CZ20012217A3

CZ20012217A3 - Farmaceutické aerosolové přípravky obsahující fluoralkany a budesonid

Info

Publication number: CZ20012217A3
Application number: CZ20012217A
Authority: CZ
Inventors: Frank E. Blondino; Michael Brucato; Maria W. Fuenafe; Kelly A. Cavanaugh; Raul A. Medina
Original assignee: Baker Norton Pharmaceuticals, Inc.
Priority date: 1998-12-18
Filing date: 1999-12-17
Publication date: 2002-04-17
Also published as: AU771480B2; PL348975A1; HUP0200066A3; HUP0200066A2; JP4358446B2; US20020127185A1; AU2369000A; CA2355651A1; US6290930B1; BR9916830A; WO2000035458A1; EP1140111A1; AR021921A1; JP2002532428A; CA2355651C; PL196269B1

Description

Oblast techniky

Vynález se týká farmaceutických aerosolových přípravků obsahujících budesonid rozpuštěný nebo solubilizovaný ve fluoralkanu (fluoralkanech) a ve spolurozpouštědle (spolurozpouštědlech).

Dosavadní stav techniky

Hnací látky na bázi chloruhlovodíků a chlorfluoruhlovodíků používané při přípravě medicinálních aerosolových přípravků jsou všeobecně považovány za látky škodlivé vůči životnímu prostředí. Tyto hnací látky byly proto v široké míře nahrazeny hydrogenfluoralkany, jako například 1,1,1,2-tetrafluorethanem (HFA-134a) a

1,1,1,2,3,3,3 heptafluorpropanem (HFA-227ea), které byly shledány bezpečnými pro použití v tlakových inhalátorech s odměřenou dávkou.

Medicinální aerosolové přípravky jsou obecně připravovány ve formě roztoku nebo suspenze. Každý typ přípravku se potom přinejmenším skládá z vlastní léčivé substance a z hnací látky. Aerosolový přípravek ve formě roztoku obsahuje léčivou substanci rozpuštěnou nebo solubilizovanou v hnací látce, nebo ve směsi hnacích látek, a spolurozpouštědle (neboli korozpouštědle). Aerosolový přípravek v podobě suspenze obsahuje léčivou substanci ve formě částic, které jsou dispergovány v hnací látce. Aerosolové přípravky suspenzního typu obvykle obsahují

• a · • · · • ·	• · · · · · • · · • · ·	»· · • · · · • · ·
• ·	• · ·	9 · ·
• · · · · ·	* · *	· ·

povrchově aktivní činidlo a rovněž mohou obsahovat spolurozpouštědlo. Konvenční aerosolové přípravky na bázi budesonidu jsou připravovány ve formě suspenze.

V patentu Spojených států amerických č. 5 736 124 (Akehurst) se popisuje aerosolový přípravek suspenzního typu, ve kterém je léčivá substance přítomná ve formě částic dispergovaných ve spolurozpouštědle. Toto spolurozpouštědlo je přítomno v množství menším než 5% hmotnostních, aby tak bylo možné vyhnout se rozpouštění léčivé substance (sloupec 4, řádky 13 - 24).

V publikované mezinárodní patentová přihláška č.

VO 98/05302 se popisuje aerosolový přípravek suspenzního typu, ve kterém je léčivá substance přítomna ve formě částic dispergovaných ve spolurozpouštědle. Toto spolurozpouštědlo může být v přítomno v množství pohybujícím se v rozmezí od 6% do 25% hmotnostních. V této patentové přihlášce VO 98/05302 je ovšem uvedeno, že volba léčivé substance a spolurozpouštědla by měla být provedena takovým způsobem, aby léčivá substance nebyla rozpuštěna ve spolurozpouštědle a aby tak zůstala zachována částicovitá forma této léčivé substance.

V případě léčiva budesonidu byly prokázány obtíže při jeho vpravování do konvenčních aerosolových kompozic. Stále tedy v tomto oboru existuje významná potřeba vytvořit aerosolové přípravky obsahující budesonid, které by zůstávaly chemicky a fyzikálně stabilní v průběhu skladování při teplotě a vlhkosti okolí.

• · · · • · c

Podstata vynálezu

Cílem vynálezu je vytvoření tlakového inhalátoru s odměřenou dávkou obsahujícího stabilní přípravek ve formě roztoku budesonidu, který nevyžaduje použití procesu chlazení.

Dalším cílem vynálezu je vytvoření stabilního přípravku ve formě roztoku budesonidu, který je vhodný pro aplikaci v podobě aerosolu, který nevyžaduje použití chladícího procesu.

Výše specifikované cíle a také další cíle mohou být překvapivě dosaženy způsobem, který je popsán v dalším. Tento vynález umožňuje vytvoření nového tlakového inhalátoru s odměřenou dávkou obsahuj ícího nádobku opatřenou odměrným ventilem a obsahující natlakovaný roztok aerosolového přípravku vytvořeného z kompozice zahrnující:

budesonid;

přinejmenším jednu hnací látku na bázi fluoralkanu; a spolurozpouštědlo přítomné v množství, které rozpustí nebo solubilizuje budesonid ve směsi spolurozpouštědla a hnací látky.

Tento vynález se rovněž týká způsobu vytvoření nového aerosolového přípravku ve formě roztoku adaptovaného pro použití v tlakové aerosolové nádobě. Tento aerosolový přípravek je vytvořen z kompozice obsahující:

budesonid;

• φφ ·· ·Φ·Φ·· φφφφ φφ · · ·· φ · φ φ φφ φ φ · φ φ · 9ΦΦΦ •ΦΦ φφφφ φφ · ♦ ·*··

Podle předmětného vynálezu bylo tedy neočekávaně zjištěno, že chemicky a fyzikálně stabilní aerosolové přípravky obsahující budesonid mohou být připraveny s použitím neobvykle vysokých koncentrací spolurozpouštědla, kde budesonid je rozpuštěn nebo solubilizován ve směsi spolurozpouštědla a hnací látky. Postupem podle tohoto vynálezu mohou být vytvářeny aerosolové přípravky na bázi budesonidu, které vykazují potřebnou stabilitu za podmínek zvýšené teploty (40 °C) a nevyžadují tedy žádné chlazení.

Množství budesonidu použitého v těchto aerosolových přípravcích nacházejících se ve formě roztoku se obvykle pohybuje v rozmezí od přibližně 0,01% do přibližně 1% hmotnostního, ve výhodném provedení v rozmezí od přibližně 0,05% do přibližně 0,5% hmotnostního, přičemž v nejvýhodnějším provedení toto množství činí přibližně 0,3% hmotnostního, kde uvedená hmotnostní procenta jsou vztažena na celkovou hmotnost aerosolového přípravku. Všechny údaje týkající se hmotnostních procent uvedené v tomto textu jsou vztaženy na celkovou hmotnost přípravku pokud není uvedeno j inak.

V provedení podle vynálezu může být použito jakékoli spolurozpouštědlo, které je vhodné pro účely inhalace a které vykazuje schopnost rozpouštět nebo solubilizovat budesonid ve směsi spolurozpouštědla a hnací látky. Mezi příklady vhodných spolurozpouštědel je možno zahrnout alkoholy, ethery, uhlovodíky a perfluoruhlovodíky. Ve výhodném provedeni je toto spolurozpouštědlo představováno polárním alkoholem s krátkým řetězcem. Ve zvlášř výhodném provedení je tímto spolurozpouštědlem alifatický alkohol zahrnující od jednoho do šesti uhlíkových atomů, jako • · · · « 9 ·* · • · · * ·· • · ·· • · · · · • 9 · · · ♦· ······· · · · ·* · například ethanol nebo isopropanol. V nejvýhodnějším provedení je tímto spolurozpouštědlem ethanol. Jako příklad vhodných uhlovodíků je možno uvést n-butan, isobutan, pentan, neopentan a isopentany. Jako příklad vhodných etherů je možno uvést dimethylether a diethylether. Jako příklady vhodných perfluoruhlovodíků je možno uvést perfluorpropan, perfluorbutan, perfluorcyklobutan a perfluorpentan.

Pokud je jako spolurozpouštedlo použit ethanol, potom je toto spolurozpouštědlo obvykle přítomno v množství pohybujícím se v rozmezí od přibližně 6% do přibližně 40% hmotnostních, kde tato hmotnostní procenta jsou vztažena na celkovou hmotnost aerosolového přípravku. Ethanol by měl být přítomen v množství, které je dostačující pro úplné rozpuštění nebo solubilizaci budesonidu ve směsi ethanolu a hnací látky. Ve výhodném provedení je ethanol přítomen v množství, které je dostačující pro úplné udržení budesonidu v roztoku při teplotách tuhnutí, jako například při teplotě 0 °C. Všeobecně platí, že při poklesu teploty se rozpustnost budesonidu v ethanolu snižuje. Ve výhodném provedení je proto vyžadován přebytek ethanolu oproti množství potřebnému pro úplné rozpuštění nebo solubilizaci budesonidu při teplotě okolí nebo při pokojové teplotě. S ohledem na tuto skutečnost je tedy ethanol přítomen v množství přinejmenším 10% hmotnostních, ve výhodném provedení v množství přinejmenším 15% hmotnostních, ve zvlášť výhodném provedení v množství přinejmenším 20% hmotnostních, podle nej výhodnějšího provedení v množství přinejmenším 25% hmotnostních. Na základě informací uvedených v tomto textu bude každý odborník pracuj ící v dané oblasti .techniky schopen rozeznat, že při vytváření stabilního roztoku vyžadují nižší koncentrace léčebné substance obvykle také nižší koncentrace spolurozpouštědla • * • · · · · ···· ·· ··«··· φ ♦ • · φ · ·· • · φ φ ·φ · φφφ φφφφ ·· ··· a obráceně. Každému odborníkovi pracujícímu v dané oblasti techniky bude dále rovněž zřejmé, že typ použité hnací látky může rovněž ovlivnit množství ethanolu potřebného pro úplné rozpuštění nebo solubilizaci budesonidu ve směsi ethanolu a hnací látky. Obecně platí, že čím vyšší je polarita hnací látky, tím menší množství ethanolu je vyžadováno pro úplné rozpuštění nebo solubilizaci budesonidu. Pokud', je například jako hnací látka použit HFA-134a, potom se ve výhodném provedení množství použitého ethanolu pohybuje v rozmezí od přibližně 10% do přibližně 30% hmotnostních. Pokud je jako hnací látka použit HFA-227ea, pohybuje se ve výhodném provedení množství ethanolu v rozmezí od přibližně 6% do přibližně 20% hmotnostních.

V provedení podle vynálezu může být použita jakákoli hnací látka na bázi fluoralkanu, která je vhodná pro inhalační účely, jako příklady vhodných fluoralkanů je možno uvést HFA-134a, HFA-227ea, HFA-125 (pentafluorethan), HFA-152a (1,1-difluorethan) a HFA-32 (difluormethan). Je-li zapotřebí modifikovat charakteristiky hnací látky, mohou být přidány plynné uhlovodíky a/nebo alifatické látky. Ve výhodném provedení aerosolový přípravek v zásadě neobsahuje žádné chlorfluoruhlovodíky. V případě potřeby ovšem mohou být chlorfluoruhlovodíky použity. Ve výhodném provedení je tímto fluoralkanem 1,1,1,2-tetrafluorethan (HFA-134a) nebo

1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan (HFA-227ea). V nejvýhodnějším provedení je jako hnací látka použit pouze jediný fluoralkan.

Hnací látka je obvykle přítomna v množství pohybujícím se v rozmezí od přibližně 60% do přibližně 94% hmotnostních, ve výhodném provedení od přibližně 70% do přibližně 90% hmotnostních, kde uvedená hmotnostní procenta jsou vztažena • · · · · · · · · · *· · · · · · · • · · · φ φ • · · φ φ · • ·Φ φ ·· * φ · · na celkovou hmotnost aerosolového přípravku.

Ve výhodném provedení tento aerosolový přípravek obsahuje HFA-134a nebo HFA-227ea v množství menším než přibližně 90% hmotnostních, ethanol v množství přinejmenším přibližně 10% hmotnostních a budesonid v množství pohybujícím se v rozmezí od přibližně 0,05% do. 0,5% hmotnostního. Ve zvlášť výhodném provedení tento aerosolový přípravek obsahuje HFA-227ea v množství přibližně 86% hmotnostních, ethanol v množství přibližně 14% hmotnostních a budesonid v množství přibližně 0,3% hmotnostního. Podle dalšího zvlášť výhodného provedení podle vynálezu tento aerosolový přípravek obsahuje HFA-134a v množství přibližně 75% hmotnostních, ethanol v množství přibližně 25% hmotnostních a budesonid v množství přibližně 0,3% hmotnostního.

Tento aerosolový přípravek ve výhodném provedení neobsahuje žádné povrchově aktivní látky.

Tlakové inhalátory s odměřenou dávkou jsou nyní v rámci dosavadního stavu techniky dobře známé. V provedení podle vynálezu může být použit jakýkoli tlakový inhalátor s odměřenou dávkou, který je vhodný pro aplikaci léčebné substance do nosu nebo plic pacienta. Tlakové inhalátory s odměřenou dávkou j sou obvykle opatřeny ovládacím prvkem nesoucím rozstřikovací trysku o průměru přibližně 460 μιη. Při vyšších koncentracích rozpouštědla použitých v provedení podle tohoto vynálezu může ovšem být žádoucí, aby se toto rozpouštědlo následně po inhalaci vypařovalo v nejkratším možném čase. Tohoto cíle může být dosaženo snížením velikosti částic tak, že je redukován průměr rozstřikovací trysky, například na hodnotu 250 μπι, v kombinaci s použitím

• · · • · · • ·	• · • •	«· · · 9 · 9 9	99 9 9	• ·>	• ·
• ·	•	• t	•
• · · · · ·	« ·	'9	• ·		• ·

koncentrací rozpouštědla vyšších než přibližně 10% hmotnostních. Na základě popisu uvedeného v tomto textu bude pro každého odborníka pracujícího v dané oblasti techniky zřejmé jak nastavit zastoupení složek tak, aby bylo možné s pomocí určitého odměrného ventilu aplikovat požadovanou dávku bez provádění dalších experimentů. Zastoupení složek může být například pozměněno tak, aby byla nas-tavena hodnota tlaku par přípravku. Volba aerosolového přípravku a odměrného ventilu je obvykle provedena tak, aby bylo možné při každé aktivaci aplikovat terapeuticky účinné množství budesonidu. Jako příklad terapeuticky účinného množství budesonidu je možno uvést množství pohybující se v rozmezí od přibližně 50 pg do přibližně 400 pg na jednu aplikaci, ve výhodném provedení podle vynálezu je toto množství v rozmezí od přibližně 150 pg do přibližně 250 pg na jednu aplikaci.

Tlakový inhalátor s odměřenou dávkou může být vytvořen s pomocí jakéhokoli známého postupu. Zvolené množství budesonidu může být například odváženo a umístěno do vhodné nádoby, jako například do skleněné láhve potažené umělohmotným materiálem nebo do hliníkové nádobky. V dalším kroku může být potom odváženo spolurozpouštědlo a přidáno do této nádoby. Jakmile jsou všechny neplynné složky umístěny v této nádobě, může být provedeno upevnění odměrného ventilu tak, aby nádoba byla utěsněna. Následně může být prostřednictvím tohoto odměrného ventilu do nádoby přidáno potřebné množství hnací látky. Budesonid může být rozpuštěn nebo solubilizován ve směsi spolurozpouštědla a hnací látky promícháním přípravku, například promícháním provedeným s pomocí ultrazvuku. Podle vynálezu bylo zjištěno, že přibližně pětiminutové promíchávání ultrazvukem je dostačující pro úplné rozpuštění nebo solubilizaci přípravku vykazujícího celkovou hmotnost přibližně 12 gramů.

Příklady provedení vynálezu

Vynález bude v dalším blíže popsán s pomocí konkrétních příkladů provedení, které jsou pouze ilustrativní a neomezují nijak rozsah vynálezu.

Příklady 1 až 4

Čtyři aerosolové kompozice v provedení podle vynálezu byly připraveny ve formě roztoku zkombinováním složek uvedených v tabulkách I a V, přičemž byly provedeny následující kroky:

1. Odvážení spolurozpouštědla do skleněné láhve potažené umělohmotným materiálem nebo do hliníkové nádoby.

2. Přidání odváženého množství léčebných substancí do této láhve nebo nádoby.

3. Upevnění ventilu na tuto láhev nebo nádobu.

4. Přidání známého množství hnací látky prostřednictvím ventilu do láhve nebo nádoby.

5. Ultrazvukové promíchání přípravku po dobu přibližně 5 minut.

Takto získané přípravky byly testovány s pomocí následujících tří velmi dobře známých zkušebních metod a s pomocí standardů specifikovaných v publikaci Pharmacope La Fórum, Vol. 22, No. 6:

(1) Andersenův vícestupňový kaskádový impaktor;

(2) Jednostupňový sorpční kapalný systém na sbírání vzorků částic suspendovaných v plynném médiu; a (3_) Jednotkový střik.

V následující tabulce II jsou uvedeny výsledky testů <· 4 ·

4«44 • · 4 · 44 • · · · · · • · 4 4 44 •·· ·· 4 444 provedených na přípravku podle příkladu 1 s pomocí Andersenova vícestupňového kaskádového impaktoru. Tyto výsledky ukázaly, že roztok přípravku podle vynálezu je vhodný pro aplikaci do plic. Stupně 2 až F representují léčebnou substanci, která je schopna dosáhnout plic z konvenčního aplikačního zařízení. Celkové množství léčebné substance dosahující přibližně 30% pro stupně 2 až F je považováno za dobré. Jak je vidět z tabulky II, bylo postupem podle vynálezu dosaženo vysokého celkového množství 46,99% pro stupně 2 až F.

V následující tabulce III jsou uvedeny výsledky testů provedených na přípravcích podle příkladů 1 a 2 s použitím jednostupňového sorpčního kapalného systému na sbírání vzorků částic suspendovaných v plynném médiu. Stupeň 2 representuje léčebnou substanci, která je schopná dosáhnout plic z konvenčního aplikačního zařízení. Množství léčebné substance dosahující přibližně 30% pro stupeň 2 je považováno za dobré. Jak je vidět z tabulky III, bylo postupem podle vynálezu dosaženo pozoruhodně vysokého celkového množství dosahující až 63,47%.

V následující tabulce IV jsou uvedeny výsledky testů provedených na přípravku podle příkladu 1 metodou analýzy jednotkového střiku. Tento test ukázal, že přibližně 10% léčebné substance bylo zachyceno na ovládacím prvku, zatímco přibližně 90% léčebné substance bylo přivedeno do dávkovači trubice, což znamená, že tato kompozice je akceptovatelná pro použití ve formě aerosolového přípravku.

V-následující tabulce VI jsou uvedeny výsledky testů provedených na přípravcích podle příkladu 3 a příkladu 4 metodou analýzy jednotkového střiku, kdy tyto přípravky byly

uchovávány v po dobu pěti dnů v termostatu při teplotě 40 °C. Výsledky testů uvedené v tabulce VI prokázaly, že aerosolové přípravky na bázi budesonidu získané způsobem podle vynálezu vykazují pozoruhodnou stabilitu při zvýšených teplotách a nevyžaduj i tedy chlazení. Výsledky testů rovněž ukázaly, že přibližně 10% léčebné substance bylo zachyceno na ovládacím prvku, zatímco přibližně 90% léčebné substance bylo přivedeno do dávkovači trubice, což znamená, že tato kompozice je akceptovatelná pro použití ve formě aerosolového přípravku.

V tabulce VII jsou uvedeny výsledky testů provedené na přípravku podle příkladu 3 s pomocí Andersenova vícestupňového kaskádového impaktoru. Začátek, střední část a konec nádoby vykazovaly celkové množství léčebné substance ve stupních 2 až F, které byly akceptovatelné pro aplikaci do plic. Začátek vykazoval celkové množství 37,35%, střední část vykazovala celkové množství 36,54%, zatímco koncová část nádoby vykazovala celkové množství 30,56% pro stupně 2 až F.

Tabulka I

	Příklad 1	Příklad 2
Složka	(g)	(%)	(g)	(%)
Budesonid	0,0361	0,282	0,0361	0,288
Ethanol	1,76	13,74	1,50	12,01
HFA-227ea	11,0220	85,98	10,9815	87,70

Tabulka II

	Příklad 1
	(μδ)	(%)
Ovládací prvek	106,07	6,36
Ventil	7,11	0,43
Plnící část	609,32	36,52 ’·
Stupeň 0	111,80	6,70
Stupeň 1	50,45	3,02
Stupeň 2	18,97	1,14
Stupeň 3	62,66	3,76
Stupeň 4	205,02	12,29
Stupeň 5	314,00	18,82
Stupeň 6	93,27	5,59
Stupeň 7	37,11	2,22
Stupeň F	52,82	3,17
Léčebná substance celkem	1668,58	100
Počet střiků	10
Prům. hmotnost střiku	57,92
Aplik. dávka (gg/střik)	166,86
Látková bilance (%)	102
MMAD (mikron)	2,1
GSD	2,3
Dávka j emných částic (gg)	784
Frakce j emných částic (%)	50%

Tabulka III

	Přiklad 1
	Množ.(pg)	Množ.(%)
Ventil/ Ovl.prvek	47,59	12,25
Ústí/ Hrdlo	87,33	22,47
Stupeň 1 (Horní sorpční systém)	25,09	6,46
Stupeň 2 (Dolní sorpční systém)	228,56	58,82
Počet střiků	2
Prům. hmot. střiku	63,55
Aplikovaná dávka	194,28
Látková bilance	¹⁰⁹ I

Tabulka III (pokračování)

	Příklad 2
	Množ.(pg)	Množ.(%)	Množ.(pg)	Množ.(%)
Ventil/ Ovl.prvek	193,92	12,25	21,97	8
Ústí/ Hrdlo	25,11	8,81	60,38	21,98
Stupeň 1 (Horní sorpční systém)	5,01	1,76	17,99	6,55
Stupeň 2 (Dolní sorpční systém)	60,95	21,36	174,35	63,47
Počet střiků	2	2
Prům. hmot. střiku	47,25*	63,05
Aplikovaná dávka	143,50	137,35
Látková bilance	105	76

možné selhání ovládacího prvku

Tabulka IV

	Příklad 1
	Množ.(gg)	Množ.(%)
Ovládací prvek	41,08	11,17
Dávkovači trubice	326,63	88,93
Počet střiků	2
Prům. hmot, střiku	60,95
Aplik. dávka	183,86
Látková bilance	107,12

Tabulka V

	Příklad 3	Příklad 4
Složka	(g)	W	(g)	(%)
Budesonid	0,0319	0,25	0,0322	0,26
Ethanol	2,5000	19,21	2,5344	20,21
HFA-134a	10,4817	80,54	9,9748	79,53

Tabulka VI

to ·

	Příklad 3 (podrobený stárnutí)
	Test 1	Test 2	Test 3	Test 4
Množství na ovládacím prvku (pg)	32,32	41,62	51,52	42,84
% množství (ovl.prvek)	13,96	10,44	13,24	10,98
Množství v trubici (pg)	199,29	356,90	337,48	347,43
% množství (trubice)	86,04	89,56	86,76	89,02
Počet střiků	2	2	2	2
Prům. hmotn. střiku	44,80	74,35	72,95	74,15
Apl. dávka (g/aplikaci)	115,81	199,26	194,50	195,13
Prům. látková bilance	106%	109%	109%	107%

Tabulka VI (pokračování) ·· ·· ·····« ···· · · · · · • · 9 · · ·· • · · · ·φ · ··· ···· ·♦ · ·*

	Příklad 3 (podrobený stárnutí)	Příklad 4 (podrobený stárnuti)
	Test 5	Test 6	Test 1	Test 2
Množství na ovládacím prvku (gg)	48,70	50,51	54,87	50,11
% množství (ovl.prvek)	12,78	13,08	14,85	13,11
Množství v trubici (gg)	332,31	332,52	314,62	332,28
% množství (trubice)	87,22	86,92	85,15	86,89
Počet střiků	2	2	2	2
Prům. hmotn. střiku	72,05	72,55	69,5	70,8
Apl. dávka (g/aplikaci)	190,50	193,02	184,74	181,72
Prům. látková bilance	108%	109%	103%	105%

Tabulka VII

	Příklad 3
	začátek	střed	konec
	Mn . (pg) Mn. (%)	Mn.(pg) Mn.(%)	Mn. (pg) Mn. (%)
Ovl.prvek Ventil Plnící část Stupeň 0 Stupeň 1 Stupeň 2 Stupeň 3 Stupeň 4 Stupeň 5 Stupeň 6 Stupeň 7 Stupeň F	127,1 7,72 0,0 0,0 784,96 47,69 88.70 5,39 30,47 1,85 0,0 0,0 27.70 1,68 116,81 7,10 263,08 15,98 102,60 6,23 48,37 2,94 56,30 3,42	111,23 6,38 0,0 0,0 870,78 49,91 93,77 5,37 31,28 1,79 0,0 0,0 29,53 1,69 124,53 7,14 273,07 15,65 101,21 5,80 50,46 2,89 58,71 3,36	14-9,95 7,96 0,0 0,0 998,48 54,83 84,62 4,65 36,36 2,00 0,0 0,0 0,0 0,00 87,07 4,78 249,01 13,67 108,12 5,94 52,67 2,89 59,81 3,28
Léč. sub. celkem	1646,09 100	1744,56 100	1821,09 100
Počet střiků	10	10	10
Prům. hm. střiku	73,03	72,63	71,66
Apl. dávka (pg/střik)	164,60	174,46	182,11
Lát,bilan.	92%	98%	104%
MMAD (mikron)	1,8	1,8	1,7
GSD	2,6	2,6	2,7
Dávka jemných část, (pg)	615	638	557
Frakce j emných částic (%)	40%	39%	33%

I přes skutečnost, že tento vynález byl popsán podrobným způsobem a s odkazem na specifické provedení, je pro odborníky pracující v dané oblasti techniky zřejmé, že v rámci tohoto vynálezu je možné provádět různé změny a navrhnout modifikovaná řešení, aniž by tyto změny byly mimo princip a účel vynálezu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY • 99 9 • ·9

19 99 • 99

1. Tlakový inhalátor s odměřenou dávkou vyznačující se tím, že obsahuje nádobku opatřenou odměrným ventilem a obsahující natlakovaný roztok aerosolového přípravku vytvořeného z kompozice obsahující:

budesonid;

přinejmenším jednu hnací látku na bázi fluoralkanu; a spolurozpouštědlo přítomné v množství, které rozpustí nebo solubilizuje tento budesonid ve směsi spolurozpouštědla a hnací látky.
2. Tlakový inhalátor s odměřenou dávkou podle nároku

1, vyznačující se tím, že toto spolurozpouštědlo obsahuje ethanol.
3. Tlakový inhalátor s odměřenou dávkou podle nároku

2, vyznačující se tím, že tento ethanol je přítomen v množství přinejmenším 10% hmotnostních.
4. Tlakový inhalátor s odměřenou dávkou podle nároku

2, vyznačující se tím, že tento ethanol je přítomen v množství přinejmenším 15% hmotnostních.
5. Tlakový inhalátor s odměřenou dávkou podle nároku

2, vyznačující se tím, že tento ethanol je přítomen v množství přinejmenším 20% hmotnostních.
6. Tlakový inhalátor s odměřenou dávkou podle nároku

2, vyznačující se tím, že tento ethanol je přítomen v množství přinejmenším 25% hmotnostních.

• *» ·« ··«· ·· ·««· ·· · · · · • · · « · · · • · ··· · · · ··· ···· ·· · ·· ···
7. Tlakový inhalátor s odměřenou dávkou podle nároku

1, vyznačující se tím, že tento přípravek neobsahuje povrchově aktivní látky.
8. Tlakový inhalátor s odměřenou dávkou podle nároku

1, vyznačující se tím, že tato hnací látka obsahuje

1,1,1,2-tetrafluorethan nebo 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan.
9. Tlakový inhalátor s odměřenou dávkou podle nároku

1, vyznačující se tím, že budesonid je přítomen v množství pohybujícím se v rozmezí od přibližně 0,01% do přibližně 1% hmotnostního, přičemž tato hmotnostní procenta jsou vztažena na celkovou hmotnost kompozice.
10. Tlakový inhalátor s odměřenou dávkou podle nároku

1, vyznačující se tím, že tento přípravek neobsahuje v zásadě žádné chlorfluoruhlovodíky.
11. Tlakový inhalátor s odměřenou dávkou podle nároku

1, vyznačující se tím, že tato hnací látka je přítomna v množství pohybujícím se v rozmezí od přibližně 70% do přibližně 94% hmotnostních.
12. Tlakový inhalátor s odměřenou dávkou podle nároku

1, vyznačující se tím, že toto spolurozpouštědlo obsahuje alifatický alkohol obsahující od jednoho do asi šesti uhlíkových atomů.
13. Tlakový inhalátor s odměřenou dávkou podle nároku

1, vyznačující se tím, že toto spolurozpouštědlo je přítomno v množství, které je dostatečné pro udržení budesonidu v roztoku při teplotě 0 °C.

• ·· ··»· ·· • ·· · · · Φ · * • ·· • · · · · • • • • ♦ ♦ · · · * · • i • · » · · • < « • • ···
14. Tlakový inhalátor s odměřenou dávkou podle nároku 1, vyznačující se tím, že budesonid je přítomen v množství pohybujícím se v rozmezí od přibližně 0,05% do přibližně 0,5% hmotnostního, spolurozpouštědlo obsahuje ethanol v množství pohybujícím se v rozmezí od přibližně 10% do přibližně 40% hmotnostních a hnací látka je přítomna v množství pohybujícím se v rozmezí od přibližně 60% do přibližně 90% hmotnostních, kde veškeré uvedené hmotnosti jsou vztaženy na celkovou hmotnost tohoto aerosolového přípravku.
15. Tlakový inhalátor s odměřenou dávkou podle nároku 1, vyznačující se tím, že tento aerosolový přípravek je adaptován tak, aby byl stabilní za podmínek zahrnujících teplotu až do přibližně 40 °C a relativní vlhkost až do přibližně 75% po dobu přinejmenším přibližně čtyři týdny.
16. Tlakový inhalátor s odměřenou dávkou vyznačující se tím, že obsahuje nádobku opatřenou odměrným ventilem a obsahující natlakovaný roztok aerosolového přípravku vytvořeného z kompozice obsahující:

budesonid;

1,1,1,2-tetrafluorethan jako hnací látku; a přinejmenším přibližně 10% ethanolu, kde tento ethanol je přítomen v množství, které rozpustí nebo solubilizuje budesonid ve směsi 1,1,1,2-tetrafluorethanu a hnací látky.
17. Tlakový inhalátor s odměřenou dávkou vyznačující se tím, že zahrnuje nádobku opatřenou odměrným ventilem a obsahující natlakovaný roztok aerosolového přípravku vytvořeného z kompozice obsahující:

budesonid;

1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan jako hnací látku; a přinejmenším přibližně 10% ethanolu, kde tento ethanol je přítomen v množství, které rozpustí nebo solubilizuje budesonid ve směsi 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropanu a hnací látky.
18. Aerosolový přípravek ve formě roztoku adaptovaný pro použití v natlakované aerosolové nádobě vyznačující se tím, že tento aerosolový přípravek je vytvořen z kompozice obsahuj ící:

budesonid;

přinejmenším jednu hnací látku na bázi fluoralkanu; a spolurozpouštědlo přítomné v množství, které rozpustí nebo solubilizuje Budesonid ve směsi spolurozpouštědla a hnací látky.
19. Aerosolový přípravek ve formě roztoku podle nároku

18, vyznačující se tím, že toto spolurozpouštědlo obsahuje ethanol.
20. Aerosolový přípravek ve formě roztoku podle nároku

19, vyznačující se tím, že tento ethanol je přítomen v množství přinejmenším 10% hmotnostních.
21. Aerosolový přípravek ve formě roztoku podle nároku 19, vyznačující se tím, že tento ethanol je přítomen v množství přinejmenším 15% hmotnostních.
22. Aerosolový přípravek ve formě roztoku podle nároku

19, vyznačující se tím, že tento ethanol je přítomen v množství přinejmenším 20% hmotnostních.
23. Aerosolový přípravek ve formě roztoku podle nároku

19, vyznačující se tím, že tento ethanol je přítomen

«. ·· ······ 4· φ • · « ♦ 4 4 φ φ Φ Φ φ • 4Φ4Φ ΦΦΦ • · 4 4 φ 4 444 φ • · Φ4Φ 444 • 444444444444444 v množství přinejmenším 25% hmotnostních.
24. Aerosolový přípravek ve formě roztoku podle nároku 18, vyznačující se tím, že tento přípravek neobsahuje povrchově aktivní látky.
25. Aerosolový přípravek ve formě roztoku podle nároku 18, vyznačující se tím, že tato hnací látka obsahuje

1,1,1,2-tetrafluorethan nebo 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan.
26. Aerosolový přípravek ve formě roztoku podle nároku 18, vyznačující se tím, že budesonid je přítomen v množství pohybujícím se v rozmezí od přibližně 0,01% do přibližně 1% hmotnostního, přičemž tato hmotnostní procenta jsou vztažena na celkovou hmotnost kompozice.
27. Aerosolový přípravek ve formě roztoku podle nároku 18, vyznačující se tím, že tento přípravek neobsahuje v zásadě žádné chlorfluoruhlovodíky.
28. Aerosolový přípravek ve formě roztoku podle nároku

18, vyznačující se tím, že tato hnací látka je přítomna v množství pohybujícím se v rozmezí od přibližně 70% do přibližně 94% hmotnostních.
29. Aerosolový přípravek ve formě roztoku podle nároku

18, vyznačující se tím, že toto spolurozpouštědlo je přítomno v množství, které je dostatečné pro udržení budesonidu v roztoku při teplotě 0 °C.

3Ό. Aerosolový přípravek ve formě roztoku podle nároku 18, vyznačující se tím, že toto spolurozpouštědlo obsahuje alifatický alkohol obsahující od jednoho do asi šesti

Φ ·· φ · φ φ φ φ ·· φ • · · · · 9 · 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

999 ΦΦΦΦ 99 φ ΦΦ ΦΦΦ uhlíkových atomů.
31. Aerosolový přípravek ve formě roztoku podle nároku 18, vyznačující se tím, že budesonid je přítomen v množství pohybujícím se v rozmezí od přibližně 0,05% do přibližně 0,5% hmotnostního, spolurozpouštědlo obsahuje ethanol v množství pohybujícím se v rozmezí od přibližně 10% do přibližně 40% hmotnostních a hnací látka je přítomna v množství pohybujícím se v rozmezí od přibližně 60% do přibližně 90% hmotnostních, kde veškeré uvedené hmotnosti jsou vztaženy na celkovou hmotnost tohoto aerosolového přípravku.
32. Aerosolový přípravek ve formě roztoku podle nároku 18, vyznačující se tím, že tento aerosolový přípravek je adaptován tak, aby byl stabilní za podmínek zahrnujících teplotu až do přibližně 40 °C a relativní vlhkost až do přibližně 75% po dobu přinejmenším přibližně čtyři týdny.
33. Aerosolový přípravek ve formě roztoku adaptovaný pro použití v natlakované aerosolové nádobě vyznačující se tím, že tento aerosolový přípravek je vytvořen z kompozice obsahuj ící:

budesonid;

1,1,1,2-tetrafluorethan jako hnací látku; a přinejmenším přibližně 10% ethanolu, kde tento ethanol je přítomen v množství, které rozpustí nebo solubilizuje budesonid ve směsi 1,1,1,2-tetrafluorethanu a hnací látky.
34. Aerosolový přípravek ve formě roztoku adaptovaný pro použití v natlakované aerosolové nádobě vyznačující se tím, že tento aerosolový přípravek je vytvořen z kompozice obsahuj ící:

budesonid;

1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan jako hnací látku; a přinejmenším přibližně 10% ethanolu, kde tento ethanol je přítomen v množství, které rozpustí nebo solubilizuje budesonid ve směsi 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropanu a hnací látky.