EP4132473A1 - Composition pharmaceutique pour le traitement des maladies inflammatoires intestinales - Google Patents
Composition pharmaceutique pour le traitement des maladies inflammatoires intestinalesInfo
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- EP4132473A1 EP4132473A1 EP21715934.2A EP21715934A EP4132473A1 EP 4132473 A1 EP4132473 A1 EP 4132473A1 EP 21715934 A EP21715934 A EP 21715934A EP 4132473 A1 EP4132473 A1 EP 4132473A1
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- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
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- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
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Definitions
- the present invention relates to a human or veterinary pharmaceutical composition suitable for oral administration which contains, as an active principle, a compound selected from the group consisting of vorapaxar, isomers of vorapaxar, atopaxar and 3-2- (chloro-phenyl) -l - [4- (4-fluoro-benzyl) -piperazin-1 -yl] -propenone, as well as the use of this pharmaceutical composition as a medicament, in particular for prevent and / or treat chronic inflammatory bowel and colon disease.
- the invention also relates to a process for preparing such a pharmaceutical composition.
- MICIs Chronic inflammatory bowel and colon disease, also known as inflammatory bowel disease, commonly referred to as MICIs, include, in humans, Crohn's disease and ulcerative colitis.
- Crohn's disease can affect the entire digestive tract, either in contiguous sections or in isolated sections, but it primarily affects the small intestine and colon.
- the inflammation can affect the inner lining and even cross the entire thickness of the intestinal wall. It is manifested by edema, dilation of blood vessels and loss of fluid in the tissues.
- Crohn's disease is a pathology in young adults that generally begins between the ages of 20 and 30. There is a second frequency peak between 50 and 80 years old and 15% of cases concern children. Both sexes are equally affected. The affection is ubiquitous but its incidence is higher in the North than in the South of Europe. In France, the incidence of Crohn's disease is 5 to 6 cases per 100,000 inhabitants and as many ulcerative colitis.
- Ulcerative colitis or ulcerative colitis, is a chronic inflammatory bowel disease that affects the distal end of the digestive tract, that is, the colon and rectum which is always affected. Its etiology is unknown, although a genetic component is a hypothesis. It is classified under autoimmune diseases. This disease cannot be cured, and requires lifelong drug treatment. The goal of treatment is for remissions to last as long as possible. Its diagnosis is mainly based on the cytological examinations that accompany the samples during a colonoscopy.
- IBDs are associated with an increased risk of colorectal cancer, especially when lesions are present in the colon.
- the diagnosis of IBD is based on several clinical, biological and medical imaging criteria. When clinical symptoms suggest IBD, a biological workup is performed. It makes it possible to detect an inflammatory syndrome, the presence of specific markers of IBD, in particular the anti-Saccharomyces cerevisiae (ASCA) antibodies and the anti-neutrophilic cytoplasmic antibodies (ANCA).
- ASCA anti-Saccharomyces cerevisiae
- ANCA anti-neutrophilic cytoplasmic antibodies
- the management of a patient with IBD involves a large number of parameters related to the form of the disease and to the patient himself.
- Five categories of drugs are currently used in the basic treatment of IBD. These are salicylates, corticosteroids, immunosuppressants, biotherapies and antibiotics. Each of these drugs has drawbacks, and there is currently no cure for MICIS.
- the publication by Vergnolle et al., 2004, Journal of Clinical Investigation, 114 (10): 1444-1456 describes the role of the PAR-1 receptor in inflammatory bowel disease.
- Solid oral dosage forms have been proposed by the prior art to ensure a targeted release of active principles in the lower part of the gastrointestinal tract, and thereby increase the therapeutic efficacy of these active principles.
- These dosage forms are particles of the heart-shell type, comprising a core in which the active principle is mixed with a mucoadhesive substance, and an enteric shell, allowing targeted release of the active principle in the intestine and the colon.
- document US 2014/199469 describes a prolonged-release tablet comprising a core containing, as active ingredient, a tetracycline, and an inactive ingredient, this core being covered by four successive continuous coating layers. , including a layer containing enteric material.
- the present invention aims to remedy this shortcoming, and to provide a galenic form ensuring the targeted release, in the duodenum, the intestine and the colon, of these active principles in a solubilized form, thus promoting their effectiveness of action, by particularly for the treatment of inflammatory bowel diseases.
- the invention also aims for this dosage form to be easy to prepare, moreover by means of equipment commonly used in the pharmaceutical industry.
- the present inventors have now discovered that these objectives are achieved by a particular pharmaceutical dosage form, which advantageously makes it possible to control the release profile of these active principles to ensure their release in the lower part of the gastrointestinal tract, and this under a soluble form in intestinal fluids.
- the present inventors have developed a galenic form which takes advantage of the property that such active principles have of dissolving at very acidic pH, in particular at the pH value of the stomach, to then ensure inhibition of the recrystallization of these active principles in the intestinal fluids, and consequently their presence in a soluble form in the latter.
- a pharmaceutical composition suitable for oral administration containing as active principle a compound chosen from the group consisting of vorapaxar, isomers of vorapaxar, in particular isomers. showing antagonist activity of the PAR-1 receptor, atopaxar, 3- 2- (chloro-phenyl) -1- [4- (4-fluoro-benzyl) -piperazin-1-yl] -propenone and their pharmaceutically acceptable salts.
- This pharmaceutical composition contains particles which comprise: a core containing a mixture of the active principle and of a substance, called an inhibiting substance, chosen from cellulose polymers, polymers derived from povidone and copolymers based on polyvinyl caprolactam, this inhibitory substance being capable of inhibiting, at least partially, the recrystallization of said active principle being in aqueous solution at pH less than 2, when the pH becomes greater than or equal to 5,
- a pH-dependent controlled release coating layer covering said core, said coating layer being formed of a gastro-resistant coating agent having a solubilization pH value of between 4.5 and 7, and said coating layer being porous.
- All the constituents of the particles of the pharmaceutical composition according to the invention are of course chosen to be pharmaceutically compatible, that is to say that they do not produce any adverse, allergic or other adverse reaction when they are administered. to a subject, in particular to a mammal and in particular to a human.
- the term “gastro-resistant” is understood to mean, in a manner conventional in itself, the fact that the coating agent does not dissolve at the very acidic pHs prevailing in the stomach, so that the layer of coating that it forms or participates in forming does not break down in the stomach.
- the coating agent used according to the invention also has a solubilization pH value of between 4.5 and 7. This is understood to mean that it dissolves, in aqueous solution, and more precisely in the juices. gastrointestinal, from a pH value of 4.5, and that its solubilization is complete at a pH value of 7.
- the gastro-resistant coating agent has a solubilization pH value of between 5.5 and 7.
- the coating layer of the particles according to the invention remains intact during the passage of the particles in the stomach, and disintegrates when the particle reaches the intestine and the colon, in which the intestinal pH gradually increases to values comprised between 5 and 7.
- Such a coating layer can be qualified as enteric, in the sense that it allows release of the active principle contained in the core of the particles specifically in the intestine and the colon.
- the pharmaceutical composition according to the invention may contain, in particular in the particles, one or more active principles other than vorapaxar, the isomers of vorapaxar, in particular the isomers exhibiting an antagonist activity of PAR-1, atopaxar, 3 -2- (chloro-phenyl) -1 - [4- (4-fluoro-benzyl) - piperazin-1 -yl] -propenone and their pharmaceutically acceptable salts.
- the pharmaceutical composition is devoid of any active principle other than those listed above.
- pharmaceutically acceptable salt is understood in the present description to mean any salt of said compounds using, as counterion, a species which does not produce any adverse, allergic or other adverse reaction. when administered to a subject, particularly a mammal.
- the active principle used in the pharmaceutical composition according to the invention is vorapaxar or one of its pharmaceutically acceptable salts, in particular vorapaxar sulfate.
- copovidone polyvinylpyrrolidone / vinyl acetate copolymer
- the inhibitor substance can alternatively be selected from sodium caseinates, its water soluble hydrolysis derivatives, gelatin, collagen and their hydrolysates, or any of their mixtures.
- the inhibitory substance and the mucoadhesive substance are one and the same substance, which on its own fulfills the two functions of mucoadhesiveness and of inhibiting the recrystallization of the active principle, found in aqueous solution at a pH less than 2, when the pH becomes greater than or equal to 5.
- the inhibitory substance is hydroxypropyl methyl cellulose, also called hypromellose, which also has good gastrointestinal mucoadhesiveness properties.
- the particles of the pharmaceutical composition according to the invention may contain the following quantities of the following various constituents, these quantities being expressed by weight relative to the total weight of the particles: 5 to 50% of the active principle, in particular of vorapaxar sulphate ; 0.4 to 30% inhibitory substance, in particular hydroxypropyl methyl cellulose; and / or 25 to 94.5% coating agent.
- the coating agent allowing targeted release of the active principle in the lower part of the gastrointestinal tract, is preferably a polymer chosen from: copolymers of methacrylic acid and of ethyl acrylate, in particular of the type 1: 1, such as the copolymer marketed under the name Eudragit® L-100-55, or formulations containing such a copolymer mixed with one or more substances, in particular with plasticizing action, promoting its use in aqueous dispersion, such as formulations marketed under the names Eudragit® L30D-55 or Acryl-Eze®; copolymers of methacrylic acid and of methyl methacrylate, in particular of type 1: 1 or 1: 2; hypromellose phthalate (HPMCP), in particular of the HP-55 type; hydroxypropyl methyl cellulose aceto-succinate; and polyvinyl acetophthalate; or any of their mixtures.
- HPMCP hypromellose phthalate
- the pharmaceutical composition according to the invention may for example be in the form of a capsule containing particles according to the invention in a capsule, and the wall of which is for example formed of gelatin.
- a capsule may for example contain between 0.05 and 1000 mg, preferably between 1 and 100 mg, preferably between 1 and 10 mg, for example approximately 2.5 mg, of active principle.
- the pharmaceutical composition according to the invention may otherwise be in the form of tablets or of powder packaged in sachets.
- the dosage for administration of the pharmaceutical composition according to the invention can, for example, be taken once or twice a day.
- an active principle chosen from the group consisting of vorapaxar, isomers of vorapaxar, atopaxar, 3-2- (chloro-phenyl) -1- [4- (4- fluoro-benzyl) -piperazin -1-yl] -propenone and their pharmaceutically acceptable salts.
- These particles comprise: a core containing a mixture of said active principle and a substance, called an inhibitor substance, chosen from cellulose polymers, polymers derived from povidone and the polyvinyl caprolactam copolymer, this inhibiting substance being able to inhibit the recrystallization of said active principle is found in aqueous solution at pH less than 2, when the pH becomes greater than or equal to 5,
- said coating layer being formed of a enteric coating agent having a solubilization pH value of between 4.5 and 7, and said coating layer being porous.
- Another aspect of the present invention relates to a process for preparing a pharmaceutical composition according to the invention.
- This method comprises a step of preparing the particles by spray drying in an atomization device with a spray nozzle, the latter preferably being of the concentric type allowing the formation of capsules.
- a first aqueous formulation containing the active principle and the inhibiting substance is introduced into a central spray channel of the spray nozzle, and a second aqueous formulation containing the coating agent is introduced into a channel of the nozzle. peripheral spraying of said central channel.
- Such a process, called in situ coating advantageously makes it possible to form the core and the coating layer of the particles at the same time.
- the aqueous vehicle used may consist solely of water, or of a mixture of water and alcohol, in particular water and ethanol, in a volume ratio of between 10/90 and 99.9 / 0.1, in particular between 20/80 and 80/20, for example between 20/80 and 40/60.
- the presence of alcohol in the aqueous vehicle can advantageously improve the solubility of certain components of the aqueous formulations, and give rise to structures different physical core and / or coating layer.
- the degree of porosity of the coating layer can in particular be controlled by the speed of the drying step, and more particularly by the temperature of the gas stream, consisting of water vapor and dry particles, at the outlet of the device. .
- This temperature is controlled by several other process parameters, in particular the temperature of the hot air entering the drying chamber of the device and the volume flow rate of the formulation containing the coating agent which feeds the spray nozzle. . It is within the skill of those skilled in the art to adjust these parameters appropriately, to obtain the desired porosity rate for the particles.
- This adjustment is preferably carried out to obtain a drying temperature at the outlet of the atomization device, that is to say a temperature of the gas stream at the outlet of the device, which is between 50 and 110 ° C, in particular between 50 and 70 ° C or between 70 and 110 ° C, more particularly included: - when the aqueous vehicle of the first aqueous formulation and the aqueous vehicle of the second aqueous formulation comprise only water, between 70 and 110 ° C, preferably between 80 and 100 ° C and more preferably between 80 and 90 ° C;
- the aqueous vehicle of the first aqueous formulation and / or the aqueous vehicle of the second aqueous formulation comprise a mixture of water and alcohol, in particular a mixture of water and ethanol, between 50 and 110 ° C, in particular between 80 and 100 ° C and for example between 80 and 90 ° C.
- the higher temperatures favor the creation of more porous particles, with a porosity rate between 30 and 50%, while the lower temperatures favor the creation of less porous particles, with a porosity rate between 5 and 10%.
- Figure 1 shows a scanning electron microscopy image of a particle according to the invention, at different magnifications.
- Figure 2 is a bar graph showing the mass fraction (%) of vorapaxar sulphate dissolved in the dissolution medium, relative to the initial mass of vorapaxar sulphate, after different immersion times in successive solutions at pH 1, 2 (between 0 and 120 min), pH 5.6 ( between 120 and 240 min), pH 6.8 (between 240 and 360 min) and pH 3.0 (between 360 and 1440 min), for vorapaxar sulfate alone, for particles in accordance with the invention (P1, P2 , P3) and for comparative particles comprising a mixture of vorapaxar sulfate and HPMC, devoid of a coating layer.
- Figure 4 is a bar graph showing the mass fraction (%) of vorapaxar sulfate dissolved in the dissolution medium, relative to the initial mass of vorapaxar sulfate, after different immersion times in successive solutions at pH 1 , 2 (between 0 and 120 min), pH 5.6 (between 120 and 240 min), pH 6.8 (between 240 and 360 min) and pH 3.0 (between 360 and 1440 min), for vorapaxar alone and for particles not in accordance with the invention (C1, C2, C3) based on chitosan as a substance present in the core of the particles mixed with vorapaxar sulfate.
- Figure 5 represents a bar graph showing the mass fraction (%) of vorapaxar sulfate dissolved in the dissolution medium, relative to the initial mass of vorapaxar sulfate, after different immersion times in successive solutions at pH 1 , 2 (between 0 and 120 min), pH 5.6 (between 120 and 240 min), pH 6.8 (between 240 and 360 min) and pH 3.0 (between 360 and 1440 min), for compliant particles to the invention (P3, P4) obtained by means of different vehicles and comprising substances of different core.
- Figure 7 is a bar graph showing the mass fraction (%) of vorapaxar sulfate dissolved in the dissolution medium, relative to the initial mass of vorapaxar sulfate, after different immersion times in successive solutions at pH 1 , 2 (between 0 and 120 min), pH 5.6 (between 120 and 240 min), pH 6.8 (between 240 and 360 min) and pH 3.0 (between 360 and 1440 min), for compliant particles to the invention (P2, P3, P6) obtained by means of different vehicles and comprising substances of different core.
- HPMC - hydroxypropyl methylcellulose
- HPMC 4M Addensity-polyvinyl copolymer acetate-polyethylene glycol
- HPMC-AS hydroxypropyl methyl cellulose acetate succinate
- chitosan Choat® LF
- Chitoclear® HQG-110 from Primex, 95% deacetylation, viscosity 26 mPa.s
- Chitoclear® HQG-800 from Primex, 95% deacetylation, viscosity 600 to 1200 mPa.s
- core substance substance inhibiting recrystallization and mucoadhesive for HPMC and HPMC-AS, substance
- the particles are prepared by spray drying using a Büchi B-290 device equipped with a 3-fluid atomization nozzle.
- Formulation 1 containing vorapaxar sulfate and core substance, is introduced into the central spray channel of the nozzle, and Formulation 2, containing the coating agent, is introduced into a channel peripheral to this central channel.
- the total flow rate of feed to the nozzle with these formulations is constant and equal to 0.3 kg / h, the ratio between the mass flow rates, in the atomization nozzle, of Formulation 2 / Formulation 1 varying according to the experiments.
- the percentage of vorapaxar sulfate present therein in dissolved form, relative to the initial mass of vorapaxar sulfate, is determined by high performance liquid chromatography (HPLC) using an Agilent 1100 chromatograph equipped with a ProntoSIL column. KromaPlus C-18, 250mm x 4.6mm, particle size 5 miti (ICS).
- the mobile phase is formed from methanol: 0.1% acetic acid (80:20).
- the flow rate is 1 ml / min and the injection volume 20 mI. Detection is performed at 272 nm.
- a calibration curve, indicating the absorbance as a function of the vorapaxar concentration (in mg / ml) is produced from standard solutions containing vorapaxar at various increasing concentrations in methanol.
- the particles in accordance with the invention P2 release a significant amount of vorapaxar in dissolved form in solutions at pH 5.6, 6.8 and 3.0.
- the vorapaxar sulfate is solubilized at pH 3 (after 360 min), but is in the form of crystals, undissolved, in solutions at pH of 5.6 and 6.8.
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Abstract
L'invention concerne une composition pharmaceutique convenant à une administration par voie orale, contenant en tant que principe actif un composé choisi dans le groupe constitué du vorapaxar, des isomères du vorapaxar, de l'atopaxar, de la 3-2-(chloro-phényl)-1-[4-(4-fluoro-benzyl)-pipérazin-1-yl]- propénone et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Cette composition contient des particules comprenant un cœur contenant un mélange du principe actif et d'une substance apte à inhiber la recristallisation du principe actif à un pH devient supérieur ou égal à 5; et une couche d'enrobage à libération contrôlée pH-dépendante recouvrant ledit cœur, ladite couche d'enrobage étant formée d'un agent d'enrobage gastro-résistant et étant poreuse.
Description
COMPOSITION PHARMACEUTIQUE POUR LE TRAITEMENT DES MALADIES INFLAMMATOIRES INTESTINALES
La présente invention s’inscrit dans le domaine de la formulation des principes actifs pharmaceutiques, plus particulièrement pour le traitement des maladies chroniques intestinales, en particulier chez les mammifères.
Plus particulièrement, la présente invention concerne une composition pharmaceutique humaine ou vétérinaire convenant à une administration par voie orale qui contient, en tant que principe actif, un composé choisi dans le groupe constitué du vorapaxar, des isomères du vorapaxar, de l’atopaxar et de la 3-2- (chloro-phényl)-l -[4-(4-fluoro-benzyl)-pipérazin-1 -yl]-propénone, ainsi que l’utilisation de cette composition pharmaceutique en tant que médicament, en particulier pour prévenir et/ou traiter les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin et du côlon. L’invention concerne également un procédé de préparation d’une telle composition pharmaceutique.
Les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin et du côlon, également nommées maladies inflammatoires intestinales, couramment désignées par l’abréviation MICIs, comprennent, chez l’homme, la maladie de Crohn et la rectocolite hémorragique.
La maladie de Crohn peut atteindre la totalité du tube digestif, soit en sections contiguës ou soit en section isolée, mais elle touche en priorité l’intestin grêle et le côlon. L’inflammation peut toucher la muqueuse interne et même traverser l’épaisseur entière de la paroi intestinale. Elle se manifeste par de l’œdème, une dilatation des vaisseaux sanguins et une perte de fluide dans les tissus. La maladie de Crohn est une pathologie de l’adulte jeune qui débute généralement entre 20 et 30 ans. Il existe un second pic de fréquence entre 50 et 80 ans et 15% des cas concernent les enfants. Les deux sexes sont également atteints. L’affection est ubiquitaire mais son incidence est plus élevée au Nord qu’au Sud de l’Europe. En France, l’incidence de la maladie de Crohn est de 5 à 6 cas pour 100000 habitants et autant de rectocolites hémorragiques. La prévalence augmente en revanche de façon exponentielle dans les pays en cours d’industrialisation, tels que les pays du Maghreb, d’Asie, d’Afrique du Sud...
L’origine de la maladie de Crohn est encore inconnue. Elle est probablement multifactorielle, associant un terrain génétique prédisposé - il a été récemment mis en évidence chez l’homme sur les chromosomes 12 et 16, un gène de prédisposition aux maladies inflammatoires chroniques intestinales - et des facteurs environnementaux qui restent à élucider, par exemple une infection déclenchante ou encore la pollution. Par ailleurs, le rôle néfaste du tabac est clairement établi, augmentant le risque de récidive.
La rectocolite hémorragique, ou colite ulcéreuse, est quant à elle une maladie inflammatoire chronique intestinale qui affecte l’extrémité distale du tube digestif, c’est-à-dire le côlon et le rectum qui est toujours touché. Son étiologie est inconnue, bien qu’une composante génétique constitue une hypothèse. Elle est classée dans les maladies auto-immunes. Cette maladie ne se guérit pas, et nécessite un traitement médicamenteux à vie. L’objectif des traitements est que les rémissions durent le plus longtemps possible. Son diagnostic repose essentiellement sur les examens cytologiques qui accompagnent les prélèvements lors d’une coloscopie.
Ces maladies inflammatoires chroniques de l’intestin et du côlon évoluent par poussées inflammatoires de durée et de fréquence extrêmement variables selon les patients. Ces poussées alternent avec des phases de rémission. Lors des poussées inflammatoires, les MICIs se caractérisent le plus souvent par des douleurs abdominales, des diarrhées fréquentes, parfois sanglantes, ou encore une atteinte de la région anale (fissure, abcès). Ces symptômes font peser sur la maladie un certain tabou. Ils s’accompagnent souvent de fatigue, d’anorexie et de fièvre, voire de manifestations extra-intestinales (articulaires, cutanées, oculaires, hépatiques). Chez environ 20% des patients, les crises sont sévères : leur intensité peut imposer l’hospitalisation, l’arrêt de l’alimentation et un traitement par perfusion pendant quelques jours. En outre, l’évolution de la maladie peut entraîner le rétrécissement du segment intestinal atteint, puis une occlusion ou encore un abcès. Celui-ci peut conduire à la formation d’une fistule, c’est-à-dire l’ouverture d’une voie de communication anormale partant de l’intestin vers un autre organe. Ces complications nécessitent une intervention chirurgicale. Les MICIs sont associées à un risque accru de cancer colorectal, notamment lorsque des lésions sont présentes au niveau du côlon.
Le diagnostic des MICIs repose sur plusieurs critères cliniques, biologiques et d’imagerie médicale. Lorsque des symptômes cliniques évoquent une MICI, un bilan biologique est réalisé. Il permet de détecter un syndrome inflammatoire, la présence de marqueurs spécifiques des MICIs, notamment les anticorps anti- Saccharomyces Cerevisiae (ASCA) et les anticorps anti-cytoplasme des polynucléaires neutrophiles (ANCA). Une endoscopie digestive permet de rechercher la présence et la localisation de lésions du tube digestif, ainsi que de réaliser des prélèvements.
La prise en charge d’un patient atteint de MICI fait intervenir de très nombreux paramètres liés à la forme de la maladie et au patient lui-même. Cinq catégories de médicaments sont actuellement utilisées dans le traitement de base des MICIs. Il s’agit des salicylés, des corticoïdes, des immunosuppresseurs, des biothérapies et des antibiotiques. Chacun de ces médicaments présentent des inconvénients, et il n’existe pas à l’heure actuelle de traitement curatif des MICIS. La publication de Vergnolle et al., 2004, Journal of Clinical Investigation, 114(10): 1444-1456 décrit le rôle du récepteur PAR-1 dans les maladies inflammatoires de l’intestin. Ce document indique qu’un antagoniste particulier de PAR-1 , le L- arininamide-4-méthoxy-N-[[[1-[92,6-dichlorophényl-méthyl]-3-(1- pyrrolidinylméthyl)-1 H-indol-6-yl]amino]carbonyl]-1-phénylalanyl-N- (phénylméthyl)-(5), permet d’améliorer le taux de survie des animaux dans un modèle de colite induite chez la souris, en réduisant le phénomène d’inflammation.
Il a récemment été découvert par les présents inventeurs que des composés particuliers permettent de diminuer le phénomène inflammatoire impliqué dans les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin et du côlon, et notamment la maladie de Crohn, et de réduire la douleur qui y est associée ainsi que de réparer les tissus épithéliaux de l’intestin. Ces composés sont plus précisément le vorapaxar et ses isomères, en particulier ses isomères présentant une activité antagoniste du récepteur PAR-1 , l’atopaxar et la 3-2-(chloro-phényl)-1-[4-(4- fluoro-benzyl)-pipérazin-1-yl]-propénone, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
Pour que ces composés produisent pleinement leur effet thérapeutique, leur fenêtre d’absorption doit être située dans la partie inférieure du tractus gastro-
intestinal, plus particulièrement au niveau du duodénum, de l’intestin et du côlon. Ces composés sont cependant insolubles aux valeurs de pH qui régnent dans ces régions, c’est-à-dire des valeurs de pH comprises entre 5 et 6,8, si bien que, s’y trouvant de ce fait sous forme solide, leur efficacité d’action y est limitée. Le document CN 105919966 décrit une formulation galénique pour administration orale comprenant du sulfate de vorapaxar en tant que principe actif, en mélange avec un matériau adhésif, tel que la polyvidone ou des dérivés de la cellulose. Cette formulation ne permet cependant pas de délivrer ce principe actif dans la partie inférieure du tractus gastro-intestinal. Des formes galéniques orales solides ont été proposées par l’art antérieur pour assurer une libération ciblée de principes actifs dans la partie inférieure du tractus gastro-intestinal, et augmenter par là-même l’efficacité thérapeutique de ces principes actifs. Ces formes galéniques sont des particules de type cœur- coquille, comprenant un cœur dans lequel le principe actif est mélangé à une substance mucoadhésive, et une coquille entérique, permettant une libération ciblée du principe actif dans l’intestin et le côlon.
A titre d’exemple, le document US 2014/199469 décrit un comprimé à libération prolongée comprenant un cœur contenant, en tant qu’ingrédient actif, une tétracycline, et un ingrédient inactif, ce cœur étant recouvert par quatre couches d’enrobage continues successives, dont une couche contenant un matériau entérique.
Aucune des formes galéniques proposées par l’art antérieur n’apporte cependant de solution satisfaisante au problème du défaut de solubilité du vorapaxar, de ses isomères, de l’atopaxar et de la 3-2-(chloro-phényl)-1-[4-(4- fluoro-benzyl)-pipérazin-1-yl]-propénone aux pH entériques.
La présente invention vise à remédier à cette lacune, et à proposer une forme galénique assurant la libération ciblée, dans le duodénum, l’intestin et le côlon, de ces principes actifs sous une forme solubilisée, favorisant ainsi leur efficacité d’action, en particulier pour le traitement des maladies inflammatoires intestinales.
L’invention vise également à ce que cette forme galénique soit facile à préparer, qui plus est au moyen d’appareillages couramment utilisés dans l’industrie pharmaceutique.
Les présents inventeurs ont maintenant découvert que ces objectifs sont atteints par une forme de dosage pharmaceutique particulière, qui permet avantageusement de contrôler le profil de libération de ces principes actifs pour assurer leur libération dans la partie inférieure du tractus gastro-intestinale, et ceci sous une forme soluble dans les fluides intestinaux.
Plus particulièrement, les présents inventeurs ont développé une forme galénique qui tire profit de la propriété qu’ont de tels principes actifs de se solubiliser à pH très acide, notamment à la valeur de pH de l’estomac, pour assurer ensuite une inhibition de la recristallisation de ces principes actifs dans les fluides intestinaux, et par voie de conséquence leur présence sous une forme soluble dans ces derniers.
Ainsi, selon un premier aspect, il est proposé selon la présente invention une composition pharmaceutique convenant à une administration par voie orale, contenant en tant que principe actif un composé choisi dans le groupe constitué du vorapaxar, des isomères du vorapaxar, en particulier des isomères présentant une activité antagoniste du récepteur PAR-1 , de l’atopaxar, de la 3- 2-(chloro-phényl)-1-[4-(4-fluoro-benzyl)-pipérazin-1-yl]-propénone et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Cette composition pharmaceutique contient des particules qui comprennent : - un cœur contenant un mélange du principe actif et d’une substance, dite substance inhibitrice, choisie parmi les polymères cellulosiques, les polymères dérivés de la povidone et les copolymères à base de polyvinyle caprolactame, cette substance inhibitrice étant apte à inhiber, au moins partiellement, la recristallisation dudit principe actif se trouvant en solution aqueuse à pH inférieur à 2, lorsque le pH devient supérieur ou égal à 5,
- et une couche d’enrobage à libération contrôlée pH-dépendante recouvrant ledit cœur, ladite couche d’enrobage étant formée d’un agent d’enrobage gastro résistant présentant une valeur de pH de solubilisation comprise entre 4,5 et 7, et ladite couche d’enrobage étant poreuse. L’ensemble des constituants des particules de la composition pharmaceutique selon l’invention sont bien entendu choisi pour être pharmaceutiquement compatibles, c’est-à-dire qu’ils ne produisent aucun effet adverse, allergique ou autre réaction indésirable lorsqu’ils sont administrés à un sujet, notamment à un
mammifère et en particulier à un humain.
On entend dans la présente description, par gastro-résistant, de manière classique en elle-même, le fait que l’agent d’enrobage ne se solubilise pas aux pH très acides régnant dans l’estomac, si bien que la couche d’enrobage qu’il forme ou participe à former ne se dégrade pas dans l’estomac. L’agent d’enrobage mis en oeuvre selon l’invention présente en outre une valeur de pH de solubilisation comprise entre 4,5 et 7. On entend par là qu’il se solubilise, en solution aqueuse, et plus précisément dans les sucs gastro-intestinaux, à partir d’une valeur de pH de 4,5, et que sa solubilisation est complète à une valeur de pH de 7. Préférentiellement, l’agent d’enrobage gastro-résistant présente une valeur de pH de solubilisation comprise entre 5,5 et 7.
Ainsi, la couche d’enrobage des particules selon l’invention reste intacte lors du passage des particules dans l’estomac, et se désintègre lorsque la particule atteint l’intestin et le côlon, dans lesquels le pH intestinal augmente progressivement à des valeurs comprises entre 5 et 7. Une telle couche d’enrobage peut être qualifiée d’entérique, en ce sens qu’elle permet une libération du principe actif contenu dans le cœur des particules spécifiquement dans l’intestin et le côlon.
La composition pharmaceutique selon l’invention peut contenir, en particulier dans les particules, un ou plusieurs principes actifs autres que le vorapaxar, les isomères du vorapaxar, en particulier les isomères présentant une activité antagoniste de PAR-1 , l’atopaxar, la 3-2-(chloro-phényl)-1 -[4-(4-fluoro-benzyl)- pipérazin-1 -yl]-propénone et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
Dans des modes de mise en œuvre particuliers de l’invention, la composition pharmaceutique est dépourvue de tout principe actif autre que ceux listés ci- dessus.
Les particules de la composition pharmaceutique selon l’invention s’avèrent particulièrement efficaces pour, lorsqu’elles sont administrées à un sujet par voie orale, libérer une quantité importante du principe actif sous forme solubilisée dans la partie inférieure du tractus gastro-intestinal. Un tel résultat avantageux est obtenu grâce à la combinaison particulière d’une couche d’enrobage entérique qui est poreuse, et de la présence de la substance inhibitrice dans le cœur des particules.
En effet, lors du passage des particules dans l’estomac du sujet à qui elles sont administrées par voie orale, la porosité de la couche d’enrobage permet une mise en contact du principe actif contenu dans le cœur des particules avec les sucs gastriques très acides qui se trouvent dans l’estomac, ceci tout en assurant le maintien d’une partie du principe actif à l’intérieur de la couche d’enrobage. Au contact de ces sucs gastriques, le principe actif, contenu dans le cœur des particules, se dissout à ce pH très acide. Lorsque les particules parviennent à l’intestin, le principe actif se trouve ainsi sous forme dissoute, dans le cœur des particules ou à leur extérieur. La dissolution de l’agent d’enrobage au pH supérieur à 4,5, et même supérieur à 5,5, régnant dans l’intestin, y provoque la libération complète du principe actif. La présence de la substance inhibitrice, qui se trouve en mélange intime avec ce dernier, inhibe alors avantageusement, au moins partiellement, sa recristallisation malgré le fait qu’il soit confronté à des valeurs de pH comprises entre 5 et 7, qui auraient autrement provoqué sa complète recristallisation.
On entend dans la présente description, par substance apte à inhiber la recristallisation du principe actif se trouvant en solution aqueuse à pH inférieur à 2, lorsque le pH devient supérieur ou égal à 5, le fait que, lorsque le principe actif se trouve en solution dans une composition aqueuse de pH inférieur à 2, et lorsque le pH de cette composition augmente et devient supérieur ou égal à 5, valeur qui provoque normalement la recristallisation du principe actif, la substance inhibitrice empêche cette recristallisation, au moins en partie. Préférentiellement, la substance inhibitrice est choisie pour assurer qu’au moins 50 % en poids du principe actif reste en solution dans la composition aqueuse à pH supérieur ou égal à 5, de préférence pendant au moins 30 minutes, ce pourcentage étant exprimé par rapport au poids total du principe actif qui est présent dans la composition.
Il est du ressort de l’homme du métier de sélectionner les substances inhibitrices permettant d’atteindre un tel résultat, en fonction du principe actif particulier mis en œuvre.
Par exemple, l’homme du métier pourra procéder à cet effet au test suivant pour une substance donnée à tester. Cette substance sera jugée inhibitrice conformément à la présente invention si, lorsque 0,5 mg de la substance sont
ajoutés à 230 ml d’une solution aqueuse de pH 1 ,1 -1 ,2, par exemple une solution d’acide chlorhydrique à 0,1 M, contenant 4 mg de principe actif, la précipitation du principe actif est inhibée de 50 % (p/p) dans les 30 minutes suivant le moment où le pH de la solution est augmenté à une valeur supérieure ou égale à 5. Préférentiellement, le taux de porosité de la couche d’enrobage est compris entre 5 et 50 %, de préférence entre 10 et 40 %, de préférence encore entre 10 et 30 %, préférentiellement entre 10 et 25 %, et plus préférentiellement encore entre 10 et 20 %. Une plage de taux de porosité comprise entre 15 et 20 % est particulièrement préférée dans le cadre de l’invention. Ce taux de porosité est un taux volumique, s’exprimant en volume de pores par rapport au volume total de la couche d’enrobage.
Le vorapaxar, également nommé éthyl N-[(1 R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aS)-9-[(E)- 2-[5-(3-fluorophényl)pyridin-2-yl]éthényl]-1-méthyl-3-oxo- 3a,4,4a,5,6,7,8,8a,9,9a-décahydro-1 H-benzo[f][2]benzofuran-6-yl]carbamate (SCH-530348, n° CAS 618385-01 -6) répond à la formule (I) :
Ce composé est notamment décrit dans le document WO 03/089428. Il se présente généralement sous la forme d’un sel de sulfate.
On entend dans la présente description, par isomère du vorapaxar, tout stéréoisomère, c’est-à-dire toute molécule répondant à la même formule chimique que le vorapaxar et présentant toute combinaison possible de formes isomères au niveau de ses carbones asymétriques, différente de celle du vorapaxar. A partir d’un mélange d’isomères du vorapaxar, chaque isomère
particulier peut être obtenu par des méthodes de purification classiques en elles- mêmes pour l’homme du métier. Un isomère du vorapaxar présentant une activité antagoniste vis-à-vis du récepteur PAR-1 est par exemple le composé SCH 530348, décrit dans la publication de Chackalamannil et al., 2008, J. Med. Chem. 51 : 3061-3064.
Il entre dans les compétences de l’homme du métier de déterminer, parmi tous les isomères possibles du vorapaxar, lesquels présentent une activité antagoniste vis-à-vis du récepteur PAR-1. A cet effet, l’homme du métier peut notamment procéder à des tests de liaison protéique contre l’agoniste de PAR- 1 qu’est la thrombine, comme décrit dans la publication de Chackalamannil et al., 2008, précitée.
L’atopaxar, ou 1 -(3-tert-butyl-4-methoxy-5-morpholin-4-ylphenyl)-2-(5,6- diethoxy-4-fluoro-3-imino-1 H-isoindol-2-yl)ethanone (E5555, SCH-602539, n° CAS 751475-53-3) répond à la formule (II) :
La 3-2-(chloro-phényl)-1 -[4-(4-fluoro-benzyl)-pipérazin-1 -yl]-propénone présente quant à elle la formule (III) :
Par sel pharmaceutiquement acceptable, on entend dans la présente description tout sel desdits composés mettant en oeuvre, en tant que contre-ion, une espèce ne produisant aucun effet adverse, allergique ou autre réaction indésirable
quand il est administré à un sujet, en particulier à un mammifère.
Tout sel conventionnel non toxique des composés mis en oeuvre en tant que principe actif selon l’invention, qu’il soit formé à partir d’acides organiques ou inorganiques, peut être utilisé selon l’invention. A titre d’exemple, on peut citer les sels dérivés d’acides inorganiques tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, phosphorique, sulfurique, et les sels dérivés d’acides organiques tels que les acides acétique, trifluoroacétique, propionique, succinique, fumarique, malique, tartarique, citrique, ascorbique, maléique, glutamique, benzoïque, salicylique, toluènesulfonique, méthanesulfonique, stéarique, lactique, etc.
Ces sels peuvent être synthétisés à partir du composé et de l’acide correspondants, selon toute méthode chimique classique en elle-même. L’ensemble des composés ci-dessus présente une efficacité thérapeutique importante pour la prévention et/ou le traitement des maladies inflammatoires intestinales, en particulier de la maladie de Crohn.
Préférentiellement, le principe actif mis en oeuvre dans la composition pharmaceutique selon l’invention est le vorapaxar ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, en particulier le sulfate de vorapaxar.
Les particules contenues dans la composition pharmaceutique selon l’invention peuvent présenter toute taille. Il s’agit notamment de microparticules, c’est-à-dire de particules présentant une taille comprise entre 1 et 1000 miti, de préférence entre 5 et 100 miti et préférentiellement entre 10 et 70 miti.
La substance inhibitrice est de préférence hydrophile, et en particulier soluble dans les milieux aqueux acides.
La substance inhibitrice est choisie parmi les polymères cellulosiques, les polymères dérivés de la povidone et les polymères dérivés du copolymère de polyvinyle caprolactame.
Parmi les polymères dérivés du copolymère de polyvinyle caprolactame, sont particulièrement préférés les copolymères de polyvinyle caprolactame - polyvinyle acétate - polyéthylène glycol, qui incluent un polymère comprenant au moins un bloc caprolactame, au moins un bloc polyvinyle acétate et au moins un bloc polyéthylène glycol, et dans lesquels chaque bloc d'un type est attaché à
un bloc d'un autre type. Selon l'invention le polymère particulièrement préféré dans cette famille est le copolymère de polyvinyle caprolactame (57%), polyvinyle acétate (30%) et polyéthylène glycol 6000 (13%), tel que commercialisé sous la dénomination Soluplus®. La substance inhibitrice est de préférence choisie parmi l’hydroxypropyl méthyl cellulose, la polyvinylpyrrolidone, la copovidone et l’acétate succinate d’hydroxypropyl méthyl cellulose, ou l’un quelconque de leurs mélanges.
La polyvinylpyrrolidone est de préférence de type K12 à K30, ces types étant caractérisés par des valeurs de viscosité K respectivement de 10,2-13,8 et 29- 32. De tels polymères sont notamment commercialisés sous les dénominations
Kollidon®et Plasdone®.
Un exemple de copovidone (copolymère de polyvinylpyrrolidone / acétate de vinyle) pouvant être mis en oeuvre selon l’invention est celui commercialisé sous la dénomination Kollidon® VA64. La substance inhibitrice peut autrement être choisie parmi les caséinates sodiques, ses dérivés d'hydrolyse solubles dans l'eau, la gélatine, le collagène et leurs hydrolysats, ou l’un quelconque de leurs mélanges.
La composition pharmaceutique selon l’invention peut en outre contenir, de préférence dans le cœur des particules, une substance mucoadhésive, qui améliore avantageusement l'adhésion biologique du principe actif dans les tissus intestinaux et coliques.
Cette substance mucoadhésive peut notamment être choisie parmi l’hydroxypropyl méthyl cellulose (HPMC), la carboxyméthylcellulose de sodium, les polymères d’acide polyacrylique réticulé, tels que le polymère commercialisé sous la dénomination Carbopol® 934, le polycarbophile, la gomme adragante, les poly(acide acrylique/divinylbenzène), l’alginate de sodium, l’hydroxyéthylcellulose, la gomme karaya, la gélatine, la gomme de guar, la polyvinylpyrrolidone (PVP), le chitosan, ou l’un quelconque de leurs mélanges. Dans des modes de réalisation particulièrement préférés de l’invention, la substance inhibitrice et la substance mucoadhésive sont une seule et même substance, qui remplit à elle seule les deux fonctions de mucoadhésivité et d’inhibition de la recristallisation du principe actif, se trouvant en solution aqueuse à un pH inférieur à 2, lorsque le pH devient supérieur ou égal à 5.
Préférentiellement, la substance inhibitrice est l’hydroxypropyl méthyl cellulose, également nommée hypromellose, qui présente également de bonnes propriétés de mucoadhésivité gastro-intestinale. L’hydroxypropyl méthyl cellulose de type K, présentant des degrés de substitution, exprimés en poids, compris entre 7 et 12 % pour les groupements hydroxypropyl, et compris entre 19 et 24 % pour les groupements méthoxy, ou de type E, présentant des degrés de substitution, exprimés en poids, compris entre 7 et 12 % pour les groupements hydroxypropyl, et compris entre 28 et 30 % pour les groupements méthoxy, peuvent en particulier être utilisées dans le cadre de l’invention. Préférentiellement, l’hydroxypropyl méthyl cellulose mise en oeuvre selon l’invention présente un poids moléculaire compris entre 90 et 530 kDa, de préférence compris entre 400 et 520 kDa ; et/ou une viscosité, en solution à 2 %m/v dans l’eau à 20°C, comprise entre 15 et 15000 mPa.s, de préférence comprise entre 50 et 4000 mPa.s. L”hydroxypropyl méthyl cellulose peut par exemple être de type K4M, K15M, E4M, E50 ou E15.
Le rapport en poids « principe actif / substance inhibitrice » dans les particules de la composition pharmaceutique selon l’invention est de préférence compris entre 1/1 et 12/1 , de préférence encore compris entre 1/1 et 7/1 , préférentiellement compris entre 1 ,5/1 et 7/1 et encore plus préférentiellement compris entre 1 ,5/1 et 5/1 , ou encore compris entre 1 ,5/1 et 3/1. Un rapport en poids dans de telles plages de valeur augmente d’autant plus la quantité de principe actif maintenu sous forme dissoute dans le duodénum, l’intestin et le côlon. Le rapport en poids « principe actif / agent d’enrobage » est quant à lui de préférence compris entre 1/1 et 1/3, et de préférence environ égal à 1/2.
Les particules de la composition pharmaceutique selon l’invention peuvent contenir les quantités ci-après des différents constituants suivants, ces quantités étant exprimées en poids par rapport au poids total des particules : 5 à 50 % du principe actif, en particulier de sulfate de vorapaxar ; 0,4 à 30 % de substance inhibitrice, en particulier d’hydroxypropyl méthyl cellulose ; et/ou 25 à 94,5 % d’agent d’enrobage.
Les particules de la composition pharmaceutique selon l’invention contiennent
préférentiellement les quantités suivantes des différents constituants suivants, ces quantités étant exprimées en poids par rapport au poids total des particules : 20 à 30 %, par exemple 20 à 25%, du principe actif, en particulier de sulfate de vorapaxar ; 10 à 20 %, par exemple 10 à 15 %, de substance inhibitrice, en particulier d’hydroxypropyl méthyl cellulose ; et/ou 50 à 70 % d’agent d’enrobage.
L’agent d’enrobage, permettant une libération ciblée du principe actif dans la partie inférieure du tractus gastro-intestinal, est de préférence un polymère choisi parmi : les copolymères d’acide méthacrylique et d’acrylate d’éthyle, en particulier de type 1 :1 , tel que le copolymère commercialisé sous la dénomination Eudragit® L-100-55, ou les formulations contenant un tel copolymère en mélange avec une ou plusieurs substances, notamment à action plastifiante, favorisant son utilisation en dispersion aqueuse, telles que les formulations commercialisées sous les dénominations Eudragit® L30D-55 ou Acryl-Eze® ; les copolymères d’acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle, en particulier de type 1 :1 ou 1 :2 ; le phtalate d’hypromellose (HPMCP), notamment de type HP-55 ; l’acéto-succinate d’hydroxypropyl méthyl cellulose ; et l’acéto-phtalate de polyvinyle ; ou l’un quelconque de leurs mélanges.
Les copolymères d’acide méthacrylique et d’acrylate d’éthyle, ou les formulations contenant de tels copolymères, notamment de type 1 :1 , sont particulièrement préférées dans le cadre de l’invention.
La composition pharmaceutique selon l’invention peut être constituée uniquement des particules telles que définies ci-avant. Elle peut autrement contenir ces particules en mélange avec d’autres substances pharmaceutiquement acceptables.
La composition pharmaceutique selon l’invention peut contenir, outre les constituants définis ci-avant, tout excipient pharmaceutiquement acceptable, ce ou ces excipients pouvant être présents dans les particules, dans le cœur et/ou la couche d’enrobage de ces dernières, et/ou être contenu dans la composition en mélange avec les particules.
On entend, par pharmaceutiquement acceptable, le fait que l’excipient ne présente aucun effet adverse, allergique ou autre réaction indésirable quand il est administré à un mammifère, notamment à un humain.
Un tel excipient peut être un diluant, un adjuvant ou toute autre substance classique en elle-même pour la constitution des médicaments, telle qu’un agent préservatif, de remplissage, désintégrant, mouillant, émulsifiant, dispersant, antibactérien ou antifongique, etc., ou l’un quelconque de leurs mélanges. La composition pharmaceutique selon l’invention peut en outre contenir un ou plusieurs autres agents actifs, agissant ou non en synergie avec le composé selon l’invention, par exemple un agent antidouleur. Ce ou ces agents actifs peuvent par exemple être contenus dans les particules, en particulier dans le cœur de ces dernières. La composition pharmaceutique selon l’invention peut être du type humaine ou vétérinaire. Elle peut être formulée selon toute forme galénique convenant à une administration par voie orale chez les mammifères, et en particulier chez les êtres humains.
Elle peut notamment se présenter sous forme de poudre, de granules ou suspension orale.
La composition pharmaceutique selon l’invention est préférentiellement conditionnée sous forme de doses unitaires, contenant chacune une quantité thérapeutiquement efficace de principe actif. La concentration du principe actif dans chaque dose de la composition pharmaceutique selon l’invention est ainsi de préférence choisie pour délivrer au sujet, à chaque administration, une quantité de principe actif qui est efficace pour obtenir la réponse thérapeutique désirée.
La composition pharmaceutique selon l’invention est par exemple conditionnée sous forme de doses unitaires comprenant chacune une quantité comprise entre 0,05 et 1000 mg du principe actif, de préférence entre 1 et 100 mg du principe actif et préférentiellement entre 1 et 10 mg du principe actif.
La composition pharmaceutique selon l’invention peut par exemple se présenter sous forme de gélule contenant des particules selon l’invention dans une capsule, et dont la paroi est par exemple formée en gélatine. Une telle gélule peut par exemple contenir entre 0,05 et 1000 mg, de préférence entre 1 et 100 mg, préférentiellement entre 1 et 10 mg, par exemple environ 2,5 mg, de principe actif.
La composition pharmaceutique selon l’invention peut autrement se présenter sous forme de comprimés ou de poudre conditionnée en sachets.
Un autre aspect de la présente invention concerne l’utilisation d’une composition pharmaceutique selon l’invention en tant que médicament, en particulier pour la prévention et/ou le traitement d’une maladie inflammatoire chronique de l’intestin et du côlon chez un sujet atteint ou susceptible d’être atteint par la maladie, et notamment pour réduire la douleur et/ou réparer les tissus épithéliaux de l’intestin chez ce sujet.
Ce sujet est notamment un mammifère, en particulier un humain, ou un mammifère non humain.
La composition pharmaceutique selon l’invention, dans son application vétérinaire, est particulièrement utile pour le traitement des mammifères non humains, et notamment des chiens et des chats. En effet, les MICIs sont des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin fréquentes chez les chiens et les chats, où elles correspondent à la maladie de Crohn chez l’humain. Ces affections chroniques sont consécutives à une hypersensibilité à certains éléments, tels que des antigènes, présents dans le tube digestif. Cette hypersensibilité provoque un épaississement et une infiltration de la muqueuse intestinale par des cellules inflammatoires, comme décrit notamment dans la publication de Jergens et al, 2003, Vet Intern Med, 17(3) :291 -297. Lorsque cela se produit, les intestins ne sont plus en mesure d’absorber correctement les nutriments et le transit digestif s’accélère. Les MICIs chez le chat peuvent être associées à une pancréatite et à une inflammation des voies biliaires. On parle alors de triade féline. Certaines races de chiens, telles que les Bergers Allemands, semblent prédisposées aux MICIs. Les symptômes associés à la maladie chez le chien et le chat sont identiques à ceux de la maladie de Crohn chez l’humain : diarrhée chronique, perte de poids et troubles de l’appétit, vomissements chroniques et intermittents, sang ou du mucus dans les selles. Il n’a été proposé par l’art antérieur aucun traitement médicamenteux pour le traitement des MICIs des chats et des chiens (Makielski et al, 2017, Journal of Veterinary Internai Medicine, 33:11-22).
On entend dans la présente description, par le terme traitement, un traitement curatif de la maladie, et plus particulièrement la diminution et/ou l’inhibition du
développement d’au moins un des symptômes de la maladie, l’augmentation de la phase de rémission et/ou la diminution du nombre de crises ou de leur fréquence. Le principe actif selon la présente invention permet en particulier, entre autres, de soulager efficacement le symptôme de douleur lié à la maladie. On entend, par le terme prévention, le fait de diminuer, ou même d’éviter totalement, l’apparition de la maladie.
On entend, par « réparer les tissus épithéliaux », de manière classique pour l’homme du métier, le fait de réduire l’hyperperméabilité épithéliale intestinale et de rétablir, au moins partiellement, la mécanique de l’intestin. La maladie inflammatoire chronique de l’intestin et du côlon visée par la présente invention peut aussi bien être la maladie de Crohn que la rectocolite hémorragique.
Selon l’invention, la composition pharmaceutique selon l’invention est administrée au sujet en ayant besoin par voie orale, dans une quantité thérapeutiquement efficace.
On entend, par quantité thérapeutiquement efficace, la quantité de la composition, ou plus précisément du principe actif qui y est contenu, qui permet, lorsque la composition est administrée au sujet, d’obtenir le niveau de réponse thérapeutique souhaité, notamment, pour le cas particulier des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin et du côlon, le niveau de réduction de la douleur et/ou le niveau de réparation des tissus épithéliaux de l’intestin souhaités. Le niveau de dose thérapeutiquement efficace du principe actif spécifique pour un sujet particulier varie en fonction de nombreux facteurs tels que, par exemple, la pathologie exacte et sa gravité, le poids corporel, l’âge, le sexe et la santé générale du sujet, la durée du traitement, les médicaments éventuellement utilisés en parallèle, la sensibilité de l’individu à traiter, etc.
En conséquence, la posologie optimale est déterminée par le médecin en fonction des paramètres qu’il juge pertinents.
La posologie d’administration de la composition pharmaceutique selon l’invention peut par exemple être d’une prise une ou deux fois par jour.
Bien que les doses efficaces puissent varier dans de larges proportions, les doses journalières du principe actif selon l’invention pourraient s’échelonner entre 0,05 mg et 1000 mg par 24 heures, de préférence entre 1 et 100 mg par
24 heures et préférentiellement entre 1 et 10 mg par 24 heures, en une ou plusieurs prises, de préférence en une seule prise.
Préférentiellement, l’administration de la composition pharmaceutique selon l’invention est débutée au plus tôt dès le diagnostic de la maladie et, de préférence, dans les 12 premiers mois suivant l'événement aigu.
La présente invention s’exprime également sous forme d’un procédé de prévention et/ou de traitement d’une maladie inflammatoire chronique de l’intestin et du côlon, notamment de la maladie de Crohn, chez un sujet, et en particulier d’un procédé pour soulager la douleur et/ou réparer les tissus épithéliaux de l’intestin chez ledit sujet atteint d’une maladie inflammatoire chronique de l’intestin et du côlon. Le sujet peut être, en particulier, un mammifère, non humain tel qu’un chien ou un chat, et préférentiellement un être humain. Ce procédé comprend l’administration, audit sujet en ayant besoin, d’une quantité thérapeutiquement efficace de la composition pharmaceutique telle que définie ci-avant, contenant en particulier, en tant que principe actif, le vorapaxar ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
Ce procédé peut répondre à l’une ou plusieurs des caractéristiques décrites ci- avant en référence à l’utilisation de la composition pharmaceutique selon l’invention. La présente invention s’exprime également dans les termes de l’utilisation, pour le traitement et/ou la prévention d’une maladie inflammatoire chronique de l’intestin et du côlon, et en particulier pour réduire la douleur et/ou réparer les tissus épithéliaux de l’intestin chez un sujet atteint d’une maladie inflammatoire chronique de l’intestin et du côlon, notamment de la maladie de Crohn, ou pour la fabrication d’un médicament pour un tel traitement et/ou prévention, de particules à base d’un principe actif choisi dans le groupe constitué du vorapaxar, des isomères du vorapaxar, de l’atopaxar, de la 3-2-(chloro-phényl)-1-[4-(4- fluoro-benzyl)-pipérazin-1-yl]-propénone et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Ces particules comprennent : - un cœur contenant un mélange dudit principe actif et d’une substance, dite substance inhibitrice, choisie parmi les polymères cellulosiques, les polymères dérivés de la povidone et le copolymère de polyvinyle caprolactame, cette substance inhibitrice étant apte à inhiber la recristallisation dudit principe actif se
trouvant en solution aqueuse à pH inférieur à 2, lorsque le pH devient supérieur ou égal à 5,
- et une couche d’enrobage à libération contrôlée pH-dépendante recouvrant ledit cœur, ladite couche d’enrobage étant formée d’un agent d’enrobage gastro- résistant présentant une valeur de pH de solubilisation comprise entre 4,5 et 7, et ladite couche d’enrobage étant poreuse.
Cette utilisation peut répondre à l’une ou plusieurs des caractéristiques décrites ci-avant en référence à la composition pharmaceutique selon l’invention et à son utilisation. Un autre aspect de la présente invention concerne un procédé de préparation d’une composition pharmaceutique selon l’invention. Ce procédé comprend une étape de préparation des particules par séchage par atomisation dans un dispositif d’atomisation à buse de pulvérisation, cette dernière étant de préférence de type concentrique permettant la formation de capsules. A cet effet, une première formulation aqueuse contenant le principe actif et la substance inhibitrice est introduite dans un canal de pulvérisation central de la buse de pulvérisation, et une deuxième formulation aqueuse contenant l’agent d’enrobage est introduite dans un canal de la buse de pulvérisation périphérique audit canal central. Un tel procédé, dit d’enrobage in situ, permet avantageusement de former en même temps le cœur et la couche d’enrobage des particules.
Il entre dans les compétences de l’homme du métier de déterminer les paramètres opératoires exacts de cette étape du procédé, en fonction des caractéristiques spécifiques visées pour les particules, notamment de leur taille et du rapport en poids principe actif / agent d’enrobage souhaité, ainsi que du taux de porosité visé.
Pour la première formulation aqueuse et/ou la deuxième formulation aqueuse, le véhicule aqueux mis en œuvre peut être constitué uniquement d’eau, ou d’un mélange d’eau et d’alcool, en particulier d’eau et d’éthanol, dans un ratio volumique compris entre 10/90 et 99,9/0,1 , notamment compris entre 20/80 et 80/20, par exemple compris entre 20/80 et 40/60. La présence d’alcool dans le véhicule aqueux peut avantageusement améliorer la solubilité de certains composants des formulations aqueuses, et donner lieu à des structures
physiques du cœur et/ou de la couche d’enrobage différentes.
Le taux de porosité de la couche d’enrobage peut notamment être contrôlé par la vitesse de l’étape de séchage, et plus particulièrement par la température du courant gazeux, constitué de vapeur d’eau et des particules sèches, à la sortie du dispositif. Cette température est contrôlée par plusieurs autres paramètres du procédé, notamment la température de l’air chaud à l’entrée de la chambre de séchage du dispositif et le débit volumique de la formulation contenant l’agent d’enrobage qui alimente la buse de pulvérisation. Il entre dans les compétences de l’homme du métier de régler ces paramètres de manière adéquate, pour obtenir le taux de porosité souhaité pour les particules. Ce réglage est de préférence réalisé pour obtenir une température de séchage en sortie du dispositif d’atomisation, c’est-à-dire une température du courant gazeux en sortie du dispositif, qui est comprise entre 50 et 110 °C, notamment comprise entre 50 et 70 °C ou entre 70 et 110 °C, plus particulièrement comprise : - lorsque le véhicule aqueux de la première formulation aqueuse et le véhicule aqueux de la deuxième formulation aqueuse comprennent uniquement de l’eau, entre 70 et 110°C, préférentiellement entre 80 et 100°C et plus préférentiellement entre 80 et 90°C ;
- lorsque le véhicule aqueux de la première formulation aqueuse et/ou le véhicule aqueux de la deuxième formulation aqueuse comprennent un mélange d’eau et d’alcool, notamment un mélange d’eau et d’éthanol, entre 50 et 110°C, notamment entre 80 et 100°C et par exemple entre 80 et 90°C.
Les températures les plus élevées favorisent la création de particules plus poreuses, de taux de porosité entre 30 et 50 %, tandis que les températures les plus faibles favorisent la création de particules moins poreuses, de taux de porosité entre 5 et 10 %.
Les caractéristiques et avantages de l’invention apparaîtront plus clairement à la lumière des exemples de mise en œuvre ci-après, fournis à simple titre illustratif et nullement limitatifs de l’invention, avec l’appui des figures 1 à 8, dans lesquelles :
La figure 1 représente un cliché de microscopie à balayage électronique d’une particule conforme à l’invention, à différents grossissements.
La figure 2 représente un graphe en barres montrant la fraction massique (%)
de sulfate de vorapaxar dissous dans le milieu de dissolution, par rapport à la masse initiale de sulfate de vorapaxar, après différents temps d’immersion dans des solutions successives à pH 1 ,2 (entre 0 et 120 min), pH 5,6 (entre 120 et 240 min), pH 6,8 (entre 240 et 360 min) et pH 3,0 (entre 360 et 1440 min), pour le sulfate de vorapaxar seul, pour des particules conformes à l’invention (P1 , P2, P3) et pour des particules comparatives comprenant un mélange de sulfate de vorapaxar et d’HPMC, dépourvues de couche d’enrobage.
La figure 3 représente un graphe en barres montrant la fraction massique (%) de sulfate de vorapaxar dissous dans le milieu de dissolution, par rapport à la masse initiale de sulfate de vorapaxar, après différents temps d’immersion dans des solutions successives à pH 1 ,2 (entre 0 et 120 min), pH 5,6 (entre 120 et 240 min), pH 6,8 (entre 240 et 360 min) et pH 3,0 (entre 360 et 1440 min), pour le sulfate de vorapaxar seul, pour des particules conformes à l’invention (P2) et pour des particules conformes à l’invention pour lesquelles l’immersion a débuté au temps t = 120 min, directement dans la solution à pH 5,6 (P2’).
La figure 4 représente un graphe en barres montrant la fraction massique (%) de sulfate de vorapaxar dissous dans le milieu de dissolution, par rapport à la masse initiale de sulfate de vorapaxar, après différents temps d’immersion dans des solutions successives à pH 1 ,2 (entre 0 et 120 min), pH 5,6 (entre 120 et 240 min), pH 6,8 (entre 240 et 360 min) et pH 3,0 (entre 360 et 1440 min), pour le sulfate de vorapaxar seul et pour des particules non conformes à l’invention (C1 , C2, C3) à base de chitosan en tant que substance présente dans le cœur des particules en mélange avec le sulfate de vorapaxar.
La figure 5 représente un graphe en barres montrant la fraction massique (%) de sulfate de vorapaxar dissous dans le milieu de dissolution, par rapport à la masse initiale de sulfate de vorapaxar, après différents temps d’immersion dans des solutions successives à pH 1 ,2 (entre 0 et 120 min), pH 5,6 (entre 120 et 240 min), pH 6,8 (entre 240 et 360 min) et pH 3,0 (entre 360 et 1440 min), pour des particules conformes à l’invention (P3, P4) obtenues au moyen de différents véhicules et comprenant des substances de cœur différentes.
La figure 6 représente un graphe en barres montrant la fraction massique (%) de sulfate de vorapaxar dissous dans le milieu de dissolution, par rapport à la masse initiale de sulfate de vorapaxar, après différents temps d’immersion dans
des solutions successives à pH 1 ,2 (entre 0 et 120 min), pH 5,6 (entre 120 et 240 min), pH 6,8 (entre 240 et 360 min) et pH 3,0 (entre 360 et 1440 min), pour des particules conformes à l’invention (P1 , P5) obtenues au moyen de différents véhicules et comprenant des couches d’enrobage différentes. La figure 7 représente un graphe en barres montrant la fraction massique (%) de sulfate de vorapaxar dissous dans le milieu de dissolution, par rapport à la masse initiale de sulfate de vorapaxar, après différents temps d’immersion dans des solutions successives à pH 1 ,2 (entre 0 et 120 min), pH 5,6 (entre 120 et 240 min), pH 6,8 (entre 240 et 360 min) et pH 3,0 (entre 360 et 1440 min), pour des particules conformes à l’invention (P2, P3, P6) obtenues au moyen de différents véhicules et comprenant des substances de cœur différentes.
La figure 8 représente un graphe en barres montrant la fraction massique (%) de sulfate de vorapaxar dissous dans le milieu de dissolution, par rapport à la masse initiale de sulfate de vorapaxar, après différents temps d’immersion dans des solutions successives à pH 1 ,2 (entre 0 et 120 min), pH 5,6 (entre 120 et 240 min), pH 6,8 (entre 240 et 360 min) et pH 3,0 (entre 360 et 1440 min), pour des particules conformes à l’invention (P5, P7, P8) comprenant des substances de cœur différentes. A/ Matériel et méthodes
Procédé de préparation des particules Dans les exemples ci-dessous, il est utilisé :
- du sulfate de vorapaxar en tant que principe actif ;
- de l’hydroxypropyl méthylcellulose (HPMC) (Affinisol® HPMC 4M, de poids moléculaire 552,8 KDa, ou Affinisol® HPMC 100 LV et HPMC 15LV, de poids moléculaires respectivement 180 kDa et 90 KDa), du copolymère polyvinyl caprolactame-polyvinyl acétate-polyéthylène glycol (Soluplus®) ou de l’acéto- succinate d’hydroxypropyl méthyl cellulose (HPMC-AS) (Aqoat® LF) ou du chitosan (Chitoclear® HQG-110 de Primex, à 95 % de désacétylation, de viscosité 26 mPa.s ; ou Chitoclear® HQG-800 de Primex, à 95 % de désacétylation, de viscosité 600 à 1200 mPa.s ) en tant que substance présente dans le cœur des particules, dite substance de cœur (substance inhibitrice de recristallisation et mucoadhésive pour l’HPMC et l’HPMC-AS, substance
inhibitrice de recristallisation pour le Soluplus®, substance mucoadhésive seulement pour le chitosan) ;
- et le copolymère commercialisé sous la dénomination Acryl- Eze®93A18597 par la société Colorcon® (copolymère d’acide méthacrylique et d’acrylate d’éthyle 1 :1 , acide méthacrylique, talc, dioxyde de titane (E171), bicarbonate de sodium, silice colloïdale anhydre, lauryl sulfate de sodium) ou le copolymère d’acide méthacrylique et d’acrylate d’éthyle 1 :1 , acide méthacrylique seul (Eudragit® L100-55) en tant qu’agent d’enrobage.
Pour chaque expérience, il est préparé deux formulations distinctes : - Formulation 1 : la quantité souhaitée de substance de cœur est dispersée dans l’eau déionisée, ou dans un mélange eau-éthanol de ratio volumique 20:80, puis la quantité souhaitée de sulfate de vorapaxar est dispersée dans la solution obtenue, résultant en une suspension de cristaux de vorapaxar dans une solution aqueuse de la substance de cœur ; - Formulation 2 : la quantité souhaitée d’agent d’enrobage est dispersée dans l’eau déionisée, ou dans un mélange eau-éthanol de ratio volumique 20:80.
Les particules sont préparées par séchage par atomisation à l'aide d'un dispositif Büchi B-290 équipé d'une buse d’atomisation 3-fluides. La Formulation 1 , contenant le sulfate de vorapaxar et la substance de cœur, est introduite dans le canal de pulvérisation central de la buse, et la Formulation 2, contenant l’agent d’enrobage, est introduite dans un canal périphérique à ce canal central. Le débit total d’alimentation de la buse en ces formulations est constant et égal à 0,3 kg/h, le rapport entre les débits massiques, dans la buse d’atomisation, de Formulation 2 / Formulation 1 variant selon les expériences. Les paramètres opératoires du procédé de séchage par atomisation sont les suivants : température de l’air en entrée du dispositif 130 °C (Condition A) ou 100 °C (Condition B), température du courant gazeux en sortie du dispositif 82 °C (Condition A) ou 57 °C (Condition B), débit d’air de séchage 33,2 m3/h, débit d’air d’atomisation 742 l/h (Condition A) ou 740 l/h (Condition B). Pour toutes les conditions testées, il est obtenu, à l’issue du procédé, une poudre sèche formée de particules de taille comprise entre 5 et 100 miti, comprenant un cœur contenant un mélange de sulfate de vorapaxar et de la substance de cœur, recouvert d’une couche d’enrobage contenant l’agent d’enrobage.
Cette couche d’enrobage n’est pas continue, comme il peut être confirmé par la présence de billes nanométriques qui constituent la dispersion aqueuse de l’agent d’enrobage, visibles sur la figure 1. qui montre des images de microscopie à balayage électronique, à différents grossissements, d’un exemple de particule conforme à l’invention obtenue par ce procédé (particule P1 décrite ci-dessous). On y observe que les particules de sulfate de vorapaxar sont recouvertes d’un film qui est parsemé de billes de taille nanométrique. Ces billes correspondent à des nanoparticules du polymère entérique (copolymère d’acide méthacrylique et d’acrylate d’éthyle 1 :1) dans la dispersion aqueuse du produit Acryl-eze® mis en oeuvre. Ces nanoparticules coalescent pendant la formation du film, afin de le générer. Cette coalescence n’est cependant pas complète, en raison de la rapidité de l’étape de séchage du procédé de préparation des particules. La couche d’enrobage formée autour du cœur des particules est de ce fait poreuse, et permet l’échange entre l’intérieur enrobé des particules et leur extérieur.
Les taux de porosité des particules sont évalués à partir des vitesses de relargage du principe actif à pH 1 ,2 par rapport à une formulation sans couche d’enrobage (particules Pcomp décrites ci-après).
Test de dissolution - Etude in vitro du profil de libération du principe actif Le profil de dissolution du vorapaxar contenu dans les particules est déterminé in vitro dans un ensemble de milieux simulant l’environnement gastro-intestinal. A cet effet, des échantillons de particules contenant l'équivalent de 2,5 mg de sulfate de vorapaxar sont placés dans une capsule de gélatine à capuchon de verrouillage, qui est ensuite immergée dans un milieu de dissolution constitué par les solutions successives suivantes simulant les fluides gastriques et intestinaux, qui couvrent la plage de pH physiologique des fluides gastro intestinaux de 1 ,2 à 6,8, puis dans une solution à pH 3,0 pour simuler le pH colique d'une personne atteinte d'une maladie inflammatoire intestinale (le pH colique est généralement de 6,4 à 7,0 pour une personne en bonne santé, mais peut chuter à 2,3 à 4,7 avec une personne atteinte d'une maladie inflammatoire intestinale) :
- solution aqueuse d’acide chlorhydrique HCl 0,1 M à pH 1 ,2 (231 ml) du temps T0 au temps T = 120 min ;
- puis tampon phosphate à pH 5,6 du temps T = 120 min au temps T = 240 min ; cette solution est obtenue par ajout, dans la solution précédente, de 54 ml d’une solution à 0,2M de Na3PÜ4 ;
- puis tampon phosphate à pH 6,8 du temps T = 240 min au temps T = 360 min ; cette solution est obtenue par ajout, dans la solution précédente, de 15 ml d’une solution à 0,2M de Na3PÜ4 ;
- puis solution à pH 3 (obtenue par ajout d’acide citrique dans la solution précédente) pendant les 24 h suivantes ; cette solution est obtenue par ajout, dans la solution précédente, de 2,90 g d’acide citrique monohydrate. Les tests sont effectués en utilisant un appareil ERWEKA DT60, en utilisant un agitateur à palette. Une vitesse de rotation de 75 tr/min et une température moyenne de 37 ± 0,5 °C sont maintenues dans chaque récipient contenant le milieu de dissolution.
Des aliquotes sont retirées à intervalles appropriés des récipients et filtrées en utilisant une compresse stérile non tissée, centrifugées à 14500 tr/min pendant
10 min. Le pourcentage de sulfate de vorapaxar s’y trouvant sous forme dissoute, par rapport à la masse de sulfate de vorapaxar initiale, est déterminé par chromatographie liquide à haute performance (HPLC) au moyen d’un chromatographe Agilent 1100 équipé d’une colonne ProntoSIL KromaPlus C-18, 250 mm x 4,6 mm, taille de particules 5 miti (ICS). La phase mobile est formée de méthanol : acide acétique à 0,1 % (80 : 20). Le débit est de 1 ml/min et le volume d’injection 20 mI. La détection est réalisée à 272 nm. Une courbe de calibration, indiquant l’absorbance en fonction de la concentration en vorapaxar (en mg/ml) est réalisée à partir de solutions étalons contenant du vorapaxar à différentes concentrations croissantes dans le méthanol.
La moyenne de deux déterminations est utilisée pour calculer ce taux de vorapaxar dissous. La dissolution in vitro de cristaux bruts de vorapaxar est également déterminée. B / Expérience 1 - HPMC
Dans cette expérience, des particules conformes à l’invention (P1 , P2, P3) à base d’HPMC 4M en tant que substance de cœur (mucoadhésive et inhibitrice
de recristallisation du vorapaxar), et des particules non conformes à l’invention (Pcomp, comprenant le seul cœur à base de vorapaxar et d’HPMC 4M, dépourvues d’enrobage), sont fabriquées selon les paramètres opératoires indiqués dans le Tableau 1 ci-dessous. Le véhicule de chaque formulation est constitué uniquement d’eau, et les conditions appliquées sont les Conditions A.
Tableau 1
Ces particules, ainsi que le sulfate de vorapaxar seul, sont soumises au test de dissolution décrit ci-dessus. Les résultats obtenus sont montrés sur la figure 2.
On observe sur cette figure qu’une dissolution du sulfate de vorapaxar se produit, pour toutes les particules testées, dans la solution à pH 1 ,2, simulant l’environnement gastrique, entre 0 et 120 min. Dans les solutions aux pH de 5,6 et 6,8, simulant l’environnement intestinal, entre 120 et 360 min, de manière prévisible, le sulfate de vorapaxar ne se dissout pas dans la solution, il s’y trouve entièrement sous forme de précipité.
De manière surprenante, pour toutes les particules testées, on trouve par contre du sulfate de vorapaxar dissous dans les solutions à pH 5,6 et 6,8, ce qui montre que le sulfate de vorapaxar s’est solubilisé dans la solution à pH 1 ,2, tout en restant au moins en partie à l’intérieur de la couche d’enrobage, puis que, lorsque le pH a été remonté à une valeur supérieure ou égale à 5,6, la présence d’HPMC 4M a inhibé, au moins partiellement, la précipitation du sulfate de vorapaxar dans les solutions. Le taux de sulfate de vorapaxar dissous dans les solutions à pH 5,6 et 6,8 est bien plus important pour les particules selon l’invention P1 , P3 et surtout P2, que pour les particules Pcomp dépourvues de couche d’enrobage.
De retour à pH 3, simulant un côlon malade, après 360 minutes, on trouve à nouveau du sulfate de vorapaxar en solution, pour tous les échantillons testés. Ces résultats démontrent que la forme galénique selon l’invention permet une libération d’une quantité importante de sulfate de vorapaxar dans la partie inférieure du tractus gastro-intestinal.
C/ Expérience 2
Les particules P2 sont soumises au test de dissolution in vitro, mais en commençant, pour certaines d’entre elles (P2’) par l'exposition à pH 5,6. Ces dernières conditions sont représentatives de ce qui se produirait dans le cas de particules similaires à celles de l’invention mais à couche d’enrobage entérique continue (c’est-à-dire non poreuse), cette couche d’enrobage empêchant la mise en contact du principe actif avec les sucs gastriques au passage dans l’estomac (à pH 1 ,2 - 2,0).
Les résultats obtenus sont présentés sur la figure 3.
On observe sur cette figure que, de manière prévisible et cohérente avec les résultats de l’expérience 1 ci-dessus, le sulfate de vorapaxar seul est dissous à pH 1 ,2 et pH 3, mais présent sous forme de précipité aux pH de 5,6 et 6,8.
Les particules conformes à l’invention P2 libèrent une quantité importante de vorapaxar sous forme dissoute dans les solutions aux pH de 5,6, 6,8 et 3,0.
Par contre, en ce qui concerne les particules P2’, qui n’ont pas été soumises au pH initial de 1 ,2, le sulfate de vorapaxar est solubilisé à pH 3 (après 360 min), mais se trouve sous forme de cristaux, non dissous, dans les solutions aux pH
de 5,6 et 6,8.
Ces résultats démontrent que la libération du sulfate de vorapaxar sous forme dissoute dans les solutions reproduisant les pH de l’intestin, nécessite sa mise en présence préalable avec une solution de pH acide, de sorte à permettre la dissolution initiale du sulfate de vorapaxar dans cette solution, la présence de l’HPMC 4M l’empêchant ensuite avantageusement de recristalliser lorsque le pH remonte. Les particules conformes à l’invention, dont la couche d’enrobage enrobant le cœur contenant le sulfate de vorapaxar n’est pas continue, permettent avantageusement qu’une telle succession de phénomènes se produise lorsque les particules progressent dans la succession de solutions simulant le tractus gastro-intestinal. Au contraire, dans l’exemple simulant les conditions subies par des particules à couche d’enrobage entérique non poreuse, c’est-à-dire débutant par la mise en présence du sulfate de vorapaxar avec une solution à pH 5,6, le sulfate de vorapaxar, qui n’a pas été préalablement solubilisé par passage dans une solution à pH 1 ,2, c’est-à-dire aux conditions de pH de l’estomac, ne se trouve pas sous forme dissoute active aux pH de 5,6 et 6,8 auxquels il est soumis.
D/ Expérience 3 - Chitosan Dans cette expérience, des particules (C1 , C2, C3) à base de chitosan en tant que substance de cœur sont fabriquées par le procédé décrit ci-dessus pour l’Expérience 1 , selon les paramètres opératoires définis dans le Tableau 2 ci- dessous. Pour la préparation de la Formulation 1 , l’eau est additionnée d’acide acétique.
Tableau 2
Ces particules, ainsi que le sulfate de vorapaxar seul, sont soumises au test de dissolution décrit ci-dessus. Les résultats obtenus sont montrés sur la figure 4.
On observe sur cette figure que la quantité de sulfate de vorapaxar dissous à pH entre 5,6 et 6,8 est largement inférieure à celle obtenue dans les exemples 1 et 2, lorsque la substance de cœur est l’HPMC.
E/ Expérience 4 - mélange d’eau et d’éthanol en tant que véhicule Dans cette expérience, des particules (P4, P5, P6, P7, P8) sont fabriquées selon les paramètres opératoires définis dans le Tableau 3 ci-dessous. Le véhicule de chaque formulation est constitué d’un mélange eau/éthanol 20/80, et les conditions appliquées sont les Conditions B.
Tableau 3
Ces particules sont soumises au test de dissolution décrit ci-dessus. Les résultats obtenus sont montrés respectivement sur la figure 5 pour les particules
P4 (en comparaison des particules P3), sur la figure 6 pour les particules P5 (en comparaison des particules P1 ), sur la figure 7 pour les particules P6 (en comparaison des particules P2 et P3) et sur la figure 8 pour les particules P5, P7 et P8.
Pour l’ensemble de ces particules conformes à l’invention, on observe du sulfate de vorapaxar dissous dans les solutions à pH 5,6 et 6,8, ainsi qu’à pH 3, simulant un côlon malade, après 360 minutes, démontrant là encore que la forme galénique selon l’invention permet une libération d’une quantité importante de sulfate de vorapaxar dans la partie inférieure du tractus gastro-intestinal, variable selon les différentes modalités de formulation proposées.
Claims
1. Composition pharmaceutique convenant à une administration par voie orale, contenant en tant que principe actif un composé choisi dans le groupe constitué du vorapaxar, des isomères du vorapaxar, de l’atopaxar, de la 3-2- (chloro-phényl)-1-[4-(4-fluoro-benzyl)-pipérazin-1-yl]-propénone et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisée en ce qu’elle contient des particules comprenant :
- un cœur contenant un mélange dudit principe actif et d’une substance, dite substance inhibitrice, choisie parmi les polymères cellulosiques, les polymères dérivés de la povidone et les copolymères à base de polyvinyle caprolactame, ladite substance inhibitrice étant apte à inhiber la recristallisation dudit principe actif se trouvant en solution aqueuse à pH inférieur à 2, lorsque le pH devient supérieur ou égal à 5,
- et une couche d’enrobage à libération contrôlée pH-dépendante recouvrant ledit cœur, ladite couche d’enrobage étant formée d’un agent d’enrobage gastro- résistant présentant une valeur de pH de solubilisation comprise entre 4,5 et 7, et ladite couche d’enrobage étant poreuse.
2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 , dans laquelle le taux volumique de porosité de la couche d’enrobage est compris entre 5 et 50 %.
3. Composition pharmaceutique selon l’une des revendications 1 ou 2, dans laquelle la substance inhibitrice est choisie parmi l’hydroxypropyl méthyl cellulose, la polyvinylpyrrolidone, la copovidone et l’acétate succinate d’hydroxypropyl méthyl cellulose, ou l’un quelconque de leurs mélanges.
4. Composition pharmaceutique selon l’une quelconque des revendications 1 à 3, dans laquelle le cœur des particules contient une substance mucoadhésive.
5. Composition pharmaceutique selon la revendication 4, dans laquelle la substance mucoadhésive est choisie parmi l’hydroxypropyl méthyl cellulose, la carboxyméthylcellulose de sodium, les polymères d’acide polyacrylique réticulé, le polycarbophile, la gomme adragante, les poly(acide acrylique/divinylbenzène), l’alginate de sodium, l’hydroxyéthylcellulose, la gomme karaya, la gélatine, la gomme de guar, la polyvinylpyrrolidone, le chitosan ou l’un quelconque de leurs mélanges.
6. Composition pharmaceutique selon l’une quelconque des revendications 1
à 5, dans laquelle le rapport en poids « principe actif / substance inhibitrice » est compris entre 1/1 et 12/1 , de préférence compris entre 1/1 et 7/1 .
7. Composition pharmaceutique selon l’une quelconque des revendications 1 à 6, dans laquelle le rapport en poids « principe actif / agent d’enrobage » est compris entre 1/1 et 1/3.
8. Composition pharmaceutique selon l’une quelconque des revendications 1 à 7, dans laquelle le principe actif est le sulfate de vorapaxar.
9. Composition pharmaceutique selon l’une quelconque des revendications 1 à 8, dans laquelle l’agent d’enrobage est un polymère choisi parmi les copolymères d’acide méthacrylique et d’acrylate d’éthyle, les copolymères d’acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle, le phtalate d’hypromellose, l’acéto-succinate d’hydroxypropyl méthyl cellulose et l’acéto-phtalate de polyvinyle, ou l’un quelconque de leurs mélanges.
10. Composition pharmaceutique selon l’une quelconque des revendications 1 à 9, pour son utilisation en tant que médicament.
11. Composition pharmaceutique pour son utilisation selon la revendication 10, pour la prévention et/ou le traitement d’une maladie inflammatoire chronique de l’intestin et du côlon, en particulier de la maladie de Crohn, chez un sujet.
12. Composition pharmaceutique pour son utilisation selon la revendication 10 ou 11 chez un mammifère humain ou non humain, en particulier un chien ou un chat.
13. Procédé de préparation d’une composition pharmaceutique selon l’une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce qu’il comprend une étape de préparation desdites particules par séchage par atomisation dans un dispositif d’atomisation à buse de pulvérisation, une première formulation aqueuse contenant ledit principe actif et ladite substance inhibitrice étant introduite dans un canal de pulvérisation central de ladite buse de pulvérisation, et une deuxième formulation aqueuse contenant ledit agent d’enrobage étant introduite dans un canal de ladite buse de pulvérisation périphérique audit canal central.
14. Procédé selon la revendication 13, dans lequel la température de séchage en sortie dudit dispositif d’atomisation est comprise entre 50 et 110°C .
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