MXPA01010434A - Azoles sustituidos. - Google Patents

Azoles sustituidos.

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Abstract

Los compuestos de la formula I: (ver formula) En donde los simbolos tienen el significado definido en la presente, son inhibidores de cinasa MAP p38, y son utiles farmaceuticamente para el tratamiento de enfermedades medidas por TNFalfa e IL-1, tales como artritis reumatoide, y enfermedades del metabolismo oseo, por ejemplo osteoporosis.

Description

AZOL S SUSTITUIDOS Esta invención se refiere a azoles sustituidos y a s uso 'para el tratamiento de enfermedades mediadas por TNFa e I 1, tales como artritis reumatoide, y enfermedades del metab lismo óseo, por ejemplo osteoporosis. De acuerdo con lo anterior, la presente invenci proporciona un compuesto de la fórmula 1: en donde: a es N ó C; b es CH cuando a es N, u O cuando a es C; denota un enlace individual o doble, dependie do de si el anillo de azol es un anillo imidazol o de oxazol; Z es N ó CH; W es -NR6-Y-, -O- ó -S-, en donde R6 es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloal quilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átom de carbono-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, arilo de 6 a 1 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 18 átomos de carbono aralquilo de 7 a 19 átomos de carbono, o heteroaralquilo de 4 19 átomos de carbono, e -Y- es alquileno de 1 a 4 átomos carbono o un enlace directo; R2 es fenilo, opcionalmente sustituido por uno o m sustituyentes, cada uno de los cuales se selecciona indepe dientemente a partir de halógeno, CF3, ciano, amido, o tioa i , carboxilato o tiocarboxilato, alcoxilo de 1 a 4 átomos carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o NH2 que está o cionalmente sustituido por mono- o di-N-alquilo de 1 a 4 átom de carbono; R es H, halógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carb no, alquenilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 10 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 18 átomos carbono, arilo de 6 a 18 átomos de carbono, heteroarilo de 3 18 átomos de carbono, o metilenaminoguanidinilo (es decir, CH=N-NH-C (NH) .NH2) , cada uno de los cuales está opcianalment sustituido por hasta cuatro sustituyentes seleccionados por se parado a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcional mente sustituido por hidroxilo, halógeno, alquilo de 1 a -\ át mos de carbono sustituido por halógeno, hidroxilo, alcoxilo 1 a 4 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 4 átomos de carbon carboxilo, carbonilo opcionalmente sustituido por alquilo de a 6 átomos de carbono o por alcoxilo de 1 a 6 átomos de carb no, amino opcionalmente sustituido por mono- o di-N-alquilo 1 a 4 átomos de carbono, o por N-heterociclilo que contiene de 5 a 7 átomos del anillo, y que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional . R5 es arilo de 6 a 18 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 18 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por hasta 4 sustituyentes seleccionados por separado a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno, hidroxilo, alcoxi-lo de 1 a 4 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o amino opcionalmente sustituido por mono- o di-N-alqt?ilo de 1 a 4 átomos de carbono, o por N-heterociclilo que contiene de 5 a 7 átomos del anillo, y que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional, y esteres del mismo y sales de adición de ácido del mismo. Anteriormente y en cualquier otra parte de la presente descripción, los términos "halo" ó "halógeno" denotan I, Br, Cl ó F. En una modalidad particular, la invención proporciona un 4-fenil-5- [4-pirimidil- o piridil- (2-sustituido) ] -oxazol de la fórmula I, o un éster farmacéuticamente aceptable y disocia-ble del mismo, o una sal de adición de ácido del mismo (en donde la numeración de los átomos del anillo de oxazol se muestra más adelante en la fórmula II) .
Por consiguiente, en una modalidad particular, la i vención proporciona un compuesto de la fórmula II: en donde: Z es N ó CH; es -NR6-Y-, -O- ó -S-, en donde R¿ es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbon cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a átomos de carbono-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, arilo 6 a 18 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 18 átomos de ca bono, aralquilo de 7 a 19 átomos de carbono, o het eioaralqui de 4 a 19 átomos de carbono, e -Y- es alquileno de 1 a 4 átom de carbono o un enlace directo; Ri es fenilo, opcionalmente sustituido por uno o sustituyentes, cada uno de los cuales se selecciona indepe dientemente partir de halógeno, CF3, ciano, amido, o tioami , carboxilato o tiocarboxilato, alcoxilo de 1 a 4 átomos carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o NH que está o cionalmente sustituido por mono- o di-N-alquilo de 1 a 4 átom de carbono; R?3 es H, halógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 18 átomos de carbono, arilo de 6 a 18 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 18 átomos de carbono, o metilenaminoguanidinilo (es decir, -CH=N-NH-C (NH) .NH2) , cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por hasta cuatro sustituyentes seleccionados por separado a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcional-mente sustituido por hidroxilo, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, carboxilo, carbonilo opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o por alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbo-no, amino opcionalmente sustituido por mono- o di-N-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o por N-heterociclilo que contiene de 5 a 7 átomos del anillo, y que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional; Ri5 es arilo de 6 a 18 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 18 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por hasta 4 sustituyentes seleccionados por separado a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno, hidroxilo, alcoxi-lo de 1 a 4 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o amino opcionalmente sustituido por mono- o di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o por N-heterociclilo q contiene de 5 a 7 átomos del anillo, y que opcionalmente co tiene un heteroátomo adicional, y esteres farmacéuticamente aceptables y disociabl del mismo, y sales de adición de ácido del mismo. Cuando R?3 es heteroarilo, de preferencia es piridi (por ejemplo 4-piridilo) o pirimidilo, cada uno opcionalmen sustituido, por ejemplo por hasta dos sustituyentes, selecci nados por separado a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de ca bono opcionalmente sustituido por hidroxilo, halógeno, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxilo, carbonilo opcionalmen sustituido por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxilo l a ß átomos de carbono, o amino opcionalmente sustituido p mono- o di-N-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Cuando R?3 es cicloalquilo, es de preferencia cicloa quilo de 3 a 8 átomos de carbono, especialmente de 5 a 6 átom de carbono (por ejemplo, ciciohexilo) , opcionalmente sustitu do, por ejemplo por uno o dos sustituyentes, seleccionados p separado a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hal geno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, o ami opcianalmente sustituido por mono- o di-N-alquilo de 1 a 4 át mos de carbono. Cuando R13 es heterocicloalquilo, es de preferencia heterociclilo que contiene de 5 a 7 átomos del anillo, y q contiene opcionalmente un heteroátomo adicional, por ejemplo u O, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo por 1 ó sustituyentes, seleccionados por separado a partir de alqui de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidr xilo, halógeno, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, carboxil carbonilo opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 6 áto de carbono o alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, o amino o cionalmente sustituido por mono- o di-N-alquilo de 1 a 4 áto de carbono. Cuando R?«, es arilo, es de preferencia fenilo. Cuan Ris es cicloalquilo, es de preferencia cicloalquilo de 3 a átomos de carbono, por ejemplo ciclopropilo, ciclopentilo, c ciohexilo, o cicioheptilo. R?5 puede estar insustituido o su tituido, convenientemente monosustituido, por ejemplo feni convenientemente meta- o para- sustituido, por halógeno, alqu lo de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 10 átomos carbono, hidroxilo, o -NR7Rs, en donde R? y Rs son independie temente H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a átomos de carbono, heteroarilo de 6 a 10 átomos de carbon aralquilo de 7 a 11 átomos de carbono, o heteroaralquilo de 7 11 átomos de carbono. Cuando Y es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, de preferencia alquileno de 1 a 2 átomos de carbono, y está cionalmente sustituido, por ejemplo por alquilo de 1 a 4 áto de carbono (por ejemplo metilo) , halógeno, hidroxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o amino. De una manera más preferible, R12 es fenilo sustitu do, de preferencia mono- o di-sustituido, por halógeno o por grupo que contenga halógeno, por ejemplo 4-fluorofen-l-ilo, 3-CF3, 3-Cl, ó 3 , 4-difluoro-sustituido . De una manera más preferible, R13 es H, alquilo de 1 6 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 4 átomos de carbono, f nilo, piridilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, o mono- o di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, cada uno los cuales está opcionalmente sustituido, por ejemplo por has dos sustituyentes, seleccionados por separado a partir de a quilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido p hidroxilo, halógeno, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, ra boxilo, carbonilo opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a átomos de carbono o por alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino opcionalmente sustituido por mono- o di-N-alquilo de 1 4 átomos de carbono. De preferencia es -NH-Y'-, -O- ó -S-, en donde es -CH2, -CH2-CH2-, -CH(CH,)- o un enlace directo. Por consiguiente, en las modalidades preferidas, invención proporciona un compuesto de la fórmula II': en donde : R'is es fenilo o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, ca uno de los cuales está opcionalmente monosustituido por halóg no, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a átomos de carbono, hidroxilo, trihalometilo, o -NRRß, en don R y R8 son independientemente H, alquilo de 1 a 6 átomos carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, heteroarilo de 6 10 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 11 átomos de carbono, heteroaralquilo de 7 a 11 átomos de carbono; Rio es halógeno, CF5, ciano, amido, tioamido, aminoa quilo de 1 a 6 átomos de carbono; R'i3 es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 1 4 átomos de carbono, fenilo, piridilo, morfolinilo, piperidin lo, piperazinilo, o N-mono- o di-alquilamino de 1 a 4 átomos carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituid por ejemplo por hasta 2 sustituyentes, seleccionados por sep rado a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opciona mente sustituido por hidroxilo, halógeno, alcoxilo de 1 a átomos de carbono, carboxilo, carbonilo opcionalmente sustitu do por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o por alcoxilo de 1 6 átomos de carbono, o amino opcionalmente sustituido por mon o di-N-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Z es N ó CH, y W es -NH-Y'-, -O- ó -S-, en donde Y' es -CH2-, -C CH2-, -CH(CH3)- o un enlace directo, y esteres farmacéuticamente aceptables y disociabl del mismo, y sales de adición de ácido del mismo. De preferencia R ' 15 está insustituido o monosustitui por halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemp metilo), alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo met xilo), hidroxilo, o CF . De preferencia R10 es halógeno, por ejemplo F ó CF3. De preferencia R'?3 es alquilo de 1 a 6 átomos de ca bono, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, o N-mono- o d alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, cada uno de los cual está opcionalmente sustituido, por ejemplo por hasta dos sust tuyentes, seleccionados por separado a partir de alquilo de 1 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxil carboxilo, carbonilo opcionalmente sustituido por alquilo de a 6 átomos de carbono o por alcoxilo de 1 a 6 átomos de carb no, o amino. De preferencia, W es -NH-Y"- en donde -Y"- es -C -CH(CH3)- o un enlace directo.
La invención incluye los siguientes compuestos de fórmula II: 4-(4-Fluorofenil) -5-(2-[l-(S) -feniletil] amino- -pirimidi 1 ) -2-N-morfoliniloxazol ; 4- (4 -Fluorofenil) -5- (2-[l- (S) -feniletil] amino- 4 -pirimidi 1 ) -2-N-piperidiniloxazol; 4-(4-Fluorofenil)-5-(2-[l-(S) -feniletil] amino- 4 -pirimidila) -2- (4-etoxi-carbonilpiperazin-l-il ) oxazol; 4-(4-Fluorofenil)-5-(2-[l- (S) -feniletil] amino-4-pi imidil) -2- ( 4 -metil -piperidin-1-il) oxazol ; 4- ( -Fluorofenil) -5-(2-[l-(S)-feniletil] amino-4-pirimidil )-2-(4~etil-pipe razin-1-il) oxazol; 4-(4-Fluorofenil)-5-(2-[l-(S) -feniletil] amino-4 -pirimidil) -2-N, -dietil-amino-oxazol ; 4- (4-Fluorofenil)-5-(2-[l- (S) -feniletil] amino-4 -pirimidil . -2- (4-NH-piperidin-l-il) oxazol; 4- ( -Fluorofenil) -5- (2-[l- (S) -feniletil] amino- 4-pirimidil )-2-(4-N-acetil-piperidin-l-il)oxazol; 4- (4 -Fluorofenil) -5- (2-[l- (S) -feniletil ] amino- 4-pirimidil ) -2- (4-piridil) oxazol; 4- (4 -Fluorofenil) -5-(2-[l-(S) -feniletil] amino-4-pirimidi 1 ) -2- (1 -piperazinil) oxazol; 4- (4 -Fluorofenil) -5-(2-[l-(S) -feniletil] amino- 4 -pirimidil ) -2- ( l-amino- 1-metil) etiloxazol; 4- ( -Fluorofenil) -5- (2- [1- (S) -feniletil] amino- -pirimidil) -2- (l-hidroxi-4-metilpiperidin~l-il) oxazol; 4- (4-Fluorofenil) -2- (1-hidroxi- -metil) piperidin-1-il) -5- (2- [ciclopropi1-metil] amino- -piridil) oxazol ; 4-(4-Fluorofenil) -2- (4-NH-piperidin-l-il ) -5- (2- (1- (S) -feniletil) amino-4-piridil) oxazol; 4- (4 -Fluorofenil) -2- ( 4-NH-piperidin-l -i 1 ) -5- (2-ciclop opi lme ilamino-4 -piridil) oxazol; 4- (4 -Fluorofenil) -2- (4-N- (2-hidroxi-2-metil) propiIpiperidin- 1-il ) -5- ( 2-ciclopropiImetilamino-4-pir di 1.) oxazol ;^. / 4- (4-Fluorofenil) -5- (2-ciclopropilmetilamino-4-pirimidil ) -2- (4-NH-piperidin-l-il) oxazol; 4- (4- luorofenil) -2- (l-hidroxi-4-etil)piperidin-l-il) -5- (2-ciclohexilamino-4-piridil) oxazol; 4- (4 -Fluorofenil) -2-(l-hidroxi-4-etil)piperidin-l-il) -5- ( 2-ciclopropilamino-4-piridil ) oxazol; 4~(4-Fluorofenil)-2-(4-N- ( 2-hidroxi-2-met il ) propi 1-piperidin-1-il) -5- (2-ciclohexilamino-4-piridil ) oxazol; 4- (4- luorof nil) -2- (4-N- ( 2-hidroxi -2 -me til ) propi 1 -piperidin-1-il) -5- ( 2-ciclopropilamino-4 -piridil ) oxazol; 4-(4-Fluorofenil)-2-(4-N- (2-hidroxi-2-me il ) propi 1 -piperidin-1-il) -5- (2- (1-(S) -feniletil) amino-4 -pirimidil) oxazo 4- (4-Fluorofenil) -2- ( 4 -NH-piperidin-1-il ) -5- (2-cicl hexilamino-4-pi ridil ) oxazol, y 4- ( -Fluorofenil) -2- (4-N- ( 2-hidroxi-2-met il ) propil-piperidin-1-il) -5- (2- (1- (S) -feniletil) amino-4 -piridil ) oxazol . En una modalidad particular adicional, la invención proporciona un 1- [ 4-pirimidilo- (2-sustituido) ] -2-fenil-imidaz de la fórmula I, o un éster farmacéuticamente aceptable y dis ciable del mismo, o una sal de adición de ácido del mismo. (L numeración de los átomos del anillo de imidazol se muestra má adelante en la fórmula III) . Por consiguiente, en las modalidades particulares to davía adicionales, la invención proporciona un compuesto de la í ula III : / R25 en donde : W es -NR^-Y-, -0- ó -S-, en donde R», es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbon cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a átomos de carbono-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, arilo 6 a 18 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 18 átomos de ca bono, aralquilo de 7 a 19 átomos de carbono, o heteroaralqui de 4 a 19 átomos de carbono, e -Y- es alquileno de 1 a 4 átom de carbono o un enlace directo; R22 es fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes, cada uno de los cuales se selecciona independientemente a partir de halógeno, CF3, ciano, amido, o tioamido , carboxilato o tiocarboxilato, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o NH2 que está opcionalmente sustituido por mono- o di -N-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R23 es H, halógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbo-no, alquenilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 18 átomos de carbono, arilo de 6 a 18 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 18 átomos de carbono, o metilenaminoguanidinilo (es decir, -CH=?-?H-C ( H) .?H2) , cada uno de los cuales puede estar opcio-nalmente sustituido por hasta cuatro sustituyentes seleccionados por separado a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, carboxilo, carbonilo opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o por alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino opcionalmente sustituido por mono- o di-?-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o por N-heterociclilo que contiene de 5 a 7 átomos del anillo, y que opcionalmente con-tiene un heteroátomo adicional; R25 es arilo de 6 a 18 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 18 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por hasta 4 sustituyentes seleccionados por separado a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o amino opcionalmente sustituido por mono- o di-N-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o por N-heterociclilo que contiene de 5 a 7 átomos del anillo, y que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional, y esteres farmacéuticamente aceptables y dosociables del mismo, y sales de adición de ácido del mismo. Cuando R23 es arilo, es de preferencia fenilo opcio-nalmente sustituido, por ejemplo por hasta dos sustituyentes, seleccionados por separado a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, halógeno, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, carboxilo, carbonilo opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a- 6 átomos de carbono o por alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino opcionalmente sustituido por mono- o di-N-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o por N-heterociclilo que contiene de 5 a 7 átomos del anillo, y que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional . Cuando R23 es heteroarilo, es de preferencia piridilo (por ejemplo, 4-piridilo ó 3 -piridilo) , pirimidilo, tienilo, furilo, o benzofurilo, cada uno opcionalmente sustituido, p ejemplo por hasta dos sustituyentes, seleccionados por separa a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmen sustituido por hidroxilo, halógeno, alcoxilo de 1 a 4 átomos carbono, carboxilo, carbonilo opcionalmente sustituido por a quilo de 1 a 6 átomos de carbono o por alcoxilo de 1 a 6 átom de carbono, amino opcionalmente sustituido por mono- o di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o por N-heterociclilo q contiene de 5 a 7 átomos del anillo, y que contiene opciona mente un heteroátomo adicional. Cuando R3 es cicloalquilo, es de preferencia cicloa quilo de 3 a 8 átomos de carbono, especialmente de 5 a 6 átom de carbono (por ejemplo ciciohexilo), opcionalmente sustituid por ejemplo por uno o dos sustituyentes, seleccionados por s parado a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halóg no, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, o amino o cionalmente sustituido por mono- o di-N-alquilo de 1 a 4 átom de carbono. Cuando R23 es heterocicloalquilo, es de preferencia heterociclilo que contiene de 5 a 7 átomos del anillo, y q contiene opcionalmente un heteroátomo adicional, por ejemplo u O, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo por hasta d sustituyentes, seleccionados por separado a partir de alqui de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidr xilo, halógeno, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, carboxil carbonilo opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 6 átom de carbono o por alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino o cionalmente sustituido por mono- o di-N-alquilo de 1 a 4 átom de carbono, o por N-heterociclilo que contiene de 5 a 7 átom del anillo, y que contiene opcionalmente un heteroátomo adici nal . Cuando R2j es arilo, es de preferencia fenilo. Cuan R25 es cicloalquilo, es de preferencia cicloalquilo de 3 a átomos de carbono, por ejemplo ciclopropilo, ciclopentilo, c clohexilo, o cicioheptilo. R2s puede estar insustituido o su tituido, convenientemente monosustituido, por ejemplo feni convenientemente meta- o para- sustituido, por halógeno, alqu lo de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 10 átomos carbono, hidroxilo, o -NR.Rg, en donde R y Ra son independie temente H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a átomos de carbono, heteroarilo de 6 a 10 átomos de carbon aralquilo de 7 a 11 átomos de carbono, o heteroaralquilo de 7 11 átomos de carbono. Cuando Y es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, de preferencia alquileno de 1 a 2 átomos de carbono, y está o cionalmente sustituido, por ejemplo por alquilo de 1 a 4 átom de carbono (por ejemplo metilo), halógeno, hidroxilo, alcoxil o amino. De una manera más preferible, R22 es fenilo sustitu do, de preferencia mono- o di-sustituido, por halógeno o por grupo que contenga halógeno, por ejemplo 4-fluorofen-l-ilo, 3-CF3, 3-Cl, ó fenilo 3, 4-difluoro-sustituido. De una manera más preferible, R23 es H, halógeno, quilo de 1 a 6 átomos de carbono, vinilo, fenilo, piridilo, :> rimidilo, benzofurilo, furilo, tienilo, morfolinilo, piperii nilo, nortropanilo, piperazinilo, metilenaminoguanidinilo, o mono- o di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, cada uno los cuales está opcionalmente sustituido, por ejemplo por has dos sustituyentes, seleccionados por separado a partir de al quilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido p halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, ca boxilo, carbonilo opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a átomos de carbono o por alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbon amino opcionalmente sustituido por mono- o di-N-alquilo de 1 4 átomos de carbono, o por N-heterociclilo que contiene de 5 7 átomos del anillo, y que opcionalmente contiene un heteroát mo adicional . De preferencia X es -NH-Y'-, -0- ó -S-, en donde es -CHt-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)- o un enlace directo. En partic lar, X es -NH-CH (CHH) -. Por consiguiente, en las modalidades preferidas, invención proporciona un compuesto de la fórmula III': en donde : R'25 es fenilo o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de car bono, cada uno de los cuales está opcionalmente monosustituid por halógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxilo d 1 a 10 átomos de carbono, hidroxilo, trihalometilo, o -NR7R8 , en donde R7 y R8 son independientemente H, alquilo de 1 a átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, heteroa rilo de 6 a 10 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 11 átomos d carbono, ó heteroaralquilo de 7 a 11 átomos de carbono; Rio es halógeno, CF3, ciano, amido, tioamido, amino alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R'23 es H, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, vini lo, fenilo, piridilo, pirimidilo, benzofurilo, furilo, tienilo, morfolinilo, piperidinilo, nortropanilo, piperazinilo, metile naminoguanidinilo, o ?-mono- o di-alquilamino de 1 a 4 átomo de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustitu do, por ejemplo por hasta dos sustituyentes, seleccionados p separado a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opci nalmente sustituido por hidroxilo, halógeno, alcoxilo de 1 a átomos de carbono, carboxilo, carbonilo opcionalmente sustitu do por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o por alcoxilo de 1 6 átomos de carbono, amino opcionalmente sustituido por mono-di-N-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o por N-hetei ocicli que contiene de 5 a 7 átomos del anillo, y que opcionalmen contiene un heteroátomo adicional y W es -NH-Y'-, -O- ó -S-, en donde Y' es -CH„.-, -CH CH2-, -CH(CH3)- o un enlace directo, y esteres farmacéuticamente aceptables y disociabl del mismo, y sales de adición de ácido del mismo. De preferencia, R'2i está insustituido o monosustitu do por halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por eje plo metilo) , alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemp metoxilo), hidroxilo, o CF3. De preferencia, R';3 es halógeno, vinilo, fenilo, piridilo, p rimidilo, benzofurilo, furilo, tienilo, piperidinilo, norlrop nilo, o metilenaminoguanidinilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido, por ejemplo por hasta dos sustituye tes, seleccionados por separado a partir de alquilo del a átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, hal geno, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, carboxilo, rarboni opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 6 átomos de carbo o por alcoxilo de l a ß átomos de carbono, amino opcionalmen sustituido por mono- o di-N-alquilo de 1 a 4 átomos de carbon o por N-heterociclilo que contiene de 5 a 7 átomos del anill y que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional. De preferencia Rio es halógeno, por ejemplo F ó CF3. De preferencia W es -NH- ' ' ' , en donde Y' ' ' es -CH(CH3)- ó un enlace directo. La invención incluye los siguientes compuestos de fórmula III: 3-Bromo-2-( 4-f luorofenil )-l- (2- [1- (S) -feniletil] -amino-4-pirimídil) imidazol ; -Bromo-2- ( -f luorometilfenil . -1- (2-ciclohexilamino- 4-pirimidil ) imidazol ; 4 -Bromo-2- ( 3-tri f luorometilfeni' 1 ) -1- (2-ciclopentil- amino-4-pirimidil ) imidazol; 4-Bromo-2- ( 3-trifluorometilfenil ) -1- (2-ciclopropil- amino-4-pirimidil ) imidazol; 2- ( 4-Fluorofenil ) -4- ( l-metil-4-hidroxipiperidin-4- il)-l-(2-[l-(S)-fenil-etil] ami no- -pi r imi dil ) imidazol ; 2- (4 -Fluorofenil )-l- (2- [1- (S) -fenil -etil] amino-4- pirimidil) -vinilimidazol ; 2- (4-Fluorof_enil )-l-(2-[l-(S) -fenil -etil] amino- - piri idil) 4- ( -piridil) -imidazol; 2- (4 -Fluorofenil) -l-(2-[l-(S) -fenil -etil] a i no- -pirimidil) 4- (2-piridil) -imidazol; 2-(4- Fluorofenil) -l-(2-[l-(S) -fenil-etil] amino-4-pirimidil) 4- (3-piridil) -imidazol; 2-{4- Fluorofenil)-!- (2- [1- (S) -fenil-etil] amino-4-pirimidil) 4- (2-tienil) -imidazol; 2-(4- Fluorofenil) -l-(2-[l-(S) -fenil-etil] amino-4-pirimidil) 4- (2-furil) -imidazol; 2-(4- Fluorofenil) -l-(2-[l-(S) -fenil-etil] amino-4-pirimidil) 4- (2-amino) pirimidilimidazol; 2- (4- Fluorofenil) -l-(2-[l-(S) -fenil-etil] amino- -pirimidil) 4- (2-hidroxi) pirimidilimidazol; 2-(4- Fluorofenil) -1- (2- [1- (S) -fenil-etil] amino-4-pirimidil) 4- ( 2 -N-morfolinil) pirimidilimidazol; 2- (4- Fluorofenil) -l-(2-[l-(S) -fenil-etil] amino- 4-pirimidil) -4- (3-tienil ) - imidazol; 2-(4- -Fluorofenil) -l-(2-[l-(S) -fenil-etil] amino- -pirimidil) • -4- (2-benzofuril) imidazol; 2-(4- Fluorofenil ) -1- (2-[l- (S) -fenil-etil ] amino-4-pirimidil ) - -4- (5-clorotiofen-2-il) imidazol; 2-(4- Fluorofenil) -l-(2-[l-(S) -fenil-etil ] amino- • pirimidil) -4- (4 -metoxifenil) imidazol; 2-(4- Fluorofenil) -l-(2-[l-(S) -fenil-etil] amino-4-pirimidil ) - -4- (4-fluorofenil) imidazol; 2-(4- Fluorofenil) -l-(2-[l-(S) -fenil-etil] amino-4 -pirimidil) • •4- (3-cloro-4-fluorofenil) imidazol; 2- (4 -Fluorofenil) -1- (2-[l- (S) -fenil-etil] amino-4-pirimidil) -4- (3-clorofenil) imidazol; 2- (4 -Fluorofenil) -l-(2-[l-(S) -fenil-etil] amino- -pirimidil) -4 -metilenaminoguanidinil -imidazol; 2- (4-Fluorofenil)-l- (2- (1- (S) -fenil-etil) amino- 4 -pirimidil) -4- (4-etoxicarbonil) piperidin- 1-il-imida zol ; 2- (4-Fluorofenil) -1- (2- (1- (S) -fenil-etil) amino-4 -pirimidil) -4 -piperidin- 1-il-imidazol ; 2- (4 -Fluorofenil)-!- (2- (1- (S) -fenil-etil) amino- -pirímidil) -4- ( 4-f?imil ) -piperidin-'l-il-imidazol ; 2- (4-Fluorofenil)-l- (2- (1- (S) -feniletil ) amino-4 -pirimidil) -4 - ( 4- ( 2-hidroxi-2-metil ) propiIpiperidin- 1-il-imidazol ; 2- (4 -Fluorofenil) -1- (2- (1- (S ) -feniletil ) amino- -pirimidil) -4- (4 -metil ) -piperidin-1-il-imida zol ; 2- (4-Fluorofenil) -l-(2-(l-(S) -feniletil) amino-4 -pirimidil) -4- ( l-hidroxi-4-terbutiloxicarbonil )piperidin-l-il-imidazol; 2- (4-Fluorofenil) -l-(2-(l-(S) -feniletil) amino- 4-piri idil) -4- (1-hidro i) piperidin-1-il-imidazol ; 2-(4-Fluorofenil)-l-(2-(l- (S) -feniletil) amino-4-pirimidil) -4- (3a-hidroxi-N-terbutiloxicarbonilnortropan-3b il) imidazol; 2- (4-Fluorofenil) -4- (l-metil-4-hidroxipiperidin-4-il) -1- (2-ciclohexilamino-4-pirimidinil) imidazol; 2- (3-Trifluorometilfenil) -4- ( l-metil-4-hidroxipiperi din-4-il) -1- (2-ciclopropilamino- -pirimidil ) imidazol; 2- (3-Trifluorometilfenil) -4- (l-metil-4-hidroxipiperi din-4-il) -1- (2-ciclopentilamino-4-pirimidil ) imidazol; 2- (4 -Fluorofenil)-!- (2-ciclopentil )amino-4-pirimi- dil) -4- (4- (2-hidroxi-2-metil) propilpiperidin-1-il-imidazo 2- (4 -Fluorofenil) -l-(2-(l-(S) -feniletil) amino-4- pirimidil) -4- (3a-hidroxi-nortropan-3b-il) imidazol, y 2-(4-Fluorofenil)-l- (2-(l-(S) -feniletil ) amino-4- pirimidil) -4- (4-acetil) piperidin-1-il-imidazol . Se apreciará que, cuando Y es alquileno sustituid los compuestos de las fórmulas II y III contienen cuando men un átomo de carbono asimétrico dentro de esta fracción de a quileno. Los diaestereoisómeros y enantiómeros resultantes e tan abarcados por la presente invención. De preferencia, s embargo, por ejemplo para uso farmacéutico de acuerdo con invención, los compuestos de las fórmulas II - III se propo cionan en una forma epimérica pura o sustancialmente pura, p ejemplo como composiciones en donde los compuestos están pr sentes en una forma que comprende cuando menos el 90 por cie to, por ejemplo de preferencia cuando menos el 95 por ciento un solo epímero (es decir, que comprende menos del 10 por cie to, por ejemplo de preferencia menos del 5 por ciento de otr formas epiméricas). Los compuestos epiméricos preferidos las fórmulas II y III se describen posteriormente en la prese te, en los ejemplos. En la presente descripción , los términos tales co "heteroarilo de 3 a 18 átomos de carbono, heteroaralquilo de a 19 _átomos de carbono, y heterocicloalquilo de 3 a 18 átom de carbono", denotan sustituyentes de heteroarilo, heteroara quilo, o heterocicloalquilo, que comprenden cuando menos 3 át mos del anillo, cuando menos uno de los cuales es un heteroát mo, por ejemplo N, 0 ó S, y que en el caso de los grupos het roaralquilo de 4 a 19 átomos de carbono están unidos por med de una fracción de alquileno que comprende cuando menos un át mo de carbono. También en la presente descripción, el térmi "heteroarilo" incluye las fracciones cíclicas insaturadas q contienen heteroátomos, incluyendo furilo, benzofurilo, tien lo, y similares. Los oxazoles e imidazoles novedosos de la invenció en particular los compuestos de las fórmulas II, II', III, III', y los compuestos específicos enlistados anteriorment son referidos posteriormente en la presente como los "Agent de la Invención". Los agentes de la invención que comprenden grupos h droxilo libres, también pueden existir en la forma de estere por ejemplo esteres farmacéuticamente aceptables y fisiológic mente disociables, y como tales, se incluyen dentro del alcan de la invención. Estos esteres farmacéuticamente aceptables preferencia son derivados de éster de profármaco, siendo ést convertibles mediante solvólisis o disociación bajo condicion fisiológicas, hasta los Agente de la Invención correspondie tes, que comprenden grupos hidroxilo libres. Los esteres profármaco farmacéuticamente aceptables adecuados son aquéll derivados a partir de un ácido carboxílico, un monoéster ácido carbónico, o un ácido carbámico, convenientemente los e teres derivados a partir de un ácido alcanoico inferior opci nalmente sustituido, o de un ácido arilcarboxílico. Los Agentes de la Invención también pueden existir la forma de sales, por ejemplo sales farmacéuticamente acept bles, y como tales, se incluyen dentro del alcance de la inve ción. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las s les de adición de ácido con ácidos convencionales, por ejemp ácidos minerales, por ejemplo ácido clorhídrico, ácido sulf rico o fosfórico, o ácidos orgánicos, por ejemplo ácidos carb xílicos o sulfónicos alifáticos o aromáticos, por ejemplo ác dos acético, propiónico, succínico, glicólico, láctico, málic tartárico, cítrico, ascórbico, maleico, fumárico, hidroximale co, pirúvicLO, pamoico, metansulfónico, toluensulfónico, naft lensulfónico, sulfanílico, o ciclohexilsulfárnica; también am noácidos, tales como arginina y lisina. Para los compuestos la invención que tienen grupos ácidos, por ejemplo un gru carboxilo libre, las sales farmacéuticamente aceptables tambi representan sales de metales o de amonio, tales como sales metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, por ejemplo s les de sodio, potasio, magnesio, o calcio, así como sales amonio, que se forman con amoníaco o aminas orgánicas adecu das . Los Agentes de la Invención de la fórmula II' en donde R'13, R'15, Rio? y Z son como se definier anteriormente, y " es -NH-, se pueden preparar mediante reacción del compuesto precursor correspondiente de la fórmu IV ó IV : en donde R'13 y Rio son como se definieron anterio mente, con el derivado de R'?5-NH correspondiente. Por eje plo, la reacción se puede realizar poniendo a reflujo los rea tivos en un solvente orgánico, por ejemplo dicloroetano, p ejemplo en la presencia de dietoxitrifluoroborano . Después, se desea, el compuesto de la fórmula II" obtenido se puede co vertir en un compuesto adicional de la fórmula II", o se pue tratar de otra manera según se requiera. El compuesto precursor de la fórmula IV se _ pue preparar mediante la oxidación controlada del 5 (2-tiometi 1-pirimidil) -4-fenilimidazol correspondiente, por ejemplo e pleando un agente oxidante, tal como mCPBA (ácido met cloroperbenzoico) , convenientemente en un solvente orgánic tal como cloruro de metileno. El compuesto de 5- ( 4-pirimidil pi ridil ) -4-feniloxazol correspondiente se puede preparar p niendo en contacto el compuesto precursor de acetofenona c rrespondiente de la fórmula V ó V : en donde Ri0 es como se define anteriormente, con u amida correspondiente de la fórmula RlljC(0)NH2, normalmente temperatura elevada. Los compuestos de las fórmulas V y V pueden preparar mediante bromación de la acetofenona correspo diente, por ejemplo 2- (2- iometil-4-pi imidil) acetofenona . precursor de acetofenona se puede preparar mediante la reacci de la N-metoxi-N-metilbenzamida correspondiente con la pirimi dina correspondiente, por ejemplo 4-metil-2- (tiometil) pirimidi na, por ejemplo en un solvente orgánico que contenga tetrahi drofurano, con enfriamiento. Por consiguiente, en un aspecto adicional, la inven ción incluye un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula II": en donde R'13, R'is, Rio, y Z son como se definiero anteriormente, y W" es -NH-, el cual comprende: hacer reaccionar el compuesto precursor correspon diente de la fórmula IV ó IV: en donde R ' 13, io y Z son como se def inieron ante riormente, con la amina R'i5-NH2 correspondiente, y después, se desea, convertir el compuesto de la fórmula II" obtenido un compuesto adicional de la fórmula II", o un éster farmac ticamente aceptable y disociable del mismo, o en una sal adición de ácido del mismo. Los Agentes de la Invención de la fórmula III": en donde R'23/ R'2s, y Rio son como se definieron ant riormente, y W'' es -NH- u -O-, se pueden preparar mediante reacción del compuestos correspondiente de la fórmula I" donde R ' 23 es halógeno, por ejemplo Br, con la cetona R ' 23 rrespondiente, o el precursor de R'23 activado, por ejemplo precursor de R'¿3 activado por tri-alquilestanilo . Por ej pío, la reacción se puede realizar, por ejemplo en la presen de un agente reductor, tal como BuLi o PdCl2 (PPh3) 2, poniendo reflujo los reactivos, y/o con enfriamiento, en un solvente gánico, según sea apropiado. Después, si se desea, el compu to de la fórmula III" obtenido se puede convertir en un c puesto adicional de la fórmula III", o se puede tratar de ot manera, según se requiera. El compuesto de la fórmula III" en donde R ' 23 es hal geno, por ejemplo Br, se puede preparar mediante la reacci del compuesto precursor correspondiente de la fórmula VI : en donde Rio es como se definió anteriormente, con derivado de R'2s-NH2 ó R'25~OH correspondiente. Por ejemplo, reacción se puede realizar poniendo a reflujo los reactivos un solvente orgánico, por ejemplo dicloroetano, por ejemplo la presencia de dietoxitrifluoroborano . El compuesto de 1 (2-tiometil-4-pi rimidil ) -2-fenil-bromo-imidazol correspondiente, se puede preparar mediante reacción del compuesto de 2-fenil-4-bromo-imidazol correspo diente con 4-cloro-2-tiometilpirimidina, por ejemplo en la pr sencia de KN(TMS)2, en un solvente orgánico, tal como dimeti formamida. El compuesto de 2-fenil-4-bromo-imidazol se pue obtener mediante la remoción del trimetilsilanil-etoximetilo partir del compuesto de l-trimetilsilanil-etoximetil-2-fenil-4 bromo-imidazol correspondiente, que a su vez se puede prepar a partir del compuesto de 4,5-dibromo, que a su vez se pue preparar mediante fenilación del compuesto conocido, 2,4,5 tribromo-1- (2-trimetilsilanil-etoximetil) imidazol (Tetrahedr Letters (1998), 39(29), 5171-5174); por ejemplo como se descri be posteriormente en la presente, en los ejemplos. Por consiguiente, en un aspecto adicional, la inve ción incluye un proceso para la preparación de un compuesto la fórmula III": en donde R'2 , R'25, y Rio son como se definieron ant riormente, y W ' ' es -NH- u -O-, el cual comprende hacer rea cionar un compuesto correspondiente de la fórmula III", en do de R'23 es halógeno, por ejemplo Br, con la cetona R'2j corre pondiente, o el precursor de R'23 activado, por ejemplo el pr cursor de R!23 activado por tri-alquilestanilo, y después, se desea, convertir el compuesto de la fórmula I" obtenido, un compuesto adicional de la fórmula III", o en un éster farm céuticamente aceptable y disociable del mismo, o en una sal adición de ácido del mismo. Los procesos alternativos para la preparación de l Agentes de la Invención se describen en los Ejemplos, y se i cluyen dentro del alcance de la presente invención. La síntesis de los Agentes de la Invención se describe adicionalmente en los siguientes Ejemplos.
EJEMPLOS Ejemplo 1: 4- (4-fluorofenil-5- (2- [1- (S) -feniletil] -amino-4-pirimidil) -2-N-morfoliniloxazol a) 4-fluoro-2- (2 -tiometil-4-pirimidil) aceto-fenona Se agrega n-BuLi (10 mililitros de una solución 1.6 M en hexano; 12 milimoles) , a -78°C, a una solución de diisopropilamina (2.48 mililitros; 17 milimoles) en tetrahidrofurano (15 mililitros), y se agita durante 5 minutos. Se agrega por goteo 4-metil-2- (tiometil) irimidina (2 gramos; 14.5 mili-moles) disuelta en tetrahidrofurano (2 mililitros) , y se agita durante 30 minutos a -78°C. Se disuelve 4-fluoro-N-metoxi -N-metilbenzamida (2.66 gramos; 14.5 milimoles) en tetrahidrofurano (3 mililitros) , y se agrega lentamente a la mezcla de reacción. La mezcla se calienta a la temperatura ambiente dentro de 45 minutos, y se vierte en agua, y se extrae con acetato de etilo 3 veces. Las fases orgánicas combinadas se secan sobr Na2SO,_, y se evaporan a sequedad para producir 2.5 gramos (6 por ciento) de cristales amarillos después de la recristaliza ción a partir de terbutilmetiléter/hexano . 1H-R N (200 MHz CDCl3) : 3.00 (s, 3H) ; 6.30 (s, ÍH; vinil-H de enol); 7.00 (d, ÍH) ; 7.50 (dd, 2H) ; 8.20 (dd, 2H); 8.7 (d, 2H) Debido al tautomerismo del ceto-enol dependiente del pH, las señales pueden estar duplicadas. b) 4-Fluoro-2-bromo -2- (2-tiometil-4-pirimidil) aceto fenona Se agrega bromo (1.22 gramos, 7.6 milimoles) en áci acético (5.6 mililitros) a una solución de 4-fluoro-2- (2-tiome til-4-pirimidil) acetofenona (2 gramos; 7.6 milimoles) en áci acético (40 mililitros). El precipitado inicialmente espe casi se disuelve después de 20 minutos, se filtra, y el filtr do se evapora a sequedad. El residuo se recupera en una sol ción saturada de NaHC03, y se extrae tres veces con terbutilme tiléter. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04 y se evaporan a sequedad para producir 2.6 gramos (100 p ciento) de un aceite castaño, el cual se utiliza en el siguien te paso sin purificación. c) 4- (4-Fluorofenil) -5- ( [2-tiometil] -4-pirimidil) -2 N-morfoliniloxazol se mezclan 4-fluuoro-2-bromo-2- (2-tiometil-4 pirimidil ) acetofenona (682 miligramos; 2 milimoles) y amida de ácido morfolin-4-carboxílico (J. Org. Chem. 1987, 52, 3426 (3.9 gramos; 30 milimoles) y se calientan a 150°C como una fu sión durante 4 minutos. La mezcla de reacción se divide e tricloruro de metileno y ?a2C03 2 ?. La capa acuosa se extra dos veces con cloruro de metileno. Las fases orgánicas combi nadas se lavan con agua, se secan sobre ?a2S04, se filtran, se evaporan a sequedad para dar un sólido, el cual se purific mediante recristalización a partir de acetona/hexano, para pro ducir el compuesto del título como cristales incoloros (140 mi ligramos; 19 por ciento) . 1H-RM? (400MHz; CDC13) : 3.60 (dd, 4H); 3.78 (dd, 4H) 6.92 (d, ÍH); 7.02 (dd, 2H) ; 7.90 (dd, 2H) ; 8.32 (d, ÍH) . MS (m/z) El: 372 (M+, 100) . di 4- (4 -Fluorofenil) -5 - ( [2 -metilsulf inil] -4-pirimidil) -2 -N-morfoliniloxazol El 4- (4-fluorofenil) -5- ( [2-tiometil] -4-pirimidil) -2-N-morfoliniloxazol (135 miligramos; 0.365 milimoles) se disuelve en cloruro de metileno, se enfria a se 0°C, y se trata con mCPBA (100 miligramos; 0.49 milimoles) durante 15 minutos. La mezcla de reacción se vierte sobre una solución saturada de Na2C03 , y se extrae con acetato de etilo 3 veces. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre ?a2S0 , se filtran, y se evaporan a sequedad, produciendo el compuesto del titulo como una espuma amarilla (140 miligramos; 95 por ciento) , la cual se utiliza para el siguiente paso sin mayor purificación. e) 4- (4-Fluorofenil) -5- (2- Fl- (S) -feniletil] mino-4-pirimidil) -2-?-morfolifloxazol El 4- ( -fluorofenil) -5- { [2-metilsulfinil ] -4 -pirimi dil) -2-N-morfoliniloxazol (140 miligramos; 0.36 milimoles), 1- (S) -feniletilamina (0.7 mililitros) se calientan a 120°C du rante 2 horas. Después de la evaporación de la amina, el pr ducto se purifica mediante HPLC de preparación sobre LiChros pher RP-18 (Sistema HPLC Gilson; tubo de columna; 125 milím tros por 25 milímetros de diámetro interno) , con MeCN/agua co sistema de elución, 40:60 a 100:0 como gradiente, y una veloci dad de flujo de 10 mililitros/minuto, para dar el producto d título como una espuma incolora (75 miligramos; 44 por ciento) 1H-RMN (400MHz; DMSO-d6) : mezcla de rotámeros. 1.41 (bd, 3H) ; 3.50-3.60 (bs, 4H) ; 3.68-3.76 (bs, 4H) ; 4.81-5.10 {bs, ÍH) ; 6.71 (d, ÍH) ; 7.00-7.30 (m, 7H) ; 7.58 (bs, ÍH, NH); 7.93-8.16 (bs, 2H) ; 8.23 (d, 1H) . MS (m/z) El: 445 (M+, 100); 430 (50); 359 (10). Ejemplo 2: 4- (4-Fluorofenil) -5- (2- [1- (S) -feniletil] amino-pirimidi1) -2-N-piperidiniloxazol a) 4- (4-Fluorofenil) -5- ( [2-tiometil] -4-pirimidil) -N-piperidiniloxazol La 4-fluoro-2~bromo-2- (2-tiometil-4-pirimidil) acet fenona (682 miligramos; 2 milimoles), y la amida del ácido p peridin-N-carboxílico (Pharmazie 1989, 44, 225) (3.9 gramos; milimoles), se mezclan y se calientan a 155°C como una fusi durante 5 minutos. La mezcla de reacción se divide entre cl ruro de metileno y Na2C03 2N. La capa acuosa se extrae dos v ces con cloruro de metileno. Las fases orgánicas combinadas lavan con agua, se secan sobre Na2S04, se filtran, y se evap ran a sequedad para dar un sólido, el cual se purifica median recristalización a partir de TBME, para producir el compues del titulo como cristales incoloros (210 miligramos; 28 p ciento) . MS (m/z) El: 370 (M+, 100) . b) 4- (4-Fluorofenil) -5- (2- [1- (S) -feniletil] amino-pirimidil) -2-N-piperidiniloxazol El 4- (4-Fluorofenil) -5- ( [ 2-me isulfinil ] -4-pirim dil) -2-N-piperidiniloxazol (preparado en analogía al inter diario lb) (220 miligramos; 0.566 milimoles) y 1-(S) feniletilamina (0.9 mililitros) se calientan a 120° C durante hora. Después de la evaporación de la amina, el producto se p rifica mediante cromatografía con Si02 (acetona/ciclohexilami 5/95) para producir el compuesto del título como cristales am rillos (135 miligramos; 56 por ciento) . 1H-RMN (400MHz; DMSO-d6) : mezcla de rotámeros. 1. (d, 3H) ; 1.60 (s, 6H) ; 3.55 (s, 4H); 4.83-5.05 (bs, ÍH); 6. (d, ÍH) ; 7.03-7.31 (m, 7H) ; 7.53 (bs, ÍH, NH) ; 7.92-8.15 (b 2H) ; 8.23 (d, 1H) . MS (m/z) El: 443 (M+) ; 428 (40).
Los siguientes compuestos de los Ejemplos 3 a 7 preparan de una manera análoga a los compuestos de los Ejemp 1 y 2: Ejemplo 8: 4- (4-Fluorofenil) -5- (2- [1- (S) -feniletil] amino-4 pirimidil) -2- (4-NH-piperidin-l-il) oxazol El 4- (4 -Fluorofenil) -5-(2-[l-(S) -feniletil] amino-pirimidil) -2- (4-terbutiloxicarbonilpiperidin-l-il) oxazol (65 miligramos; 1.19 milimoles, el producto del Ejemplo 7 anterior se agita en EtOH/HCl concentrado (1:1; 24 mililitros) durant 30 minutos, luego se vierte sobre una solución saturada d Na2C0 y se extrae con acetato de etilo tres veces. Las fase orgánicas combinadas se lavan con agua, se secan sobre Na^SO^ se filtran, y se evaporan a sequedad para dar un sólido, el cu al se purifica mediante recristalización a partir de TBME, par producir la sal de HCl del compuesto del título como cristale incoloros (180 miligramos; 33 por ciento) .1H-RMN (400MHz; DMSO-d6) sal de HCl; mezcla de rotámeros: 1.4 (bs, 3H) ; 1.93-2.08 (m, 2H) ; 2.19-2.31 (m, 2H) ; 2.98-3.11 (m 2H) ; 3.28-3.48 (m, 3H) ; 4.75-5.25 (bs, ÍH) ; 6.82 (bs, ÍH) 6.98-7.43 (m, 7H); 7.82 (d, ÍH); 7.90-8.22 (m, 2H) ; 8.38 (bs 1H) ; 8.95 (bs, 2H, NH2) MS (e/z) El: 443 (M+); 387 (80); 105 (100). E emplo 9 4- (4-Fluorofenil) -5- (2-ciclopropilmetila ino-4 pirimidil) -2- (4-NH-piperidin-l-il) oxazol El 4- (4-fluorofenil) -5- ( 2 -ciclopropi lmetilamino-pirimidil) -2- (4-terbutiloxicarbonilpiperidin-l-il) oxazol (pre parado en analogía con el ejemplo 7 (1.12 gramos; 2.27 milimo les), se disuelve a 0°C en CH2Cl2/CF3COOH (8 mililitros; 1:1), se agita durante 10 minutos a 10-15°C. La mezcla de reacció se vierte sobre NaOH 2N frío; el sólido precipitado se filtra se recristaliza a partir de EtOH/hexano, para dar el compuest del título (775 miligramos; 87 por ciento) como cristales inco loros . 1H-RMN (400MHz; CDC13) : 0.20 (bs, 2H); 0.53 (bd 2H); 1.03 (bs, ÍH) ; 1.82-1.98 (m, 2H) ; 2.15 (bd, 2H) ; 2.80 (bt 2H); 3.02-3.12 (m, ÍH); 3.12-3.30 (m, 4H); 5.24 (bs, ÍH, NH) 6.86 (d, ÍH); 7.12 (t, 2H); 8.05 (bs, 2H); 8.32 (d, ÍH) . MS (e/z) Cm/ES-: 392.1 (M-H, 100). MS (e/z) Cm/ES+: 394.0 (MHf 100) .
Ejemplo 10: 4- (4-Fluorofenil) -5- (2- [1- (S) -feniletil] amino-4 pirimidil) -2- (4-N-acetil-piperidin-l-il) oxazol El 4- ( -fluorofenil) -5- (2- [ 1- (S) -feniletil] amino- 4 pirimidil ) -2- ( 4-NH-piperidin-l-il) oxazol (44.4 miligramos; 0. milimoles), se disuelve en tetrahidrofurano/piridina (1.0 mililitros/O.5 mililitros), y se trata con cloruro de acetilo (0.007 mililitros; 0.1 milimoles) durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evapora y se divide entre acetato de etilo y Na2C03 2N. La fase acuosa se extrae tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua, se secan sobre Na2S0 , se filtran, y se evaporan a sequedad para dar una espuma, la cual se purifica mediante cromatografía con Si02 (acetona/hexano, 10/90 a 25/75) , para dar el compuesto del titulo (40 miligramos; 90 por ciento) . 1H-RM? (400MHz; DMSO-d6, 120 C) : 1.48 (d, 3H) ; 1.71-1.97 (m, 2H) ; 2.04 (s, 3H) ; 2.07-2.15 (m, 2H) ; 3.05-3.21 (bs, 2H) ; 3.21-3.30 (m, ÍH) ; 3.95-4.15 (bs, 2H) ; 5.03-5.11 (m, ÍH) ; 6.82 (d, 1H) ; 7.10 (d, ÍH, ?H) ; 7.18 (dd, 2H) ; 7.23-7.30 (m, 5H) ; 8.03 (dd, 2H) ; 8.35 (d, ÍH) . MS (e/z) El: 485 (M+) ; 470 (60); 442 (20); 387 (80); 105 (55).
Eiemplo 11; 4- (4-fluorofenil) -5- (2- [1- (S) -feniletill amino-4-pirimidil) -2- (4-piridil) -oxazol El 4- (4 -fluorofenil) -5-(2-[l-(S) -feniletil] amino-4 piri idil) -2- (4-NH-piperidin-l-il) oxazol (44.4 miligramos; 0. milimoles) se disuelve en xilenos (5 mililitros), y se trat con Pd/C al 10 por ciento (20 miligramos) a 125°C, mientras s sopla aire a través de la mezcla de reacción durante 12 horas La mezcla se filtra, se evapora a sequedad, y se purifica me diante cromatografía con Si02 (acetona/ciclohexano 20/80) par producir el compuesto del título como una espuma amarilla (1 miligramos; 23 por ciento) . MS (e/z) El: 437 (M+; 50); 422(60).
Ejemplo 12: 4- (4-fluorofenil) -5- (2- [1- (S) -feniletil] amino-4 pirimidil) -2- (1-piperazinil) oxazol El 4- (4-fluorofenil) -5- (2- [1- (S) -feniletil] amino-4 pirimidil ) -2- ( 4-etoxi-carbonilpiperazin-l-il ) oxazol (130 mili gramos; 0.251 milimoles) en CHC13 (2.6 mililitros) se trata co yoduro de trimetilsililo (0.113 mililitros; 0.83 milimoles) 60°C. Después de 3 horas, se agrega una segunda porción de yo duro de trimetilsililo (0.113 mililitros; 0.83 milimoles), y l reacción se calienta a 60°C durante 21 horas. Se agrega HCl 6 M en 1-propanol (3 mililitros) a la mezcla de reacción, se agita hasta que se termina la disolución, y luego se vierte sobre una solución saturada de Na2C03. La fase acuosa se extrae tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua, se secan sobre NaS0 , se filtran, y se evaporan a sequedad para dar una espuma, la cual se purificó mediante cromatografía con Si02 (TBME/MeOH/?H3 concentrado, 90/9/1 a 85/15/1.5) para dar el compuesto del título como una espuma amarilla (80 miligramos; 72 por ciento) . 1H-RMN (400MHz; DMS0-d6) . Mezcla de rotámeros: 1.40 (d, 3H) ; 2.79-2.83 (m, 4H) ; 3.52 (m, 4H) ; 4.80-5.05 (bs, 1H) ; 6. 61 (d, ÍH) ; 7.03-7.33 (m, 7H) ; 7.53 (bs, ÍH, ?H) ; 7.91-8.15 (bs, 2H) ; 8.23 (d, ÍH) . MS (e/z) El: 445 (MH+, 75).
Eiemplo 13; 4- (4-Fluorofenil) -5- (2 - Cl- (S) -feniletil] amino-4- pirimidil) -2- (1-amino-l-metil) etiloxazol a) 4- (4-Fluorofßnil) -5- (2-tiometil-4-pirimidil) -2- (1- ?-bencyloxi-carbonil) amino-1-metil) etiloxazol La 4-fluoro-2-bromo-2- (2-tiometil-4-pirimidil) acetofenona (2.39 gramos; 7 milimoles) y la N-carbobenciloxi-2-metil-alanina-amida (14 gramos, 41 milimoles) se ponen a reflu-jo en xilenos (35 mililitros) durante 7 horas. La mezcla de reacción se evapora y se purifica mediante cromatografía con Si02 (acetona/ciclohexano, 10/90) para dar el compuesto del título (900 miligramos; 27 por ciento) . b) 4- (4-Fluorofenil) -5- (2-metilsulfinil-4-pirimi-dil) -2- (1-N-benciloxi-carbonil) amino-1-metil) ßtiloxazol El 4- (4-fluorofenil) -5- (2-tiometil-4-pirimidil) -2- (1-N-benciloxi-carbonil) amino-1-metil) -etiloxazol (960 miligramos; 2 milimoles) se disuelve en cloruro de metileno (20 mililitros) , se enfría a 0°C y se trata con mCPBA (490 miligramos; 2 milimoles, 70 por ciento) durante 30 minutos a 0°C. La mezcla de reacción se vierte sobre ?a2C03_2?, se extrae con acetato de etilo 3 veces. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua, , se secan sobre ?a2S04, se" filtran, y se evaporan a se-quedad para dar una espuma, la cual se utiliza para el siguiente paso sin mayor purificación. c) 4- (4-Fluorofenil) -5- (2-ciclopropilmßtilamino-4-pirimidil) -2- (1- (N-benciloxicarbonil) amino-1-metil) etiloxazol El 4- (4-fluorofenil) -5- (metilsulfinil-4-pirimidil) -2- ( 1 -N-benciloxi -carbonil ) amino- 1-metil) etiloxazol (900 miligramos; 1.8 milimoles), y la ciclopropilmetilamina (2 mililitros) se ponen a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se evapora y se purifica por medio de cromatografía con Si02 (acetona/ciciohexano, 10/90 a 20/80) , produciendo el compuesto del título como una espuma amarilla (670 miligramos; 73 por ciento) . 1H-RMSÍ (400MHz; DMSO-d6) : Mezcla de rotámeros: 0.03- 0.18 (bs, 2H) ; 0.31-41 (bs, 2H) ; 0.87-1.01 (bs, ÍH) ; 1.68 (s, 6H) ; 2.94-3.09 (m, 2H) ; 5.03 (s, 2H) ; 6.70 (d, 1H) ; 7.20-7.40 (m, 8H) ; 8.04-8.22 (bs, 3H) ; 8.34 (d, 1H) . MS (e/z) El: 501 (M+, 20); 410 (20); 309 (50); 91 (100). d) 4- (4- fluorofenil) -5- (2- [1- (S) -fenilßtill -amino-4-pirimidil) -2- (1-amino-l-me il) etiloxazol El 4- (4-fluorofenil ) -5- (2-ciclopropilmetilamino-4 pirimidil) -2- ( 1 -N-benciloxi carbonil ) amino- 1-metil ) etiloxazol (620 miligramos; 1.25 milimoles) se disuelve en EtOH (100 mili litros), y se hidrogena a 1 atmósfera sobre Pd/C al 10 po ciento (1.3 gramos). La recuperación de hidrógeno se termin después de 1 hora. El Pd/C se filtra, el solvente se evapora y el producto resultante se purifica por medio de cromatografí con Si02 (acetato de _etilo/EtOH/NH3 concentrado 95/4.5/0.5 80/18/2), para dar el compuesto del título (260 miligramos; 5 por ciento) . 1H-RMN (400MHz; DMS0-d6) : Mezcla de rotámeros: 0.03-0.13 (bs, 2H); 0.31-0.41 (bs, 2H); 0.86-1.03 (bs, ÍH); 1.51 (s, 6H) ; 2.30 (bs, 2H, NH2); 3.03 (bs, 2H); 6.93 (d, ÍH); 7.27 (dd, 2H) ; 7.33 (bt, ÍH, NH) ; 8.08-8.16 (bs, 2H); 8.47 (d, ÍH). MS (e/z) ESI: 368.2 (MH+, 100).
Ejemplo 14 : 4- ( 4-Fluorofenil) -5- ( 2 - [ 1- ( S ) - eniletil ] amino-4 -pirimidil) -2- ( l-hidroxi-4-metilpiperidin-l -il ) oxazol a) 4-Fluoro-2 - (2 -f luoropiridin-4-il) acetofßnona La di-isopropilamina (0.93 mililitros; 6.55 milimoles) en tetrahidrofurano (6 mililitros) se enfría a -78°C, y se trata con nBuLi (3.8 mililitros; 6.08 milimoles de una solución 1 . 6 M en hexano). Se agrega por goteo 2-fluoro-4-metilpiridina (620 miligramos; 5.4 milimoles), y se agita bajo argón durante minutos. Se agrega por goteo 4 -fluoro -N-metoxi -N-metilbenzamida (1 gramo; 5.46 milimoles) en tetrahidrofurano (0.5 mililitros), y la mezcla de reacción se deja calentar hasta la temperatura ambiente dentro de 10 minutos, luego se vierte sobre una solución saturada de NaCl, y se extrae con TBME tres veces. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua, se secan sobre Na S04 , se filtran, y se evaporan a sequedad pa-ra dar el compuesto del título como cristales amarillos pálidos. La purificación mediante recristalización a partir de TBME caliente, proporciona el compuesto deseado como un sólido blanco (630 miligramos; 50 por ciento) . 1H-RM? (200 MHz; CDCl3) : 4.35 (s, 2H) ; 6.88 (s, 1H) ; 7.08-7.30 (m, 3H) ; 7.99-8.15 (dd, 2H) ; 8.20 (d, 1H) .
MS ( e/z ) ESI : 233 (M+ , 5 ) ; 123 ( 100 ) b) 4-Fluoro-2-bromo- (2-f luoropiridin-4-il) ace ofe nona La 4-fluoro-2- (2-fluoropiridin-4-il ) acetofenona (0. gramos; 2.1 milimoles) disuelta en ácido acético (4 mililitros se trata con bromo (0.34 gramos; 2.1 milimoles) en ácido acéti co (1 mililitro) a temperatura ambiente durante 2.5 horas co agitación. La solución castaña clara se evapora a sequedad, s disuelve en éter, y se extrae tres veces con dietiléter. La fases orgánicas combinadas se lavan con una solución saturad de NaHCÜ3, se secan sobre Na2S04, se filtran, y se evaporan sequedad para dar el compuesto del título como un aceite amari llo pálido (0.67 gramos; 100 por ciento) . 1H-RMN (200 MHz; CDC13) : 6.15 (s, ÍH) ; 7.10-7.38 (m 4H); 8.08 (dd, 2H); 8.23 (d, ÍH) . MS (e/z) ESI: 232 (M-Br); 204 (10); 203 (12); 123 (100) . c) 4- (4-Fluorofenil) -5- (2-fluoropiridin-4-il) oxazol La 4-Fluoro-2-bromo- (2-fluoropiridin-4-il) acetofenon (6 gramos; 19.23 milimoles) se disuelve en formamida (100 mili litros), se trata con H2S04 concentrado (60 gotas), y se ca lienta a 145°C durante 6 minutos, y a 125°C durante 15 minutos La mezcla de reacción se vierte sobre Na2C0 2N, y se extra con TBME 3 veces. Las fases orgánicas combinadas se lavan co agua, se secan sobre Na2S0 , se filtran, y se evaporan a seque dad, y se purifican por medio de cromatografía con Si02 (aceto na/hexano 1/9) , para dar el compuesto del título como un sólid blanco (1.92 gramos; 39 por ciento). 1H-RMN (400MHz; DMS0-d6) : 7.29 (s, ÍH); 7.48 (t, 2H) 7.45 (d, ÍH); 7.69 (dd, 2H) ; 8.32 (d, ÍH); 8.74 (s, ÍH). MS (e/z) El: 258 (M+, 100); 230 (20); 202 (40). d) : 4- (4-Fluorof enil) -5- (2- [1- (S) -feniletil] ami nopiridin-4-il) oxazol El 4- (4-Fluorofenil) -5- (2-fluoropiridin- -il ) oxazo (50 miligramos; 0.19 milimoles), y la S- ( 1 ) -feniletilamina (0. mililitros), se calientan a 180°C durante 1.5 horas, se evapo ran, y se purifican por medio de cromatografía con Si02, par dar el compuesto del título como una espuma incolora (34 mili gramos; 50 por ciento) . 1H-RMN (400MHz; DMS0-d6) : 1.40 (d, 3H) ; 4.96 (bt 1H) ; 6.53 (d, ÍH) ; 6.68 (s, ÍH) ; 7.11-7.40 ( , 8H); 7.63 (dd 2H) ; 7.95 (d, ÍH) ; 8.06 (s, ÍH) . MS (e/z) El: 359 (M-l, 100); 344 (90); 272 (40); 120 (40); 10 (50) . e) 4- (4-Fluorofenil) -5- (2- [1- (S) -feniletil] amino-4 pirimidil) -2- (l-hidroxi-4-metilpiperidin-l-il) oxazol El 4- (4 -Fluorofenil) -5- (2-[l- (S) -feni 1etil] amino piridin-4-il) oxazol (100 miligramos; 0.278 milimoles) se di suelve en tetrahidrofurano (1-4 mililitros), y se enfría a 40°C. Se agrega nBuLi (0.48 mililitros; 0.8 milimoles de un solución 1.6 M en hexano) a -40°C por goteo con agitación baj argón. Después de 10 minutos, se agrega N-metil-4-piperidon (0.09 mililitros; 0.75 milimoles), y se continúa la agitació durante 10 minutos. La mezcla de reacción se vierte sobre un solución saturada de.NaCl, y se extrae con TBNE 3 veces. La fases orgánicas combinadas se lavan con agua, se secan sobr Na2S04, se filtran, y se evaporan a sequedad, y se purifica por medio de cromatografía con Si02 { (TBME/MeOH/NH3 concentrad 100/0/0 a 80/20/1) para dar el compuesto del título como un espuma ligeramente amarilla (26 miligramos; 20 por ciento) . 1H-RMN (400MHz; DMSO-d6) mezcla de rotámeros: 1.20 1.33 (m, 2H); 1.40 (d, 3H) ; 1.97-1.98 (bd, 2H) ; 2.12 (s, 0.9H) 2.17 (s, 2.1 H); 2.30-2.53 (m, 4H); 4.91-5.03 (m, 1H) ; 5.67 (s ÍH, OH); 6.50 (d, ÍH); 6.69 (s, ÍH); 7.10-7.42 (m, 8H); 7.6 (dd, 2H) ; 7.93 (d, ÍH) . MS (e/z) El: 472 (M+, 25); 454 (20; 71 (100) . Ejemplo 15: 4- (4-Fluorofenil) -2- (l-hidroxi-4-metil)piperidin-l il) -5- (2- [ciclopropil-me il] amino-4-piridil) oxazol a) 4- (4-Fluorofenil) -2- (l-hidroxi-4-metil)piperidin 1-il) -5- (2-fluoro-4-piridil) oxazol El 4-(4-Fluorofenil)-5-(2-fluoro?iridin-4-il)oxazo (100 miligramos; 0.38 milimoles), se disuelve en tetrahidrofu rano (1.4 mililitros), se enfría bajo argón y con agitación a 40°C, y se trata con nBuLi (0.242 mililitros; 0.387 milimole de una solución 1.6 M en hexano) durante 5 minutos. Luego s agrega la N-metil-4-piperidona, y la reacción se agita durant otros 5 minutos a -40°C, se vierte sobre una solución saturad de NaCl, y se extrae con TBNE 3 veces. Las fases orgánica combinadas se lavan con agua, se secan sobre Na2S04, se fil tran, y se evaporan a sequedad, y se purifican por medio d cromatografía con Si02 (TBME/MeOH/NH3 concentrado 95/5/0.5 90/10/1) para dar el compuesto del título como cristales inco loros (95 miligramos; 67 por ciento) . MS (e/z) El: 371 (M+, 20); 354 (10), 301 (20) . b) 4- (4 -Fluorofenil) -2- (l-hidroxx-4-metil) piperidin 1-il) -5- (2- [ciclopropil-me il] amino-4-piridil) oxazol El 4- ( -Fluorofenil ) -2- ( l-hidrox?-4-metil ) piperidin 1-yl) -5- (2-f luoro-4-piridil) oxazol (90 miligramos; 0.245 mili moles) y (aminometil) ciclopropano (4 mililitros), se calientan en un cilindro de acero sellado a 190°C durante 1.5 horas, se evapora la amina, y el residuo se purifica por medio de cromatografía con Si02 (TBME/MeOH/NH3 concentrado 90/10/1) para dar el compuesto del titulo (61 miligramos; 60%) . 1H-RMN (400MHz; DMSO-d6) : 0.17 (bq, 2H); 0.43 (bq, 2H) ; 0.95-1.05 (m, ÍH) ; 1.88-1.98 (bd, 2H); 2.07-2.18 (m, 2H); 2.19 (s, 3H) ; 2.46-2.50 (bs, 4H); 3.08-3.12 (m, 2H); 5.68 (s, ÍH, OH); 6.51 (d, ÍH) ; 6.68 (s, ÍH) ; 6.87 (t, ÍH, NH); 7.32 (t, 2H) ; 7.65 (dd, 2H); 7.97 (d, 1H>. MS (e/z) El: 422 (M+, 30); 404 (30); 352 (30); 71 (100) Ejemplo 16: 4- (4-Fluorofenil) -2- (l-hidroxi-4-etil)piperidin-l-il) -5- (2-ciclo exiamino-4-piridiil) oxazol El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento anterior, y se obtiene como cristales incoloros en un rendimiento del 83 por ciento. 1H-RMN (400MHz; CDCI3): 1.16 (t, 3H); 1.16-1.40 (m, 6H) ; 1.61-1.81 (m, 2H); 1.92-2.06 (m, 4H); 2.40 (dt, 2H); 2.48- 2.61 (m, 4H); 2.78 (bd, 2H) ; 2.92 (s, ÍH, OH) ; 3.36 (m, ÍH) 4.53 (d, ÍH, NH) ; 6.45 (s, ÍH) ; 6.67 (d, ÍH) ; 7.13 (t, 2H) 7.63 (dd, 2H) ; 8.08 (d, ÍH) . MS (e/z) El: 464 (Mf, 60) ; 447 (50) ; 446 (55) .
Ejemplo 17: 4- (4-Fluorofenil) -2- (l-hidroxi-4-etil) piperidin-1 il) -5- (2-ciclopropilamino-4-piridil) oxazol El compuesto del título se prepara de acuerdo con e procedimiento anterior, y se obtiene como cristales de colo crema en un rendimiento del 48 por ciento. 1H-RMN (400MHz; CDC13) : 0.48 (m, 2H); 0.66 (m, 2H) 1.13 (t, 3H) ; 2.02 (bd, 2H); 2.34-2.46 ( , 3H); 2.49-2.62 (m 4H); 2.78 (bd, 2H) ; 3.06 (s, ÍH, OH); 5.17 (s, ÍH, NH); 6.7 (dd, ÍH) ; 6.87 (s, 1HJ; 7.13 (t, 2H); 7.68 (dd, 2H); 8.08 (d 1H) . MS (e/z) El: 422 (M-f, 50) ; 405 (28); 404 (30) ; 338 (28); 8 (100) .
Ejemplo 18: 4- (4-Fluorofenil) -2- (4-NH-piperxdxn-l-il) -5- (2- (1 (S) -feniletil) amino-4-piridil) oxazol a) 4- (4-Fluorofenil) -2- (4-N-terbu iloxicarbon il) piperidin-1-il) -5- (2-fluoro-4-piridil) oxazol La 4-Fluoro-2-bromo- (2-fluoropiridin-4-il ) acetofenon (2.1 gramos; 4.76 milimoles) y la amida del ácido 1 terbutiloxicarbonil-piperidin-4-carboxí lico (6 gramos; 26.3 mi limoles), se mezclan y se calientan como una fusión a 162°C du rante 20 minutos. La mezcla de reacción se disuelve en MeO (aproximadamente 10 mililitros), y se combina con TBME (130 mi lilitros). El precipitado se filtra, el filtrado se evapora sequedad y se trata con EtOH/HCl concentrado (2 mililitros/ mililitros) durante 10 minutos, se vierte sobre agua, y se ex trae 3 veces con TBME. La fase acuosa se ajusta a un pH d aproximadamente 10 mediante la adición de una solución satura da de Na__COj, y se extrae con acetato de etilo tres veces. La fases orgánicas combinadas se lavan con agua, se secan sobr Na2S04, se filtran, y se evaporan a sequedad, para producir e análogo de piperidina NH del compuesto del título (177 miligra mos; 0.52 milimoles; 8 por ciento), el cual se trata co (B0C)20 (150 miligramos; 0.68 milimoles), en tetrahidrofuran (2 mililitros), durante 1 hora a temperatura ambiente. La mez cla de reacción se evapora para dar el compuesto del título co mo una espuma incolora (270 miligramos), la cual se utiliza di rectamente para el siguiente paso sin purificación. b) 4- ( -Fluorofenil) -2- (4-N~terbutiloxicarbonil)pipe-ridin-1-il) -5- [2- (1- (S) - eniletil] amino-4-piridil) oxazol El 4- (4-Fluorofenil) -2- ( 4-N-terbutiloxicarbonil) pipe ridin-1-il ) -5- (2-fluoro-4-piridil) oxazol (270 miligramos) y l 1- (S) -feniletilamina (3 mililitros), se calientan a 185°C du rante 2.5 horas, se evapora, y se purifican mediante cromato grafía con Si02 (TBME/hexanos 1/1 a 100/0) para dar el com puesto del titulo como una espuma incolora (145 miligramos; 5 por ciento) . 1H-RMN (400MHz; DMS0-d6) mezcla de rotámeros: 1.40 1.45 (s, 12H); 1.56-1.71 (m, 2H) ; 2.00-2.08 (bd, 2H); 2.90-3.0 (bs, 2H); 3.08-3.19 (m, 1H); 3.90-4.02 (bd, 2H); 4.90-5.00 (bs ÍH) ; 6.49 (d, ÍH) ; 6.66 (s, ÍH); 7.13-7.32 (m, 8H ; 7.60 (dd 2H) ; 7.91 (d, 1H) .
MS (e/z) El: 542 (M+, 100); 485 (30); 441 (30); 386 (60); 12 (60) ; 105 (60) ; 57 (75) . c) 4- (4-Fluorofenil) -2- (4-NH-piperidin-l-il) -5- (2- ( (S) -fenilßtil) amino-4-piridil) oxazol El 4- (4-fluurofenil) -2- (4-N-terbutiloxicarbonil ) piperidin~l-il) -5- [ 2- (1- (S) -feniletil] amino-4 -piridil ) oxazol (140 miligramos; 0.258 milimoles) se disuelve en EtOH/HCl co centrado (4 mililitros; 1:1), y se trata a temperatura ambien durante 5 minutos. Se agrega agua, y la mezcla de reacción extrae con TBME dos veces. Las fases orgánicas combinadas s mezclan con una solución saturada de a2C03, y se extraen c acetato de etilo tres veces. Las fases orgánicas combinadas s secan sobre Na2S04, y se evaporan para dar el compuesto del tí tulo como una espuma incolora (90 miligramos; 80 por ciento) . 1H-RMN (400MHz; DMS0-d6) mezcla de rotámeros: 1.42 (d, 3H) 1.58-1.70 (m, 2H); 1.92-2.03 ( , 2H) ; 2.08-2.30 (bs, ÍH, NH i 2.55-2-65^ (dd, 2H); 2.92-3.03 (m, 3H) ; 4.90-5.00 (m, 1H ; 6.4 (d, ÍH); 6.66 (s, ÍH) ; 7.15-7.33 (m, 8H) ; 7.58 (dd, 2H) ; 7.9 (d, ÍH) . MS (e/z) El: 442 (M+, 70); 386 (100); 105 (55) .
Ejemplo 19: 4- (4-Fluorof enil) -2- (4-NH-piperidin-l-il) -5- (2-ciclopropxlmetilamino- 4 -piridil) oxazol a) 4- (4 -Fluorofenil) -2- (4-N-terbutiloxicarbonil) pipe-ridin-1-il) -5- (2 -ciclopropilmetil) amino-4-piridil) oxazol El 4-(4-fluorofenil)-2-( -N-terbutiloxicarbonil ) pipe ridin-l-il) -5- (2-fluoro-4-piridil ) oxazol (200 miligramos; 0.4 milimoles) y (aminometil ) ciclopropano (2 mililitros) se ponen reflujo durante 3.5 horas, se evaporan, y se purifican mediant cromatografía con Si02 (TBME/hexanos, 4/6), para dar el com puesto del titulo como una espuma incolora (190 miligramos; 8 por ciento) . b) 4- (4-Fluorofenil) -2- (4-NH-piperidin-l-il) -5- (2 ciclopropilmetilamino-4-piridil) oxazol se "trata con EtOH/HCl concentrado de una forma análoga a la de compuesto 14. lH-RMN(400MHz; DMS0-d6) : 0.19 (dd, 2H) ; 0.45 (dd 2H); 0.95-1.06 (m, 1H) ; 1.58-1.71 (dq, 2H) ; 1.92-2.01 (dd, 2H) 2.08-2.28 (bs, ÍH, NH) ; 2.61 (dt, 2H) ; 2.93-3.03 (m, 3H) ; 3.1 (t, 2H) ; 6.50 (d, ÍH) ; 6.67 (s, ÍH) ; 6.82 (t, ÍH, NH) ; 7.30 (t 2H); 7.65 (dd, 2H) ; 7.97 (d, ÍH) . MS (e/z) ESI: 393.2 (MH+, 60) .
Ejemplo 20: 4- (4-Fluorof enxl) -2- (4-N- (2-hidroxi-2-metil) propil piperidin-1-il) -5- (2-ciclopropilmetilamino-4-piridil) oxazol El 4- (4-Fluorofenil) -2- (4-NH-piperidin-l-il) -5- (2- [ciclopropilmetii] amino-4-piridil) oxazol (76 miligramos; 0.19 milimoles) y óxido de isobutileno (0.1 mililitros; 1.4 milimoles) se disuelven en etanol, y se calientan en un recipiente cerrado a 80 °C durante 2 horas. La evaporación a sequedad y la purificación por medio de cromatografía con Si02, proporcionan el compuesto del título como un sólido blanco (51 miligramos; 57 por ciento) . 1H-RMN (400MHz; DMSO-d6) : 0.18 (dd, 2H) ; 0.44 (dq, 2H) ; 0.93-1.05 (m, ÍH) ; 1.11 (s, 6H) ; 1.84 (dq, 2H) ; 1.99 (bd, 2H) ; 2.21 (s, 2H) ; 2.28 (bt, 1 H) ; 2.82-2.91 (m, ÍH) ; 2.97 (bd, 2H) ; 3.10 (t, 2H) ; 4.07 (s, ÍH, OH); 6.49 (d, ÍH) ; 6.66 (s, ÍH) ; 6.82 (t, ÍH, ?H) ; 7.31 (t, 2H) ; 7.63 (dd, 2H) ; 7.97 (d, ÍH) . MS (e/z) ESI: 465.3 (MH+) . Ei emplo 21 ; 4 - (4-Fluorof enil) -2 - (4 -?H-piperidin-l-il) -5- (2 -ciclohexilamino- 4 -piridil) oxazol a) 4- (4 -Fluorofenil) -2 - (4-?- terbutiloxicarbonil) -piperidin-1-il) -5 - (2 -ciclohßxil) amino-4 -piridil) oxazol El 4- (4-Fluorofenil) -2- ( 4-N-terbutiloxicarb nil) piperidin-1-il) -5- (2-fluoro-4-piridil) oxazol (1 miligramos; 0.226 milimoles) se pone a reflujo ciclohexilamina (2 mililitros) durante 4 horas, se evapora, se purifica mediante cromatografía con Si02 (TBME/hexano 4/6), para dar el compuesto del título (74 miligramos; 63 p ciento) . b) 4- (4-Fluorofenil) -2- (4-NH-piperidin-l-il) -5- ( ciclohexilamino-4-piridil) oxazol El 4- (4-Fluorofenil) -2- ( -N-terbutiloxi carb nil) piperidin-1-il) -5- (2-ciclohexil) amino-4-piridil) oxazol ( miligramos; 0.13 milimoles) se trata de una manera análoga a del compuesto 14, para dar el compuesto del título como crist les amarillos pálidos (41 miligramos; 74 por ciento) . 1H-RMN (400MHz; DMSO-d6) : 1.11-1.33 ( , 5H); 1.5 1.75 (m, 5H); 1.97 (bd, 2H); 1.96 (bd, 2H); 2.05-2.21 (bs, 1 NH) ; 2.61 (dt, 2H); 2.92-3.03 (m, 3H); 3.53-3.65 (m, ÍH); 6. (d, ÍH) ; 6.58 (d, 1H, NH) ; 6.61 (s, ÍH) ; 7.30 (t, 2H) ; 7.6 (dd, 2H) ; 7.95 (d, ÍH) . MS (e/z) ESI: 421.3 (MH+, 70) .
Ejemplo 22: 4- (4-Fluoro enil) -2- (4-N- (2-hxdroxx-2-metil) pro pxlpxperxdxn-1-il) -5- (2- (1- (S) -feniletil) amino-4-piridil) oxazol El 4- (4-Fluorofenil) -2- (4-NH-piperidin-l-il ) -5- (2-(l (S) -feniletil) amino-4 -piridil ) oxazol (45 miligramos; 0.11 mili moles) se trata de una manera análoga al del compuesto 14, co óxido de isobutileno, para dar el compuesto del título (34 mi ligramos; 66 por ciento) como una espuma incolora. 1H-RMN (400MHz; DMSO-d6) : 1.11 (s, 6H); 1.42 (d, 3H); 1.83 (bq, 2H); 1.98 (bd, 2H); 2.22 (s, 2H); 2.28 (bt, 2H) 2.81-2.91 (m, ÍH); 2.99 (bd, 2H); 4.07 (s, ÍH, OH); 4.90-5.0 (m, ÍH) ; 6.48 (d, 1H); 6.67 (s, ÍH) ; 7.15-7.24 ( , 2H); 7.25 7.33 (m, 6H) ; 7.60 (dd, 2H) ; 7.92 (d, 1H). MS (e/z) El: 499 (M-CH3, 5); 455 (100).
Ejemplo 23: 4- (4-Fluorofenil) -2- (4-N- (2- idroxi-2-metil) propil- piperidin-1-il) -5- (2-ciclohexilamino-4-piridil) oxazol El compuesto del título se prepara de acuerdo con procedimiento anterior, y se obtiene como cristales incolor en un rendimiento del 95 por ciento. 1H-RMN (400MHz; CDC13): 1.21. (s, 6H); 1.12-1.42 ( 6H) ; 1.62-1.71 (m, ÍH) ; 1.71-1.81 (m, 2H) ; 1.95-2.16 (m, 5H 2.39 (s, 2H) ; 2.52 (t, 2H) ; 2.85-2.95 (m, ÍH); 3.05 (bd, 2H 3.18 (s, ÍH, OH); 3.31-3.42 (m, 1H); 4.50 (d, ÍH, NH) ; 6.45 ( ÍH) ; 6.70 (d, ÍH) ; 7.12 (t, 2H); 7.63 (dd, 2H); 8.05 (d, 1H) . MS (e/z) ESI: 493.4 (MH+, 20); 247.3 (100).
Ejemplo 24: 4- (4-Fluoro enil) -2- (4-N- (2-hidroxi-2-metil) propi piperidin-1-il) -5- (2-ciclopropilamino-4-piridil) oxazol El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento anterior, y se obtiene como cristales incoloros en un rendimiento del 95 por ciento. 1H-RMN (400MHz; CDC13) : 0.52 (bq, 2H) ; 0.68 (bq, 2H) ; 1.21 (s, 6H) ; 2.00-2.20 (m, 4H) ; 2.40 (s, 3H) ; 2.53 (bt, 2H) ; 2.88-2.98 (m, ÍH) ; 3.04 (bd, 2H) ; 3.20 (s, ÍH, OH); 5.03 (s, ÍH, NH) ; 6.83 (d, ÍH) ; 6.88 (s, 1H) ; 7.13 (t, 2H) ; 7.67 (dd, 2H) ; 8.08 (d, ÍH) . MS (e/z) ESI: 451.2 (MH+, 25); 226.1 (100); 217.2 (50). Eiemplo 25; 4- (4-Fluorofenil) -2- (4-N- (2 -hidroxi-2 -metil) pro-pilpiperidin-1-il) -5- (2- (1- (S) -feniletil) amino-4-pirimidil) -oxazol El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento anterior, a partir de 4- (4-fluorofenil) -5- (2- [1-(S) -feniletil] amino-4 -pirimidil) -2- (4-NH-piperidin-l-il) oxazol (Ejemplo 7), y se obtiene como cristales incoloros en un rendimiento del 85 por ciento. 1H-RMN (400MHz; CDC13) : 1.18 (s, 6H) ; 1.52 (d, 3H) ; 1.98-2.17 (m, 4H) ; 2.38 (s, 2H) ; 2.52 (bt , 2H) ; 2.87-2.97 (m, ÍH) ; 3.05 (d, 2H) ; 3.16 (bs, ÍH, OH); 5.08 (bs, ÍH); 5.40 (d ÍH, NH) ; 6.85 (d, ÍH) ; 7.07 (t, 2H) ; 7.23-7.36 (m, 5H); 7.9 (dd, 2H) ; 8.32 (d, ÍH) . MS (e/z) ESI: 516.3 (MH+, 75); 258.7 (100).
Ejemplo 26: 3-Bromo-2- (4-fluorofenil) -1- (2- [1- (S) -feniletxl] amino-4-pirimidil) imidazol a) 4 , 5-Dibromo-2- (4-fluorofenil) -1- (2-trimß tilsilanil-etoximetil) imidazol El 2,4, 5-tribromo-l- (2-trimetilsilanil-etoximetil) imidazol (Tetrahedron Lett. (1998), 39(29), 5171-5174) (12. gramos; 28.2 milimoles), ácido 4-fluorofenilborónico (4.3 gramos; 31.02 milimoles), y Pd(PPh3)4 (1.6 gramos; 1.4 milimo les) se disuelven en 1 , 2-dimetoxietano (122 mililitros), y un solución saturada de Na2C03 (36.5 mililitros), y se ponen a re flujo durante 24 horas. Se agrega agua a la mezcla de reac ción, y la fase acuosa se extrae tres veces con acetato de eti lo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con Na2C03 2N y un solución saturada de NaCl, se secan sobre Na2S04, se filtran, se evaporan a sequedad. La purificación sobre Si02 (ciclohexa no/EtOAc, 99 : 70.3>90 : 10) produce el compuesto deseado como u sólido blanco (9.9 gramos; 78 por ciento). 1H-RMN (400MHz; DMSO-d6) : 0.00 (s, 9H) ; 0.85 (t, 2H) 3.52 (t, 2H) ; 5.33 (s, 2H) ; 7.39 (dd, 2H) ; 7.78 (dd, 2H). MS (m/z) El: 450 (MH+; 20) . b) 4-Bromo-2- (4- luorofenil) -1- (2-trimetilsilani etoximetil) imidazol El 4, 5-dibromo-2- (4-fluorofenil) -1- ( 2- tr imetilsi lanil-etoximetil) imidazol (10.8 gramos; 25 milimoles) se di suelve en tetrahidrofurano (108 mililitros), y se enfría a 78°C bajo argón. Se agrega N-BuLi (15.6 mililitros; 1.6 M) c agitación dentro de 15 minutos. Después de 30 minutos a -78° se introduce por goteo isopropanol (7.8 mililitros; 0.1 moles y la mezcla se calienta hasta la temperatura ambiente. agrega agua a la mezcla de reacción, y la fase acuosa se extr tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combin das se levan con una solución saturada de NaCl, se secan sob Na2S04, se filtran, y se evaporan a sequedad, produciendo compuesto del título como una aceite incoloro (9.1 gramos; por ciento) . 1H-RMN (400MHz; DMS0-d6) : 0.00 (s, 9H) ; 0.86 (t, 2H) 3.58 (t, 2H); 5.33 (s, 2H) ; 7.35 (dd, 2H) ; 7.68 (s, ÍH) ; 7. (dd, 2H) . MS (m/z) El : 372 (M+) . c) 4-Bromo-2- (4-fluorofenil) -1-H-imid zol El 4-Bromo-2- (4-f luorofenil) -1- (2-trimetilsilani etoximetil) imidazol (3.4 gramos; 9 milimoles) se disuelve EtOH (34 mililitros) y HCl concentrado (37 por ciento; 34 mil litros), y se calienta a 55°C durante una hora. Se agrega ag a la mezcla de reacción, y la fase acuosa se extrae tres vec con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lav con Na2C03 2N, y una solución saturada de NaCl, se secan sob Na2S04, se filtran y se evaporan a sequedad para dar el co 9 puesto del título como cristales incoloros (2.1 gramos; 92 p ciento) . 1H-RMN (400MHz; DMSO-d6) : 7.32 (dd, 2H) ; 7.42 ( ÍH) ; 7.93 (dd, 2H) . MS (m/z) El: 242 (M+; 90), 240 (90), 161 (75), 134 (100), 1 (60) . d) 4-Bromo-2- (4-fluorofenil) -1- (4- (2-tiometil) pi midil) imidazol 4-Bromo-2- (4-fluorofenil) -1-H-imidazol (1.2 g; milimoles) se disuelve en dimetilformamida (20 mililitros), se enfría a 0°C bajo argón. Se agrega por goteo KN(TMS)2 (1 mililitros de una solución 0.5 M en tolueno; 5.22 milimol con agitación. Después de agitar durante 15 minutos a 0°C, agrega por goteo 4-cloro-2-tiometilpirimidina (837 miligram 5.22 milimoles) en dimetilformamida (1 mililitros), y la mez de reacción se calienta gradualmente hasta la temperatura a biente, y se calienta a 80°C durante 12 horas. La mezcla reacción se vierte sobre una solución saturada de NaCl, y extrae con TBME tres veces. Las fases orgánicas combinadas secan sobre Na2S04, se filtran, se evaporan hasta sequedad, se purifican mediante cromatografía con Si02 (TBME/hexanos 2 a 3:7), para dar el compuesto del título como cristales amar llos (1.35 gramos; 74 por ciento) . 1H-RMN (400MHz; DMSO-d6) : 2.15 (s, 3H); 7.18 ( 1H) ; 7.27 (dd, 2H) ; 7.48 (dd, 2H) ; 8.10 (s, 1H) ; 8.72 (d, 1H) . MS (m/z) Cl: 365 (100); 363 (M+; 100) . e) 4-Bromo-2- (4-fluorofenil) -1- (4- (2-metilsul inil pirimidil) imidazol El 4-bromo-2- (4-fluorofenil ) -1- (4- (2-tiometil) pirim dil) imidazol (1.35 gramos;" 3.7 milimoles) se disuelve en clor ro de metileno (20 mililitros), y se enfría a 0°C. Se agre por goteo mCPBA (70 por ciento en agua; 1.18 gramos; 4.8 mil moles) disuelto en cloruro de metileno (10 mililitros), y continúa la agitación durante 5 minutos a 0°C. La mezcla reacción se vierte sobre una solución saturada de Na2C03, y se extrae con acetato de etilo 3 veces. Las fases orgánicas combinadas se secan sobe Na2S04, se filtran, y se evaporan a sequedad, produciendo el compuesto del título como una espuma castaña clara (1.3 gramos; 92 por ciento), la cual se utiliza para el siguiente paso sin mayor purificación. 1H-RMN (400MHz; DMS0-d6) : 2.70 (s, 3H) ; 7.28 (dd, 2H) ; 7.53 (dd, 2H) ; 7.58 (d, 1H) ; 8.18 (s, ÍH) ; 9.10 (d, ÍH) MS (m/z) El: 382 (100; M+) , 380 (100). f) 4-Bromo-2- (4-fluorofenil) -1- (2- [1- (S) -feniletil] - amino-4-pirimidil) imidazol El 4-Bromo-2- (4-fluorofenil) -1- (4- (2-metilsulfinil) - pirimídil) imidazol (1.3 gramos; 3.4 milimoles) se disuelve en S- (-) -1-feniletilamina (6 mililitros), y se calienta a 120 °C durante 15 min. Después de la evaporación de la amina, el residuo se purifica mediante cromatografía con Si02 (TBME/hexanos 4:6), para dar el compuesto del título como una espuma castaña pálida (0.94 gramos; 62 por ciento) . 1H-RMN (400MHz; DMSO-d6: mezcla tautomérica con seña les amplias 1.28 (bs, 1.8H); 1.42 (bs, 1.2H); 4.42 (bs, 0.7H) 5.13 (bs, 0.3H); 6.38 (bs, 0.3H); 6.5 bs, 0.7H); 7.15-7.32 ( 7H) ; 7.45 (bt, 2H); 7.80 (bs, ÍH); 8.10 (bd, ÍH); 8.47 (b ÍH) . MS (m/z) El: 382 (100; M+), 380 (100).
Ejemplo 27: 4-bromo-2- (4-fluorometilfenil) -1- (2-ciclo-hexilamino-4-pirimidil) imidazol El compuesto del título se prepara de acuerdo con procedimiento descrito anteriormente, y se obtiene como crist les incoloros en un rendimiento del 76 por ciento.
Ejemplo 28: De una manera similar al Ejemplo 26 a) a f) anterio se prepara un producto de 2- (3-trifluorometilfenilo) y sus i termediarios correspondientes, de acuerdo con el procedimient descrito anteriormente. a) 4,5-dibromo-2- (3-trifluorometilfenil) -1- (2-trimetilsilil-etoximetil) imidazol El compuesto del título se prepara de acuerdo con e procedimiento anterior, utilizando ácido 3-trifluoro etil fenilborónico, y se obtiene como un aceite viscoso en un rendi miento del 64 por ciento después de la purificación sobre Si02. 1H-RMN (200MHz; CDC13) : 0.00 (s, 9H) ; 0.98 (t, 2H) 3.70 (t, 2H); 5.25 (s, 2H); 7.57 (t, ÍH); 7.69 (d, ÍH); 8.01(d 1H) ; 8.12 (d, ÍH) . MS (m/z) El: 500 (M+; 20), 457 (70), 442 (50), 376 (25), 35 (20) , 103 (35) . b) 4-Bromo-2- (3-trif luorometilfenil) -1- (2-trimetil silil-etoximetil) imidazol .
El compuesto del título se prepara de acuerdo con e procedimiento anterior, obtenido como un aceite viscoso en u rendimiento cuantitativo, y se utiliza en el siguiente paso si mayor purificación. 1H-RMN (200MHz; CDC13) : 0.00 (s, 9H) ; 0.96 (t, 2H) 3.61 (t, 2H) ; 5.22 (s, 2H) ; 7.10 (s, 1H) ; 7.57 (dd, ÍH) ; 7.6 (d, 1H) ; 8.00 (d, ÍH) : 8.10 (s, 1H) . MS (m/z) Cl: 424 (20) , 423 f80) , 422 (40) , 421 (MH+; 90) , 40 (100) , 401 (95) , 393 (80) , 391 (60) , 378.9 (80) , 376.9 (80) 364.9 (100) , 362.9 (TOO) . c) 4-Bromo-2- (3-trif luorometilf enil) -1-H-imidazol El compuesto del título se prepara de acuerdo con e procedimiento descrito anteriormente, y se obtiene como crista les ligeramente amarillos en un rendimiento del 94 por ciento. 1H-RMN (400MHz; CDC13) : 7.17 (s, ÍH); 7.58 (dd, ÍH) 7.65 (d, 1H); 8.02 (d, ÍH) ; 8.10 (s, ÍH) . MS (m/z) ESI: 292 (M+l; 100), 291 (M+; 100). d) 4-Bromo-2- (3-trifluorometilfenil) -1- (4- (2 tiometil) pirimidil) imidazol El compuesto del título se prepara de acuerdo con e procedimiento descrito anteriormente, y se obtiene como crista les ligeramente amarillos en un rendimiento del 61.3 por cien to. 1H-RMN (400MHz; CDC13) : 2.40 (s, 3H); 6.58 (d, ÍH) 7.55 (dd, ÍH) ; 7.61 (d, ÍH); 7.67 (s, 1H) ; 7.73 (d, ÍH); 7.8 (s, ÍH) ; 8.49 (d, 1H) . MS (m/z) El: 416 (M+, 100); 414 (100); 335 (60); 164 (45) . e) 4-Bromo-2- (3-trifluorometilfenil) -1- (4- (2 metilsulfinil) pirimidil) imidazol El compuesto del título se prepara de acuerdo con e procedimiento descrito anteriormente, y se obtiene como crista les ligeramente amarillos en un rendimiento del 90 por ciento. 1H-RMN (400MHz; CDC13) : 2.92 (s, 3H) ; 6.97 (d, ÍH) 7.58-7.68 (m, 2H) ; 7.78 (d, ÍH) ; 7.83 (bs, 2H) ; 8.84 (d, ÍH). MS (m/z) Cl: 433 (98); 431 (Mf, 100); 413 (80); 411 (75) . f) 4-Bromo-2- (3-trifluorometilfenil) -1- (2 ciclopentilamino-4-pirimidil) imidazol El compuesto del título se prepara de acuerdo con e procedimiento descrito anteriormente, y se obtiene como crista les ligeramente amarillos en un rendimiento del 78 por ciento. 1H-NMR (400MHz; CDClj): 1.30-2.22 (m, 8H) ; 3.75-4.0 (bs, ÍH) ; 5.10-5.45 (bs, NH, ÍH); 6.17 (bs, 1H); 7.51 (dd, ÍH) 7.55 (s, ÍH) ; 7.65 (d, ÍH); 7.69 (d, ~1H); 7.86 (s, 1H) ; 8.2 (d, ÍH) . MS (m/z) El: 452 (M+, 100); 450 (100); 384 (70); 382 (70); 37 (30) ; 304 (35) ; 94 (85) .
Ejemplo 29: 4-Bromo-2- (3-trifluorometilfenil) -1- (2 cicloproplamino-4-pirimidil) imidazol El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente, y se obtiene como cristales ligeramente amarillos en un rendimiento -del 73 por ciento. 1H-RMN (400MHz; CDC13) : 0.50 (bs, 2H) ; 0.78 (bs, 2H) ; 2.52-2.77 (bs, ÍH) ; 5.50 (bs, ÍH) ; 6.24 (d, 1H) ; 7.52 (dd, ÍH) ; 7.58 (s, 1H) ; 7.67 (d, ÍH) ; 7.71 (d, . ÍH) ; 7.88 (s, 1H) ; 8.30 (d, 1H) . MS (m/z) Cl: 426 (98); 424 (M+, 100); 406 (23); 404 (25).
Eiemplo 30; 2- (4-fluorofenil) -4- (l-metil-4-hidroxipiperidin-4-il) -1- (2- [1- (S) -fenil-etil] amino-4 -pirimidil) imidazol El 4-bromo-2- ( 4-fluorofenil) -l-(2-[l-(S) -feniletil] amino-4-pirimidil) imidazol (100 miligramos; 0.228 milimoles) disuelve en tetrahidrofurano (1.4 mililitros), y se enfría a 78°C bajo argón. Se introduce BuLi (0.29 mililitros de una s lución 1.6 M en hexano; 0.456 milimoles), y se continúa la ag tación durante 10 minutos. Se agrega N-metil-4-piperido (0.027 mililitros; 0.228 mílimoles) a -78°C, y después de 2 m nutos, la mezcla de reacción se vierte sobre una solución sat rada de NaCl, y se extrae con TBME tres veces. Las fases org nicas combinadas se secan sobre Na2S04, se filtran y se evap ran a sequedad. La purificación por medio de cromatografía c Si02 (TBME/MeOH/NH3 concentrado, 90/10/1 a 80/20/1) produce compuesto del título como cristales incoloros (20 miligramo 19 por ciento) . 1H-RMN (400MHz; DMSO-d6, 120 C): 1.42 (d, 3H); 2. (bd, 2H); 2.23-2.35 ( , 2H) ; 2.70 (s, 3H; NMe); 3.12 (bs, 4H) 4.78-4.91 (m, 2H) ; 6.32 (d, 2H) ; 7.11-7.50 (m, 9H) ; 8.27 ( 1H) . MS (m/z) El: 472 (M+); 454 (100); 402 (40); 359 (20); 105 (60) 71 (95) . Emplo 31: 2- (4-Fluoro nil) -4- (l-metxl-4-hidroxipiperidin-il) -1- (2-ciclohexilamino-4-pirimidinil) imidazol El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente, y se obtiene como cristales ligeramente amarillos en un rendimiento del 46 por ciento. 1H-RMN (400MHz; DMSO-d6, 120 C) : 1.15-1.28 (m, 6H) ; 1.48 (m, ÍH) ; 1.65-1.82 (m, 6H) ; 2.08-2.18 (m, 3H) ; 2.22 (s, 3H) ; 2.30-2.40 (m, ÍH) ; 2.42-2.50 (m, ÍH) ; 3.42 (m, ÍH) ; 4.03 (bs, 1H, OH); 6.37 (d, ÍH) ; 6.58 (bd, ÍH, NH) ; 7.15 (d, 1H) ; 7.18 (d, ÍH) ; 7.43-7.49 (m, 3H) ; 8.26 (d, 1H) . MS (m/z) El: 449 (M-l, 100). Eiemplo 32 ; 2- (3 -Trifluorometilfenil) -4- (l-metil-4-hidroxipiperidin-4-il) -1- (2-ciclopropilamino-4-pirimidil) -imidazol El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente (excepto que se utiliza una mezcla de 4:1 de tetrahidrofurano/isopentano como solvente, y se agrega nBuLi a -100 °C) , y se obtiene como cristales incoloros en un rendimiento del 43 por ciento. 1H-RMN (400MHz; CDCl3) : 0.50 (bs , 2H) ; 0.78 (bs , 2H) ; 1.78 (bs, 1H) ; 2.05 (bd, 2H) ; 2.12-2.23 (m, 2H) ; 2.48 (s, 3H); 2.57 (bt, 2H) ; 2.69-2.82 (m, 3H) ; 5.50 (bs, 1H, NH) ; 6.22 (d, ÍH); 7.43 (s, ÍH); 7.53 (dd, 1H); *7.67 (t, 2H) ; 7.83 (s, ÍH) ; 8.28 (d, ÍH) . MS (m/z) Cm/ES-: 457 (M-l, 100) . MS (m/z) Cm/ES+: 459 (MH+, 100) .
Ejemplo 33: 2- (3-Trifluorometilfenil) -4- (l-metil-4-hidroxipi-peridin-4-il) -1- (2-ciclopentilamino-4-pirimidil) imidazol El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente (se utilizo una mezcla de tetrahidrofurano/isopentano como solvente, y se agrego nBuLi a -100°C) , y se obtiene como un aceite viscoso incoloro en un rendimiento del 42 por ciento. La cristalización como la sal de fumarato se realizó a partir de acetona, proporcionando cristales incoloros con un p.f. de 189-193°C. 1H-RMN de fumarato (400MHz; DMSO-d6, 120°C) : 1.32- 1.50 (m, 3H); 1.60-1.77 (m, 3H) ; 1.85 (bd, 2H); 2.18 (m, 2H) ; 2.32 (s, 3H); 2.53-2.67 (m, 4H); 3.78 (m, ÍH); 6.48 (d, ÍH) ; 6.63 (s, 2H, CH de fumarato); 6.78 (m, ÍH) ; 7.51 (s, ÍH) ; 7.61 (bt, ÍH) ; 7.71 (bt, 2H) ; 8.31 (d, ÍH) . MS (m/z) Cm/ES+: 487 (MH+, 40); 469 (100), 426 (15). Ejemplo 34: 2- (4-fluorofenil) -1- (2- [1- (S) -fenil-etil] amino-4-pirimidil-4-vinilimidazol Se disuelven -bromo-2- (4-fluorofenil ) -1- (2- [ 1- (S) -feniletil] amino-4-pirimidil ) imidazol (109 miligramos; 0.25 mili-moles), viniltributilestanano (95 miligramos; 0.3 milimoles), y PdCl2(PPh3)2 (17 miligramos; 0.025 milimoles) en xilenos (5 mililitros), y se ponen a reflujo durante 3 horas. Después de la filtración y de la evaporación, la mezcla de reacción se purifica mediante HPLC de preparación sobre LiChrospher RP-18 (Sistema de HPLC Gilson; tubo de columna: 125 milímetros x 25 milímetros de diámetro interno) con MeCN/agua como sistema de elución, 40:60 a 100:0 como gradiente, y una velocidad de flujo d 10 mililitros/minuto, para dar el producto del titulo como un espuma blanca (35 miligramos; 36 por ciento) . 1H-RMN (400MHz; DMSO-d6, 120 C) : 1.41 (d, 3H) ; 4.88 (m, ÍH) ; 5.19 (dd, ÍH) ; 5.83 (dd, ÍH) ; 6.32 (d, ÍH) ; 6.65 (dd, ÍH) ; 7.13-7.21 ( , 3H) ; 7.25-7.32 (m, 4H) ; 7.39 (bd, 1H) ; 7.47- 7.51 (m, 2H) ; 7.58 (s, ÍH) ; 8.27 (d, 1H) .
MS (m/z) ESI: 386.2 (MH+) Ejemplo 35: 2- (4-Fluoro enil) -1- (2- [1- (S) -fenil-etil] amino-4-pirxmidil) -4- (4-piridil) -imidazol Se disuelven 4-Bromo-2- (4-fluorofenil) -1- (2- [ 1- (S) -feniletil] amino-4-pirimidil) imidazol (1.0 gramos; 2.28 milimoles), 4-trimetilestanilpiridina (660 miligramos; 2.74 milimo-les) y PdCl2(PPh3)2 (160 miligramos; 0.228 milimoles) en xilenos (23 mililitros), y se ponen a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se vierte sobre una solución saturada de Na2C03, y se extrae con acetato de etilo 3 veces. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04, se filtran, se evaporan a sequedad, y se purifican por medio de cromatografía con Si02 (TBME/MeOH/NH3concentrado 99/9/0.1) para dar el compuesto del título como una espuma amarilla (780 miligramos; 68 por ciento) . 1H-RMN (400MHz; DMSO-d6) : mezcla de rotámeros señales amplias: 1.30 (bs, 2.1H); 1.45 (bs, 0.9H); 4.45 (bs, 0.7H); 5.18 (bs, 0.3H); 6.48 (0.3H); 6.56 (bs, 0.7H); 7.20 (bd, 2H) ; 7.26-7.32 (m, 5H) ; 7.53 (bs, 2H) ; 7.32 (bs, 2H) ; 8.15 (d, ÍH) ; 8.40 (bs, 2H) ; 8.60 (d, 2H) . MS (m/z) El: 436 (M+, 100); 421 (95); Los compuestos de los Ejemplos 36 a 39 y el precursor a) del Ejemplo 40, se preparan de una manera similar, mediante el acoplamiento de 4-bromo-2- (4-fluorofenil) -1- (2- [ 1- (S) -feniletil] amino-4-pirimidil ) imidazol con heteroarilestananos, como se describe anteriormente: Ejemplo 36: 2- (4-Fluorofenil) -1- (2- [1- (S) -fenil-etil] amino-4-pirimidil) 4- (2-piridil) -imidazol 1H-RMN (400MHz; DMSO-d6, mezcla de rotámeros a temperatura ambiente): 1.25-1.36 (bd, 3H); 4.45 (bs, ÍH) ; 6.62 (bs, ÍH) ; 7.15-7.32 (m, 8H) ; 7.55 (bs, 2H) ; 7.86 (dt, ÍH) ; 7.'98 (d, ÍH); 8.07 (d, ÍH) ; 8.20 (bs, ÍH) ; 8.35 (bs, ÍH) ; 8.58 (d, ÍH) .
MS (m/z) El: 436 (M+, 100); 421 (60); 240 (20); 225 (40); 211 (30) ; 105 (30) .
Ejemplo 37: 2- (4-Fluorofenil) -1- (2- [1- (S) -fenil-etil] amino-4 pirimidil) 4- (3-piridil) -imidazol 1H-RMN (400MHz; DMS0-d6, 120°C) : 1.48 (d, 3H) ; 4.8 (m, ÍH); 6.42 (d, ÍH) ; 7.19 (t, 3H) ; 7.23-7.33 (m, 4H) ; 7.4 (m, 2H); 7.50-7.53 (m, 2H) ; 8.08 (s, ÍH) ; 8.16 (dd, ÍH); 8.3 (d, ÍH) ; 8.48 (dd, ÍH) ; 9.06 (d, ÍH) . MS (m/z) El: 436 (M+, 90); 421 (60).
Ejemplo 38: 2- (4-Fluorofenil) -1- (2- [1- (S) -fenil-etil] amino-4-pirimidil) 4- (2-tienil) -imidazol 1H-RMN (400MHz; DMS0-d6, 120°C) : 1.45 (d, 3H) ; 4.89 (m, ÍH); 6.38 (d, ÍH) ; 7.10 (dd, ÍH) ; 7.20 (m, 3H) ; 7.28-7.36 (m, 3H) ; 7.38-7.48 (m, 3H) ; 7.50-7.55 (m, 2H) ; 7.82 (s, ÍH) ; 8.30 (d, ÍH) . MS (m/z) ESI: 442 (MH+, 100) .
Ejemplo 39: 2- (4-Fluorofenil) -1- (2- [1- (S) -fenil-etil] amino-4-pirimidil) 4- (2-furil) -imidazol 1H-RMN (400MHz; DMS0-d6, 120°C) : 1.42 (d, 3H) ; 4.90 (m, ÍH) ; 6.40 (d, 1H) ; 6.52 (s, dd ÍH) ; 6.68 (d, ÍH) ; 7.20 (t, 3H) ; 7.25-7.35 (m, 4H) ; 7.52 (m, 2H) ; 7.61 (d, 1H) ; 7.78 (s, ÍH) ; 8.30 (d, 1H) . MS (m/z) ESI: 426 (MH+, 100).
Ejemplo 40: 2- (4-Fluorofenil) -1- (2- [1- (S) -fenil-etil] amino-4-pirimidil) -4- (2-amino) pirimidilimidazol a) 2- (4-Fluorofenil) -1- (2- [1- (S) -fénil-etil] amino-4-pirimidil) 4- (2-tiometil) pirimidilimidazol b) 2- (4-Fluoro enil) -1- (2- [1- (S) -fenil-etil] amino-4-pirimidil) -4- (2-metilsul inil) pirimidxlimidazol El 2- (4-Fluorofenil) -1- (2- [1- (S) -fenil-etil] amino-4-pirimidil) -4- (2-tiometil) pirimidilimidazol (483 miligramos; 1 milimol) se disuelve en cloruro de metileno (24 mililitros) , y se trata a 0°C con mCPBA (70 por ciento en agua; 286 miligra-mos; 1.4 milimoles) en cloruro de metileno (2.9 mililitros) .
Después de 30 minutos a 0°C, la mezcla de reacción se vierte sobre Na2C03/ y se extrae con cloruro de metileno tres veces. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04/ se filtran, y se evaporan a sequedad, produciendo el sulfóxido como una espuma amarilla pálida (530 miligramos) , la cual se utiliza sin mayor purificación. c) 2 - (4-Fluorofenil) -1- (2 - [1- (S) - fenil-etil] amino-4 -pirimidil) -4- (2 -amino) pirimidilimidazol El 2- (4 -fluorofenil) -1- (2- [1- (S) -fenil-etil] amino-4-pirimidil) -4- (2-metilsulfinil) pirimidilimidazol (50 miligramos; 0.1 milimoles) se transfiere a un cilindro de acero, se disuel ve en tetrahidrofurano (10 mililitros), se enfría a -78°C, y s satura con NH3. La mezcla de reacción se calienta a 80°C du rante 3 horas, y después de la evaporación del solvente y de l purificación mediante HPLC de preparación sobre LiChrospher RP 18 (Sistema de HPLC-Gilson; tubo de columna: 125 milímetros 25 milímetros de diámetro interno) con MeCN/agua como sistem de elución, 40:60 a 100:0 como gradiente, y una velocidad d flujo de 10 mililitros/minuto, da el producto del título com cristales incoloros (13 miligramos; 31 por ciento) . MS (m/z) El: 453 (30); 452 (m+, 100); 437 (70).
Ejemplo 41: 2- (4-Fluorofenxl) -1- (2- [1- (S) -fenil-etil] amino-4-pirimidil) -4- (2-hidroxi) pirimidilimidazol El sulfóxido (50 miligramos; 0.1 milimoles) se di suelve en dioxano/agua (5 mililitros 5/1) y se trata con KOH N (0.1 mililitros) durante 1 hora a temperatura ambiente. L mezcla de reacción se acidifica con HCl 2N, y se extrae dos ve ces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se se can sobre Na2S04, se filtran, se evaporan a sequedad, y se pu rifican mediante HPLC de preparación sobre LiChrospher RP-1 (sistema de HPLC Gilson; tubo de columna: 125 milímetros x 2 milímetros de diámetro interno) , con MeCN/agua como sistema d elución, 40:60 a 100:0 como gradiente, y una velocidad de fluj de 10 mililitros/minuto, para dar el producto del título com cristales incoloros (20 miligramos; 44 por ciento) . 1H-RMN (400MHz; DMSO-d6, 120 C) : 1.44 (s, 3H) ; 4.85 4.92 (m, ÍH); 6.48 (d, ÍH) ; 6.97 (d, ÍH); 7.17-7.23 (m, 3H) 7.28-7.35 (m, 4H) ; 7.48-7.58 (m, 3H) ; 7.96 (bd, ÍH, NH) ; 8.3 (d, 2H) . MS (m/z) El: 453 (M+, 100); 438 (75).
Ejemplo 42: 2- (4-Fluorofenil) -1- (2- [1- (S) -fenil-etil] amino-4-pirimidil) -4- (2-N-mor olinil)pirimidilimidazol El 2- (4-Fluorofenil) -1- (2- [1- (S) -fenil-etil] amino-4 pirimidil) -4- (2-metilsulfinil) pirimidil-imidazol (50 miligra mos; 0.1 milimoles) y morfolina (0.5 mililitros) se calientan 80°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se evapora sequedad, y se purifica mediante HPLC de preparación sobr LiChrospher RP-18 (sistema de "HPLC Gilson; tubo de columna: 12 milímetros x 25 milímetros de diámetro interno) con MeCN/agua como sistema de elución, 40:60 a 100:0 como gradiente, y una velocidad de flujo de 10 mililitros/minuto, para dar el producto del título como cristales incoloros (25 miligramos; 48 por ciento) . 1H-RMN (400MHz; DMSO-d6) : mezcla de rotámeros, señales amplias: 1.31 (bs, 2. ÍH) ; 1.45 (bs, 0.9H) ; 3.72 (bs, 4H) ; 3.80 (bs, 4H) ; 4.48 (bs, 0.7H) ; 5.18 (bs, 0.3H) ; 6.29 (bs, 0.3H); 6.57 (bs, 0.7H) ; 7.13-7.43 (m, 8H) ; 7.50 (bs, 2H) ; 8.15 (d, ÍH) ; 8.19-8.42 (m, 2H) ; 8.43 (d, ÍH) . MS (m/z) El: 522 (M+, 100); 492 (70); 491 (70); 477 (60); 465 (50) ; 105 (20) .
Eiemplo 43; 2- (4-Fluorofenil) -1- (2- Cl- (S) -fenil-etil] amino-4-pirimidil) -4- (3-tienil) -imidazol Se disuelven 4-bromo-2- (4-fluorofenil) -1- (2- [1- (S) -feniletil] amino-4 -pirimidil) imidazol (109 miligramos; 0.25 milimoles), ácido tiofen-3-borónico (35 miligramos; 0.27 milimoles), y Pd(PPh3)4 (14miligramos; 0.0125 milimoles) en dioxano (1.25 mililitros) y una solución saturada de Na2C03 (0.33 mili-litros; 0.55 milimoles), y se calientan a 80°C durante 18 ho ras. La mezcla de reacción se vierte sobre una solución satu rada de Na2C03, y se extrae con acetato de etilo 3 veces. La fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04, se filtran, se evaporan, y se purifican mediante HPLC de preparación sobr LiChrospher RP-18 (sistema de HPLC Gilson; tubo de columna: 12 milímetros x 25 milímetros de diámetro interno) , con MeCN/agu como sistema de elución, 40:60 a 100:0 como gradiente, y un velocidad de flujo de 10 mililitros/minuto, para dar el produc to del título como criSatales incoloros ..(62 miligramos; 60 po ciento) . 1H-RMN (400MHz; DMSO-d6, 120 C) : 1.41 (d, 3H); 4.82 4.93 (m, ÍH); 6.40 (d, ÍH) ; 7.16-7.22 (m, 3H) ; 7.26-7.35 (m 4H) ; 7.40 (d, ÍH, NH) ; 7.50-7.58 (m, 4H) ; 7.71 (d, ÍH); 7.8 (s, ÍH) ; 8.30 (d, ÍH) . MS (m/z) El: 441 (M+, 100); 426 (40).
Los siguientes compuestos de los Ejemplo 44 a 49 s preparan de una manera similar, mediante el acoplamiento de 4 bromo-2- (4-fluorofenil) -1- (2- [1- (S) -feniletil] amino-4-pirimidil) imidazol con ácidos aril- y heteroaril-borónicos : Ejemplo 44: 2- (4-Fluorofenil) -1- (2- [1- (S) -fenil-etil] amino-4 pirimidil) -4- (2-benzofuril) imidazol .
Ejemplo 45: 2- (4-Fluorofenxl) -1- (2- [1- (S) -fenxl-etil] amino-4-pirimidil) -4- (5-clorotien-2-il) imidazol.
Ejemplo 46: 2- (4-Fluorofenil) -1- (2- [1- (S) -fenil-etil] amino-4-pirimidil) -4- (4-metoxi enil) imidazol .
Ejemplo 47: 2- (4-Fluorofenxl) -1- (2- [1- (S) -fenil-etil] amino-4-pirimidil) -4- (4-fluorofenil) imidazol .
Ejemplo 48: 2- (4-Fluorofenil) -1- (2- [1- (S) -fenil-etil] amino-4-pirimidil) -4- (3-cloro-4-fluorofenil) imidazol.
Ejemplo 49: 2- (4-Fluoro enxl) -1- (2- [1- (S) -fenil-etil] amino-4-pirimidil) -4- (3-cloro enil) midazol (AAL395) Ejemplo 50: 2- ( -Fluorofenil) -1- (2- [1- (S) -fenil-etil] amino-4-pirimidil) -4-me ilenaminoguanidinil-imidazol a) 2- (4-Fluorofenil) -1- (2- [1- (S) -feniletil] amino-4-pirimidil) -4- (3-formil) -imidazol El 4-Bromo-2- ( 4-fluorofenil) -1- (2- [1- (S) -feniletil] -amino-4-pirimidil) imidazol (200 miligramos; 0.45 milimoles) se disuelve en tetrahidrofurano (2.8 mililitros), se enfría a -78°C, y se trata con nBuLi (0.57 mililitros de una solución 1.6 M en hexano; 0.9 milimoles) durante 10 minutos. Se agrega dimetilformamida (0.039 mililitros; 0.5 milimoles), se agita durante 10 minutos. La mezcla de reacción se vierte sobre una solución saturada de NaCl, y se extrae con TBME tres veces. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04, se filtran y se evaporan y se purifican mediante HPLC de preparación sobre LiChrospher RP-18 (sistema de HPLC Gilson; tubo de columna: 125 milímetros x 25 milímetros de diámetro interno) , con MeCN/agua como sistema de elución, 40:60 a 100:0 como gradiente, y una velocidad de flujo de 10 mililitros/minuto, para dar el producto del título como una espuma blanca (36 miligramos; 20 po ciento) . 1H-RMN (400MHz; DMSO-d6) : mezcla de rotámeros, señales amplias: 1.30 (bs, 2.1H); 1.45 (bs, 0.9H); 4.45 (bs. 0.7H); 5.15 (bs, 0.3H); 6.45 (bs, 0.3H); 6.58 (bs, 0.7H); 7.12-7.21 (bd, 2H) ; 7.24-7.40 (m, 4H) ; 7.50 (bs, 2H) ; 8.18 (bd, 1H) ; 8.4 (bd, ÍH, NH) , 9.88 (s, ÍH) . MS (m/z) El: 387 (M+, 100); 372 (85), 105 (25). b) 2- (4-Fluorofenil) -1- (2- [1- (S) -fenil-etil] amino-4-pirimidil) -4-metilenaminoguanidinil-imidazol El 2- (4 -Fluorofenil) -l-(2-[l-(S) -feniletil] amino-4 -pirimidil) -4- (3-formil) imidazol (26 miligramos; 0.068 milimo-les) se disuelve en EtOH (0.5 mililitros) y HCl 5.5 N en isopropanol (0.5 mililitros) y se trata con carbonato ácido de aminoguanidina (18.5 miligramos; 0.13 milimoles). La mezcla de reacción se diluye con MeOH (1.5 mililitros) y se deja a la temperatura ambiente durante la noche, y se vierte sobre una solución saturada de Na2C03, y se extrae con acetato de etilo tres veces. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04, se filtran, se evaporan, y se purifican por medio de cromatografía con Si02 (TBME/MeOH/NH3concentrado, 80/20/2) para dar el compuesto del título como cristales blancos (7 miligra-mos; 23 por ciento) . MS (m/z) El: 443 (M+, 100); 246 (50); 105 (65). Ejemplo 51: 2- (4-Fluorofenil) -1- (2- (1- (S) -feniletil) amino-4-pirimidil) -4- (4-ethoxicarbonil)piperidin-l-il-imidazol a) 4- (4-Etoxxcarbonxl-l- xdroxxpxperidin-l-il) -2- (4-fluorofenil) -1- (2- (trimetilsilil) -etoximetilimidazol Se agrega nBuLi (8.25 mililitros de una solución 1.6 M en hexano; 13.2 milimoles) bajo argón, dentro de 10 minutos, a una solución previamente enfriada y agitada (-78° C) de 4-bromo-2- (4-fluorofenil) -1- (2- (trimetilsilil) etoximetil) -imidazol (4.45 gramos; 12 milimoles) en tetrahidrofurano (50 mililitros) . La agitación se continúa durante 15 minutos a -78° C. S introduce N-Etoxicarbonil-4-piperidona (2.35 mililitros; 15. milimoles) dentro de 2 minutos. Después de 30 minutos a -78° C, la mezcla de reacción se calienta a 0°C dentro de 30 minutos, se vierte sobre agua helada, y se extrae tres veces con acetat de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con una so lución saturada de NaCl, se secan sobre Na2S04, se filtran, se evaporan a sequedad. La purificación sobre Si02 (ciclohexa no/acetona 99/1 a 92/8) produce el compuesto del título (2. gramos; 45 por ciento) como una espuma incolora. RMN: -0.03 (s, 9H) ; 0.86 (t, 2H) ; 1.19 (t, 3H) ; 1.6 (bd, 2H); 1.88-1.97 (m, 2H) ; 3.19-3.37 (bd, 2H) ; 3.58 (t, 2H); 3.72 (bd, 2H) ; 4.05 (q, 2H) ; 4.95 (s, ÍH, OH); 5.31 (s, 2H) ; 7.30 (s, ÍH) ; 7.32 (t, 2H) ; 7.80 (dd, 2H) . MS (m/z) : 463 (M+, 60); 435 (45); 335 (70); 277 (70); 189 (40); 73 (100) . b) 4- (4-Etoxicarbonil-l-hidroxipiperidin-l-il) -2- (4- luoro enil) -lH-imidazol El 2- (4-Fluorofenil) -1- (2- (trimetilsilil) etoximetil) -4- (4-etoxicarbonil-l-hidroxipiperidin-l-il) imidazol (13.2 gramos; 28..6 milimoles) disuelto en EtOH/HCl concentrado (1:1; 290 mililitros) se calienta 50°C durante 1 hora, se vierte sobre NH4OH 2N, y se extrae tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con una solución saturada de NaCl, se secan sobre Na2S04, se filtran y evaporan a sequedad, para dar el compuesto del título (11 gramos), que después de la recristalización a partir de TBME dio el producto en una alta pureza (4.7 gramos; 49 por ciento). 1H-RMN (400MHz; DMSO-d6) : mezcla tautomérica. 1.21 (t, 3H) ; 1.68 (bd, 2H) ; 1.80-1.98 (m, 2H) ; 3.27 (bs, 2H) ; 3.69-3.83 (m, 2H) ; 4.06 (q, 2H) ; 4.85 ; s , 1 H , OH ) ; 7.09 ( s , 1 H ) ; 7.28 (dd, 2H); 7.93 (dd, 1.2H); .02 (dd, 0.8H) ; 12.20 (s, 0.6H, NH) ; 12.30 (s, 0.4H, NH) . MS (m/z; ESI) : 334.2 (MH+, 100) . c) 4- (4-Etoxicarbonilpiperid-l-en-l-il) -2- (4-f luorof enil) -1H-imidazol Se disuelven 4- (4-Etoxicarbonil-l-hidroxipiperidin-l-il) -2- (4-fluorofenil) -lH-imidazol (4.6 gramos; 13.8 milimoles), imidazol (1.13 gramos; 16.56 milimoles), terbutildimetilcloro-silano (2.5 gramos; 16.56 milimoles) en dimetilformamida (70 mililitros), y se calientan a 70°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se evapora, se agrega agua, y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo 3 veces. Las fases orgánicas combinadas se lavan con una solución saturada de NaCl, se secan so-bre Na2S04, se filtran, y se evaporan a sequedad para dar el producto cristalino, el cual se purifica mediante recristalización a partir de TBME, y da el compuesto del título en una alta pureza (3.1 gramos; 71 por ciento) . 1H-RMN (400MHz; DMSO-d6) : RMN: mezcla de tautómeros 1.21 (t, 3H); 2.41 (bs, 2H) ; 3.60 (bt, 2H) ; 4.05 (bt, 2H) ; 4.1 (q, 2H); 6.24 (bs, 0.3H) ; 6.32 (bs, 0.7H); 7.30 (dd, 2H); 7.98 (dd, 1.4H) ; 8.05 (dd, 0.6H) . MS (m/z; El) : 315 (M+, 65) ; 286 (100); 242 (45) . d) 4- (4-Etoxicarbonilpiperidin-l-il) -2- (4-f luorofenil) -lH-imidazol El 4- (4-Etoxicarbonil?iperid-l-en-l-il) -2- (4 fluorofenil) -IH-imidazol (3.7 gramos; 11.7 milimoles), y Pd/ al 10 por ciento (0.9 gramos) se disuelven en ácido acétic (117 mililitros) , y se hidrogenan hasta que se termina la recu peración de hidrógeno (1 hora) . La mezcla de reacción se eva pora, se agrega NH4OH 2N, y la fase acuosa se extrae con aceta to de etilo tres veces. Las fases orgánicas combinadas se lava con una solución saturada de NaCl, se secan sobre Na2S04, s filtran, y se evaporan a sequedad para dar el producto crista lino (3.5 gramos; 96 por ciento), el cual se utiliza sin mayo purificación . 1H-RMN (400MHz; DMSO-d6) : RMN: Mezcla de tautóme ros. 1.16-1.23 (m, 3H) ; 1.40-1.60 (m, 2H); 1.88-1.98 (m, 2H) 2.66-2.75 ( , 1H) ; 2.80-3.00 (m, 2H) ; 3.98-4.10 (m, 4H); 6.72 (s, 0.4H); 6.96 (s, 0.6H); 7.23-7.30 (m, 2H) ; 7.90-7.97 (m, 2H) , 12.20 (s, 0.4H); 12.25 (s, 0.6H) . MS (m/z; El) : 317 (M+, 20); 244 (20); 189 (100) . e) 4- (4-Etoxicarbonilpiperidin-l-il) -2- (4-f luorofenil) -1- ( (2-tiometil) -4-pirimidil) imidazol El 4- (4-Etoxicarbonilpiperidin-l-il) -2- (4 fluorofenil) -lH-imidazol (2.65 gramos; 8.4 milimoles) se di suelve en dimetilformamida (53 mililitros), y se enfría 0°C. Se agrega KN(TMS)2 (1.68 gramos; 9.24 milimoles) en toluen (18.5 mililitros) a 0-10°C dentro de 10 minutos, y se agita du rante 30 minutos. Se agrega 4-cloro-2-tiometilpirimidina (1.4 gramos; 9.24 milimoles) en dimetilformamida (9 mililitros) 10°C dentro de 10 minutos, y la mezcla de reacción se agita temperatura ambiente durante 1 hora, luego a 75°C durante 1 horas, se vierte sobre agua, y se extrae tres veces con acetat de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con una so lución saturada de NaCl, se secan sobre Na2S04, se filtran y s evaporan a sequedad. La purificación sobre Si02 (aceto-na/ciclohexano, 1/9 a 3/7) da el compuesto del título como una espuma amarilla (2.6 gramos; 70 por ciento) . 1H-RMN (400MHz; DMSO-d6, 120C) : 1.20 (t, 3H) ; 1.46-1.59 (dq, 2H) ; 1.95-2.03 (bd, 2H); 2.13 (s, 3H) ; 2.72-2.82 (tt, ÍH) ; 2.86-3.03 (bs, 2H) ; 4.06 (q, 2H) ; 7.11 (d, ÍH) ; 7.24 (t, 2H) ; 7.46 (dd, 2H) ; 7.63 (s, ÍH) ; 8.68 (d, 1H) . MS (m/z; El): 441 (30); 368 (20); 313 (100). f) 4- (4-Etoxicarbonilpiperidin-l-il) -2- (4-f luorof enil) -1- ( (2-me tilsulf inil) -4-pirimidil) imidazol El 4- (4-Etoxicarbonilpiperidin-l-il) -2- (4-fluorofenil) -1- ( (2-tiometil ) -4-pirimidil ) imidazol (4.2 gramos; 9.52 mi-limóles) se disuelve en cloruro de metileno (95 mililitros), y se enfría a 0°C. Se agrega mCPBA (70 por ciento en agua, 2.6 gramos; 12.85 milimoles) disuelto en cloruro de metileno (26 mililitros) dentro de 15 minutos, y la mezcla de reacción se agita durante 15 minutos a 0°C. Se agrega Na2C03 2N (100 mili- litros) y se extrae tres veces con cloruro de metileno. Las fases orgánicas combinadas se lavan con una solución saturad de NaCl, se secan sobre Na2S0 , se filtran, y se evaporan a se quedad para dar el compuesto del título (4.3 gramos; 98 po ciento) el cual se utiliza sin mayor purificación. g) 2- (4-Fluorofenil) -1- (2- (1- (S) -feniletil) amino-4-pirimidil) -4- (4-etoxicarbonil) piperidin-l-il-iptidazol El 4- (4-Etoxicarbonilpiperidin-l-il) -2- (4-fluorofe nil) -1- { (2-metilsulfinil) -4-pirimidil) imidazol (4.3 gramos 9.52 milimoles), y 1- (S) -feniletilamina (4.3 mililitros), s calientan a 120°C durante 1 hora, se evaporan a sequedad, y s purifican mediante cromatografía con Si02 (acetona/ciclohexano 1/9 a 2/8), para dar el compuesto del título como una espum incolora (4.4 gramos; 90 por ciento) . 1H-RMN (400MHz; DMSO-d6) mezcla de rotámeros. 1.1 (t, 3H) ; 1.3 (bd, 3H); 1.40-1.54 (bq, 2H) ; 1.93-2.01 (bd, 2H) 2.68-2.80 (bt, ÍH) ; 2.96-3.03 (bs, 2H) ; 4.00-4.10 (m, 4H); 4.4 (bs, 0.7H); 5.13 (bs, 0.3H); 6.20 (bs, 0.3H); 6.48 (bs, 0.7H) 7.13-7.47 (m, 10H) ; 8.00 (d, 1H) ; 8.28 (bs, ÍH, NH) MS (m/z; ESI): 515.3 (M+,100) Ejemplo 52: 2- (4-Fluorofenil) -1- (2- (1- (S) -feniletil) amino-4-pirimidil) -4-piperidin-l-il imidazol Se disuelven 2- (4-Fluorofenil) -1- (2- (1- (S) -feniletil) amino-4 -pirimidil ) -4- ( 4 -etoxicarbonil ) piperidin-1-il-imidazol (4.4 gramos; 8.56 milimoles) y yoduro de trimetilsi-lilo (4.4 mililitros; 32.3 milimoles) en CHC1 (85 mililitros), y se calientan a 60°C durante 3 horas. Después de enfriarse hasta la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se acidifica con HCl 6M (35 mililitros) y la fase de agua se lava dos veces con TBME. Las fases acuosas combinadas se tratan con un solución saturada de Na2C03, y extraen dos veces con cloruro d metileno. Las fases orgánicas combinadas se lavan con una solución saturada de NaCl, se secan sobre Na2S04, se filtran, se evaporan a sequedad. La purificación sobre Si0 (TBME/MeOH/NH3concentrado 90/9/1 a 79/27/3) produce el compues to del título como una espuma blanca (3.1 gramos; 82 por ciento) . 1H-RMN (400MHz; DMS0-d6, 120 C) : 1.41 (d, 3H) ; 1.69-1.82 (dq, 2H) ; 2.08 (bd, 2H) ; 2.71-2.81 (bt, ÍH) ; 2.87 (t, 2H) ; 3.26 (bd, 2H) ; 4.30-4.40 (m, 1H) ; 6.30 (d, ÍH) ; 7.10-7.48 (m, 10H) ; 8.23 (d, 1H) . MS (m/z; ESI): 443.2 (MH+) .
Ejemplo 53 : 2- (4-Fluorofenil) -1- (2- (1- (S) -feniletil) amino-4-pirimidil) -4- (4-f ormil) -piperidin-1-il-imidazol Se disuelve imidazol (16.2 miligramos; 0.237 milimo les) en dimetilformamida (0.021 mililitros; 0.277 milimoles) se trata con Me3SiCl (0.03 mililitros; 0.237 milimoles) durant 20 minutos a temperatura ambiente. Se disuelve 2- (4 Fluorofenil) -1- (2- (1- (S) -feniletil) amino-4-pirimidil) -4-pipe-ridin-1-il-imidazol (35 miligramos; 0.079 milimoles) en dime tilformamida (0.25 mililitros), y se agrega al reactivo de for milación preformado, y se agita a temperatura ambiente durant 24 horas. La mezcla de reacción se vierte sobre una solució saturada de Na2C03, y se extrae tres veces con TBME. Las fase orgánicas combinadas se lavan con una solución saturada d NaCl, se secan sobre Na2S04, se filtran, y se evaporan a seque dad. 1H-RMN (400MHz; DMS0-d6) :mezcla de rotámeros. 1.24 1.58 (m, 5H); 1.97-2.10 (bt, 2H) ; 2.79 (dt, ÍH) ; 2.85 (bt, ÍH) ; 3.18 (dt, ÍH); 3.75 (bd, ÍH) ; 4.21 (bd, ÍH) ; 4.45 (bs, 0.7H); 5.15 (bs, 0.3H); 6.20 (bs, 0.3H); 6.40 (bs, 0.7H); 7.15-7.3 (m, 8H) ; 7.42 (bt, 2H) ; 8.01 (d, ÍH) ; 8.05 (s, ÍH); 8.28 (bs, ÍH) . MS (m/z; ESI): 471.2 (MH+) . Ejemplo 54: 2- (4-Fluorofenil) -1- (2- (1- (S) -feniletil) amino-4 pirimxdil) -4- (4- (2-hidroxi-2-m til)propilpiperidin-l-il-imida- zol El 2- (4-Fluorofenil) -1- (2- (1- (S) -feniletil) amino-4 pirimidil) -4-piperidin-l-il-imidazol (35 miligramos; 0.079 mi limóles) se disuelve en EtOH (0.5 mililitros), y se calient con óxido de isobutileno (0.023 mililitros; 0.31 milimoles) a 90°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se evapora a sequedad, y se purifica por medio de cromatografía con Si02 (TBME/MeOH/NH3concentrado, 97/3/0.3 a 96/4/0.4), para dar el compuesto del título como una espuma amarilla (34 miligramos; 83 por ciento) . 1H-RMN (400MHz; DMSO-d6) mezcla de rotámeros. 1.10 (s, 3H) ; 1.11 (s, 3H) ; 1.22-1.34 (m, 3H): 1.57-1.71 (m, 2H); 1.83-1.92 (bd, 2H) ; 2.22 (m, 4H) ; 3.00 (bd, 2H) ; 2.43-2.52 (bt, ÍH); 4.05 (s, ÍH, OH); 4.45 (bs, ÍH) ; 6.18 (bs, 0.3H); 6.40 (bs, 0.7H); 7.13-7.32 (m, 8H); 7.43 (bt, 2H) ; 8.00 (d, ÍH, NH) ; 8.28 {bs, 1H) . MS (m/z; ESI): 515.3 (MH+, 100); 258 (80).
Ejemplo 55: 2- (4-Fluorofenil) -1- (2-ciclopentil) amino-4-pirimi- dil) -4- (4- (2-hidroxi-2-metil)propilpiperidin-l-il-imidazol El compuesto del título se prepara de acuerdo con lo procedimientos descritos anteriormente, y se obtiene como cris tales incoloros en un rendimiento del 73 por ciento. 1H-RMN (400MHz; DMSO-d6, 180?C) : 1.28 (s, 6H) ; 1.40- 1.60 (m, 4H); 1.66-1.76 (m, 2H) ; 1.80-1.91 (m, 2H) ; 1.95-2.20 (m, 4H); 2.55-3.00 (m, 5H) ; 3.30-3.40 (m, 2H) ; 3.95-4.05 (m, ÍH) ; 6.33 (d, ÍH) ; 7.11 (dd, 2H) ; 7.35 (s, ÍH) ; 7.48 (dd, 2H) ; 8.25 (d, ÍH) . MS (m/z; ESI) : 479 (MH+, 60) ; 240 (100); 231 (80) .
Ejemplo 56: 2- (4 -Fluorofenil) -1- (2- (1- (S) -feniletil) amino-4-pirimidil) -4- (4-metxl) -piperidin-1-il-imidazol El 2-(4-Fluorofenil)-l- (2- (1- (S) -feniletil) amino-4 pirimidil) -4-piperidin-l-il-imidazol (35 miligramos; 0.079 mi limóles) en acetonitrilo (0.5 mililitros) y formaldehído (3 por ciento en agua; 0.010 mililitros; 0.126 milimoles) se trat con NaCNBH3 (6 miligramos; 0.095 milimoles). Después de agita durante 5 minutos, se agrega HOAc (0.0045 mililitros; 0.079 mi limoles) , y se continúa la agitación durante 2 horas a tempera tura ambiente. La mezcla de reacción se vierte sobre HCl 1N, y se lava con TBME. La fase acuosa se trata con una solució saturada de Na2C03 hasta que el pH se hace básico, y se extra tres veces con TBME. Las fases orgánicas combinadas se lava con una solución saturada de NaCl, se secan sobre Na2S04, s filtran, y se evaporan a sequedad. La purificación sobre Si0 (TBME/MeOH/NH3concentrado 90/9/1) produce el compuesto del tí tulo como una espuma blanca (14.6 miligramos; 40 por ciento). 1H-RMN (400MHz; DMSO-d6, 120 C) : 1.41 (d, 3H); 1.62 1.74 (dq, 2H) ; 1.92-2.00 (bd, 2H) ; 2.12-2.10 (dt, 2H); 2.21 (s, 3H); 2.43-2.52 (bt, ÍH) ; 2.79-2.90 (m, 2H) ; 4.82-4.91 (m, ÍH) ; 6.2 (d, ÍH) ; 7.11-7.48 (m, 8H) ; 7.45 (dd, 2H) ; 8.23 (d, ÍH) . MS (m/z; ESI): 457.2 (MH+, 75); 229.2 (100).
Ejemplo 57: 2- (4-Fluorofenil) -1- (2- (1- (S) -feniletil) amino-4 pxrimidil) -4- (l-hidroxi-4-terbutiloxxcarbonil)piperidin-l-il-imidazol El 4-Bromo-2-(4-fluorofenil)-l-(2-(l-(S) -feniletil) amino-4-pirimidil ) imidazol (250 miligramos; 0.57 milimoles) s disuelve en tetrahidrofurano (3 mililitros), se enfría -78° bajo argón, y se trata con nBuLi (solución 1.6M en hexano; 0.713 mililitros; 1.14 milimoles) a esta temperatura. Despué de 10 minutos a -78° C, se agrega N-terbutiloxipiperidin-4-on (114 miligramos; 0.57 milimoles) en tetrahidrofurano (0.8 mili litros). La agitación se continúa durante 5 minutos a -78° C, luego la mezcla de reacción se vierte sobre una solución satu rada de NaCl en agua, y se extrae con TBME e veces. Las fase orgánicas combinadas se lavan con una solución saturada d NaCl, se secan sobre Na2S0 , se filtran y se evaporan a seque dad. La purificación sobre Si02 (TBME/hexano 1/1 a 8/2) produ ce el compuesto del título como una espuma incolora (154 mili gramos; 49 por ciento) . 1H-RMN (400MHz; DMSO-d6, 120 C) : 1.41 (d, 3H); 1.4 (s, 9H); 1.76 (bd, 2H) ; 2.00 (dt, 2H) ; 3.32 (dt, 2H) ; 3.60-3.7 (m, 2H) ; 4.49 (s, ÍH, OH); 4.81-4.92 (m, ÍH) ; 6.31 (d, ÍH) 7.10-7.22 (m, 4H) ; 7.23-7.31 (m, 4H) ; 7.48 (bd, ÍH, NH) ; 7.41 7.50 (m, 2H) ; 8.25 (d, ÍH) . MS (m/z; ESI) : 559.3 (MH+, 100) ; 541 (15) ; 503.3 (70) ; 485. (20) .
Ejemplo 58: 2- (4-Fluorofenil) -1- (2- (1- (S) -feniletil) amino-4 pirimidil) -4- (l-hidroxi)piperidin-l-il-imidazol El 2- (4 -Fluorofenil) -1- (2- (1- (S) -feniletil) amino-4- pirimidil) -4- (l-hidroxi-4-terbutiloxicarbonil) piperidin-1-il- imidazol (105 miligramos; 0.188 milimoles) se trata con EtOH/HCl concentrado (4 mililitros; 1:1) durante 10 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lava dos veces con TBME, la fase acuosa se hace alcalina mediante la adición de una solución saturada de Na2C03/ y se extrae tres veces con TBME. Las fases combinadas se lavan con una solución saturada de NaCl , se secan sobre ?a2S04, se filtran y se evaporan a sequedad, produciendo el compuesto del título como una espuma blanca (72 miligramos; 84 por ciento) . 1H-RM? (400MHz; DMSO-d6) mezcla de rotámeros. 1.25- 1.36 (m, 3H) ; 1.61 (bd, 2H) ; 1.95 (bt, 2H) ; 2.65-2.72 (m, 2H) ; 2.89 (bt, 2H) ; 4.48 (bs, ÍH) ; 4.71 (s, ÍH, OH); 6.48 (s, ÍH) ; 7.15-7.48 (m, 8H) ; 7.43 (bs, 2H) ; 8.02 (d, ÍH, ?H) ; 8.28 (s, ÍH) . MS (m/z; ESI): 459.2 (MH+, 100); 360.1 (10); 250.7 (50); 230.1 (60) .
Ejemplo 59: 2- (4-Fluorofenil) -1- (2- (1- (S) -feniletil) amino-4-pirimidil) -4- (3a-hidroxi-N-terbutiloxicarbonilnortropan-3b-il) -imidazol El 4-Bromo-2- ( -fluorofenil) -1- (2- (1- (S) -feniletil) -amino-4 pirimidil) imidazol (150 miligramos 0.342 milimoles) se disuelv en tetrahidrofurano (3 mililitros), se enfría a -78°C bajo ar gón, y se trata con nBuLi (solución 1.6M en hexano; 0.428 mili litros; 0.685 milimoles) a esta temperatura. Después de 10 mi nutos a -78°C, Se agrega N-terbutiloxinortropinona (77 miligra mos; 0.34 milimoles) en tetrahidrofurano (0.8 mililitros). L agitación se continúa durante 5 minutos a -78°C, luego la mez cía de reacción se vierte sobre una solución saturada de NaC en agua, y se extrae con TBME tres veces. Las fases orgánica combinadas se lavan con una solución saturada de NaCl, se seca sobre Na2S04, se filtran y se evaporan a sequedad. La purifi cación sobre Si02 (acetona/hexano 15/85) produce al compuest del título como una espuma incolora (67 miligramos; 34 po ciento) . 1H-RMN (400MHz; DMS0-d6) RMN mezcla de rotámeros 1.31 (bs, 3H) ; 1.43 (s, 9H) ; 1.68-1.88 (m, 4H) ; 2.21-2.49 (m, 4H) ; 4.11 (bs 2H) ; 4.50 (bs, ÍH) ; 4.97 (s, ÍH, OH); 6.18 (bs, 0.3H); 6.48 (bs, 0.7H) ; 7.15-7.35 (m, 8H) ; 7.37-7.45 (m, bt, 2H) ; 8.20 (bs, ÍH) ; 8.28 (bs, 1H) . MS (m/z; ESI) : 585.3 (MH+, 100) .
Ejemplo 60: 2- (4-Fluorofenil) -1- (2- (1- (S) -feniletil) amino-4-pirimidil) -4- (3a-hidroxi-nortropan-3b-il) -imidazol El 2- (4-Fluorofenil) -1- (2- (1- (S) -feniletil) amino-4-pirimidil) -4- (3a-hidroxi-N-terbutiloxicarbonilnortropan-3b-il) -imidazol (54 miligramos; 0.098 milimoles) se disuelve en EtOH/HCl concentrado (4 mililitros; 1:1) y se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se agrega agua, y la fase acuosa se lava una vez con TBME, se ajusta a un pH >10 mediante la adición de una solución saturada de Na2C03, y se extrae tres veces con TBME. Las fases orgánicas combinadas se lavan con una solución saturada de NaCl, se secan sobre Na2S04, se filtran, se evaporan a sequedad para dar el compuesto del título como una espuma blanca (44 miligramos; 98 por ciento) . 1H-RMN (400MHz; DMS0-d6) RMN mezcla de rotámeros. 1.23-1.48 (m, 3H) ; 1.58-1.66 (M, 2H) ; 1.77 (d, 2H) ; 2.18 (bd, 2H) ; 2.22 (d, 2H) ; 3.41 (bs, 2H) ; 4.48 (bs, ÍH) ; 4.63 (s, ÍH, OH); 6.13 (bs, 0.3H); 6.48 (bs, 0.7); 7.16 (m, 8H) ; 7.40-7.47 (bt, 2H) ; 8.00 (d, ÍH) ; 8.26 (bs, ÍH) . MS (m/z ; ESI ) : 485 (MH+ , 100 ) ; 284 . 3 ( 20 ) ; 263 . 7 ( 10 ) .
Ejemplo 61 : 2- (4-Fluorof enil) -1- (2- (1- (S) -feniletil) amino-4-pirimidil) -4- (4-acetil) piperidin-l-il-imidazol El 2- (4-Fluorofenil)-l-(2-(l- (S) -feniletil) amino-4 pirimidil) -4-piperidin-l-il-imidazol (20 miligramos; 0.045 mi limóles) disuelto en tetrahidrofurano (0.5 mililitros), Net (0.006 mililitros; 0.045 milimoles) y DMAP (0.5 miligramos; 0.0045 milimoles) se trata con cloruro de acetilo (0.0032 mili litros; 0.045 milimoles) durante 10 minutos a temperatura am biente. La mezcla de reacción se vierte- sobre una solución sa turada de Na2C03 y se extrae con TBME tres veces. Las fases or gánicas combinadas se lavan con una solución saturada de NaCl, se secan sobre Na2S04/ se filtran y se evaporan a sequedad. La purificación sobre Si02 (acetona/hexano l/l a 1/0) produce el compuesto del título como un sólido incoloro (12 miligramos; 57 por ciento) . 1H-RMN (400MHz; DMSO-d6, 120 C) : 1.42 (d, 3H) ; 1.51-1.67 (bq, 2H) ; 1.99 (bs, 2H) ; 2.05 (s, 3H) ; 2.88 (bs, ÍH) ; 3.02 (bs, 2H) ; 3.95-4.20 (bs, 2H) ; 4.30-4.40 (m, ÍH) ; 6.30 (d, 1H) ; 7.10-7.32 (m, 8H) ; 7.35 (d, ÍH, NH) ; 7.45 (dd, 2H) ; 8.25 (d, ÍH) . MS (m/z; ESI): 485.3 (MH+) .
Los Agentes de la Invención, como se definen anteriormente, por ejemplo de la fórmula I, en particular como se ejemplifican, en una forma libre o de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, exhiben actividad farmacológica, y son útiles como productos farmacéuticos, por ejemplo para terapia, en el tratamiento de enfermedades y condiciones como se estipulan posteriormente en la presente. En particular, los Agentes de la Invención poseen una actividad inhibidora de Cinasa MAP 38p (Cinasa de Proteína Activada por Mitógeno) . Por consiguiente, los Agentes de la Invención actúan para inhibir la producción de las citocinas inflamatorias, tales como TNFa y IL-1, y también para bloquear potencialmente los efectos de estas citocinas sobre sus células blanco. Estas y otras actividades farmacológicas de los agentes de la invención, se pueden demostrar en métodos de prueba convencionales, por ejemplo como se describen enseguida: Ensayo de cinasa MAP p38 El sustrato (GST-ATF-2; una proteína de fusión que comprende los aminoácidos 1-109 de ATF-2 y la proteína GST obtenida mediante la expresión en E . Coli) se recubre sobre los pozos de placas de microtitulación (50 microlitros/pozo; un microgra-mo/mililitro en PBS/azida de Na al 0.02 por ciento) durante la noche a 4°C. Al día siguiente, las placas de microtitulación se lavan 4 veces con PBS/Tween 20 al 0.5 por ciento/azida de Na al 0.02 por ciento, y se bloquean con PBS/BSA al 2 por ciento/azida de Na al 0.02 por ciento durante 1 hora a 37°C. Las placas se lavan de nuevo 4 veces con PBS/Tween 20 al 0.5 por ciento/azida de Na al 0.02 por ciento. Entonces se inicia la reacción en cascada de cinasa, mediante la adición de los siguientes reactivos en alícuotas de 10 microlitros, hasta un volumen de reacción final de 50 microlitros. 1. Los Agentes de la Invención titulados desde hasta 0.001 µM en diluciones de 10 veces o solvente (sulfóxido de dimetilo), o en H20. 2. Regulador de cinasa (5 x) pH de 7.4; Hepes 125 mM (Suministro 1M; Gibco # 15630-056) , ß-glicerofosfato 125 mM (Sigma #G-6251) : MgCl2 125 mM (Merck # 5833) ; ortovanadato de sodio 0.5 mM (Sigma #5-6508), DTT 10 mM (Boehringer Mannheim #708992) . El regulador de cinasa (5 x) se debe preparar fresco el día del ensayo a partir de soluciones de suministro mantenidas a la temperatura ambiente. El DTT se mantiene a -20°C, y se agrega como el último reactivo. 3. Cinasa MAP His-p38 (10 nanogramos/pozo; Novartis - una proteína de fusión que comprende la cinasa MAP p38 de murino de longitud completa, y una marca His, obtenida mediante la expresión en E . Coli) . 4. ATP fría (concentración final de 120µM; Sigma #A-9187) . 5. Agua Después de una hora a 37°C, se termina la reacción de cinasa lavando las placas 4 veces como se describió anteriormente. Entonces se detecta la GST-ATF-2 fosforilada mediante la adición de: 1. El anticuerpo PhosphoPlus ATF-2 (Thr71) (50 microlitros/pozo; dilución final de 1/1000 en PBS/BSA al 2 por ciento/azida de Na al 0.02 por ciento; New England Biolabs #9221L) durante 90 minutos a la temperatura ambiente. 2. IgG de cabra anti-conejo marcada con Biotina (50 microlitros/pozo; dilución final de 1/3,000 en PBS/BSA al 2 por ciento/azida de Na al 0.02 por ciento; Sigma #B9642) durante 90 minutos a temperatura ambiente. 3. Estreptavidina-fosfatasa alcalina (50 microlitros/pozo; dilución de 1/5,000 en PBS/BSA al 2 por ciento/azida de Na al 0.02 por ciento; Jackson Immunoresearch #016-050-084) durante 30 minutos a temperatura ambiente. 4. Sustrato (100 microlitros/pozo; tabletas de sustrato de fosfatasa Sigma 104, 5 miligramos/tableta; #104-105; 1 miligramos/mililitro en regulador de sustrato, dietanolamina (97 mililitros/litro; Merck #803116) + MgCl2.6H20 (100 miligramos/litro; Merck #5833) + azida de Na (0.2 gramos/litro) + HCl 1M a un pH de 9.8) durante 30 minutos a temperatura ambiente . Después de los pasos 1, 2, y 3, las placas de micro-titulación se lavan 4 veces con PGS/Tween 20 al 0.5 por cien-to/azida de Na al 0.02 por ciento. Después del paso 4, las placas se leen en un lector de microplacas Bio-Rad en un modo de longitud de onda doble (filtro de medición de 405 nanómetros, y filtro de referencia de 490 nanómetros) . Se sustrae el valor de fondo (sin ATP) , y se calculan los valores IC50 utili-zando el programa de computación Origin (función logística de 4 parámetros) . Los Agentes de la Invención normalmente tienen IC50 para la inhibición de cinasa MAP p38 en el rango de aproximadamente 100 nM a aproximadamente 10 nM o menos, cuando se prueban en el ensayo anterior. Por ejemplo, los compuestos de los Ejemplo 9, 14, 15, 18-23, 30-33, 35, 49, 51, 52, y 55-57, tienen IC50S para la inhibición de cinasa MAP p38 en el rango de aproximadamente 1 nM a aproximadamente 10 nM, cuando se prueban en el ensayo anterior.
Ensayo para la inhibición de la liberación de TNF-a a partir de células mononucleares de sangre periférica humana. Se preparan células mononucleares de sangre periférica humana (hPBMCs) a partir de la sangre periférica de volúntarios sanos, utilizando una separación de densidad ficoll-hipaque de acuerdo con el método de Hansell y colaboradores, J. Imm. Methods (1991) 145:105, y se utilizan en una concentración de 105 células/pozo en RPMI 1640 más FCS al 10 por ciento. Las células se incuban con diluciones en serie de los compuestos de prueba durante 30 minutos a 37°C antes de la adición de IFNg (100 unidades/mililitro) y LPS (5 miligramos/mililitro) , y subsecuentemente se incuban además durante 3 horas. La incubación se termina mediante centrifugación a 1,400 RPM durante 10 minutos. El TNF-a en el sobrenadante se mide utilizando un ELISA comercial (Innotest hTNFa disponible en Innogenetics N.V. Zwi-jnaarde, Bélgica) . Los Agentes de la Invención se prueban en concentraciones desde 0 hasta 10 mM . Los Agentes de la Invención ejemplificados normalmente suprimen la liberación de TNF en este ensayo con una IC50 de aproximadamente 500 nM a aproxi-madamente 10 nM o menos, cuando se prueban en este ensayo. Por ejemplo, los compuestos de los Ejemplos 4, 8, 9, 19, 20, 23, 31-33, 35 y 49-57, 59 y 60, tienen IC50s en el rango de aproximadamente 10 nM a aproximadamente 1 nM. Ensayo para la inhibición de la producción de TNF-a en ratones estimulados con lipopolisacárido La inyección de lipopolisacárido (LPS) induce una rápida liberación del factor de necrosis tumoral soluble (TNF-a) hacia la periferia. Este modelo se va a utilizar para analizar bloqueadores prospectivos de la liberación de TNF in vi vo . Se inyecta lipopolisacárido (20 miligramos/kilogramo) intravenosamente en ratones 0F1 (hembras, de 8 semanas de edad) . Una (1) hora más tarde, se retira la sangre de los animales, y se analizan los niveles de TNF-a en el plasma mediante un método ELISA utilizando un anticuerpo para TNF-a. Utilizan-do 20 miligramos/kilogramo de lipopolisacárido, normalmente se inducen niveles de hasta 15 nanogramos de TNF-a/milili tro de plasma. Los compuestos que se van a evaluar se dan ya sea oralmente o subcutáneamente, de 1 a 4 horas antes de la inyección del lipopolisacárido. - La inhibición de la liberación de TNF inducida por lipopolisacárido se toma como la lectura. Los Agentes de la Invención normalmente inhiben la producción de TNF hasta el grado de hasta aproximadamente el 50 por ciento o más en el ensayo anterior -cuando se administran en 10 miligramos/kilogramo oralmente. Como se indica en los ensayos anteriores, los Agentes de la Invención son potentes inhibidores de la liberación de TNF-a. De acuerdo con lo anterior, los Compuestos Novedosos tienen utilidad farmacéutica como sigue: Los Agentes de la Invención son útiles para la profi-laxis y el tratamiento de enfermedades o condiciones patológicas mediadas por citocinas, tales como TNF-a e IL-1, por ejemplo condiciones inflamatorias, enfermedades autoinmunes, infecciones severas, y rechazo de trasplantes de órganos o tejidos, por ejemplo para el tratamiento de receptores de trasplantes de corazón, pulmón, corazón-pulmón combinados, hígado, riñon, páncreas, piel, o córnea, y para la prevención de la enfermedad del injerto contra el huésped, tal como enseguida de trasplantes de médula ósea. Los Agentes de la Invención son particularmente úti-les para el tratamiento, la prevención, o la aminoración de enfermedades inmunes y de condiciones inflamatorias, en particular condiciones inflamatorias con una etiología que incluya un componente autoinmune, tal como artritis (por ejemplo, artritis reumatoide, artritis crónica progrediente, y artritis defor-mas), y enfermedades reumáticas. Las enfermedades autoinmunes específicas para las cuales se pueden emplear los Agentes de la Invención incluyen desórdenes hematológicos autoinmunes (incluyendo, por ejemplo, anemia hemolítica, anemia aplástica, anemia de glóbulos rojos puros, y trombocitopenia idiopática), lupus eritematoso sistémico, policondritis, esclerodoma, granulomato-sis de egener, dermatomiositis, hepatitis activa crónica, míastenia gravis, psoriasis, síndrome de Steven-Johnson, prurito idiopático, enfermedad inflamatoria del intestino autoinmune (incluyendo, por ejemplo colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn), oftalmopatía endocrina, enfermedad de Graves, sarcoidosis, esclerosis múltiple, cirrosis biliar primaria, diabetes juvenil (diabetes mellitus tipo I), uveítis (anterior y posterior) , queratoconjuntivitis sicca y queratoconjuntivitis vernal, fibrosis pulmonar intersticial, artritis psoriática, y glomerulonefritis (con y sin síndrome nefrótico, por ejemplo incluyendo síndrome nefrótico idiopático o nefropatía de cambio mínimo) . Los Agentes de la Invención también son útiles para el tratamiento, la prevención, o la aminoración de asma, bronquitis, neumoconiosis, enfisema pulmonar, y otras enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias. Los Agentes de la Invención son útiles para el tratamiento de reacciones inflamatorias agudas e hiperagudas indeseables que sean mediadas por TNF, especialmente TNFa, por ejemplo infecciones agudas, por ejemplo choque séptico (por ejemplo choque endotóxico y síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos) , meningitis, neumonía; y quemaduras severas; y para el tratamiento de caquexia o síndrome de desecho asociado con liberación mórbida de TNF, a consecuencia de infección, cáncer, o disfunción de órganos, especialmente caquexia reía-cionada con sida, por ejemplo asociada con, o a consecuencia de, infección por VIH. Los Agentes de la Invención son particularmente útiles para el tratamiento de enfermedades del metabolismo óseo, incluyendo osteoartritis, osteoporosis, y otros artrítidos inflamatorios . Para las indicaciones anteriores, la dosificación apropiada, por supuesto, variará dependiendo, por ejemplo, del Agente de la Invención particular empleado, del sujeto que se vaya a tratar, del modo de administración, y de la naturaleza y severidad de la condición que se esté tratando. Sin embargo, en general se obtienen resultados satisfactorios en animales en dosificaciones diarias de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 miligramos/kilogramo/día oralmente. En los mamíferos supe-riores, por ejemplo en los seres humanos, una dosificación diaria indicada está en el rango de aproximadamente 50 a aproximadamente 750 miligramos del Compuesto Novedoso administrado oralmente una vez, o más adecuadamente en dosificaciones divididas de 2 a 4 veces al día. Los Compuestos Novedosos se pueden administrar mediante cualquier vía convencional, por ejemplo oralmente, por ejemplo en la forma de soluciones para beber, tabletas o cápsulas, o parenteralmente, por ejemplo en la forma de soluciones o suspensiones inyectables. Normalmente, para la administración sistémica, se prefieren las formas de dosificación oral, aunque para algunas indicaciones, los Compuestos Novedosos también se pueden administrar tópicamente o dérmicamente, por ejemplo en la forma de una crema o gel dérmico o preparación similar, o, para los propósitos de aplicarse a los ojos, en la forma de una crema ocular, gel, o preparación de gotas para los ojos; o se pueden administrar mediante inhalación, por ejemplo para el tratamiento de asma. Las formas de dosificación unitaria adecuadas para administración oral comprenden, por ejemplo, de 25 a 250 miligramos del Compuesto Novedoso por unidad de dosifícación. De acuerdo con lo anterior, la presente invención también proporciona, en una serie adicional de modalidades: A. Un método para inhibir la producción de TNF soluble, especialmente TNFa, o para reducir la inflamación en un sujeto (es decir, un mamífero, especialmente un ser humano) que necesite dicho tratamiento, cuyo método comprende administrar a este sujeto una cantidad efectiva de un Agente de la Invención, o un método para el tratamiento de cualquiera de las condiciones anteriormente mencionadas, en particular un método para el tratamiento de una enfermedad o condición inflamatoria o autoinmune, por ejemplo artritis reumatoide, o para aliviar uno o más síntomas de cualquiera de las condiciones anteriormente mencionadas. B. Un Agente de la Invención para utilizarse como un producto farmacéutico, por ejemplo para utilizarse como un agente inmunosupresor o anti-inflamatorio, o para utilizarse en la prevención, aminoración, o tratamiento de cualquier enfermedad o condición como se describe anteriormente, por ejemplo una enfermedad o condición autoinmune o inflamatoria. C. Una composición farmacéutica que comprende un Agente de la Invención en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, por ejemplo para utilizarse como un agente inmunosupresor o anti-inflamatorio, o para utilizarse en la prevención, aminoración, o tratamiento de cualquier enfermedad o condición como se describe anteriormente, por ejemplo una enfermedad o condición autoinmune o inflamatoria . D. El uso de un Agente de la Invención en la fabricación de un medicamento para utilizarse como un agente inmunosupresor o anti-inflamatorio, o para utilizarse en la prevención, aminoración, o tratamiento de cualquiera enfermedad o condición descrita anteriormente, por ejemplo una enfermedad o condición autoinmune o inflamatoria.

Claims (5)

  1. REIVINDICACIONES
  2. Un compuesto de la fórmula I en donde : a es N ó C; b es CH cuando a es N, u O cuando a es C; denota un enlace individual o doble, dependiendo de s± el anillo de azol _es un anillo imidazol o de oxazol; Z es N ó CH; W es -NR6-Y-, -O- ó -S-, en donde R6 es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, arilo de 6 a 18 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 18 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 19 átomos de carbono, o heteroaralquilo de 4 a 19 átomos de carbono, e -Y- es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono o un enlace directo; R2 es fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes, cada uno de los cuales se selecciona independientemente a partir de halógeno, CF3, ciano, amido, o tioamido , carboxilato o tiocarboxilato, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o NH2 que está op-cionalmente sustituido por mono- o di-?-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R3 es H, halógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 18 átomos de carbono, arilo de 6 a 18 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 18 átomos de carbono, o metilenaminoguanidinilo (es decir, -CH=?-?H-C (?H) .?H2) , cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por hasta cuatro sustituyentes seleccionados por separado a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcional-mente sustituido por hidroxilo, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, carboxilo, carbonilo opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o por alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbo-no, amino opcionalmente sustituido por mono- o di-?-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o por ?-heterociclilo que contiene de 5 a 7 átomos del anillo, y que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional . R5 es arilo de 6 a 18 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 18 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por hasta 4 sustituyentes seleccionados por separado a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o amino opcionalmente sustituido por mono- o di-N-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o por N-heterociclilo que contiene de 5 a 7 átomos del anillo, y que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional, o un éster del mismo o una sal de adición de ácido del mismo. 2. Un compuesto de la fórmula II: en donde : Z es N ó CH ; es -NR6-Y- , -O- ó -S- , en donde Re es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, arilo de 6 a 18 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 18 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 19 átomos de carbono, o heteroaralquilo de 4 a 19 átomos de carbono, e -Y- es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono o un enlace directo; R?2 es fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes, cada uno de los cuales se selecciona independientemente a partir de halógeno, CF3, ciano, amido, o tioamido , carboxilato o tiocarboxilato, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o NH2 que está opcionalmente sustituido por mono- o di-N-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R?3 es H, halógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 18 átomos de carbono, arilo de 6 a 18 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 18 átomos de carbono, o metilenaminoguanidinilo (es decir, -CH=N-NH-C (NH) .NH2), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por hasta cuatro sustituyentes seleccionados por separado a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcional-mente sustituido por hidroxilo, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, carboxilo, carbonilo opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o por alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbo-no, amino opcionalmente sustituido por mono- o di-N-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o por N-heterociclilo que contiene de 5 a 7 átomos del anillo, y que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional ; Ris es arilo de 6 a 18 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 18 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por hasta 4 sustituyentes seleccionados por separado a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o amino opcionalmente sustituido por mono- o di-N-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o por N-heterociclilo que contiene de 5 a 7 átomos del anillo, y que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional, y esteres farmacéuticamente aceptables y disociables del mismo, y sales de adición de ácido del mismo. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, de la fórmula II' ir en donde : R'15 es fenilo o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente monosustituido por halógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono, hidroxilo, trihalometilo, o -NR7Rg, en donde R7 y R8 son independientemente H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, heteroarilo de 6 a 10 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 11 átomos de carbono, o heteroaralquilo de 7 a 11 átomos de carbono; Rio es halógeno, CF3, ciano, amido, tioamido, amino o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R'i3 es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, piridilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, o N-mono- o di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido, por ejemplo por hasta 2 sustituyentes, seleccionados por separado a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, halógeno, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, carboxilo, carbonilo opcionalmente sustituí-do por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o por alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, o amino opcionalmente sustituido por mono-o di-N-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Z es N ó CH, y W es -NH-Y1-, -O- ó -S-, en donde Y' es -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)- o un enlace directo, y esteres farmacéuticamente aceptables y disociables del mismo, y sales de adición de ácido del mismo. 4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, seleccionado a partir de: 4- (4-Fluorofenil) -5- (2-[l- (S) -feniletil] amino-4-piri idil) -2-N-morfoliniloxazol; 4- (4-Fluorofenil) -5- (2- [1- (S) -feniletil] amino-4-pirimidil) -2-N-piperidiniloxazol; 4- (4-Fluorofenil) -5- (2- [1-(S) -feniletil] amino-4-pirimidil) -2- (4-etoxi-carbonilpiperazin-l-il ) oxazol; 4- (4-Fluorofenil) -5- (2-[l- (S) -feniletil ] amino-4-pirimidil ) -2- (4-metil-piperidin-l-il ) oxazol ; 4- (4-Fluorofenil) -5- (2- [1- (S) -feniletil] amino-4-pirimidil) -2- (4-etil-piperazin-l-il) oxazol; 4- (4-Fluorofénil) -5- (2- [1- (S) -feniletil] amino-4-pirimidil) -2-N, N-dietil-amino-oxazol; 4- (4-Fluorofenil) -5-(2-[l-(S) -feniletil] amino-4-pirimidil) -2- (4-NH-piperidin-l-il) oxazol; 4- (4-Fluorofenil) -5- (2- [ 1- (S) -feniletil] amino-4-pirimidil) -2- (4-N-acetil-piperidin-l-il ) oxazol; 4- (4-Fluorofenil) -5- (2- [1- (S) -feniletil] amino-4-pirimidil) -2- (4 -piridil) oxazol ; 4- (4 -Fluorofenil) -5- (2- [ 1- (S) -feniletil] amino-4-pirimidil) -2- ( 1-piperazinil) oxazol; 4- (4-Fluorofenil) -5-(2-[l-(S) -feniletil] amino-4-pirimidil) -2- (1-amino-l-metil) etiloxazol; 4- (4-Fluorofenil) -5- (2-[l- (S) -feniletil] amino-4-pirimidil) -2- (l-hidroxi-4-metilpiperidin-l-il) oxazol; 4- (4 -Fluorofenil) -2- ( l-hidroxi-4-metil) piperidin-l -il) -5- (2- [ciclopropil -metil] amino-4 -piridil ) oxazol; 4- (4-Fluorofenil) -2- (4-NH-piperidin-l-il ) -5- (2- (1-(S) -feniletil) amino-4-piridil ) oxazol; 4- (4-Fluorofenil) -2- (4-NH-piperidin-l-il ) -5- (2-ciclopropilmetilamino-4-piridil ) oxazol; 4- (4-Fluorofenil) -2-(4-N- (2-hidroxi-2-metil) propilpiperidin-1-il) -5- (2-ciclopropilmetilamino-4-piridil) oxazol; 4- (4-Fluorofenil) -5- (2-ciclopropilmetilamino-4-pirimidil) -2- (4-NH-piperidin-l-il) oxazol; 4- (4 -Fluorofenil) -2- ( 1 -hidroxi-4 -etil ) piperidin-l -il) -5- (2-ciclohexilamino-4-piridil) oxazol ; 4- (4 -Fluorofenil) -2- ( 1-hidroxi-4 -etil) piperidin-1-il) -5- (2-ciclopropilamino-4-piridil) oxazol; 4- (4-Fluorofenil) -2- (4-N- (2-hidroxi-2-metil) propil-piperidin-1-il) -5- (2-ciclohexilamino-4-piridil) oxazol; 4- (4 -Fluorofenil) -2- (4-N- (2-hidroxi-2-metil ) propi1-piperidin-1-il) -5- (2-ciclopropilamino- 4 -piridil) oxazol; 4- (4 -Fluorofenil) -2- (4-N- (2-hidroxi-2-metil) propi1-piperidin-1-il) -5- (2- (1- (S) -feniletil) amino-4-pirimidil ) oxazol; 4- (4-Fluorofenil) -2- (4-NH-piperidin-l-il ) -5- (2-ciclo-hexilamino-4-piridil) oxazol, y 4- (4-Fluorofenil) -2- (4-N- (2-hidroxi-2-metil) propil-piperidin-1-il) -5- (2- (1- (S) -feniletil) amino-4-piridil ) oxazol . 5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, de la fórmula III: / R25 en donde : W es -NR6-Y-, -O- ó -S-, en donde R es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, arilo de 6 a 18 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 18 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 19 átomos de carbono, o heteroaralquilo de 4 a 19 átomos de carbono, e -Y- es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono o un enlace directo; R22 es fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes, cada uno de los cuales se selecciona independientemente a partir de halógeno, CF3, ciano, amido, o tioamido , carboxilato o tiocarboxilato, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o NH2 que está opcionalmente sustituido por mono- o di-N-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R23 es H, halógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbo-no, alquenilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 18 átomos de carbono, arilo de 6 a 18 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 18 átomos de carbono, o metilenaminoguanidinilo (es decir, -CH=N-NH-C (NH) .NH2) , cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por hasta cuatro sustituyentes seleccionados por separado a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, carboxilo, carbonilo opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o por alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino opcionalmente sustituido por mono- o di-N-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o por N-heterociclilo que contiene de 5 a 7 átomos del anillo, y que opcionalmente contiene un hete-roátomo adicional ; R25 es arilo de 6 a 18 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 18 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por hasta 4 sustituyentes seleccionados por separado a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o amino opcionalmente sustituido por mono- o di-N-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o por N-heterociclilo que contiene de 5 a 7 átomos del anillo, y que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional, y esteres farmacéuticamente aceptables y dosociables del mismo, y sales de adición de ácido del mismo. 6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, de la fórmula III' : en donde : R' 25 es fenilo o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de car-bono, cada uno de los cuales está opcionalmerite monosustituido por halógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono, hidroxilo, trihalo etilo, o -NR7Rs, en donde R7 y R8 son independientemente H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, heteroa-rilo de 6 a 10 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 11 átomos de carbono, o heteroaralquilo de 7 a 11 átomos de carbono; Rio es halógeno, CF3, ciano, amido, tioamido, amino o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R'23 es H, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, vini-lo, fenilo, piridilo, pirimidilo, benzofurilo, furilo, tienilo, morfolinilo, piperidinilo, nortropanilo, piperazinilo, metile-naminoguanidinilo, o N-mono- o di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido, por ejemplo por hasta dos sustituyentes, seleccionados por separado a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, halógeno, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, carboxilo, carbonilo opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o por alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino opcionalmente sustituido por mono- o di-N-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o por N-heterociclilo que contiene de 5 a 7 átomos del anillo, y que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional y W es -NH-Y1-, -O- ó -S-, en donde Y' es -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)- o un enlace directo, o un éster farmacéuticamente aceptable y disociable del mismo, o una sal de adición de ácido del mismo. 7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, seleccionado a partir de:
  3. 3-Bromo-2- (4-fluorofenil) -1- (2- [1- (S) -feniletil] -amino-4 -pirimidil) imidazol;
  4. 4-Bromo-2- (4-fluorometilfenil) -1- (2-ciclohexilamino-4-pirimidil) imidazol; 4-Bromo-2- (3-trifluorometilfenil ) -1- (2-ciclopentil-amino-4-pirimidil) imidazol; 4-Bromo-2- (3-trifluorometilfenil) -1- (2-ciclopropil-amino-4-pirimidil) imidazol; 2- (4-Fluorofenil) -4- (l-metil-4-hidroxipiperidin-4-il)-l-(2-[l-(S) -fenil-etil] amino- 4 -pirimidi 1 ) imidazol; 2- (4 -Fluorofenil) -1- (2- [1- (S) -fenil-etil] amino-4-pirimidil) 4-vinilimidazol; 2- (4 -Fluorofenil) -l-(2-[l- (S) -fenil-etil] amino-4-pirimidil) 4- (4-piridil) -imidazol; 2- (4 -Fluorofenil) -l-(2-[l-(S) -fenil-etil] amino-4-pirimidil) 4- (2-piridil) -imidazol; 2- (4-Fluorofenil) -1- (2-[l- (S) -fenil-etil] amino-4-pirimidil) 4- (3-piridil) -imidazol; 2- (4 -Fluorofenil) -l-(2-[l-(S) -fenil-etil] amino-4-pirimidil) 4- (2-tienil) -imidazol; 2- (4 -Fluorofenil) -1- (2-[l- (S) -fenil-etil] amino- 4 -pirimidil) 4- (2-furil) -imidazol; 2-(4-Fluorofenil)-l-(2-[l-(S) -fenil-etil] amino-4-pirimidil) 4- (2-amino) pirimidilimidazol; 2- (4 -Fluorofenil) -l-(2-[l-(S) -fenil-etil ] amino-4 -pirimidil) 4- (2-hidroxi) pirimidilimidazol; 2-(4-Fluorofenil)-l- (2- [1- (S) -fenil-etil] amino-4-pirimidil) 4- (2-N-morfolinil) pirimidilimidazol; 2- (4 -Fluorofenil) -1- (2-[l- (S) -fenil-etil] amino-4-pirimidil) -4- (3-tienil) - imidazol; 2- (4 -Fluorofenil) -1- (2- [1- (S) -fenil-etil] amino- 4-pirimidil) -4- (2-benzofuril) imidazol; 2- (4 -Fluorofenil) -1- (2- [1- (S) -fenil-etil] amino-4-pirimidil) -4- (
  5. 5-clorotiofen-2-il) imidazol; 2- (4-Fluorofenil) -1- (2-[l- (S) -fenil-etil] amino-4-pirimidil) -4- (4-metoxifenil) imidazol; 2- (4-Fluorofenil) -1- (2-[l- (S) -fenil-etil] amino-4-piri idil) -4- (4-fluorofenil) imidazol; 2- (4-Fluorofenil) -1- (2-[l- (S) -fenil-etil] amino-4-pirimidil) -4- (3-cloro-4-fluorofenil) imidazol; 2- (4-Fluorofenil) -1- (2-[l- (S) -fenil-etil] amino-4-pirimidil) -4- (3-cloro fenil) imidazol; 2- (4-Fluorofenil) -l-(2-[l-(S) -fenil-etil] amino- -pirimidil) -4-metilenaminoguanidinil-imidazol; 2- (4-Fluorofenil) -1- (2- (1- (S) -feniletil) amino-4-pirimidil) -4- (4-etoxicarbonil) piperidin-1-il-imidazol; 2- (4-Fluorofenil) -1- (2- (1- (S) -feniletil) amino-4-pirimidil) -4-piperidin-l-il-imidazol; 2-(4-Fluorofenil) -1- (2- (1- (S) -feniletil) amino-4-pirimidil) -4- (4-formil) -piperidin-1-il-imidazol; 2- (4 -Fluorofenil) -1- (2- (1- (S) -feniletil) amino-4-pirimidil) -4- (4- (2-hidroxi-2-metil) propilpiperidin-1-il-imidazol; 2- (4 -Fluorofenil) -1- (2- (1- (S) -feniletil) amino-4-pirimidil) -4- (4-metil) -piperidin-1-il-imidazol; 2- (4-Fluorofenil) -1- (2- (1- (S) -feniletil) amino-4-pirimidil) -4- (1-hidroxi-4-terbutiloxicarbonil) piperidin-1-il-imidazol; 2- (4 -Fluorofenil) -l-(2-(l-(S) -feniletil) amino-4 -pirimidil) -4- (1-hidroxi) piperidin-1-il-imidazol; 2- (4-Fluorofenil) -1- (2- (1- (S) -feniletil) amino-4-pirimidil) -4- (3a-hidroxi-N-terbutiloxicarbonilnortropan-3b-il) imidazol; 2- (4-Fluorofenil) -4- ( l-metil-4-hidroxipiperidin-4-il) -1- (2-ciclohexilamino-4-pirimidinil) imidazol; 2- (3-Trifluorometilfenil) -4- ( l-metil-4-hidroxipiperi-din-4-il) -1- (2-ciclopropilamino-4-pirimidil) imidazol; 2- (3-Trifluorometilfenil) -4- (l-metil-4-hidroxipiperi-din-4-il) -1- (2-ciclopentilamino-4-pirimidil) imidazol; 2- (4-Fluorofenil) -1- (2-ciclopentil) amino-4-pirimi-dil) -4- (4- (2~hidroxi-2-metil) propilpiperidin-1-il-imidazol ; 2- (4-Fluorofenil) -1- (2- (1- (S) -feniletil) amino-4-pirimidil) -4- (3a-hidroxi-nortropan-3b-il) imidazol, y 2- (4-Fluorofenil) -1- (2- (1- (S) -feniletil) amino-4-pirimidil) -4- (4-acetil) piperidin-1-il-imidazol . 8. Un proceso para la preparación de un com-puesto de la fórmula II": en donde R'?3, R'15, Rio, y Z son como se definen en la reivindicación 3, y W es -NH-, el cual comprende hacer reaccionar el compuesto precursor correspondiente de la fórmula IV ó IV : en donde R' ?3, Rio y Z son como se definen en la reivindicación 3, con la amina R'15-NH2 correspondiente, y después, si se desea, convertir ei compuesto de la fórmula II" obtenido en un compuesto adicional de la fórmula II", o en un éster farmacéuticamente aceptable u disociable de mismo, o en una sal de adición de ácido del mismo. 9. Un proceso para la preparación de un com-puesto de la fórmula III": en donde R' 3, R'25, y Rio son como se definen en la reivindicación 3, y X" es -NH- u -0-, el cual comprende hacer reaccionar un compuesto correspondiente de la fórmula III", en donde R' 23 es halógeno, por ejemplo Br, con la cetona R' 23 correspondiente, o el precursor de R' 23 activado, por ejemplo e precursor de R'23 activado por tri-alquilestanilo, y después, si se desea, convertir el compuesto de la fórmula III" obtenido en un compuesto adicional de la fórmula III", o en un éster farmacéuti-ca ente aceptable y disociable del mismo, o en una sal de adición de ácido del mismo. 10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, para utilizarse como un producto farmacéutico. 11. Un método para inhibir la producción de TNF soluble, especialmente TNFa, o para reducir la inflación en un sujeto que necesite dicho tratamiento, cuyo método comprende administrar a este sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1. 12. Una composición farmacéutica, la cual com-prende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en aso-ciación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. 13. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para utilizarse como un agente inmunosupresor o anti-inflamatorio.
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