KR20040000927A

KR20040000927A - 멜록시캄의 가용화 조성물 및 그의 제조방법

Info

Publication number: KR20040000927A
Application number: KR1020020035945A
Authority: KR
Inventors: 다한이멜다; 신현종
Original assignee: 한국유나이티드제약 주식회사
Priority date: 2002-06-26
Filing date: 2002-06-26
Publication date: 2004-01-07
Also published as: KR100477376B1

Abstract

1) L-글리신, L-알라닌 또는 L-발린 중에서 선택한 1종의 수용성 아미노산 1.0 ∼ 30 중량%을 에탄올 10 ∼ 50 중량%, 프로필렌글리콜 50 ∼ 80 중량% 및 정제수에 용해한 후, 여기에 디에탄올아민 3.0 ∼ 10 중량% 와 멜록시캄을 추가하여 용해시키고 일야 방치 후 휘발시켜 제조된 멜록시캄 가용화 복합체액 1.0 ∼ 40 중량% 와, 2) 미결정 셀룰로오스, 메칠셀룰로오스, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 카르복시메칠셀룰로오스 나트륨 중에서 선택한 1종이상의 분말결합제 10 ∼ 30 중량%, 3) 유당, 직타유당, 호화된전분, 만니톨, 소르비톨 또는 인산칼슘 중에서 선택한 1종이상의 부형제 10 ∼ 80 중량%, 4) 스테아린산마그네슘, 탈크, 스테아린산, 경질이산화규소 중에서 선택한 1종이상의 활택제 0.1 ∼ 10 중량% 및 5) 크로스포비돈, 건조옥수수전분, 소디움스타치글리코네이트, L-HPC, 가교 결합된 카르복시메칠셀룰로오스 칼슘 중에서 선택한 1종이상의 붕해제 0.5 ∼ 10 중량%로 구성된 멜로시캄 함유 경구용 제제에 관한 것으로, 용출률 개선의 특장점이 있다.

Description

멜록시캄의 가용화 조성물 및 그의 제조방법{Solubilization of Meloxicam and Its Manufacturing Method}

본 발명은 멜록시캄(Meloxicam)의 가용화 조성물 및 그의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 물에 난용성인 멜록시캄을 수용성 아미노산 계통의 물질을 사용하여 복합체를 만들어 용해도를 증가시켜 가용화하는 방법 및 이 가용화 복합체용액을 유효성분으로 함유하는 제제에 관한 것이다.

즉, 본 발명은 물에 난용성인 멜록시캄을 가용화시켜 용해도를 증가시키고 용출율을 개선하여 높은 약리활성을 제공하기 위한 제제의 제조방법에 관한 것으로, 경구 투여시 일반 멜록시캄보다 빠른 용출로 인하여 높은 치료 효과를 기대할 수 있다.

일반적으로 의약품이 인체 내에 흡수되어 생체 내에서 높은 약리 활성을 나타내려면 우선 신속히 용출 되어야 하는데, 약물의 용출속도는 체내에서의 흡수속도를 결정하며 비례하여 혈액중의 약물농도를 좌우하는 중요한 지표로서 약물의 용해도에 따라 다르게 나타난다. 그러나 약물이 물에 난용성인 경우 용해도가 나쁘기 때문에 용해도를 개선시키기 위하여 여러 가지 방법이 연구되고 있다. 대표적인 가용화 방법으로는 입자의 크기를 작게 하여 표면적을 증가시키는 방법과 보조용매를 사용하는 방법 그리고 난용성의 물질에 대이온을 붙여서 산 또는 염기의 염을 만드는 방법과 고분자 화합물이나 리간드를 결합시켜 가용성으로 만드는 방법이 있다. 또한 계면활성제를 이용하여 미셀을 형성하여 그 중에 난용성 물질을 취하여 용해도를 증가시키는 방법이 최근 많이 연구되고 있다. 보조용매를 사용하는 가용화 방법은 주로 독성 관계로 인하여 에탄올 계통의 용매를 사용하는데, 사용되는 양과 안정성의 문제가 제기되고 있다. 난용성 물질을 가용성 염으로 만드는 방법은 주로 강산이나 강염기가 사용되는데, 이로 인하여 복통이나 조직 자극 등의 문제점이 있다. 또한 계면활성제를 이용하는 경우에는 임계미셀농도 이하로 제제내의 계면활성제의 농도가 희석되면 약물이 침전되는 문제점이 있다.

한편, 멜록시캄(Meloxicam)은 에놀산(enolic acid)계 비스테로이드계 항염증약물(NSAIDs; Non Steroidal Anti-Inflammatory Drugs)로, 4-히드록시-2-메틸-N-(5-메틸-2-티아졸릴)-2H-1,2-벤조티아진-3-카복사미드-1,1-디옥사이드(4-hydroxy-2-methyl-N-(5-methyl-2-thiazolyl)-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide)로 명명되며, 분자량은 351.4이고, 구조식은 다음과 같다.

멜록시캄은 다른 NSAIDs와 같이 사이클로옥시게나제(cyclooxygenase; COX)의 활성을 저해함으로써 프로스타그란딘(prostaglandin)의 합성을 억제하여 항염작용을 나타내는데 사이클로옥시게나제-1(cyclooxygenase-1; COX-1)보다 사이클로옥시게나제-2(cyclooxygenase-2; COX-2)를 더 선택적으로 억제한다.

사이클로옥시게나제(Cyclooxygenase)의 상기 2가지 이성체중, COX-1 (cyclooxygenase type 1; constitutive form)은 혈관(blood vessels), 위, 그리고 신장에서 발견되는 구성이성체(constitutive isoform)이며, 조직에서 혈류(vascular flow)의 유지, 세포분화(cell division), 점액(mucus)과 중탄산염 (bicarbonate)의 생성 등에 관여하는 국소적인 프로스타그란딘(prostaglandin)의 양을 조절한다. 이러한 COX-1의 활성을 NSAIDs가 저해함으로써 위장관과 신장의 부작용 및 항혈소판 작용(antiplatelet activity)이 나타난다.

COX-2는 염증이 있을 때 사이토킨(cytokine)과 그외 염증 매개체 (inflamatory mediators)에 의해 유도되는 이성체(inducible isoform)로 뇌와 신장에서 주로 발견된다. 일부는 염증성 세포(inflammatory cells)에서도 발견되며, 특히 염증부위에서 유도된다. 즉, 염증부위에서 고농도의 프로스타그란딘 (prostaglandin)은 염증과 통증의 매개물질로서 중요한 역할을 한다.

NSAIDs는 가장 흔히 처방되는 제제 중 하나이나 NSAIDs 사용으로 인한 부작용, 특히 위장관계 부작용의 빈번한 발생으로 문제가 되어왔다. 사이클로옥시게나제(Cyclooxygenase)를 비선택적으로 억제하는 기존의 NSAIDs와는 달리 선택적인 COX-2 저해제는 염증과 통증을 감소시킬 수 있는 반면에 COX-1에는 영향을 끼치지 않기 때문에 위장관계 등에는 안전한 것으로 제시되었다. 따라서, COX-1은 염증부위에서 거의 유도되지 않으므로 COX-1의 억제작용은 거의 없는 선택적인 COX-2 저해제를 고안하게 되었다.

멜록시캄은 시험관내실험(in vitro)에서 [COX-2 IC-50]/[COX-1 IC-50] 비율 (IC-50 ratio, IC-50 = 50%억제하기 위한 약물의 농도)가 0.013-0.8로서 COX-1 보다 COX-2에서 약 2-77배 선택적이다. 멜록시캄은 피록시캄(IC-50: 33-250), 인도메타신(IC-50: 15-107)과 같은 기존의 NSAIDs에 비해 선택적이나 세레콕시브 (celecoxib)(IC-50: 0.0027, COX-2에 375배 더 선택적)와 로페콕시브(rofecoxib) ((IC-50: 0.0012, COX-2에 800배 이상 더 선택적)와 비교해 제한된 선택성을 가지므로 COX-2 우선적 억제제(COX-2 preferential inhibitors)라고 불리기도 한다. 그리고 멜록시캄은 고용량에서 COX-2 선택성이 감소하는 것으로 알려져 있다.

멜록시캄은 경구투여 7-11 시간 후에 최고혈중농도에 도달하고, 근육주사 할 때는 0.5-1 시간 후에 최고혈중농도에 도달된다. 혈장 단백결합율은 약 99.5 %이고, 만성신부전 환자에서는 단백결합율의 감소로 유리약물농도가 증가된다. 99 %이상이 간에서 산화되어 불활성 대사물이 되고, 간에서 대사 된 멜록시캄의 불활성 대사산물은 뇨를 통해 약 50 %가 배설된다. 그리고 분변을 통해 약 50 %가 배설된다. 멜록시캄의 배설반감기는 약 20 시간이다.

이러한 수난용성 성질로 인한 단점을 개선하고 적절한 생체이용률을 제공하기 위하여 많은 연구가 진행되고 있다.

멜록시캄은 수난용성 때문에 경구 투여시 7-11 시간 사이에 최고 혈중 농도에 도달한다. 이러한 점을 개선하기 위하여 다양한 염화물, 수용성 글리코사이드계 사이클릭 화합물을 이용한 포접화합물이 연구되고 있다. 국제공개번호 WO 제 99/09988 호에는 멜록시캄과 사이클로덱스트린의 3 :7 봉입 복합체가 기술되어 있다. 또한 이태리 특허 제 01251650 호에는 멜록시캄과 사이클로덱스트린의 1: 2.5 복합체가 기술되어 있다. 이것은 단독의 멜록시캄보다 용해도가 훨씬 높고, 개선된 약물 역학적 특성을 지닌다. 그러나 사이클로덱스트린을 사용하는 가용화 방법은 분무건조 또는 동결건조 과정이 포함되어 제조 과정이 복잡하고 제조비가 증가하며 안정성이 부족하고 맛이 쓴 단점이 있을 수 있다. 그리고 경구 투여시, 이들 활성물질이 항상 단시간 내에 신속한 효과를 나타내기에 충분한 혈장 농도를 제공하는 것은 아니다.

국제공개번호 WO 제 1999/49867 호에는 멜록시캄의 메글루민 염이 기술되어 있는데, 사이클로덱스트린 봉입 복합체보다 빠른 방출 및 흡수를 나타낸다. 그러나 이것은 다형성 및 흡습성의 문제가 제기되고 있다.

이러한 멜록시캄의 수난용성과 복잡한 가용화 방법을 개선하기 위하여 본 발명을 하게 되었는데, 수용성 지방족(aliphatic) 아미노산인 글리신, 발린 또는 알라닌 등을 이용하여 가용성 복합체를 만들어 약물의 용해도 증가를 유도하였다. 멜록시캄의 융점이 254 ℃로서 비교적 높은 것으로 미루어보아 멜록시캄의 물에 불용성인 것은 결정격자 에너지(crystalline lattice energy)가 매우 크고 분자내부의 분자내 수소결합에 의하여 소수성이 크며, 입자간 응집력(cohesive force)이 크기 때문인 것으로 추측된다. 따라서 수용성 아미노산을 이용하여 복합체를 제조함으로써 결정구조에 변화를 일으켜서 결정 에너지를 감소시키거나 복합체 형성으로 인한 엔트로피(entropy)의 증가로 용해도를 증가시킬 수 있었다.

본 발명은 이런 방법으로 멜록시캄을 가용화하고 이를 약제학적으로 사용가능한 부형제를 사용하여 신속한 용출을 나타내는 제제를 개발하는 것이다.

도 1은 본 발명의 실시예와 비교예에 따른 캅셀제의 용출비교 시험결과를 나타낸 그래프이다.

(: 실시예1 ;: 실시예2 ;: 비교예1 ;: 비교예2)

본 발명의 멜록시캄과 아미노산의 복합체로 가용화하는 조성물 및 그의 제조방법은 다음과 같다. 본 발명의 가용화는 수용성 아미노산의 한 종류인 L-글리신, L-알라닌 또는 L-발린을 프로필렌글리콜과 에탄올 그리고 정제수에 용해하고 디에탄올아민을 소량 가하여 주약인 멜록시캄을 넣어 용해시켜 복합체액을 제조하는 것으로 이 용액을 약제학적으로 사용가능한 부형제와 함께 통상의 방법으로 과립화하여 건조하고, 기타 다른 부형제를 혼합하여 멜록시캄 함유 경구용 제제를 제조하는 것이다.

이를 보다 상세히 설명하면, L-글리신, L-알라닌 또는 L-발린 중에서 선택한 1종의 수용성 아미노산 약 1.0 ∼ 30 중량%를 에탄올 10 ∼ 50 중량%와 프로필렌글리콜 50 ∼ 80 중량% 그리고 정제수에 용해한 후, 디에탄올아민 3.0 ∼ 10 중량%와 멜록시캄을 추가하여 용해시켜 복합체액을 제조한다. 이 액을 결합액으로 사용하여 부형제 일부와 과립화하여 건조하고, 기타 다른 부형제를 적정비율로 혼합하여 경구용 제제를 제조할 수 있다.

본 발명의 조성물 중에서 아미노산의 30 중량% 초과량에서는 사용량이 증가하면서 정제가 필요이상으로 커지며, 1.0 중량% 미만에서는 복합체 형성이 이루어지지 않는다. 용매는 에탄올이 첨가되지 않을 경우 멜록시캄과 물과의 접촉각 때문에 습윤되지 않으므로 약 10 ∼ 50 중량% 을 사용하고, 보조 용매로서 프로필렌글리콜을 50 ∼ 80 중량% 사용하고 또한 디에탄올아민을 3.0 ∼ 10 중량% 사용한다. 용매의 양이 많아질 경우 연합과 건조 시간에서 문제점이 발생한다.

또한 약리적으로 가용화된 멜록시캄 가용화 복합체액 약 1.0 ∼ 40 중량%를 미결정셀룰로오스, 메칠셀룰로오스, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 카르복시메칠셀룰로오스 나트륨 중에서 선택된 1종 이상의 분말 결합제 약 10 ~ 30 중량%와 유당, 직타유당, 호화된 전분, 만니톨, 소르비톨 또는 인산칼슘 중에서 선택된 1종 이상의 부형제 약 10 내지 80 중량%와 스테아린산 마그네슘, 탈크, 스테아린산 또는 경질이산화규소 중에서 선택된 1종 이상의 활택제 약 0.1 ~ 10 중량%, 크로스포비돈, 건조옥수수전분, 소디움스타치글리코네이트, L-HPC 또는 가교 결합된 카르복시메칠셀룰로오스칼슘 중에서 선택된 1종 이상의 붕해제 0.5 ∼ 10 중량%를 사용하여, 캅셀제나 정제제형의 경구용 제제를 제조할 수 있다.

본 발명에 따른 캅셀제나 정제는 1 캅셀 또는 1 정당 멜록시캄 7.5 ㎎을 함유하며, 골관절염의 경우, 1 일 1 회 7.5 ㎎, 필요시 15 ㎎까지 증량가능하며, 류마티스관절염이나 강직성척추염의 경우 1 일 1 회 15 ㎎을 투여할 수 있다.

이하 본 발명을 실시 예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 이것이 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.

(실시예 1) 하기의 조성을 갖는 경질 캅셀제의 내용물 및 정제를 다음과 같은 방법으로 제조하였다.

1) 복합체액의 제조

하기의 조성으로 L-글리신을 프로필렌글리콜과 에탄올 그리고 정제수의 혼합액에 교반시키면서 녹이고 여기에 디에탄올아민을 용해시킨 후, 멜록시캄을 추가하여 완전히 용해시킨다. 이 액을 하루 밤동안 방치하고 일부를 휘발시켜 복합체액을 제조한다.

2) 경질 캅셀제 및 정제의 제조

(실시예 1)의 조성으로 직타유당, 미결정셀룰로오스를 혼합하고 여기에 복합체액을 결합액으로 사용하여 통상의 방법으로 연합한다. 과립을 만들고 건조하여 정립한 후, 나머지 부형제를 혼합하고 2호 경질캅셀에 충전하여 캅셀제를 제조하거나 또는 타정하여 정제를 제조한다(1 캅셀 또는 1 정당 멜록시캄 7.5 ㎎ 함유).

(실시예 2) 하기의 조성을 갖는 경질 캅셀제의 내용물 및 정제를 다음과 같은 방법으로 제조하였다.

1) 복합체액의 제조

하기의 조성으로 L-발린을 프로필렌글리콜과 에탄올 그리고 정제수의 혼합액에 교반시키면서 녹이고 여기에 디에탄올아민을 용해시킨 후, 멜록시캄을 추가하여 완전히 용해시킨다. 이 액을 하루 밤동안 방치하고 일부를 휘발시켜 복합체액을 제조한다.

2) 경질 캅셀제 및 정제의 제조

(실시예 2)의 조성으로 직타유당, 미결정셀룰로오스를 혼합하고 여기에 복합체액을 결합액으로 사용하여 통상의 방법으로 연합한다. 과립을 만들고 건조하여정립한 후, 나머지 부형제를 혼합하고 2호 경질캅셀에 충전하여 캅셀제를 제조하거나 또는 타정하여 정제를 제조한다(1 캅셀 또는 1 정당 멜록시캄 7.5 ㎎ 함유).

(비교예 1) 하기의 조성을 갖는 캅셀제를 다음 방법으로 제조하였다.

멜록시캄과 발린 physical mixture 캅셀제의 제조.

상기의 조성으로 모든 성분을 혼합하고 2호 경질캅셀에 충전하여 1 캅셀당 멜록시캄 7.5 ㎎ 함유한 캅셀제를 제조한다.

(비교예 2) 하기의 조성을 갖는 캅셀제를 다음 방법으로 제조하였다.

멜록시캄 함유 캅셀제의 제조.

(시험 예) 용출 비교시험

(실시예1), (실시예2) 그리고 (비교예1), (비교예2)의 검체 각각 6개씩의 캅셀을 가지고 아래와 같은 조건으로 용출 비교 시험을 한다.

온 도 : 37 ±0.5℃

용 출 액 : 정제수

용 출 법 : 제 2법(패들법)

교반속도 : 50rpm

시험방법 : 각 검체는 위의 방법으로 용출 시험을 하여 UV spectrophotometer로 361nm 파장에서 흡광도를 측정하여 용출율을 산출하였다.

결 과 : 도1에 용출비교 시험결과를 그래프로 나타내었다.

(: 실시예1 ;: 실시예2 ;: 비교예1 ;: 비교예2 )

소 견 : 도1에서 보면 정제수에서 용출율을 비교했을 때, 비교예인 멜록시캄과아미노산과의 단순 혼합물(physical mixture)은 L-발린의 경우 약 2배이상의 용출 증가가 관찰되었으나 만족할 수준의 용출율을 나타내지 않았다. 반면 실시예1 및 2에서는 멜록시캄을 수용성 아미노산을 이용하여 가용화 시켰을 경우, 비교예의physical mixture 보다 훨씬 빠른 용출율을 나타내여 우수한 약리 활성을 기대할 수 있으며, 또한 사용된 아미노산의 종류에 따른 용출율의 차이는 거의 없었음을 볼 수 있었다.

본 발명은 새로운 방법으로 멜로시캄을 가용화시키고, 얻어진 가용화된 복합체액을 분말결합제, 부형제, 활택제 및 붕해제를 함유시켜 멜로시캄의 용출율을 개선시킨 특장점이 있다.

Claims

L-글리신, L-알라닌 또는 L-발린 중에서 선택한 1종의 수용성 아미노산 1.0 ∼ 30 중량%를, 에탄올 10 ∼ 50 중량%, 프로필렌글리콜 50 ∼ 80 중량% 및 정제수로 구성된 혼합용액에 용해한 후, 디에탄올아민 3.0 ∼ 10 중량%와 멜록시캄을 가하여 용해시키고 일야 방치 후 휘발시켜 제조하는 멜록시캄 가용화 복합체액의 제조방법.
1) 제1항의 방법으로 제조된 멜록시캄 가용화 복합체액 10 ∼ 40 중량%와, 2) 미결정 셀룰로오스, 메칠셀룰로오스, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 카르복시메칠셀룰로오스 나트륨 중에서 선택한 1종이상의 분말결합제 10 ∼ 30 중량%, 3) 유당, 직타유당, 호화된전분, 만니톨, 소르비톨 또는 인산칼슘 중에서 선택한 1종이상의 부형제 10 ∼ 80 중량%, 4) 스테아린산마그네슘, 탈크, 스테아린산, 경질이산화규소 중에서 선택한 1종이상의 활택제 0.1 ∼ 10 중량% 및 5) 크로스포비돈, 건조옥수수전분, 소디움시타치그리코네이트, L-HPC, 가교 결합된 카르복시메칠 셀룰로오스칼슘 중에서 선택한 1종이상의 붕해제 0.5 ∼ 10 중량%로 구성된 멜록시캄 함유 경구용 제제.
제2항에 있어서, 경구용 제제는 캅셀제 또는 정제제형임을 특징으로 하는 멜록시캄 함유 경구용 제제.
1)제1항의 방법으로 제조된 멜록시캄 가용화 복합체액 10 ∼ 40 중량%를 2) 미결정 셀룰로오스, 메칠셀룰로오스, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 카르복시메칠셀룰로오스 나트륨 중에서 선택한 1종이상의 분말결합제 10 ∼ 30 중량% 및 3) 유당, 직타유당, 호화된전분, 만니톨, 소르비톨 또는 인산칼슘 중에서 선택한 1종이상의 부형제 10 ∼ 80 중량% 와 혼합, 과립화하고 건조, 정립한 후, 4) 스테아린산마그네슘, 탈크, 스테아린산, 경질이산화규소 중에서 선택한 1종이상의 활택제 0.1 ∼ 10 중량% 및 5) 크로스포비돈, 건조옥수수전분, 소디움시타치그리코네이트, L-HPC, 가교 결합된 카르복시메칠 셀룰로오스칼슘 중에서 선택한 1종이상의 붕해제 0.5 ∼ 10 중량%를 가하고 혼합하여 캅셀에 충전하거나 타정함을 특징으로하는 구성된 멜록시캄 함유 경구용 제제의 제조방법.