DE69207606T2

DE69207606T2 - Unter druck aerosolzusammensetzungen

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Publication number: DE69207606T2
Application number: DE69207606T
Authority: DE
Inventors: Mark Loughborough Leicestershire Le12 9Tq Gibson; Suresh Nagarbhai Birstall Leicestershire Le4 3Fd Mistry
Original assignee: Fisons Ltd
Current assignee: Fisons Ltd
Priority date: 1991-09-25
Filing date: 1992-09-23
Publication date: 1996-06-27
Anticipated expiration: 2012-09-24
Also published as: UA41873C2; KR100275426B1; FI941388A0; ES2082507T3; NO941077D0; CA2119932A1; DE69207606T3; BG98681A; MX9205483A; TW216442B; HU9400853D0; NO941077L; WO1993005765A1; CN1071832A; EP0534731A1; HK1005564A1; GR3019098T3; CN1050285C; DE69207606D1; CA2119932C

Description

Die Erfindung betrifft Druckaerosol-Zusammensetzungen, insbesondere Zusammensetzungen von Inhalationsmitteln.
Druckaerosole für die Verabreichung von Medikamenten sowie für andere Anwendungen enthalten herkömmlicherweise einen oder mehrere verflüssigte Fluorchlorkohlenstoffe (CFC's) als Treibgas. Derartige Materialien eignen sich zum Gebrauch bei solchen Anwendungen, da sie die richtigen Dampfdrücke haben (oder in den richtigen Verhältnissen gemischt werden können, um einen Dampfdruck im richtigen Bereich zu erzielen) und im wesentlichen geschmackund geruchfrei sind.
In den letzten Jahren hat sich die Besorgnis über die Abnahme der Ozonschicht in der oberen Atmosphäre verstärkt. Man glaubt, daß diese Abnahme auf die Freisetzung von CFC's in die Atmosphäre zurückzuführen ist, und dies hat zu einer Suche nach Ersatzstoffen für den Einsatz bei allen Anwendungen von CFC's geführt. Zu diesem Zweck werden gegenwärtig Aerosole für viele Anwendungen mit Druckgasen wie z. B. Stickstoff oder Kohlenwasserstoffen unter Druck gesetzt. Solche Treibgase sind jedoch im allgemeinen nicht für den Gebrauch bei der Verabreichung von Inhalationsmitteln geeignet, da sie toxisch sind und/oder der Druck innerhalb der Patrone bei jedem Gebrauch der Vorrichtung abfällt, was zu einer nichtreproduzierbaren Dosierung führt.
Die Verwendung von Fluorkohlenwasserstoffen als Aerosoltreibgase ist gleichfalls vorgeschlagen worden. Es erwies sich jedoch als sehr schwierig, Suspensionsmittel zu finden, die in Fluorkohlenwasserstoffen löslich sind und Medikamentsuspensionen stabilisieren können.
Überraschenderweise haben wir festgestellt, daß gewisse Polymere sowohl in Aerosoltreibgasen löslich sind als auch Medikament- Zusammensetzungen stabilisieren können.
Daher wird erfindungsgemäß eine Druckaerosol zusammensetzung mit einem verflüssigten Hydrofluoralkan, einem darin dispergierbaren, pulverförmigen Medikament und einem in dem verflüssigten Hydrofluoralkan löslichen Polymer geschaffen, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymer wiederkehrende Struktureinheiten aufweist, die unter amidhaltigen Einheiten und carbonsäureesterhaltigen Einheiten ausgewählt sind.
Das Polymer kann ein Homopolymer sein. d. h. das Polymer besteht aus den gleichen wiederkehrenden Struktureinheiten, oder es kann ein Copolymer sein. d. h. das Polymer enthält wiederkehrende Einheiten zusätzlich zu entweder amidhaltigen oder carbonsäureesterhaltigen Einheiten. Das Polymer kann auch ein Copolymer aus amidhaltigen Einheiten ure Carbonsaureester- Einheiten sein. Solche Copolymere können entweder Blockcopolymere oder statistische Copolymere sein.
Wir bevorzugen Polymere, die wiederkehrende Struktureinheiten aufweisen, welche eine Amidgruppe enthalten. Besonders bevorzugt ist 1-Ethylen-pyrrolidin-2-on als amidhaltige Einheit. Ganz besonders bevorzugen wir als Polymer ein Homopolymer, das wiederkehrendes 1-Ethylenpyrrolidin-2-on enthält, das heißt Polyvinylpyrrolidon.
Im allgemeinen haben wir festgestellt, daß Polyvinylpyrrolidone mit einem breiten Bereich von mittleren Molekülmassen akzeptierbare Suspensionen ergeben. Obwohl Polymere durch ihre massegemitteiten Molekülmassen, viskositätsgemittelten Molekülmassen und zahlgemittelten Molekülmassen charakterisiert werden können, ist es üblicher. Polymere, besonders solche Polymere wie etwa Polyvinylpyrrolidon. durch K-Werte zu charakterisieren, wobei K aus Viskositätsmessungen mit Hilfe der Fikentscher-Gleichung (H. Fikentscher, Cellulosechemie 13 (1932) 58-64 und 71-74) bestimmt wird. Das Polymer hat vorzugsweise einen K-Wert von 10 bis 150, noch besser von 15 bis 120. Besonders zu erwähnende K-Werte und -Bereiche sind u. a. 10-14, 15-18, 29-32, 88-100 und 115-125.
Geeignete Polymere. die carbonsäureesterhaltige wiederkehrende Struktureinheiten enthalten, sind u. a. Polyvinylacetat und Copolymere von Vinylacetat und Vinylpyrrolidon, d. h. Polyvinylpyrrolidon/Vinylacetat- Copolymere. Wir haben festgestellt, daß Polyvinylacetat mit einer massegemittelten Molekülmasse von 250.000 besonders stabile Suspensionen liefert.
Andere Polymere, die erwähnt werden können. sind u. a. Acrylsäure/Methacrylsäureester-Copolymere, insbesondere diejenigen, in denen die Methyl- und Ethylestergruppen durch einen geringen Anteil Trimethylammoniumethylgruppen ersetzt worden sind, vorzugsweise in einem Verhältnis von 1:20, und insbesondere in einem Verhältnis von 1:40. Wir haben festgestellt, daß solche Copoiymere mit einer massegemittelten Molekülmasse von 150,000 stabile Suspensionen liefern.
Der Anteil des Polymers in der Zusammensetzung ist von dem zu dispergierenden Wirkstoff, seiner Konzentration und dem jeweils ausgewählten Polymer abhängig. Im allgemeinen beträgt jedoch der Polymeranteil 0,00001 bis 10 Gew.-%, vorzugsweise 0,0001 bis 5 Gew.-% und insbesondere 0,001 bis 1 Gew.-%.
Die Zusammensetzungen können außer dem Polymer weitere Corrigentien enthalten, besonders Corrigentien zur Verbesserung der Ventilschmierung und Corrigentien zur Aromamodifikation. Als besondere Schmiermittel sind u. a. polyethoxylierte Verbindungen zu erwähnen, insbesondere Polyethylenglycol. Wir bevorzugen Polyethylenglycol mit einer mittleren Molekülmasse von 200 bis 3000, vorzugsweise von 400 bis 2000, z. B. von 1500. Weitere polyethoxylierte Verbindungen, die als Schmiermittel eingesetzt werden können, sind u. a. Polysorbate (Polyoxyethylensorbitanester), z. B. Polysorbat 80, und Alkylarylpolyetheralkohole. z. B. Tyloxapol. Andere zu erwähnende Schmiermittel-Corrigentien sind u. a. voll halogenierte Fluorchlorkohlenstoffe mit hohem Molekulargewicht und Ester von Fettsäuren mittlerer Kettenlänge. Der Arteil des Schmiermittels in der Zusammensetzung ist von den anderen Komponenten der Zusammensetzung, dem Wirkstoff, der Art des Ventils usw. abhängig. Im allgemeinen bevorzugen wir eine Konzentration von 0,01 bis 4 Gew.-%, und roch besser von 0,1 bis 2 Gew.-%.
Aromamodifizierende Corrigentien, die der Zusammensetzung zugesetzt werden können, sind u. a. Pfefferminzöl, Menthol, Dentomint (Dentomint ist ein Markenname), Saccharin Lind Kristallose. Wenn das aromamodifizierende Corrigens ein Feststoff ist, dann ist es vorzugsweise mikronisiert. Die Konzentration ist von der individuellen Zusammensetzung und von dem aromamodifizierenden Corrigens abhängig. Im allgemeinen bevorzugen wir eine Konzentration von 0,005 bis 4 Gew.-%. noch besser von 0,01 bis 1 Gew.-%.
Mit dem Begriff "Hydrofluoralkan" ist eine Verbindung mit der allgemeinen Formel
CxHyFz
gemeint, wobei x eine ganze Zahl von 1 bis 3, y + z = 2x + 2 und y und z jeweils mindestens gleich 1 sind.
Besondere Hydrofluoralkane von Interesse sind CF&sub3;CFH&sub2; (Treibgas 134a). CH&sub3;CHF&sub2; (Treibgas 152a) und CF&sub3;CHFCF&sub3; (Treibgas 227). Wir bevorzugen insbesondere Zusammensetzungen, die das Treibgas 227 enthalten.
Im allgemeinen sollte der Dampfdruck des Treibgasgemisches in dem Bereich liegen, der für Aerosoltreibgase geeignet und zugelassen ist. Der Dampfdruck kann durch Mischen eines oder mehrerer Hydrofluoralkane und/oder irgendeines anderen geeigneten dampfdruckmodifizierenden Mittels in entsprechenden Verhältnissen variiert werden.
Wir bevorzugen einen Dampfdruck des Gemisches im Bereich von 20 bis 100 psig, noch besser von 40 bis 80 psig, z. B. von 60 psig.
In bestimmten Fällen haben wir festgestellt, daß es vorteilhaft ist, den Zusammensetzungen Corrigentien zuzusetzen, welche die Löslichkeit des Polymers oder anderer Corrigentien in dem Treibgas erhöhen können. Im allgemeinen haben wir festgestellt, daß die ausgewählten Polymere in dem Treibgas eine Löslichkeit von mindestens 0.0001 Gew.-%, vorzugsweise von mindestens 0.001 Gew.-%, noch besser von 0.01 Gew.-% und am besten von 0.1 Gew.-% aufweisen. Corrigentien, welche die Löslichkeit des Polymers erhöhen können, sind u. a. flüssige Corrigentien, die eine stärkere Polarität als das Flüssigtreibgas aufweisen, wobei die Polarität durch relative Kauri- Butanol-Werte definiert ist, wie in der EP-A-0372777 beschrieben. Besonders zu erwähnende Corrigentien sind u. a. Alkohole, z. B. Ethanol und Isopropanol. Im Gegensatz zu der Lehre der EP-A-0 372 777 haben wir jedoch festgestellt, daß nur sehr geringe Mengen solcher Corrigentien erforderlich sind. Insbesondere haben wir festgestellt, daß gute Zusammensetzungen in dem Treibgas 134a mit Polyvinylpyrrolidon als Polymer mit einer Vielzahl von Wirkstoffen und mit weniger als 10 Gew.-%, vorzugsweise weniger als 5 Gew.-% und noch besser mit weniger als 2 Gew.-%. z. B. mit 0.2 Gew.-%, Ethanol hergestellt werden können.
Medikamente, die in dem erfindungsgemäßen Treibgasgemisch dispergiert werden können, sind u. a. beliebige Medikamente, die herkömmlicherweise durch Inhalation einer Druckaerosol-Zubereitung in die Lunge und/oder die Nase eingeführt werden. Derartige Medikamente schließen Arzneimittel zur vorbeugenden oder Heilbehandlung reversibler obstruktiver Erkrankungen der Atemwege ein, z. B. Arzneimittel wie Natriumcromoglicat, Nedocromilnatrium, inhalierte Steroide, z. B. Beclomethasondipropionat, Fluticasonpropionat, Budesonid und Tipredan, sowie Bronchodilatatoren, z. B. Salbutamol, Reproterol, Terbutalin, Formoterol, Pirbuterol, Isoprenalin, Salmeterol, Fenoterol und deren Salze, und Anticholinergika, wie z. B. Ipratropiumbromid. Oxitropiumbromid und Atropin, sowie Kombinationen von zwei oder mehreren dieser Mittel, z. B. eine Kombination eines Prophylaktikums mit einem Bronchodilatator. z. B. von Natriumcromoglicat mit Salbutamol.
Weiter zu erwähnende Medikamente sind u. a. Antihistaminika, z. B. Clemastin, Pentamidin und deren Salze, Acetyl-β-methylcholinbromid, Peptidhormone, wie z. B. Insulin und Amylin, Bradykinin-Antagonisten, PLA&sub2;- Inhibitoren, PAF-Antagonisten, Lipoxygenase-Inhibitoren, Leukotrien- Antagonisten, ZNS-aktive Mittel, wie z. B. NMDA-Antagonisten, Glutamat- Antagonisten, CCK-Agonisten und -Antagonisten; Makrolid-Verbindungen einschließlich FK 506, Rapamycin, Cyclosporin und strukturell verwandter Verbindungen, Vitamine, Vakzine, z. B. MMR-Vakzine und Poliovakzine, und Vektoren für die Gentherapie. z. B. Plasmide, die Gene zur Korrektur genetischer Störungen enthalten, wie z. B. von Zystofibrose.
Falls das Medikament in die Lunge eingeführt werden soll, hat es vorzugsweise eine solche Teilchengrößenverteilung, daß ein hoher Anteil der Teilchen seiner Größe nach tief in die Lunge eindringen kann. Insbesondere hat das Medikament vorzugsweise eine Form mit einem mittleren Massendurchmesser von 0,01 bis 10 µm, noch besser von 0,1 bis 4 µm, z. B. etwa 2 oder 3 µm.
Der Anteil des Medikaments in der Zusammensetzung ist von der Natur des Wirkstoffs und von dem zu behandelnden Zustand abhängig. Die Zusammensetzung weist jedoch vorzugsweise 0.01 bis 15 Gew.-%, noch besser 0,1 bis 10 Gew.-% und am besten 0.5 bis 5 Gew.-% des Medikaments auf.
Nach einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird ein Herstellungsverfahren für eine hier beschriebene Druckaerosol- Zusammensetzung geschaffen, welches das Dispergieren des pulverförmigen Medikaments und des Polymers in dem verflüssigten Hydrofluoralkan aufweist.
Insbesondere können die Zusammensetzungen durch Kaltabfüll- oder Druckabfüllverfahren hergestellt werden. Beim Kaltabfüllen werden die Bestandteile in einen gekühlten Mischbehälter eingebracht, ein gekühltes Flüssigtreibgas wird zugesetzt, und durch kräftiges Rühren wird eine Dispersion hergestellt. Als Alternative kann eine Aufschlammung der Bestandteile in einem Teil des gekühlten Flüssigtreidgases hergestellt werden, und das restliche Flüssigtreibgas kann unter kräftigem Rühren zugegeben werden. Aliquote Teilmengen der dispergierten Zusammensetzung werden dann in gekühlte Aerosoldosen abgefüllt und mit einem geeigneten Ventil, z. B. einem Dosierventil, abgedichtet.
Beim Druckabfüllen werden die Bestandteile in einen Druckbehälter eingebracht, Flüssigtreibgas wird durch ein Ventil unter Druck zugegeben, und dann wird durch das Ventil unter Druck eine Dispersion der Bestandteile in der verflüssigten, dispergierten Zusammensetzung in geeignete Dosen abgefüllt, die mit entsprechenden Ventilen versehen sind, z. B. mit Dosierventilen.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen haben den Vorteil, daß die Löslichkeit des Polymers so gewählt ist, daß eine gute Dispersion des Medikaments und eine gleichmäßige Funktion des Aerosolventils sichergestellt sind.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können außerdem den Vorteil aufweisen, daß sie weitgehend geschmack- und geruchfrei sind und geeignete Dampfdrücke für die Verabreichung von Medikamenten durch Inhalation haben, außerdem umweltsicher und verträglich sind, insbesondere im Vergleich zu Zusammensetzungen, die Fluorchlorkohlenstoffe enthalten. Außerdem können sie eine geringere Reizwirkung als entsprechende Zusammensetzungen aufweisen, die herkömmliche oberflächenaktive Stoffe enthalten, wie z. B. Oleinsäure und Sorbitantrioleat.
Die Leistung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung kann unter Anwendung der folgenden Testverfahren bewertet werden:

1. ABSETZZEITEN

Eine Glasflasche, welche die Zusammensetzung enthält, wird fünfmal sanft geschüttelt und dann aufrecht gestellt. Das Zeitintervall zwischen dem Aufrechtstehen der Flasche und dem ersten Auftreten einer Ausflockung oder Abscheidung von Pulver im Treibgas wird bestimmt (S&sub1;). Die Zeitbestimmung wird bis zur vollständigen Abscheidung fortgesetzt, die dadurch definiert ist, daß drei normale Zeitungsdruckzeilen von oben nach unten durch das Treibgas hindurch gelesen werden können, je nachdem, ob der Wirkstoff schwimmt oder nach unten sinkt (S&sub2;). In einigen Zusammensetzungen tritt keine vollständige Abscheidung auf. Für diese Zusammensetzungen wird ein Trübungsfaktor von 1 bis 5 bestimmt, wobei 1 bedeutet, daß ein geringer Anteil des Wirkstoffs suspendiert ist, und 5, daß der größte Teil des Wirkstoffs suspendiert ist.

2. DISPERSIONSTESTS

Dispersionstests an Zusammensetzungen, die in Dosen mit einem Dosierventil zubereitet sind, können unter Verwendung eines gläsernen mehrstufigen Flüssigkeitsprallabscheiders bewertet werden, z. B. von dem Typ. der von J.H. Bell et al. in J. Pharm. Sci. 60 (10) (1971) 1559 beschrieben wird.

3. SCHMIERUNG

Die Schmierungswirkungen der Zusammensetzung können durch Abfüllen der Formulierung in eine Dose und Verschließen der Dose mit einem modifizierten Dosierventil, von dem die Rückhol feder entfernt wurde, abgeschätzt werden. Die Spindel des Ventils wird einer Druckkraft ausgesetzt, und der Meßwert wird in Newton aufgezeichnet. Dies ergibt ein Maß für die Schmierungswirkung der Zusammensetzung.

4. GLEICHMÄßIGKEIT DER DOSIERUNG

Die Gleichmäßigkeit der Dosierung wird bewertet, indem eine Aerosoldose mit abgemessener Dosis, welche die Zusammensetzung enthält, in eine Filterröhre entleert wird, durch die eine ausreichende Luftmenge strömt, um die gesamte Dosis mitzuführen. Die Röhre wird mit einem geeigneten Lösungsmittel ausgewaschen, und die Menge des Medikaments wird geprüft. Das am Mundstück mitgeführte Medikament wird gleichfalls abgewaschen und geprüft. Die Dosisveränderung. die während der gesamten Lebensdauer der Dose bestimmt wird, ist ein Maß für die Gleichmäßigkeit der Dosierung. Bei einer Abwandlung dieses Tests kann die Dosierungsgleichmäßigkeit nach dem Stehenlassen abgeschätzt werden, indem die Aerosoldose geschüttelt, eine vorher festgesetzte Zeil lang stehengelassen wird, und die Dosis auf die oben beschriebene Weise bestimmt wird.

5. MÖGLICHES ZUSAMMENBACKEN

Zu bewertende Zusammensetzungen werden in kunststoffbeschichtete Glasflaschen abgefüllt. Die Bewertung wird ausgeführt, indem man die Proben eine Zeitlang lagert, damit eine vollständige Abscheidung und Verdichtung der Pulvermasse stattfinden kann. z. B. 3 Monate. Nach dieser Zeitdauer werden die Glasflaschen durch sanftes Drehen der Hand geschüttelt, um die Flaschen völlig umzukehren. Es wird die Anzahl der Flaschenumkehrungen notiert, die erforderlich ist, um das Arzneimittel wieder vollständig zu suspendieren. Die Anzahl liefert ein Maß für den Verdichtungsgrad der Zusammensetzung. Da ein leichtes Wiederdispergieren der Arzneimittelteilchen für die Dosierungsgleichmäßigkeit wesentlich ist, läßt jede Zusammensetzung, die mehr als fünfmal geschüttelt werden muß, auf mögliche Probleme bei der Langzeitlagerung schließen.
Die Erfindung wird nun durch die folgenden Beispiele erläutert, jedoch keineswegs eingeschränkt.

BEISPIELE

VERFAHREN

Die erforderlichen Mengen des mikronisierten Wirkstoffs, des Suspensionsmittels und anderer Corrigentien wurden in kunststoffbeschichtete Glasflaschen eingewogen, die durch ein geeignetes Ventil mit Quetschverbindung verschlossen wurden. Dann wurde mit Hilfe eines Umfüllknopfes die gewünschte Flüssigtreibgasmenge umgefüllt, und der Flascheninhalt wurde beschallt, um eine gründliche Durchmischung sicherzustellen. Wenn nicht anders angegeben, betrug das Füllvolumen für die Flaschen 20 ml.

MATERIALIEN

WIRKSTOFFE

Alle Wirkstoffe wurden mikronisiert. Im allgemeinen waren die Wirkstoffe wasserfrei: allerdings wurden Nedocromilnatrium und Natriumcromoglicat in ihrer hydratisierten Gleichgewichtsform verwende, die bei Raumtemperatur jeweils etwa 10 Gew.-% Wasser enthält.

POLYETHYLENGLYCDLE (PEG)

Die mittlere Molekülmasse des verwendeten Polyethylenglycols wird durch die hinter PEG stehende Zahl 200, 400 usw. angegeben.

HALOGENKOHLENSTOFFÖL (HALOCARBON OIL)

Halogenkohlenstofföl (Halocarbon oil) ist der Markenname einer Reihe voll halogenierter Fluorchlorkohlenstoffe mit hohem Molekulargewicht von Chlortrifluorethylen-Telomeren. die von der Halocarbon Products Corporation. New Jersey. USA, bezogen werden können.

MIGLYDLE

MIGLYOL - NEUTRALÖLE

Miglyol -Neutralöle sind Ester von Fettsäuren mittlerer Kettenlänge und werden manchmal als fraktionierte Kokosöle bezeichnet. Miglyol ist ein Warenzeichen der Hüls AG. Es wurden die folgenden Öle verwendet.

MIGLYOL 810

Ein Triglycerid von fraktionierten C&sub8;/C&sub1;&sub0;-Kokosöl-Fettsäuren, das von der CTFA als Capryl-/Caprintriglycerid klassifiziert wird. Es erfüllt die Anforderungen der Britischen Pharmacopoeia 1988 für die Monographie "Fractionated Coconut Oil" (Fraktioniertes Kokosöl). Es ist ein niedrigviskoses Öl von neutralem Geschmack und Geruch mit einer Trübungstemperatur unterhalb 0ºC.

MIGLYOL 829

Ein Glycerylester aus fraktionierten C&sub8;/C&sub1;&sub0;-Kokosöl-Fetsäuren, der mit Bernsteinsäure verbunden ist und von der CTFA als Capryl-/Caprin/Diglycerylsuccinat klassifiziert wird. Er hat eine Trübungstemperatur unterhalb -30ºC, ist in Alkohol löslich, hat eine Viskosität von annähernd 250 mPa s und eine Dichte von annähernd 1.

MIGLYOL 840

Ein Propylenglycoldiester aus gesättigten pflanzlichen Fettsäuren mit Kettenlängen von C&sub8;/C&sub1;&sub0;, von der CTFA als Propylenglycoldicaprylat/dicaprat klassifiziert. Er erfüllt die Anforderungen der Deutschen Pharmacopoeia, DAR9, 1. Nachtrag, für die Monographie "Propylenglycoloctanoatdecanoat". Er hat eine Trübungstemperatur unterhalb -30ºC und ist in 90%-igem Ethanol löslich.

POLYVINYLPYRROLIDONE

Alle verwendeten Polyvinylpyrrolidone waren im wesentlichen lineare Homopolymere, entstanden durch radikalische Polymerisation von N- Vinylpyrrolidon. PVP (K29/32), PVP (K90), PVP (K120), PVP (C15), und PVP (C30) beziehen sich auf die Polyvinylpyrrolidone, die von der GAF Chemical Corporation beziehbar sind und unter dem Warenzeichen PLASDONE verkauft werden. PVP/17PF bezieht sich auf KOLLIDON 17PF. ein von der BASF beziehbares Polyvinylpyrrolidon (KOLLIDON ist ein eingetragenes Warenzeichen).
Durch die Herstellungsprozesse für Polyvinylpyrrolidon und die anderen hier verwendeten Polymere entstehen Polymergemische, die Moleküle von ungleicher Kettenlänge und damit von verschiedenen Molekülmassen enthalten. Solche Polymere werden gewöhnlich durch ihre K-Werte charakterisiert, wobei K aus Viskositätsmessungen unter Anwendung der Fikentscher-Gleichung (H. Fikentscher. Cellulosechemie 13 (1932) 58-64 und 71-74) bestimmt wird. Die Polymere können auch durch ihre mittleren Molekülmassen ( w), ihre viskositätsgemittelten Molekülmassen ( v) und ihre zahlengemittelten Molekülmassen ( n) charakterisiert werden.
Die Kennwerte für die verwendeten Polyvinylpyrrolidone waren die folgenden:

POLYVINYLPYRROLIDON/VINYLACETAT-COPOLYMERE

Polyvinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymere sind von der GAF Chemical Corporation erhältlich. Die E- und die I- Reihe der PVP/VA-Copolymere wurden als 50%-ige Lösungen in Ethanol bzw. in Isopropanol geliefert. S-630 bezeichnet das weiße, sprühgetrocknete Polymer von PVP/VA mit den unten angegebenen Kennwerten. Kennwerte für das verwendete PVP/VA: K-Wert VP/VA-Verhältnis

ACRYLSÄURE-/METHACRYLSÄUREESTER-COPOLYMERE

Die verwendeten Acrylsäure-/Methacrylsäureester-Copolymere waren aus Acrylsäure- und Methacrylsäureethyl- und -methylestern synthetisierte Copolymere mit niedrigem Anteil von quaternären Ammoniumgruppen. Das Molverhältnis dieser Ammoniumgruppen zu den neutralen (Meth)acrylsäureestern beträgt 1:40. Die massegemittelte Molekülmasse ist annähernd gleich 150.000. Das verwendete Polymer war EUDRAGIT RS PM, erhältlich von der Röhn Pharma GmbH (EUDRAGIT ist ein eingetragenes Warenzeichen).

POLYVINYLACETAT

Das verwendete Polyvinylacetat hatte eine massegemittelte Molekülmasse von etwa 26.000.

A. ZUSAMMENSETZUNGEN, DIE POLYVINYLPYRROLIDON UND DAS TREIBGAS 227 ENTHALTEN

Die folgenden Wirkstoffe wurden in der angegebenen Konzentration mit PVP in dem Treibgas 227 PLASDONE C30 zubereitet (PLASDONE ist ein eingetragenes Warenzeichen der GAF Chemicals Corporation).

a) mit 0,05 Gew. -% PVP(C-30)

1. Terbutalinsulfat 5 mg/ml
2. Beclomethasondipropionat 5 mg/ml
3. Salbutamolsulfat 4 mg/ml
4. Fluticasonpropionat 4 mg/ml
5. Reproterolhydrochlond 10 mg/ml
6. Fenoterolhydrobromid 4 mg/ml
7. Natriumcromoglicat 10 mg/ml
8. Natriumcromoglicat 50 mg/ml
9. Ipratropiumbromid 0,8 mg/ml
10. Pentamidinisoethionat 4 mg/ml
11. Clemastin 4 mg/ml
12. Acetyl-β-methylcholinbromid 10 mg/ml
13. Budesonid 4 mg/ml

b) mit 0,1mg/100ml PVP(17PF)

1. Fenoterolhydrobromid 4 mg/ml
2. Terbutalinsulfat 5 mg/ml
3. Salbutamolsulfat 4 mg/ml

c) mit 0.025mg/100ml PVP(C30)

1. Tipredan 10 mg/ml

B. ZUSAMMENSETZUNGEN, DIE POLYVINYLPYRROLIDON/VINYLACETAT-COPOLYMER IM TREIBGAS 227 ENTHALTEN

Die folgenden Wirkstoffe wurden im Treibgas 227 in den angegebener Konzentrationen zubereitet.
a) mit 0.05mg/100ml PVP/VA S-630
1. Terbutalinsulfat 5 mg/ml
2. Beclomethasondipropionat 5 mg/ml
3. Salbutamolsulfat 4 mg/ml
4. Fluticasonpropionat 4 mg/ml
5. Reproterolhydrochlorid 10 mg/ml
6. Fenoterolhydrobromid 4 mg/ml
7. Natriumcromoglicat 10 mg/ml
8. Natriumcromoglicat 50 mg/ml
9. Ipratropiumbromid 0.8 mg/ml
10. Acetyl-β-methylcholinbromid 10 mg/ml
11. Budesonid 4 mg/ml

b) mit 0.025mg/100ml PVP/VA S-630

1. Tipredan 10 mg/ml

C. ZUSAMMENSETZUNGEN, DIE PVP ODER PVP/VA, TREIBGAS 227 UND POLYETHYLENGLYCOL ENTHALTEN

Die folgenden Wirkstoffe wurden im Treibgas 227 in der angegebenen Konzentration mit 0.5mg/100ml PEG600 zubereitet.

a) mit 0,05mg/100ml PVP(C30)

1. Salbutamolsulfat 4 mg/ml
2. Natriumcromoglicat 50 mg/ml
3. Reproterolhydrochlond 10 mg/ml

b) mit 0.05mg/100ml PVP/VA S-630

1. Salbutamolsulfat 4 mg/ml
2. Natriumcromoglicat 50 mg/ml
3. Reproterolhydrochlorid 10 mg/ml
4. Budesonid 4 mg/ml

c) mit 0,1mg/100ml PVP(17PF)

1. Terbutalinsulfat 5 mg/ml
2. Fenoterolhydrobromid 4 mg/ml

D. ZUSAMMENSETZUNGEN, DIE ACRYLSÄURE-/METHACRYLSÄUREESTER-COPOLYMERE UND TREIBGAS 227 ENTHALTEN

Die folgenden Wirkstoffe wurden in der angegebenen Konzentration mit 0,1mg/100ml EUDRAGIT RS (EUDRAGIT RS ist ein Markenname der Röhn Pharma GmbH) im Treibgas 227 zubereitet.
a) 1. Terbutalin 3 mg/ml
2. Beclomethasondipropionat 5 mg/ml
3. Salbutamolsulfat 4 mg/ml
4. Fluticason 4 mg/ml
5. Reproterolhydrochlorid 10 mg/ml
6. Fenoterol 4 mg/ml
7. Natriumcromoglicat 10 mg/ml
8. Ipratropiumbromid 0.8 mg/ml
9. Clemastin 4 mg/ml
10. Acetyl-β-methylcholinbromid 10 mg/ml

b) Zusammensetzungen mit 0.5 Gew.-% PEG 600

11. Beclomethasondipropionat 5 mg/ml
12. Natriumcromoglicat 50 mg/ml
13. Reproterolhydrochlorid 10 mg/ml
14. Fenoterolhydrobromid 4 mg/ml

E. ZUSAMMENSETZUNGEN IM TREIBGAS 134A

Die folgenden Wirkstoffe wurden in der angegebenen Konzentration im Treibgas 134a zubereitet.
1. Tipredan 10 mg/ml
PVP(C30) 0,1 Gew.-%
Ethanol 5,0 Gew.-%
2. Tipredan 10 mg/ml
PVP(C30) 0,1 Gew.-%
Ethanol 10,0 Gew.-%
3. Natriumnedocromil 20 mg/ml
PVP(C30) 0,1 Gew.-%
Ethanol 5,0 Gew.-%
4. Natriumnedocromil 20 mg/ml
PVP(C30) 0,1 Gew.-%
Ethanol 10,0 Gew.-%
5. Tipredan 10 mg/ml
PVP/VA S-630 0,1 Gew.-%
Ethanol 5,0 Gew -%
6. Tipredan 10 mg/ml
PVP(C30) 0,25 Gew.-%
Ethanol 5,0 Gew.-%
7. Tipredan 10 mg/ml
PVP(C30) 0.5 Gew.-%
Ethanol 5.0 Gew.-%
8. Natriumnedocromil 20 mg/ml
PVP/VA S-630 0,1 Gew.-%
Ethanol 5,0 Gew.-%
9. Natriumnedocromil 20 mg/ml
PVP/C30 0,25 Gew.-%
Ethanol 5,0 Gew.-%
10. Natriumnedocromil 20 mg/ml
PVP(C30) 0,5 Gew.-%
Ethanol 3,0 Gew.-%
11. Tipredan 10 mg/ml
PVP(C30) 0,1 Gew.-%
PEG 600 0,5 Gew.-%
Ethanol 3,0 Gew.-%
12. Tipredan 10 mg/ml
PVP(C30) 0,1 Gew.-%
PEG 600 0,5 Gew.-%
Ethanol 10,0 Gew.-%
13. Natriumnedocromil 20 mg/ml
PVP(C30) 0,1 Gew.-%
PEG 600 0,5 Gew.-%
Ethanol 3,0 Gew.-%
14. Natriumnedocromil 20 mg/ml
PVP(C30) 0,1 Gew.-%
PEG 600 0,5 Gew.-%
Ethanol 10,0 Gew.-%
15. Natriumnedocromil 20 mg/ml
PVP(C30) 0,05 Gew.-%
PEG 600 0,5 Gew.-%
Ethanol 0,2 Gew.-%
16. Beclomethasondipropionat 5 mg/ml
PVP/VA S-630 0,1 Gew.-%
Ethanol 2,0 Gew.-%
17. Beclomethasondipropionat 5 mg/ml
PVP/VA S-630 0,1 Gew.-%
Ethanol 3,0 Gew.-%
18. Beclomethasondipropionat 5 mg/ml
PVP(C30) 0,1 Gew.-%
Ethanol 3,0 Gew.-%

F. ZUSAMMENSETZUNGEN, DIE POLYVINYLACETAT ENTHALTEN

a) im Treibgas 134a

1. Tipredan 10 mg/ml
Polyvinylacetat 0,042 Gew.-%
2. Natriumnedocromil 20 mg/ml
Polyvinylacetat 0,042 Gew.-%

b) im Treibgas 227

1. Tipredan 10 mg/ml
Polyvinylacetat 0,035 Gew.-%
2. Natriumnedocromil 20 mg/ml
Polyvinylacetat 0,035 Gew.-%

G. ZUSAMMENSETZUNGEN MIT POLYVINYLPYRROLIDON MIT VERSCHIEDENEN K-WERTEN

Die folgenden Wirkstoffe wurden im Treibgas 227 in den angegebenen Konzentrationen mit 0,1 Gew.-% Polyvinylpyrrolidon mit dem angegebenen K- Wert zubereitet:

a) PVP(K29/32)

1. Tipredan 10 mg/ml
2. Natriumnedocromil 20 mg/ml
3. Natriumcromoglicat 20 mg/ml
4. Reproterolhydrochlorid 4 mg/ml
5. Salbutamolsulfat 4 mg/ml

b) PVP(K90)

1. Tipredan 10 mg/ml
2. Natriumnedocromil 20 mg/ml

c) PVP(K120)

1. Tipredan 10 mg/ml
2 Natriumnedocromil 20 mg/ml

d) PVP(C15)

1. Tipredan 10 mg/ml
2. Natriumnedocromil 20 mg/ml

H. ZUSAMMENSETZUNGEN MIT POLYVINYLPYRROLIDON/VINYLACETAT-COPOLYMEREN MIT VERSCHIEDENEN VINYLPYRRDLIDON/VINYLACETAT-VERHÄLTNISSEN

Tipredan und Natriumnedocromil wurden im Treibgas 227 in den angegebenen Konzentrationen mit 0.1 Gew.-% PVP/VA mit dem angegebenen Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-Verhältnis zubereitet.

a) Natriumnedocromil 20 mg/ml

1. PVP/VA E-535 (50/50)
2. PVP/VA 1-535 (50/50)
3. PVP/VA E-335 (30/70)

b) Tipredan 10 mg/ml

1. PVP/VA E-535 (50/150)
2. PVP/VA 1-535 (50/150)
3. PVP/VA E-335 (30/70) 1. WEITERE TIPREDAN-ZUBEREITUNGEN Beispiel Tipredan (mg/ml) PVP/VA S-630 Gew.-% PVP/C30 Gew.-% Treibgas

J. ZUSAMMENSETZUNGEN, DIE AROMASTOFFE ENTHALTEN

Die folgenden Zusammensetzungen wurden im Treibgas 227 mit 0.1 Gew-% PVP/VA S-630 hergestellt.
1. Natriumnedocromil 20 mg/ml
Pfefferminzöl 0,1 Gew.-%
2. Natriumnedocromil 20 mg/ml
Menthol 0,05 Gew.-%
Saccharin 0,03 Gew.-%
3. Tipredan 10 mg/ml
Menthol 0,05 Gew.-%
Saccharin 0,03 Gew.-%

K. ZUSAMMENSETZUNGEN, DIE ZUSÄTZLICHE CORRIGENTIEN ENTHALTEN

Die folgende Zusammensetzung wurde im Treibgas 227 hergestellt, um die Wirkungen verschiedener Corrigentien als Ventilschmiermittel zu überprüfen.
a) Natriumnedocromil 20 mg/ml
PVP/C30 0,1 Gew.-%
Schmiermittel 0,5 Gew.-%
Menthol 0,05 Gew.-%
Saccharin, mikronisiert 0,03 Gew.-%
Schmiermittel: PEG 200
PEG 400
PEG 600
PEG 1000
Miglyol 810
Miglyol 829
Miglyol 840
Ethyloleat
Halogenkohlenstofföl 27
Tyloxapol
Polysorbat 80
b) Natriumnedocromil 20 mg/ml
PVP (C30) 0,10 Gew.-%
PEG 150 0,20 Gew.-%
Menthol 0,05 Gew.-%
Saccharin, mikronisiert 0,03 Gew.-%
c) Tipredan 10,0 mg/ml
PVP (C30) 0,10 Gew.-%
Schmiermittel 0,50 Gew.-%
Schmiermittel : PEG 600
PEG 1000
d) Tipredan 10,0 mg/ml
PVP (C30) 0,10 Gew.-%
Schmiermittel 0,20 Gew.-%
Schmiermittel : PEG 600
PEG 1000
PEG 1500.

Claims

1. Druckaerosol-Zusammensetzung mit einem verflüssigten Hydrofluoralkan, einem darin dispergierbaren, pulverförmigen Medikament und einem in dem verflüssigten Hydrofluoralkan löslichen Polymer, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymer wiederkehrende Struktureinheiten aufweist, die unter amidhaltigen Einheiten und carbonsäureesterhaltigen Einheiten ausgewählt sind.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Polymer wiederkehrende Struktureinheiten einschließt, die eine Amidgruppe enthalten.

3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei das Polymer wiederkehrende 1-Ethylen-Pyrrolidin-2-on-Einheiten einschließt.

4. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das Polymer Polyvinylpyrrolidon ist.

5. Zusammensetzung nach einem der Ansdrüche 1 bis 3, wobei das Polymer ein Copolymer ist, das wiederkehrende 1-Ethylen-Pyrrolidin-2-on-Einheiten enthält.

6. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 oder Anspruch 5, wobei das Polymer ein Polyvinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymer ist.

7. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Polymer Polyvinylacetat oder ein Copolymer von Acrylsäure- und Methacrylsäureestern ist.

8. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Konzentration des Polymers 0,00001 bis 10 Gew.-% beträgt.

9. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Medikament unter einem oder mehreren der folgenden Medikamente ausgewählt ist: Terbutalinsulfat, Beclomethasondipropionat, Salbutamolsulfat. Fluticasonpropionat, Reproterolhydrochlorid, Fenoterolhydrobromid, Natriumcromoglycat, Nedocromilnatrium, Tipredan, Pentamidinisoethionat, Clemastin, Acetyl-β-methylcholinbromid und Budesonid.

10. Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung nach Anspruch 1 mit den Schritten: Dispergieren des pulverförmigen Medikaments und des Polymers in dem verflüssigten Hydrofluoralkan.