BG98681A

BG98681A - Аерозолни състави под налягане

Info

Publication number: BG98681A
Application number: BG98681A
Authority: BG
Inventors: Suresh Mistry; Mark Gibson
Original assignee: Fisons Plc
Priority date: 1991-09-25
Filing date: 1994-03-24
Publication date: 1995-02-28
Also published as: UA41873C2; KR100275426B1; FI941388A0; ES2082507T3; NO941077D0; CA2119932A1; DE69207606T3; MX9205483A; TW216442B; HU9400853D0; NO941077L; WO1993005765A1; CN1071832A; EP0534731A1; HK1005564A1; GR3019098T3; CN1050285C; DE69207606D1; CA2119932C; RU2122852C1

Abstract

Аерозолните състави съдържат втечнен хидрофлуороалкан, прахообразно лекарствено средство, което е всъстояние да се диспергира в него, и полимер, разтворим във втечнения хидрофлуороалкан. Полимерът съдържа повтарящи се структурни единици, избрани отмономерни звена, съдържащи амид, и звена, съдържащи естер на карбоксилна киселина.

Description

Изобретението се отнася до аерозолни състави под налягане, по-специално до състави за инхалация на медикаменти.

Аерозоли под налягане за приложение на лекарствени вещества. както и за друг вид приложение обикновено съдържат един или повече втечнени хлорофлуоровъглеводороди като пропелант (изтласкващо средство) Такива материали са подходящи за използване за тази цел, когато имат достатъчно високо парно налягане (или могат да бъдат смесвани в такива съотношения, че да се постигне парно налягане в подходящи граници) и също така е важно да са без вкус и аромат.

В последните години се повиши безспокойствого във връзка с постепенно изчерпването на озоновия слой в горната част на атмосферата. Предполага се, че го се причинява от изпускане в атмосферата на хлорофлуоровъглеводороди. което доведе до търсене на алтернативни средства, които да заменят всичките случаи на употреба на хлорофлуоровъглеводородите Във връзка с гова сега се получават аерозоли за различни случаи на приложение при използване на газове под налягане, като азот или въглеводороди. Обаче такива изтласкващи средства в общия случай не са подходящи за използване, когато се прилагат за инхалация на лекарствени вещества, тъй като те са токсични и/или налягането в опаковката се понижава всеки път при при ложение на аерозола, което води до невъзможност за възпроизводимо дозиране на лекарството.

Използване на хидрофлуоровъглеводороди като пропеланти в аерозоли също е предложено, но в тези случаи значителни трудности създава намирането на суспендиращи средствЪ, които да са разтворими в хидрофлуороалканите и да са сподобни да стабилизират суспензията, съдържаща фармацевтично активното вещество.

По изненадващ начин сега са намерени полимерни вещества, които притежават и двете необходими качества, а именно те са разтворими в пропеланта и освен това са способни да стабилизират фармацевтичния състав.

Така, съгласно настоящето изобретение е създаден аерозолен състав под налягане, който съдържа втечнен хидрофлуороалкан, прахообразно лекарствено средство, което се диспергира в него и полимер, разтворим във втечнения хидрофлуороалкан, при което полимерът съдържа периодично повтарящи се структурни единици, които са избрани от мономерни звена, съдържащи амид и звена, съдържащи естер на карбоксилна киселина.

Полимерът може да бъде хомополимер, тоест полимер, който съдържа еднакви повтарящи се структурни единици или да бъде съполимер, който съдържа допълнително или амидни мономерни звена или звена от естери на карбоксилни киселини. Полимерът може също да бъде съполимер от мономерни звена съдържащи амид и мономерни звена, съдържащи естер на карбоксилна киселина. Такива съполимери могат да бъдат блоксъполимери или произволно подредени съполимери.

Съгласно изобретението се предпочитат полимери, които съдържат амидна група в периодично повтарящите се моно мерни звена. По-специално предпочетена съдържаща амид единица на периодичност е 1-етилен-пиролицин-2-он. Особено предпочитан съгласно изобретението е хомополимер, съдържащ като периодично повтаряща се единица 1-етилен-пиролидин-2он, който представлява полимера поливинилпиролидон

Сега е установено, че поливинилпиролицони с широки граници на средна молекулна маса образуват приемливи за целта суспензии. Макар че полимерите могат могат да бъдат охарактеризирани със средната молекулна маса, с вискозитета или със средния брой на единиците на периодичност, то най-често полимерите от типа на поливинилпиролидона се охарактеризират чрез тяхната К-стойност, която се определя чрез измерване на вискозитета при използване на зависимостта на Н. Fikentscher по методиката, описана от него в Cellusochemie, 1932, 13, 58-64 и 71-74. Съгласно изобретението се предпочитат полимери, които имат К-стойност от 10 до 150, за предпочитане ог 15 до 120. В частност могат да бъдат споменати полимери с К-стойности, които са в граници 10-14, 15-18, 29-32, 88-100 и 115-125.

Подходящи за приложение полимери, които съдържат естер на карбоксилна киселина в мономерните звена са поливинилацетат и съполимери на поливинилацетат и винилпиролидон, а именно съполимера поливинилпиролидон/винилацетат. Сега е установено, че поливинилацетат със средна молекулна маса 250,000 образуват особено стабилни суспензии.

Други полимери, които са подходящи за използване съгласно изобретението са съполимери на естерите на акрилова/метакрилова киселини, по-специално тези, при които метилната и етичната естерни групи са заместени с ниско съдържание на триметиламониево-етилни групи, за предпочитане в съотношение

1:20 и по специално в съотношение Г.40. Сега е установено, че такива съполимери. които имат средна молекулна маса 150,000 образуват стабилни суспензии

Количеството на полимера в съставите зависи от активното вещество, което трябва да бъде диспергирано в него, от неговата концентрация и особено от вида на избрания полимер Обаче обикновено количеството на полимера е от 0.00001 до 10 тегл. % (w/w). за предпочитане 0.0001 до 5 тегл. % и поспециално 0.001 до 1 тегл. %.

Съставът може освен полимера да съдържа и други съставки, като вещества, които подобряват смазването на клапата, вещества. които подобряват вкуса и др. Като смазващи добавки могат да се посочат полиетоксилирани съединения, по-специално полиетиленгликол. Предпочитат се полиетиленгликоли със средна молекулна маса от 200 до 3000, за предпочитане от 400 до 2000. като напр 1500. Други полиетоксилирани съединения, които могат да се използват като смазващи вещества са полисорбати, напр. полисорбат 80, както и алкил-арил-полиегерни алкохоли, напр. гилоксапол. Други смазващи вещества, които могат да се споменат като подходящи за използване са напълно халогенирани хлорофлуоровъглеводороди с висока молекулна маса, както и естери на мастни киселини със средна по дължина въглеводородна верига. Количеството на смазващото вещество зависи от другите компоненти на състава, от активното вещество, от вида на клапата и т.н. Общо взето се предпочита концентрация от 0.01 до 4 тегл. % и особено от 0.1 цо 2 тегл.

%.

Като вещества, които могат да се добавят за подобряване на вкуса на състава се използват ментово масло, ментол, Dentomint™, захарин и натриев захарин. Когато подобряващото вкуса вещество е твърдо, то за предпочитане се смила до микронизиране Концентрацията на веществото зависи от конкретния състав и от вида на добавката Обикновено се предпочита количеството на това вещество да бъде от 0.005 до 4 тегл. % и по-специално 0.01 до 1 тегл %.

Терминът хидрофлуороалкан означава съединение с обща ф о р м у л а в която х означава число от 1 до 3, y+z=2x+2 и символите у и z означават числа, които са поотделно най-малко 1.

По-специален интерес представляват хидрофлуороалканите CF3CFH2 (Пропелант 134а), CH3CHF2 (Пропелант 152а),

CF3CHFCF3 (Пропелант 227) Особено предпочитани състави съгласно изобретението са тези, които съдържат Пропелант

Общо взето налягането, които създава пропеланта в сместа трябва да бъде в границите, подходящи и разрешени за аерозолни опаковки Парното налягане може да варира чрез смесване в подходящи съотношения на един или повече хидрофлуороалкани и/или на други подходящи средства, модифициращи парното налягане.

Съгласно изобретението се предпочита налягането на парите в сместа да бъде в граници от 20 до 100 psig, за предпочитане от 40 до 80 psig, напр. около 60 psig

Сега е установено, че в някои случаи е за препоръчване към състава да се прибави и вещество, което да повишава разтворимостта на полимера или на други съставки в пропеланта Общо взето е установено, че избраният съгласно изобретението полимер има разтворимост в пропеланта най-малко 0.0001 тегл % по-специално най-малко 0.001 тегл %, особено 0 01 тегл % и за предпочитане 0.1 тегл %

Добавките, способни да повишат разтворимостта на полимера са течни вещества които имат по-висока полярност от втечнения пропелант, като полярността се дефинира чрез показателя относителна Каури-бу ι анолова стойност, който се определя от относителната степен на ароматизация, както е описано в ЕР № 0 372 777. Специфични добавки, които могат да се посочат като подходящи са алкохоли, напр. етанол или изопропанол. Обаче, в противоречие с това, което е описано в ЕР 0 372 777, сега е установено че трябва да се добави само съвсем малко количество от такава добавка. Сега се установи, че особено качествен състав може да се получи, когато се използва пропелант 134а с поливинилпиролидон като полимер в комбинация с различни активни съставки, и се прибави помалко от 10 тегловни %, за предпочитане по-малко от 5 тегл. %, най-добре по-малко от 2 тегл. %, напр. 0.2 тегл. % етанол.

Медикаменти, които могат да се циспергират в съдържащата пропелант смес, съгласно изобретението включват всички обичайно прилагащи се чрез инхалация в дробовете и/или в носа лекарствени средства, под формата на аерозол под налягане Тези медикаменти включват лекарствени средства за профилактика или лечение на заболявания. свързани с обратими запушвания на дихателните пътиша. напр. лекарства като натриев кромогликат, недокромил-натрий, стероиди за инхалация, като беклометазон дипропионат, флутиказон нропионаг. будезонид и типредан, и бронходилататори, напр. салбутамол, репротерол, тербуталин, формотерол, пирбутерол, изопреналин, салметерол. фенотерол и техни соли, както и антихолинергични средства, като ипратропин бромид, окситропин бромид и атропин, както и комбинации от две или повече от тези средства, напр комбинация от профилактично средство с бронходилататор, напр. н а т р и е в к р о м о г л и к а т с ъ с с а л б у т а м о л.

Други медикаменти, които могат да се посочат включвал* антихистамииови препарати, напр клемастин, пентамидии и техни соли, ацетил-р-метилхолин бромид, пепгидни хормони, като инсулин и амилин, антагонисти на брадикинина, PLA?инхибитори. РАЕ-антагонисти, инхибитори на липоксигеназа, антагонисти на левкотриен, CNS-активни лекарства, като NMDA-антагонисти, глу гамат-антагонисти, ССК агонисти и антагонисти, макролиди, като ЕК 506, рапамицин, циклоспорин и съединения с подобна на тях структура, витамини, ваксини, напр MMR-ваксина и полио-ваксина и вектори за генно лечение, като плазмиди, съдържащи гени предназначени да корегират генни заболявания, напр. фиброзисна кисга,

Когато медикаментът е предназначен за впръскване в белите дробове, той има за предпочитане такова разпределение па размера на частиците, че голяма част от тях да са в състояние да проникнат дълбоко в дробовете. В частност лекарството е в такава форма, че да има среден диаметър от 0.01 до 10 urn, за предпочитане от 0.1 до 4цш, напр. около 2 или Зцт.

Количеството на лекарството в състава е в зависимост от вида на активното вещество и от условията, при които ще се прилага. Общо взето, съставът съдържа за предпочитане от 0 01 до 15 тегл. %, за предпочитане от 0.1 до 10 тегл. % и най-често от 0 5 до 5 тегл. % от медикамента

Съгласно друг аспект на настоящето изобретение е създаден метод за получаване на аерозолни състави под налягане, какао са описани по-горе, който се състои в това, че лекарственото

- 8 средство във вид на пудра и полимерът се диспергираг във втечнения х и д р о ф л у ο р о а и к а н

Съставите могат да се получат при използване на техника за напълване при охлаждане или под налягане Когато съставите се получават при охлаждане, съставките се поставят в охладен смесител, добавя се охладения втечнен пропелант и дисперсията се получава чрез интензивно разбъркване. Алтернативно, суспензията може да се получи при смесване на съставките в порция от втечнения охладен пропелант и остатъкът от втечнения пропелант се прибавя при интензивно разбъркване. Съответни количества от така диспергирания състав се пълнят в охладени аерозолни опаковки, снабдени с подходяща клапа, например дозираща клапа.

При използване на техника за пълнене под налягане, съставките се поставят в съд под налягане, добавя се втечнения пропелант под налягане през клапата и тогава дисперсията от съставки във втечнения дисиергиран състав се прехвърля под налягане през клапа в подходящи опаковки, снабдени със съответни клапи, напр дозиращи клапи

Съставите, съгласно изобретението имат предимство с гова. че разтворимостта на полимера е такава, че осигурява добра дисперсия на лекарството и плавно действие на аерозолната клапа

Съставите, съгласно изобретението имат също предимството, че те са по същество без вкус и аромат и имат подходящо налягане на парите за приложение на медикамента чрез инхалация, те вече са безвредни за околната среда и са приемливи особено при сравняване със състави, кои го съдържат хлорофлуоровъглероди. Освен това те са по-малко дразнещи в сравнение със съответните състави, съдържащи обикновени повърхностно

- 9 активни вещества, като олеинова киселина и сорбитан триоле ат

Получаването на съставите, съгласно изобретението може да се поясни с помощта на следните опитни процедури:

1. Време за утаяване

Стъклена бутилка, съдържаща състава внимателно се разклаща пет пъги и се оставя изправена. Определя се интервалът от време (Sj) от момента на изправяне на бутилката до първото появяване на пухкави облачета или отделяне на прах в изследвания пропелант. Определянето на времето продължава до пълно отделяне на слоевете (Зл), което се определя от момента. в който могат да се прочетат три реда от стандартно изписан вестник през слоя от пропеланта, отделен на дъното или в горната част на бутилката, в зависимост от това дали активното вещество се утаява или изплува на повърхността. При някои състави изобщо не настъпва пълно разделяне на слоеве За такива състави определянето се извършва чрез турбулентен фактор, който се определя в граници от I до 5. при което 1 означава че е суспендирана малка пропорция от активното вещество, а 5 означава, че голямата част от активното вещество е суспендирана.

2. Тест за диспергиране

Изследването на дисперсии в опаковки с дозираща клапа се определя при използване на стъклено многостепенено изтласкващо устройство, наир от гина описан от JH Bell и др в J Pharni. Sci., 1971. 60 (10), 1559

3. Смазване

Мазилният ефект на състава може да се определи след нап ъ л в а н е, на ο п а к о в к а с ъ с състав а и з а т в а р я н е ί о й със сне ц и а .и н а модифицирана дозираща клапа, каго е отстранена възмож

- 10 ността за обратен поток. Затворът на клапата се подлага на сили на компресия и резултатите се отчитат в нютони, които дават измерение за мазилния ефект на състава.

Постоянство на дозирането

Постоянството на дозата се измерва чрез изпразване на доза от аерозолната опаковка с дозираща клапа, съдържаща състава във филтърна тръба, която има достатъчно въздушен поток за да извлече цялата доза Тръбата се промива с подходящ разтворител и се определя количеството на медикамента. Медикаментът. останал на мундщука на опаковката също се отмива и определя. Подобни измервания се правят до свършване на опаковката, при което се установява варирането на дозата. Друг вариант за определяне на възпроизводимостта на дозирането се състои в измерване по описания по-горе начин на количествата на дозирания медикамент ог опаковка, която се разклаща и се оставя да стои в предварително определени интервали от време преди употребата.

Потенциал на образуване на утайка

Съставът, които ще се изследва се пълни в стъклени бутилки с пластмасово покритие. Определянето се извършва след като пробите се съхраняват в определен период ог време достатъчен за да може евентуално да се получи пълно утаяване и спичане на прахообразната маса, напр. 3 месеца. След този период стъклените бутилки се разклащат чрез внимателно извъртане на ръка г а д ο п ъ л н о а а в ъ р т а н е на б у ί и л к а та. О т ч и т а се б р о я г н а завъртанията на бутилката , необходими за пълното суспендиране на утайката Този брой определя степента на сбиване на състава Тъй като възможността за обратно дисиергиране на частиците на медикамента в суспензията е важен фактор за възпроизводимостта на дозирането, всеки състав, който изисква

- 11 повече от 5 разклащания, за да се възстанови суспензията може да създаде проблеми при по-дълготрайно съхранение

Изобретението сс илюстрира със следните примери, които не трябва да ограничават обхвата му.

Примери

Метод

Определените количества от активното вещество, във вид на прах с микронни размери суспендиращото средство и други добавки се претеглят в стъклени шишета с пластмасово покритие и се затварят с подходящи клапи. Желаното количество от втечнения пропелант се прехвърля при използване на прехвърлящ бутон и съдържанието на шишетата се диспергира с ултразвук за да се осигури добро размесване. Ако не е посочено нещо друго, го обемът на опаковките е 20 ml

Материали

Активни вещества

Всички активни вещества се смилат до микронни размери на частиците. Обикновено активните вещества са безводни, макар че недокромил натрий и натриев кромогликат се използва! във вид на еквивалентни количества от хидратните им форми, всяка от който съдържа около 10 тегловни % вода при стайна температура.

Полиетиленгликоли (PEG)

Средната молекулна маса на полиетиленгликола, който се използва се определя от число,напр. 200, 400, коего следва след съкратеното наименование.

Халогенвъглеводородни масла

Халогенвъглеводородиите масла обикновено са серия о г напълно халогенпрани въглеводороди с високо молекулно те γιο. като хлорофпуоровъглеводороди на хлоротрифлуороегиде12 нови теломери, които са производство на Halocarbon Products Corporation, Ню Джерси САЩ.

Неутрални масла с запазена мярка Miglyol

Неутралните масла Miglyol представляват естери на мастни киселини със средна дължина на въглеводородната верига и в някои случаи се определят каго фракционирани масла от кокосов орех. Miglyol е запазена марка на фирмата Huels AG В съставите съгласно изобретението се използват следните видове Miglyol:

Miglyol 810

Това масло съдържа григлицериди на фракционирани Cg/C|Q мастни киселини от кокосов орех, класифицирани от CTFA като каприлови/каиринови григлицириди, които отговарят на изискванията на Британската фармакопея 1988 за фракционирани масла от кокосов орех и представляват масла с нисък вискозитет и неутрален вкус и мирис, които имат точка на помътняване под ()°С.

Miglyol 829

Това масло съдържа триглицериди на фракционирани Cg,/C_[Q мастни киселини от кокосов орех свързани с янтарна киселина, които са класифицирани от CTFA като каприлови/капри нов и диглицерилсукцинати. То има точка на помътняване под минус 30^оС, разтворимо е в алкохол и има вискозитет приблизително 250 mPa.s и специфично тегло около 1

Miglyol 8 40

Това масло съдържа пропиленгликолни диестери на насилени растителни мастни киселини с Cg/Сю-въглеводородна верига, класифицирани по CFTA като пропиленгликол дикаприлит/дикапрат. То отговаря на изискванията на Германската фармакопея DAR 9, 1-во приложение за Полипропиленгликолокта13 ноат-деканоат. Има точка на помътняване под минус 30°С и е разтворимо в 90 % етанол.

Π о л и в и н и л п и р о л и д о н и (Р V Р)

Всички поливинилпиролидони. които се изпол зват са по същество линейни хомоиолимери, получени при радикалова полимеризация на N-винилпиролидон. PVP(K29/32), PVP(K90), PVP(K120), PVP(C15) и PVP(C30) са поливинилпиролидони, получавани от GAF-химическ а корпорация, които се продават под търговското наименование PLASDONE.

PVP/17PF представлява KOLI.IDON 17PF. който е поливинилпиролидон, произвеждан от BASF (KOLLIDON е регистрирана търговска марка).

Методите за получаване на поливинилпиролидон и на другите полимери които се използват, съгласно изобретението водят до получаване на смеси, съдържащи молекули с неравномерна дължина на веригата и съответно с различна молекулна маса Такива полимери обикновено се характеризират с техните К стойности, които се определят чрез измерване на вискозитета при използване на равенството на Fikentscher (H.Fikentscher. Cellusochemie, 1932, 13 58-64 и 71-74).

Полимерите могат също така да се охарактеризират със тяхната средна молекулна маса (Mw), със средния молекулен вискозитет (Mv) или със средния брой на единиците на п е р и о д и ч н о с т (Μ п).

Данни за охарактеризиране на поливинилпиролидоните, които се използват са дадени в следната таблица

	к	Mw		\1 п
PVP 17PF	15-18	9000	-	2500
К 29/3 2	29-32	-	-	-
К90	94±б	1,280,000	63000	-
К120	120±5	2,800,000	1,450,000	-
С15	17 + 1	10500	7000	3000
СЗО	30.5 + 1	62500	3800	16500

Съполимери π о л и в и н и л п и р о л и д о н / в и н и л а ц е г а т (Р V Р / V А)

Съполимери на поливни илпиролидона и винилацетата се получават от GAF Chem Corporation Сериите Е- и 1-съполимери на PVP/VA се доставят като 50 % разтвори съответно в етилалкохол и изопропанол. S-630 представлява бял полимер на π о л и в и н и л π и р о л и д о н / в и н и л а ц е г ат, из с ушен чрез п у л в е р и з а ц и я, койго има характеристиките, посочени по-долу.

Константи, характеризиращи използвания PVP/VA:

	К-стойност	Съотношение VP/VA
PVP/VA S-630	30-50	60/40
Е - 5 3 5	30-50	50/50
1-535	25-35	50/50
Е-З 3 5	25-3 5	30/70

Съполимери на естери на акрилова/метакрилова киселини

Съполимерите на естери на акрилова и метакрилова киселини, които се използват представляват съполимери, синтезирани от етилови и метилови естери на акрилова и метакрилова киселини с ниско съдържание на квагернерни амониеви групи

Моларното съотношение на тези амониеви групи спрямо неутралните естери на акрилова и метакрилова киселини е 1:40. Средната молекулна маса е приблизително 150000. Полимерът, който се използва е EUDRAGIT RS РМ, производство на фирмата Rohn Pharma GmbH. (EUDRAGIT е запазена търговска марка)

Π о л и в и н и л а ц е т ат

Поливинилацетатът, който се използва има средна молекулна маса около 26.000.

А. Състави, съдържащи поливинилпиролидон и пропелант

227

Съставът се получава от следните активни вещества в посочените концентрации с поливинилпиролидон PLASDONE СЗО (регистрирана търговска марка на химическа корпорация GAF) и пропелант 227

а) с 0.05 тегл. (w/w) % PVP(C-30)
1	Тербуталин сулфат	5 mg/ml
7, .	Б е к л о м е т а з о н д и 11 р ο п и о н а т	5 mg/ml
3.	Са л б у т а м о л с у л ф а т	4 mg/ml
4	флутиказон пропионат	4 mg/ml
5.	Репротерол хидрохлорид	10 mg/ml
6.	фенотерол хидробромид	4 mg/ml
7.	Натриев кромогликат	10 mg/ml
8.	Натрие в кромогликат	50 mg/ml
9	Ипратропин бромид	0.8 mg/ml
10	Пентамидин изоетионат	4 mg/ml
11	Клемастин	4 mg/ml
12	Ацетил-р-метилхолин бромид	10 mg/ml
13	Будезонид	4 mg/ml

- 16 b) c 0.1 % гегло/обем PVP(17PF) фенотерол хидробромид

2. Тербуталин сулфат

3. Салбутамол сулфат

с) с 0.025 % тегло/обем РУР(СЗО)

Типредан mg/ml mg/ml mg/ml mg/ml

В. Състави, съдържащи съполимер на поливинилпиролидон и винилацетат в пропелант 227

Следните активни вещества се приготвят за използване в пропелант 227, в показаните концентрации:

а) с 0.05 % тегло/обем PVP/VA(S-630)

1. Тербуталин сулфат	5 mg/ml
2. Беклометазон дипропионат	5 mg/nil
3. Салбутамол сулфат	4 mg/ml
4. флутиказон пропионат	4 mg/ml
5. Репротерол хидрохлорид	10 mg/ml
6 фенотерол хидробромид	4 mg/ml
7. Натриев кромогликат	1 0 mg/ml
8 Натриев кромогликат	50 mg/ml
9. Ипратропин бромид	0.8 mg/ml
10. Ацетил-р-метилхолин бромид	10 mg/ml
11 Будезонид	4 mg/ml
Ь) с 0.025 % тегло/обем PVP/VA S-630
1. Типредан	10 mg/ml

С Състави, съдържащи PVP или PVP/VA, пропелант 227 и π о л и е г и л е н г л и к о л гледните активни вещества се Hiaio.iiRai в състави е пронелант 227 при използване на показаните концентрации, заедно с 0 5 % тегло/обем от полиетиленгликол 600 (PEG600).

а)	с 0.05 % тегл./обем PVP(C30)
1	Салбутамол сулфат	4 mg/ml
2.	Натриев кромогликат	50 mg/ml
3.	Репротерол хидрохлорид	10 mg/ml
Ь)	с 0.05 % тегло/обем PVP/VA S-630
1.	Салбутамол сулфат	4 mg/ml
2.	Натриев кромогликат	50 mg/ml
3.	Репротерол хидрохлорид	10 mg/ml
4.	Будезонид	4 mg/ml
с)	с 0.1 % тегло/обем PVP(17PF)
1.	Тербуталин сулфат	5 mg/ml.
7	фенотерол хидробромид	4 mg/ml

D Състави, съдържащи съполимери на естери на акрилова и метакрилова киселини и пропелант 227

Следните активни вещества се приготвят за приложение в пропелант 227 при използване на показаните концентрации, в състави, съдържащи и 0 1 % тегло/обем EUDRAGIT RS™

1.	Тербутал ин	5 mg/ml
9	Б е к л o м е т а з o н д и π р ο п и о н а т	5 mg/ml
3.	С а л б у т а м о л с у л ф а т	4 mg/ml
4.	флутиказон	4 mg/ml
5.	Репротерол хидрохлорид	10 mg/ml
6.	фенотерол	4 mg/ml
7.	Натриев кромогликат	10 mg/ml
8.	Ипратропин бромид	0.8 mg/ml
9	Клемастин	4 mg/ml

- 18 10 Ацетил-р-метилхолин бромид mg/ml

b) състави съдържащи 0.5 % тегло/тегло PEG 600

11. Беклометазон дипропионат mg/ml

Натриев кромогликат mg/ml

13. Репротерол хидрохлорид

14. фенотерол хидробромид mg/ml mg/ml

Е. Състави в пропелант 134а

Следните състави се приготвят за приложение в пропелант

134а, като активните вещества имат дадените концентрации
1.	Типредан	10 mg/ml
	PVP (С 30)	0.1 тегл.	%
	етанол	5.0 тегл.	%
2.	Типредан	10 mg/ml
	PVP (С 30)	0.1 тегл	%
	е т а н о л	10.0 тегл	. %
3.	Недокромил натрий	20 mg/ml
	PVP (С 30)	0.1 тегл.	%
	етанол	5.0 тегл.	%
4	Недокромил натрий	20 ing/ml
	PVP (С 30)	0.1 тегл.	%
	етанол	10.0 тегл	. %
5.	Т ипредан	10 mg/ml
	PVP/VA S-630	0.1 тегл.	гг? УО
	етанол	5.0 те гл.	%
6.	Типредан	10 mg/ml
	PVP (С 30)	0.25 тегл	. %
	етанол	5.0 тегл.	%
п f .	Типредан	10, mg/ml
	PVP (С 30)	0.5 тегл.	ГгТ УО

етанол	5.0 тегл.	Of УО
8. Недокромил натрий	20 mg/ml
PVP/VA S-630	0.1 тегл.	%
етанол	5.0 тегл.	%
9 Недокромил натрий	20 mg/ml
PVP (С 30)	0.25 тегл	. %
етанол	5.0 тегл.	%
10. Недокромил натрий	20 mg/ml
PVP (С 30)	0.5 тегл.	%
етанол	50 тегл.	%
11. Типредан	10 mg/ml
PVP(C 30)	0.1 тегл.	%
PEG 600	05 тегл	УО
етанол	5.0 тегл.	%
12 Типредан	10 nig/'ml
PVP (С 30)	0.1 тегл.	%
PEG 600	0.5 тегл.	%
етанол	10.0 тегл	. %
13 Недокромил натрий	20 mg/ml
PVP (С 30)	0.1 тегл.	%
PEG 600	0.5 тегл.	/77 УО
етанол	5.0 тегл.	ггг УО
14. Недокромил натрий	20 mg/ml
PVP (С 30)	0.1 тегл	%
PEG 600	0.5 тегл.	Of УО
етанол	10.0 тегл	. %
15. Недокромил натрий	20 mg/ml
PVP (С 30)	0.05 тегл	. %
PEG 600	05 тегл	%
етанол	0.2 тегл.	%

Беклометазон дипропионат	5 mg/ml
PVP/VA S-630	0.1 тегл. %
е танод	2.0 тегл. %
Беклометазон дипропионат	5 mg/ml
PVP/VA S-630	0.1 тегл. %
е т а н о л	5.0 тегл. %
Беклометазон дипропионат	5 mg/ml
PVP (С 30)	0.1 тегл. %
етан ол	5.0 ier.iT. %

F. Състави, съдържащи поливинилацетаг

a) в пропелант 134а

1. Типредан

Поливинилацетат

2. Недокромил натрий

Поливинилацетат

b) в пропелант 227

Типредан

Поливинилацетат

2. Недокромил натрий

Поливинила цетат mg/ml

0.042 тегл. % mg/ml

0.035 тегл. % mg/ml

0.035 тегл. %

Ω. Състави, при които се използва поливинилпиролидон с различни К-стойности

Следните активни вещества се използват в пропелант 227 в показаните концентрации, заедно с 0.1 тегл. % поливинилпиролидон, който има различни К-стойности

a) PVP (К 29/32)

1. Типредан 10 mg/ml

2. Недокромил натрий 20 mg/ml

л.	Натриев кромогликат	20 mg/ml
4.	Р е и р о т е р о л х и д р о х л орид	4 mg/ml
5.	Салбутамол сулфат	4 mg/ml
Ь)	PVP ( К 90)
1.	Т и и р е д а н	10 mg/ml
2.	Недокромил натрий	20 mg/ml
^с)	PVP (К 120)
1	Типредан	10 mg/ml
2.	Недокромил натрий	20 mg/ml

d) PVP (C 15)

1. Типредан	10 mg/ml
2. Недокромил натрий	20 mg/ml

H. Състави, в които се използват съполимери на поливинилпиролидон/винилацетат в различни съотношения

Типредан и недокромил натрий се приготвят в пропелант 227, в показаните по-долу концентрации, заедно с 0.1 ier.i % PVP/VA, при което съотношенията на винилпиролидона и винилацетата са следните.

а) Недокромил натрий 20 mg/ml

1	PVP/VA E-535	(50/50)
	PVP/VA 1-535	(50/5 0)
3	PVP/VP E-335	(30/70)
b) Типредан 10 mg/ml
1.	PVP/VA E-535	(50/50)
2.	PVP/VA 1-535	(50/503
3 .	PVP/VP E-335	(30/70)

I. Други състави, съдържащи типредан

Пример	Типредан (mg - ml)	PVP/VA S-630 тегл.%	PVP/C30 тегл. %	Пропелант
1	4	0.0025	-	134а
2	4	0.01	-	134а
3	4	0.025	-	134а
4	4	0.05	-	134а
5	10	0.0025	-	134а
6	10	0 01	-	134а
7	10	0.025	-	134а
8	10	0.05	-	134а
9	30	0.0025	-	134а
10	30	0.01	-	134а
11	30	0.025	-	134а
12	30	0.05	-	134а
13	4	0.0025	-	977
14	4	0.01	-	227
15	4	0.025	-	227
16	4	0.05	-	227
17	10	0.0025	-	227
18	10	0.01	-	227
19	10	0.025	-	227
20	10	0.05	-	227
21	30	0.0025	-	227
22	30	0 01	-	2.27
23	30	0.025	-	227
24	30	0.05	-	227
25	4	-	0.0025	134а
26	4	.	0.01	134а

27	4	0.025	134а
28	4	-	0.05	134а
29	10	-	0.0025	134а
30	10	-	0.01	134а
31	10	-	0.025	134 а
32	10	-	0.025	134а
33	30	-	0.0025	134а
34	30	-	0.01	134а
35	30	-	0.025	134а
36	30	-	0 05	134а
37	4	-	0.0025	227
38	4	-	0.01	227
39	4	-	0.025	от?
40	4	-	0.05	227
41	10	-	0.0025	227
42	10	-	0.01	227
43	10	-	0.025	227
44	10	-	0.05	227
45	30	-	0.0025	п 9 γ
46	30	-	0.01	227
47	30	-	0.025	227
48	30		0.05	227

J. Състави, съдържащи добавки за подобряване на вкуса Следните състави се приготвят в пропелант 227, заедно PVP/VA S-630.

1 Недокромил натрий	20 mg /nil
Ментово масло	0.1 тегл. %
2 Недокромил натрий	20 mg/ml

- 24 Ментол

Захарин

3. Типредан

Ментол

Захарин

0.05 тегл. %

0.03 тегл. % mg/ml

0.05 тегл. %

0.03 тегл. %

К. Състави, съдържащи допълнителни добавки

Следните състави се приготвят в пропелант 227, с цел да се изследва ефекта на различни прибавки, действащи като смазващи клапата средства.

а) Недокромил натрий

PVP (С 30)

Смазващо вещество mg/ml

0.1 тегл. %

0.5 тегл. %

Ментол

0.05 тегл. %

Захарин, микронизиран

0.03 тегл. %

Използват се следните смазващи вещества:

полиегиленгликолите PEG 200, PEG 400, PEG 600, PEG 1000;

Miglyol 810, Miglyol 829. Miglyol 840 етилолеат, халогенкарбо-, ново масло 27, тилоксапол, полисорбат 80.

Недокромил натрий	20 mg/ml
PVP (С 30)	0.10 тегл. %
PEG 1500	0.20 тегл. %
Ментол	0.05 тегл. %
Захарин, микронизиран	0.03 тегл. %
Типредан	10.0 mg/ml
PVP (С 30)	010 тегл. %
Смазващо вещество	0.50 тегл. %

Смазващи вещества: PEG 600

PEG 1000

d) Типредан

0 mg/ml

PVP (C 30) 0.10 тегл. %

Смазващо вещество 0.20 тегл. %

Смазващи вещества: PEG 600

PEG 1000

PEG 1500

Claims

1. Аерозолен състав под налягане, съдържащ хидрофлуороалкан, прахообразно лекарствено средство, което е в състояние да се диспергира в него и полимер, разтворим във втечнения хидрофлуороалкан. характеризиращ се с това, че полимерът съдържа повтарящи се структурни единици, които са избрани от мономерни звена, съдържащи амид и звена, съдържащи естер на карбоксилна киселина.

2. Състав, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че полимерът се състои от повтарящи се структурни единици, които съдържат амидна група.

3. Състав, съгласно претенция 1 или 2, характеризиращ се с това, че съдържа като повтаряща се структурна единица 1-етиленпиролидин-2-он

4. Състав, съгласно претенции 1 до 3, характеризиращ се с това, че полимерът е поливинилпиролидон.

5. Състав, съгласно претенции 1 до 3, характеризиращ се с това, че полимерът е съполимер, съдържащ като повтарящи се структурни единици 1-етиленпиролидин-2-он.

6. Състав, съгласно претенции 1 до 3 или 5, характеризиращ се с това, че полимерът е съполимер на поливинилпиролидон и винилацетат

7 Състав, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че полимерът е поливинилацетат или съполимер на естери на акриловаи метакрилова киселини.

8 Състав, съгласно претенции 1 до 7, характеризиращ се с това, че концентрацията на полимера е от 0.00001 до 10 тегл %.

9 Състав, съгласно претенции 1 до 8, характеризиращ се с това, че лекарственото средство е избрано от един или повече от медикаментите тербугалин сулфат, беклометазон дипропионат, салбутамол сулфат, флутиказон пропионат, репротероп хидрохлорид, фенотерол хидробромид, натриев кромогликат. недокромил натрий, типредан, пентамидин изоетионат. клемастин, ацетил-р-метилхолин бромид и будезонид.

10 Метод за получаване на състав, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че се състои в диспергиране на * прахообразното лекарствено средство и на полимера във втечнения хидрофлуороалкан.