KR102195162B1 - Tadalafil-containing solid dispersion and method for preparation the same - Google Patents
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Abstract
본 발명은 타다라필 100 중량부에 대하여, 라우릴 황산나트륨 10 내지 150중량부; 및 코포비돈 50 내지 400 중량부;를 포함하는, 타다라필 함유 고체분산체, 이를 포함하는 약학적 조성물 및 이들의 제조방법에 관한 것으로, 수용해도와 용출률이 개선되어 생체이용률이 향상된 경구투여용 고체분산체를 제공한다.The present invention is based on 100 parts by weight of tadalafil, 10 to 150 parts by weight of sodium lauryl sulfate; And copovidone 50 to 400 parts by weight; containing, tadalafil-containing solid dispersion, a pharmaceutical composition comprising the same, and a method for preparing the same, wherein the aqueous solubility and dissolution rate are improved, thereby improving the bioavailability of solid dispersion for oral administration Provide a sieve.
Description
본 발명은 생체이용률이 향상된 경구투여용 고체분산체에 관한 것으로, 구체적으로는 타다라필 100 중량부에 대하여 라우릴 황산나트륨 10 내지 150중량부 및 코포비돈 50 내지 400 중량부를 포함하는, 타다라필 함유 고체분산체 및 이들의 제조방법에 관한 것이다.The present invention relates to a solid dispersion for oral administration with improved bioavailability, specifically, tadalafil-containing solid dispersion comprising 10 to 150 parts by weight of sodium lauryl sulfate and 50 to 400 parts by weight of copovidone based on 100 parts by weight of tadalafil And to a method for producing them.
타다라필은 수난용성인 약물로, 정맥투여시 절대 생체이용률이 랫트를 이용하여 측정하였을 때 20.5%로 매우 낮은 생체이용률을 나타낸다(J Pharm Pharmaceut Sci, 15, 528-537, 2012). 물에 대한 용해도 역시 약 2 ug/mL 정도에 불과하여, 약물을 경구투여 방식으로 복용시에도 위장관액에 녹은 만큼만 체내에 흡수되기 때문에, 타다라필의 경구 생체이용률은 매우 낮은 문제가 있다. 따라서, 경구 생체이용률을 높이기 위해서는 타다라필을 함유하는 제형의 수용해도 및 용출의 개선이 필요하다. Tadalafil is a poorly water-soluble drug, and when administered intravenously, the absolute bioavailability is 20.5%, as measured using rats, showing a very low bioavailability (J Pharm Pharmaceut Sci, 15, 528-537, 2012). The solubility in water is also only about 2 ug/mL, and even when the drug is taken orally, only the amount dissolved in the gastrointestinal fluid is absorbed into the body, so the oral bioavailability of tadalafil is very low. Therefore, in order to increase the oral bioavailability, it is necessary to improve the aqueous solubility and dissolution of the formulation containing tadalafil.
신약을 개발함에 있어 약물의 수용해도를 개선하는 것을 매우 중요한 일이다. 약물의 불충분한 수용해도는 흡수의 저해를 가져와 낮은 경구 생체이용률을 나타내게 하는 원인이 된다. 현재 개발되고 있는 신약 소재 물질의 대부분이 낮은 수용해도와 높은 막투과성을 가지는 BCS Class Ⅱ에 속하는 약물들이며, 본 발명의 명세서에 기재된 타다라필 역시 이에 속하는 약물이다.In developing new drugs, it is very important to improve the water solubility of drugs. Insufficient water solubility of the drug leads to inhibition of absorption, resulting in low oral bioavailability. Most of the new drug materials currently being developed are drugs belonging to BCS Class II having low water solubility and high membrane permeability, and tadalafil described in the present specification is also a drug belonging thereto.
따라서, 이러한 낮은 수용해도를 가지는 약물의 수용해도를 개선하기 위해 고체분산체(참조: Bulletin of the Korean chemical society, 39, 778-783 (2018)), 고체 자가유화약물전달시스템 (참조: Drug delivery, 24(1), 1018-1025 (2017)), 포접화합물 (참조: Colloids and Surfaces B: Biointerfaces, 162, 420-426 (2018)), 젤라틴 미립구 (참조: Drug delivery, 17(5), 322-329 (2010)) 등의 여러 가용화 기술들이 사용되어 왔다.Therefore, in order to improve the water solubility of drugs with low water solubility, solid dispersion (Ref: Bulletin of the Korean chemical society, 39, 778-783 (2018)), solid self-emulsifying drug delivery system (Reference: Drug delivery , 24(1), 1018-1025 (2017)), clathrate compounds (see Colloids and Surfaces B: Biointerfaces, 162, 420-426 (2018)), gelatin microspheres (see Drug delivery, 17(5), 322 -329 (2010)) and other solubilization techniques have been used.
종래의 관련 기술로서, 타다라필 고체분산체 제형이 수용성고분자(PVP-VA)로 용매증발법으로 제조(Wlodarski et al., 2015a), 수용성고분자(PVP-VA)로 동결건조법으로 제조(Wlodarski et al., 2015b), 수용성고분자 (HPMC)로 제조 (Wlodarski et al., 2014), 계면활성제 (Pluronic F-127)로 제조 (Mehanna et al., 2010a), 계면활성제 (Pluronic F-127)와 첨가제 (aerosil)로 제조 (Mehanna et al., 2010b), 수용성고분자와 첨가제 (PVP, meglumine, aerosil 200)로 제조 (Choi and Park, 2017), 계면활성제 (soluplus)로 밀링하여 제조 (Krupa et al., 2016), HP-β-CD로 포접화합물 제조 (Badr-Eldin et al., 2008), 계면활성제를 이용한 liquisolid 제조 (Lu et al, 2017), 수용성고분자 (PEG)를 이용한 나노현탁제 제조 (Obeidat et al., 2014), 수용성고분자 (PVP)로 제조 (Park et al., 2014), 오일과 계면활성제를 이용한 자가유화약물전달시스템 (El-Badry et al., 2014) 등 다양한 기술들이 공지되어 있으나, 상기 기술들은 수용해도 증가가 낮은 문제점이 있다. As a related art, tadalafil solid dispersion formulation is prepared with a water-soluble polymer (PVP-VA) by solvent evaporation (Wlodarski et al., 2015a), and a water-soluble polymer (PVP-VA) by freeze-drying (Wlodarski et al. ., 2015b), prepared with water-soluble polymer (HPMC) (Wlodarski et al., 2014), prepared with surfactant (Pluronic F-127) (Mehanna et al., 2010a), surfactant (Pluronic F-127) and additives (Aerosil) (Mehanna et al., 2010b), water-soluble polymers and additives (PVP, meglumine, aerosil 200) (Choi and Park, 2017), and by milling with a surfactant (soluplus) (Krupa et al. , 2016), preparation of clathrate compound with HP-β-CD (Badr-Eldin et al., 2008), preparation of liquisolid using surfactant (Lu et al, 2017), preparation of nanosuspension using water-soluble polymer (PEG) ( Obeidat et al., 2014), manufactured with water-soluble polymers (PVP) (Park et al., 2014), and a self-emulsifying drug delivery system using oils and surfactants (El-Badry et al., 2014). However, the above techniques have a problem in that the increase in acceptance is low.
또한, 종래의 선행특허에는 다음과 같은 기술이 공지되어 있다. 한국공개특허 2015-00484009에는 폴리머를 이용하여 고체분산체 형태의 타다라필을 함유하는 구강붕해필름을 제조하여 용해도를 상승시킨 기술이 개시되어 있으나, 상기 기술을 통한 용해도 개선은 50 μg/mL 이하의 낮은 용해도 상승을 보였다. 한국공개특허 2018-0036638에는 지방산에스테르 유도체 및 계면활성제를 함유하는 용해도를 개선시킨 두타스테리드와 타다라필 복합체를 개시하고 있다. 그러나 상기 기술은 제형에서의 용해도가 불명확하며, 용출시험에서는 계면활성제를 함유하는 용출액에서의 용출속도가 시판품인 시알리스와 유사한 용출패턴을 보여 기존 시판품과 유사한 용해도를 나타냄이 개시되어 있다. 한국공개특허 2015-0056444에는 입도를 조절하며 계면활성제를 이용하여 용해도를 상승시킨 암로디핀과 타다라필 복합제를 개시하고 있으나, 용해도 결과가 개시하지 않고 계면활성제인 0.5% 라우릴 황산나트륨을 함유한 용출조건에서 평가한 결과로 기존의 제품이나 원료에 비해 용출속도가 증가됨이 확인되지 않는다. 한국공개특허 2018-0096196에는 가용화제, 메글루민 및 다공성 담체를 함유하여 24시간 이후 용해도가 30 μg/mL 이하의 낮은 수준의 용해도 상승을 나타낸 타다라필 고체분산제를 개시하고 있고, 한국공개특허 2016-0017798에는 공결정을 이용하여 최대 용해도가 4 μg/mL 이하의 낮은 수준의 용해도의 상승이 나타난 타다라필을 개시하고 있다. 또, 한국공개특허 2009-0021380에는 하나 이상의 담체, 구체적으로 라우릴 황산나트륨 및 인산수소나트륨을 이용하여 용해도와 용출을 상승시킨 타다라필 고체분산복합체을 개시하고 있다. 그러나, 상기 특허는 용해도 결과를 별도로 개시하지 않으며, 계면활성제인 0.15% 라우릴 황산나트륨을 함유한 용출조건에서 평가한 결과로 기존 제품 및 원료에 비해 용출속도가 증가됨이 확인되지 않았다. 한국공개특허 2016-0138796는 음이온계면활성제, 수용성고분자기제를 이용하여 용해도와 용출을 상승시킨 타다라필 세립형태를 개시하고 있으나, 이 역시, 용해도 결과가 개시되지 않고 시판품인 시알리스와 비교시 용출이 약1.5배 이하로 증가된 결과가 나타났으며, 약품동태평가에서 시판품과 유사한 AUC, Cmax를 나타내어 생체이용률이 증가되지 않았다. 마지막으로 한국등록특허 10-1778688에는 입도를 조절하고 계면활성제를 이용하여 용해도와 용출을 상승시킨 타다라필 고체분산체와 실데나필 복합제를 개시하고 있다. 상치 특허는 용해도 시험 결과 1.6 mg/mL의 높은 수용해도와 용출을 나타내나 생체이용률 평가결과가 개시되지 않으며, 약효평가에 따른 결과에서도 생체이용률의 증가를 확인하기 어렵다.In addition, the following techniques are known in prior art patents. Korean Patent Publication No. 2015-00484009 discloses a technology in which an oral disintegrating film containing tadalafil in the form of a solid dispersion is produced using a polymer to increase the solubility, but the solubility improvement through the above technology is 50 μg/mL or less. It showed a low solubility rise. Korean Patent Publication No. 2018-0036638 discloses a complex of dutasteride and tadalafil having improved solubility containing a fatty acid ester derivative and a surfactant. However, the above technology is disclosed that the solubility in the formulation is unclear, and in the dissolution test, the dissolution rate in the eluate containing the surfactant shows a dissolution pattern similar to that of the commercial product Cialis, showing similar solubility as the existing commercial product. Korean Patent Application Publication No. 2015-0056444 discloses a combination formulation of amlodipine and tadalafil in which the particle size is adjusted and the solubility is increased by using a surfactant, but the solubility result is not disclosed and the evaluation is performed under the elution condition containing 0.5% sodium lauryl sulfate as a surfactant. As a result, it is not confirmed that the dissolution rate is increased compared to existing products or raw materials. Korean Patent Laid-Open Patent 2018-0096196 discloses a tadalafil solid dispersant containing a solubilizing agent, meglumine, and a porous carrier and showing a low level of solubility increase of less than 30 μg/mL after 24 hours. 0017798 discloses tadalafil, which shows an increase in solubility at a low level with a maximum solubility of 4 μg/mL or less using a co-crystal. In addition, Korean Patent Publication No. 2009-0021380 discloses a tadalafil solid dispersion complex in which solubility and elution are increased by using one or more carriers, specifically sodium lauryl sulfate and sodium hydrogen phosphate. However, the patent does not disclose a separate solubility result, and as a result of evaluation under the elution condition containing 0.15% sodium lauryl sulfate as a surfactant, it was not confirmed that the elution rate was increased compared to the existing products and raw materials. Korean Patent Application Publication No. 2016-0138796 discloses tadalafil fine-grained form that increases solubility and dissolution by using an anionic surfactant and a water-soluble polymer, but this too, the solubility result is not disclosed, and the dissolution is about 1.5 when compared to the commercial product Cialis. The results were increased to less than 2 times, and the bioavailability did not increase as the AUC and Cmax were similar to those of the commercial products in the drug kinetics evaluation. Lastly, Korean Patent Registration No. 10-1778688 discloses a tadalafil solid dispersion and sildenafil composite formulation in which the particle size is adjusted and the solubility and dissolution are increased by using a surfactant. The Sangchi patent shows high water solubility and dissolution of 1.6 mg/mL as a result of the solubility test, but the bioavailability evaluation result is not disclosed, and it is difficult to confirm the increase in bioavailability even in the results of the drug efficacy evaluation.
이와 같이, 타다라필의 수용해도, 용출 및 경구 생체이용률의 증가를 위한 연구는 활발히 진행되고 있으나, 그 결과가 만족스럽지 못한 문제가 있어 타다라필의 수용해도, 용출 및 경구 생체이용률을 보다 개선할 필요가 있다. As described above, studies for increasing the water solubility, dissolution and oral bioavailability of tadalafil are actively being conducted, but the results are unsatisfactory, so there is a need to further improve the water solubility, dissolution and oral bioavailability of tadalafil. .
이에 본 발명자들은 거듭 연구한 결과, 특정 첨가제를 포함하는 기술을 통해 선행기술보다 수용해도와 용출이 향상되고, 경구 생체이용률이 현저히 개선되는 점이 확인된 본 발명을 완성하게 되었다. Accordingly, as a result of repeated studies, the present inventors have completed the present invention, which confirmed that the water solubility and dissolution are improved and the oral bioavailability is remarkably improved over the prior art through a technology including a specific additive.
본 발명의 목적은 타다라필 100 중량부에 대하여, 라우릴 황산나트륨 10 내지 150중량부 및 코포비돈 50 내지 400 중량부를 포함하는 타다라필 함유 고체분산체를 제공하는 것이다.An object of the present invention is to provide a tadalafil-containing solid dispersion comprising 10 to 150 parts by weight of sodium lauryl sulfate and 50 to 400 parts by weight of copovidone based on 100 parts by weight of tadalafil.
본 발명의 다른 목적은 전술한 타다라필 함유 고체분산체를 포함하는 타다라필 함유 약학적 조성물을 제공하는 것이다.Another object of the present invention is to provide a tadalafil-containing pharmaceutical composition comprising the above-described tadalafil-containing solid dispersion.
본 발명의 또 다른 목적은 타다라필, 라우릴 황산나트륨 및 코포비돈을 혼합하여 혼합액을 제조하는 단계 및 상기 혼합액을 분무 건조하는 단계를 포함하는 타다라필 함유 고체분산체 제조방법으로, 상기 혼합액을 제조하는 단계는, 상기 타다라필 100 중량부에 대하여, 상기 라우릴 황산나트륨을 10 내지 150 중량부, 상기 코포비돈을 50 내지 400중량부 혼합하는, 타다라필 함유 고체분산체 제조방법을 제공하는 것이다. Another object of the present invention is a method for preparing a tadalafil-containing solid dispersion comprising preparing a mixture by mixing tadalafil, sodium lauryl sulfate, and copovidone, and spray-drying the mixture, wherein the preparing the mixture comprises , With respect to 100 parts by weight of the tadalafil, 10 to 150 parts by weight of sodium lauryl sulfate and 50 to 400 parts by weight of the copovidone are mixed to provide a method for preparing a tadalafil-containing solid dispersion.
그러나, 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 이상에서 언급한 과제로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 해당 기술분야의 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.However, the problem to be solved by the present invention is not limited to the problems mentioned above, and other problems that are not mentioned will be clearly understood by those of ordinary skill in the art from the following description.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 타다라필 100 중량부에 대하여, 라우릴 황산나트륨 10 내지 150중량부; 및 코포비돈 50 내지 400 중량부; 를 포함하는, 타다라필 함유 고체분산체가 제공된다.According to an embodiment of the present invention, based on 100 parts by weight of tadalafil, 10 to 150 parts by weight of sodium lauryl sulfate; And 50 to 400 parts by weight of copovidone; Containing, tadalafil-containing solid dispersion is provided.
일 측에 따르면, 상기 타다라필 함유 고체분산체는, 타다라필 100 중량부에 대하여, 라우릴 황산나트륨 50 내지 150 중량부; 및 코포비돈 150 내지 350 중량부; 를 포함할 수 있다. According to one side, the tadalafil-containing solid dispersion, based on 100 parts by weight of tadalafil, 50 to 150 parts by weight of sodium lauryl sulfate; And 150 to 350 parts by weight of copovidone; It may include.
일 측에 따르면, 상기 타다라필 함유 고체분산체는, 타다라필 100 중량부에 대하여, 라우릴 황산나트륨 80 내지 125 중량부; 및 코포비돈 180 내지 300 중량부; 를 포함할 수 있다. According to one side, the tadalafil-containing solid dispersion, based on 100 parts by weight of tadalafil, 80 to 125 parts by weight of sodium lauryl sulfate; And 180 to 300 parts by weight of copovidone; It may include.
일 측에 따르면, 상기 타다라필 함유 고체분산체는, 37 ℃의 증류수 900ml기준 30분 이내 30중량% 이상의 용출률을 가질 수 있다.According to one side, the tadalafil-containing solid dispersion may have a dissolution rate of 30% by weight or more within 30 minutes based on 900ml of distilled water at 37°C.
일 측에 따르면, 상기 타다라필 함유 고체분산체는, 37 ℃의 증류수 900ml에서 1mg/ml 이상의 수용해도를 가질 수 있다.According to one side, the tadalafil-containing solid dispersion may have an aqueous solubility of 1mg/ml or more in 900ml of distilled water at 37°C.
일 측에 따르면, 상기 타다라필 함유 고체분산체는, 무정형 또는 결정형일 수 있다. According to one side, the tadalafil-containing solid dispersion may be amorphous or crystalline.
일 측에 따르면, 상기 타다라필 함유 고체분산체는 경구투여용일 수 있다.According to one side, the tadalafil-containing solid dispersion may be for oral administration.
본 발명의 다른 일 실시예에 따르면, 상기 타다라필 함유 고체분산체 중 어느 하나를 포함하는 타다라필 함유 약학적 조성물이 제공된다.According to another embodiment of the present invention, there is provided a tadalafil-containing pharmaceutical composition comprising any one of the tadalafil-containing solid dispersion.
본 발명의 또 다른 일 실시예에 따르면, 타다라필, 라우릴 황산나트륨 및 코포비돈을 혼합하여 혼합액을 제조하는 단계; 상기 혼합액을 분무 건조하는 단계를 포함하는 타다라필 함유 고체분산체 제조방법으로, 상기 혼합액을 제조하는 단계는, 상기 타다라필 100 중량부에 대하여, 상기 라우릴 황산나트륨을 10 내지 150 중량부, 상기 코포비돈을 50 내지 400중량부 혼합하는, 타다라필 함유 고체분산체 제조방법을 제공한다.According to another embodiment of the present invention, preparing a mixture by mixing tadalafil, sodium lauryl sulfate, and copovidone; A method for preparing a tadalafil-containing solid dispersion comprising spray drying the mixed solution, wherein the preparing of the mixed solution comprises 10 to 150 parts by weight of sodium lauryl sulfate, and the copovidone based on 100 parts by weight of the tadalafil. It provides a method for preparing a solid dispersion containing 50 to 400 parts by weight of tadalafil.
일 측에 따르면, 상기 제조방법은, 용매증발법 또는 표면부착법일 수 있다. According to one side, the manufacturing method may be a solvent evaporation method or a surface attachment method.
본 발명을 이용하면 난용성인 타다라필이 친수성 고분자인 코포비돈에 의해 고르게 분산되어 수용해도 및 용출이 증가하는 효과가 나타날 수 있다. 또한, 무정형으로 전환된 용매증발 고체분산체의 경우에는 수용해도 및 용출률의 증가효과가 더욱 증대되어, 경구 생체이용률을 증가시킬 수 있다.If the present invention is used, the poorly soluble tadalafil is evenly dispersed by copovidone, which is a hydrophilic polymer, thereby increasing water solubility and elution. In addition, in the case of the solvent-evaporated solid dispersion converted to an amorphous form, the effect of increasing the water solubility and dissolution rate is further increased, and the oral bioavailability can be increased.
그러나 본 발명의 효과는 상기한 효과로 한정되는 것은 아니며, 본 발명의 상세한 설명 또는 청구범위에 기재된 발명의 구성으로부터 추론 가능한 모든 효과를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.However, the effects of the present invention are not limited to the above effects, and should be understood to include all effects that can be deduced from the configuration of the invention described in the detailed description or claims of the present invention.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 타다라필 함유 고체분산체를 주사전자현미경으로 관찰한 결과를 도시한 것이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 타다라필 함유 고체분산체의 시차주사열량 측정 그래프를 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 타다라필 함유 고체분산체의 분말 X-선 회절법 측정 그래프를 나타낸 것이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 타다라필 함유 고체분산체의 푸리에 변환 적외선 분광 그래프를 나타낸 것이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 타다라필 함유 고체분산체를 이용한 약물을 투여한 결과를 그래프로 나타낸 것이다.1 shows a result of observing the solid dispersion containing tadalafil according to an embodiment of the present invention with a scanning electron microscope.
2 is a graph showing a measurement graph of differential scanning calories of a solid dispersion containing tadalafil according to an embodiment of the present invention.
3 is a graph showing a powder X-ray diffraction measurement graph of a tadalafil-containing solid dispersion according to an embodiment of the present invention.
4 shows a Fourier transform infrared spectral graph of the tadalafil-containing solid dispersion according to an embodiment of the present invention.
5 is a graph showing the results of administration of a drug using a solid dispersion containing tadalafil according to an embodiment of the present invention.
이하에서, 첨부된 도면을 참조하여 실시예들을 상세하게 설명한다. 그러나, 실시예들에는 다양한 변경이 가해질 수 있어서 특허출원의 권리 범위가 이러한 실시예들에 의해 제한되거나 한정되는 것은 아니다. 실시예들에 대한 모든 변경, 균등물 내지 대체물이 권리 범위에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.Hereinafter, exemplary embodiments will be described in detail with reference to the accompanying drawings. However, since various changes may be made to the embodiments, the scope of the rights of the patent application is not limited or limited by these embodiments. It should be understood that all changes, equivalents, or substitutes to the embodiments are included in the scope of the rights.
실시예에서 사용한 용어는 단지 설명을 목적으로 사용된 것으로, 한정하려는 의도로 해석되어서는 안된다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다. 본 명세서에서, "포함하다" 또는 "가지다" 등의 용어는 명세서 상에 기재된 특징, 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.The terms used in the examples are used for illustrative purposes only and should not be interpreted as limiting. Singular expressions include plural expressions unless the context clearly indicates otherwise. In the present specification, terms such as "comprise" or "have" are intended to designate the presence of features, numbers, steps, actions, components, parts, or combinations thereof described in the specification, but one or more other features. It is to be understood that the presence or addition of elements or numbers, steps, actions, components, parts, or combinations thereof, does not preclude in advance.
다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 실시예가 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가지고 있다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥 상 가지는 의미와 일치하는 의미를 가지는 것으로 해석되어야 하며, 본 출원에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다.Unless otherwise defined, all terms used herein, including technical or scientific terms, have the same meaning as commonly understood by one of ordinary skill in the art to which the embodiment belongs. Terms as defined in a commonly used dictionary should be interpreted as having a meaning consistent with the meaning in the context of the related technology, and should not be interpreted as an ideal or excessively formal meaning unless explicitly defined in this application. Does not.
또한, 첨부 도면을 참조하여 설명함에 있어, 도면 부호에 관계없이 동일한 구성 요소는 동일한 참조부호를 부여하고 이에 대한 중복되는 설명은 생략하기로 한다. 실시예를 설명함에 있어서 관련된 공지 기술에 대한 구체적인 설명이 실시예의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있다고 판단되는 경우 그 상세한 설명을 생략한다.In addition, in the description with reference to the accompanying drawings, the same reference numerals are assigned to the same components regardless of the reference numerals, and redundant descriptions thereof will be omitted. In describing the embodiments, when it is determined that a detailed description of related known technologies may unnecessarily obscure the subject matter of the embodiments, the detailed description thereof will be omitted.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 타다라필 100 중량부에 대하여, 라우릴 황산나트륨 10 내지 150중량부; 및 코포비돈 50 내지 400 중량부; 를 포함하는, 타다라필 함유 고체분산체가 제공된다.According to an embodiment of the present invention, based on 100 parts by weight of tadalafil, 10 to 150 parts by weight of sodium lauryl sulfate; And 50 to 400 parts by weight of copovidone; Containing, tadalafil-containing solid dispersion is provided.
상기 타다라필은 포스포에스터라제 5형의 선택적, 가역적 저해제로 발기부전 및 폐동맥 고혈압의 치료제로 사용되는 약물로서, 국제 순수·응용화학 연합(IUPAC)의 명명법에 따라 타다라필은 (6R,12aR)-6-(1,3-벤조디옥솔-5-일)2-메틸-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로피라지노[1',2':1,6]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온(6R,12aR)-6-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-methyl-2,3,6,7,12,12a-hexahydropyrazino[1',2':1,6] pyrido[3,4-b]indole-1,4-dione)으로 명명되기도 한다. Tadalafil is a selective, reversible inhibitor of
상기 라우릴 황산나트륨(Sodium Lauryl Sulfate, SLS)은 친수성-친유성 평형값 (HLB) 40을 나타내는 가용화제로, 상기 가용화제는 난용성 약물을 가용화시키기 위한 물질로, 약물의 용해도를 높이기 위해 필요한 성분이다. 약물의 용해도가 낮아지면 생체이용률이 현저하게 낮아질 수 있으므로, 수난용성 약물을 고체분산체로 제조하기 위해서는 먼저 가용화제를 사용하는 것이 일반적이다. Sodium Lauryl Sulfate (SLS) is a solubilizing agent exhibiting a hydrophilic-lipophilic equilibrium value (HLB) of 40, and the solubilizing agent is a substance for solubilizing a poorly soluble drug, and is a component necessary to increase the solubility of the drug. . If the solubility of the drug is lowered, the bioavailability may be significantly lowered. Therefore, in order to prepare a poorly water-soluble drug as a solid dispersion, it is common to first use a solubilizer.
본 발명에서는 선행기술을 통해 공지된 다양한 후보물질의 비교실험을 통해 가용화제들의 타다라필 수용해도를 스크리닝해 본 결과, 상기 라우릴 황산나트륨이 약물인 타다라필에 가장 좋은 가용화 능력을 나타내는 것으로 확인되었다. In the present invention, as a result of screening the water solubility of tadalafil of solubilizers through comparative experiments of various candidate substances known through the prior art, it was confirmed that the sodium lauryl sulfate exhibits the best solubilization ability for the drug tadalafil.
상기 코포비돈은 친수성 고분자로, 난용성 약물을 포함하는 고체분산체를 제조시에 코포비돈과 같은 친수성 고분자를 첨가하면 난용성 약물의 표면에 결합하여 수용해도로 높일 수 있다. The copovidone is a hydrophilic polymer, and when a hydrophilic polymer such as copovidone is added when preparing a solid dispersion containing a poorly soluble drug, it can bind to the surface of the poorly soluble drug and increase the water solubility.
상기 코포비돈은 비닐아세테이트와 비닐피롤리돈의 공중합체를 의미하며, 선행기술을 통해 공지된 다양한 후보물질의 비교실험을 통해 수용성 고분자들의 타다라필 수용해도를 스크리닝해 본 결과, 코포비돈이 약물 타다라필에 대해 가장 좋은 가용화 능력을 나타내는 것으로 확인되었다. The copovidone refers to a copolymer of vinyl acetate and vinylpyrrolidone. As a result of screening the water solubility of tadalafil of water-soluble polymers through comparative experiments of various candidate materials known through the prior art, copovidone It was found to show the best solubilization ability.
상기 타다라필 함유 고체분산체는 약물인 타다라필이 친수성 고분자인 코포비돈에 고르게 분산되어 있는 것을 의미하며, 약물이 용매에 용해되는지 여부에 따라 약물의 결정형이 유지되거나 무정형으로 전환되게 된다. 타다라필이 코포비돈에 분산되어 타다라필의 성질이 친수적으로 변화하면서 수용해도 및 용출에 증가효과를 얻을 수 있고, 무정형으로 전환된 용매증발 고체분산체의 경우에는 더 큰 수용해도 및 용출의 증가 효과가 나타나게 되어 경구 생체이용률의 증가를 야기시킬 수 있다. The tadalafil-containing solid dispersion means that tadalafil, a drug, is evenly dispersed in copovidone, a hydrophilic polymer, and the crystalline form of the drug is maintained or converted to an amorphous form depending on whether the drug is dissolved in a solvent. As tadalafil is dispersed in copovidone, the properties of tadalafil change hydrophilicly, resulting in an increase in water solubility and elution, and in the case of a solvent-evaporated solid dispersion converted to amorphous form, the effect of increasing water solubility and elution is greater. May appear, leading to an increase in oral bioavailability.
일 측에 따르면, 상기 타다라필 함유 고체분산체는, 타다라필 100 중량부에 대하여, 라우릴 황산나트륨 50 내지 150 중량부; 및 코포비돈 150 내지 350 중량부; 를 포함할 수 있다. According to one side, the tadalafil-containing solid dispersion, based on 100 parts by weight of tadalafil, 50 to 150 parts by weight of sodium lauryl sulfate; And 150 to 350 parts by weight of copovidone; It may include.
일 측에 따르면, 상기 타다라필 함유 고체분산체는, 타다라필 100 중량부에 대하여, 라우릴 황산나트륨 80 내지 125 중량부; 및 코포비돈 180 내지 300 중량부; 를 포함할 수 있다. According to one side, the tadalafil-containing solid dispersion, based on 100 parts by weight of tadalafil, 80 to 125 parts by weight of sodium lauryl sulfate; And 180 to 300 parts by weight of copovidone; It may include.
본 발명의 또 다른 일 실시예에 따르면, 타다라필, 라우릴 황산나트륨 및 코포비돈을 혼합하여 혼합액을 제조하는 단계; 상기 혼합액을 분무 건조하는 단계를 포함하는 타다라필 함유 고체분산체 제조방법으로, 상기 혼합액을 제조하는 단계는, 상기 타다라필 100 중량부에 대하여, 상기 라우릴 황산나트륨을 10 내지 150 중량부, 상기 코포비돈을 50 내지 400중량부 혼합하는, 타다라필 함유 고체분산체 제조방법을 제공한다.According to another embodiment of the present invention, preparing a mixture by mixing tadalafil, sodium lauryl sulfate, and copovidone; A method for preparing a tadalafil-containing solid dispersion comprising spray drying the mixed solution, wherein the preparing of the mixed solution comprises 10 to 150 parts by weight of sodium lauryl sulfate, and the copovidone based on 100 parts by weight of the tadalafil. It provides a method for preparing a solid dispersion containing 50 to 400 parts by weight of tadalafil.
상기 혼합액을 제조하는 단계는, 약물과 부형제를 혼합하는 단계로서 난용성인 타다라필의 수용해도를 높이기 위해 부형제로 라우릴 황산나트륨 및 코포비돈을 혼합하여 혼합액을 제조하는 단계를 의미한다. The step of preparing the mixed solution is a step of mixing a drug and an excipient, and means a step of preparing a mixed solution by mixing sodium lauryl sulfate and copovidone as excipients to increase the water solubility of tadalafil, which is poorly soluble.
다만, 본 발명의 효과를 구현하기 위해 상기 혼합액은 약물인 타다라필 100 중량부에 대하여 라우릴 황산나트륨 10 내지 150 중량부 및 코포비돈 50 내지 400 중량부 혼합하는 것이 바람직하다. However, in order to realize the effect of the present invention, the mixture is preferably mixed with 10 to 150 parts by weight of sodium lauryl sulfate and 50 to 400 parts by weight of copovidone based on 100 parts by weight of tadalafil, a drug.
필요에 따라, 상기 혼합액에 전술한 하우릴 황산나트륨 및 코포비돈 이외의 추가 부형제를 더 포함할 수 있다. 예컨대, 상기 추가 부형제는, 결합제, 희석제, 활택제, 붕해제, 향미제 등의 약제학적으로 허용되는 부형제일 수 있다. 가령, 유동성을 증가시키기 위한 활택제, 소화액에 의한 분해를 촉진시키는 붕해제, 경구 투여의 불편을 저감시키는 향미제로는 제약분야에 일반적으로 사용되는 것 중 어느 것이든 사용될 수 있다. 예컨대, 상기 활택제로는 경질무수규산, 스테아린산의 아연 또는 마그네슘 염 등이 사용될 수 있다. 예컨대, 상기 붕해제로는 포르말린-카세인, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC), 키틴, 키토산, 중합된 한천 아크릴아마이드, 자일란(xylan), 스멕타(smecta), 키-조-클레이(key-jo-clay), 가교 카복시메틸 구아 및 변성 타피오카 전분, 알긴산 또는 알긴산염, 하이드록시프로필 셀룰로오스 및 기타 셀룰로오스 유도체, 폴라크릴린 칼륨, 크로스카멜로오스 나트륨 (Ac-Di-Sol, CLD-2), 전분, 호화 전분, 카복시메틸 전분, 젤란 검, 크로스카멜로스 나트륨, 전분 글라이콜산 나트륨(Primojel 및 Explotab) 또는 크로스포비돈(폴리플라스돈 (Polyplasdone)-X1R, 폴리플라스돈-XL 10R, Kollidon CL, Kollidon CL-M, Kollidon CL-F, Kollidon CL-SF) 등이 있으나, 크로스포비돈이 사용될 수 있다. 예컨대, 향미제로는 딸기향 에센스, 레몬향 에센스, 바나나향 에센스, 딸기향 코튼, 레몬향 코튼, 포도향 코튼, 바나나향 코튼 또는 오렌지향 코튼 등이 있으나, 딸기향 코튼, 오렌지향 코튼 또는 바나나향 코튼을 사용하는 것이 바람직하고, 감미제는 자일리톨, 아스파탐, 수크랄로스, 아세설팜, 또는 무수구연산 등이 있으나, 수크랄로스, 아세설팜 또는 무수구연산을 사용하는 것이 바람직하며, 활택제로는 스테아린산 마그네슘, 탈크, 산화티탄, 스테아린산 마그네슘 푸마레이트, 스테아린산, 스테아린산 칼슘 또는 이산화규소 등이 있으나, 스테아린산마그네슘 또는 탈크 등을 사용하는 것이 바람직하다.If necessary, additional excipients other than sodium howuryl sulfate and copovidone described above may be further included in the mixture. For example, the additional excipient may be a pharmaceutically acceptable excipient such as a binder, a diluent, a lubricant, a disintegrant, and a flavoring agent. For example, any of those generally used in the pharmaceutical field may be used as a lubricant for increasing fluidity, a disintegrant for promoting decomposition by digestive juices, and a flavoring agent for reducing discomfort in oral administration. For example, as the lubricant, light anhydrous silicic acid, zinc or magnesium salt of stearic acid may be used. For example, the disintegrants include formalin-casein, low-substituted hydroxypropylcellulose (L-HPC), chitin, chitosan, polymerized agar acrylamide, xylan, smecta, key-zo-clay (key-jo-clay), cross-linked carboxymethyl guar and modified tapioca starch, alginic acid or alginate, hydroxypropyl cellulose and other cellulose derivatives, polyacrylic potassium, croscarmellose sodium (Ac-Di-Sol, CLD-2 ), starch, gelatinized starch, carboxymethyl starch, gellan gum, croscarmellose sodium, starch glycolate sodium (Primojel and Explotab) or crospovidone (Polyplasdone-X1R, Polyplasdone-XL 10R, Kollidon CL, Kollidon CL-M, Kollidon CL-F, Kollidon CL-SF), etc., but crospovidone can be used. For example, flavoring agents include strawberry flavored essence, lemon flavored essence, banana flavored essence, strawberry flavored cotton, lemon flavored cotton, grape flavored cotton, banana flavored cotton or orange flavored cotton, but strawberry flavored cotton, orange flavored cotton or banana flavored It is preferable to use cotton, and the sweetener may include xylitol, aspartame, sucralose, acesulfame, or citric anhydride, but it is preferable to use sucralose, acesulfame or citric anhydride, and as lubricants, magnesium stearate, talc, Titanium oxide, magnesium stearate fumarate, stearic acid, calcium stearate, silicon dioxide, etc., but it is preferable to use magnesium stearate or talc.
상기 혼합액을 분무 건조하는 단계는, 용매를 건조시키기 위해 수반되는 단계로 그 방법이 특별히 제한되는 것은 아니다. 예컨대, 분무건조기, 유동층 과립기, CF 과립기, 감압 건조기 등을 이용한 분무 건조, 감압 건조, 열풍 건조 등의 공지된 여타의 방법이 이용될 수 있다. The spray drying of the mixed solution is a step involved in drying the solvent, and the method is not particularly limited. For example, other known methods such as spray drying, vacuum drying, hot air drying using a spray dryer, fluid bed granulator, CF granulator, vacuum dryer, or the like may be used.
일 측에 따르면, 상기 제조방법은, 용매증발법 또는 표면부착법일 수 있다. According to one side, the manufacturing method may be a solvent evaporation method or a surface attachment method.
고체분산체 제조 방법과 관련된 기술은 이미 산업현장에서도 많이 사용되는 실용화 가능성이 높은 기술로서, 그 중에서도 본 발명에서는 분무건조기를 이용한 용매증발법(참조: Bulletin of the Korean chemical society, 39, 778-783 (2018)) 및 표면부착법(참조: Colloids and Surfaces B: Biointerfaces, 154, 89-95 (2017))의 제조 방법을 참조하여 수용해도가 개선된 제형을 제조하였다. The technology related to the solid dispersion manufacturing method is already widely used in industrial fields and has a high possibility of practical use.In particular, in the present invention, the solvent evaporation method using a spray dryer (see Bulletin of the Korean chemical society, 39, 778-783 (2018)) and the preparation method of the surface attachment method (see Colloids and Surfaces B: Biointerfaces, 154, 89-95 (2017)) to prepare a formulation with improved water solubility.
수용해도와 용출률이 향상된 고체분산체를 제조하기 위해 바람직한 중량 조성은 상기 제조방법에 따라 상이할 수 있다.In order to prepare a solid dispersion having improved water solubility and dissolution rate, the preferred weight composition may be different according to the above preparation method.
용매증발법에 의해 제조되는 고체분산체의 경우, 타다라필 100 중량부 대비 라우릴 황산나트륨 10 중량부 미만에서는 수용해도 및 용출률의 증가가 나타나지 못하고, 라우릴 황상나트륨 100중량부를 초과해서는 수용해도 및 용출률의 유의적인 증가가 나타나지 않으며, 라우릴 황산나트륨의 독성까지 나타날 수 있다. 또한, 타다라필 100 중량부 대비 코포비돈 100 중량부 미만에서는 수용해도 및 용출률의 증가가 낮게 나타날 수 있고, 코포비돈 300 중량부를 초과하면 수용해도 및 용출에서 유의적인 증가가 나타나지 않고, 부형제의 양이 증가함으로써 경구 투여시에 불편함을 야기할 수 있다. In the case of a solid dispersion prepared by the solvent evaporation method, an increase in water solubility and dissolution rate does not appear when less than 10 parts by weight of sodium lauryl sulfate relative to 100 parts by weight of tadalafil, and an increase in water solubility and dissolution rate exceeds 100 parts by weight of sodium lauryl sulfate. There is no significant increase, and toxicity of sodium lauryl sulfate may also occur. In addition, if less than 100 parts by weight of tadalafil compared to 100 parts by weight of copovidone, the increase in water solubility and dissolution rate may be low, and if it exceeds 300 parts by weight of copovidone, there is no significant increase in water solubility and dissolution, and the amount of excipients increases. This may cause discomfort when administered orally.
따라서, 본 발명의 용매증발 고체분산체의 조성은, 약물인 타다라필 100중량부에 대하여, 라우릴 황산나트륨 10 내지 100 중량부, 코포비돈 100 내지 300 중량부를 포함하는 것이 바람직하다. Accordingly, the composition of the solvent evaporation solid dispersion of the present invention preferably contains 10 to 100 parts by weight of sodium lauryl sulfate and 100 to 300 parts by weight of copovidone, based on 100 parts by weight of tadalafil as a drug.
구체적으로는, 상기 용매증발 고체분산체의 조성은, 약물인 타다라필 100중량부에 대하여, 라우릴 황산나트륨 25 내지 100 중량부 및 코포비돈 150 내지 300 중량부를 포함하는 것이 바람직하다.Specifically, the composition of the solvent-evaporated solid dispersion preferably contains 25 to 100 parts by weight of sodium lauryl sulfate and 150 to 300 parts by weight of copovidone based on 100 parts by weight of the drug tadalafil.
더 구체적으로는, 상기 용매증발 고체분산체의 조성은, 약물인 타다라필 100중량부에 대하여, 라우릴 황산나트륨 50 내지 100 중량부 및 코포비돈 200 내지 300 중량부를 포함하는 것이 바람직하다. More specifically, the composition of the solvent evaporation solid dispersion, relative to 100 parts by weight of the drug tadalafil, 50 to 100 parts by weight of sodium lauryl sulfate and 200 to 300 parts by weight of copovidone is preferably included.
궁극적으로는, 상기 용매증발 고체분산체는, 약물인 타다라필 100중량부에 대하여 라우릴 황산나트륨 100 중량부 및 코포비돈 300 중량부를 포함하도록 조성됨이 가장 바람직하다. Ultimately, the solvent evaporation solid dispersion is most preferably formulated to contain 100 parts by weight of sodium lauryl sulfate and 300 parts by weight of copovidone based on 100 parts by weight of tadalafil, a drug.
표면부착법에 의해 제조되는 고체분산체의 경우, 타다라필 100 중량부 대비 라우릴 황산나트륨 및 코포비돈의 총량 300 중량부 미만에서는 수용해도 및 용출률의 증가가 나타나지 않고, 라우릴 황산나트륨 및 코포비돈의 총량 400 중량부를 초과해서는, 부형제의 양이 증가함에 따라 투여과정에서 불편함을 야기할 수 있다. 또한, 라우릴 황산나트륨과 코포비돈의 총량이 고정인 경우, 그 중량 비율은 3: 5임이 바람직하다. 라우릴 황산 나트륨 및 코포비돈의 비율이 3:5 미만인 경우, 수용해도 및 용출의 증가가 나타나지 못하고, 라우릴 황산 나트륨 및 코포비돈의 비율이 3:5를 초과하는 경우, 수용해도 및 용출에 유의적인 증가가 나타나지 않는다. In the case of the solid dispersion prepared by the surface attachment method, if the total amount of sodium lauryl sulfate and copovidone is less than 300 parts by weight relative to 100 parts by weight of tadalafil, there is no increase in water solubility and dissolution rate, and the total amount of sodium lauryl sulfate and copovidone is 400 weight. Exceeding parts may cause discomfort in the administration process as the amount of excipients increases. In addition, when the total amount of sodium lauryl sulfate and copovidone is fixed, the weight ratio is preferably 3:5. When the ratio of sodium lauryl sulfate and copovidone is less than 3:5, there is no increase in water solubility and elution, and when the ratio of sodium lauryl sulfate and copovidone exceeds 3:5, pay attention to the water solubility and elution. There is no significant increase.
따라서, 본 발명의 표면부착 고체분산체의 조성은, 약물인 타다라필 100 중량부에 대하여, 라우릴 황산나트륨 및 코포비돈의 총량 300 내지 400 중량부를 포함하되, 라우릴 황상나트륨 50 내지 150 중량부, 코포비돈 150 내지 350 중량부를 포함하는 것이 바람직하다. Accordingly, the composition of the surface-attached solid dispersion of the present invention includes 300 to 400 parts by weight of the total amount of sodium lauryl sulfate and copovidone, based on 100 parts by weight of tadalafil, a drug, 50 to 150 parts by weight of sodium lauryl sulfate, and It is preferred to contain 150 to 350 parts by weight of povidone.
구체적으로는, 상기 표면부착 고체분산체의 조성은, 약물인 타다라필 100중량부에 대하여, 라우릴 황산나트륨 70 내지 150 중량부 및 코포비돈 150 내지 300 중량부를 포함하는 것이 바람직하다.Specifically, the composition of the surface-attached solid dispersion preferably contains 70 to 150 parts by weight of sodium lauryl sulfate and 150 to 300 parts by weight of copovidone based on 100 parts by weight of the drug tadalafil.
더 구체적으로는, 상기 표면부착 고체분산체의 조성은, 약물인 타다라필 100중량부에 대하여, 라우릴 황산나트륨 100 내지 150 중량부 및 코포비돈 150 내지 250 중량부를 포함하는 것이 바람직하다. More specifically, it is preferable that the composition of the surface-attached solid dispersion contains 100 to 150 parts by weight of sodium lauryl sulfate and 150 to 250 parts by weight of copovidone based on 100 parts by weight of tadalafil, a drug.
궁극적으로는, 상기 표면부착 고체분산체는, 약물인 타다라필 100중량부에 대하여 라우릴 황산나트륨 112.5 중량부 및 코포비돈 187.5 중량부를 포함하도록 조성됨이 가장 바람직하다. Ultimately, the surface-attached solid dispersion is most preferably formulated to contain 112.5 parts by weight of sodium lauryl sulfate and 187.5 parts by weight of copovidone based on 100 parts by weight of the drug tadalafil.
일 측에 따르면, 상기 타다라필 함유 고체분산체는, 무정형 또는 결정형일 수 있다. According to one side, the tadalafil-containing solid dispersion may be amorphous or crystalline.
상기의 방법으로 형성된 용매증발 고체분산체는 약물이 무정형으로 전환되고, 전환된 약물이 결정화 되는 것을 친수성 고분자가 막아 약물의 수용해도를 증가시킬 수 있다. 표면부착 고체분산체는 약물의 결정형의 변화는 없지만 수불용성인 약물의 표면에 수용성 고분자가 부착되면 약물의 소수성을 친수성으로 전환하여 약물의 수용해도를 증가시킬 수 있다. In the solvent evaporation solid dispersion formed by the above method, the hydrophilic polymer prevents the drug from being converted into amorphous form and crystallization of the converted drug, thereby increasing the aqueous solubility of the drug. The surface-attached solid dispersion does not change the crystalline form of the drug, but when a water-soluble polymer is attached to the surface of the drug, which is water-insoluble, the hydrophobicity of the drug can be converted to hydrophilicity, thereby increasing the water solubility of the drug.
일 측에 따르면, 상기 타다라필 함유 고체분산체는, 37 ℃의 증류수 900ml기준 30분 이내 30중량% 이상의 용출률을 가질 수 있다.According to one side, the tadalafil-containing solid dispersion may have a dissolution rate of 30% by weight or more within 30 minutes based on 900ml of distilled water at 37°C.
구체적으로는, 용매증발법으로 제조된 용매증발 고체분산체는, 37 ℃의 증류수 900ml기준 30분 이내 65중량% 이상의 용출률을 가질 수 있고, 표면부착법으로 제조된 표면부착 고체분산체 37 ℃의 증류수 900ml기준 30분 이내 30중량% 이상의 용출률을 가질 수 있다. 일반적으로는 용매증발 고체분산체의 수용해도 증가 효과가 더 큰 것으로 나타나나, 표면부착 고체분산체는 별도의 용매를 사용하지 않고 결정형의 변화가 없어 약물이 더 안정하다는 장점이 있다.Specifically, the solvent evaporation solid dispersion prepared by the solvent evaporation method may have a dissolution rate of 65% by weight or more within 30 minutes based on 900 ml of distilled water at 37°C, and the surface-attached solid dispersion prepared by the surface adhesion method is distilled water at 37°C. It may have a dissolution rate of 30% by weight or more within 30 minutes based on 900ml. In general, the effect of increasing the aqueous solubility of the solvent evaporated solid dispersion is shown to be greater, but the surface-attached solid dispersion does not use a separate solvent and does not change the crystal form, so the drug is more stable.
일 측에 따르면, 상기 타다라필 함유 고체분산체는, 37 ℃의 증류수 900ml에서 1mg/ml 이상의 수용해도를 가질 수 있다. 이 때, 37 ℃의 증류수 900ml에서 1mg/ml 이상의 수용해도를 가지는 타다라필 함유 고체분산체는 용매증발 고체분산체 및 표면부착 고체분산체를 포함한다. According to one side, the tadalafil-containing solid dispersion may have an aqueous solubility of 1mg/ml or more in 900ml of distilled water at 37°C. At this time, the tadalafil-containing solid dispersion having an aqueous solubility of 1 mg/ml or more in 900 ml of distilled water at 37° C. includes a solvent evaporation solid dispersion and a surface-attached solid dispersion.
본 발명의 다른 일 실시예에 따르면, 상기 타다라필 함유 고체분산체 중 어느 하나를 포함하는 타다라필 함유 약학적 조성물이 제공된다.According to another embodiment of the present invention, there is provided a tadalafil-containing pharmaceutical composition comprising any one of the tadalafil-containing solid dispersion.
전술한 방법으로 제조된 타다라필 함유 고체분산체는 공지된 제제화 방법에 의해 정제를 포함하는 약제학적 형태로 제조될 수 있다. The tadalafil-containing solid dispersion prepared by the above-described method may be prepared in a pharmaceutical form including a tablet by a known formulation method.
일 측에 따르면, 상기 타다라필 함유 고체분산체는, 경구투여용일 수 있다.According to one side, the tadalafil-containing solid dispersion may be for oral administration.
본 발명의 타다라필 함유 고체분산체는 경구 투여시 경구 생체이용률을 증대시키기 위해 조성된 것으로, 상기 약제학적 형태 또한 본 발명의 효과를 최대로 구현할 수 있는 형태로 제조됨이 바람직하다. 예컨대, 상기 경구투여용의 약제학적 형태는 코팅정, 캅셀제, 과립제일 수 있으나, 특별히 이에 한정되는 바는 아니다. The tadalafil-containing solid dispersion of the present invention is formulated to increase oral bioavailability when administered orally, and the pharmaceutical form is also preferably prepared in a form capable of maximizing the effects of the present invention. For example, the pharmaceutical form for oral administration may be a coated tablet, a capsule, or a granule, but is not particularly limited thereto.
보다 구체적인 설명은 이하의 실시예를 통해 후술하도록 한다.A more detailed description will be described later through the following examples.
실시예. 타다라필 함유 고체분산체의 제조Example. Preparation of solid dispersion containing tadalafil
하기의 표 1의 조성으로 실온에서 각각의 성분을 60% 아세토나이트릴 용액에 완전히 용해시킨 뒤 분무건조시켜 타다라필 함유 용매증말 고체분산체를 제조하였다. Each component was completely dissolved in 60% acetonitrile solution at room temperature according to the composition shown in Table 1 below, and then spray-dried to prepare a solvent vapor dispersion containing tadalafil.
하기의 표 2의 조성으로 실온에서 친수성 전달체 및 라우릴 황산나트륨을 물에 완전히 용해시킨 뒤, 타다라필을 분산시킨 후 분무건조하여 타다라필 함유 표면부착 고체분산체를 제조하였다. After completely dissolving the hydrophilic carrier and sodium lauryl sulfate in water at room temperature in the composition of Table 2 below, tadalafil was dispersed and spray-dried to prepare a tadalafil-containing surface-attached solid dispersion.
상기 표 1 및 표 2의 조성으로 제조된 실시예 1 내지 12와 비교하기 위한 제품으로, 시판중인 타다라필 제품인 시알리스정(타다라필 유리염기로 20.0 mg/tablet, Lilly, 미국)을 비교예(비교예 1)로 하여 특성을 실험하였다. As a product for comparison with Examples 1 to 12 prepared with the compositions of Tables 1 and 2, a commercially available tadalafil product Cialis tablet (20.0 mg/tablet as tadalafil free base, Lilly, USA) was used as a comparative example (Comparative Example 1) ) To test the properties.
하기의 실험예 1 내지 3에서는 시차주사 열량측정법(DSC), 분말 X-선 회절법, 푸리에 변환 적외선 분광(FT-IR)을 이용하여 타다라필 함유 고체분산체의 물리화학적 변화를 확인 검증하였다. In the following Experimental Examples 1 to 3, the physicochemical changes of the tadalafil-containing solid dispersion were verified and verified using differential scanning calorimetry (DSC), powder X-ray diffraction, and Fourier transform infrared spectroscopy (FT-IR).
실험예 1. 타다라필 및 타다라필 함유 고체분산체의 수용해도 및 용출 평가Experimental Example 1. Evaluation of water solubility and dissolution of tadalafil and solid dispersion containing tadalafil
상기 실시예 1 내지 12 및 비교예 1(약물로서 100mg)을 각각 정제수 5ml에 넣은 뒤, 3일동안 항온조에서 25 ℃, 100 rpm로 교반한 뒤 다음의 고성능액체크로마토그래피(HPLC) 시스템으로 타다라필을 정량하였다. 타다라필 정량을 위한 HPLC 조건은 다음과 같았다.Each of Examples 1 to 12 and Comparative Example 1 (100 mg as a drug) was added to 5 ml of purified water, and then stirred at 25° C. and 100 rpm in a constant temperature bath for 3 days, and then tadalafil was prepared by using the following high-performance liquid chromatography (HPLC) system. Quantified. HPLC conditions for quantification of tadalafil were as follows.
a) 컬럼 : Waters Sunfire®C18 (4.6 × 150 mm , 5 μm)a) Column: Waters Sunfire®C18 (4.6 × 150 mm, 5 μm)
b) 유속 : 1.0 mL/minb) Flow rate: 1.0 mL/min
c) 주입량 : 10 μLc) Injection volume: 10 μL
d) 검출 파장 : 283 nmd) Detection wavelength: 283 nm
e) 이동상 : 이동상A- 물, 이동상B- 아세토나이트릴 (50:50 v/v) e) Mobile phase: mobile phase A- water, mobile phase B- acetonitrile (50:50 v/v)
또한, 상기 실시예 1 내지 12 및 비교예 1(약물로서 10mg)을 하기의 용출조건에 따라 용출된 용출액을 이용하여 고성능액체크로마토그래피(HPLC) 시스템으로 타다라필을 정량하였다. In addition, tadalafil was quantified by a high performance liquid chromatography (HPLC) system using the eluates eluted according to the following elution conditions for Examples 1 to 12 and Comparative Example 1 (10 mg as a drug).
a) 용출액 : 물 900 mla) Eluent: 900 ml of water
b) 용출 온도 : 37 ℃b) Elution temperature: 37 ℃
c) 용출법 : 제 2법 (패들법)c) Dissolution method: Method 2 (paddle method)
d) 패들 회전 속도 : 100 rpmd) Paddle rotation speed: 100 rpm
위의 실험을 통해 정량한 결과, 실시예 1 내지 12 및 비교예 1의 수용해도 및 용출율은 하기의 표 3과 같았다.As a result of quantification through the above experiment, the water solubility and dissolution rate of Examples 1 to 12 and Comparative Example 1 were shown in Table 3 below.
실시예 1 내지 6은 용매증발 고체분산체, 실시예 7 내지 12는 표면부착 고체분산체로, 실시예 1 내지 12 및 비교예 1 모두 타다라필 원료에 비해 수용해도와 용출이 모두 유의적으로 증가한 것을 확인하였다. Examples 1 to 6 are solvent evaporated solid dispersions, Examples 7 to 12 are surface-attached solid dispersions, and both of Examples 1 to 12 and Comparative Example 1 significantly increased water solubility and elution compared to the tadalafil raw material. I did.
실시예 1 내지 3은 용매증발 고체분산체에서 약물과 라우릴 황산나트륨의 양을 고정하고 코포비돈의 중량에 따른 수용해도와 용출을 비교한 것으로, 타다라필 100 중량부 대비 코포비돈 300 중량부까지는 수용해도가 유의적으로 증가하는 것으로 나타났으나, 이를 초과하는 중량부에서는 유의미한 수용해도 및 용출률의 증가가 나타나지 않았다. Examples 1 to 3 are a comparison of water solubility and elution according to the weight of copovidone by fixing the amount of drug and sodium lauryl sulfate in a solvent evaporated solid dispersion. Was found to increase significantly, but there was no significant increase in water solubility and dissolution rate in parts by weight exceeding this.
실시예 3 내지 6은 용매증발 고체분산체에서 타다라필과 코포비돈의 양을 고정하고 라우릴 황산나트륨의 중량에 따른 수용해도 및 용출률을 비교한 것으로, 타다라필 100 중량부 대비 라우릴 황산나트륨 50 중량부까지는 수용해도 및 용출률에 유의적인 증가가 나타났으나 이를 초과하는 중량부의 경우 수용해도와 용출률의 증가가 나타나지 않았다. Examples 3 to 6 are a comparison of the aqueous solubility and dissolution rate according to the weight of sodium lauryl sulfate by fixing the amounts of tadalafil and copovidone in a solvent evaporated solid dispersion, containing up to 50 parts by weight of sodium lauryl sulfate compared to 100 parts by weight of tadalafil There was a significant increase in seaweed and dissolution rate, but in the case of a weight exceeding this, the water solubility and dissolution rate did not increase.
실시예 7 내지 12는 표면부착 고체분산체에서 라우릴 황산나트륨 및 코포비돈의 총량을 고정하는 대신 라우릴 황산나트륨 대비 코포비돈의 비율을 증가시키면서 수용해도와 용출률을 비교한 것으로, 라우릴 황산나트륨: 코포비돈의 비율이 1: 7에서 3: 5까지 증가하는 동안 수용해도에서는 유의적인 증가하고, 용출률은 라우릴 황산나트륨 없이 코포비돈만 사용한 실시예 8에 비해 실시예 9내지 12에서 모두 유의적으로 증가하였다. 또한, 사용되는 전달체(라우릴 황산나트륨 및 코포비돈)의 양을 최소로 하기 위해 라우릴 황산나트륨: 코포비돈을 3: 5로 고정한 후, 전체 전달체의 총양을 줄여가며 수용해도 및 용출률을 확인한 결과, 타다라필 100 중량 대비 전달체 300중량부까지는 유의적인 수용해도 및 용출률의 감소가 나타나지 않았다.Examples 7 to 12 compare the water solubility and dissolution rate while increasing the ratio of copovidone to sodium lauryl sulfate instead of fixing the total amount of sodium lauryl sulfate and copovidone in the surface-attached solid dispersion, sodium lauryl sulfate: copovidone While the ratio of was increased from 1: 7 to 3: 5, the water solubility was significantly increased, and the dissolution rate was significantly increased in Examples 9 to 12 compared to Example 8 using only copovidone without sodium lauryl sulfate. In addition, in order to minimize the amount of carriers used (sodium lauryl sulfate and copovidone), sodium lauryl sulfate: copovidone was fixed at 3: 5, and then the total amount of the carrier was reduced, and the water solubility and dissolution rate were checked. As a result, tadalafil There was no significant decrease in water solubility and dissolution rate up to 300 parts by weight of the carrier compared to 100 parts by weight.
실험예 2. 타다라필 함유 고체분산체의 물리화학적 특성Experimental Example 2. Physical and chemical properties of a solid dispersion containing tadalafil
타다라필 함유 고체분산체의 형태 비교Comparison of form of solid dispersion containing tadalafil
타다라필 원료, 실시예 6 및 실시예 12의 주사전자현미경(SEM) 사진을 촬영하여 약물과 두가지의 고체분산체의 형태를 비교하였다. 도 1의 SEM 관찰 결과, 약물은 불규칙한 형태를 띠고 있으나, 실시예 6은 원형으로 형태가 전환되었음을 확인하였고, 실시예 12는 불규칙한 약물의 표면에 전달체가 부착된 모양이 관찰된 것을 확인하였다. The tadalafil raw material, and scanning electron microscope (SEM) pictures of Examples 6 and 12 were taken to compare the forms of the drug and the two solid dispersions. As a result of SEM observation of FIG. 1, it was confirmed that the drug had an irregular shape, but in Example 6 it was confirmed that the shape was converted to a circular shape, and in Example 12, it was confirmed that the shape of the carrier attached to the surface of the irregular drug was observed.
타다라필 함유 고체분산체의 결정형 및 상호작용 확인Confirmation of the crystal form and interaction of the solid dispersion containing tadalafil
타다라필 원료, 실시예 6 및 12의 시차주사열량(DSC)을 측정하여 이들의 결정형과 상호작용 유무를 확인하였다. 시차주사열량계는 0 ~350 ℃ 온도범위를 실시하였고 분당 10℃로 온도를 상승시켰다. 도 2의 DSC 결과, 타다라필 원료는 약 300 ℃ 부근에서 녹는점을 형성하고, 실시예 6에서는 상기 녹는점의 피크가 사라지는 것으로 나타나 약물이 무정형으로 변환된 것을 확인하였다. 한편, 결정형이 그대로 유지되어야 하는 실시예 12에서도 녹는점 피크가 사라지는 것으로 나타났으나, 이는 타다라필의 녹는점보다 라우릴 황산나트륨의 녹는점이 낮아 약물이 용해되어 녹는점 피크가 사라진 것으로 확인되었다. Differential scanning calories (DSCs) of the tadalafil raw materials, Examples 6 and 12 were measured to confirm the presence or absence of their crystalline form and interaction. The differential scanning calorimeter ran a temperature range of 0 ~ 350 ℃ and increased the temperature to 10 ℃ per minute. As a result of DSC of FIG. 2, the tadalafil raw material formed a melting point near about 300° C., and in Example 6, the peak of the melting point disappeared, confirming that the drug was converted to an amorphous form. On the other hand, it was found that the melting point peak disappeared in Example 12, in which the crystalline form was maintained as it was, but it was confirmed that the melting point peak disappeared due to the dissolution of the drug because the melting point of sodium lauryl sulfate was lower than that of tadalafil.
타다라필 원료, 실시예 6 및 12의 분말 X-선 회절(PXRD)을 측정하여 고체분산체의 결정형을 확인하였다. 도 3에 도시된 바와 같이 실시예 6에서 PXRD 상에서의 약물의 특정 피크가 사라지는 것으로 보아 약물의 결정형이 무정형으로 전환되었음을 확인하였다. 반면, 실시예 12에서는 약물 특정 피크가 나타나, 결정형으로 유지됨을 확인할 수 있었다. Tadalafil raw materials, powder X-ray diffraction (PXRD) of Examples 6 and 12 were measured to confirm the crystal form of the solid dispersion. As shown in FIG. 3, it was confirmed that the crystalline form of the drug was converted to an amorphous form as the specific peak of the drug on the PXRD disappeared in Example 6. On the other hand, in Example 12, it was confirmed that a drug-specific peak appeared, and remained in a crystalline form.
타다라필 원료, 실시예 6 및 12의 푸리에 변환 적외선 분관(FT-IR)을 측정하여 약물과 제형을 제조하기 위해 사용되는 전달체 간의 화학적 상호작용을 확인하였다. 도 4에 도시된 바와 같이, 실시예 6 및 12 모두 3326, 2959, 1649, 1434, 1240 cm-1에서 약물의 고유 피크가 나타나는 것으로 보아 약물과 전달체 간의 화학적 상호작용은 없음을 확인하였다. The Tadalafil raw material, Fourier transform infrared branch (FT-IR) of Examples 6 and 12 was measured to confirm the chemical interaction between the drug and the carrier used to prepare the formulation. As shown in FIG. 4, it was confirmed that there was no chemical interaction between the drug and the delivery system as the intrinsic peaks of the drug appeared at 3326, 2959, 1649, 1434, and 1240 cm -1 in both Examples 6 and 12.
실험예 3. 타다라필 함유 고체분산체의 체내동태실험Experimental Example 3. In vivo dynamic test of tadalafil-containing solid dispersion
본 발명의 타다라필 함유 고체분산체의 경구 생체이용률을 평가하기 위해 타다라필 원료, 실시예 6 및 12를 SD 래트에 5 mg/kg로 경구 투여하고 대퇴동맥에서 헤파린 처리한 1회용 주사기로 채혈하였다. 채혈한 혈액을 혈장 분리한 후, 제단백하고 농축한 후 내부표준물질로 플루비프로펜을 사용하여 전처리된 혈장을 수용해도 평가와 동일한 방법으로 분석하였다. 하기의 표 4는 타다라필 원료, 실시예 6 및 12의 약물동태학적 변수(pharmacokinetic parameter)를 나타낸 것으로, 이에 기초하여 시간에 따른 체내 혈중약물 농도를 측정한 결과 도 5의 그래프와 같았다. In order to evaluate the oral bioavailability of the tadalafil-containing solid dispersion of the present invention, tadalafil raw materials, Examples 6 and 12, were orally administered to SD rats at 5 mg/kg, and blood was collected using a disposable syringe treated with heparin from the femoral artery. After separating the collected blood into plasma, the pre-treated plasma was analyzed using flubiprofen as an internal standard material after deproteinization and concentration. Table 4 below shows the tadalafil raw materials, the pharmacokinetic parameters of Examples 6 and 12, and the results of measuring the blood drug concentration in the body over time based on this were the same as the graph of FIG.
상기 표 4의 약물동태학적 변수Tmax(hr)는 최고 혈중농도에 도달하는 시간, Cmax(ng/ml)는 최고혈중농도, AUC(hr×ng/ml)는 혈중농도-시간 곡선하면적, Kel (hr-1)는 약물의 소실속도상수, t1/2 (hr)는 약물의 반감기를 나타낸 것이다. The pharmacokinetic variable T max (hr) in Table 4 is the time to reach the highest blood concentration, C max (ng/ml) is the highest blood concentration, and AUC (hr×ng/ml) is the area under the blood concentration-time curve. , K el (hr -1 ) is the drug disappearance rate constant, and t 1/2 (hr) is the drug's half-life.
또한, 상기 표 4에 기재된 각 수치는 평균값±표준편차(S.D.)를 의미하고, 실시예 6의 약물동태학적변수인 Cmax(ng/ml) 및 AUC(hr×ng/ml)의 값은 P<0.05 타다라필 및 실시예 12와 비교한 값을 나타낸 것이고, 실시예 12의 Cmax(ng/ml) 및 AUC(hr×ng/ml)의 값은 P<0.05의 타다라필과 비교한 결과를 나타낸 것이다. In addition, each of the values listed in Table 4 means the mean value ± standard deviation (SD), and the values of the pharmacokinetic variables C max (ng/ml) and AUC (hr×ng/ml) of Example 6 are P The values of <0.05 tadalafil and Example 12 are shown, and the values of C max (ng/ml) and AUC (hr×ng/ml) of Example 12 are compared with tadalafil of P<0.05. .
상기 실험예 1 내지 3의 실험을 통해 검증한 결과, 실시예 6 및 12는 타다라필 원료에 비해 경구생체이용률의 지표인 혈중농도-시간 곡선하면적에서의 유의적인 증가가 나타났으며, 최고혈중농도에서도 유의적인 증가가 관찰되었다. As a result of verification through the experiments of Experimental Examples 1 to 3, Examples 6 and 12 showed a significant increase in the area under the blood concentration-time curve, which is an index of oral bioavailability, compared to the tadalafil raw material, and the highest blood concentration Also, a significant increase was observed.
따라서, 본 발명의 방법으로 제조되는 용매증발 고체분산체는 무정형, 표면부착 고체분산체는 결정형이 유지되고, 약물인 타다라필과 부형제 간의 상호작용은 없음을 확인하였다. 즉, 본 발명의 타다라필 함유 고체분산체를 이용하면 물리화학적 변화없이 수용해도 및 용출을 증가시켜 시판중인 타다라필 함유 고체분산체에 비해 현저히 우수한 경구생체이용률을 가질 수 있음을 검증하였다. Therefore, it was confirmed that the solvent evaporated solid dispersion prepared by the method of the present invention was amorphous, the surface-attached solid dispersion was maintained in a crystalline form, and there was no interaction between the drug tadalafil and the excipient. That is, it was verified that the use of the tadalafil-containing solid dispersion of the present invention can have a significantly superior oral bioavailability compared to the commercially available tadalafil-containing solid dispersion by increasing water solubility and dissolution without physicochemical change.
이상과 같이 실시예들이 비록 한정된 도면에 의해 설명되었으나, 해당 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 상기를 기초로 다양한 기술적 수정 및 변형을 적용할 수 있다. 예를 들어, 설명된 기술들이 설명된 방법과 다른 순서로 수행되거나, 및/또는 설명된 구성요소들이 설명된 방법과 다른 형태로 결합 또는 조합되거나, 다른 구성요소 또는 균등물에 의하여 대치되거나 치환되더라도 적절한 결과가 달성될 수 있다.As described above, although the embodiments have been described by the limited drawings, those of ordinary skill in the art can apply various technical modifications and variations based on the above. For example, even if the described techniques are performed in a different order from the described method, and/or the described components are combined or combined in a form different from the described method, or are replaced or substituted by other components or equivalents. Appropriate results can be achieved.
그러므로, 다른 구현들, 다른 실시예들 및 특허청구범위와 균등한 것들도 후술하는 청구범위의 범위에 속한다.Therefore, other implementations, other embodiments and claims and equivalents fall within the scope of the following claims.
Claims (10)
라우릴 황산나트륨 10 내지 150중량부 및 코포비돈 50 내지 400 중량부;
를 포함하는, 타다라필 함유 고체분산체에 대한 것으로,
상기 타다라필 함유 고체분산체는 무정형 또는 결정형이고,
상기 무정형 타다라필 함유 고체분산체는, 타다라필 100중량부에 대하여 라우릴 황산나트륨 100 중량부 및 코포비돈 300 중량부를 포함하고,
상기 결정형 타다라필 함유 고체분산체는, 타다라필 100중량부에 대하여 라우릴 황산나트륨 112.5 중량부 및 코포비돈 187.5 중량부를 포함하는 것인,
타다라필 함유 고체 분산체.Based on 100 parts by weight of tadalafil,
10 to 150 parts by weight of sodium lauryl sulfate and 50 to 400 parts by weight of copovidone;
For a solid dispersion containing tadalafil containing,
The tadalafil-containing solid dispersion is amorphous or crystalline,
The amorphous tadalafil-containing solid dispersion contains 100 parts by weight of sodium lauryl sulfate and 300 parts by weight of copovidone based on 100 parts by weight of tadalafil,
The crystalline tadalafil-containing solid dispersion comprises 112.5 parts by weight of sodium lauryl sulfate and 187.5 parts by weight of copovidone based on 100 parts by weight of tadalafil,
Solid dispersion containing tadalafil.
상기 타다라필 함유 고체분산체는,
37 ℃의 증류수 900ml기준 30분 이내 30중량% 이상의 용출률을 갖는, 타다라필 함유 고체분산체.The method of claim 1,
The tadalafil-containing solid dispersion,
A solid dispersion containing tadalafil having a dissolution rate of 30% by weight or more within 30 minutes based on 900ml of distilled water at 37°C.
상기 타다라필 함유 고체분산체는,
37 ℃의 증류수 900ml에서 1mg/ml 이상의 수용해도를 갖는, 타다라필 함유 고체분산체.The method of claim 1,
The tadalafil-containing solid dispersion,
Tadalafil-containing solid dispersion having an aqueous solubility of 1 mg/ml or more in 900 ml of distilled water at 37°C.
상기 고체분산체는, 경구투여용인, 타다라필 함유 고체분산체.The method according to any one of claims 1, 4 and 5,
The solid dispersion is for oral administration, tadalafil-containing solid dispersion.
상기 혼합액을 분무 건조하는 단계를 포함하는 타다라필 함유 고체분산체 제조방법으로,
상기 혼합액을 제조하는 단계는,
상기 타다라필 100 중량부에 대하여,
상기 라우릴 황산나트륨을 10 내지 150 중량부, 상기 코포비돈을 50 내지 400중량부 혼합하는, 타다라필 함유 고체분산체 제조방법에 대한 것으로,
상기 제조방법은, 용매증발법 또는 표면부착법이고,
상기 용매증발법에 따른 타다라필 함유 고체분산체 제조방법은, 타다라필 100중량부에 대하여 라우릴 황산나트륨 100 중량부 및 코포비돈 300 중량부를 혼합하고,
상기 표면부착법에 따른 타다라필 함유 고체분산체 제조방법은, 타다라필 100중량부에 대하여 라우릴 황산나트륨 112.5 중량부 및 코포비돈 187.5 중량부를 혼합하는 것인, 타다라필 함유 고체분산체 제조방법.Preparing a mixture by mixing tadalafil, sodium lauryl sulfate, and copovidone;
A method for producing a solid dispersion containing tadalafil comprising the step of spray drying the mixed solution,
The step of preparing the mixed solution,
Based on 100 parts by weight of the tadalafil,
To a method for preparing a tadalafil-containing solid dispersion, in which 10 to 150 parts by weight of sodium lauryl sulfate and 50 to 400 parts by weight of the copovidone are mixed,
The manufacturing method is a solvent evaporation method or a surface attachment method,
In the method for preparing a solid dispersion containing tadalafil according to the solvent evaporation method, 100 parts by weight of sodium lauryl sulfate and 300 parts by weight of copovidone are mixed with respect to 100 parts by weight of tadalafil,
The method for preparing a tadalafil-containing solid dispersion according to the surface attachment method is to mix 112.5 parts by weight of sodium lauryl sulfate and 187.5 parts by weight of copovidone based on 100 parts by weight of tadalafil, a method for producing a tadalafil-containing solid dispersion.
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