MXPA01006082A - Formulaciones farmaceuticas en aerosol que contienen fluoroalcanos, budesonida y formoterol - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un inhalador para dosis medida, presurizado, que comprende un recipiente equipado con una válvula medidora y contiene una formulación en solución presurizada para aerosol formulada a partir de una composición que comprende:0.01%a 1%en peso de Budesonida;0.01%a 0.5%en peso de Formoterol;60 a 94%en peso de cuando menos un propelente fluoroalcano;y un cosolvente presente en una cantidad que disuelve o solubiliza la Budesonida y Formoterol en la mezcla de cosolvente y propelente, en donde el cosolvente es cuando menos uno seleccionado del grupo que consiste de alcoholes,éteres, hidrocarburos y perfluorocarburos.

Description

FORMULACIONES FARMACÉUTICAS EN AEROSOL QUE CONTIENEN FLUOROALCANOS , BUDESONIDA Y FORMOTEROL 1. Campo de la invención La invención se refiere a las formulaciones farmacéuticas en aerosol que contienen Budesonida y Formoterol disuelto o sus solubilizadores en fluoroalcano (s) y cosolvente (s) . 2. Antecedentes de la invención Por lo común se considera que los propelentes clorohidrocarburos y clorofluorocarburos que se utilizan en las formulaciones medicinales en aerosol no son amigables para el ambiente. Por tanto, estos propelentes han sido reemplazados en gran medida por hidrofluoroalcanos como 1, 1, 1, 2-tetrafluoroetano ("HFA-134a") y 1, 1, 1, 2, 3, 3, 3-heptafluoropropano ("HFA-227ea") que han sido identificados como seguros para uso en inhaladores de dosis medida, presurizados. Las formulaciones medicinales en aerosol generalmente son del tipo en solución o suspensión. Cada tipo está compuesto de cuando menos un medicamento y el propelente. La formulación en aerosol del tipo en solución contiene el medicamento disuelto o solubilizado en el propelente, o una mezcla de propelente y cosolvente. La formulación en aerosol tipo suspensión contiene el medicamento en la forma de partículas dispersadas en el propelente. Las formulaciones en aerosol del tipo en suspensión por lo común contienen un surfactante, y también pueden incluir un cosolvente. Las formulaciones en aerosol que contienen Budesonida tradicionales son del tipo en suspensión. Las formulaciones para aerosol de Formoterol, tradicionales, son del tipo en solución y en suspensión. La Patente Estadounidense No. 5,736,124 (Akehurst) describe una formulación en aerosol del tipo en suspensión en la que el medicamento está en forma de partículas dispersadas en un cosolvente. El cosolvente está presente en una cantidad menor que 5% en peso para evitar disolver el medicamento (columna 4, líneas 13-24).

La Solicitud Internacional Publicada No. WO 98/05302 describe una formulación en aerosol del tipo en suspensión en la que el medicamento está en forma de partículas dispersadas en un cosolvente. El cosolvente puede estar presente en una cantidad desde 6 hasta 25% en peso. No obstante, WO 98/05302 enseña que el medicamento y el cosolvente seleccionados deben ser tales que el medicamento no se disuelva en el cosolvente y se conserve la forma particulada del medicamento. Se ha utilizado etanol como cosolvente. No obstante, enseñanzas anteriores como la Patente Europea No. EP 0 61 65 25 han enseñado el uso de concentraciones de etanol mayores que 5% en formulaciones en solución para aerosol para ß-agonistas. Se ha demostrado que es difícil formular cada uno de los medicamentos Budesonida y Formoterol en composiciones para aerosol tradicionales. Estas formulaciones han presentado vidas en almacenamiento cortas y requieren refrigeración. La refrigeración es no deseable porque se requiere que muchos pacientes lleven con ellos los recipientes en aerosol. Por tanto, sigue siendo muy importante encontrar formulaciones en aerosol que contengan Budesonida y Formoterol y que permanezcan química y físicamente estables durante el almacenamiento en condiciones ambientales de temperatura y humedad.

COMPENDIO DE LA INVENCIÓN Un objetivo de la presente invención es proporcionar un inhalador con dosis medida, presurizado, que contenga una formulación de Budesonida y Formoterol en solución estable, que no requiera el uso de refrigeración. Otro objetivo de la presente invención es ofrecer una formulación en solución estable de Budesonida y Formoterol que sea conveniente para uso como un aerosol, que no requiera el uso de refrigeración.

Los objetivos anteriores y otros objetivos se obtienen de manera sorprendente mediante lo siguiente. La presente invención ofrece un inhalador novedoso para dosis medida, presurizado, que consiste en un recipiente equipado con una válvula dosificadora y que contiene una formulación en solución, presurizada, para aerosol, formulada a partir de una composición que contiene: Budesonida Formoterol cuando menos un propelente fluoroalcano, y un cosolvente presente en una cantidad que disuelva o solubilice el compuesto Budesonida y Formoterol en la mezcla del cosolvente y propelente. La presente invención también proporciona una formulación novedosa en solución para aerosol formulada a partir de una composición que contiene: Budesonida Formoterol cuando menos un propelente fluoroalcano, y un cosolvente presente en una cantidad que disuelva o solubilice el compuesto Budesonida y Formoterol en la mezcla del cosolvente y del propelente.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS De manera inesperada se ha descubierto que las formulaciones para aerosol química y físicamente estables que contienen una mezcla de Budesonida y Formoterol pueden ser formuladas en concentraciones altas normalmente no utilizadas del cosolvente en el que se disuelve o solubiliza el Budesonida y Formoterol en la mezcla del cosolvente y propelente. Las formulaciones para aerosol de Budesonida y Formoterol pueden formarse de acuerdo con la presente invención que presenten mejor estabilidad bajo temperaturas elevadas (40°C) , de este modo no requiriendo refrigeración. El término "Formoterol" en adelante significa la forma base del Formoterol así como la forma ácido débil del Formoterol, a menos que se establezca de otro modo. Una forma acida débil preferida de Formoterol es fumarato de Formoterol. Cuando se utiliza fumarato de Formoterol en combinación con budesonida, la cantidad es normalmente desde 0.01 a aproximadamente 0.5% en peso, de preferencia aproximadamente 0.01 a aproximadamente 0.1% en peso. Todos los porcentajes en peso se basan en el peso total de la formulación a menos que se establezca de otro modo.

La cantidad de Budesonida utilizada en las formulaciones para aerosol del tipo en solución presentes es por lo común desde aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 1% en peso, de preferencia aproximadamente 0.05 a aproximadamente 0.5% en peso, y de mayor preferencia aproximadamente 0.3% en peso, con base en el peso total de la formulación para aerosol. Es posible utilizar cualquier cosolvente que sea conveniente para inhalación y que sea capaz de disolver o solubilizar el Budesonida y Formoterol en la mezcla del cosolvente y el propelente. Los ejemplos de los cosolventes convenientes incluyen alcoholes, éteres, hidrocarburos y perfluorocarburos . De preferencia, el cosolvente es un alcohol polar de cadena corta. De mayor preferencia, el cosolvente es un alcohol alifático que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono, como puede ser etanol o isopropanol. El cosolvente más preferido es etanol. Los ejemplos de los hidrocarburos convenientes incluyen n-butano, isobutano, pentano, neopentano e isopentanos. Los ejemplos de los éteres adecuados incluyen dimetil éter y dietil éter. Los ejemplos de los perfluorocarburos convenientes incluyen perfluoropropano, perfluorobutano, perfluorociclobutano y perfluoropentano.

Cuando se utiliza etanol como el cosolvente, el cosolvente por lo común está presente en una cantidad desde aproximadamente 6% hasta aproximadamente 40% en peso, con base en el peso total de la formulación en aerosol. El etanol debe estar presente en una cantidad que disuelva o solubilice por completo el Budesonida y Formoterol en la mezcla de etanol y el propelente. De preferencia, el etanol está presente en una cantidad suficiente para mantener completamente el Budesonida y Formoterol en solución a temperaturas de congelamiento, como puede ser a 0°C. En general, a medida que disminuye la temperatura, disminuye la solubilidad de Budesonida y Formoterol en etanol. Por tanto, se prefiere un exceso de etanol sobre la cantidad necesaria para disolver o solubilizar por completo el Budesonida y Formoterol a temperatura ambiente. En este sentido, el etanol de preferencia estará presente en una cantidad de cuando menos 10% en peso, de mayor preferencia cuando menos 15% en peso, aún de mayor preferencia cuando menos 20% en peso, y de mayor preferencia cuando menos 25% en peso. Con base en lo descrito en la presente, un experto en la técnica reconocerá que concentraciones menores del medicamento por lo común requerirán menores concentraciones del cosolvente, y viceversa, a fin de formar una solución estable. Además, un experto en la técnica se dará cuenta que el tipo de propelente que se utilice también puede afectar la cantidad de etanol necesaria para disolver o solubilizar por completo el Budesonida y Formoterol en la mezcla de etanol y el propelente. En general, a mayor polaridad del propelente menor etanol necesario para disolver o solubilizar por completo el Budesonida y Formoterol. Por ejemplo, cuando se utiliza HFA-134a como propelente, la cantidad de etanol de preferencia es desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 30% en peso. Cuando se utilizan HFA-227ea como propelente, la cantidad de etanol de preferencia es desde aproximadamente 6 hasta aproximadamente 20% en peso. Es posible utilizar cualquier propelente fluoroalcano que sea conveniente para inhalación. Los ejemplos de los fluoroalcanos convenientes incluyen HFA-134a, HFA-227ea, HFA-125 (pentafluoroetano) , HFA-152a (1, 1-difluoroetano) y HFA-32 (difluorometano) . Es posible adicionar gases hidrocarburos y/o alifáticos para modificar las características del propelente según se requiera. De preferencia, la formulación en aerosol es prácticamente libre de clorofluorocarburos. No obstante, si se desea es posible utilizar clorofluorocarburos. De preferencia, el fluoroalcano es 1, 1, 1, 2-tetrafluoroetano (HFA-134a) o 1, 1, 1, 2, 3, 3, 3-heptafluoropropano (HFA- 227ea) . De mayor preferencia, como propelente solo se utiliza un fluoroalcano. El propelente por lo común está presente en una cantidad desde aproximadamente 60% a aproximadamente 94% en peso, de preferencia desde aproximadamente 70 hasta aproximadamente 90% en peso, con base en el peso total de la formulación para aerosol.

Una formulación para aerosol preferida contiene HFA-134a ó HFA-227ea en una cantidad menor que aproximadamente 90% en peso, etanol en una cantidad de cuando menos aproximadamente 10% en peso y Budesonida en una cantidad desde aproximadamente 0.05 hasta aproximadamente 0.5% en peso, y fumarato de formoterol en una cantidad desde aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 0.1% en peso. Una formulación para aerosol particularmente preferida contiene aproximadamente 75% en peso de HFA-134a, aproximadamente 25% en peso de etanol, aproximadamente 0.3% en peso de Budesonida y aproximadamente 0.01% en peso de fumarato de Formoterol. La formulación para aerosol de preferencia está libre de surfactantes. Los inhaladores para dosis medida, presurizados ahora son bien conocidos en la técnica. Se puede utilizar cualquier inhalador para dosis medida, presurizado que sea conveniente para aplicación de medicamentos a los pulmones o la nariz de un paciente. Los inhaladores para dosis medida, presurizados, por lo común están equipados con un accionador que tiene un diámetro de orificio aspersor de aproximadamente 460 µ. No obstante, con las mayores concentraciones del disolvente que se emplea en la presente invención, puede ser deseable que el disolvente se evapore tan pronto como sea posible después de la inhalación. Esto se puede lograr reduciendo el tamaño de partícula al reducir el diámetro del orificio aspersor, por ejemplo, a 250 µ, en combinación con el uso de concentraciones de disolvente mayores que aproximadamente 10% en peso. Con base en la descripción que se proporciona en la presente, un experto en la técnica podrá ajustar la composición de los componentes para suministrar una dosis deseada para la válvula con la medición seleccionada, sin experimentación indebida. Por ejemplo, la composición puede ser alterada para ajustar la presión de vapor de la formulación. La formulación para aerosol y la válvula medidora por lo común se seleccionan para proporcionar una cantidad eficaz para uso terapéutico de Budesonida y Formoterol por activación. Un ejemplo de una cantidad eficaz para uso terapéutico de Budesonida es aproximadamente 50 a aproximadamente 400°g [sic] por activación, de preferencia aproximadamente 150 a aproximadamente 250°g [sic] por activación. Un ejemplo de una cantidad para uso terapéutico de fumarato de Formoterol, cuando se utiliza en combinación con Budesonida se ha encontrado en aproximadamente 1 hasta aproximadamente 50°g por activación, de preferencia aproximadamente 5 a aproximadamente 25°g por activación. El inhalador para dosis medida, presurizado puede formarse por cualquier método conveniente. Por ejemplo, la cantidad seleccionada de Budesonida y Formoterol puede ser pesada e insertada en un recipiente conveniente, como puede ser una botella de vidrio revestida de plástico o lata de aluminio. El cosolvente entonces puede ser pesado y adicionado al recipiente. Una vez que los componentes no gaseosos han sido adicionados al recipiente, se puede engastar la válvula medidora sobre la junta del recipiente. Entonces, es posible adicionar la cantidad deseada de propelente al recipiente a través de la válvula medidora. El compuesto Budesonida y Formoterol puede estar disuelto o solubilizado en la mezcla del cosolvente y el propelente agitando la formulación, como puede ser por sonificación. Aproximadamente 5 minutos de sonificación pueden ser convenientes para disolver o solubilizar una formulación con un peso total de aproximadamente 13 gramos. Ahora la presente invención será descrita con referencia a los siguientes ejemplos no limitantes.

Ejemplos 1-4 Se formularon cuatro composiciones en solución para aerosol de acuerdo con la presente invención combinando los componentes que se muestran en las Tablas I y V, utilizando los siguientes pasos: 1. Pesar el cosolvente en una botella de vidrio revestida con plástico o una lata de aluminio. 2. Adicionar el medicamento pesado a la botella o lata. 3. Engastar una válvula sobre la botella o lata. 4. Adicionar una cantidad conocida de propelente a través de la válvula hacia la botella o lata. 5. Sonificar la formulación durante aproximadamente 5 minutos. Las formulaciones fueron probadas utilizando los tres métodos de prueba muy bien conocidos, siguientes, y los estándares de Pharmacopeia Forum, vol. 22, no. 6: (1) Impactador de Cascada en Múltiples Etapas Andersen (2) Chocador de Líquidos de Una Sola Etapa, y (3) Rocío Unitario La Tabla III describe los resultados de las pruebas de las formulaciones de los Ejemplos 1 y 2 utilizando un Análisis de Rocío Unitario. Estos resultados indican dosificación reproducible durante la vida del producto. Durante estas pruebas no se observó degradación significativa de los medicamentos ni las impurezas. La Tabla VI [sic] describe los resultados de las pruebas de la formulación de los Ejemplos 3 y 4 utilizando un Análisis de Rocío Unitario. Los resultados de las pruebas en la Tabla VI demuestran que las formulaciones para aerosol de Budesonida y Formoterol de acuerdo con la presente invención son notablemente estables a temperaturas elevadas y por tanto no requieren refrigeración. Los resultados de las pruebas también demuestran que aproximadamente 10% del medicamento fue retenido en el accionador y aproximadamente 90% del medicamento fue dispensado al tubo dosificador, lo cual representa que la composición es aceptable para uso como una formulación para aerosol. La Tabla V describe los resultados de las pruebas de la formulación del Ejemplo 3 utilizando un Impactador de Cascada en Múltiples Etapas Andersen para el inicio, medio y final de la lata. Estos resultados de las pruebas demuestran que la formulación en solución de acuerdo con la presente invención es adecuada para aplicación a los pulmones. Las etapas 2 a la F representan el medicamento que puede llegar a los pulmones desde un aplicador tradicional. Una cantidad de medicamento total de aproximadamente 30% para las etapas 2 a la F se considera buena. Como se puede observar en la Tabla V, el inicio y medio de la lata para Formoterol y Budesonida cada uno presentó una cantidad total de medicamento de aproximadamente 30% para las etapas 2 a' la F.

Tabla I Tabla II Tabla III Tabla IV Aunque la invención reclamada ha sido descrita en detalle y con referencia a las modalidades específicas de la misma, será evidente para el experto en la técnica que es posible hacer diferentes cambios y modificaciones a la invención reclamada sin apartarse del espíritu y alcance de la misma.

Claims (31)

1. REIVINDICACIONES Un inhalador para dosis medida, presurizado consiste en un recipiente equipado con una válvula medidora y conteniendo una formulación en solución presurizada para aerosol formulada a partir de una composición que contiene: Budesonida Formoterol cuando menos un propelente fluoroalcano, y un cosolvente presente en una cantidad que disuelve o solubiliza el Budesonida y Formoterol en la mezcla de cosolvente y propelente. El inhalador para dosis medida, presurizado de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el cosolvente consiste en etanol. El inhalador para dosis medida, presurizado de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el etanol está presente en una cantidad de cuando menos 10% en peso. El inhalador para dosis medida, presurizado de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el etanol está presente en una cantidad de cuando menos 15% en peso. El inhalador para dosis medida, presurizado de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el etanol está presente en una cantidad de cuando menos 20% en peso. El inhalador para dosis medida, presurizado de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el etanol está presente en una cantidad de cuando menos 25% en peso. El inhalador para dosis medida, presurizado de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la formulación está libre de surfactante. El inhalador para dosis medida, presurizado de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el propelente consiste en 1, 1, 1, 2-tetrafluoroetano o 1,1,1,2,3,3, 3-heptafluoropropano. El inhalador para dosis medida, presurizado de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Budesonida está presente en una cantidad desde aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 1% en peso, y el Formoterol está presente en una cantidad desde aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 0.5% en peso con base en el peso total de _la composición. El inhalador para dosis medida presurizado de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la formulación está prácticamente libre de clorofluorocarburos . El inhalador para dosis medida, presurizado de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el propelente está presente en una cantidad desde aproximadamente 70 hasta aproximadamente 94% en peso. El inhalador para dosis medida, presurizado de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el cosolvente está presente en una cantidad suficiente para mantener el Budesonida y Formoterol en solución a 0°C. El inhalador para dosis medida, presurizado de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el cosolvente consiste en un alcohol alifático que tiene desde 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono. El inhalador para dosis medida, presurizado de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el Budesonida está presente en una cantidad de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 0.5% en peso, el Formoterol está presente en una cantidad desde aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 0.1% en peso, el cosolvente consiste en etanol en una cantidad de aproximadamente 10 a aproximadamente 40% en peso, y el propelente está presente en una cantidad desde aproximadamente 60% hasta aproximadamente 90% en peso, todos los pesos con base en el peso total de la formulación para aerosol. El inhalador para dosis medida, presurizado, de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la formulación para aerosol está adaptada para ser estable para condiciones de aproximadamente 40°C y aproximadamente 75% de humedad relativa durante cuando menos aproximadamente cuatro semanas . Un inhalador para dosis medida, presurizado consiste en un recipiente equipado con una válvula medidora y contiene una formulación en solución presurizada para aerosol, formulada a partir de una composición que contiene: Budesonida Formoterol 1, 1, 1, 2-tetrafluoroetano como propelente, y cuando menos aproximadamente 10% de etanol, en donde el etanol está presente en una cantidad que disuelve o solubiliza Budesonida y Formoterol en la mezcla de 1, 1, 1, 2-tetrafluoroetano y propelente [sic]. Un inhalador para dosis medida, presurizado, consiste en un recipiente equipado con una válvula medidora y contiene una formulación en solución presurizada para aerosol formulada a partir de una composición que contiene: Budesonida Formoterol 1, 1 , 1 , 2, 3, 3, 3-heptafluoropropano como propelente, y cuando menos aproximadamente 10% de etanol, en donde el etanol está presente en una cantidad que disuelve o solubiliza el Budesonida y Formoterol en la mezcla de 1, 1, 1, 2, 3, 3, 3-heptafluoropropáno y propelente [sic] Una formulación en solución para aerosol adaptada para uso en un recipiente de aerosol presurizado, la formulación para aerosol siendo formulada a partir de una composición que contiene: Budesonida Formoterol cuando menos un propelente fluoroalcano, y un cosolvente presente en una cantidad que disuelve o solubiliza el Budesonida y Formoterol en la mezcla del cosolvente y el propelente. La formulación en solución para aerosol de acuerdo con la reivindicación 18, en donde el cosolvente consiste en etanol. La formulación en solución para aerosol de acuerdo con la reivindicación 19, en donde el etanol está presente en una cantidad de cuando menos 10% en peso. La formulación en solución para aerosol de acuerdo con la reivindicación 19, en donde el etanol está presente en una cantidad de cuando menos 15% en peso. La formulación en solución para aerosol de acuerdo con la reivindicación 19, en donde el etanol está presente en una cantidad de cuando menos 20% en peso. La formulación en solución para aerosol de acuerdo con la reivindicación 19, en donde el etanol está presente en una cantidad de cuando menos 25% en peso. La formulación en solución para aerosol de acuerdo con la reivindicación 18 en donde la formulación está libre de surfactante. La formulación en solución para aerosol de acuerdo con la reivindicación 18 en donde el propelente consiste en 1, 1, 1, 2-tetrafluoroetano o 1,1,1,2,3,3, 3-heptafluoropropano. La formulación en solución para aerosol de acuerdo con la reivindicación 18 en donde Budesonida está presente en una cantidad desde aproximadamente 0.01 a aproximadamente 1% en peso, con base en el peso total de la composición y el Formoterol está presente en una cantidad desde aproximadamente 0.01 a aproximadamente 0.5% en peso. 27. La formulación en solución para aerosol de acuerdo con la reivindicación 18 en donde la formulación está prácticamente libre de clorofluorocarburos. 28. La formulación en solución para aerosol de acuerdo con la reivindicación 18 en donde el propelente está presente en una cantidad desde aproximadamente 70 a aproximadamente 94% en peso. 29. La formulación en solución para aerosol de acuerdo con la reivindicación 18 en donde el cosolvente está presente en una cantidad suficiente para mantener el Budesonida y Formoterol en solución a 0°C. 30. La formulación en solución para aerosol de acuerdo con la reivindicación 18 en donde el cosolvente consiste en un alcohol alifático que tiene desde 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono. 31. La formulación en solución para aerosol de acuerdo con la reivindicación 18 en donde el Budesonida está presente en una cantidad de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 0.5% en peso, el Formoterol está presente en una cantidad de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 0.1% en peso, el cosolvente consiste en etanol en una cantidad de aproximadamente 10 a aproximadamente 40% en peso, y el propelente está presente en una cantidad desde aproximadamente 60% a aproximadamente 90% en peso, todos los pesos con base en el peso total de la formulación en aerosol. La formulación en solución para aerosol de acuerdo con la reivindicación 18 en donde la formulación para aerosol está adaptada para ser estable en condiciones de hasta 40°C y aproximadamente 75% de humedad relativa durante cuando menos aproximadamente cuatro semanas. Una formulación en solución para aerosol adaptada para uso en un recipiente para aerosol, presurizado, la formulación para aerosol siendo formulada a partir de una composición que contiene: Budesonida Fumarato de Formoterol 1, 1, 1, 2-tetrafluoroetano como propelente; y cuando menos aproximadamente 10% de etanol, en donde el etanol está presente en una cantidad que disuelve o estabiliza el Budesonida y el fumarato de Formoterol en la mezcla de 1, 1, 1, 2-tetrafluoroetano y propelente [sic] .