ES2282195T3 - Derivados de indol. - Google Patents
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Abstract
Compuestos de fórmula (I): o sales o solvatos de los mismos o derivados fisiológicamente funcionales de los mismos en que: a = 0, 1 ó 2; b = 0 ó 1; X es C(O)NR o NRC(O); R es H o alquilo C1-4; R0, R1, R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente de: H, halógeno, alquilo C1-6, Salquilo C1-6, alcoxi C1-6, OCF3, OCH2CF3, O-ciclopropilo, OCH2-ciclopropilo, NH2, NHalquilo C1-6, N(alquilo C1-6)2, NO2, OH, CH2Oalquilo C1-6, CH2OH, aril[alquilen C1-6]oxi, [alquil C1-6]-SO2NH-alquileno C1-4, arilo o heteroarilo; R4 se selecciona de: H, alquilo C1-6, arilo o heteroarilo; cada R5 se selecciona independientemente de: H, CH3 o F; R6 se selecciona de: SO3H, SO2NH2, CH2CO2H, SO2NHCOR, CONHSO2R, P(O)(OH)2, heteroarilo o C(O)Z donde Z es OH o NR92 donde cada R9 se selecciona independientemente de: H, alquilo C1-6 o SO2(CH2)carilo donde c = 0 ó 1; R7 se selecciona de: H, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, NO2, CH=CHCO2alquilo C1-6, NHCOalquilo C1-6, perfluoroalquilo C1-2, OH o CO2R10 donde R10 se selecciona de H o alquilo C1-6 y R8 es H o cuando R7 es alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o halógeno, R8 también puede ser: alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o halógeno o R7, R8 y el anillo bencénico al que están unidos se toman juntos para formar un grupo naftilo o un anillo bencénico fusionado a un grupo heteroarilo o R7 y R8 se toman juntos para formar un grupo OC(CH3)2O vecinal.
Description
Derivados de indol.
Esta invención se refiere a derivados de indol,
a procedimientos para su preparación, a composiciones farmacéuticas
que los contienen y a su uso en medicina.
El receptor EP4 es un receptor
7-transmembrana y su ligando natural es la
prostaglandina PGE_{2}. La PGE_{2} también tiene afinidad por
los otros receptores EP (tipos EP1, EP2 y EP3). El receptor EP4 está
asociado con la relajación de la vasculatura, inflamación,
diferenciación de los linfocitos, procesos de metabolismo de los
huesos, actividades alérgicas, fomento del sueño, regulación renal y
secreción de mucosidad gástrica o entérica. Ahora hemos encontrado
un nuevo grupo de compuestos que se une con gran afinidad al
receptor EP4. En la patente internacional WO 00/21532 se describen
derivados de triazol para inhibir la resorción ósea mientras en la
patente internacional WO 00/18744 se describen compuestos de oxazol
como agonistas/antagonistas de PGE_{2}.
La invención proporciona así compuestos de
fórmula (I):
o sales o solvatos de los mismos o
derivados fisiológicamente funcionales de los mismos en
que:
a = 0, 1 ó 2;
b = 0 ó 1;
X es C(O)NR o NRC(O);
R es H o alquilo C_{1-4};
R^{0}, R^{1}, R^{2} y R^{3} se
seleccionan cada uno independientemente de: H, halógeno, alquilo
C_{1-6}, Salquilo C_{1-6},
alcoxi C_{1-6}, OCF_{3}, OCH_{2}CF_{3},
O-ciclopropilo,
OCH_{2}-ciclopropilo, NH_{2}, NHalquilo
C_{1-6}, N(alquilo
C_{1-6})_{2}, NO_{2}, OH,
CH_{2}Oalquilo C_{1-6}, CH_{2}OH,
aril[alquilen C_{1-6}]oxi, [alquil
C_{1-6}]-SO_{2}NH-alquileno
C_{1-4}, arilo o heteroarilo;
R^{4} se selecciona de: H, alquilo
C_{1-6}, arilo o heteroarilo;
cada R^{5} se selecciona independientemente
de: H, CH_{3} o F;
R^{6} se selecciona de: SO_{3}H,
SO_{2}NH_{2}, CH_{2}CO_{2}H, SO_{2}NHCOR, CONHSO_{2}R,
P(O)(OH)_{2}, heteroarilo o C(O)Z
donde Z es OH o NR^{9}_{2} donde cada R^{9} se selecciona
independientemente de: H, alquilo C_{1-6} o
SO_{2}(CH_{2})_{c}arilo donde c es 0 ó 1;
R^{7} se selecciona de: H, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
halógeno, NO_{2},
CH=CHCO_{2}[alquiloC_{1-6}],
NHCO[alquilo C_{1-6}], perfluoroalquilo
C_{1-2}, OH o CO_{2}R^{10} donde R^{10} se
selecciona de: H o alquilo C_{1-6} y
R^{8} es H o cuando R^{7} es alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} o
halógeno, R^{8} también puede ser alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} o
halógeno o
R^{7}, R^{8} y el anillo de benceno al que
están unidos se toman juntos para formar un grupo naftilo o un
anillo bencénico fusionado a un grupo heteroarilo o
R^{7} y R^{8} se toman juntos para formar un
grupo OC(CH_{3})_{2}O vecinal.
Como se usa en la presente memoria, la
terminología "solvato" se refiere a un complejo de
estequiometría variable formado por un soluto (en esta invención,
un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo o un derivado
fisiológicamente funcional del mismo) y un disolvente. Dichos
disolventes, para los fines de la invención, no deben interferir
con la actividad biológica del soluto. Los ejemplos de disolventes
adecuados incluyen: agua, metanol, etanol y ácido acético.
Preferiblemente, el disolvente usado es un disolvente
farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de disolventes
farmacéuticamente aceptables, adecuados, incluyen: agua, etanol y
ácido acético. Lo más preferiblemente, el disolvente usado es
agua.
Como se usa en la presente memoria, la
terminología "derivado fisiológicamente funcional" se refiere a
cualquier derivado farmacéuticamente aceptable de un compuesto de
la presente invención, por ejemplo, un éster o una amida, que en su
administración a un mamífero, tal como un ser humano, es capaz de
proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto de fórmula (I)
o un metabolito activo o resto del mismo. Se apreciará por los
expertos en la materia que se pueden modificar los compuestos de
fórmula (I) para proporcionar derivados fisiológicamente
funcionales de los mismos en cualquiera de los grupos funcionales en
los compuestos y que los compuestos de fórmula (I) se pueden
modificar así en más de una posición.
Se apreciará que, para uso farmacéutico, la
"sal o solvato" referida/o anteriormente será una sal o un
solvato farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, otras sales o
solvatos pueden encontrar uso, por ejemplo, en la preparación de un
compuesto de fórmula (I) o en la preparación de una sal o un solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo.
Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen
las descritas por Berge, Bighley y Monkhouse, J. Pharm. Sci.,
1.977, 66, 1-19. Las sales farmacéuticamente
aceptables adecuadas incluyen sales de adición de ácido formadas a
partir de la adición de ácidos inorgánicos o ácidos orgánicos,
preferiblemente ácidos inorgánicos. Los ejemplos de sales de
adición de ácido adecuadas incluyen: hidrocloruros, hidrobromuros,
sulfatos y acetatos. Otros ejemplos representativos de sales
farmacéuticamente aceptables incluyen las formadas a partir de
ácidos: maleico, fumárico, benzoico, ascórbico, pamoico, succínico,
bismetilensalicílico, metanosulfónico, etanodisulfónico,
propiónico, tartárico, salicílico, cítrico, glucónico, aspártico,
esteárico, palmítico, itacónico, glicólico,
p-aminobenzoico, glutámico, bencenosulfónico,
ciclohexilsulfámico, fosfórico y nítrico. Las sales
farmacéuticamente aceptables, adecuadas, también incluyen sales de
metal alcalino formadas a partir de la adición de bases de metal
alcalino tales como hidróxidos de metal alcalino. Un ejemplo de una
sal de metal alcalino adecuada es una sal de sodio.
Como se usa en la presente memoria, las
terminologías "alquilo" y "alquileno" (cuando se usan como
un grupo o como parte de un grupo) se refieren a una cadena
hidrocarbonada lineal o ramificada que contiene el número
especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, alquilo
C_{1-6} quiere decir una cadena hidrocarbonada
lineal o ramificada que contiene al menos 1 y a lo sumo 6 átomos de
carbono. Los ejemplos de alquilo como se usa en la presente memoria
incluyen, pero no se limitan a: metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
sec-butilo y terc-butilo. Los
ejemplos de alquileno como se usa en la presente memoria incluyen,
pero no se limitan a, metileno, etileno, propileno y butileno.
Como se usa en la presente memoria, la
terminología "perfluoroalquilo" (cuando se usa como un grupo o
como parte de un grupo) se refiere a una cadena hidrocarbonada
lineal o ramificada que contiene el número especificado de átomos
de carbono en la que cada átomo de hidrógeno se sustituye por un
átomo de flúor. Por ejemplo, perfluoroalquilo
C_{1-2} quiere decir una cadena hidrocarbonada que
contiene al menos 1 y a lo sumo 2 átomos de carbono, en la que cada
átomo de hidrógeno se sustituye por un átomo de flúor. Los ejemplos
de perfluoroalquilo como se usa en la presente memoria incluyen
trifluorometilo y pentafluoroetilo.
Como se usa en la presente memoria, las
terminologías "alcoxi" y "alquilenoxi" (cuando se usa como
un grupo o como parte de un grupo) se refieren a una cadena
hidrocarbonada lineal o ramificada que contiene el número
especificado de átomos de carbono y que tiene un átomo de oxígeno
unido a la cadena. Por ejemplo, alcoxi C_{1-6}
quiere decir una cadena alquílica lineal o ramificada que contiene
al menos 1 y a lo sumo 6 átomos de carbono y que tiene un átomo de
oxígeno unido a la cadena. Los ejemplos de alcoxi como se usa en la
presente memoria incluyen, pero no se limitan a: metoxi, etoxi,
n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi,
sec-butoxi y terc-butoxi. Los
ejemplos de alquilenoxi como se usa en la presente memoria incluyen,
pero no se limitan a: metilenoxi, etilenoxi y propilenoxi.
Como se usa en la presente memoria, la
terminología "arilo" (cuando se usa como un grupo o como parte
de un grupo) se refiere a un grupo fenilo o naftilo. Dichos grupos
arilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos
seleccionados de: alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, NO_{2}, hidroxialquileno
C_{1-4}, CONH_{2}, CONH(alquilo
C_{1-6}), CON(alquilo
C_{1-6})_{2}, halógeno o fenilo. Donde el
grupo arilo es un grupo fenilo también puede estar sustituido de
manera que se proporcione un grupo metilendioxifenilo.
Como se usa en la presente memoria, la
terminología "heteroarilo" se refiere a un anillo aromático de
cinco a siete miembros, monocíclico. Estos anillos de heteroarilo
contienen uno o más heteroátomos de nitrógeno, azufre u oxígeno,
donde N-óxidos, óxidos de azufre y dióxidos de azufre son
sustituciones de heteroátomos admisibles. Los ejemplos de
heteroarilo incluyen: furano, tiofeno, pirrol, imidazol, pirazol,
triazol, tetrazol, tiazol, oxazol, isoxazol, oxadiazol, tiadiazol,
isotiazol, piridina, piridazina, pirazina y pirimidina. Dichos
grupos heteroarilo se pueden sustituir opcionalmente con uno o más
grupos alquilo C_{1-6}.
Como se usa en la presente memoria, las
terminologías "halógeno" o "halo" se refieren a: flúor,
cloro, bromo y yodo.
Como se usa en la presente memoria, la
terminología "vecinal" cuando se aplica a un grupo diradical
quiere decir que los extremos del radical libre del grupo están
unidos a átomos de carbono adyacentes en otro grupo. Así un
"grupo OC(CH_{3})_{2}O vecinal" unido a un
grupo fenilo proporciona un grupo que tiene la fórmula:
Algunos compuestos de fórmula (I) y algunas
sales o solvatos o derivados fisiológicamente funcionales de los
mismos pueden existir en formas estereoisómeras (por ej. pueden
contener uno o más átomos de carbono asimétricos o pueden presentar
isomería cis-trans). Cada uno de los
estereoisómeros individuales (incluyendo enantiómeros y
diastereómeros) y todas las posibles mezclas de éstos (incluyendo
mezclas racémicas) se incluye dentro del alcance de la presente
invención. Asimismo, se entiende que algunos compuestos de fórmula
(I) y algunas sales o solvatos o derivados fisiológicamente
funcionales de los mismos pueden existir en formas tautómeras
distintas de las mostradas en la fórmula y éstas se incluyen
también dentro del alcance de la presente invención.
En otro aspecto de la presente invención, a es
1.
En otro aspecto de la presente invención, b es
0.
En otro aspecto de la presente invención X es
C(O)NR.
En otro aspecto de la presente invención, R es H
o CH_{3}. Preferiblemente R es H.
En otro aspecto de la presente invención,
R^{0} es H, excepto cuando R^{1} es H, en cuyo caso R^{0}
puede ser hidrógeno o cloro.
En otro aspecto de la presente invención,
R^{1} es H.
En otro aspecto de la presente invención,
R^{1} es alcoxi C_{1-6}. Preferiblemente R^{1}
es metoxi.
En otro aspecto de la presente invención,
R^{1} es aril[alquilen
C_{1-6}]oxi. Preferiblemente R^{1} es
fenil[alquilen C_{1-6}]oxi, más
preferiblemente PhCH_{2}O.
En otro aspecto de la presente invención,
R^{1} es halógeno. Preferiblemente R^{1} es: flúor, cloro o
bromo.
En otro aspecto de la presente invención,
R^{1} es arilo. Preferiblemente R^{1} es fenilo sustituido con
un sustituyente seleccionado de: alcoxi C_{1-6}
(preferiblemente metoxi), NO_{2} o halógeno (preferiblemente
flúor) o fenilo sustituido de manera que se proporcione un grupo
1,2-metilendioxifenilo. En particular, R^{1} se
puede seleccionar de:
En otro aspecto de la presente invención,
R^{1} es heteroarilo. Preferiblemente R^{1} es tiofeno o
isoxazol opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo
C_{1-6} (preferiblemente metilo). En particular,
R^{1} se puede seleccionar de:
En otro aspecto de la presente invención,
R^{2} es H, excepto cuando R^{1} es metoxi, en cuyo caso R^{2}
se selecciona de H o metoxi.
En otro aspecto de la presente invención,
R^{3} es H, excepto cuando R^{1} es H, en cuyo caso R^{3} se
selecciona de H o fenil[alquilen
C_{1-6}]oxi (preferiblemente
PhCH_{2}O).
En otro aspecto de la presente invención,
R^{4} es H.
En otro aspecto de la presente invención,
R^{4} es CH_{3}.
En otro aspecto de la presente invención,
R^{4} es fenilo o fenilo sustituido por un átomo de flúor
(preferiblemente en la posición para).
En otro aspecto de la presente invención, cada
R^{5} es H.
En otro aspecto de la presente invención,
R^{6} es CO_{2}H.
En otro aspecto de la presente invención,
R^{6} es tetrazol.
En otro aspecto de la presente invención,
R^{6} está en la posición 2 del anillo de fenilo como están
numeradas esas posiciones en la fórmula (I) anterior.
En otro aspecto de la presente invención,
R^{7} es H.
En otro aspecto de la presente invención,
R^{7} es alquilo C_{1-6}. Preferiblemente
R^{7} es metilo o etilo, lo más preferiblemente metilo. Cuando
R^{7} es alquilo C_{1-6} está preferiblemente en
la posición 4 ó 5 del anillo de fenilo como están numeradas esas
posiciones en la fórmula (I) anterior. Cuando R^{7} es alquilo
C_{1-6} está lo más preferiblemente en la posición
5 del anillo de fenilo como están numeradas esas posiciones en la
fórmula (I) anterior. Así, en un aspecto particular, R^{7} es
metilo en la posición 5 del anillo de fenilo como están numeradas
esas posiciones en la fórmula (I) anterior.
En otro aspecto de la presente invención,
R^{7} es halógeno. Preferiblemente R^{7} es: flúor, cloro o
bromo. Cuando R^{7} es halógeno está preferiblemente en la
posición 4, 5 ó 6 del anillo de fenilo como están numeradas esas
posiciones en la fórmula (I) anterior.
En otro aspecto de la presente invención,
R^{7} es NO_{2}. Cuando R^{7} es NO_{2} está preferiblemente
en la posición 5 del anillo de fenilo como están numeradas esas
posiciones en la fórmula (I) anterior.
En otro aspecto de la presente invención,
R^{7} es CH=CHCO_{2}[alquilo C_{1-6}].
Preferiblemente R^{7} es CH=CHCO_{2}^{t}Bu. Cuando R^{7} es
CH=CHCO_{2}[alquilo C_{1-6}] está
preferiblemente en la posición 4 del anillo de fenilo como están
numeradas esas posiciones en la fórmula (I) anterior.
En otro aspecto de la presente invención,
R^{7} es perfluoroalquilo C_{1-2}.
Preferiblemente R^{7} es trifluorometilo. Cuando R^{7} es
perfluoroalquilo C_{1-2} está preferiblemente en
la posición 5 del anillo de fenilo como están numeradas esas
posiciones en la fórmula (I) anterior.
En otro aspecto de la presente invención,
R^{7} es OH. Cuando R^{7} es OH está preferiblemente en la
posición 6 del anillo de fenilo como están numeradas esas
posiciones en la fórmula (I) anterior.
En otro aspecto de la presente invención,
R^{8} es H, excepto cuando R^{7} halógeno, en cuyo caso R^{8}
se selecciona de H o halógeno. Cuando R^{8} es halógeno está
preferiblemente en la posición 4, 5 ó 6 del anillo de fenilo como
están numeradas esas posiciones en la fórmula (I) anterior (y
dependiendo de la posición de R^{7}).
Se tiene que entender que la presente invención
cubre todas las combinaciones de aspectos particulares de la
invención como se describió anteriormente. En particular, la
presente invención cubre las siguientes combinaciones de aspectos
particulares de la invención.
En otro aspecto de la presente invención, se
proporcionan compuestos de la fórmula (I) anterior o sales o
solvatos de los mismos o derivados fisiológicamente funcionales de
los mismos en que:
a = 1;
b = 0;
X = CONR;
R es H;
R^{0} es H;
R^{1} es H;
R^{2} es H;
R^{3} es H;
R^{4} se selecciona de: H, Me o Ph;
R^{5} es H;
R^{6} es CO_{2}H en la posición 2 del anillo
de fenilo como están numeradas esas posiciones en la fórmula (I)
anterior;
R^{7} está en la posición 4, 5 ó 6 del anillo
de fenilo como están numeradas esas posiciones en la fórmula (I)
anterior y se selecciona de: H, alquilo C_{1-6},
halógeno, NO_{2}, CH=CHCO_{2}alquilo C_{1-6},
perfluoroalquilo C_{1-2} u OH y
R^{8} es H, excepto cuando R^{7} es
halógeno, en cuyo caso R^{8} está en la posición 4, 5 ó 6 del
anillo de fenilo como están numeradas esas posiciones en la fórmula
(I) anterior y se selecciona de H o halógeno.
En otro aspecto de la presente invención, se
proporcionan compuestos de la fórmula (I) anterior o sales o
solvatos de los mismos o derivados fisiológicamente funcionales de
los mismos en que:
a = 1;
b = 0;
X = CONR;
R es H;
R^{0} es H;
R^{1} es alcoxi C_{1-6};
R^{2} se selecciona de H o alcoxi
C_{1-6};
R^{3} es H;
R^{4} se selecciona de: H, Me o Ph (que puede
estar sustituido por un halógeno);
R^{5} es H;
R^{6} está en la posición 2 del anillo de
fenilo como están numeradas esas posiciones en la fórmula (I)
anterior y se selecciona de tetrazol o CO_{2}H;
R^{7} está en la posición 4, 5 ó 6 del anillo
de fenilo como están numeradas esas posiciones en la fórmula (I)
anterior y se selecciona de: H, alquilo C_{1-6},
halógeno, NO_{2}, CH=CHCO_{2}[alquilo
C_{1-6}], perfluoroalquilo
C_{1-2} u OH y
R^{8} es H, excepto cuando R^{7} es
halógeno, en cuyo caso R^{8} está en la posición 4, 5 ó 6 del
anillo de fenilo como están numeradas esas posiciones en la fórmula
(I) anterior y se selecciona de H o halógeno.
En otro aspecto de la presente invención, se
proporcionan compuestos de la fórmula (I) anterior o sales o
solvatos de los mismos o derivados fisiológicamente funcionales de
los mismos en que:
a = 1;
b = 0;
X = CONR;
R es H;
R^{0} es H;
R^{1} es alcoxi C_{1-6};
R^{2} se selecciona de H o alcoxi
C_{1-6};
R^{3} es H;
R^{4} se selecciona de H o Me;
R^{5} es H;
R^{6} es CO_{2}H en la posición 2 del anillo
de fenilo como están numeradas esas posiciones en la fórmula (I)
anterior;
R^{7} está en la posición 4 ó 5 del anillo de
fenilo como están numeradas esas posiciones en la fórmula (I)
anterior y se selecciona de: H, alquilo C_{1-6},
perfluoroalquilo C_{1-2}, halógeno o NO_{2}
y
R^{8} es H.
En otro aspecto de la presente invención, se
proporcionan compuestos de la fórmula (I) anterior o sales o
solvatos de los mismos o derivados fisiológicamente funcionales de
los mismos en que:
a = 1;
b = 0;
X = CONR;
R es H;
R^{0} es H;
R^{1} es halógeno;
R^{2} es H;
R^{3} es H;
R^{4} se selecciona de H o Me;
R^{5} es H;
R^{6} es CO_{2}H en la posición 2 del anillo
de fenilo como están numeradas esas posiciones en la fórmula (I)
anterior;
R^{7} está en la posición 4, 5 ó 6 del anillo
de fenilo como están numeradas esas posiciones en la fórmula (I)
anterior y se selecciona de: H, alquilo C_{1-6},
halógeno, NO_{2}, CH=CHCO_{2}alquilo C_{1-6},
perfluoroalquilo C_{1-2} u OH y
R^{8} es H, excepto cuando R^{7} es
halógeno, en cuyo caso R^{8} está en la posición 4, 5 ó 6 del
anillo de fenilo como están numeradas esas posiciones en la fórmula
(I) anterior y se selecciona de H o halógeno.
En otro aspecto de la presente invención, se
proporcionan compuestos de la fórmula (I) anterior o sales o
solvatos de los mismos o derivados fisiológicamente funcionales de
los mismos en que:
a = 1;
b = 0;
X = CONR;
R es H;
R^{0} es H;
R^{1} es arilo;
R^{2} es H;
R^{3} es H;
R^{4} se selecciona de H o Me;
R^{5} es H;
R^{6} es CO_{2}H en la posición 2 del anillo
de fenilo como están numeradas esas posiciones en la fórmula (I)
anterior;
R^{7} está en la posición 4, 5 ó 6 del anillo
de fenilo como están numeradas esas posiciones en la fórmula (I)
anterior y se selecciona de: H, alquilo C_{1-6},
halógeno, NO_{2}, CH=CHCO_{2}alquilo C_{1-6},
perfluoroalquilo C_{1-2} u OH y
R^{8} es H, excepto cuando R^{7} es
halógeno, en cuyo caso R^{8} está en la posición 4, 5 ó 6 del
anillo de fenilo como están numeradas esas posiciones en la fórmula
(I) anterior y se selecciona de H o halógeno.
En otro aspecto de la presente invención, se
proporcionan compuestos de la fórmula (I) anterior o sales o
solvatos de los mismos o derivados fisiológicamente funcionales de
los mismos en que:
a = 1;
b = 0;
X = CONR;
R es H;
R^{0} es H;
R^{1} es heteroarilo;
R^{2} es H;
R^{3} es H;
R^{4} se selecciona de H o Me;
R^{5} es H;
R^{6} es CO_{2}H en la posición 2 del anillo
de fenilo como están numeradas esas posiciones en la fórmula (I)
anterior;
R^{7} está en la posición 4, 5 ó 6 del anillo
de fenilo como están numeradas esas posiciones en la fórmula (I)
anterior y se selecciona de: H, alquilo C_{1-6},
halógeno, NO_{2}, CH=CHCO_{2}alquilo C_{1-6},
perfluoroalquilo C_{1-2} u OH y
R^{8} es H, excepto cuando R^{7} es
halógeno, en cuyo caso R^{8} está en la posición 4, 5 ó 6 del
anillo de fenilo como están numeradas esas posiciones en la fórmula
(I) anterior y se selecciona de H o halógeno.
En un aspecto la invención proporciona los
siguientes compuestos o sales o solvatos de los mismos o derivados
fisiológicamente funcionales de los mismos:
ácido
2-{[(5-metoxi-2-metil-1H-indol-3-il)acetil]amino}benzoico,
ácido
2-{[(5-metoxi-2-metil-1H-indol-3-il)acetil]amino}-4-metilbenzoico,
ácido
2-[(1H-indol-3-ilacetil)amino]-4-metilbenzoico,
ácido
4-metil-2-{[(2-metil-1H-indol-3-il)acetil]amino}benzoico,
ácido
2-{[(5-fluoro-1H-indol-3-il)acetil]amino}-4-metilbenzoico,
ácido
2-({[5-(benziloxi)-1H-indol-3-il]acetil}amino)-4-metilbenzoico,
ácido
2-{[(5-bromo-1H-indol-3-il)acetil]amino}-4-metilbenzoico,
ácido
2-{[(5-metoxi-1H-indol-3-il)acetil]amino}-4-metilbenzoico,
ácido
4-bromo-2-{[(5-metoxi-2-metil-1H-indol-3-il)acetil]amino}benzoico,
ácido
4-fluoro-2-{[(5-metoxi-2-metil-1H-indol-3-il)acetil]amino}benzoico,
ácido
4-cloro-2-{[(5-metoxi-2-metil-1H-indol-3-il)acetil]amino}benzoico,
ácido
2-{[(5-metoxi-2-metil-1H-indol-3-il)acetil]amino}-4-nitrobenzoico,
ácido
4-[(1E)-3-terc-butoxi-3-oxoprop-1-enil]-2-{[(5-metoxi-2-metil-1H-indol-3-il)acetil]amino}benzoico,
ácido
5-cloro-2-{[(5-metoxi-2-metil-1H-indol-3-il)acetil]amino}benzoico,
ácido
4,5-difluoro-2-{[(5-metoxi-2-metil-1H-indol-3-il)acetil]amino}benzoico,
ácido
4-etil-2-{[(5-metoxi-2-metil-1H-indol-3-il)acetil]amino}benzoico,
ácido
2-{[(5-metoxi-2-metil-1H-indol-3-il)acetil]amino}-5-metilbenzoico,
ácido
2-{[(5-metoxi-2-metil-1H-indol-3-il)acetil]amino}-4-(trifluorometil)benzoico,
ácido
3-hidroxi-2-{[(5-metoxi-2-metil-1H-indol-3-il)acetil]amino}benzoico,
ácido
3,5-dicloro-2-{[(5-metoxi-2-metil-1H-indol-3-il)acetil]amino}benzoico,
ácido
2-{[(5,6-dimetoxi-2-metil-1H-indol-3-il)acetil]amino}-4-metilbenzoico,
ácido
2-{[(5-cloro-2-metil-1H-indol-3-il)acetil]amino}-4-metilbenzoico,
ácido
2-({[7-(benciloxi)-1H-indol-3-il]acetil}amino)-4-metilbenzoico,
ácido
2-{[(4-cloro-1H-indol-3-il)acetil]amino}-4-metilbenzoico,
ácido
4-metil-2-{[(2-fenil-1H-indol-3-il)acetil]amino}benzoico
y
ácido
2-{[(5,6-dimetoxi-2-metil-1H-indol-3-il)acetil]amino}benzoico.
Los compuestos de la invención se unen al
receptor EP4 y son útiles por lo tanto en el tratamiento de
enfermedades mediadas por el receptor EP4.
En vista de su capacidad para unirse al receptor
EP4, los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de
los trastornos que siguen. Así, los compuestos de fórmula (I) son
útiles como analgésicos. Por ejemplo son útiles en el tratamiento
de dolor articular crónico (por ej. artritis reumatoide, artrosis,
espondilitis reumatoide, artritis gotosa y artritis juvenil)
incluyendo la propiedad de modificación de la enfermedad y
conservación de la estructura articular; artromialgias; lumbalgia y
dolor cervical; esguinces y distensiones musculares; dolor
neuropático; dolor mantenido simpáticamente; miositis; dolor
asociado a cáncer y fibromialgia; dolor asociado a migraña; dolor
asociado a gripe u otras infecciones víricas, tales como el
resfriado; fiebre reumática; dolor asociado a trastornos
funcionales del intestino, tales como dispepsia sin úlcera, dolor de
pecho extracardíaco y síndrome del intestino irritable; dolor
asociado a isquemia miocárdica; dolor posoperatorio; dolor de
cabeza; dolor de muelas y dismenorrea.
Los compuestos de la invención son
particularmente útiles en el tratamiento de dolor neuropático. Los
síndromes de dolor neuropático pueden desarrollar lesión neuronal
posterior y el dolor resultante puede persistir durante meses o
años, incluso después de que se haya curado la lesión original.
Puede producirse lesión neuronal en los nervios periféricos, raíces
dorsales, médula espinal o ciertas regiones del cerebro. Los
síndromes de dolor neuropático se clasifican tradicionalmente de
acuerdo con la enfermedad o el proceso que los provocó. Los
síndromes de dolor neuropático incluyen: neuropatía diabética;
ciática; lumbalgia no específica; dolor por esclerosis múltiple;
fibromialgia; neuropatía relacionada con VIH; neuralgia
posherpética; neuralgia del trigémino y dolor debido a un
traumatismo físico, amputación, cáncer, toxinas o afecciones
inflamatorias crónicas. Estas afecciones son difíciles de tratar y
aunque se sabe que varios fármacos tienen una eficacia limitada,
rara vez se consigue un control completo del dolor. Los síntomas del
dolor neuropático son increíblemente heterogéneos y a menudo se
describen como dolor punzante y penetrante espontáneo o quemazón en
curso. Además, existe el dolor asociado con sensaciones normalmente
no dolorosas tales como "alfileres y agujas" (parestesias y
disestesias), una mayor sensibilidad al tacto (hiperestesia),
sensación dolorosa después de un estímulo inocuo (alodinia
dinámica, estática o térmica), mayor sensibilidad a estímulos
nocivos (hiperalgesia térmica, al frío o mecánica), sensación de
dolor continuada después de la eliminación del estímulo (hiperpatía)
o una ausencia o déficit en la vías sensoriales selectivas
(hipoalgesia).
Los compuestos de fórmula (I) también son útiles
en el tratamiento de la inflamación, por ejemplo en el tratamiento
de afecciones cutáneas (por ej. quemadura de sol, quemaduras,
eczema, dermatitis, soriasis); enfermedades oftálmicas tales como:
glaucoma, retinitis, retinopatías, uveítis y de lesiones agudas en
el tejido del ojo (por ejemplo conjuntivitis); trastornos
pulmonares (por ej. asma, bronquitis, enfisema, rinitis alérgica,
síndrome de dificultad respiratoria, neumopatía de los avicultores,
neumopatía del agricultor, EPOC); trastornos de la región
gastrointestinal (por ejemplo, afta, enfermedad de Crohn, gastritis
atópica, gastritis varialoforme, colitis ulcerosa, celiaquía,
ileítis regional, síndrome del intestino irritable, enfermedad del
intestino inflamado, enfermedad por reflujo gastrointestinal);
trasplante de órganos; otras afecciones con un componente
inflamatorio tales como enfermedad vascular, migraña, panarteritis
nudosa, tiroiditis, anemia aplásica, enfermedad de Hodgkin,
esclerodoma, miastenia grave, esclerosis múltiple, sorcoidosis,
síndrome nefrótico, síndrome de Bechet, polimiositis, gingivitis,
isquemia miocárdica, pirexia, lupus eritematoso sistémico,
polimiositis, tendinitis, bursitis y síndrome de Sjogren.
Los compuestos de fórmula (I) también son útiles
en el tratamiento de enfermedades inmunológicas tales como:
enfermedades autoinmunitarias, enfermedades de deficiencia
inmunológica, enfermedades de función plaquetaria anormal (por ej.
enfermedades vasculares oclusivas) o enfermedades asociadas con
trasplante de órganos. Los compuestos de fórmula (I) también son
eficaces en el aumento de la latencia de la infección por el
VIH.
Los compuestos de fórmula (I) también son útiles
para la preparación de un fármaco con acción diurética.
Los compuestos de fórmula (I) también son útiles
en el tratamiento de la impotencia o disfunción eréctil.
Los compuestos de fórmula (I) también son útiles
en el tratamiento de la enfermedad ósea caracterizada por
metabolismo o resorción ósea anormal tal como osteoporosis
(especialmente osteoporosis posmenopausia), hipercalcemia,
hiperparatiroidismo, enfermedades óseas de Paget, osteolisis,
hipercalcemia de tumores malignos con o sin metástasis ósea,
artritis reumatoide, periodontitis, artrosis, ostealgia, osteopenia,
cachexia asociada al cáncer, calculosis, litiasis (especialmente
urolitiasis), carcinoma sólido, gota y espondiloartritis
anquilosante, tendinitis y bursitis. En otro aspecto, los
compuestos de fórmula (I) pueden ser útiles en la inhibición de
resorción ósea y/o en la activación de generación ósea.
Los compuestos de fórmula (I) también son útiles
para atenuar los efectos secundarios hemodinámicos de los AINE e
inhibidores de la COX-2.
Los compuestos de fórmula (I) también son útiles
en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares tales como:
hipertensión arterial o isquemia miocárdica; insuficiencia venosa
funcional u orgánica; tratamiento varicoso; hemorroides y
conmociones asociadas con un descenso acusado de la presión arterial
(por ej. choque septicémico).
Los compuestos de fórmula (I) también son útiles
en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y
neurodegeneración tal como demencia, particularmente demencia
degenerativa (incluyendo demencia senil, enfermedad de Alzheimer,
enfermedad de Pick, corea de Huntington, enfermedad de Parkinson y
enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, ALS, enfermedad de
las neuronas motoras); demencia vascular (incluyendo demencia con
infarto múltiple); así como demencia asociada con lesiones que
ocupan el espacio intracraneal; traumatismo; infecciones y
afecciones relacionadas (incluyendo infección por VIH);
metabolismo; toxinas; anoxia y deficiencia de vitaminas y
deficiencia cognitiva leve asociada con el envejecimiento,
particularmente Deficiencia de Memoria Asociada con la Edad.
Los compuestos de fórmula (I) también son útiles
en el tratamiento de la neuroprotección y en el tratamiento de la
neurodegeneración que sigue a: apoplejía, paro cardíaco, circulación
extracorporal, lesión cerebral traumática, lesión de la médula
espinal o similares.
Los compuestos de fórmula (I) también son útiles
en el tratamiento de acúfenos.
Los compuestos de fórmula (I) también son útiles
en la prevención o reducción de la dependencia de, o prevención o
reducción de la tolerancia o para invertir la tolerancia a, un
agente inductor de dependencia. Los ejemplos de agentes inductores
de dependencia incluyen opiáceos (por ejemplo, morfina), depresores
del SNC (por ejemplo, etanol), psicoestimulantes (por ejemplo,
cocaína) y nicotina.
Los compuestos de fórmula (I) también son útiles
en el tratamiento de las complicaciones de la diabetes de Tipo 1
(por ej. microangiopatía diabética, retinopatía diabética,
neoropatía diabética, degeneración macular, glaucoma), síndrome
nefrótico, anemia aplásica, uveítis, enfermedad de Kawasaki y
sarcoidosis.
Los compuestos de fórmula (I) también son útiles
en el tratamiento de disfunción renal (nefritis, particularmente
glomerulonefritis proliferativa mesangial, síndrome nefrítico),
disfunción hepática (hepatitis, cirrosis), disfunción
gastrointestinal (diarrea) y cáncer de colon.
Algunos compuestos de la invención han
demostrado ser potentes y selectivos antagonistas de los receptores
EP4. De acuerdo con esto, en otro aspecto de la invención, se
proporciona el uso de compuestos de fórmula (I) y derivados
farmacéuticamente aceptables de los mismos en el tratamiento de
trastornos aliviados por antagonismo de los receptores EP4.
Se tiene que entender que la referencia al
tratamiento incluye tanto tratamiento de síntomas establecidos como
tratamiento profiláctico, a menos que se indique explícitamente de
otro modo.
De acuerdo con otro aspecto de la invención,
proporcionamos un compuesto de fórmula (I) o un derivado
farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en seres humanos o
en medicina veterinaria.
De acuerdo con otro aspecto de la invención,
proporcionamos un compuesto de fórmula (I) o un derivado
farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en el tratamiento de
una afección que está mediada por la acción de PGE_{2} en
receptores EP4.
De acuerdo con otro aspecto de la invención,
proporcionamos un compuesto de fórmula (I) o un derivado
farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en el tratamiento de
una afección que se alivia por antagonismo de los receptores
EP4.
De acuerdo con otro aspecto de la invención,
proporcionamos un método de tratamiento de un individuo humano o
animal que padece una afección que está mediada por la acción de
PGE_{2} en los receptores EP4 que comprende administrar a dicho
individuo una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o un
derivado farmacéuticamente aceptable del mismo.
De acuerdo con otro aspecto de la invención,
proporcionamos un método de tratamiento de un individuo humano o
animal que padece una afección que se alivia por un antagonista de
los receptores EP4 que comprende administrar a dicho individuo una
cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o un derivado
farmacéuticamente aceptable del mismo.
De acuerdo con otro aspecto de la invención
proporcionamos un método de tratamiento de un individuo humano o
animal que padece un dolor, trastorno inflamatorio, inmunológico,
óseo, neurodegenerativo o renal, método que comprende administrar a
dicho individuo una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o
un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo.
De acuerdo con otro aspecto de la invención,
proporcionamos el uso de un compuesto de fórmula (I) o un derivado
farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un
agente terapéutico para el tratamiento de una afección que está
mediada por la acción de PGE_{2} en receptores EP4.
De acuerdo con otro aspecto de la invención,
proporcionamos el uso de un compuesto de fórmula (I) o un derivado
farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un
agente terapéutico para el tratamiento de una afección que se
alivia por antagonismo de los receptores EP4.
De acuerdo con otro aspecto de la invención
proporcionamos el uso de un compuesto de fórmula (I) o un derivado
farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un
agente terapéutico para el tratamiento o la prevención de una
afección tal como un dolor, trastorno inflamatorio, inmunológico,
óseo, neurodegenerativo o renal.
Los compuestos de fórmula (I) y sus derivados
farmacéuticamente aceptables se administran de modo conveniente en
forma de composiciones farmacéuticas. Dichas composiciones pueden
presentarse, de modo conveniente, para su uso de manera
convencional mezcladas con uno o más portadores o excipientes
fisiológicamente aceptables.
Así, en otro aspecto de la invención,
proporcionamos una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable
del mismo adaptado para uso en seres humanos o en medicina
veterinaria.
Los compuestos de fórmula (I) y sus derivados
farmacéuticamente aceptables se pueden formular para su
administración de una manera adecuada. Se pueden formular, por
ejemplo, para administración tópica o administración por inhalación
o más preferiblemente, para administración oral, transdérmica o
parenteral. La composición farmacéutica puede estar en una forma
tal que pueda efectuar la liberación controlada de los compuestos de
fórmula (I) y sus derivados farmacéuticamente aceptables.
Para administración oral, la composición
farmacéutica puede tomar la forma de, por ejemplo, comprimidos
(incluyendo comprimidos sublinguales), cápsulas, polvos,
disoluciones, jarabes o suspensiones preparadas por medios
convencionales con excipientes aceptables.
Para administración transdérmica, la composición
farmacéutica se puede dar en forma de un parche transdérmico, tal
como un parche transdérmico iontoforético.
Para administración parenteral, la composición
farmacéutica se puede dar como una inyección o una infusión
intravenosa continua (por ej. por vía intravenosa, por vía
intravascular o por vía subcutánea). Las composiciones pueden tomar
formas tales como suspensiones, disoluciones o emulsiones en
vehículos oleosos o acuosos y pueden contener agentes de
formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o
dispersantes. Para administración por inyección pueden tomar la
forma de una presentación de dosis unitaria o como una presentación
de dosis múltiple preferiblemente con un conservante añadido.
Alternativamente para administración parenteral
el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para disolución
con un vehículo adecuado.
Los compuestos de la invención también se puede
formular como una preparación de medicamento de liberación lenta.
Estas formulaciones de actuación prolongada pueden administrarse por
implantación (por ejemplo, por vía subcutánea o por vía
intramuscular) o por inyección intramuscular. De esta manera, por
ejemplo, los compuestos de la invención pueden formularse con
materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo, como una
emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico o
como derivados poco solubles, por ejemplo, como una sal poco
soluble.
Los compuestos de los receptores EP4 para uso en
la invención inmediata se pueden usar en asociación con otros
agentes terapéuticos, por ejemplo inhibidores de la
COX-2, tales como: celecoxib, rofecoxib, valdecoxib
o parecoxib; inhibidores de la 5-lipoxigenasa; los
AINE, tales como: diclofenaco, indometacina, nabumetona o
ibuprofeno; antagonistas de los receptores de leucotrienos; los
DMARD tales como metotrexato; agonistas de los receptores de
adenosina A1; bloqueantes de los canales de sodio, tales como
lamotrigina; moduladores de los receptores de NMDA, tales como
antagonistas de los receptores de glicina; gabapentina y compuestos
relacionados; antidepresivos tricíclicos tales como amitriptilina;
fármacos antiepilépticos de estabilización neuronal; inhibidores de
la captación monoaminérgica tales como venlafaxina; analgésicos
opiáceos; anestésicos locales; agonistas 5HT_{1} tales como
triptanos, por ejemplo: sumatriptano, naratriptano, zolmitriptano,
eletriptano, frovatriptano, almotriptano o rizatriptano; ligandos
de los receptores EP1; ligandos de los receptores EP2; ligandos de
los receptores EP3; antagonistas EP1; antagonistas EP2 y
antagonistas EP3. Cuando los compuestos se usan en asociación con
otros agentes terapéuticos, los compuestos pueden administrarse bien
secuencial o simultáneamente por cualquier ruta conveniente.
La invención así proporciona, en otro aspecto,
una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) o un
derivado farmacéuticamente aceptable del mismo junto con uno o más
agentes terapéuticos adicionales.
Las combinaciones mencionadas anteriormente
pueden presentarse convenientemente para uso en forma de una
formulación farmacéutica y de esta manera las formulaciones
farmacéuticas que comprenden una combinación como se definió
anteriormente junto con un portador o excipiente farmacéuticamente
aceptable, constituyen otro aspecto de la invención. Los
componentes individuales de tales combinaciones pueden administrarse
bien secuencial o simultáneamente en formulaciones farmacéuticas
separadas o combinadas.
Cuando un compuesto de fórmula (I) o un derivado
farmacéuticamente aceptable del mismo se usa en asociación con un
segundo agente terapéutico activo contra la misma enfermedad la
dosis de cada compuesto puede diferir de la de cuando el compuesto
se usa solo. Las dosis apropiadas serán apreciadas fácilmente por
los expertos en la materia.
Una dosis diaria propuesta de compuestos de
fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables para el
tratamiento del hombre es de 0,01 a 10 mg/kg de peso corporal al
día y más particularmente 0,1 a 3 mg/kg de peso corporal al día,
que se puede administrar como una dosis única o fraccionada, por
ejemplo una a cuatro veces al día. El intervalo de administración
para seres humanos adultos es generalmente de 8 a 1.000 mg/día, tal
como de 20 a 800 mg/día, preferiblemente 35 a 200 mg/día.
La cantidad precisa de los compuestos de fórmula
(I) administrada a un hospedador, particularmente un paciente
humano, será la responsabilidad del médico adjunto. Sin embargo, la
dosis empleada dependerá de una serie de factores incluyendo la
edad y el sexo del paciente, la afección precisa que se esté
tratando y su gravedad y la vía de administración.
Los compuestos de fórmula (I) y las sales y los
solvatos de los mismos y los derivados fisiológicamente funcionales
de los mismos se pueden preparar por cualquier método conocido en la
técnica para la preparación de compuestos de estructura
análoga.
Los compuestos de fórmula (I) y las sales y los
solvatos de los mismos y los derivados fisiológicamente funcionales
de los mismos se pueden preparar por un procedimiento que
comprende:
(A), acoplar un ácido de fórmula (II)
o un derivado protegido del mismo,
con una amina de fórmula
(III)
o un derivado protegido de la misma
o
(B), acoplar un ácido de fórmula (V)
\vskip1.000000\baselineskip
o un derivado protegido del mismo,
con una amina de fórmula
(IV)
\vskip1.000000\baselineskip
o un derivado protegido de la misma
o
(C), interconversión de un compuesto de fórmula
(I) en otro compuesto de fórmula (I) o
(D), desproteger un derivado protegido del
compuesto de fórmula (I) y
opcionalmente convertir compuestos de fórmula
(I) preparados por uno cualquiera de los procedimientos (A) a (D)
en una sal o un solvato de los mismos o un derivado fisiológicamente
funcional de los mismos.
Se describen a continuación métodos adecuados
para la preparación de compuestos de fórmula (I) y sales y solvatos
de los mismos y derivados fisiológicamente funcionales de los mismos
y forman otro aspecto de la invención. En los Esquemas que siguen R
a R^{8}, a, b y X son como se definen en la fórmula (I) anterior a
menos que se indique de otro modo; CDI es
1,1'-carbonildiimidazol, THF es tetrahidrofurano y
DCM es diclorometano.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Con referencia al Esquema 1 anterior, se pueden
preparar compuestos de fórmula (I) en los que X es
C(O)NR, por acoplamiento de un compuesto de fórmula
(II) con un compuesto de fórmula (III) en presencia de un agente
activador, tal como CDI, en un disolvente aprótico adecuado, tal
como THF o CDM. Dichos acoplamientos se describen en muchos textos
orgánicos tales como "Principles of Peptide Synthesis" por
Miklos Bodanszky (Springer Verlag, 1.984) capítulo 2, incorporado
en la presente memoria por referencia.
Como se muestra en el Esquema 2 a continuación,
los compuestos de fórmula (I) en los que X es NRC(O) se
pueden preparar por acoplamiento de un compuesto de fórmula (IV)
con un compuesto de fórmula (V) de una manera análoga a la del
Esquema 1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
2
Los compuestos de fórmulas (II) y (IV) son bien
compuestos conocidos o se pueden preparar por métodos bibliográficos
tales como la síntesis de Indol de Fischer descrita en "Advanced
Organic Chemistry" por Jerry March, cuarta edición (John Wiley
& Sons, 1.992) página 1.141, incorporado en la presente memoria
por referencia.
Los compuestos de fórmulas (III) y (V) son bien
compuestos conocidos o se pueden preparar por métodos bibliográficos
bien conocidos.
Los expertos en la materia apreciarán que los
compuestos de fórmulas (I) a (V) se pueden preparar por
interconversión, utilizando otros compuestos de fórmulas (I) a (V)
como precursores.
Como apreciarán los expertos en la materia puede
ser necesario o deseable en cualquier fase de la síntesis de
cualquiera de los compuestos de fórmulas (I) a (V) proteger uno o
más grupos sensibles en la molécula de manera que se eviten
reacciones secundarias indeseables. Los grupos protectores usados en
la preparación de compuestos de fórmulas (I) a (V) se pueden usar
de manera convencional. Véanse, por ejemplo, los descritos en
"Protective Groups in Organic Synthesis" por Theodora W Green y
Peter G M Wuts, segunda edición (John Wiley and Sons, 1.991),
incorporado en la presente memoria por referencia, que también
describe métodos para la eliminación de dichos grupos.
Se pueden formar solvatos (por ej. hidratos) o
sales de un compuesto de la invención durante el procedimiento de
tratamiento final de una cualquiera de las etapas del procedimiento
mencionadas.
Los ejemplos que siguen ilustran la invención
pero no limitan la invención de ninguna manera. Todas las
temperaturas son en °C. Se realizó cromatografía
líquida/espectrometría de masas (LC/MS) usando una columna ABZ+PLUS
de 3 \mum de 3,3 cm x 4,6 mm ID, a un caudal de 3 ml/min y con un
volumen de inyección de 5 \mul a temperatura ambiente. Los
disolventes usados fueron 0,1% de ácido fórmico + 99,9% de acetato
de amonio 10 mM (disolvente A) y 95% de acetonitrilo + 4,95% de
agua + 0,05% de ácido fórmico (disolvente B). El gradiente del
disolvente usado se da en la tabla a continuación. El espectrómetro
de masas fue un Micromass serie II MS HP1050.
Se agitó ácido
5-metoxi-2-metil-3-indolacético
(1,32 g, obtenible de Aldrich Chemical Co), carbonildiimidazol
(1,07 g) y tetrahidrofurano (27 ml) en nitrógeno a temperatura
ambiente, durante 30 min. Se añadieron
4-metilantranilato de metilo (1,00 g) y tosilato de
piridinio (3,62 g) y la mezcla se calentó para hacerla hervir a
reflujo durante 24 h. Después de enfriamiento, se retiró el
disolvente a vacío y se diluyó el resto con diclorometano
(200 ml) y se lavó con ácido clorhídrico 2M (50 ml), hidróxido de
sodio 2M (50 ml), agua (50 ml), salmuera (40 ml) y se secó
(MgSO_{4}). La eliminación del disolvente a vacío
proporcionó
2-{[(5-metoxi-2-metil-1H-indol-3-il)acetil]amino}-4-metilbenzoato
de metilo (2,09 g).
LC/MS: T_{R} 3,52 min, MH^{+} 367.
Se calentó para hacerlo hervir a reflujo
2-{[(5-metoxi-2-metil-1H-indol-3-il)acetil]amino}-4-metilbenzoato
de metilo (0,916 g), hidróxido de litio (0,600 g), agua (50 ml) y
tetrahidrofurano (50 ml), durante 3 h. Después de enfriamiento, se
retiró el tetrahidrofurano a vacío y el resto acuoso se lavó
con éter (2x25 ml) y después se acidificó con ácido acético
glacial (1,6 ml). Se separó por filtración el sólido precipitado, se
lavó con agua y se secó a vacío para proporcionar el
compuesto del título (0,757 g). LC/MS T_{R} 3,58 min,
MH^{+} 353.
Los siguientes compuestos se prepararon de una
manera análoga a la del Ejemplo 1:
Se calentó para hacerlo hervir a reflujo ácido
2-fenil-3-indolacético
(0,166 g), hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(0,127 g) y ácido 4-metilantranílico (0,100 g) en
diclorometano (20 ml), durante 48 h, en nitrógeno. El disolvente se
retiró después y el resto se purificó usando HPLC automatizada
dirigida a espectroscopía de masas para proporcionar el
compuesto del título (0,053 g). LC/MS T_{R} 3,58 min,
MH^{+} 384.
Los siguientes compuestos se prepararon de una
manera análoga a la del Ejemplo 9:
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió anhídrido
3-bromoftálico (58,74 g, obtenible de TCl) en
metanol (200 ml) y se calentó para hacerlo hervir a reflujo durante
24 h. Después de la eliminación del metanol a vacío, el resto
formó azeótropo con tolueno (250 ml). A este resto se añadió
tolueno (300 ml), trietilamina (180 ml), difenilfosforil azida (112
ml) y la mezcla se calentó a 80°C, durante 1,5 h. Después se añadió
acetona (150 ml) y agua (100 ml) y la mezcla se calentó a 60°C,
durante 3 h. Después de dilución con acetato de etilo (1.000 ml) la
mezcla se lavó con disolución acuosa de carbonado de sodio 1M
(2x500 ml), salmuera (250 ml) y se secó (MgSO_{4}). La
eliminación del disolvente a vacío seguida por purificación
en una Biotage de 2,5 kg eluyendo con éter de petróleo : acetato de
etilo 19,2:0,8 proporcionó 4-bromoantranilato de
metilo (13,7 g).
Se agitaron ácido
5-metoxi-2-metil-3-indolacético
(5 g, obtenible de Acros), carbonildiimidazol (4,44 g) y
tetrahidrofurano (120 ml) a temperatura ambiente, durante 30 min,
después de lo cual se añadieron 4-bromoantranilato
de metilo (5,24 g) y tosilato de piridinio (13,69 g) y la mezcla se
calentó para hacerla hervir a reflujo durante 14 h. Después de
diluir con diclorometano (200 ml), el resto se lavó con ácido
clorhídrico 2 M (200 ml), hidróxido de sodio 2 M (200 ml), agua
(200 ml) y salmuera (200 ml) y se secó (MgSO_{4}). Después de la
solidificación por tratamiento con ciclohexano y acetato de etilo,
el sólido se trituró con éter para proporcionar
4-bromo-2-{[(5-metoxi-2-metil-1H-indol-3-il)acetil]amino}benzoato
de metilo (6,54 g), MH^{+} 433, 435; MH^{-} 431, 433;
T_{R}
3,67 min.
3,67 min.
A
4-bromo-2-{[(5-metoxi-2-metil-1H-indol-3-il)acetil]amino}
benzoato de metilo (20 mg) se añadió acetato de paladio (2 mg),
tri-o-tolilfosfina (3 mg), acrilato
de terc-butilo (33 \mul), trietilamina (32 \mul)
y dimetilformamida (1 ml). Después de calentar a 110°C, durante 18
h, el disolvente se retiró a vacío y el resto se diluyó con
diclorometano (10 ml) y se lavó con ácido cítrico al 5% (5 ml). La
purificación por SPE eluyendo con diclorometano, cloroformo y
mezclas de cloroformo : éter proporcionó el compuesto del
título (5 mg), MH^{+} 465; MH^{-} 463; T_{R}
4,47 min.
4,47 min.
A
4-bromo-2-{[(5-metoxi-2-metil-1H-indol-3-il)acetil]amino}
benzoato de metilo (108 mg) se añadió tetraetilestaño (53 \mul)
(ATENCIÓN - TÓXICO),
tetraquis(trifenilfosfina)-paladio (6 mg) y
tolueno y la mezcla se calentó para hacerla hervir a reflujo
durante 6 h. Después de la eliminación del disolvente, la
purificación del componente que eluye más rápido por Biotage
eluyendo con éter de petróleo: acetato de etilo
p40-60 4:1 proporcionó un sólido (34 mg). A este
material se añadió tetrahidrofurano (5 ml), agua (2 ml) e hidróxido
de litio (21 mg). Después de calentar para hacerlo hervir a reflujo
durante 18 h, el tetrahidrofurano se eliminó a vacío y el
producto se extrajo con diclorome-
tano : acetato de etilo 3:2. La purificación por SPE dio el compuesto del título (25,7 mg) MH^{+} 367; MH^{-} 365; T_{R} 3,70 min.
tano : acetato de etilo 3:2. La purificación por SPE dio el compuesto del título (25,7 mg) MH^{+} 367; MH^{-} 365; T_{R} 3,70 min.
Se calentó ácido
2-{[(5-bromo-1H-indol-3-il)acetil]amino}-4-metilbenzoico
(producto del ejemplo 6,48 mg), ácido
tiofeno-2-borónico (17 mg),
tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (12 mg) en
una mezcla de disolución de carbonato de sodio 2 M (0,5 ml) y
dimetoxietano (0,5 ml), durante 18 h, a 80°C. La mezcla se concentró
y se diluyó con DCM, después se lavó con HCl 2N, durante 1 h. El
disolvente se redujo y se purificó el resto por HPLC automatizada
dirigida a masa para dar el compuesto del título (2 mg).
MH^{+} 391.
\newpage
Los siguientes compuestos se prepararon de una
manera análoga a la del Ejemplo 27:
La capacidad de los compuestos para unirse a los
receptores EP4 se puede demostrar en el Ensayo de Centelleo por
Proximidad de EP_{4} Humano.
La cuantificación de radioligando que se une
mediante un ensayo de centelleo por proximidad (SPA, por sus siglas
en inglés) es un principio establecido hace mucho tiempo.
Brevemente, se evalúa la afinidad de compuestos por un receptor
mediante la competición específica entre cantidades conocidas de
ligando radiomarcado y un compuesto para ese receptor. Las
concentraciones crecientes de compuesto disminuyen la cantidad de
radiomarcado que se une al receptor. Esto ocasiona una disminución
de la señal de centelleo desde las perlas SPA revestidas con
membranas que soportan al receptor. La señal puede detectarse con un
contador de centelleo adecuado y los datos generados pueden
analizarse con un programa informático de ajuste de curvas
adecuado.
El ensayo de SPA EP_{4} humano (denominado en
lo sucesivo "el ensayo") utiliza membranas preparadas a partir
de células de Ovario de Hámster Chino (células CHO, por sus siglas
en inglés) infectadas por el Virus del Bosque de Semliki (SFV, por
sus siglas en inglés). Se usaron partículas víricas
SFV-1 de ingeniería genética que contenían la
secuencia genética del receptor EP4 humano, para infectar células
CHO dando como resultado la expresión de la proteína receptora en
membranas celulares.
Las células lavadas sin medio se homogeneizan en
un medio de pH tamponado que contiene inhibidores de peptidasa. Un
tampón adecuado tiene la siguiente composición: HEPES 50 mM, AEDT 1
mM, bacitracina 25 \mug/ml, leupeptina 100 \muM, PMSF 1 mM,
Pepstatina A 2 \muM, pH ajustado a 7,4 con KOH. Siguiendo a la
eliminación de partículas celulares por una centrifugación a baja
velocidad, se prepara un gránulo de membranas por centrifugación a
alta velocidad (48.000 g) del sobrenadante resultante. Las
suspensiones de membranas tales como la descrita se pueden
almacenar a -80°C hasta su uso.
Para ensayo, las membranas que expresan
receptores EP_{4} humanos se diluyen en un medio de pH tamponado
y se mezclan con perlas SPA revestidas con una sustancia adecuada
para facilitar la adhesión de las membranas a las perlas. Las
concentraciones de proteína de membrana y perlas SPA elegidas
deberían producir una señal de unión de SPA de al menos 300 cuentas
corregidas por minuto (CCPM) cuando se combina con la mezcla
radioligando tritiado a una concentración cercana a su K_{d}
(valor de afinidad). Se puede determinar unión no específica (une)
por competición entre el ligando radiomarcado y una concentración de
saturación de ligando no marcado. Para cuantificar la afinidad de
los ligandos de los receptores EP4, los compuestos se diluyen de
manera escalonada por los pozos de una placa de 96 pozos. Después
se añade radioligando, compuesto y ligando no marcado a una placa
de 96 pozos adecuada para la medición de las señales de unión de
SPA, antes de la adición de la mezcla perla/membrana para iniciar
la reacción de unión. El equilibrio puede lograrse mediante la
incubación a temperatura ambiente durante 120 minutos antes del
recuento de centelleo. Los datos generados de esta forma pueden
analizarse mediante una rutina computerizada de ajuste de curvas
para cuantificar la concentración de compuesto que desplaza el 50%
de la unión específica de radioligando (IC_{50}). La afinidad
(pK_{i}) del compuesto puede calcularse a partir de la IC_{50}
mediante la aplicación de la corrección de
Cheng-Prusoff. Los reactivos y protocolos adecuados
son: tampón de reacción que contiene HEPES 50 mM, MgCl_{2} 10 mM,
pH ajustado a 7,4 con KOH; perlas SPA revestidas con aglutinina de
germen de trigo; [^{3}H]-prostaglandina E_{2}
1,25 nM como radioligando; prostaglandina E_{2} 10 \muM como
ligando no marcado; una serie de diluciones en tres veces del
compuesto, comenzando a 10 \muM y finalizando a 0,3 nM, resulta
adecuada.
La capacidad de los compuestos para antagonizar
receptores EP4 se puede demostrar en el Ensayo de Centelleo por
Proximidad [^{125}I]cAMP (denominado en lo sucesivo "el
ensayo cAMP"). El ensayo cAMP utiliza células
HEK-293 que expresan el receptor EP4 humano
recombinante, obtenido de Receptor Biology, Inc. Beltsville, MD,
USA. Las células se cultivaron en mezcla de Medio Eagle Modificado
por Dulbecco - HAM F12 (DMEM-F12), que contiene
suero bovino fetal inactivado por calor al 10% (FBS, por sus siglas
en inglés) y L-glutamina 2 mM. Las células bien se
hicieron pasar al medio fresco o se usaron en un ensayo una vez que
se había conseguido la confluencia del 90%, cuando se determinó
visualmente.
Las células se recolectaron por tratamiento con
Versene, se volvieron a suspender en medio de cultivo fresco y se
depositaron para proporcionar aproximadamente 10.000 células por
pozo de una placa de 96 pozos por cultivo durante la noche en medio
de cultivo enriquecido adicionalmente con indometacina 3 \muM.
Para ensayo, el medio de cultivo se reemplazó con medio de ensayo
(DMEM-F12 que contenía isobutilmetilxantina 300
\muM (IBMX) e indometacina 3 \muM) y se incubó durante 30
minutos. Siguiendo a esto, se añadió después antagonista a varias
concentraciones de manera que se pudiera obtener una curva de
concentración de agonista-efecto en presencia de una
única concentración del antagonista. Se permitió que el antagonista
se equilibrara con las células durante 30 minutos. Con
posterioridad, las células se expusieron a un agonista durante 15
minutos. La reacción se detuvo por la aspiración del medio de
ensayo y la adición de etanol enfriado con hielo. Todas las
incubaciones se realizaron a 37C en una atmósfera de dióxido de
carbono al 5%. Se tuvo cuidado de asegurar la constancia de las
concentraciones de IBMX, indometacina y vehículo (DMSO) durante
todo momento. Se determinó después la cantidad de cAMP en cada pozo
por ensayo de centelleo por proximidad [^{125}I]cAMP
usando un estuche patentado, obtenido de Amersham, Buckinghamshire,
RU y de acuerdo con las instrucciones del fabricante.
Los datos de ensayos cAMP se expresaron como
pmol cAMP por pozo. Una ecuación logística de cuatro parámetros de
la forma:
E=((Em.[A])^nH)/((EC_{50}^nH)+([A]^nH))
se fijó después a datos de la curva
E/[A] para estimar el efecto máximo (Em), punto medio de la curva
(EC50) y pendiente (nH); otras terminologías en la ecuación son
efecto (E) y concentración ([A]). Se obtuvieron de cada curva
cálculos individuales de parámetros de la curva. Se pudo obtener
después un cálculo empírico de afinidad antagonista (pA_{2})
usando la siguiente
fórmula:
pA_{2} = log
((EC_{50}^{B}/EC_{50}^{A})-1)-log[B]
donde EC_{50}^{A} es el punto
medio de una curva de concentración de agonista de
control-efecto en ausencia de antagonista;
EC_{50}^{B} es el punto medio de una curva de concentración de
agonista - efecto producida en presencia de una concentración
fijada de antagonista y [B] es la concentración de antagonista
usada. Después se promediaron cálculos de experimentos individuales
para proporcionar datos medios. Los valores citados son por lo
tanto la media ± desviación estándar (d.s.) de n experimentos
separados, cada uno procede de un ensayo cAMP
separado.
Para la estimación rigurosa de valores de
afinidad por antagonistas (pK_{b}) se empleó el método de
Arunlakshana y Schild. Brevemente, el punto medio de las curvas de
concentración de agonista/efecto en presencia y ausencia de
antagonista se usan para calcular relaciones de concentración (RC).
Se realiza regresión lineal en una gráfica de
(RC-1) frente a la concentración de antagonista
(-log[B]) para calcular el punto de intersección con el eje
de concentración (-log[B]) y la pendiente de la línea. Si la
pendiente de la regresión no difiere significativamente de la
unidad entonces se puede restringir a 1,0. En esta última
circunstancia, el punto de intersección en el eje de la
concentración representa la afinidad (pK_{b}) del antagonista.
Todos los compuestos ejemplificados tienen un
pK_{i} de 6,0 o mayor en los receptores EP4 cuando se determina
usando el procedimiento mencionado anteriormente:
Los compuestos sintetizados en los ejemplos 1,
2, 3, 4, 6, 7, 9, 10, 11, 12, 13, 17, 20, 21 y 26 tienen un
pK_{i} de 7,0 o mayor para los receptores EP4 cuando se determina
usando el procedimiento mencionado anteriormente.
Los compuestos sintetizados en el ejemplo 1
tienen un pK_{b} mayor que 8,0 para receptores EP4, cuando se
determina usando el procedimiento mencionado anteriormente.
Claims (7)
1. Compuestos de fórmula (I):
o sales o solvatos de los mismos o
derivados fisiológicamente funcionales de los mismos en
que:
a = 0, 1 ó 2;
b = 0 ó 1;
X es C(O)NR o NRC(O);
R es H o alquilo C_{1-4};
R^{0}, R^{1}, R^{2} y R^{3} se
seleccionan cada uno independientemente de: H, halógeno, alquilo
C_{1-6}, Salquilo C_{1-6},
alcoxi C_{1-6}, OCF_{3}, OCH_{2}CF_{3},
O-ciclopropilo,
OCH_{2}-ciclopropilo, NH_{2}, NHalquilo
C_{1-6}, N(alquilo
C_{1-6})_{2}, NO_{2}, OH,
CH_{2}Oalquilo C_{1-6}, CH_{2}OH,
aril[alquilen C_{1-6}]oxi, [alquil
C_{1-6}]-SO_{2}NH-alquileno
C_{1-4}, arilo o heteroarilo;
R^{4} se selecciona de: H, alquilo
C_{1-6}, arilo o heteroarilo;
cada R^{5} se selecciona independientemente
de: H, CH_{3} o F;
R^{6} se selecciona de: SO_{3}H,
SO_{2}NH_{2}, CH_{2}CO_{2}H, SO_{2}NHCOR, CONHSO_{2}R,
P(O)(OH)_{2}, heteroarilo o C(O)Z
donde Z es OH o NR^{9}_{2} donde cada R^{9} se selecciona
independientemente de: H, alquilo C_{1-6} o
SO_{2}(CH_{2})_{c}arilo donde c = 0 ó 1;
R^{7} se selecciona de: H, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
halógeno, NO_{2}, CH=CHCO_{2}alquilo
C_{1-6}, NHCOalquilo C_{1-6},
perfluoroalquilo C_{1-2}, OH o CO_{2}R^{10}
donde R^{10} se selecciona de H o alquilo
C_{1-6} y
R^{8} es H o cuando R^{7} es alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} o
halógeno, R^{8} también puede ser: alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} o
halógeno o
R^{7}, R^{8} y el anillo bencénico al que
están unidos se toman juntos para formar un grupo naftilo o un
anillo bencénico fusionado a un grupo heteroarilo o
R^{7} y R^{8} se toman juntos para formar un
grupo OC(CH_{3})_{2}O vecinal.
2. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (I) o una sal o un solvato del mismo o un
derivado fisiológicamente funcional del mismo como se define en la
reivindicación 1, que comprende:
\newpage
(A), acoplar un ácido de fórmula (II)
o un derivado protegido del mismo,
con una amina de fórmula
(III)
o un derivado protegido de la misma
o
(B), acoplar un ácido de fórmula (V)
o un derivado protegido del mismo,
con una amina de fórmula
(IV)
o un derivado protegido de la misma
o
(C), interconversión de un compuesto de fórmula
(I) en otro compuesto de fórmula (I) o
(D), desproteger un derivado protegido del
compuesto de fórmula (I) y
opcionalmente convertir compuestos de fórmula
(I) preparados por uno cualquiera de los procedimientos (A) a (D)
en una sal o un solvato del mismo o un derivado fisiológicamente
funcional del mismo.
3. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula (I) o una sal o un solvato del mismo o un
derivado fisiológicamente funcional del mismo como se define en la
reivindicación 1, en mezcla con uno o más portadores o excipientes
fisiológicamente aceptables.
4. Un compuesto de fórmula (I) o una sal o un
solvato del mismo o un derivado fisiológicamente funcional del
mismo como se define en la reivindicación 1, para uso en seres
humanos o en medicina veterinaria.
5. El uso de un compuesto de fórmula (I) o una
sal o un solvato del mismo o un derivado fisiológicamente funcional
del mismo como se define en la reivindicación 1, para la fabricación
de un agente terapéutico para el tratamiento de una afección que
está mediada por la acción de PGE_{2} en los receptores EP4.
6. Un uso de acuerdo con la reivindicación 5,
para el tratamiento de un individuo humano o animal que padece una
afección que se alivia por un antagonista de los receptores EP4,
método que comprende administrar a dicho individuo una cantidad
eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal o un solvato del
mismo o un derivado fisiológicamente funcional del mismo como se
define en la reivindicación 1.
7. El uso de un compuesto de fórmula (I) o una
sal o un solvato del mismo o un derivado fisiológicamente funcional
del mismo como se define en la reivindicación 1, para la fabricación
de un agente terapéutico para el tratamiento de una afección que se
alivia por antagonismo de los receptores EP4.
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|---|---|---|---|
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