CN101679363B - 具有苯甲基（杂环甲基）胺结构的嘧啶化合物及含有其的药物 - Google Patents

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Abstract

对胆固醇酯转运蛋白(CETP)显示强抑制活性的下述通式(I)表示的化合物(R1、R2、R3、R4和R5表示氢原子、卤素原子、低级烷基等，R6表示烷基、环烷基等，R7和R8表示氢原子、低级烷基、低级环烷基低级烷基等，R9表示氢原子、卤素原子、低级烷氧基等，R10和R11表示氢原子、低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷基等，A表示6至10个原子构成的杂环)。

Description

具有苯甲基(杂环甲基)胺结构的嘧啶化合物及含有其的药物
技术领域
本发明涉及具有胆固醇酯转运蛋白(CETP)抑制活性的具有新型苯甲基(杂环甲基)胺结构的嘧啶化合物及含有其的药物。 
背景技术
近年来，随着生活水平的提高，由于饮食向高热量、高胆固醇型变化、肥胖、运动不足、高龄化等，高脂血症及其引起的动脉硬化性疾病迅速增加。由于低密度脂蛋白(LDL)胆固醇值和甘油三酯值与心脏疾病的发病率具有正相关性，因此迄今为止的高脂血症和动脉硬化症的药物治疗一直把重点放在降低血中脂质上。另一方面，血浆中的高密度脂蛋白(HDL)胆固醇值与缺血性心脏疾病的发病具有负相关性，迄今为止的多数研究已经明确，认为低HDL血症是动脉硬化的危险因子之一。但是，现阶段还没有选择性地使HDL值显著上升的药物，期待开发出这种药物。 
胆固醇酯转运蛋白(CETP)是将胆固醇酯由HDL胆固醇向LDL胆固醇或超低密度脂蛋白(VLDL)胆固醇等转运的疏水性非常高的蛋白，通过抑制CETP进行的转运有可能增加HDL胆固醇。 
烟酸也能够显著增加HDL胆固醇，但是存在发热、眩晕、悸动等使顺应性降低的重大耐性问题。纤维酸衍生物(fibrate，贝特类)和HMG-CoA还原酶抑制剂仅能够使HDL胆固醇值略有上升(10～12％)，但血浆HDL胆固醇浓度大幅度增高，不能充分满足延迟粥样动脉硬化的发展这一医学要求。与此相对，CETP抑制剂所导致的HDL胆固醇值上升是强效的，可以期待用纤维酸衍生物和HMG-CoA还原酶抑制剂所不能凌驾的动脉硬化病灶的退化，考虑可能提供以往没有的动脉硬化或高脂血症的预防或治疗剂。另外，CETP抑制剂通过与HMG-CoA还原酶抑制剂不同的机理引起HDL胆固醇的增加和LDL胆固醇或VLDL胆固醇值的降低，因此也可以期待CETP抑制剂与HMG-CoA还原酶抑制剂联用的协同效果。 
人主要由肝脏和小肠产生CETP，认为在小肠表达的CETP参与脂 质吸收。已有以抑制小肠的CETP达到抑制脂质吸收效果为目的的报道(专利文献1)。 
迄今为止，已经有一些以抑制CETP活性为目的的化合物的报道。例如，公开了通过与CETP的半胱氨酸残基反应形成二硫键抑制CETP活性的硫醇衍生物(专利文献2、非专利文献1)。但是，硫醇衍生物要发挥作用必须大量给药，恐怕还会存在与其他蛋白形成二硫键引起的副作用。另外，也没有提示本发明化合物的记载。 
作为与硫醇衍生物作用机理不同的CETP抑制剂，公开了四氢喹啉衍生物(专利文献3～5)。但是，这些化合物是高脂溶性化合物，由于其水溶性低会导致口服吸收性差，为了得到充分发挥药效的血中浓度，有必要在制剂方面下工夫(专利文献6)。另外，也没有提示本发明化合物的记载。 
此外，作为显示CETP抑制活性的化合物，还公开了四氢萘啶(tetrahydronaphthylidine)衍生物、二苯甲基胺衍生物等(专利文献7～9)。但是，与上述四氢喹啉衍生物同样是脂溶性非常高的化合物。另外，也没有提示本发明化合物的记载。 
另外，也公开了具有苯甲基(杂环甲基)胺结构的化合物(专利文献10)。但是，与本发明的具有苯甲基(杂环甲基)胺结构的嘧啶化合物不同，不是在苯甲基位的碳原子上具有低级烷基等取代基的化合物，而且也没有提示本发明化合物的记载。而且，如下述试验例具体所示的那样，不是充分获得了CETP抑制活性的化合物。 
专利文献1：国际公开第2006/098394号说明书 
专利文献2：日本国公开专利公报平11-49743号公报 
专利文献3：国际公开第2000/17164号说明书 
专利文献4：国际公开第2000/17165号说明书 
专利文献5：国际公开第2000/17166号说明书 
专利文献6：国际公开第2003/63868号说明书 
专利文献7：国际公开第2005/095395号说明书 
专利文献8：国际公开第2004/020393号说明书 
专利文献9：国际公开第2006/056854号说明书 
专利文献10：国际公开第2006/073973号说明书 
非专利文献1：Circulation 105(18)，2159-2165(2002) 
发明内容
因此，本发明的课题在于创制对CETP显示强抑制活性的新型化合物。 
本发明人为了实现上述目的持续悉心研究，结果发现通式(I)表示的化合物或其盐或者它们的溶剂合物具有优良的CETP抑制活性，从而完成了本发明。 
[化1] 
Figure G2008800158234D00031
(式中，R1、R2、R3、R4和R5分别相同或不同，表示氢原子、卤素原子、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、羟基、氰基、硝基、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、低级烷基磺酰基氨基、卤代低级烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、可以具有取代基的氨基、羧基、低级烷基羰基、或低级烷氧基羰基， 
R6表示低级烷基、卤代低级烷基、低级环烷基、或低级环烷基低级烷基， 
R7和R8分别相同或不同，表示氢原子、低级烷基、可以具有取代基的低级环烷基低级烷基、芳基、可以具有取代基的芳基低级烷基、或低级环烷基，或者R7和R8连在一起与相邻的氮原子形成可以具有取代基的含氮饱和杂环， 
R9表示氢原子、卤素原子、低级烷氧基、低级烷硫基低级烷氧基、低级烷基亚磺酰基低级烷氧基、低级烷基磺酰基低级烷氧基、可以具有取代基的芳基低级烷氧基、低级烷基氨基、低级二烷基氨基、低级烷硫基低级烷基氨基、低级烷基亚磺酰基低级烷基氨基、低级烷基磺酰基低级烷基氨基、芳基氨基、成环原子中可以具有杂原子的环状氨基、低级 烷氧基低级烷氧基、低级烷氧基低级烷基氨基、羟基低级烷氧基、羟基低级烷基氨基、酰氨基、低级烷基磺酰基氨基、羟基羰基低级烷氧基、氨基低级烷氧基、低级烷基氨基低级烷氧基、或低级二烷基氨基低级烷氧基， 
R10和R11分别相同或不同，表示氢原子、卤素原子、低级烷基、低级环烷基、低级环烷基低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、低级烷氧基低级烷氧基、羟基、氰基、硝基、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、低级烷基磺酰基氨基、卤代低级烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、可以具有取代基的氨基、羧基、低级烷基羰基、或低级烷氧基羰基， 
下式表示成环原子为6～10个，成环原子中的至少一个为氮原子的单环性或双环性的杂环， 
[化2] 
Figure G2008800158234D00041
而且，通式(I)表示各种镜像异构体及其混合物两者。) 
也就是说，本发明提供上述通式(I)表示的化合物或其盐或者它们的溶剂合物。 
另外，本发明还提供含有上述通式(I)表示的化合物或其盐或者它们的溶剂合物作为有效成分的药物，优选用于治疗和/或预防高脂血症、动脉硬化症、粥样动脉硬化症、末梢血管疾病、异常脂血症、高LDL血症、低HDL血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症、心脏血管障碍、心绞痛、缺血、心脏缺血、血栓、心肌梗塞、再灌流障碍、血管形成性再狭窄或高血压等疾病的药物。 
而且，本发明还提供含有上述通式(I)表示的化合物或其盐或者它们的溶剂合物作为有效成分的CETP抑制剂和HDL升高剂。 
而且，本发明还提供含有上述通式(I)表示的化合物或其盐或者它们的溶剂合物以及可药用载体的药物组合物。 
而且，本发明还提供高脂血症、动脉硬化症、粥样动脉硬化症、末 梢血管疾病、异常脂血症、高LDL血症、低HDL血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症、心脏血管障碍、心绞痛、缺血、心脏缺血、血栓、心肌梗塞、再灌流障碍、血管形成性再狭窄或高血压等疾病的治疗和/或预防方法，其中包括将上述通式(I)表示的化合物或其盐或者它们的溶剂合物的有效量给予包括人在内的哺乳动物的步骤。另外，本发明还提供在包括人在内的哺乳动物的生物体内抑制CETP的方法，其中包括将上述通式(I)表示的化合物或其盐或者它们的溶剂合物的有效量给予包括人在内的哺乳动物的步骤。另外，本发明还提供在包括人在内的哺乳动物的生物体内升高血中HDL胆固醇值的方法，其中包括将上述通式(I)表示的化合物或其盐或者它们的溶剂合物的有效量给予包括人在内的哺乳动物的步骤。 
而且，本发明还提供上述通式(I)表示的化合物或其盐或者它们的溶剂合物在制备用于治疗和/或预防高脂血症、动脉硬化症、粥样动脉硬化症、末梢血管疾病、异常脂血症、高LDL血症、低HDL血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症、心脏血管障碍、心绞痛、缺血、心脏缺血、血栓、心肌梗塞、再灌流障碍、血管形成性再狭窄或高血压等疾病的制剂中的用途。 
而且，本发明还提供含有(a)上述通式(I)表示的化合物或其盐或者它们的溶剂合物以及(b)HMG-CoA还原酶抑制药的组合的药物，更优选用于治疗和/或预防高脂血症、动脉硬化症、粥样动脉硬化症、末梢血管疾病、异常脂血症、高LDL血症、低HDL血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症、心脏血管障碍、心绞痛、缺血、心脏缺血、血栓、心肌梗塞、再灌流障碍、血管形成性再狭窄或高血压等疾病的药物。 
而且，本发明还提供含有(a)上述通式(I)表示的化合物或其盐或者它们的溶剂合物以及(b)HMG-CoA还原酶抑制药的联用药物组合物。 
本发明的上述通式(I)表示的化合物或其盐或者它们的溶剂合物如后述试验例具体公开的那样，对CETP显示强抑制活性，适宜作为CETP抑制剂的有效成分以及作为HDL升高剂的有效成分使用。而且，由于其CETP抑制活性，适宜作为药物的有效成分，更具体地说，适宜作为用于治疗和/或预防高脂血症、动脉硬化症、粥样动脉硬化症、末梢血管 疾病、异常脂血症、高LDL血症、低HDL血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症、心脏血管障碍、心绞痛、缺血、心脏缺血、血栓、心肌梗塞、再灌流障碍、血管形成性再狭窄或高血压等疾病的药物的有效成分使用。而且，也适宜作为CYP抑止作用低的上述药物的有效成分使用。 
具体实施方式
作为本发明的低级烷基、卤代低级烷基、低级环烷基低级烷基、芳基低级烷基、羟基羰基低级烷基、低级烷氧基羰基低级烷基中的低级烷基，可以例举直链或支链的碳原子数1～6的烷基(记作C1-C6烷基)，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、2，2-二甲基丙基等。 
作为本发明的低级烷氧基、卤代低级烷氧基、低级烷硫基低级烷氧基、低级烷基亚磺酰基低级烷氧基、低级烷基磺酰基低级烷氧基、芳基低级烷氧基、低级烷氧基低级烷氧基、低级烷氧基低级烷基氨基、羟基低级烷氧基、羟基羰基低级烷氧基、氨基低级烷氧基、低级烷基氨基低级烷氧基、低级二烷基氨基低级烷氧基中的低级烷氧基，可以例举直链或支链的碳原子数1～6的烷氧基(记作C1-C6烷氧基)，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、2-甲基丁氧基、2，2-二甲基丙氧基等。 
作为本发明的低级烷硫基、低级烷硫基低级烷氧基、低级烷硫基低级烷基氨基中的低级烷硫基，可以例举直链或支链的碳原子数1～6的烷硫基(记作C1-C6烷硫基)，例如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、正戊硫基、2-甲基丁硫基、2，2-二甲基丙硫基等。 
作为本发明的低级烷基亚磺酰基、低级烷基亚磺酰基低级烷氧基、低级烷基亚磺酰基低级烷基氨基中的低级烷基亚磺酰基，可以例举直链或支链的碳原子数1～6的烷基亚磺酰基(记作C1-C6烷基亚磺酰基)，例如甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、正丙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基、正丁基亚磺酰基、异丁基亚磺酰基、叔丁基亚磺酰基、正戊基亚磺酰基、2-甲基丁基亚磺酰基、2，2-二甲基丙基亚磺酰基等。 
作为本发明的低级烷基磺酰基、低级烷基磺酰基低级烷氧基、低级烷基磺酰基低级烷基氨基中的低级烷基磺酰基，可以例举直链或支链的 碳原子数1～6的烷基磺酰基(记作C1-C6烷基磺酰基)，例如甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基、异丁基磺酰基、叔丁基磺酰基、正戊基磺酰基、2-甲基丁基磺酰基、2，2-二甲基丙基磺酰基等。 
作为本发明的低级烷基羰基，可以例举直链或支链的碳原子数2～6的烷基羰基(记作C2-C6烷基羰基)，例如甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、异丙基羰基、正丁基羰基、异丁基羰基、叔丁基羰基、正戊基羰基、2-甲基丁基羰基、2，2-二甲基丙基羰基等。 
作为本发明的低级烷氧基羰基、低级烷氧基羰基低级烷基中的低级烷氧基羰基，可以例举直链或支链的碳原子数2～6的烷氧基羰基(记作C2-C6烷氧基羰基)，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、异丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、正戊氧基羰基、2-甲基丁氧基羰基、2，2-二甲基丙氧基羰基等。 
作为本发明的酰基氨基，可以例举直链或支链的碳原子数2～6的酰基氨基(记作C2-C6酰基氨基)，例如乙酰基氨基、正丙酰基氨基、异丙酰基氨基、丁酰基氨基、异丁酰基氨基、叔丁酰基氨基、正戊酰基氨基、2-甲基丁酰基氨基、2，2-二甲基丙酰基氨基等。 
作为本发明的低级烷基氨基、低级烷硫基低级烷基氨基、低级烷基亚磺酰基低级烷基氨基、低级烷基磺酰基低级烷基氨基、低级烷氧基低级烷基氨基、羟基低级烷基氨基、低级烷基氨基低级烷氧基中的低级烷基氨基，可以例举直链或支链的碳原子数1～6的烷基氨基(记作C1-C6烷基氨基)，例如甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、异丁基氨基、叔丁基氨基、正戊基氨基、2-甲基丁基氨基、2，2-二甲基丙基氨基等。 
作为本发明的低级二烷基氨基、低级二烷基氨基低级烷氧基中的低级二烷基氨基，可以例举2个相同或不同的直链或支链的碳原子数1～6的烷基取代的氨基(记作二C1-C6烷基氨基)，例如(甲基)(乙基)氨基、  (正丙基)(异丙基)氨基、  (正丁基)(异丁基)氨基、  (叔丁基)(正戊基)氨基、  (2-甲基丁基)(2，2-二甲基丙基)氨基等。 
作为本发明的低级烷基磺酰基氨基、卤代低级烷基磺酰基氨基中的低级烷基磺酰基氨基，可以例举直链或支链的碳原子数1～6的烷基磺酰基氨基(记作C1-C6烷基磺酰基氨基)，例如甲基磺酰基氨基、乙基 磺酰基氨基、正丙基磺酰基氨基、异丙基磺酰基氨基、正丁基磺酰基氨基、异丁基磺酰基氨基、叔丁基磺酰基氨基、正戊基磺酰基氨基、2-甲基丁基磺酰基氨基、2，2-二甲基丙基磺酰基氨基等。 
作为本发明的低级环烷基、低级环烷基低级烷基中的低级环烷基，可以例举环状的碳原子数3～8的环烷基(记作C3-C8环烷基)，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。 
作为本发明的芳基、芳基低级烷基、芳基低级烷氧基、芳基氨基、芳基磺酰基氨基中的芳基，可以例举碳原子数6～10的芳基(记作C6-C10芳基)，例如苯基、萘基等。 
作为本发明的卤素原子、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基中的卤素原子，可以例举氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。 
通式(I)中，作为R1、R2、R3、R4和R5的卤代低级烷基，可以例举三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基等1～5个卤素原子取代的低级烷基等，优选三氟甲基。另外，作为卤代低级烷氧基，可以例举三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、五氟乙氧基等1～5个卤素原子取代的低级烷氧基。 
通式(I)中，作为R1、R2、R3、R4和R5的可以具有取代基的氨基中的取代基，可以例举低级烷基、卤代低级烷基、芳基等。可以具有1～2个这样的取代基。 
通式(I)中，作为R1、R2、R3、R4和R5，分别相同或不同，优选氢原子、卤素原子、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、或氰基，更优选氢原子、卤代C1-C6烷基、或氰基，特别优选R1、R3和R5为氢原子，R2和R4分别相同或不同，为卤代C1-C6烷基或氰基。 
通式(I)中，作为R6的低级烷基，可以例举甲基、乙基等。作为R6的低级烷基，更优选直链或支链的碳原子数1～4的烷基，进一步优选甲基或乙基，特别优选甲基。 
通式(I)中，作为R6的卤代低级烷基，可以例举一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基等1～5个卤素原子取代的低级烷基等。 
通式(I)中，作为R6的低级环烷基，可以例举环丙基、环丁基、环戊基等。 
通式(I)中，作为R6的低级环烷基低级烷基，可以例举环丙基甲基、环戊基甲基等。 
通式(I)中，R6优选C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C3-C8环烷基、或C3-C8环烷基C1-C6烷基，更优选C1-C6烷基，进一步优选甲基或乙基，特别优选甲基。 
通式(I)中，作为R7和R8的低级烷基，可以例举乙基、正丙基等，优选乙基。 
通式(I)中，作为R7和R8的低级环烷基低级烷基，可以例举环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环丙基乙基、环丁基乙基、环戊基乙基、环己基乙基等C3-C8环烷基C1-C6烷基等，优选环丙基甲基、环戊基甲基、环己基甲基。 
通式(I)中，作为R7和R8的可以具有取代基的低级环烷基低级烷基中的取代基，可以例举低级烷基、卤代低级烷基、羟基羰基、低级烷氧基羰基、羟基羰基低级烷基、低级烷氧基羰基低级烷基等。另外，这些取代基的取代位置没有特别限定，在本发明中优选在低级环烷基低级烷基的低级烷基上取代。作为这种基团，可以例举在环烷基上可以具有羟基羰基C1-C6烷基作为取代基的C3-C8环烷基C1-C6烷基，例如4-羟基羰基甲基环己基甲基等。 
通式(I)中，作为R7和R8连在一起与相邻的氮原子形成的含氮饱和杂环，可以例举吡咯烷子基、哌啶子基、高哌啶子基、吗啉子基、N-低级烷基哌嗪子基等。R7和R8连在一起与相邻的氮原子形成的含氮饱和杂环也可以具有取代基，作为取代基，可以例举低级烷基、卤代低级烷基、低级环烷基等。 
通式(I)中，作为R7和R8的可以具有取代基的芳基低级烷基的取代基，可以例举卤素原子、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、或氰基等。另外，这些取代基的取代位置没有特别限定，在本发明中优选在芳基低级烷基的芳基环上取代。作为这种基团，可以例举在苯基上可以具有C1-C6烷氧基作为取代基的苯基C1-C6烷基，例如4-甲氧基苯甲基等。 
通式(I)中，R7和R8分别相同或不同，优选为C1-C6烷基、在环烷基上可以具有羟基羰基C1-C6烷基作为取代基的C3-C8环烷基C1-C6烷基、或在芳基环上可以具有C1-C6烷氧基作为取代基的C6-C10芳基 C1-C6烷基，或者R7和R8连在一起与相邻的氮原子形成吡咯烷子基，更优选C1-C6烷基、或C3-C8环烷基C1-C6烷基，特别优选乙基或环戊基甲基。 
通式(I)中，作为R9的低级烷硫基低级烷氧基，可以例举甲硫基甲氧基、2-甲硫基乙氧基、3-甲硫基丙氧基等C1-C6烷硫基C1-C6烷氧基等，优选2-甲硫基乙氧基。 
通式(I)中，作为R9的低级烷基亚磺酰基低级烷氧基，可以例举甲基亚磺酰基甲氧基、2-甲基亚磺酰基乙氧基、3-甲基亚磺酰基丙氧基等C1-C6烷基亚磺酰基C1-C6烷氧基等，优选2-甲基亚磺酰基乙氧基。 
通式(I)中，作为R9的低级烷基磺酰基低级烷氧基，可以例举甲基磺酰基甲氧基、2-甲基磺酰基乙氧基、3-甲基磺酰基丙氧基等C1-C6烷基磺酰基C1-C6烷氧基等，优选2-甲基磺酰基乙氧基。 
通式(I)中，作为R9的成环原子中可以具有杂原子的环状氨基，可以例举吡咯烷基、吗啉基、哌啶基等，优选吗啉子基、哌啶子基。 
通式(I)中，作为R9的可以具有取代基的芳基低级烷氧基中的取代基，可以例举卤素原子、低级烷基、卤代低级烷基、氰基等。另外，这些取代基的取代位置没有特别限定，在本发明中优选在芳基低级烷氧基的芳基环上取代。作为这种基团，可以例举在苯基上可以具有卤素原子、卤代C1-C6烷基或氰基作为取代基的苯基C1-C6烷氧基，例如3，5-二(三氟甲基)苯甲基、3-氰基-5-三氟甲基苯甲氧基、2，3-二氟苯甲氧基等。 
通式(I)中，R9优选卤素原子、C1-C6烷硫基C1-C6烷氧基、C1-C6烷基亚磺酰基C1-C6烷氧基、C1-C6烷基磺酰基C1-C6烷氧基、C6-C10芳基C1-C6烷氧基(该C6-C10芳基C1-C6烷氧基的芳基环上可以具有卤素原子、卤代C1-C6烷基或氰基作为取代基)、吗啉基或哌啶基，更优选C1-C6烷硫基C1-C6烷氧基、C1-C6烷基亚磺酰基C1-C6烷氧基、或C1-C6烷基磺酰基C1-C6烷氧基，特别优选2-甲硫基乙氧基、2-甲基亚磺酰基乙氧基、或2-甲基磺酰基乙氧基。 
通式(I)中，作为R10和R11的低级烷基，可以例举甲基、乙基等。 
通式(I)中，作为R10和R11的卤代低级烷基，可以例举三氟甲基等。 
通式(I)中，作为R10和R11的低级烷氧基，可以例举甲氧基等。 
通式(I)中，作为R10和R11的可以具有取代基的氨基中的取代基，可以例举低级烷基、卤代低级烷基、芳基等。 
通式(I)中，R10和R11分别相同或不同，优选氢原子、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、卤素原子、或C1-C6烷氧基，更优选氢原子、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、或C1-C6烷氧基，特别优选氢原子、甲基、乙基、三氟甲基或甲氧基。 
通式(I)中， 
[化3] 
Figure G2008800158234D00111
表示的成环原子为6～10个、成环原子中的至少一个为氮原子的单环性杂环可以具有至少1个不饱和键，包括具有芳香性的单环性杂环，也包括不具有芳香性的单环性杂环，优选具有芳香性的单环性杂环。另外，作为成环原子可以具有至少一个氮原子，而且也可以具有多个其他的氮原子、氧原子、硫原子等杂原子。作为这种单环性杂环，可以例举下述基团等。 
[化4] 
Figure G2008800158234D00112
通式(I)中， 
[化5] 
Figure G2008800158234D00113
表示的成环原子为6～10个、成环原子中的至少一个为氮原子的双环性杂环可以具有至少1个不饱和键，包括具有芳香性的双环性杂环，也包括不具有芳香性的双环性杂环，优选缩合的两个环中至少一个是具有芳香性的环。另外，作为成环原子可以具有至少一个氮原子，而且也可以具有多个其他的氮原子、氧原子、硫原子等杂原子。作为这种双环性杂环，可以例举下述基团等。 
[化6] 
Figure G2008800158234D00121
上述通式(I)中， 
[化7] 
Figure G2008800158234D00122
优选下述基团， 
[化8] 
Figure G2008800158234D00123
更优选下述基团。 
[化9] 
Figure G2008800158234D00131
通式(I)中，R10和R11在下式所示基团上的结合位置没有特别限定， 
[化10] 
Figure G2008800158234D00132
可以例举下述基团， 
[化11] 
Figure G2008800158234D00133
(这时，R10与R11与上述同样，R10和R11分别相同或不同，优选氢原子或C1-C6烷基，更优选R10为氢原子、或C1-C6烷基，R11为C1-C6烷基。) 
[化12] 
Figure G2008800158234D00134
(这时，R10与R11与上述同样，R10和R11分别相同或不同，优选氢原子或C1-C6烷氧基，更优选R10为C1-C6烷氧基，R11为氢原子。) 
[化13] 
(这时，R10与R11与上述同样，R10和R11优选氢原子。) 
[化14] 
Figure G2008800158234D00142
(这时，R10与R11与上述同样，R10和R11分别相同或不同，优选氢原子、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、或C1-C6烷氧基，更优选R10为氢原子、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、或C1-C6烷氧基，R11为氢原子。) 
[化15] 
Figure G2008800158234D00143
(这时，R10与R11与上述同样，R10和R11优选C1-C6烷基。)等。 
作为上述通式(I)中取代基的优选组合， 
优选R1、R2、R3、R4和R5分别相同或不同，是氢原子、卤素原子、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、或氰基， 
R6是C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C3-C8环烷基、或C3-C8环烷基C1-C6烷基， 
R7和R8分别相同或不同，表示C1-C6烷基、在环烷基上可以具有羟基羰基C1-C6烷基作为取代基的C3-C8环烷基C1-C6烷基、在芳基环上可以具有C1-C6烷氧基作为取代基的C6-C10芳基C1-C6烷基，或者R7和R8连在一起与相邻的氮原子形成吡咯烷子基， 
R9是卤素原子、C1-C6烷硫基C1-C6烷氧基、C1-C6烷基亚磺酰基C1-C6烷氧基、C1-C6烷基磺酰基C1-C6烷氧基、C6-C10芳基C1-C6烷氧基 (该C6-C10芳基C1-C6烷氧基的芳基环上可以具有卤素原子、卤代C1-C6烷基、或氰基作为取代基)、吗啉基、或哌啶基， 
R10和R11分别相同或不同，是氢原子、卤素原子、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、或C1-C6烷氧基， 
[化16] 
是下述基团， 
[化17] 
Figure G2008800158234D00152
更优选R1、R2、R3、R4和R5分别相同或不同，是氢原子、卤代C1-C6烷基、或氰基， 
R6是C1-C6烷基， 
R7和R8分别相同或不同，是C1-C6烷基、或C3-C8环烷基C1-C6烷基， 
R9是C1-C6烷硫基C1-C6烷氧基、C1-C6烷基亚磺酰基C1-C6烷氧基、或C1-C6烷基磺酰基C1-C6烷氧基， 
R10和R11分别相同或不同，是氢原子、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、或C1-C6烷氧基， 
[化18] 
Figure G2008800158234D00153
是下述基团， 
[化19] 
Figure G2008800158234D00161
特别优选R1、R3和R5是氢原子， 
R2和R4分别相同或不同，是卤代C1-C6烷基、或氰基， 
R6是C1-C6烷基， 
R7和R8分别相同或不同，是C1-C6烷基、或C3-C8环烷基C1-C6烷基， 
R9是C1-C6烷硫基C1-C6烷氧基、C1-C6烷基亚磺酰基C1-C6烷氧基、或C1-C6烷基磺酰基C1-C6烷氧基， 
R10、R11以及 
[化20] 
Figure G2008800158234D00162
是下述基团， 
[化21] 
Figure G2008800158234D00163
(R10和R11分别相同或不同，是氢原子、或C1-C6烷基。) 
[化22] 
Figure G2008800158234D00164
(R10和R11分别相同或不同，是氢原子、或C1-C6烷氧基。) 
[化23] 
Figure G2008800158234D00171
(R10和R11是氢原子。) 
[化24] 
Figure G2008800158234D00172
(R10和R11分别相同或不同，是氢原子、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、或C1-C6烷氧基。)，或者 
[化25] 
(R10和R11是C1-C6烷基。  ) 
作为本发明的优选化合物或其盐或者它们的溶剂合物，可以例举 
N-{1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({3-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺(实施例1)、 
N-{ 1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({3-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-5-[2-(甲基亚磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-胺(实施例2)、 
N-{1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({3-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-胺(实施例3)、 
5-[({1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧 啶-2-基}氨基)甲基]-N-(环戊基甲基)-N-乙基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-胺(实施例4)、 
5-[({1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-N-(环戊基甲基)-N-乙基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-胺(实施例5)、 
3-[({1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-N-(环戊基甲基)-N-乙基喹啉-2-胺(实施例6)、 
3-[({1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-N-(环戊基甲基)-N-乙基喹啉-2-胺(实施例7)、 
3-[({1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-N-(环戊基甲基)-N-乙基-6-甲氧基喹啉-2-胺(实施例8)、 
3-[({1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-N-(环戊基甲基)-N-乙基-6-甲氧基喹啉-2-胺(实施例9)、 
3-[({1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-N-(环戊基甲基)-N-乙基-6-三氟甲基喹啉-2-胺(实施例10)、 
3-[({1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-N-(环戊基甲基)-N-乙基-6-三氟甲基喹啉-2-胺(实施例11)、 
3-[({1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-N-(环戊基甲基)-N-乙基-6-甲基喹啉-2-胺(实施例12)、 
3-[({1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-N-(环戊基甲基)-N-乙基-6-甲基喹啉-2-胺(实施例13)、 
N-{1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-6-甲基吡啶-3-基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺(实施例14)、 
N-{1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙 基)氨基]-6-甲基吡啶-3-基}甲基)-5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-胺(实施例15)、 
N-{1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-6-乙基吡啶-3-基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺(实施例16)、 
N-{1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-6-乙基吡啶-3-基}甲基)-5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-胺(实施例17)、 
N-{1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-5，6-二甲基吡啶-3-基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺(实施例18)、 
N-{1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-5，6-二甲基吡啶-3-基}甲基)-5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-胺(实施例19)、 
3-[({1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]丙基}{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}氨基}甲基]-N-(环戊基甲基)-N-乙基喹啉-2-胺(实施例20)、 
3-[({1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]丙基}{5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-N-(环戊基甲基)-N-乙基喹啉-2-胺(实施例21)、 
3-{1-[({6-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基}甲基){5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}氨基]乙基}-5-(三氟甲基)苯甲腈(实施例22)、 
3-{1-[({6-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基}甲基){5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-基}氨基]乙基}-5-(三氟甲基)苯甲腈(实施例23)、 
N-{1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({3-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]吡嗪-2-基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺(实施例24)、或者 
N-{1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({3-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]吡嗪-2-基}甲基)-5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-胺(实施例25)、 
或其盐或者它们的溶剂合物。 
另外，通式(I)表示各种镜像异构体及其混合物两者。也就是说，本发明的通式(I)表示的化合物中，R6结合的碳原子是手性碳，本发明包括基于该手性碳的任何立体构型形成的异构体，例如包括消旋体或任何一种镜像异构体。而且，本发明包括全部可能出现的其他立体异构体。 
作为通式(I)表示的化合物的盐，可以例举盐酸加成盐等，只要是可药用盐没有特别限定。可以例举盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等无机酸的酸加成盐；苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、枸橼酸盐、乙酸盐等有机酸的酸加成盐，但不限定于此。 
作为通式(I)表示的化合物或其盐的溶剂合物，可以例举水合物等，但不限定于此。 
另外，本发明的上述通式(I)表示的化合物中，也包括全部在生物体内代谢转变成本发明的上述通式(I)所示化合物的化合物，即所谓前药。作为形成本发明化合物的前药的基团，可以例举“Progress inMedicine”，Life Science Medica公司，1985年，第5巻，第2157-2161页记载的基团，或广川书店1990年发行《医药品的开发》第7巻分子设计，第163-198页记载的基团。 
上述通式(I)表示的化合物或其盐或者它们的溶剂合物可以按照各种公知的方法制备，没有特别限定，例如可以按照以下的反应步骤制备，但其制备方法并不限于此。另外，进行下述反应时，也可以根据需要预先保护反应部位以外的官能团，并在适当的阶段将其脱保护。而且，在各步骤中，反应可以按照通常的方法进行，分离精制可以适当选择结晶、重结晶、色谱法等惯用的方法，或者组合进行。 
通式(I)表示的化合物或其盐或者它们的溶剂合物的制备方法 
本发明的通式(I)表示的化合物可以按照下述方法制备。也就是说，如下述反应路径图1所记载的那样，采用还原性氨基化的方法使通式(IV)表示的2-氨基嘧啶衍生物与通式(II)表示的醛衍生物反应，或者用碱使通式(IV)表示的2-氨基嘧啶衍生物与通式(III)表示的具有离去基团W1的化合物反应，得到通式(V)表示的胺化合物。用碱使通式(VI)表示的具有离去基团W2的化合物与通式(V)表示的胺化合物反应，可以制备本发明的通式(I)表示的化合物。 
如果用化学反应式表示该反应路径的话，如下所示。 
反应路径图1 
[化26] 
Figure G2008800158234D00221
(式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和下式所示基团表示与上述通式(I)中的基团相同的基团， 
[化27] 
Figure G2008800158234D00222
W1和W2表示卤素原子、烷基磺酰氧基、卤代烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基。) 
醛衍生物(II)与2-氨基嘧啶衍生物(IV)的反应可以在溶剂中，在酸存在或不存在的条件下，使用还原试剂进行。这时，也可以使用Dean-Stark装置等进行脱水操作。作为溶剂没有特别限定，例如可以单独或组合使用1，2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯、苯、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、丙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸、三氟乙酸等。酸没有特别限定，例如可以使用丙酸、苯甲酸等质子酸，四氯化钛、三氟化硼、氯化锡等路易斯酸。还原试剂没有特别限定，例如可以使用三乙酰氧基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化四甲基铵、氰基硼氢化钠、硼氢化钠、硼氢化锂、三甲氧基硼氢化钠、三乙基硼氢 化锂等硼氢化试剂，氢化铝锂、二异丙基氢化铝、二(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠等氢化铝试剂，使用金属催化剂和氢源的催化还原。作为催化还原的氢源，例如可以使用氢、环己二烯、甲酸、甲酸铵等，作为金属催化剂，例如可以使用钯碳、钯黑、氢氧化钯、兰尼镍、二氧化铂、铂黑等。 
具有离去基团W1的化合物(III)与2-氨基嘧啶衍生物(IV)的反应可以在溶剂中，在碱存在的条件下进行。溶剂没有特别限定，例如可以单独或组合使用N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、二氧六环、四氢呋喃、乙腈、丙腈等，碱没有特别限定，例如可以使用氢化锂、氢化钠、氢化钾等氢化碱金属类，金属锂、金属钠、金属钾等碱金属类，氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等氢氧化碱金属类，碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等碳酸碱金属类，二异丙基氨基锂、二异丙基氨基钠、二异丙基氨基钾、六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠、六甲基二硅基胺基钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂等。 
按照上述方法得到的胺化合物(V)与具有离去基团W2的化合物(VI)的反应可以在溶剂中，在碱存在的条件下进行。溶剂没有特别限定，例如可以单独或组合使用N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、二氧六环、四氢呋喃、乙腈、丙腈等，碱没有特别限定，例如可以使用氢化锂、氢化钠、氢化钾等氢化碱金属类，金属锂、金属钠、金属钾等碱金属类，氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等氢氧化碱金属类，碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等碳酸碱金属类，二异丙基氨基锂、二异丙基氨基钠、二异丙基氨基钾、六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠、六甲基二硅基胺基钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂等。 
另外，除上述方法以外，本发明的通式(I)表示的化合物也可以按照下述方法制备。也就是说，如下述反应路径图2所记载的那样，用碱使通式(VI)表示的具有离去基团W2的化合物与通式(IV)表示的2-氨基嘧啶衍生物反应，或者采用还原性氨基化的方法使通式(VII)表示的酮衍生物与通式(IV)表示的2-氨基嘧啶衍生物反应，得到通式(VIII)表示的胺化合物。用碱使通式(III)表示的具有离去基团W1的化合物与通式(VIII)表示的胺化合物反应，可以制备本发明的通式(I)表示 的化合物。 
如果用化学反应式表示该反应路径的话，如下所示。 
反应路径图2 
[化28] 
Figure G2008800158234D00241
(式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和下式所示基团表示与上述通式(I)中的基团相同的基团， 
[化29] 
Figure G2008800158234D00242
W1和W2表示卤素原子、烷基磺酰氧基、卤代烷基磺酰氧基或芳基 磺酰氧基。) 
2-氨基嘧啶衍生物(IV)与具有离去基团W2的化合物(VI)的反应可以在溶剂中，在碱存在的条件下进行。溶剂没有特别限定，例如可以单独或组合使用N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、二氧六环、四氢呋喃、乙腈、丙腈等，碱没有特别限定，例如可以使用氢化锂、氢化钠、氢化钾等氢化碱金属类，金属锂、金属钠、金属钾等碱金属类，氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等氢氧化碱金属类，碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等碳酸碱金属类，二异丙基氨基锂、二异丙基氨基钠、二异丙基氨基钾、六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠、六甲基二硅基胺基钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂等。 
2-氨基嘧啶衍生物(IV)与酮衍生物(VII)的反应可以在溶剂中，在酸存在或不存在的条件下，使用还原试剂进行。这时，也可以使用Dean-Stark装置等进行脱水操作。溶剂没有特别限定，例如可以单独或组合使用1，2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯、苯、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、丙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸、三氟乙酸等。酸没有特别限定，例如可以使用丙酸、苯甲酸等质子酸，四氯化钛、三氟化硼、氯化锡等路易斯酸。还原试剂没有特别限定，例如可以使用三乙酰氧基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化四甲基铵、氰基硼氢化钠、硼氢化钠、硼氢化锂、三甲氧基硼氢化钠、三乙基硼氢化锂等硼氢化试剂，氢化铝锂、二异丙基氢化铝、二(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠等氢化铝试剂，使用金属催化剂和氢源的催化还原。作为催化还原的氢源，例如可以使用氢、环己二烯、甲酸、甲酸铵等，作为金属催化剂，例如可以使用钯碳、钯黑、氢氧化钯、兰尼镍、二氧化铂、铂黑等。 
胺化合物(VIII)与具有离去基团W1的化合物(III)的反应可以在溶剂中，在碱存在的条件下进行。溶剂没有特别限定，例如可以单独或组合使用N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、二氧六环、四氢呋喃、乙腈、丙腈等，碱没有特别限定，例如可以使用氢化锂、氢化钠、氢化钾等氢化碱金属类，金属锂、金属钠、金属钾等碱金属类，氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等氢氧化碱金属类，碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等碳酸碱金属类，二异丙基氨基锂、二异丙基氨基钠、 二异丙基氨基钾、六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠、六甲基二硅基胺基钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂等。 
以下给出上述反应中使用的醛衍生物(II)、具有离去基团W1的化合物(III)、2-氨基嘧啶衍生物(IV)、具有离去基团W2的化合物(VI)的制备方法的实例。 
1通式(II)表示的醛衍生物和通式(III)表示的具有离去基团W1的化合物的制备方法 
上述醛衍生物(II)和具有离去基团W1的化合物(III)可以直接使用能够购得的化合物，或者也可以按照公知方法适当制备，例如可以按照以下方法制备，但并不限于此。 
如下述反应路径图3所记载的那样，将通式(IX)表示的醇衍生物的羟基用保护基R12保护，得到通式(X)表示的醚化合物。通式(X)中的保护基R12是一般作为羟基的保护基使用的保护基，没有特别限定，优选甲氧基甲基、苯甲氧基甲基、4-甲氧基苯甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、乙氧基乙基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、4-甲氧基苯甲基、苯甲基、3，4-二甲氧基苯甲基、2，4，6-三甲基苯甲基、三苯甲基等。通式(X)表示的醚化合物与通式(XI)表示的胺类反应，得到通式(XII)表示的胺衍生物。得到的通式(XII)表示的胺衍生物与通式(XIII)表示的具有离去基团W4的化合物反应，或者采用还原性氨基化的方法使通过与通式(XIV)表示的醛衍生物反应得到的亚胺化合物进行还原反应，得到通式(XV)表示的胺衍生物。将得到的通式(XV)表示的胺衍生物的保护基R12脱保护，得到通式(XVI)表示的醇化合物，接着将生成的羟基氧化，得到通式(II)表示的醛衍生物。另外，将通式(XVI)表示的醇化合物的醇部分转变成离去基团W1，可以得到通式(III)表示的具有离去基团W1的化合物。 
如果用化学反应式表示该反应路径的话，如下所示。 
反应路径图3 
[化30] 
(式中，R7、R8、R10、R11和下式所示基团表示与上述通式(I)中的基团相同的基团， 
[化31] 
Figure G2008800158234D00272
W1、W3、W4表示卤素原子、烷基磺酰氧基、卤代烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基，R12表示保护基。R’8表示比R8与氮原子的结合位置的碳原子数少一个的低级烷基、低级环烷基低级烷基或低级环烷基。) 
在醇衍生物(IX)上引入保护基R12没有特别限定，作为该保护基的保护条件，可以参考一般采用的方法(Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition，John Wiley&Sons，Inc.)进行。 
得到的醚化合物(X)与胺类(XI)的反应可以适用在碱存在或不存在的条件下，在金属催化剂存在或不存在的条件下进行的芳基卤与胺类的反应方法。该反应例如可以以胺类(XI)作为溶剂，使之与醚化合物(X)反应，得到目的产物胺衍生物(XII)。这时，可以在碱存在的条件下进行，也可以进行微波照射。另外，在碱存在的条件下，在溶剂中使两种化合物反应，也可以得到目的产物胺衍生物(XII)。这时，可以在金属催化剂存在的条件下进行，也可以进行微波照射。溶剂没有特别限定，例如可以单独或组合使用四氢呋喃、甲苯、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、水等。碱没有特别限定，例如可以使用氢化锂、氢化钠、氢化钾等氢化碱金属类，金属锂、金属钠、金属钾等碱金属类，氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等氢氧化碱金属类，碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等碳酸碱金属类，二异丙基氨基锂、二异丙基氨基钠、二异丙基氨基钾、六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠、六甲基二硅基胺基钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂等。作为金属催化剂，例如可以单独使用三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、三(二亚苄基丙酮)(氯仿)二钯(0)、[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)、四(三苯基膦)钯等，也可以组合使用(2-联苯基)二叔丁基膦或(2-联苯基)二环己基膦等配体。反应条件根据使用的原料有所不同，一般在0～180℃，优选80～160℃下，反应5分钟～72小时，优选10分钟～24小时，可以得到目的产物。另外，在照射微波的情况下，在0～180℃，优选在微波照射的条件下由室温开始反应，升温至80～150℃，包括升温时间在内反应1分钟～20小时，优选1分钟～3小时，可以得到目的产物。 
通过上述反应得到的胺衍生物(XII)与具有离去基团W4的化合物(XIII)的反应可以在溶剂中，在碱存在的条件下进行。溶剂没有特别限定，例如可以单独或组合使用N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、二氧六环、四氢呋喃、乙腈、丙腈等，碱没有特别限定，例如可以使用氢化锂、氢化钠、氢化钾等氢化碱金属类，金属锂、金属钠、金属钾等碱金属类，氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等氢氧化碱金属类，碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等碳酸碱金属类，二异丙基氨基锂、二异丙基氨基钠、二异丙基氨基钾、六甲基二硅基胺基锂、六甲 基二硅基胺基钠、六甲基二硅基胺基钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂等。 
胺衍生物(XII)与醛衍生物(XIV)的反应可以在溶剂中，在酸存在或不存在的条件下，使用还原试剂进行。这时，也可以使用Dean-Stark装置等进行脱水操作。溶剂没有特别限定，例如可以单独或组合使用1，2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯、苯、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、丙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸、三氟乙酸等。酸没有特别限定，例如可以使用丙酸、苯甲酸等质子酸，四氯化钛、三氟化硼、氯化锡等路易斯酸。还原试剂没有特别限定，例如可以使用三乙酰氧基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化四甲基铵、氰基硼氢化钠、硼氢化钠、硼氢化锂、三甲氧基硼氢化钠、三乙基硼氢化锂等硼氢化试剂，氢化铝锂、二异丙基氢化铝、二(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠等氢化铝试剂，使用金属催化剂和氢源的催化还原。作为催化还原的氢源，例如可以使用氢、环己二烯、甲酸、甲酸铵等，作为金属催化剂，例如可以使用钯碳、钯黑、氢氧化钯、兰尼镍、二氧化铂、铂黑等。 
通过上述方法得到的胺衍生物(XV)的保护基R12的脱保护没有特别限定，作为该保护基的脱保护条件，可以参考一般采用的方法(Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition，John Wiley&Sons，Inc.)进行。 
由醇化合物(XVI)到醛衍生物(II)的氧化反应可以适用将羟基氧化成醛的常规方法，例如可以使用Swern氧化、Moffatt氧化、Dess-Martin氧化等的氧化条件，或者使用氯铬酸吡啶盐(PCC)、重铬酸吡啶盐(PDC)、二氧化锰、四丙基高钌酸铵(TPAP)等。溶剂没有特别限定，可以例举四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺等。 
另一方面，由醇化合物(XVI)合成具有离去基团W1的化合物(III)的反应可以如下所述根据离去基团的种类选择。 
具有离去基团W1的化合物(III)的W1为烷基磺酰氧基、卤代烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基时，化合物(III)可以通过在溶剂中，在碱存在或不存在的条件下，使醇化合物(XVI)与烷基磺酸酯化剂、卤代烷基磺酸酯化剂或芳基磺酸酯化剂反应得到。烷基磺酸酯化剂没有特别限定，例如可以使用甲磺酰氯、甲磺酸酐、乙磺酰氯、苯甲基磺酰氯、烯 丙基磺酰氯等。卤代烷基磺酸酯化剂没有特别限定，例如可以使用三氟甲磺酰氯、三氟甲磺酸酐、氯甲磺酰氯等。芳基磺酸酯化剂没有特别限定，例如可以使用苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯、邻硝基苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯等。溶剂没有特别限定，例如可以单独或组合使用1，2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯、苯、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、丙腈、N，N-二甲基甲酰胺等。碱没有特别限定，例如可以使用吡啶、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)、三甲吡啶(コリジン)、二甲基吡啶、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烯(DABCO)、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、二异丙基戊胺、三甲胺等有机碱，氢化锂、氢化钠、氢化钾等氢化碱金属类，氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等氢氧化碱金属类，碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等碳酸碱金属类，碳酸氢钠、碳酸氢钾等碳酸氢盐等。 
具有离去基团W1的化合物(III)的W1为卤素原子时，化合物(III)可以通过在溶剂中或没有溶剂，在碱存在或不存在的条件下，使醇化合物(XVI)与卤化剂反应得到。卤化剂没有特别限定，可以例举氧氯化磷、五氯化磷、二氯化三苯基膦、二溴化三苯基膦、三苯基亚磷酸二氯、三苯基亚磷酸二溴、三溴化磷、亚硫酰氯、三苯基膦和四氯化碳、三苯基膦和四溴化碳、甲磺酰氯和DMAP等氯化剂或溴化剂。溶剂没有特别限定，例如可以单独或组合使用1，2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、乙醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯、苯、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、丙腈等。碱没有特别限定，例如可以使用吡啶、DMAP、三甲吡啶、二甲基吡啶、DBU、DBN、DABCO、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、二异丙基戊胺、三甲胺等有机碱，碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等碳酸碱金属类，碳酸氢钠、碳酸氢钾等碳酸氢盐等。 
另外，W1表示卤素原子、烷基磺酰氧基、卤代烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基，只要属于这些基团，没有特别限定，优选氯原子、溴原子、碘原子、甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、苯甲基磺酰氧基、烯丙基磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、邻硝基苯磺酰氧基、对硝基苯磺酰氧基等。 
另外，醛衍生物(II)也可以按照以下方法制备。也就是说，如下述反应路径图4所记载的那样，使通式(XVII)表示的醛衍生物与通式 (XVIII)表示的胺类反应，得到通式(II)表示的醛衍生物。 
如果用化学反应式表示该反应路径的话，如下所示。 
反应路径图4 
[化32] 
Figure G2008800158234D00311
(式中，R7、R8、R10、R11和下式所示基团表示与上述通式(I)中的基团相同的基团， 
[化33] 
W5表示卤素原子、烷基磺酰氧基、卤代烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基。) 
醛衍生物(XVII)和胺类(XVIII)的反应可以适用在碱存在或不存在的条件下，在金属催化剂存在或不存在的条件下进行的芳基卤与胺类的反应方法。该反应例如可以以胺类(XVIII)作为溶剂，使之与醛衍生物(XVII)反应，得到目的产物醛衍生物(II)。这时，可以在碱存在的条件下进行，也可以进行微波照射。另外，在碱存在的条件下在溶剂中使两种化合物反应也可以得到目的产物。这时，可以在金属催化剂存在的条件下进行，也可以进行微波照射。溶剂没有特别限定，例如可以单独或组合使用四氢呋喃、甲苯、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、水等。碱没有特别限定，例如可以使用氢化锂、氢化钠、氢化钾等氢化碱金属类，金属锂、金属钠、金属钾等碱金属类，氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等氢氧化碱金属类，碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等碳酸碱金属类，二异丙基氨基锂、二异丙基氨基钠、二异丙基氨基钾、六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠、六甲基二硅基胺基钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂等。 作为金属催化剂，例如可以单独使用三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、三(二亚苄基丙酮)(氯仿)二钯(0)、[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)、四(三苯基膦)钯等，也可以组合使用(2-联苯基)二叔丁基膦或(2-联苯基)二环己基膦等配体。反应条件根据使用的原料有所不同，一般在0～180℃，优选在80～160℃下，反应5分钟～72小时，优选10分钟～24小时，可以得到目的产物。另外，照射微波的情况下，在0～180℃，优选在微波照射的条件下由室温开始反应，升温至80～150℃，包括升温时间在内反应1分钟～20小时，优选1分钟～10小时，可以得到目的产物。 
另外，上述反应中使用的醛衍生物(XVII)可以直接使用能够购得的化合物，或者按照公知的方法适当制备，例如可以按照以下方法制备，但并不限于此。也就是说，如下述反应路径图5所记载的那样，将通式(XIX)表示的羧酸衍生物与通式(XX)表示的醇衍生物缩合，得到通式(XXI)表示的酯衍生物，接着将通式(XXI)表示的酯衍生物的酯残基部分还原，得到通式(XVII)表示的醛衍生物。另外，通式(XXI)表示的酯衍生物也可以由通式(XIX)表示的羧酸衍生物得到通式(XXII)表示的酰卤或酸酐等活性羰基衍生物，接着使之与通式(XX)表示的醇衍生物反应得到。另外，通过通式(XXII)表示的活性羰基衍生物的部分还原可以得到通式(XVII)表示的醛衍生物。而且，将通式(XIX)表示的羧酸衍生物与通式(XXIII)表示的胺衍生物缩合，得到通式(XXIV)表示的酰胺衍生物，接着将通式(XXIV)表示的酰胺衍生物的酰胺残基部分还原，也可以得到通式(XVII)表示的醛衍生物。另外，通式(XXIV)表示的酰胺衍生物也可以通过通式(XXII)表示的活性羰基衍生物与通式(XXIII)表示的胺衍生物的反应得到。而且，通过通式(XXV)表示的腈衍生物的还原反应也可以得到通式(XVII)表示的醛衍生物。 
如果用化学反应式表示该反应路径的话，如下所示。 
反应路径图5 
[化34] 
Figure G2008800158234D00331
(式中，R10、R11和下式所示基团表示与上述通式(I)中的基团相同的基团， 
[化35] 
Figure G2008800158234D00332
R13表示低级烷基、卤代低级烷基、低级环烷基或低级环烷基低级烷基，R14和R15分别相同或不同，表示低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷基、低级环烷基或低级环烷基低级烷基，或者R14与R15连在一起与相邻的氮原子形成饱和杂环，W5表示卤素原子、烷基磺酰氧基、卤 代烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基，W6表示卤素原子、低级烷基羰基氧基、卤代低级烷基羰基氧基或芳基羰基氧基。) 
羧酸衍生物(XIX)与醇衍生物(XX)的缩合反应可以在溶剂中，在碱存在或不存在的条件下，在活化剂存在或不存在的条件下，使用缩合剂进行。溶剂没有特别限定，例如可以单独或组合使用1，2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯、苯、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、丙腈等。碱没有特别限定，例如可以使用吡啶、DMAP、三甲吡啶、二甲基吡啶、DBU、DBN、DABCO、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、N，N-二异丙基戊胺、三甲胺等有机碱，氢化锂、氢化钠、氢化钾等氢化碱金属类，氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等氢氧化碱金属类，碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等碳酸碱金属类，碳酸氢钠、碳酸氢钾等碳酸氢盐等。活化剂没有特别限定，可以使用DMAP、1-羟基-7-偶氮苯并三唑(HOAt)、1-羟基苯并三唑(HOBt)、3-羟基-3，4-二氢-4-氧代-1，2，3-苯并三唑(HODhbt)、N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二甲酰亚胺(HONB)、五氟苯酚(HOPfp)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(HOPht)、N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)等。缩合剂没有特别限定，可以使用氰基磷酸二乙酯(DEPC)、N，N’-二环己基碳化二亚胺(DCC)、N，N’-二异丙基碳化二亚胺(DIPCI)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(WSCI)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(WSC·HCl)等。 
通式(XXI)表示的酯衍生物的部分还原可以在溶剂中使用还原试剂进行。溶剂没有特别限定，例如可以单独或组合使用1，2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、甲苯、苯、四氢呋喃、二氧六环等。还原试剂没有特别限定，例如可以使用硼氢化锂、三乙基硼氢化锂等硼氢化试剂，氢化铝锂、二异丙基氢化铝、二(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠等氢化铝试剂等。 
由羧酸衍生物(XIX)合成活性羰基衍生物(XXII)的反应可以如下所述根据W6选择。 
活性羰基衍生物(XXII)为酰卤的情况下(即W6为卤素原子的情况下)，可以在溶剂中或没有溶剂，在碱存在或不存在的条件下，在活化剂存在或不存在的条件下，使用卤化剂进行。溶剂没有特别限定，例如可以单独或组合使用1，2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙 酸异丙酯、甲苯、苯、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、丙腈等。碱没有特别限定，例如可以使用吡啶、DMAP、三甲吡啶、二甲基吡啶、DBU、DBN、DABCO、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、N，N-二异丙基戊胺、三甲胺等。活化剂没有特别限定，可以使用N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N-甲酰基哌嗪、N-甲酰基吡咯烷、N-甲酰基吗啉等。卤化剂没有特别限定，可以使用草酰氯、亚硫酰氯等。 
活性羰基衍生物(XXII)为酸酐的情况下(即W6为低级烷基羰基氧基、卤代低级烷基羰基氧基或芳基羰基氧基的情况下)，可以在溶剂中或没有溶剂，在碱存在或不存在的条件下，使用酰基化剂进行。溶剂没有特别限定，例如可以单独或组合使用1，2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯、苯、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、丙腈等。碱没有特别限定，例如可以使用吡啶、DMAP、三甲吡啶、二甲基吡啶、DBU、DBN、DABCO、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、N，N-二异丙基戊胺、三甲胺等。酰基化剂没有特别限定，可以使用乙酸酐、丙酸酐、苯甲酸酐、三氟乙酸酐等酸酐，或者乙酰氯、丙酰氯、苯甲酰氯、2，4，6-三氯苯甲酰氯等酰卤。 
活性羰基衍生物(XXII)与醇衍生物(XX)的反应可以在溶剂中或没有溶剂，在碱存在或不存在的条件下进行。溶剂没有特别限定，例如可以单独或组合使用1，2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯、苯、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、丙腈等。碱没有特别限定，例如可以使用吡啶、DMAP、三甲吡啶、二甲基吡啶、DBU、DBN、DABCO、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、N，N-二异丙基戊胺、三甲胺等。 
活性羰基衍生物(XXII)与胺衍生物(XXIII)的反应可以在溶剂中或没有溶剂，在碱存在或不存在的条件下进行。溶剂没有特别限定，例如可以单独或组合使用1，2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯、苯、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、丙腈等。碱没有特别限定，例如可以使用吡啶、DMAP、三甲吡啶、二甲基吡啶、DBU、DBN、DABCO、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、N，N-二异丙基戊胺、三甲胺等。 
活性羰基衍生物(XXII)的部分还原可以在溶剂中使用还原试剂进行。溶剂没有特别限定，例如可以单独或组合使用1，2-二氯乙烷、氯仿、 二氯甲烷、甲苯、苯、四氢呋喃、二氧六环等。还原试剂没有特别限定，例如可以使用硼氢化锂、三乙基硼氢化锂等硼氢化试剂，氢化铝锂、二异丙基氢化铝、二(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠等氢化铝试剂，使用金属催化剂和氢源的催化还原。作为催化还原的氢源，例如可以使用氢、环己二烯、甲酸等，作为金属催化剂，例如可以使用钯碳、钯黑、氢氧化钯、兰尼镍、二氧化铂、铂黑等。 
羧酸衍生物(XIX)与胺衍生物(XXIII)的缩合反应可以在溶剂中，在碱存在或不存在的条件下，在活化剂存在或不存在的条件下，使用缩合剂进行。溶剂没有特别限定，例如可以单独或组合使用1，2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯、苯、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、丙腈等。碱没有特别限定，例如可以使用吡啶、DMAP、三甲吡啶、二甲基吡啶、DBU、DBN、DABCO、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、N，N-二异丙基戊胺、三甲胺等有机碱，氢化锂、氢化钠、氢化钾等氢化碱金属类，氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等氢氧化碱金属类，碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等碳酸碱金属类，碳酸氢钠、碳酸氢钾等碳酸氢盐等。活化剂没有特别限定，可以使用DMAP、HOAt、HOBt、HODhbt、HON)、HOPfp、HOPht、HOSu等。缩合剂没有特别限定，可以使用DEPC、DCC、DIPCI、WSCI、WSC·HCl等。 
酰胺衍生物(XXIV)的部分还原可以在溶剂中使用还原试剂进行。溶剂没有特别限定，例如可以单独或组合使用1，2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、甲苯、苯、四氢呋喃、二氧六环等。还原试剂没有特别限定，例如可以使用硼氢化锂、三乙基硼氢化锂等硼氢化试剂，氢化铝锂、二异丙基氢化铝、二(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠等氢化铝试剂等。 
腈衍生物(XXV)的还原反应可以在溶剂中使用还原试剂进行。溶剂没有特别限定，例如可以单独或组合使用1，2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、甲苯、苯、四氢呋喃、二氧六环等。还原试剂没有特别限定，例如可以使用硼氢化锂、三乙基硼氢化锂等硼氢化试剂，氢化铝锂、二异丙基氢化铝、二(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠等氢化铝试剂等。 
2 2-氨基嘧啶衍生物(IV)的制备方法 
上述2-氨基嘧啶衍生物(IV)可以直接使用能够购得的化合物，或者按照公知的方法适当制备，例如可以根据2-氨基嘧啶衍生物(IV)的5位取代的R9的种类，按照以下方法制备，但并不限于此。 
2-1 R9为低级二烷基氨基、或成环原子中可以具有杂原子的环状氨基的2-氨基嘧啶衍生物(IV’)的制备方法 
如下述反应路径图6所记载的那样，通过2-氨基-5-溴嘧啶(XXVI)与通式(XXVII)表示的低级二烷基胺或者成环原子中可以具有杂原子的环状胺的反应，可以得到通式(IV’)表示的、R9为低级二烷基氨基、或成环原子中可以具有杂原子的环状氨基的2-氨基嘧啶衍生物。 
如果用化学反应式表示该反应路径的话，如下所示。 
反应路径图6 
[化36] 
Figure G2008800158234D00371
(式中，R16和R17分别相同或不同，是低级烷基，或者R16和R17连在一起与相邻的氮原子形成成环原子中可以具有杂原子的环状胺。) 
2-氨基-5-溴嘧啶(XXVI)与通式(XXVII)表示的低级二烷基胺或成环原子中可以具有杂原子的环状胺的反应，可以适用在溶剂中或没有溶剂，在碱存在或不存在的条件下，在金属催化剂存在下进行的芳基卤与胺类的反应方法。该反应例如可以在金属催化剂存在的条件下使两种化合物在溶剂中反应进行。这时，也可以进行微波照射。作为金属催化剂，例如可以单独使用三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、三(二亚苄基丙酮)(氯仿)二钯(0)、[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)、四(三苯基膦)钯等钯络合物，或碘化亚铜、溴化亚铜、氰化亚铜等一价铜试剂，也可以组合使用(2-联苯基)二叔丁基膦或(2-联苯基)二环己基膦、四甲基乙二胺、N，N’-二甲基乙二胺、甘氨酸、N，N-二甲基甘氨酸、N-甲基甘氨酸等配体。溶剂没有特别限定，例如可以单独或组合使用四氢呋喃、甲苯、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、水等。碱没有特别限定，例如可以使用氢化锂、氢化钠、氢化钾等氢化碱金属类，金属锂、金属钠、金属钾等碱金属类，氢氧化 锂、氢氧化钠、氢氧化钾等氢氧化碱金属类，碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等碳酸碱金属类，二异丙基氨基锂、二异丙基氨基钠、二异丙基氨基钾、六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠、六甲基二硅基胺基钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂等。反应条件为在0～180℃，优选80～150℃下，反应1分钟～5天，优选1小时～3天，可以得到目的产物。 
2-2 R9为低级烷氧基、低级烷硫基低级烷氧基、低级烷氧基低级烷氧基、或低级二烷基氨基低级烷氧基的2-氨基嘧啶衍生物(IV”)的制备方法-1 
如下述反应路径图7所记载的那样，通过5-溴-2-氯嘧啶(XXVIII)与可以脱保护的官能团R18取代的通式(XXIX)表示的胺的反应，可以得到通式(XXX)表示的氨基嘧啶化合物。通过该得到的通式(XXX)表示的氨基嘧啶化合物与通式(XXXI)表示的低级烷基醇、低级烷硫基低级烷基醇、低级烷氧基低级烷基醇、或低级二烷基氨基低级烷基醇的反应，得到通式(XXXII)表示的醚化合物，进行通式(XXXII)表示的醚化合物的R18的脱保护，可以得到通式(IV”)表示的、R9为低级烷氧基、低级烷硫基低级烷氧基、低级烷氧基低级烷氧基、或低级二烷基氨基低级烷氧基的2-氨基嘧啶衍生物。 
如果用化学反应式表示该反应路径的话，如下所示。 
反应路径图7 
[化37] 
Figure G2008800158234D00381
(式中，R18表示保护基，R19表示低级烷基、低级烷硫基低级烷基、低级烷氧基低级烷基或低级二烷基氨基低级烷基。) 
5-溴-2-氯嘧啶(XXVIII)与胺(XXIX)的反应可以通过在溶剂中或没有溶剂的条件下使之反应得到目的产物。这时，也可以进行微波照射。溶剂没有特别限定，例如可以单独或组合使用四氢呋喃、甲苯、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、水等。反应条件根据使用的通式(XXIX)表示的胺的种类有所不同，一般在-20～180℃，优选0～150℃下，使之反应1分钟～24小时，优选5分钟～10小时，可以得到目的产物。 
得到的氨基嘧啶化合物(XXX)与醇(XXXI)的反应可以适用在溶剂中或没有溶剂，在碱存在或不存在的条件下，在金属催化剂存在下进行的芳基卤与醇类的反应方法。该反应例如可以通过在金属催化剂存在的条件下使两种化合物在溶剂中反应得到目的产物醚化合物(XXXII)。这时，也可以进行微波照射。作为金属催化剂，例如可以单独使用三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、三(二亚苄基丙酮)(氯仿)二钯(0)、[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)、四(三苯基膦)钯等钯络合物，或碘化亚铜、溴化亚铜、氰化亚铜等一价铜试剂，也可以组合使用(2-联苯基)二叔丁基膦或(2-联苯基)二环己基膦、四甲基乙二胺、N，N’-二甲基乙二胺、甘氨酸、N，N-二甲基甘氨酸、N-甲基甘氨酸等配体。溶剂没有特别限定，例如可以单独或组合使用四氢呋喃、甲苯、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、水等。碱没有特别限定，例如可以使用氢化锂、氢化钠、氢化钾等氢化碱金属类，金属锂、金属钠、金属钾等碱金属类，氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等氢氧化碱金属类，碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等碳酸碱金属类，二异丙基氨基锂、二异丙基氨基钠、二异丙基氨基钾、六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠、六甲基二硅基胺基钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂等。反应条件为0～180℃，优选80～150℃下，使之反应1分钟～5天，优选1小时～3天，可以得到目的产物。 
按照上述方法得到的醚化合物(XXXII)的保护基R18的脱保护没有特别限定，作为该保护基的脱保护条件，可以参考一般采用的方法(Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition，John Wiley& Sons，Inc.)进行。 
2-3 R9为低级烷氧基、低级烷硫基低级烷氧基、低级烷氧基低级烷氧基、或低级二烷基氨基低级烷氧基的2-氨基嘧啶化合物(IV”)的制备方法-2 
如下述反应路径图8所记载的那样，使通式(XXXIII)表示的缩醛衍生物进行Vilsmeier反应，可以得到通式(XXXIV)表示的氨基丙烯醛衍生物。通式(XXXIII)中的R20和R21是低级烷基或一般作为羟基的保护基使用的保护基，没有特别限定，可以相同或不同，优选甲基、乙基、丙基、苯甲基、对甲氧基苯甲基、2，4，6-三甲基苯甲基等。通式(XXXIV)中的R22和R23分别相同或不同，表示低级烷基或可以具有取代基的芳基烷基，或者也可以连在一起与相邻的氮原子形成含氮饱和杂环，没有特别限定，可以相同或不同，优选为甲基、乙基、丙基、苯甲基、对甲氧基苯甲基、2，4，6-三甲基苯甲基等，作为连在一起与相邻的氮原子形成的含氮饱和杂环，优选哌啶、吡咯烷、吗啉等。通过该得到的通式(XXXIV)表示的氨基丙烯醛衍生物与胍盐(XXXV)的反应，可以得到通式(XXXVI)表示的氨基嘧啶衍生物。通式(XXXV)中的HA表示与胍形成盐的酸。其中使用的形成胍盐的酸没有特别限定，优选盐酸、硫酸、硝酸、碳酸、乙酸、氢溴酸、氢碘酸等。将氨基嘧啶衍生物(XXXVI)的氨基用保护基R24保护，得到通式(XXXVII)表示的化合物。通式(XXXVII)中的保护基R24是一般作为氨基的保护基使用的保护基，没有特别限定，优选甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、己酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、环己基羰基、苯甲氧基羰基、2，2，2-三氯乙基羰基、叔丁氧基羰基、4-甲氧基苯甲基、苯甲基、3，4-二甲氧基苯甲基、2，4，6-三甲基苯甲基、三氟甲磺酰基等。通过该得到的通式(XXXVII)表示的化合物的R20的脱保护，可以得到通式(XXXVIII)表示的羟基嘧啶衍生物。通过该羟基嘧啶衍生物(XXXVIII)与通式(XXXI)表示的低级烷基醇、低级烷硫基低级烷基醇、低级烷氧基低级烷基醇、或低级二烷基氨基低级烷基醇的光延反应，或者与具有离去基团W7的化合物(XXXIX)的反应，得到通式(XXXX)表示的醚化合物，进行通式(XXXX)表示的醚化合物的R24的脱保护，可以得到通式(IV”)表示的、R9为低级烷氧基、低级烷硫基低级烷氧基、低级烷氧基低级烷氧基、或低级二烷基氨基低级烷氧基的2-氨基嘧啶衍生 物。 
如果用化学反应式表示该反应路径的话，如下所示。 
反应路径图8 
[化38] 
Figure G2008800158234D00411
(式中，R19表示低级烷基、低级烷硫基低级烷基、低级烷氧基低级烷基、或低级二烷基氨基低级烷基，R20和R21表示低级烷基或保护基，R22和R23分别相同或不同，表示低级烷基或可以具有取代基的芳基低级烷基，或者表示连在一起与相邻的氮原子形成的含氮饱和杂环，R24表示保护基，W7表示卤素原子、烷基磺酰氧基、卤代烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基，HA表示与胍形成盐的酸。) 
缩醛衍生物(XXXIII)的Vilsmeier反应可以通过在溶剂中或没有溶剂的条件下使之与Vilsmeier试剂反应得到目的产物。Vilsmeier试剂没有特别限定，作为使用的甲酰胺，例如可以使用N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N-甲酰基哌嗪、N-甲酰基吡咯烷、N-甲酰基吗啉等，作为使用的磷试剂，例如可以使用氧氯化磷、氧溴化磷等氧卤化磷，或五氯化磷、五溴化磷等卤化磷。溶剂没有特别限定，例如可以单独或组合使用四氢呋喃、甲苯、苯、二氧六环、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等。反应条件根据使用的通式(XXXIII)表示的缩醛衍生物有所不同，一般在-20～150℃，优选0～100℃下，使之反应5分钟～1周，优选30分钟～100小时，可以得到目的产物。 
得到的氨基丙烯醛衍生物(XXXIV)与胍盐(XXXV)的反应可以通过在溶剂中，在碱存在下使之反应，得到目的产物氨基嘧啶衍生物(XXXVI)。碱没有特别限定，可以使用氢化锂、氢化钠、氢化钾等氢化碱金属类，金属锂、金属钠、金属钾等碱金属类，氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等氢氧化碱金属类，碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等碳酸碱金属类，二异丙基氨基锂、二异丙基氨基钠、二异丙基氨基钾、六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠、六甲基二硅基胺基钾、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂等。溶剂没有特别限定，可以单独或组合使用甲醇、乙醇、异丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、四氢呋喃、甲苯、苯、二氧六环、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、硝基甲烷、水等。反应条件根据使用的氨基丙烯醛衍生物(XXXIV)有所不同，一般在-20～150℃，优选0～100℃下，使之反应30分钟～1周，优选30分钟～5天，可以得到目的产物。 
在氨基嘧啶衍生物(XXXVI)的氨基上引入保护基R24时，作为该保护基的保护条件，可以参考一般使用的方法(Protective Groups inOrganic Synthesis Third Edition，John Wiley&Sons，Inc.)进行。 
通式(XXXVII)表示的化合物的R20的脱保护没有特别限定，可以在溶剂中使用路易斯酸或质子酸进行。路易斯酸没有特别限定，可以使用三溴化硼、三氯化硼、氯化铝、三甲基甲硅烷基碘(trimethylsilyliodide)、三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯、乙基二氯化铝、二乙基氯化铝等。质子酸没有特别限定，可以使用氢溴酸、氢碘酸等。溶剂没有特 别限定，可以单独或组合使用甲苯、苯、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯苯、硝基苯、乙腈、硝基甲烷、乙酸等。反应条件根据使用的通式(XXXVII)表示的化合物有所不同，一般在-20～150℃，优选0～120℃下，使之反应10分钟～3天，优选10分钟～30小时，可以得到目的产物。R20为苯甲基、对甲氧基苯甲基、2，4，6-三甲基苯甲基等芳基甲基时，除上述以外可以通过加氢的方法进行脱保护。作为加氢的氢源，没有特别限定，可以使用氢、甲酸、甲酸铵、环己二烯等。加氢催化剂没有特别限定，可以使用钯碳、钯黑、铂黑、二氧化铂、兰尼镍、氢氧化钯等。溶剂没有特别限定，可以单独或组合使用甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、乙酸、水等。反应条件根据使用的通式(XXXVII)表示的化合物有所不同，一般在0～150℃，优选0～100℃下，使之反应30分钟～3天，优选30分钟～50小时，可以得到目的产物。 
通过羟基嘧啶衍生物(XXXVIII)与醇(XXXI)的光延反应，或与具有离去基团W7的化合物(XXXIX)的反应，可以得到醚化合物(XXXX)。羟基嘧啶衍生物(XXXVIII)与醇化合物(XXXI)的光延反应可以在溶剂中，使用膦试剂和偶氮类试剂或乙二甲酸试剂，或者使用鏻内鎓(phosphonium ylide)试剂进行。膦试剂没有特别限定，可以使用三烷基膦或三芳基膦，具体而言可以使用三甲基膦、三乙基膦、三丙基膦、三异丙基膦、三丁基膦、三异丁基膦、三环己基膦、三苯基膦、二苯基膦基聚苯乙烯等。偶氮类试剂没有特别限定，可以使用偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二异丙酯、1，1’-(偶氮二羰基)哌啶(ADDP)、1，1’-偶氮二(N，N’-二异丙基甲酰胺)  (TIPA)、1，6-二甲基-1，5，7-六氢-1，4，6，7-tetrazocine-2，5-二酮(DHTD)等。乙二甲酸试剂没有特别限定，可以使用马来酸二甲酯、马来酸二乙酯、富马酸二甲酯、富马酸二乙酯等。溶剂没有特别限定，可以单独或组合使用N，N’-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、丙腈、硝基甲烷、丙酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、苯、甲苯、氯苯、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等。反应条件根据使用的通式(XXXVIII)表示的羟基嘧啶衍生物有所不同，一般在0～120℃，优选0～100℃下，使之反应30分钟～3天，优选30分钟～50小时，可以得到目的产物。 
羟基嘧啶衍生物(XXXVIII)与具有离去基团W7的化合物(XXXIX) 的反应可以在溶剂中，在碱存在的条件下进行。溶剂没有特别限定，例如可以单独或组合使用N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、二氧六环、四氢呋喃、乙腈、丙腈等，碱没有特别限定，例如可以使用氢化锂、氢化钠、氢化钾等氢化碱金属类，金属锂、金属钠、金属钾等碱金属类，氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等氢氧化碱金属类，碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等碳酸碱金属类，二异丙基氨基锂、二异丙基氨基钠、二异丙基氨基钾、六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠、六甲基二硅基胺基钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂等。 
按照上述方法得到的醚化合物(XXXX)的保护基R24的脱保护没有特别限定，作为该保护基的脱保护条件，可以参考一般使用的方法(Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition，John Wiley&Sons，Inc.)进行。 
另外，上述制备方法中使用的羟基嘧啶衍生物(XXXVIII)除上述方法以外，也可以按照下述方法制备。也就是说，如下述反应路径图9所记载的那样，可以将5-羟基嘧啶-2-胺(XXXXI)的氨基和羟基用保护基R24保护，得到通式(XXXXII)表示的化合物，将氧官能团的保护基R24选择性地脱保护进行制备。通式(XXXXII)中的保护基R24是一般可以在羟基和氨基两者上引入的保护基，没有特别限定，优选甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、己酰基、三甲基乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、环己基羰基、苯甲氧基羰基、2，2，2-三氯乙基羰基、叔丁氧基羰基、4-甲氧基苯甲基、苯甲基、3，4-二甲氧基苯甲基、2，4，6-三甲基苯甲基、三氟甲磺酰基等。 
如果用化学反应式表示该反应路径的话，如下所示。 
反应路径图9 
Figure G2008800158234D00441
(式中，R24表示保护基。) 
在5-羟基嘧啶-2-胺(XXXXI)的氨基和羟基上引入保护基R24没有特别限定，作为该保护基的保护条件，可以参考一般使用的方法(Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition，John Wiley&Sons，Inc.)进行。 
按照上述方法得到的化合物(XXXXII)的氧官能团上引入的保护基R24的脱保护没有特别限定，作为该保护基的脱保护条件，可以参考一般使用的方法(Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition，John Wiley&Sons，Inc.)进行。 
3  具有离去基团W2的化合物(VI)的制备方法 
上述具有离去基团W2的化合物(VI)可以直接使用能够购得的化合物，或者按照公知的方法适当制备，例如可以按照以下方法制备，但并不限于此。 
如下述反应路径图10所记载的那样，将通式(VII)表示的酮衍生物还原，可以得到通式(XXXXV)表示的醇衍生物。另外，使通式(XXXXIV)表示的烷基金属试剂与通式(XXXXIII)表示的醛衍生物反应，也可以得到通式(XXXXV)表示的醇衍生物。通式(XXXXIV)中的金属M优选锂、钠、钾等碱金属，或者镁氯化物、镁溴化物、镁碘化物等形成Grignard试剂的镁卤化物。将通式(XXXXV)表示的醇衍生物的醇部分转变成离去基团W2，可以得到通式(VI)表示的具有离去基团W2的化合物。 
如果用化学反应式表示该反应路径的话，如下所示。 
反应路径图10 
[化40] 
(式中，R1、R2、R3、R4、R5和R6表示与上述通式(I)中的基团相同的基团，W2表示卤素原子、烷基磺酰氧基、卤代烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基。) 
酮衍生物(VII)的还原反应可以在溶剂中使用还原试剂进行。溶剂没有特别限定，例如可以单独或组合使用1，2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯、苯、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、丙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸、三氟乙酸等。还原试剂没有特别限定，例如可以使用三乙酰氧基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化四甲基铵、氰基硼氢化钠、硼氢化钠、硼氢化锂、三甲氧基硼氢化钠、三乙基硼氢化锂等硼氢化试剂，氢化铝锂、二异丙基氢化铝、二(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠等氢化铝试剂。 
醛衍生物(XXXXIII)与通式(XXXXIV)表示的烷基金属试剂的反应可以通过在无水溶剂中使两种化合物反应进行。溶剂没有特别限定，例如可以单独或组合使用四氢呋喃、甲苯、二氧六环、己烷等。反应条件根据使用的原料有所不同，一般在-100～100℃，优选-78～50℃下，使之反应5分钟～72小时，优选10分钟～24小时，可以得到目的产物醇化合物(XXXXV)。 
由醇化合物(XXXXV)合成具有离去基团W2的化合物(VI)的反 应可以如下所述根据离去基团W2的种类选择。 
具有离去基团W2的化合物(VI)的W2为磺酰氧基时，化合物(VI)可以通过在溶剂中，在碱存在或不存在的条件下，使醇化合物(XXXXV)与磺酸酯化剂反应得到。磺酸酯化剂没有特别限定，例如可以使用甲磺酰氯、甲磺酸酐、乙磺酰氯、苯甲基磺酰氯、烯丙基磺酰氯、三氟甲磺酰氯、三氟甲磺酸酐、氯甲磺酰氯、苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯、邻硝基苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯。溶剂没有特别限定，例如可以单独或组合使用1，2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯、苯、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、丙腈、N，N-二甲基甲酰胺等。碱没有特别限定，例如可以使用吡啶、DMAP、三甲吡啶、二甲基吡啶、DBU、DBN、DABCO、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、N，N-二异丙基戊胺、三甲胺等有机碱，氢化锂、氢化钠、氢化钾等氢化碱金属类，氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等氢氧化碱金属类，碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等碳酸碱金属类，碳酸氢钠、碳酸氢钾等碳酸氢盐等。 
具有离去基团W2的化合物(VI)的W2为卤素原子时，化合物(VI)可以通过在溶剂中或没有溶剂，在碱存在或不存在的条件下，使醇化合物(XXXXV)与卤化剂反应得到。卤化剂没有特别限定，可以例举氧氯化磷、五氯化磷、二氯化三苯基膦、二溴化三苯基膦、三苯基亚磷酸二氯、三苯基亚磷酸二溴、三溴化磷、亚硫酰氯、三苯基膦和四氯化碳、三苯基膦和四溴化碳、甲磺酰氯和DMAP等氯化剂或溴化剂。例如可以单独或组合使用1，2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、乙醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯、苯、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、丙腈等。碱没有特别限定，例如可以使用吡啶、DMAP、三甲吡啶、二甲基吡啶、DBU、DBN、DABCO、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、N，N-二异丙基戊胺、三甲胺等有机碱，碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等碳酸碱金属类，碳酸氢钠、碳酸氢钾等碳酸氢盐等。 
R9为低级烷基亚磺酰基低级烷氧基、或低级烷基磺酰基低级烷氧基的通式(I)表示的化合物或其盐或者它们的溶剂合物的制备方法 
R9为低级烷基亚磺酰基低级烷氧基或低级烷基磺酰基低级烷氧基的通式(I)表示的化合物除上述方法以外，也可以按照以下的反应步骤制备。也就是说，可以通过将使用R9为低级烷硫基低级烷氧基的2-氨基嘧啶衍生物(IV”)制备的R9为低级烷硫基低级烷氧基的通式(I) 表示的化合物的硫原子氧化得到。 
氧化方法可以适用将硫原子转变成亚磺酰基或磺酰基的常规方法，例如可以采用使用催化剂量的钨酸钠、二氯二氧化钼或五氯化钽通过过氧化氢水溶液进行的氧化反应，或者使用过碘酸钠、过碘酸钾、间氯过苯甲酸(mCPBA)、PCC、PDC、N-氯琥珀酰亚胺(NCS)、N-溴琥珀酰亚胺(NBS)、N-碘琥珀酰亚胺(NIS)、碘、溴等。溶剂没有特别限定，例如可以单独或组合使用水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、N，N-二甲基甲酰胺、乙酸等。 
另外，R9为低级烷基磺酰基低级烷氧基的通式(I)表示的化合物也可以由按照上述方法得到的R9为低级烷基亚磺酰基低级烷氧基的通式(I)表示的化合物，采用同样的氧化反应条件制备。 
上述各反应得到的中间体和目的产物可以根据需要通过有机合成化学常用的精制方法，例如过滤、萃取、洗涤、干燥、浓缩、重结晶、各种色谱法等进行分离、精制。另外，中间体也可以不特别进行精制供于下一步反应。 
而且，各种异构体可以采用利用异构体间的物理化学性质差异的常规方法分离。例如，消旋混合物可以通过与酒石酸等一般的光学活性酸形成非对映异构体盐进行光学拆分的方法，或者采用光学活性柱色谱法的方法等一般的消旋拆分法，获得光学纯的异构体。另外，非对映异构体混合物例如可以通过分别结晶或各种色谱法等拆分。另外，光学活性的化合物也可以使用适当的光学活性原料进行制备。 
得到的化合物(I)可以按照常规的方法形成酸加成盐。另外，也可以形成反应溶剂、重结晶溶剂等溶剂的溶剂合物或水合物。 
作为含有本发明的化合物或其盐或者它们的溶剂合物作为有效成分的药物的给药方式，可以例举通过片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、糖浆剂等的口服给药，或者通过静脉注射剂、肌肉注射剂、栓剂、吸入剂、经皮吸收剂、滴眼剂、滴鼻剂等的非口服给药。另外，配制上述各种剂型的药物制剂时，可以单独使用该有效成分，或者与其他可药用载体，即赋形剂、粘结剂、增量剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂、分散剂、缓冲剂、保存剂、矫味剂、香料、包膜剂、稀释剂等适当组合，作为药物组合物配制。 
本发明的药物联用组合物中使用的HMG-CoA还原酶抑制药是抑制通过HMG-CoA还原酶催化将羟甲基戊二酰基-辅酶A生物学转变成甲羟戊酸的化合物，可以例举洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、匹伐他汀、阿伐他汀、罗伐他汀等。 
本发明的药物、CETP抑制剂、HDL升高剂的给药量根据患者的体重、年龄、性别、症状等有所不同，通常成人的情况下，作为通式(I)表示的化合物，可以1日0.1～500mg、特别是1～300mg，一次或分数次口服给药或非口服给药。 
实施例 
以下，结合实施例进一步说明本发明，但本发明并不限于这些实施例。另外，下述实施例中使用的缩略符号表示下述含义。 
s：单峰(singlet) 
d：双峰(doublet) 
t：三重峰(triplet) 
q：四重峰(quartet) 
m：多重峰(multiplet) 
br：宽峰(broad) 
J：偶联常数(coupling constant) 
Hz：赫兹(Hertz) 
CDCl3：重氯仿 
d6-DMSO：重二甲基亚砜 
1H-NMR：质子核磁共振 
IR：红外吸收光谱 
实施例1 
N-{1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({3-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺的制备： 
步骤1：5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺的制备 
按照下述a)记载的方法，制备5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺。另外，还按照下述b)记载的方法制备。这时，下述b)记载的方法中 的制备中间体N-(5-羟基嘧啶-2-基)己酰胺除b)记载的方法外，还按照下述c)、d)记载的方法制备。 
a)5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺的制备-1 
在120℃下将5-溴-2-氯嘧啶(300mg，1.55mmol)加热溶解于4-甲氧基苯甲胺(2.1g，15.4mmol)中，在相同温度下搅拌2小时。将反应液直接用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝30∶1→5∶1)精制，得到无色非晶质固体的5-溴-N-(4-甲氧基苯甲基)嘧啶-2-胺(445.4mg，98％)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：3.80(3H，s)，4.52(2H，d，J＝5.4Hz)，5.45(1H，br)，6.87(2H，d，J＝8.4Hz)，7.24(2H，d，J＝8.4Hz)，8.28(2H，s). 
将5-溴-N-(4-甲氧基苯甲基)嘧啶-2-胺(300mg，1.02mmol)悬浊于甲苯(20mL)中，加入碘化亚铜(200mg，1.05mmol)、2-甲硫基乙醇(1.06g，11.5mmol)、N，N’-二甲基乙二胺(0.83g，9.42mmol)、和碳酸铯(400mg，1.22mmol)，在氩气环境中在110℃下搅拌66小时。将反应液用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯)分离后，用硅胶分离薄层色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制，得到无色非晶质固体的N-(4-甲氧基苯甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺(172.4mg)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：2.20(3H，s)，2.85(2H，t，J＝6.8Hz)，3.80(3H，s)，4.10(2H，t，J＝6.8Hz)，4.51(2H，d，J＝5.9Hz)，5.31(1H，br)，6.86(2H，d，J＝8.6Hz)，7.28(2H，d，J＝8.6Hz)，8.05(2H，s). 
将N-(4-甲氧基苯甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺(172.4mg)在室温下溶解于三氟乙酸(3mL)中，在60℃下搅拌2.5小时。减压浓缩反应液，将得到的残渣用硅胶分离薄层色谱法(氯仿∶甲醇＝15∶1)精制，得到无色非晶质固体的5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺(34mg，2步18％)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：2.21(3H，s)，2.85(2H，t，J＝6.6Hz)，4.13(2H，t，J＝6.6Hz)，4.93(2H，br)，8.06(2H，s). 
b)5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺的制备-2 
将5-甲氧基嘧啶-2-胺(12.3g，98.3mmol)溶解于吡啶(123mL)中，在冰浴中加入己酰氯(14.5g，108mmol)，在室温下搅拌30分钟。在反应液中在0℃下加入1M甘氨酸水溶液(98.3mL)，搅拌1小时后，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，将得到的残渣与甲苯共沸。将得到的残渣用氯仿-己烷重结晶，得到 无色固体的N-(5-甲氧基嘧啶-2-基)己酰胺(18.4g，84％)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：0.91(3H，t，J＝7.1Hz)，1.30-1.40(4H，m)，1.70-1.78(2H，m)，2.50-2.70(2H，m)，3.89(3H，s)，8.10(1H，br)，8.28(2H，s). 
将N-(5-甲氧基嘧啶-2-基)己酰胺(17.26g，77mmol)悬浊于1，2-二氯乙烷(170mL)中，加入三溴化硼(20.5mL，216mmol)，加热回流30分钟。将反应液在冰冷条件下用甲醇(170mL)失活，减压浓缩，在得到的残渣中在冰冷条件下加入饱和氨甲醇(85mL)使之均一。减压浓缩，在得到的残渣中加入水，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶丙酮＝2∶1)分离精制，得到淡黄色固体的N-(5-羟基嘧啶-2-基)己酰胺(9.36g，59％)。 
1H-NMR(d6-DMSO)δ：0.86(3H，t，J＝7.3Hz)，1.24-1.31(4H，m)，1.51-1.58(2H，m)，2.35(2H，t，J＝7.3Hz)，8.20(2H，s)，10.09(1H，br s)，10.21(1H，s). 
将N-(5-羟基嘧啶-2-基)己酰胺(8.18g，39mmol)和三苯基膦(20.5g，78mmol)混合，減压干燥后，用氩气环境置换。将其加热溶解于无水N，N-二甲基甲酰胺(80mL)中，冷却至室温后，加入2-甲硫基乙醇(5.4g，58.6mmol)。在冰浴中加入DEAD(2.2M甲苯溶液，26.6mL，58.6mmol)，在室温下搅拌2小时。在反应液中加入水(300mL)，搅拌15分钟后，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，将得到的残渣溶解于饱和氨甲醇(60mL)中，在室温下放置1小时。减压浓缩反应液，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1→己烷∶丙酮＝2∶1)精制，将浓缩残渣在过热条件下溶解于氯仿。用冰冷却，除去得到的晶体，减压浓缩滤液。将残渣用氯仿-己烷重结晶，得到淡茶褐色固体的N-{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}己酰胺(6.8g，61％)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：0.91(3H，t，J＝7.1Hz)，1.26-1.41(4H，m)，1.70-1.78(2H，m)，2.22(3H，s)，2.52-2.68(2H，m)，2.90(2H，t，J＝6.6Hz)，4.22(2H，t，J＝6.6Hz)，8.21(1H，br)，8.30(2H，s). 
将N-{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}己酰胺(6.8g，24mmol)悬浊于甲醇(68mL)中，加入甲醇钠(1M甲醇溶液，120mL，120 mmol)，用60℃油浴溶解，在相同温度下搅拌2小时。减压浓缩反应液，用氯仿-水萃取得到的残渣，用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将得到的残渣用乙醚-己烷洗涤，过滤收集，得到淡黄色固体的5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺(2.93g，59％)。 
c)N-(5-羟基嘧啶-2-基)己酰胺的制备-2 
将5-羟基嘧啶-2-胺(40g，360mmol)溶解于吡啶(200mL)中，加入己酰氯(121g，899mmol)，在室温下搅拌0.5小时。在反应液中加入甲醇(100mL)，减压浓缩，将得到的残渣用水稀释，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，将得到的残渣溶解于甲醇(200mL)中，在冰冷搅拌的条件下，加入饱和氨-甲醇溶液(250mL)，在室温下搅拌过夜。减压浓缩反应液，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶丙酮＝2∶1)精制，得到无色固体的N-(5-羟基嘧啶-2-基)己酰胺(39.5g，52％)。 
d)N-(5-羟基嘧啶-2-基)己酰胺的制备-3 
在冰冷条件下搅拌[(2，2-二乙氧基乙氧基)甲基]苯(8.30g，37.0mmol)的同时用15分钟加入五氯化磷(8.09g，38.8mmol)。在相同温度下搅拌15分钟后，用75℃油浴加热搅拌75分钟。在室温下搅拌20分钟，冷却后，在相同温度下加入无水N，N-二甲基甲酰胺(8.6mL，111mmol)，在室温下搅拌3天。在冰浴中加入8M氢氧化钠水溶液达到pH 8以上后，用水稀释，用乙醚萃取。依次用水和饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶丙酮＝4∶1→2∶1)精制，得到褐色油状的2-(苯甲氧基)-3-(二甲基氨基)丙烯醛(4.05g，53％)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：3.04(6H，s)，4.96(2H，s)，6.17(1H，s)，7.28-7.43(5H，m)，8.64(1H，s). 
将2-(苯甲氧基)-3-(二甲基氨基)丙烯醛(10.95g，53.3mmol)溶解于N-甲基吡咯烷酮(85mL)中，加入胍盐酸盐(15.3g，160mmol)后，在冰浴中进行搅拌的同时加入氢化钠(50％in oil，15.3g，320mmol)，用80℃油浴搅拌1小时。在冰浴条件下加入水，分解过剩的氢化钠后，用乙醚-水萃取，依次用水和饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。用硅胶柱色谱法(己烷∶丙酮＝10∶1→4∶1→2∶1→1∶1)精制得到的残渣，将浓缩残渣用乙醚-己烷洗 涤过滤收集，得到淡黄色固体的5-(苯甲氧基)嘧啶-2-胺(6.99g，65％)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：4.76(2H，br s)，5.03(2H，s)，7.28-7.43(5H，m)，8.08(2H，s). 
在5-(苯甲氧基)嘧啶-2-胺(60.0g，0.30mmol)的二氯甲烷(400mL)溶液中加入吡啶(30mL，0.37mmol)，在冰浴中进行搅拌的同时滴加己酰氯(46g，0.34mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液，在相同温度下搅拌1小时。加入1M盐酸(500mL)，用氯仿萃取，依次用水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将得到的残渣用氯仿-己烷重结晶，得到无色针状晶体的N-[5-(苯甲氧基)嘧啶-2-基]己酰胺(87.1g，98％)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：0.90(3H，t，J＝6.9Hz)，1.34-1.39(4H，m)，1.69-1.75(2H，m)，2.55-2.61(2H，m)，5.12(2H，s)，7.34-7.44(5H，m)，7.96(1H，br)，8.32(2H，s). 
将N-[5-(苯甲氧基)嘧啶-2-基]己酰胺(87.1g，0.29mmol)溶解于甲醇(2.4L)中，加入10％钯碳(20g)，在氢气环境中，在室温下搅拌3小时。过滤反应液，减压浓缩滤液，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝30∶1)精制，得到淡黄色固体的N-(5-羟基嘧啶-2-基)己酰胺(28.0g，46％)。 
步骤2：1-溴-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙烷的制备 
在3，5-二(三氟甲基)苯乙酮(2.00g，7.81mmol)的甲醇溶液(20mL)中，在冰浴中进行搅拌的同时加入硼氢化钠(591mg，15.6mmol)，在相同温度下搅拌30分钟。在冰浴中向反应液加入1M盐酸(pH＜7)后，减压浓缩反应液，在得到的残渣中加入水(20mL)，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，得到无色固体的1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙醇(2.00g，99％)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.55(3H，d，J＝6.6Hz)，2.00(1H，br s)，5.05(1H，q，J＝6.6Hz)，7.79(1H，s)，7.85(2H，s). 
在1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙醇(500mg，1.94mmol)的甲苯(5mL)溶液中加入三溴化磷(550.0mg，2.03mmol)，在室温下搅拌过夜。将反应液用水稀释，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)精制，得到无色油状物的1-溴-1-[3，5-二(三氟甲基) 苯基]乙烷(257.9mg，41％)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：2.08(3H，d，J＝7.1Hz)，5.21(1H，q，J＝7.1Hz)，7.81(1H，s)，7.87(2H，s). 
步骤3：3-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-6-甲氧基吡啶甲醛(picolinaldehyde)的制备 
在按照Organic&Biomolecular Chemistry 1(16)2865-2876(2003)记载的方法合成的(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)甲醇(10.6g，48.6mmol)的二氯甲烷(150mL)溶液中，在冰冷条件下，依次滴加N，N-二异丙基乙胺(31.4g，243mmol)和氯甲基甲基醚(13.3g，165mmol)。升温至室温，搅拌16小时后，加入甲醇(30mL)搅拌30分钟。减压浓缩反应液，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝30∶1→20∶1)精制，得到淡黄色油状物的3-溴-6-甲氧基-2-[(甲氧基甲氧基)甲基]吡啶(12.1g，95％)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：3.46(3H，s)，3.93(3H，s)，4.73(2H，s)，4.81(2H，s)，6.59(1H，d，J＝8.7Hz)，7.68(1H，d，J＝8.7Hz). 
将3-溴-6-甲氧基-2-[(甲氧基甲氧基)甲基]吡啶(1.50g，5.72mmol)、三(二亚苄基丙酮)(氯仿)二钯(0)(592mg，0.572mmol)、(2-联苯基)二叔丁基膦(680mg，2.28mmol)、叔丁醇钠(1.65g，17.2mmol)和乙胺(2.0M四氢呋喃溶液，15mL，30mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液在微波照射条件(500W)下用3分钟升温至135℃。冷却反应液后，硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤。减压浓缩反应液，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝8∶1)精制，得到黄色油状物的N-乙基-6-甲氧基-2-[(甲氧基甲氧基)甲基]吡啶-3-胺(954mg，74％)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.27(3H，t，J＝7.1Hz)，3.12(2H，q，J＝7.1Hz)，3.43(3H，s)，3.86(3H，s)，4.23(1H br s)，4.68(2H，s)，4.71(2H，s)，6.64(1H，d，J＝8.8Hz)，7.03(1H，d，J ＝8.8Hz). 
在N-乙基-6-甲氧基-2-[(甲氧基甲氧基)甲基]吡啶-3-胺(7.20g，31.8mmol)和环戊烷甲醛(3.75g，38.2mmol)的1，2-二氯乙烷(240mL)溶液中，加入三乙酰氧基硼氢化钠(8.75g，41.3mmol)，在室温下搅拌12小时。在反应液中加入水，用氯仿萃取。合并有机层，用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝8∶1)精制，得到淡黄色油状物的N-(环戊基 甲基)-N-乙基-6-甲氧基-2-[(甲氧基甲氧基)甲基]吡啶-3-胺(8.39g，86％)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：0.94(3H，t，J＝7.1Hz)，1.05-1.23(2H，m)，1.34-1.70(6H，m)，1.82(1H，m)，2.78(2H，d，J＝7.5Hz)，2.90(2H，q，J＝7.1Hz)，3.47(3H，s)，3.93(3H，s)，4.76(2H，s)，4.85(2H，s)，6.67(1H，d，J＝8.8Hz)，7.46(1H，d，J＝8.8Hz). 
在N-(环戊基甲基)-N-乙基-6-甲氧基-2-[(甲氧基甲氧基)甲基]吡啶-3-胺(8.39g，27.2mmol)的二氧六环(400mL)-水(100mL)混合溶液中滴加浓盐酸(20mL)，在50℃下搅拌19小时。在反应液中加入氢氧化钠水溶液调节为碱性，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝15∶1)精制，得到淡黄色油状物的{3-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲醇(6.72g，94％)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：0.96(3H，t，J＝7.1Hz)，1.05-1.23(2H，m)，1.33-1.77(6H，m)，1.87(1H，m)，2.77(2H，d，J＝7.5Hz)，2.86(2H，q，J＝7.1Hz)，3.94(3H，s)，4.79(2H，s)，5.04(1H，br s)，6.64(1H，d，J＝8.7Hz)，7.49(1H，d，J＝8.7Hz). 
在{3-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲醇(2.0g，7.57mmol)的氯仿(200mL)溶液中加入二氧化锰(20g，230mmol)，在55℃下搅拌16小时。硅藻土过滤反应液，用氯仿洗涤后，减压浓缩滤液。在得到的残渣中加入氯仿(200mL)和二氧化锰(20g，230mmol)，在55℃下搅拌6小时。硅藻土过滤反应液，用氯仿洗涤后，减压浓缩滤液，得到淡黄色油状物的3-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-6-甲氧基吡啶甲醛(1.68g，85％)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.02(3H，t，J＝7.1Hz)，1.05-1.23(2H，m)，1.36-1.73(6H，m)，1.95(1H，m)，2.99(2H，d，J＝7.6Hz)，3.13(2H，q，J＝7.1Hz)，3.99(3H，s)，6.93(1H，d，J＝9.0Hz)，7.59(1H，d，J＝9.0Hz)，10.4(1H，s). 
步骤4：N-{1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({3-[(环戊基甲基)(乙基}氨基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺的制备 
将步骤1得到的5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺(1.03g，5.55mmol) 和步骤3得到的3-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-6-甲氧基吡啶甲醛(1.60g，6.10mmol)的1，2-二氯乙烷(60mL)溶液在室温下搅拌10分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.24g，5.83mmol)，在室温下搅拌12小时。在反应液中加入水，用氯仿萃取。合并有机层，用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)精制，得到淡黄色油状物N-({3-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺(1.60g，67％)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：0.97(3H，t，J＝7.1Hz)，1.08-1.25(2H，m)，1.34-1.70(6H，m)，1.84(1H，m)，2.21(3H，s)，2.81(2H，d，J＝7.5Hz)，2.85(2H，t，J＝6.7Hz)，2.91(2H，q，J＝7.1Hz)，3.94(3H，s)，4.12(2H，t，J＝6.7Hz)，4.70(2H，d，J＝4.6Hz)，6.33(1H，t，J＝4.6Hz)，6.64(1H，d，J＝8.6Hz)，7.47(1H，d，J＝8.6Hz)，8.12(2H，s). 
将N-({3-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺(168mg，0.39mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液在冰冷条件下进行搅拌的同时，加入氢化钠(50％in oil，24mg，1.4mmol)，在50℃下搅拌30分钟。将反应液冷却至-78℃，加入步骤2得到的1-溴-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙烷(250mg，0.78mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)溶液，在升温至室温的同时搅拌12小时。在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精制，得到淡黄色油状的目的化合物N-{1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({3-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺(88.1mg，34％)。 
实施例2和实施例3 
N-{1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({3-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-5-[2-(甲基亚磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-胺和N-{1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({3-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-胺的制备： 
在实施例1得到的N-{1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({3-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺(82mg，0.12mmol)的乙腈(3mL)溶液中加入二氯二氧化钼(3.6mg，0.018mmol)和30％过氧化氢水溶液(55mg，0.49mmol)，在室温下搅拌23小时。在反应液中加入饱和亚硫酸钠水溶液，用氯仿萃取后，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将得到的残渣用硅胶分离薄层色谱法(己烷∶丙酮＝3∶2)精制，得到黄色油状物的N-{1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({3-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-5-[2-(甲基亚磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-胺(实施例2化合物：8.4mg，10％)，淡黄色油状物的N-{1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({3-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-胺(实施例3化合物：59.5mg，69％)。 
实施例4 
5-[({1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-N-(环戊基甲基)-N-乙基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-胺的制备： 
步骤1：6-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛的制备 
将6-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛(3.90g，18.6mmol)和按照国际公开第2006/073973号说明书记载的方法合成的N-(环戊基甲基)-N-乙基胺(11.70g，92.0mmol)混合，在氩气环境中在100℃下搅拌8小时。减压浓缩反应液，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1→5∶1)精制，得到黄色油状物的6-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛(9.96g，99％)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.09-1.18(2H，m)，1.21(3H，t，J＝7.1Hz)，1.46-1.60(4H，m)，1.61-1.71(2H，m)，2.30(1H，m)，2.49(3H，s)，3.45(2H，d，J＝7.3Hz)，3.52(2H，q，J＝7.1Hz)，3.93(3H，s)，8.33(1H，s)，10.01(1H，s). 
步骤2：5-[({1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲硫基) 乙氧基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-N-(环戊基甲基)-N-乙基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-胺的制备 
用6-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛代替3-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-6-甲氧基吡啶甲醛，与实施例1的步骤4同样进行反应和处理，得到淡褐色油状的目的化合物5-[({1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-N-(环戊基甲基)-N-乙基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-胺。 
实施例5 
5-[({1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-N-(环戊基甲基)-N-乙基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-胺的制备： 
用实施例4得到的5-[({1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-N-(环戊基甲基)-N-乙基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-胺代替N-{1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({3-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺，与实施例3同样进行反应和处理，得到无色油状的目的化合物5-[({1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-N-(环戊基甲基)-N-乙基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-胺。 
实施例6 
3-[({1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-N-(环戊基甲基)-N-乙基喹啉-2-胺的制备： 
使用2-氯喹啉-3-甲醛代替6-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛，与实施例4的步骤1同样进行反应和处理，得到黄色油状物的2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]喹啉-3-甲醛。 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.10-1.25(5H，m)，1.41-1.62(4H，m)，1.63-1.75(2H，m)，2.34(1H，m)，3.48(2H，d，J＝7.6Hz)，3.53(2H，q，J＝7.1Hz)，7.32(1H，ddd，J＝1.2，7.1，8.1Hz)，7.65(1H，ddd，J＝1.2，7.1，8.1Hz)，7.76(1H，dd，J＝1.2，8.1Hz)，7.79(1H，dd，J＝1.2，8.1Hz)，8.45(1H，s)， 10.15(1H，s). 
用2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]喹啉-3-甲醛代替3-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-6-甲氧基吡啶甲醛，与实施例1的步骤4同样进行反应和处理，得到黄色油状的目的化合物3-[({1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-N-(环戊基甲基)-N-乙基喹啉-2-胺。 
实施例7 
3-[({1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-N-(环戊基甲基)-N-乙基喹啉-2-胺的制备： 
使用实施例6得到的3-[({1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-N-(环戊基甲基)-N-乙基喹啉-2-胺代替N-{1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({3-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺，与实施例3同样进行反应和处理，得到淡黄色油状的目的化合物3-[({1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-N-(环戊基甲基)-N-乙基喹啉-2-胺。 
实施例8 
3-[({1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-N-(环戊基甲基)-N-乙基-6-甲氧基喹啉-2-胺的制备： 
用2-氯-6-甲氧基喹啉-3-甲醛代替6-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛，与实施例4的步骤1同样进行反应和处理，得到黄色油状物的2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-6-甲氧基喹啉-3-甲醛。 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.08-1.20(5H，m)，1.43-1.72(6H，m)，2.30(1H，m)，3.42(2H，d，J＝7.6Hz)，3.47(2H，q，J＝7.0Hz)，3.89(3H，s)，7.05(1H，s)，7.34(1H，d，J＝9.2Hz)，7.74(1H，d，J＝9.2Hz)，8.38(1H，s)，10.19(1H，s). 
用2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-6-甲氧基喹啉-3-甲醛代替3-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-6-甲氧基吡啶甲醛，与实施例1的步骤4同样进行反应和处理，得到淡黄色油状的目的化合物3-[({1-[3，5-二(三 氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-N-(环戊基甲基)-N-乙基-6-甲氧基喹啉-2-胺。 
实施例9 
3-[({1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-N-(环戊基甲基)-N-乙基-6-甲氧基喹啉-2-胺的制备： 
用实施例8得到的3-[({1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-N-(环戊基甲基)-N-乙基-6-甲氧基喹啉-2-胺代替N-{1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({3-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺，与实施例3同样进行反应和处理，得到淡黄色油状的目的化合物3-[({1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-N-(环戊基甲基)-N-乙基-6-甲氧基喹啉-2-胺。 
实施例10 
3-[({1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-N-(环戊基甲基)-N-乙基-6-三氟甲基喹啉-2-胺的制备： 
将4-三氟甲基苯胺(3.00g，18.6mmol)溶解于吡啶(1.62g，20.5mmol)中，在冰浴中进行搅拌的同时加入乙酸酐(2.38g，23.3mmol)，在室温下搅拌30分钟。减压浓缩反应液后，与甲苯共沸，将得到的残渣悬浊于己烷中，过滤收集。用己烷洗涤后，減压干燥，得到无色固体的4-三氟甲基乙酰苯胺(3.76g，99％)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：2.09(3H，s)，7.66(2H，d，J＝8.6Hz)，7.78(2H，d，J＝8.6Hz)，10.30(1H，br). 
将N，N-二甲基甲酰胺(3.38g，46.2mmol)在冰浴中进行搅拌的同时，依次加入氧氯化磷(20g，130mmol)和4-三氟甲基乙酰苯胺(3.76g，18.5mmol)，在65℃下搅拌22小时。将反应液注入到冰中，用乙酸乙酯-水萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝20∶1)精制， 得到无色固体的2-氯-6-三氟甲基喹啉-3-甲醛(33mg，0.7％)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：8.05(1H，d，J＝8.6Hz)，8.21(1H，d，J＝8.6Hz)，8.31(1H，s)，8.84(1H，s)，10.58(1H，s). 
用2-氯-6-三氟甲基喹啉-3-甲醛代替6-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛，与实施例4的步骤1同样进行反应和处理，得到黄色油状物的2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-6-三氟甲基喹啉-3-甲醛。 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.14-1.27(5H，m)，1.50-1.71(6H，m)，2.35(1H，m)，3.53(2H，d，J＝7.3Hz)，3.59(2H，q，J＝6.9Hz)，7.76-7.84(2H，m)，8.03(1H，s)，8.46(1H，s)，10.10(1H，s). 
用2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-6-三氟甲基喹啉-3-甲醛代替3-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-6-甲氧基吡啶甲醛，与实施例1的步骤4同样进行反应和处理，得到淡褐色油状的目的化合物3-[({1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-N-(环戊基甲基)-N-乙基-6-三氟甲基喹啉-2-胺。 
实施例11 
3-[({1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-N-(环戊基甲基)-N-乙基-6-三氟甲基喹啉-2-胺的制备： 
用实施例10得到的3-[({1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-N-(环戊基甲基)-N-乙基-6-三氟甲基喹啉-2-胺代替N-{1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({3-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺，与实施例3同样进行反应和处理，得到淡黄色油状的目的化合物3-[({1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-N-(环戊基甲基)-N-乙基-6-三氟甲基喹啉-2-胺。 
实施例12 
3-[({1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-N-(环戊基甲基)-N-乙基-6-甲基喹啉-2-胺的制备： 
用2-氯-6-甲基喹啉-3-甲醛代替6-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡 啶-5-甲醛，与实施例4的步骤1同样进行反应和处理，得到黄色油状物的2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-6-甲基喹啉-3-甲醛。 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.10-1.21(5H，m)，1.41-1.72(6H，m)，2.32(1H，m)，2.47(3H，s)，3.45(2H，d，J＝7.6Hz)，3.50(2H，q，J＝7.0Hz)，7.48-7.52(2H，m)，7.71(1H，d，J＝8.6Hz)，8.37(1H，s)，10.15(1H，s). 
用2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-6-甲基喹啉-3-甲醛代替3-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-6-甲氧基吡啶甲醛，与实施例1的步骤4同样进行反应和处理，得到黄色油状的目的化合物3-[({1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-N-(环戊基甲基)-N-乙基-6-甲基喹啉-2-胺。 
实施例13 
3-[({1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-N-(环戊基甲基)-N-乙基-6-甲基喹啉-2-胺的制备： 
用实施例12得到的3-[({1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-N-(环戊基甲基)-N-乙基-6-甲基喹啉-2-胺代替N-{1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({3-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺，与实施例3同样进行反应和处理，得到淡黄色油状的目的化合物3-[({1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-N-(环戊基甲基)-N-乙基-6-甲基喹啉-2-胺。 
实施例14 
N-{1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-6-甲基吡啶-3-基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺的制备： 
在2-氯-6-甲基烟酸(1.00g，5.83mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中，在冰浴条件下依次加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐(910mg，9.33mmol)、N，N-二异丙基乙胺(3.00g，23.2mmol)和DEPC(1.43g，8.77mmol)，在室温下搅拌30分钟。用水稀释反应液，用乙酸乙酯萃取。 用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制，得到无色固体的2-氯-N-甲氧基-N，6-二甲基吡啶-3-甲酰胺。 
1H-NMR(CDCl3)δ：2.58(3H，s)，3.39(3H，s)，3.49(3H，s)，7.14(1H，d，J＝7.8Hz)，7.58(1H，d，J＝7.8Hz). 
在2-氯-N-甲氧基-N，6-二甲基吡啶-3-甲酰胺(1.30g，5.83mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中在-78℃下加入二异丁基氢化铝(0.99M甲苯溶液，12mL，11.66mmol)，在相同温度下搅拌30分钟。在反应液中加入2M氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌30分钟后，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精制，得到淡黄色油状物的2-氯-6-甲基烟碱醛(nicotinaldehyde)(828mg，91％)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：2.63(3H，s)，7.25(1H，d，J＝6.9Hz)，8.13(1H，d，J＝6.9Hz)，10.40(1H，s). 
用2-氯-6-甲基烟碱醛代替6-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛，与实施例4的步骤1同样进行反应和处理，得到黄色油状物的2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-6-甲基烟碱醛。 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.07-1.21(5H，m)，1.45-1.85(6H，m)，2.11(1H，m)，2.44(3H，s)，3.44(2H，d，J＝7.3Hz)，3.50(2H，q，J＝7.1Hz)，6.65(1H，d，J＝7.8Hz)，7.86(1H，d，J＝7.8Hz)，9.94(1H，s). 
用2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-6-甲基烟碱醛代替3-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-6-甲氧基吡啶甲醛，与实施例1的步骤4同样进行反应和处理，得到淡黄色油状的目的化合物N-{1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-6-甲基吡啶-3-基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺。 
实施例15 
N-{1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-6-甲基吡啶-3-基}甲基)-5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-胺的制备： 
用实施例14得到的N-{1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-6-甲基吡啶-3-基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙 氧基]嘧啶-2-胺代替N-{1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({3-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺，与实施例3同样进行反应和处理，得到淡黄色油状的目的化合物N-{1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-6-甲基吡啶-3-基}甲基)-5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-胺。 
实施例16 
N-{1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-6-乙基吡啶-3-基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺的制备： 
步骤1：2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-6-乙基烟碱醛的制备 
将按照国际公开第1997/19078号说明书记载的方法合成的2-氯-6-乙基吡啶-3-甲腈(500mg，3.00mmol)和N-(环戊基甲基)-N-乙基胺(1.50g，11.8mmol)混合，在氩气环境中在100℃下搅拌8小时。追加N-(环戊基甲基)-N-乙基胺(0.19g，1.49mmol)，在100℃下搅拌8小时后，将反应液与甲苯共沸，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝50∶1)精制，得到淡黄色油状物的2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-6-乙基吡啶-3-甲腈(484mg，63％)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.22-1.27(8H，m)，1.49-1.81(6H，m)，2.33(1H，m)，2.65(2H，q，J＝7.6Hz)，3.64(2H，d，J＝7.3Hz)，3.77(2H，q，J＝7.0Hz)，6.42(1H，d，J＝7.8Hz)，7.57(1H，d，J＝7.8Hz). 
在2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-6-乙基吡啶-3-甲腈(484mg，1.87mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中，在-78℃下加入二异丁基氢化铝(0.99M甲苯溶液，1.99mL，1.97mmol)，在相同温度下搅拌4小时。在相同温度下追加二异丁基氢化铝(0.99M甲苯溶液，0.2mL，0.198mmol)，在相同温度下搅拌45分钟后，加入2M氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌30分钟，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝50∶1)精制，得到黄色油状物的2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-6-乙基烟碱醛(233mg，48％)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.13-1.28(8H，m)，1.48-1.78(6H，m)，2.29(1H， m)，2.71(2H，q，J＝7.6Hz)，3.45(2H，d，J＝7.3Hz)，3.51(2H，q，J＝7.0Hz)，6.65(1H，d，J＝7.8Hz)，7.88(1H，d，J＝7.8Hz)，9.94(1H，s). 
步骤2：N-{1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-6-乙基吡啶-3-基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺的制备 
用2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-6-乙基烟碱醛代替3-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-6-甲氧基吡啶甲醛，与实施例1的步骤4同样进行反应和处理，得到淡黄色油状的目的化合物N-{1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-6-乙基吡啶-3-基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺。 
实施例17 
N-{1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-6-乙基吡啶-3-基}甲基)-5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-胺的制备： 
用实施例16得到的N-{1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-6-乙基吡啶-3-基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺代替N-{1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({3-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺，与实施例3同样进行反应和处理，得到淡黄色油状的目的化合物N-{1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-6-乙基吡啶-3-基}甲基)-5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-胺。 
实施例18 
N-{1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-5，6-二甲基吡啶-3-基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺的制备： 
用按照国际公开第2006/073973号说明书记载的方法合成的2-氯-5，6-二甲基吡啶-3-甲腈代替2-氯-6-乙基吡啶-3-甲腈，与实施例16的步骤1同样进行反应和处理，得到淡黄色油状物的2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-5，6-二甲基烟碱醛。 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.09-1.29(5H，m)，1.44-1.75(6H，m)，2.25(3H，s)，2.27(1H，m)，2.41(3H，s)，3.39(2H，d，J＝7.6Hz)，3.44(2H，q，J＝7.1Hz)，7.69(1H，s)，9.99(1H，s). 
用2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-5，6-二甲基烟碱醛代替3-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-6-甲氧基吡啶甲醛，与实施例1的步骤4同样进行反应和处理，得到淡黄色油状的目的化合物N-{1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-5，6-二甲基吡啶-3-基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺。 
实施例19 
N-{1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-5，6-二甲基吡啶-3-基}甲基)-5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-胺的制备： 
用实施例18得到的N-{1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-5，6-二甲基吡啶-3-基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺代替N-{1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({3-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺，与实施例3同样进行反应和处理，得到淡黄色油状的目的化合物N-{1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-5，6-二甲基吡啶-3-基}甲基)-5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-胺。 
实施例20 
3-[({1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]丙基}{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-N-(环戊基甲基)-N-乙基喹啉-2-胺的制备： 
在3，5-二(三氟甲基)苯甲醛(300mg，1.24mmol)的无水四氢呋喃(3mL)溶液中，在冰浴条件下进行搅拌的同时，加入乙基溴化镁(1.00M无水四氢呋喃溶液，1.86mL，1.86mmol)，在相同温度下搅拌30分钟。在反应液中在冰浴条件下加入1M盐酸后(pH＜7)，用乙酸乙酯萃取反应液。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)精制，得到无色固体的1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-1-丙醇(165mg，49％)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：0.97(3H，t，J＝7.4Hz)，1.77-1.84(2H，m)，2.01(1H，d，J＝3.6Hz)，4.79(1H，m)，7.79(1H，s)，7.82(2H，s). 
用1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-1-丙醇代替1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙醇，与实施例1的步骤2同样进行反应和处理，得到淡黄色油状物的1-溴-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]丙烷。 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.05(3H，t，J＝7.3Hz)，2.14-2.34(2H，m)，4.90(1H，m)，7.80(1H，s)，7.83(2H，s). 
用1-溴-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]丙烷代替1-溴-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙烷，用2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]喹啉-3-甲醛代替3-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-6-甲氧基吡啶甲醛，与实施例1的步骤4同样进行反应和处理，得到黄色油状的目的化合物3-[({1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]丙基}{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-N-(环戊基甲基)-N-乙基喹啉-2-胺。 
实施例21 
3-[({1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]丙基}{5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-N-(环戊基甲基)-N-乙基喹啉-2-胺的制备： 
用实施例20得到的3-[({1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]丙基}{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-N-(环戊基甲基)-N-乙基喹啉-2-胺代替N-{1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({3-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺，与实施例3同样进行反应和处理，得到无色无定形的目的化合物3-[({1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]丙基}{5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-N-(环戊基甲基)-N-乙基喹啉-2-胺。 
实施例22 
3-{1-[({6-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基}甲基){5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}氨基]乙基}-5-(三氟甲基)苯甲腈的制备： 
将按照日本公开专利公报2003-221376号公报记载的方法合成的3-(羟基甲基)-5-(三氟甲基)苯甲腈(2.70g，13.4mmol)溶解于丙酮(30mL)中，加入2M-琼斯(Jones)试剂(26.8mL，53.6mmol)，搅 拌12小时。在反应液中加入水(15mL)稀释后，用乙醚萃取。合并有机层，用2M氢氧化钠水溶液反萃取后，在水层中加入1M盐酸中和，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到无色固体的3-氰基-5-(三氟甲基)苯甲酸(2.44g，85％)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：8.18(1H，s)，8.60(2H，s). 
在3-氰基-5-(三氟甲基)苯甲酸(200mg，0.93mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液中，在冰浴中进行搅拌的同时，加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐(145mg，1.49mmol)和N，N-二异丙基乙胺(470mg，3.64mmol)、DEPC(227mg，1.39mmol)，在室温下搅拌1小时。减压浓缩反应液，在得到的残渣中加入1M盐酸(0.5mL)，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精制，得到淡黄色固体的3-氰基-N-甲氧基-N-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(196mg，82％)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：3.42(3H，s)，3.56(3H，s)，8.00(1H，s)，8.22(2H，s). 
在3-氰基-N-甲氧基-N-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(196mg，0.76mmol)的无水四氢呋喃(2mL)溶液中，在冰浴中进行搅拌的同时，加入甲基溴化镁(0.96M乙醚溶液，0.95mL，0.91mmol)，在室温下搅拌15分钟。在反应液中加入1M盐酸，用乙酸乙酯萃取后，用饱和食盐水洗涤有机层。用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，得到淡黄色油状物的3-乙酰基-5-(三氟甲基)苯甲腈(167.4mg，100％)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：2.70(3H，s)，8.10(1H，s)，8.41(2H，s). 
用3-乙酰基-5-(三氟甲基)苯甲腈代替3，5-二(三氟甲基)苯乙酮，与实施例1的步骤2同样进行反应和处理，得到无色油状物的3-(1-溴乙基)-5-(三氟甲基)苯甲腈。 
1H-NMR(CDCl3)δ：2.07(3H，d，J＝7.1Hz)，5.57(1H，m)，7.90(1H，s)，7.92(2H，s). 
用3-(1-溴乙基)-5-(三氟甲基)苯甲腈代替1-溴-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙烷，用6-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛代替3-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-6-甲氧基吡啶甲醛，与实施例1的步骤4同样进行反应和处理，得到淡黄色油状的目的化合物3-{1-[({6-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-1，3-二甲基 -1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基}甲基){5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}氨基]乙基}-5-(三氟甲基)苯甲腈。 
实施例23 
3-{1-[({6-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基}甲基){5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-基}氨基]乙基}-5-(三氟甲基)苯甲腈的制备： 
用实施例22得到的3-{1-[({6-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基}甲基){5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}氨基]乙基}-5-(三氟甲基)苯甲腈代替N-{1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({3-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺，与实施例3同样进行反应和处理，得到淡黄色油状的目的化合物3-{1-[({6-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基}甲基){5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-基}氨基]乙基}-5-(三氟甲基)苯甲腈。 
实施例24 
N-{1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({3-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]吡嗪-2-基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺的制备： 
用按照国际公开第2006/073973号说明书记载的方法合成的3-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]吡嗪-2-甲醛代替3-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-6-甲氧基吡啶甲醛，与实施例1的步骤4同样进行反应和处理，得到黄色油状的目的化合物N-{1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({3-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]吡嗪-2-基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺。 
实施例25 
N-{1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({3-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]吡嗪-2-基}甲基)-5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-胺的制备： 
用实施例24得到的N-{1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({3-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]吡嗪-2-基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧 啶-2-胺代替N-{1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({3-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺，与实施例3同样进行反应和处理，得到淡黄色油状的目的化合物N-{1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({3-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]吡嗪-2-基}甲基)-5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-胺。 
上述实施例得到的化合物如表1所示。 
[表1-1] 
Figure G2008800158234D00701
Figure G2008800158234D00711
[表1-2] 
Figure G2008800158234D00721
[表1-3] 
Figure G2008800158234D00741
Figure G2008800158234D00751
[表1-4] 
Figure G2008800158234D00761
Figure G2008800158234D00771
[表1-5] 
Figure G2008800158234D00781
Figure G2008800158234D00791
[表1-6] 
Figure G2008800158234D00801
Figure G2008800158234D00811
[表1-7] 
试验例1：人血浆中CETP抑制作用的测定 
将实施例化合物、或比较化合物溶解于聚乙二醇/N-甲基-2-吡咯烷酮(vol/vol＝1/1)得到的化合物溶液加入到人血浆中，在37℃的恒温槽中温育4小时。用胆固醇酯转运蛋白活性试剂盒(Cholesteryl EsterTransfer Protein Activity kit)(Roar Biomedical，商品目录编号：RB-CETP)测定该血浆中的CETP活性。即，在96孔板上加入缓冲液95μL(10mMtris，150mM NaCl，2mM EDTA，pH 7.4)、Donor particle 2μL和Acceptor particle 2μL，加入温育结束后的人血浆1μL，在37℃的恒 温槽中温育2小时。温育结束后，用荧光读板仪(plate reader)测定荧光强度(Fluorescence intensity；FLU)(激发波长465nm、荧光波长535nm)。由下述式1求得各实施例化合物的多种浓度下的CETP活性(％ofcontrol)。 
CETP活性(％of control)＝(样品FLU-空白FLU)×100/(对照FLU-空白FLU)(式1) 
式中，所表示的含义分别如下： 
空白FLU：未添加血浆的样品的荧光强度 
对照FLU：未添加化合物溶液的血浆的荧光强度 
样品FLU：添加了化合物溶液的血浆的荧光强度。 
以100减去CETP活性值得到的值作为实施例化合物的CETP抑制率，对于各实施例化合物，由多种浓度下的CETP抑制率的值计算出抑制CETP活性50％的浓度(IC50)。结果如表2所示。另外，作为比较化合物使用专利文献10(国际公开第2006/073973号说明书)的实施例66记载的作为具有苯甲基(杂环甲基)胺结构的嘧啶化合物的下述化合物。 
[化41] 
Figure G2008800158234D00821
比较化合物1 
[表2] 
  实施例序号   IC50(μM)
  2   0.15
  3   0.15
  5   0.035
  7   0.05
  9   0.5
  11   0.08
  13   0.08
  15   0.2
  17   0.045
  19   0.03
  23   0.15
  比较化合物1   20.0
由以上试验结果可知，与专利文献10记载的在苯甲基位的碳原子上不具有低级烷基等取代基的比较化合物1相比，本发明的化合物或其盐或者它们的溶剂合物具有优良的CETP抑制作用。 
试验例2：仓鼠血中CETP抑制活性的测定(单次口服给药) 
1：供体脂蛋白(HDL3级分)的3H-胆固醇标识以及受体脂蛋白(LDL级分)的配制 
供体脂蛋白的配置通过在健康正常人血浆(50mL)中加入KBr，调节至比重(d)＝1.125，以100,000rpm、4℃、2.5小时离心分离(OptimaMax-E TLA-100.2转子：Beckman)，采集下层(HDL3级分：d＞1.125)进行。将得到的级分用PBS(10mM Na2HPO4，10mM NaH2PO4，0.15MNaCl，1mM EDTA-2Na pH7.4)透析。接着，边搅拌边加入9.25MBq 1，2-3H(N)胆固醇(NENTM：Life Science Products，USA)的95％乙醇溶液，在37℃下温育18小时。温育后，加入KBr，调节至d＝1.210，在与上述相同的条件下离心分离后，得到上层(3H标识HDL3级分：1.125＜d＜1.210)。 3H标识HDL3用PBS透析，用于CETP活性的测定。 
受体脂蛋白是将健康正常人血浆(30mL)在与上述相同的条件下离心分离后，除去上层(乳糜微粒和VLDL级分：d＜1.006)。在下层中加入KBr，调节至d＝1.063，在相同条件下离心分离，得到上层(LDL级分：1.006＜d＜1.063)。LDL级分用PBS透析，用于CETP活性的测定。 
2：CETP抑制活性的测定 
将实施例5记载的化合物或比较化合物溶解于橄榄油后，单次口服给药，给药2小时后在戊巴比妥麻醉下由腹部大静脉取血。另外，作为对照，将没有溶解化合物的橄榄油同样给药并取血(各n＝3)。 
在仓鼠血浆10μL中添加3H标识HDL35μL和LDL 20μL，用TBS溶液(10mM Tris，0.15M NaCl，pH7.4)调节至最终量600μL。在37℃下温育18小时后，添加含有0.15M MgCl2、0.3％硫酸葡聚糖的TBS溶液400μL，用VORTEX-2(Scientific Industries Inc.)搅拌(10sec×2)，在冰上放置30分钟，以8,000rpm、4℃、10分钟离心分离(MX-301：TOMY)。将得到的离心上清液(3H标识HDL3级分)300μL采集到小瓶中，加入闪烁体(Aquazol-2：Packard)3.6mL，搅拌后，用液体闪烁计数器(TRI-CARB 2700TR：Packard)测定3H放射能。由下式2求得CETP活性(％)。结果如表3所示。 
CETP活性(％)＝(空白dpm-样品dpm)×100/(空白dpm)(式2) 
式中，所表示的含义分别如下： 
空白dpm：未添加血浆的样品的3H放射能值 
样品dpm：各化合物样品、或对照样品的3H放射能值。 
[表3] 
 化合物   给药量(mg/kg)   平均CETP活性±标准偏差(％)
 对照   -   33.7±2.3
 实施例5   30   3.7±3,2
 比较化合物1   30   30.3±4.2
由以上试验結果可知，与专利文献10记载的在苯甲基位的碳原子上不具有低级烷基等取代基的比较化合物1相比，本发明的化合物或其盐或者它们的溶剂合物在生物体内也具有优良的CETP抑制活性。 
工业实用性 
本发明的化合物或其盐或者它们的溶剂合物如试验例具体公开的那样，对CETP显示强的抑制活性，而且，具有强效的血中HDL胆固醇增加作用，适合作为CETP抑制剂的有效成分以及HDL升高剂的有效成分使用。而且，鉴于CETP抑制活性、血中HDL胆固醇增加作用，适合作为药物的有效成分使用，更具体而言，适合作为用于治疗或预防高脂血症、动脉硬化症、粥样动脉硬化症、末梢血管疾病、高LDL血症、低HDL血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症、心脏血管障碍、心绞痛、缺血、心脏缺血、血栓、心肌梗塞、再灌流障碍、血管形成性再狭窄或高血压等疾病的药物的有效成分使用。 
本申请享受2007年3月13日提交的米国临时申请60/894,534的利益，其内容全部包括在本说明书中。 

Claims (19)

1.下述通式(I)表示的化合物或其盐，
[化1]
Figure FSB00000949225800011
式中，
R1、R3和R5是氢原子，
R2和R4分别相同或不同，是C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基或氰基，
R6是C1-C6烷基或卤代C1-C6烷基，
R7和R8分别相同或不同，表示C1-C6烷基或者C3-C8环烷基C1-C6烷基，
R9是卤素原子、C1-C6烷硫基C1-C6烷氧基、C1-C6烷基亚磺酰基C1-C6烷氧基或者C1-C6烷基磺酰基C1-C6烷氧基，
R10和R11分别相同或不同，是氢原子、卤素原子、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、或C1-C6烷氧基，
[化3]
Figure FSB00000949225800012
是下述基团，
[化4]
Figure FSB00000949225800021
而且，通式(I)表示各种镜像异构体或其混合物。
2.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，
R6是C1-C6烷基，
R9是C1-C6烷硫基C1-C6烷氧基、C1-C6烷基亚磺酰基C1-C6烷氧基、或C1-C6烷基磺酰基C1-C6烷氧基，
R10和R11分别相同或不同，是氢原子、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、或C1-C6烷氧基，
[化5]
是下述基团，
[化6]
Figure FSB00000949225800023
3.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，通式(I)表示的化合物是
N-{1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({3-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺、
N-{1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({3-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-5-[2-(甲基亚磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-胺、
N-{1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({3-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-胺、
5-[({1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-N-(环戊基甲基)-N-乙基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-胺、
5-[({1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-N-(环戊基甲基)-N-乙基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-胺、
3-[({1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-N-(环戊基甲基)-N-乙基喹啉-2-胺、
3-[({1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-N-(环戊基甲基)-N-乙基喹啉-2-胺、
3-[({1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-N-(环戊基甲基)-N-乙基-6-甲氧基喹啉-2-胺、
3-[({1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-N-(环戊基甲基)-N-乙基-6-甲氧基喹啉-2-胺、
3-[({1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-N-(环戊基甲基)-N-乙基-6-三氟甲基喹啉-2-胺、
3-[({1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-N-(环戊基甲基)-N-乙基-6-三氟甲基喹啉-2-胺、
3-[({1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-N-(环戊基甲基)-N-乙基-6-甲基喹啉-2-胺、
3-[({1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-N-(环戊基甲基)-N-乙基-6-甲基喹啉-2-胺、
N-{1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-6-甲基吡啶-3-基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺、
N-{1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-6-甲基吡啶-3-基}甲基)-5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-胺、
N-{1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-6-乙基吡啶-3-基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺、
N-{1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-6-乙基吡啶-3-基}甲基)-5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-胺、
N-{1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-5，6-二甲基吡啶-3-基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺、
N-{1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-5，6-二甲基吡啶-3-基}甲基)-5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-胺、
3-[({1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]丙基}{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-N-(环戊基甲基)-N-乙基喹啉-2-胺、
3-[({1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]丙基}{5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-N-(环戊基甲基)-N-乙基喹啉-2-胺、
3-{1-[({6-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基}甲基){5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}氨基]乙基}-5-(三氟甲基)苯甲腈、
3-{1-[({6-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基}甲基){5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-基}氨基]乙基}-5-(三氟甲基)苯甲腈、
N-{1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({3-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]吡嗪-2-基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺、或者
N-{1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({3-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]吡嗪-2-基}甲基)-5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-胺。
4.一种药物，其中含有权利要求1～3中任一项所述的化合物或其盐作为有效成分。
5.如权利要求4所述的药物，其是动脉硬化症、末梢血管疾病、异常脂血症、心脏血管障碍、心绞痛、缺血、血栓、心肌梗塞、再灌流障碍、血管形成性再狭窄或高血压的疾病的治疗和/或预防剂。
6.如权利要求5所述的药物，其中，异常脂血症是高脂血症。
7.如权利要求6所述的药物，其中，高脂血症是高LDL血症、低HDL血症、高胆固醇血症或高甘油三酯血症。
8.如权利要求7所述的药物，其中，高胆固醇血症是家族性高胆固醇血症。
9.如权利要求5所述的药物，其中，动脉硬化症是粥样动脉硬化症。
10.如权利要求5所述的药物，其中，缺血是心脏缺血。
11.一种CETP抑制剂，其中含有权利要求1～3中任一项所述的化合物或其盐作为有效成分。
12.一种HDL升高剂，其中含有权利要求1～3中任一项所述的化合物或其盐作为有效成分。
13.一种药物组合物，其中含有权利要求1～3中任一项所述的化合物或其盐以及可药用载体。
14.权利要求1～3中任一项所述的化合物或其盐在制备用于治疗和/或预防动脉硬化症、末梢血管疾病、异常脂血症、心脏血管障碍、心绞痛、缺血、血栓、心肌梗塞、再灌流障碍、血管形成性再狭窄或高血压的药物中的用途。
15.如权利要求14所述的用途，其中，异常脂血症是高脂血症。
16.如权利要求15所述的用途，其中，高脂血症是高LDL血症、低HDL血症、高胆固醇血症或高甘油三酯血症。
17.如权利要求16所述的用途，其中，高胆固醇血症是家族性高胆固醇血症。
18.如权利要求14所述的用途，其中，动脉硬化症是粥样动脉硬化症。
19.如权利要求14所述的用途，其中，缺血是心脏缺血。
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