DE2015447A1

DE2015447A1 - Substituierte Zimtsäureamide und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE2015447A1
Application number: DE19702015447
Authority: DE
Inventors: Michel; Fontaine Louis; Lyon; Grand Marcel Bron; Bayssat (Frankreich)
Original assignee: LIPHA Liyonnaise Industrielle Pharmaceutique
Current assignee: Merck Sante SAS
Priority date: 1969-04-02
Filing date: 1970-04-01
Publication date: 1970-10-15
Also published as: DE2015447C3; FR2040181A1; YU83970A; CH527167A; US3659014A; IT1043806B; CH525189A; DK136244C; BE748214A; ES378019A1; CA969193A; HU162997B; US3780102A; JPS548666B1; FI53212C; ZA702130B; NL7004638A; GB1268894A; YU34117B; NO129629B

Description

Die Erfindung bezieht sich auf substituierte Zimtsäureamide. Gewisse Derivate von Zimtsäureamiden sind bereits bekannt. Das N-(2-Hydroxyäthyl)-zimtsäureamid wurde z.B. von 0.K. Behrens und Mitarbeitern hergestellt, J. Biol Ohem. 175-171-92 (1948). Die Verfasser haben dieses Molekül lediglich als Biosynthese-Zwischenprodukt studiert,ohne seine Pharmakologiechen Eigenschaften zu untersuchen.

Die Erfindung betrifft im besonderen neue substituierte ZimtaäureamLde ale Industrieprodukte und diese substituierten Zimtsäureamide als aktiven Bestandteil enthaltende neue Arzneimittel, die vor allem als iiluskelentspannungsmittel bemerkena-

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BAD ORIGINAL

wert und außerdem durch ihre geringe Toxizität und lange Wirkungsdauer ausgezeichnet sind.

Die neuen Zimtsäureamide entsprechen folgender Formel:

I⁸

G = G - 00 H - G - CH - R_1n

Il III¹⁰

^R4 ^R5 ^E6 ^R7 ^R9 (D

hierin bedeuten R₁ und R^ jeweils Wasserstoff, einen niederen Alkylreat oder einen niederen Alkoxyrest; Rp Wasserstoff, Halogen, einen niederen Alkylrest oder niederen Alkoxyrestj

R. und R₁- jeweils Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest; Rg Wasserstoff, einen niederen Alkylrest, niederen Hydroxy-

alkylrest, Aryl oder C₂H₅N H COO - C₂H.; R₇ und R₈ jeweils Wasserstoff, einen niederen Alkylrest oder

niederen Hydroxyalkylrest;
R_Q Wasserstoff, einen niederen Alkylreat oder niederen Hydroxyalkylrest;

R₁.. Halogen* einen Hydroxyrest, sofern nicht R₁, R₉, R,,R_A, R_r, Rg, R₇, Rg und Rq Wasserstoff sind und sofern nicht R₁, Rp und R-, ein Methoxyrest sind, R. der Methylrest und R,- bis Rq Viasserstoff sind, einen niederen HydroxyaLkylrest, ΝΗ.,ΟϋΟ, niederes Alkyl mit der Gruppe NH COO oder Aryl mit der Gruppe NH 000.

QQ9842/1970

Die Verbindungen nach der Erfindung,bei denen in der Formel R₁₀ der Hydroxyrest, niederes Alkyl oder niederes Hydroxyalkyl ist, erhält man durch Kondensation eines reaktionsfähigen Derivates einer Zimtsäure, dag in der Lage ist, die durch die Formel II wiedergegebene Gruppe

(II)

worin R-, Rp» R-z» R₄ und R₁- die vorstehenden Bedeutungenhaben,. mit einer Hydroxyalkylamingruppe der Formel

R₇ R₉

zu liefern, in der Rg, R„, Rg und Rq die vorstehenden Bedeutungen haben und R^₀ eine Hydroxylgruppe oder ein niederer Hydroxyalkylrest ist. Das reaktionsfähige Derivat der Zimtsäure ist vorzugsweise ein Säurechlorid, Säureanhydrid oder ein Ester.

Die Umwandlung von Zimtsäuren, welche die Einführung der Gruppe der Formel II gestatten, kann mittels verschiedener Reaktionamittel erfolgen. Zu diesem Zweck kann man Phosphortrichlorid, Phoaphortribromid, Phosphorpentachlorid, Phosphorpentabromid, PhoephoroxyChlorid, Sulfurylchlorid oder Thionylchlorid verwenden.

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BAD ORIGINAL

Vorzugsweise verwendet man jedoch Thionylchlorid für die Herstellung der entsprechenden Säurechloride als Zwischenprodukte.

Man kann die Reaktion bei Temperaturen in dem Intervall von ungefähr 20 bis 100⁰C in Abwesenheit oder in einem Lösungsmittel durchführen, das unter den angewandten Bedingungen nicht in die Reaktion eintritt. Diese Lösungsmittel können z.B. aus Chloroform, Methylenchlorid, Äther, Tetrachlorkohlenstoff, Benzol und dgl. bestehen.

Anschließend behandelt man das erhaltene Säurehalogenid mit dem entsprechenden Hydroxyalkylamin. !.lan kann diese Umsetzung bei Temperaturen in dem Intervall von ungefähr 5 bis 5O⁰C durchführen. Da die Reaktion exotherm sein kann, führt man sie vorzugsweise in einem Lösungsmittel durch,das unter den angewandten Bedingungen&.icht in die Reaktion eintritt. Die Lösungsmittel, die man gebrauchen kann , sind z.B. Chloroform, Dioxan, Tetrahydrofuran und dgl. Auch kann man einen Säureakzeptor wie Natriumhydroxyd, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumdicarbonat, Kaliumdicarbonat, Pyridin, 'L'riäthylarnin oder Dimethylanilin anwenden. In gewissen "Fällen kann das Hydroxyalkylamin als sein eigener Säureakzeptor wirken, in-dem man einen Überschuß von mindestens der doppelten Menge des letzteren anwendet.

Die Umwandlung der Zimtsäuren in die entsprechende Säureanhydride, lässt sich durch wechselweise Umsetzung einer Zimtsäure mit ihrem entsprechenden Säurehalogenid erreichen. Man behandelt anschließend das erhaltene Säureanhydrid^iit einem

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entsprechenden Hydroxyalkylamin und erhält daa gewünschte Amid. Man kann auch leicht die Alkylester der Zimtsäuren nach üblichen Veresterungsverfahren herstellen. Die Amidieruhg der Eaterzwischenprodukte kann man durch Behandlung: mit einem geeigneten Hydroxyal'kylamin unter den in der Technik bekannten Bedingungen erreichen.

Die Umwandlung der Alkohole nach Formel I in entsprechende Halogenide lässt sich leicht mittels verschiedener Reaktionsmittel durch Umsetzung des betreffenden Alkohols mit einem halogenierten Reaktionsmittel erreichen. Das nach der Erfindung bevorzugte Reaktionsmifcfcel ist Thionylchlorid. Die Umsetzung kann man bei Temperaturen im Bereich von ungefähr 10 bis 5O⁰C in einem Lösungsmittel durchführen, das unter den angewandten Bedingungen nicht in Reaktion tritt. Benzol ist das bevorzugte Lösungsmittel bei der Erfindung . Auch kann man einen Säureakzeptor wie Pyridin verwenden.

Die Überführung der Alkohole nach Formel I in Carbamate erfolgt mittels eines Aoylierungamittela vom geeigneten Carbaminsäure- typ. Der Auadruck "Aoylierungsmittel vom Carbaminsäuretyp" soll hier eine oder mehrere Verbindungen bezeichnen, die in der Lage eind, eine Gruppe -CH₂OH in eine durch die Formel IV wiedergegebene Gruppe umzuwandeln.

0 _R

¹¹

- OH₂O -C-N

Il

12 (IT)

000842/1970

Hierin bedeuten R₁₁ und R₁₂ jeweils ein Wasaerstoffatom oder einen Alkyl- oder Arylrest. Die Umwandlung kann in einer oder mehreren Reaktionsstufen erfolgen. Me Verfahren zur Umwandlung von Hydroxylgruppen in Carbamatgruppen sind in der Technik bekannt ,und man kann irgendein Verfahren dieser Art anwenden, das die gewünschten Carbamate nach der Erfindung liefert. Ein sehr

daß man zweckmäßiges Verfahren zur Herstellung besteht darin,Alkohol

der allgemeinen Formel I (R-jq =0H oder ein Hydroxyalkylrest)mit einem Mittel der allgemeinen Formel

R-C-X (V)

reagieren lässt, worin R- ein Halogenatom, eine Alkoxygruppe oder einen Aryloxyrest und X ein Halogenatom bedeuten. Das so erhaltene Zwischenprodukt setzt man mit Ammoniak oder einem Amin der allgemeinen Formel

HN '

R₁₂

um, worin R₁₁ und R₁₂ dieselben Bedeutungen wie in der Formel IV haben.

Vorzugsweise verwendet man in der ersten Stufe Phosgen und in der zweiten Stufe Ammoniak. Das Ammoniak kann beispielsweise in Form von Ammoniumhydroxyd vorliegen. Das entstandene Carbamat läaat eich naoh bekannten Methoden zum Beispiel Extraktion, Kon-

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ORIGINAL INSPECTED

zentrierung und Kristallisation gewinnen.

Als Abwandlung kann man den Alkohol der allgemeinen Formel I (R₁₀ = OH oder einen Hydroxyalkylrest) mit einem geeigneten Alkyl- oder Arylisocyanat zur Umsetzung bringen. Andererseits liefert die Verwendung von Isocyanat Carbamate, in denen R₁₁ ein Wasserstoffatom und R₁P ein Alkyl- oder Arylrest ist.

Gemäß der Erfindung kann das erwähnte neue Arzneimittel als Wirkstoff ein durch Formel I wiedergegebenes Hydroxyalkylzimtsäureamid enthalten, worin
R₁ und R., jeweils Wasserstoff, einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest,

Rp Wasserstoff, Halogen, einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest, R. und Rp- jeweils Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest, Rr Wasserstoff, einen niederen Alkylrest, niederes Hydroxyalkyl, Aryl oder C₂H₅NH-COO-G₂H₄,

R₇ und Ro jeweils Wasserstoff, einen niederen Alkyl- oder Hydroxyalkylrest,

Rq Wasserstoff, einen niederen Alkyl- oder Hydroxyalkylrest, R₁₀ Halogen, eine Hydroxygruppe, sofern nicht R₁ , R₂ und R, ein Methoxyrest, R. der Methylrest und Rj- bis Rq Wasserstoff sind, niederes Hydroxyalkyl NH₂COO, C₂H₅-NH-COO, C₆H₅NH-COO"bedeuten; Diejenigen pharmazeutischen Präparate, die als Wirkstoff ein solches vorstehendes Hydroxyalkylzimtsäureamid enthalten, sind wirksam als Muskelentspannungsmittel in Dosierungen zwischen 10 und 1000 mg als Ein-heitsdosis, wobei die Verabreichung ent-

009842/19 7 0

sprechend geregelt werden kann, um die beste therapeutische Wirkung zu erhalten.

Die nachstehenden Herstellungsbeispiele erläutern Verbindungen nach der Erfindung sowie pharmakologische und klinische Versuche nebst Beispielen pharmazeutischer Ansätze für die Durchführung der Erfindung.

BEISPIEL 1 N-(2-hydroxyäthyl)-zimtsäureamid

C₁₁H₁₅NO₂ M = 191,22

- CH = CH - CONH - CH₂ - CH₂OH

Zu einer Lösung von 835,2 g (11,6 Mol + 20 >S) Äthanolamin in 800 ml Dioxan gibt man tropfenweise unter Rühren eine Lösung von 968,4 g (5,8 Mol) Cinnamoylchlorid in 1000 ml Dioxan. Die Temperatur hält man bei ungefähr 2O⁰O. Nach beendeter Zugabe rührt man eine Stunde bei normaler Temperatur, gießt in Eiswaaser + Salzsäure, saugt den gebildeten Niederschlag ab, wäscht mit dicarbonathaltigem V/asser und dann mit v/asser allein. Das nach einer Extraktion mit Chloroform aus den Mutterlaugen erhaltene Produkt wird mit dem duroh Trocknung erhaltenen Produkt vereinigt. Die Ausbeute liegt in der Größenordnung von 85 bis

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95 1° Produkt, das aus Athylacetat und Aceton in Form schöner weißer Kristalle kristallisiert. F = 100,5 bis 1O2,5°C.

Gewichtsanalyse

' C io H 1o N^

berechnet 69,09 6,85 7,33

gefunden 69,33 6,70 7,53

Infrarotapektrum (K Br):

ß. OH-NH 3.300 cm"¹

1.660 cm"

von CH = CH trans 975 cm

5 H .benachbart zum Phenyl 715 bis 770 cm

BEISPIEL 2 N-(2-chloräthyl)-zimtsäureamid

C₁₁H₁₂ClNO M= 209,68

- CH = CH - CONH - CHo - CH_n Cl

^l2

Zu einer Lösung von 11,4 g (0,6 ^-) N-(2-hydroxyäthyl)zimtaäureamid und 4,8 g (0,6 j§^) Pyridin in 40 ml über Natrium destilliertem Benzol gibt man bei einer Temperatur unterhalb oder gleich 45⁰C ί 7,2 g (0,6 |gi) Thionylchlorid. Man hält 4 Stunden am Kochen, dann nimmt man mit Wasser auf, extrahiert mit Benzol, trocknet über Natriumsulfat und treibt das Lösungsmittel ab. Die Ausbeute liegt in der Größenordnung von 74 #. Das Pro-

009842/1970

ORIGINAL INSPECTED

dukt kristallisiert aus einer Mischung (1/0,5) Hexan-dichloräthan in Form gelbbrauner Schuppen. F = 103 bis 104,5 ⁰C (Kapillarrohr) .

Gewichtsanalyse

C^ E ^lfo N io Gl io

berechnet 62,99 5,77 6,68 16,91

gefunden ■ 63,05 5,79 6,53 16,97

Infrarotspektrum (K Br);

βNH 3.260 cm"¹

/600 1.660 cm"¹

<f CH von CH = CH trans 970 cm"¹

5 H benachbart zum Phenyl 735 bis 770 cm"¹

BEISPIEL 3 N~(2~hydroxyäthyl)-p-chlorzimt3äureamid

M = 225,68

- CH = CH - CONH -r CH₂ - CH₂OH

er-

Entaprechend den Arbeitsbedingungen des Beispiels 1/hält man

aus 0,8 g (0,4 τττ") p-Chlorzimtsäureohlorid, ein Produkt, das in Form weißer Nadeln aus Äthylacetat kristallisiert und im

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Kapillarröhr bei 137 bis 138,5⁰O schmilzt,

Gewichtsanalyse

	(K	Br) :	o i	I	53	H	1°	N	*	Gl	71
berechnet		58,	72	5,	36	6	,21	15,	62
gefunden		58,		5,	29	6	,06	15,
Infrarotspektrum

OH - NH 3.300 cm"¹

GO 1.660 cm

"¹ 2 H benachbart zum Phenyl 820 cm

ff GH von GH = GH trans 975 cm

BEISPIEL 4 N-(2-chloräthyl)-p-chlorzimtsäureamid

- CH = GH - CONH - CH₂ - GH₂ Cl

M = 244,12

Unter den Bedingungen des Beispiels 2 erhält man aus 13 g (0,575 M2I) N-(2-hydroxyäthyl)-p-chlorzimtsäureamid, ein Produkt, das Form gelber Nadeln aus Dichloräthän kristallisiert und im Kapillarrohr bei 144 bis 146⁰C schmilzt.

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Gewichtsanalyse

berechnet
gefunden

Infrarotspektrum (K Br) : /6NH

/£,C0

J OH von CH = CH trans 2 H benachbart zum Phenyl

C fc	I	11	H	%	N	%	Cl	,05
54,	15	4,	54	VJl	74	29	,93
54,	4,	69	5,	80	28

3,280 cm

,660 cm

cm

-1 -1

-1

BEISPIEL 5 N-(2-hydroxyäthyl)-p-methoxyzimtaäureamid

_ CH = CH - CONH - CHp - CH₀OH

Unter den Bedingungen des Beispiels 1 erhält man aus 16,3 g ("Ϋ5"") P-Methoxyziintsäurechlorid, ein Produkt, das aus Äthylacetat in Form feiner weißer Schuppen kristallisiert und im Kapillarrohr bei 122 bis 124°0 schmilzt.

Gewi chtsanalyse

berechnet
gefunden

65,14
65,21

H io
6,84

6,65 009842/1970

N < 6,3

BAD ORIGINAL

Infrarotapektrum (K Br) :

/6 OH - NH 3-.420 cm"¹ 3.300 cm"¹

00 1.650 cm"¹

CH von OH = CH trans 975 cm"¹

2 H benachbart zum'Phenyl 820 cm"

BEISPIEL 6 N-( 2-chloräthyl )-p-methoxyzimtsäureami-d

M = 239,70

- CH = CH - CONH -CH₂ - CH₂ - Cl'

Unter den Arbeitsbedingungen des Beispiels 2 erhält man aus ¹1>¹ S ( ) N-(2-hydroxyäthyl)-p-methoxyzimtsäureamid, ein Produkt, das aus Oichloräthan in form sehr kleiner gelb-brauner Schuppen kristallisiert und im Kapillarrohr bei 127 bis 128,5⁰C ( kristallisiert.

Gewichtsanalyse

C ia H $> Ή "/» Cl $>

berechnet 60,12 5,89 5,84 14,79

gefunden 60,30 5,71 5,76 14,61

InfrarotSpektrum (K Br)

3,240 σπΗ

009ΘΑ2/1

OO 1 .555 cm™¹

C OH von CH = OH trans 980 cm ~¹ 2 H benachbart zum Phenyl 822 cm"¹.

BEISPIEL 7

N-/"* ( 2~h.ydrox.y--1,1 -dimethyl)-äthyl 7-zimtsäureamid O₁₃H₁₇NO₂ M = 219,28

- OH = CH - CONH - C - CH₂OH

CH.,

Unter den Bedingungen des Beispiels 1 erhält man aus 25,2 g (0,15 Mol) Cinnamoylohlorid,13,5 g (0,15 Mol) 2-Methyl-2-amino-i propan-1-ol, 12,6 g (0,15 Mol) Natriumdicarbonat ein Produkt, das aus Äthylacetat in Form feiner weißer Nadeln kristallisiert und im Kapillarrohr bei 132 bis 134⁰O schmilzt.

Gewichtsanalyse

	(K	Br)	C %	H	*	N	39
berechnet		71,20	7,	82	6,	53
gefunden		71,35	8,	00	6,
Infrarotapektrum

/COR - NH 3.290 cm"¹

μ 00 1,660 om""¹

CH von CH = OH -tratna 980 cm"¹

5 H benachbart zum Phenyl 770 - 715 om"

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BEISPIEL 8 N-(N-äthyl-äthoxycarbamyl)-zimtsäureamid

O₁₄H₁₈N₂O₃ M = 262,30

- OH - CH - CONH - CH₀ - CH₀- OCONH - O₀H₁-

3,8 g (-^q-) N-(2-hydroxyäthyl)-zimtsäureamid versetzt man mit 20 g Äthylisocyanat. Man erhitzt auf Siedetemperatur,und der Alkohol geht in Lösung. Nach etwa 10 Minuten Rückflußkochen erscheint ein weißer Niederschlag. Das überschüssige Äthylisocyanat wird abdestilliert. Man erhält ein Produkt, das in Form eines weißen Pulvers aus Mchlöräthan kristallisiert. Ausbeute in der Größenordnung von 90 $>, F= 148,5 bis 150,5 ⁰C (Kapillarrohr)

Gewichtsanalyse

	(K	o ic	10	3	H '	92	N ic	68
berechnet		64,	93	1	6,	02	10,	80
gefunden		63,			7,		10,
Infrarotspektrum	CH	Br) :			cm"
JLL NH			.320	cm"
/i- CO			,695	—1 cm
J CH von CH =	trans		965

009842/1-970

3 »240 cm""¹ 1 ,660 cm"¹

5 H benachbart zum Phenyl 780 cm"¹ 740 cm"¹

.16- 2015U

BBTSPIBL 9

N-(N-phenyl-äthoxycarbamyl)-zimtsäureamid

M = 310,34

- CH = GH - CONH - CH₂ - CH₀ -Q-CO-

Entsprechend den Arbeitsbedingungen des Beispiels β behandelt man 1,9 g (0,01 Mol) N-(2-hydroxyäthyl)-^irttsäureamid und 1,4 g (0,01 Mol) Phenylisocyanat, die man zwecks Homogenisierung mit 15 ml Tetrachlorkohlenstoff lauwarm unter Rühren mit 15 ml Tetrachlorkohlenstoff versetzt. Nach Beruhigung saugt man den Niederschlag ab. Man erhält ein Produkt, das in Form weißer Schuppen aas Dichloräthan kristallisiert. Y = 162 bis 1?4°C (Kapillarrohr)

Gewichtsanalyse

	(K	Br	) :	C :	'■'0	H	<:S	N	-¹S
berechnet			69	,66	5,	85	9,	03
gefunden			69	,63	5,	Hb	9,	16
InfrarotSpektrum

^C NH 3.500 cm"

-1

/JU CO 1,725 cm"¹ - 1 _v660 cm"

CH von CH -- OH trans 97? on

b f^r '<M!a■.·!%»·. -t :-:um Phen.vJ770 cm"¹ - 7.'-5 cm"¹

009R42/1970

BAD ORIGINAL

BEISPIEL 10

IJ-(2-hydroxyäthyl)-3,4r5-trimethoxyzimtsäureamid

°H^H19^N °5 ■ M = 201,30

- GH = GH - GONH -r GH₂ - GH₂ - OH

Entsprechend den Bedingungen des Beispiels 1 erhält man aus 4,8 i-.ol (0,02 i.jol) 3,4,5-Trimethoxyziihtsäure umgewandelt in ihr Säureöhlorid in rohem Zustand ein Produkt, das in Form feiner weißer Nadeln aus Dichloräthan kristallisiert. T? = 133 bis 134°C (Kapillarrohr)

Gev/ i c ht s analy s e

G io H % Έ °/o -

berechnet 59,77 6,bO 4,98 . ■" ,

gefunden 59,82 6,64 5,08

Infrarotapektrum (K Br)

/C OH - NH 3.430 cm"¹ 3.320 cm"¹

/I GO 1 .650 cm"¹

0 Gh von CH = GH trans 965 cm"¹

_ 1 1 H zum Phenyl 865 cm

BEISPIEL 11 N-(N-äthoxycarbamyl)-zimtaäureamid

009842/1970

BAD ORIGINAL

_{M =} 2^4,25

- GH = GH - GONH - CH₂ - CH₂ - OGONH₂

90 ml (0,1ö Mol) Phosgen gelöst in Toluol versetzt man mit 19,1 g (0,1 Mol) N-( 2-hydroxyäthyL)-zimts^:i.ureamid gelöst in 200 ml Tetrahydrofuran und versetzt bei einer Temperatur gleich oder unterhalb 7°0 mit 23,4 S (0,018 !Iol)Chinolin. Es erscheint ein weii3er Niederschlag. Wan lässt auf Zimmertemperatur abkühlen, saugt das Ghinolinchlorhydrat ab und lässt durch das Zutrat 2 S-tunden lang trooknes Ammoniakgas durchperlen, !'en gebildeten Niederschlag saugt manab, wäscht Um mit V/aauer und vereinigt mit dem organischen L¹Vi It rat, das man konzentriert hat. Pie Ausbeute liegt in der Größenordnung von 60 bis 7υ 4_t Das Produkt kristallisiert aus Methanol in Form farbloser Schuppen. F = 170 bis 172 ⁰G (Kapillarrohr)

Gewichtsanalyse

0	*-Io*	H	io	N	,96
61	,52	6,	02	11	,10
61	.63	6,	15	12

berechnet
gefunden

Infrarotspektrum (K Br) »

NH 3.410 - 3.315 - 3.205 - 3.210 cm"¹

CO 1,700 cm"¹ - 1,680 cm"¹

J CH von CH = OH trans 970 cm"¹

009842/1970

BAD ORIGINAL

5 H benachbart zum Phenyl 725 cm"¹ - 765 cm"¹

BEISPIEL 12 N-(3-hydroxypropyl) -zimtsäureamid

C₁₂H₁₅NO₂ M = 205,25

- CH = CH - CONH - CH₂ - CH₂ - CH₂ OH

Entsprechend den Arbeitsbedingungen des Beispiels 1 erhält man aus 16,7 g (0,1 Mol) CinnamoylChlorid und 30 g (0,4 Mol) 3-Aminopropan-1-ol, ein Produkt,das in Form weißer Schuppen aus Dichloräthan kristallisiert. F = 82 bis 84 ⁰C (Kapillarrohr)

Gewichtsanalyse

berechnet
gefunden

Infrarotspektrum (K Br) :

OH-NH 3.400 - 5.29O cm"¹

CO 1.650 cm"¹

CH von CH = CH trans 970 cm"¹

-1 -1

5 H benachbart zum Phenyl 765 cm - 725 cm

C Jo	21	H	fo	N	7°
70,	36	7	,37	6,	83
70,	7	,48	6,	92

009842/1970

BAD ORIGINAL

-20- 2015U7

BEISPIEL 13 N-( 2-h.ydroxyprop.Y-l.-1 )-zimtsäureamid

C₁H_1nNO,, ' .:■; = 205,25

- CH = GH - CONH - CH₂ - CHOH

CE,

Gemäß den Arbeitsbedingungen des Beispiels 1 erhalt man aus 13,4 g ('Y^"""*) Cinnarnoylchlorid und 24 g ( ) 1-Aminopropan« öl ein Produkt, das in Form eines weißen Pulvers ans DichJoräthan kristallisiert. "P = 155 bis 135 ⁰C (Kapillarrohr)

Gewichtsanalyse

C^ H # N ⁴«

berechnet 70,21 7,37 ^,83

gefunden 70,40 7,52 6,87

Infrarotspektrum (K I?r) :

/6 011 - NH 3.370 cm"¹ - 3.300 nm"¹

/t CO 1 .660 cm"¹

$ CH von CH = CH trana 980 nm"¹

5 II benachbart ;;mn Phenyl 765 cm" - 715 ein

RBTSPIEL 14

N-( 1,3-d-i)iydroxy-.'-methylpropyl-⁰)-2imt3äureami^

'■1 j»17^N0) ^M = ·^Λ^»'^

009842/1970

BAD ORIGINAL

CH-,

- CH = CH - COM - C - CH_nOH

CH₂OH

Entsprechend den Arbeitsbedingungen des Beispiels 1 erhält man aus1",7 g (0,1 Γίοΐ) C innaraoyl Chlorid und 23 g (0,2 Mol + 10 °/o) 2-Amino-2-methyl-propan-1,3-diol ein Produkt, das in weißer Pulverform aus Dichloräthan kristallisiert. F = 105 bis 107 ⁰C. (Kapillarrohr)

Gewicht a analya e

	(K	Br)	C	*	H	*	N	*
berechnet		66	,36	7,	28	5,	96
gefunden		66	,46	7,	44	5,	97
Infrarotspektrum		• •

JUU OH - IJH 3.420 cm"¹ - 3.310" cm"¹

/L CO 1.660 cm"¹

CH von CH = CH trana 975 cm"¹ 5 H benachbart zum Phenyl 772 cm"¹ - 710 cm"¹

BEISPIEL 15

H-meth.yl-N-2-hydroxyäthyl-zimtaaurearnld

^G12^TI15^N02

CH = CH - CON - CHy - CH..OH

CH₅

0098 42/1970

BAD ORIGINAL

Entsprechend den Bedingungen des Beispiels 1 erhält man aus 16,5 g (0,1 .Mol) 7intaäurechlorid und 16,5 (0.2 Mol + 10 yö) N-methyl-N-hydroxyäthylamiri ein Produkt, das als v/eißes Pulver aus T)J chloräthan kristallisiert, i¹ = 79 bis 81 C (Kapillarrohr)

Gewichtsanalyse

O νό	38	H	c'	N	1°
70,	7,	37	6,	03
70,	7,	59	7,	00

berechnet
gefunden

Infrarotspektrum (K Br) :

OH 3.350 on""¹

00 1 _t65O cn"¹

CH von GH = OH trans 9BO cm"¹

-1 -1

5 H benachbart zum Phenyl 765 cm - 705 cm

!31ÜISPIEL 16

N,N-bia-(2-hydroxyäthyl)-zimt3äureamid

f.! = 235,28

- CH = OH - CO - TT - CH₀ - CH₀ - OH

₂ - 0H₀OH

hint s ρ rennend den Bedingungen des Beispiels 1 erhält man aus 8,4 g (0,05 Mol) CinnamoyIohIorid und 23 g (0,1 Mol + 10 %) Diäthanolamin ein Produkt ,das aus DichLoräthan als weißes Pulver

00 98 42/19 70

BAD ORIGINAL

kristallisiert. F = 80 bis 82 ⁰G (Kapillarrohr)

Gewi cht s analy β e

■	berechnet	(K	ir)	c ic	t	36	H	*	N	5t
gefunden		66,	56	7,	28	5,	96
t Infrarotspektrum		66,		7,	45	6,	08
		.

3.300 cm"¹ /6 CO 1,650 cnT¹

CH von CH = CH trans 972 cm"¹

-1 -1

5 H benachbart zum Phenyl770 cm - 710 Gm

BEISPIEL 17 N-* (1»hydroxypropyl-2)-zimt3äureamid

C,_oH_iKN0 ■ _ M= 205,25

- GH = CH - CONH - GH - CH₂OH

GH,

Entsprechend den Bedingungen des Beispiels 1 erhält man aus 8,4 g (0,05 Mol) GinnamoylChlorid, 3,8 g (0,0,5 Mol) Alaninol und 4,2 g (0,05 Mol) Natriumdiöarbonat ein Produkt, das in Form kleiner weißer Schuppen aus Üiehlorathan kristallisiert. F = bis 146⁰C (Kapillärronr)

■842/1970

BAD ORIGINAL

- _?Λ - 2015Η7

Grewi ohtsanalyse

	(IC	Br) ;	C 4	21	H	37	N	83
berechnet		70,	₂c	7,	37	6,	92
gefunden		70,		7,		6,
Infrarotspektrum

OB - NH 3.300 cm"¹

CO 1.6£C ο-η"¹

CH von CH = CH trans 985 on"¹

5 H benachbart zum Phenyl ?⁷? cm~ - 7^5 cni"

Π IiISPIJSL 18

3-hydroyypropyl~2)-zimtsUureanid

₅NO₃ Ii! = 221,25

- CH = CH - CONH - OH - OH , OH

CH₂OH

Entaprechend den Bedingungen dea Beispiels 1 erhält man aus 6,5 g (0,03 'ToJ + -50 · ·) Cinnamoylchlorid, 2,7 s (0,03 Mol) SerinoJ und 3,8 g (0,03 WoI + 50 '£) Nat r j umdicarbonat ein Produkt,das in Form kJeiner weii3er Nadeln aus Dichloräthan kristallisiert. l·¹ = 125 bis 126⁰O (Kapillarrohr)

009JU2/1970

BAD ORIGINAL

Gewichtsanalyse

berechnet gefunden

BEISPIEL 19 N,H-bia-(2-hydroxyäthyl)-p-methoxyzimtsäureamid

G 'Ic	t	13	H	%	N	33
65,	95	6,	83	6,	37
64,	6,	66	6,

M = 265,30

CH = GH - GON - GH₂ -

GH₂ - GH₂OH

Entsprechend den Bedingungen des Beispiels 1 erhält man aus 1.3,5 g (0,075 Mol) p-Methoxyzimtsäurechlorid und 17,3 g (0,075 Mol +10 io) Biäthanolamin ein Produkt,das in Form'weißer Nadeln aus Dichloräthan kristallisiert. F= 95 bis 96⁰G (Kapillarrohr)

Gewichtsanalyse

	(K	Br)	G ic	t	39	H	22	N	io
berechnet		63,	19·	7,	37	5,	28
gefunden		63,		7,		5,	15
Infrarotapektrum		• •

3,320 cnT¹ CO . 1 .650 cm"¹

^ GH von OH.= GH trans 975 cm

"¹

009842/1970

BAD ORIGINAL

- 2b

2 H benachbart zum Phenyl

820 cm"

BEISPIEL 20

Π = 269,75

OH = UH - 00 - N - 0H₀ - OH₉OH

2^V

CH₀ - OH₉ - OH

Entsprechend den Bedingungen des Beispiels 1 erhält nan aus 14,6 <* (0,072 Hol) p-Chlorüirrtsäurechlorid und -j'j β (0,072 Hol + K) ^l'o) üiäthanolamin ein Produkt ,das in Form feiner weißer Nadeln aua Dlchloräthan kristallisiert. F = 129 bis 1J1 ⁰O (Kapillarrohr)

lewichtaanalyse

	(K	0 '	H	98	320	N	,1	9	Cl	15
berechnet		57,89	5,	91	650	5	,1	1	13,	97
gefunden		58,04	5,		975	5			12,
Infrarotspektrurn	H	Br) :		3-		-1
/6OH			1,	cm	-1
^00				cm	-¹
/f CH von CH = 0	trän 3			cm

2 H benachbart κum Phenyl

ü20 cm

—1

009R42/1970

BAD ORIGINAL

BEISPIEL 21

Ή-( 2-h.ydroxyäthyl)-3 ι ^diniethoxyzimtsaureamid

G₁₅H₁₇FO^ . M= 251,28

- OH = OH - CONH - CH₂ - OH₂OH

Entsprechend den Bedingungen des Beispiels 1 erhält man aus 22,6 i g (0,1 Mol) ungereinigtes 3,4-Dimethoxyzimtsäurechlorid ein Produkt, das in Po'rin kleiner weißer Schuppen aus Äthylacetat kristallisiert. F = 122 bis 123⁰O (Kapillarrohr)

Gewichtsanalyse

	(K Br) :	c ·;δ	TJ (rf Π /ο	cm	H	*
berechnet		62,13	6,82	cm"	5,	57
gefunden	•	61,87	7,05	cm"	5,	51
Infrarotspektrum	trans			cm
^OH-NH		3.500	cm
μ co		1.650
W £ CH von CH = CH		970
2 H benachbart	zum Phenyl	815
1 H zum Phenyl		865

BEISPIEL· 22 N-bJ8-( N-athylathoxy carbamy 1) -zirntaäureamid

009842/1970

BAD ORIGINAL

2015^47

ττ = 377,45

0H_v - CH₂ - OCONH - (Τ

_ Λμ _ pn POTJ ^""^

^υ' - "^Λ ^-^]v<"-— _CH _ oh - OCONH - O.

Entsprechend den Bedingungen des Heispiels 8 erhält man aus 1^C (0,Ofi i.Iol) ]\T,N-hia-( 2-hydroxyäthyl)-zimtsäureamid und 2

aus
Äthyliaocyanat ein Produkt,das/yichloräthan in Form eines flockigen weißen Produktes kristallisiert. F = 100 bis 101⁰C (Kapillairohr)

Gewichtsanalyse

	(K	\> /Q	I	47	H	<·£	N	*
berechnet	6ü,	64	7	,21	11	,14
gefunden	60,		7	,43	11	,61
Infrarot spektruni	Br) i

ITH 5, 520 οπΓ¹

00 1,720 - 1.S90 - 1,650

"¹

Z₄,

CH von CH = CH trans 975 cm"¹

5 H benachbart zum Phenyl 767 cm

BKISPTEL -'j

N~( N-ntlioxy carbanoy 1 ) ~n-chl orzimtaäureamid

C₁ .,H₁₅OlN₂O₅ M = 268,70

009R42/ 1970

BAD ORIGINAL

_ ₂₉ _ 2015Λ47

- GH -.GH - CONH - GH₀ - CH₀ OGONH,

Entsprechend den Bedingungen des Beispiels 11 erhält man aus 8 g (0,035 Mol) lT-{2-hydroxyäthyl)-p-chlor-zimtsäureamid, 200 ml Tetrahydrofuran, 35 ml (0,07 Mol) Phosgen gelöst in 'Toluol und 11,5 g () Chinolin ein Produkt,das in Form kleiner Nadeln von flockigem Aussehen aus Methanol kristallisiert, j F= 195 bis 196°C

Gewichtsanalyse

G ⁰Io H ^a/o N io Gl ^a/o

berechnet 53,63 4,88 10,43 13,19

gefunden 53,77 4,85 10,31 13,04

Infrarotspektrum (K Br) :

/t NE 3.430 - 3.320 - 3.210 cm"¹ . '

JC CO 1.700 - 1.680 cm"¹

CH von CH = CH tens 970 cm"'¹ "

2 H benachbart zum Phenyl 822 cm"¹ '

BEISPIEL 24 N-(?-h.ydroxypropyl-1)-p-ohlorzimtsäureamid

C i'I CItTO M = 239.70

009842/1970

BAD

2015H7

- Oil = OH - CONH - CH₀ - OHOH

OH₃

Entsprechend den Arbeitsbedingungen des Beispiels 1 erhält man aus 10,1 g (0,05 MoI) n-Ohlorsimtaäureohlorid und 18,7 g (0,25 Mol) 1-Aminopropan-2-01 ein Produkt ,das in Form kleiner weißer Nadeln aus iithylaeetat kristallisiert. ? = 150 bis 152⁰O (Kapillarrohr)

Gewichtsanalyse

	(κ	α*	12	II	Io	N	¹^	Cl	i°
berechnet	60,	30	5,	89	5,	84	14	,79
gefunden	60,		5,	98 ·	5,	67	14	,76
Infra rot snekt rum	Rr) :

- NH 3.J00 cn"¹

/C 00 1.660 cm"¹

CH von CII = OH trans 990 cm"¹

2 II berechnet sum Phenyl 825 cm

BEISPIEL 25

N- _i(/~( 1-bishydroxymethyl-2-hydroxy)-äthyl jZ-zimtsäureamid C₁₃H₁₇NO₄ M = 251,28

009842/1970

BAD ORIGINAL

2015^47

31 -

CH₂OH - CH = CH - CONH - C - CH₀OH

OH₂OH

Entsprechend den Bedingungen ie-,· -.·■?-..-^;-π.el^ 1 erhält man aus 16,7 g (0,1 Hol) Cinnamyl chi ο rid, 30 ml Dioxan, 26,6 g (0,2 10 ^cfo), 2-A^r:-!ino-i.⁾/methyl-propan-1,3-diol und 25 ml Wasser ein

in
Produkt,das/Porm kleiner Nadeln von flockigem Aussehen aus

Äthylacetat kristallisiert. T? = 152 bis 154 ⁰C (Kapillarrohr) Gewichtsanalyse

	(K	Br) :	σ 4	I	13	H	$>	N	58
berechnet		62,	25	6	,82	VJl	55
gefunden		62,		6	,96	5,
Infrarotspektrum

ft, OH - NH 3.300 cm ¹

^ CO 1.660 cm"¹

CH von CH = CH trans 975 cm"¹

-1 —1

5 H benachbart zsum Phenyl 770 cm - 715 cm

BEISPIEL 26 N-methyl-N-^-hydroxyathyl)—p-ohlorzimtsäureamid

■ H= 239,70

CH = CH - CO - N - CH₀ - CH₀OH

I ^{2 2}

^:Q 09842/19 7 Q

BAD ORIGINAL

- 32 - 2015 ι 47

Entsprechend den Bedingungen des Beispiels 1 erhalt man aus 10,1 g (0,05 Mol) p-Chlorzimtsäurechlorid und 15 g (0,2 Mol) N-2-methylaminoäthanol ein Produkt,das in Form weißer Kristalle aus Äthylacetat kristallisiert. F = 113 bis 115⁰C (Kapillarrohr)

Gewichtsanalyse

	(K	C #	12	3	H	89	N	Ji	Cl	,79
berechnet		60,	28	1	5,	00	5,	84	14	,77
gefunden		60,			6,		5,	65	14
Infrarotspektrum	CH	Br) t			— 1 cm
/6OH			.350	cm
/6CO			.650	cm~
X CH von CH *	trans		980

2 H benachbart zum Phenyl 815 cm

BEISPIEL 27 N-/"*(2,3-hydroxy)-propyl--1 7-zimtsäure amid

M = 221,25

- CH * CH -¹CONH - CH₂ - CHOH

CH₂OH

0 0 9 R U 7 ! 1 9 7 0 .__

ORIGINAL INSPECTED

Entsprechend den Bedingungen des Beispiels 1 erhält man aus

ä,4 g (0,05 Mol) Cinnarnoyl Chlorid und 10 g (0,1 Mol + 10 ⁰A) 5-Aminopropan-i,2-diol ein Produkt,das aus Dichlorä-fehan in

Form kleiner weißer Körner kristallisiert. ?.=. 85 bis 87 ⁰C (Kapillarrohr)

Grewich-taanalya e

	\j /O	(K Br) :	H	io	N $
berechnet	65,13		■ 6,	83	6,33
gefunden	65,06		6,	84	6,24
Infrarotspektrum	trans
/£0H - NH	zum Phenyl	3.300	ca".
Jl CO		1.665	cm~
(J-CH von GH = CH	970	cm"	980 c.
5 H benachbart	755	cm" -	700 c:
Beispiel 28
N-phenyl-N-(2-hydroxyäthyl)-zimtaäurearnid

_t-1 -1

H - 267,32

- CH = CH - GO - N - CH₂ -

009842/ I 970 BAD ORIGINAL

201 5 H7

Entsprechend den Bedingungen des Beispiels 1 erhält man aus tt»4 S (°»O5 MoI) Oinnamoylchlorld imd 15 g (0,1 .Mol + 10 ¹^) N-( 2-hydroxyäth.yl)-anilin ein Produkt, das aus einer Mischung von drei Teilen Äthylacetat und ein Teil Hexan in ^1Jorm kleiner weißer Schuppen kristallisiert. ? =73,5 big 74,5°G (Kapillarrohr)

Gewichtsanalyse

	Br)	C \'C	• •	I	3 B	H	i°	N	,24
berechnet	76,	38	6,	41	5	,12
gefunden	76,		6,	4b	5
Infrarotspektrum

A^0H

/6 00

CH von OH = CH trans

5 H benachbart zum Phenyl

j .440 cm 1.650 cm 970 cm

-1

-1 -1

765 era"¹ - 708 cm"¹

BEISPIEL 29 N-(2-hydrox.yathyl)-a-niethylzinitsaureamfl

M = 205,25

CH = 0 - CONH - CH₂ - CH₂OH

OH_x

009842/ 1970

BAD ORIGINAL

Entsprechend den Bedingungen des Beispiels 1 erhält man aus 15 g (0,1 Mol + 25 °/o) Äthanolamin in 15 ml Dioxan und 9,05 g (0,05 Mol) r.^Tethylzimtsäurechlorid in 25 ml Dioxan ein Produkt, das aus Äthylacetat in Form eines weißen flockigen Produktes kristallisiert. F = 107 bis 109 ⁰C (Kapillarrohr)

Gewichtsanalyse

C io Ή io ^ io

berechnet gefunden

Infrarotspektrum (K Br) : /JU OH - NH

-1 -1

5 H benachbart zum Phenyl 750 cm - 705 cm

BEISPIEL· 30 IT-( 2-hydroxyäthyl) -ß-methylzimtsäureamid

C₁₂H₁₅IiO₂ . M = 205,25

70,	21	3	7,37	6,	83
70,	38	1	7,44	6,	90
		.300 cm""¹
		.650 cm"¹	■" -

- C = CH - CONH - CH₂ - CH₂OH

CH,

Entsprechend den Bedingungen des Beispiels 1 erhält man aus 3»6 g (0,02 Mol) ungerein'i^ es »>- «thylzirntsäurechlorid und 10 g

OQ9fU2/1970

Äthanolamin ein Produkt, das aus Dichloräthan in Form weißer Kristalle kristallisiert, F = 75 bis 76,5 ⁰C (Kapillarrohr)

Gewichtsanalyse

	(K	Br)	C io	21	H ρ	ν io
berechnet		70,	11	7,37	603
gefunden		70,		7,37	603
Infrarotspektrum

OH - NH 3,270 cm"¹ - 3.360 cm~¹

μ CO 1.660 cm"¹

-1 -1

5 H benachbart zum Phenyl 770 cm - 700 cm

BEISPIEL 31 N-.(2-hydroxyäthyl)-p-meth_tylzimt3äure.amid

C₁ pH₁₅NO;, M = 205,25

- CH = CH - CONH - CH₀ -

Entsprechend den Bedingungen des Beispiels 1 erhält man aus 18 ζ (ü»"⁵ '«Ιοί) p-Methylziintsäurechlorid und 30 g Äthanolamin ein Irodukt, das aus Äthylacetat in Form schoner farbloser Nadeln kristallisiert. P = 107 bis 108⁰C

G09842/197Q

BAD ORIGINAL, Gewichtsanalyse

	(K	Br)	c i	I	21	H	37
berechnet		70,	33	7,	45
gefunden		70,		7,
Infrarotspektrum

6,83 6,92

OH - NH 3.300 cm"¹

CO 1.660 cm"¹

CH von CH = CH trans 980 cm"¹ - 1.000 cm"¹

2 H benachbart zum Phenyl 815 cm

BEISPIEL 32 H-(2-hydroxyäthyl)-o-methylzimtsäureamid

M = 205,25

- CH = CH - CONH - CO₂ -

Entsprechend den Bedingungen des Beispiele 1 erhält man aus 18 g (0,1 Mol) o-Methylzimtaäurechlorid und 30 g Äthanolamin ein Produkt, das aus Äthylacetat in Form weißer Kristalle kristallisiert. F= 120 bis 122⁰O (Kapillarrohr)

Gewichtsanalyse

C i» H io N #

berechnet 70,21 7,37 6,83

gefunden 70,06 7,20 6,86

009842/1970

Infrarοtapektrum (K Br)

"¹

/4OH - NH 3.320 cm

CO 1.660 cm"¹ CH von CH = CH trans 980 cm"¹

4 H benachbart zum Phenyl 765 cm

BEISPIEL 33 N-(2-hydroxyäthyl)-m-methylzimtsäureamid

C₁₂H₁₅NO₂ M = 205,25

- CH = CH - CONH - CHp - CH₀OH

Entsprechend den Bedingungen des Beispiels 1 erhält man aus 15,3 g (0,085 Mol) m-Methylzimtsäurechlorid und 26 g (0,0425 Mol) Äthanolamin ein Produkt, das aus Dichloräthan in Form weißer Monohydratkriatalle kristallisiert. V -bis 82⁰C (Kapillarrohr)

Wassergehalt χ berechnet gefunden

Gewichtsanalyse

H berechnet 64,54 7,68 6,27

009842/1970

ORIGINAL INSPECTED

Ö	,07 *	H	*
8	,13 +	7	,68
C '
64	,54

gefunden 64,79 7,63 6,37

Infrarotspektrum (K Br)

^OH-NH ■ 3.450 cm"¹ - 3.260 cm"¹

/C 00 1.660 cm"¹

jf CH von OH = CH trans 970 cm"¹

3 H benachbart zum Phenyl 780 cm .

Pharmakologieehe Untersuchungen

1. Die pharmakologische Aktivität dieser Verbindungsreihe konnte an Muskelkontraktionen nachgewiesen werden_o Diese Substanzen modifizieren die polysynaptischen Reflexe, insbesondere im«Medullarbereich. Die Muskelentspannung wurde untersucht durch Auswertung des Schutzeffektes der Substanzen gegen tödliche Konvulsionen, die durch Strychnininjektion auf subkutanem Wege an der Maus ausgelöst werden, wobeä/Üas Alcaloid die Clironaxischwelle der medullaren Associationsnervenzellen modifiziert. Die Substanzen werden auf oralem Wege mit 1/30 der theroralen lethalen Mäusedosis 50 und zwar 10 Minuten vor der Behandlung mit Strychnin gegeben. Die Ergebnisse sind als Prozentsatz des Schutzes gegen tödliche Kri<-sen ausgedrückt. In der folgenden Tabelle sind die unter diesen Bedingungen beobachteten Sehutzhöhen als Prozentwert der Vergleichssubstanz (Mephenesin) angegeben.

9842/1970

TABELLE T

Substanz

DL 50 2laus peroral en mg/kg

Überlebensprüfung nach Strychnin-Subkutan Behandlung peroral mit 1/30 der DL

Menhenesi

i.'V

Zimtsäurearaid

Beispiel

1 400

18

Beispiel 1	3 000	233
3eispiel 2	j 200	44
Beispiel 3	1 600	71
Beispiel 4	3 200	100
Beispiel 5	3 200	43
Beispiel 7	3 000	14

600

20

Beispiel 9

3 200

Beispiel 10	2 800	20
Beispiel 11	3 200	100
Beispiel 12	3 200	40
Beispiel 13	2 200	100
Beispiel 14	900	60
Beispiel 15	3 000	100

Beispiel 17 3 200 120

Beispiel 18	2 400	4;>
Beispiel 20	2 100	28
Beispiel 21	1 500	28
Beispiel 22	1 500	14
Beispiel 23	2 400	28
Beispiel 24	1 000	56
Beispiel 25	2 400	25
Beispiel 26	900	37 "
Beispiel 29	1 600	37

Beispiel 30 3 200 86

Beispiel 31 3 200 .30

Beispiel 32 3 200 57 |

2, Die ergänzende pharmakologiache Untersuchung wurde mit den besten Verbindungen der vorstehenden Reihe durchgeführt. Ratten wurden durch Sektion der Wirbelsäule zwischen den vierfältigen (quadrijumeaux) Knoten decerebriert. Eine elektrische nociceptive Reizung des Pußsohlenfleiaches löste eine Kontraktion des Schienbeinrauakela aua, die aufgezeichnet wurde. Die wiederholten Reizungen (alle 2 Minuten)

009842/1970

wurden durch Verabreichung der .muskelentspannenden Substanzen durch den YerJauungskanal ( Zwölffingerdarm Fistel ) gehemmt. Die in der folgenden Tabelle angegebenen V/erte geben die Hemmung fläche an, die durch die Hemmungsintensität und durch die zwischen '.'em Verschwinden des Aneprechens und der Rückkehr der ursprünglichen Kontraktionsamplitude verstrichene Zeit definiert ist. Der Wert 100 .ist der Fläche zugedacht, die für die Vergleichsaübatanz gemessen wurde, (verabreichte Dosis 1/30 der DL 50 Maus peroral)

TABELLE II

Substanz Versuch an der decerebrierten

Ratte 50 mg/kg I.D.

Mepheneain iOO

Beispiel 1 200

Beispiel 4

Beispiel 11	<30
Beispiel 13	40
Beispiel 15	85
Beispiel 17	25

Die Verbindung des Beispiels 1 liefert einen wesentlichen Ge winn, wenn man die Tatsache berücksichtigt, daß die Rückkehr-

009842/197U

zeit zum "normalen Ansprehen 1 Stunde für Mephenesin und 3 Stunden für die bevorzugte Verbindung beträgt.

3. Die eingehende Untersuchung der Verbindung des Beispiels bezeichnet als "LCB 29" hat folgendes ergeben:

ä) Die Schutzdauer gegen die tödliche Krise von Strychnin an der Maus ist beträchtlich höher, als sie bei den besten bekannten Produkten beobachtet wurde. Wenn man die Verbindungen 10 Minuten, 1 Stunde, 2,3,4 und 5 Stunden vor i der Strychnininjelrfcion verabreicht, beträgt der Schutz konstant 50 $ der Tiere einer Versuchsgruppe (DP 50 % Schutzdosis 50) noch 5 Stunden nach Einnahme des LOB 29. und nur 2 Stunden nach Einnahme von Chlormezanon (die beiden Substanzen werden mit einer gleiehtoxischen Dosis verabreichti 1/15 der DL 50, Maus peroral).

b) Die Wirkleistung ist beträchtlich. Wenn man das.Strychnin in. die Schwanzvene der vigilen Maus mit konstanter Geschwindigkeit perfundiert ist es möglich, die mittlere Zeit des Verschwindens von konvulsiven Anzeichen zu er- ' mitteln. Nach Behandlung mit LCB 29 und Ohlormezanon er- · hält man die folgenden Ergebnisse.

9842/1970

TABELLE III

Substanz zu	Prozentuale Verlängerung	der Zeit des	120	Opisthotonos
1/15 der DL	Verschwindens von toxischen Anzeichen	10
50, Maus per	bei den behandelten Mäusen im Verhältnis
oral	zu den Kontrollmäusen	140
	Dauer des Verschwindens	35
	der ersten konvulsiven
	Krise
LCB 29
Chlormezanon

c) Die Zentralwirkung der Verbindung LCB 29 ist sehr wenig ausgeprägt. Ihre analgetische V/irkung auf die Maus nach der Technik von Sigmund ist bei äquitoxischer Dosis: 1/6 der DL 50, Maus peroral - 1/3 derjenigen von Aspirin,

d) Ebenso ist die beruhigende Wirkung gering. Sie wird an der Maus durch den "Kamintest" von Boissier, Tardy und Mitarbeitern (Med. Exp. 1960, _3, ⁸^» ⁸^) gemessen. Bei 300 mg/kg peroral positiviert die bevorzugte Verbindung (LCB 29) den Test nur um 40 io der Tiere der Versuchsgruppe, während bei äquitoxischer Doai& (1/10 der DL 50) das Chlordiazepoxid dies ebenso bei 70 '£ der Fälle bewirkt. Pur die Verbindung LCB 29 fallen bei der Dosis von 100 mg/kg peroral an der Maus die analgetischen und Beruhigungseffekte auf O-Werte, während die muskelentspannende Wirkung schon sehr kräftig ist.

e) Die elektrische Kortikalaktivität gemessen durch Elektrocardi-ographie am vigilen Kaninchen ist durch Dosen,die 5 mg/kg

0 0 S9 4 2/19 7 0

erreichen,auf venösem Wege nicht gestört, während bei der selben Dosis das Mephenesin einen eindeutigen sedativen Effekt durch, die Synchronisation der cortikalen Ableitungen und die Desynchronisation der tieferen Schichten besitzt (Rhynencephal Mittel-Thalamus). ' ■

f)Die toxischen Wirkungen der Verbindung LCB 29 sind begrenzt, wie sich aua den lethalen Dosen 50 ermittelt an der Maus und " an der Ratte ergibt.

TABELLE IV

ART ■ SUBSTANZ ORAL DL 50 (mg/kg)

LOB 29 3 000

"MAUS - Mephenesin 1 400

Chlormezanon 1 400

RATTE LCB 29 3 000

g)Die chronische Intoxikation von Ratten, welche die Verbindung LCM 29 in der Ration bis zur Dosis von 400 mg/kg täglich, während mehrerer Wochen absorbieren, führt nicht zu bedeutungsvollen comportementalen,gewiehtamäßigen, biologischen, haematologischen oder histologischen Schädigungen.

h)Auf das autonome Nervensystem hat die bevorzugte Verbindung am achlafenden Hund und bei 30 mg/kg erreichenden intravenösen Dosen keinen toxischen Effekt. Der Arterienblutdruck, Brech-

0Q9842/1S70

reis, Urinmenge, Darmtätigkeit, vasomotorischen Nierentätigkeit, Zentraltemperatur, Atmungsrythmus und-Weite, Herzrythmus und Elektrokardiogramm von D2 sind bedeutend gestört.

KLINISCHE VERSUCHE

Klinisch hat die Verbindung LCB 29, das N-(2-hydroxyäthyl)-zimtsäureamid, ein sehr großes Interesse für die Rheumatologie, Gynäkologie, bei der funktioneilen Wiederherstellung und Bewegungstherapie ausgelöst, und zwar sowohl nach chirurgischen Operationen, wie bei langsamem Abflauen von paralytischen Schädigungen, sowie bei neurologischen Kontrakturen ( Sclerose an entwickelten Plättchen, Paraplegie). Als Beispiel seien einigeklinische Ergebnisse mitgeteilt, welche die Bedeutung der VerbindungLCB 29 als Medikament unter solchen Bedingungen zeigen. Das Arzneimittel wurde auf oralem 'Wege in Tablettenform verabreicht, die je 200 mg Wirkstoff enthielten.

BEOBACHTUNG No. 1

Herr Moritz G. 46 Jahre

Zweiseitige Coxarthrose und Lombalarthrose ohne vorhergehendes wesentliches Krankheitsbild.
Behandlung ί 3 Tabletten täglich während 15 Tagen.

Der muskelentspannende Effekt wurde an den Lendenwirbelmuskeln (wesentliche Qelenksteife links durch Unausgeglichenheit dea Beckens) und an den Hüftanziehmuskeln untersucht. Ea besteht eine groSe

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Verbesserung der verbliebenen linken Wirbelgelenksteife am 10. Behandlungstag. Beträchtliche Erhöhung des intermalleolaren Abstandes. Der subjektive Effekt ist sehr beachtlich.

BEOBAOHSMg No. 2

Fräulein Jeanne Gr. 34 Jahre

Posttraumatische Folgeeracheinungen im Huftenbereich,die eine funktionelle Heilgymnastik erfordern.

Die Behandlung mit der Verbindung LOB 29 (3 Tabletten täglich) _f Es ist eine sehr erhebliche Muskelentspannung mit merkbarem Einfluß auf die Herven. Die Behandlung wird vervollständigt

' - /auf

durch Auftragung von 10 $~iger Pomade/das Oberschenkelhüftgelenk . Eine intensive funktionelle Heilgymnastik wird möglich gemacht.

BEOBAOHgOHS Ho. 3 Herr Jean C. 65 Jahre

Seit 10 Jahren sieh entwickelnde Plättchensclerose im Paralyse- A stadium der unteren Gliedmaßen mit erheblicher Steifigkeit. Zahlreiche neurologische Anzeichen. Babinsky positiv. Die Behandlung dauert 1 Monat mit 3 Tabletten täglich. Die Verbesserung,ist sehr erheblich. Der Kranke, der nicht mehr allein die Treppen steigen konnte, überwindet leicht mehrere Etagen. Er kann ohne Spazierstock gehen. Die Biegung des Beines am Oberschenkel ist sehr gering geworden. Die Verbesserung setzt sich fort. Die Behandlung wurde dauernd sehr gut ertragen.

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-48- 2 015 ΪΛ7

ANSATZ

Das die Verbindung LCB 29 enthaltende Arzneimittel kann in mehreren verträglichen Medikamentformen wie Tabletten, Injektionsampullen, Suppositorien und Pomade für äußere Anwendung dargeboten werden.

Bei den für inneren Gebrauch bestimmten Formen kann die Einhertedosis von 10 bis 1000 mg schwanken. Nachstehend finden sich ohne Beschränkung verschiedene Ansätze:

TABLETTE :

Wirkstoff 200 mg

Lactose 50 mg

Royalgin 10 mg

Stärkemehl 10 mg

Talkum 20 mg

Kartoffelstärke 10 mg

Magnesiumstearat 4 mg

Injektionsampulle :

Wirkstoff 30 mg

Äthanol 95° 5 mg

destilliertes Wasser 5 mg

In Suppositorien sind die beanspruchten Wirkstoffe in Mengen zwischen 50 und 1000 mg enthalten, beispielsweise ι

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Wirkstoff 100 mg

eutektische Mischung von Fettsäureestern ergänzt auf 3 g

Äußerlich als Pomade können die aktiven Konzentrationen ein bis 20 io betragen. Bexspielsweise und ohne Beschränkung: Wirkstoff 10 g

ölartiges in Wasser emulgiertes

Lösemittel ergänzt auf 100 g ·

Bei der Verabreichung des Arzneimittels kann die tägliche Dosis von 500 bis 1.500 mg schwanken.

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Claims

PATENTANSPRÜCHE

/1. Zimtsaureami.de entsprechend der Formel

«8

— C = C - CON - 0 - CH - R_1n

Il III ¹⁰

^R4 ^R5 ^R6 ^H7 ^R9

worin R₁ und E, jeweils Wasserstoff, einen niederen Alkyl- oder niederen Alkoxyreat,

R₂ Wasserstoff, Halogen, einen niederen Alkyl- oder niederen Alkoxyrest,

R. und R₁- jeweils Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest·, Rr Wasserstoff, einen niederen Alkyl-, niederen Hydroxyalkyl-, Aryl- oder niederen Alkyl-lßlCOO-C^H .-Rest, R„ und Rg jeweils Wasserstoff, einen niederen Alkyl- oder niederen Hydroxyalkylreat,

Rq Wasserstoff, einen niederen Alkyl- oder niederen Hydroxyalkylrest,

R₁₀ Halogen , einen Hydroxyrest, sofern nicht R^, R₂, R,, R., R₅, Rg, R₇, Rq und R„ Wasserstoff und R₁, R₂> R-* Methoxyreste,R₄ der Methylrest und R^ bis R« Wasserstoff sind, einen niederen Hydroxyalkylrest, NH₂-COO, Niederalkyl-NHCOO oder Aryl-NHCOO- bedeuten.
2. Verfahren zur Herstellung von Zimtaäureamiden nach Anspruch 1, sofern in der Formel R₁₀ eine Hydroxygruppe oder ein niederer Hydroxyalkylreat ist, daduroh gekennzeichnet, daß

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man ein Zimtsäurederivat, wie ein Säurechlorid, ein Säureanhydrid oder einen Ester mit der Befähigung zur Bildung

der Gruppe
R

C = C-

,worin 3L· , R₂ > R*> R* und R₁-

"•■2

^{3 iL}4

die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Hydroxyalkylamin der-pFormel (Hl)

f 8 O

umsetzt, worin Rg, R₇, Rg und Rq die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben und R^₀ eine Hydroxylgruppe, einen niederen Alkyl- oder niederen Hydroxyalkylrest bedeutete
3. Verfahren zur Herstellung von Zimtsäureamiden nach Anspruch 1 , wenn in der Formel R-.Q Halogen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Alkohol der Formel (I) mit einer reaktionsfähigen Halogenverbindung,wie Thionylchlorid reagieren lässt. ä
4. Verfahren zur Herstellung von Zimtsäureamiden nach Anspruch 1, wenn in der Formel R-j_Q ein Rest einer Carbamatgruppe ist, dadurch gekennzeichnet, daß man die Alkohole nach Formel I mittels eines Acylierungsmitteüs nach Art von Carbaminsäure mit der Befähigung zur Umformung einer OHoOH-Gruppe in eine Gruppe der Formel

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- CH₂O - C - H

worin R₁₁ und R₁₂ jeweils ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkyl- oder Arylrest bedeuten, in Carbamate überführt .
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Alkohol der Formel I (R₁₀ = OH oder Hydroxyalkyl) mit einem Mittel der Formel 0

Il R-C-X

umsetzen lässt, worin R Halogen, einen Alkoxy- oder Aryloxyrest und X Halogen bedeuten, und darauf das erhaltene Zwischenprodukt mit Ammoniak oder einem Amin der allgemeinen Formel

NH

kondensiert, worin R₁₁ und R₁₂ die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben.
6. Verfahren nach Anepruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Alkohol der Formel I (R-jq = OH oder Hydroxyalkyl) mit einem Alkyl- oder Aryliaocyanat reagieren lässt.
7. Insbesondere wegen seiner muskelentspannenden Eigenschaften brauchbares Arzneimittel, daduroh gekennzelehnet, daß es

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ala Wirkstoff ein Zimtsäureamid entsprechend der Formel

^E1

^wC v> σ = c - con - c

?8

C - CON - C - CH - R_1n

Il III ¹⁰

R₄ R₅ R₆ R₇ R₉

enthält, worin R-. und R, jeweils Wasserstoff, einen niederen Alkyl- oder niederen Alkoxyrest, g R2 Wasserstoff, Halogen, einen niederen Alkyl- oder niederen Alkoxyrest,

R. und Rc jeweils Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest, Rg Wasserstoff, einen niederen Alkyl-, niederen Hydroxyalkyl-, Aryl- oder niederen Alkyl-NHCOO-C₂H.-Rest, R₇ und Rg jeweils Wasserstoff, einen niederen Alkyl- oder niederen Hydroxyalkylrest,

Rg Wasserstoff, einen niederen Alkyl- oder niederen Hydroxyalkylrest,

R₁₀ Halogen , einen Hydroxyaat, sofern nicht R-, R₂* R*» ' R., Rc, Rg, R₇, Rq und Rq Wasserstoff und R^, R₂, R, Methoxyreete, R. der Methylrest und R₅ bis R« Wasserstoff

■1»

sind, einen niederen Hydroxyalkylrest, NH₉-COO, Nieder- '

J!

alkyl-NHCOO oder Aryl-NHCOO- bedeuten.
8. Arzneimittel nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff aus K(2-hydroxyäthyl)-zimtsäureamid besteht.

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9. Arzneimittel nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Einheitsdosis an Wirkstoff zwischen 10 und 1000 mg liegt.
10.Arzneimittel nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß es die Form von Tabletten, Injektionsampullen, Suppositorien oder Pomaden hat.

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