HU228487B1

HU228487B1 - Pharmaceutical aerosol composition

Info

Publication number: HU228487B1
Application number: HU0001339A
Authority: HU
Inventors: Paolo Ventura; David Lewis; Davis Ganderton; Brian Meakin; Gaetano Brambilla; Raffaella Garzia
Original assignee: Chiesi Farma Spa
Priority date: 1997-06-13
Filing date: 1998-06-10
Publication date: 2013-03-28
Also published as: AU729966B2; AU8626298A; GB9712434D0; IL128484A0; BG103221A; EP0920302A1; DK0920302T3; DK0920302T4; IL128484A; HUP0001339A2; HUP0001339A3; ZA985136B; YU6999A; KR100546239B1; MA26507A1; WO1998056349A1; ME00333B; EP0920302B2; CZ295521B6; SK17699A3

Description

A találmány aeroszol gyógyszerkészítményre. vonatkozik, Közelebbről, a találmány aeroszol készítményre vonatkozik, amely nyomás alatti, mért dózist kijuttató inhaláíó készülékben (M.DI) alkalmazható. A találmány vonatkozik továbbá bizonyos komponensek alkalmazására az aeroszol készítményekben, ezek előállítási eljárásra, valamint alkalmazásokra 'hatóanyagok inhalálás átján történő adagolásánál.

Az Isfealálő készítmények jól ismert: eszközök gyógyszer termékek légzőszerv! traktusba inhalálás átján történő bejuttatására,

A hatóanyagok közé amelyeket általában inhalálás utján juttatnak be, tartoznak a bőrgőtágftók, igy például a β2 agoaisíák, valamint antikolínergiás anyagok, kortikoszteroidok, antileukotríén.ek, allergiás! lenes szerek és más egyéb anyagok, amelyeket hatásosan lehet adagolni inhalálás révén és ily módon növelni lehet a hatóanyag terápiás indexét és csökkenteni lehet a mellékhatásokat.

Számos különböző iipusu inhaláíó ismert jelenleg. A leggyakrabban alkalmazott típus a nyomás alatti mért.-dózist adagoló inhaláíó (MDí), amelynél vivőanyagot alkalmaznak a gyógyszert tartalmazó cseppeknek a légzőszervekbe való bejuttatására aeroszol formájában.. Az MDí aeroszoléra készítmények általában hatóanyagot, egy vagy több folyékony vivöanyagot, valamint felületaktív anyagot vagy oldószert tartalmaznak.

A. gyógyszerészet területén évek óta az aeroszolokban előnyösen alkalmazott vivőanyagok közé tartoznak a kiórfiuorkakbonok, amelyeket, általában Freonként vagy CFC-kéní ismerőnk, ilyenek a CCLF (Freon U vagy CFC-11), -CC1₂F₂ (Freoa 12 vagy CFC-12) és a CCIF₂-CC1F₂ (Freon 114 vagy CFC-114). A klórt!uorkarhonok olyan tulajdonságokkal rendelkeznek, amelyek különösen alkalmassá teszik őket aeroszolokban való alkalmazásra, ilyenek a nagy gőznyomás, amely révén a megfelelő részecskemé-retó ködeseppeoskék kerülnek ki az luhaláló készülékből.

Az utóbbi időben a kíőrfiaorkar&on. (CFG) vivöanyagokról, így a Freon II és Freon 12 anyagokról megállapították, hogy az ózonréteget károsítják ás ezért háttérbe szorul az alkalmazásuk.

1987-ben az Egyesült Nemzetek Környezetvédelmi. Programjának megfelelően a montreali, az ózonréteget károsító anyagokra vonatkozó határozatnak megfelelően, felhívás történt a CFG alkalmazásának folyamatos csökkentésére és végül is teljes mellőzésére.

Az. asztma és a bröachopaknináris betegségek kezelésére szolgáló aeroszolos gyógyszerkészítményekről megegyeztek-, hogy rendkívül fontosak és állandóan előtérben vannak. Azonban, úgy gondolják, hogy a- CFC gyógyászati alkalmazását a közeljövőben be kell szüntetni. A CFC ózon-károslíő hatása arányos a klórtartalmával.

•A hidrofíuoralkánokről (HFA), ismertek mint hrdrofíuorkarbonok is (HFC)·, ismert, hogy nem tartalmaznak klórt és ezért kevésbé károsak az ózonra, minek következtében ezt javasolták a CFC-k helyettesítésére.

Elfogadták, hogy a HEA-k, és különöset! az 1,11,2-tetraflaoretáa (HFA 134a) és az l,l,í,2,3,3,3-beptafluorpropán (FIFA 22?) a legalkalmasabbak mint uera-CFC vivőanyagok és számos gyógyászati aeroszol készítményben alkalmaznak ilyen HFA vivőanyag rendszert és számos szabadalmi leírás is foglalkozik ezekkel az anyagokkal.

S930Ö-4Ü23 k I/.1G

*·*

Igen sok ilyen szab.ada.lmI bejelentés szerint, amelyekben HFA alkalmazását ismertetik vi vöanyagként, javasolják egy vagy több adjuváns alkalmazását, ezek közé tartoznak olyan vegyületek, amelyek ko-oldő-szerként, felületaktív anyagként hatnak, ilyenek például a fluorozott és nem••fíeorozott fel-Sl-etafctíy anyagok, diszpergálószerek, Így például alkílpolíetoxi látok., valamint stabilizátorok..

Az ilyen készítményekben alkalmazható ko-oldőszerek közé tartoznak as alkoholok, így például etaao-l, valamint po-liolok, így például pfopíiéngíikok

Például:, az EP 372 777 számú szabadalmi leírás-bún gyógyászati aeroszol készítményeket ismertetnek, amelyek ilyen vivőanyag rendszert alkalmaznak. E szerint a leírás szerint a HFA 134a vivőanyagot egy felSl-etakliv anyaggal és agy adjuvánssal kombinációban alkalmazzák, amely utóbbi nagyobb polaritás-ö, mint a vivőanyag.

Az aeroszolo-s szaszpeaziő készítményeknél a felületaktív anyagot gyakran a 'szuszpenzió fizikai stabilitásának fokozása érdekében adagolják- Az EP 372 777 számú szabadalom! leírásban állítják, hogy a felületaktív anyag jeles léié hozzájárul a stabil, homogén szuszpenzíő létrehozásához és elősegítheti a stabil, oldat formája készítmények előállítását: is.

A felüíetaktiv anyagok továbbá kenőanyagként is szolgái nak az inhaláld készülék szelepében.

A propíiéngliko:i, mim a vivőanvagnál nagyobb pobiritásö oldószer alkalmazását a KPA tártaim á, nyomás alatti MDÍ készítményekben számos más szabadalmi bejelentésben is ismertetik, például a következőkben:

EP 504 112 számú szabadalmi leírás, itt gyógyászati aeroszol készítményt ismertetnek, amely mentes CFG tartalmú vívőanyagtól {szénhidrogén, HFA vagy ezek keveréke), tartalmaz egy vagy több gyógyászati hatóanyagot, egy nemioaos felületaktív anyagot és adott esetben más, az aeroszol készítményeknél szokásos adalékanyagok ilyenek például oldószerek, amelyek nagyobb poíantásó.ak, mint a vlvőanvag, más egyéb nem ionos felületaktív anyagok a .szelep kenőanyagaként, növényi olajok, foszfoMpidek és izelfedö anyagok;

DE4I23ÓÓ3 számú szabadalmi leírás, it? gyógyászait aeroszol készítményt Ismertetnek, amely a hatóanyag diszperzióját vagy szuszpenzí-ójá? tartalmazza felületaktív anyaggal vagy iipofil tulajdonságé anyaggal együtt, vivdatjyagkésí heplafíaorpropánt és egy .alkoholt, így például eíanolt és/vagy propilőngiikolt tartalmaz;

US 5 534 242 számú szabadalmi leírás, írt egy aeroszol gyógyszerkészítményt Ismertetnek, amely Udokaia bázist és egy érszükítő- hatású anyagot tartalmaz HP A vtvőanyaghgn oldva, tartalmaz. to-vábbá adott esetben egy szerves oldószert.

Egyéb szabadalmi .leírásokban a készítményekben diszpe-rgáló anyagok alkalmazását javasolják. Az US 5 51)2 07ó számú szabadalmi leírásban aeroszolom Inhaláló készítményt ismertetnek, amely HF-A-t, leukoírién antagonistákat. és 3-C-kapcsolásá. tnés2tereket tartalmazó- oiszpergálószert. továbbá E vitárnia-aeetátöt, glicerint, t-Bu-OH-t vagy átészterezett oiajópoHenléngUkoit tartalmaznak.

A.z EP 384 371 számú szabadalmi leírásban aeroszol készítményhez vivóanyagot ismerteinek, amely nyomás alatt cseppfolyósított- HFA 227 anyagot tartalmaz elkeverve nyomás alatt cseppfolyósított propánnal és/vagy n-butánnal és/vagy ízobutánnaí és/vagy dlmetil-éterréí é-s/vagy ♦ ♦

-3- *·“ *♦ * 1 ,1-dífluoretáanal, A bírásban ismertetnek további bab készítményeket (borotvahah vagy tusfürdő·.):, amelyek glicennt tartalmaznak adalékként.

Az. EP 518 600 és EP 518 őOl számú európai szabadalmi leírásokban ΗΈ.Λ 22? vagy HFA 134a jelö anyagokat és adott esetben exeipienst, így poiletiiéuglikolt és/vagy felületaktív anyagot, igy oíajsavat tartalmazó aeroszolom készítményeket ismertetnek.

Egy aeroszolos készítmény, így például egy MDí hatékonysága függ a tüdő·, megfelelő helyére juttatott dózisról. Ezt az eljuttatást számos Piktor befolyásolja, amelyek közöl sz egyik legfontosabb az aerodmamikos részecskeméret.. Egy aeroszol készítményben a szilárd részecskéket és/vagy cseppecskékéi a tömeg szerinti átlagos asrodmasnite átmérővel jellemezzük (MMAD, ez az az átmérő, amelynek értéke kőről a tömeg szerinti a ered inam ikus átmérők egyenletesen oszlanak meg).

A tüdőben a részecskék lerakódása lényegében bárom fizikai mechanizmustól függ: (1) beilleszkedés, a részecske tehetetlenség függvénye; (2) gravitáció révén létrejövő szedimentáeló; és (3) a finom, 1 pm alatti (·< I gm) részecskék Brown mozgásából; adódó diffúzió. A részecske tömege határozza meg, hogy a három· fő mechanizmus közöl melyik dominál.

.A hatásos aerodinamikai átmérő függvénye a részecskék méretének, formájának és sűrűségé·· nek és befolyásolja a ráható erők nagyságrendjét.. Így például, míg az inercia és gravitációs hatások növekednek a részecske méretének és sőröségének: növekedésével, a diffúzió által létrehozott elmozdulás· csökken. A gyakorlatban a diffúzió kis mértékben vesz csak részt a gyógyhatású aeroszolok lerakódásában. A beilleszkedést és szedimentácíót a tömeg szerinti közepes át mérőből (MM AD) határozhatjuk meg, amely meghatározz» az áramlási Irányra merőleges elmozdulást az inercia, ideive gravitáció itatására.

Az. azonos MMAD és GSD (geometriai standard eltérés) értékű' aeroszol részecskék hasonló iérakőőásöa'k a tüdőben, függetlenül az összetételüktől. A. GSD mértéke az aerodinamikus részecske .átmérők szórásának.

ínhaláclós gyógykezeléseknél előnyösek azok az aeroszolok, amelyekben a részecskék átmérője '0,8-5 pm közötti érték. Az 5 .pm-néf nagyobb átmérőjű részecskék tehetetlenségük révén elsődlegesen a szájgaratban rakódnak ie .a 0,5-5 pm átmérőjű részecskék elsődlegesen a gravitáció révén ideálisak vezeték légútiakban való lerakódásra·, a 0,5-5 pm közötti átmérőjű részecskék a legelőnyösebbek a tüdőbe való aeroszolos bejuttatásra, Á 0,5 pm-«él kisebb átmérőjű részecskéket kileheljük.

A belélegzett részecskék általában azok, amelyeknek azaerodinamikus átmérőjűk kisebb mint 5 pm. Ezek a részecskék, és különösen azok, amelyeknek átmérője kb. 3 pm körüli érték, hatásosan rakódnak lé az alsóbb légúti rendszerben szeditnentáció réven.

Az utóbbi időben kimutatták olyan betegeknél, amelyek gyengébb vagy komolyabb légáramlást problémákkal küszködtek, hogy a β2 ágon isták vagy antikolihergiás hatású aeroszoloknál a részecskeméret kb. 3 pm körüli kell, hegy leg-yea (Zaaoen F. és mtársai, Int, í. Pbarm. 1-9-94·, 107:21 1-7; Int. 1. Pharm. 1995. 114:111-5; Tborax 1996, 51:977-980).

A terápiás hatások melleit igen fontos az aeroszol részecskék, mérete a. hatóanyag mellékhatásai szempontjából. így például, mini az jól ismert, a szteroid tartalmú aeroszol készítmények szájgaratban történő kiülepedése vagy kiválása különböző mellékhatásokat, így például a száj és torok candi-diasís-át válthatja ki.

<·»

Más részről, az aeroszol részecskék melyebb tüdőbe való behatolása által kiváltott nagyobb szisztémás hatás növeli a hatóanyag nem kívánatos szisztémás hatásait is. így például a szterotdek nagyobb szisztémás hatása mellékhatásként csont meta-holizmust és növekedést okozhat.

Ismert, hogy a technika álláss szerinti HFA aeroszol készítmények részecskeméret jellemzői Igen gyakran különböznek az őket helyettesítő termékektől.

Az EP 553 298 számé .szabadalmi leírás szerinti aeroszol készítmény a következőket tartalmazza: beklometaz-o-n 17,2.i-dipropionát (DBP) terápiásán hatásos mennyisége; hidrofiuor-szénhidrogént tartalmazó vivőanyag, amely HFA 134a, H.FA. 227 vagy ezek keveréke, valamint etanoi a feeklometazon 17,21-dipropío-nát' vivöanyagbaa való· oldásához szükséges mennyiségben.· A készítményre jellemző továbbá, hogy lényegében a heklometozmt 17.21 -dipropionát teljes mennyisége oldott állapotban van és a készítmény nem több, mint Ö,0QQS tö-m.eg% fel ölei aktív anyagot, tartalmaz.

Az irodalomban ismert, hogy ezek az éj, heklometazon dipropionátot (BDP) tartalmazó készítményeknél, amelyekben ez a hatóanyaga HFA Í34s-ban oldott állapotban van. jelen, a részecskeméret MMAD értéke 1,1 um. Ez azt jelend, hogy az: igen kis részecskék perifériális pnltnonáris lerakódása oő, és a .szobmikronos részecskék könnyen közvetlenül ahszorbeálódhatnak az alveoliból a véráramba. Á szisztémás abszorpció sebessége és mértéke •szignifikáns mértékben nőtt és ennek következtében bizonyos nem kívánatos mellékhatások is növekednek. .0. dózis relatíve nagy részét kilehel! a beteg. Ennek nagy szerepe van a klinikai hatásosságban -és a toxikus hatásokban. Ez abból adódik, hogy a RFA-fa.rtalmú készítmények összetevői módosíthatják a belélegzett kőd fizikai formáját.

A találmány szerinti megoldás egy aeroszol tartályban alkalmazható készítményre vonatkozik, amely készítmény egy hatóanyagot., egy hídroííuor-alkást (.HFAj tartalmazó vivöanyagól, egy ko-oldószert tartalmaz, valamint tartalmaz egy kis iílékonyságá komponenst az aeroszol részecskék tömeg szerinti átlagos aerodinamika» átmérőjének (MMAD} növelésére az inhaláló készülék megindításakor.

A találmány közelebbről .készítményre vonatkozik aero.szo.los inhalálőban oldat formájában történő alkalmazásra, amely készítmény egy hatóanyagot, egy hídroflnoralkánt (HEA) tartalmazó vivőanyagot, egy ko-oldős.zert, melynek gőznyomása. 2-5 %1-cm nem kevesebb,, mint 3 kPa, továbbá egy kis illékonyság-ű komponenst tartalmaz, amely glikol vagy glicerin, vagy ezek keveréke és a mennyisége 0,2-10% a készítmény tömegére számolva, vagy amely olaj sav és mennyisége legalább 0,5% a készítmény tömegére számolva, amely komponensek az· aeroszol részecskék tömeg -szerinti átlagos ae-rodiBamikas· átmérő- {MMAD} értékének növelésére szolgáinak az ishaláló működtetésekor, ahol a részecskék aerodinamikas méreteloszlását a leírás 8. és 9. oldalát összekötő bekezdésben soraiban ismerteteti módon határozzak meg.

A találmány -továbbá kis illékonyságú komponens alkalmazására vonatkozik, egy oldat formájú. készítményben ae-roszoios Irthaláló készülékhez, amely készítmény egy hatóanyagot, hidrofltíöralkánt (KFA) 'tartalmazó vivőany&gof és egy ko-oldószert tartalmaz az aeroszol részecskék tömeg szerinti átlagos aerodinamlkas átmérőjének (MMAD) növelésére az inimláló működtetésekor, ahol a részecskék aerodinamikas méreteloszlását a leírás 8. ős 9. oldalát összekötő bekezdésben ís« 0

000 **

W 0 * * * 0

0*0 0 *00 0 0 *

0 A A V 0 0 . 5. ’♦ * merte-tett módon határozzuk meg, és az alacsony :t Illékonyságú komponens gőznyomása 25 ’C-ca se» több, mint Ö,1 kPa.

A kis illékonyságú komponens típusát. és koncentrációját megválaszthatjuk például a részecskék méretének és/vagy sörös-égések vagy mindkettőnek. befolyásolására, ez mindkettő hatással van az MMAD értékére, .A találínány célja olyan aeroszol készítmény biztosítása,, amellyel elkerülhetők: vagy esőkkenihetők a fenílekoen ismertetett problémák és különösen egy olyan aeroszol készítmény biztosítható. amely vivoonyágként HFA-t. tartalmaz, amelynek méret jellemzői hasonlóak a FCF készítményekével, amelynek .helyettesítését ezek célozzák.. Bzzel a készítménnyel olyan M.DI. biztosítható, amely vivő-anyagként 1-lFA-kat tartalmaz és· amelyek.győgyszerészetileg és kliníkaslag ekvivalensek a CFC-ket tartalmazó MDl-'kel.

Bár általában olyan készítményeket alkalmaznak, amelyben a hatóanyag vagy hatóanyagok -oldatban vasnak, az összetevőkéi: szüszpenzió formájában is alkalmazhatjuk, valamint kevert készítmények is. lehetnek, amelyekben csak az egyik komponens van oldott formában,

A találmány szerinti megoldással tehát lehetséges olyas HFA-feat tartalmazó készítmények kialakítása, amelyek részecskeméret jeíleotzői azonosak a OFC-készítményekével, amelyeknek helyettesítését ezek célozzák, Így lehetővé válik a CFC készítményekkel győgyszerészetileg és klsrsiballag azonos termékek kifejlesztése.

A kis illékonyságú komponens, amelyet a találmány szerinti aeroszol készítménybe adagolunk az- MMAD értékének növelésére, lehet egy nagy sűrűségű komponens, igy példást! glicerinvagy propilőaglskol vagy egy kis .sűrűségű vegyület, Így például olajsav vagy bizonyos növényi olaj.

A glicerint és propiíén-gli-kolt korábban mint adalékokat vizsgálták vizes rendszerek esetén a folyadékok fúvokán át történő vagy ultrahangos permetezővel történő permetezésére. Az ilyen rendszerekben a propiléngiikol vagy glicerin tartalom igen magas- (10-50 1:1/01¾}. Az eredmények azonban nem egyértelműek.

Vizsgálták kél: ismert, propllénglikol-vlz rendszer? tartalmazó permetező aeroszol-jellemzőit (Davis SS., int. í. Fharm. 1(2), 71-83, 1978). E szerint a:·; aeroszol oldat cseppecskéiben a propiléngiikol mennyisége max. 30 tt%, a mennyiség, növekedésével egyidejűleg nő a részecskeméret is..

Vizsgálták továbbá-a víz-propííénglikol-eianol' rendszert tartalmazó. porlasztók aeroszol cseppecskéit is (Davis SS,, ínt. J. Phantu, 1(2}, 85-93, 1978).

•Általában -a megnövelt alkohol tartalom a porlasztóból kikerülő össz: mennyiség növekedését eredményezi. Azonban, az ezen kikerülő anyag. ítilny-o-mó része oldószer, gőz és csak kis mértékben növeli a terápiás hatásé aeroszol cseppecskék: mennyiségét,

Miller WC és Mason IW (Miller WC. és Mason JW., Aerosol Med. 4(4j, 29.3-4, 1991} ra-dioaero-szol technikát alkalmaztak annak meghatározására, hogy a proptléoglifccl adagolása növeli-e az aeroszol mennyiségét fávőkás permetezőben, amelyet a normál humán betegek spontán belélegeznek. Azt találták, hogy nincs szignifikáns, különbség sem a lerakódásban, sem a penetrációban a s-ótartaímá kontroll és a 2Ö% propiléngiikol tártál ma oldat között..

* φ • 6 - ”” ”

Me.Callioa és munkatársai {McCallíon és mtáx&ai, Phann. Rés. 12-(11), 1682-7, 1995) vizsgálták három különböző fávő-kás permetezőbe® és két ultrahangos készülékben az aeroszol cseppecskék méretének és mennyis égének ielíemzéit folyékony rendszerek, .esetén, amelyek vizet, etanoit, glicerin oldatot I0-5Ö tf%, propileriglikol oldatét lö-5ö tf% és szilikon folyadékokat 209/0:65 es 200/100 cs sn-e-tisytségben, tartalmaztak, A vizsgált paraméterek a viszkozitás és a felületi feszültség.

Az olajsavat az aeroszol készttetényekboH a hatóanyag szoszpenzió fizikai stabilitásának javítására alkalmazták, ez mint diszpergáló szer irat es meggátolja a szus-zpendált részecskék agglomérálódását.

Meglepetésszerűen akt találtuk.; hogy a találmány szerinti oldat készítményekben az olajsav alkalmazható- a hatóanyag szolabilizálására és/vagy stabilizálására, valamint mini kis illékoayságú komponens.

Szolubilízáló/stóbtUzál-ó- anyagként való alkalmazáskor az olaj-sav mennyisége a hatóanyag jellemzőitől és koncén!rációjától függőért változhat. Ha kis iflékonyságá komponensként alkalmazónk, az olajsnv mennyisége előnyösen nem kevesebb, mint 0,5 tömeg%.

Általában a kis. illékoayságó komponens lehet bánni Íven vegyület, -amely biztonságos és kompatibilis- a vívőanyag rendszerrel és amely képes befolyásolni az aeroszol részecskék méretét vagy sűrűségét és igy hatással van az MMAD értékére.

Mint az a táblázatban összefoglalt eredményekből kitűnik, a kis sűrűségű komponens hatása a részecskék MMAD értékére korrelációban van a sűrűségével. Minél nagyobb a kis sliékonyságú alkotó sűrűsége, annál nagyobb az aeroszol részecskék MMAD értéke az inbaláfo készülékből való kilépésnél.

A technika állása szerint, .ismert aeroszol készítményekben alkalmazott új vtvőanyag rendszerek célja a készítmények stabilitási problémáinak leküzdése. A találmány szerinti megoldásunk mind a készítmények stabilitását, mind a terápiás problémák megoldását kívánja elérni, amely az új gyógyászati aeroszolokkal kapcsolatos, mivel a kis illékonyságú alkotó jelenléte a készítményben befolyásolja a legfontosabb faktort, amely a tüdőbe való bejutásra hatással van, ez a részecskék aerodiaamtkus tömege. Meglepő módon azt találtok, hogy akis lliékoóy-ságű komponens adagolásával' növelhető az aeroszol részecskék MMAD értéke az inhaláiőből való kilépéskor és így olyan készítményeket alakíthatónk ki, amelyek, .aerodisamikus részecskeméret jellemző? hasonlóak a CFG - v i y öan y a got t szia lm azó k é sz i torén y e kébe z,

Előnyösen a kis iilékonyságű komponens .gőznyomása 25°'C-on nent több mint 0,1 kPa, előnyösen nem több, mim- 0,05 kPa, Azt találtuk, hogy az ilyen kis göznyomásü komponensek adagolásával- szabályozható az MMAD értéke, íigy gondoljuk, hogy a kis gőznyomású komponens adagolása lecsökkenti a HFA vivőanyag atomizálható jellemzői, és ez nagyobb részecskéket eredményez az inhaláió- működésbe hozatala utón a vívőanyag elpárolgását kővetően.

A kis tllékooyságá ko?npone«.s kis gőznyomásával szemben a ko-oldoszer gőznyomása előnyősén 257C-on nem kevesebb, mint'3 kPa, még előnyösebben nem kevesebb, mint 5 kPa,

Γ : - 7 .A ko-oldószer előnyösen nagyobb polaritásé mint a vivőanyag és a ko-oldószert a hatóanyag vivőanyagban való oldásának növelésére alkalmazzuk.

A ko-oldőszer előnyösen egy alkohol, még előnyösebben etanol. A ko-oldoszer állhat egy vagy több anyagból is,

A kis illékonyságú komponens lehet egyetlen anyag vagy két vagy több anyag keveréke.

Azt találtuk, hogy a glikolők különösen alkalmasak kis íllékonyságú komponensként való •felhasználásra, ezek közül különösen alkalmas a propslénglikol, políetiléngl iko! és glicerin. Más egyéb, különösen alkalmas alkohol és gtíko! anyagok közé tartoznak példán! az alkanoíok, így például dekanol (decii-alkohoi), a cukor alkoholok, Így például szorbit,. mann.it, 1 aktit és maliit, glikoiurál (tetrahídrofnrfnríl-alkohoí), valamint a dipropilénglikot

Más egyéb anyagok is alkalmasak, lehetnek kis sllékonyságá komponensként való felhasználásra, ilyenek például a következők: növényi olajok, szerves savak, így például telített karbonsavak, így például laurtnsav, -mtráztínsav és sztearinsav; telítetlen karbonsavak, így például szoxbinsav· és különösen olajsav; szacharin, aszkorbinsav, ciklamiitsav, aminosavak vagy as-zpartám.

A kis illékonyságő komponens- tehet például továbbá, valamely kővetkező anyag: észterek, így például aszkorbil-palmi'tát vagy lokoféroí; albánok, Így például -dodekán vagy oktádekán; törpének, igy például mentol, eukaliptel, Irmonén;. cukrok, így például láktóz, glükóz, szacharóz; szacharidok, például etil, cellulóz vagy dextrán; an.txöxidánsok, Így például butilezett hidroxitoluol, butiíezett hidro.xian.izol.; polimer anyagok, így például poliviail-alkohoi, poiivínil-acetáty polívinil-plfrolidon; amiuok, így például etánelamia, dietanol amin, «ieíanotamin; szíeroídok, igy például koleszterin, kői észtét in-észterek.

A kis íUékooyságü komponens mennyisége a készítményben, függ a sűrűségétől és a hatóanyag, valamint a ko-oldoszer mennyiségétől. Előnyösen a találmány szerinti készítmény nem több, mint 20 tömegűé kis illékonyságá komponenst tartalmaz, előnyösen ez a mennyisége· nem több, mint 10 tömegűé.

Az. iohfiiálö készülék .mőködésbehozatalakor a vivő-anyag és az etanol elpárolog, de a kis illékonyságő komponens kis gőznyomás értéke miatt ez a komponens általában nem.

Úgy gondoljuk, hogy a találmány szerinti készítmény előnyösen legalább 0,2 tömegűd, előnyösen legalább 1 tömegű» kis illékonyságü komponenst tartalmaz. A készítményben e komponens mennyisége általában 1-2 tőmeg%.

Még előnyösebben, a tál álmán y szerinti készítmény olyan,, hogy az aeroszol inhaláló működésbe hozatalakor felhasználásnál az aeroszol részecskék M.MA.D értéke séta kisebb, mint .2 pm. Néhány hatóanyag esetén az MMAD előnyösen nem. kisebb, mint 2,5 um és· néhány készítmény esetén az előnyős MMAD érték nem nagyobb, mint 3 pm vagy nem nagyobb, mint 4 pm. Mint azt majd a példákban bemutatjuk, egy megfelelő, CFC vivőanyaget tartalmazó inhaláló készítmény esetén az aeroszol részeoskék .MMAD értéke kb. 2,8 pm {lásd 4. táblázat).

'Előnyős HFA vivőanvagok a HFA 134a és ΗΡΑ 227. A vívőanyag tartalmazhatja egy vagy több komponens keverékét $s..

A találmány szerinti készítmény oldat formájú.

4

Bizonyos esetekben kis mennyiségű vizet is .adagolhatunk a készítményhez a hatóanyag és/vagy a kis iHékonyságü komponens ko-oldószerhcn való-oldhatóságának növelésére.

A hatóanyag lehet egy vagy több, bármilyen biológiailag aktív anyag, amelyet inhalálással adagolhatunk. Az áitaiában alkalmazott hatóanyagok közé tartoznak például a következők: JJ-2 agonisták, így például szálfomamol és sói, szterotdok, így például fe-eklometazo-n-dipropíonát vagy antikoiinergiás anyagok, így például ipraíropíum-bronúd.

A találmány vonatkozik továbbá a kis sllé-konyságú komponens alkalmazására aeroszol inhaláló készülékben alkalmazható készítményekben, amely készítmény egy hatóanyagot, egy hídfoíluoralkánt (HFAj és egy fco-oldőszert tartalmazó vivőanyagot tartalmaz, ez a kis illákonyságú komponens növeli az aeroszol részecskék tömeg, szerinti átlagos aerodinamikai átmérőjét (MMAD) a részecskéknek az inháláló· készülék müködésfcehozatalakor..

Mint azt már a fentiekben említettük, az inhaíáló készülék tnüködésbehozatalákor az aeroszol részecskék MM AD értéke előnyösen nem. kevesebb, mint 2 pm, számos készítmény esetén még előnyösebben nem kevesebb, mint 2,5 pm.

Mint azt a fentiekben- említettük, a- kis iltéfco.n.yságú komponens gőznyomása 25*C-on előnyösen nem több, mint 0,1 kPa.

Á találmány vonatkozik továbbá egy inhaíáló- készülékre, amely a találmány szerinti készítményt tartalmazza.

.A találmány vona tkozik továbbá egy aeroszol inhaíáló készülék készítménnyel való megtöltésére, amelynél az inhaíáló készülékbe a kővetkező komponenseket töltjük bet fa) egv vagy több hatósKvag, (b) egy vagy több kis iilékosyságü komponens, amely glikoí vagy glicerin vagy ezek keveréke, és a mennyiségük 0,2-10% a készítmény teljes tömegére számolva, vagy olajsav, -amelynek mennyisége 9,5% a készítmény tömegére számolva, (c) egy vagy több ko-oíöószer, amelynek gőznyomása 25 ’C-on nem kevesebb, mint 3 kPa, majd ezután adagoljuk a Sridrofltjoralkárít (1-1FA) tartalmazó vívöanvagot.

A találmány vonatkozik továbbá egy a készítményt tartalmazó aeroszol Inhaíáló készülékből kilépő aeroszol részecskékre, amely készítmény az 1. igénypontban megadott, és az aeroszol részecskék tömeg szerinti átlagos aerodíttamikos átmérője (MMADs nem kisebb, mint 2 pm.

Néhány készítmény esetén előnyös, ba a részecskék MMAD értéke nem kisebb, mint 2,5 pm, mint azt a fentiekben említettük.

A részecskék általában csepp íormájáak.

A találmány szerinti megoldást közelebbről a példákkal mutatjuk be.

A találmány szerinti aeroszol készítményeket a következő módszerrel állítjuk elő. A kívánt komponenseket a kővetkező sorrendben egy tartályba, adagoljuk:: hatóanyag, nem illékony adalék, abszoiűt etanol. A szelep tartályra való .ráetőshése után a vivőanyagot beadagoljuk a szelepes keresztül. Meghatározzuk a tartály tömegét minden egyes komponens beadagolása után és feljegyezzük, hogy az egyes komponensek. tömsgszázaíékos értékét számítani tudjuk.

A részecskék aerodihamikus méretelo-szíás-át Maltistage Cascade fmpactor alkalmazásával h-a.~ tározuik meg a következő irodalmi helyen ismertetett módszer szerint: European Pharmacopoeia 2.

-9- ” kiadás, Í995, V.5.9.L. 15-17. Ebben a specifikus esetben az Andersen Cascade ímpactor-t (ACI) alkalmaztuk. A bemutatott eredményeket tíz készítmény alapján számoltuk. A hatóanyag lerakódást az. ACI lemezekre nagy nyomású folyaáékkreniaíográl'i.ával határoztok meg, A tömeg szerinti átlagos aerodi na in ífens átmérő (MMAD) és geometrikus standard el térés (GSD) értékeket a görbékből számoltuk, amelyeken az ACI lemezeken lerakodott, méret alatti hatóanyag átmérő kumulatív százalékos mennyiségét (probit sor)· ábrázoltak a megfelelő ACI lemezeken megbatározott felső határértéken felöli átmérők függvényében? (íoglő sor). A készítmények finom részecske mennyiségét úgy határoztuk meg, hogy a 2 szakaszon összegyűjtött. a szőrön (kisebb mint 5,8 um) átjutott hatóanyag tömegét elosztottuk a kisérletehkénti működtetések számával.

Az 1. és 2. táblázatban összehasonlító példákat mutatunk be, amelyek .szerinti aeroszol készítmények HFA 134a vivőanyagot, különböző mennyíségő: beklometazon-dlpropionátot (BDP, hatóanyag) és különböző mennyiségű etanolt tartalmaznak, A készítmények nem tortáimazoak kis illékonyságű komponense Mint az látható, az. MMAB ériéket lényegében nem befolyásolja a ko-oídószer és a vivőanyag közötti arány.

A hatóanyag koncentrációjának növelése kis mértékben befolyásolja az MMAD értéket, amelyebben az esetben korrelációban vaa a 8-DP tartalommal.

Azonos koncén trációjá. BDP esetén az etanol és max. 0,5% víz adagolása nem befolyásolja jelentősen az .MMAD'értékéi.

A 3. táblázatban összehasonlítjuk a CFC-ípratropiuin-bromid. (IPBr) standard készítmény jellemzőit egy készítménnyel, amely HFA 134a vlvő&nyagot, etanolt, ip-ratropium-bromid oldatot tartalmaz és glicerint 0-1% mennyiségben.

Látható, hogy a HFA vivöanyagot tartalmazó· készítmény MMAD értéké jelentősen alacsonyabb, mini az ismert CFG készítményé.

A HFA/eta»ol~.fP8r készítmények MMAD értéke 1,2±1.9 vagy 1,3+0,1 pm, függően az etanol-tartalomtól (ez 12,9+0,1, illetve 25 íf%}, összehasonlítva a CFC-ÍPBr készítménnyel, amelynek MMAD értéke 2,8+1),1 μ&

A kis jllőkonyságő adalék, igy glicerin adagolása, növeli a részecskék MM AD értékét a HFA oldat készítményekben; a bövefcedés korrelációban van a glicerin koncentrációjával.

Az 1. és 2 . táblázatok adatainak igazolására az MMAD értéket lényegében nem befolyásolja a ko-oldó.szer és vivöanyag közötti arány.

További vizsgálatokban meghatároztuk a propiléngHkol, glicerin és poUetiíéngíikol (PEG) koncentrációjának hatását a készítményekben, amelyek oldott formában vannak a HFA 134a vivöaaya-gban és· «tanéiban és· aoxely készítmények hatóanyagként beklometazon-dlpropionátot (BDP) tartalmaznak.

A megadott százalékos értékek tömeg%~ot jelentenek, hacsak másképpen nem jelöljük.

A kapott eredményeket a 4., 6., 7, és 8. táblázatokban foglaljuk össze.

A kapott eredményekből kitűnik a. kis illékonyságú összetevő· százalékos mennyisége és a részecske MM AD értéke közötti összefüggés. Kitűnik továbbá a működtető (szelep) szájnyílásának kis mértékű hatása az MMAD értékre, de megmarad a-z összefüggés a kis iilékonyságá hatóanyag koncentrációja és az MM AD érték között. F.z a megállapítás demonstrálja, hogy egy megbatározott * ♦♦ mennyiségű, kis iilékonyságú adalék adagolásával a Hf-'.A készítményekbe növelhető a részecske MMAD értéke olyan értékig, amely összemérhető a korábban ismén CFC készítmények MMAD értékeivel, amely készítményekéi ezek a HFA készítmények helyettesi-teái kívánják,

Előnyösen a GSD értéke jelentős mértékben nem változik a kis tUékonységá komponens adagolásával, Különösen, glicerin esetén, mint az a 6. és 7. táblázatokból kitűnik, nem változik lényegesen a GSD értéke. A glicerin egy különösen előnyös anyag kis illékonyságú komponensként való fölhasználásra,

A meghatározott mennyiségű glicerin adagolása esetén bekövetkező MMAD érték növekedés megfigyelhető szintén a flu-rlzolid tartalmú· készítmények esetén is (9. táblázát}· kis mennyiségű iz-korrigálő, Így például mentol jelenlétében..

Hasonló eredményeket kaptnnk szalbntamol esetén is, mint az a ÍÖ. táblázatból kitűnik. Kis mennyiségű olajsav adagolásával (ő,3%) az oldat fizikai stabilitása növelhető. Ebben a koncentrációban az olaisav lényegében ncnt módosítja a hatóanyag részecskék MMAD értékét.

A I i. táblázatban összefoglaljak a különböző készítmények összehasonlító vizsgálati eredményeit,. amely készítmények HFA 134a vivöanyagot, etanolt (15,4+0,2%) és BDP-t tartalmaznak, szaibatamollal kombinációban 1,2% glicerin jelenlétében vagy anélkül és 0-1,3% olaisav jelenlétében.

Az eredmények a kővetkezőket matatják:

(a) a kéí hatóanyag MMAD értéke oldatban és kis dlékonyságü komponens nélkül lényegében ugyanaz, mini a v-együleteké külön-külött;

(b) az olajsav 1,3% koncentrációban kis sűrűségű, kis Illékonyságú v-együíetként Itat és észrevehető növekedést vált ki az .MMAD értékben:;

(e j a kis lliékonyságó komponens MMAD értékre kifej réti hatása korrelációban van a sűrűségével; az olaj sav 1,3'% értékben határozottan 1,2%-nál kisebb mértékben növeli az MMAS értéket viszonyítva a glicerinhez, amely nagyobb- sűrűségű;

(4) a készítményben a két hatóanyag, a kis illákertyságú komponens és a stabiUzátor együttes Jelenléte semmiféle hatással nincs egymásra.

Az olaj-sav egy másik előnyös anyag a kis sűrűségű, kis ülékonyságd komponensként való félhasználásra.

Végűi, a 12. táblázatban bemutatjuk a kis illékonyságú komponens hatásai a hatóanyag

MMAD értékének változására, amely hatóanyag oldott formában van a HFA 227/etanol rendszerben.

A találmány szerinti készítményekkel javítható a hatóanyagoknak a tüdőbe való szállítási jellemzői azáltal, hogy változik az aerodinamikus részecskeméret és tnéreieíoszlása, rn imellett a lerakódás mértéke megfelelő klinikai hatást biztosit..

Adagos etótáiufeis í\|U’i	BDP lö síjiö isi etanol ŐÖÍ, 44,3	8DP lö nig/íö síi elöl 12,0-13% 45.1	BÖP 2ö mgllö ml fiímel 2,4% M.8	B% 32,6
Fiaoai részecske áóá (pg)	31J	24,5	63,1	O
MMADtOSI)	<5,5613	S,ft2,Ö	1,:)61,5	ta
Issprwh’’ mennyiség íw)	5M	58,7	SÍM	52.6
Pihwook más a	6	7	6	2

BŰP !(i Íiihö al císmI OT 10 tiíjíM ml etsaot iW 5i) mg/iQ isi etaol 8ÖP 5ö agliö al etasel 15.7% iy% W,9% km

FiaoiB részecske dózis (pg)	14,0	1 δ.χψ
MMAOÍÖS 0	1,062,2
Kíspríccelf ;«eaöyiség (ing)	555	$y
PárhnzamoseL szá tna	6	a

w	21,0(15%
222,1	213,1
62,4	61),2	♦ X ♦ » 4
1,3+2,2	1,262,2	♦ 4 * 4 4 ♦♦♦
50,0	53,5	♦ 4 4 ♦ 4 4 4
3	6	4 <4 X 4 > 44 44 > 4 4 4 4 « 4 > 4 4 X 4 4 » 4

ϊ(4

Keszbfek CFC-tfSr GhcenÍiiíírtÍsksffl (%í	HfA B4a/eunol 251JW** d	0	H»D4a-«	b
Á/dagos emiuáit dózis igg) 50	m	hl	w	iy
Fíííok! rész,ecsb dózis íggí öj	b	35
MMADH+GSD 2B.8	ιβ,ο	í,2íW	yhs	Mii
Kispriecek meíinyíség (mg) %M	a?	5b	'<	58,3
Páíhuzasnosok száma 5	4	4	5	ó
*HF.A készítmény: 4 tng/lö ri tf Sr: etanol 12,9±ŐJ %	feeg%); HFA FMaíeko	h ve 12 irf-íg.

!<Π) ίδΐ; HFA ΒΕΒΒΑΜί», Ssfep .aiíiyife: 1),33 μ

ÍFfipíiésgiiko; tatUiom

	Ö,Ö% ÍíCK/s)	LbOűiKgH)	3,2% {ίύηκ·£%>	á,8%í!ősit\h!	♦ X » ♦ t X < a ♦ »X v A h
Átlagos emítúií dózis tfg)	4,8	w	43_;6	<y	A y A 4 í « 4
Fiöotö részecske dózis (ggí	10,3	9,3	0	0	4» 4 4 4 4>
MMAD H t G®	M.tí,3	1,853,4	w	4,fe3,9	XX'4 X 4 X X 4 í .)
Párhuzamosok száisa	2	íi	$	6	4 X 4 X * X 4

A A X

Kúízjmy: BDF tf nsg/i 0 < eísiwi 12_?9i0 J % fecÁÁ HFA tf fehöhve 12 mMg,

Propifeglife! tartalom

Áthigos emmák dózis (,ug)	Oúiwú) 2011	¢.7 Fi (ώκ$) 258,4	2₍14(ιϊ!ικϊ<%) 204.2	y%í5«s>y 242,6
Finom részecske dózis ípg}	o	451	22,1	.25,2
MbUDf,um)iOSD	y+y	yy?	7,3+3,2	<«9
Párhuzamosok szánja	3	3	3	3

Készítmény: 8D? 50 mg/lö ml; etanol 15»M4% 03me&%); HFA 134a íeltohve Π ml-ig. Szelep szájnyílás: 032 siffi *lícerin jelenlétében ?\dagos enmíált dózis (pg) 205,8 finom részecske dózis (jig) lö5_y§

MMAD (mi i öSD 13113

Párhuzíímosok száma 6

Glicerin tar·alom
1,0 % ílifficji)	1,3 %!iéKS;i>	í Á % ífcb
218,3	226Λ	228,0
94	W	96,6
2,4229	2,0+y	2,722,0
3	3	Ί Á

* » ív X X X X V X

XXX X ♦ X X ♦ X

X

X xí k x » XX

XXX « X t X k X

X k X X X X XXX

X

MÖShtítStl

Glicerin Uríaiom

A!Í^:,>«rtc ('i.'V/R í n«i	0/3% (tömegO í	LíííteF m 9	L> {!«%! ??u	W«Ő>)
; UittgVJ: wíivHáí. í Finom részecske dózis (μη;)	Α»Λ·,^νλ 67,4	55,9	5h	¹ γ' 53,9
MMA.Ö <>}GM)	Ui2,2	2MA	Ί 'i ,.-) Y .>μ.τ/ρ	λί,ΐΟ
Párhuzaniosok száma	6	4	•γ	'1 X.

Keszitmény; BD? SÖ mOÖ ml; eianoí i 5/3±0J% (tömeg'K); ffi'A Ü4a feltöltve Ü mMg, Szelep szájnyílás; 03 mm

míSZ ess;

Átlagos ernitík dózis (μη)	?EG« U’MtaM) 2185	PEG1333 íj% 215,3	3,!!Hí&«lí rm 1
F« részecske dózis (pg)	551	55,6	ií?l
MMAD (um) t GSD	2,Si2,2	2,5tí,2	W
Pamwk szama	'!	1	6

Oateáy: BBF 5Ö alli) mi; ítsd 14,ftfc6,l% (íssiegíií; M 134a feítófoe 12 ai< M'*p szsjsyiiás; yj β v^y wfti

Mentol	Glicerin	Fiacrózícssdó· MMAD	ÜSD	í műik dózis	PmiYuwnmk zá-
% (tömegH.:	% óömcg%)	as(FFD)(gg)		w	rna tii)
0	0	?yj y	2J5	2i7,í	(í
Ö,4	0	i'm y	2,1	221,6	5

BIA 134a kitöltve

Készítmény: fíunkoHd 50 mg 18 ml; Szelep szájnyílás: O ®s

Giicsria (%j (««Si (t	Okjsav/Í;} Ernői! ít«d® /ί o s	dózis FPSjig) ií ,s jy	VU;\n (ium) y	OSI) Λ Ϊ Z,J	IMtiUiZaműímk száma 1
U	dió a	1 25,2	23	y	1

Készítmény: soítawi bázis 2ö mg/Iö mi; elásol 15% HFA 134a feltöltve 12 tnHg

Szelep szájnyílás; P » «« ♦ ♦ $ ♦>

m * ♦ » > » « »

<> » * x » t

Glicerin S ölajsav íiőrnedO %	SD?	Szaibutanioi bázis	Szelep kilépő nyi- » lás
{íömeg%}	Fsától	FPD MMAD	GSD	BmÍÍ!	fPD MMAD	ÖSD
	dózis	ági átó		dózis	te) w
	te)			te)
Ö 11	w	67,8 1,7	2,4	82,5	26,5 1,7	? 7 U-tk	0,33	Λ
θ 112	212,7	« 2,2	2,3	84,8	243 2,9	y	1133	7
0 13	212,5	58,5 2,4	2,2	8X4	25,2 2,4	y.	0,30	1
1,2 113	210,5	6X3 a	2,1	85,5	25,1 3,6	2,0	0.30	1

fötómv; BD? 50 mg/IÖ tó: mtanöl bázis 20 mg/lÖ tó; ebnoi '15,41(),2% ítösieA); HFA 134a feltöltve 12

Claims

Szabadalmi igeηyρο«tok ϊ . Kás-zttmóny aercszoíos inhalálóban oldat formájában tö-rténő- ttlkal-mazásra, amely készítmény egy hatóanyagot, egy hidrotla&falkart (HFA)· tartalmazó vívőaoyagot, egy ko-oldó-szert, melynek .gőznyomása 25 C-oa nem kevesebb, mint 3 kPa, továbbá egy kis illéko-nyságú komponenst tartalmaz, amely glikoi vagy glicerin, vagy ezek keveréke és a mennyisége 0,2-10% a készítmény tömegére számolva, vagy amely olajsav és mennyisége legalább 0,5% a készítmény tömegére számolva, amely komponensek -az aeroszol, részecskék tömeg szerinti átlagos -aerodinamikus átmérő (MMAD) értékének növelésére· szolgálnak az. inba látó működtetésekor,, ahol a -részecskék aerodinamikus mére-telasziását Malti-slagé Cascade impactor alkalmazásával határozzuk meg a European Pha-rmae-opoeia 2. kiadás, Γ995, V.5.9.Í, 15-17. oldalain ismertetett módszer szerint, Andersen Cascade Impacto-r (ACI) alkalmazásával, az eredményeket tíz készítmény alapján számolva, ahol a hatóanyag lerakódást az ACI lemezekre nagy nyomású folyadékkro-matográ.fiáva.1 határozzuk meg, és a tömeg szerinti átlagos aerodtnamíkas- átmérő (MMÁD) és geometrikus standard eltérés (GSD) értékeket olyan görbékből számoljak, amelyeken az ACÍ lemezeken le-rakódoti. méret alatti hatóanyag átmérő kumniativ százalékos mennyiségét (problt sor) ábrázoljuk a megfelelő ACI lemezeken meghatározott felső határértéken felüli átmérők függvényében (lóg 10 sor), és a készítmények finom részecske mennyiségét úgy határozzuk meg, hogy a 2 szakaszon összegyűjtött, a szűrőn (kisebb mint 5,ő .um) átjutott hatóanyag tömegét-elosztják a kisérleten-kénít működtetések számával
3 . Az 1-2,. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amelynél a ko-o-ldó-szer alkohol.
4. Az 1-3, igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amelynél a kis 'illékonyságá komponens mennyisége 1-10- % a készítmény tömegére számítva.
5. Az 1-4, igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amelynél a kis -illékonyságá komponens mennyisége 1-2 % a készítmény tömegére számítva.
6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amelynél a vivőa-nyag egy vagy több HFA-t tartalmaz, a HFA 134a és HF.A227 anyagok közöl.
7. Az l~6. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amelynél az aeroszolos inhaiáló működtetésekor az aeroszol részecskék M.MAD értéke nem kevesebb, mini 2 μχη.
8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amelynél a hatóanyag beklom-etazondípiopionát.
9. Kis iliékosyságö komponens alkalmazása egy óidat formájú készítményben aeroszolos inhalálő készülékhez, atnely készítmény egy hatóanyagot, hi-drofluoralkání (KPA) tartalmazó vivőanyagot és egy kő-oldószert -tartalmaz az aeroszol részecskék tömeg- szerinti átlagos aerodinamikus átmérőjének (MMAD) növelésére az ishaláiö működtetésekor, ahol a részecskék aerodinamikus méreteloszlását Multistsage Cascade Impactor alkalmazásával határozzuk meg a European Phann,;copoeta 2. kiadás, 1995, V.5.9,1. 15-17 oldalain ismertetett módszer szerint Andersen Cascade Impactor (ACI > alkalmazásával, a bemutatott eredményeket tiz készítmény alapján számolva, ahol a hatóanyag lerakódást az ACI lemezekre nagy nyomású folyadékkromatográfíával határozzuk m-eg, a » φφ* * » *'*'*-» «««

Φ χ »

Φ* *»

- 18 tömeg szertel átlagos aerodtnamíkas átmérő (MMAD) és geometrikus standard eltérés (GSD) értékeket olyan görbékből -számoljuk, amelyeken. az ACI lemezeken lerakodott, méret alatti hatóanyag átmérő kumulatív százalékos mennyiségéi (probit sor) ábrázoljak a megfelelő ACI lemezeken meghatározott felső határértéken felöli átmérők függvényében (lógIÖ sor), és a készítmények linóm részecske mennyiségét ágy határozzuk meg, hogy a 2 szakaszon összegyűjtött, a szőrön (kisebb mint 5,8 um) átjutott hatóanyag 'tömegét, elosztjuk a kí-sérleteokénU működtetések számával, és az alacsony iílé-konyságá komponens gőznyomása 25 ’C-on nem több, mint 0.1 kPa.

I. Ö, A 9, igénypont szerixíti, kis iilékonyságű koxa.pon.ens alkalmazása, amelynél az aeroszol részecskék MMAD értéke nem kevesebb, ksííié 2. pm.

II. A 9. vagy 10. igénypontok szerinti, kis iliékenyságá komponens alkalmazása -az 1-b. igénypontok bármelyike szerinti készítményekben,
12. Egy készítményt tartalmazó aeroszol©» ió-halálö·, amelynél a készítmény az 1-S. igénypontok bármelyike szerinti készítmény.
13. Eljárás egy aeroszol©» ínbaláló oldat formájú készítménnyel való megtöltésére, azzal jellemezve, hogy az inhalálóba a következő komponenseket adagoljuk:

(a) egy vagy több hatóanyag, ib) egy vagy több kis illékonyságó komponens, amely glíkol vagy glicerin vagy ezek keveréke, és a mennyiségük b,2-lö% a készítmény teljes- tömegére számolva, vagy olaj sav, amelynek mennyisége-0,5% a készítmény tömegére számolva, (cl egy vagy több ko.-oldószer, amelynek .gőznyomása 25 ^cC-en n-em kevesebb, mint 3 kPa, majd ezt követően adagoljak a hídrofinoralkánt (ΗΡΑ) tartalmazó vsvöanyagot..
14. A 13, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a. készítmény valamely 1-8. igénypont szerinti készítmény.