WO2018116197A1 - Composition pharmaceutique anti douleur - Google Patents

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endometriosis
pain
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Jean Jacques Serrano
Mohamed CHIBANE
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Promindus Sarl
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Definitions

  • the pain is mainly due to an increase in pressure in the excretory tract that is due to two factors. Firstly, edema generated in contact with the calculation generates a urine retention effect and will further block the calculation. Then, stimulation of local prostaglandin E2 synthesis is observed, which will lead to increased blood flow and glomerular pressure. The Urine production will further increase the pressure which will in turn increase the production of prostaglandin E2. The smooth muscle will contract to expel the calculation that can not progress and the muscle fibers develop a real spasm. The pain is of variable intensity but has particularly acute peaks. A dull pain often persists between each episode of crisis, which can last from ten minutes to a few hours.
  • dysmenorrhea The presence of severe dysmenorrhea is suggestive of secondary endometriosis, particularly in the case of rectal endometriosis, in which the dysmenorrhea appear to be more severe and longer.
  • Liquid forms in the form of oral solution or suspension in which the active ingredient is dissolved have been proposed.
  • these forms are difficult to transport, in addition they require a sometimes particular formulation involving the use of flavors or agents to mask the taste and preservative-indeed many of the active ingredients, in particular non-steroidal anti-inflammatories such that ketoprofen or ibuprofen (derivatives of aryl-propionic acid) are bitter.
  • ketoprofen or ibuprofen derivativeatives of aryl-propionic acid
  • Such compounds also cause heartburn via their COX inhibitory effect.
  • the effervescent forms to be externally diluted externally also often have this disadvantage as well as the intrinsic taste unpleasant / bitter of the active principle.
  • anhydrous within the meaning of the present invention, it is understood that the pharmaceutical composition is characterized in that it contains very little water, in particular less than 2% by weight, more particularly less than 1% by weight.
  • the excipient base excipient citric acid or sodium bicarbonate for example
  • the effervescent excipient may be chosen from combinations comprising at least one organic acid (and / or an organic acid salt) with at least one base (or base salt).
  • the pharmaceutical compositions of the invention consist of anhydrous effervescent solid dosage forms, more particularly buffered. They are in particular in the form of effervescent tablets, effervescent granules or buffered effervescent powders.
  • the effervescent excipient is generally and opportunely responsible for a buffering effect and effervescence.
  • the organic acid especially citric acid, or its salt
  • the carbonate or the bicarbonate is also preferably in anhydrous form.
  • the preferred pharmaceutical form according to the invention is buffered.
  • the aqueous solutions obtained by dissolving a pharmaceutical form according to the invention have a pH of between 4 and 7, particularly between 5 and 7, more particularly around 6 and these solutions constitute buffer solutions whose pH varies only slightly when adding strong acid.
  • This is particularly advantageous in the case oral administration, in that once in the stomach, the pH of the solution is only slightly influenced by the acidity of the stomach medium.
  • the same system is generally and opportunely responsible for the desired buffering effect and effervescence.
  • the preferred excipient for imparting effervescence and the desired buffering effect can be represented by the pair: citric acid + sodium bicarbonate, preferably in the anhydrous form for both.
  • the effervescent excipient comprises, or consists of, the combination citric acid + sodium bicarbonate.
  • a fast effervescence facilitating disintegrating agent may be included in the pharmaceutical form, particularly in the effervescent excipient.
  • the grains are less compact and less contiguous which contributes to a faster insinuation of water and faster effervescence and therefore to a faster dissolution of the composition and active ingredients contained.
  • the pharmaceutical form according to the invention is in the anhydrous form. Indeed, any hydration before use could lead to degradation of the active ingredients and the formation of impurities, for example by esterification of the acid function of the anti-inflammatory, altering the composition and thus a drop in effectiveness.
  • the drug combination corresponding to the pharmaceutical composition according to the invention generally contains from 50 to 220 mg of 1,3,5-benzenetriol. It contains in particular 50, 60, 70, 80, 100, 120, 150, 160, 180, 200 or 220 mg of 1,3,5-benzenetriol. Preferably between 80 mg and 160 mg.
  • the drug combination corresponding to the pharmaceutical composition according to the invention generally contains from 50 to 500 mg of an anti-inflammatory chosen from aryl-propionic acid derivatives. The amount varies depending on the nature of the anti-inflammatory chosen.
  • the composition according to the invention comprises 50 to 400 mg of ibuprofen. Preferably 200 mg to 400 mg.
  • the composition according to the invention comprises 50 to 200 mg of ketoprofen. Preferably 100 to 150 mg. According to a preferred variant, the composition according to the invention comprises 200 to 1000 mg of naproxen. Preferably 500 to 1000 mg, more particularly 750 mg to 1000 mg.
  • the composition according to the invention comprises 100 to 400 mg of ibuprofen and 50 to 160 mg of 1, 3,5-benzenetriol.
  • compositions of the invention are especially used for the treatment of spasmodic conditions, such as spasmodic colitis, hepatic colic, renal colic and dysmenorrhea, particularly orally.
  • the invention also relates to a pharmaceutical composition according to the invention for its use in the treatment of secondary dysmenorrhea associated with endometriosis, particularly orally.
  • the invention also relates to a pharmaceutical composition according to the invention for its use in the treatment of secondary dysmenorrhea associated with digestive endometriosis, particularly orally.
  • the invention also relates to a pharmaceutical composition according to the invention for its use in the treatment of secondary dysmenorrhea associated with deep endometriosis, particularly orally.
  • the invention thus relates to a composition according to the invention for its use in the treatment of oral spasmodic colitis.
  • the invention thus relates to a composition according to the invention for its use in the treatment of hepatic colic by the oral route.
  • the invention thus relates to a composition according to the invention for its use in the treatment of renal colic, particularly orally.
  • the invention thus relates to a composition according to the invention for its use in the treatment of dysmenorrhea by the oral route.
  • compositions according to the invention can be prepared by direct compression or by wet granulation during which we will try to avoid the contact of water with 1,3,5-Benzenetriol to prevent oxidation of this compound, followed by compression / tabletting.
  • the present invention also relates to a process for preparing a composition according to the invention and comprises the following steps: a) Preparation of an effervescent mixture comprising a combination of at least one organic acid and / or at least one an organic acid salt with at least one strong base and / or at least one salt of a base and optionally a pharmaceutical excipient such as a taste correcting agent or a disintegrating agent, b) Adding an aqueous solvent or hydroethanol and optionally a surfactant pharmaceutical excipient.
  • effervescent mixture suitable for the compression operation
  • the composition obtained in g), pulverulent can be tabletted by compression to obtain tablets according to techniques known to those skilled in the art.
  • the granulation step provides the addition of an aqueous or hydroethanol solvent that allows the granulation of the mixture.
  • an aqueous solvent When water is used as an aqueous solvent, it will preferably be deionized water.
  • hydroethanol means that the volume proportion of water is between 10 and 50%, preferably between 20 and 30%, more particularly 25% and the volume proportion of ethanol is between 50 and 90%, more particularly between 70 and 80% and more particularly about 75%.
  • the hydroethanol or aqueous granulation solvent is added to carry out the granulation in an amount of about 0.2 to 3%, particularly 0.2 to 1%, more particularly 0.3 to 1%, by weight, relative to the mass of effervescent mixture of step a).
  • a weak effervescent reaction is triggered during this external supply of 0.5 to 10% by weight of hydroalcoholic solvent, then will continue on its own because it is a generator of water; it will be quickly blocked by drying - which can be done under vacuum - following the granulation.
  • the granulation & drying steps are used for producing the effervescent excipient mixture to which is added in a subsequent operation, the active ingredients and optionally one or more lubricating excipients or binders; for example, wet granulation is carried out on three compounds: sodium bicarbonate, citric acid and possibly glycocol (as binding agent).
  • the manufacturing process uses vacuum during drying. This technique can shorten the manufacturing time thus improving productivity and saving energy without forgetting the risk of chemical destabilization by treatment with solvents.
  • the granulation & drying device of the above-mentioned steps comprises mixing means comprising, for example, a mechanical stirring system with clod-breaking knives, means for introducing granulation solvent, comprising a solvent extraction system. granulation by creating a vacuum or a spraying system fed by a pump, and possibly temperature control means comprising a double wall where circulates a coolant, and means for creating a vacuum.
  • mixing means comprising, for example, a mechanical stirring system with clod-breaking knives, means for introducing granulation solvent, comprising a solvent extraction system.
  • granulation by creating a vacuum or a spraying system fed by a pump, and possibly temperature control means comprising a double wall where circulates a coolant, and means for creating a vacuum.
  • the raw materials are mixed in the granulation-drying device and then said granulation solvent is introduced into this granulation-drying device, the whole of the raw materials and the granulation solvent are agitated at atmospheric pressure until to obtain a granulation
  • Such a method makes it possible to avoid contact of triphenol, in particular 1,3,5-benzenetriol with water, since this contact can cause the oxidation of triphenol and the appearance of the degradation products.
  • the effervescent mixture is thereby dried to very low residual moisture of the order of less than 2%, preferably less than 1%.
  • the average granulometry of the grains of the effervescent excipient mixture is thus between 250 and 750 ⁇ m, more particularly around 500 ⁇ m, 100% of the grains being less than 1000 ⁇ m.
  • the effervescent excipient mixture is subsequently mixed with the pulverulent combination of active ingredient and the whole is homogenized in order to obtain a final effervescent powder mixture representative of the composition according to the invention.
  • This final mixture may comprise a mass ratio of active ingredients: effervescent excipient in 1 ⁇ 2 and 1/4, particularly 1/3.
  • This mixture can be used as such, packaged in unit dose form in sticks or tablet to obtain a mass tablet ranging from 2 to 10 g, in particular from 3 to 5 g, for example.
  • composition according to the invention may also be in the form of effervescent tablets obtained by direct compression.
  • all the ingredients of the composition namely the effervescent excipient and the active ingredients are mixed together, is added a direct compression excipient then the whole is homogenized and the whole is compressed on a tablet press .
  • Such a process avoids any use of water and any trace of water that could contribute to a degradation of phloroglucinol.
  • cellulose is one of the most used diluents / binders in direct compression formulations.
  • the tablets can thus be obtained by direct compression of the mixture containing the effervescent excipient, the active ingredients and the direct compression excipient via a uniaxial press, an alternative compression machine or a rotary compression machine, for example.
  • compositions according to the invention result in a potentiating synergy on the pain or more particularly on the spasmodic pain.
  • a synergy makes it possible, for the same therapeutic effect, to reduce the quantity of active ingredient administered.
  • the inventors have been able to observe a synergistic effect of one active ingredient on the other with respect to the spasm and its painful component, including the acid / base buffer effect. of the effervescent buffered couple.
  • the two active ingredients are formulated together in an effervescent form, this makes it possible to reduce the quantity of sodium administered in comparison with the separate administration of two effervescent compositions each containing an active ingredient.
  • the repeated and massive administration of effervescent pharmaceutical composition, via the sodium intake contributes to increase the blood pressure.
  • the present invention makes it possible, for the same quantity of the two active ingredients, to limit the amount of sodium and is therefore particularly suitable for the treatment of patients presenting or likely to present arterial hypertension.
  • the invention thus relates to a composition according to the invention for its use in the treatment of the aforementioned pathologies such as dysmenorrhea associated with digestive endometriosis, dysmenorrhea associated with rectal endometriosis, dysmenorrhea associated with pulmonary endometriosis, dysmenorrhoea associated with endometrial bladder endometriosis, pain associated with hepatic colic or pain associated with renal colic, in a patient suffering or likely to suffer from hypertension.
  • the effervescent form has the advantages of the liquid form, that is to say a fast action because the active ingredients are already in solution when they arrive in the stomach.
  • composition according to the invention has also been noticed another superiority of the composition according to the invention.
  • anti-inflammatories such as ibuprofen or ketoprofen are bitter.
  • the inventors have noted a slightly sweet taste of 1,3,5-Benzenetriol, which makes it possible to mask the bitterness of the other active ingredient without any need for a complex and expensive formulation involving the use of flavors.
  • anhydrous dry form makes the active ingredients contained particularly inert, which limits or even prevents the formation of impurities. It has indeed been noted, during the storage of tablets of composition according to the invention over a long period, no degradation of the active ingredients nor esterification of the aryl-propionic acid derivative.
  • composition according to the invention may further comprise any other pharmaceutically acceptable excipient.
  • the composition according to the invention may comprise taste correctors, binding agents, flow regulators and lubricants (silica or palmitate / Mg stearate), disintegrants (for example polyvinylpyrrolidone) or other excipients allowing galenic shaping or even better progress of manufacturing or compression operations.
  • Wet granulation process The ingredients of the effervescent excipient are successively incorporated in a mixer. Premixing takes place in 3 minutes. Wetting is carried out by spraying or suctioning the solvent under partial vacuum consisting of a hydroethanolic mixture (25% water and 75% ethanol). The amount of granulation solvent is 0.9% based on the weight of the powder.
  • the granulation is carried out at atmospheric pressure for 5 minutes. Drying is achieved by decreasing atmospheric pressure to 70 millibars; at this pressure, the boiling point of the solvent is reached. The drying is continued by raising the temperature to a residual moisture of the powder of less than 0.5%.
  • the premix containing the active ingredients is prepared by intimate mixing in corresponding amounts at a ratio of 200 mg ibuprofen and 80 mg phloroglucinol.
  • the thresholds for exclusion, identification and qualification of impurities in the 2 active ingredients are in accordance with ICH Q3 A.
  • the thresholds for exclusion, identification and qualification of impurities in the finished product correspond to the ICH Q3 B requirements.
  • the thresholds for exclusion, identification and qualification of impurities in the finished product correspond to the requirements of ICH Q3 B.
  • the summary tables are described below.
  • the analgesic and / or antispasmodic effect is evaluated via a test in which a painful spasm is induced by the intraperitoneal injection of acetic acid in the mouse.
  • compositions are tested by intragastric administration: reconstituted solution (pH 5) by dissolution in water of an effervescent tablet according to the invention (ibuprofen 200 mg + 160 mg phloroglucinol), reconstituted solution (pH 6) by dissolution in the water of an effervescent tablet according to the invention but comprising only ibuprofen (200 mg), reconstituted solution (pH 5) by dissolution in water of a tablet according to the invention but comprising only phloroglucinol (160 mg).
  • the dose administered to the mice is 5 times the human dose, that is to say therefore 100 mg / kg for ibuprofen and 80 mg / kg for phloroglucinol.
  • the inhibitory action of the compositions on the pain is evaluated on a painful spasm caused in the mouse by the intraperitoneal injection (I.P.) of a solution diluted with 1% acetic acid.
  • I.P. intraperitoneal injection
  • a mouse control group receives intragastric distilled water at a rate of 20 ml / kg.
  • a batch of mice receives by the same route the composition comprising ibuprofen alone.
  • mice receives by the same route the composition comprising phloroglucinol alone
  • mice receives by the same route the composition comprising the ibuprofen + phloroglucinol combination.
  • the spasmodic pain syndrome is characterized by twisting movements of the dorso-abdominal muscles. After injection of the acetic acid solution and a latency of 5 minutes, the number of twists for the next 15 minutes is counted.
  • the analgesic activity is expressed as a percentage of inhibition of the spasmodic pain crisis for each group treated with the therapeutic compositions in comparison with the control animals treated with distilled water.
  • a mouse control group receives intragastric distilled water at a rate of 20 ml / kg.
  • mice receives, by the same route, the composition comprising 100 mg / kg of ibuprofen + 80 mg / kg of phloroglucinol originating from an effervescent tablet according to the invention (according to the example above) dissolved in distilled water.
  • mice receives, by the same route, the composition comprising 100 mg / kg of ibuprofen + 80 mg / kg of phloroglucinol originating from the suspension of the two active ingredients in 3% gummy water (considering the low solubility active ingredients).
  • the pharmacological activity was evaluated in the same way as above.

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Abstract

La présente invention concerne ainsi une composition pharmaceutique anhydre comprenant un principe anti-inflammatoire choisi parmi les dérivés de l'acide aryl-propionique, un antispasmodique de la famille des triphénols et un excipient effervescent.

Description

COMPOSITION PHARMACEUTIQUE ANTI DOULEUR
La présente invention concerne une préparation pharmaceutique destinée au traitement des douleurs aiguës nécessitant une action rapide, assurant une stabilité sur le long terme des principes actifs contenus et ce dans des conditions environnementales éprouvantes, et d'une grande praticité de transport et d'usage.
Les douleurs aiguës telles que les coliques néphrétiques, les coliques ou encore les dysménorrhées, en particulier les dysménorrhées secondaires causées par un trouble gynécologique sous-jacent, comme l'endométriose constituent des douleurs que l'on peut regrouper sous l'appellation générique de spasmes inflammatoires.
En particulier la colique néphrétique désigne une douleur due à une obstruction des voies urinaires. Elle se manifeste par une douleur aiguë ressentie de manière soudaine dans la région lombaire, elle est due à une brusque augmentation de la pression de l'urine qui ne peut plus s'écouler. On parle ainsi de crise de colique néphrétique.
Les coliques néphrétiques sont dues à un obstacle, en général un calcul, au niveau des voies urinaires qui empêche l'écoulement de l'urine et dont les causes peuvent être très diverses telles que l'inflammation de l'uretère, une tumeur des voies rénales, une fibrose de la zone, etc. La douleur se déclare de manière brutale dans la région lombaire, le plus souvent le matin et/ou la nuit. Elle est ressentie d'un seul côté, au niveau du rein touché Elle peut s'étendre du dos jusqu'au flanc et vers le ventre, l'aine et typiquement, cette douleur irradie vers les organes génitaux externes.
La colique néphrétique lithiasique (due à un calcul urinaire) représente 75 à 80% des cas de coliques néphrétiques.
La douleur est principalement due à une augmentation de pression dans les voies excrétrices qui est due à deux facteurs. Tout d'abord un œdème généré au contact du calcul engendre un effet de rétention d'urine et va bloquer encore d'avantage le calcul. Ensuite, on assiste à une stimulation de la synthèse locale de prostaglandine E2 qui va entraîner une augmentation du flux sanguin et la pression glomérulaire. La production d'urine va encore augmenter la pression qui va à son tour augmenter la production de prostaglandine E2. Le muscle lisse va se contracter pour expulser le calcul qui ne peut progresser et les fibres musculaires développent un véritable spasme. La douleur est d'intensité variable mais connaît des pics particulièrement aigus. Une douleur sourde persiste fréquemment entre chaque épisode de crise, dont la durée peut aller d'une dizaine de minutes à quelques heures.
Les coliques hépatiques procèdent selon un mécanisme sensiblement identique, principalement du fait de la mise en tension brutale des voies biliaires, par blocage transitoire d'un calcul, soit dans le canal cystique, soit dans la voie biliaire principale.
Le médecin peut prescrire des anti-inflammatoires pour diminuer la tension rénale afin que le calcul s'évacue plus facilement ou des antispamodiques ou encore des antalgiques non opiacés.
Le terme de dysménorrhée désigne les règles douloureuses. Ces douleurs précèdent ou accompagnent les règles.
Il y a plusieurs types de règles douloureuses : celles qui surviennent lors des premières règles, celles qui surviennent après plusieurs années de règles sans douleur ; les douleurs sans cause organique, et celles qui ont de telles causes.
Les causes organiques peuvent être diverses.
Il s'agit de douleurs pelviennes (du bas ventre), médianes, parfois à type de coliques, d'autres fois plus lancinantes et continues. Elles apparaissent soit un peu avant les règles, soit au début de celles-ci, soit vers la fin, ou bien se manifestent pendant toute leur durée.
Ces souffrances sont très variables d'intensité et peuvent aller de la simple gène à la douleur paroxystique aiguë. Une hypercontractibilité du myomètre est la cause principale de ces affections, cependant on a noté qu'une hypersécrétion endométriale de prostaglandines E2 serait un facteur important de dysménorrhée essentielle ou fonctionnelle.
Quand elles sont très intenses, elles peuvent gêner considérablement et divers traitements symptomatiques ont été proposés comprenant l'administration d'antalgiques, d'antiinflammatoires non stéroïdiens, d'antispasmodiques, d'oestroprogestatifs par exemple.
L'endométriose est caractérisée par une présence de fragments d'endomètre anormale. En général, quand l'ovule n'est pas fécondé, l'endomètre est éliminé pendant les règles et renouvelé par la suite, mais quand ce tissu poursuit son développement hors de l'utérus, il ne peut être évacué. Les localisations les plus fréquentes de l'endométriose sont les ovaires avec formation de kystes, les trompes, le péritoine, les zones situées entre la vessie, l'utérus et le vagin et celles situées entre le vagin et le rectum. Selon la zone concernée, on parle d'endométriose digestive, d'endométriose rectale, d'endométriose pulmonaire, d'endométriose vésicale et d'endométriose profonde lorsque les lésions touchent la paroi des organes pelviens en profondeur.
Parmi les signes cliniques de l'endométriose, les douleurs abdominales basses et des saignements d'origine génitaux sont fréquents. Les douleurs pelviennes chroniques sont localisées au niveau du bas ventre et peuvent toucher également la jambe ou le bas du dos. La présence de douleurs pelviennes sévères et persistantes depuis plusieurs semaines ou mois peut évoquer la présence d'une endométriose. Une perte de connaissance peut être constatée en cas de forte douleur. Une endométriose provoque des douleurs importantes pendant les règles qui peuvent être hémorragiques. La présence de douleurs précédant les règles s'observe également.
Ces manifestations correspondent à la dysménorrhée de type secondaire. On les retrouve dans 75% à 90% des cas d'endométriose. Il s'agit de douleurs pelviennes classiquement présentes juste avant le début des règles et persistantes pendant 12 à 72 heures. Les douleurs sont souvent décrites comme intermittentes, précises, spasmodiques, irradiant vers les fesses et les cuisses. Elles sont essentiellement expliquées par la localisation utérosacrée et recto-vaginale. Elles sont rythmées par les variations hormonales du cycle.
La présence de dysménorrhées sévères est évocatrice d'endométriose secondaire notamment dans le cas de l'endométriose rectale dans laquelle les dysménorrhées semblent plus sévères et plus longues.
La douleur menstruelle est l'expression d'une hypoxie tissulaire consécutive à l'hypercontractilité du myomètre et à la vasoconstriction de ses artérioles. Trois familles d'agents utérotoniques et vasocontricteurs ont une responsabilité reconnue pour cette affection : les prostaglandines dont le rôle est prépondérant dans 80 à 90 % des cas, l'arginine vasopressine et les leucotriènes.
L'hypersécrétion endométriale de prostaglandine serait le principal facteur étiologique de la dysménorrhée essentielle ou fonctionnelle. Il semble donc bien qu'un excès de prostaglandines soit le dénominateur physiologique commun à toutes les dysménorrhées fonctionnelles ou organiques. Le traitement de l'endométriose et des dysménorrhées associées passe souvent par l'administration de progestatifs et/ou d'antiinflammatoires. Cependant il a été constaté qu'au moins 30% des femmes ne sont pas soulagées par les antiinflammatoires, pris seuls. On peut penser que le rôle des antiinflammatoires comme l'ibuprofène dans la réduction du flux menstruel contribue à la non évacuation de l'endomètre anormalement situé et ne permet pas le soulagement. Dans le cas de ces douleurs, il conviendrait donc de limiter cet apport qui est pourtant utilisé dans le traitement des douleurs en général.
Compte tenu de la soudaineté et/ou de l'intensité des douleurs associées à toutes ces pathologies, il est très important qu'un médicament administré agisse le plus rapidement possible et soulage ces douleurs dans leurs différentes composantes. En ce qui concerne les comprimés ou gélules comprenant un principe actif sous forme sèche et compactée, il faut que celui-ci passe par une étape de désagrégation, puis de dissolution avant qu'il puisse être absorbé au niveau gastro-intestinal.
De fait, pour ces formes galéniques, le temps d'action est de l'ordre d'une quinzaine de minutes.
Des formes lyophilisées ont été développées, cependant cela n'est pas possible pour tous les principes actifs, le procédé de fabrication est particulièrement onéreux et le formes sont très friables donc sensibles à manipuler.
Des formes liquides sous forme de solution ou suspension buvables dans lesquelles le principe actif est dissout ont été proposées. Cependant ces formes sont difficiles à transporter, en outre elles nécessitent une formulation parfois particulière impliquant l'usage d'arômes ou d'agent pour masquer le gout et de conservateur- en effet bon nombre des principes actifs, en particulier les antiinflammatoires non stéroïdiens tel que le kétoprofène ou l'ibuprofène (dérivés de l'acide aryl-propionique) sont amers. De tels composés entraînent aussi des brûlures d'estomac via leur effet inhibiteur de COX. Les formes effervescentes à diluer extern poranément présentent aussi souvent cet inconvénient ainsi que le goût intrinsèque désagréable/amer du principe actif.
Des capsules molles remplies de solutions ou suspensions concentrées ont aussi été proposées.
La technologie associée est particulièrement onéreuse et la nature de la coque (gélatine molle principalement) les rend sensibles dans un environnement agressif, en particulier lorsque les températures de stockage et de manipulation sont élevées.
Dans le cas des formes de type capsules molles en gélatine remplies de solution ou suspension d'ibuprofène par exemple il a été constaté la formation d'impuretés (esters et diesters) par estérification de la molécule d'ibuprofène (qui étant un dérivé de l'acide aryl-propionique comprend une fonction acide carboxylique) avec les fonctions alcool du polyéthylène glycol ou le sorbitol utilisés dans le solvant de remplissage des capsules et ce dès une température de 25°C. Ainsi, bien que l'ibuprofène et les autres dérivés de l'acide propionique présentent de nombreux avantages dans le traitement de la douleur, son utilisation pour le traitement des pathologies susmentionnées présente des challenges à relever tels que ceux mentionnés plus avant sachant qu'en outre les brûlures d'estomac sont souvent constatées lors de leur prise.
Les antispasmodiques agissent au niveau des fibres musculaires lisses du tube digestif, des voies urinaires et du muscle utérin. Ils sont généralement indiqués notamment dans les coliques hépatiques et néphrétiques, les manifestations spasmodiques et douloureuses, les voies biliaires, urinaires et utérines. En particulier, le phloroglucinol (1 ,3,5-BENZENETRIOL) est un antispasmodique musculotrope de la famille des triphénols bien connu. Il est fréquemment prescrit afin d'atténuer les spasmes dans les troubles fonctionnels digestifs (colites), les coliques néphrétiques ou hépatiques ainsi que dans certaines douleurs gynécologiques.
C'est ainsi qu'il existe réellement un besoin de formes galéniques destinées au traitement des douleurs aiguës telles que celles indiquées plus avant, à savoir des formes galéniques à action rapide, dont les principes actifs sont protégés de la dégradation dans le temps dans des conditions de température ambiantes, faciles et pratiques à transporter et à utiliser, peu onéreuses à fabriquer, et dont l'action dans le traitement des douleurs mentionnées plus avant est maximale/optimale. II n'est pas impossible d'associer différents principes actifs appartenant à différentes classes thérapeutiques parfois prescrit par les médecins via des prises étalées dans le temps.
Cependant l'association de plusieurs principes actifs au sein d'une même composition pharmaceutique complique et accentue encore les problèmes mentionnés plus avant. Ainsi, qu'il s'agisse des propriétés organoleptiques, de la stabilité chimique, du mode de fabrication, des effets secondaires d'un principe actif vis-à-vis du second, l'augmentation du nombre de principes actifs de nature chimique différente à combiner ne fait que complexifier la tâche et l'efficacité peut être altérée.
Plus particulièrement avec les anti-inflammatoires dérivés de l'acide aryl-propionique (tel que ketoprofène ou ibuprofène par exemple), compte tenu de la propension de ces molécules à s'estérifier et à former des impuretés, l'association avec des principes actifs contenant des fonctions alcools redouble les problèmes, et ceci encore plus si les spécialités les comprenant sont soumises à des conditions de température facilitant la dégradation et/ou la formation d'impuretés. Les inventeurs proposent une préparation pharmaceutique qui permet de résoudre tous les problèmes cités ci-dessus et de soulager rapidement et efficacement les douleurs indiquées plus avant.
Les avantages, pour certains inattendus et surprenants, de la composition pharmaceutique selon l'invention apparaîtront dans la description détaillée ci-après. La présente invention concerne ainsi une composition pharmaceutique anhydre comprenant un principe anti-inflammatoire choisi parmi les dérivés de l'acide aryl- propionique, un antispasmodique de la famille des triphénols et un excipient effervescent.
Par anhydre, au sens de la présente invention, il est entendu que la composition pharmaceutique est caractérisée en ce qu'elle ne contient que très peu d'eau en particulier moins de 2% en masse, plus particulièrement moins de 1 % en masse. Lorsque l'on se réfère à l'expression anhydre pour ce qui est des composants de la base excipient effervescente (acide citrique ou bicarbonate de sodium par exemple), il est entendu dans ce cas-là que ces composés ne contiennent pas d'eau de cristallisation.
Dans un mode de réalisation, la composition se présente sous la forme d'une dose unitaire.
Dans un mode de réalisation particulière la composition selon l'invention est tamponnée. Dans un mode de réalisation particulier, l'anti-inflammatoire choisi parmi les dérivés de l'acide aryl-propionique est choisi dans le groupe constitué par le kétoprofène, le dexkétoprofène, le naproxène, l'iburofène et le flurbiprofène.
De manière encore particulière l'anti-inflammatoire est le kétoprofène ou l'ibuprofène, et plus particulièrement encore l'ibuprofène. Dans un mode de réalisation particulier de réalisation de l'invention, l'antispasmodique musculotrope de la famille des triphénols est le 1 ,3,5-Benzenetriol.
L'excipient effervescent pourra être choisi parmi les associations comprenant au moins un acide organique (et/ou un sel d'acide organique) avec au moins une base (ou sel de base).
Dans le cadre d'un mode de réalisation préféré de l'invention, ledit excipient effervescent, comprend l'association d'au moins un acide organique et/ou d'au moins un sel d'acide organique avec au moins une base forte et/ou au moins un sel d'une base forte. Dans le cadre de ce mode de réalisation préféré, ledit acide organique est avantageusement choisi dans le groupe constitué par l'acide citrique, l'acide tartrique, l'acide malique, l'acide lactique, l'acide acétique, l'acide glutarique, l'acide benzoïque et l'acide adipique. Ladite base intervient sous la forme de bicarbonate de sodium, de carbonate de sodium, de carbonate de calcium, de carbonate de magnésium, d'hydroxyde de sodium, d'hydroxyde de potassium, de bicarbonate de potassium ou de carbonate de potassium.
De façon particulièrement avantageuse et préférée, les compositions pharmaceutiques de l'invention consistent en des formes galéniques solides effervescentes anhydres, plus particulièrement tamponnées. Elles se présentent notamment sous la forme de comprimés effervescents, de granulés effervescents ou de poudres effervescentes tamponnées. L'excipient effervescent est généralement et opportunément responsable d'un effet tampon et de l'effervescence.
De préférence l'acide organique, en particulier l'acide citrique, ou son sel, est sous forme anhydre. Le carbonate ou le bicarbonate est aussi préférentiellement sous forme anhydre.
Comme indiqué plus avant, la forme pharmaceutique préférée selon l'invention est tamponnée. Cela signifie que les solutions aqueuses obtenues par dissolution d'une forme pharmaceutique selon l'invention présentent un pH compris entre 4 et 7, particulièrement entre 5 et 7, plus particulièrement encore aux environs de 6 et ces solutions constituent des solutions tampon dont le pH ne varie que peu lors de l'addition d'acide fort. Cela est particulièrement avantageux dans le cas d'administration orale, en ce sens qu'une fois dans l'estomac, le pH de la solution n'est que peu influencé par l'acidité du milieu stomacal. De manière particulière et particulièrement préféré le même système est généralement et opportunément responsable de l'effet tampon recherché et de l'effervescence. L'excipient préféré pour conférer l'effervescence et l'effet tampon recherché peut être représenté par le couple : acide citrique + bicarbonate de sodium, de préférence sous la forme anhydre pour les deux.
Ainsi dans un mode particulier de réalisation de l'invention, l'excipient effervescent comprend, ou consiste en, l'association acide citrique + bicarbonate de sodium. Un agent désintégrant facilitateur d'effervescence rapide peut être compris dans la forme pharmaceutique, en particulier dans l'excipient effervescent. Ainsi, les grains sont-ils moins compacts et moins jointifs ce qui contribue à une insinuation plus rapide de l'eau et une effervescence plus rapide et donc à une dissolution plus rapide de la composition et des principes actifs contenus. II est en effet important que la forme pharmaceutique selon l'invention soit sous la forme anhydre. En effet, toute hydratation avant son utilisation risquerait d'entraîner une dégradation des principes actifs et la formations d'impuretés, par exemple via estérification de la fonction acide de l'anti-inflammatoire, altérant la composition et ainsi une baisse d'efficacité. Quelle que soit sa forme exacte, l'association médicamenteuse correspondant à la composition pharmaceutique selon l'invention renferme généralement de 50 à 220 mg de 1 ,3,5-Benzenetriol. Elle renferme notamment 50, 60, 70, 80, 100, 120, 150, 160, 180, 200 ou 220 mg de 1 ,3,5-Benzenetriol. Préférentiellement entre 80 mg et 160 mg. De la même façon, quelle que soit sa forme exacte, l'association médicamenteuse correspondant à la composition pharmaceutique selon l'invention renferme généralement de 50 à 500 mg d'un anti-inflammatoire choisi parmi les dérivés de l'acide aryl-propionique. La quantité varie selon la nature de l'anti-inflammatoire choisi. Selon une variante préférée, la composition selon l'invention comprend 50 à 400 mg d'ibuprofène. Préférentiellement 200 mg à 400 mg.
Selon une variante préférée, la composition selon l'invention comprend 50 à 200 mg de kétoprofène. Préférentiellement 100 à 150 mg. Selon une variante préférée, la composition selon l'invention comprend 200 à 1000 mg de naproxène. Préférentiellement 500 à 1000 mg particulièrement encore 750 mg à 1000 mg.
Selon une variante préférée, la composition selon l'invention comprend 100 à 400 mg d'ibuprofène et 50 à 160 mg de 1 ,3,5-Benzenetriol. Préférentiellement 200 d'ibuprofène et 80 mg de 1 ,3,5-Benzenetriol ou 400 mg d'ibuprofène et 160 mg de 1 ,3,5-Benzenetriol.
Les compositions pharmaceutiques de l'invention sont tout particulièrement utilisées pour le traitement des affections spasmodiques, telles les colites spasmodiques, les coliques hépatiques, les coliques néphrétiques et les dysménorrhées, en particulier par voie orale.
Plus particulièrement, l'invention vise aussi une composition pharmaceutique selon l'invention pour son utilisation dans le traitement des dysménorrhées secondaires associées à une endométriose, particulièrement par voie orale.
L'endométriose peut être une endométriose digestive, une endométriose rectale, une endométriose pulmonaire, une endométriose vésicale ou encore une endométriose profonde, particulièrement par voie orale.
Ainsi l'invention vise aussi une composition pharmaceutique selon l'invention pour son utilisation dans le traitement des dysménorrhées secondaires associées à une endométriose rectale, particulièrement par voie orale. Ainsi l'invention vise aussi une composition pharmaceutique selon l'invention pour son utilisation dans le traitement des dysménorrhées secondaires associées à une endométriose pulmonaire, particulièrement par voie orale. Ainsi l'invention vise aussi une composition pharmaceutique selon l'invention pour son utilisation dans le traitement des dysménorrhées secondaires associées à une endométriose vésicale, particulièrement par voie orale.
Ainsi l'invention vise aussi une composition pharmaceutique selon l'invention pour son utilisation dans le traitement des dysménorrhées secondaires associées à une endométriose digestive, particulièrement par voie orale.
Ainsi l'invention vise aussi une composition pharmaceutique selon l'invention pour son utilisation dans le traitement des dysménorrhées secondaires associées à une endométriose profonde, particulièrement par voie orale.
L'invention concerne ainsi une composition selon l'invention pour son utilisation dans le traitement des colites spasmodiques par voie orale.
L'invention concerne ainsi une composition selon l'invention pour son utilisation dans le traitement des coliques hépatiques par voie orale. L'invention concerne ainsi une composition selon l'invention pour son utilisation dans le traitement des coliques néphrétiques, en particulier par voie orale.
L'invention concerne plus particulièrement une composition selon l'invention pour son utilisation dans le traitement de la crise de coliques néphrétiques, en particulier par voie orale. L'invention concerne plus particulièrement une composition selon l'invention pour son utilisation dans le traitement d'entretien dans les 24 à 48 h qui suivent la crise de coliques néphrétiques par voie orale.
L'invention concerne ainsi une composition selon l'invention pour son utilisation dans le traitement des dysménorrhées par voie orale.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être préparées par compression directe ou par granulation humide durant laquelle on cherchera à éviter le contact de l'eau avec le 1 ,3,5-Benzenetriol pour éviter toute oxydation de ce composé, suivie de compression/tablettisation.
En particulier la présente invention vise aussi un procédé de préparation d'une composition selon l'invention et comprend les étapes suivantes : a) Préparation d'un mélange effervescent comprenant une association d'au moins un acide organique et/ou d'au moins un sel d'acide organique avec au moins une base forte et/ou au moins un sel d'une base et éventuellement d'un excipient pharmaceutique tel qu'un correcteur de goût ou un agent désintégrant, b) Ajout d'un solvant aqueux ou hydroéthanolique et éventuellement d'un excipient pharmaceutique tensio-actif. c) granulation, d) séchage et éventuellement calibrage afin d'obtenir un mélange effervescent adapté à l'opération de compression, e) Préparation d'un prémélange contenant le principe anti-inflammatoire choisi parmi les dérivés de l'acide aryl-propionique, en particulier l'ibuprofène et un antispasmodique de la famille des triphénols, en particulier le 1 ,3,5-Benzenetriol , optionnellement des excipients correcteurs de goût et lubrifiants. f) addition du mélange effervescent sec obtenu en d) ; g) homogénéisation et optionnellment tamisage de l'ensemble obtenu pour obtenir une composition effervescente.
Dans un mode de réalisation particulier, la composition obtenue en g), pulvérulente, peut être tablettisée par compression afin d'obtenir des comprimés selon des techniques connues de l'homme du métier.
L'étape de granulation prévoit l'ajout d'un solvant aqueux ou hydroéthanolique qui permet la granulation du mélange. Lors de l'utilisation d'eau comme solvant aqueux, il s'agira préférentiellement d'eau déminéralisée. Par hydroéthanolique en entend que la proportion volumique d'eau est comprise entre 10 et 50%, préférentiellement entre 20 et 30%, plus particulièrement 25% et la proportion volumique d'éthanol est comprise entre 50 et 90%, plus particulièrement entre 70 et 80% et plus particulièrement encore environ 75%. Le solvant de granulation hydroéthanolique ou aqueux est ajouté pour réaliser la granulation dans une quantité d'environ 0.2 à 3 %, particulièrement 0.2 à 1 %, plus particulièrement encore 0.3 à 1 %, en masse, par rapport à la masse de mélange effervescent de l'étape a).
Une faible réaction d'effervescente est déclenchée lors de cet apport externe de 0,5 à 10 % en poids de solvant hydroalcoolique, puis va se poursuivre d'elle-même car elle est génératrice d'eau ; elle sera rapidement bloquée par le séchage - qui peut se faire sous vide - qui suit la granulation.
Les étapes de granulation & séchage servent pour la réalisation du mélange excipient effervescent auquel on ajoute, dans une opération ultérieure, les principes actifs et optionnellement un ou des excipients lubrifiants ou liants ; à titre d'exemple, on effectue une granulation par voie humide sur trois composés : bicarbonate de sodium, acide citrique et éventuellement glycocolle (comme agent liant).
De manière particulièrement efficace, le procédé de fabrication utilise le vide lors du séchage. Cette technique permet de raccourcir le temps de fabrication améliorant ainsi la productivité et d'économiser de l'énergie sans oublier le moindre risque de déstabilisation chimique par un traitement à partir de solvants.
Le dispositif de granulation & séchage des étapes de précitées comprend des moyens de mélange comprenant par exemple un système d'agitation mécanique avec des couteaux de destruction de mottes, des moyens d'introduction de solvant de granulation, comprenant un système d'aspiration du solvant de granulation par création d'un vide ou un système de pulvérisation alimenté par une pompe, et éventuellement des moyens de régulation de température comprenant une double paroi où circule un fluide caloporteur, et des moyens de création d'un vide. Ainsi les matières premières sont mélangées dans le dispositif de granulation- séchage puis on introduit ledit solvant de granulation dans ce dispositif de granulation-séchage, on procède à une agitation de l'ensemble des matières premières et du solvant de granulation à la pression atmosphérique jusqu'à obtention d'une granulation, puis on réalise ledit séchage des granulés obtenus, préférentiellement sous vide.
Un tel procédé permet d'éviter tout contact du triphénol, en particulier le 1 ,3,5- Benzenetriol avec l'eau car ce contact peut provoquer l'oxydation de triphénol et l'apparition des produits de dégradation. Le mélange effervescent est de ce fait séché jusqu'à humidité résiduelle très faible de l'ordre de moins de 2%, préférentiellement moins de 1 %.
La granulométrie moyenne des grains du mélange excipient effervescent est ainsi comprise entre 250 et 750 pm, plus particulièrement autour de 500pm, 100 % des grains étant inférieurs à 1000 pm. Le mélange excipient effervescent est par la suite mélangé à l'association pulvérulente de principe actif et le tout est homogénéisé afin d'obtenir un mélange final pulvérulent effervescent réprésentatif de la composition selon l'invention.
Ce mélange final peut comprendre un ratio massique principes actifs : excipient effervescent compris en ½ et ¼, particulièrement 1/3.
Ce mélange peut être utilisé tel quel, emballé sous la forme de dose unitaire dans des sticks ou comprimé pour obtenir des comprimé de masse allant de 2 à 10 g, en particulier de 3 à 5 g, par exemple.
La composition selon l'invention peut aussi se présenter sous la forme de comprimés effervescents obtenus par compression directe. Dans ce cas-là, tous les ingrédients de la composition, à savoir l'excipient effervescent et les principes actifs sont mélangés ensemble, est ajouté un excipient de compression directe puis le tout est homogénéisé et l'ensemble est compréssé sur une presse à comprimés. Un tel procédé évite toute mise en œuvre d'eau et de toute trace d'eau qui pourrait contribuer à une dégradation du phloroglucinol.
En raison de son excellente comprimabilité, la cellulose est un des diluants / liants les plus utilisés dans les formulations pour compression directe.
Les comprimés peuvent être ainsi obtenus par compression directe du mélange contenant l'excipient effervescent, les principes actif et l'excipient de compression directe via une presse uniaxiale, une machine à comprimer alternative ou encore une machine à comprimer rotative par exemple.
En outre, de nombreux avantages inattendus ont été notés pour les compositions selon l'invention. D'une part, l'association des deux principes actifs - ibuprofène et 1 ,3,5-Benzenetriol- sous la forme effervescente se traduit par une synergie potentialisatrice sur la douleur ou plus particulièrement sur la douleur spasmodique. Une telle synergie permet, pour un même effet thérapeutique, de réduire la quantité de principe actif administrée. Il apparaît que dans la forme pharmaceutique selon l'invention, les inventeurs ont pu constater un effet de synergie d'un principe actif sur l'autre concernant le spasme et sa composante douloureuse, en ce y compris par l'effet tampon acide/base du couple effervescent tamponé.
C'est bien le tryptique ibuprofène, 1 ,3,5-Benzenetriol sous la forme effervescente tamponnée qui permet la synergie potentialisatrice observée et particulièrement avantageuse dans le cadre du traitement des douleurs indiquées dans la description.
Cela est tout à fait surprenant, ce qui permet d'envisager une adaptation, i.e. une diminution de la posologie dans le cas d'intolérance, de limitation nécessaire de la dose journalière d'antiinflammatoire, de la limitation de la dose de sodium pour cause d'hypertension ou de douleurs gastriques dues aux anti-inflammatoires ou pour pouvoir répéter l'administration de la composition lors de crises douloureuses et ce en évitant de dépasser les doses maximales.
En outre compte tenu du fait que les deux principes actifs sont formulés ensemble dans une forme effervescente, cela permet de réduire la quantité de sodium administrée en comparaison avec l'administration séparée de deux compositions effervescentes contenant chacune un principe actif. En effet l'administration répétée et massive de composition pharmaceutique effervescente, via l'apport en sodium, contribue à augmenter la pression sanguine. La présente invention permet, pour une même quantité des deux principes actifs, de limiter la quantité de sodium et est donc particulièrement adaptée au traitement des patients présentant ou susceptibles de présenter une hypertension artérielle.
L'invention concerne ainsi une composition selon l'invention pour son utilisation dans le traitement des pathologies mentionnées plus avant telles que les dysménorrhées associées à une endométriose digestive, les dysménorrhées associées à une endométriose rectale, les dysménorrhées associées à une endométriose pulmonaire, les dysménorrhées associées à une endométriose vésicale à une endométriose profonde, les douleurs associées à des coliques hépatiques ou encore les douleurs associées à des coliques néphrétiques, chez un patient souffrant ou susceptible de souffrir d'hypertension. La forme effervescente présente les avantages de la forme liquide, c'est-à-dire une action rapide car les principes actifs sont déjà en solution lorsqu'ils arrivent dans l'estomac.
Il a aussi été remarqué une autre supériorité de la composition selon l'invention. Comme évoqué plus avant, les anti-inflammatoires comme l'ibuprofène ou le kétoprofène sont amers. Les inventeurs ont noté un goût légèrement sucré du 1 ,3,5- Benzenetriol, ce qui permet de masquer l'amertume de l'autre actif et ce sans aucune nécessité de formulation complexe et onéreuse impliquant l'usage d'arômes.
Enfin, la forme sèche anhydre rend les principes actifs contenus particulièrement inertes, ce qui limite voire empêche la formation d'impuretés. Il n'a en effet été noté, lors du stockage de comprimés de composition selon l'invention sur une longue période, aucune dégradation des principes actifs ni d'estérification du dérivé d'acide aryl-propionique.
La composition selon l'invention pourra comprendre en outre tout autre excipient pharmaceutiquement acceptable. Ainsi, bien que non indispensable, la composition selon l'invention pourra comprendre des correcteurs de gout, des agents liants, des régulateurs d'écoulement et lubrifiants (silice ou palmitate/stéarate de Mg), des désintégrants (par exemple Polyvinylpyrolidone) ou d'autres excipients permettant la mise en forme galénique ou encore meilleur déroulement des opérations de fabrication ou de compression.
EXEMPLES
Comprimé effervescent
Quantités pour un comprimé : Acide citrique anhydre : 830 mg environ
Bicarbonate de Na anhydre : 2250 mg environ Correcteurs de goût : 50 mg environ Lubrifiants : 70 mg environ Tension actif : 0.75 mg environ
Procédé par granulation humide : les ingrédients de l'excipient effervescent sont incorporés successivement dans un mélangeur. Le prémélange s'effectue en 3 minutes. On procède au mouillage par pulvérisation ou aspiration du solvant sous vide partiel constitué d'un mélange hydroéthanolique (25 % eau et 75 % éthanol). La quantité de solvant de granulation est de 0.9 % par rapport au poids de la poudre.
La granulation est effectuée sous la pression atmosphérique durant 5 minutes. Le séchage est obtenu par la diminution de la pression atmosphérique jusqu'à 70 millibars ; à cette pression, le point d'ébullition du solvant est atteint. Le séchage se poursuit en élevant la température jusqu'à une l'humidité résiduelle de la poudre inférieure à 0.5%. Le prémélange contenant les principes actifs est préparé par mélange intime dans des quantités correspondantes à un ratio 200 mg ibuprofène et 80 mg phloroglucinol.
Les deux mélanges sont homogénéisés puis comprimés l'aide d'une presse dans un ratio tel afin d'obtenir 200 mg ibuprofène et 80 mg phloroglucinol dans un comprimé de masse d'environ 3.5 g. Résultats des études de stabilité
Ibuprofène-Phloroqlucinol 200 mq/80 mg comprimés effervescents
Figure imgf000019_0001
Substances apparentées
de l'ibuprofène
4-isobutylacétophénone
0,20% ND ND autre impureté
0,20% ND ND
Somme des impuretés
0,70% ND ND
Substances apparentées
de Phloroqlucinol
0,20% ND 0,04%
Phloroglucide
0,20% ND ND autre impureté
1 ,0% ND 0,04%
Somme des impuretés
Dosaqes
0,200 g
Ibuprofène par comprimé
(0, 190 g à 0,210 0, 197 g 0, 198 g g)
Phloroglucinol par
80 mg
comprimé 79,21 mg 79,54 mg
(76 mg à 84 mg)
ND : non décelé. Recherche des impuretés dans les principes actifs
Les principes actifs Ibuprofène et Pholoroglucinol dihydraté sont inscrits à la Pharmacopée Européenne 9eme édition.
Les seuils d'exclusion, d'identification et de qualification des impuretés dans les 2 principes actifs sont conformes à l'ICH Q3 A.
Ci-après tableau récapitulatif.
Figure imgf000021_0001
Recherche des impuretés dans le produit fini (Ibuprofène+Phloroglucinol 200 mq/80 mg comprimés effervescents)
Les seuils d'exclusion, d'identification et de qualification des impuretés dans le produit fini correspondent aux exigences ICH Q3 B. Ci-après tableaux récapitulatifs. Les seuils cTexclusion, d'identification et de qualification des impuretés dans le produit fini correspondent aux exigences ICH Q3 B. Ci-après tableaux récapitulatifs.
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000022_0002
Ces résultats démontrent que les formes selon l'invention préservent les interactions délétère des principes actifs l'un vis-à-vis de l'autre en ce qu'aucune impureté n'est formée y compris sur 9 mois. Produit fini Maximum daily Qualification threshold
dose
ICH Q3 B Contrôle du
produit fini
Ibuprofène > 100 mg- 2 g 0,20% 0,20%
Phloroglucinol > 100 mg- 2 g 0,20% 0,20%
Effet pharmacoloqique
L'effet antalgique et/ou antispasmodique est évalué via un test dans lequel un spasme douloureux est induit par l'injection intrapéritonéale d'acide acétique chez la souris.
3 Compositions sont testées par administration intra gastrique : solution reconstituée (pH 5) par dissolution dans l'eau d'un comprimé effervescent selon l'invention (200 mg ibuprofène + 160 mg phloroglucinol), solution reconstituée (pH 6) par dissolution dans l'eau d'un comprimé effervescent selon l'invention mais ne comprenant que de l'ibuprofène (200 mg), solution reconstituée (pH 5) par dissolution dans l'eau d'un comprimé selon l'invention mais ne comprenant que du phloroglucinol (160 mg). La dose administrée aux souris est de 5 fois la dose humaine, c'est-à-dire donc 100 mg/kg pour ce qui concerne l'ibuprofène et 80 mg/kg pour ce qui concerne le phloroglucinol.
L'action inhibitrice des compositions sur la douleur est évaluée sur un spasme douloureux provoquée chez la souris par l'injection intra-péritonéale (I.P.) d'une solution diluée à 1 % d'acide acétique.
Un lot témoin de souris reçoit de l'eau distillée par voie intragastrique à raison de 20 ml/kg. Un lot de souris reçoit par la même voie la composition comprenant l'ibuprofène seul.
Un lot de souris reçoit par la même voie la composition comprenant le phloroglucinol seul
Un lot de souris reçoit par la même voie la composition comprenant l'association ibuprofène + phloroglucinol.
Une injection de 0.2 ml d'une solution d'acide acétique (à 1 % dans l'eau) a été faite dans le péritoine de chaque souris.
Le syndrome douloureux spasmodique se caractérise par des mouvements de torsion de la musculature dorso-abdominale. Après l'injection de la solution d'acide acétique et un temps de latence de 5 minutes, le nombre torsions pour les 15 minutes suivantes est compté.
L'activité antalgique est exprimée en pourcentage d'inhibition de la crise de douleur spasmodique pour chaque groupe traité par les compositions thérapeutiques en comparaison avec les animaux témoins traités à l'eau distillée.
Figure imgf000024_0001
* : statistiquement significatif p = 0.05
*** : statistiquement signification p=0.001
On constate que dans tous les cas, l'action antispasmodique se manifeste.
Cependant elle est beaucoup plus importante et hautement significative pour l'association. En outre, l'action de l'association (89%) est supérieure à la somme des pourcentages obtenus (79%) avec les solutions contenant un seul principe actif ce qui démontre une synergie potentialisatrice antispasmodique de cette association dans cette forme effervescente tamponnée. En effet des résultats préliminaires obtenus avec des solutions aqueuses non effervescentes et non tamponnées obtenues par la simple dissolution des principes actifs dans de l'eau illustrent un effet antalgique moindre tant des produits seuls que de l'association ainsi qu'un effet synergique tout aussi moindre (que celui obtenu du fait de la forme effervescente tamponnée selon l'invention). Ces résultats sont détaillés ci-dessous dans lesquels sont comparés les produits selon l'invention (forme effervescente tamponnée) par rapport à une formulation d'un solution aqueuse non effervescente et non tamponnée obtenue par la simple dissolution des principes actifs (ibuprofène et phloroglucinol) aux même dosés, dans de l'eau pure.
Les lots d'animaux traités selon les protocoles suivants sont mis en eouvre :
Un lot témoin de souris reçoit de l'eau distillée par voie intragastrique à raison de 20 ml/kg.
Un lot de souris reçoit par la même voie la composition comprenant 100 mg/kg d'ibuprofène + 80 mg/kg de phloroglucinol provenant d'un comprimé effervescent selon l'invention (selon exemple ci-avant) dissout dans eau distillée.
Un lot de souris reçoit par la même voie la composition comprenant 100 mg/kg d'ibuprofène + 80 mg/kg de phloroglucinol provenant de la mise en suspension des deux principes actifs dans de l'eau gommeuse à 3% (compte tenu faible solubilité des principes actifs).
L'activité pharmacologique a été évaluée de manière identique à supra.
Les résultats sont résumés dans le tableau ci-dessous.
Figure imgf000025_0001
: statistiquement significatif p
L'examen des résultats montre que quelque soit l'administration du produit, l'activité pharmacologique se manifeste et elle est néanmoins considérablement plus importante et de nature synergique puisque dans le cas d'une formulation effervescente tamponnée selon l'invention l'effet est de 60% supérieur par rapport à la forme non tamponnée et non effervescente.

Claims

REVENDICATIONS
1 . Composition pharmaceutique anhydre comprenant un principe antiinflammatoire choisi parmi les dérivés de l'acide aryl-propionique, un antispasmodique de la famille des triphénols et un excipient effervescent tamponné.
2. Composition selon la revendication 1 , caractérisée en ce que l'anti- inflammatoire est choisi parmi les dérivés de l'acide aryl-propionique est choisi dans le groupe constitué par le kétoprofène, le dexkétoprofène, le naproxène, l'ibuprofène et le flurbiprofène.
3. Composition selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que l'antispasmodique de la famille des triphénols est le 1 ,3,5-Benzenetriol.
4. Composition selon la revendication 1 à 3, caractérisée en ce que l'excipient effervescent tamponné comprend l'association d'au moins un acide organique et/ou d'au moins un sel d'acide organique avec au moins une base forte et/ou au moins un sel d'une base forte.
5. Composition selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que l'excipient effervescent comprend l'association acide citrique + bicarbonate de sodium.
6. Composition selon la revendication 1 à 5, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme de comprimés effervescents, de granulés effervescents ou de poudres effervescentes.
7. Composition selon l'une des revendications 1 à 6, pour son utilisation pour le traitement par voie orale des affections spasmodiques choisies parmi les colites spasmodiques, les coliques hépatiques, les coliques néphrétiques et les dysménorrhées.
8. Composition selon l'une des revendications 1 à 6, pour son utilisation dans le traitement par voie orale des dysménorrhées secondaires associées à une endométriose.
9. Composition selon l'une des revendications 1 à 6, pour son utilisation dans le traitement par voie orale de la crise de coliques néphrétiques.
10. Procédé de fabrication d'une composition selon l'une des revendications 1 à 5, comprenant les étapes suivantes : a) préparation d'un mélange effervescent comprenant une association d'au moins un acide organique et/ou d'au moins un sel d'acide organique avec au moins une base forte et/ou au moins un sel d'une base forte, b) ajout d'un solvant aqueux ou hydroéthanolique, c) granulation, d) séchage, e) préparation d'un prémélange contenant un principe anti-inflammatoire choisi parmi les dérivés de l'acide aryl-propionique, en particulier l'ibuprofène et un principe actif antispasmodique de la famille des triphénols, en particulier le 1 ,3,5-Benzenetriol, f) addition du mélange effervescent sec obtenu en d), g) homogénéisation et obtention d'une composition effervescente.
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