HU190082B - Process for producing compozitions well and quickly soluble in water from slowly and wrong soluble active agents containing basic nitrogen atom - Google Patents
Process for producing compozitions well and quickly soluble in water from slowly and wrong soluble active agents containing basic nitrogen atom Download PDFInfo
- Publication number
- HU190082B HU190082B HU121483A HU121483A HU190082B HU 190082 B HU190082 B HU 190082B HU 121483 A HU121483 A HU 121483A HU 121483 A HU121483 A HU 121483A HU 190082 B HU190082 B HU 190082B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- soluble
- water
- acid
- basic nitrogen
- slowly
- Prior art date
Links
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
Description
A találmány tárgya új eljárás vízben jól és gyorsan oldódó készítmények előállítására bázisos nitrogénatomot tartalmazó, kevéssé és lassan oldódó gyógyszeranyagokból.BACKGROUND OF THE INVENTION The present invention relates to a novel process for the preparation of water-soluble and fast-dissolving pharmaceutical compositions containing poorly and slowly soluble basic nitrogen.
Amint ismeretes, az orálisan alkalmazott gyógyszerek hatásosságának előfeltétele, hogy a hatóanyag a gyomor-béltraktus emésztőnedveiben oldódjék és ezáltal felszívódásra alkalmas állapotba kerüljön. A vízben kevéssé oldódó szilárd gyógszeranyagok esetében nagy jelentősége lehet az oldódás sebességének, ugyanis az oldódási sebesség növelésével javítható a gyógyszeranyag biológiai hasznosíthatósága (vő.: Kedvessy Gy.: Gyógyszertechnológia, V. kiadás, Medicina, Budapest, 1981; Ritschel, W.A.; Angewandte Biopharmazie, Wiss, Verlagsges. mbH., Stuttgart, 1973).As is known, the prerequisite for the efficacy of orally administered drugs is that the active ingredient is dissolved in the gastrointestinal tract of the gastrointestinal tract and is thus ready for absorption. In the case of solids that are poorly soluble in water, the rate of dissolution may be of great importance, since increasing the dissolution rate may improve the bioavailability of the drug (cf. Kedvessy, Gy., Pharmaceutical Technology, V Edition, Medicina, Budapest, 1981; , Wiss, Verlagsges. MbH., Stuttgart, 1973).
Az oldódási sebesség növelésére több technológiai élj rás ismeretes.Several technological advances are known to increase the dissolution rate.
Gyakran alkalmazott módszer a szilárd gyógyszeranyag fajlagos felületének növelése finom aprítással, például légsugármalomban végzett mi kronizálássál (vő.: Bayer István és szerzőtársai: Gyógyszerek és gyógyszergyártás, Műszaki Könyvkiadó, Budapest, 1976; Kósa L.: Gyógyszerészet 8, 389 1964). Az oldódási sebesség Ilyen módon történő növelésének határt szab az a tény, hogy mikronizálással a szilárd anyagok szemcsemérete nem csökkenthető körülbelül 1 mikrométer alá.A frequently used method is to increase the specific surface area of a solid drug substance by fine-comminuting it, for example by air-milling it (for example, István Bayer et al., Drugs and Pharmaceuticals, Technical Publishing House, Budapest, 1976; Kósa, L .: Pharmacy 8, 389 1964). The increase in the dissolution rate in this way is limited by the fact that micronization cannot reduce the particle size of solids to less than about 1 micrometer.
Más ismert megoldás az ún. szilárd oldat vagy szilárd diszperzió készítése. Ennek lényege, hogy a vízben rosszul oldódó gyógyszeranyagot valamely vízben jól oldódó, rendszerint nagymolekulájú segédanyagban diszpergálják.Another known solution is the so-called. preparing a solid solution or solid dispersion. The essence of this is that the poorly water-soluble drug substance is dispersed in a water-soluble, usually high-molecular-weight, excipient.
A segédanyag tulajdonságainak, mennyiségének és az alkalmazott eljárásnak a megfelelő megválasztásával elérhető, hogy a gyógyszeranyag a keletkezett termékben molekuláris eloszlásban legyen jelen, ilyen módon oldódási sebessége jelentősen megnő [Sekiguchi, K. és Obi, N.: Chem. Pharm. Bull. 9, 866 (1961); Frank, S.G.: J. Pharm. Sci. 64, 1585 (1975); Frőmming, K.H.: Pharm. In unserer Zeit 2, 109 (1973)].Appropriate choice of excipient properties, amount, and process employed will allow the drug substance to be present in the resulting product in a molecular distribution, thereby significantly increasing its dissolution rate [Sekiguchi, K. and Obi, N., Chem. Pharm. Bull. 9, 866 (1961); Frank, S.G .: J. Pharm. Sci. 64, 1585 (1975); Fremming, K.H .: Pharm. In Unserer Zeit 2, 109 (1973)].
A szilárd diszperziók előállításának egyik módszere, hogy a gyógyszeranyag és segédanyag keverékét hóközléssel megömlesztik, az olvadékot homogenizálják és az anyagot lehűtve megdermeszti k [vő. pl.: Goldberg, A.H. és mtsai: J. Pharm. Sci. 54, 1145 (1965); Kreuschner, K. és mtsai: Pharm. Ind. 42, 843 (1980)]. Az olvasztásos eljárás hőérzékeny anyagok esetében nem alkalmazható.One method of preparing solid dispersions is to blend the drug and excipient blend, homogenize the melt, and freeze the substance upon cooling. e.g., Goldberg, A.H. et al., J. Pharm. Sci. 54, 1145 (1965); Kreuschner, K., et al., Pharm. Ind. 42, 843 (1980)]. The melting process is not applicable to heat sensitive materials.
Egy másik eljárással a vízben rosszul oldódó gyógyszeranyagot és a vízben jól oldódó segédanyagot yalamely mindkettőt jól oldó organikus oldószerben oldják, majd a homogén oldatból elpárologtatják az oldószert [Gidwanl, R.N.: Can. J. Pharm. Sci. 11, 117 (1976); El-Banna, 11.4. és mtsai: J. Pharm.Alternatively, the poorly water-soluble drug substance and the water-soluble excipient may both be dissolved in a well-soluble organic solvent and then evaporated from the homogeneous solution [Gidwanl, R.N .: Can. J. Pharm. Sci., 11, 117 (1976); El-Banna, 11.4. et al., J. Pharm.
Sci. 67, 1112 (1978)]. E módszer hátránya a sok esetben tűzveszélyes vagy egészségre káros szerves oldószerek használata.Sci., 67, 1112 (1978)]. The disadvantage of this method is the use of organic solvents which are often flammable or harmful to health.
Az utóbbi években egyes gyógyszer-hatóanyagokból porlasztásos eljárásokkal is készítettek .beágyazatokat - lényegében szilárd oldatokat [vö. pl.: Nürnberg, E. és mtsai: Pharm. Ind. 38, 74, 907 (1976); Junginger, H.: Acta Pharm. Technoi. 23, 225, 239 (1977); Nürnberg, E.: Acta Pharm. Technoi. 26, 39 (1980)] - ezekhez segédanyagként többek között karbamidot is alkalmaztak [Frőmming, K.H. és mtsai: Acta Pharm. Techrol. 26, 69 (1980)]. Nehezen oldódó gyógyszer-hatóanyagok esetében azonban ez a módszer egymagában nem vezet kielégítő eredményre.In recent years, some drug active ingredients have also been formulated into nebulized - essentially solid solutions [cf. e.g., Nuremberg, E., et al., Pharm. Ind. 38, 74, 907 (1976); Junginger, H .: Acta Pharm. Technol. 23, 225, 239 (1977); Nürnberg, E .: Acta Pharm. Technol. 26, 39 (1980), using urea as an excipient (Fremming, K.H. et al., Acta Pharm. Techrol. 26, 69 (1980)]. However, for poorly soluble drug substances, this method alone does not produce satisfactory results.
Ismeretes olyan készítmény, mely eburrán-vázas vegyületek oldékonyságát azáltal kívánja növelni, hogy az alapvegyületet egyetlen további komponensként aszkorbinsavval összekeverve tartalmazza (2 326 301 sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat), igy azonban nem érhető el a kívánt jó oldódási tulajdonságokkal rendelkező készítmény. Ugyancsak ismeretes olyan készítmény, amely a cinnarizin oldékonysági tulajdonságait növelendő az alapvegyületen kívül ugyancsak egyetlen komponensként egy nem-toxikus szilárd savat, mint amilyenek a szalicilsav, fumársav, almasav, borostyán kősav, illetve savas kémfatású szervetlen sót, mint amilyenek a rátrium- vagy a kálium-dihidrogénfoszfát vagy egy aminosavat, mint amilyenek a triptofán vagy az izoleucin, tartamaz (58 1 35 033 sz. japán kőzrebocsátási Irat). Azonban azon túlmenően, hogy egy bázikus vegyület oldékonyságát egy savval ismert módon növelni lihet, ez az intézkedés sem eredményez kívánt méretű oldékonyság növekedést.A composition is known to increase the solubility of eburane backbone compounds by containing the parent compound as a single additional component in admixture with ascorbic acid (German Patent Publication No. 2,326,301), but a composition having the desired good solubility properties is not obtained. It is also known to formulate a non-toxic solid acid such as salicylic acid, fumaric acid, malic acid, succinic acid, or an acidic inorganic salt such as sodium or potassium as a single component to enhance the solubility properties of cinnarizine. dihydrogenphosphate or an amino acid such as tryptophan or isoleucine (Japanese Patent Publication No. 58135333). However, in addition to increasing the solubility of a basic compound with an acid in a known manner, this measure does not result in an increase in solubility of the desired size.
További oldódást elősegítő, illetve fokozó erőfeszítések történtek például a cinrarlzin esetében úgy, hogy a készítmény sav komponens helyett egyetlen egyéb komporensként polivinil-pirrolidont, polietilénen költ, dextrózt vagy egyéb mono- vagy poI szacharidot, felületaktív anyaggal együtt tartalmaz [Farmatsiya Sofia 1981, 31 (6), 25-30 és 1 456 618 sz. nagy-britannia-l szabadalmi leírás]. Az Ilyen készítményeknél kívánt erős oldódás javulás azonban ezen esetekben is elmarad a várakozástól.Further efforts to promote or enhance solubility have been made, for example, in the case of cinrarlzine, wherein the formulation contains polyvinylpyrrolidone, polyethylene, dextrose, or other mono- or polysaccharide as the only component, together with a surfactant [Farmatsiya Sofia 1981, 31 Nos. 6), 25-30 and 1,456,618. United Kingdom Patent No. 1]. However, even in these cases, the desired strong solubility improvement for such formulations is below expectations.
Ugyancsak ismertek olyan oldékonyságröveló törekvések, melyek szerint a készítmények például egy tabletta szétesést elősegítő adalékot, nevezetesen polivinil-pirrolldont tartalmaznak (2 549 740 sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságraho2atali irat), továbbá olyan készítmények, melyek a felszívódást elősegítendő közepes linchosszúságu zsírsavat tartalmaznak (2 700 433 sz. német szövetségi kóztársaságJieli nyilvánosságrahozatali irat) vagy a gjonornedvekben az abszorpciót növelő céllal polietiléngli költ tartalmazó készítmények (4 151 273 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás), valamint olyan diszperziók, melyek egyik komponense egy cellulóz-származék vagy keményítő származék (3 013 839 sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánoeságrahozatali írat) és olyan kifejezetten dipyrldamol-ra vonatkozó készítmények, mely savat és egyéb szokásos adalékokat I s tartalmaz és amelyet valamilyen cellulóz-származékkal, például többek között hidroxi-etil-cellulózzal, együtt granulálnak (2 101 484 sz. nagy-britannia-i szabadalmi leírás).Solubility-reducing efforts are also known, for example, to include formulations containing a tablet disintegrant, namely polyvinylpyrrolidone (German Patent Publication No. 2,549,740), as well as formulations containing a medium to increase the absorption German Patent Publication No. 433, Jiel Publication) or formulations containing polyethylene glycol for purposes of absorption in the gjonorni juice (U.S. Patent No. 4,151,273), and dispersions having a component of a cellulose derivative or a starch derivative (3 013). German Patent Publication No. 839) and preparations specifically containing dipyrldamol which contain acid and other usual additives and which granulated together with a cellulose derivative such as hydroxyethyl cellulose (U.S. Pat. No. 2,101,484). British Patent Specification).
összefoglalva könnyen belátható, hogy számtalan szakirodalmi forrásban foglalkoztak már vízben, illetve emésztőnedvekben nehezen oldaható gyógyászatilag hatásos vegyületek oldékonyságának növelésével. E célra több különböző módszer vált Ismertté, így külön-külön a porlasztásos beágyazás vagy különféle segédanyagok alkalmazása, mint amilyenek a tisztán bázikus anyagok esetén alkalmazott különféle gyógyászati szempontból elfogadható savak vagy polietiléngli kol-félesógek, azonban a bázisos nitrogénatomot tartalmazó farmakonok esetén sem külön a porlasztásos eljárás, sem pedig a különféle segédanyagok alkalmazása nem vezetett a kívánt mértékű oldódás-növekedéshez.In summary, it is readily apparent that numerous literature have already dealt with the solubility of pharmacologically active compounds which are difficult to dissolve in water or in digestive juices. A variety of methods have become known for this purpose, including the use of nebulized embedding or various excipients, such as various pharmaceutically acceptable acids or polyethylene glycols in the case of pure basic substances, but also in the case of basic nitrogen containing pharmacones. neither the process nor the use of various excipients led to the desired dissolution increase.
Kutatómunkánk célkitűzése olyan új eljárás kidolgozása volt, amellyel az eddig ismertetett eljárások hiányosságainak és hátrányainak kiküszöbölése mellett, egyszerű és könnyen alkalmazható eljárással vízben és a gyomornedvekben is jól és gyorsan oldódó készítmények állíthatók elő a bázisos nitrogénatomot tartalmazó, vízben nehezen és lassan oldódó, gyógyszer-hatóanyagokból. Kísérleteink során arra a meglepő felismerésre jutottunk, hogy vízben rendkívül jól és gyorsan oldódó késztményeket kapunk az említett rosszul és/vagy lassan oldódó, bázis-jellegü gyógyszer-hatóanyagokból, ha a bázisos hatóanyagot valamely nem toxikus, vízben jól oldódó szilárd segédanyag, előnyösen karbamid, szilárd többértékű alkohol, szénhidrát vagy polimer, például polietilénglikol vagy jól oldódó cellulóz-származék és valamely gyógyászati szempontból elfogadható sav feleslegének hozzáadásával 1 és 2 között pH-értékre savanyított vizes oldatba visszük és e savas oldat porlasztással történő bepárlása útján a gyógyszer-hatóanyag és a jól oldódó segédanyag elegyét szemcsés szilárd készítménnyé alakítjuk.The aim of our research was to develop a novel process which, in addition to eliminating the drawbacks and disadvantages of the previously described processes, provides a simple and easy-to-use process for the preparation of water-soluble, poorly and slowly soluble . In our experiments, it has been surprisingly found that water-soluble formulations of these poorly and / or slowly-soluble basic pharmaceutical ingredients are obtained when the basic active ingredient is a non-toxic, water-soluble solid excipient, preferably urea, by adding an excess of a solid polyhydric alcohol, carbohydrate, or polymer, such as polyethylene glycol or a highly soluble cellulose derivative and a pharmaceutically acceptable acid, to an acidified aqueous solution of pH 1 to 2 and spraying the acidic solution with the forming a soluble excipient mixture into a particulate solid formulation.
A találmány szerinti eljárással bármely vízben nehezen és/vagy lassan oldódó, szerves bázisjellegü gyógyszer-hatóanyagból készíthetünk jól és gyorsan oldódó terméket; különösen jól alkalmazható az eljárás a vinkamin-származékok, mint a vinpocetin (apovinkamlnsav-etilészter) és a cinnarizin (1-cinnamil-4-benzhidril-piperazin) jól és gyorsan oldódó gyógyszerkényítményekké való alakítására.The process according to the invention provides a highly soluble and rapidly soluble product of any organic basic drug which is poorly and / or slowly soluble in water; in particular, the process for converting vincamine derivatives such as vinpocetine (ethyl apovincamine acid) and cinnarizine (1-cinnamyl-4-benzhydrylpiperazine) into highly soluble pharmaceutical compositions is particularly useful.
A gyógyszer-hatóanyagként alkalmazott szerves bázis savaddicíós sójának képzésére a találmány szerinti eljárásban savként vizban oldódó addiciós sókat képező, az alkalmazott mennyiségekben nem toxikus és káros mellékhatásoktól mentes savak, például sósav, kánsav, valamint egy- vagy többértékü szervas savak, különösen citromsav vagy borkősav alkalmazhatók. Az ilyan savakat a savaddiciós só képzésére szükséges sztóchiometr kus mennyiséghez viszonyítva 30-50%, előnyösen 40% feleslegben alkalmazzuk, úgy, hogy a porlasztószáritésra kerülő vizes oldat pH-értéke előnyösen 1 és 2 között legyen.The acid addition salts of water-soluble addition salts of the organic base used as the active ingredient of the pharmaceutical active ingredient which are non-toxic and free of adverse side effects, such as hydrochloric acid, caranoic acid, and mono- or polybasic acids, in particular citric acid or tartaric acid. . Such acids are used in an excess of 30-50%, preferably 40%, relative to the stoichiometric amount needed to form the acid addition salt, such that the pH of the aqueous solution to be spray-dried is preferably between 1 and 2.
A hatóanyagnak a porlasztószáritéssal kapott szilárd készítményben való beágyazására szolgáló, vízben jól oldódó segédanyagként például tejcukor, szorbit, mannit, 4X10, 6000 vagy 20 000 átlagos molekulasúlyú polietilénglikol, karbamid, polivinil-pirrolidon, íretil-celltilóz, hidiOxietil-cellulóz, -hidroxipropil-cellulóz, hidroxipropil-metil-cellulóz, valamint ezek keverékei alkalmazhatók. E beágyazó segédanyagok mennyiségi aránya függ az adott esetben alkalmazott segédanyag minőségétől; a legelőnyösebb mennyiség az egyes beágyazóanyagok illetőleg anyagkeverékek esetében kísérletileg állapítható meg. Tapasztalataink szerint karbamid a kai mazása esetén ezt a porlasztandó oldat öszes szárazanyagtartalmára számítva 80-90 súly%, hidroxietil-cellulóz vagy más oldható callulóz-származék alkalmazása esetén ezeket 3-10 súly% mennyiségi arányban célszerű alkalmazni.Water-soluble excipients for the incorporation of the active ingredient in a solid formulation obtained by spray drying include, for example, lactose, sorbitol, mannitol, 4X10, 6000 or 20,000 average molecular weight polyethylene glycol, urea, polyvinylpyrrolidone, cellulose hydroxypropyl cellulose, hydroxyethyl , hydroxypropylmethylcellulose, and mixtures thereof. The amount of these embedding excipients will depend on the quality of the excipient used; the most preferred amount can be determined experimentally for each embedding material or mixture of materials. It has been found to be 80-90% by weight, based on the total dry solids content of the solution to be sprayed, for urea, and 3 to 10% by weight for hydroxyethylcellulose or other soluble callulose derivatives.
A hatóanyag ós a beágyazóanyag fent leírt módon elkészített savas vizes oldatának porlasztásos szárítása célszerűen porlasztótárcsás berendezésben, 100 °C és 115 °C kózátti, előnyösen 110 °C kórüli hőmérsékletű levegőárammal, percenként 20 000-30 000 porlasztótárcsa-fordulatszámmal történhet. I yen körülmények között a találmány szerinti eljárással finom elosztású, egyenletes, körülbelül 10-30 mikrométer szemcsenagyságú porlasztott száraz terméket kapunk, amely vízben könnyen és gyorsan oldódik.Spray drying of the acidic aqueous solution of the active ingredient prepared as described above is conveniently carried out in a spray disk machine with a flow of air of 100 ° C to 115 ° C, preferably 110 ° C, at a speed of 20,000-30,000 atomizer discs per minute. Under these conditions, the process of the present invention provides a finely divided, uniformly sprayed dry product having a particle size of about 10 to 30 microns, which is readily and rapidly soluble in water.
Bár a találmány szerinti eljárás egyes elemei, mint a szerves bázisok vízben a bázisnál jobban oldódó savaddicíós sóinak képezése, a hatóanyag oldékonyságának növelése hidrotróp segédanyagok alkalmazása és az anyag porlasztószáritással történő mikronizálása útján - amint ez a technika állásának fenti ismertetéséből is kitűnik - önmagukban már ismertek voltait, egyáltalán nem volt előre látható, hogy ezeknek a műveleteknek a találmány szerinti kombinációja útján a hatóanyag oldhatósásának az egyes műveleti elemek additív hitását messze meghaladó mértékű növelése érhető el. Ennek kimutatása céljából összehasonlító kísérleteket végeztünk a vinpocetin (apovinkaminsav-etil-ész-36 tar) hatóanyagból különböző ismert oldékonyságnövelő módszerekkel, illetőleg a találmány szerinti eljárással előállított készítmények oldhatóságának meghatározására. A kísérleteket a XX. amerikai gyógyszerkönyv (USP XX) szerinti módszerrel, 50 percenkénti fordulattal forgatott kosárban elhelyezett 1 g hatóanyagból (vinpocetin bázisra számítva) 900 ml 37 °C hőmérsékletű desztillált vízbe, illetőleg savoldatba 90 perc alatt kioldódó hatóanyag mennyiségének 224 mm hullámhosszon történő spektrofotometriás meghatározása útján, amikoris az alabbi táblázatban összefoglalt eredményeket kaptuk:Although some elements of the process of the invention, such as the formation of acid addition salts of organic bases more soluble in water, increasing the solubility of the active ingredient by the use of hydrotropic excipients and micronization by spray drying are known in the art. , it was not at all foreseeable that the combination of these operations in the present invention would result in an increase in the solubility of the active ingredient far beyond the additive belief of each of the process elements. To demonstrate this, comparative experiments were conducted to determine the solubility of vinpocetine (apovincaminic acid ethyl ester 36) in various known solubility enhancers and in the compositions of the present invention. The experiments were performed in the XX. by spectrophotometric determination of 1 g of active ingredient (based on vinpocetine base) in 900 ml of distilled water or acid solution at 37 ° C in a rotating basket at 50 rpm according to USP XX. the results are summarized in the table below:
Készítménypreparation
Kioldódott hatóanyag vinpocetin-bázls vízben 0.7 yg/ml vinpocetin-bázis 5%-os karbamid-oldatban 5.1 ug/ml vinpocetin-bázis 0,01 n sósavban 430 ug/ml porlasztva szárított vinpocetin-hidroklorid vízben 84.1 ug/ml porlasztva szárított vinpocetin-bázis 0,01 n sósavban 661 Mg/ml vinpocetin-hidroklorid + karbamid savas oldatból porlasztással szárítva, vízben 1750 ug/mlVinpocetine base dissolved in water 0.7 µg / ml vinpocetine base in 5% urea solution 5.1 µg / ml vinpocetine base in 0.01 N hydrochloric acid 430 µg / ml spray-dried vinpocetine hydrochloride in 84.1 µg / ml spray-dried vinpocetine base in 0.01 N hydrochloric acid, spray-dried with 661 M g / ml vinpocetine hydrochloride + urea acid solution, water 1750 µg / ml
Amint a fenti táblázat adatai mutatják, a vízben gyakorlatilag alig (0,7 ug/ml) oldódó vinpocetin-bázis oldhatósága sósavval hidrokloriddá történő átalakítás és ez utóbbi por- 25 lasztva szárítása után is csak 84,1 uS/ml-re emelkedik, míg a találmány szerinti készítmény minden más oldhatóság-növelő eljárás termékét többszörösen felülmúlva 1750 u9/ml oldhatóságot mutat. Hasonlóan kedvező képet 30 mutat a találmány szerinti eljárással előállított készítmény az oldódási sebesség szempontjából is: az alábbi 1. példa szerinti vinpocetin-készítménynek a fent ismertetett, XX. amerikai gyógyszerkönyv szerinti eljárással 35 való vizsgálata során a 37 °C-on 90 perc alatt kioldódó hatóanyag-mennyiség 60%-a már 5 perc alatt, 70%-a pedig 10 perc alatt oldódott. Hasonlóan kiváló oldékonyságot mutatott a 2. példa szerinti cinnarizin-készítmény is, sót ennél a 90 perc alatt kioldódó hatóanyag-mennyiség 80%-a már kísérlet elsó 2 percében feloldódott. Mindezek az eredmények világosan bizonyítják, hogy a találmány szerinti eljárással a nehezen és/vagy lassan 45 oldódó gyógyszer-hatóanyagoknak az oldhatóságát és oldódási sebességét az eddig ismert ilyen módszereket többszörösen felülmúló mértékben növeli és ezzel jelentős mértékben fokozza az ilyen hatóanyagok gyó- 50 gyászati alkalmazási lehetőségeit.As shown in the table above, the solubility of vinpocetine base, which is practically sparingly soluble in water (0.7 µg / ml), is increased to only 84.1 µS / ml after conversion to hydrochloric acid and spray drying. the composition according to the invention exhibits a solubility in excess of that of all other solubility enhancers. A similarly favorable picture is obtained with respect to the dissolution rate of the composition prepared by the process of the present invention. 60% of the amount of drug dissolved in 90 minutes at 37 ° C was dissolved in 5 minutes and 70% dissolved in 10 minutes. Similarly, the cinnarizine formulation of Example 2 showed excellent solubility, with 80% of the amount of salt dissolved within 90 minutes already dissolved in the first 2 minutes of the experiment. These results clearly demonstrate that in accordance with the invention the hard and / or slow the solubility and dissolution rate increases to known such methods surpasses extent and thereby considerably enhances 50 gyászati possibilities of application of such drugs MEDICAL 45 soluble pharmaceutically active substances .
A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik.Practical embodiments of the process of the invention are illustrated by the following examples.
dezésbe visszük. A szárítást 100 °C és I30 °C közötti, célszerűen 125 °C körüli hőmérsékleten végezzük és szabályos gombocskákból álló száraz terméket kapunk. Az így előállított termék vízben való oldásával köülbelül 50 mg/ml apovlnkaminsav-etilésztert tartalmazó oldatot készíthetünk, ami az apovinkaminsav-etilészter 20,5 u9/ml vízoldhatóságához viszonyítva körülbelül 2500-szoros oldhatóság-növekedést jelent.into the arrangement. Drying is carried out at a temperature of between 100 ° C and 130 ° C, preferably about 125 ° C, to give a dry product consisting of regular pellets. By dissolving the product so prepared in water, a solution containing about 50 mg / ml of ethyl apovicaminic acid ester may be prepared, which represents an increase in solubility of about 2500 times the water solubility of the apovic acid ethyl ester of 20.5.
2. példaExample 2
910 ml desztillált víz és 30,0 ml n sósav 70 °C hőmérsékletre melegített elegyében keverés közben 2,50 g cinnarizlnt, majd 16,50 g karbamidot oldunk, az oldathoz 10,0 g 2,5%-os metilcellulóz-nyákot adunk és desztillált vízzel 1000 g-ra kiegészítve homogenizáljuk az oldatot, majd NIRO forgótárcsás porlasztószárító berendezésben, 110 °C lőmérsékletű légáram alkalmazásával bepároljuk, amikoris hosszúkás alakú, túlnyomórészt ‘egfeljebb 30 um hosszúságú és legfeljebb 10 um átmérőjű szemcsékből álló száraz terméket kapunk. A fenti módon készített termékből 20 °C hőmérsékletű desztillált vízben I perc alatt körülbelül 6,25 mg/ml cinnarizln oldódik, ami a cinnarizln 1,4 ug/ml vizoldékonyságához viszonyítva körülbelül 4000-szees oldhatóság-növekedést jelent.In a mixture of 910 ml of distilled water and 30.0 ml of n-hydrochloric acid heated to 70 ° C, 2.50 g of cinnarizine, 16.50 g of urea are dissolved under stirring, and 10.0 g of 2.5% methylcellulose is added. The solution is homogenized by addition of distilled water to 1000 g and evaporated in a NIRO rotary atomiser using an air stream at 110 ° C to give an elongated, predominantly dry product having a particle size of up to 30 µm and a maximum diameter of 10 µm. The product prepared as above dissolves in distilled water at 20 ° C about 6.25 mg / ml cinnarizine per minute, which corresponds to an increase in solubility of about 4000 times the water solubility of cinnarizine at 1.4 µg / ml.
1. példaExample 1
400 ml kiforralt desztillált víz és 20,0 ml n sósav elegyében 5,0 apovinkamlnsav-etilészter és 42,5 g karbamidot oldunk, majd 50,0 g 5%-os vizes hidroxietil-cellulóz-oldatot adunk hozzá és az elegyet desztillált vízzel 1000 g-ra egészítjük ki. Ezt az oldatot .NIRO' forgótárcsás porlasztószáritó beren-In a mixture of 400 ml of boiled distilled water and 20.0 ml of n-hydrochloric acid was dissolved 5.0 g of apovincamic acid ethyl ester and 42.5 g of urea, 50.0 g of 5% aqueous hydroxyethylcellulose solution were added and the mixture was diluted with 1000 ml of distilled water. to g. This solution is a .NIRO '
Claims (3)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU121483A HU190082B (en) | 1983-04-08 | 1983-04-08 | Process for producing compozitions well and quickly soluble in water from slowly and wrong soluble active agents containing basic nitrogen atom |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU121483A HU190082B (en) | 1983-04-08 | 1983-04-08 | Process for producing compozitions well and quickly soluble in water from slowly and wrong soluble active agents containing basic nitrogen atom |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUT33970A HUT33970A (en) | 1985-01-28 |
HU190082B true HU190082B (en) | 1986-08-28 |
Family
ID=10953374
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU121483A HU190082B (en) | 1983-04-08 | 1983-04-08 | Process for producing compozitions well and quickly soluble in water from slowly and wrong soluble active agents containing basic nitrogen atom |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
HU (1) | HU190082B (en) |
-
1983
- 1983-04-08 HU HU121483A patent/HU190082B/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HUT33970A (en) | 1985-01-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2006271870B2 (en) | Solid dosage formulations of narcotic drugs having improved buccal adsorption | |
US20040147605A1 (en) | Drug preparations | |
JP6530845B2 (en) | Method of Stabilizing a Pharmaceutical Composition Comprising Irbesartan and Amlodipine or a Salt Thereof | |
JP2001518490A (en) | Taste-masked preparation | |
EP1334732B1 (en) | Pharmaceutical preparation of n-[2-(1,6,7,8-tetrahydro-2h-indeno[5,4 b]furan-8-yl)ethyl]propionamide coated with a copolyvidone-containing coating free of polyethylene glycol | |
ES2285866T3 (en) | COMPOSITIONS THAT INCLUDE CEFUROXIMA AXETIL. | |
JP4465152B2 (en) | Granules and coated granules with taste masking | |
BRPI0709710A2 (en) | oral composition and oral aqueous solution | |
US6753330B2 (en) | Solid dispersion composition | |
HU190082B (en) | Process for producing compozitions well and quickly soluble in water from slowly and wrong soluble active agents containing basic nitrogen atom | |
JP4221173B2 (en) | Sublimation component-containing preparation | |
WO2004004737A1 (en) | Cephalosporin preparation for oral use | |
KR102195162B1 (en) | Tadalafil-containing solid dispersion and method for preparation the same | |
HUT75643A (en) | Process for preparation of solid dispersions and deposits as well as of solid medicinal forms with dihydropyridine derivatives | |
JP2010111630A (en) | Azulenesulfonate-containing particle, process for producing the same and pharmaceutical preparation containing the same | |
NZ539731A (en) | Improved formulations containing substituted imidazole derivatives | |
KR20040079012A (en) | Acetylcysteine oral dosage forms | |
JP3184239B2 (en) | Orally flavored pharmaceutical composition | |
JP5615554B2 (en) | Contains 3- {5- [4- (cyclopentyloxy) -2-hydroxybenzoyl] -2-[(3-hydroxy-1,2-benzisoxazol-6-yl) methoxy] phenyl} propionic acid or a salt thereof Composition of solid dispersion | |
JP4393119B2 (en) | Preparation containing iodopropamide | |
KR100446153B1 (en) | Formulation of a soluble ibuprofen and its process | |
WO2016122421A1 (en) | Stable pharmaceutical compositions containing prasugrel base | |
KR100759607B1 (en) | Cefuroxime axetil granule and process for the preparation thereof | |
JP2022023704A (en) | Method for producing tablet and orally disintegrable tablet containing prasugrel as active ingredient, and pharmaceutical preparation | |
ES2533613T3 (en) | Pharmaceutical tablet production method |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HU90 | Patent valid on 900628 | ||
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |