MX2007012125A

MX2007012125A - Formulaciones mejoradas de fenofibrato que contienen mentol o una mezcla de peg/poloxamero.

Info

Publication number: MX2007012125A
Application number: MX2007012125A
Authority: MX
Inventors: E Itzhak Lerner; Moshe Flashner-Barak; Vered Rosenberger; Naomi Moldavski
Original assignee: Teva Pharma
Priority date: 2005-03-30
Filing date: 2005-12-29
Publication date: 2007-12-07
Also published as: CN101217950A; CN101212962A; AU2005330266A1; KR20070120990A; EA200701986A1; MX2007011858A; IL185735A0; BRPI0520167A2; BRPI0520138A2; CA2601372A1; WO2006107316A1; EP1861084A1; WO2006107316A8; JP2008505934A; US20060222706A1; CN101217951A; CA2601374A1; AU2005330320A1; EA200701750A1; EP1707196A1

Abstract

La invencion proporciona al menos una composicion para el tratamiento de niveles elevados de trigliceridos, que comprende una cantidad terapeuticamente efectiva de fenofibrato u otro fibrato intimamente asociado con mentol o una mezcla de surfactante caracterizado porque el mentol puede ser mentol o mezcla surfactante de mentol y caracterizado porque la mezcla surfactante puede ser una mezcla de polietilenglicol y poloxamero como por ejemplo PGE 1000 poloxamero 407. La invencion ademas proporciona un metodo para el tratamiento de niveles elevados de trigliceridos en un sujeto, la cual comprende administrar a dicho sujeto una composicion que comprende una cantidad terapeuticamente efectiva de fenofibrato u otro fibrato y mentol o mezcla surfactante, caracterizado porque el fenofibrato o el otro fibrato se encuentran en asociacion intima con el mentol o mezcla surfactante, caracterizado porque el mentol puede ser mentol o mezcla surfactante de mentol y caracterizado porque la mezcla surfactante puede ser una mezcla de polietilenglicol y un poloxamero como por ejemplo PGE 1000 y poloxamero 407.

Description

í> FORMULACIONES MEJORADAS DE FENOFIBRATO QUE CONTIENEN MENTOL O UNA MEZCLA DE PEG/ POLOXÁMERO Antecedentes de la Invención 5 Fenofibrato, 1-metiletil éster del ácido (2- [4- (4- clorobenzoil) fenoxi ] -2 -metil-propanóico, ) es una clase fibrato de drogas. Se encuentra disponible en cápsulas y pastillas. Fenofibrato aparentemente es un profármaco. La porción activa es según se informa el metabolito ácido fenofíbrico que se informa 10 que se produce en el organismo mediante esterasas. Cuando se dosifica el fenofibrato, aparentemente no se encuentra ningún fenofibrato intacto en el plasma (Physician's Desk Reference 58h ed., 2004, páginas 522 - 525 (PDR)). 15 El fenofibrato es una droga muy poco soluble. A pesar de su escasa solubilidad, también se informa que se absorbe bien cuando se dosifica en "estado con alimentación" y menos en un "estado de ayuno" . No es claro lo que realmente es la biodisponibilidad del ácido fenofíbrico, dado que mayormente se cree que se metaboliza 20 a glucuronida en ambos sitios presistémico y de primer paso. La biodisponibilidad absoluta del fenofibrato no puede supuestamente determinarse dado que el compuesto es insoluble en un medio adecuado para la inyección intravenosa. Siguiendo con la administración oral en voluntarios sanos, aproximadamente 60% de un dosis simple de fenofibrato radioetiquetado apareció en orina, primariamente como ácido fenofíbrico y su conjugado de glucuronida, y 25% se excretó en las heces. (PDR) La absorción de fenofibrato se cree que aumenta cuando se administra con alimentos. Con las pastillas de fenofibrato, la extensión de absorción aumenta aproximadamente 35% cuando se dosifica con alimentos (PDR, Martindale 33rd ed. Página 889) .

Se ha realizado un gran esfuerzo para mejorar la formulación del fenofibrato. Las patentes de Estados Unidos de Norteamérica Nos 4.895.726 y 5,880.148 revelan la micronización conjunta del fenofibrato con agentes activos de superficie. Las patentes de Estados Unidos de Norteamérica Nos 6.074.670 y 6.277.405 y otras revelan fenofibrato micronizado cubierto en portadores hidrosolubles con agentes activos de superficie opcionales. La patente de estados unidos de Norteamérica No 6.719.999 revela fenofibrato disuelto en glicerina, propilenglicol, o dimetilisosorbida y la Patente de Estados Unidos de Norteamérica No 5.827.536 revela fenofibrato disuelto en dietilenglicol monoetil éter.

Muchas patentes revelan formulaciones específicas de fenofibrato micronizado con aditivos de agentes activos de superficie o poliméricos específicos con varias otras emulsiones y suspensiones descritas. La Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos de Norteamérica No 20040087656 revela fenofibrato de tamaño de partícula menor a 2000 nm con una biodisponibilidad mejorada. La Publicación de Solicitud de Patente No 20030224059 revela micro partículas de ingredientes farmacéuticos activos, vehículos de entrega de drogas que las comprende, y métodos para realizarlas. La revelación de US20030224059 se incorpora en la presente por referencia en su totalidad.

La Publicación de Solicitud de Patente No 20040198646 revela composiciones que comprenden soluciones de drogas en mentol, especialmente drogas que son poco solubles en agua, y métodos para realizar dichas composiciones. La revelación de 20040198646 se incorpora en la presente por referencia en su totalidad.

La micronización de la droga y la adición de agentes activos de superficie han aumentado moderadamente la biodisponibilidad del fenofibrato permitiendo que la cantidad de la droga dosificada se reduzca de 100 mg por dosis a 67 mg por dosis y luego subsecuentemente a 54 mg por dosis, todas con la misma biodisponibilidad en el estado con alimentación. Las formulaciones de nanopartículas de la droga han además permitido la reducción de la dosis a 48 mg por dosis con la biodisponibilidad del "estado en ayuno" siendo informado como similar al estado de alimentación. Aun hay lugar para dicha mejora dado que se plantea que la verdadera biodisponibilidad del fenofibrato es aun relativamente baja. Los actuales inventores han sorprendentemente descubierto que una composición de fenofibrato disuelta en mentol y que comprende agentes activos de superficie proporciona una biodisponibilidad mucho mas avanzada mas allá de cualquier otra anteriormente revelada. Los inventores han además sorpresivamente descubierto formulaciones con o sin mentol de solubilidad aumentada y liberación de droga de fenofibrato .

Extracto de la Invención La presente invención abarca una composición para el tratamiento de niveles elevados de triglicéridos que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de fenofibrato y otro fibrato que está íntimamente asociado con el mentol. La íntima asociación puede ser una forma de una solución de fenofibrato y otro fibrato en mentol pero comprendería composiciones donde al menos parte de la droga ha salido de dicha solución debido al proceso que induce la precipitación de la droga, por ejemplo, saturación como por ejemplo reduciendo el volumen del solvente o enfriamiento. La composición puede ser opcionalmente absorbida en un portador sólido por métodos ejemplificados por las enseñanzas en USA 2003-0224059 y USA 01986642004- .

La presente invención comprende una composición para el tratamiento de niveles elevados de triglicéridos que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de fenofibrato y otra droga de fibrato que se disuelve en mentol y gue además comprende al menos un agente activo de superficie. La composición puede opcionalmente ser absorbida en un portador sólido.

La presente invención abarca una composición que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de fenofibrato y otra droga de fibrato que se disuelve en mentol y que además comprende al menos un agente activo de superficie. La composición puede tener una propiedad de disolución en la que, cuando se prueba en 50 ml 0,1 N HCl a 372C y 150 rpm, al menos 10%, 30% u 80% del fenofibrato u otro fibrato se disuelven en 15 minutos. La composición puede además tener una propiedad de disolución en la que, cuando se prueba en 500 ml 0,5% de lauril sulfato de sodio (SLS) en agua a 37aC y 50 rpm, al menos 70% del fenofibrato o el otro fibrato se disuelven en 5 minutos .

La presente invención abarca una composición que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de fenofibrato y otro fibrato que se disuelve en mentol y que además comprende al menos un agente activo de superficie que cuando se administra oralmente a perros sabuesos muestra una biodisponibilidad de ácido fenofíbrico basado en el Área debajo de la Curva ("AUC" por sus siglas en inglés) de la concentración versus el perfil de tiempo en el plasma que es al menos tres veces el de Trichor® 54 mg de producto en una base por miligramo, (cuando normalizado a igual peso) La presente invención además comprende el método de preparar una composición de la invención, cuyo método comprende: a) calentar mentol a aproximadamente 60 °C para producir derretimiento del mismo, b) agregar al menos un agente activo de superficie al producto derretido, c) enfriar el producto del paso b) a aproximadamente 50 °C, d) disolver fenofibrato u otro fibrato en el producto del paso c) revolviendo, e) enfriar el producto del paso d)a temperatura ambiente para obtener la composición de la invención, y f) si se desean cápsulas, (A) ubicar el producto del paso e) en cápsulas o (B) alternativamente agregar portador sólido como por ejemplo celulosa microcristalina, lactosa o sorbitol, al producto del paso e) , mezclar bien, enfriar a temperatura ambiente y llenar las cápsulas con el polvo así obtenido.

La presente invención abarca una composición que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de fenofibrato u otro fibrato que se disuelve en una mezcla de surfactante, como por ejemplo, Polietilenglicol ("PEG" por sus siglas en inglés) 1000 y Poloxámero 407. La composición puede ser absorbida opcionalmente en un portador sólido.

La presente invención abarca una composición que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de fenofibrato u otro fibrato que está íntimamente asociada con una mezcla de surfactante, como por ejemplo PEG 1000 y Poloxámero 407. Esta composición puede tener una propiedad de disolución en la cual, cuando se prueba en 900 ml 0,5% de lauril sulfato de sodio ("SLS" por sus siglas en inglés) en agua a 372C y 50 rpm, al menos aproximadamente 40% del fenofibrato o el otro fibrato se disuelven en 15 minutos y/o aproximadamente 80% se disuelve en 30 minutos. La íntima asociación puede ser en forma de una solución pero abarcaría composiciones que al menos parte de la droga sale de dicha solución o no se ha disuelto por completo debido por ejemplo, a la saturación. Cuando se administra oralmente a perros sabuesos, esta composición de la invención muestra una biodisponibilidad del ácido fenofíbrico, basado en el Área debajo de la Curva (AUC) de la concentración versus el perfil de tiempo del plasma, que es al menos aproximadamente dos veces el de Trichor® 54 mg del producto sobre una base por miligramo (cuando se normaliza a igual peso) .

La presente invención además comprende un método para tratar a un paciente con niveles elevados de triglicéridos que comprende administrar al paciente una composición de fenofibrato que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de fenofibrato que se disuelve en mentol .

La presente invención además comprende un método para tratar a un paciente con niveles elevados de triglicéridos que comprende administrar al paciente una composición de fenofibrato que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de fenofibrato que se disuelve en mentol y además comprende al menos un agente activo de superficie.

La presente invención además comprende un método para tratar a un paciente con niveles elevados de triglicéridoe que comprende administrar al paciente una composición de fenofibrato que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de fenofibrato que se disuelve en PEG 1000 y Poloxámero 407.

Descripción detallada de la invención Existe la necesidad de mejorar composiciones farmacéuticas de fenofibrato, una droga utilizada en el tratamiento de hipertrigliceridemia . El término "fenofibrato" incluye el 1-metiletil éster de ácido 2- [4- (4-clorobenzoil) -fenoxi] -2-metil-propanóico y cualquier sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un aspecto de la presente invención es que las composiciones de fenofibrato se disuelven en mentol. El fenofibrato se disuelve a aproximadamente 37% en mentol derretido a 60aC. Las formulaciones pueden realizarse cuando todo el fenofibrato se disuelve en el mentol o donde solamente parte del fenofibrato se disuelve y el resto permanece en forma sólida en el medio de mentol completamente saturado. En una incorporación preferida de la invención, el fenofibrato se disuelve completamente en mentol. En una incorporación de la invención, el mentol derretido puede utilizarse para llenar cápsulas en estado líquido o puede solidificarse, opcionalmente laminarse, y para llenar en cápsulas. Las cápsulas utilizadas para el relleno líquido en una incorporación pueden ser cápsulas de gelatina dura. En una incorporación preferida, las cápsulas de gelatina dura pueden ser ribeteadas para evitar pérdida. En una incorporación aun mas preferida, la formulación líquida puede ser utilizada para rellenar cápsulas de gel blando. En otra incorporación, la solución solidificada de mentol es opcionalmente laminada y rellenada en cápsulas de gelatina dura o cápsulas equivalentes de otros materiales de origen vegetal (por ejemplo HPMC) . En otra incorporación, las formulaciones de mentol derretido pueden ser además absorbidas en un portador sólido. Dichos portadores sólidos pueden ser portadores solubles en agua (hidrosolubles) , lactosa, manitol o sorbitol o portadores solubles en agua como por ejemplo, almidón, celulosa, celulosa microcristalina, o fosfato de calcio. El polvo así formado, puede opcionalmente mezclarse con aditivos farmacéuticamente comunes para ayudar con el flujo u otras propiedades y puede utilizarse para rellenar cápsulas de gelatina dura o sus equivalentes. En otra incorporación preferida, estos polvos pueden opcionalmente mezclarse con excipientes farmacéuticamente comunes y formularse para la formulación de pastillas en una presa de pastillas.

En esta misma solicitud de patente, el término "otro fibrato" o "el otro fibrato" incluye ácido fenofíbrico, cualquier sal del ácido fenofíbrico, cualquier éster del ácido fenofíbrico excepto 1-metiletil éster que se abarca mediante el término "Fenofibrato" como se define anteriormente, bezafibrato, binifibrato, clinofibrato, ciprofibrato, clofibrato, clofibride, etofibrato, clofibrato de etofilina, gemfibrozil, pirifibrato, ronifibrato y simfibrato.

En la solicitud de patente, donde el fenofibrato u otro fibrato está "íntimamente asociado con el mentol", "en íntima asociación con mentol", "íntimamente asociado con una mezcla surfactante" o "en íntima asociación con una mezcla surfactante", se pretende incluir a) una solución de fenofibrato o el otro fibrato en mentol, mezcla de surfactante de mentol, o mezcla de surfactantes ya sea si mentol, mezcla de mentol o mezcla de surfactante un líquido, o en estado derretido o sólido (una solución sólida) ; b) un precipitado de fenofibrato o el otro fibrato, o un co-precipitado de fenofibrato o el otro fibrato y cualquier aditivo (s) de la solución de mentol, mezcla de surfactante de mentol que se cubre en contacto con la solución supersaturada o saturada; y/o c) Fenofibrato o el otro fibrato cubierto o en contacto con una solución saturada de fenofibrato o el otro fibrato in mentol, la mezcla de surfactante de mentol o mezcla de surfactante, caracterizado porque el fenofibrato remanente o el otro fibrato no se disuelven ya que la cantidad de fenofibrato o el otro fibrato presentes están sobre saturación.

Las expresiones "íntimamente asociados" y "en íntima asociación" excluyen una mezcla física simple de dos sólidos mezclando o mediante granulación en un líquido de granulación que no disuelve al menos parcialmente el fenofibrato o el otro fibrato.

Otro aspecto de la invención es una composición para el tratamiento de niveles elevados de triglicéridos que comprende a cantidad terapéuticamente efectiva de fenofibrato que se disuelve en mentol y que además comprende al menos un agente activo de superficie. Las formulaciones pueden realizarse donde todo el fenofibrato se disuelve en mentol o donde solamente parte del fenofibrato se disuelve y el resto está presente en una forma sólida en el medio de mentol completamente saturado. En una incorporación preferida, el fenofibrato se disuelve completamente en mentol que además comprende el agente activo de superficie. Los agentes activos de superficie que pueden ser utilizados en esta incorporación comprenden T eens, más preferentemente Tween 80, ducosato de sodio, lauril sulfato de sodio, cremofor, polietilenglicol (PEG), más preferentemente PEG 1000, y poloxámeros, más preferentemente poloxámero 407. Las incorporaciones preferidas comprenden por peso Fenofibrato 2% a 40%, más preferentemente 5% a 25%, mentol 10% a 90%, más preferentemente 15% a 40%, y agentes activos de superficie 10% a 80%, más preferentemente 30% a 70%. En aún otra incorporación preferida, las formulaciones de mentol derretido pueden además absorberse en un portador sólido. Dichos portadores sólidos pueden ser portadores solubles en agua (hidrosolubles) como por ejemplo sacarosa, lactosa, o sorbitol o portadores insolubles en agua como por ejemplo almidón, celulosa, celulosa microcristalina, fosfato de calcio. Este polvo así formado puede mezclarse opcionalmente con los aditivos farmacéuticamente comunes para ayudar al flujo u otras propiedades y para poder utilizarse para llenar cápsulas de gelatina dura o sus equivalentes . En otra incorporación preferida estos polvos pueden opcionalmente mezclarse con excipientes farmacéuticamente comunes y formularse para la formación de pastillas en una presa de pastillas o formarse en una pastilla derretida.

En una incorporación preferida de una composición de la invención, una formulación comprendió aproximadamente 25,2% de fenofibrato , aproximadamente 23,4% de mentol, aproximadamente 11,7% de ducosato de sodio, y aproximadamente 39,7 % de Tween 80. Cuando la liberación de la droga de esta formulación ha sido probada en una prueba de liberación de droga de pequeño volumen de 50 ml 0,1N HCl a 372C y 150 rpm, aproximadamente 11,9% del fenofibrato en la composición se disolvió en 15 minutos Otra incorporación preferida de la composición de la invención comprende aproximadamente 20,5% de fenofibrato, aproximadamente 37,9% de mentol, aproximadamente 9,5% de ducosato de sodio y aproximadamente 32,2% de Tween 80. Cuando la liberación de droga de esta composición fue probada en una prueba de liberación de droga de pequeño volumen de 50 ml 0 , ÍN HCl a 37SC y 150 rpm, aproximadamente 31,7% del fenofibrato en la composición se disolvió en 15 minutos.

Otra incorporación preferida de la composición de la invención comprende aproximadamente 12,4% de fenofibrato, aproximadamente 18,4% de mentol, y aproximadamente 69,1% de Tween 80. Cuando la liberación de droga de esta composición fue probada en una prueba de liberación de droga de pequeño volumen de 50 ml 0 , ÍN HCl a 37 aC y 150 rpm, aproximadamente 12,5% del fenofibrato en la composición se disolvió en 15 minutos.

Otra incorporación preferida de la composición de la invención comprende aproximadamente 12,4% de fenofibrato, aproximadamente 18,4% de mentol, y aproximadamente 69,1% de cremofor. Cuando la liberación de droga de esta composición fue probada en una prueba de liberación de droga de pequeño volumen de 50 ml 0 , ÍN HCl a 372C yl50 rpm, aproximadamente 17,9% del fenofibrato en la composición se disolvió en 15 minutos.

Otra incorporación preferida de la composición de la invención comprende aproximadamente 10,9% de fenofibrato, aproximadamente 16,2% mentol, aproximadamente 8,1% de ducosato de sodio, aproximadamente 4,0% de glicerina y aproximadamente 60,7% de cremofor. Cuando la liberación de droga de esta composición fue probada en una prueba de liberación de droga de pequeño volumen de 50 ml 0 , ÍN HCl a 372C y 150 rpm, aproximadamente 15,6% del fenofibrato en la composición se disolvió en 15 minutos.

En aún otra incorporación preferida de la composición de la invención comprende aproximadamente 7,7% de fenofibrato, aproximadamente 19,2% de mentol, aproximadamente 7,7% de ducosato de sodio y aproximadamente 65,4% de Tween 80. Cuando la liberación de droga de esta composición fue probada en una prueba de liberación de droga de pequeño volumen de 50 ml 0 , ÍN HCl a 372C y 150 rpm, aproximadamente 93,3% del fenofibrato en la composición se disolvió en 15 minutos. Esta incorporación preferida además se probó en 500 ml 0,5% de lauril sulfato de sodio '(SLS) en agua a 37gC y 50 rpm donde proporcionó un perfil de liberación de 78,7% disuelto en 5 minutos y 92,5% disuelto en 10 minutos.

Por comparación, la composición de fenofibrato como se enseña en el ejemplo 2 de la solicitud de Estados Unidos de Norteamérica No 10/400,100 cuando se probó en condiciones menos astringentes y mas conductivas para la disolución, en un Aparato USP II probador de disolución en 900 ml 0,5% lauril sulfato de sodio (SLS) en agua a 37°C y 100 rpm, mostró un promedio de disolución de manera que tomara aproximadamente 90 minutos para que mas del 90% del fenofibrato se disuelva. Esta incorporación preferida además fue probada para su perfil fármacocinético en perros versus la formulación micronizada del Trichor® 54 mg comercial (véase ejemplo 3) y proporcionó biodisponibilidad del ácido fenofíbrico de metabolito que fue mejorado por un factor de mas de cuatro en una base por miligramo.

Otro aspecto de la presente invención abarca el método para preparar composiciones de mentol fenofibrato. En una incorporación preferida, el método comprende calentar el mentol a aproximadamente 50 - 70°C, preferentemente aproximadamente 60°C, para provocar el derretimiento del mentol. El mentol derretido se revuelve durante un promedio conveniente. El método además comprende agregar un agente activo de superficie o mas de un agente para que se derrita. El compuesto derretido se revuelve abundantemente hasta que toda la solución se ha logrado. En una incorporación preferida, el agente activo de superficie es Tween 80. En una incorporación preferida el agente activo de superficie comprende tanto Tween 80 como ducosato de sodio. En una incorporación, el fenofibrato se agrega al producto derretido en este punto. En una incorporación preferida el producto derretido se enfría entre 45SC y 552C, preferentemente a aproximadamente 502C, antes de agregar el fenofibrato. El producto se derrite a aproximadamente la misma temperatura hasta que se disuelve el fenofibrato. En una incorporación preferida la solución así obtenida se ubica en cápsulas duras o blandas. Más preferentemente la solución (o producto derretido) primero se enfría a temperatura ambiente y luego se ubica en cápsulas duras o blandas. Las cápsulas duras son preferentemente selladas mediante "ribeteado" para evitar pérdidas. En otra incorporación preferida de este método un portador sólido como por ejemplo celulosa microcristalina, lactosa o sorbitol o una combinación de los mismos se agrega a la solución derretida ya sea antes o después de enfriar a temperatura ambiente . La solución se mezcla bien, se enfría a temperatura ambiente si es necesario y se usa para rellenar cápsulas. Opcionalmente, otros excipientes pueden agregarse al polvo como por ejemplo ayudantes de flujo. En otra incorporación preferida, el polvo así obtenido es además formulado con aditivos que permiten que se prensen en una pastilla en un prensador de pastillas.

Otro aspecto de la presente invención se relaciona con composiciones de fenofibrato que son mentol libre pero que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de fenofibrato u otro fibrato que se disuelve en Polietilenglicol (PEG) y Poloxámero . PEG útil para esta incorporación son todos los PEGs que son líquidos a temperatura ambiente o que se derriten a aproximadamente 70 gC. El PEG preferido es PEG 1000. El poloxámero preferido es Poloxámero 407. En una incorporación la formulación puede comprender fenofibrato por peso desde aproximadamente 5% a aproximadamente 50%, PEG 1000 desde aproximadamente 5% a aproximadamente 50% y Poloxámero 407 desde aproximadamente 5% a aproximadamente 50%. En otra incorporación preferida las formulaciones además pueden ser absorbidas en un portador sólido. Dichos portadores sólidos pueden ser portadores solubles en agua (hidrosolubles) como por ejemplo, sacarosa, lactosa o sorbitol o portadores insolubles en agua como por ejemplo, almidón, celulosa, celulosa microcristalina, o fosfato de calcio . El polvo así formado puede opcionalmente mezclarse con aditivos farmacéuticos comunes para ayudar al flujo u otras propiedades y pueden utilizarse para llenar cápsulas de gelatina dura o sus equivalentes . En otra incorporación preferida estos polvos pueden mezclarse opcionalmente con excipientes farmacéuticos comunes y formularse para la formación de pastillas en un prensador de pastillas.

En una incorporación preferida la formulación comprende aproximadamente 12,4% de fenofibrato, aproximadamente 18,4% de PEG 1000, y aproximadamente 69,1% de poloxámero 407. Cuando se probó esta incorporación en 900 ml 0,5% de lauril sulfato de sodio (SLS) en agua a 372C y 50 rpm, 79,4% del fenofibrato se disolvió en 15 minutos, 84,6% se disolvieó en 30 minutos y 85,2% se disolvió en 60 minutos. Fenofibrato micronizado, se probó bajo las mismas condiciones que dieron correspondientes resultados de 10,7% durante 15 minutos 20,2% durante 30 minutos y 31,6% durante 60 minutos .

Otra incorporación preferida comprende aproximadamente 35,1% de fenofibrato, aproximadamente 32,5% de PEG 1000, y aproximadamente 32,5% de poloxámero 407. Cuando se probó esta incorporación en 900 ml 0,5% de lauril sulfato de sodio (SLS) en agua a 37 aC y 50 rpm, 41,8% del fenofibrato se disolvió en 15 minutos, 84,9% se disolvió en 30 minutos y 91,8% se disolvió en 60 minutos. Fenofibrato micronizado, probado bajo las mismas condiciones, proporcionó correspondientes resultados de 10,7% durante 15 minutos, 20,2% durante 30 minutos y 31,6% durante 60 minutos .

Una incorporación preferida comprende aproximadamente 9,9% de fenofibrato, aproximadamente 6,6% de PEG 1000, aproximadamente 1,0% de ducosato de sodio, aproximadamente 6,6% de Gelucire® 33/01 y aproximadamente 9,9% de poloxámero 407, todos absorbidos en el sorbitol portador sólido que comprende aproximadamente 66% del peso. Esta incorporación preferida podría ser entregada en una cápsula o más preferentemente prensada en forma de pastilla. Cuando se probó esta incorporación en 500 ml 0,5% de lauril sulfato de sodio (SLS) en agua a 372C y 50 rpm, 18,4% del fenofibrato se disolvió en 5 minutos, 47,2% se disolvió en 10 minutos, 70,9% se disolvió en 20 minutos y 78,0% se disolvió en 30 minutos. Esta incorporación preferida de este aspecto de la invención además se probó para su perfil farmacocinético en perros versus formulación micronizada de Trichor® comercial 54 mg (véase ejemplo 3) y proporcionó biodisponibilidad del ácido fenofíbrico metabolito activo que fue mas de dos veces mejor en una base por miligramo.

Otro aspecto de la presente invención comprende el método de tratar a un paciente con niveles elevados de triglicéridos que comprende administrar al paciente una composición de fenofibrato que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de fenofibrato que se disuelve en mentol . En una incorporación la droga se dosifica como una solución viscosa en una cápsula. En una incorporación esta cápsula es una cápsula de gelatina dura o equivalente. En una incorporación preferida la cápsula se sella mediante "ribeteado". En otra incorporación preferida la cápsula es una cápsula de gel blando de un material adecuado. En otra incorporación preferida la solución de la droga se absorbe en un portador farmacéuticamente aceptable y la droga se dosifica como un polvo en una cápsula y aun en otra incorporación preferida el polvo está además compuesto en una forma de pastilla. En una incorporación de este aspecto la composición de fenofibrato se dosifica a un nivel de aproximadamente 5 mg de fenofibrato a 50 mg de fenofibrato por día, más preferentemente aproximadamente 10 mg a aproximadamente 40 mg de fenofibrato por día y preferentemente aproximadamente 30 a aproximadamente 35 mg de fenofibrato por día.

Otro aspecto de la presente invención comprende el método para tratar a un paciente con niveles elevados de triglicéridos que comprende dosificar una composición de fenofibrato que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de fenofibrato que se disuelve en mentol y que además comprende al menos un agente activo de superficie. En una incorporación la composición se dosifica como una solución viscosa en una cápsula. En una incorporación esta cápsula es una cápsula de gelatina dura o equivalente. En una incorporación preferida la cápsula se sella mediante "ribeteado". En otra incorporación preferida la cápsula es una cápsula de gel blando de un material adecuado. En otra incorporación preferida la solución de la droga se absorbe en un portador farmacéuticamente aceptable y la droga se dosifica como un polvo en una cápsula y aun en otra incorporación preferida el polvo está además compuesto en una forma de pastilla. En una incorporación de este aspecto la composición de fenofibrato se dosifica a un nivel de aproximadamente 5 mg de fenofibrato a 50 mg de fenofibrato por día, más preferentemente aproximadamente 10 mg a aproximadamente 40 mg de fenofibrato por día y preferentemente aproximadamente 30 a aproximadamente 35 mg de fenofibrato por día.

Otro aspecto de la presente invención comprende el método para tratar a un paciente con niveles elevados de triglicéridos que comprende dosificar una composición de fenofibrato que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de fenofibrato que se disuelve en PEG 1000 y Poloxámero 407. En una incorporación la composición se dosifica como una solución viscosa en una cápsula. En una incorporación esta cápsula es una cápsula de gelatina dura o equivalente. En una incorporación preferida la cápsula se sella mediante "ribeteado" . En otra incorporación preferida la cápsula es una cápsula de gel blando de un material adecuado. En otra incorporación preferida la solución de la droga se absorbe en un portador farmacéuticamente aceptable y la droga se dosifica como un polvo en una cápsula y aun en otra incorporación preferida el polvo está además compuesto en una forma de pastilla. En una incorporación de este aspecto la composición de fenofibrato se dosifica a un nivel de aproximadamente 10 mg de fenofibrato a 100 mg de fenofibrato por día, más preferentemente aproximadamente 30 mg a aproximadamente 70 mg de fenofibrato por día y preferentemente aproximadamente 65 mg de fenofibrato por día.

Ejemplos Ejemplo 1. Formulaciones de fenofibrato en Mentol Las formulaciones se prepararon calentando mentol a aproximadamente 602C mientras que se revuelve y se agregan los aditivos. La mezcla se revolvió hasta que todos los componentes se disolvieron hasta derretirse. Además, la solución derretida se enfrió a 502C, se agregó fenofibrato y se revolvió hasta que se disolvió, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y se ubicó en cápsulas. Las formulaciones realizadas, en una base por cápsulas, se listan en la Tabla 1 y en la Tabla 2.

Tabla 1 . Formulaciones de Fenofibrato en Mentol y Tween Tabla 2. Formulaciones de Fenofibrato en Mentol y Cremofor Las formulaciones se probaron por su pequeño volumen en las características in vitro en 50 ml 0 , ÍN HCl a 37 SC y 150 rpm utilizando el siguiente procedimiento: III. Instrumentación (o equivalente) a. Sistema de Disolución Automatizado que comprende: "Hanson SR8 Plus Prueba Station" "Hanson Auto Plus Maximiser System Controller" "Hanson Auto Plus MultiFill Fraction Collector" b. Sistema HPLC que comprende: bomba - Merck Hitachi L-7100 autoinyector - Merck Hitachi L-7200 horno en Columna - Merck Hitachi L-7300 detector - Merck Hitachi L-7400 software de interfaz e integración - Merck Hitachi D-7000 PROCEDIMIENTO DE PRUEBA DE LIBERACIÓN Equipo: montaje de 6 recipientes, recipientes de poco volumen y paletas Medio: 0 , ÍN HCl durante 30 minutos. Volumen: 50 ml Promedio de mezcla: 150 RPM Temperatura: 37°C 0 , 5C Preparación de 0,1N HCl Diluir 8 , 5ml HCl 37% a 1 litro con agua purificada.

Procedimiento Ubicar una cápsula pesada en cada uno de los recipientes que contienen 0 , ÍN HCl e inmediatamente manejar el aparato durante 30 minutos . A menos que se especifique lo contrario, 3ml de muestras se retiran de cada uno de los recipientes e inmediatamente se filtran a través de las membranas PTFE durante 15 y 30 minutos IV. Parámetros de análisis Columna & Empaquetamiento: Hipersil ODS BDS , 150X4, 6mm, 5m Temperatura de columna : RT Temperatura del inyector: RT Fase móvil : 40:60 diluir ácido fosfórico acetonitrilo Promedio de flujo: 2 , 0 ml/min. Detector: UV a 286 nm Muestra /Volumen de inyección: 10 uL Solución de lavado de inyector: 50:50 agua purificada: acetonitrilo Se eligió pequeño volumen como un modelo de las condiciones en el estómago en ayuno. Los resultados de estas pruebas se muestran en la Tabla 3.

Tabla 3. Liberación in vitro de Fenofibrato en 50 m 1 0,1N HCl Bajo estas condiciones el fenofibrato micronizado no proporcionó disolución en lo absoluto. La formulación 160.16 proporcionó mejores resultados bajo esta condición modelo. El promedio de valores de las 6 pastillas fue de 90,3% a 99,3% a 15 minutos y 74,9% a 94,6% a 30 minutos. El resultado ocasional de la menor disolución en puntos de tiempo mas largos puede haber sido causado por el mentol filtrado de las estructuras formadas presuntamente de manera espontánea como micella que se cree que ayudan a la disolución y la subsiguiente precipitación de alguno de estos materiales .

Ejemplo 2. Formulaciones de Fenofibrato en una mezcla de surfactante Polietilenglicol (PEG 1000) y Poloxámero 407 se calentaron a 60 aC mientras que se revolvía. El fenofibrato se agregó y se continuó revolviendo hasta que se disolvió. La solución derretida se dispensó en cápsulas y se las dejó enfriar.

Tabla 4. Formulaciones de Fenofibrato con PEG y Poloxámero Estas dos formulaciones se probaron, junto con el fenofibrato micronizado no tratado, para su liberación in vitro en un probador de disolución USP tipo II utilizando 900 ml de agua que contiene 0,5% SLS a 37aC y 50 rpm. El contenido de fenofibrato de las soluciones se determinó mediante HPLC como se describe anteriormente. Los resultados se mostraron en la Tabla Tabla 5. Liberación acumulativa de Fenofibrato en 900 ml 0,5*% SLS Ejemplo 3. Farmacocinéticas In Vivo en Perros Se prepararon dos formulaciones como se muestra en la Tabla 6. MAZ118 tiene la misma formulación que 160.16 en el Ejemplo 1. La formulación 107.69 se basa en PEG 1000, poloxámero 407 como las formulaciones en el Ejemplo 2 con la adición de una pequeña cantidad (1%) de ducosato de sodio y sorbitol como un portador sólido. En ambos casos el fenofibrato está en una solución en la formulación Tabla 6. Formulaciones utilizadas en la prueba Producción de MAZ118 Un reactor de vidrio de doble pared se calentó a 652C. Al reactor se agregó mentol (EP) , 50 gramos, Tween 80 (Uniqema), 170 gramos, y ducosato de sodio (USP), 20 gramos. La mezcla se revolvió a 200 rpm hasta que se formó una solución derretida. Se agregó fenofibrato (Chemagis Ltd.), 20 gramos, a la solución derretida y se revolvió a 200 rpm hasta que se disolvió. La solución se enfrió a 302C. Las cápsulas tamaño "0"se llenaron con la solución derretida, 130 mg ± 7 mg. La solución se enfrió hasta que se formó un líquido viscoso. Se descubrió que las cápsulas tenían 10,5 mg ± 3,9% RSD de fenofibrato en un líquido viscoso .

Producción de 107.69 Un reactor de vidrio se calentó a 652C. Se agregó al reactor Gelucire 33 /Ol (Gattefosse ), 1,0 gramos, PEG 1000 ( NF ) , 1,0 gramo, Poloxámero 407 (BASF), 1,5 gramo, y Ducosato de Sodio (USP), 1,0 gramo. La mezcla se revolvió a -200 rpm hasta que la solución derretida se formó. Se agregó fenofibrato (Chemagis Ltd.), 1,5 gramos, a la solución derretida y se revolvió a -200 rpm hasta que se disolvió por completo. A la solución derretida se agregó Sorbitol (NF) , 10,0 gramos, la solución se mezcló bien y se enfrió. Las pastillas de 7 mm de diámetro y con un peso de 100 mg cada una se prensaron a mano en un Manesty F3 de punzón simple. Cada pastilla tenía 9,9 mg de fenofibrato .

Se realizó disolución in vitro de estas dos formulaciones junto con la formulación 160.16 de la siguiente manera: Equipo : montaje de 6 recipientes, Aparato 2/II (Paleta) Medio : 0,5% SLS durante 1 hora Volumen : 500 ml Promedio de mezcla: 50 RPM Temperatura : 37eC±0, 52C El contenido de fenofibrato de estas muestras se determinó mediante HPLC como se muestra anteriormente. Los resultados de la prueba de disolución se mostraron en la Tabla 7. Tabla 7. % Disolución acumulativa de Fenofibrato no medido Prueba PK en perros La prueba se realizó como un estudio de biodisponibilidad comparativo, cruzado de 3 vías, de dosis simple, aleatorio, de etiqueta abierta. El estudio se diseñó para determinar AUC0-t, AUCinf, Cmax, Tmax y ty, de cada formulación. El grupo muestra estaba formado por seis perros sabuesos (cinco hembras y un macho que pesaban aproximadamente 10 kg cada uno) .A cada perro se le administró uno de los tres tratamientos. El primer tratamiento, tratamiento A, estaba compuesto por la administración de una cápsula de gelatina dura que contenía 10 mg de fenofibrato Formulación MAZ118; el segundo tratamiento, tratamiento B, consistía en la administración de 1 x 54 mg de fenofibrato Trichor® (Abbott Laboratories); y el tercer tratamiento, tratamiento C, comprendía la administración de una cápsula de gelatina dura que contenía 10 mg de fenofibrato Formulación 107.69. A cada perro se le administró una dosis oral simple con 10 ml de agua. Luego de fallar dos semanas a los perros se les proporcionó otro tratamiento.

Se recolectaron muestras de sangre (4 ml) en EDTA que contienen tubos antes de dosificar a 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, y 24 horas luego de la dosificación. Estas muestras se analizaron para el ácido fenofíbrico en el plasma utilizando un método LC/MS/MS validado por el promedio de 5 a 100 ng/ml.

Resultados Los parámetros individuales y promedio farmacocinéticos para cada una de las dos sesiones de prueba (A y C) en comparación con la sesión de referencia se proporcionan en las Tablas 8 y 9.

Tabla 8. Parámetros individuales y promedio farmacocinéticos para ácido fenofíbrico en plasma para la comparación de 10 mg MAZ118 a 54 mg Trichor® Tabla 9. Parámetros individuales y promedio farmacocinéticos para ácido fenofíbrico en plasma para la comparación de 10 mg Formulación 107,69 a 54 mg Trichor® La Tabla 8 muestra que el promedio AUC0-C para MAZ118 fue 4923 (ng*hr/ml) ó 492 (ng*hr/ml) por mg mientras que el promedio AUCo-t para Trichor® fue 5716 (ng*hr/ml) ó 106 (ng*hr/ml) por mg. La biodisponibilidad de 10 mg de formulación según lo expresado por AUC fue 86% que de 54 mg Trichor®. En una base por mg MAZ118 de prueba fue 4,6 veces mas disponible. Los valores correspondientes para AUC?nf para las muestras donde una vida media terminal ( t. ) podría calcularse mostró MAZ118 de prueba es 5,2 veces tan efectivo como Trichor® en una base por miligramo (630 (ng*hr/ml) por mg comparado con 121 (ng*hr/ml) por mg) . El promedio de las proporciones de AUC?nf individual muestra que 10 mg de prueba Formulación MAZ118 tiene 90% de biodisponibilidad de 54 mg Trichor®. El promedio Cma? para MAZ118 fue 1344,3 (ng/ml) ó 134 (ng /ml ) por mg mientras que el promedio Cma para Trichor® fue 1330,9 (ng/ml) ó 24,6 (ng/ml) per mg. Los valores para el promedioTmax fueron similares, 0,9 hr para la formulación de prueba y 0,8 horas para la referencia. La vida media de eliminación terminal para cada formulación es 12,3 horas para la formulación de la prueba y 13,4 horas para Trichor® formulación de referencia. La variabilidad de la formulación de prueba MAZ118, según se expresa mediante %CV, fue menor que la de la referencia para los parámetros AUC y el parámetro Cmax.

La Tabla 9 muestra que el promedio AUCo-t para la formulación 107,69 fue 2603 (ng*hr/ml) ó 260 (ng*hr/ml) por mg mientras que el promedio AUC0_t para Trichor® fue 5716 (ng*hr/ml) ó 106 (ng*hr/ml) por mg. La biodisponibilidad de 10 mg de formulación según lo expresado por AUC fue 46% que de 54 mg Trichor®. En una base por mg 107,69 de prueba fue 2,4 veces mas disponible. Los valores correspondientes para AUCinf para las muestras donde una vida media terminal (t% ) podría calcularse mostró 107,69 de prueba es 2,7 veces tan efectivo como Trichor® en una base por miligramo (328 (ng*hr/ml) por mg comparado con 121 (ng*hr/ml) por mg) . El promedio de las proporciones de AUC?nf individual muestra que 10 mg de prueba Formulación 107,69 tiene 47% de biodisponibilidad de 54 mg Trichor®. El promedio Cmax para 107,69 fue 616,2 (ng/ml) ó 62 (ng /ml ) por mg mientras que el promedio Cma? para Trichor® fue 1330,9 (ng/ml) ó 24,6 (ng/ml) per mg. Los valores para el promedioTmax fueron similares, 0,6 hr para la formulación de prueba y 0,8 horas para la referencia. La vida media de eliminación terminal para cada formulación es 10,9 horas para la formulación de la prueba y 13,4 horas para Trichor® formulación de referencia. La variabilidad de la formulación de prueba 107,69, según se expresa mediante %CV, fue menor que la de la referencia para los parámetros PK medidos .

Conclusión: Ambas formulaciones de prueba mostraron ser mas biodisponibles que la referencia en una base por miligramo. La formulación 107.69, una forma solubilizada de fenofibrato, fue de aproximadamente 2 , 5 veces mas biodisponible que la referencia. La formulación MAZ118, una forma solubilizada de fenofibrato que comprende mentol y un surfactante, fue de aproximadamente 5 veces biodisponible sobre una base por miligramo.

Claims

REIVINDICACIONES : I» Una composición que comprende fenofibrato u otro fibrato, y al menos otro excipiente farmacéutico, caracterizado porque la composición tiene un disolución de (a) al menos aproximadamente 80% en aproximadamente 15 minutos, según se ha medido utilizando un método de hoja giratoria a 150 rpm, en 50 ml de medio de disolución compuesto de 0,1N HCl a 37 °C; o (b) al menos aproximadamente 90% en aproximadamente 15 minutos, según se ha medido utilizando un método de hoja giratoria a 50 rpm, en 500 ml de un medio de disolución formado por agua con 0,5% de lauril sulfato de sodio a 37°C. 2. Una composición que comprende fenofibrato u otro fibrato, que cuando se administra a un perro que pesa aproximadamente 10. kg (a) en una dosis de aproximadamente 10 mg presenta un promedio AUC0-t de ácido fenofíbrico aproximadamente 4923 (ng*hr/ml); (b) presenta un promedio AUC0-t de ácido fenofíbrico de aproximadamente 492 (ng*hr/ml) por mg o (c) en una dosis de aproximadamente 10 mg presenta Cmax de ácido fenofíbrico de al menos aproximadamente 800 ng/ml y un promedio Cmax de aproximadamente 1300 ng/ml. 3 o La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 caracterizado porque el fenofibrato o el otro fibrato está en íntima asociación con el mentol . 4. La composición de la reivindicación 3 que además comprende al menos un agente activo de superficie. 5. La composición de la reivindicación 4 caracterizado porque al menos un agente activo de superficie comprende ducosato de sodio y Tween 80. 6. Una composición que comprende fenofibrato, mentol y al menos un agente activo de superficie. 7 o La composición de la reivindicación 6, caracterizado porque la composición tiene una disolución de (a) al menos aproximadamente 10% en aproximadamente 15 minutos, según se ha medido utilizando un método de hoja giratoria a 150 rpm, en 50 ml de medio de disolución compuesto de 0 , ÍN HCl a 3J °C ; (b) al menos aproximadamente 30% en aproximadamente 15 minutos, según se ha medido utilizando un método de hoja giratoria a 150 rpm, en 50 ml de medio de disolución compuesto de 0,1N HCl a 37°C;(c) al menos aproximadamente 80% en aproximadamente 15 minutos, según se ha medido utilizando un método de hoja giratoria a 150 rpm, en 50 ml de medio de disolución compuesto de 0 , ÍN HCl a 37°C; o (d) entre al menos aproximadamente 10% a al menos aproximadamente 80% en aproximadamente 15 minutos, según se ha medido utilizando un método de hoja giratoria a 150 rpm, en 50 ml de medio de disolución compuesto de 0,1N HCl a 37°C. 8. La composición de la reivindicación 6 que comprende , en asociación íntima, fenofibrato, mentol , ducosato de sodio y Tween 80, caracterizado porque el fenofibrato se encuentra al menos parcialmente disuelto en dicho mentol. 9o La composición de cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, caracterizado porque la composición se encuentra en forma de una solución. 10o La composición de cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, caracterizado porque la composición se absorbe en un portador farmacéuticamente aceptable. lio La composición de la reivindicación 10, caracterizado porque el portador farmacéuticamente aceptable se elige de sacarosa, lactosa, sorbitol, manitol, almidón, celulosa, celulosa microcristalina y fosfato de calcio. 12. La composición de la reivindicación 3, que consta de aproximadamente 7,7% de fenofibrato, aproximadamente 19,2% de mentol , aproximadamente 7,7% de ducosato de sodio y aproximadamente 65,4% de Tween80. 13 = Un método para preparar una composición de fenofibrato, que comprende mezclar al menos un agente activo de superficie y fenofibrato en mentol derretido hasta que al menos parte del fenofibrato se disuelve. 14. El método de la reivindicación 13, además comprende depositar la composición en cápsulas. 15. El método de la reivindicación 14, caracterizado porque las cápsulas son cápsulas de gelatina dura o cápsulas equivalentes de origen vegetal . 16. El método de la reivindicación 15, caracterizado porque las cápsulas además se llenan mediante ribeteado. 17. El método de la reivindicación 14, caracterizado porque las cápsulas son cápsulas de gel blando. 18. El método de la reivindicación 13, caracterizado porque la mezcla derretida de mentol además se absorbe en un portador farmacéuticamente aceptable. 19. El método de la reivindicación 18, caracterizado porque el portador farmacéuticamente aceptable se elige del grupo formado por sacarosa, lactosa , sorbitol , manitol, almidón, celulosa, celulosa microcristalina, fosfato de calcio y mezcla de los mismos . 20. El método de la reivindicación 18, caracterizado porque la composición se utiliza para rellenar cápsulas o para procesamiento adicional en pastillas. 21. Una composición que comprende fenofibrato u otro fibrato en asociación íntima con a polietilenglicol y un poloxámero. 22. La composición de la reivindicación 21, caracterizado porque la composición tiene una disolución de al menos aproximadamente 80% en aproximadamente 30 minutos, según se midió utilizando un probador de disolución tipo II utilizando 900 ml de agua que contiene 0,5% de lauril sulfato de sodio a 37 -C y 50 rpm. 23. La composición de la reivindicación 22, caracterizado porque el polietilenglicol es PEG 1000 y el poloxámero es poloxámero 407. 24. La composición de la reivindicación 23 que comprende (a) aproximadamente 12,4% de fenofibrato, aproximadamente 18,4% de PEG 1000, y aproximadamente 69,1% de poloxámero 407; (b) aproximadamente 35,1% de fenofibrato, aproximadamente 32,5% de PEG 1000, y aproximadamente 32,5% de poloxámero 407; o (c) aproximadamente 9,9% de fenofibrato, aproximadamente 6,6% de PEG 1000, aproximadamente 9,9% de poloxámero 407, aproximadamente 1,0% de ducosato de sodio, aproximadamente 6,6% de Gelucire (33/01 ) y aproximadamente 66,0% de sorbitol, caracterizado porque el fenofibrato, PEG 1000, poloxámero 407, ducosato de sodio y Gelucire se absorben en el sorbitol . 25. La composición de la reivindicación 22, caracterizado porque cuando la composición se administra a un perro que pesa aproximadamente 10 kg (a) en una dosis de aproximadamente 10 mg, un promedio AUCo-t de ácido fenofíbrico de aproximadamente 2604 (ng*hr/ml) se obtiene; (b) un promedio AUC0-C de ácido fenofíbrico de aproximadamente 260 (ng*hr/ml) por mg se obtiene; o (c) en una dosis de aproximadamente 10 mg, Cmax de ácido fenofíbrico de al menos aproximadamente 400 ng/ml y un promedio Cmax de aproximadamente 600 ng/ml se obtienen. 26. Un método para tratar un nivel elevado de triglicéridos en un paciente, que comprende administrar la composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-12 a dicho paciente. 27. El método de la reivindicación 26, caracterizado porque una dosis de fenofibrato de 5 a 50 mg por día se administra. 28. Un método para tratar un nivel elevado de triglicéridos en un paciente, el cual comprende administrar al paciente la composición de cualquiera de las reivindicaciones 21 - 25. t 29. El método de la reivindicación 28, caracterizado porque se administra al paciente una dosis de fenofibrato de 10 a 100 mg por día. 5 30. Una composición para el tratamiento de niveles elevados de triglicéridos que comprende al menos un agente activo de superficie, mentol y una cantidad terapéuticamente efectiva de fenofibrato u otro fibrato, caracterizado porque el fenofibrato o el otro fibrato se disuelven en mentol, y 10 cuando la composición se prueba en 500 ml 0,5% de lauril sulfato de sodio en agua a 37 SC y 50 rpm al menos 70% del fenofibrato o el otro fibrato en la composición se disuelven en 5 minutos . 15 31. La composición de la reivindicación 6, caracterizado porque el fenofibrato y el mentol se encuentran en asociación íntima . 32. La composición de la reivindicación 6, caracterizado 20 porque al menos un agente activo de superficie es ducosato de sodio y Tween 80. 33. La composición de la reivindicación 32, que comprende aproximadamente 25,2% de fenofibrato, aproximadamente t 23,4% de mentol , aproximadamente 11,7% de ducosato de sodio y aproximadamente 39,7% de Tween 80. 34. La composición de la reivindicación 33, caracterizado 5 porque cuando la composición se prueba en una prueba de liberación de droga de pequeño volumen de 50 ml 0. ÍN HCl a 37°C y 150 rpm, al menos aproximadamente 10% del fenofibrato en la composición se disuelven en 15 minutos. 10 35. La composición de la reivindicación 32, que comprende aproximadamente 20,5% de fenofibrato, aproximadamente 37,9% de mentol , aproximadamente 9,5% de ducosato de sodio y aproximadamente 32,2% de Tween 80. 15 36. La composición de la reivindicación 35, caracterizado porque cuando la composición se prueba en una prueba de liberación de droga de pequeño volumen de 50 ml 0,1N HCl a 37°C y 150 rpm, al menos aproximadamente 30% del fenofibrato en la composición se disuelven en 15 minutos. 20 37. La composición de la reivindicación 31, que comprende aproximadamente 12,4% de fenofibrato, aproximadamente 18,4% de mentol y aproximadamente 69,1% de Tween 80. 38. La composición de la reivindicación 37, caracterizado porque cuando la composición se prueba en una prueba de liberación de droga de pequeño volumen de 50 ml 0 , ÍN HCl a 37°C y 150 rpm, al menos aproximadamente 10% del fenofibrato en la composición se disuelven en 15 minutos. 39. La composición de la reivindicación 31, que comprende aproximadamente 12,4% de fenofibrato, aproximadamente 18,4% de mentol y aproximadamente 69,1% de Cremofor. 40. La composición de la reivindicación 39, caracterizado porque cuando la composición se prueba en una prueba de liberación de droga de pequeño volumen de 50 ml 0 , ÍN HCl a 37°C yl50 rpm, al menos aproximadamente 15% del fenofibrato en la composición se disuelven en 15 minutos. 41. La composición de la reivindicación 31, que comprende aproximadamente 10,9% de fenofibrato, aproximadamente 16,2% de mentol , aproximadamente 8,1% de ducosato de sodio , aproximadamente 60,7% de Cremofor y aproximadamente 4,0% de glicerina. 42. La composición de la reivindicación 39, caracterizado porque cuando la composición se prueba en una prueba de liberación de droga de pequeño volumen de 50 ml 0,1N HCl a 37°C y 150 rpm, al menos aproximadamente 15% del fenofibrato en la composición se disuelve en 15 minutos. 43. La composición de la reivindicación 12, caracterizado porque cuando la composición se prueba en una prueba de liberación de droga de pequeño volumen de 50 ml 0 , ÍN HCl a 37°C y 150 rpm, al menos aproximadamente 90% del fenofibrato en la composición se disuelven en 15 minutos; (b) un método de paletas con 500 ml 0,5% de lauril sulfato de sodio en agua a 37°C y 50 rpm, al menos aproximadamente 75% del fenofibrato en la composición se disuelven en 5 minutos; o (c) un método de paletas con 500 ml 0,5% de lauril sulfato de sodio en agua a 37°C y 50 rpm, al menos aproximadamente 90% del fenofibrato en la composición se disuelven en 10 minutos. 44. Una composición que comprende fenofibrato u otro fibrato en asociación íntima con una mezcla surfactante.