NO832895L - Fremgangsmaate for fremstilling av et farmasoeytisk preparat med regulert frigivning av aktiv substans - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av en

peroral farmasøytisk polydepot-doseringsform med kontrollert avgivelse, hvilken doseringsform har viktige nye trekk.

Mange fysiologiske faktorer har innvirkning på både den gastrointestinale passeringstid og avgivelsen av et legemiddel fra en doseringsform med kontrollert avgivelse, og således også

på opptagelsen av legemidlet i det systemiske kretsløp. Doseringsformer bør derfor være utformet på en slik måte at

slike variabler ikke forringer produktets effektivitet og sikkerhet.

Hos mennesker kan en reproduserbar gastrointestinal passeringstid for et depotpreparat kun oppnås ved en polydepot-doseringsf orm med kontrollert avgivelse.

Uttrykket "polydepot-preparat med kontrollert avgivelse"

(Bechgaard & Hegermann Nielsen, 1978) skal forstås som et farmasøytisk preparat som omfatter mange (typisk minst 100) individuelle overtrukne (eller "mikroinnkapslede") enheter som er inneholdt i preparatet i en slik form at de enkelte enheter vil bli gjort tilgjengelige fra preparatet når det nedbrytes i maven på dyr, innbefattet mennesker, som har tatt preparatet. Polydepotpreparatet kan typisk være en kapsel som nedbrytes

i maven, hvorved mange individuelle overtrukne enheter som er inneholdt i kapselen blir tilgjengelige, eller en tablett som nedbrytes i maven, hvorved mange overtrukne enheter som opp-

rinnelig er samlet i tabletten, blir tilgjengelige.

Legemiddelavgivelse fra en doseringsform med kontrollert avgivelse kontrolleres vanligvis enten ved diffusjon gjennom et overtrekk eller ved erosjon av et overtrekk ved en prosess som f.eks. avhenger av enzymer eller pH. Betydningen av pH-uavhengig diffusjon for å oppnå en reproduserbar tilgjengelighets-hastighet og forlå gjørertfariasjoner mellom pasienter og i den enkelte pasient minst mulig, er kjent (britisk patent 1.468.172

og Bechgaard&Baggesen, 1980). Det er også kjent at kontrollert legemiddelavgivelse in vivo kan oppnås ved en erosjonsprosess med enterosolubil overtrekning av en polydepot-doseringsform

(Green, 1966, McDonald et al., 1977, Bogentoft et al., 1978).

Begge de ovennevnte typer teknikker for fremstilling av polydepot-preparater med kontrollert avgivelse er rettet mot kontrollert avgivelse av aktivt stoff i et forutbestemt mønster for å redusere og forsinke den maksimale plasmakonsentrasjon uten å påvirke mengden av tilgjengelig legemiddel. Som følge av en lavere maksimal plasmakonsentrasjon kan hyppigheten av bi-virkninger reduseres, og som følge av forsinkelsen i den tid det tar å oppnå den maksimale plasmakonsentrasjon og forlengelsen av tidsrommet for den terapeutisk aktive plasmakonsentrasjon,

kan doseringshyppigheten reduseres til inntak av dose én eller to ganger daglig for at pasientene skal kunne følge bedre opp.

En ytterligere fordel ved polydepot-doseringsformen med kontrollert avgivelse er at høye lokale konsentrasjoner av det aktive stoff i det gastrointestinale system unngås ved at enhetene fordeles fritt gjennom hele mave-tarmkanalen uavhengig av mavetømmingen. Hvis mavens slimhinne er mer følsom overfor det aktive stoff enn tarmslimhinnen, vil preparater med kontrollert avgivelse som forhindrer avgivelse av aktivt stoff i mavesekken, være foretrukne. Preparater av denne type er polydepotpreparater med kontrollert avgivelse med overtrekk som i det vesentlige er motstandsdyktige overfor betingelsene i mavesekken.

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av polydepot-doseringsformer som omfatter en kombinasjon av to aktive stoffer, hvorav det ene er overtrukket med en diffusjonsmembran.

Det er tilfeller hvor det ønskes å kombinere to aktive stoffer, enten for å oppnå en kombinasjonseffekt eller for å forbedre oppfølging hos pasientene. Således er f.eks. anvendelse av en kombinasjon av et diuretikum og kaliumklorid kjent. Kjente kombinasjonsprodukter av denne type er basert på en kaliumklorid-tablett med kontrollert- avgivelse, bestående av et monodepot kombinert med et ytre lag inneholdene et diuretikum som frigis hurtig.

Ved den kjente fremstilling av diffusjonsovertrukne polydepotpreparater med kontrollert avgivelse er det blitt anvendt diffusjonsfilmovertrekk-blandinger som inneholder syntetiske filmdannende stoffer oppløst eller dispergert i organiske opp-løsningsmidler, f.eks. isopropanol, etanol, aceton eller blandinger derav. Særlig når enhetene inneholder et lett oppløselig aktivt stoff har det imidlertid ofte vært vanskelig å oppnå en tilstrekkelig langsom avgivelse av det aktive stoff.

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk, oralt, polydepotpreparat med kontrollert avgivelse, i hvilket de enkelte enheter omfatter overtrukne enheter inneholdende et aktivt stoff som gjøres til gjenstand for kontrollert avgivelse ved at enhetene overtrekkes med et vannuoppløselig, men vanndiffunderbart overtrekk som medfører kontrollert avgivelse, idet enhetene ytterligere omfatter partikler av et aktivt stoff som kleber til overflaten av overtrekket som medfører den kontrollerte avgivelse, i et i det vesentlige ensartet lag, idet partiklene er minst én tierpotens mindre enn de overtrukne enheter.

Som angitt ovenfor er det tilfeller hvor det ønskes å kombinere et aktivt stoff som skal underkastes kontrollert avgivelse med et aktivt stoff som ikke skal underkastes kontrollert avgivelse.

Det finnes flere kjente metoder for å oppnå en slik kombinasjon. Det oppstår imidlertid problemer når det stoff som skal underkastes kontrollert avgivelse er til stede i enheter som har en vekt som er relativt stor sammenlignet med vekten av det stoff som frigis hurtig, og som skal ledsage stoffet med kontrollert avgivelse. Således får man f.eks. en uakseptabel dosevariasjon av den lavt doserte, hurtig frigitte bestanddel.

Det er ikke lett, og det kånavære umulig/ å oppnå en tilstrekkelig homogen blanding av de to bestanddeler. Selv når det oppnås en homogen blanding kan senere' håndtering av blandingen resultere i delvis avblanding, hvilket resulterer i variasjoner i forholdet mellom bestanddelene.

Kjente metoder for kombinasjon av to aktive... stoffer er således ikke alltid tilfredstillende i et slikt tilfelle. En metode vil f.eks. være å fordele den mindre bestanddel på yttersiden av hovedbestanddelen som er overtrukket med et overtrekk som medfører den kontrollerte avgivelse, fra en oppløsning. Denne metode kan imidlertid ikke anvendes når den mindre bestanddel ikke er tilstrekkelig oppløselig i oppløsningsmidler som ellers kunne være akseptable eller velegnede for en slik fremgangsmåte. En annen mulighet ville være å suspendere den mindre bestanddel i det overtrekk som påføres på hovedbestanddelen, og som medfører den kontrollerte avgivelse. Det er imidlertid ikke lett å kontrollere mengden av den mindre bestanddel som påføres på denne måte, og den mindre bestanddel kan, når den inkorporeres i overtrekket med kontrollert avgivelse, forringe overtrekkets egenskaper med hensyn til forsinket avgivelse, og dessuten kan den mindre bestanddel miste sine egenskaper med hensyn til hurtig utløsning. Påføring av en oppløsning på et overtrekk som allerede er dannet på hovedbestanddelen, og som medfører den kontrollerte avgivelse, vil kunne oppløse en del av overtrekket på hovedbestanddelen og således forringe de egenskaper med hensyn til kontrollert avgivelse som er bestemt for hovedbestanddelen.

Ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles farmasøytiske, perorale, polydepotpreparater med kontrollert avgivelse ved å blande enheter som inneholder et aktivt stoff, og som er overtrukket med et i det vesentlige vannuoppløselig, men vann-diffunderbart, overtrekk som medfører kontrollert avgivelse, med partikler av et aktivt stoff med en gjennomsnittsstørrelse som er minst én tierpotens mindre enn de overtrukne enheter, under betingelser som vil medføre at de mindre partikler kleber til overflaten av overtrekket som medfører en kontrollert avgivelse,

i et i det vesentlige ensartet lag.

Som angitt ovenfor utføres blandingen av de overtrukne enheter med de mindre partikler under betingelser som medfører at de mindre partikler kleber til overflaten av overtrekket som medfører kontrollert avgivelse, i et i det vesentlige ensartet lag. Denne blanding er av den såkalte ordnede blandingstype, hvor mekaniske, adhesive eller overtrekkende krefter eller metoder anvendes for å fremstille en ordnet enhet i en blanding på en slik måte at den ordnede enhet vil være den minst mulige prøve av blandingen og i sammensetning nesten identisk med alle de andre ordnede enheter i blandingen (kfr. f.eks. Lieberman&Lachman, 1981).

Ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er det således blitt mulig å oppnå en stabil sammensetning med en akseptabel dosevariasjon, hvilket muliggjør dosering av de resulterende enheter i form av kapsler, i dosepulvere eller som tabletter, uten at det oppstår noen adskillelses- eller avblandingsproblemer under håndteringen av preparatene.

I preparatet fremstilt ved fremgangsmåten ifølge opp-

finnelsen er det aktive stoff som kleber til overflaten av overtrekket som medfører kontrollert avgivelse, til stede i en mengde på ikke mer enn ca. 25 vekt%, fortrinnsvis ikke mer enn ca. 10 vekt%, særlig ikke mer enn ca. 5 vekt%, spesielt ikke mer enn ca. 2 vekt% og fortrinnsvis ikke mer enn 1 vekt%, som f.eks. 0,5-1 vekt%, beregnet på vekten av de overtrukne enheter.

I de fleste tilfeller omfatter preparatet fremstilt ifølge oppfinnelsen også et antiadhesiv som kleber til de overtrukne enheter. Antiadhesivet er vanligvis et pulver i form av fine partikler, som motvirker elektrostatisk ladning.

Som eksempler på antiadhesiver kan nevnes kolloidalt silisiumdioksyd, talkum, metalliske stearater, stivelsesarter så som risstivelse, stearinsyre etc. Antiadhesivenes funksjon er å forbedre pulverets flyteegenskaper, forhindre de fine partikler i å klebe til hverandre og forhindre de fine partikler i å klebe til blandeapparatets sider, etc.

Mengden av antiadhesiv bør tilpasses i overensstemmelse med

de bestemte overtrukne enheter, de bestemte partikler som skal klebe til de overtrukne enheters overflate, blandingsapparaturen, etc. Normalt bør det anvendes så lite antiadhesiv som mulig for å unngå den uønskede virkning at antiadhesivet forhindrer partiklene av det aktive stoff i å klebe til de overtrukne enheter. Typiske mengder av antiadhesiv er mengder i omtrent samme størrelses-orden som selve det aktive stoff, men variasjoner på minst én tierpotens nedover og muligens ennu mindre faller også innenfor oppfinnelsens ramme.

Tørrovertreknings- eller blandingsfremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan utføres ved hjelp av et hvilket som helst vanlig velegnet blandingsapparat så som en blandemaskin med lav forskyvnings-spenning, innbefattet kjegle- og kubus-blandere, og den karakter-istiske måte blandingen utføres på, er å blande i tilstrekkelig lang tid til å oppnå en stabil tilstand hvor det i vesentlig grad er likevekt mellom den mengde av fint pulver som kleber til de større enheter og den mengde av fine partikler som forlater de større enheter. En betingelse for å oppnå den stabile tilstand er at de relative mengder av de fine partikler og de større enheter er passende justert. Hvis det er en for stor mengde av fine partikler vil den stabile tilstand og den ensartede klebing til av hensiktsmessige forhold kan lett utføres av fagfolk ved hjelp av innledende forsøk.

Det vannuoppløselige, men vanndiffunderbare, overtrekk som med-fører en kontrollert avgivelse, kan være et overtrekk av kjent type som fremstilles ved påføring av diffusjonsfilmovertrekkblandinger som inneholder syntetiske filmdannende midler oppløst eller dispergert i organiske oppløsningsmidler, f.eks. isopropanol, etanol, aceton eller blandinger derav. Det har imidlertid ofte, særlig når enhetene inneholder et lettoppløselig aktivt stoff, vært vanskelig å oppnå en tilstrekkelig langsom avgivelse av det aktive stoff.

Ifølge et særlig aspekt ved foreliggende oppfinnelse

er overtrekket som medfører kontrollert avgivelse av den type som påføres fra et organisk oppløsningsmiddel som ovenfor beskrevet, men som er blitt bragt til å frigjøre sitt innhold av aktivt stoff over en lengere periode.

Det har således vist seg at tilsetning av et hydrofobt stoff til en overtrekningsblanding som inneholder et filmdannende polymerstoff, og påføring av overtrekningsblandingen under særlige betingelser, dvs. påføring av overtrekningsblandingen på enhetene ved en temperatur som ligger over smeltetemperaturen for det hydrofobe stoff, vil resultere i et overtrekk som forsinker og kontrollerer diffusjonen gjennom et overtrekk av polymerfilmen på en nyttig og reproduserbare måte for å gi de overtrukne enheterønskede egenskaper med hensyn til kontrollert avgivelse. Derved forbedres filmdannende polymerer som i seg selv i utilstrekkelig grad er diffusjonskontrollerende, og man oppnår en mer effektiv diffusjonskontroll.

Denne forholdsregel er særlig viktig i forbindelse med overtrekning av stoffer som har en lokal irritasjonsvirkning på mave-tarm-kanalens slimhinne, så som kaliumklorid.

I et overtrukket preparat fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen inneholder overtrekket som medfører en kontrollert avgivelse, således et filmdannende stoff, et bløtgjøringsmiddel og et hydrofobt stoff.

Filmovertrekningsblandingen av ovennevnte type fremstilles og påføres under slike betingelser at det hydrofobe stoff må ansees å være effektivt mikrodispergert i flytende tilstand i hele overtrekningsoppløsningen.

Det antas at de kontrollerte inndampningsbetingelser

under påføringen i et fluidiseringsanlegg sammen med det forhold at det hydrofobe stoff er i smeltet, men uoppløst og mikrodispergert tilstand, medfører en mer ensartet fordeling av det hydrofobe stoff i det ferdige tørre filmovertrekk, enn når det hydrofobe stoff er i oppløst tilstand og utfelles fra den oppløste tilstand.

De filmdannende polymerstoffer som anvendes for denne type overtrekningsblandinger, er farmasøytisk godtagbare filmdannende polymerer som i det vesentlige er vannuoppløselige, men som tillater vanndiffusjon. Eksempler på slike stoffer er cellulosederivater, f.eks. etylcellulose, akrylpolymerer, vinylpolymerer og andre syntetiske polymerer med høy molekylvekt så som etylcellulose, celluloseacetat, cellulosepropionat, cellulosebutyrat, cellulosevalerat, celluloseacetatpropionat, polyvinylacetat, polyvinylformal, polyvinylbutyral, tverrbundet polymer av seskvifenylsiloksan, polymetylmetakrylat, polykarbonat, polystyren, polyester, kumaron-inden-polymer, polybutadien, vinylklorid-vinylacetat-kopolymer, etylen-vinylacetat-kopolymer og vinylklorid-propylen-vinylacetat-kopolymer.

Det innførte hydrofobe stoff kan være et hvilket som helst farmasøytisk godtagbart hydrofobt stoff som resulterer i den ønskede nedsettelse av diffusjonen (her betegner uttrykket "hydrofobt" stoffer som i forhold til vann har en kontaktvinkel på mer enn 90°). Alle slike hydrofobe stoffer er stoffer som i seg selv, dvs. uten blanding med andre bestanddeler, er i stand til å danne en kontinuerlig fase (dvs. enten ved å bli smeltet eller ved å bli oppløst og underkastet fjernelse av oppløsnings-midlet). Mengden av innført hydrofobt stoff avhenger av det hydrofobe stoffets egenskaper, særlig dets hydrofobisitet, med hensyn til å forsinke vanndiffusjonen gjennom polymerfilmen.

Typiske eksempler på slike hydrofobe stoffer er stoffer

valgt blant hydrokarboner og hydrokarbon-derivater, voksarter, oljer og fettstoffer, og blandinger derav.

En klasse av hydrofobe stoffer som er interessante for foreliggende oppfinnelse, er vokslignende stoffer. Eksempler på vokslignende stoffer er oksetalg, hvalvoks, bivoks, fast paraffin, ricinusvoks og høyere fettsyrer så som myristin-, palmitin-, stearin- og behensyre, samt estere derav.

De hydrofobe stoffer har vanligvis en smeltetemperatur

på under 100°C.

Det hydrofobe stoff, f.eks. et voksaktig stoff så som paraffinvoks, finnes normalt i overtrekket i en mengde på

mellom ca. 1 og 25%, særlig mellom ca. 3 og 20%, spesielt mellom ca. 5 og 18% som f.eks. mellom ca. 9 og ca. 17%,

beregnet på vekten av tørrstoff i overtrekhings-suspensjonen.

Som angitt ovenfor omfatter diffusjonsovertrekkene påført

fra et organisk oppløsningsmiddel også et bløtgjøringsmiddel.

Som eksempler på bløtgjøringsmidler kan nevnes triacetin,

acetylert monoglycerid, rapsolje, olivenolje, sesamolje, acetyltributylcitrat, acetyltrietylcitrat, glycerin, sorbitol, dietyloksalat, dietylmalat, dietylfumarat, dietylsuccinat, dietylmalonat, dioktylftalat, dibutylsebacat, trietylcitrat, tributylcitrat, glyceroltributyrat, polyetylenglykol, propylenglykol og blandinger derav.

Bløtgjøringsmidlet anvendes vanligvis i en mengde på mindre enn 1 vekt%, beregnet på vekten av tørrstoff i overtrekningsblandingen.

De enkelte enheter i polydepotpreparatet fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er normalt enten overtrukne krystaller eller pellets (overtrukne kjerner). I pellets utgjøres kjernen av en kombinasjon av aktivt stoff og hjelpestoffer. En type kjerne som anvendes meget innen den kjente teknikk (kfr. f.eks. europeisk patentansøkning 79850110), er en i det vesentlige kuleformet partikkel med en størrelse på

ca. 0,5-1 mm som består av ett eller flere hjelpestoffer, idet aktivt stoff er påført på dens overflate. Typiske kjerner av denne type er de såkalte "non-pareil" kjerner, hvor hjelpestoffene har form av kuleformede partikler av sakkarose. Det er også

kjent, f.eks. fra britisk patent 1.468.172 å fremstille kjerner som er i det vesentlige homogene i tverrsnitt. Her betegner uttrykket "kjerner som er i det vesentlige homogene i tverrsnitt", kjerner hvor det aktive stoff ikke er begrenset til et ytre lag på kjernelegemet, med andre ord vanligvis kjerner som gjennom hele kjernelegemets tverrsnitt inneholder i det vesentlige samme type preparat som omfatter mikropartikler inneholdende aktivt stoff, i motsetning til non-pareil-typen kjerner som hver består av

et hjelpestofflegeme på hvis overflate det er påført aktivt stoff, og i motsetning til overtrukne krystallenheter som i det vesentlige er monolittiske krystaller. Av denne definisjon fremgår det at kjernene som er i det vesentlige homogene i tverrsnitt, vanligvis vil bestå av en blanding av aktivt stoff med ett eller flere hjelpestoffer (og til tross for uttrykket "homogent" er denne blanding ikke nødvendigvis kvalitativt eller kvantitativt homogen i hele partikkelens tverrsnitt, men kan ha f.eks. en konsentrasjonsgradient av én eller flere av dens bestanddeler), eller de kan i det vesentlige bestå av aktivt stoff alene i ikke-monolittisk form, f.eks. som en sintret masse av krystallinske eller amorfe partikler av aktivt stoff.

I beskrivelsen og kravene er slike kjerner, som er i det vesentlige homogene i tverrsnitt, for korthets skyld ofte betegnet "kjerner".

Ved et særlig aspekt av oppfinnelsen omfatter diffusjonsovertrukne kjerner som inneholder et legemiddel som har en pH-avhengig oppløselighet, en buffer som i overensstemmelse med de i britisk patent 1.468.172 beskrevne prinsipper, tjener til å etablere et kontrollert pH-intérvall inne i pelletene når de passerer gjennom mave-tarm-systemet, hvorved det sikres at legemidlet i kjernene vil bli oppløst under kontrollerte pH-betingelser.

Det farmasøytiske, orale polydepotpreparat med kontrollert avgivelse fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er typisk en kapsel som inneholder et flertall av enhetene, typisk mer enn 100, et pulver som inneholder et flertall av enhetene, typisk mer enn 1000, eller en tablett fremstilt fra et flertall av enhetene, typisk mer enn 100, på en slik måte at tabletten nedbrytes i det vesentlige umiddelbart efter opptagelse i maven til mange enkeltenheter som fordeles fritt gjennom hele mave-tarm-kanalen.

De ovennevnte preparater kan fremstilles ved vanlige metoder som er kjent innen legemiddelindustrien. En særlig interessant form for en tablett fremstilt ifølge oppfinnelsen, særlig når

tabletten skal inneholde en temmelig stor mengde aktivt stoff og skal være lett å svelge, er en form som i det vesentlige svarer til en sylinder med avrundede ender, et opphøyet område som omgir sylinderens periferi i form av et flatt belte, og et spor som deler sylinderen, men ikke det omgivende belte, i to deler, i det vesentlige som vist på tegningen. Som eksempel på slike tabletter kan nevnes tabletter i hvilke det aktive stoff som er overtrukket med et overtrekk som medfører en kontrollert avgivelse, er kaliumkloridkrystaller, og det hurtig-utløsende aktive stoff er et diuretikum, f.eks. én tablettstørrelse som omfatter 600 mg kaliumklorid og 5 mg klopamid, for pasienter under diuretisk behandling for å hindre kaliummangel.

Kjerner

I henhold til oppfinnelsen er kjernene fortrinnsvis kjerner som er i det vesentlige homogene i tverrsnitt. Anvendelse av kjerner som er i det vesentlige homogene i tverrsnitt, har flere fordeler.

For det første er det lett å fremstille kjerner som i tverrsnitt er i det vesentlige homogene, reproduserbart i stor målestokk, f.eks. ved hjelp av automatisk utstyr, fordi bestanddelene vanligvis ganske enkelt blandes i de angitte forhold, hvilket betyr at variasjoner i kjernenes sammensetning, f.eks.

i konsentrasjonen av aktivt stoff, kan holdes innenfor snevre grenser. For det annet kan konsentrasjonen av aktivt stoff i kjernen varieres innenfor meget bréde rammer (vanligvis mellom 1 og 90 vekt%), hvilket gjør det mulig å optimere konsentrasjonen av aktivt stoff i den enkelte kjerne for å minimere kapsel-størrelsen for en gitt dosestyrke, og derved optimere pasient-efterlevelsen. For det tredje kan kjernenes størrelse lett reguleres efter ønske for å forbedre fordelingsmønsteret av" enhetene gjennom hele mave-tarm-kanalen, i motsetning til ved non-pareil-teknikk hvor størrelses-variasjonen begrenses av tilgjengelige standard-størrelser. For det fjerde kan sammen-setningen av kjernene optimeres med hensyn til omfanget av legemiddeltilgjengelighet, dvs. for å øke avgivelsen av det aktive stoff.

Kjernene fremstilles typisk ved at partikler av det aktive stoff granuleres sammen med hjelpestoffer, f.eks. fyllstoffer så som karbohydrater og derivater derav så som stivelse og stivelsesderivater, herunder mikrokrystallinsk cellulose, bindemidler så som cellulosederivater, herunder metylcellulose og hydroksypropylmetylcellulose, polyetylenglykol, polyvinyl pyrrolidon, agar eller gelatin, f .eks. ved behandling i en blandemaskin med høy hastighet (for direkte å oppnå kompakt-formede kjerner), eller ved behandling i en blandemaskin med planetbevegelse med påfølgende ekstrudering av blandingen i strenger med en forutbestemt diameter som nærmer seg denønskede endelige tverrsnittsdimensjon for kjernene,, og behandling av strengene i marumerizer eller i tilsvarende utstyr for å

oppnå kompakte kjerner. Kjernenes diameter er vanligvis tilpasset på en slik måte at den overtrukne kjernes diameter er ca. 0,4-1,2 mm, særlig ca. 0,5-1,0 mm, spesielt ca. 0,5-0,8 mm som f.eks. 0,5-0,7 mm. En foretrukket diameter for kjernene er ca. 0,5-0,6 mm.

I henhold til et særlig aspekt ved oppfinnelsen kan den forutbestemte kontrollerte avgivelse av det aktive stoff endres efter ønske ved å endre kjernenes densitet og således tiden før kjernene når den forutbestemte del av tarmen. Ved å øke kjernenes densitet med påfølgende økning i passeringstiden av de overtrukne kjerner (Bechgaard&Ladefoged, 1978) oppnås en mer forsinket absorpsjonsfase som varer lenger, dvs. absorpsjonen av det aktive stoff finner sted en lenger periode efter at stoffet er blitt avgitt ved diffusjon gjennnom overtrekket og således gjort tilgjengelig for absorpsjon.

Eksempler på hjelpestoffer som kan anvendes for å øke kjernenes tetthet er beskrevet i US-patent 4.193.985 og omfatter tunge partikkelformige stoffer så som bariumsulfat, titanoksyd, sinkoksyder og jernsalter.

I henhold til et annet særlig aspekt ved oppfinnelsen innføres et bufferstoff i kjernen når legemidlet er et slikt som har pH-avhengig oppløselighet. Bufferen eller bufferblandingen velges fortrinnsvis på en slik måte at det bufrede system i kjernene får en pH-verdi på mellom 1 og 7,5, særlig en pH-verdi i området fra ca. 4 til ca. 6. Mengden av buffer bør være tilstrekkelig til å oppnå en buffervirkning i den periode som er nødvendig for avgivelsen av det aktive stoff, og kan lett bestemmes av fagfolk ved enkle tester. Som eksempler på egnede farmasøytisk godtagbare buffere kan nevnes primære, sekundære eller tertiære salter av fosforsyre eller salter av ftalsyre, sitronsyre og vinsyre eller salter av aminosyrer så som glycin, eller blandinger av slike buffer-salter. En typisk konsentrasjon av buffer i kjernene er i området ca. 3-40 vekt%, fortrinnsvis ca. 5-30 vekt%, beregnet på kjernebestanddelene.

Krystaller

Når de enheter som overtrekkes ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er krystaller, har de vanligvis en størrelse på mellom ca. 0,2 og 1,5 mm, fortrinnsvis mellom ca. 0,2 og 0,6 mm. Som et viktig eksempel på et aktivt stoff som hensiktsmessig anvendes i form av krystaller, kan nevnes kaliumklorid.

Aktivt stoff

De aktive stoffer i kombinasjonspreparatene fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan være et hvilket som helst aktivt stoff som fordelaktig administreres i et polydepot-preparat med kontrollert avgivelse, og det annet aktive stoff er tilgjengelig som et hurtig-utløsende aktivt stoff. Eksempler på egnede aktive stoffer som innføres i enheter med kontrollert avgivelse, finnes blant nesten alle terapeutiske grupper, så som diuretika, 6-blokkere, vasodilaterende midler, analgetika, bronkodilaterende midler, hormoner, orale antidiabetika, antihypertensiva, antibiotika og kaliumklorid.

Eksempler på egnede aktive stoffer som anvendes som det hurtig-utløsende legemiddel i kombinasjonspreparatene,

finnes blant nesten alle terapeutiske grupper, så som diuretika, Ø-blokkere, vasodilaterende midler, analgetika, bronkodilaterende midler, hormoner, orale antidiabetika, antihypertensiva og antibiotika.

Foretrukne kombinasjoner av de ovennevnte bestanddeler i kombinasjonsproduktet kan finnes blant kaliumkloridenheter som er overtrukket med et overtrekk som medfører en kontrollert avgivelse, så som krystaller, og hurtig-utløsende diuretika så som metolazon, klopamid, etacrynsyre, hydroflumetiazid, metyclotiazid, kinetazon, triklormetiazid, klortiazid, klortalidon, cyklotiazid, furosemid, hydroklortiazid, polytiazid, bendroflumetiazid, cyklopentiazid, mefrusid og bumetanid.

Blant de aktive stoffer som fordelaktig overtrekkes med et overtrekk som medfører kontrollert avgivelse, er noenkarakterisertved åt de har pH-avhengig oppløselighet, mens andre har pH-uavhengig oppløselighet.

Som eksempler på aktive stoffer som har en pH-avhengig oppløselighet (dvs. en oppløselighet som varierer svarende til et forhold på 10:10 i det fysiologiske pH-område 1-7,5) kan nevnes pindolol, litiumkarbonat, acemetacin, vincamin, dipyridamol, teofyllin, dekstropropoksyfen, furosemid og hydralazin. Aktive stoffer med pH-avhengig oppløselighet innføres fortrinnsvis i kjerner sammen med bufferstoffer så som de ovennevnte buffere,

for å oppnå en oppløsning av det aktive stoff som i det vesentlige er uavhengig av de gastrointestinale pH-variasjoner som enhetene passerer gjennom.

Som eksempler på aktive stoffer med oppløselighet som ikke

er pH-avhengig, kan nevnes propranolol og atenolol.

Særlig viktige preparater fremstilt ved fremgangsmåten

ifølge oppfinnelsen er preparater i hvilke det aktive stoff ut over å være et stoff for hvilket det er kjent eller fra et farmakokinetisk og/eller klinisk synspunkt angitt at det fordelaktig administreres i et polydepot-preparat med kontrollert avgivelse, er et stoff som virker irriterende på maveslimhinnen så som acetylsalicylsyre og kaliumklorid, og som vanligvis administreres samtidig med et aktivt stoff så som et diuretikum.

Ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er det også blitt mulig å kombinere to aktive stoffer med signifikant forskjellige halveringstider og harmonisere varigheten av perioden med over terapeutisk aktiv plasmakonsentrasjon. Det aktive stoff med den kortere halveringstid bør innføres i de enheter som er overtrukket med et overtrekk som medfører kontrollert avgivelse,

og det aktive stoff med den lengere halveringstid bør anvendes som det hurtig-løsende stoff. Doseringssystemet forenkles således, og pasient-efterlevelsen forbedres ved at det bare administreres én type tablett eller kapsel.

Overtrekk

Det diffusjonsovertrekk som påføres enhetene fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, påføres enten fra en opp-løsning og/eller suspensjon i et organisk oppløsningsmiddel eller fra en vandig overtrekningsblanding. Påføringen fra en oppløsning og/eller suspensjon i et organisk oppløsningsmiddel beskrives først.

Som eksempler på egnede oppløsningsmidler kan nevnes alkoholer så som etanol, metanol, isopropanol og propanol, ketoner så som aceton og toluen. Påføring av overtrekket utføres i et fluidiseringsanlegg eller ved overtrekning i dragékjele. Påføring i et fluidiseringsanlegg er foretrukket.

Eksempler på diffusjonsovertrekksmaterialer som kan anvendes ved foreliggende oppfinnelse er nevnt ovenfor. Foretrukne overtrekksmaterialer er cellulosederivater som f.eks. etylcellulose og akrylpolymerer så som polymetylmetakrylat, f.eks.

de såkalte "Eudragit"-overtrekk.

Overtrekksmaterialet kan blandes med forskjellige hjelpestoffer så som bløtgjøringsmidler, inerte fyllstoffer og pigmenter på i og for seg kjent måte.

Den mengde overtrekk som påføres, er tilpasset på en slik

måte at det oppnås en forutbestemt oppløsningsegenskap for de overtrukne enheter. Vanligvis er mengden av overtrekk ca.

0,5-25 vekt%, typisk ca. 1-15 vekt%, beregnet som tørrstoff på enhetenes samlede vekt, avhengig av de forutbestemte oppløsnings-egenskaper for det aktive stoff og denønskede avgivelsesprofil.

De diffusjonsovertrekk som påføres på enhetene fremstilt

ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan også være et diffusjonsovertrekk som påføres fra en oppløsning og/eller suspensjon i vann. Påføringen av overtrekket utføres generelt i et fluidiseringsanlegg eller ved overtrekning i dragékjele.

Eksempler på slike vannbaserte diffusjonsovertrekksmaterialer som kan anvendes ved foreliggende oppfinnelse, er overtrekk valgt blant gruppen som består av akrylpolymerer og kopolymerer,

f.eks. et polymerisat av akrylsyreetylestere og metakrylsyre-metylester så som "Eudragit" E 30 D eller etylcellulose så som "Aquacoat" ECD-30.

Overtrekksmaterialet kan blandes med forskjellige hjelpestoffer så som bløtgjøringsmidler, inerte fyllstoffer og pigmenter på i og for seg kjent måte.

Eksempler på bløtgjøringsmidler er slike som er nevnt i forbindelse med overtrekningsblandingene basert på et organisk oppløsningsmiddel.

Den mengde overtrekk som påføres fra en vannbasert overtrekks-blanding, er tilpasset på en slik måte at det oppnås en forutbestemt oppløsningsegenskap for de overtrukne enheter. Mengden av overtrekk er vanligvis ca. 2-25 vekt%, beregnet som tørrstoff på enhetenes samlede vekt, typisk ca. 15 vekt%, avhengig av de forutbestemte oppløsningsegenskaper for det aktive stoff og denønskede avgivelsesprofil.

Doseringsformer

De enheter som fremstilles ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan innføres i vanlige farmasøytiske doserings-

former eller preparater så som kapsler som inneholder en mangfoldighet av enhetene, dosepulver som inneholder en mangfoldighet av enhetene eller tabletter som nedbrytes i det vesentlige umiddelbart efter opptagelse i maven for å danne en mangfoldighet av enkelte enheter.

De tilsetningsstoffer og hjelpestoffer som anvendes for fremstilling av nedbrytbare tabletter er av samme type som dem som vanligvis anvendes innen den farmasøytiske industri for dette formål. Eksempler på fyllstoffer eller fortynningsmidler som er nyttige for fremstilling av tablettene, er laktose, sakkarose, dekstrose, mannitol, kalsiumsulfat, dikalsiumfosfat, trikalsium-fosfat, stivelsesarter så som risstivelse og mikrokrystallinsk cellulose. Nyttige bindemidler er akasiegummi, tragakant,

gelatin, sakkarose, pregelatinert stivelse, stivelse, natrium-alginat, ammoniumkalsiumalginat, metylcellulose, natriumkarboksy-metylcellulose, etylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, polyvinylpyrrolidon, magnesiumaluminiumsilikat og polyakrylamider. Som eksempler på sprengmidler kan nevnes stivelsesarter og stivelsesderivater, leirarter og celluloser, omfattende mikrokrystallinsk cellulose, alginater og gummier, omfattende agar og tragakant. Som glidemiddel ("matriseglidemiddel", "granulat-glidemiddel" og "antiadhesiv") kan nevnes metalliske stearater, talkum, voksarter med høyt smeltepunkt og kolloidalt silisiumdioksyd.

Når det ønskes å anvende hjelpestoffer eller tilsetningsstoffer så som fyllstoffer og smøremidler for fremstilling av dosepulvere eller kapsler, kan disse hjelpestoffer eller tilsetningsstoffer være av samme type som ovenfor beskrevet.

Fylling av kapsler og dosepulvere og komprimeringen av

tabletter utføres på i og for seg kjent måte.

Materialer og metoder

Bestemmelse av mengden av klopamid som kleber til de filmovertrukne KCl-krystaller efter mekanisk påvirkning.

En prøve som inneholdt filmbelagte KCl-krystaller med klopamid klebet til overflaten, ble anbragt på en sikt. Sikten hadde en maskestørrelse på 212 pm, hvilket forhindret de filmovertrukne KCl-krystaller i å passere, men tillot enhver annen del av prøven å passere.

Sikten og prøven ble rystet (Pascal-sikt, model I) i

15 minutter. Den mengde clopamid som klebet til de filmovertrukne krystaller, ble derefter bestemt som beskrevet under avsnittet Dosevariasjon (klopamid).

Massevariasjon

Massevariasjonen ble bestemt i henhold til Ph. Eur. 2. utg. 1, V.5.2.

Nedbrytningstid for tabletter

Nedbrytningstiden for tabletter ble målt i henhold til

Ph. Eur. 2. utg. 1, V.5.1.1. under anvendelse av en skive.

Analyse på kaliumklorid

Innholdet av kaliumklorid ble bestemt ved oppvarmning av

10 tabletter i vann inntil kokning.

Efter avkjøling og filtrering ble filtratet titrert med

0,1N sølvnitrat under anvendelse av diklorfluorescein som indikator.

Dosevariasjon (klopamid)

Dosevariasjonen for klopamid ble bestemt i 10 tabletter,

idet hver tablett ble behandlet med 0,1M saltsyre (pH-verdi 1,2)

i et ultralydbad i 1 time. Mengden av klopamid i hver tablett ble bestemt spektrofotometrisk ved 242 nm.

Ifølge vår standard skal dosevariasjonen av klopamid tilfredsstille de krav til tabletter som er angitt i USP XX,

side 955, dvs. innholdet av klopamid pr. tablett kan variere fra 4,25 mg til 5,75 mg.

Bestemmelse av utløsningshastigheten in -/vitro for kalium og klopamid

In vitro utløsningshastigheter ble bestemt i henhold til Baggesen et al (1981). Rotasjonshastigheten var 30 1 1 opm,

og oppløsningsmediet var 25 ml 0,1M saltsyre (pH 1,2) holdt ved 37 1 0,1°C. Avgivelse av aktivt stoff til oppløsningsmediet ble bestemt ved å måle absorpsjonen spektrofotometrisk ved 242 nm (klopamid) eller ved å måle ved hjelp av en ioneselektiv elektrode (kalium).

Bestemmelse av klopamid i plasma

Konsentrasjoner av klopamid ble analysert ved en HPLC-metode efter ekstraksjon fra plasma. Det ble anvendt en S5 ODS Spherisorb-kolonne, og den mobile fase vår acetonitril: 0,05N svovelsyre i forholdet 2:1. For hver forsøksperson ble det laget en kalibreringskurve for plasma, hvortil det ble satt bestemte mengder klopamid, og det kunne fastslås en linearitet mellom maksimal høyde og plasmakonsentrasjon av klopamid i området

20 ng/ml - 500 ng/ml.

To plasmaprøver som var tilsatt klopamid i en mengde på

40 ng/ml og 200 ng/ml ble anvendt som kvalitetskontrollprøver. Middelverdier og standard avvik var basert på 9 forskjellige målinger: 40<±>1 ng/ml og 196 1 13 ng/ml - uten noen tydelig tendens i resultatene.

Bestemmelse av kalium i urin

Kalium i urin ble bestemt ved en flammefotometrisk metode.

Eksempel 1

Fremstilling av filmovertrukne kaliumkloridkrystaller Fremstilling av en filmovertrekningsblanding

En filmovertrekningsblanding ble fremstilt fra 2,809 kg paraffin, 0,983 kg acetyltributylcitrat, 18,433 kg etylcellulose, 0,281 kg kolloidalt silisiumdioksyd og 372,494 kg isopropanol.

Paraffinen ble smeltet i 123 kg av isopropanolen ved oppvarmning i et blandekar forsynt med en varmekappe ved 70°C. Acetyltributylcitratet, etylcellulosen og silisiumdioksydet

ble tilsatt under kraftig omrøring. Den kraftige omrøring fort-satte i ca. 1 time, hvorefter det ble tilsatt isopropanol opp til 395 kg og omrøringshastigheten ble redusert. Filmovertrekningsblandingen var derefter homogen og ferdig til bruk.

Filmovertrekningsblandingen anvendes varm ved ca. 70°C.

Påføring av filmovertrekk på kaliumkloridkrystaller

Filmovertrekningsblandingen fremstilt som beskrevet ovenfor ble sprøytet på 150 kg kaliumkloridkrystaller under anvendelse av et fluidiseringsanlegg. Kaliumkloridkrystallene ble fluidisert, og filmovertrekningsblandingen ble sprøytet på krystallene ved en temperatur på ca. 70°C med en hastighet på ca. 500 g av filmovertrekningsblandingen pr. minutt. Efter påføring av filmovertrekningsblandingen ble de filmovertrukne krystaller tørket i et fluidiseringsanlegg i 20 minutter, hvorefter de filmovertrukne krystaller ble avkjølt til ca. 20°C under stadig fluidisering.

Eksempel 2

Adhesjon av formalt klopamid til filmovertrukne kaliumkloridkrystaller

Ved formaling av klopamidet til en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på ca. 8 pm og en maksimal partikkel-størrelse på ca. 30 pm fås et pulver som egner seg for oppfinnelsens formål. Denne formaling kan utføres ved formaling av klopamidet under anvendelse av en Fritsch Pulverisette 14,

en rotasjonsmølle til laboratoriebruk forsynt med en 0,2 mm sikt.

Formalt klopamid ble klebet til filmovertrukne kaliumkloridkrystaller som var fremstilt som beskrevet i eksempel 1 ved tørrblanding i nærvær av et antiadhesiv. Mengden av adherert klopamid ble bestemt som beskrevet under Materialer og metoder. Innvirkningen av antiadhesivet og tørrblandingstiden på klopamidets adhesjonstendens er vist i tabell 1. A betegner mengden av adherert klopamid i prosent av den teoretiske mengde (600 mg kaliumklorid, 5 mg klopamid) umiddelbart efter tørr-blandingen, B betegner prosentdelen av den teoretiske mengde adherert klopamid pr. dose ferdig granulat som er fremstilt som beskrevet i eksempel 4 nedenfor, og C betegner den prosentdel av en dose klopamid som fjernes fra de filmovertrukne kaliumkloridkrystaller under blandingen av granulatet (A-B).

Tabell 1

Antiadhesivets og tørrblandingstidens innvirkning på adhesjons-tendensen til klopamidet

Det fremgår av tabell 1 at

en økning i tørrblandingstid forårsakerøket adhesjonøket mengde antiadhesiv forårsaker redusert adhesjon når det anvendes talkum som antiadhesiv medfører øket tørrblandingstid ikke bare øket adhesjon, men også en mer motstandsdyktig adhesjon, dvs. det fjernes en mindre mengde klopamid som følge av den påvirkning som påføres systemet under tilblandingen av hjelpestoffene.

Eftersom det fjernes en betydelig mengde klopamid (ca. 20%) ved tilblanding av de hjelpestoffer som er nødvendige i

tabletteringsprosessen (jfr. tabell 1) ble det undersøkt om en mer skånsom, men mer arbeidskrevende metode, hvor hjelpestoffene forblandes separat slik at den endelige blandingstid reduseres, nedsetter denne fjernelse.

Resultatene av undersøkelsen er vist i tabell 2.

Tabell 2

Innvirkning av metoden for tilblanding av hjelpestoffer på den mengde klopamid som rives vekk

A, B og C har samme betydning som i tabell 1.

Resultatene viser at reduksjonen av den avrevne mengde klopamid (C) er så liten at det ikke er noen vesentlig fordel ved å anvende den mer arbeidskrevende metode.

Eksempel 3

Undersøkelser vedrørende adhesjonsmekanismen

For å undersøke bindingsmekanismen mellom klopamid og filmovertrukne kaliumkloridkrystaller ble det utført undersøkelser under anvendelse av et preparat som var fremstilt i henhold til eksempel 4 nedenfor, men i forsøksmålestokk, og til sammenligning ble det fremstilt tilsvarende preparater hvor de filmovertrukne kaliumkloridkrystaller ble erstattet med ikke-filmovertrukne kaliumkloridkrystaller med samme partikkelstørrelse. Under-søkelsene ble utført som beskrevet ovenfor med hensyn til under-søkelsen av klopamidets adhesjonstendens, og mengden av adherert klopamid ble igjen bestemt som beskrevet i avsnittet Materialer og metoder; tørrovertrekningstiden var 60 minutter. Resultatene er vist i tabell 3, hvor A, B og C har den ovenfor angitte betydning, og D betegner den relative mengde adherert klopamid som rives av under den endelige blanding, beregnet ved formelen

Det fremgår av tabell 3 at nærvær av filmovertrekket er betingende for en vesentlig del av adhesjonen, idet mer enn den dobbelte mengde klopamid kleber til de filmovertrukne krystaller. Det fremgår videre at avrivningen under den endelige blanding av granulatet er relativt større for ikke-filmovertrukne krystaller, kfr. D i tabell 3.

Dette viser at nærvær av krystaller ikke er tilstrekkelig til å danne en ordnet blanding av det krystallinske materiale og et finmalt legemiddel. Nærvær av filmovertrekket er således medvirkende til å danne en ordnet blanding av de to bestanddeler, hvor det finmalte legemiddel i stor utstrekning kleber til de filmovertrukne krystaller.

Eksempel 4

Fremstilling av tabletter som inneholder 600 mg kaliumklorid

( 8 mmol) og 5 mg klopamid

Det ble fremstilt tabletter fra 0,5 kg klopamid, 2,64 kg talkum, 6 9,509 kg filmovertrukne kaliumkloridkrystaller som ble overtrukket som beskrevet i eksempel 1, 2,40 kg mikrokrystallinsk cellulose, 18,551 kg risstivelse og 2,40 kg av en 1:9 blanding av magnesiumstearat og talkum.

Clopamidet og 1,00 kg talkum ble blandet og siktet gjennom en 0,3 mm sikt. Blandingen ble blandet med 7 kg overtrukne kaliumkloridkrystaller og blandet i en 40 liter kjegleblander i 3 minutter.

Den erholdte blanding og resten av de overtrukne kaliumkloridkrystaller ble overført kvantitativt til en 300 liter kjegleblander, og den resulterende blanding ble blandet i

30 minutter.

Resten av talkumen ble siktet gjennom en 1,4 mm sikt inn i kjegleblanderen på 300 litter og blandet i 1 minutt. Den mikrokrystallinske cellulose og risstivelsen ble tilsatt, og den resulterende blanding ble blandet i 5 minutter. Magnesium-stearatblandingen ble blandet med 10 kg av den ovenfor erholdte blanding i 3 minutter og satt til resten av blandingen som ble blandet i 5 minutter.

Tablettene ble komprimert til tabletter med en vekt på

960 mg, som hver omfattet 5 mg klopamid og 600 mg kaliumklorid, under anvendelse av et kapselformet stempel og et trykk på

2300 kg på en konvensjonell roterende rotasjonstablettmaskin.

Tablettenes form fremgår av tegningen.

Tablettkarakteristika

Nedbrytningstid (bestemt som beskrevet i avsnittet Materialer og metoder): 140-220 sekunder.

Nedbrytningstiden ligger innenfor rammene av de offisielle krav med en nedbrytningstid på mindre enn 15 minutter, når den testes ved denne metode.

Massevariasjon

Massevariasjonen ble bestemt som beskrevet i avsnittet Materialer og metoder:

Massevariasjonen ligger innenfor rammene av de offisielle krav som tillater en variasjon på fra 915 til 1011 mg pr. tablett.

Dosevariasjon (klopamid)

Dette ligger innenfor grensene for vår standard.

In vitro utløsningshastighet

Klopamid:

Testtid: 30 minutter

Gjennomsnitt: 4,85 mg

Kaliumklorid:

Innhold av kaliumklorid: 609 mg/tablett.

Eksempel 5

Sammenligning av biotilgjengelighet av klopamid og kalium efter administrering av tabletter som inneholder begge legemidler, 5 mg klopamid og 600 mg mikroinnkapslet kaliumklorid (det i eksempel 4 fremstilte preparat), og tabletter som inneholder de to legemidler hver for seg.

Forsøkets formål

Formålet med forsøket er å sammenligne biotilgjengeligheten

av klopamid og kalium efter administrering av tabletter som inneholder de to legemidler samtidig ("Adurix" + KC1 (svarende til eksempel 1)), og tabletter som inneholder de to legemidler hver for seg, og å påvise den diuretiske virkning av 20 mg klopamid.

Sammenlignet med:

"Brinaldix", Sandoz-tabletter som inneholder 20 mg klopamid "Kalinorm", Alfred Benzon-tabletter som inneholder 600 mg mikroinnkapslet kaliumklorid.

Forsøkets utformning:

Fullstendig balansert overkryssingsforsøk med enkeltdose-administrering.

Varighet av prøvetagning:

Blodprøver ble tatt 36 timer og urinprøver oppsamlet 24 timer efter administreringen.

Antall forsøkspersoner:

10 friske forsøkspersoner som ikke led av nyre-, lever-, mave-, tarm- eller hjertesykdommer.

Kjønn og alder:

7 kvinner og 3 menn i alderen 18-51 år.

Dose:

20 mg klopamid og 2400 mg kaliumklorid (32 m.ekv):

Tablettene ble gitt klokken 9 om morgenen efter frokost.

De to prøveperioder var adskilt av en utvaskingsperiode på

2 uker.

Særlige forholdsregler vedrørende mat-inntak:

2 dager før administrering av prøvepreparatene og på alle prøvedagene inntok de frivillige forsøkspersoner en diett med lavt kaliuminnhold (mindre enn 30 m.ekv.) og en standardisert kalorimengde på ca. 8400 kJ om dagen. Te, kaffe eller alkohol var ikke tillatt. For den enkelte forsøksperson var dietten identisk på alle seks prøvedager (2 perioder på hver 3 dager). Dagen før administreringen av prøvepreparatene fikk de frivillige forsøkspersoner 100 ml vann hver time fra klokken 9 om morgenen og i de neste 12 timer, dvs. 1300 ml vann om dagen. Samme prosedyre ble fulgt på prøvedagen.

Uttagning av prøver:

Det ble tatt blodprøver før dosering og 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24 og 36 timer efter. Urin ble oppsamlet kvantitativt 24 timer før administrering av testpreparatene og 24 timer efter

i porsjoner: 0-1 time, 1-2 timer, 2-3 timer, 3-4 timer,

4-6 timer, 6-8 timer, 8-12 timer og 12-24 timer.

Statistiske metoder:

Data som tilfredsstiller krav for anvendelse av parametriske tester ble analysert ved en treveis-variansanalyse, idet den samlede variasjon deles opp i variasjoner mellom forsøkspersoner, behandlingsperioder, behandling og residualvariasjon. Logaritmisk transformasjon av variablene ble anvendt når dette ble sett hensiktsmessig.

Random-tester ble anvendt for sammenligning av tidspunkt

for maksimum. Forskjeller mellom grupper ble testet mot HQ-hypotesen, at det ikke er noen forskjell mellom behandlingene. 95% konfidensintervaller ble bestemt for forskjeller mellom behandlinger.

Biotilgjengelighetsparametere:

Biotilgjengeligheten uttrykt ved den absorberte mengde ble beregnet som forholdet mellom AUC^^g for klopamid efter testen og standardpreparatet.

Som et mål på tilgjengelighets-hastigheten for klopamid

fra de to preparater ble det foretatt sammenligning av de enkelte maksimale plasmakonsentrasjoner og tidene for disse.

Tilgjengeligheten for kalium ble bedømt fra de samlede mengder kalium som utskilles i urinen i løpet av 24 timer efter administreringen av de to preparatene.

Resultater:

Den relative biotilgjengelighet av klopamid fra "Adurix" KC1 var 100,9% av tilgjengeligheten fra "Brinaldix" med et 95% konfidensintervall 93,1-109,4%.

Den gjennomsnittlige maksimale plasmakonsentrasjon av klopamid efter administrering av en enkelt dose av klopamid i form av henholdsvis "Adurix" KC1 og "Brinaldix" var 228,9 ng/ml

og 22 7,1 pg/ml. Den relative maksimalhøyde efter "Adurix" KC1 var 101,6% med et 95% konfidensintervall fra 87,3 til 118,2%. Gjennomsnittstidspunktet for den maksimale konsentrasjon var

1,5 timer efter "Adurix" KC1 og 2,0 timer efter "Brinaldix"

(fig. 1 (hvor • betyr "Adurix" + KC1 og°betyr "Brinaldix" + "Kalinorm")). Det ble ikke iakttatt noen statistisk signifikante

forskjeller mellom preparatene, og "Adurix" KC1 kan derfor angis å være bioekvivalent med "Biinaldix" når det gjelder klopamid.

Den diuretiske virkning av 20 mg klopamid ble klart påvist, eftersom det ble iakttatt en statistisk signifikant økning i urinmengden over 24 timer samt av den maksimale timediurese på behandlingsdagene sammenlignet med kontrolldagene.

Den samlede mengde urin utskilt over 24 timer var 160,4%

(95% konfidensintervall 138,9-185,3%) av den samlede mengde urin utskilt på kontrolldagene. Det ble ikke iakttatt noen signifikante forskjeller mellom den diuretiske virkning eller diuretiske profil efter inntagelse av klopamid i de to preparater. Den samlede mengde av kalium som ble utskilt over 24 timer var identisk efter inntak av 2400 mg (32 mekv.) kalium i form av "Adurix" KC1 og "Kalinorm". Den gjennomsnittlige økede mengde som ble utskilt, beregnet som forskjellen mellom den mengde som ble utskilt på. kontrolldagene og behandlingsdagene, var 31,1 mekv. efter "Adurix" KC1 og 30,0 mekv. efter "Kalinorm" (tabell 4).

I dette forsøk gjør den samtidige administrering av klopamid

og kalium anvendelse av "mengden av kalium som utskilles i urinen" til en tvilsom parameter for biotilgjengeligheten av kalium fra de to preparater. Imidlertid antyder ingen av de angitte data i dette forsøk en bioinekvivalens for kalium fra de to preparater.

BIBLIOGRAFI

Britisk patentskrift nr. 1 468 172. Europeisk patentansøkning 79 850 110, offentliggjørelsesnr. 0 013 262.

USA-Patentskrift nr. 4 193 985.

Baggensen S, Bechgaard H, & Schmidt K (1981), "Content and disso-

lution uniformity testing of controlled-release products: The Repro-

Dose® quality control procedure." Pharm. Acta Heiv 56, 85-92.

Bechgaard, H & Hegermann Nielsen, G (1978), "Controlled release multiple-units and single-units doses. A literature review." Drug Devel op Ind Pharm 4, 53-67.

Bechgaard, H & Ladefoged, K (1978), "Distribution of pellets in the gastrointestinal tract. The influence on transit time exerted by the density or diameter of pellets." J. Pharm. Pharmacol. 30, 690-692.

Bechgaard, H & Baggesen, S (1980), "Propoxyphene and norpropoxy-

phene: Influence of type of controlled release formulation on intra-

and intersubject variations." J. Pharm. Sei. 69, 1327-1330.

Bogentoft, C, Carlsson, I, Ekenved, G&Magnusson, A (1978), "Influence of food on the absorption of acetylsalicylic acid from enteric-coated dosage forms." Eur. J. Clin. Pharmacol. 14, 351-355.

Green, DM (1966), "Tablets of coated aspirin microspherules - A new dosage form." J. New Drugs 6, 294-303.

McDonald, PJ, Mather, LE&Story, MJ (1977), "Studies on absorption

of a newly developed enteric-coated erythromycin base." J. Clin. Pharmacol. 17, 601-606.

Snedecor, GW & Cochran, WG (1967), Statistical Methods, Iowa State University Press, Iowa, 271-275.

Pharmaceutical Dosage Forms. Tablets. Eds. Lieberman, HA & Lach-

man, L, bind 2, Marcel Dekker, Inc., New York 1981.

Claims (24)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk peroralt polydepot-preparat med kontrollert avgivelse, karakterisert ved at individuelle enheter som inneholder et aktivt stoff, og som overtrekkes med et i det vesentlige vannuoppløselig, men vann-diffunderbart, overtrekk som medfører en kontrollert avgivelse, blandes med partikler av et aktivt stoff med en gjennomsnittsstørrelse som er minst én tierpotens mindre enn de overtrukne enheter, under betingelser som resulterer i at de mindre partikler kleber til overflaten av overtrekket som medfører den kontrollerte avgivelse, i et i det vesentlige ensartet lag.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at mengden av de mindre partikler som bringes til å klebe til overtrekket som medfører den kontrollerte avgivelse, i blandingsprosessen, ikke utgjør mer enn ca. 25 vekt%, fortrinnsvis ikke. mer enn ca. 10 vekt%, særlig ikke mer enn ca. 5 vekt%, spesielt ikke mer enn ca. 2 vekt% og fortrinnsvis ikke mer enn 1 vekt%, som f.eks. 0,5-1 vekt%, beregnet på vekten av de overtrukne enheter.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at blandingen utføres i nærvær av et antiadhesiv som motvirker uønsket tiltrekning mellom de små partikler og mellom de små partikler og blandingsapparaturen.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at antiadhesivet er et fint partikkelformig pulver av en type som motvirker elektrostatisk ladning, så som talk eller kolloidalt silisiumdioksyd.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at overtrekket som medfører en kontrollert avgivelse, inneholder et filmdannende stoff, et bløtgjøringsmiddel og et hydrofobt stoff.

6. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1-5, karakterisert ved at det hydrofobe stoff er til stede i en mengde på mellom ca. 1 og 25%, særlig mellom 3 og 20%, spesielt mellom ca. 5 og 18%, så som mellom ca. 9 og ca. 17%, beregnet på vekten av tørrstoff i overtrekningssuspensjonen.

7. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at det filmdannende stoff er valgt blant cellulosederivater, akrylpolymerer, vinylpolymerer og andre høymolekylære syntetiske polymerer så som etylcellulose, celluloseacetat, cellulosepropionat, cellulosebutyrat, cellulosevalerat, celluloseacetatpropionat, polyvinylacetat, polyvinylformal, polyvinylbutyral, tverrbundet polymer av seskvifenylsiloksan, polymetylmetakrylat, polykarbonat, polystyren, polyester, kumaron-inden-polymer, polybutadien, vinylklorid-vinylacetat-kopolymer, etylen-vinylacetat-kopolymer og vinylklorid-propylen-vinylacetat-kopolymer.

8. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at det hydrofobe stoff er valgt blant hydrokarboner og hydrokarbon-derivater, voksarter, oljer og fettstoffer og blandinger derav.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 8, karakterisert ved at det hydrofobe stoff er et voksaktig stoff valgt blant oksetalg, hvalvoks, bivoks, paraffinvoks og ricinusvoks og hø yere fettsyrer så som myristin-, palmitin-, stearin- og behensyrer og estere derav.

10. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1-9, karakterisert ved at bløtgjøringsmidlet er valgt blant triacetin, acetylert monoglycerid, rapsolje, olivenolje, sesamolje, acetyltributylcitrat, acetyltrietylcitrat, glycerin, sorbitol, dietyloksalat, dietylmalat, dietylfumarat, dietylsuccinat, dietylmalonat, dioktylftalat, dibutylsebacat, trietylcitrat, tributylcitrat, glyceroltributyrat, polyetylenglykol, propylenglykol og blandinger derav.

11. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at enhetene har form av krystaller.

12. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1-10, karakterisert ved at enhetene har form av kjerner som er i det vesentlige homogene i tverrsnitt.

13. Fremgangsmåte ifølge krav 12, karakterisert ved at det i kjernene er innført en buffer.

14. Fremgangsmåte ifølge krav 13, karakterisert ved at bufferen gir det bufrede system i kjernene en pH-verdi på mellom 1 og 7,5.

15. Fremgangsmåte ifølge krav 13 eller 14, karakterisert ved at bufferen er et primært, sekundært eller tertiært salt av fosforsyre eller et salt av ftalsyre, sitronsyre eller vinsyre eller en aminosyre så som glycin, eller blandinger derav.

16. Fremgangsmåte ifølge krav 15, karakterisert ved at konsentrasjonen av bufferen i kjernene er i området ca.

3-40 vekt%, fortrinnsvis 5-30 vekt%, beregnet på kjernenes bestanddeler.

17. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at det aktive stoff i enhetene er kaliumklorid.

18. Fremgangsmåte ifølge krav 17, karakterisert ved at kaliumkloridet er i form av kaliumkloridkrystaller, idet hver enhet i det vesentlige omfatter én krystall.

19. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at de overtrukne enheter har en størrelse på mellom ca. 0,1 og 1,5 mm, særlig 0,4-1,0 mm.

20. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at det aktive stoff på overflaten av overtrekket, i det vesentlige er ..i et monolag.

21. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at det aktive stoff i de overtrukne enheter er kaliumklorid, og at det aktive stoff som kleber til overflaten av overtrekket som medfører kontrollert avgivelse, er et diuretikum.

22. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at enhetene, på hvilke det er påført små partikler som kleber til overtrekket som med-fører kontrollert avgivelse, kombineres med hjelpestoffer og presses til tabletter som i det vesentlige nedbrytes til mange enkelte enheter umiddelbart efter opptagelse i maven.

23. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at de fine partikler av et aktivt stoff som kleber til overflaten av overtrekket som med-fører en kontrollert avgivelse, har en gjennomsnittlig partikkel-størrelse (målt ved mikroskopi) på ca. 1-50 pm.

24. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1-3, karakterisert ved at blandingen utføres i et blandeutstyr med lav forskyvning, så som kjegleblandere eller kubusblandere.