KR20100009186A - 액상의 아세클로페낙을 함유하는 캡슐제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 아세클로페낙 함유 약학 제제에 관한 것으로서, 아세클로페낙, 바람직하게는 미세분말화된 아세클로페낙; 모노글리세라이드, 트리글리세라이드 또는 이들의 혼합물; 및 계면활성제를 포함하는 액상 조성물인 것을 특징으로 한다. 본 발명에 따른 아세클로페낙 액상 조성물은 시판 제형에 비해 적은 약물 용량으로도 동일한 효력을 기대할 수 있도록 용출 능력이 개선되었으며, 장기간 우수한 안정성을 확보할 수 있고, 경제적이다.
아세클로페낙, 모노글리세라이트, 트리글리세라이드, 용출률, 안정성, 생체이용률
Description
본 발명은 아세클로페낙을 함유하는 약학 제제에 관한 것으로서, 보다 구체적으로는 가용화된 아세클로페낙을 함유하며 안정성이 확보된 아세클로페낙 함유 약학 제제에 관한 것이다.
아세클로페낙은 비스테로이드계 항염증 약물(NSAID)의 일종으로, 류마티스성 관절염, 골관절증 또는 강직성 척추염의 만성적인 관절질환은 물론, 치통, 수술 후 또는 분만 후 통증에 대해서도 탁월한 효능을 나타내는 페닐아세트산 계열의 소염진통제이다. 아세클로페낙은 나프록센, 디클로페낙 등에 비하여 관절 등 염증조직에서의 약물 침투가 용이하여, 프로스타글란딘(Prostaglandin)의 생성 차단 작용이 뛰어나 우수한 치료 효과를 나타낸다. 반면, 위 점막에서의 정상적인 프로스타글란딘의 차단 작용은 미약하여 위장 장애가 비교적 적은 편이나, 장기 복용시에는 위장 장애를 초래할 수 있다.
상기 아세클로페낙은 물에 매우 난용성이어서 생체에 투여되었을 때 체내로 흡수되는 과정에서 소화액에서의 용해도와 용출 속도가 낮아 약물 흡수가 지연되므 로 생체이용율이 낮다는 단점이 있다. 따라서 아세클로페낙을 가용화하거나 아세클로페낙 함유 제제의 용출 속도를 향상시키기 위한 다양한 연구가 수행되어 왔다.
이러한 아세클로페낙을 가용화하기 위하여 대한민국특허등록 제10-0397349호에서는 아세클로페낙을 폴리에칠렌글리콜류, 에탄올아민류, 아르기닌 등의 염기성 아미노산류, 트윈 및 글리세린의 혼합 용매에 첨가하여 가용화한 후 연질캡슐 제제로 만드는 방법을 개시하고 있다. 그러나, 이러한 알칼리에 의한 가용화 기술은 난용성의 문제점을 해결하기는 하였으나, 장기간 보관 시 안정성을 보장할 수 없다.
또한, 대한민국특허등록 제10-0425226호에서는 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로즈, 에틸셀룰로즈, 히드록시프로필메틸셀룰로즈, 카복시메틸셀룰로즈, 글리세롤모노스테아레이트, 카보머 및 폴록사머로 구성되는 군에서 선택되는 고분자 기제 및 계면활성제를 이용하여 아세클로페낙 고체분산체를 제조함으로써 아세클로페낙을 가용화하는 방법을 개시하고 있다. 이러한 방법의 경우 기존 시판 제제에 비해 가용화 측면에서 양호한 결과를 나타내기는 하나, 아세클로페낙과 고분자의 고체분산체 제조 시 매우 과량의 고분자 물질과 아세클로페낙을 함께 용해하기 위한 유기용매 및 계면활성제가 대량 사용되어 제조가 복잡해지고, 제조비용이 증가하는 단점이 있다.
따라서 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 난용성 약물인 아세클로페낙이 가용화되어 양호한 생체이용률을 나타내며, 안정성이 확보되고, 제조가 간단하고 비용적 측면에서 경제성이 확보된 아세클로페낙 함유 약학 제제를 제공하는 것이다.
상기 기술적 과제를 달성하기 위하여, 본 발명은 아세클로페낙; 모노글리세라이드, 트리글리세라이드 또는 이들의 혼합물; 및 계면활성제를 포함하는 것을 특징으로 하는 아세클로페낙 함유 액상 조성물을 제공하며, 본 발명은 또한 이러한 액상 조성물이 충진된 연질 캡슐 또는 경질 캡슐을 제공한다.
보다 바람직하게, 본 발명은 상기 조성물에 있어 아세클로페낙의 평균 입자 직경이 5 내지 50 um인 미세분말인 것을 특징으로 하는 아세클로페낙 함유 액상 조성물을 제공한다. 이러한 미세분말 아세클로페낙은 원료를 제트밀이나 통상의 분쇄기를 통해 분쇄함으로써 제조할 수 있다.
본 발명은 주성분인 난용성의 아세클로페낙을 제트밀과 같은 통상의 분쇄기를 사용하여 물리적으로 분쇄하고 미세분말화함으로써 약물의 표면적을 극대화시켜 습윤성을 증대시키고, 여기에 아세클로페낙의 가용화와 아세클로페낙 제제의 안정성 확보에 효과적인 가용화제 및 계면활성제를 첨가함으로써 아세클로페낙의 용출성, 안정성 등이 우수한 아세클로페낙 함유 액상 제제를 제조할 수 있다는 놀라운 발견에 기초한다.
본 발명의 액상 조성물은 아세클로페낙을 가용화하고, 액상을 형성할 목적으로 모노글리세라이드, 트리글리세라이드 또는 이들의 혼합물인 매질을 포함한다.
상기 모노글리세라이드로는 글리세릴모노올레이트, 글리세릴모노리놀레이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 에틸 리놀리에이트 및 에틸 올리에이트로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인 것이 바람직하고, 상기 트리글리세라이드로는 카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드(caprylic/capric triglyceride)이 바람직하다.
보다 구체적으로, 시판되고 있는 여러 모노글리세라이드 및 트리글리세라이드 중 아세클로페낙 가용화 성능이 우수함과 동시에 아세클로페낙 제제의 안정성에 영향을 주지 않는 것으로서, 미글리올(Miglyol, Caprylic/Capric Triglyceride) 812의 상품명으로 시판되는 중쇄지방산을 포함하여 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 에틸 리놀리에이트 또는 에틸 올리에이트와 같은 지방산 1가 알칸올과 올레산의 모노 글리세라이드류가 바람직하며, 그 중에서도 글리세릴모노올레이트(상품명: PECEOL / Gattefosse社(프랑스)), 글리세릴모노리놀레이트(상품명: MAISINE / Gattefosse社(프랑스))가 발명의 목적에 적합하였다.
이러한 모노글리세라이류는 그 사용량이 주성분 대비 150 내지 300중량%인데, 150중량%미만으로 모노글리세라이드류를 사용할 경우 목적한 가용화를 달성하기 어려웠고, 300중량%초과로 모노글리세라이드류를 사용할 경우 연질 또는 경질 캡슐로의 충전이 용이하지 않다.
본 발명에 따른 아세클로페낙 액상 조성물은 또한 계면활성제를 포함하며, 이러한 계면활성제로는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르류(폴리소르베이트), 라우릴황산나트륨, 폴리옥시에틸렌피마자유유도체(크레모포어)류 등이 단독으로 또는 혼합하여 사용될 수 있고, 상기 계면활성제들 중에서 아세클로페낙의 가용화, 안정성 등을 고려할 때 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르류가 바람직하다. 이러한 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르류로 폴리소르베이트 80(상품명: Tween80 : Uniquema社 / 미국)이 사용될 수 있다.
이러한 폴리소르베이트의 사용량은 주성분인 아세클로페낙 중량 대비 5 내지 20중량%인 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 아세클로페낙 함유 액상 조성물은 또한 아세클로페낙의 안정성 확보를 위한 항산화제를 포함할 수 있는데, 친유성인 토코페롤, 디부틸히드록시톨루엔, 부틸히드록시아니솔 등과 친수성인 아스코르빈산, 아황산나트륨, 피로아황산나트륨, 아황산수소나트륨이 함유될 수 있으며, 이들은 각각 단독으로 또는 두 가지 이상의 혼합물로서 조성물 총 중량 대비 0.001 내지 5 중량%를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 아세클로페낙 함유 액상 조성물은 또한 제제의 실시 형태에 따라 약제학적으로 사용할 수 있는 부형제, 예를 들면 경질무수규산 등을 포함할 수 있다.
본 발명의 아세클로페낙 경질 캡슐 제제는 한국콜마의 LIDCAP 제조방법을 통하여 간편하게 제조할 수 있다.
본 발명은 난용성 약물인 아세클로페낙이 가용화되어 생체이용률이 뛰어나며, 저장 안정성이 확보되고, 경제성을 갖춘 액상형 아세클로페낙 제제 및 이의 제조방법을 제공한다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예들에 한정되는 것으로 해석돼서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
<실시예 1>
미세분말화된 아세클로페낙 70g에 글리세릴모노올레이트(NF) 140g, 폴리소르베이트 80(NF) 7g 및 경질무수규산(KP) 10g을 넣어 균일한 액상 조성물을 제조한 다음, 항산화제인 부틸히드록시아니솔 0.2g을 넣어 완전히 녹인 후, 이를 경질캡슐에 아세클로페낙으로 100mg 함유되도록 충전하여 액상 아세클로페낙을 함유하는 캡슐을 제조하였다.
미세분말화된 아세클로페낙은 아세클로페낙 원료를 제트밀이나 통상의 분쇄기를 통해 분쇄하여 제조하였으며, 아세클로페낙 입자의 크기는 5 내지 35 마이크로미터였고, 평균 입자의 크기는 17 마이크로미터였으며, 원료의 성상은 결정이 없 는 매우 미세한 분말이었다. 이하 실시예 2-6에서도 동일한 미세분말화된 아세클로페낙을 사용하였다.
<실시예 2>
미세분말화된 아세클로페낙 80g에 글리세릴모노올레이트(NF) 160g, 폴리소르베이트 80(NF) 8g 및 경질무수규산(KP) 12g을 넣어 균일한 액상 조성물을 제조한 다음, 항산화제인 부틸히드록시톨루엔 0.2g을 넣어 완전히 녹인 후, 이를 경질캡슐에 아세클로페낙으로 100mg 함유되도록 충전하여 액상 아세클로페낙을 함유하는 캡슐을 제조하였다.
<실시예 3>
미세분말화된 아세클로페낙 70g에 글리세릴모노리놀레이트(NF) 140g, 폴리소르베이트 80(NF) 7g 및 경질무수규산(KP) 10g을 넣어 균일한 액상 조성물을 제조한 다음, 토코페롤 5g을 넣어 완전히 용해하고, 이를 경질캡슐에 아세클로페낙으로 100mg 함유되도록 충전하여 액상 아세클로페낙을 함유하는 캡슐을 제조하였다.
<실시예 4>
미세분말화된 아세클로페낙 80g에 트리글리세라이드(중쇄지방산) 160g, 폴리소르베이트 80(NF) 8g 및 경질무수규산(KP) 12g을 넣어 균일한 액상 조성물을 제조한 다음, 항산화제인 부틸히드록시아니솔 0.2g을 넣어 완전히 녹인 후, 이를 경질캡슐에 아세클로페낙으로 100mg 함유되도록 충전하여 액상 아세클로페낙을 함유하는 캡슐을 제조하였다.
<실시예 5>
미세분말화된 아세클로페낙 70g에 글리세릴모노올레이트(NF) 200g, 폴리소르베이트 80(NF) 7g 및 경질무수규산(KP) 10g을 넣어 균일한 액상 조성물을 제조한 다음, 항산화제인 부틸히드록시아니솔 0.2g을 넣어 완전히 녹인 후, 이를 경질캡슐에 아세클로페낙으로 100mg 함유되도록 충전하여 액상 아세클로페낙을 함유하는 캡슐을 제조하였다.
<실시예 6>
미세분말화된 아세클로페낙 80g에 글리세릴모노올레이트(NF) 200g, 폴리소르베이트 80(NF) 8g 및 경질무수규산(KP) 12g을 넣어 균일한 액상 조성물을 제조한 다음, 항산화제인 부틸히드록시아니솔 0.2g을 넣어 완전히 녹인 후, 이를 경질캡슐에 아세클로페낙으로 100mg 함유되도록 충전하여 액상 아세클로페낙을 함유하는 캡슐을 제조하였다.
<비교예 1>
시판되는 아세클로페낙 100mg 함유 정제로서 에어탈정(대웅제약)을 사용하였다.
<실험예 1> 용출률 시험 및 비교평가
용출률의 비교평가는 실시예 1-6 및 비교예1을 사용하여 수행하였으며, 시험결과는 하기 표 1에 나타내었다.
용출매질로 인산완충액(pH 7.8) 900mL를 사용하였고, 대한약전 일반시험법 중 용출시험법 제 2법에 따라 시험하였으며, 패들의 회전 속도는 분당 100 rpm이었 다. 정해진 시간에 용출액을 채취하고, 이를 0.45 멤브레인필터을 사용하여 여과한 액을 검액으로 하였다. 따로 아세클로페낙 표준품 100 mg을 정밀히 달아 위의 용출액 900 ml에 녹인 다음 표준액으로 하여 액체크로마토그래프법으로 함량을 측정하였다.
용출시험 시작 후 5분, 10분, 20분, 30분 및 60분에서 용출액을 채취하고, 0.45 멤브레인필터를 사용하여 여과한 액을 검액으로 하여, 액체크로마토그래피법으로 282nm 파장에서 정량하였다. 이동상은 MeOH과 0.02M 인산완충액의 65 대 35 혼합액이었고, 유속은 1 mL/min이었으며, 시료 주입량은 20ul이었다.
| 용출시간 (분) | 실시예에 따른 용출률(%) | ||||||
| 실시예 1 | 실시예 2 | 실시예 3 | 실시예 4 | 실시예 5 | 실시예 6 | 비교예 1 | |
| 5 | 70.8 | 72.6 | 69.5 | 66.5 | 80.2 | 82.1 | 77.5 |
| 10 | 80.7 | 82.6 | 80.1 | 77.8 | 92.0 | 93.4 | 88.3 |
| 20 | 92.1 | 86.8 | 83.5 | 88.8 | 99.5 | 98.5 | 94.0 |
| 30 | 95.3 | 90.2 | 86.9 | 94.3 | 100.1 | 99.8 | 96.2 |
| 60 | 98.7 | 94.7 | 91.2 | 100.4 | 100.7 | 100.1 | 98.6 |
상기 표 1에서 알 수 있는 것과 같이, 본 발명의 방법으로 제조된 액상의 아세클로페낙 함유 캡슐 제제는 시판 제제와 유사한 용출률을 나타내었으며, 특히 실시예 5 및 6은 시판 제제인 비교예 1보다 우수한 용출률을 나타내었다.
<실험예 2> 아세클로페낙 제제의 쥐에서의 혈중농도 양상 비교실험
실시예 중 용출 성능이 좋은 실시예 5와 6 및 시판 제제의 흡수 후 혈중 농도 양상을 비교평가하였다. 260-300g의 수컷 흰쥐를 2주간 적응시킨 후, 본 실험에 사용하였다. 약물의 투여량은 아세클로페낙 20mg/kg의 용량으로 하였으며, 0, 15, 30, 45, 60, 90, 120 및 180분에 혈액을 채취하였다. 약물의 투여 방식은 경구로 하되, 경구 액상 경질 캡슐 제제는 내용액을 취하여 투여하였고, 시판 제제는 분쇄한 후 정제수에 현탁시킨 다음 투여하였다. 분석은 액체크로마토그래피법을 이용하였으며, 그 결과는 하기 표 2 및 도 1에 나타내었다.
| 구분(ug/ml) | 15 | 30 | 45 | 60 | 90 | 120 | 180 |
| 실시예 5 | 5.46 | 3.01 | 1.61 | 1.02 | 0.37 | 0.19 | 0.09 |
| 실시예 6 | 5.83 | 3.29 | 1.76 | 1.13 | 0.44 | 0.24 | 0.12 |
| 비교예 1 | 5.27 | 3.04 | 1.49 | 0.84 | 0.40 | 0.21 | 0.12 |
상기 표 2에 나타나는 바와 같이, 실시예 5와 6의 방법으로 제제화한 액상 아세클로페낙 함유 캡슐은 시판 제제와 거의 동일한 생체이용률을 나타내었다.
<실험예 3> : 아세클로페낙 함유 액상 경질 캡슐의 안정성 시험
실시예 중 가장 용출 성능이 우수한 실시예 6을 방습제와 함께 병포장 한 다음, 가속안정성 시험 챔버(40℃/75%RH) 내에 두고, 개시일, 2개월, 4개월 및 6개월 후의 아세클로페낙 함량을 측정하였다. 함량 시험은 아세클로페낙 정제의 함량 시험(별규)에 따라 실시하였으며, 시험 결과는 아래 표 3과 같다.
| 시험일 | 개시일 | 2개월 | 4개월 | 6개월 |
| 함량(%) | 100.1% | 100.0% | 99.6% | 99.5% |
상기 표 3의 결과와 같이, 본 발명에 따른 액상의 아세클로페낙을 함유하는 캡슐은 안정성이 매우 우수하였다.
도 1은 본 발명에 따른 액상의 아세클로페낙 함유 캡슐 및 시판 제제를 투여한 후 쥐에서의 혈중 농도를 나타낸 그래프이다.
Claims (8)
- 아세클로페낙; 모노글리세라이드, 트리글리세라이드 또는 이들의 혼합물; 및 계면활성제를 포함하는 것을 특징으로 하는 아세클로페낙 함유 액상 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 아세클로페낙은 평균 입자 직경이 5 내지 50 um인 미세분말인 것을 특징으로 하는 아세클로페낙 함유 액상 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 모노글리세라이드는 글리세릴모노올레이트, 글리세릴모노리놀레이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 에틸 리놀리에이트 및 에틸 올리에이트로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 아세클로페낙 함유 액상 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 트리글리세라이드는 카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드(caprylic/capric triglyceride)인 것을 특징으로 하는 아세클로페낙 함유 액상 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 계면활성제는 폴리소르베이트인 것을 특징으로 하는 아세클로페낙 함유 액상 조성물.
- 제 5항에 있어서, 상기 폴리소르베이트의 사용량은 아세클로페낙 중량 대비 5 내지 20중량%인 것을 특징으로 하는 아세클로페낙 함유 액상 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 모노글리세라이드, 트리글리세라이드 또는 이들의 혼합물의 사용량은 아세클로페낙 중량 대비 150 내지 300중량%인 것을 특징으로 하는 아세클로페낙 함유 액상 조성물.
- 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항의 액상 조성물을 함유하는 캡슐.
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| KR20050034299A (ko) * | 2003-10-09 | 2005-04-14 | 한국유나이티드제약 주식회사 | 아세클로페낙 자가유화에멀젼 및 이를 이용한 연질캅셀제조성물 및 그의 제조방법 |
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2008
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