ITMI20000312A1 - Formulazioni contenenti un farmaco anticolinergico per il trattamentodella broncopneumopatia cronica ostruttiva - Google Patents
Formulazioni contenenti un farmaco anticolinergico per il trattamentodella broncopneumopatia cronica ostruttiva Download PDFInfo
- Publication number
- ITMI20000312A1 ITMI20000312A1 IT2000MI000312A ITMI20000312A ITMI20000312A1 IT MI20000312 A1 ITMI20000312 A1 IT MI20000312A1 IT 2000MI000312 A IT2000MI000312 A IT 2000MI000312A IT MI20000312 A ITMI20000312 A IT MI20000312A IT MI20000312 A1 ITMI20000312 A1 IT MI20000312A1
- Authority
- IT
- Italy
- Prior art keywords
- formulations
- active ingredient
- dose
- propellant
- low volatility
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 59
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 title claims abstract description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title abstract description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 title abstract description 13
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 46
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims abstract description 21
- 239000003380 propellant Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims abstract description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical group CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 229960001361 ipratropium bromide Drugs 0.000 claims description 20
- KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M ipratropium bromide hydrate Chemical group O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M 0.000 claims description 20
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 17
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerol group Chemical group OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 claims description 8
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 6
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical group FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 4
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 claims description 4
- 208000027775 Bronchopulmonary disease Diseases 0.000 claims description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 20
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 4
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 150000005828 hydrofluoroalkanes Chemical class 0.000 description 3
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 2
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 2
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 2
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical compound C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 2
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229960001609 oxitropium bromide Drugs 0.000 description 2
- LCELQERNWLBPSY-KHSTUMNDSA-M oxitropium bromide Chemical compound [Br-].C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3[N+]([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)(C)CC)=CC=CC=C1 LCELQERNWLBPSY-KHSTUMNDSA-M 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 241000170545 Iago Species 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 238000012387 aerosolization Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 238000003915 air pollution Methods 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 208000023819 chronic asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 208000035474 group of disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000004199 lung function Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000036284 oxygen consumption Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Descrizione dell’invenzione industriale avente per titolo:
"FORMULAZIONI CONTENENTI UN FARMACO ANTICOLINERGICO PER IL TRATTAMENTO DELLA BRONCOPNEUMOPATIA CRONICA OSTRUTTIVA”
L'invenzione si riferisce a formulazioni da somministrare mediante l’impiego di dispositivi inalatori per aerosol dosati pressurizzati contenenti un sale di ammonio quaternario ad azione anticolinergica in soluzione in un propellente idrofluorocarburico, un co-solvente ed un componente a bassa volatilità. In particolare l’invenzione si riferisce a formulazioni contenenti ipratropio bromuro in soluzione, in cui la concentrazione di principio attivo corrisponde a dosi singole comprese tra 80 e 320 pg e la quantità di particelle respirabili è direttamente proporzionale alla dose stessa. Per dose singola si intende la quantità di ingrediente attivo messa a disposizione ad ogni singola erogazione del dispositivo.
Le formulazioni dell’invenzione sono particolarmente raccomandate nel trattamento della broncopneumopatia cronica ostruttiva.
Con il termine di broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) si intende un gruppo di affezioni quali la bronchite cronica, l’asma e l’enfisema polmonare, caratterizzate da broncospasmo, tosse, ipersecrezione e dispnea sempre più frequenti anche a causa dell’aumento del tabagismo e dell’inquinamento atmosferico. La necessità di trattamenti iterativi e costosi dimostrano, tra l’altro, l’importanza sociale di tale patologia.
I sali di ammonio quaternario ad azione anticolinergica, quali ossitropio bromuro, tiotropio bromuro e ipratropio bromuro, sono abitualmente prescritti sotto forma di formulazioni per via inalatoria, nei pazienti affetti da tale patologia in ragione della loro azione broncodilatatrice ed antisecretiva e preventiva del broncospasmo.
Ad onta di una risposta broncodilatatrice meno pronta rispetto a quella dei più comuni P2-stimolanti, tali farmaci, in particolare l’ipratropio bromuro, si caratterizzano per un effetto di entità maggiore e per una più lunga durata d’azione. Tali prerogative li rendono particolarmente idonei per il trattamento cronico piuttosto che quello acuto (Ferguson G. et al. N Engl J Med 1993, 328, 1017-1022).
Benché la dose singola ottimale per la somministrazione di ipratropio bromuro nel trattamento della BPCO via nebulizzazione sia stata determinata e risulti essere di 0.4 mg (Gross NJ et al Am Rev Respir Dis 1989, 139, USS-I TI), quella da utilizzarsi con i dispositivi aerosol dosati pressurizzati non è stata ancora univocamente definita. Alcuni autori (Ferguson G. et al. passim ) hanno tuttavia suggerito che il trattamento di tale patologia potrebbe beneficiare dall’impiego di dosi superiori rispetto a quelle normalmente prescritte (54-109 pg). Studi recenti (Ikeda A et al. Thorax 1996, 51, 48-53; Shivaram U et al. Resp Med 1997, 91, 327-334; Woqd F et al. A/ner J Resp Crii Care Med 1999, 159, A 523) hanno dimostrato per esempio che la somministrazione di dosi unitarie comprese tra 80 e 320 pg produce un miglioramento in termini di funzionalità polmonare, carico massimale di lavoro, consumo di ossigeno.
Wood et al hanno anche osservato per dosi almeno pari a 160 pg una maggiore durata d’azione, fino a 12 ore; un effetto così prolungato consentirebbe una somministrazione bis in die (b.i.d.) con evidenti vantaggi in termini di compliance del paziente.
Le formulazioni attualmente in commercio sotto forma di aerosol dosati in sospensione in clorofluorocarburi (Freon 11 e Freon 12), sono in grado di erogare dosi singole corrispondenti a 20 o 40 μg e richiedono la somministrazione di 1-2 spruzzi per 3-4 volte al giorno. Pertanto, per poter soddisfare un regime posologico che preveda la somministrazione di dosi superiori, sarebbe necessario aumentare la frequenza fino a 4-6 volte al giorno, ad ulteriore svantaggio della compliance del paziente.
D’altra parte, l’efficacia di un dispositivo aerosol, in particolare di un aerosol dosato pressurizzato è funzione della dose che si deposita nel tratto periferico dell’albero polmonare, a sua volta principalmente influenzata dalle distribuzione dimensionale delle particelle (quantificata con la misura di un caratteristico diametro sferico equivalente, conosciuto come aerodinamico -MAD); in genere, sono considerate respirabili, cioè in grado di depositarsi nei polmoni, particelle di diametro compreso tra 0.8 e 5 micron (pm); è stato inoltre determinato che nel caso di farmaci anticolinergici da utilizzarsi nelle patologie caratterizzate da ostruzione polmonare, le dimensione ottimale delle particelle dovrebbe aggirarsi intorno a 3 pm (Zanen P et al. Int. J. Pharm.
1995, 1 14, 111-115; Thorax 1996, 51, 977-980).
Nelle formulazioni in sospensione, le caratteristiche dimensionali delle particelle erogate sono quasi esclusivamente determinate dalla distribuzione granulometrica delle particelle sospese, e quindi dal tipo di procedimento utilizzato per ottenerle (macinazione o precipitazione). Eventuali aggiustamenti delle caratteristiche dimensionali della nuvola di aerosol erogata possono essere apportati dall’esperto del settore, modificando la quantità ed il tipo di eccipienti, la tensione superficiale del propellente, la dimensione della camera di dosaggio e il diametro dell’orifizio dell’erogatore. L’allestimento di formulazioni in sospensione a dosaggi superiori potrebbe tuttavia incontrare problemi intrinsecamente difficili da risolvere. Le particelle sospese, infatti in condizioni di maggiore concentrazione, potrebbero facilmente dare luogo, soprattutto durante la conservazione, a fenomeni di aggregazione e quindi di aumento della granulometria, in grado di pregiudicare sia la stabilità fisica che l’efficacia terapeutica delle relative formulazioni. Le particelle di dimensioni maggiori infatti sedimentano più rapidamente e possono dare origine a depositi compatti (cakes) dai quali è difficile avere una sospensione omogenea per semplice agitazione; inoltre, anche dopo aerosolizzazione, tali aggregati vengono difficilmente scissi per cui si depositano principalmente a livello del cavo orofaringeo, a discapito quindi della frazione che si deposita nel tratto periferico dell’albero polmonare (frazione respirabile).
E noto comunque che, come previsto dal Protocollo di Montreal sulle Sostanze che distruggono l’ozono atmosferico, i propellenti fluorocarburici quali Freon 11 e Freon 12 sono in corso di progressiva eliminazione e presto, anche il loro utilizzo nelle specialità medicinali, benché temporaneamente consentito, verrà bandito.
In questo scenario, gli idrofluroalcani (HFA) ed in particolare l’ 1, 1 , 1 ,2-tetrafluoroetano (HFA 134a) e l’ 1 , 1 ,1 ,2,3,3, 3-eptafìuoropropano (HFA 227) sono stati riconosciuti come i migliori candidati alla sostituzione dei CFC.
Nella tecnica anteriore si trovano numerosi documenti attinenti alla preparazione di formulazioni in HFA a base di ipratropio bromuro, per esempio WO 91/11495, WO 91/11496 (Boehringer), WO 93/05765 (Fisons), WO 96/19168 (Astra) e WO 98/34595 (Jago); gli esempi tuttavia si riferiscono a formulazioni in sospensione le cui concentrazioni in principio attivo (0.08-0.1%) corrispondono alle abituali dosi unitarie (20-50 pg); inoltre non vengono forniti dati di stabilità Fisica nel tempo. In altri documenti (EP 513217, WO 92/00107, EP 587790, EP 588897, WO 94/21228, WO 94/21229, WO 98/34596, WO 98/24420), formulazioni a base di ipratropio bromuro sono solo citate ma non esemplificate.
In ogni caso, formulazioni in sospensione ad alto dosaggio che contemplino la semplice sostituzione dei CFC con gli HFA andrebbero inconlro agli stessi problemi di stabilità fisica/efficacia terapeutica evidenziati in precedenza; inoltre nel caso di sali di ammonio quaternario ad azione anticolinergica quali l’ ipratropio bromuro la possibilità di allestire formulazioni stabili nel tempo sarebbe vieppiù pregiudicata se non addirittura impedita dalla parziale solubilità di tale principio attivo negli HFA (Brambilla et al. Int J Pharm 1999, 186, 53-61); le dimensioni delle particelle sospese infatti potrebbero crescere in seguito a parziale o completa ricristallizzazione della pur piccola quantità di soluto disciolto, contribuendo ad aggravare i problemi legati al difetto di costanza granulometrica nel tempo.
In questi casi diventa inevitabile il passaggio a composizioni in soluzione.
Tali composizioni offrono numerosi vantaggi in quanto sono più convenienti da produrre e ovviano ai problemi di stabilità fisica connessi alle composizioni in sospensione. Rispetto a quest’ultime però possono dare maggiori problemi di instabilità chimica. Inoltre, venendo a mancare il contributo volumetrico delle particelle sospese, si pone in modo ancor più drammatico il problema di garantire che all’aumentare del dosaggio corrisponda un aumento direttamente proporzionale della quantità di farmaco che si deposita a livello del sito terapeutico (albero polmonare). L’allestimento di formulazioni omogenee in soluzione richiede infatti l’ausilio di co-solventi quali l’etanolo che, a causa della maggiore tensione di vapore rispetto al propellente, aumentano, proporzionalmente alla loro concentrazione, la velocità di emissione delle particelle di aerosol prodotte e quindi la frazione di quelle impattano nel tratto oro-faringeo. Pertanto, concentrazioni di farmaco maggiori potrebbero richiedere un aumento della quantità di co-solvente tale da causare una riduzione della dose di particelle respirabili e quindi terapeuticamente efficaci.
Alla luce delle necessità terapeutiche indicate in precedenza e dei problemi connessi, sarebbe di grande utilità poter disporre, per il trattamento della broncopneumopatia cronica ostruttiva, di formulazioni a base di farmaci anticolinergici quali l’ipratropio bromuro in soluzione nel propellente, da utilizzare con dispositivi inalatori per aerosol dosati pressurizzati, in cui la concentrazione in principio attivo corrisponde a dosi singole comprese tra 80 e 320 pg, caratterizzate da una stabilità chimica adeguata dal punto di vista farmaceutico e in grado di dare luogo, dopo erogazione, ad una quantità di particelle respirabili direttamente proporzionale alla dose erogata. Per favorire la transizione da formulazioni in CFC a formulazioni in HFA, nelle formulazioni dell’invenzione la frazione respirabile può favorevolmente corrispondere a quella delle attuali formulazioni in commercio in sospensione in CFC.
OGGETTO DELL’INVENZIONE
L’obiettivo principale dell’invenzione è quello di realizzare delle soluzioni a base di sali di ammonio quaternario ad azione anticolinergica quali l’ipratropio bromuro, da utilizzare mediante l’impiego di dispositivi inalatori per aerosol dosati pressurizzati nel trattamento della BPCO, chimicamente stabili per un periodo accettabile, e in grado di:
i) erogare dosi singole elevate e comunque pari ad almeno 80 pg;
ii) dare luogo ad una quantità di particelle respirabili direttamente proporzionale alla dose erogata;
iii) consentire una somministrazione b.i.d. con evidenti vantaggi in termini di compliance del paziente.
Questo compito viene risolto allestendo le formulazioni dell’invenzione in un veicolo costituito da un propellente idrofluoroalcanico, un co-solvente e un componente di bassa volatilità, provvisto anche di proprietà solventi.
In particolare, per quel che riguarda l’ipratropio bromuro, il compito viene risolto impiegando un veicolo costituito da HFA I34a come propellente, il 13% in peso di etanolo e l’ l% in peso di glicerolo.
Nella domanda internazionale WO 98/56349 la richiedente descriveva composizioni in soluzione per uso in un inalatore per aerosol, comprendenti un ingrediente attivo, un propellente contenente un idrofluoroalcano (HFA), un cosolvente e comprendenti inoltre un componente a bassa volatilità allo scopo di aumentare il diametro medio aerodinamico di massa (MAD) delle particelle di aerosol erogate; gli esempi attinenti all’ipratropio bromuro si riferivano tuttavia a formulazioni le cui concentrazioni in principio attivo corrispondevano alle abituali dosi nominali (20-40 pg). Tali formulazioni si sono dimostrate farmaceuticamente equivalenti alle attuali formulazioni in commercio costituite da sospensioni in CFC (Ganderton D et al. J. Aerosol Med. 1999, 12, 119).
Si è ora trovato che l’impiego di un componente di bassa volatilità con adeguato potere solvente nei confronti del principio attivo, permette di ottenere formulazioni omogenee in soluzione anche in presenza di concentrazioni elevate di ipratropio bromuro (0.148% - 0.592% in peso) corrispondenti a dosi singole comprese tra 80 e 320 pg.
Tale prerogativa permette di contenere la quantità di co-solvente, nella fattispecie alcol etilico, da aggiungere alla formulazione e quindi di evitare gli effetti negativi legati ad un aumento della sua percentuale relativa sulla dose respirabile/terapeuticamente efficace.
Nelle formulazioni dell’invenzione, il diametro aerodinamico medio (MAD) delle goccioline rimane praticamente invariato all’aumentare della concentrazione per cui la dose respirabile risulta direttamente proporzionale alla dose erogata. Ne consegue che all’aumentare della concentrazione la frazione respirabile si mantiene costante. Contrariamente a quanto riportato nella tecnica anteriore (Dolovich M Aerosol Science and Technology 1995, 22, 392-399) è stato infatti sorprendentemente trovato che nelle formulazioni dell’invenzione la frazione respirabile non diminuisce all’ aumentare della dose singola. Modulando opportunamente il diametro dell’orifizio dell’erogatore è possibile inoltre, al variare della dose erogata, dare luogo ad un aumento costante della dose respirabile in modo che risulti proporzionale anche a quella delle formulazioni attualmente in commercio come sospensioni in CFC. Per questa loro caratteristica le formulazioni dell’invenzione risultano preferibili dal punto di vista terapeutico giacché permettono di evitare i potenziali problemi legati ad una eventuale risposta non lineare quali accumulo, comparsa di maggiori effetti collaterali o viceversa azione terapeutica meno efficace.
Nella domanda W094/13262 sono genericamente descritte e rivendicate formulazioni in soluzione per aerosol che comprendono HFA costituite da 0.001%-2.5% di ipratropio bromuro in presenza di etanolo quale co-solvente e di piccole quantità di acidi organici od inorganici. Gli esempi specifici pero’ si limitano a formulazioni con concentrazioni in principio attivo (0.0187% -0.0743% in peso) corrispondenti a dosi per singole erogazioni comprese tra 10 e 40 p.g e contenenti una quantità di etanolo pari al 15% in peso. L’impiego di acidi organici od inorganici inoltre non è rivolto alla soluzione del problema tecnico legato airallestimento di formulazioni ad alto dosaggio in grado di garantire una dose respirabile terapeuticamente efficace e direttamente proporzionale alla concentrazione ma bensì ad assicurare una maggiore stabilità chimica dell'ingrediente attivo.
E stato inoltre da noi dimostrato che formulazioni allestite secondo gli insegnamenti di tale domanda, con concentrazioni elevate di ipratropio bromuro, richiedono l’impiego di percentuali considerevoli di etanolo tali da pregiudicarne significativamente le performances in termini di frazione respirabile.
Le formulazioni dell’invenzione possono essere preparate come descritto nella domanda n° WO 98/56349 e sono costituite da un sale di ammonio quaternario ad azione anticolinergica, quale ossitropio bromuro, tiotropio bromuro, ipratropio bromuro in una concentrazione che, a seconda delle caratteristiche dell’ingrediente attivo, è compresa tra 0.11% e 1.184% in peso, corrispondente a dosi singole comprese tra 60 e 640 pg. Preferibilmente l’attivo è costituito da ipratropio bromuro in un concentrazione compresa tra 0.148% e 0.592% in peso corrispondente a dosi singole comprese tra 80 e 320 pg. Vantaggiosamente il componente a bassa volatilità ha una tensione di vapore a 25°C non superiore a 0.1 kPa, preferibilmente non più di 0.05 pKa. Particolarmente adatti per l’uso descritto risultano i glicoli, in particolare glicole propilenico, polietilenglicole ancor più preferibilmente glicerolo. Si intendono tuttavia compresi nell’invenzione altre tipi di sostanze, sole o in miscela, con analoghe caratteristiche di tensione di vapore e provviste di un adeguato potere solvente nei confronti di ingredienti attivi appartenenti a questa classe di farmaci. Si ritiene preferibile che la composizione contenga almeno lo 0.2%, ancor più preferibilmente l’ 1 % in peso di tale componente e comunque non più del 6%.
Il co-solvente ha vantaggiosamente una polarità più elevata di quella del propellente ed è preferibilmente un alcol, ancor più preferibilmente etanolo. In tal caso, la quantità di cosolvente nella composizione è inferiore al 20% in peso e, preferibilmente, non supera il 13% in peso.
Propellenti idrofluoroalcanici preferiti sono HFA 134a, HFA 227 o loro miscele.
Le formulazioni dell’invenzione sono preferibilmente conservate in inalatori per aerosol dosati aventi parte delle o tutte le loro superfici metalliche interne che consistono in alluminio anodizzato, acciaio inossidabile o rivestite internamente con rivestimento organico inerte. È stato infatti determinato che in questo tipo di bombolette l’ingrediente attivo si mantiene chimicamente stabile nel tempo, anche quando è presente in concentrazione compresa tra 0.11 e 1.184% in peso. Gli inalatori sono vantaggiosamente muniti di un erogatore con un diametro di orifizio compreso tra 0.25 e 0.50 mm, preferibilmente 0.3 mm.
L’invenzione riguarda infine l’uso di dette formulazioni nel trattamento di patologie broncopolmonari in particolare della broncopneumopatia cronica ostruttiva.
Si descrivono di seguito a titolo esemplificativo particolari forme di realizzazione dell’invenzione che comunque non ne limitano l’ambito di protezione.
Esempio 1
Le composizioni aerosol dell'invenzione sotto descritte saranno preparate con il metodo seguente. I componenti necessari alla formulazione vengono immessi nella bomboletta nel seguente ordine: il farmaco, l'ingrediente di bassa volatilità, etanolo assoluto.
Dopo il bloccaggio della valvola sulla bomboletta, viene aggiunto attraverso la valvola il propellente.
Si registra l'aumento del peso della bomboletta dopo l'aggiunta di ciascun componente per permettere il calcolo della percentuale in peso di ciascun componente la formulazione.
Formula di fabbricazione
Componenti Quantità
Per unità Dose per Singola erogazione mg (% in peso) pg Ipratropio bromuro 19.2-76.8 (0.148-0.592) 80 - 320 Etanolo assoluto 1686.1 (13)
Glicerolo 129.7 (1)
HFA 134a q.b. a 12970
La valutazione aerodinamica delle formulazioni esaminate è stata eseguita utilizzando un Multistage Cascade Impactor secondo la metodica riportata in Farmacopea Europea 2<a >edizione, 1995, parte V.5.9.1, pagine 15-17.
In particolare l'apparecchiatura impiegata è stata l'Andersen Cascade Impactor (ACI).
I risultati sono stati ottenuti come media di 3-4 bombolette. Per ogni dispositivo sono state effettuate 5-25 erogazioni cumulative dopo aver provveduto a scartare le prime 5.
La deposizione del farmaco su ciascun piatto dell'ACI è stata determinata mediante cromatografia liquida ad alta pressione (HPLC).
I valori di MAD e di GSD (deviazione geometrica standard) sono stati calcolati dai grafici della percentuale cumulativa del farmaco raccolto su ciascun piatto deH'ACI al di sotto di una certa dimensione (su scala probit), rispetto al diametro superiore del cut-off per ogni piatto deH'ACI (su scala logaritmica in base 10).
La quantità di particelle fini di ciascuna formulazione è stata determinata dalla massa del farmaco raccolto dallo stadio 3 fino al filtro, particelle cioè di diametro minore di 4.7 pm, divisa per il numero di erogazioni per esperimento.
Nella tabella I sono riportate le caratteristiche di erogazione di formulazioni con quantità crescenti di ipratropio bromuro conservate in dispositivi provvisti di erogatori standard<'>Bespack BK 360 con un diametro di orifizio di 0.3 mm.
Come si può osservare il MAD non è sostanzialmente influenzato dalla concentrazione del principio attivo talché la quantità di goccioline con dimensione inferiore a 4.7 pm (dose respirabile) risulta direttamente proporzionale alla dose nominale.
Tabella 1 : Performances di formulazioni contenenti come ingrediente attivo ipratropio bromuro a diverse concentrazioni, tali da dar luogo alle dosi nominali indicate.
Dose nominale: dose teorica per singola erogazione
<(2) >Dose erogata: somma della dose emessa e del residuo di attivo depositato sull’erogatore del dispositivo
<(3) >Dose emessa: quantità di particelle di attivo che si deposita nei vari stadi dell’ACI
<(4) >Dose respirabile: quantità di particelle di attivo di dimensioni inferiori a 4.7pm
Frazione respirabile: rapporto fra dose respirabile e dose emessa
Claims (8)
- RIVENDICAZIONI 1. Una formulazione farmaceutica da somministrare mediante l’impiego di un dispositivo inalatore per aerosol dosati comprendente un ingrediente attivo costituito da un sale di ammonio quaternario ad azione anticolinergica in soluzione in una miscela costituita da un propellente idrofluoroalcanico, un cosolvente ed un componente a bassa volatilità in cui la concentrazione dell’ingrediente attivo è compresa tra 0.11% e 1.14% in peso e la dose singola per erogazione è compresa tra 60 e 640 pg.
- 2. Una formulazione farmaceutica secondo la rivendicazione 1 in cui la dose respirabile è direttamente proporzionale alla dose erogata.
- 3. Una formulazione secondo le rivendicazioni 1-2, in cui l’ingrediente attivo è ipratropio bromuro in concentrazione compresa tra 0.148 e 0.592% in peso.
- 4. Una formulazione secondo le rivendicazioni 1-3, in cui il propellente è HFA 134a, il componente a bassa volatilità è glicerolo ed il co-solvente è etanolo.
- 5. Una formulazione secondo le rivendicazioni 1-4 in cui la percentuale di etanolo è del 13% e quella di glicerolo dell’ 1%.
- 6. Formulazioni farmaceutiche secondo le rivendicazioni 1-5 da somministrarsi mediante l’impiego di dispositivi pressurizzati per aerosol dosati nel trattamento di patologie broncopolmonari, e in particolare della broncopneumopatia cronica ostruttiva.
- 7. Composizioni secondo una qualunque delle rivendicazioni da 1 a 6 contenute in inalatori per aerosol dosati aventi parte delle o tutte le loro superfici metalliche interne che consistono in alluminio anodizzato, acciaio inossidabile ο rivestite internamente con rivestimento organico inerte.
- 8. Un procedimento per la preparazione di formulazioni farmaceutiche secondo le rivendicazioni 1-5 che consiste nell’immettere i componenti nel dispositivo per aerosol dosati nel seguente ordine: l’ingrediente attivo, il componente di bassa volatilità, il co-solvente e infine il propellente attraverso la valvola.
Priority Applications (13)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2000MI000312A IT1317846B1 (it) | 2000-02-22 | 2000-02-22 | Formulazioni contenenti un farmaco anticolinergico per il trattamentodella broncopneumopatia cronica ostruttiva. |
| PCT/EP2001/001833 WO2001062227A2 (en) | 2000-02-22 | 2001-02-19 | Anticholinergic drug formulations for treatment of chronic obstr uctive pulmonary disease |
| DK01919303T DK1257254T3 (da) | 2000-02-22 | 2001-02-19 | Formuleringer indeholdende et anticholinergt lægemiddel til behandling af kronisk obstruktiv lungesygdom |
| CA002400691A CA2400691A1 (en) | 2000-02-22 | 2001-02-19 | Formulations containing an anticholinergic drug for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease |
| BR0108584-0A BR0108584A (pt) | 2000-02-22 | 2001-02-19 | Formulações contendo um fármaco anticolinérgico para o tratamento da broncopneumopatia crÈnica obtrutiva |
| AU46450/01A AU776742B2 (en) | 2000-02-22 | 2001-02-19 | Formulations containing an anticholinergic drug for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease |
| EP01919303A EP1257254B1 (en) | 2000-02-22 | 2001-02-19 | Formulations containing an anticholinergic drug for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease |
| ES01919303T ES2249424T3 (es) | 2000-02-22 | 2001-02-19 | Formulaciones que contienen un farmaco anticolinergico para el tratamiento de bronconeumopatias cronicas obstructivas. |
| US10/204,307 US6964759B2 (en) | 2000-02-22 | 2001-02-19 | Formulations containing an anticholinergic drug for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease |
| DE60114571T DE60114571T2 (de) | 2000-02-22 | 2001-02-19 | Formulierungen, enthaltend einen anticholinergen Wirkstoff für die Behandlung der chronisch obstruktiven pulmonalen Erkrankung |
| SI200130442T SI1257254T1 (sl) | 2000-02-22 | 2001-02-19 | Farmacevtske oblike, ki vsebujejo antiholinergicno zdravilo za zdravljenje kronicne obstruktivne bolezni pljuc |
| AT01919303T ATE308317T1 (de) | 2000-02-22 | 2001-02-19 | Zubereitungen mit einem anticholinergischen wirkstoff für die behandlung der chronischen obstruktiven lungenerkrankung |
| JO200126A JO2381B1 (en) | 2000-02-22 | 2001-02-20 | Formulation containing anticholinergic drug for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2000MI000312A IT1317846B1 (it) | 2000-02-22 | 2000-02-22 | Formulazioni contenenti un farmaco anticolinergico per il trattamentodella broncopneumopatia cronica ostruttiva. |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ITMI20000312A0 ITMI20000312A0 (it) | 2000-02-22 |
| ITMI20000312A1 true ITMI20000312A1 (it) | 2001-08-22 |
| IT1317846B1 IT1317846B1 (it) | 2003-07-15 |
Family
ID=11444121
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| IT2000MI000312A IT1317846B1 (it) | 2000-02-22 | 2000-02-22 | Formulazioni contenenti un farmaco anticolinergico per il trattamentodella broncopneumopatia cronica ostruttiva. |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6964759B2 (it) |
| EP (1) | EP1257254B1 (it) |
| AT (1) | ATE308317T1 (it) |
| AU (1) | AU776742B2 (it) |
| BR (1) | BR0108584A (it) |
| CA (1) | CA2400691A1 (it) |
| DE (1) | DE60114571T2 (it) |
| DK (1) | DK1257254T3 (it) |
| ES (1) | ES2249424T3 (it) |
| IT (1) | IT1317846B1 (it) |
| JO (1) | JO2381B1 (it) |
| WO (1) | WO2001062227A2 (it) |
Families Citing this family (43)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20010031244A1 (en) * | 1997-06-13 | 2001-10-18 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Pharmaceutical aerosol composition |
| DZ2947A1 (fr) * | 1998-11-25 | 2004-03-15 | Chiesi Farma Spa | Inhalateur à compteur de dose sous pression. |
| US6315985B1 (en) * | 1999-06-18 | 2001-11-13 | 3M Innovative Properties Company | C-17/21 OH 20-ketosteroid solution aerosol products with enhanced chemical stability |
| IT1313553B1 (it) | 1999-07-23 | 2002-09-09 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni ottimizzate costituite da soluzioni di steroidi dasomministrare per inalazione. |
| IT1317720B1 (it) * | 2000-01-07 | 2003-07-15 | Chiesi Farma Spa | Dispositivo per la somministrazione di aerosol dosati pressurizzati inpropellenti idrofluoroalcani. |
| IT1317846B1 (it) | 2000-02-22 | 2003-07-15 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni contenenti un farmaco anticolinergico per il trattamentodella broncopneumopatia cronica ostruttiva. |
| IT1318514B1 (it) * | 2000-05-12 | 2003-08-27 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni contenenti un farmaco glucocorticosteroide per iltrattamento di patologie broncopolmonari. |
| JP5392880B2 (ja) * | 2000-05-22 | 2014-01-22 | キエシ・フアルマチエウテイチ・ソチエタ・ペル・アチオニ | 加圧式定量吸入器のための安定な製薬学的溶液製剤 |
| US20060257324A1 (en) | 2000-05-22 | 2006-11-16 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Pharmaceutical solution formulations for pressurised metered dose inhalers |
| SI1273292T1 (en) * | 2001-07-02 | 2004-12-31 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Optimised formulation of tobramycin for aerosolization |
| EP1321159A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-06-25 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Pressurized metered dose inhaler (pMDI) actuators with laser drilled orifices |
| US7255102B2 (en) * | 2002-02-01 | 2007-08-14 | Generex Pharmaceuticals Inc. | Metered dose spray device for use with macromolecular pharmaceutical agents such as insulin |
| EP1340492A1 (en) * | 2002-03-01 | 2003-09-03 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Aerosol formulations for pulmonary administration of medicaments having systemic effects |
| CA2477881C (en) * | 2002-03-01 | 2011-02-01 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Formoterol superfine formulation |
| EP1415647A1 (en) * | 2002-10-23 | 2004-05-06 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | "Long-acting beta-2 agonists ultrafine formulations" |
| DE10214263A1 (de) * | 2002-03-28 | 2003-10-16 | Boehringer Ingelheim Pharma | HFA-Suspensionsformulierungen enthaltend ein Anticholinergikum |
| US20040102469A1 (en) * | 2002-09-13 | 2004-05-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Method for reducing the mortality rate |
| WO2005037949A2 (en) * | 2003-10-07 | 2005-04-28 | Chrysalis Technologies Incorporated | Aerosol formulations of butalbital, lorazepam, ipratropium, baclofen, morphine and scopolamine |
| EP1595531A1 (en) | 2004-05-13 | 2005-11-16 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Stable pharmaceutical solution formulations for pressurized metered dose inhalers |
| AU2005290068A1 (en) * | 2004-09-24 | 2006-04-06 | 3M Innovative Properties Company | Medicinal aerosol formulations and methods of synthesizing ingredients therefor |
| DE102006023770A1 (de) * | 2006-05-20 | 2007-11-22 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Treibgasfreie Aerosolformulierung für die Inhalation |
| EP2077132A1 (en) | 2008-01-02 | 2009-07-08 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Dispensing device, storage device and method for dispensing a formulation |
| EP2662472B1 (de) | 2009-03-31 | 2019-02-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Verfahren zur Beschichtung einer Oberfläche eines Bauteils |
| EP3508239B1 (de) | 2009-05-18 | 2020-12-23 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Adapter, inhalationseinrichtung und zerstäuber |
| US8815258B2 (en) | 2009-05-29 | 2014-08-26 | Pearl Therapeutics, Inc. | Compositions, methods and systems for respiratory delivery of two or more active agents |
| DK2435024T3 (en) | 2009-05-29 | 2016-10-24 | Pearl Therapeutics Inc | Compositions for the respiratory delivery of active agents and related methods and systems |
| RU2012125043A (ru) * | 2009-11-17 | 2013-12-27 | Сипла Лимитед | Ингаляционные растворы |
| EP2504051B1 (en) | 2009-11-25 | 2019-09-04 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Nebulizer |
| NZ599295A (en) | 2009-11-25 | 2014-06-27 | Boehringer Ingelheim Int | Nebulizer |
| US10016568B2 (en) | 2009-11-25 | 2018-07-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nebulizer |
| EP2585151B1 (en) | 2010-06-24 | 2018-04-04 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Nebulizer |
| EP2694220B1 (de) | 2011-04-01 | 2020-05-06 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Medizinisches gerät mit behälter |
| US9827384B2 (en) | 2011-05-23 | 2017-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nebulizer |
| WO2013152894A1 (de) | 2012-04-13 | 2013-10-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Zerstäuber mit kodiermitteln |
| WO2014144894A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Pearl Therapeutics, Inc. | Methods and systems for conditioning of particulate crystalline materials |
| US9744313B2 (en) | 2013-08-09 | 2017-08-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nebulizer |
| EP2835146B1 (en) | 2013-08-09 | 2020-09-30 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Nebulizer |
| WO2015116735A1 (en) | 2014-01-28 | 2015-08-06 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Methods and combinations for killing senescent cells and for treating senescence-associated diseases and disorders |
| US10328058B2 (en) | 2014-01-28 | 2019-06-25 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Treating atherosclerosis by removing senescent foam cell macrophages from atherosclerotic plaques |
| JP6688224B2 (ja) | 2014-01-28 | 2020-04-28 | バック インスティテュート フォー リサーチ オン エイジング | Ｍｄｍ２を阻害する手段の投与による関節における変形性関節症の処置 |
| US10195374B2 (en) | 2014-05-07 | 2019-02-05 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Container, nebulizer and use |
| WO2015169430A1 (en) | 2014-05-07 | 2015-11-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nebulizer |
| US10716906B2 (en) | 2014-05-07 | 2020-07-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nebulizer and container |
Family Cites Families (67)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3361306A (en) | 1966-03-31 | 1968-01-02 | Merck & Co Inc | Aerosol unit dispensing uniform amounts of a medically active ingredient |
| US3622053A (en) | 1969-12-10 | 1971-11-23 | Schering Corp | Aerosol inhaler with flip-up nozzle |
| MX3864E (es) | 1975-05-27 | 1981-08-26 | Syntex Corp | Un proceso para prepara el compuesto cristalino 6-fluiro-11b 21-dihiroxi-16 17-isopropilidendioxipregna-1 4-dien-3 20-diona |
| US4185100A (en) | 1976-05-13 | 1980-01-22 | Johnson & Johnson | Topical anti-inflammatory drug therapy |
| US4499108A (en) | 1983-06-08 | 1985-02-12 | Schering Corporation | Stable pleasant-tasting albuterol sulfate pharmaceutical formulations |
| IT1196142B (it) | 1984-06-11 | 1988-11-10 | Sicor Spa | Procedimento per la preparazione di 16,17-acetali di derivati pregnanici e nuovi composti ottenuti |
| US5192528A (en) | 1985-05-22 | 1993-03-09 | Liposome Technology, Inc. | Corticosteroid inhalation treatment method |
| US5225183A (en) | 1988-12-06 | 1993-07-06 | Riker Laboratories, Inc. | Medicinal aerosol formulations |
| GB8828477D0 (en) | 1988-12-06 | 1989-01-05 | Riker Laboratories Inc | Medical aerosol formulations |
| IE67185B1 (en) | 1990-02-02 | 1996-03-06 | Fisons Plc | Propellant compositions |
| WO1992011236A1 (en) | 1990-12-19 | 1992-07-09 | Smithkline Beecham Corporation | Aerosol formulations |
| US6006745A (en) | 1990-12-21 | 1999-12-28 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Device for delivering an aerosol |
| EP0504112A3 (en) | 1991-03-14 | 1993-04-21 | Ciba-Geigy Ag | Pharmaceutical aerosol formulations |
| ATE171630T1 (de) | 1991-05-21 | 1998-10-15 | Abbott Lab | Aerosolinhalationsvorrichtung |
| PL169046B1 (pl) | 1991-08-29 | 1996-05-31 | Christoph Klein | Przyrzad medyczny do inhalacji aerozolem PL PL PL PL PL |
| NZ244439A (en) | 1991-09-25 | 1994-01-26 | Fisons Plc | Pressurised aerosol compositions comprising hydrofluoroalkane, dispersed |
| IL104068A (en) | 1991-12-12 | 1998-10-30 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical preparations in a spray without surfactant containing 1, 1, 1, 2 tetrafluoroethane or 1,1,2,3,3 petafluor N propane as propellant |
| WO1993011747A1 (en) | 1991-12-18 | 1993-06-24 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Suspension aerosol formulations |
| DE4230876A1 (de) | 1992-03-17 | 1993-09-23 | Asta Medica Ag | Druckgaspackungen unter verwendung von polyoxyethylen-glyceryl-oleaten |
| PL177078B1 (pl) | 1992-12-09 | 1999-09-30 | Boehringer Ingelheim Pharma | Preparaty roztworów aerozolowych |
| SE9203743D0 (sv) | 1992-12-11 | 1992-12-11 | Astra Ab | Efficient use |
| AU4066693A (en) | 1992-12-23 | 1994-07-19 | Bernhard Hugemann | Compacted drug body for use in the mechanical generation of inhalable active-substance particles |
| CA2156408C (en) | 1993-03-17 | 2005-02-15 | Daniel C. Duan | Aerosol formulation containing a polyester dispersing aid |
| ES2107203T3 (es) | 1993-03-17 | 1997-11-16 | Minnesota Mining & Mfg | Una formulacion de aerosol que contiene un adyuvante de dispersion derivado de un diol-diacido. |
| US6596260B1 (en) | 1993-08-27 | 2003-07-22 | Novartis Corporation | Aerosol container and a method for storage and administration of a predetermined amount of a pharmaceutically active aerosol |
| DE69424181T2 (de) | 1993-12-20 | 2000-10-19 | Minnesota Mining & Mfg | Flunisolide aerosolformulierungen |
| GB9425160D0 (en) | 1994-12-10 | 1995-02-08 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| BR9510510A (pt) | 1994-12-22 | 1998-07-07 | Astra Ab | Formulação em aerossol farmacêutica uso da mesma e processos para fabricação da mesma para tratamento de um paciente carente de terapia |
| GB9426252D0 (en) | 1994-12-24 | 1995-02-22 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical composition |
| DE4446891A1 (de) | 1994-12-27 | 1996-07-04 | Falk Pharma Gmbh | Stabile wäßrige Budesonid-Lösung |
| US5653961A (en) | 1995-03-31 | 1997-08-05 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Butixocort aerosol formulations in hydrofluorocarbon propellant |
| ATE250439T1 (de) | 1995-04-14 | 2003-10-15 | Smithkline Beecham Corp | Dosierinhalator für salmeterol |
| ATE347391T1 (de) | 1995-04-14 | 2006-12-15 | Smithkline Beecham Corp | Dosierinhalator für fluticasonepropionat |
| AP835A (en) | 1995-04-14 | 2000-05-12 | Glaxo Wellcome Inc | Metered dose inhaler for beclomethasone dipropionate. |
| WO1996032099A1 (en) | 1995-04-14 | 1996-10-17 | Glaxo Wellcome Inc. | Metered dose inhaler for albuterol |
| GB9612297D0 (en) | 1996-06-11 | 1996-08-14 | Minnesota Mining & Mfg | Medicinal aerosol formulations |
| EP0914143A1 (en) | 1996-07-08 | 1999-05-12 | Rhone-Poulenc Rorer Limited | Medicinal cyclosporin-a aerosol solution formulation |
| AU3811897A (en) | 1996-07-24 | 1998-02-10 | Oglios Therapeutics, Inc. | Antisense oligonucleotides as antibacterial agents |
| GB9616237D0 (en) | 1996-08-01 | 1996-09-11 | Norton Healthcare Ltd | Aerosol formulations |
| GB9620187D0 (en) | 1996-09-27 | 1996-11-13 | Minnesota Mining & Mfg | Medicinal aerosol formulations |
| DE69734017T2 (de) | 1996-12-04 | 2006-06-14 | Link Products Ltd | Arzneimittelzusammensetzungen und vorrichtungen zu deren verabreichung |
| US6413496B1 (en) * | 1996-12-04 | 2002-07-02 | Biogland Ireland (R&D) Limited | Pharmaceutical compositions and devices for their administration |
| AU718967B2 (en) | 1997-02-05 | 2000-05-04 | Jagotec Ag | Medical aerosol formulations |
| US6126919A (en) | 1997-02-07 | 2000-10-03 | 3M Innovative Properties Company | Biocompatible compounds for pharmaceutical drug delivery systems |
| US5891419A (en) | 1997-04-21 | 1999-04-06 | Aeropharm Technology Limited | Environmentally safe flunisolide aerosol formulations for oral inhalation |
| GB2326334A (en) | 1997-06-13 | 1998-12-23 | Chiesi Farma Spa | Pharmaceutical aerosol compositions |
| US20010031244A1 (en) | 1997-06-13 | 2001-10-18 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Pharmaceutical aerosol composition |
| BR7702049U (pt) | 1997-09-05 | 1999-09-14 | Chiesi Farma Spa | Bico pulverizador para utilização em inalador oral para medicamentos aerossóis |
| US5954047A (en) | 1997-10-17 | 1999-09-21 | Systemic Pulmonary Development, Ltd. | Methods and apparatus for delivering aerosolized medication |
| US6045784A (en) | 1998-05-07 | 2000-04-04 | The Procter & Gamble Company | Aerosol package compositions containing fluorinated hydrocarbon propellants |
| SE9802073D0 (sv) | 1998-06-11 | 1998-06-11 | Astra Ab | New use |
| ES2211108T3 (es) | 1998-06-18 | 2004-07-01 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. | Formulaciones farmaceuticas para aerosoles con dos o mas sustancias activas. |
| US6451285B2 (en) | 1998-06-19 | 2002-09-17 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Suspension aerosol formulations containing formoterol fumarate and a fluoroalkane propellant |
| US6241969B1 (en) | 1998-06-26 | 2001-06-05 | Elan Corporation Plc | Aqueous compositions containing corticosteroids for nasal and pulmonary delivery |
| ES2234266T3 (es) | 1998-07-24 | 2005-06-16 | Jago Research Ag | Formulaciones medicas para aerosoles. |
| US6475467B1 (en) | 1998-08-04 | 2002-11-05 | Jago Research Ag | Medicinal aerosol formulations |
| SI1121112T1 (en) | 1998-10-17 | 2002-10-31 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Stable formoterol concentrate |
| DE19847969A1 (de) | 1998-10-17 | 2000-04-20 | Boehringer Ingelheim Pharma | Lagerfähig flüssige Formulierung mit Formoterol |
| US6645466B1 (en) | 1998-11-13 | 2003-11-11 | Jago Research Ag | Dry powder for inhalation |
| DZ2947A1 (fr) | 1998-11-25 | 2004-03-15 | Chiesi Farma Spa | Inhalateur à compteur de dose sous pression. |
| US6004537A (en) | 1998-12-18 | 1999-12-21 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical solution aerosol formulations containing fluoroalkanes, budesonide and formoterol |
| US6290930B1 (en) | 1998-12-18 | 2001-09-18 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical solution aerosol formulations containing fluoroalkanes and budesonide |
| DK1158958T3 (da) | 1999-03-05 | 2007-10-08 | Chiesi Farma Spa | Forbedret pulverformulering til inhalering |
| US6315985B1 (en) | 1999-06-18 | 2001-11-13 | 3M Innovative Properties Company | C-17/21 OH 20-ketosteroid solution aerosol products with enhanced chemical stability |
| DE60019167T2 (de) | 1999-12-24 | 2006-05-11 | Glaxo Group Ltd., Greenford | Pharmazeutische aerosol formulierung enthaltend salmeterol und fluticason |
| IT1317846B1 (it) | 2000-02-22 | 2003-07-15 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni contenenti un farmaco anticolinergico per il trattamentodella broncopneumopatia cronica ostruttiva. |
| US20030190278A1 (en) * | 2002-04-08 | 2003-10-09 | Yan Mei Wang | Controlled deposition of nanotubes |
-
2000
- 2000-02-22 IT IT2000MI000312A patent/IT1317846B1/it active
-
2001
- 2001-02-19 DE DE60114571T patent/DE60114571T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-19 US US10/204,307 patent/US6964759B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-19 DK DK01919303T patent/DK1257254T3/da active
- 2001-02-19 AT AT01919303T patent/ATE308317T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-02-19 AU AU46450/01A patent/AU776742B2/en not_active Ceased
- 2001-02-19 EP EP01919303A patent/EP1257254B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-19 CA CA002400691A patent/CA2400691A1/en not_active Abandoned
- 2001-02-19 BR BR0108584-0A patent/BR0108584A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-02-19 WO PCT/EP2001/001833 patent/WO2001062227A2/en active IP Right Grant
- 2001-02-19 ES ES01919303T patent/ES2249424T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-20 JO JO200126A patent/JO2381B1/en active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BR0108584A (pt) | 2003-03-25 |
| DK1257254T3 (da) | 2006-03-20 |
| US6964759B2 (en) | 2005-11-15 |
| JO2381B1 (en) | 2006-12-12 |
| WO2001062227A3 (en) | 2002-03-07 |
| DE60114571D1 (de) | 2005-12-08 |
| ATE308317T1 (de) | 2005-11-15 |
| ES2249424T3 (es) | 2006-04-01 |
| EP1257254B1 (en) | 2005-11-02 |
| AU4645001A (en) | 2001-09-03 |
| AU776742B2 (en) | 2004-09-23 |
| IT1317846B1 (it) | 2003-07-15 |
| DE60114571T2 (de) | 2006-06-08 |
| EP1257254A2 (en) | 2002-11-20 |
| ITMI20000312A0 (it) | 2000-02-22 |
| CA2400691A1 (en) | 2001-08-30 |
| WO2001062227A2 (en) | 2001-08-30 |
| US20030157028A1 (en) | 2003-08-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ITMI20000312A1 (it) | Formulazioni contenenti un farmaco anticolinergico per il trattamentodella broncopneumopatia cronica ostruttiva | |
| EP1480616B1 (en) | Aerosol formulations of diisobutyryl apomorphine | |
| EP3494995B1 (en) | Formoterol superfine formulation | |
| JP4659160B2 (ja) | 噴射剤フリーエアゾール製造用新規水性医薬製剤 | |
| CN1086575C (zh) | 用于制备无推进气体的雾剂的新颖稳定药物组合物 | |
| JP2002530316A (ja) | Ｈｆａ２２７およびｈｆａ１３７を含有する製薬学的エアゾル組成物 | |
| JP5791166B2 (ja) | チオトロピウムを含む吸入可能な薬剤 | |
| EP1415647A1 (en) | "Long-acting beta-2 agonists ultrafine formulations" | |
| SK16062002A3 (sk) | Farmaceutický prostriedok na použitie v aerosólovom inhalátore s odmeranou dávkou a spôsob jeho výroby | |
| JP4959919B2 (ja) | 官能基を有するポリエチレングリコール賦形剤を用いた医薬用エアロゾル組成物 | |
| KR101778814B1 (ko) | 포모테롤 및 베클로메타손 디프로피오네이트의 약학적 에어로졸 제제 | |
| US20130295023A1 (en) | Inhalation Solutions | |
| KR101586273B1 (ko) | 호흡기 질환 치료용 정량분무식 흡입제의 제조 방법 | |
| JP2005514437A (ja) | イオン対複合体を含む医薬用エアロゾル製剤 | |
| US20090180969A1 (en) | Pharmaceutical formulation comprising an anticholinergic drug | |
| KR20230052903A (ko) | 흡입 투여를 위한 병용 요법 |