgenden Zusammensetzung aufgesprüht :
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<tb>
<tb> pulverisiertes <SEP> Gummi <SEP> arabicum <SEP> 317, <SEP> 8 <SEP> Teile
<tb> Zucker <SEP> 1254,6 <SEP> Teile
<tb> destilliertes <SEP> Wasser <SEP> 1708, <SEP> 0 <SEP> Teile
<tb>
Nach dem Besprühen mit dem Sirup werden die Non-pareil Körner mit 2244, 0 Teilen Dextroamphetaminsulfat bestäubt. Die Kügelchen werden dann über Nacht bei einer Temperatur von 43 C getrocknet.
Es wird dann eine Beschichtungslösung durch Mischen von 1320 Teilen Shellack, 132 Teilen Poly- äthylenglykol 6000 und soviel Äthylalkohol, um 6000 Vol. -Teile zu erhalten, hergestellt. Diese Lösung wird in der vorstehend beschriebenen Weise in 10 verschiedenen Schichten auf die beschichteten Non-pareil Körner aufgebracht, wobei bei jeder Beschichtung 600 ml der Beschichtungslösung verwendet werden. Zwischen den Beschichtungen werden die Kügelchen mit 700 Gew.-Teilen Talk bestäubt. Nach jeder Beschichtung werden die Kügelchen mit Warmluft etwa 20 bis 30 min getrocknet. Darauf werden 10 Schichten der Shellack-Lösung aufgebracht und die Kügelchen etwa 4 Tage bei einer Temperatur von etwa 60 bis 650C gealtert. Nach Beendigung der Alterung werden die Kügelchen in Vitro getestet, um den Freisetzungsgrad von Dextroamphetaminsulfat zu bestimmen.
Dann werden die Kügelchen mit dem sofort freizusetzenden Anteil von Dextroamphetaminsulfat beschichtet. Dies geschieht durch Besprühen der Perlen mit 800 ml des Gummi arabicum enthaltenden Sirups und darauffolgendes Bestäuben mit 595 Teilen Dextroamphetaminsulfat auf die besprühten Kügelchen.
(b) Herstellung von Chlordiazepoxydkügelchen
13, 350 Teile Non-pareilKörner mit einem Durchmesser von etwa 0, 7 mm werden in eine 710 mm langsam rotierende Dragiertrommel gegeben. Diese Kügelchen werden mit einem Sirup, bestehend aus 118 Teilen pulverisiertem Gummi arabicum, 464 Teilen Zucker und soviel destilliertem Wasser, um 800 ml Mischung zu erhalten, besprüht. Die besprühten Körner werden dann mit 1782, 0 Teilen Chlordiazepoxydbase bestäubt.
Nachdem das Chlordiazepoxyd auf die Kügelchen aufgebracht wurde, werden diese über Nacht bei einer Temperatur von 430C getrocknet. Dann werden die so erhaltenen Kügelchen mit einem magensaftresistenten Beschichtungsmaterial der folgenden Zusammensetzung beschichtet :
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<tb>
<tb> Nelio <SEP> Rosin <SEP> 825 <SEP> Teile
<tb> Zein <SEP> 432 <SEP> Teile <SEP>
<tb> Weisse <SEP> neutrale <SEP> Seife <SEP> 36 <SEP> Teile
<tb> wasserfreier <SEP> Äthylalkohol <SEP> 1500 <SEP> Teile
<tb> weisse <SEP> Ölsäure <SEP> 171 <SEP> Teile
<tb>
Vor der Beschichtung werden 1500 ml der vorstehend genannten Beschichtungslösung mit 1500 ml wasserfreiem Äthylalkohol verdünnt. Dann werden 4 verschiedene Beschichtungen, wobei für jede 600 ml der Beschichtungslösung verwendet werden, aufgebracht.
Nach jeder Beschichtung werden die Kügelchen mit einer Mischung von 180 Teilen Zucker und 820 Teilen Talk bestäubt. Dann werden 6 zusätzliche Schichten der Lacklösung auf die Kügelchen aufgebracht, wobei für jede Beschichtung 600 ml der Beschichtungslösung verwendet werden. Zwischen jeder dieser Beschichtungen werden die Kügelchen mit etwa 1500 Teilen Talk bestäubt. Die Kügelchen werden dann über Nacht bei einer Temperatur von etwa 430C getrocknet.
Im letzten Verfahrensschritt werden die mit der magensaftresistenten Schicht überzogenen Chlordiazepoxydkügelchen mit 650 ml des vorstehend beschriebenen, Gummi arabicum enthaltenden Sirups besprüht. Die besprühten Kügelchen werden dann mit 1580 Teilen von Chlordiazepoxyd bestäubt.
(c) Herstellung einer oralen Dosierungsform, die wiederholt wirkende Chlordiazepoxydkügelchen und ununterbrochen freisetzende Dextroamphetaminsulfatkügelchen enthält :
Die in Abschnitt a) und b) in diesem Beispiel beschriebenen, ununterbrochen freisetzenden Dextro- amphetaminkügelchen und die wiederholt wirkenden Chlordiazepoxydkügelchen werden in Hartkapseln
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abgefüllt. Es werden in eine Kapseln von 0, 5 ml Volumen 550 Chlordiazepoxyd enthaltende Kügelchen, 422 Dextroamphetaminsulfat enthaltende Kügelchen und 70 neutrale Non-pareil Körner zur Erzielung einer einheitlichen Dosierung von 15 mg Chlordiazepoxydbase und 15 mg Dextroamphetaminsulfat gegeben.
Es wurde festgestellt, dass das Chlordiazepoxyd in zwei getrennten Dosen von 7, 5 mg aus den Kügelchen freigesetzt wird, wobei die erste Dosis sofort, die zweite etwa 4 h nach der ersten Dosis freigesetzt wird. Aus den Dextroamphetaminsulfat enthaltenden Kügelchen wird das Dextroamphetamin in folgender Weise freigesetzt : 30 min - 37%; 2 h - 44%; 4 h - 68%; 7 h - 83%.
Man erhält also eine Einzeldosisform, d. h. eine Kapsel, die Chlordiazepoxyd in wiederholt wirkender Form und Dextroamphetaminsulfat in ununterbrochen freisetzender Form enthält.
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kügelchen oder ununterbrochen freisetzende Dextroamphetaminsulfatkügelchen enthält :
1. Die gemäss den Angaben in Abschnitt a) dieses Beispiels hergestellten, Chloridazepoxyd ent- haltenden Kügelchen werden in Kapseln gefüllt (jede Kapsel hat ein Volumen von 0, 5 ml), wobei 550 dieser Kügelchen für eine Kapsel verwendet werden. Eine genügende Anzahl von neutralen Non-pareil
Körnern werden in jede Kapsel gegeben, um eine richtige Kapselfüllung zu erhalten. Jede Kapsel ge- währleistet eine Dosierung von 15 mg Chlordiazepoxyd, wobei 7, 5 mg sofort nach Einnahme freigesetzt werden und 7, 5 mg nach etwa 4 h.
2. Die gemäss den Angaben in Abschnitt b) dieses Beispiels hergestellten Dextroamphetaminsulfat enthaltenden Kügelchen werden in Kapseln gefüllt (jede Kapsel hat ein Volumen von 0, 5 ml), wobei
422 solcher Kügelchen für jede Kapsel verwendet werden. Eine ausreichende Zahl neutraler Non-pareil Körner wird in jede Kapsel gegeben, um eine richtige Kapselfüllung zu gewährleisten. Jede Kapsel ent- hält eine Einzeldosis von 15 mg Dextroamphetaminsulfat, das etwa wie folgt freigesetzt wird : 30 min-
37%; 2 h - 44%; 4 h - 68% und 7 h-83%.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung einer Arzneimittelzubereitung in Form einer Vielzahl von wiederholt und/oderununterbrochen freisetzenden, medikamenthaltigen Kügelchen, vorzugsweise eingeschlossen in Kapseln zur oralen Verabreichung, gegebenenfalls unter Zugabe eines inerten Füllmaterials, dadurch gekennzeichnet, dass man (a) für die Herstellung von wiederholt wirkenden Kügelchen ein medi- zinisch anwendbares Kernmaterial (1) mit einer Haftkomponente (2) beschichtet, über diesen mit der Haftkomponente beschichteten Kern ein Arzneimittel (3) verteilt, den medikamentbeschichteten kern mit einer magensaftresistenten Schicht (4) überzieht, diese magensaftresistente Schicht mit einer Haftkomponente (5)
beschichtet und über diesen mit der magensaftresistenten Schicht überzogenen Kern ein Arzneimittel (6) verteilt, und/oder (b) für die Herstellung von ununterbrochen freisetzenden Kügelchen ein medizinisch anwendbares Kernmaterial (7) mit einer Haftkomponente (8) beschichtet, über diesen mit der Haftkomponente beschichteten Kern ein Arzneimittel (9) verteilt, den medikamentbeschichteten Kern mit einem permeablen Film (10) überzieht, den permeablen Film mit einer Haftkomponente (11) beschichtet, und über den filmbeschichteten Kern ein Arzneimittel (12) verteilt, wobei die Haftkomponenten (2), (5), (8) und (11) in Form eines Sirups aufgebracht werden, der etwa 5 bis 15 Gew. -10 Gummi arabicum, etwa 35 bis 45 Gew. -10 Zucker und etwa 40 bis 60 Gew.
-10 destilliertes Wasser enthält, die magensaftresistente Schicht (4) in Form einer Lösung aufgebracht wird, die etwa 25 bis 35 Gew. -10 Harz vom Abietinsäuretyp, etwa 10 bis 20 Gew.-% Zein, etwa 0, 05 bis 0,5 Gew. -1o eines Netzmittels, etwa 40 bis 60 Gew. -10 eines wasserfreien, niederen aliphatischen Alkohols und etwa 1, 0 bis 10 Gew. -10 eines Weichmachers enthält, wobei diese Lösung weiter mit etwa 80 bis 110
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kularen aliphatischen Alkohols enthält.