WO2023194433A1 - Composition pharmaceutique à base de vorapaxar et son utilisation pour le traitement des maladies inflammatoires intestinales - Google Patents

Composition pharmaceutique à base de vorapaxar et son utilisation pour le traitement des maladies inflammatoires intestinales Download PDF

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WO2023194433A1
WO2023194433A1 PCT/EP2023/058933 EP2023058933W WO2023194433A1 WO 2023194433 A1 WO2023194433 A1 WO 2023194433A1 EP 2023058933 W EP2023058933 W EP 2023058933W WO 2023194433 A1 WO2023194433 A1 WO 2023194433A1
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weight
pharmaceutical composition
vorapaxar
composition according
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PCT/EP2023/058933
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Sylvie SABLAYROLLES
Bruno Le Grand
Maria Inês RÉ
Antoine PERRON
Marine CHAMBARD
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Cvasthera
Institut Mines Telecom
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Definitions

  • the present invention is part of the field of formulation of active pharmaceutical ingredients, in particular for the treatment of chronic intestinal diseases, particularly in mammals.
  • the present invention relates to a human or veterinary pharmaceutical composition suitable for oral administration which contains, as active principle, a compound chosen from vorapaxar or one of its pharmaceutically acceptable salts, as well as the use of this pharmaceutical composition as a medicine, in particular for preventing and/or treating chronic inflammatory diseases of the intestine and colon.
  • the invention also relates to a process for preparing such a pharmaceutical composition.
  • IBD Chronic inflammatory bowel and colon diseases, also called inflammatory bowel diseases, commonly referred to by the abbreviation IBD, include, in humans, Crohn's disease and ulcerative colitis.
  • Crohn's disease can affect the entire digestive tract, either in contiguous sections or in isolated sections, but it primarily affects the small intestine and the colon.
  • the inflammation can affect the internal mucosa and even penetrate the entire thickness of the intestinal wall. It manifests itself as edema, dilation of blood vessels and loss of fluid in the tissues.
  • Crohn's disease is a pathology of young adults which generally begins between the ages of 20 and 30. There is a second frequency peak between 50 and 80 years old and 15% of cases concern children. Both sexes are equally affected. The condition is ubiquitous, but its incidence is higher in the North than in the South of Europe. In France, the incidence of Crohn's disease is 5 to 6 cases per 100,000 inhabitants and the same for ulcerative colitis.
  • Ulcerative colitis or ulcerative colitis, is a chronic inflammatory intestinal disease which affects the distal end of the digestive tract, that is to say the colon and the rectum which is always affected. Its etiology is unknown, although a genetic component is a hypothesis. It is classified as an autoimmune disease. This disease cannot be cured and requires lifelong drug treatment. The goal of treatments is for remissions to last as long as possible. Its diagnosis is essentially based on the cytological examinations which accompany the samples during a colonoscopy.
  • IBD Intra-intestinal disease .
  • abdominal pain a chronic bowel disease characterized by abdominal pain, frequent diarrhea, sometimes bloody, or damage to the anal region (fissure, abscess).
  • These symptoms make the disease a certain taboo. They are often accompanied by fatigue, anorexia and fever, or even extra-intestinal manifestations (articular, cutaneous, ocular, hepatic).
  • the attacks are severe: their intensity can require hospitalization, cessation of food and infusion treatment for a few days.
  • the progression of the disease can lead to narrowing of the affected intestinal segment, followed by obstruction or even an abscess. This can lead to the formation of a fistula, that is to say the opening of an abnormal communication pathway from the intestine to another organ.
  • IBD is associated with an increased risk of colorectal cancer, particularly when lesions are present in the colon.
  • the diagnosis of IBD is based on several clinical, biological and medical imaging criteria. When clinical symptoms suggest IBD, a biological assessment is carried out. It makes it possible to detect an inflammatory syndrome, the presence of specific markers of IBD, in particular anti-Saccharomyces Cerevisiae antibodies (ASCA) and anti-neutrophil cytoplasm antibodies (ANCA).
  • ASCA anti-Saccharomyces Cerevisiae antibodies
  • ANCA anti-neutrophil cytoplasm antibodies
  • a digestive endoscopy makes it possible to look for the presence and location of lesions in the digestive tract, as well as to take samples.
  • the management of a patient with IBD involves a large number of parameters linked to the form of the disease and the patient himself.
  • Five categories of drugs are currently used in the basic treatment of IBD. These are salicylates, corticosteroids, immunosuppressants, biotherapies and antibiotics. Each of these medications has drawbacks, and there is currently no curative treatment for MICIS.
  • the publication by Vergnolle et al., 2004, Journal of Clinical Investigation, 1 14(10): 1444-1456 describes the role of the PAR-1 receptor in inflammatory bowel diseases.
  • Such dosage forms are, however, not suitable for delivery of vorapaxar to the lower part of the gastrointestinal tract. Indeed, this compound, as well as its pharmaceutically acceptable salts, are insoluble at the pH values which prevail in this region, that is to say at pH values between 5 and 6.8. Thus, when vorapaxar is released there, after dissolution of the coating layers, it is there in solid form, which limits its effectiveness of action.
  • the present invention aims to propose an alternative dosage form which allows effective action of vorapaxar in the duodenum, the intestine and the colon, in particular for the treatment of inflammatory intestinal diseases, and which is easy and quick to manufacture on an industrial level. , in a perfectly controlled and reproducible manner. It has been discovered by the present inventors that, particularly surprisingly, these objectives are achieved by a galenic form based on particles containing vorapaxar or one of its pharmaceutically acceptable salts, these particles having a particular composition and being in particular devoid of any enteric coating.
  • the present invention thus relates to a pharmaceutical composition suitable for oral administration, of the type comprising solid particles containing at least one active principle chosen from vorapaxar and its pharmaceutically acceptable salts.
  • each of the particles containing this active principle consists of a homogeneous dispersion of the active principle in a solid matrix comprising a mixture:
  • the “second substance/first substance” weight ratio in said mixture is between 0.05 and 0.25, and preferably between 0.10 and 0.20.
  • the solid matrix in which the active principle chosen from vorapaxar and its pharmaceutically acceptable salts is dispersed preferably contains at least 80%, more preferably at least 85%, and preferably at least 90%, by weight of the mixture of the first substance. and the second substance, relative to the weight of the solid matrix.
  • the solid matrix essentially consists of the mixture of the first substance and the second substance, and optionally of one or more pharmaceutically acceptable fillers.
  • filler means any inert mineral, organic or plant-based substance, which is incorporated into the matrix to modify its properties, such as mechanical properties, in particular to facilitate the production of particles, improve flowability, etc.
  • fillers which can be integrated into the solid matrix of the particles according to the invention mention may be made of talc, silica, hydrophilic fumed silica, calcium carbonate, titanium dioxide, kaolin, etc. This charge or these charges integrated into the matrix according to the invention do not interact in particular with the active principle, the first substance and the second substance, and do not interfere with their action, in particular in the body.
  • the solid matrix is essentially made up of the mixture of the first substance and the second substance.
  • the particles according to the invention may contain several active ingredients chosen from vorapaxar and its pharmaceutically acceptable salts, all dispersed in the solid matrix. They may also, or otherwise, contain one or more additional active ingredients, also dispersed in the solid matrix.
  • the particles according to the invention are in particular devoid of any coating, in particular with gastro-resistant properties.
  • Administered orally to a subject, in particular a mammal they make it possible to effectively combat the symptoms of IBD, in particular much more effectively than particles of similar constitution but with a matrix devoid of cellulosic polymer or containing a level of cellulosic polymer greater than that recommended by the invention, and, also surprisingly, more effectively than particles proposed by the prior art with an enteric coating layer.
  • Their time to reach the maximum vorapaxar concentration in the blood plasma is 4 hours after oral administration (compared to 1 hour for vorapaxar alone), which demonstrates the intestinal absorption of this active ingredient.
  • This maximum concentration of vorapaxar in the blood plasma is also, particularly surprisingly, approximately 2.5 times greater than that obtained after administration of vorapaxar alone.
  • All of the constituents of the particles of the pharmaceutical composition according to the invention are of course chosen to be pharmaceutically compatible, that is to say that they do not produce any adverse, allergic or other undesirable reaction when they are administered. to a subject, in particular to a mammal and in particular to a human.
  • Vorapaxar also called ethyl N-[(1 R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aS)-9-[(E)- 2-[5-(3-fluorophenyl)pyridin-2-yl]ethenyl ]-1 -methyl-3-oxo- 3a,4,4a,5,6,7,8,8a,9,9a-decahydro-1 H-benzo[f][2]benzofuran-6-yl]carbamate ( SCH-530348, CAS no. 618385-01 -6) corresponds to formula (I):
  • salt in the present description any salt of vorapaxar using, as counter-ion, a species producing no adverse effect, allergic or other undesirable reaction when it is administered to a subject, in particular to a mammal.
  • Any conventional non-toxic salt of vorapaxar, whether formed from organic or inorganic acids, can be used according to the invention.
  • salts derived from inorganic acids such as hydrochloric, hydrobromic, phosphoric, sulfuric acids
  • salts derived from organic acids such as acetic, trifluoroacetic, propionic, succinic, fumaric, malic, tartaric, citric, ascorbic, maleic, glutamic, benzoic, salicylic, toluenesulfonic, methanesulfonic, stearic, lactic, etc.
  • These salts can be synthesized from vorapaxar and the corresponding acid, according to any conventional chemical method in itself.
  • the active ingredient contained in the pharmaceutical composition according to the invention is vorapaxar or vorapaxar sulfate.
  • composition according to the invention may also meet one or more of the characteristics described below, used individually or in each of their technically effective combinations.
  • the “second substance/first substance” weight ratio in the mixture forming the solid matrix of the particles is between 0.10 and 0.15, in particular between 0.12 and 0.13. It is preferably equal to approximately 0.125.
  • the total concentration of active ingredient(s) chosen from vorapaxar and its pharmaceutically acceptable salts in each of the particles is preferably between 5 to 15% by weight, preferably between 8 and 12% by weight, for example relative to the weight of the particle. It is for example equal to approximately 10% by weight relative to the weight of the particle.
  • the levels of each of the first substance and the second substance in the particles are, for example, relative to the total weight of the particle:
  • - for the first substance between 60 and 90% by weight, preferably between 75 and 85% by weight, in particular approximately equal to 80% by weight;
  • - for the second substance between 5 and 20% by weight, preferably between 5 and 15% by weight, in particular approximately equal to 10% by weight.
  • each of the particles containing vorapaxar or one of its pharmaceutically acceptable salts as active ingredient comprises, relative to the total weight of the particle:
  • the ratio by weight “second substance / first substance” in the mixture then preferably being between 0.10 and 0.20, preferably between 0.10 and 0.15, and for example between 0.12 and 0.13.
  • the first substance is a polyvinyl caprolactam - polyvinyl acetate - polyethylene glycol copolymer, which includes for example at least one caprolactam block, at least one polyvinyl acetate block and at least one polyethylene glycol block. , and in which each block of one type is attached to a block of another type.
  • the first substance is preferably a graft copolymer of polyvinyl caprolactam - polyvinyl acetate - polyethylene glycol, preferably with a molar mass of between 90,000 and 140,000 g/mol.
  • polymers based on polyvinyl caprolactam which can be used as the first substance in the particles according to the invention, mention may be made of any copolymer, which can be of the random, periodic or statistical type as well as of the type block or grafted, comprising at least one polyvinyl caprolactam unit and a hydrophobic unit, giving it an amphiphilic character.
  • hydrophobic pattern is meant a pattern that is not soluble or not dispersible in water.
  • copolymers examples include block copolymers (poly(N-vinylcaprolactam)-b-poly(s-caprolactone), poly(DL-lactide)-b-poly(N-vinylcaprolactam) and poly(N-vinylcaprolactam)- b-poly(N-vinyl-2-pyrrolidone.
  • the second substance can, for example, be chosen from carboxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropyl methylcellulose, one of their pharmaceutically acceptable salts, such as sodium carboxymethylcellulose or hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate, and any of their mixtures.
  • Hydroxypropyl methylcellulose is particularly preferred in the context of the invention.
  • the hydroxypropyl methylcellulose used according to the invention has a molecular weight of between 30 and 560 kDa, preferably between 50 and 180 kDa and more preferably between 50 and 90 KDa; and/or an apparent viscosity, in solution at 2% m/v in demineralized water at 20°C, between 15 and 15000 mPa.s, preferably between 15 and 4000 mPa.s and more preferably approximately equal to 15 mPa.s.
  • the hydroxypropyl methylcellulose also preferably has a percentage of methoxyl groups -OCH3- of between 20 and 40%, in particular between 22 and 30%, for example between 22 and 27% or between 28 and 30%, and/or a percentage of hydroxypropoxyl groups -OCH2CH(OH)CH3 of between 5 and 40%, in particular between 7 and 32%, for example between 7 and 12% or between 25 and 32%.
  • hydroxypropyl methylcellulose used as the second substance in the particles according to the invention can be chosen from products marketed under the names Methocel® (Dow Chemical Company), Metolose® and Pharmacoat® (ShinEtsu Chemical Company), Benecel® (Ashland) and Affinisol® (DuPont).
  • Methocel® Dow Chemical Company
  • Metolose® and Pharmacoat® ShinEtsu Chemical Company
  • Benecel® Benecel® (Ashland)
  • Affinisol® DuPont
  • the “vorapaxar/cellulosic polymer” weight ratio is between 0.5 and 1.5, in particular substantially equal to 1, and/or the “vorapaxar/polyvinyl caprolactam-based polymer” weight ratio. is between 0.1 and 0.15, in particular substantially equal to 0.12.
  • the first substance is a polyvinyl caprolactam - polyvinyl acetate - polyethylene glycol graft copolymer and the second substance is hydroxypropyl methylcellulose.
  • the “second substance/first substance” weight ratio in the mixture is then preferably between 0.10 and 0.20, preferably between 0.10 and 0.15, and for example between 0.12 and 0, 13.
  • each of the particles containing vorapaxar or one of its pharmaceutically acceptable salts as active ingredient comprises, relative to the total weight of the particle:
  • the ratio by weight “hydroxypropyl methyl cellulose / graft copolymer of polyvinyl caprolactam - polyvinyl acetate - polyethylene glycol” in the mixture then preferably being between 0.10 and 0.20, preferably between 0.10 and 0.15, and for example between 0.12 and 0.13.
  • the particles contained in the pharmaceutical composition according to the invention can be of any size. These include microparticles, that is to say particles having a size between 1 and 1000 pm. Preferably, the average size of these particles is between 2 and 100 pm and more preferably between 5 and 30 pm.
  • the median diameter or average value of the particle size distribution D50 which corresponds to the value of the particle diameter at 50% in the cumulative distribution.
  • These sizes can be measured with a MasterSizer 3000 type device (Malvern Instruments), which uses the laser diffraction technique to measure particle size and particle size distribution.
  • the pharmaceutical composition according to the invention can consist only of particles as defined above. It may otherwise contain these particles mixed with other pharmaceutically acceptable substances, in particulate or other form.
  • the pharmaceutical composition according to the invention may in particular contain any pharmaceutically acceptable excipient, contained in the composition mixed with the particles.
  • pharmaceutically acceptable we mean the fact that the excipient, or the filler, does not present any adverse effect, allergic or other undesirable reaction when administered to a mammal, in particular to a human.
  • Such an excipient can be a binder, a diluent, an adjuvant or any other classic substance in itself for the constitution of medicines, such as a filling agent, preservative, disintegrating, wetting, emulsifying, dispersing, antibacterial or antifungal, etc., or any mixture thereof.
  • the pharmaceutical composition according to the invention may also contain one or more other active agents, acting or not in synergy with the active principle according to the invention, for example a pain-relieving agent.
  • This or these active agents can for example be contained in particles, distinct from the particles containing vorapaxar or one of its pharmaceutically acceptable salts.
  • the pharmaceutical composition is devoid of any active ingredient other than vorapaxar or one of its pharmaceutically acceptable salts.
  • the pharmaceutical composition according to the invention can be of the human or veterinary type.
  • the pharmaceutical composition according to the invention is preferably packaged in the form of unit doses, each containing a therapeutically effective quantity of active ingredient.
  • the concentration of the active principle in each dose of the pharmaceutical composition according to the invention is thus preferably chosen to deliver to the subject, at each administration, a quantity of active principle which is effective in obtaining the desired therapeutic response.
  • the pharmaceutical composition according to the invention is packaged in the form of unit doses each comprising 0.62 to 1.25 mg of vorapaxar or one of its pharmaceutically acceptable salts.
  • the particles used in the constitution of the pharmaceutical composition according to the invention are advantageously easy to prepare. They can be prepared according to any technique known to those skilled in the art, for example by any technique allowing a solution to be created then droplets and drying them, or by any technique allowing the ingredients of the formulation to be mixed in a molten form, such as hot extrusion, followed by cooling and shaping of particles, in particular by grinding. Preferably, the particles are prepared by the spray drying technique.
  • another aspect of the present invention relates to a process for preparing a pharmaceutical composition according to the invention, comprising: - the dissolution of an active principle chosen from vorapaxar and its pharmaceutically acceptable salts, of a first substance chosen among polymers based on polyvinyl caprolactam and their mixtures, and a second substance chosen from cellulose polymers and their mixtures, the “second substance / first substance” weight ratio being between 0.05 and 0.25, as well as where appropriate than the other ingredients, other active principle(s) and/or constituent(s) of the matrix for example, in a solvent solution,
  • the first substance, the second substance and their ratio by weight in the solvent solution may meet one or more of the characteristics described above with reference to the pharmaceutical composition according to the invention, as well as the concentrations of each of the ingredients. particles to be used.
  • the process comprises the dissolution, in the solvent solution, of the following quantities, expressed in % by weight relative to the total weight of the active principle, of the first substance and of the second substance:
  • the ratio by weight “second substance / first substance” in the mixture then preferably being between 0.10 and 0.20, preferably between 0.10 and 0.15, and for example between 0.12 and 0.13.
  • the first substance is a graft copolymer of polyvinyl caprolactam - polyvinyl acetate - polyethylene glycol and the second substance is hydroxypropyl methylcellulose.
  • the “second substance/first substance” weight ratio introduced into the solvent solution is then preferably between 0.10 and 0.20, preferably between 0.10 and 0.15, and for example between 0.12 and 0.13.
  • the process comprises the dissolution, in the solvent solution, of the following quantities, expressed in % by weight relative to the total weight of the active principle, of the grafted copolymer of polyvinyl caprolactam - acetate polyvinyl - polyethylene glycol and hydroxypropyl methylcellulose:
  • the term solvent solution means a solution capable of dissolving the active principle, the first substance and the second substance.
  • the solvent solution may in particular be an aqueous solution or a hydroalcoholic solution, for example a mixture of water and a C1 -C4 alcohol, preferably a mixture of water and ethanol, preferably in a mass proportion of between 20: 80 and 25:75.
  • the solvent solution may contain, or consist of, acetone, an ethanol/acetone or methanol/acetone mixture, in mass proportions for example between 50/50 and 80/20, for example example of 75/25, an ethanol/ethyl acetate or methanol/ethyl acetate mixture, for example in a mass proportion of 80/20, etc.
  • the atomization device used for carrying out the drying step of this process can be of any conventional type in itself. It is for example equipped with a 2-fluid atomization nozzle, composed of a central liquid supply channel and a peripheral channel into which a spray gas is introduced in order to spray the liquid into droplets at the outlet. of the nozzle.
  • the solution in which the ingredients are dissolved is introduced into the central spray channel of the nozzle, and an inert gas, such as nitrogen, is introduced into the peripheral channel to spray the liquid. It is within the skills of those skilled in the art to determine the exact operating parameters of this stage of the process, depending on the specific characteristics targeted for the particles, in particular their size and their exact composition.
  • a solvent solution a mixture of water and alcohol, in particular ethanol, in a mass ratio of between 25/75 and 20/80;
  • a dry powder formed of solid particles in accordance with the invention comprising a solid matrix formed of a homogeneous mixture of the first substance and the second substance, in which the active principle is dispersed in homogeneous manner.
  • this process may comprise a step of formulating the composition in a desired galenic form, for example by introducing the particles thus obtained into a capsule to form a capsule, or compressing these particles, in particular in mixture with one or more binders, diluents, lubricants and/or disintegrants, to form a tablet.
  • Another aspect of the present invention relates to the use of a pharmaceutical composition according to the invention as a medicament, in particular for the prevention and/or treatment of a chronic inflammatory disease of the intestine and colon in a subject affected or likely to be affected by the disease, and in particular to reduce pain and/or repair the epithelial tissues of the intestine in this subject.
  • This subject is in particular a mammal, in particular a human, or a non-human mammal.
  • the pharmaceutical composition according to the invention in its veterinary application, is particularly useful for the treatment of non-human mammals, and in particular dogs and cats.
  • IBD are chronic inflammatory bowel diseases common in dogs and cats, where they correspond to Crohn's disease in humans.
  • These chronic conditions result from hypersensitivity to certain elements, such as antigens, present in the digestive tract.
  • This hypersensitivity causes thickening and infiltration of the intestinal mucosa by inflammatory cells, as described in particular in the publication by Jergens et al, 2003, Vet Intern Med, 17(3):291 -297. When this happens, the intestines are no longer able to properly absorb nutrients and digestive transit speeds up.
  • IBD in cats can be associated with pancreatitis and inflammation of the bile ducts. We then speak of the feline triad. Certain dog breeds, such as German Shepherds, appear predisposed to IBD. The symptoms associated with the disease in dogs and cats are identical to those of Crohn's disease in humans: chronic diarrhea, weight loss and appetite disturbances, chronic and intermittent vomiting, blood or mucus in the stools. No drug treatment has been proposed by the prior art for the treatment of IBD in cats and dogs (Makielski et al, 2017, Journal of Veterinary Internal Medicine, 33:1 1 -22).
  • treatment is meant a curative treatment of the disease, and more particularly the reduction and/or inhibition of the development of at least one of the symptoms of the disease, the increase in the phase of remission and/or reduction in the number of attacks or their frequency.
  • the active principle according to the present invention makes it possible in particular, among other things, to effectively relieve the pain symptom linked to the disease.
  • prevention we mean the act of reducing, or even completely avoiding, the appearance of the disease.
  • Chronic inflammatory bowel and colon disease referred to herein invention can be both Crohn's disease and ulcerative colitis.
  • the pharmaceutical composition according to the invention is administered to the subject in need thereof orally, in a therapeutically effective quantity.
  • therapeutically effective quantity is meant the quantity of the composition, or more precisely of the active principle contained therein, which allows, when the composition is administered to the subject, to obtain the desired level of therapeutic response, in particular, for the particular case of chronic inflammatory diseases of the intestine and colon, the level of pain reduction and/or the level of repair of the epithelial tissues of the intestine desired.
  • the therapeutically effective dose level of the active ingredient for a particular subject varies depending on many factors such as, for example, the exact pathology and its severity, body weight, age, gender and general health of the subject, duration of treatment, any medications used in parallel, the sensitivity of the individual to be treated, etc. Consequently, the optimal dosage is determined by the doctor based on the parameters he considers relevant.
  • the dosage of administration of the pharmaceutical composition according to the invention can for example be taken once or twice a day.
  • the daily doses of the active ingredient according to the invention could range between 0.05 mg and 1000 mg per 24 hours, preferably between 0.1 and 100 mg per 24 hours. and preferably between 0.1 and 10 mg per 24 hours, and more preferably between 0.125 and 2.5 mg per 24 hours, in one or more doses, preferably in a single dose.
  • the administration of the pharmaceutical composition according to the invention is started at the earliest upon diagnosis of the disease and, preferably, in the first 12 months following the acute event.
  • the present invention is also expressed in the form of a method for preventing and/or treating a chronic inflammatory disease of the intestine and colon, in particular Crohn's disease, in a subject, and in particular of a process for relieving pain and/or repairing tissue epithelial cells of the intestine in said subject suffering from a chronic inflammatory disease of the intestine and colon.
  • the subject may be, in particular, a non-human mammal such as a dog or a cat, and preferably a human being.
  • This method comprises the administration, to said subject in need, of a therapeutically effective quantity of the pharmaceutical composition as defined above, containing in the particles, as active principle, vorapaxar or one of its pharmaceutically acceptable salts. .
  • This process may meet one or more of the characteristics described above with reference to the use of the pharmaceutical composition according to the invention.
  • the present invention is also expressed in terms of use, for the treatment and/or prevention of chronic inflammatory disease of the intestine and colon, and in particular for reducing pain and/or repairing tissues.
  • This use may meet one or more of the characteristics described above with reference to the pharmaceutical composition according to the invention and to its use.
  • Figure 1 represents a bar graph showing the mass fraction (%) of vorapaxar dissolved in the dissolution medium, relative to the initial mass of vorapaxar, after different immersion times in successive solutions at pH 1.2 (between 0 and 120 min), pH 5.6 (between 120 and 240 min) and pH 6.8 (between 240 and 360 min), for particles conforming to the invention (P1) and for comparative particles not conforming to the invention (Pcompl, Pcomp2, Pcomp4), as a function of the rate in weight of Soluplus® in the particles.
  • Figure 2 shows a bar graph representing the macroscopic damage score in rats in which colitis was induced by TNBS, 7 days after colitis induction, for rats treated daily with vehicle alone (“TNBS + Vehicle”), for rats treated daily with vorapaxar alone at 1.25 mg/kg (“TNBS + VX”) and for rats treated daily with particles in accordance with the invention, for a dose of vorapaxar of 1. 25 mg/kg (“TNBS + P1”), the control representing untreated rats in which no colitis was induced.
  • Figure 3 shows a bar graph representing the thickness of the colon wall of rats in which colitis was induced by TNBS, 7 days after colitis induction, for rats treated daily with vehicle alone (“ TNBS + Vehicle”), for rats treated daily with vorapaxar alone at 1.25 mg/kg (“TNBS + VX”) and for rats treated daily with particles in accordance with the invention, for a dose of vorapaxar of 1.25 mg/kg (“TNBS + P1”), the control representing untreated rats in which no colitis was induced.
  • Figure 4 shows a representative bar graph illustrating myeloperoxidase (MPO) activity in rats in which colitis was induced by TNBS, 7 days after colitis induction, for rats treated daily with vehicle alone (“TNBS + Vehicle”), for rats treated daily with vorapaxar alone at 1.25 mg/kg (“TNBS + VX”) and for rats treated daily with particles in accordance with the invention, for a dose of vorapaxar of 1.25 mg/kg (“TNBS + P1”), the control representing untreated rats in which no colitis was induced.
  • MPO myeloperoxidase
  • Figure 5 shows a bar graph representing the percentage inhibition of the macroscopic damage score in rats with colitis was induced by TNBS, 7 days after the induction of colitis, for rats treated daily with particles conforming to the invention (“P1 >>), or particles not conforming to the invention (“Pcompl”, “Pcomp2 >>, “Pcomp3 >>), for a vorapaxar dose of 1.25 mg/kg.
  • Figure 6 shows a bar graph representing the percentage inhibition of the increase in colon thickness of rats in which colitis was induced by TNBS, 7 days after the induction of colitis, for treated rats daily with particles conforming to the invention (“P1 >>), or particles not conforming to the invention (“Pcompl >>, “Pcomp2 >>, “Pcomp3 >>), for a dose of vorapaxar of 1, 25 mg/kg.
  • Figure 7 shows a bar graph representing the percentage inhibition of myeloperoxidase (MPO) activity in rats in which colitis was induced by TNBS, 7 days after colitis induction, for rats treated daily with particles conforming to the invention (“P1 >>), or particles not conforming to the invention (“Pcompl >>, “Pcomp2 >>, “Pcomp3 >>), for a vorapaxar dose of 1 .25 mg/kg.
  • MPO myeloperoxidase
  • Figure 8 shows a bar graph representing the colon wall thickness of rats in which colitis was induced by TNBS, 7 days after colitis induction, for rats treated daily with vehicle alone (“ TNBS + Vehicle”), for rats treated daily with vorapaxar alone at 1.25 mg/kg (“TNBS + VX >>), for rats treated daily with particles in accordance with the invention, for a dose of vorapaxar of 1.25 mg/kg (“TNBS + P1”), for rats treated daily with particles not in accordance with the invention with an enteric coating layer, for a vorapaxar dose of 1.25 mg/kg (“ TNBS + Pcomp5") and for rats treated daily with particles not in accordance with the invention with a matrix formed solely of Soluplus® obtained by hot extrusion, for a vorapaxar dose of 1.25 mg/kg (“TNBS + Pcomp6 ), the control representing untreated rats in which no colitis was induced.
  • TNBS + Vehicle for rats treated daily with vorapaxar alone at 1.25 mg/kg
  • Figure 9 shows a bar graph representing the macroscopic damage score in rats in which colitis was induced by TNBS, 7 days after colitis induction, for rats treated daily with vehicle alone (“TNBS + Vehicle”), for treated rats daily with vorapaxar alone at 1.25 mg/kg (“TNBS + VX”), for rats treated daily with particles in accordance with the invention, for a vorapaxar dose of 1.25 mg/kg (“TNBS + P1”), for rats treated daily with particles not in accordance with the invention with an enteric coating layer, for a vorapaxar dose of 1.25 mg/kg (“TNBS + Pcomp5") and for rats treated daily with particles not in accordance with the invention with a matrix formed solely of Soluplus® obtained by hot extrusion, for a vorapaxar dose of 1.25 mg/kg (“TNBS + Pcomp6”), the control representing untreated rats and in whom no colitis was induced.
  • TNBS + Vehicle vehicle alone
  • TNBS + VX 1.25 mg/kg
  • TNBS + P1 for
  • Figure 10 shows a graph representing the concentration of vorapaxar in the blood plasma of rats having received a single dose equivalent to 2.5 mg/kg of vorapaxar, as a function of the time after the administration of this dose of, respectively: vorapaxar alone (“VX >>), particles in accordance with the invention (“P1”).
  • Figure 1 1 shows a bar graph representing the macroscopic damage score in rats in which colitis was induced by TNBS, 7 days after colitis induction, for rats treated daily with vehicle alone (“TNBS + Vehicle”), and for rats treated daily orally with particles in accordance with the invention for a dose of vorapaxar of 0.125 mg/kg ("TNBS + P1 0.125"), 0.625 mg/kg (“TNBS + P1 0.625” ) or 1.25 mg/kg (“TNBS + P1 1.25”), the control representing untreated rats in which no colitis was induced.
  • TNBS + P1 0.125 0.125 mg/kg
  • TNBS + P1 0.625 0.625 mg/kg
  • TNBS + P1 1.25 1.25 mg/kg
  • Figure 12 shows a bar graph representing the colon wall thickness of rats in which colitis was induced by TNBS, 7 days after colitis induction, for rats treated daily with vehicle alone (“ TNBS + Vehicle”), and for rats treated daily orally with particles in accordance with the invention for a dose of vorapaxar of 0.125 mg/kg ("TNBS + P1 0.125"), 0.625 mg/kg (“TNBS + P1 0.625”). ”) or 1.25 mg/kg (“TNBS + P1 1.25"), the control representing untreated rats and in which no colitis was induced.
  • Figure 13 shows a representative bar graph illustrating myeloperoxidase (MPO) activity in rats in which colitis was induced by TNBS, 7 days after the induction of colitis, for rats treated daily with the vehicle alone (“TNBS + Vehicle”), and for rats treated daily orally with particles in accordance with the invention for a dose of vorapaxar of 0.125 mg/kg (“TNBS + P1 0.125”), 0.625 mg/kg (“TNBS + P1 0.625”) or 1.25 mg/kg (“TNBS + P1 1.25”), the control representing untreated rats and in whom no colitis was induced.
  • MPO myeloperoxidase
  • Different solid particles consisting of homogeneous dispersions of vorapaxar in a matrix based on Soluplus® and/or Affinisol® HPMC 15LV (molecular weight 90 kDa), conforming to the invention (P1) or not conforming to the invention (Pcompl, Pcomp2, Pcomp3, Pcomp4), meeting the characteristics indicated in Table 1, are prepared as follows.
  • a hydroalcoholic formulation is prepared by dissolving the desired quantities of the matrix ingredients in a deionized water - ethanol mixture with a mass ratio of 25:75, then the desired quantity of vorapaxar is dissolved in the solution obtained for a weight of total solids in solution of 4.7% w/v, including 0.47% w/v vorapaxar.
  • the particles are prepared by spray drying this formulation using a Bûchi B-290 device equipped with a 2-fluid atomization nozzle composed of a central liquid supply channel and a channel device in which a spray gas is introduced in order to spray the liquid into droplets leaving the nozzle (external mixture of fluids at the outlet of the nozzle).
  • the hydroalcoholic formulation is introduced into the central spray channel of the nozzle, and nitrogen is introduced into the peripheral channel to spray the liquid.
  • the feed rate of the formulation nozzle is constant and equal to 6 g/min.
  • the operating parameters of the spray drying process are as follows: temperature of the air entering the device 100 °C, temperature of the gas stream leaving the device 59 °C, drying air flow rate 24 m 3 /h, atomization air flow 536 L/h.
  • a dry powder formed of particles with a size of 5 to 100 pm is recovered in a solid-gas separator placed at the outlet of the drying chamber.
  • the purpose of this test is to evaluate in vitro the release profile of vorapaxar contained in the P1, Pcompl, Pcomp2 and Pcomp4 particles above in a set of media simulating the gastrointestinal environment.
  • particle samples containing the equivalent of 2.5 mg of vorapaxar are placed in a gelatin capsule with a locking cap, which is then immersed in a dissolution medium consisting of the following successive solutions simulating gastric fluids and intestinal, which cover the physiological pH range of gastrointestinal fluids from 1.2 (gastric pH) to 6.8 (intestinal pH):
  • the tests are carried out using an ERWEKA DT60 device, using a paddle stirrer. A rotation speed of 75 rpm and a temperature of 37 ⁇ 0.5 °C are maintained in each container containing the dissolution medium. Aliquots are removed at appropriate intervals from the containers and filtered using a sterile nonwoven pad, then centrifuged at 14,500 rpm for 10 min. The percentage of vorapaxar found there in dissolved form, relative to the mass of initial vorapaxar, is determined by high performance liquid chromatography (HPLC) using an Agilent 1 100 chromatograph equipped with a ProntoSIL KromaPlus C- column. 18, 250 mm x 4.6 mm, particle size 5 pm (ICS).
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • the mobile phase is formed from methanol: 0.1% acetic acid (80:20).
  • the flow rate is 1 ml/min and the injection volume is 20 ⁇ l.
  • Detection is carried out at 272 nm.
  • a calibration curve, indicating the absorbance as a function of the vorapaxar concentration (in mg/ml) is produced from standard solutions containing vorapaxar at different increasing concentrations in methanol.
  • the quantity of vorapaxar dissolved at pH 5.6 and 6.8, representative of the pH of the intestinal environment is the greatest for Pcompl particles, whose matrix is devoid of HPMC, and the lowest for Pcomp2 particles, whose matrix is devoid of Soluplus®.
  • the quantity of vorapaxar dissolved at pH 5.6 and 6.8 is much lower than for the Pcompl particles, and also lower than for the Pcomp4 particles, containing a greater quantity of HPMC.
  • the matrix based on Soluplus® alone is to be preferred, or, when it is desired to incorporate HPMC into the matrix, the quantity of this The latter must be at least 20% by weight, for 70% by weight of Soluplus®, that is to say that the HPMC / Soluplus® ratio must be at least 0.285.
  • the aim of this study is to evaluate the effectiveness of the particles in accordance with the invention in a model of inflammatory intestinal disease induced by 2,4,6-trinitrobenzene sulfonic acid (TNBS) in male laboratory rats from the Wistar lineage.
  • TNBS 2,4,6-trinitrobenzene sulfonic acid
  • This model is described in the publication by Whittle et al., 2003, in Methods Mol. Biol., 225, 209-222.
  • the inflammatory reaction is measured every day and is well established 7 days after intracolonic administration of TNBS. Rats are sacrificed 7 days after the start of treatment and macroscopic damage, edema and a marker of inflammation, myeloperoxidase (MPO), are quantified.
  • MPO myeloperoxidase
  • TNBS 2,4,6 trinitrobenzene sulfate
  • PES polyethylene
  • Groups of 10 rats receive intracolonic administration of TNBS, as well as oral treatment by the modalities to be tested, in carboxymethylcellulose as vehicle, for a vorapaxar dose of 1.25 mg/kg/day.
  • Oral treatments begin 1 hour before intracolonic administration of TNBS.
  • 1 group of 10 rats received intracolonic administration of TNBS and vehicle alone (carboxymethylcellulose) orally every day.
  • 1 group of 6 control rats also received intracolonic administration of NaCl instead of TNBS.
  • the macroscopic damage score is evaluated according to the protocol described in the publication by Cornera et al., 1999, Dig. Say. Sci. 44:1448-1457, as follows. On day 7 after induction of colitis, the rats are sacrificed by inhalation of carbon dioxide CO2, the colon (from the anus to the Cecum) is removed and the macroscopic damage is evaluated according to the parameters observed and presented in Table 2 below. below, to determine the macroscopic damage score.
  • MPO a marker of inflammation expressed mainly in granulocytes
  • HTAB hexadecyltrimethyl ammonium bromide
  • the optical density at 450 nm, a function of the enzymatic activity, is measured for 1 min.
  • the total amount of protein in the supernatant is quantified by a Pierce® BCA protein assay kit.
  • the presence of mucosal lesions, associated with leukocyte infiltration, results in an increase in MPO activity.
  • TNBS + Vehicle increase in the macroscopic damage score, increase in the macroscopic thickness of the tissue of the wall of the colon, indicating the appearance of edema, increased MPO activity.
  • TNBS + VX administration of vorapaxar alone
  • TNBS + P1 administration of P1 particles in accordance with the invention
  • TNBS + P1 administration of P1 particles in accordance with the invention
  • the aim of this study is to determine the pharmacokinetic profile of formulations based on vorapaxar in the plasma of rats after a single administration of a dose of 2.5 mg/kg of vorapaxar.
  • a total of 12 male Sprague-Dawley rats were included in this study (2 groups of 6 animals). All animals received a single oral dose of one of the modalities tested, corresponding to a vorapaxar dose of 2.5 mg/kg body weight. Blood samples were taken at the following times: 0 h (before dose administration), 30 min, 1 h, 1.5 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h, 10 h, 12 h, 24 hours and 48 hours.
  • the quantity of vorapaxar in the blood plasma was determined by protein precipitation and analysis by liquid chromatography coupled to mass spectrometry (LC-MS/MS). For this purpose, the conditions below were applied.
  • a stock solution of vorapaxar was prepared in DMF, at 1000 pg/mL and stored at 4°C. Two different stock solutions were used: one for the preparation of calibration standards and one for the preparation of quality control (QC) samples.
  • the vorapaxar stock solution was diluted in DMSO to obtain the following final concentrations: 0.02 - 0.04 - 0.2 - 0.5 - 2 - 5 - 9 - 10 pg/mL, used for the range of calibration.
  • the vorapaxar stock solution was diluted to obtain the following concentrations, used for QC: 0.06 - 5 - 8 pg/mL.
  • a calibration range and duplicate QCs were prepared each day in virgin K2 EDTA rat plasma.
  • Two “blank” samples (S0) not containing vorapaxar were prepared and analyzed before and after the calibration range of each analysis.
  • the calibration standard and QC samples were prepared as follows: 5 pL of diluted solutions were added to 95 pL of blank plasma, thus obtaining the following final concentrations: 1 - 2 - 10 - 25 - 100 - 250 - 450 - 900 ng/mL for the calibration standards and 3 - 250 - 400 ng/mL corresponding respectively to the 3xLLOQ, 0.5xllLOQ and 0.8xllLOQ QC levels.
  • S0 were obtained by adding 5 ⁇ L of DMSO to 95 ⁇ L of blank plasma.
  • the method was developed and qualified on an API 4000® triple quadrupole (AB SCIEX) coupled to an LC-20AD pump (Shimadzu) and an SIL-20AC or SIL-20ACXR autosampler (Shimadzu).
  • the analysis of vorapaxar was carried out on a Kromasil column (50x3 mm, 5 pm, Azkonobel), with an oven temperature of 40°C and of the autosampler of 4°C, and the phases: 5 mM formate d ammonium at pH 4 (pH adjusted with formic acid) (phase A) and ACN/MeOH (50/50) (phase B) according to the gradient indicated in Table 3 below.
  • the spectrometer is equipped with an electrospray source (TurbolonSpray®) used in positive mode.
  • the Analyst software (version 1.6.3) was used for acquisition and qualification.
  • Figure 10 shows the curves representing the concentration of vorapaxar measured in blood plasma as a function of time after administration of the single dose, for the modalities tested. We observe that this concentration is much greater for the particles conforming to the invention P1 than for vorapaxar alone.
  • the formulation of vorapaxar in the matrix according to the invention therefore advantageously and surprisingly makes it possible to protect vorapaxar during passage through the stomach, and to inhibit its recrystallization in the lower part of the intestinal tract, thereby maximizing its absorption by the tissues of the intestine and colon.
  • P1 particles in accordance with the invention were evaluated in a model of inflammatory bowel disease in rats, as described in Example 3, for several doses of vorapaxar per kg per day: 0.125 mg, 0.625 mg and 1 .25 mg.
  • mice Five groups of 8 or 10 male wistar rats were used. Colitis was induced in 4 groups of 10 rats. Among these 4 groups: 1 group received daily oral treatment with the vehicle common to all groups (0.5% CMC) and 3 groups received daily oral treatment with P1 particles at different doses (1.25, 0.625 and 0.125 mg vorapaxar/kg/day). 1 group of 8 rats received intracolonic administration of saline (TNBS vehicle - 50% EtOH) and daily oral treatment with vehicle alone.
  • TNBS vehicle - 50% EtOH saline
  • a 500 mg tablet comprising a dose of 0.63 mg of vorapaxar corresponds to the formulation indicated in table 5:
  • a 500 mg tablet comprising a dose of 0.63 mg vorapaxar has the formulation shown in Table 6:
  • a 500 mg tablet comprising a dose of 1.25 mg of vorapaxar responds to the formulation indicated in table 7:
  • gastrosoluble polymers such as the commercial product EUDRAGIT® E PO ReadyMix, or any other gastrosoluble coating composition, for example comprising a mixture of hypromellose, polyoxethylene hydrogenated castor oil, titanium dioxide and red iron oxide.

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Abstract

L'invention concerne une composition pharmaceutique convenant à une administration par voie orale à base de particules solides contenant un principe actif choisi parmi le vorapaxar et ses sels pharmaceutiquement acceptables. Chacune desdites particules consiste en une dispersion homogène du principe actif dans une matrice solide comprenant un mélange d'une première substance choisie parmi les polymères à base de polyvinyl caprolactame et leurs mélanges et d'une deuxième substance choisie parmi les polymères cellulosiques et leurs mélanges, le rapport en poids « deuxième substance / première substance » dans le mélange étant compris entre 0,05 et 0,25. Cette composition est particulièrement efficace pour le traitement des maladies inflammatoires chroniques de l'intestin et du côlon.

Description

COMPOSITION PHARMACEUTIQUE À BASE DE VORAPAXAR ET SON UTILISATION POUR LE TRAITEMENT DES MALADIES INFLAMMATOIRES INTESTINALES
La présente invention s’inscrit dans le domaine de la formulation des principes actifs pharmaceutiques, en particulier pour le traitement des maladies chroniques intestinales, notamment chez les mammifères.
Plus particulièrement, la présente invention concerne une composition pharmaceutique humaine ou vétérinaire convenant à une administration par voie orale qui contient, en tant que principe actif, un composé choisi parmi le vorapaxar ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, ainsi que l’utilisation de cette composition pharmaceutique en tant que médicament, en particulier pour prévenir et/ou traiter les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin et du côlon. L’invention concerne également un procédé de préparation d’une telle composition pharmaceutique.
Les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin et du côlon, également nommées maladies inflammatoires intestinales, couramment désignées par l’abréviation MICIs, comprennent, chez l’homme, la maladie de Crohn et la rectocolite hémorragique.
La maladie de Crohn peut atteindre la totalité du tube digestif, soit en sections contiguës, soit en section isolée, mais elle touche en priorité l’intestin grêle et le côlon. L’inflammation peut toucher la muqueuse interne et même traverser l’épaisseur entière de la paroi intestinale. Elle se manifeste par de l’œdème, une dilatation des vaisseaux sanguins et une perte de fluide dans les tissus. La maladie de Crohn est une pathologie de l’adulte jeune qui débute généralement entre 20 et 30 ans. Il existe un second pic de fréquence entre 50 et 80 ans et 15% des cas concernent les enfants. Les deux sexes sont également atteints. L’affection est ubiquitaire, mais son incidence est plus élevée au Nord qu’au Sud de l’Europe. En France, l’incidence de la maladie de Crohn est de 5 à 6 cas pour 100 000 habitants et autant pour les rectocolites hémorragiques. La prévalence augmente en revanche de façon exponentielle dans les pays en cours d’industrialisation, tels que les pays du Maghreb, d’Asie, d’Afrique du Sud... L’origine de la maladie de Crohn est encore inconnue. Elle est probablement multifactorielle, associant un terrain génétique prédisposé - il a été récemment mis en évidence chez l’homme sur les chromosomes 12 et 16, un gène de prédisposition aux maladies inflammatoires chroniques intestinales - et des facteurs environnementaux qui restent à élucider, par exemple une infection déclenchante ou encore la pollution. Par ailleurs, le rôle néfaste du tabac est clairement établi, augmentant le risque de récidive.
La rectocolite hémorragique, ou colite ulcéreuse, est quant à elle une maladie inflammatoire chronique intestinale qui affecte l’extrémité distale du tube digestif, c’est-à-dire le côlon et le rectum qui est toujours touché. Son étiologie est inconnue, bien qu’une composante génétique constitue une hypothèse. Elle est classée dans les maladies auto-immunes. Cette maladie ne se guérit pas, et nécessite un traitement médicamenteux à vie. L’objectif des traitements est que les rémissions durent le plus longtemps possible. Son diagnostic repose essentiellement sur les examens cytologiques qui accompagnent les prélèvements lors d’une coloscopie.
Ces maladies inflammatoires chroniques de l’intestin et du côlon évoluent par poussées inflammatoires de durée et de fréquence extrêmement variables selon les patients. Ces poussées alternent avec des phases de rémission.
Lors des poussées inflammatoires, les MICIs se caractérisent le plus souvent par des douleurs abdominales, des diarrhées fréquentes, parfois sanglantes, ou encore une atteinte de la région anale (fissure, abcès). Ces symptômes font peser sur la maladie un certain tabou. Ils s’accompagnent souvent de fatigue, d’anorexie et de fièvre, voire de manifestations extra-intestinales (articulaires, cutanées, oculaires, hépatiques). Chez environ 20% des patients, les crises sont sévères : leur intensité peut imposer l’hospitalisation, l’arrêt de l’alimentation et un traitement par perfusion pendant quelques jours. En outre, l’évolution de la maladie peut entrainer le rétrécissement du segment intestinal atteint, puis une occlusion ou encore un abcès. Celui-ci peut conduire à la formation d’une fistule, c’est-à-dire l’ouverture d’une voie de communication anormale partant de l’intestin vers un autre organe. Ces complications nécessitent une intervention chirurgicale. Les MICIs sont associées à un risque accru de cancer colorectal, notamment lorsque des lésions sont présentes au niveau du côlon. Le diagnostic des MICIs repose sur plusieurs critères cliniques, biologiques et d’imagerie médicale. Lorsque des symptômes cliniques évoquent une M ICI, un bilan biologique est réalisé. Il permet de détecter un syndrome inflammatoire, la présence de marqueurs spécifiques des MICIs, notamment les anticorps anti- Saccharomyces Cerevisiae (ASCA) et les anticorps anti-cytoplasme des polynucléaires neutrophiles (ANCA). Une endoscopie digestive permet de rechercher la présence et la localisation de lésions du tube digestif, ainsi que de réaliser des prélèvements.
La prise en charge d’un patient atteint de MICI fait intervenir de très nombreux paramètres liés à la forme de la maladie et au patient lui-même. Cinq catégories de médicaments sont actuellement utilisées dans le traitement de base des MICIs. Il s’agit des salicylés, des corticoïdes, des immunosuppresseurs, des biothérapies et des antibiotiques. Chacun de ces médicaments présente des inconvénients, et il n’existe pas à l’heure actuelle de traitement curatif des MICIS. La publication de Vergnolle et al., 2004, Journal of Clinical Investigation, 1 14(10): 1444-1456 décrit le rôle du récepteur PAR-1 dans les maladies inflammatoires de l’intestin. Ce document indique qu’un antagoniste particulier de PAR-1 , le L- arininamide-4-méthoxy-N-[[[1 -[92,6-dichlorophényl-méthyl]-3-(1 - pyrrolidinylméthyl)-1 H-indol-6-yl]amino]carbonyl]-1 -phénylalanyl-N- (phénylméthyl)-(5), permet d’améliorer le taux de survie des animaux dans un modèle de colite induite chez la souris, en réduisant le phénomène d’inflammation.
Il a récemment été décrit par les présents inventeurs, notamment dans le document WO 2020/127539, qu’un composé particulier antagoniste du récepteur PAR-1 , le vorapaxar, permet, lorsqu’il est administré par voie orale, de diminuer le phénomène inflammatoire impliqué dans les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin et du côlon, et notamment la maladie de Crohn, et de réduire la douleur qui y est associée, ainsi que de réparer les tissus épithéliaux de l’intestin.
Pour que ce composé produise pleinement son effet thérapeutique, sa fenêtre d’absorption doit être située dans la partie inférieure du tractus gastro-intestinal, plus particulièrement au niveau du duodénum, de l’intestin et du côlon. Diverses formes galéniques orales solides ont été proposées par l’art antérieur pour assurer une libération ciblée de principes actifs dans cette partie inférieure du tractus gastro-intestinal. Ces formes galéniques sont des particules de type cœur-coquille, comprenant un cœur dans lequel est contenu le principe actif et une coquille entérique continue entourant ce cœur et assurant une libération ciblée du principe actif dans l’intestin et le côlon. A titre d’exemple, le document US 2014/199469 décrit un comprimé à libération prolongée comprenant un cœur contenant, en tant qu’ingrédient actif, une tétracycline, et un ingrédient inactif, ce cœur étant recouvert par quatre couches d’enrobage continues successives, dont une couche contenant un matériau entérique.
De telles formes galéniques ne sont cependant pas appropriées pour la délivrance du vorapaxar dans la partie inférieure du tractus gastro-intestinal. En effet, ce composé, ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables, sont insolubles aux valeurs de pH qui régnent dans cette région, c’est-à-dire à des valeurs de pH comprises entre 5 et 6,8. Ainsi, lorsque le vorapaxar y est libéré, après dissolution des couches d’enrobage, il s’y trouve sous forme solide, ce qui limite son efficacité d’action.
Afin de remédier au problème du défaut de solubilité du vorapaxar aux pH entériques, et d’augmenter son efficacité d’action thérapeutique, notamment pour le traitement des MICIs, il a été proposé par les présents inventeurs, dans le document WO 2021/204883, une forme galénique particulière assurant la libération ciblée, dans le duodénum, l’intestin et le côlon, de ce principe actif sous une forme solubilisée. Dans cette forme galénique, le vorapaxar est contenu dans des particules comprenant un cœur recouvert d’une couche d’enrobage entérique poreuse. Le vorapaxar est contenu dans ce cœur, en mélange avec une substance ayant la propriété d’inhiber, lorsque le pH devient supérieur ou égal à 5, la recristallisation du vorapaxar en solution aqueuse à pH inférieur à 2. Une telle forme galénique présente une bonne efficacité thérapeutique. Elle est cependant relativement difficile à fabriquer de manière maîtrisée.
La présente invention vise à proposer une forme galénique alternative qui permette une action efficace du vorapaxar dans le duodénum, l’intestin et le côlon, en particulier pour le traitement des maladies inflammatoires intestinales, et qui soit facile et rapide à fabriquer sur le plan industriel, de manière parfaitement maîtrisée et reproductible. Il a été découvert par les présents inventeurs que, de manière particulièrement surprenante, ces objectifs sont atteints par une forme galénique à base de particules contenant du vorapaxar ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, ces particules présentant une composition particulière et étant en particulier dépourvues de tout enrobage entérique. Ce résultat est d’autant plus surprenant qu’un test de dissolution in vitro du vorapaxar contenu dans ces particules dans un ensemble de milieux successifs simulant l’environnement gastro-intestinal humain montre un faible taux de dissolution du vorapaxar aux pHs entériques, en tout cas plus faible que pour des particules de constitution proche, ce qui ne laissait en rien présager de l’efficacité thérapeutique particulièrement bonne, in vivo, des particules selon l’invention vis-à-vis des MICIs. Cette efficacité est en outre aussi bonne, et même meilleure pour certains aspects, que celle des particules à enrobage entérique proposées par l’art antérieur.
Selon un premier aspect, la présente invention concerne ainsi une composition pharmaceutique convenant à une administration par voie orale, du type comprenant des particules solides contenant au moins un principe actif choisi parmi le vorapaxar et ses sels pharmaceutiquement acceptables. Dans cette composition, chacune des particules contenant ce principe actif consiste en une dispersion homogène du principe actif dans une matrice solide comprenant un mélange :
- d’une première substance choisie parmi les polymères à base de, c’est-à-dire à motif, polyvinyl caprolactame et leurs mélanges,
- et d’une deuxième substance choisie parmi les polymères cellulosiques et leurs mélanges.
Le rapport en poids « deuxième substance / première substance » dans ledit mélange est compris entre 0,05 et 0,25, et préférentiellement compris entre 0,10 et 0,20.
La matrice solide dans laquelle est dispersé le principe actif choisi parmi le vorapaxar et ses sels pharmaceutiquement acceptables contient de préférence au moins 80 %, de préférence encore au moins 85 %, et préférentiellement au moins 90 %, en poids du mélange de la première substance et de la deuxième substance, par rapport au poids de la matrice solide. Préférentiellement, la matrice solide est essentiellement constituée du mélange de la première substance et de la deuxième substance, et optionnellement d’une ou plusieurs charges pharmaceutiquement acceptables.
On entend dans la présente description, par le terme charge, toute substance inerte minérale, organique ou d’origine végétale, qui est incorporée dans la matrice pour en modifier des propriétés, telles que des propriétés mécaniques, notamment pour faciliter la production des particules, en améliorer la coulabilité, etc. A titre de charges pouvant être intégrées dans la matrice solide des particules selon l’invention, on peut citer le talc, la silice, la silice pyrogénée hydrophile, le carbonate de calcium, le dioxyde de titane, le kaolin, etc. Cette charge ou ces charges intégrée(s) dans la matrice selon l’invention n’interagissent notamment pas avec le principe actif, la première substance et la deuxième substance, et n’interfère(nt) par avec leur action, notamment dans l’organisme.
Dans des modes de mise en oeuvre particuliers de l’invention, la matrice solide est essentiellement constituée du mélange de la première substance et de la deuxième substance.
On entend dans la présente description, par « essentiellement constituée », le fait que la matrice ne contient aucun autre composant que ceux énoncés, sauf à l’état de trace, en quantité non opérante.
Les particules selon l’invention peuvent contenir plusieurs principes actifs choisis parmi le vorapaxar et ses sels pharmaceutiquement acceptables, tous dispersés dans la matrice solide. Elles peuvent également, ou autrement, contenir un ou plusieurs principes actifs additionnels, également dispersés dans la matrice solide.
Les particules selon l’invention sont notamment dépourvues de tout enrobage, notamment à propriétés gastro-résistantes. Administrées par voie orale à un sujet, en particulier un mammifère, elles permettent de lutter efficacement contre les symptômes des MICIs, notamment bien plus efficacement que des particules de constitution similaire mais à matrice dépourvue de polymère cellulosique ou contenant un taux de polymère cellulosique supérieur à celui préconisé par l’invention, et, de manière également surprenante, plus efficacement que des particules proposées par l’art antérieur à couche d’enrobage entérique. Leur temps d’atteinte de la concentration de vorapaxar maximale dans le plasma sanguin se situe 4 heures après l’administration orale (contre 1 heure pour le vorapaxar seul), ce qui démontre l’absorption intestinale de ce principe actif. Cette concentration de vorapaxar maximale dans le plasma sanguin est en outre, de manière particulièrement surprenante, environ 2,5 fois plus importante que celle obtenue après administration du vorapaxar seul.
L’ensemble des constituants des particules de la composition pharmaceutique selon l’invention sont bien entendu choisis pour être pharmaceutiquement compatibles, c’est-à-dire qu’ils ne produisent aucun effet adverse, allergique ou autre réaction indésirable lorsqu’ils sont administrés à un sujet, notamment à un mammifère et en particulier à un humain.
Le vorapaxar, également nommé éthyl N-[(1 R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aS)-9-[(E)- 2-[5-(3-fluorophényl)pyridin-2-yl]éthényl]-1 -méthyl-3-oxo- 3a,4,4a,5,6,7,8,8a,9,9a-décahydro-1 H-benzo[f][2]benzofuran-6-yl]carbamate (SCH-530348, n° CAS 618385-01 -6) répond à la formule (I) :
Figure imgf000008_0001
Ce composé est notamment décrit dans le document WO 03/089428. Il se présente généralement sous forme libre, ou sous la forme d’un sel de sulfate. Tout autre sel pharmaceutiquement acceptable du vorapaxar peut toutefois être mis en oeuvre dans le cadre de l’invention.
Par sel pharmaceutiquement acceptable, on entend dans la présente description tout sel du vorapaxar mettant en oeuvre, en tant que contre-ion, une espèce ne produisant aucun effet adverse, allergique ou autre réaction indésirable quand il est administré à un sujet, en particulier à un mammifère. Tout sel conventionnel non toxique du vorapaxar, qu’il soit formé à partir d’acides organiques ou inorganiques, peut être utilisé selon l’invention. A titre d’exemple, on peut citer les sels dérivés d’acides inorganiques tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, phosphorique, sulfurique, et les sels dérivés d’acides organiques tels que les acides acétique, trifluoroacétique, propionique, succinique, fumarique, malique, tartarique, citrique, ascorbique, maléique, glutamique, benzoïque, salicylique, toluènesulfonique, méthanesulfonique, stéarique, lactique, etc. Ces sels peuvent être synthétisés à partir du vorapaxar et de l’acide correspondant, selon toute méthode chimique classique en elle- même.
Préférentiellement, le principe actif contenu dans la composition pharmaceutique selon l’invention est le vorapaxar ou le sulfate de vorapaxar.
La composition pharmaceutique selon l’invention peut en outre répondre à l’une ou plusieurs des caractéristiques décrites ci-après, mises en oeuvre isolément ou en chacune de leurs combinaisons techniquement opérantes.
Dans des modes de réalisation préférés de l’invention, sur le plan de l’efficacité thérapeutique de la composition, le rapport en poids « deuxième substance / première substance » dans le mélange formant la matrice solide des particules est compris entre 0,10 et 0,15, notamment compris entre 0,12 et 0,13. Il est préférentiellement égal à environ 0,125.
La concentration totale de principe(s) actif(s) choisi(s) parmi le vorapaxar et ses sels pharmaceutiquement acceptables dans chacune des particules est de préférence comprise entre 5 à 15 % en poids, préférentiellement entre 8 et 12 % en poids, par rapport au poids de la particule. Elle est par exemple égale à environ 10 % en poids par rapport au poids de la particule.
Les taux de chacune de la première substance et de la deuxième substance dans les particules sont, quant à eux, par exemple, par rapport au poids total de la particule :
- pour la première substance, compris entre 60 et 90 % en poids, de préférence entre 75 et 85 % en poids, notamment environ égal à 80 % en poids ;
- pour la deuxième substance, compris entre 5 et 20 % en poids, de préférence entre 5 et 15 % en poids, notamment environ égal à 10 % en poids.
Dans des modes de réalisation particuliers de l’invention, chacune des particules contenant le vorapaxar ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables en tant que principe actif comprend, par rapport au poids total de la particule :
- 5 à 15 % en poids, notamment 8 à 12 % en poids, en particulier 9 à 1 1 % en poids, et par exemple environ 10 % en poids, de ce principe actif,
- 75 à 85 % en poids, notamment 78 à 82 % en poids, en particulier 79 à 81 % en poids, par exemple environ 80 % en poids, de la première substance,
- et 5 à 15 % en poids, notamment 8 à 12 % en poids, en particulier 9 à 1 1 % en poids, et par exemple environ 10 % en poids, de la deuxième substance, le rapport en poids « deuxième substance / première substance » dans le mélange étant alors de préférence compris entre 0,10 et 0,20, préférentiellement compris entre 0,10 et 0,15, et par exemple compris entre 0,12 et 0,13.
Dans des modes de réalisation particuliers de l’invention, la première substance est un copolymère de polyvinyle caprolactame - polyvinyle acétate - polyéthylène glycol, qui inclut par exemple au moins un bloc caprolactame, au moins un bloc polyvinyle acétate et au moins un bloc polyéthylène glycol, et dans lequel chaque bloc d'un type est attaché à un bloc d'un autre type. La première substance est de préférence un copolymère greffé de polyvinyl caprolactame - acétate de polyvinyle - polyéthylène glycol, de préférence de masse molaire comprise entre 90 000 et 140 000 g/mol. Un exemple d’un tel copolymère pouvant être mis en oeuvre dans le cadre de l’invention est constitué pour 13 % de polyéthylène glycol 6000, 57 % de polyvinyl caprolactame et 30 % d’acétate de polyvinyle, tel que le polymère commercialisé par BASF sous la dénomination Soluplus® (numéro CAS : 402932-23-4).
A titre d’autres polymères à base de polyvinyl caprolactame pouvant être mis en oeuvre en tant que première substance dans les particules selon l’invention, on peut citer tout copolymère, pouvant être aussi bien du type aléatoire, périodique ou statistique, que du type à blocs ou greffé, comprenant au moins un motif polyvinyl caprolactame et un motif hydrophobe, lui conférant un caractère amphiphile. On entend, par motif hydrophobe, un motif non soluble ou non dispersible dans l’eau. Des exemples de tels copolymères sont les copolymères à blocs (poly(N-vinylcaprolactame)-b-poly(s-caprolactone), poly(DL-lactide)-b- poly(N-vinylcaprolactame) et poly(N-vinylcaprolactame)-b-poly(N-vinyl-2- pyrrolidone. La deuxième substance peut quant à elle par exemple être choisie parmi la carboxyméthylcellulose, l’hydroxyéthylcellulose, l’hydroxypropyl méthylcellulose, l’un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, tels que la carboxyméthylcellulose de sodium ou l’acétate succinate d’hydroxypropyl méthylcellulose, et l’un quelconque de leurs mélanges.
L’hydroxypropyl méthylcellulose est particulièrement préférée dans le cadre de l’invention.
Préférentiellement, l’hydroxypropyl méthylcellulose mise en oeuvre selon l’invention présente un poids moléculaire compris entre 30 et 560 kDa, de préférence compris entre 50 et 180 kDa et plus préférentiellement entre 50 et 90 KDa; et/ou une viscosité apparente, en solution à 2 %m/v dans l’eau déminéralisée à 20°C, comprise entre 15 et 15000 mPa.s, de préférence comprise entre 15 et 4000 mPa.s et plus préférentiellement environ égale à 15 mPa.s. Cette viscosité apparente peut être mesurée à l’aide d’un viscosimètre Brookfield, notamment selon le protocole de la pharmacopée US, 35ème révision, 30ème édition du formulaire national (USP 35 - NF 30), chapitre 912, méthodes de rhéomètre rotationnel (en anglais, « Rotational Rheometer Methods »). L’hydroxypropyl méthylcellulose présente en outre de préférence un pourcentage de groupes méthoxyl -OCH3- compris entre 20 et 40 %, notamment compris entre 22 et 30 %, par exemple compris entre 22 et 27 % ou entre 28 et 30 %, et/ou un pourcentage de groupes hydroxypropoxyl -OCH2CH(OH)CH3 compris entre 5 et 40 %, notamment compris entre 7 et 32 %, par exemple compris entre 7 et 12 % ou entre 25 et 32 %.
L’hydroxypropyl méthylcellulose mise en oeuvre en tant que deuxième substance dans les particules selon l’invention peut être choisie parmi les produits commercialisés sous les dénominations Methocel® (Dow Chemical Company), Metolose® et Pharmacoat® (ShinEtsu Chemical Company), Benecel® (Ashland) et Affinisol® (DuPont). A titre d'exemple, sont particulièrement adaptés à une mise en oeuvre dans le cadre de l’invention, les produits suivants :
- Affinisol® HPMC 15 LV (poids moléculaire de 80 KDa, viscosité de 15 mPa.s à 2 %m/v dans l’eau à 20°C, % de groupes méthoxyl (-OCH3) 22-27% et % de groupes hydroxypropoxyl (-OCH2CH(OH)CH3) 25-32%) ;
- Affinisol® HPMC E15 (poids moléculaire de 50 KDa, viscosité de 12 à 18 mPa.s à 2 %m/v dans l’eau à 20°C, % de groupes méthoxyl (-OCH3) 28-30% et % de groupes hydroxypropoxyl (-OCH2CH(OH)CH3) 7-12%).
Préférentiellement, dans les particules, le rapport en poids « vorapaxar / polymère cellulosique » est compris entre 0,5 et 1 ,5, notamment sensiblement égal à 1 , et/ou le rapport en poids « vorapaxar / polymère à base de polyvinyl caprolactame » est compris entre 0,1 et 0,15, notamment sensiblement égal à 0,12.
Dans des modes de réalisation préférés de l’invention, la première substance est un copolymère greffé de polyvinyl caprolactame - acétate de polyvinyle - polyéthylène glycol et la deuxième substance est l’hydroxypropyl méthylcellulose. Le rapport en poids « deuxième substance / première substance » dans le mélange est alors de préférence compris entre 0,10 et 0,20, préférentiellement compris entre 0,10 et 0,15, et par exemple compris entre 0,12 et 0,13.
Dans des modes de réalisation particuliers de l’invention, chacune des particules contenant le vorapaxar ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables en tant que principe actif comprend, par rapport au poids total de la particule :
- 5 à 15 % en poids, notamment 8 à 12 % en poids, en particulier 9 à 1 1 % en poids, et par exemple environ 10 % en poids, de ce principe actif,
- 75 à 85 % en poids, notamment 78 à 82 % en poids, en particulier 79 à 81 % en poids, par exemple environ 80 % en poids, d’un copolymère greffé de polyvinyl caprolactame - acétate de polyvinyle - polyéthylène glycol,
- et 5 à 15 % en poids, notamment 8 à 12 % en poids, en particulier 9 à 1 1 % en poids, et par exemple environ 10 % en poids, d’hydroxypropyl méthyl cellulose, le rapport en poids « hydroxypropyl méthyl cellulose / copolymère greffé de polyvinyl caprolactame - acétate de polyvinyle - polyéthylène glycol » dans le mélange étant alors de préférence compris entre 0,10 et 0,20, préférentiellement compris entre 0,10 et 0,15, et par exemple compris entre 0,12 et 0,13.
Les particules contenues dans la composition pharmaceutique selon l’invention peuvent présenter toute taille. Il s’agit notamment de microparticules, c’est-à-dire de particules présentant une taille comprise entre 1 et 1000 pm. Préférentiellement, la taille moyenne de ces particules est comprise entre 2 et 100 pm et plus préférentiellement entre 5 et 30 pm. On entend dans la présente description, par taille moyenne, le diamètre médian ou valeur moyenne de la distribution de la taille des particules D50, qui correspond à la valeur du diamètre des particules à 50% dans la distribution cumulative. Ces tailles peuvent être mesurées avec un appareil de type MasterSizer 3000 (Malvern Instruments), qui utilise la technique de la diffraction laser pour mesurer la taille de particules et la distribution granulométrique des particules.
La composition pharmaceutique selon l’invention peut être constituée uniquement des particules telles que définies ci-avant. Elle peut autrement contenir ces particules en mélange avec d’autres substances pharmaceutiquement acceptables, sous forme particulaire ou autre.
La composition pharmaceutique selon l’invention peut notamment contenir tout excipient pharmaceutiquement acceptable, contenu dans la composition en mélange avec les particules.
On entend, par pharmaceutiquement acceptable, le fait que l’excipient, ou la charge, ne présente aucun effet adverse, allergique ou autre réaction indésirable quand il est administré à un mammifère, notamment à un humain.
Un tel excipient peut être un liant, un diluant, un adjuvant ou toute autre substance classique en elle-même pour la constitution des médicaments, telle qu’un agent de remplissage, conservateur, désintégrant, mouillant, émulsifiant, dispersant, antibactérien ou antifongique, etc., ou l’un quelconque de leurs mélanges.
La composition pharmaceutique selon l’invention peut en outre contenir un ou plusieurs autres agents actifs, agissant ou non en synergie avec le principe actif selon l’invention, par exemple un agent antidouleur. Ce ou ces agents actifs peuvent par exemple être contenus dans des particules, distinctes des particules contenant le vorapaxar ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable.
Dans des modes de mise en oeuvre particuliers de l’invention, la composition pharmaceutique est dépourvue de tout autre principe actif que le vorapaxar ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
La composition pharmaceutique selon l’invention peut être du type humaine ou vétérinaire.
Elle peut être formulée selon toute forme galénique convenant à une administration par voie orale chez les mammifères, en particulier chez les êtres humains, ou encore par exemple chez les chiens ou les chats.
Elle peut notamment se présenter sous forme de poudre ou de granules, par exemple conditionnés en sachet, sous forme de suspension orale, sous forme de gélules contenant des particules selon l’invention dans une capsule, dont la paroi est par exemple formée en gélatine, ou encore sous forme de comprimés. La composition pharmaceutique selon l’invention est préférentiellement conditionnée sous forme de doses unitaires, contenant chacune une quantité thérapeutiquement efficace de principe actif. La concentration du principe actif dans chaque dose de la composition pharmaceutique selon l’invention est ainsi de préférence choisie pour délivrer au sujet, à chaque administration, une quantité de principe actif qui est efficace pour obtenir la réponse thérapeutique désirée. Préférentiellement, dans le cadre du traitement des MICIs, la composition pharmaceutique selon l’invention est conditionnée sous forme de doses unitaires comprenant chacune 0,62 à 1 ,25 mg de vorapaxar ou l’un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
Les particules entrant dans la constitution de la composition pharmaceutique selon l’invention, de par leur constitution simple, sont avantageusement faciles à préparer. Elles peuvent être préparées selon toute technique connue de l’homme du métier, par exemple par toute technique permettant de créer une solution puis des gouttelettes et de les sécher, ou par toute technique permettant de mélanger les ingrédients de la formulation sous une forme fondue, telle que l’extrusion à chaud, suivie d’un refroidissement et mise en forme de particules, notamment par broyage. Préférentiellement, les particules sont préparées par la technique de séchage par atomisation.
Ainsi, un autre aspect de la présente invention concerne un procédé de préparation d’une composition pharmaceutique selon l’invention, comprenant : - la dissolution d’un principe actif choisi parmi le vorapaxar et ses sels pharmaceutiquement acceptables, d’une première substance choisie parmi les polymères à base de polyvinyl caprolactame et leurs mélanges, et d’une deuxième substance choisie parmi les polymères cellulosiques et leurs mélanges, le rapport en poids « deuxième substance / première substance » étant compris entre 0,05 et 0,25, ainsi le cas échéant que les autres ingrédients, autre(s) principe(s) actif(s) et/ou constituant(s) de la matrice par exemple, dans une solution solvant,
- et le séchage de la formulation ainsi obtenue par un procédé de séchage par atomisation.
La première substance, la deuxième substance et leur ratio en poids dans la solution solvant peuvent répondre à l’une ou plusieurs des caractéristiques décrites ci-avant en référence à la composition pharmaceutique selon l’invention, de même que les concentrations de chacun des ingrédients des particules à mettre en oeuvre.
Ainsi, dans des modes de mise en oeuvre particuliers de l’invention, le procédé comprend la dissolution, dans la solution solvant, des quantités suivantes, exprimées en % en poids par rapport au poids total du principe actif, de la première substance et de la deuxième substance :
- 5 à 15 % en poids, notamment 8 à 12 % en poids, en particulier 9 à 1 1 % en poids, et par exemple environ 10 % en poids, du principe actif choisi parmi le vorapaxar ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables,
- 75 à 85 % en poids, notamment 78 à 82 % en poids, en particulier 79 à 81 % en poids, par exemple environ 80 % en poids, de la première substance,
- et 5 à 15 % en poids, notamment 8 à 12 % en poids, en particulier 9 à 1 1 % en poids, et par exemple environ 10 % en poids, de la deuxième substance, le rapport en poids « deuxième substance / première substance » dans le mélange étant alors de préférence compris entre 0,10 et 0,20, préférentiellement compris entre 0,10 et 0,15, et par exemple compris entre 0,12 et 0,13.
Dans des modes de mise en oeuvre préférés de l’invention, la première substance est un copolymère greffé de polyvinyl caprolactame - acétate de polyvinyle - polyéthylène glycol et la deuxième substance est l’hydroxypropyl méthylcellulose. Le rapport en poids « deuxième substance / première substance » introduit dans la solution solvant est alors de préférence compris entre 0,10 et 0,20, préférentiellement compris entre 0,10 et 0,15, et par exemple compris entre 0,12 et 0,13.
Dans des modes de mise en oeuvre particuliers de l’invention, le procédé comprend la dissolution, dans la solution solvant, des quantités suivantes, exprimées en % en poids par rapport au poids total du principe actif, du copolymère greffé de polyvinyl caprolactame - acétate de polyvinyle - polyéthylène glycol et de l’hydroxypropyl méthylcellulose :
- 5 à 15 % en poids, notamment 8 à 12 % en poids, en particulier 9 à 1 1 % en poids, et par exemple environ 10 % en poids, du principe actif choisi parmi le vorapaxar ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables,
- 75 à 85 % en poids, notamment 78 à 82 % en poids, en particulier 79 à 81 % en poids, par exemple environ 80 % en poids, d’un copolymère greffé de polyvinyl caprolactame - acétate de polyvinyle - polyéthylène glycol,
- et 5 à 15 % en poids, notamment 8 à 12 % en poids, en particulier 9 à 1 1 % en poids, et par exemple environ 10 % en poids, d’hydroxypropyl méthyl cellulose, le rapport en poids « hydroxypropyl méthyl cellulose / copolymère greffé de polyvinyl caprolactame - acétate de polyvinyle - polyéthylène glycol » introduits dans la solution solvant étant alors de préférence compris entre 0,10 et 0,20, préférentiellement compris entre 0,10 et 0,15, et par exemple compris entre 0,12 et 0,13.
On entend dans la présente description, par solution solvant, une solution apte à solubiliser le principe actif, la première substance et la deuxième substance. Le solution solvant peut notamment être une solution aqueuse ou une solution hydroalcoolique par exemple un mélange d’eau et d’un alcool en C1 -C4, préférentiellement un mélange d’eau et d’éthanol, préférentiellement dans une proportion massique comprise entre 20:80 et 25:75. Dans des variantes de l’invention, la solution solvant peut contenir, ou consister en, de l’acétone, un mélange éthanol/acétone ou méthanol/acétone, dans des proportions massiques par exemple comprises entre 50/50 et 80/20, par exemple de 75/25, un mélange éthanol/acétate d’éthyle ou méthanol/acétate d’éthyle, par exemple dans une proportion massique de 80/20, etc.
Le dispositif d’atomisation utilisé pour la mise en oeuvre de l’étape de séchage de ce procédé peut être de tout type classique en lui-même. Il est par exemple équipé d'une buse d’atomisation 2-fluides, composée d’un canal central d’alimentation de liquide et d’un canal périphérique dans lequel un gaz de pulvérisation est introduit afin de pulvériser le liquide en gouttelettes en sortie de la buse. La solution dans laquelle sont dissous les ingrédients est introduite dans le canal de pulvérisation central de la buse, et un gaz inerte, tel que l’azote, est introduit dans le canal périphérique afin de pulvériser le liquide. Il entre dans les compétences de l’homme du métier de déterminer les paramètres opératoires exacts de cette étape du procédé, en fonction des caractéristiques spécifiques visées pour les particules, notamment de leur taille et de leur composition exacte.
A titre d’exemple, il peut être mis en oeuvre :
- en tant que solution solvant, un mélange d’eau et d’alcool, notamment d’éthanol, dans un rapport massique compris entre 25/75 et 20/80 ;
- une concentration en solides totaux dissous dans la solution solvant comprise entre 4,5 et 5 % en poids par rapport au volume de la solution solvant ;
- un débit d’alimentation en solution de la buse compris entre 2.5 et 6 g/min ;
- une température de l’air en entrée du dispositif d’atomisation de 100 °C à 130 °C ;
- une température du courant gazeux en sortie du dispositif de 50 à 90 °C ;
- un débit d’air de séchage de 22 à 35 m3/h ;
- et/ou un débit d’air d’atomisation de 530 ± 130 L/h.
On obtient à l’issue de ce procédé une poudre sèche formée de particules solides conformes à l’invention, comprenant une matrice solide formée d’un mélange homogène de la première substance et de la deuxième substance, dans laquelle le principe actif est dispersé de manière homogène.
Le cas échéant, ce procédé peut comprendre une étape de formulation de la composition sous une forme galénique souhaitée, par exemple par introduction des particules ainsi obtenues dans une capsule pour former une gélule, ou compression de ces particules, notamment en mélange avec un ou plusieurs liants, diluants, lubrifiants et/ou désintégrants, pour former un comprimé.
Un autre aspect de la présente invention concerne l’utilisation d’une composition pharmaceutique selon l’invention en tant que médicament, en particulier pour la prévention et/ou le traitement d’une maladie inflammatoire chronique de l’intestin et du côlon chez un sujet atteint ou susceptible d’être atteint par la maladie, et notamment pour réduire la douleur et/ou réparer les tissus épithéliaux de l’intestin chez ce sujet.
Ce sujet est notamment un mammifère, en particulier un humain, ou un mammifère non humain. La composition pharmaceutique selon l’invention, dans son application vétérinaire, est particulièrement utile pour le traitement des mammifères non humains, et notamment des chiens et des chats. En effet, les MICIs sont des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin fréquentes chez les chiens et les chats, où elles correspondent à la maladie de Crohn chez l’humain. Ces affections chroniques sont consécutives à une hypersensibilité à certains éléments, tels que des antigènes, présents dans le tube digestif. Cette hypersensibilité provoque un épaississement et une infiltration de la muqueuse intestinale par des cellules inflammatoires, comme décrit notamment dans la publication de Jergens et al, 2003, Vet Intern Med, 17(3) :291 -297. Lorsque cela se produit, les intestins ne sont plus en mesure d’absorber correctement les nutriments et le transit digestif s’accélère. Les MICIs chez le chat peuvent être associées à une pancréatite et à une inflammation des voies biliaires. On parle alors de triade féline. Certaines races de chiens, telles que les Bergers Allemands, semblent prédisposées aux MICIs. Les symptômes associés à la maladie chez le chien et le chat sont identiques à ceux de la maladie de Crohn chez l’humain : diarrhée chronique, perte de poids et troubles de l’appétit, vomissements chroniques et intermittents, sang ou du mucus dans les selles. Il n’a été proposé par l’art antérieur aucun traitement médicamenteux pour le traitement des MICIs des chats et des chiens (Makielski et al, 2017, Journal of Veterinary Internal Medicine, 33:1 1 -22).
On entend dans la présente description, par le terme traitement, un traitement curatif de la maladie, et plus particulièrement la diminution et/ou l’inhibition du développement d’au moins un des symptômes de la maladie, l’augmentation de la phase de rémission et/ou la diminution du nombre de crises ou de leur fréquence. Le principe actif selon la présente invention permet en particulier, entre autres, de soulager efficacement le symptôme de douleur lié à la maladie. On entend, par le terme prévention, le fait de diminuer, ou même d’éviter totalement, l’apparition de la maladie.
On entend, par « réparer les tissus épithéliaux », de manière classique pour l’homme du métier, le fait de réduire l’hyperperméabilité épithéliale intestinale et de rétablir, au moins partiellement, la mécanique de l’intestin.
La maladie inflammatoire chronique de l’intestin et du côlon visée par la présente invention peut aussi bien être la maladie de Crohn que la rectocolite hémorragique.
Selon l’invention, la composition pharmaceutique selon l’invention est administrée au sujet en ayant besoin par voie orale, dans une quantité thérapeutiquement efficace.
On entend, par quantité thérapeutiquement efficace, la quantité de la composition, ou plus précisément du principe actif qui y est contenu, qui permet, lorsque la composition est administrée au sujet, d’obtenir le niveau de réponse thérapeutique souhaité, notamment, pour le cas particulier des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin et du côlon, le niveau de réduction de la douleur et/ou le niveau de réparation des tissus épithéliaux de l’intestin souhaités. Le niveau de dose thérapeutiquement efficace du principe actif pour un sujet particulier varie en fonction de nombreux facteurs tels que, par exemple, la pathologie exacte et sa gravité, le poids corporel, l’âge, le sexe et la santé générale du sujet, la durée du traitement, les médicaments éventuellement utilisés en parallèle, la sensibilité de l’individu à traiter, etc. En conséquence, la posologie optimale est déterminée par le médecin en fonction des paramètres qu’il juge pertinents.
La posologie d’administration de la composition pharmaceutique selon l’invention peut par exemple être d’une prise une ou deux fois par jour.
Bien que les doses efficaces puissent varier dans de larges proportions, les doses journalières du principe actif selon l’invention pourraient s’échelonner entre 0,05 mg et 1000 mg par 24 heures, de préférence entre 0,1 et 100 mg par 24 heures et préférentiellement entre 0,1 et 10 mg par 24 heures, et préférentiellement encore entre 0,125 et 2,5 mg par 24 heures, en une ou plusieurs prises, de préférence en une seule prise.
Préférentiellement, l’administration de la composition pharmaceutique selon l’invention est débutée au plus tôt dès le diagnostic de la maladie et, de préférence, dans les 12 premiers mois suivant l'événement aigu.
La présente invention s’exprime également sous forme d’un procédé de prévention et/ou de traitement d’une maladie inflammatoire chronique de l’intestin et du côlon, notamment de la maladie de Crohn, chez un sujet, et en particulier d’un procédé pour soulager la douleur et/ou réparer les tissus épithéliaux de l’intestin chez ledit sujet atteint d’une maladie inflammatoire chronique de l’intestin et du côlon. Le sujet peut être, en particulier, un mammifère, non humain tel qu’un chien ou un chat, et préférentiellement un être humain. Ce procédé comprend l’administration, audit sujet en ayant besoin, d’une quantité thérapeutiquement efficace de la composition pharmaceutique telle que définie ci-avant, contenant dans les particules, en tant que principe actif, le vorapaxar ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
Ce procédé peut répondre à l’une ou plusieurs des caractéristiques décrites ci- avant en référence à l’utilisation de la composition pharmaceutique selon l’invention.
La présente invention s’exprime également dans les termes de l’utilisation, pour le traitement et/ou la prévention d’une maladie inflammatoire chronique de l’intestin et du côlon, et en particulier pour réduire la douleur et/ou réparer les tissus épithéliaux de l’intestin chez un sujet atteint d’une maladie inflammatoire chronique de l’intestin et du côlon, notamment de la maladie de Crohn, ou pour la fabrication d’un médicament pour un tel traitement et/ou prévention, de particules consistant en une dispersion homogène de vorapaxar ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables dans une matrice solide comprenant un mélange :
- d’une première substance choisie parmi les polymères à base de polyvinyl caprolactame et leurs mélanges,
- et d’une deuxième substance choisie parmi les polymères cellulosiques et leurs mélanges, le rapport en poids « deuxième substance / première substance » dans ledit mélange étant compris entre 0,05 et 0,25.
Cette utilisation peut répondre à l’une ou plusieurs des caractéristiques décrites ci-avant en référence à la composition pharmaceutique selon l’invention et à son utilisation.
Les caractéristiques et avantages de l’invention apparaîtront plus clairement à la lumière des exemples de mise en oeuvre ci-après, fournis à simple titre illustratif et nullement limitatifs de l’invention, avec l’appui des figures 1 à 13, dans lesquelles :
La figure 1 représente un graphe en barres montrant la fraction massique (%) de vorapaxar dissous dans le milieu de dissolution, par rapport à la masse initiale de vorapaxar, après différents temps d’immersion dans des solutions successives à pH 1 ,2 (entre 0 et 120 min), pH 5,6 (entre 120 et 240 min) et pH 6,8 (entre 240 et 360 min), pour des particules conformes à l’invention (P1 ) et pour des particules comparatives non conformes à l’invention (Pcompl , Pcomp2, Pcomp4), en fonction du taux en poids de Soluplus® dans les particules.
La figure 2 montre un graphe en barres représentant le score de dommages macroscopiques chez des rats chez lesquels une colite a été induite par le TNBS, 7 jours après l’induction de colite, pour des rats traités quotidiennement avec le véhicule seul (« TNBS + Véhicule »), pour des rats traités quotidiennement avec le vorapaxar seul à 1 ,25 mg/kg (« TNBS + VX ») et pour des rats traités quotidiennement avec des particules conformes à l’invention, pour une dose de vorapaxar de 1 ,25 mg/kg (« TNBS + P1 »), le contrôle représentant des rats non traités et chez lesquels aucune colite n’a été induite.
La figure 3 montre un graphe en barres représentant l’épaisseur de la paroi du côlon de rats chez lesquels une colite a été induite par le TNBS, 7 jours après l’induction de colite, pour des rats traités quotidiennement avec le véhicule seul (« TNBS + Véhicule »), pour des rats traités quotidiennement avec le vorapaxar seul à 1 ,25 mg/kg (« TNBS + VX ») et pour des rats traités quotidiennement avec des particules conformes à l’invention, pour une dose de vorapaxar de 1 ,25 mg/kg (« TNBS + P1 »), le contrôle représentant des rats non traités et chez lesquels aucune colite n’a été induite.
La figure 4 montre un graphe en barres représentant illustrant l’activité de la myéloperoxydase (MPO) chez des rats chez lesquels une colite a été induite par le TNBS, 7 jours après l’induction de colite, pour des rats traités quotidiennement avec le véhicule seul (« TNBS + Véhicule »), pour des rats traités quotidiennement avec le vorapaxar seul à 1 ,25 mg/kg (« TNBS + VX ») et pour des rats traités quotidiennement avec des particules conformes à l’invention, pour une dose de vorapaxar de 1 ,25 mg/kg (« TNBS + P1 »), le contrôle représentant des rats non traités et chez lesquels aucune colite n’a été induite.
La figure 5 montre un graphe en barres représentant le pourcentage d’inhibition du score de dommages macroscopiques chez des rats chez lesquels une colite a été induite par le TNBS, 7 jours après l’induction de colite, pour des rats traités quotidiennement avec des particules conformes à l’invention (« P1 >>), ou des particules non conformes à l’invention (« Pcompl », « Pcomp2 >>, « Pcomp3 >>), pour une dose de vorapaxar de 1 ,25 mg/kg.
La figure 6 montre un graphe en barres représentant le pourcentage d’inhibition de l’augmentation de l’épaisseur du côlon de rats chez lesquels une colite a été induite par le TNBS, 7 jours après l’induction de colite, pour des rats traités quotidiennement avec des particules conformes à l’invention (« P1 >>), ou des particules non conformes à l’invention (« Pcompl >>, « Pcomp2 >>, « Pcomp3 >>), pour une dose de vorapaxar de 1 ,25 mg/kg.
La figure 7 montre un graphe en barres représentant le pourcentage d’inhibition de l’activité de la myéloperoxydase (MPO) chez des rats chez lesquels une colite a été induite par le TNBS, 7 jours après l’induction de colite, pour des rats traités quotidiennement avec des particules conformes à l’invention (« P1 >>), ou des particules non conformes à l’invention (« Pcompl >>, « Pcomp2 >>, « Pcomp3 >>), pour une dose de vorapaxar de 1 ,25 mg/kg.
La figure 8 montre un graphe en barres représentant l’épaisseur de la paroi du côlon de rats chez lesquels une colite a été induite par le TNBS, 7 jours après l’induction de colite, pour des rats traités quotidiennement avec le véhicule seul (« TNBS + Véhicule »), pour des rats traités quotidiennement avec le vorapaxar seul à 1 ,25 mg/kg (« TNBS + VX >>), pour des rats traités quotidiennement avec des particules conformes à l’invention, pour une dose de vorapaxar de 1 ,25 mg/kg (« TNBS + P1 »), pour des rats traités quotidiennement avec des particules non conformes à l’invention à couche d’enrobage entérique, pour une dose de vorapaxar de 1 ,25 mg/kg (« TNBS + Pcomp5 ») et pour des rats traités quotidiennement avec des particules non conformes à l’invention à matrice formée uniquement de Soluplus® obtenues par extrusion à chaud, pour une dose de vorapaxar de 1 ,25 mg/kg (« TNBS + Pcomp6 »), le contrôle représentant des rats non traités et chez lesquels aucune colite n’a été induite. La figure 9 montre un graphe en barres représentant le score de dommages macroscopiques chez des rats chez lesquels une colite a été induite par le TNBS, 7 jours après l’induction de colite, pour des rats traités quotidiennement avec le véhicule seul (« TNBS + Véhicule »), pour des rats traités quotidiennement avec le vorapaxar seul à 1 ,25 mg/kg (« TNBS + VX »), pour des rats traités quotidiennement avec des particules conformes à l’invention, pour une dose de vorapaxar de 1 ,25 mg/kg (« TNBS + P1 »), pour des rats traités quotidiennement avec des particules non conformes à l’invention à couche d’enrobage entérique, pour une dose de vorapaxar de 1 ,25 mg/kg (« TNBS + Pcomp5 ») et pour des rats traités quotidiennement avec des particules non conformes à l’invention à matrice formée uniquement de Soluplus® obtenues par extrusion à chaud, pour une dose de vorapaxar de 1 ,25 mg/kg (« TNBS + Pcomp6 »), le contrôle représentant des rats non traités et chez lesquels aucune colite n’a été induite.
La figure 10 montre un graphe représentant la concentration en vorapaxar dans le plasma sanguin de rats ayant reçu une dose unique équivalente à 2,5 mg/kg de vorapaxar, en fonction du temps après l’administration de cette dose de, respectivement : vorapaxar seul (« VX >>), particules conformes à l’invention (« P1 »).
La figure 1 1 montre un graphe en barres représentant le score de dommages macroscopiques chez des rats chez lesquels une colite a été induite par le TNBS, 7 jours après l’induction de colite, pour des rats traités quotidiennement avec le véhicule seul (« TNBS + Véhicule »), et pour des rats traités quotidiennement oralement avec des particules conformes à l’invention pour une dose de vorapaxar de 0,125 mg/kg (« TNBS + P1 0,125 »), 0,625 mg/kg (« TNBS + P1 0,625 ») ou 1 ,25 mg/kg (« TNBS + P1 1 ,25 »), le contrôle représentant des rats non traités et chez lesquels aucune colite n’a été induite.
La figure 12 montre un graphe en barres représentant l’épaisseur de la paroi du côlon de rats chez lesquels une colite a été induite par le TNBS, 7 jours après l’induction de colite, pour des rats traités quotidiennement avec le véhicule seul (« TNBS + Véhicule »), et pour des rats traités quotidiennement oralement avec des particules conformes à l’invention pour une dose de vorapaxar de 0,125 mg/kg (« TNBS + P1 0,125 »), 0,625 mg/kg (« TNBS + P1 0,625 ») ou 1 ,25 mg/kg (« TNBS + P1 1 ,25 »), le contrôle représentant des rats non traités et chez lesquels aucune colite n’a été induite.
La figure 13 montre un graphe en barres représentant illustrant l’activité de la myéloperoxydase (MPO) chez des rats chez lesquels une colite a été induite par le TNBS, 7 jours après l’induction de colite, pour des rats traités quotidiennement avec le véhicule seul (« TNBS + Véhicule »), et pour des rats traités quotidiennement oralement avec des particules conformes à l’invention pour une dose de vorapaxar de 0,125 mg/kg (« TNBS + P1 0,125 »), 0,625 mg/kg (« TNBS + P1 0,625 ») ou 1 ,25 mg/kg (« TNBS + P1 1 ,25 »), le contrôle représentant des rats non traités et chez lesquels aucune colite n’a été induite.
1/ Exemple 1 - Procédé de préparation de particules
Différentes particules solides, consistant en des dispersions homogènes de vorapaxar dans une matrice à base de Soluplus® et/ou d’Affinisol® HPMC 15LV (de poids moléculaire 90 kDa), conformes à l’invention (P1 ) ou non conformes à l’invention (Pcompl , Pcomp2, Pcomp3, Pcomp4), répondant aux caractéristiques indiquées dans le tableau 1 , sont préparées de la façon suivante.
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Tableau 1 - Caractéristiques des particules
Pour chaque modalité, il est préparé une formulation hydroalcoolique par dissolution des quantités souhaitées des ingrédients de la matrice dans un mélange eau déionisée - éthanol de ratio massique 25:75, puis la quantité souhaitée de vorapaxar est dissoute dans la solution obtenue pour un poids de solides totaux en solution de 4,7% p/v, dont 0,47% p/v de vorapaxar.
Les particules sont préparées par séchage par atomisation de cette formulation à l'aide d'un dispositif Bûchi B-290 équipé d'une buse d’atomisation 2-fluides composée d’un canal central d’alimentation de liquide et d’un canal périphérique dans lequel un gaz de pulvérisation est introduit afin de pulvériser le liquide en gouttelettes en sortie de la buse (mélange externe de fluides à la sortie de la buse). La formulation hydroalcoolique est introduite dans le canal de pulvérisation central de la buse, et de l’azote est introduit dans le canal périphérique afin de pulvériser le liquide. Le débit d’alimentation de la buse de la formulation est constant et égal à 6 g/min.
Les paramètres opératoires du procédé de séchage par atomisation sont les suivants : température de l’air en entrée du dispositif 100 °C, température du courant gazeux en sortie du dispositif 59 °C, débit d’air de séchage 24 m3/h, débit d’air d’atomisation 536 L/h.
À l’issue du procédé, une poudre sèche formée de particules de taille de 5 à 100 pm, est récupérée dans un séparateur solide-gaz placé à la sortie de la chambre de séchage.
2/ Exemple 2 - Test de dissolution in vitro
Ce test a pour objet d’évaluer in vitro le profil de libération du vorapaxar contenu dans les particules P1 , Pcompl , Pcomp2 et Pcomp4 ci-dessus dans un ensemble de milieux simulant l’environnement gastro-intestinal.
A cet effet, des échantillons de particules contenant l'équivalent de 2,5 mg de vorapaxar sont placés dans une capsule de gélatine à capuchon de verrouillage, qui est ensuite immergée dans un milieu de dissolution constitué par les solutions successives suivantes simulant les fluides gastriques et intestinaux, qui couvrent la plage de pH physiologique des fluides gastro-intestinaux de 1 ,2 (pH gastrique) à 6,8 (pH intestinal) :
- solution aqueuse d’acide chlorhydrique HCl 0,1 M à pH 1 ,2 (231 ml) du temps T0 au temps T = 120 min ;
- puis tampon phosphate à pH 5,6 du temps T = 120 min au temps T = 240 min ; cette solution est obtenue par ajout, dans la solution précédente, de 54 ml d’une solution à 0,2M de NaaPCU ;
- puis tampon phosphate à pH 6,8 du temps T = 240 min au temps T = 360 min ; cette solution est obtenue par ajout, dans la solution précédente, de 15 ml d’une solution à 0,2M de NaaPCU.
Les tests sont effectués en utilisant un appareil ERWEKA DT60, en utilisant un agitateur à palette. Une vitesse de rotation de 75 tr/min et une température de 37 ± 0,5 °C sont maintenues dans chaque récipient contenant le milieu de dissolution. Des aliquots sont retirés à intervalles appropriés des récipients et filtrés en utilisant une compresse stérile non tissée, puis centrifugés à 14 500 tr/min pendant 10 min. Le pourcentage de vorapaxar s’y trouvant sous forme dissoute, par rapport à la masse de vorapaxar initiale, est déterminé par chromatographie liquide à haute performance (HPLC) au moyen d’un chromatographe Agilent 1 100 équipé d’une colonne ProntoSIL KromaPlus C-18, 250 mm x 4,6 mm, taille de particules 5 pm (ICS). La phase mobile est formée de méthanol : acide acétique à 0,1 % (80 : 20). Le débit est de 1 ml/min et le volume d’injection 20 pi. La détection est réalisée à 272 nm. Une courbe de calibration, indiquant l’absorbance en fonction de la concentration en vorapaxar (en mg/ml) est réalisée à partir de solutions étalons contenant du vorapaxar à différentes concentrations croissantes dans le méthanol.
Les résultats obtenus sont montrés sur la figure 1 . Comme on peut l’observer, la quantité de vorapaxar dissoute aux pH 5,6 et 6,8, représentatifs du pH de l’environnement intestinal, est la plus importante pour les particules Pcompl , dont la matrice est dépourvue d’HPMC, et la plus faible pour les particules Pcomp2, dont la matrice est dépourvue de Soluplus®. Pour les particules conformes à l’invention P1 , la quantité de vorapaxar dissoute aux pH 5,6 et 6,8 est bien plus faible que pour les particules Pcompl , et également plus faible que pour les particules Pcomp4, contenant une quantité supérieure d’HPMC. Ces résultats suggèrent que pour obtenir la quantité la plus importante de vorapaxar dissoute aux pH intestinaux, la matrice à base de Soluplus® seul est à privilégier, ou bien, lorsqu’on souhaite incorporer de l’HPMC dans la matrice, la quantité de ce dernier doit être d’au moins 20 % en poids, pour 70 % en poids de Soluplus®, c’est-à-dire que le ratio HPMC / Soluplus® doit être d’au moins 0,285.
3/ Exemple 3 - Evaluation des effets thérapeutiques dans un modèle de maladie intestinale inflammatoire chez le rat
Le but de cette étude est d’évaluer l’efficacité des particules conformes à l’invention dans un modèle de maladie intestinale inflammatoire induite par l’acide 2,4,6-trinitrobenzène sulfonique (TNBS) chez le rat de laboratoire mâle de la lignée wistar. Ce modèle est décrit dans la publication de Whittle et al., 2003, dans Methods Mol. Biol., 225, 209-222. Dans ce modèle de colite induite, la réaction inflammatoire est mesurée tous les jours et est bien installée 7 jours après administration intra colique de TNBS. Les rats sont sacrifiés 7 jours après le début du traitement et les dommages macroscopiques, l’œdème et un marqueur de l’inflammation, la myéloperoxydase (MPO), sont quantifiés.
Le protocole appliqué est le suivant. La rectocolite est induite par une administration intra colique de 2,4,6 acide trinitrobenzène sulfate (TNBS) (30 mg de TNBS dans 0,25 ml d’une solution 50% éthanol/NaCI) via un cathéter (polyéthylène (PE)-60) inséré à 8 cm de proximal de l’anus. Des groupes de 10 rats reçoivent une administration intra colique de TNBS, ainsi qu’un traitement per os par les modalités à tester, dans la carboxyméthylcellulose en tant que véhicule, pour une dose de vorapaxar de 1 ,25 mg/kg/jour. Les traitements per os débutent 1 h avant l’administration intra colique de TNBS. A titre d’exemple comparatif négatif, 1 groupe de 10 rats reçoit une administration intra colique de TNBS et de véhicule seul (carboxyméthylcellulose) en per os tous les jours. 1 groupe de 6 rats contrôle reçoit par ailleurs une administration intra colique de NaCI en lieu et place du TNBS.
Le score de dommages macroscopiques est évalué selon le protocole décrit dans la publication de Cornera et al., 1999, Dig. Dis. Sci. 44: 1448-1457, comme suit. Au jour 7 après induction de la colite, les rats sont sacrifiés par inhalation de dioxyde de carbone CO2, le côlon (de l’anus au Cæcum) est prélevé et les dommages macroscopiques sont évalués selon les paramètres observés et présentés dans le tableau 2 ci-dessous, pour déterminer le score des dommages macroscopiques.
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Tableau 2 - Paramètres de détermination du score des dommages macroscopiques
L’activité de la MPO, marqueur de l’inflammation exprimé majoritairement dans des granulocytes, est déterminée à partir de morceaux de côlon placés dans des tubes et homogénéisés sur glace avec du bromure d’hexadécyltriméthyl ammonium (HTAB) dans un tampon de phosphate de potassium pendant 3 x 30 s dans un homogénéiseur centrifuge, puis centrifugés à 14000 g pendant 5 min. Un aliquot de surnageant est utilisé pour quantifier l’activité MPO selon le protocole décrit dans la publication de Hyun et al. Gut., 2008, 57:1222-9. Schématiquement, le surnageant est ajouté à un tampon supplémenté de 1 % H2O2 et dihydrochlorure d’O-dianisidine. La densité optique à 450 nm, fonction de l’activité enzymatique, est mesurée pendant 1 min. La quantité totale de protéines dans le surnageant est quantifiée par un kit de dosage protéique Pierce® BCA. La présence de lésions des muqueuses, associées à une infiltration leucocytaire, résulte en une élévation de l’activité de la MPO.
Dans une première expérience, les particules conformes à l’invention P1 décrites ci-dessus ont été testées en comparaison avec le vorapaxar seul. Les résultats obtenus sont montrés sur la figure 2 pour le score des dommages macroscopiques, sur la figure 3 pour l’épaisseur de côlon et sur la figure 4 pour l’activité de la MPO.
On observe que des signes cliniques significatifs et représentatifs apparaissent dans ce modèle de colite induite par le TNBS (« TNBS + Véhicule » par rapport à « Contrôle ») : augmentation du score des dommages macroscopiques, augmentation de l’épaisseur macroscopique du tissu de la paroi du côlon, témoignant de l’apparition d’œdème, augmentation de l’activité de la MPO.
L’administration de vorapaxar seul (« TNBS + VX >>) fait diminuer ces symptômes. L’administration des particules P1 conformes à l’invention (« TNBS + P1 ») les atténue de manière significativement plus importante : au 7ème jour, tant le score des dommages macroscopiques, que l’apparition de l’œdème et l’activité de la MPO, sont fortement réduits, démontrant l’efficacité particulièrement importante des particules P1 conformes à l’invention sur les symptômes de la colite induite par le TNBS.
Dans une deuxième expérience, l’efficacité des particules P1 conformes à l’invention a été comparée pour ces mêmes critères à celle des particules de composition proche, mais non conformes à l’invention Pcompl , Pcomp2, Pcomp3. Les résultats obtenus sont montrés sur la figure 5 pour le pourcentage d’inhibition du score des dommages macroscopiques, sur la figure 6 pour le pourcentage d’inhibition de l’augmentation de l’épaisseur de côlon et sur la figure 7 pour le pourcentage d’inhibition l’activité de la MPO, par rapport à la modalité « TNBS + Véhicule ». On observe que, de manière surprenante par rapport à ce qui était attendu au vu des résultats du test de dissolution in vitro, pour chacun des critères évalués, les particules P1 conformes à l’invention s’avèrent bien plus efficaces que les particules comparatives testées pour réduire les symptômes de la colite induite par le TNBS. Elles sont notamment bien plus efficaces que les particules Pcompl dans lesquelles la matrice est uniquement formée de Soluplus®, et significativement plus efficaces que les particules Pcomp3 dans lesquelles la matrice est formée à parts égales d’HPMC et de Soluplus®.
Dans une troisième expérience, l’efficacité des particules P1 conformes à l’invention a été comparée pour ces mêmes critères à celle de particules non conformes à l’invention :
- Pcomp5 à base d’un cœur contenant un mélange de vorapaxar et HMPC, ce cœur étant enrobé d’une couche entérique poreuse d’Acryl-Eze® (particules préparées par atomisation, comprenant 25,14 % en poids de vorapaxar, 25,10 % en poids d’HPMC 15 LV et 49,76 % d’Acryl-Eze®), formées conformément à l’enseignement du document WO 2021/204883 ;
- Pcomp6 obtenues par un procédé d’extrusion à chaud et comprenant 5 % en poids de vorapaxar dans une matrice de Soluplus®.
Les résultats obtenus sont montrés sur la figure 8 pour l’épaisseur de côlon et sur la figure 9 pour le score des dommages macroscopiques. On observe que les particules P1 conformes à l’invention sont les plus efficaces pour lutter contre les symptômes de colite induite par le TNBS. Leur efficacité est plus importante que celle des particules comparatives Pcomp5 à couche d’enrobage entérique et celle des particules Pcomp6 à matrice dépourvue d’HPMC, en particulier concernant le score des dommages macroscopiques.
4/ Exemple 4 - Etude de pharmacocinétique
Le but de cette étude est de déterminer le profil pharmacocinétique de formulations à base de vorapaxar dans le plasma de rats après une administration unique d’une dose de 2,5 mg/kg de vorapaxar.
Les formulations suivantes sont testées : particules P1 conformes à l’invention, vorapaxar non formulé.
Un total de 12 rats Sprague-Dawley males a été inclus dans cette étude (2 groupes de 6 animaux). Tous les animaux ont reçu une dose orale unique d’une des modalités testées, correspondant à une dose de vorapaxar de 2,5 mg/kg de poids corporel. Des échantillons de sang ont été prélevés aux temps suivants : 0 h (avant administration de la dose), 30 min, 1 h, 1 ,5 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h, 10 h, 12 h, 24 h and 48 h.
Pour chaque échantillon prélevé, la quantité de vorapaxar dans le plasma sanguin a été déterminée par précipitation protéique et analyse par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse (LC-MS/MS). A cet effet, les conditions ci-dessous ont été appliquées.
Une solution stock de vorapaxar a été préparée dans du DMF, à 1 000 pg/mL et stockée à 4°C. Deux solutions stock différentes ont été utilisées : une pour la préparation des standards de calibration et une pour la préparation des échantillons de contrôles qualité (QC). La solution stock de vorapaxar a été diluée dans du DMSO pour obtenir les concentrations finales suivantes : 0,02 - 0,04 - 0,2 - 0,5 - 2 - 5 - 9 - 10 pg/mL, utilisées pour la gamme de calibration. De la même manière, la solution stock de vorapaxar a été diluée pour obtenir les concentrations suivantes, utilisées pour les QC : 0,06 - 5 - 8 pg/mL.
Pour la préparation des échantillons, une gamme de calibration et des QC en duplicate ont été préparés chaque jour dans du plasma de rat K2 EDTA vierge. Deux échantillons « blancs » (S0) ne contenant pas de vorapaxar ont été préparés et analysés avant et après la gamme de calibration de chaque analyse. Les échantillons de standards de calibrations et de QC ont été préparés comme suit : 5 pL de solutions diluées ont été ajoutés à 95 pL de plasma vierge, permettant ainsi d’obtenir les concentrations finales suivantes : 1 - 2 - 10 - 25 - 100 - 250 - 450 - 900 ng/mL pour les standards de calibration et 3 - 250 - 400 ng/mL correspondant respectivement aux niveaux 3xLLOQ, 0,5xllLOQ et 0,8xllLOQ des QC. Les S0 ont été obtenus en ajoutant 5 pL de DMSO à 95 pL de plasma vierge.
Pour l’extraction par précipitation des protéines, 25 pL de standards de calibration, de QC, de blancs et d’échantillons d’étude ont été transférés dans des tubes en polypropylène. La précipitation de protéines a été réalisée en ajoutant 75 pL d’acétonitrile (ACN) + 0,1 % AF. Les échantillons ont ensuite été vortexés 30 s avant d’être centrifugés à 2500g pendant 5 min à 4°C. Les surnageants ont été transférés en flacons en polypropylène. 5 pL ont été injectés pour l’analyse en LC-MS/MS.
La méthode a été développée et qualifiée sur un triple quadrupole API 4000® (AB SCIEX) couplé à une pompe LC-20AD (Shimadzu) et un échantillonneur automatique SIL-20AC ou SIL-20ACXR (Shimadzu). L’analyse du vorapaxar a été effectuée sur une colonne Kromasil (50x3 mm, 5 pm, Azkonobel), avec une température du four de 40°C et de l’échantillonneur automatique de 4°C, et les phases : 5 mM formiate d’ammonium à pH 4 (pH ajusté avec de l’acide formique) (phase A) et ACN/MeOH (50/50) (phase B) selon le gradient indiqué dans le tableau 3 ci-dessous.
Figure imgf000031_0001
Tableau 3 - Gradient de solvant pour la chromatographie liquide
Le spectromètre est équipé d’une source électrospray (TurbolonSpray®) utilisé en mode positif. Le logiciel Analyst (version 1 .6.3) a été utilisé pour l’acquisition et la qualification.
La figure 10 montre les courbes représentant la concentration de vorapaxar mesurée dans le plasma sanguin en fonction du temps après l’administration de la dose unique, pour les modalités testées. On observe que cette concentration est bien plus importante pour les particules conformes à l’invention P1 que pour le vorapaxar seul.
La concentration maximale Cmax de vorapaxar obtenue dans les échantillons de plasma pour chaque modalité, et le temps d’atteinte de cette concentration maximale correspondant, Tmax, ont été déterminés. Les résultats obtenus sont indiqués dans le tableau 4.
Figure imgf000032_0001
Tableau 4 - résultats du test pharmacocinétique
On observe une Cmax bien plus élevée pour les particules conformes à l’invention que pour la référence (vorapaxar seul), ainsi qu’un décalage du Tmax par rapport à cette dernière. La valeur du Tmax obtenue pour les particules selon l’invention témoigne d’une absorption d’une quantité importante de vorapaxar dans la partie basse du tractus intestinal, alors que celle obtenue pour le vorapaxar administré non formulé montre que ce dernier est absorbé dans l’estomac et le début du tractus intestinal.
La formulation du vorapaxar dans la matrice selon l’invention permet donc avantageusement, et de manière surprenante, de protéger le vorapaxar lors du passage dans l’estomac, et d’inhiber sa recristallisation dans la partie inférieure du tractus intestinal, y maximisant alors son absorption par les tissus de l’intestin et du côlon.
5/ Exemple 5 - Détermination de la dose
Les effets thérapeutiques de particules P1 conformes à l’invention ont été évalués dans un modèle de maladie intestinale inflammatoire chez le rat, comme décrit dans l’Exemple 3, pour plusieurs doses de vorapaxar par kg par jour : 0,125 mg, 0,625 mg et 1 ,25 mg.
Cinq groupes de 8 ou 10 rats wistar mâles ont été utilisés. La colite a été induite dans 4 groupes de 10 rats. Parmi ces 4 groupes : 1 groupe a reçu un traitement oral quotidien avec le véhicule commun à tous les groupes (0,5 % CMC) et 3 groupes ont reçu un traitement oral quotidien par les particules P1 aux différentes doses (1 ,25, 0,625 et 0,125 mg vorapaxar/kg/jour). 1 groupe de 8 rats a reçu une administration intra-colique de solution saline (véhicule du TNBS - 50 % EtOH) et un traitement oral quotidien avec le véhicule seul.
Les résultats obtenus après 7 jours, en termes de score des dommages macroscopiques, épaisseur du côlon et activité de la MPO, sont montrés respectivement sur les figures 1 1 , 12 et 13. On observe que, pour tous les critères évalués, la dose de 1 ,25 mg/kg/jour s’avère particulièrement efficace. La dose de 0,625 mg/kg/jour s’avère également très satisfaisante.
6/ Exemple 6 - Formulations galéniques
6.1/ Formulation 1 Un comprimé de 500 mg comprenant une dose de 0,63 mg de vorapaxar répond à la formulation indiquée dans le tableau 5 :
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Tableau 5
6.2/ Formulation 2
Un comprimé de 500 mg comprenant une dose de 0,63 mg de vorapaxar répond à la formulation indiquée dans le tableau 6 :
Figure imgf000033_0002
Tableau 6
6.3/ Formulation 3
Un comprimé de 500 mg comprenant une dose de 1 ,25 mg de vorapaxar répond à la formulation indiquée dans le tableau 7 :
Figure imgf000034_0001
Tableau 7
De manière optionnelle, il est possible de pelliculer ou enrober les comprimés des formulations 1 , 2 ou 3 ci-dessus avec des polymères gastrosolubles tels que le produit commercial EUDRAGIT® E PO ReadyMix, ou toute autre composition de pelliculage gastrosoluble, par exemple comprenant un mélange d’hypromellose, huile de ricin hydrogénée polyoxéthylénée, dioxyde de titane et oxyde de fer rouge.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composition pharmaceutique convenant à une administration par voie orale, comprenant des particules solides contenant au moins un principe actif choisi parmi le vorapaxar et ses sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisée en ce que chacune desdites particules consiste en une dispersion homogène dudit principe actif dans une matrice solide comprenant un mélange :
- d’une première substance choisie parmi les polymères à base de polyvinyl caprolactame et leurs mélanges,
- et d’une deuxième substance choisie parmi les polymères cellulosiques et leurs mélanges, le rapport en poids « deuxième substance / première substance » dans ledit mélange étant compris entre 0,05 et 0,25.
2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 , dans laquelle le rapport en poids « deuxième substance / première substance » dans ledit mélange est compris entre 0,10 et 0,15.
3. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 ou 2, dans laquelle chacune ladite matrice solide est essentiellement constituée dudit mélange de ladite première substance et de ladite deuxième substance, et optionnellement d’une ou plusieurs charges.
4. Composition pharmaceutique selon l’une quelconque des revendications 1 à 3, dans laquelle chacune desdites particules comprend 5 à 15 % en poids dudit principe actif, par rapport au poids de ladite particule.
5. Composition pharmaceutique selon l’une quelconque des revendications 1 à 4, dans laquelle ladite première substance est un copolymère greffé de polyvinyl caprolactame - acétate de polyvinyle - polyéthylène glycol.
6. Composition pharmaceutique selon l’une quelconque des revendications 1 à 5, dans laquelle ladite deuxième substance est l’hydroxypropyl méthylcellulose.
7. Composition pharmaceutique selon l’une quelconque des revendications 1 à 6, dans laquelle ladite première substance est un copolymère greffé de polyvinyl caprolactame - acétate de polyvinyle - polyéthylène glycol, ladite deuxième substance est l’hydroxypropyl méthylcellulose et le rapport en poids « deuxième substance / première substance » dans ledit mélange est compris entre 0,10 et 0,20.
8. Composition pharmaceutique selon la revendication 7, dans laquelle le rapport en poids « deuxième substance / première substance » dans ledit mélange est compris entre 0,10 et 0,15.
9. Composition pharmaceutique selon la revendication 7 ou 8, dans laquelle dans laquelle chacune desdites particules comprend, par rapport au poids de ladite particule :
- 5 à 15 % en poids dudit principe actif,
- 75 à 85 % en poids d’un copolymère greffé de polyvinyl caprolactame - acétate de polyvinyle - polyéthylène glycol,
- et 5 à 15 % en poids d’hydroxypropyl méthylcellulose.
10. Composition pharmaceutique selon l’une quelconque des revendications 1 à 9, dans laquelle chacune desdites particules comprend 10 % en poids dudit principe actif, 80 % en poids d’un copolymère greffé de polyvinyl caprolactame - acétate de polyvinyle - polyéthylène glycol et 10 % en poids d’hydroxypropyl méthylcellulose.
11. Composition pharmaceutique selon l’une quelconque des revendications 1 à 10, dans laquelle ledit principe actif est le sulfate de vorapaxar.
12. Composition pharmaceutique selon l’une quelconque des revendications 1 à 1 1 , dans laquelle la taille moyenne desdites particules est comprise entre 2 et 100 pm.
13. Composition pharmaceutique selon l’une quelconque des revendications 1 à 12, comprenant en outre un excipient pharmaceutiquement acceptable.
14. Composition pharmaceutique selon l’une quelconque des revendications 1 à 13, conditionnée sous forme de doses unitaires comprenant chacune 0,62 à 1 ,25 mg dudit principe actif.
15. Procédé de préparation d’une composition pharmaceutique selon l’une quelconque des revendications 1 à 14, comprenant :
- la dissolution dudit principe actif, de ladite première substance et de ladite deuxième substance, le rapport en poids « deuxième substance / première substance » étant compris entre 0,05 et 0,25, dans une solution solvant,
- et le séchage de la formulation obtenue par un procédé de séchage par atomisation.
16. Procédé de préparation selon la revendication 15, selon lequel ladite première substance est un copolymère greffé de polyvinyl caprolactame - acétate de polyvinyle - polyéthylène glycol, ladite deuxième substance est l’hydroxypropyl méthylcellulose, et le rapport en poids « deuxième substance / première substance » est compris entre 0,10 et 0,20.
17. Procédé de préparation selon la revendication 16, selon lequel le rapport en poids « deuxième substance / première substance » est compris entre 0,10 et 0,15.
18. Procédé de préparation selon la revendication 16 ou 17, comprenant la dissolution, dans ladite solution solvant, des quantités suivantes, exprimées en % en poids par rapport au poids total dudit principe actif, dudit copolymère greffé de polyvinyl caprolactame - acétate de polyvinyle - polyéthylène glycol et de ladite hydroxypropyl méthylcellulose :
- 5 à 15 % dudit principe actif,
- 75 à 85 % du copolymère greffé de polyvinyl caprolactame - acétate de polyvinyle - polyéthylène glycol,
- et 5 à 15 % de l’hydroxypropyl méthylcellulose.
19. Composition pharmaceutique selon l’une quelconque des revendications 1 à 14 pour son utilisation en tant que médicament.
20. Composition pharmaceutique pour son utilisation selon la revendication 19, pour la prévention et/ou le traitement d’une maladie inflammatoire chronique de l’intestin et du côlon, en particulier de la maladie de Crohn, chez un sujet.
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Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003089428A1 (fr) 2002-04-16 2003-10-30 Schering Corporation Antagonistes tricycliques du recepteur de thrombine
US20120141586A1 (en) * 2009-06-08 2012-06-07 Rubi Burlage Thrombin receptor antagonist and clopidogrel fixed dose tablet
US20140199469A1 (en) 2010-10-21 2014-07-17 Galderma S.A. Sustained-release tablet and process for preparing the same
WO2020127539A1 (fr) 2018-12-19 2020-06-25 Cvasthera Utilisation d'un antagoniste de par-1 pour le traitement d'une maladie inflammatoire chronique intestinale
WO2021204883A1 (fr) 2020-04-08 2021-10-14 Cvasthera Composition pharmaceutique pour le traitement des maladies inflammatoires intestinales

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003089428A1 (fr) 2002-04-16 2003-10-30 Schering Corporation Antagonistes tricycliques du recepteur de thrombine
US20120141586A1 (en) * 2009-06-08 2012-06-07 Rubi Burlage Thrombin receptor antagonist and clopidogrel fixed dose tablet
US20140199469A1 (en) 2010-10-21 2014-07-17 Galderma S.A. Sustained-release tablet and process for preparing the same
WO2020127539A1 (fr) 2018-12-19 2020-06-25 Cvasthera Utilisation d'un antagoniste de par-1 pour le traitement d'une maladie inflammatoire chronique intestinale
WO2021204883A1 (fr) 2020-04-08 2021-10-14 Cvasthera Composition pharmaceutique pour le traitement des maladies inflammatoires intestinales

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CAS , no. 402932-23-4
CORNERA ET AL., DIG. DIS. SCI., vol. 44, 1999, pages 1448 - 1457
HYUN ET AL., GUT, vol. 57, 2008, pages 1222 - 9
JERGENS ET AL., VET INTERN MED, vol. 17, no. 3, 2003, pages 291 - 297
MAKIELSKI ET AL., JOURNAL OF VETERINARY INTERNAL MEDICINE, vol. 33, 2017, pages 11 - 22
VERGNOLLE ET AL., JOURNAL OF CLINICAL INVESTIGATION, vol. 114, no. 10, 2004, pages 1444 - 1456
WHITTLE ET AL., METHODS MOL. BIOL., vol. 225, 2003, pages 209 - 222

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