JP4460830B2 - インドール誘導体 - Google Patents
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Description
a = 0、1または2であり;
b = 0または1であり;
XはC(O)NRまたはNRC(O)であり;
RはHまたはC1-4アルキルであり;
R0、R1、R2およびR3は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、C1-6アルキル、S-C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、OCF3、OCH2CF3、O-シクロプロピル、OCH2-シクロプロピル、NH2、NHC1-6アルキル、N(C1-6アルキル)2、NO2、OH、CH2OC1-6アルキル、CH2OH、アリールC1-6アルキレンオキシ、C1-6アルキル-SO2NH-C1-4アルキレン、アリールまたはヘテロアリールから選択され;
R4は、H、C1-6アルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択され;
各R5は、独立してH、CH3またはFから選択され;
R6は、SO3H、SO2NH2、CH2CO2H、SO2NHCOR、CONHSO2R、P(O)(OH)2、ヘテロアリールまたはC(O)Zから選択され、この場合ZはOHまたはNR9 2であり、この場合各R9は、独立してH、C1-6アルキルまたはSO2(CH2)cアリールから選択され、この場合c = 0または1であり;
R7は、H、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、NO2、CH=CHCO2C1-6アルキル、NHCOC1-6アルキル、C1-2ペルフルオロアルキル、OHまたはCO2R10から選択され、この場合R10はHまたはC1-6アルキルから選択され;
R8はHであるか、またはR7がC1-6アルキル、C1-6アルコキシまたはハロゲンである場合、R8はC1-6アルキル、C1-6アルコキシまたはハロゲンでもよく;または
R7、R8およびこれらが結合するベンゼン環が一緒になってヘテロアリール基と縮合するベンゼン環またはナフチル基を形成するか;または
R7およびR8は、一緒になってビシナルOC(CH3)2O基を形成する]
で表される化合物またはその塩もしくは溶媒和物またはその生理的に機能する誘導体を提供する。
a = 1であり;
b = 0であり;
X = CONRであり;
RはHであり;
R0はHであり;
R1はHであり;
R2はHであり;
R3はHであり;
R4はH、MeまたはPhから選択され;
R5はHであり;
R6はフェニル環の2位の位置にあるCO2Hであり、これらの位置は上述の式(I)で番号をつけた通りであり;
R7はフェニル環の4位、5位または6位の位置にあり、これらの位置は上述の式(I)で番号をつけた通りであり、かつH、C1-6アルキル、ハロゲン、NO2、CH=CHCO2C1-6アルキル、C1-2ペルフルオロアルキルまたはOHから選択され;
R8はR7がハロゲンである場合を除いてHであり、R7がハロゲンの場合R8はフェニル環の4位、5位または6位の位置にあり、これらの位置は上述の式(I)で番号をつけた通りであり、かつHまたはハロゲンから選択される。
a = 1であり;
b = 0であり;
X = CONRであり;
RはHであり;
R0はHであり;
R1はC1-6アルコキシであり;
R2はHまたはC1-6アルコキシから選択され;
R3はHであり;
R4はH、MeまたはPhから選択され(ハロゲンにより置換されていてもよい);
R5はHであり;
R6はフェニル環の2位の位置にあり、これらの位置は上述の式(I)で番号をつけた通りであり、かつテトラゾールまたはCO2Hから選択され;
R7はフェニル環の4位、5位または6位の位置にあり、これらの位置は上述の式(I)で番号をつけた通りであり、かつH、C1-6アルキル、ハロゲン、NO2、CH=CHCO2C1-6アルキル、C1-2ペルフルオロアルキルまたはOHから選択され;
R8はR7がハロゲンである場合を除いてHであり、R7がハロゲンである場合R8はフェニル環の4位、5位または6位の位置にあり、これらの位置は上述の式(I)で番号をつけた通りであり、かつHまたはハロゲンから選択される。
a = 1であり;
b = 0であり;
X = CONRであり;
RはHであり;
R0はHであり;
R1はC1-6アルコキシであり;
R2はHまたはC1-6アルコキシから選択され;
R3はHであり;
R4はHまたはMeから選択され;
R5はHであり;
R6はフェニル環の2位の位置にあるCO2Hであり、これらの位置は上述の式(I)で番号をつけた通りであり;
R7はフェニル環の4位または5位の位置にあり、これらの位置は上述の式(I)で番号をつけた通りであり、かつH、C1-6アルキル、C1-2ペルフルオロアルキル、ハロゲンまたはNO2から選択され;
R8はHである。
a = 1であり;
b = 0であり;
X = CONRであり;
RはHであり;
R0はHであり;
R1はハロゲンであり;
R2はHであり;
R3はHであり;
R4はHまたはMeから選択され;
R5はHであり;
R6はフェニル環の2位の位置にあるCO2Hであり、これらの位置は上述の式(I)で番号をつけた通りであり;
R7はフェニル環の4位、5位または6位の位置にあり、これらの位置は上述の式(I)で番号をつけた通りであり、かつH、C1-6アルキル、ハロゲン、NO2、CH=CHCO2C1-6アルキル、C1-2ペルフルオロアルキルまたはOHから選択され;
R8はR7がハロゲンである場合を除いてHであり、R7がハロゲンである場合R8はフェニル環の4位、5位または6位の位置にあり、これらの位置は上述の式(I)で番号をつけた通りであり、かつHまたはハロゲンから選択される。
a = 1であり;
b = 0であり;
X = CONRであり;
RはHであり;
R0はHであり;
R1はアリールであり;
R2はHであり;
R3はHであり;
R4はHまたはMeから選択され;
R5はHであり;
R6はフェニル環の2位の位置にあるCO2Hであり、これらの位置は上述の式(I)で番号をつけた通りであり;
R7はフェニル環の4位、5位または6位の位置にあり、これらの位置は上述の式(I)で番号をつけた通りであり、かつH、C1-6アルキル、ハロゲン、NO2、CH=CHCO2C1-6アルキル、C1-2ペルフルオロアルキルまたはOHから選択され;
R8はR7がハロゲンである場合を除いてHであり、R7がハロゲンである場合R8はフェニル環の4位、5位または6位の位置にあり、これらの位置は上述の式(I)で番号をつけた通りであり、かつHまたはハロゲンから選択される。
a = 1であり;
b = 0であり;
X = CONRであり;
RはHであり;
R0はHであり;
R1はヘテロアリールであり;
R2はHであり;
R3はHであり;
R4はHまたはMeから選択され;
R5はHであり;
R6はフェニル環の2位の位置にあるCO2Hであり、これらの位置は上述の式(I)で番号をつけた通りであり;
R7はフェニル環の4位、5位または6位の位置にあり、これらの位置は上述の式(I)で番号をつけた通りであり、かつH、C1-6アルキル、ハロゲン、NO2、CH=CHCO2C1-6アルキル、C1-2ペルフルオロアルキルまたは OHから選択され;
R8はR7がハロゲンである場合を除いてHであり、R7がハロゲンである場合R8はフェニル環の4位、5位または6位の位置にあり、これらの位置は上述の式(I)で番号をつけた通りであり、かつHまたはハロゲンから選択される。
2-{[(5-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-3-イル)アセチル]アミノ}安息香酸、
2-{[(5-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-3-イル)アセチル]アミノ}-4-メチル安息香酸、
2-[(1H-インドール-3-イルアセチル)アミノ]-4-メチル安息香酸、
4-メチル-2-{[(2-メチル-1H-インドール-3-イル)アセチル]アミノ}安息香酸、
2-{[(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)アセチル]アミノ}-4-メチル安息香酸、
2-({[5-(ベンジルオキシ)-1H-インドール-3-イル]アセチル}アミノ)-4-メチル安息香酸、
2-{[(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)アセチル]アミノ}-4-メチル安息香酸、
2-{[(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)アセチル]アミノ}-4-メチル安息香酸、
4-ブロモ-2-{[(5-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-3-イル)アセチル]アミノ}安息香酸、
4-フルオロ-2-{[(5-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-3-イル)アセチル]アミノ}安息香酸、
4-クロロ-2-{[(5-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-3-イル)アセチル]アミノ}安息香酸、
2-{[(5-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-3-イル)アセチル]アミノ}-4-ニトロ安息香酸、
4-[(1E)-3-tert-ブトキシ-3-オキソプロプ-1-エニル]-2-{[(5-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-3-イル)アセチル]アミノ}安息香酸、
5-クロロ-2-{[(5-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-3-イル)アセチル]アミノ}安息香酸、
4,5-ジフルオロ-2-{[(5-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-3-イル)アセチル]アミノ}安息香酸、
4-エチル-2-{[(5-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-3-イル)アセチル]アミノ}安息香酸、
2-{[(5-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-3-イル)アセチル]アミノ}-5-メチル安息香酸、
2-{[(5-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-3-イル)アセチル]アミノ}-4-(トリフルオロメチル)安息香酸、
3-ヒドロキシ-2-{[(5-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-3-イル)アセチル]アミノ}安息香酸、
3,5-ジクロロ-2-{[(5-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-3-イル)アセチル]アミノ}安息香酸、
2-{[(5,6-ジメトキシ-2-メチル-1H-インドール-3-イル)アセチル]アミノ}-4-メチル安息香酸、
2-{[(5-クロロ-2-メチル-1H-インドール-3-イル)アセチル]アミノ}-4-メチル安息香酸、
2-({[7-(ベンジルオキシ)-1H-インドール-3-イル]アセチル}アミノ)-4-メチル安息香酸、
2-{[(4-クロロ-1H-インドール-3-イル)アセチル]アミノ}-4-メチル安息香酸、
4-メチル-2-{[(2-フェニル-1H-インドール-3-イル)アセチル]アミノ}安息香酸、および
2-{[(5,6-ジメトキシ-2-メチル-1H-インドール-3-イル)アセチル]アミノ}安息香酸。
(C) 式(I)で表される化合物を、式(I)で表される別の化合物に変換するステップ;または
(D) 式(I)で表される化合物の保護誘導体を脱保護化するステップ;および
場合により、ステップ(A)〜(D)のいずれか1により調製された式(I)で表される化合物を、その塩もしくは溶媒和物またはその生理的に機能する誘導体に変換するステップ。
2-{[(5-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-3-イル)アセチル]アミノ}-4-メチル安息香酸
5-メトキシ-2-メチル-3-インドール酢酸(1.32g、Aldrich Chemical Coより入手)、カルボニルジイミダゾール(1.07g)およびテトラヒドロフラン(27ml)を、窒素下、室温で30分間攪拌した。メチル4-メチルアントラニレート(1.00g)およびピリジニウムトシレート(3.62g)を添加し、混合物を24時間還流した。冷却後、溶媒を真空中で除去し、残留物をジクロロメタン(200ml)で希釈し、2Mの塩酸(50ml)、2Mの水酸化ナトリウム(50ml)、水(50ml)、塩水(40ml)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を真空中で除去し、2-{[(5-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-3-イル)アセチル]アミノ}-4-メチル安息香酸メチル(2.09g)を生成した。LC/MS: TR 3.52分, MH+ 367。
4-メチル-2-{[(2-フェニル-1H-インドール-3-イル)アセチル]アミノ}安息香酸
ジクロロメタン(20ml)中の2-フェニル-3-インドール酢酸(0.166g)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロライド(0.127g)および4-メチルアントラニル酸(0.100g)を48時間窒素下で還流した。溶媒をその後除去し、残留物を質量分析/自動HPLCを用いて精製し、標題の化合物(0.053g)を生成した。LC/MS TR 3.58分, MH+ 384。
4-[(1E)-3-tert-ブトキシ-3-オキソプロプ-1-エニル]-2-{[(5-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-3-イル)アセチル]アミノ}安息香酸
無水3-ブロモフタル酸(58.74g、TCIより入手可能)をメタノール(200ml)に溶解し、24時間還流した。メタノールを真空中で除去した後、残留物をトルエン(250ml)と共沸した。この残留物に、トルエン(300ml)、トリエチルアミン(180ml)、アジ化ジフェニルホスホリル(112ml)を添加し、混合物を80℃で1.5時間加熱した。その後アセトン(150ml)および水(100ml)を添加し、混合物を60℃で3時間温めた。酢酸エチル(1000ml)で希釈した後、混合物を1M炭酸ナトリウム水溶液(2 x 500ml)、塩水(250ml)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を真空中で除去し、その後石油エーテル:酢酸エチル(19.2:0.8)で溶離する2.5kgのBiotage上で精製し、メチル4-ブロモアントラニレート(13.7g)を生成した。
4-エチル-2-{[(5-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-3-イル)アセチル]アミノ}安息香酸
メチル4-ブロモ-2-{[(5-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-3-イル)アセチル]アミノ}ベンゾエート(108mg)に、テトラエチルスズ(53μl)(CAUTION - TOXIC)、テトラキス(トリフェニルホルフィン)-パラジウム(6mg)およびトルエンを添加し、混合物を6時間還流した。溶媒を除去した後、p40-60石油エーテル:酢酸エチル(4:1)により溶離するBiotageにより、より速く溶離する成分を精製し、固体(34mg)を生成した。この物質に、テトラヒドロフラン(5ml)、水(2ml)および水酸化リチウム(21mg)を添加した。18時間還流した後、テトラヒドロフランを真空中で除去し、生成物をジクロロメタン:酢酸エチル(3:2)で抽出した。SPEにより精製して、標題の化合物(25.7mg)を得た。MH+ 367;MH- 365;TR 3.70分。
2-{[(5-(チオフェン-2-イル)-1H-インドール-3-イル)アセチル]アミノ}-4-メチル安息香酸
2-{[(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)アセチル]アミノ}-4-メチル安息香酸(実施例6の生成物、48mg)、チオフェン-2-ボロン酸(17mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(12mg)を、2Mの炭酸ナトリウム溶液(0.5ml)およびジメトキシエタン(0.5ml)の混合物中で、18時間80℃で加熱した。この混合物を濃縮し、DCMで希釈し、その後2NのHClで1時間洗浄した。溶媒を減少させ、残留物を質量指定自動HPLCで精製し、標題の化合物(2mg)を得た。MH+ 391。
化合物がEP4受容体に結合する能力は、ヒトEP4シンチレーション近接アッセイで明らかにすることができる。
pA2 = log ((EC50 B/EC50 A)-1)-log[B]
(式中、EC50 Aは、アンタゴニスト不在下における対照アゴニスト濃度−効果曲線の中点であり;EC50 Bは、一定の濃度のアンタゴニストの存在下で得られるアゴニスト濃度効果曲線の中点であり;[B]は、用いたアンタゴニストの濃度である。)次に個々の実験から得られる推定値を平均して平均データを得た。したがって、引用した値は、n回の別々の実験の平均値± 標準偏差(s.d.)であり、それぞれ別々のcAMPアッセイから得られた。
実施例1、2、3、4、6、7、9、10、11、12、13、17、20、21および26で合成した化合物は、上記の手順を用いて決定したEP4受容体において7.0以上のpKiを有する。
Claims (5)
- 式(I):
a = 1であり;
b = 0であり;
XはC(O)NRであり;
RはHであり;
R0、R1、R2およびR3は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、アリールC1-6アルキレンオキシ、アリールまたはヘテロアリールから選択され;
R4は、H、C1-6アルキルまたはアリールから選択され;
各R5はHであり;
R6はC(O)Zであり、この場合ZはOHであり;
R7は、H、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、NO2、CH=CHCO2C1-6アルキル、C1-2ペルフルオロアルキルまたはOHから選択され;および
R8はHであるか、またはR7がC1-6アルキル、C1-6アルコキシまたはハロゲンである場合、R8はハロゲンでもよく;
ただし該化合物は2-[(1H-インドール-3-イルアセチル)アミノ]安息香酸ではない]
で表される化合物またはその塩もしくは溶媒和物。 - 2-{[(5-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-3-イル)アセチル]アミノ}安息香酸、
2-{[(5-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-3-イル)アセチル]アミノ}-4-メチル安息香酸、
2-[(1H-インドール-3-イルアセチル)アミノ]-4-メチル安息香酸、
4-メチル-2-{[(2-メチル-1H-インドール-3-イル)アセチル]アミノ}安息香酸、
2-{[(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)アセチル]アミノ}-4-メチル安息香酸、
2-({[5-(ベンジルオキシ)-1H-インドール-3-イル]アセチル}アミノ)-4-メチル安息香酸、
2-{[(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)アセチル]アミノ}-4-メチル安息香酸、
2-{[(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)アセチル]アミノ}-4-メチル安息香酸、
4-ブロモ-2-{[(5-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-3-イル)アセチル]アミノ}安息香酸、
4-フルオロ-2-{[(5-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-3-イル)アセチル]アミノ}安息香酸、
4-クロロ-2-{[(5-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-3-イル)アセチル]アミノ}安息香酸、
2-{[(5-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-3-イル)アセチル]アミノ}-4-ニトロ安息香酸、
4-[(1E)-3-tert-ブトキシ-3-オキソプロプ-1-エニル]-2-{[(5-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-3-イル)アセチル]アミノ}安息香酸、
5-クロロ-2-{[(5-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-3-イル)アセチル]アミノ}安息香酸、
4,5-ジフルオロ-2-{[(5-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-3-イル)アセチル]アミノ}安息香酸、
4-エチル-2-{[(5-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-3-イル)アセチル]アミノ}安息香酸、
2-{[(5-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-3-イル)アセチル]アミノ}-5-メチル安息香酸、
2-{[(5-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-3-イル)アセチル]アミノ}-4-(トリフルオロメチル)安息香酸、
3-ヒドロキシ-2-{[(5-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-3-イル)アセチル]アミノ}安息香酸、
3,5-ジクロロ-2-{[(5-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-3-イル)アセチル]アミノ}安息香酸、
2-{[(5,6-ジメトキシ-2-メチル-1H-インドール-3-イル)アセチル]アミノ}-4-メチル安息香酸、
2-{[(5-クロロ-2-メチル-1H-インドール-3-イル)アセチル]アミノ}-4-メチル安息香酸、
2-({[7-(ベンジルオキシ)-1H-インドール-3-イル]アセチル}アミノ)-4-メチル安息香酸、
2-{[(4-クロロ-1H-インドール-3-イル)アセチル]アミノ}-4-メチル安息香酸、
4-メチル-2-{[(2-フェニル-1H-インドール-3-イル)アセチル]アミノ}安息香酸、および
2-{[(5,6-ジメトキシ-2-メチル-1H-インドール-3-イル)アセチル]アミノ}安息香酸、
から選択される、請求項1に記載の式(I)で表される化合物またはその塩もしくは溶媒和物。 - 1種以上の生理的に許容される担体または賦形剤と混合した、請求項1または2で定義した式(I)で表される化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物。
- ヒトまたは動物の薬剤に用いるための、請求項1または2で定義した式(I)で表される化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
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