DE1467920A1

DE1467920A1 - Medikamentoese peroraie Kapseln und deren Herstellungsmethode

Info

Publication number: DE1467920A1
Application number: DE19651467920
Authority: DE
Inventors: Glassmann Dr Jacob A
Original assignee: GLASSMANN DR JACOB A
Current assignee: GLASSMANN DR JACOB A
Priority date: 1965-09-22
Filing date: 1965-09-22
Publication date: 1969-01-30

Description

Medikamentöse perorale Kapseln und deren Herstellungsmethode Die Erfindung betrifft Verbesserungen in der Perstellung von peroralen Kapseln und bei vielschichtigen P llen sowie {1ie eethode zu derpn stufenweiser Herstellung. Spezieller betrifft die Erfindung die Behandlung von Gelatinekapselkomponenten und Gelatine iiberzogene Pillen sowie ähnliche pharmazeutische Produkte durch eine solche neuartige Vorrichtung in einer derartig neuartigen Weise, daß die Lös-'ichkeitsgeschwindigkeit einer Kapsel einer Pille oder bestimmter Teile davon genau gesteuert wird, so daß eine genau verzögerte oder zeitbemessene Freisetzung des Medikaments im Magen, im Duodenum oder Jejunum und/oder im unteren Ileum oder jeder gewünschten Absorbtionshöhe des Darmtrakts erfolgt.
Versuche, die bisher mit der Darbietung von verkapselten Medikamenten auf einer gesteuerten oder zeiteingestellten Freisetzungsbasis in unterschiedlichen Höhen des Darmtraktes erfolgt sind, verliefen in höchstem Maße enttäuschend.
Bei den bisher bekannten Versuchen handelte es sich um das Verpacken von Medikamenten in abschnittsweise unterteilten Kapseln, bei denen die Wände der verschiedenen Abschnitte eine unterschiedliche Stärke aufwiesen. Ausgedehnte Experimente haben gezeigt, daß die unterschiedlichen Abschnitte einer mehrfach unterteilten Gelatinekapsel in ihrem reinen Oelatinezustand von den Hagensäften in im wesentlichen der @ Zeit und an der gleichen Stelle verdaut werden, wodurch der ganze Inhalt im Magenraum etwa zur gleichen Zeit freigesetzt wird, und daß kein Teil der unterteilten Kapseln genUgend lang intakt bleibt, um eine verzögerte Frsi, abe-seines nhalts zu bewirken.
@s wurden verschiedene erfolglose Versuche ge@acht, um diese nachteiligen erkmale von reinen Gelatine@apseln auszuschlie-Ben. @ierzu gehört die @chandlung der @@füllten Kapseln in einer Atriosph'revonFormaldehydegas,dar.intauchender . a ; seln in eine Formaldehyde-Alkohollösun@ und das darauf flrendeLufttrocnenoder..asch.-nin/anser.sstellte sic@ heraus, daß wegen @er Löslichkeit des Gelatines in Wasser und der geringe@ @n der Formald@@@@-Alkohollösung enthaltenen Wassermengen eine absol@te @@hydrierung und @@@tische Fixierung oder @eutralisieru@@ @@s Forraldehydes wrnddesLnttrockn-snicterrectwertenkar;r.eir.
@@s@@en i@ wasser von in dieser weise be@@@@elten Gelatinekapseln hat das Wasser in ähnlicher Weise das Aufweichen des @elatines zur Folge. Ferner unterli@@@@ die Kapseln wegen des üblichen satzweisen @intauchens, wie dies beim -Eintauchen von gefüllten oder ungefüllten Kapseln im Bebälter mit nachfolgendem Rühren geschieht, der Fältelung der @ände oder dem kompletten Zusammenfallen der @ände und dem Verlust der perfekten zylindrischen Form. Ein solches Verren ist ganz offensichtlich ungeeignet Für die Behandlung der Kapselteile, Teil die verzogenen @@stardteile dann nachfolgend nicht mehr aufeinander passen.
Die Behandlung von Gelatine in Konzentrationen von Fonnalingasen führte ebenfalls zu unerwünschten Änderungen, wie beispielsweise komplette Uhloslichkeitj insbesondere nachdem sie einige Wochen gestanden hatten. Der Grund für dieses Versagen liegt darin, daß Forrralingas eine fast momentane Reaktion mit Gelatine eingeht, die trotz der Lufttrocknung oder dem haschen nicht aufhort. Die chemische Reaktion setzt sich fort, bis das Gelatine vollstzndig unlöslich über seine gesamte Dicke geworden ist. Dies kommt daher, daß eine komplette chemische Interreaktion stattfindet zwischen den Aminogruppen des G@latineproteins und dem Formali@ @it der rlette @igenschaften @esitzt, nämlich reduzierte Wasserschwelleip, genschaften und komplette Unlöslichkeit. Diese unerwänschten Eigenschaften sind selbst dann wied@rholt aufgeten, wenn die wässrigen Formaldinkonzentrationen von ilo, i auf1 reduziert wurden.
Bem@hungen zu einer verzögerten Freisetzung der in Fillenform dargereichter @edikamente zu kommen, sind ebenfalls enttäuschendundurirksageweser.LcirpielseiseMurden in einem bekannten Falle illen aus einer Mischung von nicht zeitverzögerten und zeitverzögerter @edikamentkörnehen hergestellt, um e@re unterschiedliche Freisetzungszeit für jene Gruppe zu er@alten, mit dem Ziel, kontinuierlich ein gewür@d@@ tes, therapeutisches @iveau aufrecht zu erhalten. In solchen b'ällen ist d-i @ Zu@ischung in Pillenform von unverträglichen J'ornchennichtmlioh.e'Auflösungsolcherilleni aenwerdrd\".'''tverr.'.'ertenLmche?vonelr""''";ergetrennt und jedes @@rrchen muß seinen Weg aus dem @agen in den Darm'cral : t iinden, wn sie separat aufgeschlossen werden und schließlich an unterschiedlichen Stellen jedoch in unterschiedlichen, nicht überschbaren @engen absorbiert werden. In einer großen Anza@l von Fällen werden sie durch chemische Interreaktion durch die Salzsäure und/oder die peptisch@ Fermentwirkung i@ Magen vor dem Verlassen des ardents verändert. @n jedem Falle wird nur ein unbestimmbarer Teil der zeitverzögerten Körnehen effektiv im Darmtrakt freigesetzt, wahrel-id cin anderer Teil vmabsoroiert und möglicherweise selbstunverändertausgeschiedenwirdwodurch ein geringer oder gar kein therapeutischer Effekt entsteht.
Die letzteren nachteile und die Verwendung von Formaldehydebehandelten Fillen haben diese unproduktiv, unvorausschau-Lar, zu teuer und völlig unbefriedigend gemacht.
Die gegenwärtig kontrollierte Verwendung von Formalinlösungen und einem chemischen Trockenmittel erzeugt eine undurc : dringbare Oberfläche, durch unvollständige Änderung des inneren chemischen Aufbaus der Gelatinewand in kontrollierter Tiefe, so daß sie der Magensäure (niedriger pH), der Feuchtigkeit, der Wärme (37°C), der peristaltischen Wirkung und der enzymatischen Aufschliessung widersteht.
Einer der Vorteile der Erfindung liegt in der Schaffung ei ner neuartigen MethodeundVorrichtungzurSicherungder zeitverzögerten oder kontrollierten Freisetzung von granulären oder flüüsigen Medikamenten in einer Weise, durch welche sichergestellt wird, daß jedes Medikament zu der IDeabsichtigten Stelle gelangt, und zwar chemisch unverändert, so daß eine gesteuerte, medikamentöse Anwendung an gewählten Stellen des Verdauungstraktes möglich ist. Die hierin beschriebeneMethodeundVorrichtungfürdieunterteilteAbschließung unveränderter, flüssiger oder fester Medikamente unabhängig von ihrer Verträglichkeit oder Unverträglichkeit ist SQJ daß jedes Medikament und seine volle i. r. sierung unverändert freigesetzt und an die beabsichtigte Stelle in therapeutisch reinem Status gebracht wird.
Die Anmeldcrin hat die Wände, welche die verschiedenen Kammern einer kammerunterteilten Kapsel oder Fille bilden oder zumindest die Wände von einigen Kammern behandeln sowie auch die Wände von einkammerigen Kapseln und zwar mit Substanzen, welche die Formalinisierung abstoppen und die Scinde der Magenverdauung gegenüber genau widerstandsfähig machen.
Es zeigte sikh, daß bei Behandlung einer Gelatinekomponente mit einer niedrigen, kritischen Konzentratior von wässriger Formalinlsung und/oder alkoholischer Formalinlösungen über eine kritische Zeitdauer und dem nachfolgenden Eintauchen solcher in ein chemisches Trockenmittel, wie beispielsweise reiner Alkohol, über genau bestimmbare Zeitperioden der @rozess der Formalinisterung gestoppt werden kann.
Die hierin beschriebene Methode und Vorrichtung umfaßt das 'intauchen der Kapselkomponenten über eine bestimmte kritische Zeitdauer in einer Losung von Formaldehyde, wobei sie darin in festen, berührungslosen Lagen in einem geeigneten Halter gehalten werden. Diese erste Stufe wird abgelöst durch das Eintauchen der Kapselkomponenten in (a) absoluten Alkohol oder einem gleichwertigen chemischen Trockenmittel, (b) einer Formaldehyde-Alkohollösung und schließlich (c) einer zweiten Flüssigkeit von absolutem Alkohol oder einer gleichwertigen Flüssigkeit. Beide chemische Trockenmittel enthalten vorzugsweise (anhydrisches) Kupfersulfat, wodurch das eingebettete WbLsser welter extrahiert wird und wodurch ihre absolute Eigenschaft aufrecht erhalten wird. Nach dem erausziehen aus jedem Bad wird der die Kapselteile enthaltende Halter gedrebt oder sonstwie bewegt, um ein komplettes Abtropfen jeder freien, daran haftenden Losung sicher zu stellen und nach dem letzten Bad im chemischen Trockenmittel werclen die Kapselteile in warmer Luft @nter temperaturgesteuerten Bedingungen durch Blasen warmer Luft über sie etrocknet.
Die vorgenannte neuartige Methode und Vorrichtung zur Behandlung der Kapselkomponente oder Pillenüberzuge oder Gelatinetafeln zur Verwendung bei der Herstellung von Kapselkomponenten überwinclet alle vorgenannten abträglichen Merkmale durch die gesteuerte Fixierung der Wechselwirkung der Formaldehydelosung, sowie dadurch, da ß die superfizielle 3cliche der behandelten Kapselwelle dauerhaft, fast komplett unlöslich in Säuremedium und kontrolliert löslich in alkalischen Media gemacht wird.
@s ist daher eine Aufga@e der @rfindu@@, eine perorale pharmazeutisebe Kapsel oder@@ille zu seha@f@@, die eine, zwei oder @ehrere Medikamert enthaltende @a@@ern oder Schicht@@ @esitzt, wobei jede von einer Gelatin ward umgeben ist, vor dener @@@@ eine besti@@te @@@@ls@@e @@@erseliedl@iche .,w=-~^>;n:v:r}^.~'';,.;w':i:~;,L,-.;,..clc-:<1=-.i:ir.~ 1%, nd mit einem @@@@ischen, dehydrierenden @@tel, so daß die gewünschten Teile oder @ände durch spez@fische, saure oder alkalische ebewische Reaktionen zu unterschie@lichen Zeiten und in unterschiedlichen Höhen Im Eagen-@armkanal aufgelöst werden.
@ine weitere Aufga@e ist die Schaffung eineer neuartigen , @orrichtung, durch welche in Form einer einzigen Kapsel oder @ille eine @ombination von edikamerten erfolgreich verabreicht werden kann, die normalerweise unverträglich sein miiraie, wodurch eine gänzlich neue, si@@ere und synergistische pharmakologische Wirkung tro@z Unverträglichkeit mit einem neuen therapeutischen Ergebnis erreicht wird.
Eine weitere Aufgabe ist die Schaffung einer pharmazeutischen Hapsel oder @ille, bei der einige ihrer oder alle Gelatinewände oder @erzüge äußerlich und/oder innerlich mit kritischen schwachen Konzentrationen von Foralinlosungen und/oder einer Alkohol-Formalinlosung und eLneM chemischen Trockenmittel zur Erzeugung von rroteinänderunen bestirnter Tiefe behandelt wurden, so daS unterschiedliche Kammern einer unterteiltenKapseloderSchichteneinerlilleunterschiedlicher Auflösungsgeschwindigkeiten während des Durchg@@gs der Kapsel oder @ille durch den Magen-Da@@tra@t aufwelsen. line weitere Aufgabe ist die Schaffung einer naua@tigen Methode für die Vorbehandlung einselner Gelati@ekapsel@omponenten in vielfachen Stufen und in unterschiedliche@ Weise, bevor die @enannten Gelatinekapselkomponenten zu mehrerenKamerrbesieht. mehreren Kammern besteht.
Die vorgehannte und weiteren Ziele und Vorteile der Lrf'indung werden (len besser verstanden unter Betrachtung der beiliegenden Zeichnungen.
Fig.1 und 2 sind schematische Darstellungen, auf denen die Stufen und ein beispielshafter Apparat f ; r die Behandlung der Kapselkomponenten dargestellt ist.
Fig. 3 ist ein vergrößerter Teilschnitt durch eircr typischen Halter, wobei sich die Kapselteile in ihrer Lage befinden. b'ig. 4 ist ein Querschnitt durch eine behandelte lSapselkomponente, die ein Medikament enthält.
Fig. 5 ist eine Darstellung, ähnlich Fig. 4, auf der zwei Kapselkomponenten teleskopartig ineinander geschoben sind und sich ein Medikament in der zweiten Kapselkomponente befindet.
Fig. 6 ist eine Darstellung ähnlich Fig. 5, bei der die zusammengesetzte Kapsel verschlossen ist.
Fig. 7 ist eine typische Teildarstellung einer Pilles die nach der hierin beschriebenen Methode behandelt wurde.
Fig. 8 ist ein vergrößerter Querschnitt durch eine, aus drei Kammern bestehende'Kapsel.
Fig. ist eine schematische Darstellung, die eine Röntgenbeobachtung der anfanglichen Trennung des behandelten und unbehandelten Tei's einer zweikammerigen Kapsel nach dem Einhehmen illustriert, wobei der unbehandelte Kapselteil aufgelöst und seinen Inhalt freisetzend, gezeigt ist.
Fig. lo ist eine Darstellung ähnlich Fig. 9, auf der die relative Lage des Inhalts des aufgelosten, unbehandelten Teils und des ungelösten, behandelten, widerstandsfähigen Teils, etwa eine Stunde nach wJinnahme darstellt.
Fig. 11 ist eine ähnliche schematische Darstellung, auf der die relative Lage des Inhalts des unbehandelten Kapselteils und das anfängliche Aufschliessen des behandelten Kapselteils ca. eineinhalb Stunde nach Einnahme dargestellt ist.
Fig. 12'ist eine ähnliche schematische Darstellung, auf der die relative Lage des Inhalts der beiden Kapselteile etwa zwei Stunden nach Einnahme illustriert ist.
Fig. 13 ist eine Darstellung ähnlich lvig. 12, auf der die Lage der Medikamente ca. 3 Stunden nach Einnahme gezeigt ist.
Fig. 14 ist eine graphische Darstellung, welche die Ergebnisse von Blutuntersuchungen während der Absorbtion des Inhalts herkömmllcher Kapseln und des Inhalts der hier beschriebenen, behandelten Kapseln illustriert.
ZunNahst soll eine beispielhafte Beschreibung einer typischen Vorrichtung zur Durchführung der Stufen der Methode der Gelatinekapselbehandlung erfolgen. Die Vorrichtung besteht im wesentlichen aus einer Reihe von BehEltern, die hintereinander versetzt angeordnet und in Fi@. 1 und 2 bei A, @, C, D gekennzeichnet sind. Der Behälter A enthält eine wässerige Formaldehydelösung. Behälter @ enthält ein dehydrierendes Mittel. Behälter C enthält eine Formaldehyde-Alkohollösung, wohingegen Behlter D ein dehydrierendes Mittel enthält.
Eine jetzt zu beschreibende, geeignete Jorrichtung für den Transport der Kapselkomponenten von einem @ehälter zum nächsten ist vorEanden, so daß die Komponenter für @estimmte Kritische Zeitperioden im Inhalt eines Jeder. ers nacheinander verharren. Während des Verharrers-eh-lter werden die Kapselkoponentenvoneinandersetrernt in einzelnen Kammern gehalten, die in geeigneten Faltern ausgebildet sind, so daß sie zu keiner Zeit @iteinander in @erührung kommen.
Iiach jede.neintauchenwerdendieKapselkomponenten durch Wirbeln ihrer Halter oder in sonstiger Weise umgestülpt, ur sicherzustellendaJallespurenvonfreierFlüssigkeit in der sie eingetaucht waren, davon abläuft. Mach Verlassen des letzten Fedes *it demehydrierunsmittel(BehälterD) werdendierapselkomponentendurcheine''rockenzone2 (Fig. 2) transportiert, durch welche warme Luft bei gesteuerter Temperatur zirkuliert wird. Bei Verlassen der Schnelltrockenzone werden die Kapselkomponenten zu einem Warmluftlagerraum befordert und dort gehalten, bis sie zur Zuführung in eine herkömmliche Füllmaschine bereit sind.
Die wässerige Formaldehydelösung, die sich als ideal herausstellte, ist eine Lösung von Cl, Volumenprozente wobei sich jedoch zeigte, daß die Konzentration im Bereich von O, l bis 0,95 Volumenprozent schwanken kann.
Als Dehydrierendes chemisches Mittel hat die Anmelderin aus Kostengründen absoluten Alkohol verwendet, mit oder ohne eine geringe Menge von Kupfersulfat, das als dehydrierendes Mittel für den Alkohol zugesetzt wurde, obwohl andere chemische Trocknungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofurfuryl-Alkohol, Butyl-Alkohol, Äther oder Aceton sich als sehr wirksam herausstellten, um eine rasche @@traktion des gesamten freien Wassers und des gesagten extrahierbaren freien Formaldehydes aus der Gelatinewand zu @everkstelligen.
In der hier erwahnten Formaldehydealkohollösung kann die Formaldehydekonzentration schwanken von 5 bis 15 Volumenprozent, doch fand die Anmelderin, daß eine kritisch ideale Lösung eine Formaldehydekonzentration von ca. lo Volumesprozent mit einer Alkoholkonzentration von 75% bis 95% vorzugsweise jeaoch ca. aufweist.
Das oben beschriebene Verfahren oder die oben beschriebenen Stufen und Lösungen sind besonders geeignet finir die Steuerung der chemischen Reaktion der Formaldehydelösung im Gelatine. Genauer gesagt, ist das Wasser in einer 0,5 %-igen Formaldehydelosung (Behälter A) notwendig, um schnell aufzuweichen und die chemische Durchdringung des Formaldehydes zu erleichtern oder zu katalisieren. Das erste Eintauchen in das dehydrierende Mittel (Behlter B) bewirkt ein schnelles und wirksames Extrahieren des restlichen freien Wassers und Formaldehydes aus dem Gelatine, so daß unmittelbar jede weitere chemische Wechselwirkung zwischen dem Formaldehyde und dem Gelatine wird. Das nachfolgende eintauchen in die Formaldehydealkohollosung (Behsiter C) bewirkt langsam ein weiteres kontrolliertes Fixieren der Crelatinekomponenten, während rlas zweite eintauchen in das dehydrierende chemische Mittel (Behälter D) schnell und wirksam das letzte verbleibende freie Wasser und Formaldehyde aus den Gelatinekomponenten austrocknet und jede eventuelle weitere Wechselwirkung dadurch abgestoppt wird, daP die Kapselkomponenten einem kontrollierter warmen Lufttrocknen (Zone E) unterworfen werden.1.r",ebriswerdendietapselkc;';ponenten in @esteurter @@ @@bandelt, ohne die eringste Verletzung 7 (""l.tlrj.'!j''("?'r.undobre'/r'r"j.lzuiip',/erf-'.cb''!'.'.-. olabierun.rF'1.t'"lun;"e.';-)'er.<'''rund.")'r'hrrrc'?''i".r.
'''"o.
.''uf'neb""edau"icZcichnunnspeziellaufr'i. könnend]aitclrde''"'clatinekapselbestanJrei'Leau können die @alte @@ de@ Gelatinekapselbestandteile aus einem geeignete@ @örper 11 bestehen, der Öffnungen 12 au@-weist, die jeweil@ eine Tasche zur Aufnahme eines Kapsol-@estandteil@ @@@ilden. Kommunizierende Durchgänge ver@@@ fiGha;.h.<?rn1LiinardrsowiemitdenH'.rcnt flachenr-j.''.'.r11.Diehaselhoponentencrdon\orzurmesse e in den @rungen 12 durch abnehmbare, perforiererte Abdeckplatten 1@ gehalten. In jeder Fall ist der Halter 10 wabenartig, u@ einenm freien @trom der Flüssigkeit in und d jede darin enthaltene Kapselkomponente zu gewährleisten.
Jeder geeignete Förderer kann zum Weitertransport der Halter lo von Behälter zu @ehälter verwendet werden. Jeder Halter @ann beispielsweise schwenkbar bei 16 befestigt sein, an einem nde eires Vebels 17, der an seinem anderen Ende bei 18 an einem endlosen Transportband 19 angelenkt ist, das oberhalb der @ehälter angeordnet ist und sich in Längsrichtung darüber lewegt. Eine nichtgezeigte Federvorrichtung ist vorhanden, um die Stützhebel 17 nach aufwärts in Ebene des Transportbandes zu zwingen, so daß die Drehpunkte 16 jederzeit entlan@ einer Kurvenfläche @1 verlaufen. Wie dargestellt verläuft die normale Ebene der Kurvenfläche im wesentlichen deckend nilt der Ebene des Transportbandes und ist im Bereich Jedes Behälters mit nach abwärts raGenden Bereichen 22 versehen, welche die Halter nach abwärts in die darunter liegenden Behalter für die notwendige Zeitdauer zwingen. Die effe tive Lange der versetzten Bereiche 2 kann, wie dargestellt, verstellL. ar sein.
In dieser Beschreibun ist der Kurvenbereich 22, der über Behälter A liegt, so einf, estellt, claß ein intauchen des Waters für eine Dauer von ca. lo bis @o Bekunden erflgt.
Durch Verstellung der @latte 22a kann die @intauchdauer etwa 55 Sekunden erhöht werden, wobei die. Einstellung so erfolgte daß die effektive Lange des Kurvenbereiches 22 mit der Laufgeschwindigkeit des Transportbandes koordiniert wird und die erforderliche Zeit fiir die gewünschte Wechselwirkung zwischen dem Formaldehyde und dem Gelatine erhalten wird. In ähnlicher Weise ist der Kurvenbereich 22oberhalb des Behälters B so eingestellt, daß ein @intauchen für ca.
2@ inuten erfolgte wohingegen der Kurvenbereich über Behälter C den Halter in Abhängigkeit von seiner kritischen @instellung für 30 bis 60 Sekunden eirgetaucht hält und der @Urvenbereich über Behälter D einen er@@ßten Halter je nach @otwendigkeit für 2 bis 5 Minuten eingetaucht bält. Eine gerieinsame @emeinsame Platte 25 kann über dem Behältersystem angeordnet werden, um Sauberkeit zu gewährleisten un @ämpfe abzuleiten.
Es ist von Wichtigkeit, daß nach Herauszieh@@ d@s Halters aus jedem Behälter eine Wirbelung des @alters erfolgt, so daß ein totales Abschtitteln aller freien Flüssigkeit von diesem bewirkt wird. Eine s@lche Wirbelun@ kann manuell erzeugt werden, oLwohl eine Kombinationvon Rechen 23 und Ritzel 24 zu diesem Zwecke bevorzugt wird. Sobald der Halter zwischen die Behälter weitertransportiert wird, bewirkt die Rechen-Ritzel-Verbindung eine Wirbelung des Halters.
Selbstverständlich können auch Gelatineblätter für die Herstellung von Gelatinekapselkomponenten nacheinander in die Behälter eingetaucht werden, damit sie ihre Loslichkeitseigenschaften in der Tiefe verändern.
Es wird nun Begug genommen auf Fig. 4 bis 6, auf denen eine Zweikammerkapsel dargestellt ist. Fig. 4 zeigt eine Kapselkomponente l5, iP innen und au3en nach dieser hier beschriebenen Methode behandelt wurde. Sohald ein Medikament 26 eingefüllt ist, kann eine Kapselkomponente 13a, wie in Fig. 5 dargestellt, teleskopartig hereingenchoben werden.
Fin solches Einschieben ist möglich, wenn die Kapselkornponenten oder eine von diesen in der hier beschriebenen Weise behandelt wurde, da die Homponenten ihre Röhrenform und --nnc össe bei@ehalten ha@en und nicht die de@ Golatine innenwohnende Geschmeidigkeit verloren haben, nach diesem Zusammensetzen wird ein Medikament 27 in die apselkomponenve 13a gefüllt und eine Gelatinekappe 28 darüber gesetzt.
Eine Komponente oder alle, einschließlich der Kappe können nach der hier beschriebenen Methode der Formalinisation und mit gleicher oder unterschiedlicher Tiefenwirkung behandelt werden, so daS ein kammerunterteiltes Kapselprodukt entsteht, dessen eine Kammer kurz nach dem Einnehmen sich beispielsweise im Magen auflost und die verbleibende Kammer sich erst später auflöst, so daß das Medikament in der erstgelösten Kammer ein niedriges Niveau im Darmtrakt erreichen kann, bevor die zweite Kammer sich auflöst und ihren Inhalt in das obere Niveau des Darmtraktes freisetzt.
Fig. 8 zeigt eine dreikammerige Kapsel, bei der beispielhaft die Wände der Kammer F über eine bestimmte Zeitdauer auf Tiefe behandelt wurden, während die Wände der Kammer G über eine längere bestimmte Zeitdauer behandelt wurden und die WEnde der Kammer H unbehandelt gelassen wurden. Die Lösllchkeitsgeschwindickeit ist somit gestaffelt.
Versuche mit den Kaoseln gemäß der vorliegenden Erfindung im Laboratorium und am lebenden Gegenstand sowie Blutuntersuchungen der Testdrogen haben ergeben, daB die Kapseln den beabsichtigten Zweck erreichen. BeisDielsweise wurden nach etwa einer Stunde Trocknunz in warmer Luft bei ca. So°F bis loo°F die Kapseln. die entsprechend der Beschreibung in der Tiefe behandelt t wurden, und Barium enthielten. in Magensaft getaucht, der auf 98°F erwärmt war, und darin bewegt. Die Auflosung der verschiedenen Kapseln erfolgte in einer Zeit von 30 bis 50 Minuten. Wenn behandelte Kapseln, die etwa 4 Stunden getroclinet waren, in die Kagenflüssigkeit getaucht wurden, erfolgte die Auflösung knapp nach einer Stunde und nach einer Trocknung von 5 Tagen oder langer vor Eintauchen in die genannteMagenflüssigkeit erfolgte die Auflosung kurz nach zwei Stunden. Die Anmelderin hat hieraus gescllossen, daß die optimale Trocknungsseit bei etwa =. Tagen oder länger liegt, und daß dir'Gelatine der Kapseln bei weiteren Standzeiter nicht unlöslich wird.
Lie klinische Frufung erfolgte mit zweikammerigen Kapseln, wie in Fig. 6 dargestellte wobei die Wände einer Kammer in der Tiefe durch das Verfahren behandelt wurden. Dies ist dargestellt in Fig. 9 bis 13, die kennzeichnend sind für tatsächliche Röntgenstrahlenbilder. Zum Zwecke dieser Beschreibung ist der unbehandelte Kapselbentandteil als Teil 13 bezeichnet, während der behandelte Kapselbestandteil aIs Teil 13a gekennzeichnet ist. Vielen Patienten (ca. 60) wurde eine Kapsel auf leeren Magen, sowie nach einem kleinen Frühstück gegeben. Die folge@@en Be@bachtungen sind kennzeichnend f@r @@i@@ Teste und wur@en durch vielfache Röntgenstrahluntersuchungen der entsprechenden latienten erhalten.
Fünfzehn Minuten nach Linnahme einer teilweise behandelten unterteilten Kapsel (Fig. liste sich der unbehandelte Teil 13 auf und setzte seinen Inhalt 2O in den I. agen frei.
Kammer 13a blieb im Magen für ca. 1-1/2 Stunden intakt.
Wahrend dieser Zeit bewegte sich der freigesetzte Inhalt 26 nach abwärts durch das Duodenum (Fig. lo). Zu dieser Zeit etwa begann der Teil 13a sich auszulösen und sei@@ Inhalt freizusetzen (Fig. 11) während der Inhalt von Kammer 13 weiter nach abwärts wanderte und irn oberen Jejunum lag.
Nacll zwei Stunden hatte der Inhalt 26 des Teils 13 das untere Jejunum erreicht, während der Inhalt 27 des Teils 1@ in das Duodenum (Fig. 12) befördert wurde. Rcntgenbilder, die nach zwei oder drei atunden (Fig. i3) aufgenommen wurderi, bewiesen, daß der Inhalt des Toiles 13 das untere Ileum erreicht hatte und der Inhalt des Teiles 13a sich nun durch das obero Jejunum bewegte.
Die graphische Darstellung der Fig. l4 ist kennzeichnend für Kontrollstuden von Blutwerten einer Testdroge (Salicylate), die in normalen, unbehandelten Kapseln und in in der Tiefe behandelten Kapseln verabreicht wurde. Diese Teste wurden ausgeführt in stundlichen Intervallen und zeigen weiter, daß eine vierkammerige Kapsel, die entsprechend dieser Beschreibung behandelt wurde, den beabsichtigten Zweck erreicht. In Fig. 14 zeigt die Grundlinie die Zeit in Stunden und die senkrechte Linie ist kennzeichnend fUr den Salicylatblutspiegel.). Die Anmelderin verkapselte 5 Gramm, lo Gramm und 15 Gramm Salicylat in normalen Kapseln sowie 15 Gramm Salicylat in beide Kammern einer zweifach unterteilten, nach der Beschreibung behandelten Kapsel. Es stellte sich heraus, wie durch die Kurven U-l, U-2 und U-3 angegeben, die alle kennzeichnend für die Verwendung von unbehandelten Kapseln sind, daß die anfängliche Absorbtion sehr schnell erfolgte und ihren maximalen Salicylatblutspiegel innerhalb ein bis zwei Stunden, sowie im oberen Jejunum erreichte. Danach erfolgte stündliche Prüfungen zeigten deutlich, daß ein progressiver, scharfer Abiall im Salicylatblutspie@gel auftrat, wie dies durch die gestrichelten Verlangerungslinien der Kurven U-1, U-2 und U-3 hervorgeht.
Die gleichen Untersuchungen wurden gleichzeitig mittels stUndlicher Blutspiegelteste an Patienten vorgenommen, die behandelte Kapseln genommen hatten und durch Kurve T-1 dargestellt, wobei sich herausstellte, daß ein sehr-charfo-= anfanglicher maximaler Anstieg innerhalb zwei Stunden nach Einnahme vorhanden ist, der gefolgt wird, durch ein ziemlich langsames Abnehmen, wie durch die gestrichelte Linie in Fortsetzung dem Yurve T-l dargestellt wurde. Diese allmähliche Abnahme ist kennzeichnend dafür, daß der wirksame therapeutische Blutspiegel ftlr mindestens 16 Stunden oder mehr aufrecht erhalten werden kann, wohingegen im Falle der unbehandelten Kapseln ein Verschwinden des therapeutischen Blutspiegels innerhalb acht oder neuen Stunden auftritt.
Diese Untersuchungen im Zusammenhang mit den vorher erw§lmten Rontgen-Untersuchungen zeigen deutlich, daß der Inhalt des unbehandelten Teils der Zweikammernkapsel zunächst im Magen freigegeben wurde und maximal vom Duodenum und oberen Jejunum absorbiert wurde, und daß nach ineinhalb bis zwei Stunden oder mehr die behandelte Kapselkammer aufgelöst wurde und ihren Inhalt freisetzte.
Es wird nun Bezug genommen auf das in Fig. 7 dargestellte Beispiel einer mehrfach therapeutischen Pille 29. Der Kern 3o eines Medikamentes ist umgeben von einer Schicht 31 aus reiner Gelatine und wird bis zum Härten getrocknet. Der überzogene Kern wird dann durch die aufeinander folgenden Stufen von Formalin und Alkoholbehandlung, wie oben beschrieben, geführte wodurch sich die äußere Oberfläche der Gelatineschicht 31 in der Tiefe chemisch ändert. Dieser zentral Uberzogene Kernteil der Pille wird der letzte aufzubrechende Teil oder die letzte aufzubrechende Kammer der Pille.
Eire Schicht von therapeutischem Material 32 wird über die behandelte Gelatineschicht 31 gebracht und nach Trocknung eine weitere, reine Gelatineschicht 33 dauber aufgebracht, welche diese vollständig überzieht. Diese auberge Schicht wird unbehandelt gelassen, um ihre schnelle Auflösung im Magen sicher zu stellen. Die ußere Scnict kann bezogen werden mit einer Schicht von Zucker oder färbender Substanz.
Viele Einzelheiten können geändert werden, ohne daß damit von Idee oder Uinfang der Erfindung abgewichen wird. Der Umfang der anli@gen@@@ Ansprüche soll da@er in Gi@se@ @inne nichez als limitativ angesehen werden.

Claims

Dr. Jacob A. Glassman, Eiami Deach, Florida, USA PatcntansruchG 1.

Die Methode zur Herstellung von Kapselkomponenten aus einein selbsttragender Film von Gelatinematerialj umfassend : die Behandlung der Oberflächen in aufeinanderfolgenden Stufen mit einer 0,5%-igen, wässerigen Formaldehydlösung über eine Zeitdauer von ca. 5 bis 55 Sekunden, mit ailsolutem Alkohol, mit einer 10%-igen Formaldehyd-85%-igen Alkohollösung, und der dann erfolgenden Beendigung der Behandlung durch Eintauchen in absoluten Alkohol, wodurch Proteinänderungen bis zu einer bestimmten Tiefe bewirke werden.
2. Die Methode zur Herstellung von Kapselkomponenten eines selbsttragenden Films von Gelatinematerial, umfassend : die Behandlung der Oberfläche in aufeinander folgenden Stufen mit einer o, 5%-igen, wässerigen Formaldehydlösung tuber ca. 5 bis 55 Sekunden, die Beendigung der genannten Behandlung durch Eintauchen in absoluten Alkohol, die Behandlung der Oberflächen mit lo%-iger Formaldehyd-85%-iger Alkohollösung finir ca. 2o bis 6o Sekunden und die Beendigung dieser Behandlung durch Eintauchen in absoluten Alkohol.
3. Die Methode zur Herstellung von Kapselkomponenten aus einem selbsttragenden Film von im wesentlichen reiner Gelatine, umfassend : die Behandlung der Oberflächen in aufeinanderfolgenden Stufen mit einer wasserigen Lösung, enthaltend ca. o, 5% Formaldehyd mit einem absoluten Alkohol, mit einer Formaldehyd-Alkohollösung, bestehend aus ca. In bis 2o Gewichtsprozent Formaldehyd und 7o bis 9o Gewichtsprozent Alkohol sowie mit absolutem Alkohol, um Proteinveränderungen bis zu einer bestimmten Tiefe in der Gelatine zu bewirken,
4. Die Methode, gemKB Anspruch 3, bei der die Anfangsbehandlung mit der wässerigen Formaldehydlösung Uber ca. 5 bis 55 Sekunden aufrecht erhalten wird.
5. Die Methode, gemUB Anspruch 3, bei der die anfängliche Behandlung mit Alkohol Uber ca. 2 Minuten aufrecht erhalten wird.
6. Die Methode, gemSß Anspruch 3, bei der die Behandlung mit Formaldehyd-Alkohollösung fUr 3o bis 6o Sekunden aufrecht erhalten wird.
7. Die Methode, gemRB Anspruch 3, bei der die abschließende Behandlung mit absolutem Alkohol für ca. 2 bis 5 Minuten aufrecht erhalten wird.
8. Die Methode zur Herstellung säurefester Kapselbestandteile aus selbsttragender, im wesentlichen reiner Gelatine, umfassend : die Behandlung der Oberfläche in aufeinanderfolgenden Stufen mit einer wässerigen Lösung, enthaltend ca.

0,5% bis o, 95% Formaldehyd Uber ca. 5 bis 55 Sekunden mit absolutem Alkohol filr ca. 2 Minuten, mit einer lo%-igen bis 2o%-igen Formaldehyd-Alkohollosung in welcher der Alkohol 7o bis 9o Volumenprozent darstellt Uber etwa 30 bis 6o Sekunden sowie mit absolutem Alkohol Uber eine Zeitdauer von ca. 2 bis 5 Minuten.
9. Die Methode zur Herstellung säurefester, im wesentlichen reiner GelatineblEtter, umfassend : die Behandlung der OberflSchen in aufeinanderfolgenden Stufen mit einer wässerigen Lösung, enthaltend ca. o, 5% bis o, 95% Formaldehyd Uber eine Zeitdauer von ca. 5 bis 55 Sekunden mit absolutem Alkohol über ca. 2 Minuten, eine lo%-ige bis 20%-ige Formaldehyd-Alkohollosung, in welcher der Alkohol mit ca.
7o bis 9o Gewichtsprozent vorhanden ist über eine Zeitdaue von 3o bis 60 Sekunden, sowie mit absolutem Alkohol fUr ca. 2 bis 5 Minuten. lo. Die Methode zur Herstellung shurefester Kapselkomponenten aus einem selbsttragenden Film aus reiner Gelatine, umfassend : die anfängliche Behandlung der Oberfldchen der Kapaelkomponente mit einer o, 5%-igen Formaldehydiösung, um so schnell die chemische Durchdringung des Formaldehydes zu katalysieren, das Eintauchen der Kapsel in Alkohol, um die chemische Wechselwirkung zwischen dem Formaldehyd und der Gelatine zu stoppen, das Eintauchen der Kapsel in eine Losung aus ca. lo%Formaldeydund85% Alkohol, um die Gelatine langsam weiter zu katalysieren, das eintauchen der Kapsel i@ Alkohol, um das gesamte restliche freie Wasser und Formaldehyd aus der Gelatine zu extrahieren und das schließliche Trocknen der Gelatinekapsel in warmer G@@läseluft, um die gesa@te @echselwirkung zwischen dem Formaldehyd und dem Gelatine zu unterbinden.
11. Die Methode zur Behandlung von Kapselko ; ; ponenten aus reiner Gelatine, umfassend : die Anordnung der genannten Kapselkomponenten in einem Halter, in einzelner, vonenandergetrennter Lage, das Eintauchen der genannten Kapselkomponenten in eine wässerige Losung, enthaltend ca. o, 5% bis o, 95% Formaldehyd über eine Zeitdauer von ca. bis 55 Sekunden, das lIerauszlehen der genannten Kapselkomponenten und das Abschtitteln der gesamten freien Lösung von diesen, das Eintauchen der Kapselkomponenten unmittelbar in absoluten Alkohol über eine Zeitdauer von ca. 2 Minuten, das Herausholen der genannten Kapselkomponenten aus dem Alkohol und das AbschUtteln des gesamten freien Alkohols von diesen, das Eintauchen der Kapselkomponenten in eine lo,-ige bis 2o%-ige Formaldehyd-Alkohollosung, in welcher der Alkohol im Bereich zwischen 7o bis go Gewichtsprozent vorhanden ist, über eine Zeitdauer von ca, 3o bis 6o Sekunden, die Herausnahme der Kapselkomponenten aus der genannten Formaldehydalkoholldsung und das Abschütteln der freien Lösung von diesen, das Eintauchen der Kapselkomponenten in absoluten Alkohol fiir ca. 2 bis 5 Minuten, die Herausnahme der Kapselkomponen-, ten aus dem letztgenannten Alkohol und das AbschUtteln des freien Alkohols von diesen und das schließliche Trocknen der Kapselkomponenten mit warmer Luft, wShrend diese sich noch im Halter befinden.
12. Die Methode gemäß Anspruch 11, bei der eine Fenge von kupfersulfat dem a@soluten Alkohol zugefügt wird.
13. Die Methode zur Herstellung einer therapeutischen Pille, die eine Vielzahl von Schichten therapeutischen Materials enthält und eine Gelatineschicht zwischen den therapeutischen Schichten besitzt, wobei die Gelatineschicht vor Anbringiing der äuBeren Schicht des therapeutischen Materials in aufeinanderfolgenden Stufen behandelt wird mit einer o, 5;-igen, wusserigen Forraldehyydlosung, absoluter Alkohol, einer lo-igen Formaldehyd-8o ; t-igen Alkohollosung sowie der abschließenden Beendigung der Behandlung durch Eintauchen der Gelatineschicht in absoluten Alkohol, um Proteinänderungen bis zu einer bestimmten Tiefe zu bewirken, sowie durch Trocknung.
14. Die Methode gemäß Anspruch 13, bei der eine Menge von Kupfersulfat dem absoluten Alkohol zugesetzt wird.
15. Die Methode gemäß Anspruch 13, bei der die anfängliche Behandlung mit wässeriger Formaldehydiosung liber eine Zeitdauer von 5 bis 55 Sekunden aufrecht erhalten wird.
16. Die Methode gemäß Anspruch 13, bei der die anfängliche Behandlung mit Alkohol über eine Zeitdauer von ca. 2 Minuten aufrecht erhalten wird.
17. Die Methode gel-n. Anspruch 13, bei der die Behandlung mit Formaldebyd-Alkohollösung über eine Zeitdauer von 3o bis 6o Sekunden aufrecht erhalten wird.
18. Die Methode gemmas Anspruch 13, bei der die anschließende Behandlung mit Alkohol über eine Zeitdauer von ca. 2 bis 5 Minuten aufrecht erhalten wird.
19. Die Methode gemäß Anspruch 13, bei der die äußere Schicht des @herapeutischen Materials mit unbehandelter @@latine @@@rzo@@@ wird.