KR20160017798A - Tadalafil cocrystal and method for preparing thereof - Google Patents

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KR20160017798A
KR20160017798A KR1020140100694A KR20140100694A KR20160017798A KR 20160017798 A KR20160017798 A KR 20160017798A KR 1020140100694 A KR1020140100694 A KR 1020140100694A KR 20140100694 A KR20140100694 A KR 20140100694A KR 20160017798 A KR20160017798 A KR 20160017798A
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이한구
권경애
황성주
시타람 벨라가
양재권
강청
현상민
송인호
강한
이지연
조영우
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대화제약 주식회사
연세대학교 산학협력단
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Abstract

The present invention relates to tadalafil cocrystal, a preparation method and uses of the same and, more particularly, to cocrystal formed through interactions between tadalafil and a co-former, wherein the co-former can be at least one selected from the group consisting of caffeine, urea, saccharin, and malonic acid. The tadalafil cocrystal, according to the present invention, expresses an improved release profile in comparison to tadalafil, which enables to secure uniform product quality and consistent efficacy, and is useful for treating target diseases by increasing bioavailability as a result of quickly being dissolved inside gastrointestinal tract.

Description

타달라필 공결정 및 이의 제조방법{Tadalafil cocrystal and method for preparing thereof}Tadalafil cocrystal and method for preparing the same,

본 발명은 포스포다이에스터라제-5(Phosphodiesterase-5, PDE-5)억제제인 타달라필의 신규한 공결정(cocrystal), 이의 제조방법 및 용도에 관한 것이다.
The present invention relates to a novel cocrystal of tadalafil which is a phosphodiesterase-5 (PDE-5) inhibitor, its preparation method and its use.

타달라필은 IUPAC 명칭이 (6R-트랜스)-6-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-메틸-피라지노[1',2':1,6]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온 {(6R-trans)-6-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyl-pyrazino[1',2':1,6]pyrido[3,4-b]indole-1,4-dione}이고, 화학식 C22Hl9N3O4, 분자량 389.41 g/mol, 하기 [화학식 1]로 표시되는 구조를 갖는 화합물로서, 현재 씨알리스(Cialis) 라는 제품명 하에 발기부전 치료제로 시판되고 있다. The tadalafil is a compound of formula I wherein the IUPAC designation is (6R-trans) -6- (1,3-benzodioxol-5-yl) -2,3,6,7,12,12a- hexahydro- [1 ', 2': 1,6] pyrido [3,4-b] indole-1,4-dione {(6 R - trans) -6- (1,3-benzodioxol-5-yl) -2 , 3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyl -pyrazino: and [1 ', 2' 1,6] pyrido [3,4- b] indole-1,4-dione}, the formula C 22 H l9 N 3 O 4, molecular weight 389.41 g / mol, to a compound having a structure represented by formula 1, are commercially available under the product name of the current erectile dysfunction ssialriseu (Cialis).

[화학식 1][Chemical Formula 1]

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타달라필은 2003년 PDE-5 억제제로서 실데나필(제품명 비아그라), 바데나필(제품명 레비트라) 이후 3번째로 발기부전 치료제로서 미국에서 시판 허가를 얻은 이후, 여러 국가에서 판매되고 있다. 2009년에는 애드서카(Adcirca)라는 제품명 하에 폐동맥 고혈압 치료제로서 미국 FDA의 승인을 받았으며, 타국가에서도 폐동맥 고혈압 적응증에 대해 시판 허가 절차가 진행 중에 있다. 2011년에는, 미국 FDA에서 씨알리스에 대해 양성 전립선 비대증 치료제로서도 승인하였다.Tadalafil has been sold in many countries since it was granted marketing approval in the US as a third-line erectile dysfunction treatment after sildenafil (product name Viagra) and vardenafil (product name Levitra) as PDE-5 inhibitors in 2003. In 2009, the drug was approved by the US FDA as a treatment for pulmonary arterial hypertension under the product name Adcirca. In other countries, approval for pulmonary arterial hypertension is on the market. In 2011, the US FDA approved Cialis for benign prostatic hyperplasia.

타달라필은 처음에는 생명공학회사인 ICOS Corporation에 의해 개발되었고, 이후 ICOS Corporation과 Elli Lilly and Company의 조인트 벤처 회사인 Lilly ICOS, LLC에 의해 개발 및 판매되었다. 또한, 타달라필은 인도 제약회사인 Cipla에 의해 제네릭 제품인 타다시프(Tadacip)로도 제조 판매 중에 있다.
Tadalafil was originally developed by ICOS Corporation, a biotech company, and later developed and sold by ICOS Corporation and Lilly ICOS, LLC, a joint venture between Elli Lilly and Company. Tadalip is also being manufactured and sold by Tadacip, a generic product produced by Cipla, an Indian pharmaceutical company.

결정형 고체인 타달라필은 PDR(Physician Desk Reference)에 수난용성 약물로 수재되어 있으며 수용해도, 용출프로파일 내지 약효발현시간을 개선시킬 수 있는 새로운 결정형의 개발에 대한 연구가 진행되고 있다. 국내공개특허 2007-0072891에는 다양한 방출 프로파일을 가진 여러 결정형을 기술하고 있고, 국내공개특허 2007-0067173에는 수난용성 약물인 타달라필의 수용해도 개선을 통한 생체이용율을 개선하기 위해 수~수백 미크론의 입도분포를 보이는 미립자 고체 타달라필의 제조방법을 개시하고 있다. 또한 국내공개특허 2007-0100023에는 수난용성 약물인 타달라필의 신속한 약효발현을 위해 경구용 속용제형의 제조방법을 개시하고 있다.
Tadalafil, a crystalline solid, has been studied as a water-soluble drug in PDR (Physician Desk Reference) and is being studied for the development of a new crystalline form capable of improving water solubility, dissolution profiles and time of drug efficacy. Korean Patent Publication No. 2007-0072891 describes various crystal forms having various emission profiles. Domestic Laid-Open Patent Application No. 2007-0067173 discloses a method for improving the bioavailability by improving the water solubility of the tadalafil, a water-soluble drug, in the range of several to several hundred microns Discloses a method for producing fine particulate solids having a particle size distribution. In addition, Korean Patent Publication No. 2007-0100023 discloses a method for producing an oral fast solvent for rapid drug efficacy of tadalafil, a water-soluble drug.

한편, 원료의약품(Active Pharmaceutical Ingredients, API)은 다양한 결정다형(polymorphs), 무정형 분말(amorphous powder), 용매 화합물(solvates), 수화물(hydrates) 또는 염(salts) 등 다양한 형태로 제조될 수 있다. 이러한 형태들은 용해도, 용출 속도, 생체이용률(bioavailability), 정제 공정, 안정성 및 그 외 약물의 활동 특징 등이 각기 다르게 나타나기 때문에 성공적인 약물의 개발을 위해 어떤 제형을 선택할 것인가는 매우 중요한 문제이다.
Meanwhile, Active Pharmaceutical Ingredients (API) can be prepared in various forms such as various crystalline polymorphs, amorphous powders, solvates, hydrates or salts. Because these forms differ in solubility, dissolution rate, bioavailability, purification process, stability and activity characteristics of other drugs, what formulations to choose for successful drug development is a very important issue.

일반적으로 사용되는 고형제제는 복용이 편리하고, 컴팩트하며 안정하다는 장점을 가지며, 특히 결정형은 열역학적으로 가장 안정하기 때문에 선호되는 고형 제제중의 하나이다. 그러나 이러한 장점에도 불구하고 결정형은 용해도나 용출 속도면에서 좋은 효과를 나타내지 못하여 경구 흡수율이 낮은 경우가 발생하기도 한다. 이러한 문제점을 해결하기 위해 이온화가 가능한 화합물의 경우 염(salt)의 형태를 이용한다. 이때 염은 결정다형, 용매화물 또는 수화물 등의 다양한 형태로 존재가 가능하나, 염을 형성하기 위해서는 화합물 내에 산(acidic) 또는 염기(basic)의 작용기(functional group)을 가지고 있어야 하는 제한이 있다. 이에 반해 공결정(cocrystal)은 산 또는 염기 작용기가 없는 화합물에 대해서도 수소결합 및 이온결합을 통한 쌍극자-쌍극자 상호작용(dipole-dipole interaction)을 할 수 있는 작용기가 있으면 이론적으로 시도할 수 있으므로 응용범위가 확대될 수 있으며, 원료의약품(API)과 코포머(co-former)가 서로 상보적인 수소결합 내지 이온결합을 통한 쌍극자-쌍극자 상호작용에 의하여 결정화가 된다면 동일한 분자들의 결정보다 열역학적으로 매우 안정한 형태를 이룰 수 있다.
Commonly used solid formulations have the advantage of being convenient to use, compact and stable, and especially the crystalline form is one of the preferred solid formulations because it is the most thermodynamically stable. Despite these advantages, however, the crystalline form may not exhibit a good effect in terms of solubility or dissolution rate, resulting in low oral absorption. In order to solve this problem, a salt form is used for an ionizable compound. In this case, the salt may exist in various forms such as crystalline polymorph, solvate, or hydrate. However, in order to form a salt, there is a restriction that the compound must have an acidic or basic functional group. On the other hand, cocrystal can be theoretically tried if there is a functional group capable of dipole-dipole interaction through hydrogen bonding and ionic bonding even for a compound having no acid or base function, (API) and co-former are crystallized by dipole-dipole interactions through complementary hydrogen bonds or ionic bonds, they are more thermodynamically stable than crystals of the same molecules .

타달라필 공결정과 관련해서는, 미국 특허 제8,586,587호에는 타다라필과 코포머(co-former)로서 옥살산, 말론산, 4-히드록시벤조산, 메틸파라벤, 3-페닐프로판산을 사용하여 타달라필 공결정을 제조하였다고 개시하고 있으며, 비네샤 등(V. Vinesha et al.)의 논문[Int. Res. J. Pharm. 2013, 4(4)]에는 타다라필과 살리실산의 1:1 공결정을 제조하여 타달라필의 용해도를 증가시켰다고 기재되어 있다.
Regarding the tadalafil crystal determination, U.S. Patent No. 8,586,587 discloses that tadalafil and co-formers such as oxalic acid, malonic acid, 4-hydroxybenzoic acid, methylparaben, and 3- Discloses that the co-crystals are prepared, see V. Vinesha et al., Int. Res. J. Pharm. 2013, 4 (4) discloses that 1: 1 co-crystals of tadalafil and salicylic acid are prepared to increase the solubility of tadalafil.

그러나, 공결정의 형성은 매우 예측 불가능하며, 구조적 변화를 분자 치환 패턴 또는 분자 기하구조에 있어서 변화의 함수로서 예측하는 것은 어려운 것으로 알려져 있다. 또한, 상기 선행문헌에서 개시된 공결정의 용해도 개선 정도는 아직까지 만족스럽지 못한 실정이며, 타달라필의 수용해도 및 용출 프로파일이 개선된 공결정에 대한 필요성이 여전히 요구되고 있다.
However, the formation of co-crystals is very unpredictable and it is known that it is difficult to predict structural changes as a function of change in molecular substitution patterns or molecular geometries. In addition, the degree of solubility improvement of the co-crystals disclosed in the above-mentioned literatures is still unsatisfactory, and there is still a need for a co-crystallization in which the acceptability and elution profile of the tadalafil are improved.

이에 본 발명자들은 타달라필의 수용해도 및 용출 프로파일을 개선시키기 위해 연구를 거듭 수행한 결과, 카페인(caffeine), 요소(urea), 사카린(saccharin), 또는 말론산(malonic acid)을 코포머로 선택하여 타달라필과의 공결정을 제조하였고, 이들 타달라필 공결정이 원료 타달라필에 비해 놀랍게도 향상된 용출 프로파일을 가지고 있음을 발견하여, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
Accordingly, the present inventors have repeatedly conducted studies to improve the water solubility and dissolution profile of tadalafil. As a result, they have found that caffeine, urea, saccharin, or malonic acid can be coformed To prepare co-crystals with tadalafil. These co-crystals have an surprisingly improved dissolution profile compared to the raw material tadalafil, and have completed the present invention.

본 발명의 목적은 향상된 용출 프로파일을 나타내어 생체이용율이 개선될 수 있는 타달라필과 코포머의 공결정으로서, 코포머가 카페인(caffeine), 요소(urea), 사카린(saccharin), 및 말론산(malonic acid)으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상인 것인 공결정을 제공하는 것이다.It is an object of the present invention to provide a co-formulator comprising a co-formulator of caffeine, urea, saccharin, and malonic acid malonic acid). < / RTI >

본 발명의 다른 목적은 상기 타달라필의 공결정을 제조하는 방법을 제공하는 것이다. Another object of the present invention is to provide a method for producing the talarafil crystal.

본 발명의 또 다른 목적은 상기 타달라필의 공결정을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
It is a further object of the present invention to provide a pharmaceutical composition comprising the co-crystallization of the tadalafil.

상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명의 일 측면에 따르면, 타달라필과 코포머의 공결정으로서, 코포머가 카페인(caffeine), 요소(urea), 사카린(saccharin), 및 말론산(malonic acid)으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상인 것인 공결정이 제공된다.
In order to achieve the above object, according to one aspect of the present invention, there is provided a method for producing a caffeine comprising coaffeine, caffeine, urea, saccharin, and malonic acid ). ≪ / RTI >

본 발명에서, '공결정(cocrystal)'은 상온에서 2 종류 이상의 고체로 구성된 결정질 고체를 의미하며, 공결정을 구성하는 각각의 고체는 서로 구별되는 물리적 특징, 예를 들면, 분자구조, 녹는점 또는 흡열량 등을 가지고 있다. 본 발명의 타달라필 공결정은 구조적으로 수소결합 내지 이온결합을 할 수 있는 작용기를 가지고 있고, 수소결합이 가능한 코포머 또는 이온결합이 가능한 코포머와의 상호작용을 통해 공결정을 형성한다. 공결정은 한 분자의 용매 또는 그 이상의 용매를 결정 격자 내에 삽입시킬 수 있어 공결정의 용매화물 또는 수화물로서 존재할 수 있다.In the present invention, 'cocrystal' means a crystalline solid composed of two or more solids at room temperature, and each solid constituting the co-crystals has physical characteristics distinguishable from each other, for example, molecular structure, melting point Or absorbed heat. The tadalafil coarse crystal of the present invention has a functional group capable of forming a hydrogen bond or an ionic bond structurally and forms a co-crystal through interaction with a co-polymer capable of hydrogen bonding or a co-polymer capable of ionic bonding. The co-crystals can be present as solvates or hydrates of co-crystals, which can insert one molecule of solvent or more solvent into the crystal lattice.

본 발명에서, 타달라필 공결정은 서로 수소 결합 내지 이온 결합을 하고 있으며, 상기 공결정의 결합은 파이-스태킹(pi-stacking), 게스트-호스트 복합체형성(guest-host complexation) 또는 반데르발스 상호작용(van der Waals interaction)등의 힘에 의해 형성된다.
In the present invention, the tadalafil co-crystals are hydrogen-bonded or ion-bonded to each other, and the bonding of the co-crystals can be accomplished by pi-stacking, guest-host complexation, And van der Waals interaction.

본 발명에서, '코포머(co-former)'는 타달라필과 수소 또는 이온결합을 하여 타달라필 공결정을 형성하는 물질로서 상온에서 고체로 존재하며, 카페인(caffeine), 요소(urea), 사카린(saccharin), 및 말론산(malonic acid)으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다.
In the present invention, 'co-former' is a substance that forms tadelafil co-crystals by hydrogen bonding with tallafil and exists as a solid at room temperature, and contains caffeine, urea, , Saccharin, and malonic acid. The saccharide may be selected from the group consisting of saccharin, saccharin, and malonic acid.

상기 타달라필 공결정에서 타달라필과 코포머의 몰비율은 4:1 내지 1:4일 수 있고, 바람직하게는 1:1 내지 1:3일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 1:1 내지 1:2일 수 있다.
The molar ratio of the tadalafil and coformer in the tadalafil crystal may be from 4: 1 to 1: 4, preferably from 1: 1 to 1: 3, more preferably from 1: 1 to 1: 1: 2.

구체적인 일 실시예에서, 상기 타달라필 공결정은 타달라필-카페인(1:1) 공결정일 수 있다. 또한, 상기 타달라필-카페인(1:1) 공결정은 XRD 상에서 약 2θ = 7.64, 14.08, 17.61, 18.19, 22.92, 26.56°의 특징적인 피크를 나타내는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.
In one specific embodiment, the tadelafil crystal may be a tadafil-caffeine (1: 1) crystal. Also, the tadalafil-caffeine (1: 1) co-crystals can be characterized by a powder X-ray diffraction pattern exhibiting characteristic peaks at about 2? = 7.64, 14.08, 17.61, 18.19, 22.92, 26.56 ° on XRD have.

구체적인 일 실시예에서, 상기 타달라필 공결정은 타달라필-요소(1:1) 공결정일 수 있다. 또한, 상기 타달라필-요소(1:1) 공결정은 XRD 상에서 약 2θ = 8.21, 11.73, 16.5, 17.57, 23.5°의 특징적인 피크를 나타내는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.
In one specific embodiment, the tadelafil crystal may be a tadelafil-element (1: 1) crystal. In addition, the talarla peel-urea (1: 1) co-crystals can be characterized by a powder X-ray diffraction pattern exhibiting characteristic peaks at about 2? = 8.21, 11.73, 16.5, 17.57, 23.5 ° on XRD.

구체적인 일 실시예에서, 상기 타달라필 공결정은 타달라필-사카린(1:2) 공결정일 수 있다. 또한, 상기 타달라필-사카린(1:2) 공결정은 XRD 상에서 약 2θ = 7.99, 15.75, 18.01, 26.52°의 특징적인 피크를 나타내는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.
In one specific embodiment, the tadelafil crystal may be tadelafil-saccharin (1: 2) crystal. The talarfil-saccharin (1: 2) co-crystal may also be characterized by a powder X-ray diffraction pattern exhibiting characteristic peaks at about 2? = 7.99, 15.75, 18.01, 26.52 ° on XRD.

구체적인 일 실시예에서, 상기 타달라필 공결정은 타달라필-말론산(1:1) 공결정일 수 있다. 또한, 상기 타달라필-말론산(1:1) 공결정은 XRD 상에서 약 2θ = 6.47, 9.58, 14.83, 26.19°의 특징적인 피크를 나타내는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.
In one specific embodiment, the tadelafil coarse crystal may be a tadalafil-malonic acid (1: 1) coarse crystal. The talarfil-malonic acid (1: 1) co-crystal may also be characterized by a powder X-ray diffraction pattern exhibiting characteristic peaks at about 2? = 6.47, 9.58, 14.83, 26.19 ° on XRD.

본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 타달라필 공결정은 타달라필, 코포머 및 제3의 분자로 이루어질 수 있다. 이때, 타달라필과 제3의 분자는 서로 수소결합 또는 이온결합을 하고, 코포머와 제3의 분자는 서로 수소결합 또는 이온결합을 한다. 상기 제3의 분자의 예로는 약제학적으로 허용가능한 첨가제 또는 부형제일 수 있으며, 약리학적으로 활성을 갖는 또 다른 원료의약품(API, active pharmaceutical ingredient)일 수 있다.
According to another aspect of the present invention, the tadalafil crystal may be composed of a tadalafil, a coformer, and a third molecule. At this time, the tadalafil and the third molecule are hydrogen-bonded or ion-bonded to each other, and the coformer and the third molecule are hydrogen-bonded or ion-bonded to each other. An example of the third molecule may be a pharmaceutically acceptable additive or an excipient and may be another active pharmaceutical ingredient (API) having pharmacological activity.

본 발명의 다른 측면에 따르면, 타달라필 공결정을 제조하는 방법이 제공된다. 본 발명에 따른 타달라필의 공결정은 용매증발법, 냉각법, 또는 비용매를 결정화 용매로 사용하는 용매결정화법에 의해 용이하게 제조할 수 있다. 구체적으로 타달라필 공결정의 제조방법은,According to another aspect of the present invention, there is provided a method of manufacturing a talarulofil crystal. The crystal of tadalafil according to the present invention can be easily prepared by a solvent evaporation method, a cooling method, or a solvent crystallization method using a non-solvent as a crystallization solvent. Specifically, the production method of the tadelafil co-

1) 타달라필과 카페인, 요소, 사카린 및 말론산으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상인 코포머를 용매에 용해시켜 용액을 제조하는 단계(단계 1); 1) preparing a solution by dissolving a coformer, which is selected from the group consisting of tadalafil, caffeine, urea, saccharin and malonic acid, in a solvent (step 1);

2) 상기 타달라필과 코포머를 용매에 용해한 용액으로부터 타달라필 공결정을 형성시키는 단계(단계 2); 및 2) a step of forming tadelafil co-crystals from a solution in which the tadalafil and coformer are dissolved in a solvent (step 2); And

3) 생성된 타달라필 공결정을 회수하는 단계(단계 3)를 포함할 수 있다.
3) recovering the produced talar diffraction crystal (step 3).

상기 단계 1에서 사용되는 용매는 물(water), 메탄올(methanol), 에탄올(ethanol), 이소프로판올(isopropanol), n-부탄올(n-butanol), 2-부탄올(2-butanol)과 같은 극성 양성자성(polar protic) 용매류; 아세톤(acetone), 메틸 에틸 케톤(methyl ethyl ketone, pentanone), 메틸 이소부틸 케톤(methyl isobutyl ketone), 아세토페논(acetophenone), 메틸 아세테이트(methyl acetate), 에틸 아세테이트(ethyl acetate), 이소프로필 아세테이트(isopropyl acetate), 이소부틸 아세테이트(isobutyl acetate), 터트-부틸 아세테이트(tert-butyl acetate), 아세토니트릴(acetonitrile), 아크릴로니트릴(acrylonitrile), 디메틸포름아미드(dimethylformamide), 니트로메탄(nitromethane), 니트로에탄(nitroethane), 포름산(formic acid), 아세트산(acetic acid), 디메틸술폭시드(dimethylsulfoxide), 테트라히드로푸란(tetrahydrofuran)과 같은 극성 비양성자성(polar aprotic) 용매류; 및 디에틸 에테르(diethyl ether), 디이소프로필 에테르(diisopropyl ether), 터트-부틸 메틸 에테르(tert-butyl methyl ether), 디옥산(dioxane), 아니솔(anisole), 2,2-디메톡시프로판(2,2-dimethoxypropane), 펜탄(pentane), 헥산(hexane), 헵탄(heptane), 옥탄(octane), 시클로헥산(cyclohexane), 메틸렌클로라이드(methylene chloride), 클로로포름(chloroform), 1,2-디클로로에탄(1,2-dichloroethane), tert-부틸-클로라이드(tert-butyl chloride), 1,1,1-트리클로로에탄(1,1,1-trichloroethane), 1,1,2-트리클로로에탄(1,1,2-trichloroethane), 카본 테트라클로라이드(carbon tetrachloride), 벤젠(benzene), 톨루엔(toluene), 크실렌(xylene)과 같은 무극성(non-polar) 용매류로 구성되는 군에서 선택되는 하나 또는 둘 이상의 혼합 용매일 수 있다. 바람직하게는, 테트라히드로푸란, 물, 아세톤, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 메틸 아세테이트 및 에틸 아세테이트로 구성되는 군에서 선택되는 하나 또는 둘 이상의 혼합 용매를 사용할 수 있다. 더욱 바람직하게는, 아세톤 또는 아세토니트릴인 용매를 사용할 수 있다.
The solvent used in the step 1 may be polar aprotic solvents such as water, methanol, ethanol, isopropanol, n-butanol and 2-butanol. polar protic solvents; Acetone, methyl ethyl ketone, pentanone, methyl isobutyl ketone, acetophenone, methyl acetate, ethyl acetate, isopropyl acetate isopropyl acetate, isobutyl acetate, tert-butyl acetate, acetonitrile, acrylonitrile, dimethylformamide, nitromethane, nitro Polar aprotic solvents such as nitroethane, formic acid, acetic acid, dimethylsulfoxide, tetrahydrofuran, and the like; And diethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, dioxane, anisole, 2,2-dimethoxypropane But are not limited to, 2,2-dimethoxypropane, pentane, hexane, heptane, octane, cyclohexane, methylene chloride, chloroform, Dichloroethane, 1,2-dichloroethane, tert-butyl chloride, 1,1,1-trichloroethane, 1,1,2-trichloroethane Non-polar solvents such as 1,1,2-trichloroethane, carbon tetrachloride, benzene, toluene, xylene, and the like. Or two or more daily for mixing. Preferably, one or more mixed solvents selected from the group consisting of tetrahydrofuran, water, acetone, acetonitrile, methanol, ethanol, methyl acetate and ethyl acetate can be used. More preferably, a solvent which is acetone or acetonitrile can be used.

상기 단계 1에서 타달라필과 코포머를 용매에 용해한 용액을 제조함에 있어서, 용매에 투입되는 타달라필과 코포머의 투입 순서에 대해서 본 발명에서는 특별히 제한을 두지 않는다. 충분한 교반을 통해 타달라필과 코포머를 용해시키며, 필요하다면 혼합용액을 가온하여 완전히 용해시키는 것이 좋다. 이때, 용해온도는 0℃ 내지 용매의 환류온도 범위이며, 바람직하기로는 20℃ 내지 150℃ 온도범위이며, 필요하다면 30℃ 내지 150℃ 온도 범위에서 가온하여 완전히 용해된 투명 용액을 얻을 수 있다.
In the above step 1, in the preparation of the solution in which the tadalafil and coformer are dissolved in a solvent, the order of introduction of the tadalafil and coformer to be added to the solvent is not particularly limited in the present invention. It is recommended to dissolve the tadalafil and coformer by thorough stirring and, if necessary, heat the mixed solution to dissolve completely. At this time, the melting temperature is in the range of 0 ° C to the reflux temperature of the solvent, preferably 20 ° C to 150 ° C, and if necessary, the solution is heated at the temperature range of 30 ° C to 150 ° C to obtain a completely dissolved transparent solution.

상기 단계 2의 타달라필 공결정을 형성시키는 단계는 상기 혼합용액을 서서히 교반하면서 용매를 증발시키는 '용매증발법'에 의해 수행될 수 있다. 용매증발은 10℃ 내지 150℃ 온도, 바람직하기로는 20℃ 내지 70℃ 온도 범위를 유지하도록 하며, 증발온도를 너무 높게 유지하면 타달라필이 분해되어 공결정의 수율이 저하되는 요인이 될 수 있으므로 분해온도 미만을 유지하는 것이 좋다. 용매증발 시간은 20분 내지 70시간이며, 너무 빠르면 공결정의 순도가 낮아질 수 있으므로 적절한 증발속도를 유지하면서 증발하는 것이 좋다.
The step of forming the tadalafil crystal of step 2 may be performed by a 'solvent evaporation method' in which the solvent is evaporated while slowly stirring the mixed solution. The solvent evaporation is carried out at a temperature of 10 to 150 ° C, preferably 20 to 70 ° C. If the evaporation temperature is kept too high, the talarfil may be decomposed to decrease the yield of the coarse crystal It is better to keep below the decomposition temperature. The solvent evaporation time is from 20 minutes to 70 hours. If it is too fast, the purity of the co-crystals may be lowered. Therefore, it is preferable to evaporate while maintaining a proper evaporation rate.

대안적으로, 상기 용액을 -30℃ 내지 20℃ 온도로 빠르게 혹은 느리게 냉각시켜 과포화 상태를 유도하는 '냉각법'에 의해 결정을 생성시킬 수 있다. 냉각속도는 0.01 내지 20℃/분을 유지하는 것이 좋으며, 냉각속도가 낮을 경우 공결정 형성시간이 길어서 생산성이 낮을 수 있고, 냉각속도가 높을 경우 작은 입자 크기의 공결정이 형성되어 결정의 회수가 어려울 수 있다.
Alternatively, crystals can be generated by a " cooling method " in which the solution is rapidly or slowly cooled to a temperature of -30 캜 to 20 캜 to induce a supersaturated state. The cooling rate is preferably maintained at 0.01 to 20 ° C / min. When the cooling rate is low, the co-crystal formation time is long and the productivity is low. When the cooling rate is high, It can be difficult.

또 다른 대안으로, 상기 용액에 결정화 용매로서 비용매를 추가로 첨가하는 '용매결정화법'에 의해 결정을 생성시킬 수 있다. 이때 사용되는 결정화 용매는 타달라필에 대한 용해도가 낮은 비용매로서, 예를 들면 이소프로판올, 부탄올, 사이클로헥산, 펜타놀, 클로로포름, 또는 이들로부터 선택된 2종 이상의 혼합용매를 사용할 수 있다.
As another alternative, crystals can be produced by a ' solvent crystallization method ' in which a non-solvent is added to the solution as a crystallization solvent. The solvent used for the crystallization is a low-solubility solvent such as isopropanol, butanol, cyclohexane, pentanol, chloroform, or a mixed solvent of two or more thereof.

그 밖에도 공결정의 생성을 촉진하기 위하여 상기 용액에 결정 시드(seed)를 첨가할 수도 있다.
In addition, a crystal seed may be added to the solution to promote the formation of a co-crystal.

상기 단계 3에서 상기 생성된 타달라필의 공결정을 회수하는 방법은 통상의 방법을 적절히 이용하는데, 예를 들면 중력이나 흡입에 의한 여과법, 원심 분리법, 또는 이와 유사한 방법을 이용하여 공결정을 회수할 수 있다. 회수된 공결정은 상기에서 설명한 비용매를 이용하여 세척함으로써 공결정의 순도를 보다 높일 수도 있다.
The method for recovering the co-crystals of the produced tadalafil in the step 3 suitably uses a conventional method. For example, it is possible to recover the coarse crystal by using filtration by gravity or suction, centrifugal separation, can do. The recovered co-crystals may be further purified by cleansing using the non-coalescer described above.

또 다른 측면에서, 본 발명은 타달라필과 카페인, 요소, 사카린 및 말론산으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상인 코포머를 그라인딩하여 타달라필 공결정을 제조하는 방법을 제공한다.
In another aspect, the present invention provides a method of preparing a talladal fi lm crystal by grinding co-formers having at least one selected from the group consisting of tadalafil, caffeine, urea, saccharin, and malonic acid.

상기 방법에서는, 타달라필과 코포머를 모르타르(Mortar), 그라인더(Grinder) 또는 밀(Mill)에서 그라인딩하여 결정을 수득하거나, 용매를 첨가하여 그라인딩 후 건조하여 용매를 제거하여 결정을 수득할 수 있으며, 상기 용매는 비양자성 용매, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드, 디메틸아세타아미드, 아세토니트릴, 에테르계 용매, 테트라히드로푸란, 1,4-다이옥산, 알코올계 용매, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 프로판올, 이소부탄올, n-부탄올, t-부탄올, 에틸렌글리콜, 디클로로메탄, 아세톤, 메틸에틸케톤, 증류수 중에서 1종 또는 2종 이상을 선택 혼합한 것일 수 있다.
In the above method, a crystal can be obtained by grinding a talarlafil and a coformer in a mortar, a grinder, or a mill to obtain crystals, or a solvent is added to the granules, followed by drying after grinding to remove the solvent to obtain crystals Wherein the solvent is selected from the group consisting of an aprotic solvent, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, dimethylacetamide, acetonitrile, an ether solvent, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, an alcohol solvent, methanol, ethanol, isopropanol, propanol , Butanol, isobutanol, n-butanol, t-butanol, ethylene glycol, dichloromethane, acetone, methyl ethyl ketone and distilled water.

공결정은 분말 X-선 회절법(PXRD), 시차주사열량측정법(DSC), 적외선분광법(FT-IR), 핵자기공명분광법(NMR) 등으로 확인할 수 있다. PXRD 데이터는 부루커 액스 D8 어드밴스(Bruker Axe, D8 Advance) 분말 X-선 회절기를 사용하여 발생되는 파장 1.541Å의 CuKα-1 X-선을 이용하거나, Rigaku 사의 SmartLAB 모델을 이용하여 얻을 수 있다. DSC 데이터는 TA사 DSC Q100를 사용하여 10℃/min의 승온 속도로 10~350 ℃의 온도 구간에서 측정하여 얻을 수 있다. FT-IR 데이터는 퍼킨엘머 시스템 스펙트럼 1(Perkin Elmer System Spectrum 1) 적외선분광광도계를 사용하여 KBr법으로 시료펠렛을 만들어 450 ~ 4,000cm-1 구간에서 4cm-1의 정확도(resolution)로 측정하여 얻을 수 있다. 1H-NMR은 제올사의 400메가허츠(모델 JNM-AL300)를 사용하고, 시료는 디메틸설폭시드(DMSO-d6)로 용해시켜 측정할 수 있다.
Co-crystals can be confirmed by powder X-ray diffraction (PXRD), differential scanning calorimetry (DSC), infrared spectroscopy (FT-IR), nuclear magnetic resonance spectroscopy (NMR) PXRD data can be obtained using a CuKα-1 X-ray with a wavelength of 1.541 Å, generated using a Bruker Ax D8 Advance powder X-ray diffractometer, or using a SmartLAB model from Rigaku. The DSC data can be obtained by measuring the temperature range of 10 to 350 ° C at a rate of 10 ° C / min using a DSC Q100 manufactured by TA Corporation. FT-IR; Perkin Elmer System data spectrum 1 (Perkin Elmer System Spectrum 1) using an infrared spectrophotometer made of a sample of pellets by KBr method obtained by measuring at 450 ~ 4,000cm -1 intervals with an accuracy (resolution) of 4cm -1 . 1 H-NMR can be measured by using 400 meg hertz (model JNM-AL 300) from Zeol and dissolving the sample with dimethyl sulfoxide (DMSO-d6).

또한 본 발명의 타달라필 공결정과 타달라필 결정형의 비교용출시험 결과 실시예의 모든 타달라필 공결정에서 타달라필에 비해 우수한 용출율을 나타내는 것을 확인하였으며, 이를 통해 당업자는 타달라필 공결정의 용해도 및 생체이용율이 우수할 것이 유추가능하다.
As a result of the comparative dissolution test of the tadalafil crystal and the tadalafil crystalline form of the present invention, it was confirmed that all of the tadalafil crystals of the present Example had an excellent dissolution rate as compared to the tadalafil, It is possible to deduce that the solubility and bioavailability of the compound of the present invention is excellent.

본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명은 상기 타달라필 공결정을 포함하는 PDE-5 억제 효능을 갖는 약제학적 조성물을 제공한다. 상기 약제학적 조성물은 PDE-5 억제에 의해 치료될 수 있는 질환, 예를 들어 발기부전, 폐동맥 고혈압, 또는 양성 전립선 비대증 등의 치료에 사용될 수 있다.
In another aspect of the present invention, there is provided a pharmaceutical composition having PDE-5 inhibitory activity comprising the above-mentioned tadapalpic hole crystals. The pharmaceutical composition may be used for the treatment of diseases that can be treated by PDE-5 inhibition, such as erectile dysfunction, pulmonary hypertension, or benign prostatic hyperplasia.

본 발명의 타달라필 공결정을 포함한 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체는 경구투여시에는 결합제, 활택제, 붕해제, 부형제, 가용화제, 분산제, 안정화제, 현탁화제, 색소, 향료 등을 사용할 수 있으며, 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭서, 현탁제, 시럽 등의 형태로 제조할 수 있다. 또한 용액, 현탁액, 정제, 환약, 캡슐, 서방형 제제 등으로 제형화할 수 있다.
The pharmaceutical composition comprising the tadalafil co-crystals of the present invention may comprise a pharmaceutically acceptable carrier. The pharmaceutically acceptable carrier may be a binder, a lubricant, a disintegrant, an excipient, a solubilizing agent, a dispersing agent, a stabilizer, a suspending agent, a pigment, a fragrance, Suspensions, syrups, and the like. It can also be formulated into solutions, suspensions, tablets, pills, capsules, sustained release formulations and the like.

한편, 제제화에 적합한 담체, 부형제 및 희석제의 예로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미결정 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 또는 광물유 등이 사용될 수 있다. 또한, 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
Examples of suitable carriers, excipients and diluents for formulation include lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, maltitol, starch, acacia, alginate, gelatin, calcium phosphate, calcium silicate, Cellulose, microcrystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone, water, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate or mineral oil may be used. Further, it may further contain a filler, an anti-coagulant, a lubricant, a wetting agent, a fragrance, a preservative, and the like.

본 발명의 약제학적 조성물의 투여량과 횟수는 치료할 질환, 투여 경로, 환자의 연령, 성별 및 체중 및 질환의 중등도 등의 여러 관련 인자와 함께, 활성성분인 약물의 종류에 따라 결정된다.The dosage and frequency of the pharmaceutical composition of the present invention is determined depending on the type of the active ingredient, together with various related factors such as the disease to be treated, the route of administration, the age, sex, and weight and disease severity of the patient.

본 발명의 타달라필 공결정은, 원료의약품인 타달라필 자체 보다 향상된 용출 프로파일을 나타내어, 의약품으로서 우수한 작용효과와 균일한 품질을 확보할 수 있다는 점에서 매우 중요하다. 이러한 타달라필 공결정의 특성은 종래 타달라필에 비해 제한된 시간 내 위장관내에서 빠르게 용해되어 생체이용율의 증가를 가져오고, 또한 발기부전, 폐동맥 고혈압, 전립선 비대증 등의 치료의 본질적인 목적에 부합하여 빠른 약효발현시간으로 환자들에게도 유용한 효과를 나타낼 수 있을 것이다.
The tabular crystal of the present invention exhibits an improved dissolution profile than that of the raw material medicinal tablets, and is very important from the viewpoint of securing an excellent action effect and uniform quality as medicines. The characteristics of such tadelafil co-crystals are rapidly dissolved in the gastrointestinal tract within a limited time compared to the tadalafil, resulting in an increase in bioavailability, and in accordance with the intrinsic purpose of treatment such as erectile dysfunction, pulmonary hypertension and enlargement of the prostate The rapid efficacy of the drug can be useful for patients.

도 1a는 본 발명에 따른 타달라필-카페인(1:1) 공결정의 PXRD를 나타낸 도이다.
도 1b는 본 발명에 따른 타달라필-카페인(1:1) 공결정, 카페인, 타달라필의 PXRD를 함께 나타낸 도이다.
도 1c는 본 발명에 따른 타달라필-카페인(1:1) 공결정, 카페인, 타달라필의 DSC 그래프를 함께 나타낸 도이다.
도 2a는 본 발명에 따른 타달라필-요소(1:1) 공결정의 PXRD를 나타낸 도이다.
도 2b는 본 발명에 따른 타달라필-요소(1:1) 공결정, 요소, 타달라필의 PXRD를 함께 나타낸 도이다.
도 2c는 본 발명에 따른 타달라필-요소(1:1) 공결정, 요소, 타달라필의 DSC 그래프를 함께 나타낸 도이다.
도 3a은 본 발명에 따른 타달라필-사카린(1:2) 공결정의 PXRD를 나타낸 도이다.
도 3b는 본 발명에 따른 타달라필-사카린(1:2) 공결정, 사카린, 타달라필의 PXRD를 함께 나타낸 도이다.
도 3c는 본 발명에 따른 타달라필-사카린(1:2) 공결정, 사카린, 타달라필의 DSC 그래프를 함께 나타낸 도이다.
도 4a는 본 발명에 따른 타달라필-말론산(1:1) 공결정의 PXRD를 나타낸 도이다.
도 4b는 본 발명에 따른 타달라필-말론산(1:1) 공결정, 말론산, 타달라필의 PXRD를 함께 나타낸 도이다.
도 4c는 본 발명에 따른 타달라필-말론산(1:1) 공결정, 말론산, 타달라필의 DSC 그래프를 함께 나타낸 도이다.
도 5는 본 발명에 따른 타달라필-카페인(1:1) 공결정, 타달라필-요소(1:1) 공결정, 타달라필-사카린(1:2) 공결정, 및 타달라필-말론산(1:1) 공결정과 타달라필 원료의 비교용출시험 결과를 나타낸 도이다. Figure 1A shows PXRD of a tadalafil-caffeine (1: 1) co-crystal according to the present invention.
FIG. 1B is a graph showing PXRD of tadalafil-caffeine (1: 1) co-crystals, caffeine, and tadalafil according to the present invention.
FIG. 1C is a graph showing DSC graphs of the tadalafil-caffeine (1: 1) crystal, caffeine and tadalafil according to the present invention.
Figure 2a illustrates PXRD of a tadalafil-element (1: 1) co-crystal according to the present invention.
FIG. 2B is a diagram showing PXRD of a tandalle fill-element (1: 1) crystal, element, and tandem fill according to the present invention.
FIG. 2C is a diagram showing a DSC graph of a talarfil-element (1: 1) crystal, element, and talarpil according to the present invention.
Figure 3a shows PXRD of tadalafil-saccharin (1: 2) co-crystals according to the invention.
FIG. 3B is a graph showing PXRD of tadalafil-saccharin (1: 2) co-crystals, saccharin and tadalafil according to the present invention.
FIG. 3c is a graph showing DSC graphs of tadalafil-saccharin (1: 2) co-crystals, saccharin and tadalafil according to the present invention.
4A is a diagram showing PXRD of a tadalafil-malonic acid (1: 1) co-crystal according to the present invention.
FIG. 4B is a graph showing PXRD of tadalafil-malonic acid (1: 1) co-crystal, malonic acid, and tadalafil according to the present invention.
FIG. 4c is a graph showing DSC graphs of tadalafil-malonic acid (1: 1) co-crystals, malonic acid, and tadalafil according to the present invention.
FIG. 5 is a graph showing the results of a comparison between the talarfil-caffeine (1: 1) coarse crystal, talarfil-element (1: 1) coarse crystal, talarfil- -Malonic acid (1: 1) co-crystals and Talafil raw materials.

이하 하기 실시예에 의하여 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들로 한정되는 것은 아니다.
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to the following examples. However, the following examples are intended to illustrate the present invention, but the scope of the present invention is not limited thereto.

실시예Example 1. 타달라필-카페인(1:1)  1. Tadalafil-Caffeine (1: 1) 공결정의Co-decision 제조 Produce

타달라필(구입처: 폴파마)(1000mg)과 카페인(구입처: 칸토 카가쿠)(498.7mg)을 아세톤(ACT) 용매(140ml)에 투입 및 25℃에서 약 30분간 교반하여 타달라필과 카페인이 용해된 혼합 용액을 제조하였다. 상기 용액을 25℃에서 1시간 30분 동안 회전 증발(rotary evaporation)시켜서 생성된 분말을 건조 오븐에서 건조(60℃, 24시간) 후 타달라필:카페인(1:1) 공결정을 수득하였다.
(ACT) solvent (140 ml) and stirred at 25 ° C for about 30 minutes to obtain a solution of tadalafil and caffeine (manufactured by Takara Shuzo Co., Ltd.) To prepare a dissolved solution. The solution was rotary evaporated at 25 ° C for 1 hour 30 minutes and the resulting powder was dried (60 ° C, 24 hours) in a drying oven to yield tandem fill: caffeine (1: 1) co-crystals.

실시예Example 2. 타달라필-요소(1:1)  2. Tadalafil-Element (1: 1) 공결정의Co-decision 제조 Produce

타달라필(구입처: 폴파마)(1000mg)과 요소(구입처: 삼전)(154.25mg)을 아세톤(ACT) 용매(140ml)에 투입 및 25℃에서 약 30분간 교반하여 타달라필과 요소가 용해된 혼합 용액을 제조하였다. 상기 용액을 25℃에서 1시간 40분 동안 회전 증발(rotary evaporation)시켜서 생성된 분말을 건조 오븐에서 건조(60℃, 24시간) 후 타달라필:요소(1:1) 공결정을 수득하였다.
(ACT) solvent (140 ml) and stirred at 25 ° C for about 30 minutes to dissolve the tadalafil and urea Was prepared. The solution was rotary evaporated at 25 ° C for 1 hour and 40 minutes, and the resulting powder was dried (60 ° C, 24 hours) in a drying oven to give a tandem fill: urea (1: 1) co-crystal.

실시예Example 3. 타달라필-사카린(1:2)  3. Tadalafil - Saccharin (1: 2) 공결정의Co-decision 제조 Produce

타달라필(구입처: 폴파마)(1000mg)과 사카린(구입처: 알드리치)(940.8mg)을 아세토니트릴(ACN) 용매(280ml)에 투입 및 25℃에서 약 30분간 교반하여 타달라필과 사카린이 용해된 혼합 용액을 제조하였다. 상기 용액을 25℃에서 1시간 40분 동안 회전 증발(rotary evaporation)시켜서 생성된 분말을 건조 오븐에서 건조(60℃, 24시간) 후 타달라필:사카린(1:2) 공결정을 수득하였다.
(ACN) solvent (280 ml) and stirred at 25 ° C for about 30 minutes to obtain a solution of tadalafil and saccharin (manufactured by Takara Shuzo Co., Ltd.) To prepare a molten mixed solution. The solution was rotary evaporated at 25 DEG C for 1 hour and 40 minutes, and the resulting powder was dried (60 DEG C, 24 hours) in a drying oven to obtain tadelafil: saccharin (1: 2) co-crystals.

실시예Example 4. 타달라필-말론산(1:1)  4. Tadalafil-malonate (1: 1) 공결정의Co-decision 제조 Produce

타달라필(구입처: 폴파마)(1000mg)과 말론산(구입처: 대정화금)(267mg)을 아세토니트릴(ACN) 용매(120ml)에 투입 및 25℃에서 약 30분간 교반하여 타달라필과 말론산이 용해된 혼합 용액을 제조하였다. 상기 용액을 25℃에서 1시간 30분 동안 회전 증발(rotary evaporation)시켜서 생성된 분말을 건조 오븐에서 건조(60℃, 24시간) 후 타달라필:말론산(1:1) 공결정을 수득하였다.
(ACN) solvent (120 ml) and stirred at 25 ° C for about 30 minutes to obtain a solution of Tadalafil (100 mg) and Tadalafil (100 mg) A mixed solution in which malonic acid was dissolved was prepared. The solution was rotary evaporated at 25 DEG C for 1 hour 30 minutes and the resulting powder was dried (60 DEG C, 24 hours) in a drying oven to give a tadelafil: malonic acid (1: 1) co-crystal .

실험예Experimental Example 1. 타달라필  1. Talarfil 공결정의Co-decision 분말 X선  Powder X-ray 회절diffraction 분석 및 시차주사열량 분석 Analysis and differential scanning calorimetry

(1) (One) 실시예Example 1의 타달라필-카페인(1:1)  1 Tadalafil - Caffeine (1: 1) 공결정Ball decision

실시예 1의 타달라필-카페인(1:1) 공결정에 대한 X-선 분말 회절 스펙트럼 분석(PXRD) 및 시차주사열량분석(DSC)을 실시하여 그 결과를 도 1a, 1b, 및 1c에 나타내었다. 실시예 1의 공결정은 XRD 상에서 약 2θ = 7.64, 14.08, 17.61, 18.19, 22.92, 26.56°의 특징적인 피크를 나타내는 분말 X-선 회절 패턴을 가진 것으로 확인되었고(도 1a), 타달라필과는 상이한 PXRD를 나타내었으며(도 1b), DSC 그래프상 210.39℃에서 최대 흡열 피크를 나타내어(도 1c), 기존의 타달라필과는 상이한 물리화학적 성질을 갖는 신규 물질임이 확인되었다.
X-ray powder diffraction spectrum analysis (PXRD) and differential scanning calorimetry (DSC) on the tadalafil-caffeine (1: 1) co-crystals of Example 1 were carried out and the results are shown in Figs. 1a, 1b and 1c Respectively. The co-crystals of Example 1 were found to have a powder X-ray diffraction pattern showing characteristic peaks at about 2? = 7.64, 14.08, 17.61, 18.19, 22.92, 26.56 ° on XRD (Fig. 1a) Showed different PXRD (FIG. 1B), and showed a maximum endothermic peak at 210.39 ° C on the DSC graph (FIG. 1C), confirming that it was a novel material having physicochemical properties different from those of the existing tadalafil.

(2) 실시예 2의 타달라필-요소(1:1) 공결정(2) Tadalafil-element (1: 1) co-crystals of Example 2

실시예 2의 타달라필-요소(1:1) 공결정에 대한 X-선 분말 회절 스펙트럼 분석(PXRD) 및 시차주사열량분석(DSC)을 실시하여 그 결과를 도 2a, 2b, 및 2c에 나타내었다. 실시예 2의 공결정은 XRD 상에서 약 2θ = 8.21, 11.73, 16.5, 17.57, 23.5°의 특징적인 피크를 나타내는 분말 X-선 회절 패턴을 가진 것으로 확인되었고(도 2a), 타달라필과는 상이한 PXRD를 나타내었으며(도 2b), DSC 그래프상 293.41℃에서 최대 흡열 피크를 나타내어(도 2c), 기존의 타달라필과는 상이한 물리화학적 성질을 갖는 신규 물질임이 확인되었다.
X-ray powder diffraction spectrum analysis (PXRD) and differential scanning calorimetry (DSC) of the tadalafil-urea (1: 1) co-crystals of Example 2 were carried out and the results are shown in Figs. 2a, 2b and 2c Respectively. The co-crystals of Example 2 were found to have a powder X-ray diffraction pattern on XRD showing characteristic peaks at about 2? = 8.21, 11.73, 16.5, 17.57, 23.5 ° (Fig. 2a) PXRD (FIG. 2B), and showed a maximum endothermic peak at 293.41 ° C on the DSC graph (FIG. 2C), confirming that it was a novel material having physicochemical properties different from those of the existing tadalafil.

(3) 실시예 3의 타달라필-사카린(1:2) 공결정(3) Tadalafil-saccharin (1: 2) co-crystals of Example 3

실시예 3의 타달라필-사카린(1:2) 공결정에 대한 X-선 분말 회절 스펙트럼 분석(PXRD) 및 시차주사열량분석(DSC)을 실시하여 그 결과를 도 3a, 3b, 및 3c에 나타내었다. 실시예 3의 공결정은 XRD 상에서 약 2θ = 7.99, 15.75, 18.01, 26.52°의 특징적인 피크를 나타내는 분말 X-선 회절 패턴을 가진 것으로 확인되었고(도 3a), 타달라필과는 상이한 PXRD를 나타내었으며(도 3b), DSC 그래프상 124.88℃에서 최대 흡열 피크를 나타내어(도 3c), 기존의 타달라필과는 상이한 물리화학적 성질을 갖는 신규 물질임이 확인되었다.
X-ray powder diffraction spectrum analysis (PXRD) and differential scanning calorimetry (DSC) of the tadalafil-saccharin (1: 2) co-crystals of Example 3 were carried out and the results are shown in FIGS. 3a, 3b and 3c Respectively. The co-crystals of Example 3 were found to have a powder X-ray diffraction pattern exhibiting characteristic peaks at about 2? = 7.99, 15.75, 18.01, and 26.52 ° on XRD (Fig. 3a), and different PXRD (FIG. 3b), and showed a maximum endothermic peak at 124.88 ° C. on the DSC graph (FIG. 3c), confirming that it was a novel material having physicochemical properties different from those of the existing tadalafil.

(4) 실시예 4의 타달라필-말론산(1:1) 공결정(4) Tadalafil-malonic acid (1: 1) co-crystals of Example 4

실시예 4의 타달라필-말론산(1:1) 공결정에 대한 X-선 분말 회절 스펙트럼 분석(PXRD) 및 시차주사열량분석(DSC)을 실시하여 그 결과를 도 4a, 4b, 및 4c에 나타내었다. 실시예 4의 공결정은 XRD 상에서 약 2θ = 6.47, 9.58, 14.83, 26.19°의 특징적인 피크를 나타내는 분말 X-선 회절 패턴을 가진 것으로 확인되었고(도 4a), 타달라필과는 상이한 PXRD를 나타내었으며(도 4b), DSC 그래프상 225.18℃에서 최대 흡열 피크를 나타내어(도 4c), 기존의 타달라필과는 상이한 물리화학적 성질을 갖는 신규 물질임이 확인되었다.
X-ray powder diffraction spectrum analysis (PXRD) and differential scanning calorimetry (DSC) of the tadalafil-malonic acid (1: 1) co-crystals of Example 4 were carried out and the results are shown in Figures 4a, 4b, and 4c Respectively. The co-crystals of Example 4 were found to have a powder X-ray diffraction pattern exhibiting characteristic peaks at about 2? = 6.47, 9.58, 14.83, 26.19 ° on XRD (Fig. 4a) and different PXRD (FIG. 4B). The maximum endothermic peak at 225.18 ° C. on the DSC graph (FIG. 4C) was confirmed to be a novel material having physicochemical properties different from those of the existing tadalafil.

실험예Experimental Example 2. 비교 용출 시험 2. Comparative dissolution test

실시예 1 내지 4에서 얻은 타달라필 공결정과 타달라필 원료에 대해 타달라필 50mg 해당량을 사용하여 basket법(500ml 증류수, 100rpm)에 의해 용출시험을 수행하였다(n=3). 용출액을 채취한 후 원심분리하여 LC분석을 실시하였다. 비교용출시험 결과는 도 5에 도시하였다. 타달라필 원료에 비해 0~6시간 평균용해도가 타달라필-카페인 공결정은 약 5배, 타달라필-말론산 공결정은 약 3.5배, 타달라필-사카린 공결정은 약 3.3배, 타달라필-요소 공결정은 약 4.6배 정도 증가한 것으로 확인되었다.The elution test was carried out by using the basket method (500 ml of distilled water, 100 rpm) using 50 mg of tadalafil as the raw material of the tadalafil coarse crystals obtained in Examples 1 to 4 (n = 3). The eluate was collected and centrifuged to perform LC analysis. The results of the comparative dissolution test are shown in Fig. The average solubility is about 0 to 6 hours compared to the raw material of the tadalafil. The solubility of the peel-caffeine co-crystals is about 5 times, that of tadalafil-malonic acid is about 3.5 times, that of tadalafil-saccharin is about 3.3 times, It was confirmed that the tadalafil - urea crystal increased about 4.6 times.

Claims (13)

타달라필과 코포머의 공결정으로서, 코포머가 카페인(caffeine), 요소(urea), 사카린(saccharin), 및 말론산(malonic acid)으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상인 것인 타달라필 공결정.
Wherein the cofomer is at least one selected from the group consisting of caffeine, urea, saccharin, and malonic acid, decision.
제1항에 있어서, 타달라필과 코포머의 몰비율은 4:1 내지 1:4인, 타달라필 공결정.
4. The talar PA filler crystal according to claim 1, wherein the molar ratio of the tadalafil and coformer is from 4: 1 to 1: 4.
제2항에 있어서, 타달라필과 코포머의 몰비율은 1:1 내지 1:2인, 타달라필 공결정.
3. The talar PA filler crystal according to claim 2, wherein the molar ratio of the tadalafil and the coformer is 1: 1 to 1: 2.
제1항에 있어서, 상기 타달라필 공결정은 타달라필-카페인(1:1 몰비) 공결정이고, XRD 상에서 약 2θ = 7.64, 14.08, 17.61, 18.19, 22.92, 26.56°의 특징적인 피크를 나타내는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는, 타달라필 공결정.
The method of claim 1, wherein the tadelafil crystal is a tadalafil-caffeine (1: 1 molar ratio) co-crystal and has a characteristic peak at about 2? = 7.64, 14.08, 17.61, 18.19, 22.92, 26.56 ° on XRD ≪ / RTI > having a powder X-ray diffraction pattern.
제1항에 있어서, 상기 타달라필 공결정은 타달라필-요소(1:1 몰비) 공결정이고, XRD 상에서 약 2θ = 8.21, 11.73, 16.5, 17.57, 23.5°의 특징적인 피크를 나타내는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는, 타달라필 공결정.
The method of claim 1, wherein the tadelafil co-crystals are coarse crystals of a talarfil-urea (1: 1 molar ratio) and exhibit characteristic peaks at about 2? = 8.21, 11.73, 16.5, 17.57, 23.5 ° on XRD Tadalafil coarse crystal with X-ray diffraction pattern.
제1항에 있어서, 상기 타달라필 공결정은 타달라필-사카린(1:2 몰비) 공결정이고, XRD 상에서 약 2θ = 7.99, 15.75, 18.01, 26.52°의 특징적인 피크를 나타내는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는, 타달라필 공결정.
2. The method according to claim 1, wherein the tadelafil co-crystals are talarfil-saccharin (1: 2 molar ratio) co-crystals and have a characteristic peak at about 2? = 7.99, 15.75, 18.01, 26.52 ° on XRD. Ray diffraction pattern having a line diffraction pattern.
제1항에 있어서, 상기 타달라필 공결정은 타달라필-말론산(1:1 몰비) 공결정이고, XRD 상에서 약 2θ = 6.47, 9.58, 14.83, 26.19°의 특징적인 피크를 나타내는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는, 타달라필 공결정.
2. The method according to claim 1, wherein the tadelafil co-crystal is a talarfil-malonic acid (1: 1 molar ratio) co-crystal and has a characteristic peak at about 2? = 6.47, 9.58, 14.83, 26.19 ° on XRD - Tadalpille ball crystals with a line diffraction pattern.
하기 단계를 포함하는 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 타달라필 공결정의 제조방법:
1) 타달라필과 카페인, 요소, 사카린 및 말론산으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상인 코포머를 용매에 용해시켜 용액을 제조하는 단계(단계 1);
2) 상기 타달라필과 코포머를 용매에 용해한 용액으로부터 타달라필 공결정을 형성시키는 단계(단계 2); 및
3) 생성된 타달라필 공결정을 회수하는 단계(단계 3).
A method of producing a tall-shaped fillet crystal according to any one of claims 1 to 7, comprising the steps of:
1) preparing a solution by dissolving a coformer, which is selected from the group consisting of tadalafil, caffeine, urea, saccharin and malonic acid, in a solvent (step 1);
2) a step of forming tadelafil co-crystals from a solution in which the tadalafil and coformer are dissolved in a solvent (step 2); And
3) recovering the generated talarophill crystal (step 3).
제8항에 있어서, 상기 용매는 테트라히드로푸란, 물, 아세톤, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 메틸 아세테이트 및 에틸 아세테이트로 구성되는 군에서 선택되는 하나 또는 둘 이상의 혼합 용매인, 티달라필 공결정의 제조방법.
9. The process according to claim 8, wherein the solvent is one or more mixed solvents selected from the group consisting of tetrahydrofuran, water, acetone, acetonitrile, methanol, ethanol, methyl acetate and ethyl acetate. Gt;
타달라필과 카페인, 요소, 사카린 및 말론산으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상인 코포머를 그라인딩하는 단계를 포함하는 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 타달라필 공결정의 제조방법.
The method of manufacturing a tallafil crystal according to any one of claims 1 to 7, comprising grinding a coformer selected from the group consisting of tadalafil, caffeine, urea, saccharin and malonic acid.
제10항에 있어서, 타달라필과 코포머에 용매를 첨가하는 단계를 추가로 포함하는, 타달라필 공결정의 제조방법.
11. The method of claim 10, further comprising adding a solvent to the tadalafil and the coformer.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 타달라필 공결정을 포함하는 발기부전, 폐동맥 고혈압, 또는 양성 전립선 비대증 치료용 약제학적 조성물.
8. A pharmaceutical composition for treating erectile dysfunction, pulmonary hypertension, or benign prostatic hyperplasia comprising the tadalafil citrate of any one of claims 1 to 7.
제12항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
13. The pharmaceutical composition of claim 12, further comprising a pharmaceutically acceptable carrier.
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KR20200094499A (en) 2019-01-30 2020-08-07 단국대학교 천안캠퍼스 산학협력단 Tadalafil-containing solid dispersion and method for preparation the same
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KR20180096196A (en) 2017-02-20 2018-08-29 충남대학교산학협력단 Tadalafil-containing solid dispersion, pharmaceutical composition comprising the solid dispersion, and preparation method of the solid dispersion
KR20200094499A (en) 2019-01-30 2020-08-07 단국대학교 천안캠퍼스 산학협력단 Tadalafil-containing solid dispersion and method for preparation the same
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