DE60126652T2 - Indolderivate - Google Patents

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Description

  • Diese Erfindung betrifft Indolderivate, Verfahren für ihre Herstellung, Arzneimittel, welche sie enthalten, und ihre Verwendung in der Medizin.
  • Der EP4 Rezeptor ist ein 7-Transmembranrezeptor und sein natürlicher Ligand ist das Prostaglandin PGE2. PGE2 weist auch eine Affinität zu den anderen EP Rezeptoren (Typen EP1, EP2 und EP3) auf. Der EP4 Rezeptor steht mit der Relaxation der glatten Muskulatur, Entzündung, Lymphozytendifferenzierung, Knochenmetabolismusvorgängen, allergischen Aktivitäten, Förderung von Schlaf, Nierenregulation und Magen- oder Darmschleimsekretion in Zusammenhang. Wir haben nun eine neue Gruppe von Verbindungen, die mit hoher Affinität an den EP4 Rezeptor binden, gefunden.
  • WO 00/21532 offenbart Triazolderivate zur Hemmung von Knochenresorption, wogegen WO 00/18744 Oxazolverbindungen als PGE2 Agonsiten/Antagonisten offenbart.
  • Die Erfindung stellt folglich Verbindungen der Formel (I)
    Figure 00010001
    Formel (I) oder Salze oder Solvate davon oder physiologisch funktionelle Derivate davon bereit, wobei:
    a = 0, 1 oder 2;
    b = 0 oder 1;
    X für C(O)NR oder NRC(O) steht;
    R für H oder C1-4-Alkyl steht;
    R0, R1, R2 und R3 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus H, Halogen, C1-6-Alkyl, SC1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, OCF3, OCH2CF3, O-Cyclopropyl, OCH2-Cyclopropyl, NH2, NHC1-6-Alkyl, N(C1-6-Alkyl)2, NO2, OH, CH2OC1-6-Alkyl, CH2OH, Aryl-C1-6-alkylenoxy, C1-6-Alkyl-SO2NH-C1-4-alkylen, Aryl oder Heteroaryl;
    R4 ausgewählt ist aus H, C1-6-Alkyl, Aryl oder Heteroaryl;
    jeder Rest R5 unabhängig ausgewählt ist aus H, CH3 oder F;
    R6 ausgewählt ist aus SO3H, SO2NH2, CH2CO2H, SO2NHCOR, CONHSO2R, P(O)(OH)2, Heteroaryl oder C(O)Z, wobei Z für OH oder NR92 steht, wobei jeder Rest R9 unabhängig ausgewählt ist aus H, C1-6-Alkyl oder SO2(CH2)c-Aryl, wobei c für 0 oder 1 steht;
    R7 ausgewählt ist aus H, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Halogen, NO2, CH=CHCO2C1-6-Alkyl, NHCOC1-6-Alkyl, C1-2-Perfluoralkyl, OH oder CO2R10, wobei R10 ausgewählt ist aus H oder C1-6-Alkyl; und
    R8 für H steht oder, wenn R7 für C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy oder Halogen steht, R8 auch C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy oder Halogen sein kann; oder
    R7, R8 und der Benzolring, an den sie gebunden sind, zusammen genommen einen Naphthylrest oder einen an einen Heteroarylrest kondensierten Benzolring bilden; oder
    R7 und R8 zusammen genommen einen vicinalen Rest OC(CH3)2O bilden.
  • Wie hier verwendet, betrifft der Ausdruck „Solvat" einen Komplex von variabler Stöchiometrie, der durch einen gelösten Stoff (in dieser Erfindung eine Verbindung der Formel (I) oder ein Salz davon oder ein physiologisch funktionelles Derivat davon) und ein Lösungsmittel gebildet wird. Solche Lösungsmittel für den Zweck der Erfindung dürfen nicht die biologische Aktivität des gelösten Stoffes beeinflussen. Beispiele von geeigneten Lösungsmitteln schließen Wasser, Methanol, Ethanol und Essigsäure ein. Bevorzugt ist das verwendete Lösungsmittel ein pharmazeutisch verträgliches Lösungsmittel. Beispiele von geeigneten pharmazeutisch verträglichen Lösungsmitteln schließen Wasser, Ethanol und Essigsäure ein. Am stärksten bevorzugt ist das verwendete Lösungsmittel Wasser.
  • Wie hier verwendet, betrifft der Ausdruck „physiologisch funktionelles Derivat" jedwedes pharmazeutisch verträgliche Derivat einer erfindungsgemäßen Verbindung, zum Beispiel einen Ester oder ein Amid, welches über Verabreichung an einen Säuger, wie einen Menschen, zur Bereitstellung (direkt oder indirekt) einer Verbindung der Formel (I) oder eines aktiven Metaboliten oder Rests davon in der Lage ist. Der Fachmann wird erkennen, dass die Verbindungen der Formel (I) modifiziert werden können, um physiologisch funktionelle Derivate davon an jedwedem der funktionellen Reste in den Verbindungen bereit zu stellen, und dass die Verbindungen der Formel (I) so an mehr als einer Position modifiziert werden können.
  • Man wird erkennen, dass für eine pharmazeutische Verwendung das „Salz oder Solvat", auf welche vorstehend Bezug genommen wird, ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat sein wird. Jedoch können andere Salze oder Solvate Verwendung finden, zum Beispiel bei der Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder bei der Herstellung eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvates davon.
  • Pharmazeutisch verträgliche Salze schließen jene ein, die von Berge, Bighley und Monkhouse, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1–19 beschrieben werden. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Salze schließen Säureadditionssalze, die durch die Addition von anorganischen Säuren oder organischen Säuren, bevorzugt anorganischen Säuren, gebildet werden. Beispiele von geeigneten Säureadditionssalzen schließen Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate und Acetate ein. Weitere repräsentative Beispiele von pharmazeutisch verträglichen Salzen schließen jene ein, die aus Malein-, Fumar-, Benzoe-, Ascorbin-, Pamoa-, Bernstein-, Bismethylensalicyl-, Methansulfon-, Ethandisulfon-, Propion-, Wein-, Salicyl-, Zitronen-, Glucon-, Asparagin-, Stearin-, Palmitin-, Itacon-, Glycol-, p-Aminobenzoe-, Glutamin-, Benzolsulfon-, Cyclohexylsulfamin-, Phosphor- und Salpetersäuren gebildet werden. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Salze schließen auch Alkalimetallsalze, die durch die Addition von Alkalimetallbasen wie Alkalimetallhydroxide gebildet werden, ein. Ein Beispiel eines geeigneten Alkalimetallsalzes ist ein Natriumsalz.
  • Wie hier verwendet, betreffen die Ausdrücke „Alkyl" und „Alkylen" (wenn sie als ein Rest oder als ein Teil eines Rests verwendet werden) eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette, die die spezifizierte Anzahl an Kohlenstoffatomen enthält. Zum Beispiel bedeutet C1-6-Alkyl eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette, die mindestens 1 und höchstens 6 Kohlenstoffatome enthält. Beispiele des Alkyls, wie hier verwendet, schließen Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, s-Butyl und t-Butyl ein, sind aber nicht darauf eingeschränkt. Beispiele des Alkylens, wie hier verwendet, schließen Methylen, Ethylen, Propylen und Butylen ein, sind aber nicht darauf eingeschränkt.
  • Wie hier verwendet, betrifft der Ausdruck „Perfluoralkyl" (wenn er als ein Rest oder als ein Teil eines Rests verwendet wird) eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette, die die spezifizierte Anzahl an Kohlenstoffatomen enthält, wobei jedes Wasserstoffatom durch ein Fluoratom substituiert ist. Zum Beispiel bedeutet C1-2-Perfluoralkyl eine Kohlenwasserstoffkette, die mindestens 1 und höchstens 2 Kohlenstoffatome enthält, wobei jedes Wasserstoffatom durch ein Fluoratom substituiert ist. Beispiele von Perfluoralkyl, wie hier verwendet, schließen Trifluormethyl und Pentafluorethyl ein.
  • Wie hier verwendet, betreffen die Ausdrücke „Alkoxy" und „Alkylenoxy" (wenn sie als ein Rest oder als ein Teil eines Rests verwendet werden) eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette, die die spezifizierte Anzahl an Kohlenstoffatomen enthält und ein Sauerstoffatom aufweist, das an die Kette gebunden ist. Zum Beispiel bedeutet C1-6-Alkoxy eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette, die mindestens 1 und höchstens 6 Kohlenstoffatome enthält und ein Sauerstoffatom aufweist, das an die Kette gebunden ist. Beispiele von Alkoxy, wie hier verwendet, schließen Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, i-Propoxy, n-Butoxy, s-Butoxy und t-Butoxy ein, sind aber nicht darauf eingeschränkt. Beispiele von Alkylenoxy, wie hier verwendet, schließen Methylenoxy, Ethylenoxy und Propylenoxy ein, sind aber nicht darauf eingeschränkt.
  • Wie hier verwendet, betrifft der Ausdruck „Aryl" (wenn er als ein Rest oder als ein Teil eines Rests verwendet wird) eine Phenylgruppe oder einen Naphthylrest. Die Arylreste können gegebenenfalls mit einem oder mehreren aus C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, NO2, Hydroxy-C1-4-alkylen, CONH2, CONH(C1-6-Alkyl), CON(C1-6-Alkyl)2, Halogen oder Phenyl ausgewählten Resten substituiert sein. Wenn der Arylrest eine Phenylgruppe ist, kann er auch substituiert sein, so dass er eine Methylendioxyphenylgruppe bereitstellt.
  • Wie hier verwendet, betrifft der Ausdruck „Heteroaryl" einen monocyclischen fünf- bis siebengliedrigen aromatischen Ring. Diese Heteroarylringe enthalten einen oder mehrere Stickstoff-, Schwefel- oder Sauerstoffheteroatome, wobei N-Oxide, Schwefeloxide und Schwefeldioxide zulässige Heteroatomsubstitutionen sind. Beispiele von Heteroaryl schließen Furan, Thiophen, Pyrrol, Imidazol, Pyrazol, Triazol, Tetrazol, Thiazol, Oxazol, Isoxazol, Oxadiazol, Thiadiazol, Isothiazol, Pyridin, Pyridazin, Pyrazin und Pyrimidin ein. Die Heteroarylreste können gegebenenfalls mit einem oder mehreren C1-6-Alkylresten substituiert sein.
  • Wie hier verwendet, betreffen die Ausdrücke „Halogen" oder „Halo" Fluor, Chlor, Brom und Iod.
  • Wie hier verwendet, bedeutet der Ausdruck „vicinal", wenn er für einen Diradikalrest verwendet wird, dass die freien Radikalenden des Rests an benachbarte Kohlenstoffatome an einem anderen Rest gebunden sind. Folglich stellt ein „vicinaler Rest OC(CH3)2O", der an eine Phenylgruppe gebunden ist, eine Gruppe mit der folgenden Formel bereit:
    Figure 00050001
  • Bestimmte Verbindungen der Formel (I) und bestimmte Salze oder Solvate oder physiologisch funktionelle Derivate davon können in stereoisomeren Formen vorliegen (z.B. können sie ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten oder sie können cis-trans-Isomerie aufweisen). Jedes der einzelnen Stereoisomere (einschließlich Enantiomere und Diastereomere) und alle möglichen Gemische von diesen (einschließlich racemische Gemische) sind innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung eingeschlossen. Ebenfalls gilt es als selbstverständlich, dass bestimmte Verbindungen der Formel (I) und bestimmte Salze oder Solvate oder physiologisch funktionelle Derivate davon in tautomeren Formen vorliegen können, die verschieden von den in der Formel gezeigten sind, und diese sind auch innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung eingeschlossen.
  • In einer anderen erfindungsgemäßen Ausführungsform steht a für 1.
  • In einer anderen erfindungsgemäßen Ausführungsform steht b für 0.
  • In einer anderen erfindungsgemäßen Ausführungsform steht X für C(O)NR.
  • In einer anderen erfindungsgemäßen Ausführungsform steht R für H oder CH3. Bevorzugt steht R für H.
  • In einer anderen erfindungsgemäßen Ausführungsform steht R0 für H, außer, wenn R1 für H steht, wobei in diesem Fall R0 Wasserstoff oder Chlor sein kann.
  • In einer anderen erfindungsgemäßen Ausführungsform steht R1 für H.
  • In einer anderen erfindungsgemäßen Ausführungsform steht R1 für C1-6-Alkoxy. Bevorzugt steht R1 für Methoxy.
  • In einer anderen erfindungsgemäßen Ausführungsform steht R1 für Aryl-C1-6-alkylenoxy. Bevorzugt steht R1 für Phenyl-C1-6-alkylenoxy, stärker bevorzugt für PhCH2O.
  • In einer anderen erfindungsgemäßen Ausführungsform steht R1 für Halogen. Bevorzugt steht R1 für Fluor, Chlor oder Brom.
  • In einer anderen erfindungsgemäßen Ausführungsform steht R1 für Aryl. Bevorzugt steht R1 für Phenyl, das mit einem aus C1-6-Alkoxy (bevorzugt Methoxy), NO2 oder Halogen (bevorzugt Fluor) ausgewählten Substituenten substituiert ist; oder für Phenyl, das so substituiert ist, dass es eine 1,2-Methylendioxyphenylgruppe bereitstellt. Insbesondere kann R1 ausgewählt sein aus:
    Figure 00060001
  • In einer anderen erfindungsgemäßen Ausführungsform steht R1 für Heteroaryl. Bevorzugt steht R1 für Thiophen oder Isoxazol, die gegebenenfalls mit einem oder zwei C1-6-Alkyl (bevorzugt Methyl)-resten substituiert sind. Insbesondere kann R1 ausgewählt sein aus:
    Figure 00070001
  • In einer anderen erfindungsgemäßen Ausführungsform steht R2 für H, außer, wenn R1 für Methoxy steht, wobei in diesem Fall R2 aus H oder Methoxy ausgewählt ist.
  • In einer anderen erfindungsgemäßen Ausführungsform steht R3 für H, außer, wenn R1 für H steht, wobei in diesem Fall R3 aus H oder Phenyl-C1-6-alkylenoxy (bevorzugt PhCH2O) ausgewählt ist.
  • In einer anderen erfindungsgemäßen Ausführungsform steht R4 für H.
  • In einer anderen erfindungsgemäßen Ausführungsform steht R4 für CH3.
  • In einer anderen erfindungsgemäßen Ausführungsform steht R4 für Phenyl oder Phenyl, welches mit einem Fluoratom (bevorzugt in der para-Position) substituiert ist.
  • In einer anderen erfindungsgemäßen Ausführungsform steht jeder Rest R5 für H.
  • In einer anderen erfindungsgemäßen Ausführungsform steht R6 für CO2H.
  • In einer anderen erfindungsgemäßen Ausführungsform steht R6 für Tetrazol.
  • In einer anderen erfindungsgemäßen Ausführungsform steht R6 in der Position 2 des Phenylrings, wobei jene Positionen wie in Formel (I) vorstehend nummeriert sind.
  • In einer anderen erfindungsgemäßen Ausführungsform steht R7 für H.
  • In einer anderen erfindungsgemäßen Ausführungsform steht R7 für C1-6-Alkyl. Bevorzugt steht R7 für Methyl oder Ethyl, am stärksten bevorzugt für Methyl. Wenn R7 für C1-6-Alkyl steht, steht es bevorzugt in der Position 4 oder 5 des Phenylrings, wobei jene Positionen wie in Formel (I) vorstehend nummeriert sind. Wenn R7 für C1-6-Alkyl steht, steht es am stärksten bevorzugt in der Position 5 des Phenylrings, wobei jene Positionen wie in Formel (I) vorstehend nummeriert sind. Folglich steht in einer besonderen Ausführungsform R7 für Methyl in der Position 5 des Phenylrings, wobei jene Positionen wie in Formel (I) vorstehend nummeriert sind.
  • In einer anderen erfindungsgemäßen Ausführungsform steht R7 für Halogen. Bevorzugt steht R7 für Fluor, Chlor oder Brom. Wenn R7 für Halogen steht, steht es bevorzugt in der Position 4, 5 oder 6 des Phenylrings, wobei jene Positionen wie in Formel (I) vorstehend nummeriert sind.
  • In einer anderen erfindungsgemäßen Ausführungsform steht R7 für NO2. Wenn R7 für NO2 steht, steht es bevorzugt in der Position 5 des Phenylrings, wobei jene Positionen wie in Formel (I) vorstehend nummeriert sind.
  • In einer anderen erfindungsgemäßen Ausführungsform steht R7 für CH=CHCO2C1-6-Alkyl. Bevorzugt steht R7 für CH=CHCO2 tBu. Wenn R7 für CH=CHCO2C1-6-Alkyl steht, steht es bevorzugt in der Position 4 des Phenylrings, wobei jene Positionen wie in Formel (I) vorstehend nummeriert sind.
  • In einer anderen erfindungsgemäßen Ausführungsform steht R7 für C1-2-Perfluoralkyl. Bevorzugt steht R7 für Trifluormethyl. Wenn R7 für C1-2-Perfluoralkyl steht, steht es bevorzugt in der Position 5 des Phenylrings, wobei jene Positionen wie in Formel (I) vorstehend nummeriert sind.
  • In einer anderen erfindungsgemäßen Ausführungsform steht R7 für OH. Wenn R7 für OH steht, steht es bevorzugt in der Position 6 des Phenylrings, wobei jene Positionen wie in Formel (I) vorstehend nummeriert sind.
  • In einer anderen erfindungsgemäßen Ausführungsform steht R8 für H, außer, wenn R7 für Halogen steht, wobei in diesem Fall R8 aus H oder Halogen ausgewählt ist. Wenn R8 für Halogen steht, steht es bevorzugt in der Position 4, 5 oder 6 des Phenylrings, wobei jene Positionen wie in Formel (I) vorstehend (und abhängig von der Position von R7) nummeriert sind.
  • Es gilt als selbstverständlich, dass die vorliegende Erfindung alle Kombinationen von besonderen erfindungsgemäßen Ausführungsformen, wie hier vorstehend beschrieben, umfasst. Insbesondere umfasst die vorliegende Erfindung die folgenden Kombinationen von besonderen erfindungsgemäßen Ausführungsformen.
  • In einer anderen erfindungsgemäßen Ausführungsform werden Verbindungen der Formel (I) vorstehend oder Salze oder Solvate davon oder physiologisch funktionelle Derivate davon bereitgestellt, wobei:
    a = 1;
    b = 0;
    X = CONR;
    R für H steht;
    R0 für H steht;
    R1 für H steht;
    R2 für H steht;
    R3 für H steht;
    R4 aus H, Me oder Ph ausgewählt ist;
    R5 für H steht;
    R6 für CO2H in der Position 2 des Phenylrings steht, wobei jene Positionen wie in Formel (I) vorstehend nummeriert sind;
    R7 in der Position 4, 5 oder 6 des Phenylrings steht, wobei jene Positionen wie in Formel (I) vorstehend nummeriert sind, und aus H, C1-6-Alkyl, Halogen, NO2, CH=CHCO2C1-6-Alkyl, C1-2-Perfluoralkyl oder OH ausgewählt ist; und
    R8 für H steht, außer, wenn R7 für Halogen steht, wobei in diesem Fall R8 in der Position 4, 5 oder 6 des Phenylrings steht, wobei jene Positionen wie in Formel (I) vorstehend nummeriert sind, und aus H oder Halogen ausgewählt ist.
  • In einer anderen erfindungsgemäßen Ausführungsform werden Verbindungen der Formel (I) vorstehend oder Salze oder Solvate davon oder physiologisch funktionelle Derivate davon bereitgestellt, wobei:
    a = 1;
    b = 0;
    X = CONR;
    R für H steht;
    R0 für H steht;
    R1 für C1-6-Alkoxy steht;
    R2 aus H oder C1-6-Alkoxy ausgewählt ist;
    R3 für H steht;
    R4 aus H, Me oder Ph (die mit einem Halogen substituiert sein können) ausgewählt ist;
    R5 für H steht;
    R6 in der Position 2 des Phenylrings steht, wobei jene Positionen wie in Formel (I) vorstehend nummeriert sind, und aus Tetrazol oder CO2H ausgewählt ist;
    R7 in der Position 4, 5 oder 6 des Phenylrings steht, wobei jene Positionen wie in Formel (I) vorstehend nummeriert sind, und aus H, C1-6-Alkyl, Halogen, NO2, CH=CHCO2C1-6-Alkyl, C1-2-Perfluoralkyl oder OH ausgewählt ist; und
    R8 für H steht, außer, wenn R7 für Halogen steht, wobei in diesem Fall R8 in der Position 4, 5 oder 6 des Phenylrings steht, wobei jene Positionen wie in Formel (I) vorstehend nummeriert sind, und aus H oder Halogen ausgewählt ist.
  • In einer anderen erfindungsgemäßen Ausführungsform werden Verbindungen der Formel (I) vorstehend oder Salze oder Solvate davon oder physiologisch funktionelle Derivate davon bereitgestellt, wobei:
    a = 1;
    b = 0;
    X = CONR;
    R für H steht;
    R0 für H steht;
    R1 für C1-6-Alkoxy steht;
    R2 aus H oder C1-6-Alkoxy ausgewählt ist;
    R3 für H steht;
    R4 aus H oder Me ausgewählt ist;
    R5 für H steht;
    R6 für CO2H in der Position 2 des Phenylrings steht, wobei jene Positionen wie in Formel (I) vorstehend nummeriert sind;
    R7 in der Position 4 oder 5 des Phenylrings steht, wobei jene Positionen wie in Formel (I) vorstehend nummeriert sind, und aus H, C1-6-Alkyl, C1-2-Perfluoralkyl, Halogen oder NO2 ausgewählt ist; und
    R8 für H steht.
  • In einer anderen erfindungsgemäßen Ausführungsform werden Verbindungen der Formel (I) vorstehend oder Salze oder Solvate davon oder physiologisch funktionelle Derivate davon bereitgestellt, wobei:
    a = 1;
    b = 0;
    X = CONR;
    R für H steht;
    R0 für H steht;
    R1 für Halogen steht;
    R2 für H steht;
    R3 für H steht;
    R4 aus H oder Me ausgewählt ist;
    R5 für H steht;
    R6 für CO2H in der Position 2 des Phenylrings steht, wobei jene Positionen wie in Formel (I) vorstehend nummeriert sind;
    R7 in der Position 4, 5 oder 6 des Phenylrings steht, wobei jene Positionen wie in Formel (I) vorstehend nummeriert sind, und aus H, C1-6-Alkyl, Halogen, NO2, CH=CHCO2C1-6-Alkyl, C1-2-Perfluoralkyl oder OH ausgewählt ist; und
    R8 für H steht, außer, wenn R7 für Halogen steht, wobei in diesem Fall R8 in der Position 4, 5 oder 6 des Phenylrings steht, wobei jene Positionen wie in Formel (I) vorstehend nummeriert sind, und aus H oder Halogen ausgewählt ist.
  • In einer anderen erfindungsgemäßen Ausführungsform werden Verbindungen der Formel (I) vorstehend oder Salze oder Solvate davon oder physiologisch funktionelle Derivate davon bereitgestellt, wobei:
    a = 1;
    b = 0;
    X = CONR;
    R für H steht;
    R0 für H steht;
    R1 für Aryl steht;
    R2 für H steht;
    R3 für H steht;
    R4 aus H oder Me ausgewählt ist;
    R5 für H steht;
    R6 für CO2H in der Position 2 des Phenylrings steht, wobei jene Positionen wie in Formel (I) vorstehend nummeriert sind;
    R7 in der Position 4, 5 oder 6 des Phenylrings steht, wobei jene Positionen wie in Formel (I) vorstehend nummeriert sind, und aus H, C1-6-Alkyl, Halogen, NO2, CH=CHCO2C1-6-Alkyl, C1-2-Perfluoralkyl oder OH ausgewählt ist; und
    R8 für H steht, außer, wenn R7 für Halogen steht, wobei in diesem Fall R8 in der Position 4, 5 oder 6 des Phenylrings steht, wobei jene Positionen wie in Formel (I) vorstehend nummeriert sind, und aus H oder Halogen ausgewählt ist.
  • In einer anderen erfindungsgemäßen Ausführungsform werden Verbindungen der Formel (I) vorstehend oder Salze oder Solvate davon oder physiologisch funktionelle Derivate davon bereitgestellt, wobei:
    a = 1;
    b = 0;
    X = CONR;
    R für H steht;
    R0 für H steht;
    R1 für Heteroaryl steht;
    R2 für H steht;
    R3 für H steht;
    R4 aus H oder Me ausgewählt ist;
    R5 für H steht;
    R6 für CO2H in der Position 2 des Phenylrings steht, wobei jene Positionen wie in Formel (I) vorstehend nummeriert sind;
    R7 in der Position 4, 5 oder 6 des Phenylrings steht, wobei jene Positionen wie in Formel (I) vorstehend nummeriert sind, und aus H, C1-6-Alkyl, Halogen, NO2, CH=CHCO2C1-6-Alkyl, C1-2-Perfluoralkyl oder OH ausgewählt ist; und
    R8 für H steht, außer, wenn R7 für Halogen steht, wobei in diesem Fall R8 in der Position 4, 5 oder 6 des Phenylrings steht, wobei jene Positionen wie in Formel (I) vorstehend nummeriert sind, und aus H oder Halogen ausgewählt ist.
  • In einer Ausführungsform stellt die Erfindung die folgenden Verbindungen oder Salze oder Solvate davon oder physiologisch funktionellen Derivate davon bereit:
    2-{[(5-Methoxy-2-methyl-1H-indol-3-yl)acetyl]amino}benzoesäure,
    2-{[(5-Methoxy-2-methyl-1H-indol-3-yl)acetyl]amino}-4-methylbenzoesäure,
    2-[(1H-Indol-3-ylacetyl)amino]-4-methylbenzoesäure,
    4-Methyl-2-{[(2-methyl-1H-indol-3-yl)acetyl]amino}benzoesäure,
    2-{[(5-Fluor-1H-indol-3-yl)acetyl]amino}-4-methylbenzoesäure,
    2-({[5-(Benzyloxy)-1H-indol-3-yl]acetyl}amino)-4-methylbenzoesäure,
    2-{[(5-Brom-1H-indol-3-yl)acetyl]amino}-4-methylbenzoesäure,
    2-{[(5-Methoxy-1H-indol-3-yl)acetyl]amino}-4-methylbenzoesäure,
    4-Brom-2-{[(5-methoxy-2-methyl-1H-indol-3-yl)acetyl]amino}benzoesäure,
    4-Fluor-2-{[(5-methoxy-2-methyl-1H-indol-3-yl)acetyl]amino}benzoesäure,
    4-Chlor-2-{[(5-methoxy-2-methyl-1H-indol-3-yl)acetyl]amino}benzoesäure,
    2-{[(5-Methoxy-2-methyl-1H-indol-3-yl)acetyl]amino}-4-nitrobenzoesäure,
    4-[(1E)-3-tert-Butoxy-3-oxoprop-1-enyl]-2-{[(5-methoxy-2-methyl-1H-indol-3-yl)acetyl]amino}benzoesäure,
    5-Chlor-2-{[(5-methoxy-2-methyl-1H-indol-3-yl)acetyl]amino}benzoesäure,
    4,5-Difluor-2-{[(5-methoxy-2-methyl-1H-indol-3-yl)acetyl]amino}benzoesäure,
    4-Ethyl-2-{[(5-methoxy-2-methyl-1H-indol-3-yl)acetyl]amino}benzoesäure,
    2-{[(5-Methoxy-2-methyl-1H-indol-3-yl)acetyl]amino}-5-methylbenzoesäure,
    2-{[(5-Methoxy-2-methyl-1H-indol-3-yl)acetyl]amino}-4-(trifluormethyl)benzoesäure,
    3-Hydroxy-2-{[(5-methoxy-2-methyl-1H-indol-3-yl)acetyl]amino}benzoesäure,
    3,5-Dichlor-2-{[(5-methoxy-2-methyl-1H-indol-3-yl)acetyl]amino}benzoesäure,
    2-{[(5,6-Dimethoxy-2-methyl-1H-indol-3-yl)acetyl]amino}-4-methylbenzoesäure,
    2-{[(5-Chlor-2-methyl-1H-indol-3-yl)acetyl]amino}-4-methylbenzoesäure,
    2-({[7-(Benzyloxy)-1H-indol-3-yl]acetyl}amino)-4-methylbenzoesäure,
    2-{[(4-Chlor-1H-indol-3-yl)acetyl]amino}-4-methylbenzoesäure,
    4-Methyl-2-{[(2-phenyl-1H-indol-3-yl)acetyl]amino}benzoesäure und
    2-{[(5,6-Dimethoxy-2-methyl-1H-indol-3-yl)acetyl]amino}benzoesäure.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen binden an den EP4 Rezeptor und sind deshalb bei der Behandlung von EP4 Rezeptor-vermittelten Erkrankungen nützlich.
  • Angesichts ihrer Fähigkeit, an den EP4 Rezeptor zu binden, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Behandlung der Störungen, welche folgen, nützlich. So sind die Verbindungen der Formel (I) als Analgetika nützlich. Zum Beispiel sind sie bei der Behandlung von chronischem Gelenkschmerz (z.B. rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis, rheumatoider Spondylitis, Gichtarthritis und juveniler Arthritis), einschließlich der Eigenschaft einer Erkrankungsmodifizierung und Gelenkstrukturerhaltung; Skelettmuskelschmerz; Lendenwirbel- und Nackenschmerz; Verstauchungen und Zerrungen; neuropathischem Schmerz; sympathisch aufrechterhaltenem Schmerz; Myositis; Schmerz im Zusammenhang mit Krebs und Fibromyalgie; Schmerz im Zusammenhang mit Migräne; Schmerz im Zusammenhang mit Influenza oder anderen viralen Infektionen, wie die allgemeine Erkältung; rheumatischem Fieber; Schmerz im Zusammenhang mit funktionellen Darmstörungen wie nicht-ulzeröse Dyspepsie, nicht herz-bedingtem Brustschmerz, und Reizdarm; Schmerz im Zusammenhang mit Myokardischämie; postoperativem Schmerz; Kopfschmerz; Zahnschmerz und Dysmenorrhoe nützlich.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind besonders bei der Behandlung von neuropathischem Schmerz nützlich. Neuropathische Schmerzsyndrome können sich nach neuronaler Verletzung entwickeln und der resultierende Schmerz kann für Monate oder Jahre bestehen bleiben, sogar wenn die ursprüngliche Verletzung geheilt ist. Eine neuronale Verletzung kann in den peripheren Nerven, hinteren sensiblen Spinalnervenwurzeln, im Rückenmark oder in bestimmten Bereichen des Gehirns auftreten. Neuropathische Schmerzsyndrome werden traditionell gemäß der Erkrankung oder dem Ereignis, durch welche sie auftraten, klassifiziert. Neuropathische Schmerzsyndrome schließen ein: diabetische Neuropathie; Ischiassyndrom; nicht-spezifischen Lendenwirbelschmerz; Schmerz bei Multipler Sklerose; Fibromyalgie; mit HIV in Beziehung stehende Neuropathie; Postherpesneuralgie; Trigeminusneuralgie und Schmerz, der von einem physischen Trauma, Amputation, Krebs, Toxinen oder chronischen Entzündungszuständen resultiert. Diese Zustände sind schwer zu behandeln und obwohl mehrere Arzneistoffe bekannt sind, weisen diese eine eingeschränkte Wirksamkeit auf, wobei eine vollständige Schmerzkontrolle kaum erreicht wird. Die Symptome von neuropathischem Schmerz sind unglaublich heterogen und werden oft als spontan einschießender und bohrender Schmerz oder andauernder brennender Schmerz beschrieben. Zusätzlich gibt es Schmerz im Zusammenhang mit normalerweise nicht schmerzhaften Empfindungen wie „das Ameisenlaufen" (Parästhesie und Dysästhesie), erhöhte Empfindlichkeit gegen Berührung (Hyperästhesie), schmerzhafte Empfindung nach harmloser Stimulierung (dynamische, statische oder Wärmeallodynie), erhöhte Empfindlichkeit gegen schädigende Reize (Wärme-, Kälte-, mechanische Hyperalgesie), andauernde Schmerzempfindung nach dem Entfernen der Stimulierung (Hyperpathie) oder eine Abwesenheit von oder ein Defizit bei den selektiven sensorischen Bahnen (Hypoalgesie).
  • Die Verbindungen der Formel (I) sind auch bei der Behandlung von Entzündung, zum Beispiel bei der Behandlung von Hautzuständen (z.B. Sonnenbrand, Verbrennungen, Ekzem, Dermatitis, Psoriasis); ophthalmischen Erkrankungen wie Glaukom, Retinitis, Retinopathien, Uveitis und akuter Verletzung des Augengewebes (z.B. Konjunktivitis); Lungenstörungen (z.B. Asthma, Bronchitis, Emphysem, allergischer Rhinitis, Atemnotsyndrom, Pigeon-Fancier-Krankheit, Farmerlunge, COPD); Gastrointestinaltrakt-Störungen (z.B. aphthöser Ulzeration, Crohn-Krankheit, atopischer Gastritis, Gastritis varialoforme, Colitis ulcerosa, Zöliakie, regionaler Ileitis, Reizdarm, entzündlicher Darmerkrankung, gastrointestinaler Refluxerkrankung); Organtransplantation; anderen Zuständen mit einer entzündlichen Komponente wie Gefäßerkrankung, Migräne, Periarteriitis nodosa, Thyroiditis, aplastischer Anämie, Hodgkin-Krankheit, Skleroderm, Myaesthenia gravis, Multiple Sklerose, Sarkoidose, nephrotischem Syndrom, Rechet-Syndrom, Polymyositis, Gingivitis, Myokardischämie, Pyrexie, systemischem Lupus erythematodes, Polymyositis, Tendinitis, Bursitis und Sjogren-Syndrom nützlich.
  • Die Verbindungen der Formel (I) sind auch bei der Behandlung von immunologischen Erkrankungen wie Autoimmunerkrankungen, Immundefekterkrankungen, Erkrankungen von anomaler Plättchenfunktion (z.B. okklusive Gefäßerkrankungen) oder Erkrankungen im Zusammenhang mit Organtransplantation nützlich. Die Verbindungen der Formel (I) sind auch bei der Steigerung der Latenzzeit von HIV-Infektion wirksam.
  • Die Verbindungen der Formel (I) sind auch für die Herstellung eines Arzneistoffes mit diuretischer Wirkung nützlich.
  • Die Verbindungen der Formel (I) sind auch bei der Behandlung von Impotenz oder erektiler Dysfunktion nützlich.
  • Die Verbindungen der Formel (I) sind auch bei der Behandlung einer Knochenerkrankung, die durch anomale(n) Knochenmetabolismus oder Resorption gekennzeichnet ist, wie Osteoporose (insbesondere postmenopausaler Osteoporose), Hyperkalzämie, Hyperparathyroidismus, Paget-Knochenerkrankungen, Osteolyse, Hyperkalzämie bei einem Malignom mit oder ohne Knochenmetastasen, rheumatoider Arthritis, Periodontitis, Osteoarthritis, Ostealgie, Osteopenie, Krebskachexie, Calculosis, Lithiasis (insbesondere Urolithiasis), solidem Karzinom, Gicht und Bechterew-Krankheit, Tendinitis und Bursitis nützlich. In einer weiteren Ausführungsform können die Verbindungen der Formel (I) bei der Hemmung der Knochenresorption und/oder der Förderung der Knochenbildung nützlich sind.
  • Die Verbindungen der Formel (I) sind auch zur Abschwächung der hämodynamischen Nebenwirkungen von NSAIDs und COX-2 Hemmstoffen nützlich.
  • Die Verbindungen der Formel (I) sind auch bei der Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen wie Hypertonie oder Myokardischämie; funktioneller oder organischer Venenfunktionsschwäche; Krampfaderntherapie; Hämorrhoiden; und Schockzuständen im Zusammenhang mit einem beträchtlichen Abfall des arteriellen Drucks (z.B. septischem Schock) nützlich.
  • Die Verbindungen der Formel (I) sind auch bei der Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen und Neurodegeneration wie Demenz, insbesondere degenerativer Demenz (einschließlich seniler Demenz, Alzheimer-Krankheit, Pick-Krankheit, Chorea Huntington, Parkinson-Krankheit und Creutzfeldt-Jakob-Krankheit, ALS, Motoneuronerkrankung); vaskulärer Demenz (einschließlich Multiinfarktdemenz); sowie Demenz im Zusammenhang mit intrakranialen raumeinnehmenden Läsionen; Trauma; Infektionen und verwandten Zuständen (einschließlich HIV-Infektion); Metabolismus; Toxine; Anoxie und Vitaminmangel; und schwacher kognitiver Beeinträchtigung im Zusammenhang mit dem Altern, insbesondere mit dem Alter im Zusammenhang stehender Gedächtnisbeeinträchtigung nützlich.
  • Die Verbindungen der Formel (I) sind auch bei der Behandlung von Neuroprotektion und bei der Behandlung von Neurodegeneration nach Schlaganfall, Herzstillstand, pulmonalem Bypass, traumatischer Hirnverletzung, Knochenmarkverletzung oder dergleichen nützlich.
  • Die Verbindungen der Formel (I) sind auch bei der Behandlung von Tinnitus nützlich.
  • Die Verbindungen der Formel (I) sind auch bei der Vorbeugung oder Verringerung der Abhängigkeit von, oder der Vorbeugung oder Verringerung der Toleranz oder reversen Toleranz gegen ein Abhängigkeit hervorrufendes Mittel nützlich. Beispiele der Abhängigkeit hervorrufenden Mittel schließen Opioide (z.B. Morphin), ZNS-Sedativa (z.B. Ethanol), Psychostimulanzien (z.B. Kokain) und Nikotin ein.
  • Die Verbindungen der Formel (I) sind auch bei der Behandlung von Komplikationen von Diabetes Typ 1 (z.B. diabetischer Mikroangiopathie, diabetischer Retinopathie, diabetischer Nephropathie, Makuladegeneration, Glaukom), nephrotischem Syndrom, aplastischer Anämie, Uveitis, Kawasaki-Krankheit und Sarkoidose nützlich.
  • Die Verbindungen der Formel (I) sind auch bei der Behandlung von Nierendysfunktion (Nephritis, insbesondere mesangialer proliferativer Glomerulonephritis, nephritischem Syndrom), Leberdysfunktion (Hepatitis, Zirrhose), gastrointestinaler Dysfunktion (Diarrhoe) und Darmkrebs nützlich.
  • Bestimmte der erfindungsgemäßen Verbindungen haben gezeigt, dass sie wirksame und selektive EP4 Rezeptorantagonisten sind. Demgemäß wird in einer weiteren erfindungsgemäßen Ausführungsform die Verwendung der Verbindungen der Formel (I) und von pharmazeutisch verträglichen Derivaten davon bei der Behandlung von Störungen, die durch EP4 Rezeptorantagonismus verbessert werden, bereitgestellt.
  • Es gilt als selbstverständlich, dass eine Bezugnahme auf eine Behandlung sowohl eine Behandlung von etablierten Symptomen als auch eine prophylaktische Behandlung einschließt, wenn nicht ausdrücklich Anderes angegeben ist.
  • Gemäß einer weiteren erfindungsgemäßen Ausführungsform stellen wir eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon zur Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin bereit.
  • Gemäß einer anderen erfindungsgemäßen Ausführungsform stellen wir eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon zur Verwendung bei der Behandlung eines Zustandes, der durch die Wirkung von PGE2 an EP4 Rezeptoren vermittelt wird, bereit.
  • Gemäß einer anderen erfindungsgemäßen Ausführungsform stellen wir eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon zur Verwendung bei der Behandlung eines Zustandes, der durch EP4 Rezeptorantagonismus verbessert wird, bereit.
  • Gemäß einer weiteren erfindungsgemäßen Ausführungsform stellen wir ein Verfahren zur Behandlung eines Menschen oder Tieres, welcher/welches unter einem Zustand leidet, der durch die Wirkung von PGE2 an EP4 Rezeptoren verbessert wird, bereit, welches das Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Derivats davon an den Patienten umfasst.
  • Gemäß einer weiteren erfindungsgemäßen Ausführungsform stellen wir ein Verfahren zur Behandlung eines Menschen oder Tieres, welcher/welches unter einem Zustand leidet, der durch einen EP4 Rezeptorantagonisten verbessert wird, bereit, welches das Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Derivats davon an den Patienten umfasst.
  • Gemäß einer weiteren erfindungsgemäßen Ausführungsform stellen wir ein Verfahren zur Behandlung eines Menschen oder Tieres, welcher/welches unter einer Schmerz-, Entzündungsimmunologischen, Knochen-, neurodegenerativen oder renalen Störung leidet, bereit, wobei das Verfahren das Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Derivats davon an den Patienten umfasst.
  • Gemäß einer anderen erfindungsgemäßen Ausführungsform stellen wir die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Derivats davon zur Herstellung eines therapeutischen Mittels zur Behandlung eines Zustandes, der durch die Wirkung von PGE2 an EP4 Rezeptoren vermittelt wird, bereit.
  • Gemäß einer anderen erfindungsgemäßen Ausführungsform stellen wir die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Derivats davon zur Herstellung eines therapeutischen Mittels zur Behandlung eines Zustandes, der durch EP4 Rezeptorantagonismus verbessert wird, bereit.
  • Gemäß einer anderen erfindungsgemäßen Ausführungsform stellen wir die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Derivats davon zur Herstellung eines therapeutischen Mittels zur Behandlung oder Vorbeugung eines Zustandes wie eine Schmerz-, Entzündungs-immunologische, Knochen-, neurodegenerative oder renale Störung bereit.
  • Die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch verträglichen Derivate werden praktischerweise in der Form von Arzneimitteln verabreicht. Solche Zusammensetzungen können praktischerweise zur Verwendung in einer herkömmlichen Weise im Gemisch mit einem oder mehreren physiologisch verträglichen Trägern oder Exzipienten bereitgestellt werden.
  • Folglich stellen wir in einer anderen erfindungsgemäßen Ausführungsform ein Arzneimittel bereit, welches eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon, angepasst zur Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin, umfasst.
  • Die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch verträglichen Derivate können zur Verabreichung in jedweder geeigneten Weise formuliert werden. Sie können zum Beispiel für topische Verabreichung oder Verabreichung durch Inhalation oder stärker bevorzugt für orale, transdermale oder parenterale Verabreichung formuliert werden. Das Arzneimittel kann in einer Form sein, dass es eine kontrollierte Freisetzung der Verbindungen der Formel (I) und ihrer pharmazeutisch verträglichen Derivate bewirken kann.
  • Für eine orale Verabreichung kann das Arzneimittel die Form von zum Beispiel Tabletten (einschließlich sublingualen Tabletten), Kapseln, Pulvern, Lösungen, Sirupen oder Suspensionen, die durch herkömmliche Mittel mit verträglichen Exzipienten hergestellt werden, annehmen.
  • Für eine transdermale Verabreichung kann das Arzneimittel in der Form eines transdermalen Pflasters, wie ein transdermales Iontophoresepflaster, bereitgestellt werden.
  • Für eine parenterale Verabreichung kann das Arzneimittel als eine Injektion oder eine kontinuierliche Infusion (z.B. intravenös, intravuskulär oder subkutan) bereitgestellt werden. Die Zusammensetzungen können solche Formen wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässrigen Vehikeln annehmen und können Formulierungshilfsmittel wie Suspendiermittel, Stabilisatoren und/oder Dispergiermittel enthalten. Für eine Verabreichung durch Injektion können diese die Form einer Einheitsdosisbereitstellung oder einer Mehrfachdosisbereitstellung, bevorzugt mit einem zugegebenen Konservierungsstoff, annehmen.
  • Alternativ für parenterale Verabreichung kann der Wirkstoff in Pulverform zur Rekonstitution mit einem geeigneten Vehikel vorliegen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als eine Depotzubereitung formuliert werden. Solche lange wirkenden Formulierungen können durch Implantation (zum Beispiel subkutan oder intramuskulär) oder durch intramuskuläre Injektion verabreicht werden. So können die erfindungsgemäßen Verbindungen zum Beispiel mit geeigneten polymeren oder hydrophoben Materialien (zum Beispiel als eine Emulsion in einem verträglichen Öl) oder mit Ionenaustauschharzen, oder als kaum lösliche Derivate zum Beispiel als ein kaum lösliches Salz formuliert werden.
  • Die EP4 Rezeptorverbindungen zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung können in Kombination mit anderen therapeutischen Mitteln, zum Beispiel COX-2 Hemmstoffen, wie Celecoxib, Rofecoxib, Valdecoxib oder Parecoxib; 5-Lipoxygenase-Hemmstoffen; NSAIDs, wie Diclofenac, Indomethacin, Nabumeton oder Ibuprofen; Leukotrienrezeptorantagonisten; DMARDs wie Methotrexat; Adenosin A1 Rezeptoragonisten; Natriumkanalblockern, wie Lamotrigin; NMDA Rezeptormodulatoren, wie Glycinrezeptorantagonisten; Gabapentin und verwandten Verbindungen, tricyclischen Antidepressiva wie Amitriptylin; Neuronen stabilisierenden antiepileptischen Arzneistoffen; monoaminergen Aufnahmehemmstoffen wie Venlafaxin; Opioidanalgetika; Lokalanästhetika; 5HT1 Agonisten, wie Triptane, zum Beispiel Sumatriptan, Naratriptan, Zolmitriptan, Eletriptan, Frovatriptan, Almotriptan oder Rizatriptan; EP1 Rezeptorliganden; EP2 Rezeptorliganden; EP3 Rezeptorliganden; EP1 Antagonisten; EP2 Antagonisten und EP3 Antagonisten, verwendet werden. Wenn die Verbindungen in Kombination mit anderen therapeutischen Mitteln verwendet werden, können die Verbindungen entweder nacheinander oder gleichzeitig durch jedweden einfachen Weg verabreicht werden.
  • Folglich stellt die Erfindung in einer weiteren Ausführungsform eine Kombination bereit, welche eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon zusammen mit einem oder mehreren weiteren therapeutischen Mitteln umfasst.
  • Die Kombinationen, auf welche vorstehend Bezug genommen wird, können praktischerweise zur Verwendung in der Form eines Arzneimittels bereitgestellt werden und folglich umfassen Arzneimittel, die eine wie vorstehend definierte Kombination zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Exzipienten umfassen, eine weitere erfindungsgemäße Ausführungsform. Die einzelnen Komponenten von solchen Kombinationen können entweder nacheinander oder gleichzeitig in getrennten oder kombinierten pharmazeutischen Formulierungen verabreicht werden.
  • Wenn eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon in Kombination mit einem zweiten therapeutischen Mittel, das gegen den selben Erkrankungszustarid wirksam ist, verwendet wird, kann sich die Dosis von jeder Verbindung von derjenigen, wenn die Verbindung alleine verwendet wird, unterscheiden. Geeignete Dosen wird der Fachmann einfach erkennen.
  • Eine vorgeschlagene tägliche Dosierung der Verbindungen der Formel (I) oder ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze zur Behandlung eines Menschen beträgt 0,01 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag und stärker bevorzugt 0,1 bis 3 mg/kg Körpergewicht pro Tag, welche als eine einzelne oder aufgeteilte Dosis, zum Beispiel ein- bis viermal pro Tag, verabreicht werden kann. Der Dosisbereich für erwachsene Menschen beträgt im Allgemeinen 8 bis 1000 mg/Tag, wie 20 bis 800 mg/Tag, bevorzugt 35 bis 200 mg/Tag.
  • Die genaue Menge der Verbindungen der Formel (I), die an einen Wirt verabreicht wird, insbesondere an einen menschlichen Patienten, liegt in der Verantwortung des behandelnden Arztes. Jedoch wird die verwendete Dosis von einer Anzahl an Faktoren, einschließlich dem Alter und dem Geschlecht des Patienten, dem genauen Zustand, der behandelt wird, und seiner Schwere und dem Verabreichungsweg, abhängen.
  • Verbindungen der Formel (I) und Salze und Solvate davon und physiologisch funktionelle Derivate davon können durch jedwedes auf dem Fachgebiet zur Herstellung von Verbindungen mit analoger Struktur bekannte Verfahren hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (I) und Salze und Solvate davon und physiologisch funktionelle Derivate davon können durch ein Verfahren hergestellt werden, welches umfasst:
    • (A) Koppeln einer Säure der Formel (II)
      Figure 00220001
      oder eines geschützten Derivats davon mit einem Amin der Formel (III)
      Figure 00220002
      oder einem geschützten Derivat davon; oder
    • (B) Koppeln einer Säure der Formel (V)
      Figure 00230001
      oder eines geschützten Derivats davon mit einem Amin der Formel (IV)
      Figure 00230002
      oder einem geschützten Derivat davon; oder
    • (C) gegenseitige Umwandlung einer Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I); oder
    • (D) Entschützen eines geschützten Derivats der Verbindung der Formel (I); und
    gegebenenfalls Umwandeln von Verbindungen der Formel (I), erhalten durch eines der Verfahren (A) bis (D), in ein Salz oder Solvat davon oder ein physiologisch funktionelles Derivat davon.
  • Geeignete Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) und Salzen und Solvaten davon und physiologisch funktionellen Derivaten davon werden nachstehend beschrieben und bilden eine weitere erfindungsgemäße Ausführungsform. In den Schemata, welche folgen, sind R bis R8, a, b und X wie in Formel (I) vorstehend definiert, wenn nichts Anderes angegeben ist; CDI steht für 1,1'-Carbonyldiimidazol, THF steht für Tetrahydrofuran und DCM steht für Dichlormethan.
  • Figure 00240001
    Schema 1
  • Unter Bezugnahme auf Schema 1 vorstehend können Verbindungen der Formel (I), wobei X für C(O)NR steht, durch Koppeln einer Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (III) in der Gegenwart eines Aktivierungsmittels, wie CDI, in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel, wie THF oder CDM, hergestellt werden. Solche Kopplungen werden in vielen organischen Texten wie „Principles of Peptide Synthesis" von Miklos Bodanszky (Springer Verlag, 1984), Kapitel 2, welches hier durch Bezugnahme aufgenommen wird, beschrieben.
  • Wie in Schema 2 nachstehend gezeigt, können Verbindungen der Formel (I), wobei X für NRC(O) steht, durch Koppeln einer Verbindung der Formel (IV) mit einer Verbindung der Formel (V) in einer analogen Weise zu Schema 1 hergestellt werden.
  • Figure 00250001
    Schema 2
  • Die Verbindungen der Formeln (II) und (IV) sind entweder bekannte Verbindungen oder können durch Literaturverfahren wie die Fischersche Indolsynthese, die in „Advanced Organic Chemistry" von Jerry March, vierte Ausgabe (John Wiley and Sons, 1992), Seite 1141 beschrieben wird, welches hier durch Bezugnahme aufgenommen wird, hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formeln (III) und (V) sind entweder bekannte Verbindungen oder können durch bekannte Literaturverfahren hergestellt werden.
  • Der Fachmann wird erkennen, dass die Verbindungen der Formeln (I) bis (V) durch gegenseitiges Umwandeln unter Verwendung von anderen Verbindungen der Formeln (I) bis (V) als Vorläufer hergestellt werden können.
  • Wie der Fachmann erkennen wird, kann es in jeder Stufe bei der Synthese von jedweder der Verbindungen der Formeln (I) bis (V) notwendig oder wünschenswert sein, eine oder mehrere empfindliche Reste in dem Molekül zu schützen, um so unerwünschte Nebenreaktionen zu verhindern. Die Schutzgruppen, die bei der Herstellung der Verbindungen der Formeln (I) bis (V) verwendet werden, können in einer herkömmlichen Weise verwendet werden. Siehe zum Beispiel jene, welche in „Protective Groups in Organic Synthesis" von Theodora W. Green und Peter G.M. Wuts, zweite Ausgabe (John Wiley and Sons, 1991) beschrieben werden, welches hier durch Bezugnahme aufgenommen wird und auch Verfahren zum Entfernen von solchen Resten beschreibt.
  • Solvate (z.B. Hydrate) oder Salze einer erfindungsgemäßen Verbindung können während dem Aufarbeitungsverfahren von jedwedem der vorstehend erwähnten Verfahrensschritte gebildet werden.
  • Die Beispiele, welche folgen, veranschaulichen die Erfindung, schränken aber die Erfindung in keiner Weise ein. Alle Temperaturen sind in °C.
  • Flüssigkeitschromatographie/Massenspektrometrie (LC/MS) wurde unter Verwendung einer 3,3 cm × 4,6 mm ID, 3 μm ABZ+PLUS Säule bei einer Fließgeschwindigkeit von 3 ml/min und mit einem Injektionsvolumen von 5 μl bei Raumtemperatur durchgeführt. Die verwendeten Lösungsmittel waren 0,1 % Ameisensäure + 99,9 % 10 mM Ammoniumacetat (Lösungsmittel A) und 95 % Acetonitril + 4,95 % Wasser + 0,05 % Ameisensäure (Lösungsmittel B). Der verwendete Lösungsmittelgradient ist in der nachstehenden Tabelle gegeben. Das Massenspektrometer war ein Micromass Reihe II MS HP1050.
    Zeit A% B%
    0,00 100 0
    0,70 100 0
    4,20 0 100
    5,30 0 100
    5,50 100 0
  • Beispiel 1
  • 2-{[(5-Methoxy-2-methyl-1H-indol-3-yl)acetyl]amino}-4-methylbenzoesäure
  • 5-Methoxy-2-methyl-3-indolessigsäure (1,32 g, erhältlich von Aldrich Chemical Co.), Carbonyldiimidazol (1,07 g) und Tetrahydrofuran (27 ml) wurden unter Stickstoff bei Raumtemperatur für 30 min gerührt. Methyl-4-methylanthranilat (1,00 g) und Pyridiniumtosylat (3,62 g) wurden zugegeben und das Gemisch wurde für 24 h bei Rückfluss gehalten. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mit Dichlormethan (200 ml) verdünnt und mit 2 M Salzsäure (50 ml), 2 M Natriumhydroxid (50 ml), Wasser (50 ml), Salzlösung (40 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Das Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum ergab Methyl-2-{[(5-methoxy-2-methyl-1H-indol-3-yl)acetyl]amino}-4-methylbenzoat (2,09 g). LC/MS: TR 3,52 min, MH+ 367.
  • Methyl-2-{[(5-methoxy-2-methyl-1H-indol-3-yl)acetyl]amino}-4-methylbenzoat (0,916 g), Lithiumhydroxid (0,600 g), Wasser (50 ml) und Tetrahydrofuran (50 ml) wurden für 3 h bei Rückfluss gehalten. Nach dem Abkühlen wurde das Tetrahydrofuran im Vakuum entfernt und der wässrige Rückstand wurde mit Ether (2 × 25 ml) gewaschen und dann mit Eisessig (1,6 ml) angesäuert. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei die Titelverbindung (0,757 g) erhalten wurde. LC/MS TR 3,58 min, MH+ 353.
  • Die folgenden Verbindungen wurden in einer analogen Weise zu Beispiel 1 hergestellt:
    Beispiel Nr. Verbindungsname MH+ MH- TR (min)
    2 2-[(1H-Indol-3-ylacetyl)amino]-4-methylbenzoesäure 309 307 3,70
    3 4-Methyl-2-{[(2-methyl-1H-indol-3-yl)acetyl]amino}benzoesäure 323 321 3,73
    4 2-{[(5-Fluor-1H-indol-3-yl)acetyl]amino}-4-methylbenzoesäure 325 3,81
    5 2-({[5-(Benzyloxy)-1H-indol-3-yl]acetyl}amino)-4-methylbenzoesäure 415 413 4,10
    6 2-{[(5-Brom-1H-indol-3-yl)acetyl]amino}-4-methylbenzoesäure 385, 387 4,25
    7 2-{[(5-Methoxy-1H-indol-3-yl)acetyl]amino}-4-methylbenzoesäure 339 337 3,54
    8 4-Brom-2-{[(5-methoxy-2-methyl-1H-indol-3-yl)acetyl]amino}benzoesäure 417, 419 4,36
  • Beispiel 9:
  • 4-Methyl-2-{[(2-phenyl-1H-indol-3-yl)acetyl]amino}benzoesäure
  • 2-Phenyl-3-indolessigsäure (0,166 g), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (0,127 g) und 4-Methylanthranilsäure (0,100 g) in Dichlormethan (20 ml) wurden für 48 h unter Stickstoff bei Rückfluss gehalten. Das Lösungsmittel wurde dann entfernt und der Rückstand wurde unter Verwendung von Massenspektroskopie geführter automatischer HPLC gereinigt, wobei die Titelverbindung (0,053 g) erhalten wurde. LC/MS TR 3,58 min, MH+ 384.
  • Die folgenden Verbindungen wurden in einer analogen Weise zu Beispiel 9 hergestellt:
    Beispiel Nr. Verbindungsname MH+ MH- TR (min)
    10 4-Fluor-2-{[(5-methoxy-2-methyl-1H-indol-3-yl)acetyl]amino}benzoesäure 357 355 3,76
    11 4-Chlor-2-{[(5-methoxy-2-methyl-1H-indol-3-yl)acetyl]amino}benzoesäure 373, 375 371, 373 4,20
    12 2-{[(5-Methoxy-2-methyl-1H-indol-3-yl)acetyl]amino}-4-nitrobenzoesäure 384 382 4,27
    13 2-{[(5-Methoxy-2-methyl-1H-indol-3-yl)acetyl]amino}benzoesäure 339
    14 5-Chlor-2-{[(5-methoxy-2-methyl-1H-indol-3-yl)acetyl]amino}benzoesäure 373, 375 4,20
    15 4,5-Difluor-2-{[(5-methoxy-2-methyl-1H-indol-3-yl)acetyl]amino}benzoesäure 375 4,24
    16 2-{[(5-Methoxy-2-methyl-1H-indol-3-yl)acetyl]amino}-5-methylbenzoesäure 353 3,48
    17 2-{[(5-Methoxy-2-methyl-1H-indol-3-yl)acetyl]amino}-4-(trifluormethyl)benzoesäure 407 4,43
    18 3-Hydroxy-2-{[(5-methoxy-2-methyl-1H-indol-3-yl)acetyl]amino}benzoesäure 355 3,61
    19 3,5-Dichlor-2-{[(5-methoxy-2-methyl-1H-indol-3-yl)acetyl]amino}benzoesäure 407, 409 4,11
    20 2-{[(5,6-Dimethoxy-2-methyl-1H-indol-3-yl)acetyl]amino}-4-methylbenzoesäure 383 3,14
    21 2-{[(5-Chlor-2-methyl-1H-indol-3-yl)acetyl]amino}-4-methylbenzoesäure 357, 359 3,91
    22 2-({[7-(Benzyloxy)-1H-indol-3-yl]acetyl}amino)-4-methylbenzoesäure 415 3,73
    23 2-{[(4-Chlor-1H-indol-3-yl)acetyl]amino}-4-methylbenzoesäure 343, 345 3,62
    24 2-{[(5,6-Dimethoxy-2-methyl-1H-indol-3-yl)acetyl]amino}benzoesäure 368 2,98
  • Beispiel 25:
  • 4-[(1E)-3-tert-Butoxy-3-oxoprop-1-enyl]-2-{[(5-methoxy-2-methyl-1H-indol-3-yl)acetyl]amino}benzoesäure
  • 3-Bromphthalsäureanhydrid (58,74 g, erhältlich von TCI) wurde in Methanol (200 ml) gelöst und für 24 h bei Rückfluss gehalten. Nach dem Entfernen des Methanols im Vakuum wurde der Rückstand mit Toluol (250 ml) azeotrop destilliert. Zu diesem Rückstand wurde Toluol (300 ml), Triethylamin (180 ml), Diphenylphosphorylazid (112 ml) gegeben und das Gemisch wurde bei 80°C für 1,5 h erwärmt. Aceton (150 ml) und Wasser (100 ml) wurden dann zugegeben und das Gemisch wurde bei 60°C für 3 h erwärmt. Nach dem Verdünnen mit Ethylacetat (1000 ml) wurde das Gemisch mit 1 M wässriger Natriumcarbonat-Lösung (2 × 500 ml), Salzlösung (250 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Das Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum, gefolgt von einer Reinigung an einem 2,5 kg Biotage, wobei mit 19,2:0,8 Petrolether:Ethylacetat eluiert wurde, ergab Methyl-4-bromanthranilat (13,7 g).
  • 5-Methoxy-2-methyl-3-indolessigsäure (5 g, erhältlich von Acros), Carbonyldiimidazol (4,44 g) und Tetrahydrofuran (120 ml) wurden bei Raumtemperatur für 30 min gerührt, worauf Methyl-4-bromanthranilat (5,24 g) und Pyridiniumtosylat (13,69 g) zugegeben wurden und das Gemisch für 14 h bei Rückfluss gehalten wurde. Nach dem Verdünnen mit Dichlormethan (200 ml) wurde der Rückstand mit 2 M Salzsäure (200 ml), 2 M Natriumhydroxid (200 ml), Wasser (200 ml) und Salzlösung (200 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Nach dem Verfestigen durch Behandlung mit Cyclohexan und Ethylacetat wurde der Feststoff mit Ether verrieben, wobei Methyl-4-brom-2-{[(5-methoxy-2-methyl-1H-indol-3-yl)acetyl]amino}benzoat (6,54 g), MH+ 433, 435; MH- 431, 433; TR 3,67 min erhalten wurde.
  • Zu Methyl-4-brom-2-{[(5-methoxy-2-methyl-1H-indol-3-yl)acetyl]amino}benzoat (20 mg) wurde Palladiumacetat (2 mg), Tri-o-tolylphosphin (3 mg), t-Butylacrylat (33 μl), Triethylamin (32 μl) und Dimethylformamid (1 ml) gegeben. Nach dem Erwärmen bei 110°C für 18 h wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mit Dichlormethan (10 ml) verdünnt und mit 5 %iger Zitronensäure (5 ml) gewaschen. Eine Reinigung durch SPE, wobei mit Dichlormethan, Chloroform und Chloroform:Ether-Gemischen eluiert wurde, ergab die Titelverbindung (5 mg), MH+ 465; MW 463; TR 4,47 min.
  • Beispiel 26:
  • 4-Ethyl-2-{[(5-methoxy-2-methyl-1H-indol-3-yl)acetyl]amino}benzoesäure
  • Zu Methyl-4-brom-2-{[(5-methoxy-2-methyl-1H-indol-3-yl)acetyl]amino}benzoat (108 mg) wurde Tetraethylzinn (53 μl) (VORSICHT – TOXISCH), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (6 mg) und Toluol gegeben und das Gemisch wurde für 6 h bei Rückfluss gehalten. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels ergab eine Reinigung der schneller eluierenden Komponente durch Biotage, wobei mit 4:1 p40-60 Petrolether:Ethylacetat eluiert wurde, einen Feststoff (34 mg). Zu diesem Material wurde Tetrahydrofuran (5 ml), Wasser (2 ml) und Lithiumhydroxid (21 mg) gegeben. Nach Rückfluss für 18 h wurde das Tetrahydrofuran im Vakuum entfernt und das Produkt wurde mit 3:2 Dichlormethan:Ethylacetat extrahiert. Eine Reinigung durch SPE ergab die Titelverbindung (25,7 mg) MH+ 367; MW 365; TR 3,70 min.
  • Beispiel 27:
  • 2-{[(5-(Thiophen-2-yl)-1H-indol-3-yl)acetyl]amino}-4-methylbenzoesäure
  • 2-{[(5-Brom-1H-indol-3-yl)acetyl]amino}-4-methylbenzoesäure (Produkt von Beispiel 6, 48 mg), Thiophen-2-boronsäure (17 mg), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium-(0) (12 mg) wurden in einem Gemisch von 2 M Natriumcarbonat-Lösung (0,5 ml) und Dimethoxyethan (0,5 ml) für 18 h bei 80°C erwärmt. Das Gemisch wurde konzentriert und mit DCM verdünnt, dann mit 2 N HCl für 1 h gewaschen. Das Lösungsmittel wurde reduziert und der Rückstand wurde durch Massenspektroskopie geführte automatische HPLC gereinigt, wobei die Titelverbindung (2 mg) erhalten wurde. MH+ 391.
  • Die folgenden Verbindungen wurden in einer analogen Weise zu Beispiel 27 hergestellt:
    Beispiel Nr. Verbindungsname MH+
    28 2-{[(5-(2-Methoxyphenyl)-1H-indol-3-yl)acetyl]amino}-4-methylbenzoesäure 415
    29 2-{[(5-(3-Nitrophenyl)-1H-indol-3-yl)acetyl]amino}-4-methylbenzoesäure 430
    30 2-{[(5-(4-Fluorphenyl)-1H-indol-3-yl)acetyl]amino}-4-methylbenzoesäure 403
    31 2-{[(5-(3-Methoxyphenyl)-1H-indol-3-yl)acetyl]amino}-4-methylbenzoesäure 415
    32 2-{[(5-(3‚4-Methylendioxyphenyl)-1H-indol-3-yl)acetyl]amino}-4-methylbenzoesäure 429
    33 2-{[(5-(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)-1H-indol-3-yl)acetyl]amino}-4-methylbenzoesäure 404
  • Biologische Daten
  • Die Fähigkeit der Verbindungen, an EP4 Rezeptoren zu binden, kann im Szintillationsannährungstest mit menschlichem EP4 gezeigt werden.
  • Die Quantifizierung von Radioligandbindung durch einen Szintillationsannährungstest (SPA) ist ein seit langem etabliertes Prinzip. Kurz, die Affinität der Verbindungen zu einem Rezeptor wird durch die spezielle Konkurrenz zwischen bekannten Mengen an radiomarkiertem Ligand und Verbindung für diesen Rezeptor abgeschätzt. Steigende Konzentrationen der Verbindung verringern die Menge an Radiomarkierung, die an den Rezeptor bindet. Dies ergibt einen Anstieg eines verminderten Szintillationssignals für SPA-Beads, die mit Membranen beschichtet sind, welche den Rezeptor tragen. Das Signal kann mit einer geeigneten Szintillationszählvorrichtung nachgewiesen werden und die erzeugten Daten können mit einer geeigneten Software zum Fitten von Kurven analysiert werden.
  • Der SPA-Test mit menschlichem EP4 (hier nachstehend als „der Test" bezeichnet) verwendet Membrane, die aus einem chinesischen Hamsterovar (CHO-Zellen), welches mit dem Semliki Forest-Virus (SFV) infiziert wurde, hergestellt wurden. Gentechnisch hergestellte virale SFV-1 Partikel, die die genetische Sequenz des menschlichen EP4 Rezeptors enthielten, wurden zur Infektion von CHO-Zellen verwendet, was in einer Expression des Rezeptorproteins in zellulären Membranen resultierte.
  • Zellen, die frei von Medium gewaschen wurden, werden in einem pH-gepufferten Medium, welches Peptidase-Hemmstoffe enthält, homogenisiert. Ein geeigneter Puffer hat die folgende Zusammensetzung: 50 mM HEPES, 1 mM EDTA, 25 μg/ml Bacitracin, 100 μM Leupeptin, 1 mM PMSF, 2 μM Pepstatin A, pH-Wert eingestellt auf 7,4 mit KOH. Nach dem Entfernen der Zelltrümmer durch eine Zentrifugation bei niedriger Geschwindigkeit wird ein Pellet aus Membranen durch eine Zentrifugation bei hoher Geschwindigkeit (48000 g) des resultierenden Überstandes hergestellt. Membransuspensionen, wie die beschriebene, können bei –80°C bis zur Verwendung gelagert werden.
  • Für den Test werden Membrane, die menschliche EP4 Rezeptoren exprimieren, in einem pH-Wert-gepufferten Medium verdünnt und mit SPA-Beads, die mit einer geeigneten Substanz beschichtet sind, gemischt, um die Adhäsion der Membrane an den Beads zu ermöglichen. Die gewählten Konzentrationen des Membranproteins und der SPA-Beads sollen in einem SPA-Bindungssignal von mindestens 300 korrigierten Zählereignissen pro Minute (CCPM) resultieren, wenn ein tritiummarkierter Radioligand bei einer Konzentration nahe seinem Kd (Affinitätswert) mit dem Gemisch kombiniert wird. Nicht-spezifische Bindung (nsb) kann durch Konkurrenz zwischen dem radiomarkierten Ligand und einer gesättigten Konzentration an unmarkiertem Ligand bestimmt werden. Um die Affinität der EP4 Rezeptorliganden zu quantifizieren, werden Verbindungen schrittweise über die Vertiefungen einer Platte mit 96 Vertiefungen verdünnt. Radioligand, Verbindung und unmarkierter Ligand werden dann in eine Platte mit 96 Vertiefungen gegeben, wobei dies geeignet ist für die Messung der SPA-Bindungssignale vor der Zugabe des Bead/Membran-Gemisches, um die Bindungsreaktion zu initiieren. Das Gleichgewicht kann durch Inkubation bei Raumtemperatur für 120 Minuten vor dem Szintillationszählen erreicht werden. Die so erzeugten Daten können mittels einer Computer-unterstützten Routine zum Fitten von Kurven analysiert werden, um die Konzentration der Verbindung zu quantifizieren, die 50 % der spezifischen Radioligandbindung (IC50) ersetzt. Die Affinität (pKi) der Verbindung kann aus dem IC50 durch Verwendung der Cheng-Prusoff-Korrektur berechnet werden. Geeignete Reagenzien und Protokolle sind: Reaktionspuffer, der 50 mM HEPES, 10 mM MgCl2 enthält, pH-Wert eingestellt auf 7,4 mit KOH; SPA-Beads, die mit Weizenkeimagglutinin beschichtet sind; 1,25 nM [3H]-Prostaglandin E2 als Radioligand; 10 μM Prostaglandin E2 als unmarkierter Ligand; eine dreifache Verdünnungsreihe der Verbindung, ausgehend von 10 μM und endend bei 0,3 nM, ist angemessen.
  • Die Fähigkeit der Verbindungen, EP4 Rezeptoren zu antagonisieren, kann in dem [125I]cAMP-Szintillationsannährungstest (hier nachstehend als „der cAMP-Test" bezeichnet) gezeigt werden. Der cAMP-Test verwendet HEK-293 Zellen, die den rekombinanten menschlichen EP4 Rezeptor exprimieren, welche von Rezeptor Biology, Inc. Beltsville, MD, USA erhalten wurden. Die Zellen wurden in einem Gemisch Dulbecco's Modified Eagle Medium – HAM F12 (DMEM-F12), welches 10 % wärme-inaktiviertes fötales Kälberserum (FBS) und 2 mM L-Glutamin enthielt, kultiviert. Die Zellen wurden entweder in frisches Medium passagiert oder in einem Test verwendet, bei welchem 90 % Konfluenz erreicht worden waren, wie visuell bestimmt wurde.
  • Die Zellen wurden durch Behandlung mit Versene geerntet, in frischem Kulturmedium wieder suspendiert und in eine Platte ausgesät, wobei etwa 10.000 Zellen pro Vertiefung in einer Platte mit 96 Vertiefungen für eine Kultur über Nacht in einem Kulturmedium, das zusätzlich mit 3 μM Indomethacin ergänzt worden war, erhalten wurden. Für den Test wurde das Kulturmedium mit Testmedium (DMEM-F12, welches 300 μM Isobutylmethylxanthin (IBMX) und 3 μM Indomethacin enthielt) ersetzt und für 30 Minuten inkubiert. Danach wurde Antagonist in unterschiedlichen Konzentrationen zugegeben, so dass eine gesamte Kurve Agonistkonzentration-Wirkung in der Gegenwart einer einzigen Konzentration des Antagonisten erhalten werden konnte. Man ließ den Antagonisten für 30 Minuten mit den Zellen äquilibrieren. Anschließend wurden die Zellen für 15 Minuten einem Agonisten ausgesetzt. Die Umsetzung wurde durch das Absaugen des Testmediums und die Zugabe von eiskaltem Ethanol abgestoppt. Alle Inkubationen wurden bei 37°C in einer 5 %igen Kohlendioxid-Atmosphäre durchgeführt. Es wurde darauf geachtet, überall die Konstanz der IBMX-, Indomethacin- und Vehikel (DMSO)-Konzentrationen sicher zu stellen. Die Menge an cAMP in jeder Vertiefung wurde dann durch den [125I]cAMP-Szintillationsannährungstest unter Verwendung einer Kitspezialität, die von Amersham, Buckinghamshire, UK erhalten wurde, und gemäß den Anweisungen des Herstellers bestimmt.
  • Die Daten der cAMP-Tests wurden als pMol cAMP pro Vertiefung ausgedrückt. Eine logistische Gleichung mit vier Parameter der Form: E = ((Em.[A])^nH)/((EC50^nH) + ([A]^nH))wurde dann auf E/[A]-Kurvendaten gefittet, um die maximale Wirkung (Em), den Kurvenmittelpunkt (EC50) und die Hill-Steigung (nH) abzuschätzen; andere Ausdrücke in der Gleichung sind Wirkung E und Konzentration ([A]). Einzelne Abschätzungen der Kurvenparameter wurden von jeder Kurve erhalten. Eine empirische Abschätzung der Antagonistaffinität (pA2) konnte dann unter Verwendung der folgenden Formel erhalten werden: pA2 = log ((EC50 B/EC50 A)-1)-log[B]wobei EC50 A der Mittelpunkt einer Kontrollkurve Agonistkonzentration-Wirkung in der Abwesenheit des Antagonisten ist; EC50 B der Mittelpunkt einer Kurve Agonistkonzentration-Wirkung, die in der Gegenwart einer festen Konzentration an Antagonist hergestellt wurde, ist; und [B] die verwendete Konzentration des Antagonisten ist. Aus Abschätzungen von einzelnen Versuchen wurden dann Mittelwerte berechnet, um Durchschnittsdaten bereit zu stellen. Die aufgeführten Werte sind deshalb der Mittelwert ± Standardabweichung (s.d.) von n getrennten Versuchen, wobei jeder von einem getrennten cAMP-Test abgeleitet wurde.
  • Für die exakte Abschätzung der Antagonistaffinitätswerte (pKb) wurde das Verfahren von Arunlakshana und Schild verwendet. Kurz, der Mittelpunkt von Kurven Agonistkonzentration/Wirkung in der Gegenwart und Abwesenheit von Antagonist werden zur Berechnung von Konzentrationsverhältnissen (CR) verwendet. Eine lineare Regression wird an einer Aufzeichnung von (CR-1) gegen die Konzentration an Antagonist (-log[B]) durchgeführt, um den Schnittpunkt mit der Konzentrations (-log[B])-Achse und die Steigung der Linie abzuschätzen. Wenn die Steigung der Regression nicht wesentlich von eins abweicht, dann kann sie auf 1,0 gebracht werden. Unter diesem letzten Umstand stellt der Schnittpunkt an der Konzentrationsachse die Affinität (pKb) des Antagonisten dar.
  • Alle beispielhaft aufgeführten Verbindungen haben einen pKi von 6,0 oder höher an EP4 Rezeptoren, wie unter Verwendung des vorstehend erwähnten Verfahrens bestimmt wurde.
  • Die in den Beispielen 1, 2, 3, 4, 6, 7, 9, 10, 11, 12, 13, 17, 20, 21 und 26 synthetisierten Verbindungen haben einen pKi von 7,0 oder höher an EP4 Rezeptoren, wie unter Verwendung des vorstehend erwähnten Verfahrens bestimmt wurde.
  • Die in Beispiel 1 synthetisierte Verbindung hat einen pKb von höher als 8,0 an EP4 Rezeptoren, wie unter Verwendung des vorstehend erwähnten Verfahrens bestimmt wurde.

Claims (7)

  1. Verbindungen der Formel (I)
    Figure 00360001
    Formel (I) oder Salze oder Solvate davon oder physiologisch funktionelle Derivate davon, wobei: a = 0, 1 oder 2; b = 0 oder 1; X für C(O)NR oder NRC(O) steht; R für H oder C1-4-Alkyl steht; R0, R1, R2 und R3 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus H, Halogen, C1-6-Alkyl, S-C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, OCF3, OCH2CF3, O-Cyclopropyl, OCH2-Cyclopropyl, NH2, NHC1-6-Alkyl, N(C1-6-Alkyl)2, NO2, OH, CH2OC1-6-Alkyl, CH2OH, Aryl-C1-6-alkylenoxy, C1-6-Alkyl-SO2NH-C1-4-alkylen, Aryl oder Heteroaryl; R4 ausgewählt ist aus H, C1-6-Alkyl, Aryl oder Heteroaryl; jeder Rest R5 unabhängig ausgewählt ist aus H, CH3 oder F; R6 ausgewählt ist aus SO3H, SO2NH2, CH2CO2H, SO2NHCOR, CONHSO2R, P(O)(OH)2, Heteroaryl oder C(O)Z, wobei Z für OH oder NR92 steht, wobei jeder Rest R9 unabhängig ausgewählt ist aus H, C1-6-Alkyl oder SO2(CH2)c-Aryl, wobei c = 0 oder 1; R7 ausgewählt ist aus H, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Halogen, NO2, CH=CHCO2C1-6-Alkyl, NHCOC1-6-Alkyl, C1-2-Perfluoralkyl, OH oder CO2R10, wobei R10 ausgewählt ist aus H oder C1-6-Alkyl; und R8 für H steht oder, wenn R7 für C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy oder Halogen steht, R8 auch C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy oder Halogen sein kann; oder R7, R8 und der Benzolring, an den sie gebunden sind, zusammen genommen einen Naphthylrest oder einen an einen Heteroarylrest kondensierten Benzolring bilden; oder R7 und R8 zusammen genommen einen vicinalen Rest OC(CH3)2O bilden.
  2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes oder Solvats davon oder eines physiologisch funktionellen Derivats davon, wie in Anspruch 1 definiert, umfassend: (E) Koppeln einer Säure der Formel (II)
    Figure 00370001
    (II) oder eines geschützten Derivats davon mit einem Amin der Formel (III)
    Figure 00370002
    (III) oder einem geschützten Derivat davon; oder (F) Koppeln einer Säure der Formel (V)
    Figure 00380001
    (V) oder eines geschützten Derivats davon mit einem Amin der Formel (IV)
    Figure 00380002
    (IV) oder einem geschützten Derivat davon; oder (G) gegenseitige Umwandlung einer Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I); oder (H) Entschützen eines geschützten Derivats der Verbindung der Formel (I); und gegebenenfalls Umwandeln von Verbindungen der Formel (I), erhalten durch eines der Verfahren (A) bis (D), in ein Salz oder Solvat davon oder ein physiologisch funktionelles Derivat davon.
  3. Arzneimittel, umfassend eine Verbindung der Formel (I) oder ein Salz oder Solvat davon oder ein physiologisch funktionelles Derivat davon, wie in Anspruch 1 definiert, im Gemisch mit einem oder mehreren physiologisch verträglichen Trägern oder Exzipienten.
  4. Verbindung der Formel (I) oder ein Salz oder Solvat davon oder ein physiologisch funktionelles Derivat davon, wie in Anspruch 1 definiert, zur Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin.
  5. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes oder Solvats davon oder eines physiologisch funktionellen Derivats davon, wie in Anspruch 1 definiert, zur Herstellung eines therapeutischen Mittels zur Behandlung eines Zustands, der durch die Wirkung von PGE2 an EP4 Rezeptoren vermittelt wird.
  6. Verwendung nach Anspruch 5 zur Behandlung eines Menschen oder Tieres, welcher/welches unter einem Zustand leidet, der durch einen EP4 Rezeptorantagonisten verbessert wird, wobei das Verfahren das Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes oder Solvats davon oder eines physiologisch funktionellen Derivats davon, wie in Anspruch 1 definiert, an den Patienten umfasst.
  7. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes oder Solvats davon oder eines physiologisch funktionellen Derivats davon, wie in Anspruch 1 definiert, zur Herstellung eines therapeutischen Mittels zur Behandlung eines Zustands, der durch EP4 Rezeptorantagonismus verbessert wird.
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