JPH10502906A - 薬用エーロゾルを含むヒドロフルオロカーボン推進剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 １,１,１,２,３,３,３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＣ−２２７）を高度に極性ある推進剤として特定した。親水性−親油性バランス値（ＨＬＢ）の大きい（９．６以上）界面活性剤を、ＨＦＣ−２２７またはＨＦＣ−２２７含有の推進剤混合物で加圧した計量ずみ投与量吸入器（ＭＤＩ）製剤における懸濁剤、湿潤剤、および潤滑剤または共溶媒として使うことができる。好適な界面活性剤はポリオキシエチレンモノラウリン酸ソルビタン、ポリオキシエチレンモノオレイン酸ソルビタン、ポリエチレングリコール３００、プロポキシル化ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン４ラウリルエーテル、およびジエチレングリコールモノエチルエーテルなどである。

Description

【発明の詳細な説明】 薬用エーロゾルを含むヒドロフルオロカーボン推進剤 発明の背景 発明の技術分野 この発明は、概括的には、非オゾン消耗性推進剤を利用した計測ずみ投与量吸 入器（ＭＤＩ）用の製剤を対象とする。より詳しくいうと、この発明は１,１,１ ,２,３,３,３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＣ−２２７）および１,１,１,２ −テトラフルオロメタン（ＨＦＣ−１３４ａ）を推進剤として含むＭＤＩ製剤を 対象とする。 従来技術の説明 加圧ＭＤＩ用として投与される製剤には二つの種類がある。慣用の溶液型ＭＤ Ｉではエタノールなどの非揮発性共溶剤の利用により薬品を溶解させてある。逆 に、懸濁製剤では非溶解の薬品の微小化した粒子を推進剤または推進剤混合物に 分布させてある。患者が弁を操作すると、正確に計量された投与量の薬剤が放出 され吸入される。噴霧中の大きい粒子や小滴は口腔咽頭部に影響を及ぼす。肺の 細気管支または肺動脈領域まで浸透するにはより小さい粒子（１−１０μｍ）が 必要である。したがって、懸濁型ＭＤＩ薬剤は「潜在的に呼吸に適した」微小化 粒子（中位の直径約３μｍ）であってそれら粒子が製品の貯蔵寿命の期間中にわ たって大きくならない必要がある。粒子の成長は薬剤の肺への浸透の減退を生じ 、計量弁の動作に支障を与える。 推進剤または推進用混合物中の薬剤の溶解または懸濁を助長するために界面活 性化合物すなわち「界面活性剤」をＭＤＩ製剤に用いる。界面活性剤は潤滑性を 有するので弁機能の改善にも作用する。しかし、これらの目的を達成するには、 界面活性剤を十分な高濃度で溶解させなければならない。例えば、界面活性剤は 通常約０．０１−５体積中重量パーセント（ｗ／ｖ）でなければならない。ＭＤ Ｉ製剤では薬剤の濃度の約１／１０の濃度で界面活性剤を含ませてある。 ＭＤＩにおける推進剤としては、現在のところクロロフルオロカーボン（ＣＦ Ｃ）混合物が用いられている。すなわち、ＣＦＣ−１１、ＣＦＣ−１２、および ＣＦＣ１１４が最も広く用いられているＭＤＩ製剤用の推進剤である。しかし、 これらＣＦＣ物質の使用はこれら物質がオゾン層を破壊しているとみられている ために近年では非難の対象になってきている。オゾン層破壊物質に関するモント リオール議定書は大多数の先進国が調印した国際条約であり、１９９５年末まで にＣＦＣ物質を段階的に使用停止することを規定している。ＣＦＣ、すなわちＭ ＤＩ用の医薬製剤、製剤手法および材料にほとんどまたは全く変更を要しないＣ ＦＣの「差替え」代替品として適当な推進剤はまだ特定されていないので、この 条約の規制はＭＤＩ業界には難問になっている。 現在のところ、二つのヒドロフルオロカーボン（ＨＦＣ）ガス、すなわち１, １,１,２−テトラフルオロエタン（１３４ａ）および１,１,１,２,３,３,３−ヘ プタフルオロプロパン（２２７）が最も適したＭＤＩ用ＣＦＣ代替物と考えられ ている。しかし、これら二つの賦形剤は政府当局の評価も承認もまだ受けていな いので、新規医薬品に要求されるのと同じ程度の毒性試験を受けなければならな い。毒性試験のための国際医薬用エーロゾルコンソーシアム（１３４ａに対する ＩＰＡＣＴ−Ｉおよび２２７に対するＩＰＡＣＴ−II）がＨＦＣの試験および全 世界の主要保健当局による受け入れに適した安全性データ集の作成のために設立 された。これらコンソーシアムの構成員は各賦形剤についての作成ずみのデータ 集を参照可能である。しかし、それら構成員は自前の改変ＭＤＩ製剤について橋 渡しの研究を行うことが要求されるであろう。 代替推進剤によるＭＤＩの改変製剤は多種多様の基準を満たす必要がある。第 １に、その推進剤に医薬が容易に溶解しまたは懸濁しなければならない。しかし 、部分溶解は時間の経過に伴う結晶成長の問題を生ずる。推進剤中における薬剤 の一様な分布により、作動１回あたりの薬剤投与量が確実に一定になる。第２に 、界面活性剤が所定濃度で推進剤中または推進剤混合物中に溶解しなければなら ない。第３に、推進剤混合物を用いた場合は、その混合物は室温では単一の相で なければならない。第４に、新規製剤が現在使用中のものと少なくとも同程度の 効能を示すように噴霧後の薬剤の粒径がＣＦＣで現在実現可能な粒径と全く同様 でなければならない。第５に、ＭＤＩ製剤（例えば、界面活性剤および推進剤ま たは推進剤混合物）が収縮に起因する漏れの防止および膨出に起因する弁づまり の防止のためにＭＤＩ容器用エラストマー封止体および弁部品と適合しなければ な らない。第６に、ＭＤＩ製剤は長期間にわたり物理的および化学的に安定でなけ ればならない。第７に、懸濁製剤では、静置後も薬剤が容易に分散しなければな らない。第８に、懸濁製剤では、振り混ぜ、焼成および計測用再充填のための弁 解放の間の期間が一様でなければならない。 発明の概要 この発明の目的はＨＦＣ−２２７またはＨＦＣ−１３４ａを唯一の推進剤とし て用いた、またはＨＦＣ−２２７を懸濁化、可溶化、湿潤化、乳化または潤滑化 のための医薬目的に受容可能な界面活性剤との推進剤混合物で用いたＭＤＩ製剤 を提供することである。 この発明によって、ＨＦＣ−２２７が高度に極性ある推進剤であること、およ びＨＦＣ−２２７が極端な親油性を備えるという推測は完全な誤りであることが 見出された。すなわち、ポリオキシエチレンモノラウリン酸ソルビタン（Tween ２０）、ポリオキシエチレンモノオレイン酸ソルビタン（Tween ８０）、ポリエ チレングリコール３００（ＰＥＧ３００）、Antarox 31R1、Brij ３０およびTra nscutolなど高度の親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）を備える極性ある界面活 性剤を、ＨＦＣ−２２７を唯一の推進剤として含むかＨＦＣ−２２７を例えばＨ ＦＣ−２２７／ＨＦＣ−１３４ａ混合物などの推進剤混合物に含むＭＤＩ製剤に 効果的に用いることができる。 発明の好適な実施例の詳細な説明 ＭＤＩ製剤中に用いる非ＣＦＣ推進剤の探索における従来の知識はＨＦＣ−２ ２７が低性能の溶媒であるということであった。すなわち、ＨＦＣ−２２７は、 共溶媒による助長なしには、通常用いられているＭＤＩ界面活性剤、すなわちモ ノオレイン酸ソルビタン（Span ８０）、トリオレイン酸ソルビタン（Span ８５ ）、オレイン酸、およびレシチンには有用な濃度に溶解しないからである。この 発明以前には、ＨＦＣ−２２７の蒸気圧、その化学構造、およびブタンなど他の 疎水性推進剤との混和性が極端な親油性を示すものとみられていた。上述の慣用 のＭＤＩ界面活性活性剤はすべて親油性であって低いＨＬＢ値を特徴とする（Ma rtin et al．著 Phvsical Pharmacy，第３版，Philadelphia，PA Lea & Febiger 社１９８３年刊第４５２−４５５頁参照）。 Phvsical Pharmacyに説明されているとおり、界面活性剤のＨＬＢの尺度とし て 使えるように数値の任意スケールをGriffinが案出した。このスケール上で低い ＨＬＢ値（１．８から８．６）の界面活性剤は親油性がより強く、高いＨＬＢ（ ９．６乃至１６．７およびそれ以上）の界面活性剤は親水性がより強い。モノス テアリン酸グリセリルなど多数の多価アルコール脂肪酸エステルのＨＬＢは次式 を用いて概算できる。すなわち、 ＨＬＢ＝２０（１−（Ｓ／Ａ）） ここで、Ｓはそのエステルのけん化値であり、Ａは脂肪酸の酸価である。Ｓ＝４ ５．５でＡ＝２７６のポリオキシエチレンモノラウリン酸ソルビタン（Tween ２ ０）のＨＬＢは ＨＬＢ＝２０（１−（４５．５／２７６））＝１６．７ この発明はＨＦＣ−２２７をそれだけまたは他の推進剤と組み合わせて用いたＭ ＤＩ製剤においてＨＬＢ値９．６以上の界面活性剤を用いることをとくに意図し ている。それら界面活性剤の例としては、ポリオキシエチレンモノラウリン酸ソ ルビタン（Tween ２０）、ポリオキシエチレンモノオレイン酸ソルビタン（Twee n ８０）、ポリエチレングリコール ３００（ＰＥＧ ３００）、プロポキシル化 ポリエチレングリコール（Antarox 31R1）、ポリオキシエチレンラウリルエーテ ル（Brij ３０）、清浄化ジエチレングリコールエーテル（Transcutol）などが ある。 ＨＦＣ−２２７は９９．９％エタノールとあらゆる割合で混和性があることを 実験は示した。エタノールはかなり極性の大きい溶媒であるので、この実験結果 はＨＦＣ−２２７が極端な親油性を備えるという推測が完全な誤りであることを 示している。分子模型化を行ったところＨＦＣ−２２７の高極性がさらに明確に 示された。 多数の界面活性剤をＨＦＣ−２２７と組み合わせた。極性ある界面活性剤の多 くが液化ＨＦＣ−２２７に相当溶解することを表１は示している。この結果は、 今日までこの発見がなされていなかったことおよびＨＦＣ−２２７がＨＦＣ−１ ３４ａと同様に無極性であるとの前提に立った従来の知識に証拠づけられるとお り、完全に予測不可能であり、驚くべきことであった。Antrox 31RA、Brij ３０ 、ＰＥＧ ３００、Transcutol、Tween ２０およびTween ８０などの物質はすべ て普通に水溶液系で用いられている極性ある界面活性剤である。これら比較的無 毒性 の界面活性剤はＨＦＣ−２２７で加圧したＭＤＩ製剤において懸濁剤、湿潤剤、 および潤滑剤として、または共溶媒として使うことができる。 界面活性剤／ＨＦＣ−２２７混合物の生成と併せて、種々の界面活性剤をＨＦ Ｃ−２２７およびＨＦＣ−１３４ａの混合物と重量比５０：５０で組み合わせた 。推進剤ＨＦＣ−２２７およびＨＦＣ−１３４ａはあらゆる比率（０．１％−９ ９．９％）で混和性あることが見出された。これらの混合物において、界面活性 剤を 和性が全部０．１％よりも大きいことを示している。 表１および２はＨＬＢ値９．６以上の界面活性剤が、ＨＦＣ−２２７のみまた はそれとＨＦＣ−１３４ａなど他の推進剤との組合せを用いたＭＤＩ製剤に使用 できることを示している。ＭＤＩ用の好適な界面活性剤には、ポリオキシエチレ ンモノラウリン酸ソルビタン（Tween ２０）、ポリオキシエチレンモノオレイン 酸ソルビタン（Tween ８０）、ポリエチレングリコール３００（PEG ３００）、 Antarox 31R1,．Brij ３０、およびTranscutolが含まれる。すなわち、これら界 面活性剤は一般的に安全（GRAS）と認められるからである。 表３はＨＦＣ−１３４ａにおける種々の界面活性剤／溶解補助剤（ＳＡＡ：表 面活性剤）の溶解度の測定値を開示している。ここで、時点零はＨＦＣとＳＡＡ とを含む溶液の生成時を示し、時点２４時間は生成から１日後の溶液の観測結果 を示す。 表３は極性ある界面活性剤、すなわちポリエチレングリコール、ジエチレング リコールモノエチルエーテル、ポリオキシエチレン(20)モノラウリン酸ソルビタ ン、ポリオキシエチレン(20)モノオレイン酸ソルビタン、プロポキシル化ポリエ チレングリコール、およびポリエキシエチレン(4)ラウリルエーテルがＨＦＣ− １３４ａに溶解したことを示している。水溶液で普通に用いられるこれら極性あ る化合物のＨＦＣ−１３４ａへの溶解は、ＨＦＣ−１３４ａが高度の親油性を示 すという一般の理解から考えると驚くべきことである。 ＨＦＣ−１３４ａへの可溶性および無毒性のために、これら極性ある界面活性 剤ポリエチレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ポリオ キシエチレン(20)モノラウリン酸ソルビタン、ポリオキシエチレン(20)モノオレ イン酸ソルビタン、プロポキシル化ポリエチレングリコール、およびポリオキシ エチレン(4)ラウリルエーテルは、現在使用中のオゾン破壊性ＣＦＣの代替品と してＨＦＣ−１３４ａを用いたＭＤＩ製剤中の懸濁剤、湿潤剤および潤滑剤とし て、または共溶媒として使用できる。ＨＦＣ−１３４ａおよび極性ある界面活性 剤を 用いたＭＤＩ製剤は、ほぼ同じ割合（例えば９０％以上の推進剤、５％以下もっ とも好ましくは１％以下の微小化薬剤（通常は粒径５ミクロン以下）、５％以下 もっとも好ましくは２％以下の界面活性剤）で製剤し、ＣＦＣについて現在行っ ているのと同じ方法（低温充填、加圧充填など）で生成する。 界面活性剤は、とくに分散系の安定度を改善する目的の医薬品的に重要な固体 ：液体界面、液体：液体界面で吸収される活性剤膜の品質の改善のために混合さ れることがあることは当業者には認められよう。この問題はMartin et al．著 P hysical Pharmacy ，第３版 Philadelphia，PA Lea & Febiger 社１９８３年刊第 ５４４−５７３頁に論じられており、分子夾雑物の形成する界面活性剤膜が構成 成分を単独で用いた場合に比べて性能を高める場合があるとその部分で述べてい る。この発明をＭＤＩ製剤における単一の界面活性剤の使用の点から上に述べて きたが、界面活性剤、とくに上述の好適な界面活性剤の混合物をこの発明の実施 の範囲内で使用できることは当業者には認められよう。 好適な実施例において、ＨＦＣ−２２７および高いＨＬＢ値の極性ある界面活 性剤を用いたＭＤＩ製剤を、現在のＣＦＣ利用のＭＤＩと同じ方法で（例えば、 低温充填、加圧充填など）、ほぼ同じ割合の成分で（例えば、９０重量パーセン ト以上の推進剤または推進剤混合物（ＨＦＣ−２２７を約５０％以上含有）、５ 重量パーセント、もっとも好ましくは１重量パーセント以下の微小化した薬剤（ 粒径は通常５μｍ以下）、および５重量パーセント以下の界面活性剤）製剤する 。この発明のＭＤＩ製剤には、抗アレルギー剤（例えばクロモリンソーダ）、気 管支拡張薬（例えばアルブテロール）、ステロイド（例えばジプロピオン酸ベク ロメタソン）、鎮痛薬、抗ヒスタミン剤、抗生物質（例えばペニシリン）、ホル モン（例えばコーチゾン）、活療用蛋白質およびペプチド（例えばインシュリン など）などを含む多種多様の医薬を用いることができる。 好適な実施例についてこの発明を上に述べてきたが、当業者にはこの発明が添 付請求の範囲の真意と範囲を逸脱することなく変形して実施可能であることが認 められよう。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ブロンディーノ，フランク アメリカ合衆国 ヴァージニア州 23230, リッチモンド，アールウィック ロード 5115

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．計量ずみ投与量吸入器（ＭＤＩ）用のエーロゾル製剤であって、 前記ＭＤＩ製剤中の界面活性剤でない単独の推進剤および賦形剤である１,１, １,２,３,３,３−ヘプタフルオロプロパンおよび１,１,１,２テトラフルオロエ タンから成る群から選んだ炭化水素９０重量パーセント以上と、 微小化した薬剤粒子５重量パーセント以下と、 親水性−親油性バランス値９．６以上を有する少なくとも一つの極性ある界面 活性剤５重量パーセント以下と を必須に含むエーロゾル製剤。 ２．前記極性ある界面活性剤が、ポリオキシエチレンモノラウリン酸ソルビタン 、ポリオキシエチレンモノオレイン酸ソルビタン、ポリエチレングリコール３０ ０、プロポキシル化ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン４ラウリルエ ーテル、およびジエチレングリコールモノエチルエーテルから成る群から選ばれ ている請求項１記載のエーロゾル製剤。 ３．前記極性ある界面活性剤がポリオキシエチレンモノラウリン酸ソルビタンで ある請求項２記載のエーロゾル製剤。 ４．前記極性ある界面活性剤がポリオキシエチレンモノオレイン酸ソルビタンで ある請求項２記載のエーロゾル製剤。 ５．前記極性ある界面活性剤がポリエチレングリコール３００である請求項２記 載のエーロゾル製剤。 ６．前記極性ある界面活性剤がプロポキシル化ポリエチレングリコールである請 求項２記載のエーロゾル製剤。 ７．前記極性ある界面活性剤がポリオキシエチレン４ラウリルエーテルである請 求項２記載のエーロゾル製剤。 ８．前記極性ある界面活性剤がジエチレングリコールモノエチルエーテルである 請求項２記載のエーロゾル製剤。 ９．親水性−親油性バランス値９．６以上を有する少なくとも第２の極性ある界 面活性剤をさらに含み前記第１および第２の界面活性剤の組合せが５重量パーセ ント以下を占める請求項１記載のエーロゾル製剤。 10．計量ずみ投与量吸入器（ＭＤＩ）用エーロゾル製剤であって、 １,１,１,２−テトラフルオロエタンおよび１,１,１,２,３,３,３−ヘプタフ ルオロプロパンから成る推進剤混合物であって、前記ＭＤＩ製剤中の界面活性剤 でない唯一の賦形剤を形成する推進剤混合物９０重量％以上と、 微小化した薬剤粒子５重量％以下と、 親水性−親油性バランス値９．６以上を有する少なくとも一つの極性ある界面 活性剤５重量パーセント以下と を必須に含むエーロゾル製剤。 11．前記極性ある界面活性剤が、ポリオキシエチレンモノラウリン酸ソルビタン 、ポリエチレングリコール３００、プロポキシル化ポリエチレングリコール、ポ リオキシエチレン４ラウリルエーテル、およびジエチレングリコールモノエチル エーテルから成る群から選ばれている請求項10記載のエーロゾル製剤。 12．前記極性ある界面活性剤がポリオキシエチレンモノラウリン酸ソルビタンで ある請求項10記載のエーロゾル製剤。 13．前記極性ある界面活性剤がポリエチレングリコール３００である請求項10記 載のエーロゾル製剤。 14．前記極性ある界面活性剤がプロポキシル化ポリエチレングリコールである請 求項10記載のエーロゾル製剤。 15．前記極性ある界面活性剤がポリオキシエチレン４ラウリルエーテルである請 求項10記載のエーロゾル製剤。 16．前記極性ある界面活性剤がジエチレングリコールモノメチルエーテルである 請求項10記載のエーロゾル製剤。 17．親水性−親油性バランス値９．６以上を有する少なくとも第２の極性ある界 面活性剤をさらに含み前記第１および第２の界面活性剤の組合せが５重量パーセ ント以下を占める請求項10記載のエーロゾル製剤。 18．計量ずみ投与量吸入器（ＭＤＩ）用エーロゾル製剤であって、 １,１,１,２,３,３,３−ヘプタフルオロプロパンおよび１,１,１,２テトラフ ルオロエタンから成る群から選ばれたヒドラフルオロカーボン少なくとも５０％ と第２の推進剤とから成る推進剤混合物であって、前記ＭＤＩ製剤の中の界面活 性剤ではない唯一の賦形剤を形成する推進剤混合物９０重量％以上と、 微小化した薬剤粒子５重量％以下と、 親水性−親油性バランス値９．６以上を有する少なくとも一つの極性ある界面 活性剤５％以下と を必須に含むエーロゾル製剤。 19．前記極性ある界面活性剤を、ポリオキシエチレンモノラウリン酸ソルビタン 、ポリエチレングリコール３００、プロポキシル化ポリエチレングリコール、ポ リオキシエチレン４ラウリルエーテル、およびジエチレングリコールモノエチル エーテルから成る群から選んだ請求項18記載のエーロゾル製剤。 20．親水性−親油性バランス値９．６以上を有する少なくとも第２の極性ある界 面活性剤をさらに含み前記第１および第２の界面活性剤の組合せが５重量パーセ ント以下を占める請求項10記載のエーロゾル製剤。