PL193721B1 - Kompozycja do stosowania w inhalatorze aerozolowym, sposób napełniania inhalatora tą kompozycją oraz zastosowanie składnika niskolotnego - Google Patents

Abstract

1. Kompozycja do stosowania w inhalatorze aerozolowym, w postaci roztworu, zawieraj aca substancj e czynn a tak a, jak agoni sci receptorów ß2, steroidy i srodki antycholinergiczne, propelent zawieraj acy wodorofluoroalkan (HFA), sk ladnik niskolotny i wspó lrozpuszczalnik, znamienna tym, ze zawiera wspó lrozpuszczalnik maj acy pr ezno sc pary w temperaturze 25°C nie ni zsz a ni z 3 kPa, ko- rzystnie nie ni zsz a ni z 5 kPa, zw laszcza stanowi acy alkohol i sk ladnik niskolotny wybrany z glikolu lub gliceryny lub ich mieszaniny w ilo sci 0,2 do 10% kompozycji lub kwasu oleinowego w ilo sci, co naj- mniej 0,5% kompozycji. PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja do stosowania w inhalatorze aerozolowym, sposób napełniania inhalatora tą kompozycją oraz zastosowanie składnika niskolotnego w tej kompozycji. W szczególności, aerozolowa kompozycja jest stosowana w ciśnieniowych inhalatorach z odmierzaną dawką (MDI). Inhalatory stanowią dobrze znane urządzenia do dostarczania substancji farmaceutycznych do układu oddechowego metodą inhalacji.

Substancje aktywne dostarczane zazwyczaj metodą inhalacji obejmują leki rozszerzające oskrzela, takie jak agoniści receptorów β2 i antycholinergiki, kortykosteroidy, antyleukotrieny, antyalergiki i inne substancje, które można dogodnie podawać przez inhalacje, powodując w ten sposób zwiększenie indeksu terapeutycznego i ograniczenie działań niepożądanych substancji aktywnych.

Istnieje szereg różnych typów dostępnych obecnie inhalatorów. Najszersze zastosowanie ma inhalator ciśnieniowy z odmierzaną dawką (MDI), w którym dla dostarczenia do układu oddechowego kropelek zawierających środek farmaceutyczny w postaci aerozolu stosuje się propelent. Preparaty stosowane w MDI (preparaty aerozolowe) zasadniczo zawierają substancję aktywną, jeden lub więcej skroplonych propelentów oraz surfaktant lub rozpuszczalnik.

Przez wiele lat uprzywilejowane propelenty stosowane w aerozolach wykorzystywanych w farmacji stanowiły chlorofluorowęglowodory, nazywane Freonami lub CFC, takie jak CCl3F (Freon 11 lub CFC-11), CCl2F2 (Freon 12 lub CFC-12) i CClF2-CClF2 (Freon 114 lub CFC-114). Chlorofluorowęglowodory posiadają szczególnie korzystne pod względem wykorzystania w aerozolach właściwości, takie jak wysoka prężność par, która generuje z inhalatora mgły kropelek o odpowiedniej wielkości cząstek.

Ostatnio stwierdzono jednakże, że propelenty chlorofluorowęglowodorowe (CFC), takie jak Freon 11 i Freon 12 wpływają na destrukcję warstwy ozonowej i rozpoczęto wycofywanie ich z produkcji.

W roku 1987, pod auspicjami Programu Ochrony Środowiska Narodów Zjednoczonych, opracowano Protokół Montrealski „O substancjach zmniejszających warstwę ozonową”, wzywający do stopniowego ograniczania stosowania CFC, aż do całkowitej ich eliminacji. Aerozolowe środki farmaceutyczne przeznaczone do leczenia astmy i chorób oskrzelowo-płucnych uznano jednak za niezbędne i zezwolono na tymczasowe zwolnienie ich z tych ograniczeń. Niemniej uważa się, że stosowanie CFC w medycynie zostanie zaniechane w najbliższej przyszłości. Zdolność niszczenia ozonu przez CFC jest proporcjonalna do zawartości chloru.

Wodorofluoroalkany [(HFA), znane jako wodorofluorowęglowodory (HFC)] nie zawierają chloru, przez co uważa się je za mniej szkodliwe dla ozonu i jako takie proponuje jako alternatywne w stosunku do CFC.

HFA, w szczególności 1,1,1,2-tetrafluoroetan (HFA 134a) i 1,1,1,2,3,3,3,-heptafluoropropan (HFA 227) uznane za potencjalnie najlepsze niezawierające CFC propelenty, oraz szereg aerozolowych kompozycji medycznych wykorzystujących takie układy propelentu HFA, są ujawnione w licznych zgł oszeniach patentowych.

W licznych zgłoszeniach patentowych, w których jako propelent stosuje się HFA, proponowane jest dodanie jednego lub więcej środków pomocniczych, obejmujących związki działające jako współrozpuszczalniki, środki powierzchniowo czynne takie jak fluorowane i niefluorowane surfaktanty, środki dyspergujące obejmujące alkilopolietoksylany oraz stabilizatory.

Do współrozpuszczalników stosowanych w tych kompozycjach zalicza się alkohole, takie jak etanol oraz poliole, takie jak glikol propylenowy.

Lecznicze kompozycje aerozolowe, w których stosuje się taki system ujawnione są na przykład w europejskim opisie patentowym nr 0372777. W EP 0372777 propelent HFA 134a stosuje się w połączeniu zarówno z surfaktantem jak i środkiem wspomagającym o wyższej polarności niż propelent.

Do aerozolowych kompozycji w postaci zawiesiny często dodaje się surfaktant w celu poprawienia ich stabilności fizycznej. W europejskim opisie patentowym nr EP 0372777 stwierdzono, że obecność surfaktantu umożliwia otrzymanie trwałej, homogenicznej zawiesiny, a ponadto może pomóc w wytworzeniu trwałych preparatów w postaci roztworu.

Ponadto surfaktanty smarują części zaworu w urządzeniu inhalacyjnym.

Zastosowanie glikolu propylenowego jako rozpuszczalnika posiadającego wyższą polarność od propelentu w kompozycjach do inhalatorów z odmierzaną dawką, w których ciśnienie nadaje HFA, ujawniono w kilku innych zgłoszeniach patentowych, na przykład w: EP 504112, odnoszącym się do farmaceutycznej kompozycji aerozolowej wolnej od CFC, zawierającej propelent (węglowodór, HFA

PL 193 721 B1 lub mieszaninę), jedną lub więcej farmaceutycznych substancji aktywnych, niejonowy surfaktant i ewentualnie inne znane w praktyce farmaceutycznej środki pomocnicze przydatne w kompozycjach aerozolowych, obejmujące rozpuszczalniki o wyższej polarności niż propelent, inne surfaktanty niejonowe takie jak smarujące zawory, oleje roślinne, fosfolipidy, środki maskujące smak.

Patent DE 4123663 opisuje medyczną kompozycję aerozolową zawierającą dyspersję lub zawiesinę składnika aktywnego w połączeniu ze związkiem o właściwościach powierzchniowo-czynnych lub lipofilowych, heptafluoropropan jako propelent i alkohol taki jak etanol i/lub glikol propylenowy.

W opisie Stanów Zjednoczonych nr 5,534,242 opisano farmaceutyczną kompozycję aerozolowo-dozującą opartą na lidokainie i środku zwężającym naczynia, rozpuszczoną w propelencie HFA i ewentualnie rozpuszczalniku organicznym.

W innych rozwiązaniach proponuje się dodanie do kompozycji środka dyspergującego. Patent Stanów Zjednoczonych nr 5,502,076 dotyczy kompozycji stosowanych w aerozolach do inhalacji, składających się z HFA, antagonistów leukotrienu i środka dyspergującego zawierającego powiązane w pozycji C3 triestry, octan witaminy E, glicerynę, t-BuOH lub transestryfikowany olej/glikol polietylenowy.

Opis patentowy EP 384371 ujawnia propelent do aerozolu, zawierający sprężony HFA 227 w mieszaninie ze sprężonym propanem i/lub n-butanem i/lub izobutanem i/lub eterem dimetylowym i/lub 1,1-difluoroetanem. Dokument ujawnia ponadto kompozycje w postaci pianki (pianki do golenia i pod prysznic), zawierające jako środek pomocniczy glicerynę.

Miarę skuteczności urządzenia aerozolowego, na przykład MDI, stanowi dawka osadzająca się w odpowiednim miejscu płuc. Na osadzanie się ma wpływ szereg czynników, przy czym jednym z najważ niejszych jest aerodynamiczny rozmiar cząstek. Czą stki stał e i/lub krople w preparatach aerozolowych charakteryzuje się za pomocą średniej masowej średnicy aerodynamicznej (MMAD, średnica dookoła której równomiernie rozrzucone są masowe średnice aerodynamiczne).

Na osadzanie się cząstek w płucach w znacznym stopniu mają wpływ trzy zjawiska fizyczne:

(1) zderzanie się, stanowiące funkcję bezwładności cząstek, (2) sedymentacja w wyniku grawitacji, (3) dyfuzja wynikającej z ruchów Browna małych, submikronowych (< 1 μm) cząstek. Masa cząstek determinuje przeważanie jednego z trzech głównych mechanizmów osadzania się.

Efektywna średnica aerodynamiczna stanowi funkcję wymiaru, kształtu i gęstości cząstek i wpływa na wielkość oddziaływujących na nie sił. Na przykład, gdy wraz ze wzrostem wymiarów i gęstości cząstek rośnie udział bezwładności i grawitacji, maleje udział przemieszczania powodowanego dyfuzją. W praktyce, dyfuzja odgrywa niewielką rolę w osadzaniu się cząstek aerozoli farmaceutycznych. Zderzalność i sedymentację można oszacować przez pomiar średniej masowej średnicy (MMAD), która determinuje przemieszczenie strumieni pod wpływem bezwładności i grawitacji, odpowiednio.

Cząstki aerozolu o jednakowych MMAD i GSD (odchylenie geometryczne standardowe) charakteryzują się zbliżonym osadzaniem się w płucach niezależnie od ich składu. GSD stanowi miarę zmienności aerodynamicznych średnic cząstek.

W terapii inhalacyjnej uprzywilejowane są aerozole, w których cząstki do inhalacji mają średnicę od około 0,8 do 5 μm. Cząstki o średnicy większej niż 5 um osadzają się w wyniku bezwładnych zderzeń przede wszystkim w części ustnej gardła, cząstki o średnicy od 0,5 do 5 um, na które wpływ ma głównie grawitacja, są idealne do osadzania się w drogach oddechowych przewodzących, zaś cząstki o średnicy od 0,5 do 3 um są użyteczne w dostarczaniu aerozolu do obwodu płuc. Cząstki o średnicy poniżej 0,5 um mogą ulegać wydychaniu.

Generalnie za cząstki respirowane uważa się te o średnicach aerodynamicznych mniejszych niż 5 um. Cząstki te, zwłaszcza o średnicy około 3 um, skutecznie osadzają się w dolnym odcinku dróg oddechowych przez sedymentację.

Ostatnio wykazano, że w przypadku pacjentów ze średnią i poważną niedrożnością oddechową, aerozole zawierające agonistów β2 lub środki antycholinergiczne powinny charakteryzować się średnicą cząstek około 3 um (Zaanen P. i in., Int. J. Pharm. 1994, 107:211-7; Int. J. Pharm. 1995, 114:111-5: Thorax 1996, 51:977-980).

Poza działaniem terapeutycznym, wielkość cząstek aerozolu jest ważna z punktu widzenia działań niepożądanych leków. Na przykład znany jest fakt, że osadzanie się cząstek aerozolowych preparatów steroidów w części ustnej gardła może powodować działania niepożądane, takie jak zakażenie drożdżakowe ust i gardła.

Z drugiej strony wyższa ekspozycja systemowa na cząstki aerozolu powodowana głęboką penetracją płuc może wpłynąć na wzmocnienie niepożądanych działań systemowych leków.

PL 193 721 B1

Na przykład, ekspozycja systemowa na steroidy może wywoływać działania uboczne na metabolizm kości i wzrost.

Odnotowano, że charakterystyka rozmiarów cząstek preparatów aerozolowych zawierających HFA znanych ze stanu techniki często znacznie różni się od produktów, które mają one zastąpić.

Europejski opis patentowy nr 0553298 ujawnia preparat aerozolowy zawierający: terapeutycznie skuteczną ilość 17,21-dipropionianu beklometazonu (BDP); propelent zawierający wodorofluorowęglowodor wybrany z grupy obejmującej HFA 134a, HFA 227 lub ich mieszaninę; oraz etanol w ilości skutecznie rozpuszczającej 17,21-dipropionian beklometazonu w propelencie. Preparat ten charakteryzuje się tym, że praktycznie cały 17,21-dipropionian beklometazonu jest rozpuszczony w preparacie, przy czym preparat zawiera nie więcej niż 0,0005% wagowych surfaktantu.

Z literatury wiadomo, ż e te nowe preparaty dipropionianu beklometazonu (BDP) w postaci roztworu w HFA 134a, mają rozkład rozmiarów cząstek o MMAD 1,1 μm. Oznacza to zwiększenie udziału osadzania się bardzo małych cząstek w obwodzie płuc, a submikronowe cząstki mogą łatwo ulegać bezpośredniej absorpcji z pęcherzyków do krwiobiegu. Znacząco wzrasta szybkość i stopień absorpcji systemowej, co w konsekwencji może powodować wzrost ilości działań niepożądanych, na przykład pewnych działań ubocznych. Stosunkowo duża część dawki jest wydychana. Konsekwencje tego pod względem skuteczności klinicznej i działania toksycznego są ogromne. Wynikają one z faktu, że sposoby sporządzania preparatów z HFA mogą wpływać na modyfikację postaci fizycznej wdychanej mgły.

Istotę wynalazku stanowi kompozycja mająca zastosowanie w inhalatorze aerozolowym, zawierająca substancję aktywną, propelent zawierający wodorofluoroalkan (HFA), współrozpuszczalnik, a ponadto zawierająca składnik niskolotny zwiększający średnią wagową średnicę aerodynamiczną (MMAD) cząstek aerozolu opuszczających inhalator.

Rodzaj i stężenie składnika niskolotnego dobiera się tak, aby wpływać na przykład na rozmiar i/lub gęstość cząstki, które to czynniki wpływają na MMAD.

Celem wynalazku było uzyskanie preparatów aerozolowych pozwalających na uniknięcie lub złagodzenie wskazanych wyżej problemów, a zwłaszcza uzyskanie kompozycji aerozolowych zawierających HFA jako propelent, posiadających podobną charakterystykę rozmiarów jak kompozycje zawierające CFC, które mają zastąpić. Rozwiązanie problemu pomogłoby uzyskać MDI zawierające jako propelent HFA, równoważny pod względem farmaceutycznym i klinicznym do MDI wykorzystujących CFC.

Jakkolwiek wynalazek odnosi się głównie do kompozycji zawierających składnik(i) aktywny(e) w postaci roztworu, jego zasada znajduje także zastosowanie w przypadku zawiesin oraz preparatów mieszanych, w których tylko jeden ze składników jest w postaci roztworu.

Wynalazek pozwala uzyskać preparaty wykorzystujące HFA, o charakterystyce rozmiarów cząstek zbliżonej do preparatów zawierających CFC, które mają zastąpić. Umożliwia to opracowanie produktów farmaceutycznie i klinicznie równoważnych do preparatów zawierających CFC.

Przykłady niskolotnych składników mogących wchodzić w skład preparatów aerozolowych w celu zwiększenia MMAD cząstek aerozolu obejmują składniki o wysokiej gęstości, na przykład glicerol i glikol propylenowy, oraz związki o małej gęstości, na przykład kwas oleinowy i pewne oleje roślinne.

Glicerol i glikol propylenowy były już wcześniej badane jako substancje pomocnicze w układach wodnych w odniesieniu do rozpylania cieczy w rozpylaczach strumieniowych lub ultradźwiękowych. Układy te zawierały dużą ilość glikolu propylenowego lub glicerolu (10-50% obj/obj). Wyniki były niejednoznaczne.

Davis S. S. w Int. J. Pharm. 1(2), 71-83, 1978 badał charakterystykę aerozoli w dwu typowych rozpylaczach wykorzystujących układ glikol propylenowy-woda. Maksymalną wydajność kropli roztworu aerozolu otrzymywano przy 30% obj/obj glikolu propylenowego; zwiększeniu wydajności towarzyszyło jednoczesne zwiększenie, rozmiarów cząstek.

Davis S. S. i in. w Int. J. Pharm. 1(2), 85-93, 1978 badał wydajność kropli aerozolu z typowego rozpylacza wykorzystującego układ woda-glikol propylenowy-etanol.

Generalnie, wzrost zawartości alkoholu prowadził do wzrostu całkowitej wydajności rozpylacza. Jednakże, większą część wyrzutu stanowiły pary rozpuszczalnika i uzyskiwano jedynie umiarkowany wzrost wydajności skutecznych terapeutycznie kropli aerozolu.

Miller W. C. i Mason J. W. w J. Aerool Med. 4 (4), 293-4, 1991 zastosowali technikę aerozolu znaczonego radioaktywnie do stwierdzenia, czy dodanie glikolu propylenowego ma wpływ na usprawnienie dostarczania aerozolu z rozpylacza dyszowego do naturalnie oddychających obiektów ludzkich.

PL 193 721 B1

Nie stwierdzili oni znaczącej różnicy ani pod względem osadzania się ani penetracji pomiędzy kontrolnym roztworem soli fizjologicznej a 20% roztworem glikolu propylenowego.

McCallion i in. w Pharm. Res. 12(11), 1682-7, 1995 badali wpływ układów ciekłych zawierających wodę, etanol, 10-50% (obj/obj) roztwór glicerolu, roztwory 10-50% (obj/obj) glikolu propylenowego i ciekłe silikony 200/0,65cs-200/100cs, w trzech typach rozpryskiwaczy dyszowych i dwu urządzeniach ultradźwiękowych na wymiary aerozolu i charakterystykę wypływu. Rozważane parametry stanowiły lepkość i napięcie powierzchniowe. Kwas oleinowy stosowany jest w kompozycjach aerozolowych w celu poprawienia trwałości fizycznej zawiesin leku, jako czynnik dyspergujący zapobiegający zlepianiu się zdyspergowanych cząstek.

Nieoczekiwanie okazało się, że kwas oleinowy może być stosowany w roztworach preparatów według wynalazku jako solubilizator i/lub jako stabilizator substancji aktywnej bądź składnika niskolotnego.

W przypadku użycia kwasu oleinowego jako solubilizatora/stabilizatora, jego ilość może być różna zależnie od stężenia i charakterystyki substancji aktywnej. W przypadku zastosowania kwasu oleinowego w charakterze składnika niskolotnego, jego stężenie procentowe powinno być nie mniejsze niż 0,5% wag.

Generalnie określenie składnik niskolotny oznacza dowolny związek, bezpieczny i zgodny z ukł adem propelenta wedł ug wynalazku, posiadaj ący zdolność wpł ywania albo na rozmiar, albo na gęstość cząstki aerozolu, wpływając w ten sposób na MMAD.

Jak wynika z danych przedstawionych w tabelach, wpływ składnika niskolotnego na MMAD cząstek jest proporcjonalny do jego gęstości. Im wyższa jest gęstość składnika niskolotnego, tym bardziej wzrasta MMAD cząstek aerozolu opuszczających inhalator.

Znane ze stanu techniki zgłoszenia dotyczące preparatów aerozolowych wykorzystujących nowy układ propelentu, zajmują się rozwiązaniem zagadnienia trwałości preparatów. Niniejsze zgłoszenie zajmuje się rozwiązaniem zarówno problemu trwałości preparatów, jak i problemami terapeutycznymi związanymi z nowymi aerozolami medycznymi, jako że obecność w preparacie składnika niskolotnego wpływa na najbardziej istotny czynnik wpływający na dostarczanie aerozolu do płuc: masę aerodynamiczną cząstek.

Nieoczekiwanie stwierdzono, że dodając do kompozycji składnik niskolotny, można zwiększyć MMAD cząstek aerozolu opuszczających inhalator, a zatem można wytwarzać kompozycje o charakterystyce rozmiarów aerodynamicznych cząstek zbliżonej do charakterystyki kompozycji opartych na propelentach CFC.

Kompozycja do stosowania w inhalatorze aerozolowym, w postaci roztworu, zawierająca substancję czynną taką, jak agoniści receptorów β2, steroidy i środki antycholinergiczne, propelent zawierający wodorofluoroalkan (HFA), składnik niskolotny i współrozpuszczalnik, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że zawiera współrozpuszczalnik mający prężność pary w temperaturze 25°C nie niższą niż 3 kPa, korzystnie nie niższą niż 5 kPa, zwłaszcza stanowiący alkohol i składnik niskolotny wybrany z glikolu lub gliceryny lub ich mieszaniny w ilości 0,2 do 10% kompozycji lub kwasu oleinowego w ilości co najmniej 0,5% kompozycji.

Korzystnie, kompozycja zawiera składnik niskolotny w ilości 1-10% kompozycji.

Bardziej korzystnie, kompozycja zawiera składnik niskolotny w ilości 1-2% kompozycji.

Korzystnie, propelent zawiera jeden lub więcej HFA wybranych z grupy obejmującej 1,1,1,2tetrafluoroetan i 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan.

Korzystnie, kompozycja opuszczająca inhalator po jego użyciu charakteryzuje się średnią masową średnicą aerodynamiczną cząstek nie mniejszą niż 2 μm.

Korzystnie, kompozycja jako substancję czynną zawiera dipropionian beklometazonu.

Zastosowanie składnika niskolotnego mającego prężność pary w temperaturze 25°C nie wyższą niż 0,1 kPa, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że stosuje się go w kompozycji do stosowania w inhalatorach aerozolowych, w postaci roztworu, określonej w zastrz. 1.

Korzystnie, składnik niskolotny stosuje się do nadania cząstkom aerozolu średniej masowej średnicy aerodynamicznej (MMAD) nie mniejszej niż 2 μm.

Sposób napełniania inhalatora kompozycją do stosowania w inhalatorze aerozolowym, w postaci roztworu, zawierającą substancję czynną taką, jak agoniści receptorów β2, steroidy i środki antycholinergiczne, propelent zawierający wodorofluoroalkan (HFA), składnik niskolotny i współrozpuszczalnik, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że inhalator napełnia się następującymi składnikami:

PL 193 721 B1

a) jedną lub większą ilością substancji czynnych takich, jak agoniści receptorów β2, steroidy i ś rodki antycholinergiczne,

b) jednym lub większą ilością składników niskolotnych wybranych z glikolu lub gliceryny lub ich mieszaniny w ilości 0,2 do 10% kompozycji, lub kwasu oleinowego w ilości co najmniej 0,5% kompozycji,

c) jednym lub większą ilością współrozpuszczalników, mających prężność pary w temperaturze 25°C nie niższą niż 3 kPa, korzystnie nie niższą niż 5 kPa, zwłaszcza stanowiących alkohol, a następnie dodaje się propelent zawierający wodorofluoroalkan (HFA).

Składnik niskolotny posiada prężność pary w temperaturze 25°C nie wyższą niż 0,1 kPa, zwłaszcza nie wyższą niż 0,05 kPa. Stwierdzono, że dodatek składników posiadających tak niską prężność pary zapewnia kontrolę MMAD.

Przypuszcza się, że dodanie składnika posiadającego tak niską prężność par obniża charakterystykę rozpylania propelentu HFA, umożliwiając uzyskanie większych cząstek opuszczających inhalator oraz po odparowaniu propelentu.

Niskiej prężności pary składnika niskolotnego powinna być przeciwstawiona prężność współrozpuszczalnika, który korzystnie posiada ciśnienie par w temp. 25°C nie niższą niż 3 kPa, szczególnie korzystnie nie niższą niż 5 kPa.

Współrozpuszczalnik korzystnie charakteryzuje się wyższą polarnością niż propelent i jest stosowany w celu zwiększenia rozpuszczalności substancji aktywnej w propelencie.

Korzystnie współrozpuszczalnikiem jest alkohol. Współrozpuszczalnik korzystnie jest etanolem. Współrozpuszczalnik może składać się z jednego lub większej ilości składników.

Składnik niskolotny może stanowić jedna substancja bądź mieszanina dwu lub większej ilości substancji.

Stwierdzono, że szczególnie przydatne do stosowania jako składniki niskolotne są glikole, zwłaszcza glikol propylenowy, glikol polietylenowy i gliceryna.

Inne szczególnie przydatne substancje stanowią inne alkohole i glikole, na przykład alkanole takie jak dekanol (alkohol decylowy), alkohole cukrowe obejmujące sorbitol, mannitol, laktikol i maltitol, glikofurale (alkohol tetrahydrofurfurylowy) i glikol dipropylenowy.

Jako składnik niskolotny należy rozpatrywać przydatność różnych innych substancji, obejmujących oleje roślinne, kwasy organiczne, na przykład nasycone kwasy karboksylowe takie jak kwas laurylowy, mirystynowy i stearynowy; nienasycone kwasy karboksylowe obejmujące kwas sorbinowy, a szczególnie kwas oleinowy; sacharynę , kwas askorbinowy, kwas cyklaminowy, aminokwasy lub aspartam.

Składnik niskolotny mogą stanowić estry, na przykład palmitynian askorbylowy i tokoferol; alkany, na przykład dodekan i oktadekan; terpeny, na przykład mentol, eukaliptol, limonen; cukry, na przykład laktoza, glukoza, sukroza; polisacharydy, na przykład etyloceluloza, dekstran; przeciwutleniacze jak butylowany hydroksytoluen, butylowany hydroksyanizol; związki polimerowe, jak alkohol poliwinylowy, octan poliwinylu, poliwinylopirolidon; aminy jak etanoloamina, dietanoloamina, trietanoloamina, steroidy jak cholesterol, estry cholesterolu.

Ilość składnika niskolotnego w kompozycji zależy do pewnego stopnia od jego gęstości oraz ilości składnika aktywnego i współrozpuszczalnika w kompozycji. Korzystnie, kompozycja zawiera nie więcej niż 20% wagowych składnika niskolotnego. Korzystnie kompozycja zawiera nie więcej niż 10% wagowych składnika niskolotnego.

Opuszczając inhalator, propelent i etanol ulegają odparowaniu, zaś składnik niskolotny z reguły nie odparowuje z powodu niskiej prężności pary.

Kompozycja zawiera, co najmniej 0,2% korzystnie, co najmniej 1% wagowy składnika niskolotnego. Kompozycja może zawierać składnik niskolotny w granicach pomiędzy 1% i 2% wagowych.

Najbardziej korzystną kompozycję stanowi taka, której cząstki aerozolu opuszczające inhalator aerozolowy po użyciu mają MMAD nie mniejszą niż 2 μm. W przypadku niektórych substancji aktywnych, cząstki posiadają MMAD nie mniejszą niż 2,5 μm, zaś w przypadku kilku preparatów posiadają MMAD większą niż 3 μm, a nawet większą niż 4 μιίτι. Jak wykazano w poniższych przykładach, MMAD cząstek aerozolu w przypadku porównywanej kompozycji wykorzystującej propelenty CFC, jest równą w przybliżeniu 2,8 um (patrz Tabela 4).

Korzystne propelenty stanowią HFA 134a i HFA 227. Propelent może składać się z mieszaniny więcej niż jednego składnika.

PL 193 721 B1

Kompozycja może być w postaci roztworu lub zawiesiny, bądź ultradrobnej zawiesiny lub też zawiesiny koloidalnej. Wynalazek w szczególności dotyczy kompozycji będącej w postaci roztworu, ale obejmuje także zawiesinę, zwłaszcza zawiesinę o małych rozmiarach cząstek. Korzystnie kompozycja stanowi roztwór.

W niektórych przypadkach, do kompozycji dodaje się niewielką ilość wody w celu poprawienia rozpuszczalności substancji aktywnej i/lub składnika niskolotnego we współrozpuszczalniku.

Składnik aktywny stanowi jedna lub więcej substancji biologicznych, które mogą być podawane drogą inhalacji. Substancje aktywne zazwyczaj podawane tą drogą obejmują agonistów receptorów β2, na przykład salbutamol i jego sole, steroidy, na przykład dipropionian beklometazonu lub środki antycholergiczne, na przykład bromek ipratropium.

Istotę wynalazku stanowi ponadto zastosowanie składników niskolotnych w kompozycji dla inhalatora aerozolowego składającej się z substancji aktywnej, propelentu zawierającego wodorofluoroalkan (HFA) i współrozpuszczalnik, w celu zwiększenia średniej masowej średnicy aerodynamicznej (MMAD) cząstek aerozolu opuszczających inhalator.

Jak wykazano wyżej, cząstki aerozolu opuszczające inhalator, korzystnie mają MMAD nie mniejszą niż 2 μm, w przypadku wielu preparatów korzystnie nie mniejszą niż 2,5 μm.

Jak stwierdzono wyżej, składnik niskolotny korzystnie posiada prężność pary w temp. 25°C nie wyższą niż 0,1 kPa.

Przedmiotem wynalazku jest także sposób napełniania inhalatora aerozolowego kompozycją, który to sposób obejmuje napełnienie inhalatora następującymi składnikami;

a) jedną lub większą ilością substancji aktywnych

b) jednym lub większą ilością składników niskolotnych,

c) jednym lub większą ilością współrozpuszczalników, a następnie dodanie propelentu zawierającego wodorofluoroalkan (HFA).

Wynalazek dostarcza ponadto cząstek aerozolu emitowanych z inhalatora aerozolowego zawierającego kompozycję składającą się ze składnika aktywnego, propelentu zawierającego wodorofluoroalkan (HFA), współrozpuszczalnik i składnik niskolotny, przy czym średnia masowa średnica aerodynamiczna (MMAD) cząstek aerozolu jest nie mniejsza niż 2 um.

W przypadku pewnych kompozycji korzystne jest, aby MMAD cząstek była nie mniejsza niż 2,5 μm. Zazwyczaj cząstki mają postać kropli.

Realizację rozwiązania według wynalazku ilustrują przykłady.

Kompozycje aerozolowe według wynalazku opisane niżej przygotowano w sposób następujący. Wymagane składniki kompozycji dodawano do pojemnika w następującej kolejności: lek, składniki nielotne, etanol absolutny. Po zaciśnięciu zaworu na pojemniku, dodawano przez zawór propelent. Mierzono przyrost ciężaru puszki po dodaniu każdego składnika w celu obliczenia stężenia każdego ze składników w preparacie w procentach wagowych.

Rozkład rozmiarów aerodynamicznych cząstek każdego preparatu charakteryzowano stosując wielostopniowy impaktor kaskadowy, według procedury opisanej w Farmakopei Europejskiej, wyd. 2, 1995, część V.5.9.1, str. 15-17. W tym szczególnym przypadku stosowano impaktor kaskadowy Andersena (ACI). Przedstawione wyniki uzyskano z 10 skumulowanych uruchomień urządzenia. Osadzanie się leku na każdej półce ACI określano metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej. Średnią masową średnicę aerodynamiczną (MMAD) i odchylenie geometryczne standardowe (GSD) obliczano z wykresów całkowitej ilości procentowej leku o średnicy podwymiarowej na każdej półce (skala probitów) w stosunku do ilości leku powyżej górnej średnicy granicznej, zebranego na odpowiedniej półce ACI (skala logarytmiczna). Ilość małych cząstek każdego preparatu określano jako masę leku zebranego na półkach od 2 do filtru (< 5,8 um) podzieloną przez liczbę powtórzeń na eksperyment.

Tabele 1 i 2 przedstawiają przykłady porównawcze charakterystyk preparatów aerozolowych zawierających HFA 134a, różne ilości dipropionianu beklometazonu (BDP) jako składnika czynnego i różne stężenia etanolu. Preparaty nie zawierają składnika niskolotnego. Jak widać, stosunek ilości współrozpuszczalnika do propelentu nie wpływa zasadniczo na MMAD.

Wzrost stężenia składnika aktywnego powoduje nieznaczne odchylenie MMAD, które w tym przypadku jest skorelowane z zawartością BDP.

Przy jednakowych stężeniach BDP, zawartość etanolu i dodatek wody w ilości do 0,5% nie wpływa znacząco na MMAD.

PL 193 721 B1

Tabela 3 stanowi porównanie charakterystyk standardowego preparatu bromku ipratropium (IPBr) wykorzystującego CFC oraz preparatów stanowiących etanolowe roztwory bromku ipratropium wykorzystujących HFA 134a, zawierających od 0 do 1% glicerolu. Można zauważyć, że, MMAD preparatu zawierającego jako propelent HFA jest znacznie mniejsza niż w przypadku konwencjonalnych preparatów wykorzystujących CFC.

MMAD preparatów HFA/etanol-IPBr wynosi 1,2±1,9 lub 1,3±0,1 μm, w zależności od zawartości etanolu (odpowiednio 12,9±0,1% wag/wag i 25% wag/wag), w porównaniu z MMAD preparatów CFCIPBr wynoszącą 2,8±0,1 um.

Dodatek składnika niskolotnego takiego jak glicerol powoduje zwiększenie MMAD preparatów zawierających roztwór HFA, przy czym wzrost jest proporcjonalny do zawartości glicerolu.

Potwierdzenie wyników Tabeli 1 i 2 stanowi fakt, że na MMAD zasadniczo nie ma wpływu stosunek ilości współrozpuszczalnika do propelentu.

W kolejnych badaniach określano działanie zwiększającego się stężenia glikolu propylenowego, glicerolu i glikolu polietylenowego (PEG) preparatów dipropionianu beklometazonu (BDP) w HFA 134a i etanolu.

Jeśli nie zaznaczono inaczej, % wskazany dla składników kompozycji oznacza % wagowy.

Wyniki zebrano w Tabelach 4, 5, 6, 7 i 8. Wyniki wskazują na proporcjonalną zależność pomiędzy zawartością składnika niskolotnego, a MMAD cząstek. Daje się zauważyć nieznaczny wpływ wielkości kryzy urządzenia uruchamiającego na MMAD, przy zachowaniu zależności między stężeniem składnika niskolotnego, a MMAD cząstek. Stwierdzenia te wskazują na fakt, że dodanie ustalonej ilości składnika niskolotnego do preparatów wykorzystujących HFA może powodować zwiększenie MMAD cząstek, do wartości porównywalnych z MMAD znanych ze stanu techniki preparatów wykorzystujących CFC, które mają zastąpić.

Wpływ dodatku składnika niskolotnego nie zmienia w znaczący sposób wartości GSD. W szczególności, w przypadku zastosowania jako składnika niskolotnego glicerolu, jak wynika z Tabel 6 i 7, GSD nie zmienia się znacząco. Glicerol jest najbardziej korzystnym składnikiem niskolotnym.

Zwiększenie MMAD cząstek w wyniku dodania ustalonej ilości glicerolu w preparatach wykorzystujących HFA obserwuje się także w przypadku flunizolidu (Tabela 9), w obecności umiarkowanych ilości środka zmieniającego smak, takiego jak mentol.

Analogiczne wyniki uzyskano w przypadku salbutamolu, zgodnie z Tabelą 10. Do preparatu dodano niewielką ilość kwasu oleinowego (0,3%) dla polepszenia trwałości fizycznej roztworu. Przy tym stężeniu, kwas oleinowy nie zmienia w sposób znaczący MMAD cząstek substancji aktywnej.

W Tabeli 11 porównano preparat BDP w połączeniu z salbutamolem, zawierający HFA 134a i etanol 15,4±0,2%, bez lub w obecności 1,2% glicerolu oraz zawierający kwas oleinowy w ilościach od 0 do 1,3%.

Wyniki wskazują, że:

a) MMAD kombinacji dwu składników aktywnych w roztworze bez składników niskolotnych jest praktycznie taka sama jak pojedynczych składników;

b) kwas oleinowy w stężeniu 1,3% działa jak składnik niskolotny o niskiej gęstości, powodując dostrzegalny wzrost MMAD cząstek;

c) wpływ składnika niskolotnego na MMAD jest proporcjonalny do jego gęstości; kwas oleinowy w stężeniu 1,3% powoduje wzrost MMAD w znacznie mniejszym stopniu niż 1,2% glicerolu, posiadającego wyższą gęstość.

d) zawartość w preparacie dwu składników aktywnych, składnika niskolotnego i stabilizatora nie powoduje oddziaływań między składnikami.

Tak więc, kwas oleinowy stanowi również korzystny składnik niskolotny o niskiej gęstości.

Tabela 12 wskazuje na fakt, że dodanie składnika niskolotnego pozwala na zmiany MMAD substancji aktywnej przygotowanej w postaci roztworu w układzie HFA 227/etanol.

Tak więc, preparaty według wynalazku pozwalają na udoskonalenie charakterystyki podawania leków do płuc przez zmianę rozmiarów aerodynamicznych cząstek i rozkład tych rozmiarów, tak że model osadzania się cząstek daje równoważny efekt kliniczny.

PL 193 721 B1

T a b e l a 1

Preparaty BDP w HFA 134a i etanolu Kryza urządzenia uruchamiającego 0,25 mm

	BDP 10 mg/10 ml Etanol 7,9%	BDP 10 mg/10 ml Etanol 12,9-13,0%	BDP 20 mg/10 ml Etanol 7,9%	BDP 20 mg/10 ml Etanol 13,ΰ%
Średnia emitowana dawka μg	44,7	45,1	84,8	87,6
Ilość małych cząstek ^g)	31,1	24,5	63,1	46,2
MMAD±GSD	0,8±1,8	ΰ,9±2,ΰ	1,0±1,8	1,0±1,9
Masa wyrzutu (mg)	59,0	58,7	59,1	57,6
Liczba powtórzeń	6	2	6	2

T a b e l a 2

Preparaty BDP w HFA 134a, etanolu i niewielkiej ilości wody (do 0,5%) Kryza urządzenia uruchamiającego 0,33 mm

	BDP 10 mg/10 ml Etanol 13,7% H2O 0,1%	BDP 10 mg/10 ml Etanol 13,6% H2O 0,5%	BDP 50 mg/10 ml Etanol 14,9% H2O 0,1%	BDP 50 mg/10 ml Etanol 14,9% H2O 0,5%
Średnia emitowana dawka μg	43,2	42,9	222,1	215,1
Ilość małych cząstek μg	14,9	12,7	67,4	60,2
MMAD^m)±GSD	1,0±2,2	1,0±2,1	1,8±2,2	1,7±2,2
Masa wyrzutu (mg)	58,1	58,0	59,0	57,5
Liczba powtórzeń	6	6	6	6

T a b e l a 3

Porównanie standardowego fluorochlorowęglowodorowego preparatu bromku ipratropium (4 mg IPBr/10 ml) i roztworu HFA 134a/etanol-bromek ipratropium bez oraz w obecności wzrastającej ilości glicerolu

Preparat	CFC-IPBr	HFA 134a/etanol 25%-IPBr**	HFA 134a-IPBr*
Zawartość glicerolu (%)		0	0	0,5	1,0
Średnia emitowana dawka μg	18,8	17,1	16,1	18,7	18,8
Liczba małych cząstek μg	6,1	2,6	3,9	6,9	5,6
MMAD^m)±GSD	2,8±1,8	1,3±2,0	1,2±1,9	1,9±2,0	2,5±2,1
Masa wyrzutu (mg)	75,4	55,7	58,0	59,0	58,3
Liczba powtórzeń	3	4	6	6	6

Preparat HFA: 4 mg/10 ml IPBr; etanol 12,9±0,1% (wag/wag); HFA 134a do 12 ml. IPBr 4 mg/10 ml; HFA 134a do 12 ml; kryza urządzenia uruchamiającego: 0,33 mm.

T a b e l a 4

Porównanie preparatów BDP w HFA 134a i etanolu w obecności wzrastającej ilości glikolu propylenowego

	Zawartość glikolu propylenowego
0,0% (wag/wag)	1,1% (wag/wag)	3,2% (wag/wag)	6,8% (wag/wag)
1	2	3	4	5
Średnia emitowana dawka μg	41,8	44,0	43,6	44,9
Ilość małych cząstek μg	10,3	9,3	7,3	4,9

PL 193 721 B1

c.d. tabeli 4

1	2	3	4	5
MMAD^m)±GSD	1,1±2,3	1,6±3,4	2,9±4,1	4,6±3,9
Liczba powtórzeń	2	6	6	6

Preparat: BDP 10 mg/10 ml; etanol 12,9±0,1% (wag/wag); HFA 134a do 12 ml. Kryza urządzenia uruchamiającego: 0,42 mm.

T a b e l a 5

Porównanie preparatów BDP w HFA 134a i etanolu w obecności wzrastającej ilości glikolu propylenowego

	Zawartość glikolu propylenowego
0,0% (wag/wag)	0,7% (wag/wag)	2,8% (wag/wag)	6,3% (wag/wag)
Średnia emitowana dawka ^g)	209,1	218,4	204,2	242,6
Ilość małych cząstek ^g)	41,6	41,1	32,1	25,2
MMAD^m)±GSD	1,7±2,3	2,1 ±2,7	3,3±3,2	4,4±3,8
Liczba powtórzeń	3	3	3	3

Preparat: BDP 50 mg/10 ml; etanol 15,2±0,4% (wag/wag); HFA 134a do 12 ml. Kryza urządzenia uruchamiającego: 0,42 mm.

T a b e l a 6

Porównanie preparatów BDP w HFA 134a i etanolu w obecności wzrastającej ilości glicerolu

	Zawartość glicerolu
0,1% (wag/wag)	1,0% (wag/wag)	1,3% (wag/wag)	1,6% (wag/wag)
Średnia emitowana dawka ^g)	205,8	218,3	220,8	228,0
Ilość małych cząstek ^g)	105,9	94,4	100,3	96,6
MMAD^m)±GSD	1,4±1,9	2,4±2,0	2,6±2,0	2,7±2,0
Liczba powtórzeń	6	3	3	2

Preparat: BDP 50 mg/10 ml; etanol 15,0±0,2% (wag/wag); HFA 134a do 12 ml. Kryza urządzenia uruchamiającego: 0,25 mm.

T a b e l a 7

Porównanie preparatów BDP w HFA 134a i etanolu w obecności wzrastającej ilości glicerolu

	Zawartość glicerolu
0,0% (wag/wag)	1,0% (wag/wag)	1,3% (wag/wag)	1,6% (wag/wag)
1	2	3	4	5
Średnia emitowana dawka ^g)	222,1	227,9	228,4	231,7
Ilość małych cząstek ^g)	67,4	55,9	54,3	50,9
MMAD ^m)±GSD	1,8±2,2	2,8±2,2	3,1±2,3	3,1±2,3
Liczba powtórzeń	6	4	3	2

Preparat: BDP 50 mg/10 ml; etanol 15,0±0,2%; HFA 134a do 12 ml. Kryza urządzenia uruchamiającego: 0,33 mm.

PL 193 721 B1

T a b e l a 8

Porównanie preparatów BDP w HFA 134a i etanolu w obecności glikolu polietylenowego (PEG) 400 lub 8000

	PEG 400 1,1% (wag/wag)	PEG 8000 1,0% (wag/wag)	0,0% (wag/wag)
Średnia emitowana dawka ^g)	218,9	215,0	222,1
Ilość małych cząstek (ąg)	55,6	55,6	67,4
MMAD (ąm)±GSD	2,5±2,2	2,5±2,2	1,8±2,2
Liczba powtórzeń	2	1	6

Preparat: BDP 50 mg/10 ml; etanol 14,9±0,1% (wag/wag); HFA 134a do 12 ml. Kryza urządzenia uruchamiającego: 0,33 mm.

T a b e l a 9

Porównanie preparatów w postaci roztworów flunizolidu w HFA 134a i etanolu bez i w obecności glicerolu

Mentol % (wag/wag)	Glicerol % (wag/wag)	Dawka małych cząstek (FDP)	MMAD	GSD	Dawka emitowana (g)	Liczba powtórzeń (n)
0	0	76,85	1,8	2,15	217,1	2
0,4	0,9	77,84	2,9	2,1	221,6	5

Preparat: Flunizolid 50 mg/10 ml; etanol 15,0±0,1% (wag/wag); HFA 134a do 12 ml. Kryza urządzenia uruchamiającego: 0,30 mm.

T a b e l a 10

Porównanie preparatów roztworów zasady salbutamolu w HFA 134a i etanolu bez i w obecności glicerolu

Glicerol % (wag/wag)	Kwas oleinowy % (wag/wag)	Dawka emitowana (:g)	FDP μιτι	MMAD (ąg)	GSD	Liczba powtórzeń (n)
0	0,35	85,8	29,1	1,7	2,3	1
1,3	0,36	92,0	25,2	2,8	2,4	1

Preparat: zasada salbutamolu 20 mg/10 ml; etanol 15% (wag/wag); HFA 134a do 12 ml. Kryza urządzenia uruchamiającego: 0,30 mm.

PL 193 721 B1

PL 193 721 B1

T a b e l a 12

Preparaty BDP 50 mg/10 ml w HFA 227 i etanolu 15,0±0,2% (wag/wag), z glicerolem jako dodatkiem nielotnym i bez glicerolu; HFA 227 do 12 ml. Kryza urządzenia uruchamiającego: 0,33 mm

	HFA 227
% (wag/wag) glicerolu	1,42 (wag/wag) glicerolu
fpd (gg)	62,1	43,5
MMAD (gm)	2,2	4,1
GSD	2,6	2,4
Średnia emitowana dawka (gg)	221,25	230,5
Liczba powtórzeń	2	2

Zastrzeżenia patentowe

1. Kompozycja do stosowania w inhalatorze aerozolowym, w postaci roztworu, zawierająca

Claims (9)

1. Kompozycja do stosowania w inhalatorze aerozolowym, w postaci roztworu, zawierająca substancję czynną taką, jak agoniści receptorów β2, steroidy i środki antycholinergiczne, propelent zawierający wodorofluoroalkan (HFA), składnik niskolotny i współrozpuszczalnik, znamienna tym, że zawiera współrozpuszczalnik mający prężność pary w temperaturze 25°C nie niższą niż 3 kPa, korzystnie nie niższą niż 5 kPa, zwłaszcza stanowiący alkohol i składnik niskolotny wybrany z glikolu lub gliceryny lub ich mieszaniny w ilości 0,2 do 10% kompozycji lub kwasu oleinowego w ilości, co najmniej 0,5% kompozycji.

2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera składnik niskolotny w ilości 1-10% kompozycji.

3. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że zawiera składnik niskolotny w ilości 1-2% kompozycji.

4. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że propelent zawiera jeden lub więcej HFA wybranych z grupy obejmującej 1,1,1,2-tetrafluoroetan i 1,1,1,2, 3,3,3,-heptafluoropropan.

5. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że kompozycja opuszczająca inhalator po jego użyciu charakteryzuje się średnią masową średnicą aerodynamiczną cząstek nie mniejszą niż 2 μm.

6. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera dipropionian beklometazonu.

7. Zastosowanie składnika niskolotnego mającego prężność pary w temperaturze 25°C nie wyższą niż 0,1 kPa w kompozycji do stosowania w inhalatorach aerozolowych, w postaci roztworu, określonej w zastrz. 1.

8. Zastosowanie według zastrz. 7, znamienne tym, że składnik niskolotny stosuje się do nadania cząstkom aerozolu średniej masowej średnicy aerodynamicznej nie mniejszej niż 2 μm.

9. Sposób napełniania inhalatora kompozycją do stosowania w inhalatorze aerozolowym, w postaci roztworu, zawierającą substancję czynną taką, jak agoniści receptorów β2, steroidy i środki antycholinergiczne, propelent zawierający wodorofluoroalkan (HFA), składnik niskolotny i współrozpuszczalnik, znamienny tym, że inhalator napełnia się następującymi składnikami:

a) jedną lub większą ilością substancji czynnych takich, jak agoniści receptorów β2, steroidy i środki antycholinergiczne,

b) jednym lub większą ilością składników niskolotnych wybranych z glikolu lub gliceryny lub ich mieszaniny w ilości 0,2 do 10% kompozycji, lub kwasu oleinowego w ilości co najmniej 0,5% kompozycji,

c) jednym lub większą ilością współrozpuszczalników, mających prężność pary w temperaturze 25°C nie niższą niż 3 kPa, korzystnie nie niższą niż 5 kPa, zwłaszcza stanowiących alkohol, a następnie dodaje się propelent, zawierający wodorofluoroalkan (HFA).