PL203675B1 - Trwa le preparaty roztworów farmaceutycznych do inhalatorów z ci snieniowo dozowan a dawk a - Google Patents

Description

Opis wynalazku Wynalazek dotyczy trwa lego roztworu farmaceutycznego do stosowania w inhalatorach z ci- snieniowo dozowan a dawk a (MDI) odpowiednich do podawania aerozolu. W szczególno sci wynalazek dotyczy roztworu do stosowania w inhalatorach z ci snieniowo dozowanymi dawkami (MDI), odpowied- nich do podawania aerozolu zawieraj acego ß 2 -agonistów i trwa lych w temperaturze pokojowej, do farmaceutycznie dopuszczalnego okresu przechowywania. Inhalatory z ci snieniowo dozowan a dawk a s a dobrze znanymi urz adzeniami do podawania pro- duktów farmaceutycznych do dróg oddechowych za pomoc a inhalacji. Leki zwykle dostarczane inhalacyjnie obejmuj a brochodilatory takie jak zwi azki ß 2 -agonistyczne i antycholinergiczne, kortykosteroidy, anty-leukotrieny, anty-alergiczne i inne materia ly, które mog a by c skutecznie podawane drog a inhalacji, w ten sposób podwy zszaj ac wska znik terapeutyczny i redu- kuj ac skutki uboczne aktywnego materia lu. W inhalatorach MDI stosuje si e propelent do wydalania kropel zawieraj acych produkt farmaceu- tyczny do dróg oddechowych w postaci aerozolu. Preparatami do podawania w aerozolu przez MDI mog a by c roztwory lub zawiesiny. Preparaty roztworowe s a korzystne jako jednorodne ze sk ladnikiem aktywnym i zaróbkami ca lkowicie rozpuszczonymi w propelencie lub jego mieszaninie z odpowiednim wspó l-rozpuszczalnikiem, takim jak etanol. Preparaty w roztworze zapobiegaj a równie z problemom fizycznej trwa losci, zwi azanym z preparatami w zawiesinie zapewniaj ac bardziej zgodne podawanie jednolitej dawki. Od wielu lat preferowane propelenty stosowane w aerozolach do u zycia farmaceutycznego sta- nowi a grup e chlorofluorow egli, które s a zwykle zwane Freonami lub CFCs, takimi jak CCI 3 F (Freon 11 lub CFC-11), CCl 2 F 2 (Freon 12 lub CFC-12) i CClF 2 -CClF 2 (Freon 114 lub CFC-114). Ostatnio propelenty chlorofluorow eglowe (CDC), takie jak Freon 11 i Freon 12 bior a udzia l w destrukcji warstwy ozonowej i dlatego ich produkcja jest wycofywana. Fluorowodoroalkany [(HFA) znane tak ze jako fluorow eglowodory (HFC)] nie zawieraj a chloru i s a uwa zane za mniej niszcz ace dla ozonu, w zwi azku z tym proponuje si e zast epowanie nimi CFC. HFAs, a zw laszcza 1,1,1,2-tetrafluoroetan (HFA 134a) oraz 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan (HFA 227) s a uznane jako najlepsi kandydaci na propelenty nie b ed ace propelentami CFC i ujawniono wiele aerozolowych preparatów medycznych stosuj acych takie uk lady propelentów HFA. Z powodu wy zszej polarno sci propelentów HFA, zw laszcza HFA 134a (sta la dielektryczna D9.5) w stosunku do no sników CFC (D<2.3), preparaty w roztworze HFA mog a stanowi c zród lo wi ekszych problemów chemicznej trwa lo sci w porównaniu z odpowiednimi preparatami CFC. Wytwarzanie trwa lych HFA preparatów roztworowych jest jeszcze bardziej krytyczne, gdy doty- czy ß 2 -agonistów bronchodilatora nale zacych do klasy pochodnych fenyloakiloaminowych; takie leki jak formoterol i salbutamol (albuterol) mog a prowadzi c do nierozlacznie zwi azanych problemów che- micznej trwa lo sci z powodu ich wra zliwo sci na warunki utleniaj ace; ponadto zwa zywszy na obecno sc pewnych grup funkcyjnych jak formamidowa, wy zsza polarno sc no snika mo ze przyspiesza c tempo reakcji solwolizy. Je sli chodzi o formoterol, obecnie dost epny CFC preparat w roztworze (Foradil®) wykazuje znacznie ograniczony czas przechowywania tj. 12 miesi ecy w temperaturze lodówki 4 ± 2°C i tylko 3 miesi ace w temperaturze pokojowej. Je zeli chodzi o salbutamol, brak obecnie w sprzeda zy preparatu takiego jak roztwór HFA do podawania w aerozolu. WO 97/47286, EP 513127, EP 504112, WO 93/11747, WO 94/21228, WO 94/21229, WO 96/18384, WO 96/19198, WO 96/19968, WO 98/05302, WO 98/34595 i WO 00/07567 ujawniaj a pre- paraty zawiesinowe HFA w których s a zilustrowane i/lub zastrzegane zwi azki o w la sciwo sciach ß 2 -agnistów jak formoterol i salbutamol. WO 99/65464 przedstawia preparaty HFA zawieraj ace dwa lub wi ecej sk ladników aktywnych, w których co najmniej jeden jest w zawiesinie. Preferowane preparaty zawieraj a siarczan salbutamolu w zawiesinie. W WO 98/34596 opisano kompozycje roztworowe do stosowania w inhalatorach aerozolowych, zawieraj ace sk ladnik aktywny, propelent zawieraj acy hydrofluoroalkan (HFA), wspó l-rozpuszczalnik i dalej zawieraj acy nisko lotny sk ladnik do zwi ekszenia przeci etnej srednicy cz asteczek (MMAD) aero- zolowych w dzia laniu inhalatora. Ta publikacja nie zajmuje si e technicznym problemem chemicznej trwa lo sci sk ladnika aktywnego, lecz raczej dostarczaniem leku do p luc.PL 203 675 B1 3 W zg loszeniu mi edzynarodowym nr PCT/EP99/09002 z lozonym 23.11.99 ujawniono ci snienio- we MDI do dawkowania roztworu sk ladnika aktywnego w propelencie hydrofluorow eglowym, wspó l- rozpuszczalniku i ewentualnie sk ladniku niskolotnym, charakteryzuj acy si e tym, ze cz esc lub ca lo sc wewn etrznych powierzchni wspomnianych inhalatorów wykonana jest z nierdzewnej stali, anodowa- nego glinu lub jest powleczona oboj etnym sk ladnikiem organicznym. Przyk lady odnosz a si e jedynie do srodków steroidowych i przeciwcholinergicznych i nie s a przewidziane roztwory zakwaszone. Jak de- monstrowano w przyk ladzie 1 obecnego wynalazku, stosowanie powlekanych zbiorników nawet w obecno sci kwasu organicznego, nie jest wystarczaj ace do zapewnienia trwa lych preparatów po- chodnych fenyloalkiloaminowych takich jak salbutamol. EP 673240 proponuje stosowanie kwasów jako stabilizatory zapobiegaj ace chemicznej degra- dacji sk ladnika aktywnego w roztworowych preparatach aerozolowych zawieraj acych HFA. Wi ekszosc przyk ladów dotyczy bromku ipratropium, leku antycholinergicznego, oraz jeden przyk lad dotyczy ß 2 -agonisty, tj. fenoterolu. Brak jest przyk ladów salbutamolu. Z danych wskazanych w Przyk ladzie 1 obecnego zg loszenia jest widoczne, ze salbutamol nie mo ze by c stabilizowany przez dodanie kwasów organicznych, gdy jest przechowywany w powlekanych zbiornikach. Ponadto oprócz bromku ipratro- pium w EP 673240 nie ma wskazówek odno snie ilo sci kwasu, który musi by c dodany w celu stabiliza- cji leków bez nara zenia na szwank trwa losci ca lej kompozycji w zbiorniku. Jedyn a wzmiank e mo zna znalezc na str. 5, wiersz 15-16, która mówi, ze powinna by c dodana ilo sc kwasu nieorganicznego odpowiednia do uzyskania pH od 1 do 7, a wi ec bardzo szeroki i ogólny zakres. WO 98/34596 przedstawia preparaty roztworowe zawieraj ace propelent i fizjologicznie dopusz- czalny polimer, który móg lby by c pomocny w rozpuszczalno sci i trwa lo sci sk ladników aktywnych. WO 00/06121 przedstawia mieszanin e propelentów do aerozolowego podtlenku azotu i hydro- fluoroalkanu w przygotowaniu suspensyjnych i roztworowych aerozoli. Stosowanie podtlenku azotu mo ze poprawi c trwa lo sc sk ladników aktywnych wra zliwych na utlenianie w przechowywaniu. Co do ß 2 -agonisty siarczanu lewosalbutamolu fumaranu, formoterolu i ksynafoanu salmeterolu podano jedy- nie przyk lady odnosz ace si e do zawiesin. WO 99/65460 zastrzega ci snieniowe MDI zawieraj ace preparaty trwa le leków ß-agonistycznych w zawiesinie lub roztworze. Przyk lady odnosz a si e do roztworów fumaranu formoterolu zawieraj acych propelent HFA i etanol jako wspó l-rozpuszczalnik, którym nape lnia si e konwencjonalne zbiorniki alu- miniowe lub szklane powleczone tworzywem sztucznym. Zwa zywszy na przedstawione problemy, by loby bardzo korzystne dostarczenie preparatu w po- staci roztworu HFA do podawania za pomoc a inhalatorów MDI, maj acych na celu dostarczenie farma- ceutycznych dawek ß 2 -agonistów charakteryzuj acych si e odpowiednim okresem przechowywania. Celem wynalazku jest dostarczenie preparatu w postaci roztworu HFA do podawania za pomo- c a inhalatorów MDI dostarczaj acych farmaceutyczne dawki ß 2 -agonistów do dolnych dróg oddecho- wych pacjentów cierpi acych na choroby p luc takie jak astma, charakteryzuj acym si e odpowiednim okresem przechowywania. W szczególno sci celem wynalazku jest dostarczenie preparatu w postaci roztworu HFA do podawania za pomoc a inhalatorów MDI, dostarczaj acych farmaceutyczne dawki formoterolu o wy zszym okresie przechowywania tego preparatu b ed acego obecnie w handlu. Zgodnie z wynalazkiem dostarcza si e kompozycji farmaceutycznej zawieraj acej ß 2 -agonist e na- lezacego do klasy pochodnych fenyloalkiloaminowych w roztworze ciek lego propelenta HFA, wspó l- -rozpuszczalnik wybrany spo sród farmaceutycznie dopuszczalnych alkoholi, roztwór którego pozorne pH nastawia si e do warto sci mi edzy 2.5 i 5.0 przez dodanie ma lych ilo sci kwasu mineralnego. Kompo- zycja wed lug wynalazku powinna by c zawarta w ci snieniowym MDI maj acym cz esc lub ca losc po- wierzchni wewn etrznej wykonanej ze stali nierdzewnej, anodowanego glinu, lub pokrytych oboj etn a pow lok a organiczn a. Przedmiotem obecnego wynalazku jest wi ec aerozolowa kompozycja farmaceutyczna do po- dawania za pomoc a inhalatora z ci snieniowo dozowan a dawk a, charakteryzuj aca si e tym, ze zawiera formoterol jako sk ladnik aktywny, w roztworze p lynnego propelenta HFA wybranego spo sród jednego lub wi ecej HFA 134a i HFA 227, etanol jako wspó l-rozpuszczalnik, kwas chlorowodorowy, przy czym pH roztworu mierzone za pomoc a czytnika pehametru jako pH pozorne mie sci si e w zakresie mi edzy 3 i 3,5. Korzystnie w kompozycji wed lug wynalazku propelentem jest HFA 134a. Korzystnie w kompozycji wed lug wynalazku roztwór zawiera niskolotny sk ladnik o pr ezno sci par w 25°C nie wi ekszej ni z 0,1 kPa, korzystnie nie wi ekszej ni z 0,05 kPa.PL 203 675 B1 4 Korzystnie kompozycja zawiera jako sk ladnik aktywny fumaran formoterolu w roztworze p lynne- go propelenta HFA 134a, obejmuj acego 12% wagowych etanolu w odniesieniu do ca lkowitej wagi kompozycji jako wspó l-rozpuszczalnika, oraz 3,1-3,4 µl 1,0 molowego kwasu chlorowodorowego na 1,44 mg fumaranu formoterolu w 12 ml kompozycji. Stwierdzono, ze w przypadku pewnych sk ladników aktywnych takich jak ß 2 -agoni sci, ich che- miczna trwa losc w preparatach roztworowych HFA by laby radykalnie poprawiona przez dobór w la sci- wo sci i polaczenie rodzajów zbiorników jak równie z pozorny zakres pH. Zapis „pozorny” jest tu stoso- wany, poniewa z pH jest rzeczywi scie charakterystyczn a cech a wodnych cieczy, gdzie woda jest sk ladnikiem dominuj acym (Frakcja Molowa 0.95). W stosunkowo aprotycznych rozpuszczalnikach takich jak HFA-no snik etanolowy stosowane w tych badaniach protony s a nieuwodnione; ich wspó l- czynniki aktywno sci ró zni a si e znacznie od tych w roztworach wodnych. Chocia z równanie Nernsta w odniesieniu do EMF ma zastosowanie i uk lad elektrody szklanej pH-metru b edzie generowa c zmienne napi ecie wyj sciowe, zgodnie ze st ezeniem protonów i polarno sci no snika, odczyt „pH” metru nie jest prawdziw a warto sci a pH. Odczytany pomiar reprezentuje pozorne pH lub funkcj e kwasowo sci (pH'). Gdy sk ladnik aktywny jest miareczkowany silnym kwasem w modelowym uk ladzie no snika do- st epnego na rynku (HFA 43-10MEE, Vertrel XF, Dupont), profil pH' wykazuje obni zenie ujemne do ok. pH' = 5.5; po czym funkcja kwasowo sci gwa ltownie spada. Nieoczekiwanie odpowiednie preparaty HFA okazuj a si e by c bardziej trwa le poni zej pH' 5.5. Stosowanie obojetnych zbiorników pozwala uniknac lugowania jonów metali lub alkaliów wyni- kaj acego z dzia lania kwasu zawartego w preparacie na wewn etrzne scianki zbiornika. Jony metali takie jak Al 3+ lub alkaliczne odpowiednio pochodz ace ze zwyk lych zbiorników glinowych lub szklanych mog lyby katalizowa c utlenianie grup lub inne reakcje chemiczne sk ladnika aktywnego, co wp lywa na tworzenie produktów degradacji. Niskolotny sk ladnik, poza zwi ekszeniem przeci etnej srednicy cz astek aerozolu (MMAD) jak wy- ja sniono dalej, poprawia jeszcze trwa losc preparatu. Rzeczywi scie dodatek niskolotnego sk ladnika o obni zonej polarno sci w odniesieniu wspó l-rozpuszczalnika takiego jak ester, mo ze pozwoli c na obni- zenie ilo sci kwasu, który jest dodawany dla regulacji pH i obni zenia polarno sci o srodka, w ten sposób ograniczaj ac mo zliwy wychwyt wody z otoczenia. W przypadku sk ladników aktywnych takich jak for- moterol, jest znane ze np. wilgotno sc mo ze by c szkodliwa dla trwa losci sk ladnika aktywnego w trakcie przechowywania. W zwi azku z tym zapewnia si e równie z ci snieniowe MDI do podawania farmaceu- tycznych dawek zawieraj acych zbiorniki z anodowanego glinu nape lnione kompozycj a farmaceutycz- n a zawieraj ac a fumaran w roztworze HFA 134a jako propelencie zawieraj acym z kolei 12% etanolu jako wspó l-rozpuszczalnik i 1.0% w/w mirystynianu izopropylu jako niskolotny sk ladnik, pozorne pH tego roztworu doprowadza si e do warto sci mi edzy 3.0 i 3.5 poprzez dodanie ma lych ilo sci kwasu chlo- rowodorowego. Termin „% w/w” oznacza procent wagowy sk ladnika w odniesieniu do ca lkowitej masy kompozycji. Okres przechowywania preparatu w urz adzeniu wed lug wynalazku mog loby by c przewidziane jako d lu zszy ni z dwa lata w temperaturze lodówki (4-10°C) i trzy miesi ace w temperaturze pokojowej. Specjali sci mog a latwo zastosowa c wskazówki wed lug obecnego wynalazku do wytworzenia preparatów roztworowych HFA zawieraj acych inne sk ladniki aktywne maj ace grupy funkcyjne wra zliwe na reakcje hydrolizy i/lub utlenienia, takie jak formamid i katechol, odpowiednio. Próbki przechowywane w warunkach przyspieszonych (40°C, 75% wzgl ednej wilgotno sci) dla bardzo krótkiego okresu czasu, (jeden miesi ac) wykazywa ly oko lo 10% straty leku. Wed lug poradni- ków farmaceutycznych dotycz acych trwa losci utrata 10% sk ladnika aktywnego nie spe lnia kryterium akceptacji. Ponadto, jak wynika z danych w Przyk ladzie 2 obecnego wynalazku, oraz z pouczenia zawartego w WO 99/65460 nie mo zna zapewni c trwa lych preparatów roztworu formoterolu. Zg lasza- jacy rzeczywi scie wykaza l, ze obecnosc niskolotnych sk ladników nie wp lywa zasadniczo na che- miczn a trwa lo sc kompozycji. W pewnych przypadkach mog lyby one nawet j a poprawia c. Sposób nape lniania inhalatora aerozolowego kompozycj a wed lug wynalazku obejmuje: (a) przygotowanie roztworu jednego lub wi ekszej ilo sci sk ladników aktywnych w jednym lub wi ecej wspó l-rozpuszczalników, ewentualnie zawieraj acego odpowiedni a ilo sc niskolotnego sk ladnika, (b) nape lnianie urz adzenia roztworem, (c) dodanie uprzednio okre slonej ilo sci silnego kwasu mineralnego (d) dodanie propelenta zawieraj acego hydrofluoroalkan (HFA) (e) wci sni ecie zaworów i nagazowanie.PL 203 675 B1 5 Sk ladniki aktywne, które mog a by c stosowane w kompozycjach aerozolowych wed lug wynalaz- ku to krótko- i d lugodzia laj ace ß 2 -adrenergiczne zwi azki agonistyczne takie jak salbutamol, formoterol, salmeterol, TA 2005, ich sole i ich kombinacje ze steroidami takimi jak dipropionian beklometazonu, propionian flutikazonu, budesonid i jego 22R-epimer. Korzystnie mog a by c stosowane inne aminowe typy leków posiadaj acych grupy funkcyjne wra zliwe na reakcje utleniania i/lub hydrolizy. Korzystnie kompozycja b edzie umieszczona w zbiornikach z anodowanego glinu. Mo zna tak ze zastosowa c odpowiednie urz adzenie powlekane. Zawory dozuj ace wyposa zone w uszczelki wykonane z zywic na bazie chloroprenu mog a ko- rzystnie by c stosowane do zredukowania dost epu wilgoci, która jak wcze sniej wspomniano, mo ze niekorzystnie wplywa c na trwa lo sc leku w czasie przechowywania. Ewentualnie dalsze zabezpiecze- nie mo zna osi agnac przez pakowanie produktu w szczelnej aluminiowej torbie. Propelent fluorow eglowodorowy jest korzystnie wybrany z grupy HFA 134a, HFA 227 i ich mie- szanin. Wspó l-rozpuszczalnikiem jest zwykle alkohol, korzystnie etanol. Gdy jest stosowany niskolotny sk ladnik, ma on pr eznosc par w 25°C ni zsz a ni z 0.1 kPa, ko- rzystnie ni zsz a ni z 0.05 kPa. Mo ze on by c wybrany z grupy glikoli, zw laszcza propylenoglikol, poliety- lenoglikol i glicerol, estry przyk ladowo palmitynian askorbylu, mirystynian izopropylu i estry tokoferolu. Kompozycje wed lug wynalazku mog a zawiera c od 0.2 do 10% w/w niskolotnego sk ladnika, ko- rzystnie mi edzy 0.5 a 2.0% w/w. Propylenoglikol, polietylenoglikol, glicerol i estry s a korzystnymi niskolotnymi sk ladnikami. Funkcj a niskolotnego sk ladnika jest modulacja MMAD cz asteczek aerozolu i korzystnie dalsza poprawa trwa losci preparatu. W odniesieniu do drugiego aspektu, szczególnie preferowane jest sto- sowanie mirystynianu izopropylu. Pozorny zakres pH jest korzystnie zawarty mi edzy 2.5 i 5.0 korzystnie mi edzy 3.0 i 4.5 a zw laszcza mi edzy 3.0 i 3.5. Silne kwasy mineralne takie jak chlorowodorowy, azotowy, fosforowy s a korzystnie stosowane do regulowania pozornego pH. Ilosc kwasu, która ma by c dodana do osi agni ecia zadanego pozornego pH b edzie wcze sniej okre slona w o srodku modelowym wspomnianym wcze sniej i b edzie on zale zny od typu i st ezenia sk ladnika aktywnego. W przypadku formoterolu korzystnie powinna by c dodana ilo sc zawarta mi edzy 3 i 3.5 µl 1.0 M kwasu chlorowodorowego. Poni zsze przyk lady dalej ilustruj a wynalazek. P r z y k l a d 1 Trwa lo sc roztworu salbutamolu (100 µg/dawka) - HA 134a jako takiego i w obecno sci ró znych kwasów organicznych. Kompozycje zawieraj ace 24 mg salbutamolu (100 µg/dawk e), 10-20% (w/w) etanolu w HFA 134a umieszczono w 12 ml zbiornikach lakierowanych zywic a epoksyfenolow a z, lub bez dodania ró znych kwasów organicznych, i przechowywano w 40-50°C. Wyniki pod wzgl edem trwa losci wyra zono jako procent pozosta lego leku okre slono przez HPLC, podano w Tabeli 1. T a b e l a 1 % SALBUTAMOL Kwas t = 42 dni t = 1.5 mies. w 4°C bez kwasu oleinowy ksynafonowy cytrynowy (0.41 w/w) cytrynowy (0.02 w/w) 30% octowy (0.4% w/w) 30% octowy (0.14% w/w) 69% 69-70% 70% - - - - - - - 40.0 55.1 49.6 73.8 Wyniki wskazuj a, ze dodanie kwasów organicznych nie poprawia trwa lo sci salbutamolu nawet gdy stosuje si e zbiorniki powlekane.PL 203 675 B1 6 P r z y k l a d 2 Trwa lo sc kompozycji formoterolu (12 µg/100 µl) - HFA 134a w zbiornikach powlekanych zywic a epoksyfenolow a Preparaty roztworowe przygotowano przez rozpuszczenie 1.44 mg fumaranu formoterolu w HFA 134a zawieraj acym 15% w/w etanolu i 1.3% w/w glicerolu. Inhalatory ci snieniowe MDI prze- chowywano pionowo w temperaturze 4-50°C przez 28 dni. Zawarto sc formoterolu okre slano za pomoc a HPLC i obliczano procentowo st ezenia pozosta lo- sci w stosunku do dawki nominalnej 12 µg/uruchomienie. Procent resztkowego st ezenia formoterolu podano w Tabeli 2. Do oszacowania sta lych szybko sci reakcji w temperaturze otoczenia (18-25°) sto- sowano parametry Arreniusa, a roztwory przechowywano w domowej lodówce (4-10°C); te sta le szyb- ko sci reakcji stosowano do obliczenia przewidywanego okresu przechowywania dla 5% i 10% degra- dacji formoterolu (Tabela 3). Obliczone dane o okresie przechowywania w Tabeli 3 wskazuj a, ze formoterol nie jest trwa ly w no sniku HFA 134a-etanol-glicerol. T a b e l a 2: Dane o tempie degradacji dla roztworów formoterol - HFA 134a MDI (12 µg/100 µl) No snik: HFA 134a z 1.3% w/w glicerolu, 15.0% w/w etanolu Zbiorniki lakierowane epoksyfenolem przechowywane pionowo Czas (dni) Procent stezenia pozosta lego formoterolu 50°C 43°C 40°C 25°C 4°C pocz atkowy 2 4 6 7 10 12 14 16 18 20 24 28 99.7 92.5 87.2 80.6 - 74.9 72.1 67.0 64.4 59.5 59.5 54.6 47.2 99.7 - 89.4 - - - 79.4 - 75.7 - 74.5 68.6 63.3 99.7 - - - 89.0 - - 81.7 - - - - 71.3 99.7 - - - - - - 92.0 - - - - 86.6 99.7 - - - - - - - - - - - 96.7 r Sta la Szybko sci Reakcji (dni -1 x 10 2 ) 0.995 2.53 0.989 1.49 0.993 1.17 0.997 0.51 - 0.11 Parametry wykresu Arrheniusa: K=Ae E/RT A = 2.28 x 10 6 dni -1 : E = 49.4 kJmol -1 ; r = 0.9985 T a b e l a 3: Przewidywane dane okresu przechowywanie dla roztworów formoterolu - HFA 134a MDI (12 µg/100 µl) No snik: HFA 134a z 1.3% w/w glicerolu, 15% w/w etanolu Zbiorniki lakierowane epoksyfenolem przechowywane pionowo Temperatura Sta la szybko sci reakcji (dzie n -1 x 10 3 ) Okres przechowywania (dni) t 10% t 5% 4°C 10°C 20°C 25°C 1.10 1.74 3.51 4.93 95 60 30 21 47 29 15 10 P r z y k l a d 3 Wp lyw kwasu chlorowodorowego na pH roztworu (funkcja kwasowo sci)PL 203 675 B1 7 (a) 1.0M kwas chlorowodorowy dodano stopniowo do 50 ml HFA 43-10MEE (Vertrel XF) zawie- rajacego 20% w/w etanolu i pH' mierzono po ka zdej porcji kwasu. Fig. 1 pokazuje otrzyman a krzyw a miareczkowania normalizowan a dla zwyk lej obj eto sci wype lnienia zbiornika MDI (12 ml). Profil pH' wykazuje p lytkie ujemne nachylenie do oko lo pH'=5.5; dalej funkcja kwasowo sci gwa ltownie spada. (b) Do swiadczenie powtórzono z preparatami formoterolu zawieraj acymi ni zsze st ezenia etano- lu (12% w/w) i z dodatkiem 1.0% mirystynianu izopropylu. Uzyskany profil pH dla powtarzalnej masy roztworów, pokazany na Fig. 2 jest podobny w kszta lcie z nag lym spadkiem pH' na jednostkowy przy- rost kwasu znów rozpoczynaj ac przy pH oko lo pH'=5.5. Jednak ze jedynie oko lo po lowa kwasu jest wymagana do osi agni ecia takiego samego obni zenia pH. Jest to w du zej mierze spowodowane re- dukcj a zawarto sci etanolu. Fig. 2 pokazuje równie z podobie nstwo otrzymanych profilów z, i bez miry- stynianu izopropylu. P r z y k l a d 4 Wp lyw pH' na trwa lo sc roztworów formoterolu w HFA 43-10MEE zawieraj acych 20% w/w etanolu Porcje 1.0M kwasu chlorowodorowego dodano do 12 ml roztworu formoterolu w szklanych fiol- kach. Po zmierzeniu pH do fiolek wci sni eto zawory i przechowywano pionowo w 50°C. Próbki fiolek zawieraj ace ró zne stezenia kwasu badano na pozosta ly formoterol po 10 i 20 dniach przechowywania. Dla trzeciej fiolki okre slono pH po 40 dniach przechowywania. Wyniki pokazano w Tabeli 4. Tabela 4 pokazuje zmiany w pH w trakcie przechowywania; jest to prawdopodobnie w du zej mierze zwi azane z lugowaniem alkaliów z mi ekkiego szk la fiolek. Jednak ze ogólne warunki pH' i dane o zawarto sci formoterolu sugeruj a, ze trwa lo sc preparatu roztworowego leku w HFA mo ze by c poprawiona przez dodanie kwasu mineralnego do uzyskania preparatu maj acego pH' mi edzy 2.5-5.0. T a b e l a 4: pH' i zawarto sc formoterolu w roztworach formoterol-vertrel HX/HFA (12 µg/100 µl) No snik: Vertrel XF/HFA z 20% etanolu i kwasem chlorowodorowym Szklane fiolki St Gobain przechowywane pionowo Funkcja kwasowo sci (Ph') Procentowe st ezenie pozosta lego formoterolu pocz atkowa 40 dni pocz atkowa 10 dni 20 dni 1.8 2.1 2.6 3.3 5.6 7.4 2.8 4.4 4.2 4.2 6.6 6.7 100 100 100 100 100 100 4.8 75.1 97.2 97.1 95.8 85.4 Nil 70.7 86.7 89.9 92.1 67.2 P r z y k l a d 5 Trwa lo sc zakwaszonych roztworów formoterol-HFA 134a w zbiornikach anodowanych Preparaty formoterolu (12 µg/100 µl) przygotowano rozpuszczaj ac 1.44 fumaranu formoterolu w HFA 134a zawieraj acym 12% w/w etanolu z 1.0% w/w mirystynianu izopropylu lub bez tego dodat- ku. By l on w laczony jako nielotny dodatek o zwi ekszaj acy MMAD w razie potrzeby. Poprawia on tak ze rozpuszczalno sc formoterolu w no sniku i obni za polarno sc no snika w porównaniu z dodatkiem glicerolu. Zbiorniki MDI zawieraj ace 3.1-3.4 µl 1.0M kwasu chlorowodorowego by ly postawione w magazynie pionowo i odwrócone w 4°C do 50°C, i w odpowiednich odst epach czasu próbki brano do analizy na zawarto sc formoterolu. Dane o trwa lo sci uzyskane po 70 dniach przechowywania podano w tabeli 5. Matryc e prepara- tów zawieraj ac a 1.44 mg (12 µg/100 µl) fumaranu formoterolu przygotowano w HFA 134a zawieraj a- cym 12.0% w/w etanolu z lub bez 1.0% w/w mirystynianu izopropylu jako nielotny no snik. Podwielo- krotno sci st ezonego leku przeniesiono do anodowanych zbiorników i dodano 3.15-3.35 µl 1.0 M kwa- su chlorowodorowego dodano przed wci sni eciem 50 µl zaworków i nagazowaniem mi edzy 22 i 28 powtórze n przy ka zdym st ezeniu kwasu przygotowano. Dla okre slenia pozosta lo sci formoterolu, 30 x 50 µl wtrysków wy ladowano do rurek DUSA. Za- kres kwasu wybranego przewidziano dla uzyskania pH', warto sci 3.0-3.5 i dla okre slenia wra zliwo sci preparatu na male zmiany w st ezeniu kwasu. Zbiorniki umieszczono pionowo i odwrócone (zaworkiem w gór e i w dó l odpowiednio) w 25-50°C. Tabela 5 wskazuje wyniki otrzymane w 40°C i 50°C po 11-40 dniach przechowywania. Ka zd a warto sc (wyra zon a jako procent nominalny st ezenia leku) otrzymano z ró znych zbiorników.PL 203 675 B1 8 Pocz atkowe warto sci otrzymano dla dwóch zbiorników z ka zdego stezenia kwasu. Badanie da- nych pokazuje wszystkie warto sci oznaczenia odtwarzalno sci analizy HPLC i niezale znego stezenia kwasu. Podobn a konkluzj e wyci agni eto dla powtórze n punktów czasowych przechowywania, tj. nieza- le zne stezenie kwasu (3.2-3.3 µl) lub czy zbiorniki by lo przechowywane pionowo czy odwrócone. Kon- sekwentnie dla obliczenia kinetyki stosowano sredni a wartosc dla pocz atkowego (n=10) i nast epnych punktów czasowych (N=6). W Tabeli 6 podano parametry Arrheniusa wraz z szacowanymi okresami przechowywania w 4, 10 i 25°C. Przewiduje si e t 5% d lu zszy ni z 3 miesi ace w temperaturze otoczenia i w przybli zeniu 2 lata w 4°C. T a b e l a 5: Dane trwa lo sci roztworów fumaranu formoterolu (12 µg/100 µl) w HFA 134a zawieraj acych 12.0% etanolu ± 1.0% mirystynianu izopropylu (warto sci wyra zono jako procent nominalny) Zbiorniki anodowane wyposa zone w 50 µl zawory/30 dawek zebranych w zbiorniku Ró zne zbiorniki oceniano w ka zdym stanie Zbiorniki przechowywano pionowo (*odwrócone) Warunki magazynowania/bez mirystynianu izopropylu 1.0M HCl µl na zbiornik pocz atkowo zbiornik I-szy Il-gi 40°C; 40 dni zbiornik I-szy Il-gi 50°C; 11 dni zbiornik I-szy Il-gi 50°C; 33 dni zbiornik I-szy Il-gi 3.15 3.20 3.25 3.30 3.35 99.8 99.6 100.8 99.7 97.9 98.8 97.3 98.9 100.0 98.3 - - 96.0 93.2* 93.9 94.3* 93.7 93.7* - - - - 96.7 96.5 96.4 96.5 97.0 89.1 - - - - 88.5 89.9* 92.2 91.5* 90.9 92.8* - - srednie C.V. 99.1 1.1% 94.1 1.0% 95.4 3.2% 91.0 1.8% Warunki magazynowania/1.0% mirystynianu izopropylu 1.0M HCl µl na zbiornik pocz atkowo zbiornik I-szy Il-gi 40°C; 40 dni zbiornik I-szy Il-gi 50°C; 11 dni zbiornik I-szy Il-gi 50°C; 33 dni zbiornik I-szy Il-gi 3.15 3.20 3.25 3.30 3.35 101.1 99.3 97.0 100.2 101.4 100.2 99.9 100.8 99.2 97.2 - - 94.4 93.2* 98.6 95.0* 92.8 95.3* - - - - 93.8 93.6 96.1 95.9 95.6 95.7 - - - - 90.6 92.7* 91.6 89.7* 90.0 89.6* - - srednie C.V. 99.6 1.5% 94.9 2.2% 95.1 1.2% 90.70 1.4% T a b e l a 6: Przewidywany okres trwa lo sci zakwaszonego roztworu fumaranu formoterolu (12 µg/100 µl) w HFA 134a zawieraj acego 12% w/w etanolu ± 1.0% w/w mirystynianu izopropylu (IPM) Zbiorniki z anodowanego glinu Czas (dni) Fumaran formoterolu (procent nominalny) Nil IPM 1% IPM 40°C Nil IPM 1% IPM 0 11 31 33 40 99.1 95.4 - 91.0 - 99.6 95.1 90.7 - - 99.1 - - - -94.1 99.6 - - 94.9 - Sta la szybko sci reakcji (dzie n -1 x 10 3 ) 2.52 2.94 1.29 1.46PL 203 675 B1 9 Parametry Arreniusa Nil IPM 1% w/w IPM Wspó lczynnik Arreniusa (dzie n -1 ) 3.19 x 10 6 9.63 x 10 6 Energia aktywacji (kJ mol -1 ) 56.3 58.9 Temperatura Nil IPM St. szybk. reak. t 10% t 5% (dzie n -1 ) (dni) 1.0% w/w IPM St. Szybk. Reak. t 10% t 5% (dzie n -1 ) (dni) 4°C 10°C 25°C 7.8 x 10 -5 1344 657 1.3 x 10 -4 802 392 4.4 x 10 -4 240 117 7.8 x 10 -5 1360 664 1.3 x 10 -4 789 386 4.4 x 10 -4 225 110 PL PL PL

Claims (4)

1. Zastrze zenia patentowe 1. Aerozolowa kompozycja farmaceutyczna do podawania za pomoc a inhalatora z ci snieniowo dozowan a dawk a, znamienna tym, ze zawiera formoterol jako sk ladnik aktywny, w roztworze p lynne- go propelenta HFA wybranego spo sród jednego lub wi ecej HFA 134a i HFA 227, etanol jako wspó l- rozpuszczalnik, kwas chlorowodorowy, przy czym pH roztworu mierzone za pomoc a czytnika pehame- tru jako pH pozorne mie sci si e w zakresie mi edzy 3 i 3,5.

2. Kompozycja wed lug zastrz. 1, znamienna tym, ze propelentem jest HFA 134a.

3. Kompozycja wed lug zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, ze roztwór zawiera niskolotny sk ladnik o pr ezno sci par w 25°C nie wi ekszej ni z 0,1 kPa, korzystnie nie wi ekszej ni z 0,05 kPa.

4. Kompozycja wed lug zastrz. 1, znamienna tym, ze zawiera jako sk ladnik aktywny fumaran formoterolu w roztworze p lynnego propelenta HFA 134a, obejmuj acego 12% wagowych etanolu w odniesieniu do ca lkowitej wagi kompozycji jako wspó l-rozpuszczalnika, oraz 3,1-3,4 µl 1,0 molowe- go kwasu chlorowodorowego na 1,44 mg fumaranu formoterolu w 12 ml kompozycji.PL 203 675 B1 10 RysunkiPL 203 675 B1 11PL 203 675 B1 12 Departament Wydawnictw UP RP Cena 4,00 z l. PL PL PL