SE405804B - Forfarande for framstellning av en kardiotonisk doseringsenhetsform - Google Patents

Description

7409203-2 ' Detta-syfte uppnås genom den kombinationen att en hjärtglykosid upplöses i en blandning av vatten och etanol, att den resulterande lösningen blandas 'med en blandning av flytande polyetenglykol och propenglykol och/eller gly- cerin och att blandningen därefter inkapslas i en mjuk gelatinkapsel, varvid vattnet bringas att utgöra mindre än 25 vikta-% av den totala blandningen vatten/etanol, viktsförhållandet mellan blandningen av vatten/etanol och hjärtglykosiden bringas till 80:1 eller högre och polyetenglykolen bringas att utgöra åtminstone 75 vikts-%, företrädesvis från 80 till 95 vikts-% av den totala blandningen som innehålls i gelatinkapseln. - Den hjärtglykosid som används i uppfinningens kompositioner kan t ex vara digoxin, digitoxin, digitalin, lanatosid 0, acetyldigitoxin, acetyldigoxin eller metyldigoxin. De allmännast föredragna hjärtglykosiderna är digitoxin och digoxin, speciellt den senare.

Kompositionerna i enlighet med uppfinningen framställs,såsom ovan påpekats, genom att man upplöser hjärtglykosiden i en blandning av etanolen och vattnet _ och för detta ändamål föredrar man i allmänhet att mängden vatten är så liten som möjligt men tillräcklig för att säkerställa lösning av den aktiva ingre- diensen i blandningen vatten/alkohol och kommer allmännast att förefinnes i _ en viktsmängd mindre än viktsmängden etanol, varvid vattnet företrädesvis utgör mindre än 25 vikts-% av den totala blandningen vatten/etanol. Lämpligen än viktsförhållandet mellan blandningen vatten/etanol och hjärtglykosiden av storleksordningen omkring 80:1 eller t.o.m. högre.

Lösningen av hjärtglykosid blandas med propylenglykol-(glycerin) -polyeten- glykolblandningen och polyetenglykolen bildar den större komponenten i upp- finningens kompositioner i det att den_i allmänhet är närvarande i en mängd svfiåéninstone 75 vikta-så, företrädesvis eo-95 vikta-n, av den totala elena- ningen som innehålles i den mjuka gelatinkapseln.

Gelatinkapseln är en som bildats av gelatin innehållande ett mjukningsmedel såsom glycerin, propenglykol, dietenglykol eller hexantriol. Vidare kan mjuk- ningsmedlet innehålla en av de ovannämnda tillsammans med sorbitol för att förbättra kapslarnas egenskaper med avseende på exponering för fuktighete- *innehållande atmosfärer. Mängden sorbitol blir lämpligen omkring lika med mängden glycerin eller annat mjukningsmedel. Följaktligen innefattar en före- dragen kapsel gelatin mjukat med från omkring 8 till 15 vikts-% glycerin, företrädesvis omkring 12,5 vikts-%, och från 12,5 till 15 vikts-% sorbitol, företrädesvis omkring 15,5 % sorbitol, varvid procentsatserne baserar sig på den totala vikten gelatin, glycerin och sorbitol, Den totala vikten ingredienser innehållna i gelatinkapseln för kompositioner- na enligt uppfinningen är lämpligen från omkring 100 till 300 milligram och tydligen blir vikten av den i varje kapsel innehållna glykosiden den som i allmänhet krävs för en enhetsdcs, t ex från 50 till 300 mikrogram. 1 5 '7409203-2 Kompositionerna enligt uppfinningen framställs i flytande fas så att det är 'möjligt att erhålla noggrann och samstämmig dispersion av den aktiva ingredi- ensen (hjärtglykosid) genom hela blandningens flytande fas. Följaktligen är ~det möjligt att säkerställa att varje doseringsenhet (dvs kapsel) innehåller samma mängd (inom tillåtliga gränser) av den aktiva ingrediensen.

Det har också befunnits att doseringsenhetsformerna enligt uppfinningen ger bättre och snabbare tillgänglighet av den aktiva ingrediensen (såsom utvisat med avsöndringsprov utförda i artificiella matsmältningssafter) än jämförliga tabletter gör. Det har sålunda befunnits att kapslarna enligt uppfinningen icke endast ger en snabbare frigöring av sitt innehåll utan också att de ger en mera fullständig frigöring av sitt innehåll än tabletterna, vilkacfta endast frigör omkring 50 % eller mindre av sitt innehåll. Det torde därför inses att kapslarna enligt uppfinningen utgör en mycket mera tillförlitlig doseringsenhet än många tabletter, eftersom man kan lita på att de frigör huvudsakligen hela sin aktiva ingredienshalt inom en relativt kort tidsperiod, medan detta icke är fallet med tabletter.

För att uppfinningen fullständigt skall förstås lämnas endast som illustration följande exempel på formuleringar för kapslar om 140 och 280 milligram.

I följande exempel kan städse propenglykolen ersättas med glyoerin.

EXEMPEL 1 110 mg kapsel innehållande 62,20 mikrogram digoxin Digoxin 0,0625 mg Etanol absolut 8,5 mg vatten 1,5 mg propenglykol 4,75 mg polyetenglykol (molekyl- vikt ca 400) 125,1875 mg EXEMPEL 2 140 mg kapsel innehållande 150 mikrogram digoxin -digoxin 0,125 mg 7 etanol absolut 8,5 mg vatten 1,5 mg propylenglykol 4,75 mg polyetenglykol (molekyl- vim ca 400) 125,125 mg EXEMEL 280 mg kapsel innehållande 250 mikrogram digoxin digoxin 0,250 mg etanol 17,0 mg vatten 5,0 mg àaóšzoz-2 4 .propylenglykol 9,5 mg ,polyetenglyko1 (molekyl- -vikt ce 400) 250,25 mg Upplösningshastigheten i 0,6 % HCl för två kapslar (kapslar A och B) i enlig- het med exempel 3 och en kapsel (kapsel C) i enligmfinæd exempel 1 under- söktes med metoden enligt Beckett et al (The Pharmaceutical Journal, August 11, 1973, sid 111 och 112) och resultaten är visade i följande tabell som också för jämförelse visar de resultat som erhållits vid liknande prov för kommersiellt erhållbara tabletter innehållande enligt uppgift 0,25 mg digoxin.

Tabletterna A, B, C och D var fyra prov av samma kommersiella tablett och tabletterna E, F.och G var enstaka prov av andra kommersiellt erhållbara tabletter.

TABELL Prooent upplöet digoxinnehåll Tid Kapelar Tabletter (mimlter) A B " c A B c n m F G 5 s 6 25 - - - - -- - .- _ 10 12 14 se _ .. * _ - _ _ _. 1 5 51 40 100 e 19 29 29 76 - .- 69 20 ' - 72 - - ' - - - - - - 30 91 95 - 28 35 29 80 . 25 30 J 79 45 i -e 95 - - - - - - - - _ 60 e - - - 57 45 sa 96 - - 100 1201 e - - _ - - - - - _ 103 240 -9s--------

Claims (1)

1. 7409203-2 ~ Patentkrav I 1. Förfarande för framställning av en kardiotonisk doseringsenhetsform, k ä n n e t e c k n a t av den kombinationen att en hjärtglykosid upplöses i en blandning av vatten och etanol, att den resulterande lösningen blandas med en blandning av flytande polyetenglykol och protenglykol och/eller glyoerin och att blandningen därefter inkapslas i en mjuk gelatinkapsel, varvid vattnet bringas attutgöra mindre än 25 vikta-% av den totala bland- ningen vatten/etanol, viktsförhållandet mellan blandningen av vatten/etanol och hjärtglykosiden bringas till 80:1 eller högre och polyetenglykolen bringas att utgöra åtminstone 75 vikta-7% företrädesvis från.80 till 95 _ vikts-%, av den totala blandningen som innehålla i gelatinkapseln.

   2. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att hjärtgly- kosiden är digitoxin eller digoxin.

   5. Förfarande enligt krav 1 eller 2, k ä n n e t e ck n a t därav, att blandningen bringas att innehålla från 50 till 500 mikrogram hjärtglykosid. ANFÖRDA PUBLIKATIONER: Frankrike 2 150 848 US 2 D52 150 (16?~ó5)