DE3413955C2

DE3413955C2 -

Info

Publication number: DE3413955C2
Application number: DE19843413955
Authority: DE
Inventors: Des Erfinders Auf Nennung Verzicht
Original assignee: Sandoz Patent GmbH
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1983-04-22
Filing date: 1984-04-13
Publication date: 1990-02-01
Also published as: DE3413955A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues pharmazeutisches Kombinationspräparat mit verbesserter Wirkung, das eine Kombination zweier Wirkstoffe enthält, als auch die kombinierte Verwendung der Wirkstoffe und im besonderen die Verwendung der besprochenen Kombinationen zur Vorbeugung und Behandlung des erhöhten Blutdrucks sowie der Migräne und vaskulärem Kopfschmerz gemäß den Ansprüchen 1 bis 7.

Co-dergocrine, das ebenfalls bekannt ist als Dihydroergotoxin, ist eine bekannte, im Handel erhältliche pharmazeutisch aktive Verbindung. Tierversuche zeigen, daß Co-dergocrine die cerebrale Neurotransmission verändert und es bestehen auch Anzeichen dafür, daß es eine stimulierende Wirkung auf Dopamin- und Serotoninreceptoren und eine blockierende Wirkung auf L-Adrenoreceptoren besitzt. Es verbessert eine beeinträchtigende cerebrale Stoffwechselfunktion, eine Wirkung, die sich in einer Veränderung der elektrischen Aktivität des Gehirns, insbesondere im Spektrum des Elektroenzephalogramms äußert.

Die günstige Wirkung auf das EEG wurde durch die Ergebnisse von Untersuchungen beim Menschen bestätigt. Es wurde ebenfalls gefunden, daß Co-dergocrine die Dauer der cerebralen Zirkulation verkürzt. In der Klinik wurde gefunden, daß Co-dergocrine geeignet ist, viele Symptome eines mentalen Verfalls, insbesondere altersbezogene Symptome beispielsweise auf dem Gebiet der Selbst-Fürsorge, des Sozialverhaltens, der emotionalen Zustände und der geistigen Leistung zu bessern. Es wurde überdies gefunden, daß Co-dergocrine eine stabilisierende Wirkung auf den Tonus der Schädelgefäße besitzt. Im Hinblick auf sein pharmakologisches Profil hat Co-dergocrine ein weites Anwendungsgebiet bei der Behandlung einer beeinträchtigten geistigen Funktion, insbesondere bei den Alten gefunden.

Co-dergocrine ist chemisch gesehen ein Gemisch im Gewichtsverhältnis von 1 zu 1 zu 1 aus Dihydroergocryptin (2 : 1, α : β), Dihydroergocornin und Dihydroergocristin, das in Form der freien Base oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes verwendet werden kann. Eine für pharmazeutische Anwendung besonders bevorzugte Form ist das Co-dergocrine-methansulfonat (oder "codergocrine mesylate" BAN), auch bekannt als Dihydroergotoxin-methansulfonat "ergoloid mesylates" (USAN) und Hydergin®. Anstelle der Methansulfonate können ebenfalls andere pharm. verträgliche Säureadditionssalze wie Ethansulfonate, Fumarate, Maleinate, Tartrate, Hydrochloride usw. verwendet werden.

Die Calciumantagonisten umfassen eine bekannte Klasse von physiologisch aktiven Substanzen, die charakterisiert sind durch ihre Calcium- antagonistische oder Calcium-blockierende Wirkung. Eine große Anzahl dieser Verbindungen hat eine weite therap. Anwendung gefunden, insbesondere bei der Behandlung von cardiovaskulären Störungen oder Krankheiten, beispielsweise bei der Behandlung von koronarer Insuffizienz, Störungen der cerebralen Zirkulation, Hypertension und bei der Behandlung anderer Störungen der peripheren Zirkulation. Bevorzugt werden die Calciumantagonisten als Vasodilatatoren, beispielsweise bei der Behandlung der Hypertension verwendet.

Gemäß der vorliegenden Erfindung wurde nunmehr gefunden, daß pharmazeutische Kombinationspräparate auf Grundlage des Wirkstoffes "Co-dergocrine" oder pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen, davon gegebenenfalls mit zusätzlichen pharmazeutischen Hilfsstoffen, die als weiteren Wirkstoff einen Calciumantagonisten enthalten, überraschende und unerwartete pharmazeutische Eigenschaften mit einem speziell günstigen oder verbesserten pharmakologischen/therapeutischen Profil besitzen. Insbesondere wurde gefunden, daß die gemeinsame Verabreichung beider Wirkstoffe zu einer unerwarteten Verbesserung der vasodilatatorischen/antihypertensiven Wirkung führt wie dies sowohl den Resultaten von Tierversuchen als auch klinischen Tests zu entnehmen ist. Die gemeinsame Verabreichung der beiden Wirkstoffe, beispielsweise in Form eines pharmazeutischen Präparates, beispielsweise wie nachfolgend im einzelnen beschrieben, ist, wie oben ausgeführt, von speziellem Wert beispielsweise bei der Behandlung der Hypertension.

Aus der Europ. Patentanmeldung 00 23 355 war es bereits bekannt, blutdrucksenkende Kombinationen enthalten Co-dergocrine und Rauwolfia- Alkaloide (Reserpin) einzusetzen. Im Unterschied hierzu wird erfindungsgemäß mit bekannten Calciumantagonisten als Kombinationspartner gearbeitet, die strukturell mit Reserpin nicht verwandt sind.

In Übereinstimmung mit dem Vorhergehenden betrifft die vorliegende Erfindung ein pharmazeutisches Kombinationspräparat, das als Wirkstoffe
Co-dergocrine oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hiervon und
einen Calciumantagonisten der Formel I
enthält.

Bei der Herstellung des erfindungsgemäßen Kombinationspräparates wird als pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz von Co-dergocrine, beispielsweise ein oben beschriebenes Salz verwendet. Insbesondere bevorzugt ist das Co-dergocrinemesylat.

Für die Verwendung in den erfindungsgemäßen Kombinationspräparaten kommen als Calciumantagonisten diejenigen der Formel I

in Betracht, worin
A für die Reste der Formeln

steht,
worin
R₁, R₂ und R₅ unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C_1-6)Alkyl bedeuten,
R₆ Wasserstoff, Halogen, (C_1-4)Alkyl, (C_1-4)Alkoxy, Trifluormethyl oder Nitro bedeutet,
m für 1 steht
X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet und beide
R₇ jeweils unabhängig voneinander für einen (C_1-6)Alkyl, oder einen (C_3-6)Alkoxyalkylrest stehen.

Die Verbindungen der Formel I sind bekannt bzw. können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden.

In der obigen Formel I enthält Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome, vorzugsweise bedeutet es Methyl. Ein Alkyl- oder Alkoxy-Substituent mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen enthält vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatome. Der Alkoxyalkyl-Rest in COOR₇ ist vorzugsweise nicht in das α-Kohlenstoffatom, sondern vorzugsweise an das terminale Kohlenstoffatom gebunden. Ein Alkoxyalkyl-Substituent enthält als Alkylenrest vorzugsweise einen Ethylen- oder Propylen-Rest.

R₂ ist zweckmäßigerweise identisch mit R₅.

R₆ ist, falls A für die Formel b) steht, zweckmäßigerweise Halogen, Alkyl, Nitro oder Trifluormethyl und befindet sich vorzugsweise in ortho- oder meta-Stellung zur Bindungsstelle des Dihydropyridin- Restes. Falls A für die Formel a) steht, ist R₆ vorzugsweise Wasserstoff.

Besonders geeignete Verbindungen der Formel I, worin A den Rest (a) bedeutet, zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung sind diejenigen, die in der nachfolgenden Tabelle angegeben sind (Y bedeutet in der Tabelle die Position im Rest a) an den der Dihydropyridin-Rest gebunden ist).

Als Verbindungen der Formel I, worin A für den Rest (b) steht, können gemäß vorliegender Erfindung die nachfolgenden Verbindungen verwendet werden:

Als Calciumantagonisten werden die Verbindungen der Formel I mit den Nummern 1, 10, 14, 17, 20-25, 27, 29, 30 und 31 bevorzugt. Besonders bevorzugt werden die Verbindungen mit den Nummern 1, 20, 23, 28, 29 und 30, insbesondere bevorzugt wird jedoch die Verbindung Nr. 28 (1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-3,5-pyridin-dicarbonsäur-e- dimethylester) mit der Bezeichnung Nifedipin.

In dem erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparat sollen die beiden Wirkstoffe in einem Verhältnis 1 : 1 bis 1 : 50, vorzugsweise von 1 : 2,5 bis 1 : 25, ganz besonders 1 : 5 bis 1 : 10 Gewichtsteile anwesend sein.

Pharmazeutische Präparate gemäß der Erfindung enthalten die Wirkstoffe Co-dergocrine und einem Calciumantagonisten der Formel I

I) von etwa 1,0 bis etwa 7,5 mg Co-dergocrine und von etwa 5,0 bis etwa 75 mg des Calciumantagonisten; besonders bevorzugt
II) von etwa 2,0 bis etwa 5,0 mg Co-dergocrine und von etwa 10 bis etwa 60 mg des Calciumantagonisten, ganz besonders bevorzugt
III) von etwa 2,0 bis etwa 4,0 mg Co-dergocrine und von etwa 10 bis etwa 30 mg des Calciumantagonisten; insbesondere
IV) etwa 2,0 oder etwa 4,0 mg Co-dergocrine und etwa 20 mg des Calciumantagonisten, wobei Co-dergocrine sich in Form seiner Säureadditionssalze befinden kann. Pharmazeutische Präparate gemäß der Erfindung in Form einer Einheitsdosis beispielsweise zur Verwendung bei der Behandlung der Hypertension und zur Verabreichung beispielsweise 1x oder 2x bis 4x täglich, enthalten zweckmäßigerweise obige Wirkstoffe pro Einheitsdosis in den Anteilen, die oben unter I) bis IV) angegeben sind.

Die Präparate gemäß der Erfindung können auf an sich bekannte Weise unter Verwendung bekannter galenischer Verfahren, beispielsweise durch Vermischen der obigen Wirkstoffe, gegebenenfalls zusammen mit üblichen pharmazeutischen Zusätzen wie Füllstoffen, Granuliermitteln, Zersetzungsmitteln, Bindemitteln, Gleitmitteln, Dispersionsmitteln, Netzmitteln Farbstoffen und Konservierungsmitteln hergestellt werden.

Die pharmazeutischen Präparate gemäß der Erfindung befinden sich zweckmäßigerweise in fester Form, beispielsweise in Form von Tabletten, Pulvern, Granulaten oder Kapseln, andererseits können sie sich auch in Form von Suspensionen oder Emulsionen befinden. Vorzugsweise werden sie in die Form von Einheitsdosen gebracht, insbesondere in Form von Einheitsdosen, die für orale Verabreichung, beispielsweise als Tabletten, Kapseln und ähnliches, geeignet sind. Solche Einheitsdosen können die obigen Wirkstoffe getrennt enthalten, beispielsweise in getrennten Schichten in einer Mehrschicht- oder Manteltablette oder in getrennten Räumen innerhalb einer Mehrkammer-Kapsel.

Co-dergocrine ist im Präparat gemäß der Erfindung vorzugsweise in Form einer festen Lösung anwesend, die man beispielsweise unter Verwendung des in der DE-OS 29 50 145 beschriebenen Verfahrens erhält. Solche festen Lösungen werden hergestellt durch Auflösen von Co-dergocrine oder eines Salzes davon, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Polymeren und gegebenenfalls einem pharmazeutisch annehmbaren Polyoxyalkylensterylether in einem niederen Alkanol und Verdampfen des niederen Alkanols, wobei die gewünschte feste Lösung erhalten wird.

Zur Herstellung von festen Lösungen geeignete pharmazeutisch annehmbare Polymere sind insbesondere unvernetzte Poly-N-vinylpyrrolidon-2- Polymere mit einem mittleren Molekulargewicht von 10 000 bis 100 000, insbesondere 11 500 bis 40 000, besonders bevorzugt von 20 000 bis 30 000. Zur Verwendung in diesem Verfahren geeignete Alkanole sind insbesondere Methanol und Ethanol. Geeignete Polyoxyalkylensterylether sind vorzugsweise Polyoxyalkylencholesterylether, insbesondere Polyoxyethylencholesterylether und ganz besonders das im Handel unter dem Namen SOLULAN C-24 bekannte Produkt.

Die gemäß obigem Verfahren erhaltene, Co-dergocrine enthaltende feste Lösung wird zweckmäßigerweise getrocknet und in Pulverform gebracht, beispielsweise durch Vermahlen der getrockneten festen Lösung. Die pulverförmige feste Lösung wird danach mit einem Calciumantagonisten der Formel I und gegebenenfalls weiteren pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmitteln oder Trägerstoffen vermischt. Die so hergestellten pharmazeutischen Präparate können dann in die gewünschte Verabreichungsform gebracht werden, beispielsweise in Kapseln, Tabletten, Pellets oder Granulate. Solche Verabreichungsformen besitzen zweckmäßigerweise einen enteralen Überzug, d. i. einen Überzug, der sich erst im Darm löst und damit gegen die Auflösung in Magensäften schützt und der gemäß den in der DE-OS 29 50 154 beschriebenen Verfahren aufgetragen werden kann.

Obzwar solche festen Verabreichungsformen im allgemeinen bevorzugt werden, umfaßt die vorliegende Erfindung ebenfalls flüssige pharmazeutische Präparate, beispielsweise Injektionslösungen.

Die Herstellung des Kombinationspräparates kann dadurch erfolgen, daß man die obigen Wirkstoffe in eine wechselseitige Abhängigkeit bringt, beispielsweise durch intensive Vermischung der Komponenten zweckmäßigerweise in Anwesenheit eines pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittels oder Trägerstoffes, beispielsweise unter Durchführung der nachfolgenden Verfahrensschritte:

1. Auflösung von Co-dergocrine oder eines Salzes hiervon und eines geeigneten, pharmazeutisch annehmbaren, polymeren Materials und gegebenenfalls eines pharmazeutisch annehmbaren Polyoxyalkylensterylethers in einem niederen Alkanol;
2. Verdampfen des niederen Alkanols, wobei eine feste Lösung erhalten wird, die Co-dergocrine oder ein Salz hiervon und das besprochene polymere Material gegebenenfalls zusammen mit dem unter 1. besprochenen Polyoxyalkylensterylether enthält;
3. Gewinnung der besprochenen festen Lösung in einem, im wesentlichen trockenen pulverförmigen Zustand;
4. Vermischung des unter 3. besprochenen trockenen Pulvers mit einem Calciumantagonisten der Formel I und
5. Formulierung des Gemisches erhalten gemäß Stufe 4 in eine feste Verabreichungsform beispielsweise in eine Tablette, Kapsel, ein Pellet oder Granulat und falls erwünscht
6. Anbringen eines erst im Darm löslichen Überzuges auf die unter 1. bis 5. besprochene feste Verabreichungsform.

Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung besteht in der Zurverfügungstellung einer Packung oder einer Verabreichungsvorrichtung, die die gemeinsame Verabreichung der obigen Wirkstoffe ermöglichen. In diesen Packungen oder Verabreichungsvorrichtungen befinden sich die obigen Wirkstoffe vorzugsweise in getrennten Einheitsdosen. Vorzugsweise enthalten die Packungen und die Verabreichungsvorrichtungen Hinweise für die gemeinsame Verabreichung der obigen Wirkstoffe in vorbestimmten täglichen Dosen. Diese Hinweise können beispielsweise direkt auf den Packungen oder den Verabreichungsvorrichtungen aufgedruckt sein.

Wie oben bereits aufgeführt, besitzen die pharmazeutischen Präparate gemäß der Erfindung die Co-dergocrine oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hiervon und einen Calciumantagonisten enthalten überraschend vorteilhafte pharmakologische/therapeutische Eigenschaften, insbesondere eine blutdrucksenkende Wirkung und zeigen überdies ein besonders günstiges pharmakologisches/therapeutisches Profil, das sich beispielsweise in einer langandauernden Wirkung und in einer guten Verträglichkeit äußert.

Die aus der gemeinsamen Verabreichung der beiden Wirkstoffe erhältlichen Vorteile zeigen sich in üblichen Tierversuchen, die beispielsweise unter Verwendung der von R. Hof et al. in Basic. Res. Cardiol. 75, (1980) 747-756 und 76, (1981) 630-638 und in J. Cardiovasc. Pharmacol. 4, (1982) 352-362 beschriebenen Methoden mit Hilfe von "tracer" Mikrokugeln bei anästhetisierten Katzen durchgeführt werden. In diesen Versuchen kann eine koronare Vasodilatation und eine Erniedrigung des Blutdruckes nach i. v. Verabreichung des pharmazeutischen Präparates gemäß der Erfindung gezeigt werden, wobei sich in dem Präparat die Wirkstoffe in einem Verhältnis von 1 : 1 bis 1 : 50 Gewichtsteilen, insbesondere 1 : 5 bis 1 : 10 Gewichtsteilen, bei Dosen von etwa 3 bis 300 µg/Tierkörpergewicht befinden.

Die überraschende Wirksamkeit des Präparates gemäß der Erfindung kann ebenfalls bei der wachen spontan hypertonen Ratte gezeigt werden unter Verwendung der von G. M. Tschirki et al. in Arzneimittelforschung 18 (1968) 1285 beschriebenen Methode. In diesem Test kann gezeigt werden, daß pharmazeutische Präparate gemäß der Erfindung, die obigen Wirkstoffe in einem Verhältnis von 1 : 1 bis 1 : 50, insbesondere 1 : 5 bis 1 : 10 Gewichtsanteile enthalten, eine Erniedrigung des Blutdrucks bewirken, falls sie in Dosen von etwa 1 bis etwa 100 µg verabreicht werden.

Es kann gezeigt werden, daß die therapeutische Aktivität des pharmazeutischen Präparates gemäß der Erfindung überraschend stark und langanhaltend ist verglichen mit der bei getrennter Verabreichung der beiden Wirkstoffe bei entsprechenden Dosen erhaltenen Aktivität.

Die pharmazeutischen Präparate gemäß der Erfindung sind verwendbar zur Behandlung oder zur Prophylaxe der Hypertension, d. i. zur Verwendung als blutdrucksenkende Mittel.

Zusätzlich zeigen die Präparate gemäß der Erfindung überraschend vorteilhafte vasodilatatorische Wirkungen auf Kapillargefäße im Bereich der Halsschlagader, wobei die vasokonstriktorische Wirkung von Serotonin reduziert und die begleitende Dysregulation gehemmt wird. Die pharmazeutischen Präparate gemäß der Erfindung sind dementsprechend ebenfalls verwendbar zur Prophylaxe oder Behandlung von Migräne und vaskulärem Kopfschmerz, beispielsweise "cluster headache" und im besonderen zur Intervallbehandlung (Prophylaxe) der Migräne.

Die vorteilhaften Eigenschaften der Präparate gemäß der Erfindung können ebenfalls in klinischen Versuchen gezeigt werden, worin beispielsweise die beiden Wirkstoffe getrennt oder kombiniert Versuchsgruppen von hypertonen Patienten verabreicht werden. In einer dieser Versuchsgruppen erhielten die Probanden Einheitsdosen enthaltend:

i) 2 mg Co-dergocrine mesylat und 20 mg Nifedipin oder
ii) 4 mg Co-dergocrine mesylat und 20 mg Nifedipin oder
iii) 20 mg Nifedipin allein oder
iv) 2 oder 4 mg Co-dergocrine mesylat allein.

Jeder Proband erhielt zwei Einheitsdosen täglich, die jeden Morgen und jeden Abend während der Dauer des Versuches verabreicht wurden. Die Dosen wurden p. o. zusammen mit etwas Nahrung und Flüssigkeit eingenommen. Die folgenden Parameter wurden von jedem Probanden in regulären Intervallen festgehalten, d. i. vor Verabreichung des Präparates gemäß der Erfindung und während des Versuches:

- Blutdruck
- Puls
- Herzfrequenz
- Herz/Zeit-Volumen
- peripherer Widerstand
- Herzschlagvolumen

Die Messungen wurden auch nach Beendigung des Versuches durchgeführt. Die vor und nach der Verabreichung des Präparats erhaltenen Resultate werden verglichen mit den während des Versuchs erhaltenen Resultaten und die Erfolge der jeweiligen Verabreichung (Einheitsdosen i), ii), iii) und iv)) zueinander in Beziehung gesetzt. Dabei konnten die guten Wirkungen des erfindungsgemäßen Präparates bestätigt werden. In Übereinstimmung mit dem Vorhergehenden betrifft die vorliegende Erfindung ebenfalls die Verwendung der Kombination zur Behandlung oder Prophylaxe des erhöhten Blutdrucks oder der Migräne, die aus einer gemeinsamen Verabreichung von wirksamen Mengen von Co-dergocrine oder einem pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalz hiervon und eines Calciumantagonisten besteht. Die gemeinsame Verabreichung der beiden Wirkstoffe erfolgt vorzugsweise gleichzeitig, beispielsweise in Form eines pharmazeutischen Präparats wie oben dargestellt.

Die exakten täglichen Dosen der beiden Wirkstoffe zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung hängen von dem gewählten Calciumantagonisten als auch von der Art der Verabreichung ab. Im allgemeinen werden zufriedenstellende Resultate bei Verabreichung der oben beschriebenen Einheitsdosen (beispielsweise enthaltend von etwa 1,0 bis etwa 10 mg, vorzugsweise von etwa 1,0 bis etwa 7,5 mg, besonders bevorzugt von etwa 2,0 bis etwa 4,0 mg von Co-dergocrine und von etwa 5,0 bis etwa 50 mg, besonders bevorzugt von etwa 10 bis etwa 50 mg, ganz besonders bevorzugt von etwa 10 bis etwa 30 mg des Calciumantagonisten) 1x oder von 2x bis 4x täglich erhalten. Besonders bevorzugte tägliche Dosen des Co-dergocrine betragen von 2,0 bis 12,0 mg und des bevorzugten Calciumantagonisten (Nifedipin) in der Größenordnung von 10 bis 50 mg.

Die nachfolgenden Beispiele beschreiben das Herstellungsverfahren der Präparate gemäß der Erfindung.

Beispiel 1 Herstellung von Tabletten enthaltend 2 mg Co-dergocrine · ms und 20 mg Nifedipin

Jede Tablette enthält:

a)
2,00 mg Co-dergocrine-methansulfonat
b)	0,14 mg Polyoxyethylen-cholesterylether (SOLULAN® C-24)
c)	4,5 mg Polyvinylpyrrolidon (unvernetzt)
d)	20,0 mg 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-3,5-pyridin-dicarbonsäure-dimethylester (NIFEDIPIN)
e)	15,57 mg Polyoxyethylen-cholesterylether (SOLULAN® C-24)
f)	7,93 mg Cellulose
g)	2,29 mg Maisstärke
h)	109,07 mg Laktose
i)	70,19 mg Cellulose
j)	3,98 mg Aerosil
k)	4,29 mg Magnesiumstearat
	239,96 mg Total

Die Komponenten a) bis c) sind in Form einer festen Lösung.
Die Komponenten d) bis g) sind in Form eines Granulats.
Die feste Lösung und das Granulat werden zusammen mit den weiteren Zusätzen h) bis k) tablettiert.

Die Tabletten werden wie folgt hergestellt:

A) Herstellung der festen Lösung

In einem Kolben von 1 Ltr. Rauminhalt werden 15,0 g Co-dergocrine- methansulfonat, 1,5 g Polyoxyethylencholesterolether (Solulan® C-24) und 33,95 g Polyvinylpyrrolidon (mittl. Mol. Gew. 25 000) und 250 ml Methanol gegeben. Der Kolben wird an einen Rotationsverdampfer angeschlossen. Bei einer Badtemperatur von 60°C wird bei rotierendem Kolben der Inhalt auf ca. 60°C erwärmt. Dabei entsteht eine klare Lösung. Aus der Lösung wird bei vermindertem Druck und einer Badtemperatur von 60°C soviel Lösungsmittel abgedampft, bis der Rückstand eine sirupartige Konsistenz erreicht hat. Diese Masse wird in eine Abdampfschale gebracht und etwa 2 Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt. Danach erfolgt die Trocknung im Vakuum-Trockenschrank bei 30°C, ca. 1 Torr., ca. 12 Stunden, das Vermahlen und Nachtrocknen.

B) Herstellung des Granulates

43,48 g 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-3,5-pyridin- dicarbonsäuredimethylester und 34,13 g Polyoxyethylen-cholesterylether (SOLULAN C-24) werden in Methanol gelöst. In einem geeigneten Gefäß werden 17,39 g Cellulose und 5,0 g Maisstärke in der Wirkstofflösung suspendiert und das Gemisch zur Trockne eingedampft.

C) Herstellung der Tabletten

19,17 g des gemäß B) hergestellten Granulats werden mit 2,79 g des gemäß A) hergestellten Pulvers (30%ige feste Lösung) von Co-dergocrine-methansulfonat, 45,81 g Laktose, 29,48 g Cellulose, 1,67 g Aerosil und 1,8 g Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten der obengenannten Zusammensetzung verpreßt.

Die so erhaltenen Tablettenkerne werden gegebenenfalls anschließend mit einer Lösung von

Celluloseacetat-phthalat\|90,0 g
Di-n-butylphthalat	22,5 g
Aceton	240,0 g
Aethanol	21,0 g
Dichlormethan	526,5 g
	900,0 g

unter Verwendung einer Handsprühpistole und bei einem Sprühdruck von 1 bis 1,5 bar mittels des bekannten Intervallsprühverfahrens besprüht, bis die Tablettenkerne mit jeweils ca. 10 mg des Gemisches Celluloseacetatphthalat und Di-n-butylphthalat überzogen sind. Die so erhaltenen beschichteten Tabletten sind magensaftresistent.

Beispiel 2 Herstellung von Tabletten enthaltend 4 mg Co-dergocrine · ms und 20 mg Nifedipin

Jede Tablette enthält:

a)
4,00 mg Co-dergocrine-methansulfonat
b)	0,28 mg Polyoxyethylen-cholesterylether (SOLULAN® C-24)
c)	9,0 mg Polyvinylpyrrolidon (unvernetzt)
d)	20,0 mg 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-3,5-pyridin-dicarbonsäure-dimethylester (NIFEDIPIN)
e)	15,57 mg Polyoxyethylen-cholesterolether (SOLULAN® C-24)
f)	7,93 mg Cellulose
g)	2,29 mg Maisstärke
h)	105,14 mg Laktose
i)	67,48 mg Cellulose
j)	3,98 mg Aerosil
k)	4,29 mg Magnesiumstearat
	239,96 mg Total

Herstellung der Tabletten

19,17 g des gemäß Abschnitt B) des Beispiels 1 hergestellten Granulats werden mit 5,58 g des gemäß Abschnitt A) des Beispiels 1 hergestellten Pulvers (30%ige feste Lösung) von Co-dergocrine-methansulfonat, 44,16 g Lactose, 28,34 g Cellulose, 1,67 g Aerosil und 1,8 g Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten der im Titel genannten Zusammensetzung verpreßt. Die so erhaltenen Tabletten werden gegebenenfalls anschließend wie im Beispiel 1 beschrieben mit einer magensaftresistenten Celluloseacetatphthalat-Di-n-butylphthalatschicht überzogen.

Basis 1. Klinische Wirksamkeit und Verträglichkeit

a) Co-Dergocrinmesylat bei mittelschwerer bis schwerer Hypertonie im Alter
Antihypertensiver Zusatzeffekt von Nifedipin
b) Interindividuelle, randomisierte Vergleichsuntersuchung zwischen

Co-Dergocrinmesylat|2 mg

Nifedipin 20 mg

Co-Dergocrinmesylat 2 mg + Nifedipin 20 mg
c) Interindividueller, doppelblinder Vergleich mit freier Dosierung der Präparate

Co-Dergocrinmesylat

2 mg + Nifedipin 20 mg

Co-Dergocrinmesylat 2 mg

Mifedipin 20 mg

Adalat (Nifedipin 20 mg)
d) Offene klinische Untersuchung zur antihypertensiven Wirksamkeit und Verträglichkeit von Hydergin/Nifedipin

2. Pharmakokinetik

Doppelblinde Vergleichsstudien an normotonen Probanden
Ad a) Im Rahmen dieser orientierenden therapeutischen Studie wurde an 50 älteren Hypertonikern mit Blutdruck- Ausgangswerten von im Mittel 184/112 mmHg zum einen belegt, daß es unter Co-Dergocrinmesylat im Verlauf einer 3wöchigen Behandlungsphase zu einer ausgeprägten Reduktion des systolischen sowie des diastolischen Blutdrucks kommt. Zum anderen konnte aber auch gezeigt werden, daß die gleichzeitige Gabe von Nifedipin (Tagesdosis 40 mg) und Co-Dergocrinmesylat zu einer antihypertensiven Wirkungsverstärkung führt. So kam es während der anschließenden 2wöchigen Phase zu einem weiteren Blutdruckabfall um 10/8 mmHg im Sitzen bzw. 12/9 mmHg im Stehen. Die Herzfrequenz stieg dabei im Mittel leicht an.
Ad b) Die anschließend durchgeführte interindividuelle, randomisierte Vergleichsuntersuchung zwischen Co- Dergocrinmesylat (Tagesdosis 4 mg), Nifedipin (Tagesdosis 40 mg) sowie der Kombination aus beiden Einzelkomponenten bestätigte diese synergistische Wirkung des Calcium-Antagonisten Nifedipin und des präsynaptischen Dopamin-Agonisten Co-Dergocrinmesylat. Dabei wurde nach einer Auswaschphase der Blutdruckverlauf bei 119 Hypertonikern über 3 Wochen kontrolliert. Sowohl in den ersten beiden Therapietagen, als auch im Verlauf der 3 Behandlungswochen war die antihypertensive Wirkung in der Gruppe, welche die Kombination erhielt, am ausgeprägtesten. So betrug hier die Differenz des systolischen Blutdrucks in der 3. Woche gegenüber der Ausgangslage 45 mmHg, während Nifedipin bzw. Co-Dergocrinmesylat alleine nur zu einem Abfall um 38 bzw. 35 mmHg führten. Hinsichtlich der Gesamtbeurteilung der Therapie war ebenfalls eine Abstufung erkennbar. Während Co-Dergocrinmesylat 17mal und Nifedipin 9mal mit "etwa wirksam/unwirksam" eingestuft wurden, war dies nur bei 2 Patienten unter Co-Dergocrinmesylat/ Nifedipin der Fall.
Umgekehrt fiel die Bewertung gerade bei den Patienten dieser letzten Gruppe mit 23mal "sehr wirksam" am positivsten aus, und unter der Kombination wurde nur 1mal gegenüber 2- bzw. 4mal unter den Einzelkomponenten die Therapie vorzeitig wegen Unwirksamkeit abgebrochen.
Hinsichtlich der guten Verträglichkeit bestand zwischen den 3 Vergleichspräparaten kein nennenswerter Unterschied, wobei betont werden muß, daß während dieser Studie im Gegensatz zum normalen Therapieverhalten keine Dosissteigerung erlaubt war.
Ad c) Ein anderes Bild ergibt sich, wenn die Dosierung individuell je nach Therapieverlauf erhöht werden kann, wie dies die Resultate des interindividuellen, doppelblinden Vergleichs mit freier Dosierung der Präparate Co-Dergocrinmesylat/Nifedipin, Co-Dergocrinmesylat, Nifedipin sowie Adalat (Retard-Tablette) zeigt.
Dabei betrug nach einer 2wöchigen Placebo-Auswaschphase bei 111 Hypertonikern die Anfangsdosis morgens und abends je 1 Tablette, und es wurde im Wochenabstand nach einheitlichen Blutdruckgrenzwerten die Dosis im Verlauf der 4 Wochen bei ungenügender Wirksamkeit auf maximal morgens 3 und abends 2 Tabletten gesteigert. Während unter Co-Dergocrinmesylat alleine sowie in Kombination mit Nifedipin eine vergleichbare Nebenwirkungshäufigkeit registriert, und die Verträglichkeit von den Untersuchern auch gleich eingestuft wurde, fiel dieses Urteil für Nifedipin allein signifikant schlechter aus; dieses schlechte Gesamturteil basiert auf der deutlich größeren Zahl an Nebenwirkungen unter der Nifedipin-Monotherapie. Aufgrund des Prüfkonzepts war eine weitgehend gleiche Blutdruckreduktion in den 4 Patientengruppen zu erwarten. Dennoch führte Co-Dergocrinmesylat/Nifedipin zu einem etwas stärkerem Blutdruckabfall, wobei hinsichtlich der hierfür erforderlichen täglichen Tablettenzahl ein statistisch signifikanter Unterschied zu Co- Dergocrinmesylat oder Nifedipin alleine bestand. Die Patienten benötigen im Mittel 2,7 Tabletten der Kombination pro Tag, jedoch 3,7-3,8 Tabletten Nifedipin bzw. 4 Tabletten Co-Dergocrinmesylat. Die gute Verträglichkeit der Kombination sowie die für eine Blutdrucknormalisierung erforderliche niedrige Dosierung sind daher auch als Ursache für die statistisch signifikant bessere Gesamtbewertung der Therapie mit Co-Dergocrinmesylat/Nifedipin anzusehen.
Ad d) Die ausgeprägte antihypertensive Wirksamkeit der fixen Kombination aus Co-Dergocrinmesylat und Nifedipin, wie sie in den Vergleichsstudien gefunden wurde, konnte auch in einer offenen therapeutischen Verlaufskontrolle bei längerfristiger Anwendung über 12 Wochen bestätigt werden. Während dieser Zeit kam es zu einer kontinuierlichen Reduktion der erhöhten systolischen und diastolischen Blutdruckwerte bei praktisch unveränderter Herzfrequenz, und in 68% aller Fälle konnte eine Blutdrucknormalisierung erzielt werden. Dabei kamen 32 von 41 Patienten (80%) mit je 1 Tablette morgens und abends aus.
Die subjektive sowie objektive Verträglichkeit der Behandlung war gut.

Zusammenfassend kann daher die fixe Kombination aus 2 mg Co-Dergocrinmesylat und 20 mg Nifedipin zur Therapie des hohen Blutdrucks empfohlen werden. Als Kontraindikation ist die Schwangerschaft zu beachten.

Aufgrund der stärkeren antihypertensiven Wirksamkeit und der damit verbundenen Möglichkeit, die zur Blutdrucknormalisierung erforderliche Dosierung der Nifedipin- Komponente zu reduzieren, ist eine deutliche bessere Verträglichkeit dieser Kombination gegenüber der Nifedipin- Monotherapie gegeben.

Die Untersuchungen zur Pharmakokinetik von Nifedipin und Co-Dergocrinmesylat haben zudem gezeigt, daß nach Gabe der fixen Kombination weder die Kinetik von Nifedipin durch den Co-Dergocrinmesylat-Anteil noch die Kinetik von Co-Dergocrinmesylat durch den Nifedipin-Anteil signifikant beeinflußt wird.

Projekt Hydergin/Nifedipin

Interindividuelle, randomisierte Vergleichsuntersuchung zwischen

Co-Dergocrinmesylat (2 mg)
2mal täglich
Nifedipin (20 mg)	2mal täglich
Co-Dergocrinmesylat (2 mg) + Nifedipin (20 mg)	2mal täglich je 1 Tablette

bezüglich antihypertensiver Wirkung und Verträglichkeit (Multicenter-Studie).

I. Prüfungsdesign Ziel der Prüfung

Vergleich der antihypertensiven Wirkung der Monosubstanz Co-Dergocrinmesylat, Nifedipin sowie der Kombination aus Co-Dergocrinmesylat und Nifedipin.

Art der Studie

Interindividuelle, einfach-blinde Multicenter-Studie mit randomisierter Zuteilung der Patienten zu den Präparategruppen.

Patienten

Hypertoniker, deren Blutdruck am Ende einer 2wöchigen Auswaschphase, gemessen an 2 Tagen in Ruhe nach 5 Minuten Liegen, mindestens 180/100 mmHg, maximal 210/120 mmHg beträgt.

Stichprobenumfang
Co-Dergocrinmesylat (Gruppe 1)
n = 40
Nifedipin (Gruppe 2)	n = 37
Co-Dergocrinmesylat + Nifedipin (Gruppe 3)	n = 42

Dosierung

Gruppe 1 - morgens und abends je 1 Tablette Co-Dergocrinmesylat 2 mg
Gruppe 2 - konstant morgens und abends 1 Tablette Nifedipin 20 mg
Gruppe 3 - konstant morgens und abends je 1 Tablette Co-Dergocrinmesylat 2 mg sowie Nifedipin 20 mg

Eine Dosissteigerung war im Rahmen dieser Untersuchung nicht erlaubt.

Versuchsablauf

An eine 1wöchige Auswaschphase mit Placebo schließt sich die 3wöchige Behandlungsphase entweder mit Co-Dergocrinmesylat oder Nifedipin oder der Kombination aus beiden an. Diese Verumphase besteht aus einer Initialphase (Tag 0, Tag 1, Tag 2) mit Erhebung des Blutdruck-Tagesprofils sowie aus den im wöchentlichen Abstand durchgeführten Blutdruck- und Herzfrequenz-Kontrollen.

Methoden
a) Basis- und Anamnesedaten:
Prüfungsbeginn
b) Blutdruck und Pulsfrequenz: @	Tagesprofil:	Initialphase:
	Tag 0, Tag 1, Tag 2
	5 Messungen pro Tag
	Dauertherapie:
	im wöchentlichen Abstand morgens und abends gemessen
c) Spontan geäußerte Begleiterscheinungen (Nebenwirkungen) @	d) Globales Prüferurteil:	nach Therapieende bzgl. Verträglichkeit und Gesamtwirkung

II. Ergebnisse Vergleich der Stichproben

Die Gesamtzahl von 119 Patienten wurde in 3 Gruppen eingeteilt, die sich bezüglich der Basis- und Anamnesedaten und der Blutdruck- und Herzfrequenz-Ausgangswerte voneinander nicht signifikant unterscheiden (Tab. I).

Blutdruck

Das Blutdruck-Tagesprofil, das an den ersten Behandlungstagen 0, 1 und 2 durch Messungen morgens vor, 2 und 4 Stunden nach der Tabletteneinnahme sowie abends vor und 2 Stunden vor der Tabletteneinnahme erhoben wurde, zeigt, daß Co-Dergocrinmesylat die geringste Blutdrucksenkung, die Kombination aus Co-Dergocrinmesylat und Nifedipin die stärkste Blutdrucksenkung hervorrufen (Abb. 1). Der Verlauf des Blutdrucks, gemessen morgens 2 Stunden nach der Tabletteneinnahme an den Tagen 0, 1, 2, 7, 14 und 21 bestätigt diese Aussage (Abb. 2, 3). Die Differenz des systolischen Blutdruckes (im Liegen) beträgt nach 3wöchiger Therapie gegenüber der Ausgangslage unter Co-Dergocrinmesylat morgens und abends 2 Stunden nach der Tabletteneinnahme 35 mmHg, unter Nifedipin 38 bzw. 40 mmHg und unter der Kombination jeweils 45 mmHg (Abb. 4). Die entsprechenden morgendlichen Werte (im Stehen) betragen unter Co-Dergocrinmesylat 30 mmHg, unter Nifedipin 38 mmHg sowie unter der Kombination 43 mmHg.

Die Zahl der wegen fehlender Blutdruckwirksamkeit erforderlichen Therapieabbrüche betrug in der Co-Dergocrinmesylat- Gruppe 4 (10%), in der Nifedipin-Gruppe 2 (5,4%) und in der mit der Kombination behandelten Gruppe 1 (2,4%).

Pulsfrequenz

In allen 3 Patientengruppen kam es im Verlauf der 3wöchigen Behandlung zu einer minimalen, klinisch nicht relevanten Reduktion der mittleren Herzfrequenz um 2-5 Schläge/min.

Globales Prüferurteil

Das Gesamturteil hinsichtlich Effektivität lautet für Co- Dergocrinmesylat 12mal, für Nifedipin 17mal und für die Kombination 23mal "sehr wirksam" (Tab. II).

Als "unwirksam" wurde Co-Dergocrinmesylat 3mal, Nifedipin 1mal und die Kombination ebenfalls 1mal eingestuft. Ein statistisch signifikanter Unterschied bestand nur zwischen der Co-Dergocrinmesylat-Gruppe und der Kombinationsgruppe (2p ≦ 0,05). Hinsichtlich der Gesamtbeurteilung der Verträglichkeit besteht zwischen den 3 Vergleichsgruppen kein Unterschied (Tab. III).

Begleiterscheinungen

Eine auffällige Häufung von Nebenwirkungen in einer der 3 Präparategruppen ist nicht festzustellen (Tab. IV).

Zusammenfassung

Bei vergleichbarer Verträglichkeit der beiden Monotherapien und der Kombinationstherapie tritt die antihypertensive Wirkung unter der Kombination in den ersten Tagen rascher ein, führt nach 3 Wochen Behandlung im Vergleich zur Situation vor Behandlungsbeginn zu einer deutlicheren Blutdruckdifferenz und machte bei weniger Patienten einen vorzeitigen Therapieabbruch wegen Unwirksamkeit erforderlich.

Tabelle I

Basis- und Anamnesedaten

Tabelle II

Globales Prüferurteil

Tabelle III

Abschlußurteil

Tabelle IV

Begleiterscheinungen (Anzahl Nennungen)

(Zusammenhang mit Prüfpräparat möglich, wahrscheinlich oder sicher)

Claims

1. Pharmazeutisches Kombinationspräparat mit antihypertensiver Wirkung auf der Grundlage des Wirkstoffes "Co-dergocrine" oder pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen davon, gegebenenfalls mit zusätzlichen pharmazeutischen Hilfsstoffen, dadurch gekennzeichnet, daß es als weiteren Wirkstoff einen Calcium-Antagonisten der Formel enthält, worin
A für die Reste der Formeln steht,
R₁, R₂ und R₅ unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C_1-6)Alkyl bedeuten,
R₆ Wasserstoff, Halogen, (C_1-4)Alkyl, (C_1-4)Alkoxy, Trifluormethyl oder Nitro bedeutet,
m für 1 steht,
X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet und beide
R₇ jeweils unabhängig voneinander für einen (C_1-6)Alkyl- oder einen (C_3-6)Alkoxyalkyl-Rest stehen,
in einem Verhältnis der Wirkstoffe 1 : 1 bis 1 : 50 Gewichtseinheiten.

2. Ein pharmazeutisches Kombinationspräparat gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Co-dergocrine als Methansulfonat (Mesylat) und als Calciumantagonisten der Formel I den 1,4-Dihydro-2,6-Dimethyl- 4-(2-Nitrophenyl)-3,5-Pyridin-dicarbonsäuredimethylester (Nifedipin) verwendet.

3. Ein pharmazeutisches Kombinationspräparat gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sich die Wirkstoffe in einem Verhältnis von 1 : 2,5 bis 1 : 25 Gewichtseinheiten befinden.

4. Ein pharmazeutisches Kombinationspräparat gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß sich die Wirkstoffe in einem Verhältnis von 1 : 5 bis 1 : 10 Gewichtseinheiten befinden.