EP1943220A2 - Neue indol-haltige beta-agonisten, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel - Google Patents

Neue indol-haltige beta-agonisten, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel

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Publication number
EP1943220A2
EP1943220A2 EP06807619A EP06807619A EP1943220A2 EP 1943220 A2 EP1943220 A2 EP 1943220A2 EP 06807619 A EP06807619 A EP 06807619A EP 06807619 A EP06807619 A EP 06807619A EP 1943220 A2 EP1943220 A2 EP 1943220A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
group
alkyl
phenyl
substituted
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP06807619A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Thomas Trieselmann
Rainer Walter
Matthew R. Netherton
Ingo Konetzki
Marco Santagostino
Bradford S. Hamilton
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim International GmbH, Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG filed Critical Boehringer Ingelheim International GmbH
Publication of EP1943220A2 publication Critical patent/EP1943220A2/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to novel beta-agonists of the general formula (I)
  • radicals R 1 and R 2 have the meanings mentioned in the claims and the description, their tautomers, their racemates, their enantiomers, their diastereomers, their solvates, their hydrates, their mixtures, their prodrugs and their salts, in particular their physiologically acceptable Salts with inorganic or organic acids or bases, process for the preparation of these compounds and their use as medicaments.
  • Beta-3 receptor agonists are known to have a marked effect on lipolysis, thermogenesis and serum glucose levels in animal type II diabetes models (Arch JR beta (3) adrenoceptor agonists: potential, pitfalls and progress, Eur J Pharmacol., 2002 Apr 12; 440 (2-3): 99-107).
  • compounds of the general formula (I) in which the radicals R 1 and R 2 have the meanings mentioned below act as selective beta-3 agonists.
  • the compounds of the invention can be used to treat diseases associated with the stimulation of beta-3 receptors.
  • the present invention therefore relates to compounds of the general formula (I)
  • R 1 is a phenyl group which may be mono- or disubstituted by fluorine, chlorine or bromine atoms or methyl, methoxy, trifluoromethoxy or difluoromethoxy groups, wherein the substituents are the same or different, or
  • heteroaryl group selected from the group consisting of pyridinyl and thienyl
  • R is a hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine atom
  • Ci -3 alkylsulphanyl Ci -3 alkylsulfinyl, Ci -3 alkylsulfonyl, tetrazolyl, 5 Oxo-4,5-dihydro- [1, 3,4] oxadiazol-2-yl, or 5-oxo-2,5-dihydro- [1,2,4] oxadiazol-3-yl group,
  • an amino group which by a Carboxycarbonyl-, aminocarbonyl, Ci-6-alkyl- aminocarbonyl, phenylaminocarbonyl, Ci- 6 alkyl-carbonyl, benzyloxy-Ci -3 alkyl carbonyl, cyano-Ci -3 - alkyl-carbonyl, C 3-7 cycloalkyl-carbonyl or Ci -3 - may be substituted alkylsulfonyl group,
  • C 1-6 -alkyl-carbonyl group may be straight-chain or branched and may be substituted in the alkyl part by an amino group
  • Ci -3 alkyl group which fluoromethyl independently by one or two tri-, hydroxy, carboxy or C 6 alkyloxy-carbonyl groups may be substituted
  • Ci -3 alkyloxy group which group by a carboxy or Ci -3 alkyloxy-carbonyl may be substituted
  • Ci -3 alkyl-carbonyl group which is substituted by a Ci -3 alkylsulfonyl
  • Ci-6-alkyloxy-carbonyl group which in the alkyl moiety by a di- (Ci -3 -alkyl) -aminocarbonyl, Ci-6-alkyl-carbonyloxy, Ci-6-alkyloxy-carbonyloxy or pyridinyl or by a optionally substituted by a Ci -3 alkyl substituted 2-oxo- [1, 3] dioxolyl distr may be substituted,
  • C2-6-alkyloxy-carbonyl group which in the alkyl moiety from position 2 by a di- (Ci -4 - alkyl) -amino, N- (Ci -3 alkyl) -N-benzyl-amino or Ci -3 - alkyloxy-Ci -3 alkyloxy group or 7-membered cycloalkyleneimino group by a 3- to is substituted, wherein one or two methyl groups, a carbonyl, sulfonyl or a group of -N (Ci- 3 - alkyl) - in the above-mentioned 5- to 7-membered cycloalkyleneimino group, independently from each other by an oxygen or sulfur atom and / or group can be replaced,
  • an aminocarbonyl group which is selected on the nitrogen atom independently of one another by one or two groups selected from the group consisting of cyano, hydroxy, Ci-6-alkyl, C3 -7 cycloalkyl, Ci-3-alkoxy, amino, di (Ci-3- alkyl) -amino, (4-methylphenyl) sulfonyl, may be substituted,
  • alkyl group may be straight-chain or branched and may be substituted by one to three fluorine atoms or by a carboxy, C 1-3 -alkoxycarbonyl, C 3-7 -cycloalkyl or C 1-3 -alkylsulphonyl group,
  • a methylene group may be replaced by an oxygen or sulfur atom or a carbonyl or sulfonyl group
  • R denotes a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • alkyl groups contained in the abovementioned groups can each be straight-chain or branched, as well as their prodrugs, tautomers, racemates, enantiomers, diastereomers, solvates, hydrates, their mixtures and their salts.
  • R 2 is defined as mentioned above and
  • R 1 represents a phenyl group which may be substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom or a methyl, methoxy, trifluoromethoxy or difluoromethoxy group,
  • R 2 is defined as mentioned above and
  • R 1 represents a phenyl group
  • R 2 is a hydrogen atom or a cyano, carboxy, Ci-4-alkyloxy-carbonyl, tetrazolyl, 5-oxo-2, 5-dihydro- [1, 2,4] oxadiazol-3-yl or 5-oxo-4,5 -dihydro- [1,4, 4] oxadiazol-2-yl group,
  • amino group which may be substituted by a carboxycarbonyl, aminocarbonyl, C 1.3 alkylcarbonyl or cyanoacetyl group,
  • aminocarbonyl group which may be independently substituted on the nitrogen atom by one or two groups selected from the group consisting of hydroxy, methyl, amino, and cyclopropylmethyl,
  • alkyl group contained in the abovementioned groups can each be straight-chain or branched
  • R 1 is a phenyl group which may be mono- or disubstituted by fluorine, chlorine or bromine atoms or methyl, methoxy, trifluoromethoxy or difluoromethoxy groups, wherein the substituents are the same or different, or
  • heteroaryl group selected from the group consisting of pyridinyl and thienyl
  • R 2 is a hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine atom or an amino, cyano, methoxy, trifluoromethoxy, dilformethoxy, carboxy, C 1-6 -alkyloxycarbonyl, aminocarbonyl, C 1-3 -alkylsulphinyl, C 1-3 -alkylsulphonyl, tetrazolyl or 1, 2,4-oxadiazol-5-on-3-yl group,
  • aminocarbonyl group on the nitrogen atom can be substituted independently of one another by one or two groups selected from the group consisting of C 1-3 -alkyl, C 1-3 -alkoxy, hydroxy and cyano,
  • alkyl groups contained in the abovementioned groups can each be straight-chain or branched
  • R 2 is defined as mentioned above and
  • R 1 represents a phenyl group which may be substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom or a methyl, methoxy, trifluoromethoxy or difluoromethoxy group,
  • R 2 is defined as mentioned above and
  • R 1 represents a phenyl group
  • R 2 is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom or
  • aminocarbonyl group on the nitrogen independently of one another by one or two groups selected from the group consisting of C 1-3 -alkyl,
  • Ci-3-alkoxy, hydroxy and cyano may be substituted
  • alkyl group contained in the abovementioned groups can each be straight-chain or branched
  • a preferred subgroup relates to those compounds of the general formula (I) in which R 1 and R 2 are defined as mentioned above and in which the radical R 2 is in position 5 or 6, in particular in position 5 of the indole, their tautomers, their enantiomers, their diastereomers, their mixtures and their salts.
  • a second preferred subgroup relates to the (R) -enantiomer of formula (Ia)
  • a third preferred subgroup relates to the (S) -enantiomer of formula (Ib)
  • Another object of the invention are compounds of general formula (I) for use as medicaments.
  • Another object of the invention are compounds of general formula (I) for use as drugs with selective beta-3-agonistic action.
  • Another object of the invention are compounds of general formula (I) for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of diseases associated with the stimulation of beta-3 receptors.
  • Another object of the invention is a method for the treatment and / or prevention of diseases associated with the stimulation of beta-3 receptors, wherein a patient administered an effective amount of a compound of the general formula I.
  • Another object of the invention is a pharmaceutical composition containing as active ingredient one or more compounds of general formula (I), optionally in combination with conventional excipients and / or carriers.
  • Another object of the invention is a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising as active ingredient one or more compounds of general formula (I) or their physiologically acceptable salts and one or more active substances selected from the group consisting of antidiabetics, inhibitors of protein tyrosine phosphatase 1, substances that one deregulated Glucose production in the liver, lipid-lowering drugs, cholesterol absorption inhibitors, HDL-increasing compounds, drugs for the treatment of obesity and modulators or stimulators of the adrenergic system via alpha 1 and alpha 2 as well as beta 1, beta 2 and beta 3 receptors.
  • active substances selected from the group consisting of antidiabetics, inhibitors of protein tyrosine phosphatase 1, substances that one deregulated Glucose production in the liver, lipid-lowering drugs, cholesterol absorption inhibitors, HDL-increasing compounds, drugs for the treatment of obesity and modulators or stimulators of the adrenergic system via alpha 1 and alpha 2 as well as beta 1,
  • a further subject of the invention is a process for the preparation of a compound of general formula (I), wherein
  • R 1 and R 2 may have the meanings given above, where a compound of the formula (II)
  • R 1 has the meaning indicated above
  • Another aspect of the invention relates to an improved process for the preparation of the compound (IIIb), which is described by way of example in the experimental part.
  • Alkyl groups and alkyl groups which are part of other groups are, unless stated otherwise, branched and unbranched alkyl groups having 1 to 10 carbon atoms, with groups having 1 to 6 carbon atoms being preferred. Particularly preferred are alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, especially those having 1 or 2 carbon atoms. Examples include: methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl and decyl.
  • propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl and decyl include all of the possible isomeric forms.
  • propyl comprises the two isomeric radicals n-propyl and isopropyl
  • one or more hydrogen atoms it is optionally possible for one or more hydrogen atoms to be replaced by other radicals.
  • Alkyl groups be substituted by the halogen atoms fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • the substituents are preferably fluorine or chlorine. Particularly preferred is the substituent fluorine. If appropriate, all hydrogen atoms of the alkyl group may also be replaced.
  • one or more hydrogen atoms are selected, for example, by OH, NO 2 , CN or an optionally substituted radical selected from the group consisting of -O- (C 1 -C 5 -alkyl), preferably Methoxy or ethoxy, -O- (C 6 -C 4 -aryl), preferably phenyloxy, -O-heteroaryl, preferably -O-thienyl, -O-thiazolyl, -O-imidazolyl, -O-pyridyl, -O-pyrimidyl or -O-pyrazinyl, saturated or unsaturated -O-heterocycloalkyl, preferably -O-pyrazolyl, -O-pyrrolidinyl, -O-piperidinyl, -O-piperazinyl or -O-tetrahydro-oxazin
  • Amine radical preferably methylamine, benzylamine, phenylamine or heteroarylamine, saturated or unsaturated bicyclic ring systems, preferably benzimidazolyl and C3-C ⁇ -cycloalkyl, preferably cyclohexyl or cyclopropyl, to be replaced.
  • alkenyl groups and alkenyl groups which are part of other groups branched and unbranched alkyl groups having 1 to 10 carbon atoms are preferably 1 to 6, more preferably 1 to 4 carbon atoms containing at least one carbon-carbon double bond.
  • alkenyl groups and alkenyl groups which are part of other groups branched and unbranched alkyl groups having 1 to 10 carbon atoms are preferably 1 to 6, more preferably 1 to 4 carbon atoms containing at least one carbon-carbon double bond.
  • alkenyl groups optionally one or more hydrogen atoms may be replaced by other groups.
  • these alkenyl groups can be substituted by the halogen atoms fluorine, chlorine, bromine or iodine. be.
  • the substituents are preferably fluorine or chlorine. Particularly preferred is the substituent fluorine. If appropriate, all hydrogen atoms of the alkenyl group may also be replaced.
  • alkynyl groups and alkynyl groups which are part of other groups branched and unbranched alkyl groups having 1 to 10 carbon atoms are preferably 1 to 6, more preferably 1 to 4 carbon atoms which contain at least one carbon-carbon triple bond. Examples which may be mentioned are: ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl, heptynyl, octynyl, nonynyl and decynyl.
  • alkynyl optionally one or more hydrogen atoms may be replaced by other radicals.
  • these alkynyl groups may be substituted by the halogen atoms fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • the substituents are preferably fluorine or chlorine. Particularly preferred is the substituent fluorine.
  • all hydrogen atoms of the alkynyl group may also be replaced.
  • aryl stands for an aromatic ring system having 6 to 18 carbon atoms, preferably 6 to 14 carbon atoms, preferably 6 or 10 carbon atoms, more preferably phenyl, which may be optionally substituted and may preferably carry one or more of the substituents mentioned below OH, NO 2 , CN, -OCHF 2 , -OCF 3 , -NH 2 , -NH-alkyl, -N (alkyl) -alkyl, -NH-aryl, -N (alkyl) -aryl, -NHCO-alkyl , -NHCO-aryl, -N (alkyl) -CO-alkyl, -N (alkyl) -CO-aryl, -NHSO 2 -alkyl, -NHSO 2 -N (alkyl) 2 , -NHSO 2 -aryl, -N (Alkyl) -SO 2 -alkyl, -N (alkyl)
  • Heteroaryl radicals are to be understood as meaning 5- to 10-membered mono- or bicyclic heteroaryl rings in which one to three carbon atoms in each case can be replaced by a heteroatom selected from the group oxygen, nitrogen or sulfur.
  • Examples which may be mentioned are furan, thiophene, pyrrole, pyrazole, imidazole, triazole, tetrazole, pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, triazine, oxazole, isoxazole, thiazole, thiadiazole, oxadiazole, each of the abovementioned heterocycles optionally further fused to a benzene ring may be, such as benzimidazole, and wherein these heterocycles may optionally be substituted and may preferably carry one or more of the following substituents: OH, NO 2 , CN, -NH 2 , -NH-alkyl, -N (al
  • Cycloalkyl radicals are saturated or unsaturated cycloalkyl radicals having 3 to 8 carbon atoms, for example cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cycloheptyl or cyclooctyl, preferably cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl, where each of the abovementioned cycloalkyl radicals is optionally also a or may bear a plurality of substituents or may be fused to a benzene ring.
  • heterocycloalkyl or heterocyclyl radicals unless otherwise specified in the definitions, 5, 6 or 7-membered, saturated or unsaturated heterocycles which may contain nitrogen, oxygen or sulfur as heteroatoms, denotes, for example, tetrahydrofuran, tetrahydrofuranone, ⁇ -butyrolactone, ⁇ -pyran, ⁇ -pyran, dioxolane, tetrahydropyran, dioxane, dihydrothiophene, thiolane, dithiolane, pyrroline, pyrrolidine, pyrazoline, pyrazolidine, imidazoline, imidazolidine, tetrazole, Piperidine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, piperazine, triazine, tetrazine, morpholine, thiomorpholine, diazepane, oxazine, tetrahydro-oxaziny
  • the compounds of the above general formula (I) which contain an in vivo cleavable radical represent so-called prodrugs, and compounds of general formula I which contain two in vivo cleavable radicals, so-called double prodrugs.
  • a convertible in vivo into a carboxy group is, for example, an ester of the formula -CO 2 R 11 to understand, wherein R 11 is hydroxymethyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, cycloalkenyl, heterocyclo alkyl, dC 3 alkoxycarbonyl, 1, 3- Dihydro-3-oxo-1-isobenzofuranol, -C (alkyl) (-alkyl) -OC (O) -alkyl, -CHC (O) NH (-alkyl), -CHC (O) N (-alkyl) ( -Alkyl), -alkyl, preferably C 1 -C 6 -alkyl, particularly preferably methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, n-pentyl or n-hexyl, cycloalkyl, preferably C 1 -C 6
  • a group which can be converted into a sulfonamide or amino group in vivo is one of the following groups: -OH, -formyl, -C (O) -alkyl, -C (O) -aryl, -C (O) -Heteroaryl, -CH 2 OC (O) -alkyl,
  • -CO 2 -alkyl preferably C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, more preferably methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propyloxycarbonyl, isopropyloxycarbonyl, n-butyl-oxycarbonyl, n-pentyloxycarbonyl, n-hexyloxycarbonyl-, Cyclohexyloxycarbonyl, n-heptyloxycarbonyl, n-octyloxycarbonyl or n-nonyloxycarbonyl,
  • -C (O) -aryl preferably benzoyl, -C (O) -Heteroaryl, preferably pyridinoyl or nicotinoyl or
  • -C (O) -alkyl preferably -C (O) (- C 1 -C 6 -alkyl), more preferably 2-methylsulfonylethoxycarbonyl, 2- (2-ethoxy) -ethoxycarbonyl-.
  • the halogen is generally fluorine, chlorine, bromine or iodine, preferably chlorine or fluorine, especially preferably fluorine.
  • the compounds according to the invention can be used in the form of the individual optical isomers, mixtures of the individual enantiomers, diastereomers or racemates, prodrugs, double prodrugs and in the form of the tautomers, salts, solvates and hydrates and in the form of the free bases or the corresponding acid addition salts with pharmacological non-hazardous acids - such as acid addition salts with hydrohalic acids, for example hydrochloric or hydrobromic acid, or organic acids, such as oxalic, fumaric, diglycol, formic, malic, benzoic, benzenesulfonic, camphorsulfonic, acetic, ethanesulfonic , Glutamic, maleic, almond, lactic, phosphoric, nitric, sulfuric, succinic, para-toluenesulfonic, trifluoroacetic, tartaric, citric or methanesulfonic acid.
  • hydrohalic acids for example hydro
  • novel compounds of the formula I thus obtained if they contain a carboxy group or another acidic group, can then, if desired, subsequently be converted into their salts with inorganic or organic bases, in particular for the pharmaceutical application into their physiologically tolerated salts.
  • the bases used here are, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, cyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine and ethanolamine Tn into consideration.
  • the compounds of general formula I which are obtained in racemates can be prepared by methods known per se (see Allinger NL and ENeI EL in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in their optical antipodes and Compounds of general formula I having at least two asymmetric carbon atoms due to their physicochemical differences according to known methods, eg by chromatography and / or fractional crystallization, into their diastereomers, which, if they are obtained in racemic form, can then be separated into the enantiomers as mentioned above.
  • the separation of enantiomers is preferably carried out by column separation on chiral phases or by recrystallization from an optically active solvent or by reacting with a, with the racemic compound salts or derivatives such as esters or amides forming optically active substance, in particular acids and their activated derivatives or alcohols, and Separation of the thus obtained diastereomeric salt mixture or derivative, for example due to different solubilities, wherein from the pure diastereomeric salts or derivatives, the free antipodes can be released by the action of suitable agents.
  • optically active acids are, for example, the D- and L-forms of tartaric acid or dibenzoyltartaric acid, di-o-tolyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulphonic acid, glutamic acid, aspartic acid or quinic acid.
  • optically active alcohol for example, (+) - or (-) - menthol and as an optically active acyl radical in amides, for example, the (+) - or (-) - Menthyloxycarbonylrest into consideration.
  • the compounds of the general formula (I) are distinguished by a variety of possible uses in the therapeutic field. Particularly noteworthy are those applications for which the effect of beta-3 agonists, in particular of selective beta-3 agonists play a role.
  • Such diseases include, for example:
  • Atherosclerosis, cholangitis, gallbladder disease, chronic cystitis, chronic cystitis; chronic prostatitis, cystospasm, depression, duodenal ulcer, duodenitis, dysmenorrhea, increased intraocular pressure and glaucoma, enteritis, esophagitis, gastric ulcer, gastritis, gastrointestinal disorders caused by contraction (s) of smooth muscle, gastrointestinal disorders including gastric ulcer, gastrointestinal ulcerations, gastrointestinal ulcers, glaucoma, glucosuria, hyperanakinesia, hypercholesterolemia, hyperglycemia, hyperlipemia, arterial hypertension, hypertriglyceridemia, insulin resistance, intestinal ulceration or small bowel ulcers (including inflammatory bowel disease, ulcerative colitis, Crohn's disease and proctitis fistula inflammation), irritable colon and other diseases with decreased intestinal motility, depression, melancholia, melanobia, pollakiuria, frequent urinary urgency, neurogenic inflammatory neurogenesis
  • OAB is preferred with increased frequency of micturition, with or without urge incontinence, with or without nocturnal urination.
  • the compounds can also be used in conditions of the prostate or lower genitourinary tract.
  • the relevant diseases include benign prostatic hyperplasia (BPH), prostatitis, in particular chronic abacterial prostatitis, neurogenic, muscular or bacterial origin, chronic pelvic pain syndrome, pelvic myoneuropathy, prostate dynia, lower urinary tract symptoms (LUTS), obstructive bladder dysfunction (BOO) and / or prostateopathy.
  • BPH benign prostatic hyperplasia
  • prostatitis in particular chronic abacterial prostatitis, neurogenic, muscular or bacterial origin, chronic pelvic pain syndrome, pelvic myoneuropathy, prostate dynia, lower urinary tract symptoms (LUTS), obstructive bladder dysfunction (BOO) and / or prostateopathy.
  • the use according to the invention is aimed not only at the causative treatment of said indications, but also at the treatment of concomitant symptoms, in particular pain or urinary diversion problems, pain and discomfort in the vicinity of the prostate or lower urinary tract, including the penis, in pain in erection or ejaculation, pain in defecation, erectile dysfunction.
  • the compounds according to the invention are also useful for the treatment of neurodegenerative diseases such as e.g. Alzheimer's disease (Alzheimer's disease), vascular dementia, Parkinson's disease (Parkinson's disease), Huntington's chorea, dystonia or degenerative ataxia.
  • neurodegenerative diseases such as e.g. Alzheimer's disease (Alzheimer's disease), vascular dementia, Parkinson's disease (Parkinson's disease), Huntington's chorea, dystonia or degenerative ataxia.
  • beta-3 agonists of the invention for the treatment of obesity, insulin resistance, type 2 diabetes mellitus, urinary incontinence, irritable colon and other diseases with decreased intestinal motility or depression, especially for the treatment of diabetes and obesity.
  • the activity of the beta-3 agonists can be determined, for example, in a lipolysis test.
  • the test method can be performed as described below:
  • Adipocytes were isolated from ex vivo adipose tissue by modification of a Rodbell method (Rodbell, M. Metabolism of Isolated Fat Cells, J. Biol. Chem. 239: 375-380, 1964). Cut out fatty tissue was cut into small pieces and mixed with 1 mg / ml CoIIa in Krebs Ringer buffer (KBR) containing 6 mM glucose and 2% albumin by gentle shaking for 30-40 min at 37 ° C. The cells were filtered through a gauze, washed twice with KRB and centrifuged 50-15Og for 5 min.
  • KBR Krebs Ringer buffer
  • Glycerol is phosphorylated by ATP via glycerol kinase.
  • the resulting glycerol-1-phosphate is oxidized by glycerol phosphate oxidase to dihydroxyacetone phosphate and hydrogen peroxide.
  • a quinoneimine dye is formed.
  • the dye shows an absorption maximum at 540 nm. The absorption is directly proportional to the glycerol concentration in the samples.
  • novel compounds can be used for the prevention, short-term or long-term treatment of the abovementioned diseases, also in combination with other active substances which are used for the same indications.
  • active substances include, for example, antidiabetic agents such as metformin, sulfonylureas (eg glibenclamide, tolbutamide, glimepiride), nateglinides, repaglinides, thiazolidinediones (eg rosiglitazones, pioglitazones), PPAR-gamma agonists (eg Gl 262570), alpha-glucosidase inhibitors (eg acarbose, voglibose ), alpha2-antagonists, insulin and insulin analogues, GLP-1 and GLP-1 analogues (eg exendin-4) or amylin.
  • antidiabetic agents such as metformin, sulfonylureas (eg
  • inhibitors of protein tyrosine phosphatase 1 substances that influence a deregulated glucose production in the liver, such as inhibitors of glucose-6-phosphatase, or fructose-1, 6-bisphosphatase, glycogen phosphorylase, glucagon receptor antagonists and inhibitors of phosphoenolpyruvate carboxykinase, the Glycogen synthase kinase or pyruvate dehydrokinase, lipid lowering agents such as HMG-CoA reductase inhibitors (eg simvastatin, atorvastatin), fibrates (eg Bezafibrate, fenofibrate), nicotinic acid and its derivatives, cholesterol absorption inhibitors such as ezetimibe, bile acid-binding substances such as colestyramine, HDL-increasing compounds such as inhibitors of CETP or regulators of ABC1 or drugs for the treatment of over-sitas, such as Sibutr
  • a combination with drugs for influencing hypertension such as e.g. All antagonists or ACE inhibitors, diuretics, ß-blockers, as well as other modulators of the adrenergic system or combinations thereof.
  • drugs for influencing hypertension such as e.g. All antagonists or ACE inhibitors, diuretics, ß-blockers, as well as other modulators of the adrenergic system or combinations thereof.
  • combinations with stimulators of the adrenergic system via alpha 1 and alpha 2 as well as beta 1, beta 2 and beta 3 receptors are particularly suitable.
  • the compounds of the general formula (I) can be used alone or in combination with other active compounds according to the invention, if appropriate also in combination with other pharmacologically active substances.
  • Suitable application forms are, for example, tablets, capsules, suppositories, solutions, in particular solutions for injection (s.al., i.v., i.m.) and infusion, juices, emulsions or dispersible powders.
  • the proportion of the pharmaceutically active compound (s) in each case in the range of 0.1 to 90 wt .-%, preferably 0.5 to 50 wt .-% of the total composition, i. in amounts sufficient to reach the dosage range given below.
  • the said doses may, if necessary, be given several times a day.
  • Corresponding tablets can be prepared, for example, by mixing the active substance (s) with known excipients, for example inert diluents, such as calcium carbonate, calcium phosphate or lactose, disintegrants, such as corn starch or alginic acid, binders, such as starch or gelatin, lubricants, such as magnesium stearate or talc, and / or means for achieving the depot effect, such as carboxymethyl cellulose, cellulose acetate phthalate, or polyvinyl acetate.
  • excipients for example inert diluents, such as calcium carbonate, calcium phosphate or lactose, disintegrants, such as corn starch or alginic acid, binders, such as starch or gelatin, lubricants, such as magnesium stearate or talc, and / or means for achieving the depot effect, such as carboxymethyl cellulose, cellulose acetate phthalate, or polyvinyl acetate.
  • Coated tablets can be prepared accordingly by coating cores produced analogously to the tablets with agents normally used in tablet coatings, Kollidon or shellac, gum arabic, talc, titanium dioxide or sugar, for example.
  • the core can also consist of several layers.
  • the dragee sheath to achieve a depot effect of several layers may consist of the above mentioned in the tablets excipients can be used.
  • Juices of the active compounds or active compound combinations according to the invention may additionally contain a sweetener, such as saccharin, cyclamate, glycerol or sugar, as well as a taste-improving agent, e.g. Flavorings such as vanillin or orange extract. They may also contain suspending aids or thickening agents, such as sodium carboxymethylcellulose, wetting agents, for example condensation products of fatty alcohols with ethylene oxide, or protective agents, such as p-hydroxybenzoates.
  • a sweetener such as saccharin, cyclamate, glycerol or sugar
  • a taste-improving agent e.g. Flavorings such as vanillin or orange extract.
  • suspending aids or thickening agents such as sodium carboxymethylcellulose, wetting agents, for example condensation products of fatty alcohols with ethylene oxide, or protective agents, such as p-hydroxybenzoates.
  • Injection and infusion solutions are prepared in the usual way, e.g. with the addition of isotonic agents, preservatives, such as p-hydroxybenzoates, or stabilizers, such as alkali metal salts of ethylenediaminetetraacetic acid, optionally with the use of emulsifiers and / or dispersants, wherein, for example, when using water as a diluent organic solvent, e.g., preservatives, such as p-hydroxybenzoates, or stabilizers, such as alkali metal salts of ethylenediaminetetraacetic acid, optionally with the use of emulsifiers and / or dispersants, wherein, for example, when using water as a diluent organic solvent, emulsifiers and / or dispersants, wherein, for example, when using water as a diluent organic solvent, emulsifiers and / or dispersants, wherein, for example, when using water as
  • Solvent can be used as a solubilizer or Hilf insectssmittel, prepared and filled into injection bottles or ampoules or infusion bottles.
  • the capsules containing one or more active substances or combinations of active substances can be prepared, for example, by dissolving the
  • Active ingredients with inert carriers such as lactose or sorbitol, mixed and encapsulated in gelatin capsules.
  • Suitable suppositories can be prepared, for example, by mixing with excipients intended for this purpose, such as neutral fats or polyethylene glycol or its derivatives.
  • excipients for example, water, pharmaceutically acceptable organic solvents, such as paraffins (eg petroleum fractions), oils of vegetable origin (eg peanut or sesame oil), mono- or polyfunctional alcohols (eg ethanol or glycerol), excipients such as natural minerals (eg kaolin, Clays, talc, chalk) synthetic minerals (eg finely divided silicic acid and silicates), sugars (eg, cane, milk and glucose), emulsifiers (eg lignin, liquors, methylcellulose, starch and polyvinylpyrrolidone) and lubricants (eg magnesium stearate, talc, stearic acid and sodium lauryl sulfate).
  • paraffins eg petroleum fractions
  • oils of vegetable origin eg peanut or sesame oil
  • the application is carried out in a customary manner, preferably orally or transdermally, in particular orally.
  • the tablets may also contain additives other than those mentioned.
  • Sodium citrate, calcium carbonate and dicalcium phosphate together with various supplements such as starch, preferably potato starch, gelatin and the like.
  • lubricants such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate and talc may be used for tableting.
  • the active ingredients may be added to the abovementioned excipients with various flavor enhancers or dyes.
  • solutions of the active ingredients may be employed using suitable liquid carrier materials.
  • the dosage for intravenous use is 1 - 1000 mg per hour, preferably between 5 - 500 mg per hour.
  • the finely ground active substance, lactose and part of the corn starch are mixed together.
  • the mixture is screened, then moistened with a solution of polyvinylpyrrolidone in water, kneaded, wet granulated and dried.
  • the granules, the remainder of the corn starch and the magnesium stearate are sieved and mixed together.
  • the mixture is compressed into tablets of suitable shape and size.
  • the finely ground active ingredient, a portion of the corn starch, lactose, microcrystalline cellulose and polyvinylpyrrolidone are mixed together, the mixture is sieved and processed with the remainder of the corn starch and water to a granulate which is dried and sieved. To this is added the sodium carboxymethyl starch and the magnesium stearate, mixed and pressed the mixture into tablets of suitable size.
  • the active ingredient is dissolved in water at its own pH or optionally at pH 5.5-6.5 and treated with sodium chloride as isotonan.
  • the resulting solution is filtered pyrogen-free and the filtrate filled under aseptic conditions in ampoules, which are then sterilized and sealed.
  • the vials contain 5 mg, 25 mg and 50 mg active ingredient.
  • Acetonitrile / methanol / glacial acetic acid / triethylamine (15: 85: 0.05: 0.05) at a flow of 2 ml / min, a temperature of 35 ° C, and detection at 300 nM.
  • reaction solution is poured onto water and extracted with ethyl acetate.
  • organic phases are combined, dried over sodium sulfate and freed from the solvent in vacuo.
  • product fractions are combined and freed from the solvent in vacuo.
  • the residue is dissolved in 5 ml of methanol and poured into 50 ml of hot water. The precipitate thus obtained is filtered off with suction and dried in vacuo and reacted further without further purification.
  • 3-Amino-3-methylbutan-1-ol (200.0 g, 1.94 mol) is dissolved in ethyl acetate (0.75 l) and treated with a solution of di-tert-butyl-dicarbonate (435.0 g, 1.99 mol) within 1 h Ethyl acetate (0.75 l).
  • the Reaction mixture stirred for a further 30 min. After removal of the solvent gives the title compound, which is used without further purification in the next stage.
  • (3-hydroxy-1, 1-dimethylpropyl) -carbamic acid tert-butyl ester may also be prepared according to, for example, J. of Labeil. Compounds & Radioph. 2001, 44 (4), 265-275 or WO 03/037327, p. 82/83.
  • acetonitrile for example, dichloromethane, dimethoxyethane, acetone, methyl ethyl ketone, ethyl acetate, DMF, N-methylpyrrolidone or DMPU can be used.
  • acetonitrile is preferred.
  • a base other aromatic bases such as imidazole or N-methylimidazole or a combination of these bases with aliphatic bases, for example pyridine / triethylamine (TEA) can be used as an alternative to pyridine.
  • TAA triethylamine
  • DMAP dimethylaminopyridine
  • Step b can also be carried out without DMAP addition.
  • a solution of ruthenium (III) chloride hydrate (440 mg, 2.12 mmol, 0.003 equiv) and sodium metaperiodate (132.2 g, 0.62 mol) in water (1.5 L) is stirred for 45 min and at a temperature of 20-25 0 C over a Period of 35 min to a suspension of the crude product from stage b (140 g) in a mixture of acetonitrile (0.6 l) and saturated aqueous solution of disodium hydrogen phosphate (0.3 l).
  • the pH of the suspension is maintained between 6.9 and 7.3 by continuous addition of additional saturated aqueous solution of disodium hydrogen phosphate (1.0 L).
  • a buffered (disodium hydrogen phosphate) environment is optional, but is preferred.
  • disodium hydrogen phosphate would be, for example, sodium phosphate, sodium and / or potassium bicarbonate, sodium and / or potassium carbonate or sodium and / or potassium hydroxide.
  • Possible alternative ruthenium sources include, for example, ruthenium (VIII) tetroxide, ruthenium (IV) oxide, ruthenium (III) bromide, ruthenium (III) iodide (anhydrous or hydrates) and perruthenates (Ru (VII)).
  • potassium permanganate or oxone may alternatively be used instead of sodium metaperiodate.
  • N- (3 - ⁇ (R) -2- [3- (5-cyanophenyl) -1,1-dimethylpropylaminol-1-hydroxy-ethyl) -phenvD-benzenesulfonamide 700 mg (1.09 mmol) of N- (3 - ⁇ (R) -2- [3- (5-cyanoindol-1-yl) -1, 1-dimethyl-propylamino] -1-hydroxy-ethyl ⁇ -phenyl ) -Dibenzolsulfonamid are dissolved in 10 ml of ethanol and treated with 10 ml of 4N sodium hydroxide solution.
  • Example 6 1- ⁇ 3 - [(R) -2- [3- (Phenylsulfonylamino) -phenyl] -2-hydroxy-ethylamino] -3-methylbutyl ⁇ -1H-indole-5-carboxylic acid hydrotrifluoroacetate
  • the free base (zwitterion; 1- ⁇ 3 - [(R) -2- [3- (phenylsulfonylamino) -phenyl] -2-hydroxyethylamino] -3-methyl-butyl ⁇ -1H-indole-5-carboxylic acid ) is prepared from an aqueous solution of 1 - ⁇ 3 - [(R) -2- [3- (phenylsulfonylamino) -phenyl] -2-hydroxy-ethylamino] -3-methyl-butyl ⁇ -1H-indole-5- carboxylic acid hydrotrifluoroacetate prepared by adjusting the pH to 7.6 with sodium hydroxide solution. The precipitate is then filtered off, washed with water and dried in a vacuum oven.
  • Example 2 Prepared analogously to Example 1 by epoxide ring opening with the corresponding aminoindole (building blocks VI-IX) from N - [(R) -3-oxiranyl-phenyl] -dibenzenesulfonamide (building block II) and subsequent basic benzenesulfonyl cleavage.
  • the compounds are prepared as free bases or hydrotrifluoroacetate salts.
  • the free base (N- (3 - ⁇ (R) -2- [3- (5-aminoindol-1-yl) -1, 1-dimethyl-propylamino] -1-hydroxy-ethyl ⁇ -phenyl) - benzenesulfonamide) is prepared as follows: A mixture of N- (3 - ⁇ (R) -2- [3- (5-amino-indol-1-yl) -1, 1-dimethyl-propylamino] -1-hydroxy- ethyl ⁇ - phenyl) -benzenesulfonamide hydrotrifluoroacetate) in chloroform and saturated sodium carbonate solution is stirred for 10 minutes. The organic phase is separated, dried over sodium sulfate and the solvent removed in vacuo.
  • Example 34 1- ⁇ 3 - [(R) -2- [3- (Phenylsulfonylamino) -phenyl] -2-hydroxyethylamino] -3-methylbutyl ⁇ -1H-indole-5-carboxylic acid dimethylamide
  • Examples 36-54 (Table 3) Prepared analogously to Example 35 by amide linkage with the corresponding substituted amine (see Rb group in Table 3).
  • Example 57 1- ⁇ 3 - [(R) -2- [3- (Phenylsulfonylamino) -phenyl] -2-hydroxy-ethylamino] -3-methylbutyl-1H-indole- ⁇ -carboxylic acid dimethylcarbamoyl methoxyester hydrotrifluor - acetate
  • reaction mixture is diluted with 30 ml of ethyl acetate and extracted four times with 15 ml of ice water.
  • the organic phase is dried over magnesium sulfate, acidified with about 0.5 ml of TFA and the solvent removed in vacuo.
  • reaction mixture is stirred for 24 hours at RT and 3 bar hydrogen. After filtering off the Katylsators the solvent of the filtrate is removed in vacuo.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Beta-Agonisten der allgemeinen Formel (I) wobei die Reste R<SUP>1</SUP> und R<SUP>2</SUP> die in den Ansprüchen und der Beschreibung genannten Bedeutungen haben, deren Tautomere, deren Racemate, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Solvate, deren Hydrate, deren Gemische, deren Prodrugs und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie deren Verwendung als Arzneimittel.

Description

Neue indol-haltige Beta-Agonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren
Verwendung als Arzneimittel
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Beta-Agonisten der allgemeinen Formel (I)
wobei die Reste R1 und R2 die in den Ansprüchen und der Beschreibung genannten Bedeutungen haben, deren Tautomere, deren Racemate, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Solvate, deren Hydrate, deren Gemische, deren Prodrugs und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie deren Verwendung als Arzneimittel.
Hintergrund der Erfindung
Die Behandlung von Typ Il Diabetes und Obesitas basiert in erster Linie auf der Reduzierung der Kalorienaufnahme und Erhöhung der physischen Aktivität. Diese Methoden sind selten über längere Perioden erfolgreich.
Es ist bekannt, dass Beta-3 Rezeptor-Agonisten einen deutlichen Effekt auf die Lipolyse, Thermogenese und den Serum Glucose Level in Tiermodellen des Typ Il Diabetes zeigen (Arch JR. beta(3)-Adrenoceptor agonists: potential, pitfalls and progress, Eur J Pharmacol. 2002 Apr 12; 440(2-3):99-107).
Den erfindungsgemäßen Verbindungen strukturähnliche Verbindungen sowie deren broncholytische, spasmolytische und antiallergische Wirkung wurden beispielsweise in DE 2833140 offenbart. Es ist die Aufgabe der vorliegenden Erfindung selektive Beta-3-Agonisten bereitzustellen, welche zur die Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Obesitas und Typ Il Diabetes geeignet sind.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Überraschenderweise wurde gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel (I) , in denen die Reste R1 und R2 die nachstehend genannten Bedeutungen haben, als selektive Beta-3-Agonisten wirken. Somit können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Erkrankungen, die mit der Stimulation von Beta-3- Rezeptoren in Zusammenhang stehen, verwendet werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
in der
R1 eine Phenylgruppe, welche durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome oder Methyl-, Methoxy-, Trifluormethoxy- oder Difluormethoxygruppen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sind, oder
eine Heteroarylgruppe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyridinyl und Thienyl, und
R ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom oder lodatom,
eine Nitro-, Cyano-, Trifluormethoxy-, Difluormethoxy-, Carboxy-, 2,2,2-Trifluor- acetylgruppe, Ci-3-Alkylsulfanyl-, Ci-3-Alkylsulfinyl-, Ci-3-Alkylsulfonyl-, Tetrazolyl-, 5- Oxo-4, 5-dihydro-[1 ,3,4]oxadiazol-2-yl-,oder 5-Oxo-2,5-dihydro-[1 ,2,4]oxadiazol-3- ylgruppe,
eine Aminogruppe, welche durch eine Carboxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-6-Alkyl- aminocarbonyl-, Phenylaminocarbonyl-, Ci-6-Alkyl-carbonyl-, Benzyloxy-Ci-3-alkyl- carbonyl-, Cyano-Ci-3-alkyl-carbonyl-, C3-7-Cycloalkyl-carbonyl- oder Ci-3- Alkylsulfonylgruppe substituiert sein kann,
wobei die oben erwähnte Ci-6-Alkyl-carbonylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann und im Alkylteil durch eine Aminogruppe substituiert sein kann,
eine Ci-3-Alkylgruppe, welche unabhängig voneinander durch eine oder zwei Tri- fluormethyl-, Hydroxy-, Carboxy- oder Ci-6-Alkyloxy-carbonylgruppen substituiert sein kann,
eine C2-3-Alkenylgruppe, welche durch eine Carboxygruppe substituiert sein kann,
eine Ci-3-Alkyloxygruppe, welche durch eine Carboxy- oder Ci-3-Alkyloxy-carbonyl- gruppe substituiert sein kann,
eine Ci-3-Alkyl-carbonylgruppe, welche durch eine Ci-3-Alkylsulfonylgruppe substituiert ist,
Ci-6-Alkyloxy-carbonylgruppe, welche im Alkylteil durch eine Di-(Ci-3-alkyl)-amino- carbonyl-, Ci-6-Alkyl-carbonyloxy-, Ci-6-Alkyloxy-carbonyloxy- oder Pyridinylgruppe oder durch eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkylgruppe substituierte 2-Oxo- [1 ,3]dioxolylgruppe substituiert sein kann,
C2-6-Alkyloxy-carbonylgruppe, welche im Alkylteil ab Position 2 durch eine Di-(Ci-4- alkyl)-amino-, N-(Ci-3-Alkyl)-N-benzyl-amino- oder Ci-3-Alkyloxy-Ci-3-alkyloxy-gruppe oder durch eine 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituiert ist, wobei in der oben erwähnten 5- bis 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe eine oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch ein Sauerstoffoder Schwefelatom und/oder eine Carbonyl-, Sulfonyl- oder eine -N(Ci-3- Alkyl)- Gruppe ersetzt sein können,
eine Aminocarbonylgruppe, welche am Stickstoffatom unabhängig voneinander durch eine oder zwei Gruppen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyano, Hydroxy, Ci-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Ci-3-Alkoxy, Amino, Di-(Ci-3-alkyl)-amino, (4- Methyl-phenyl)-sulfonyl-, substituiert sein kann,
wobei die oben erwähnte Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann und durch ein bis drei Fluoratome oder durch eine Carboxy-, Ci-3-Alkoxy- carbonyl-, C3-7-Cycloalkyl- oder Ci-3-Alkylsulfonylgruppe substituiert sein kann,
eine Carbonylgruppe, welche durch eine 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituiert ist,
wobei in der oben erwähnten 5- bis 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann,
oder eine Gruppe der Formel
H N-R
NH
in der R ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe bedeutet,
bedeuten, wobei die in den oben genannten Gruppen enthaltenen Alkylgruppen jeweils geradkettig oder verzweigt sein können, sowie deren Prodrugs, Tautomeren, Racemate, Enantiomere, Diastereomere, Solvate, Hydrate, deren Gemische und deren Salze.
Bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen
R2 wie oben erwähnt definiert ist und
R1 eine Phenylgruppe, welche durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methyl-, Methoxy-, Trifluormethoxy- oder Difluormethoxygruppen substituiert sein kann, bedeutet,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen
R2 wie oben erwähnt definiert ist und
R1 eine Phenylgruppe bedeutet,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Ganz besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen
R2 ein Wasserstoffatom oder eine Cyano-, Carboxy-, Ci-4-Alkyloxy-carbonyl-, Tetrazolyl-, 5-Oxo-2, 5-dihydro- [1 ,2,4]oxadiazol-3-yl- oder 5-Oxo-4,5-dihydro-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ylgruppe,
wobei die oben genannten C2-4-Alkyloxy-carbonylgruppen im Alkylteil ab Position 2 durch eine Di-(Ci-4-alkyl)-amino-gruppe substituiert sein können und
eine Aminogruppe, welche durch eine Carboxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C 1.3- Alkylcarbonyl- oder Cyanoacetylgruppe substituiert sein kann,
eine Aminocarbonylgruppe, welche am Stickstoffatom unabhängig voneinander durch eine oder zwei Gruppen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Methyl, Amino, und Cyclopropylmethyl substituiert sein kann,
oder eine Carbonylgruppe, welche durch eine Morpholin-4-yl-, Pyrrolidin-1-yl- oder 1 ,1 -Dioxo-1 -thiomorpholin-4-yl- substituiert ist, bedeutet,
wobei die in den oben genannten Gruppen enthaltenen Alkylgruppe jeweils geradkettig oder verzweigt sein können,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Zu erwähnen sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen
R1 eine Phenylgruppe, welche durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome oder Methyl-, Methoxy-, Trifluormethoxy- oder Difluormethoxygruppen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sind, oder
eine Heteroarylgruppe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyridinyl und Thienyl, und
R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom oder lodatom oder eine Amino-, Cyano-, Methoxy-, Trilfluormethoxy-, Dilfuormethoxy-, Carboxy-, Ci-6- Alkyloxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-3-Alkylsulfinyl-, Ci-3-Alkylsulfonyl-, Tetrazolyl- oder 1 ,2,4-Oxadiazol-5-on-3-yl-gruppe,
wobei die oben genannten C2-6-Alkyloxy-carbonylgruppen im Alkylteil ab Position 2 durch eine Di-(Ci-3-alkyl)-amino-, Di-(Ci-3-alkyl)-aminocarbonyl- oder 4-Methyl-1 ,3-dioxol-2-on-3-ylgruppe substituiert sein können und
die Aminocarbonylgruppe am Stickstoffatom unabhängig voneinander durch eine oder zwei Gruppen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-3-Alkyl, Ci-3-Alkoxy, Hydroxy und Cyano substituiert sein kann,
bedeuten, wobei die in den oben genannten Gruppen enthaltenen Alkylgruppen jeweils geradkettig oder verzweigt sein können,
sowie deren Prodrugs, Tautomeren, Racemate, Enantiomere, Diastereomere, Solvate, Hydrate, deren Gemische und deren Salze.
Zu erwähnen sind auch diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen
R2 wie oben erwähnt definiert ist und
R1 eine Phenylgruppe, welche durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methyl-, Methoxy-, Trifluormethoxy- oder Difluormethoxygruppen substituiert sein kann, bedeutet,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze. Besonders zu erwähnen sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen
R2 wie oben erwähnt definiert ist und
R1 eine Phenylgruppe bedeutet,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Ganz besonders zu erwähnen sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen
R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder
eine Amino-, Cyano-, Carboxy-, Ci-4-Alkyloxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-3-Alkyl- sulfinyl-, Ci-3-Alkylsulfonyl-, Tetrazolyl- oder 1 ,2,4-Oxadiazol-5-on-3-yl-gruppe bedeutet,
wobei die oben genannten C2-4-Alkyloxy-carbonylgruppen im Alkylteil ab
Position 2 durch eine Di-(Ci-3-alkyl)-amino-, Di-(Ci-3-alkyl)-aminocarbonyl- oder 4-Methyl-1 ,3-dioxol-2-on-3-yl -gruppe substituiert sein können und
die Aminocarbonylgruppe am Stickstoffatom unabhängig voneinander durch eine oder zwei Gruppen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-3-Alkyl,
Ci-3-Alkoxy, Hydroxy und Cyano substituiert sein kann,
und wobei die in den oben genannten Gruppen enthaltenen Alkylgruppe jeweils geradkettig oder verzweigt sein können,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze. Eine bevorzugte Untergruppe betrifft diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R1 und R2 wie oben erwähnt definiert sind und in denen sich der Rest R2 in Position 5 oder 6, insbesondere in Position 5 des Indols befindet, deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Eine zweite bevorzugte Untergruppe betrifft das (R)-Enantiomer der Formel (Ia)
der erfindungsgemäßen Verbindungen, wobei R1 und R2 wie oben erwähnt definiert sind, sowie deren Salze.
Eine dritte bevorzugte Untergruppe betrifft das (S)-Enantiomer der Formel (Ib)
der erfindungsgemäßen Verbindungen, wobei R1 und R2 wie oben erwähnt definiert sind, sowie deren Salze.
Besonders hervorzuheben sind folgende Verbindungen:
N-(1-{3-[(R)-2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl- butyl}-1 H-indol-5-yl)-2-cyano-acetamid 1-{3-[(R)-2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}- 1 H-indol-5-carbonsäure-cyclopropylmethyl-amid
N-[3-((R)-2-{1 , 1 -Dimethyl-3-[5-(morpholin-4-ylcarbonyl)-indol-1 -yl]-propylamino}-1 - hydroxy-ethyl)-phenyl]-benzolsulfonamid
1-{3-[(R)-2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}- 1 H-indol-5-carbonsäure
N-(3-{(R)-2-[1 ,1-Dimethyl-3-(5-ureido-indol-1-yl)-propylamino]-1-hydroxy-ethyl}- phenyl)-benzolsulfonamid)
1-{3-[(R)-2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}- 1 H-indol-5-carbonsäure-[2-(morpholin-4-yl)-ethyl]ester
N-(3-{(R)-2-[3-(5-Amino-indol-1 -yl)-1 , 1 -dimethyl-propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}- phenyl)-benzolsulfonamid
N-(3-{(R)-2-[3-(5-Hydrazinocarbonyl-indol-1 -yl)-1 , 1 -dimethyl-propylamino]-1 -hydroxy- ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid
1-{3-[(R)-2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}- 1 H-indol-5-carbonsäure-(2-dimethylamino-ethyl)ester
N-(1-{3-[(R)-2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl- butyl}-1 H-indol-5-yl)-oxalamidsäure
sowie deren Enantiomere und Salze. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Verwendung als Arzneimittel.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel(l) zur Verwendung als Arzneimittel mit selektiver beta-3-agonistischer Wirkung.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, die mit der Stimulation von Beta-3-Rezeptoren in Zusammenhang stehen.
Eine weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine Methode zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, die mit der Stimulation von Beta-3-Rezeptoren in Zusammenhang stehen, wobei man einem Patienten eine effektive Menge einer Verbin- düng der allgemeinen Formel I verabreicht.
Eine weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gegebenenfalls in Kombination mit üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
Eine weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren physiologisch verträgliche Salze und einen oder mehrere Wirkstoffe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Antidiabetika, Inhibitoren der Proteintyrosinphosphatase 1 , Substanzen, die eine deregulierte Glucoseproduktion in der Leber beeinflussen, Lipidsenker, Cholesterolresorptionsinhibitoren, HDL- erhöhende Verbindungen, Wirkstoffe zur Behandlung von Obesitas und Modulatoren oder Stimulatoren des adrenergen Systems über alpha 1 und alpha 2 sowie beta 1 , beta 2 und beta 3 Rezeptoren.
Eine weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin
R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen können, wobei eine Verbindung der Formel (II)
(H) mittels eines Chlorierungsmittels in eine Verbindung der Formel (lila)
(lila)
überführt oder eine Verbindung der obigen Formel (II) nach Einführung einer geeigneten Schutzgruppe an der Aminofunktion durch Ringschließung mit
Thionylchlorid und anschließende Oxidation in eine Verbindung der Formel (Illb)
überführt, die Verbindung der Formel (lila) oder (Illb), gegebenenfalls mit einer Amino- Schutzgruppe versehen, mit einem lndol (IV),
(IV)
in dem R die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen kann, umgesetzt und das Produkt der Formel (V)
(V)
in dem R2 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen kann, mit einer Verbindung der Formel (VIa) oder (VIb)
(VIa) (VIb)
wobei R1 die oben angegebene Bedeutung aufweist,
umgesetzt wird und anschließend gegebenenfalls eine Desulfonierung oder Enantiomerentrennung durchgeführt wird. Dabei führt die Reaktion mit der Verbindung (VIb) zum Racemat, während die Synthese mit der Verbindung (VIa) das jeweilige (R)-Enantiomer ergibt. Eine analoge Reaktion mit dem Enantiomer zu (VIa), welche zum (S)-Enantiomer führt, ist natürlich ebenfalls denkbar.
Die Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (Illb) kann beispielsweise gemäß dem in dieser Anmeldung beschriebenen Verfahren oder wie in der internationalen Anmeldung WO 03/037327, Seite 82-83 beschrieben erfolgen.
i) SOCI2, imidazol, CH2CI2 OWO P. I ü) R"O2, NaIO4, H2O, CH2CI2 A
(Illb)
Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung der Verbindung (Illb), welches im experimentellen Teil exemplarisch beschrieben wird.
Unter Alkylgruppen sowie Alkylgruppen, welche Bestandteil anderer Reste sind, sind, soweit nichts anderes angegeben wird, verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen zu verstehen, wobei Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoff- atomen bevorzugt sind. Besonders bevorzugt sind Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere solche mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise werden genannt: Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl und Decyl. Sofern nicht anderes erwähnt wird, sind von den vorstehend genannten Bezeichnungen Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl und Decyl sämtliche der möglichen isomeren Formen umfaßt. Beispielsweise umfaßt die Bezeichnung Propyl die beiden isomeren Reste n-Propyl und iso-Propyl, die Bezeichnung Butyl n- Butyl, iso-Butyl, sec. Butyl und tert.-Butyl, die Bezeichnung Pentyl, iso-Pentyl, Neo- pentyl etc. In den vorstehend genannten Alkylgruppen können gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome durch andere Reste ersetzt sein. Beispielsweise können diese Alkylgruppen durch die Halogenatome Fluor, Chlor, Brom oder lod substituiert sein. Bevorzugt sind die Substituenten Fluor oder Chlor. Besonders bevorzugt ist der Substituent Fluor. Es können gegebenenfalls auch alle Wasserstoffatome der Alkyl- gruppe ersetzt sein. Ebenso können in den vorstehend genannten Alkylgruppen, soweit nicht anders beschrieben, gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome beispielsweise durch OH, NO2, CN oder einen gegebenenfalls substituierten Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -O-(Ci-C5-Alkyl), vorzugsweise Methoxy oder Ethoxy, -O- (C6-Ci4-Aryl), vorzugsweise Phenyloxy, -O-Heteroaryl, vorzugsweise -O-Thienyl, -O- Thiazolyl, -O-Imidazolyl, -O-Pyridyl, -O-Pyrimidyl oder -O-Pyrazinyl, gesättigtes oder ungesättigtes -O-Heterocycloalkyl, vorzugsweise -O-Pyrazolyl, -O-Pyrrolidinyl, -O- Piperidinyl, -O-Piperazinyl oder -O-Tetrahydro-oxazinyl, Cβ-Cu-Aryl, vorzugsweise Phenyl, Heteroaryl, vorzugsweise Thienyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl, gesättigtes oder ungesättigtes Heterocycloalkyl, vorzugsweise Pyrazolyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl oder Tetrahydro-oxazinyl, einen
Aminrest, vorzugsweise Methylamin, Benzylamin, Phenylamin oder Heteroarylamin, gesättigte oder ungesättigte bicyclische Ringsysteme, vorzugsweise Benzimidazolyl und C3-Cδ-Cycloalkyl, vorzugsweise Cyclohexyl oder Cyclopropyl, ersetzt sein.
Als Alkenylgruppen sowie Alkenylgruppen, welche Bestandteil anderer Reste sind, werden verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bevorzugt 1 bis 6, besonders bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet, die mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung enthalten. Beispielsweise werden genannt: Ethenyl, Propenyl, Methylpropenyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl, Heptenyl, Methylheptenyl, Octenyl, Nonenyl und Decenyl. Sofern nicht anders erwähnt, sind von den vorstehend genannten Bezeichnungen Propenyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl, Heptenyl, Octenyl, Nonenyl und Decenyl sämtliche der möglichen isomeren Formen umfaßt. Beispielsweise umfaßt die Bezeichnung Butenyl, die isomeren Reste But-1-enyl, But-2-enyl und But-3-enyl, etc. In den vorstehend genannten Alkenylgruppen können gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome durch andere Reste ersetzt sein. Beispielsweise können diese Alkenylgruppen durch die Halogenatome Fluor, Chlor, Brom oder lod substitu- iert sein. Bevorzugt sind die Substituenten Fluor oder Chlor. Besonders bevorzugt ist der Substituent Fluor. Es können gegebenenfalls auch alle Wasserstoffatome der Alkenylgruppe ersetzt sein.
Als Alkinylgruppen sowie Alkinylgruppen, welche Bestandteil anderer Reste sind, werden verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bevorzugt 1 bis 6, besonders bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet, die mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung enthalten. Beispielsweise seien genannt: Ethinyl, Propinyl, Butinyl, Pentinyl, Hexinyl, Heptinyl, Octinyl, Noninyl und Decinyl. Sofern nicht anderes erwähnt wird, sind von den vorstehend genannten Bezeichnungen Propinyl, Butinyl, Pentinyl, Hexinyl, Heptinyl, Octinyl, Noninyl und Decinyl sämtliche der möglichen isomeren Formen umfaßt. Beispielsweise umfaßt die Bezeichnung Butinyl, die isomeren Reste But-1-inyl, But-2-inyl und But-3-inyl, etc. In den vorstehend genannten Alkinylgruppen können gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome durch andere Reste ersetzt sein. Beispielsweise können diese Alkinylgruppen durch die Halogenatome Fluor, Chlor, Brom oder lod substituiert sein. Bevorzugt sind die Substituenten Fluor oder Chlor. Besonders bevorzugt ist der Substituent Fluor. Es können gegebenenfalls auch alle Wasserstoffatome der Alkinylgruppe ersetzt sein.
Der Begriff Aryl steht für ein aromatisches Ringsystem mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 6 oder 10 Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt für Phenyl, das gegebenenfalls substituiert sein kann und dabei vorzugsweise einen oder mehrere der nachfolgend genannten Substitu- enten tragen kann: OH, NO2, CN, -OCHF2, -OCF3, -NH2, -NH-Alkyl, -N(Alkyl)-Alkyl, - NH-Aryl, -N(Alkyl)-Aryl, -NHCO-Alkyl, -NHCO-Aryl, -N(Alkyl)-CO-Alkyl, -N(Alkyl)-CO- Aryl, -NHSO2-Alkyl, -NHSO2-N(Alkyl)2, -NHSO2-Aryl, -N(Alkyl)-SO2-Alkyl, -N(Alkyl)- SO2-Aryl, -CO2-Alkyl, -SO2-Alkyl, -SO2-Aryl, -CONH(OH), -CONH-Alkyl, -CONH-Aryl, -CON(Alkyl)-Alkyl, -CON(Alkyl)-Aryl, -SO2NH-Alkyl, -SO2NH-Aryl, -SO2N(Alkyl)-Alkyl, -SO2N(Alkyl)-Aryl, -O-Alkyl, -O-Aryl -S-Alkyl, -S-Aryl, Tetrazolyl, Halogen, beispielsweise Fluor, Chlor, Brom oder lod, vorzugsweise Fluor oder Chlor, insbesondere Fluor, d-Cio-Alkyl, vorzugsweise CrC5-Alkyl, besonders bevorzugt Ci-C3-Alkyl, ganz besonders bevorzugt Methyl oder Ethyl, -O-(d-C3-Alkyl), vorzugsweise Methoxy oder Ethoxy, -COOH oder -CONH2.
Unter Heteroaryl-Resten sind 5- bis 10-gliedrige mono- oder bicyclische Heteroarylringe zu verstehen, in denen ein bis drei Kohlenstoffatome jeweils durch ein Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel ersetzt sein können. Als Beispiele seien Furan, Thiophen, Pyrrol, Pyrazol, Imidazol, Triazol, Tetrazol, Pyridin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, Triazin, Oxazol, Isoxazol, Thiazol, Thiadiazol, Oxadiazol genannt, wobei jeder der vorstehend genannten Heterocyclen gegebenenfalls ferner an einen Benzolring anneliert sein kann, wie beispielsweise Benzimidazol, und wobei diese Heterocyclen gegebenenfalls substituiert sein können und dabei vorzugsweise einen oder mehrere der nachfolgend genannten Substituenten tragen können: OH, NO2, CN, -NH2, -NH-Alkyl, -N(Alkyl)- Alkyl, -NH-Aryl, -N(Alkyl)-Aryl, -NHCO-Alkyl, -NHCO-Aryl, -N(Alkyl)-CO-Alkyl, -N(Alkyl)-CO-Aryl, -NHSO2-Alkyl, -NHSO2-Aryl, -N(Alkyl)-SO2-Alkyl, -N(Alkyl)-SO2- Aryl, -CO2-Alkyl, -SO2-Alkyl, -SO2-Aryl, -CONH-Alkyl, -CONH-Aryl, -CON(Alkyl)-Alkyl, -CON(Alkyl)-Aryl, -SO2NH-Alkyl, -SO2NH-Aryl, -SO2N(Alkyl)-Alkyl, -SO2N(Alkyl)-Aryl, -O-Alkyl, -O-Aryl -S-Alkyl, -S-Aryl, -CONH2, Halogen, vorzugsweise Fluor oder Chlor, d-Cio-Alkyl, vorzugsweise Ci-C5-Alkyl, bevorzugt d-C3-Alkyl, besonders bevorzugt Methyl oder Ethyl, -O-(d-C3-Alkyl), vorzugsweise Methoxy oder Ethoxy, -COOH, -COOCH3, -CONH2, -SO-Alkyl, -SO2-Alkyl, -SO2H, -SO3-Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl.
Als Cycloalkylreste werden gesättigte oder ungesättigte Cycloalkylreste mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclo- pentenyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl, vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl, bezeichnet, wobei jeder der vorstehend genannten Cycloalkylreste gegebenenfalls ferner einen oder mehrere Substituenten tragen oder an einen Benzolring anneliert sein kann.
Als Heterocycloalkyl- bzw. Heterocyclylreste werden, soweit in den Definitionen nicht anders beschrieben, 5- ,6- oder 7-gliedrige, gesättigte oder ungesättigte Heterocyclen, die als Heteroatome Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten können, bezeichnet, wie beispielsweise Tetra hydrofu ran, Tetrahydrofuranon, γ-Butyrolacton, α-Pyran, γ-Pyran, Dioxolan, Tetrahydropyran, Dioxan, Dihydrothiophen, Thiolan, Dithiolan, Pyrrolin, Pyrrolidin, Pyrazolin, Pyrazolidin, Imidazolin, Imidazolidin, Tetra- zol, Piperidin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, Piperazin, Triazin, Tetrazin, Morpholin, Thiomorpholin, Diazepan, Oxazin, Tetrahydro-oxazinyl, Isothiazol, Pyrazolidin, vorzugsweise Pyrazolyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl oder Tetrahydro- oxazinyl, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls substituiert sein kann.
Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I), die einen in-vivo abspaltbaren Rest enthalten, stellen sogenannte Prodrugs dar, und Verbindungen der allgemeinen Formel I, die zwei in-vivo abspaltbare Reste enthalten, sogenannte Doppel-Prodrugs.
Unter einer in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe ist beispielsweise ein Ester der Formel -CO2R11 zu verstehen, wobei R11 Hydroxymethyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Heteroaryl, Cycloalkenyl, Heterocyclo- alkyl, d-C3-Alkoxycarbonyl, 1 ,3-Dihydro-3-oxo-1-isobenzofuranol, -C(-Alkyl)(-Alkyl)- OC(O)-Alkyl, -CHC(O)NH(-Alkyl), -CHC(O)N(-Alkyl)(-Alkyl), -Alkyl, vorzugsweise Ci-C6-Alkyl, besonders bevorzugt Methyl, Ethyl, n-Propyl, Iso- propyl, n-Butyl, n-Pentyl- oder n-Hexyl, Cycloalkyl, vorzugsweise Ci-Cβ-Cycloalkyl, besonders bevorzugt Cyclohexyl,
-(d-C3-Alkyl)-aryl, vorzugsweise (d-C3-Alkyl)-phenyl, besonders bevorzugt Benzyl, -CHC(O)N(-Alkyl)(-Alkyl), vorzugsweise -CHC(O)N(-Ci-C3-Alkyl)(-Ci-C3-Alkyl), besonders bevorzugt -CHC(O)N(CH3)2, -CH(-Alkyl)OC(O)-Alkyl, vorzugsweise -CH(-CH3)OC(O)(-Ci-C6-Alkyl), besonders bevorzugt -CH(-CH3)OC(O)-Methyl, -CH(-CH3)OC(O)-Ethyl, -CH(-CH3)OC(O)-n- Propyl, -CH(-CH3)OC(O)-n-Butyl oder -CH(-CH3)OC(O)-t-Butyl, oder -CH2OC(O)-Alkyl, vorzugsweise -CH2OC(O)(-Ci-C6-Alkyl), besonders bevorzugt -CH2OC(O)-Methyl, -CH2OC(O)-Ethyl, -CH2OC(O)-n-Propyl, -CH2OC(O)-n-Butyl oder -CH2OC(O)-t-Butyl, bedeutet.
Unter einer in-vivo in eine Sulfonamid- oder Aminogruppe überführbare Gruppe ist beispielsweise eine der folgenden Gruppen zu verstehen: -OH, -Formyl, -C(O)-Alkyl, -C(O)-Aryl, -C(O)-Heteroaryl, -CH2OC(O)-Alkyl,
-CH(-Alkyl)OC(O)-Alkyl, -C(-Alkyl)(-Alkyl)OC(O)-Alkyl,
-CO2-Alkyl, vorzugsweise Ci-Cg-Alkoxy-carbonyl, besonders bevorzugt Methoxy- carbonyl-, Ethoxycarbonyl-, n-Propyloxycarbonyl-, lsopropyloxycarbonyl-,n-Butyl- oxycarbonyl-, n-Pentyloxycarbonyl-, n-Hexyloxycarbonyl-, Cyclohexyloxycar- bonyl-, n-Heptyloxycarbonyl-, n-Octyloxycarbonyl- oder n-Nonyloxycarbonyl-,
-Cθ2(-CrC3-Alkyl)-Aryl, vorzugsweise -CO2(-Ci-C3-Alkyl)-Phenyl, besonders bevorzugt Benzyloxycarbonyl-,
-C(O)-Aryl, vorzugsweise Benzoyl-, -C(O)-Heteroaryl, vorzugsweise Pyridinoyl- oder Nicotinoyl- oder
-C(O)-Alkyl, vorzugsweise -C(O)(-Ci-C6-Alkyl), besonders bevorzugt 2-Methyl- sulfonylethoxycarbonyl-, 2-(2-Ethoxy)-ethoxycarbonyl-.
Als Halogen wird im allgemeinen Fluor, Chlor, Brom oder Jod, vorzugsweise Chlor oder Fluor, insbesondere bevorzugt Fluor bezeichnet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren, Diastereomeren oder Race- mate, Prodrugs, Doppel-Prodrugs und in Form der Tautomere, Salze, Solvate und Hydrate sowie in Form der freien Basen oder der entsprechenden Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren - wie beispielsweise Säureadditionssalze mit Halogenwasserstoffsäuren, beispielsweise Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, oder organische Säuren, wie beispielsweise Oxal-, Fumar-, Diglycol-, Ameisen-, Äpfel-, Benzoe-, Benzolsulfon-, Camphersulfon-, Essig-, Ethansulfon-, Glutam-, Malein-, Mandel-, Milch-, Phosphor-, Salpeter-, Schwefel-, Succin-, para-Toluolsulfon-, Trifluoressig-, Wein-, Zitronen- oder Methansulfonsäure vorliegen.
Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxygruppe oder eine andere saure Gruppe enthalten, gewünsch- tenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natrium- hydroxid, Kaliumhydroxid, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Tn- ethanolamin in Betracht.
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Enan- tiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und ENeI E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971 ) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestens zwei asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalischchemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enan- tiomeren getrennt werden können.
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z.B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Campher- sulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise der (+)- oder (-)-Menthyloxycarbonylrest in Betracht. Wie gefunden wurde, zeichnen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) durch vielfältige Anwendungsmöglichkeiten auf therapeutischem Gebiet aus. Hervorzuheben sind solche Anwendungsmöglichkeiten, für welche die Wirkung von Beta-3-Agonisten, insbesondere von selektiven Beta-3-Agonisten eine Rolle spielen.
Zu solchen Erkrankungen gehören beispielsweise:
Atherosklerose, Cholangitis, Gallenblasenerkrankung, chronische Zystitis, chronische Blasenentzündung; chronische Prostatitis, Zystospasmus, Depression, Duodenal Ulcus, Duodenitis, Dysmenorrhoe, erhöhter intraoculärer Druck und Glaucom, Enteritis, Ösophagitis, Magengeschwür, Gastritis, Magen-Darm Störungen verursacht durch Kontraktion(en) der glatten Muskulatur, Magen-Darm Störungen inkl. Magengeschwür, gastrointestinale Ulzerationen, gastrointestinale Geschwüre, Glaukom, Glukosurie, Hyperanakinesie, Hypercholesterinämie, Hyperglykämie, Hyperlipämie, arterielle Hypertonie, Hypertriglyceridämie, Insulin Resistenz, intesti- nale Ulzerationen oder Dünndarm Geschwüre (inkl. Entzündliche Darmerkrankungen, Colitis ulcerosa, Morbus Crohn und Proktitis = Mastdarmentzündung), irritables Kolon und andere Erkrankungen mit erniedrigter Darmmotilität, Depression, Schwermut, Melancholie, Pollakisurie, häufiger Harndrang, nervlich bedingte neurogene Entzündung, neurogene Blasendysfunktion, neurogene Entzündung der Atemwege, neuropathische Blasendysfunktion, Nykturie , nicht spezifizierte Diarrhoe, Dumping Syndrom, Fettsucht, Fettleibigkeit, Pankreatitis, Bauchspeicheldrüsenentzündung, Magengeschwüre, Prostata Erkrankungen wie die benigne Prostatahyperplasie, Prostata Vergrößerung, Spasmus, Krampf, Diabetes mellitus Typ 2, Reizblase oder Konkrement der ableitenden Harnwege.
Außerdem sind zu nennen: Dranginkontinenz, Stressinkontinenz, Mischinkontinenz, überaktive Blase (OAB) in den Formen feuchte OAB oder trockene OAB, OAB mit imperativem Harndrang, verbunden mit oder ohne Dranginkontinenz, mit oder ohne erhöhter Miktionsfrequenz, mit oder ohne nächtlichem Wasserlassen, Dysurie, Nykturie, Pollakisurie, Restharnbildung. Unter diesen Indikationen ist OAB mit erhöhter Miktionsfrequenz, mit oder ohne Dranginkontinenz, mit oder ohne nächtlichem Wasserlassen bevorzugt. Die Verbindungen können auch bei Leiden der Prostata oder des unteren Urogenitaltrakts verwendet werden. Zu den relevanten Erkrankungen zählen benigne Prostata- hyperblasie (BPH), Prostatitis, insbesondere chronische abakterielle Prostatisis, neurogenen, muskulären oder bakteriellen Ursprungs, chronisches Schmerzsyndrom des Beckens, Beckenmyoneuropathie, Prostatodynie, LUTS (lower urinary tract symptons), obstruktive Blasenentleerungsstörungen (BOO) und/oder Prostatopathie.
Die erfindungsgemäße Verwendung zielt nicht nur auf die ursächliche Behandlung der genannten Indikationen, sondern auch auf die Behandlung der Begleitsymptome, insbesondere der damit ggf. verbundenen Schmerzen oder der Harnabführproblematik, Schmerzen und Unbehaglichkeitsgefühle in der Umgebung der Prostata oder des unteren Harntrakts einschließlich des Penis, Schmerzen bei der Erektion oder Ejakulation, Schmerzen bei der Defäkation, Erektionsstörungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindung sind auch zur Behandlung von neurodegene- rativen Erkrankungen wie z.B. Alzheimer Demenz (Morbus Alzheimer), vaskuläre Demenz, Parkinson Demenz (Morbus Parkinson), Chorea Huntington, Dystonie oder degenerative Ataxie geeignet.
Besonders geeignet sind die erfindungsgemäßen Beta-3-Agonisten zur Behandlung von Obesitas, Insulin Resistenz, Diabetes mellitus Typ 2, Harninkontenenz, irritables Kolon und andere Erkrankungen mit erniedrigter Darmmotilität oder Depression, insbesondere zur Behandlung von Diabetes und Obesitas.
Die Aktivität der beta-3-Agonisten kann beispielsweise in einem Lipolysetest ermittelt werden. Die Testmethode kann wie im folgenden beschrieben durchgeführt werden:
Adipocyten wurden aus ex vivo Fettgewebe durch Modifizierung einer Methode nach Rodbell isoliert (Rodbell, M. Metabolism of isolated fat cells. I. Effects of hormones on glucose metabolism and lipolysis. J Biol Chem 239: 375-380, 1964). Herausgeschnittenes Fettgewebe wurde in kleine Stücke geschnitten und mit 1 mg/ml CoIIa- genäse in Krebs Ringer Puffer (KBR) enthaltend 6 mM Glucose and 2 % Albumin durch leichtes Schütteln über 30-40 min bei 37°C vermischt. Die Zellen wurden über ein Gaze filtriert, zweifach mit KRB gewaschen und jeweils 50-15Og über 5 min zentrifugiert. 10μl der zentrifugierten Adipocyten wurden mit 90μl einer erfindungs- gemäßen Verbindung (Agonisten) bei Konzentrationen zwischen 10~15 bis 10~4 M inkubiert. Die Agonisten wurden über 40 min bei 37°C inkubiert. Eine variierende Glycerolabgabe in das Medium zeigte eine aufgrund des zugesetzten Agonisten veränderte Fettzellenlipolyse an. Freigesetztes Glycerol wurde enzymatisch mit einem Kit von Sigma (Triglyceride (GPO Trinder) Reagent A; Cat. # 337-40A) ,wie im folgenden beschrieben, detektiert.
Glycerol wird von ATP über Glycerol Kinase phosphoryliert. Das resultierende Glycerol-1-phosphat wird durch Glycerolphosphat Oxidase zu Dihydroxyaceton phosphat und Wasserstoffperoxid oxidiert. Dann entsteht durch die Peroxidase katalysierte Kupplung von Natrium- N-ethyl-N-(3-sulfopropyl)m-ansidin und A- Aminoantipyrine ein Quinonimin Farbstoff. Der Farbstoff zeigt ein Absorptionsmaximum bei 540 nm. Die Absorption ist direkt proportional zur Glycerolkonzen- tration in den Proben.
Die neuen Verbindungen können zur Prävention, Kurz- oder Langzeitbehandlung der vorstehend genannten Erkrankungen, auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen, die für dieselben Indikationen Verwendung finden, verwendet werden. Dazu gehören beispielsweise Antidiabetika, wie etwa Metformin, Sulfonylharnstoffe (z.B. Glibenclamid, Tolbutamid, Glimepiride), Nateglinide, Repaglinide, Thiazolidindione (z.B. Rosiglitazone, Pioglitazone), PPAR-gamma-Agonisten (z.B. Gl 262570), alpha- Glucosidasehemmer (z.B. Acarbose, Voglibose), alpha2-Antagonisten, Insulin und Insulinanaloga, GLP-1 und GLP-1 Analoga (z.B. Exendin-4) oder Amylin. Daneben Inhibitoren der Proteintyrosinphosphatase 1 , Substanzen, die eine deregulierte Glucoseproduktion in der Leber beeinflussen, wie z.B. Inhibitoren der Glucose-6- phosphatase, oder der Fructose-1 ,6-bisphosphatase, der Glycogenphosphorylase, Glucagonrezeptor Antagonisten und Inhibitoren der Phosphoenolpyruvatcarboxy- kinase, der Glykogensynthasekinase oder der Pyruvatdehydrokinase, Lipidsenker, wie etwa HMG-CoA-Reduktasehemmer (z.B. Simvastatin, Atorvastatin), Fibrate (z.B. Bezafibrat, Fenofibrat), Nikotinsäure und deren Derivate, Cholesterolresorptions- inhibitoren wie zum Beispiel Ezetimibe, gallensäurebindende Substanzen wie zum Beispiel Colestyramin, HDL-erhöhende Verbindungen wie zum Beispiel Inhibitoren von CETP oder Regulatoren von ABC1 oder Wirkstoffe zur Behandlung von Obe- sitas, wie etwa Sibutramin oder Tetrahydrolipstatin.
Insbesondere ist eine Kombination mit Medikamenten zur Beeinflussung des Bluthochdrucks wie z.B. All Antagonisten oder ACE Inhibitoren, Diuretika, ß-Blocker, sowie anderen Modulatoren des adrenergen Systems oder Kombinationen daraus geeignet. Darüberhinaus sind Kombinationen mit Stimulatoren des adrenergen Systems über alpha 1 und alpha 2 sowie beta 1 , beta 2 und beta 3 Rezeptoren besonders geeignet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können allein oder in Kombination mit anderen erfindungsgemäßen Wirkstoffen, gegebenenfalls auch in Kombination mit weiteren pharmakologisch aktiven Wirkstoffen, zur Anwendung gelangen. Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, - insbesondere Lösungen zur Injektion (s.α, i.V., i.m.) und Infusion - Säfte, Emulsionen oder dispersible Pulver. Hierbei soll der Anteil der pharmazeutisch wirksamen Verbindung(en) jeweils im Bereich von 0,1 - 90 Gew.-%, bevorzugt 0,5 - 50 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung liegen, d.h. in Mengen die ausreichend sind, um den unten angegebenen Dosierungsbereich zu erreichen. Die genannten Dosen können, falls erforderlich, mehrmals täglich gegeben werden.
Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirk- Stoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Mag- nesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z.B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Ethylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.
Injektions- und Infusionslösungen werden in üblicher weise, z.B. unter Zusatz von Isotonantien, Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen der Ethylendiamintetraessigsäure, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und / oder Dispergiermitteln, wobei beispielsweise bei der Verwendung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische
Lösungsmittel als Lösevermittler bzw. Hilflösungsmittel eingesetzt werden können, hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen oder Infusionsflaschen abgefüllt.
Die eine oder mehrere Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen ent- haltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die
Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vor- gesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol beziehungsweise dessen Derivaten, herstellen. Als Hilfsstoffe seien beispielsweise Wasser, pharmazeutisch unbedenkliche organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), Öle pflanzlichen Ursprungs (z.B. Erdnuß- oder Sesamöl), mono- oder polyfunktionelle Alkohole (z.B. Ethanol oder Glycerin), Trägerstoffe wie z.B. natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide) synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure und Silikate), Zucker (z.B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker), Emulgiermittel (z.B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat) erwähnt.
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder transdermal, insbesondere oral. Im Falle der oralen Anwendung können die Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie z.B. Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlag- Stoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine, und dergleichen, enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen können die Wirkstoffe außer den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden. Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden. Die Dosierung für die intravenöse Anwendung liegt bei 1 - 1000 mg pro Stunde, vorzugsweise zwischen 5 - 500 mg pro Stunde.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchen die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über der Tag zu verteilen.
Die nachfolgenden Formulierungsbeipiele illustrieren die vorliegende Erfindung ohne sie jedoch in ihrem Umfang zu beschränken:
Pharmazeutische Formulierunqsbeispiele
A) Tabletten pro Tablette
Wirkstoff 100 mg
Milchzucker 140 mg
Maisstärke 240 mg
Polyvinylpyrrolidon 15 mg
Magnesiumstearat 5 mg
500 mg
Der feingemahlene Wirkstoff, Milchzucker und ein Teil der Maisstärke werden miteinander vermischt. Die Mischung wird gesiebt, worauf man sie mit einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser befeuchtet, knetet, feuchtgranuliert und trocknet. Das Granulat, der Rest der Maisstärke und das Magnesiumstearat werden gesiebt und miteinander vermischt. Das Gemisch wird zu Tabletten geeigneter Form und Größe verpreßt.
B) Tabletten pro Tablette
Wirkstoff 80 mg
Milchzucker 55 mg
Maisstärke 190 mg
Mikrokristalline Cellulose 35 mg Polyvinylpyrrolidon 15 mg
Natrium-carboxymethylstärke 23 mg Magnesiumstearat 2 mg
400 mg
Der feingemahlene Wirkstoff, ein Teil der Maisstärke, Milchzucker, mikrokristalline Cellulose und Polyvinylpyrrolidon werden miteinander vermischt, die Mischung gesiebt und mit dem Rest der Maisstärke und Wasser zu einem Granulat verarbeitet, welches getrocknet und gesiebt wird. Dazu gibt man die Natriumcarboxymethylstärke und das Magnesiumstearat, vermischt und verpreßt das Gemisch zu Tabletten geeigneter Größe.
C) Ampullenlösunq
Wirkstoff 50 mg
Natriumchlorid 50 mg
Aqua pro inj. 5 ml
Der Wirkstoff wird bei Eigen-pH oder gegebenenfalls bei pH 5,5 - 6,5 in Wasser gelöst und mit Natriumchlorid als Isotonans versetzt. Die erhaltene Lösung wird pyrogenfrei filtriert und das Filtrat unter aseptischen Bedingungen in Ampullen abgefüllt, die anschließend sterilisiert und zugeschmolzen werden. Die Ampullen enthalten 5 mg, 25 mg und 50 mg Wirkstoff.
Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die vorliegende Erfindung ohne sie jedoch in ihrem Umfang zu beschränken:
Verwendete Abkürzungen:
Ammoniak 32% Ammoniaklösung in Wasser
DBU 1 ,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en
DC Dünnschichtchromatographie
DCM Dichlormethan
DIPEA N-Ethyl-diisopropylamin
DMAP 4-Dimethylamino-pyridin
DMF N,N-Dimethylformamid
DMPU 1 ,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1 H)-pyrimidinon
EDCI N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethyl-carbodiimidhydrochlorid
HOBt Hydroxybenzotriazol-Hydrat
KG Kieselgel
MeOH Methanol
NH3 32% Ammoniaklösung in Wasser
NH4OH 32% Ammoniaklösung in Wasser
RT Raumtemperatur
TBTU O-(Benzotriazol-1-yl)-/V,/V,/V',/V'-tetramethyluroniumtetrafluoroborat
TFA Trifluoressigsäure
THF Tetrahydrofuran
HPLC-Methoden:
Methode 1 :
Retentionszeiten wurden an einer Anlage der Firma Agilent Typ 1100 (quarternäre Pumpe, Diodenarray-Detektor, LC-MSD) ausgestattet mit einer Merck Cromolith Speed ROD-Säule (RP18e, 50 x 4.6 mm) bestimmt. Zur Elution wurden Gemische aus Acetonitril und Wasser, jeweils mit 0.1 % Ameisensäure modifiziert, bei einem Fluss von 1.5 ml/min mit folgendem Gradientenverlauf verwendet:
Die Bestimmung des Enantiomerenüberschusses (%ee) wurde an einer Anlage der Firma Agilent Typ 1100 durchgeführt unter folgenden Bedingungen:
Methode 2:
DAICEL AS-H-Säule (150 x 4,6 mm); Elution mit Hexan/Isopropanol (80:20) bei einem Fluss von 1 ml/min, einer Temperatur von 200C und Detektion bei 254 nM.
Methode 3:
Astec Chirobiotic T-Säule (250 x 4,6 mm); Elution mit
Acetonitril/Methanol/Eisessig/Triethylamin (15:85:0.05:0.05) bei einem Fluss von 2 ml/min, einer Temperatur von 35°C und Detektion bei 300 nM.
Herstellung der Ausgangsverbindungen:
Baustein I N-[3-(2-Ethoxy-2-hydroxyacetyl)-phenyl]-benzolsulfonamid
Zu einer Lösung von 1.65 g (6 mmol) N-(3-Acetyl-phenyl)-benzolsulfonamid in 10 ml Dioxan werden 1 ml Wasser, 1 g Aktivkohle und 2.66 g (24 mmol) Selendioxid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 4 Tage bei 800C gerührt und danach am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird in 30 ml Ethanol gelöst und 4 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird in 100 ml Essigester gelöst, mehrmals mit je 30 ml gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und erneut am Rotationsverdampfer eingeengt. Das auf diese Weise als gelber Feststoff erhaltene Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt.
Ausbeute: 0.917 g Rohprodukt (46 % der Theorie) Ci6Hi7NO5S (335.38)
Baustein
N-[(R)-3-Oxiranyl-phenyl]-dibenzolsulfonamid
a. N-(3-Acetyl-phenvP-dibenzolsulfonamid
2.75 g (10 mmol) N-(3-Acetyl-phenyl)-benzolsulfonamid werden in 50 ml Acetonitril gelöst und mit 3.3 ml (24 mmol) Triethylamin versetzt. Unter heftigem Rühren werden über einen Zeitraum von 10 Minuten bei Raumtemperatur 3.89 g (22 mmol) Benzol- sulfonsäurechlorid zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird anschließend 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird in Eiswasser gegossen, wobei ein beigefarbener Feststoff ausfällt. Dieser Niederschlag wird abfiltriert und aus Essigester umkristallisiert. Ausbeute: 3.6 g (87 % der Theorie) C20Hi7NO5S2 (415.49) Massenspektrum: (M+NH4)+ = 433 Rf = 0.44 (Kieselgel; Toluol/Essigester = 9:1 )
b. N-r3-(2-Chlor-acetyl)-phenyll-dibenzolsulfonamid
Zu 3.6 g (8.66 mmol) N-(3-Acetyl-phenyl)-dibenzolsulfonamid in 70 ml DCM und 2.11 ml (52 mmol) Methanol werden bei 00C unter heftigem Rühren 2.1 ml (26 mmol) Sulfurylchlorid über einen Zeitraum von 20 min zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 2.5 Stunden zum Rückfluss erhitzt und anschließend 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird die Reaktionslösung mit Wasser, gesättigter, wässriger Natriumhdrogencarbonatlösung und gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird aus Toluol zu einem farblosen Feststoff umkristallisiert. Ausbeute: 2.55 g (65 % der Theorie) C20Hi6CINO5S2 (449.93) Massenspektrum: (M+NH4)+ = 459, 457 Rf = 0.56 (Kieselgel; Toluol/Essigester = 9:1 )
c. N-r(R)-3-Oxiranyl-phenyll-dibenzolsulfonamid
Zu einer Lösung von 5.00 g (11.1 mmol) N-[3-(2-Chlor-acetyl)-phenyl]-dibenzol- sulfonamid in 70 ml THF werden bei -300C über einen Zeitraum von 60 Minuten 7.84 g (24.4 mmol) (-)-B-Chlor-diisopinocampheylboran gelöst in 15 ml THF getropft. Nach einer Stunde werden bei -300C nochmals 2.00 g (6.24 mmol) (-)-B-Chlor- diisopinocampheylboran gelöst in 5 ml THF zugetropft. Man rührt 14 Stunden bei dieser Temperatur und gießt die Reaktionslösung anschließend in Mischung aus Eiswasser und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung. Man extrahiert mit Essigester, wäscht die vereinigten organischen Phasen und trocknet über Magne- siumsulfat. Danach wird bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel (Toluol/Essigester = 97.5:2.5 ->90:10) chromatographiert. Das Zwischenprodukt wird mit Diisopropylether verrieben, abgesaugt und getrocknet. Der Feststoff wird in 30 ml DMF gelöst und bei -5°C unter Rühren innerhalb 15 Minuten mit 8.33 ml 4 N Lithiumhydroxidlösung versetzt. Unterdessen werden zur besseren Rührbarkeit 3 ml DMF und 2 ml Wasser zugesetzt. Nach 25 Minuten wird das Reaktionsgemisch bei - 5°C mit Eisessig angesäuert und mit Wasser verdünnt. Der dabei ausgefallene Feststoff wird abgesaugt, mehrmals mit Eiswasser gewaschen und getrocknet. (Das Produkt kann in racemischer Form erhalten werden durch Umsetzung von N-[3-(2- Chlor-acetyl)-phenyl]-dibenzolsulfonamid mit Boran-THF-Komplex (1 M in THF) und anschließend mit 4 M Lithiumhydroxid.) Ausbeute: 3.65 g (79 % der Theorie) C20Hi7NO5S2 (415.49) Massenspektrum: (M+NH4)+ = 433
Rf-Wert: 0.47 (Kieselgel; Toluol/Essigester = 9:1 )
Baustein III 1 -(3-Amino-3-methyl-butyl)-5-cyano-indol
a. 1 -O-tert-ButoxycarbonvIamino-S-methyl-butvD-δ-cvano-indol
Unter einer Stickstoffatmosphäre werden 4.07 g (16.9 mmol) 5-Cyanoindol in 30 ml DMF gelöst und unter Rühren und Eiskühlung protionsweise mit 0.73 g (18.3 mmol) Natriumhydrid (60-prozentige Dispersion in Mineralöl) versetzt. Danach wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Man erhitzt auf 500C, gibt 0.41 g (1.1 mmol) Tetrabutylammoniumiodid zu und tropft über einen Zeitraum von 5 Stunden eine Lösung von N-tert-Butoxycarbonyl-S-chlor-I J-dimethyl-propylamin zu. Danach wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Reaktionslösung auf Wasser gegossen und mit Essigester extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird an Kieselgel (Petrolether/Essigester = 100:0 -> 70:30) chromatographiert. Die Produktfraktionen werden vereinigt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird in 5 ml Methanol gelöst und auf 50 ml heißes Wasser gegossen. Der so erhaltete Niederschlag wird abgesaugt und im Vakuum getrocknet und ohne weitere Aufreinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 2.1 g Rohprodukt (38 % der Theorie) Ci9H25N3O2 (327.42) Massenspektrum: (M+H)+ = 328 Rf = 0.32 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 6:1 )
b. 1 -(3-Amino-3-methyl-butyl)-5-cvano-indol-hydrotrifluoracetat
2.0 g (6.1 mmol) 1-(3-tert-Butoxycarbonylamino-3-methyl-butyl)-5-cyano-indol werden in 15 ml DCM und 2.4 ml m-Dimethoxybenzol gelöst und unter Rühren mit 15 ml Trifluoresssigsäure versetzt. Man erwärmt die Reaktionslösung für 2 Stunden auf 400C. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand an Varian Microsorb C18-Umkehrphase [Acetonitril (0.1 % TFA)/Wasser
(0.13% TFA) = 10:90 -> 100:0] chromatographiert.
Ausbeute: 2.74 g (80% der Theorie)
Ci4Hi7N3 x C2HF3O2 (341.33)
Massenspektrum: (M+H)+ = 228
Rf = 0.71 (Kieselgel; DCM/Methanol/NH4OH = 80:20:0.1 )
Baustein IV 1-(3-Amino-3-methyl-butyl)-indol-5-carbonsäure-methylester
Hergestellt analog Baustein III durch Alkylierung von lndol-5-carbonsäuremethylester mit N-tert-Butoxycarbonyl-3-chlor-1 ,1-dimethyl-propylamin und anschließende saure Schutzgruppenabspaltung. Ausbeute: 27 % der Theorie Ci5H20N2O2 (260.33)
Massenspektrum: (M+H)+ = 261
Rf = 0.47 (Kieselgel; DCM/Methanol/NH4OH = 60:10:0.1 )
Baustein V 1-(3-Amino-3-methyl-butyl)-5-(methylsulfanyl)-indol-hydrochlorid
a. 1-(3-tert-Butoxycarbonylamino-3-methyl-butyl)-5-(methylsulfanyl)-indol Unter einer Stickstoffatmosphäre werden 500 mg (2.6 mmol) 5-(Methylsulfanyl)-indol (Yang et al., Heterocycles, 1992, vol. 34, No. 6, Seite 1169-1175) in 6 ml DMF gelöst und unter Rühren und Eiskühlung mit 357 mg (3.2 mmol) Kalium-tert-butanolat versetzt. Danach wird 10 Minuten bei 00C gerührt. Man gibt 768 mg (2.9 mmol) N- tert-Butoxycarbonyl-4,4-dimethyl-[1 ,2,3]oxathiazinan-2,2-dioxid (Baustein Xl) zu. Danach wird drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Reaktionslösung auf Wasser und Salzsäure (1.2 mmol) gegossen und mit Essigester extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Ausbeute: 1.0 g Rohprodukt (99 % der Theorie) Ci9H28N2O2S (348.50)
Massenspektrum: (M+H)+ = 349
Rf = 0.52 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 4:1 )
b. 1-(3-Amino-3-methyl-butyl)-5-(methylsulfanyl)-indol-hvdrochlorid 1.0 g (2.9 mmol) 1-(3-tert-Butoxycarbonylamino-3-methyl-butyl)-5-(methylsulfanyl)- indol werden bei 00C in 5 ml Methanol gelöst und unter Rühren mit 2.9 ml 4N Salzsäure (Lösung in Dioxan) versetzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch 18 Stunden bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand an Varian Microsorb C18-Umkehrphase [Acetonitril (0.1 % TFA)/Wasser (0.13% TFA) = 10:90 -» 100:0] chromatographiert. Ausbeute: 500 mg (61 % der Theorie) Ci4H20N2S x HCl (284.85) Massenspektrum: (M+H)+ = 249 Retentionszeit (Methode 1 ): 2.39 min
Bausteine VI.1 - VI.6 (Tabelle 1 )
Hergestellt analog Baustein III oder V durch Alkylierung des entsprechenden Indols mit N-tert-Butoxycarbonyl-3-chlor-1 ,1-dimethyl-propylamin oder N-tert-Butoxycar- bonyl-4,4-dimethyl-[1 ,2,3]oxathiazinan-2,2-dioxid (Baustein Xl) und anschließende saure Schutzgruppenabspaltung.
Baustein VII
Λ/-Benzolsulfonyl-Λ/-(3-{(R)-2-[3-(5-formyl-indol-1 -yl)-1 ,1 -dimethyl-propylamino]-
1-hydroxy-ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid
a. 1 -(3-tert-Butoxycarbonylamino-3-methyl-butyl)-1 H-indol-5-carbaldehyd Hergestellt analog Baustein V(a) durch Alkylierung von lndol-5-carbaldehyd mit N- tert-Butoxycarbonyl-4,4-dimethyl-[1 ,2,3]oxathiazinan-2,2-dioxid (Baustein Xl). Ausbeute: 100 % der Theorie Ci9H26N2O3 (330.42)
Massenspektrum: (M+H)+ = 331
Rf = 0.30 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 8:2)
b. 1 -(3-Amino-3-methyl-butyl)-1 H-indol-5-carbaldehyd
Eine Suspension von 1-(3-tert-Butoxycarbonylamino-3-methyl-butyl)-1 H-indol-5- carbaldehyd (3.5 g; 10.6 mmol) in 18 ml Wasser wird 19 Stunden bei 1500C in der Mikrowelle erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit DCM extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird an Kieselgel (DCM/Methanol = 1 :1 ) chromatographiert. Ausbeute: 68 % der Theorie Ci4Hi8N2O (230.31 ) Massenspektrum: (M+H)+ = 231 Rf = 0.24 (Kieselgel; DCM/Methanol = 1 :1 )
c. Λ/-Benzolsulfonyl-Λ/-(3-((R)-2-[3-(5-formyl-indol-1 -yl)-1.1 -dimethyl-propylaminol-1 - hvdroxy-ethvD-phenvP-benzolsulfonamid
Eine Mischung aus 1.01 g (2.43 mmol) N-[(R)-3-Oxiranyl-phenyl]-dibenzolsulfonamid
(Baustein II) und 700 mg (3.04 mmol) 1-(3-Amino-3-methyl-butyl)-1 H-indol-6- carbaldehyd wird in 3 ml Ethylenglycol 2.5 Stunden auf 1200C erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch an Kieselgel (DCM/Methanol = 100:0 -> 95:5) chromatographiert.
Ausbeute: 570 mg (36 % der Theorie)
C34H35N3O6S2 (645.79) Massenspektrum: (M+H)+ = 646
Rf = 0.53 (Kieselgel; DCM/Methanol = 9:1 )
Baustein VIII 1-ri-(3-Amino-3-methyl-butyl)-1H-indol-5-vn-2,2,2-trifluor-ethanon a. 2,2,2-Trifluor-1 -(1 /-/-indol-5-vP-ethanon
Bei 00C und unter Argon wird zu einer Suspension von Kaliumhydrid (3.4 g einer 30- proz. Suspension in Mineralöl, 25 mmol) in 50 ml THF eine Lösung von 5-Bromindol (5.0 g, 25 mmol) in 25 ml THF zugetropft. Nach 20 Minuten Rühren bei 00C wird auf - 78°C abgekühlt und während 10 Minuten eine Lösung von tert-Butyllithium (30 ml einer 1.7M Lösung in Pentan, 51 mmol) zugetropft. Nach 20 Minuten Rühren bei - 78°C wird Trifluoressigsäureanhydrid (7.2 ml, 51 mmol) zugegeben und 30 Minuten bei -78°C nachgerührt. Anschließend wird Ammoniumchlorid (20 ml gesättigte Lösung) zugegeben und langsam auf RT erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird mit Diethylether extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird an Kieselgel (Essigester/Hexan = 1 :2) chromatographiert. Ausbeute: 45 % der Theorie Ci0H6F3NO (213.16) Massenspektrum: (M+H)+ = 214 Rf = 0.35 (Kieselgel; Essigester/Hexan = 1 :2)
b. 1-π -(3-Amino-3-methyl-butvn-1 /-/-indol-5-yll-2.2.2-trifluor-ethanon
Hergestellt analog Baustein V durch Alkylierung von 2,2,2-Trifluor-1-(1H-indol-5-yl)- ethanon mit N-tert-Butoxycarbonyl-4,4-dimethyl-[1 ,2,3]oxathiazinan-2,2-dioxid (Baustein Xl) und anschließende saure Schutzgruppenabspaltung. Ausbeute: 24 % der Theorie C20H25F3N2O3 (398.42)
Massenspektrum: (M+H)+ = 399
IR (cm"1): 2953, 1702, 1610, 1433, 1310, 1250, 1192, 751 Baustein IX
3-[1-(3-Amino-3-methyl-butyl)-1H-indol-5-yl]-2H-[1,2,4]oxadiazol-5-on- hydrotrifluoracetat
a. 1 -(3-Amino-3-methyl-butyl)-Λ/-hvdroxy-1 /-/-indol-δ-carboxamidin-hydrotrifluoracetat Zu einer Lösung von 1-(3-Amino-3-methyl-butyl)-5-cyano-indol-hydrotrifluoracetat (Baustein III; 1.0g, 2.93 mmol) in 50 ml Ethanol wird Hydroxylamin (6 ml, 86 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden zum Rückfluß erhitzt und anschließend im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Ausbeute: 80 % der Theorie
Ci4H20N4O x CF3CO2H (374.36); Ci4H20N4O (260.34)
Massenspektrum: (M+H)+ = 260
Rf = 0.22 (DCM/Methanol/Ammoniak = 80:20:0.1 )
b. 3-π -f 3-Amino-3-methyl-butyl)-1 H-indol-5-yll-2H-[1.2.41oxadiazol-5-on- hvdrotrifluoracetat
Zu einer Lösung von 1-(3-Amino-3-methyl-butyl)-/V-hydroxy-1H-indol-5-carboxamidin- hydrotrifluoracetat (550 mg, 1.47 mmol) in 50 ml THF wird Carbonyldiimidazol (357 mg, 2.24 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird zwei Stunden bei 6O0C gerührt und anschließend im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird an Varian Microsorb C18-Umkehrphase [Acetonitril (0.1 % TFA)/Wasser (0.13% TFA)
= 10:90 -» 100:0] chromatographiert.
Ausbeute: 20 % der Theorie
Ci5Hi8N4O2 * CF3CO2H (400.35); Ci5Hi8N4O2 (286.34) Massenspektrum: (M+H)+ = 287
Rf = 0.08 (DCM/Methanol/Ammoniak = 80:20:0.1 ) Baustein X
1 -[1 -(3-Amino-3-methyl-butyl)-1 H-indol-5-yl]-2-methansulfonyl-ethanon
Zu einer Lösung von Dimethylsulfon (661 mg, 7.03 mmol) in 5 ml DMSO wird Kalium- tertbutylat (741 mg, 6.62 mmol) in zwei Portionen gegeben. Nach 10 Minuten Rühren bei RT wird eine Lösung von 1-(3-Amino-3-methyl-butyl)-indol-5-carbonsäure- methylester (Baustein IV) (520 mg, 2.00 mmol) in 2 ml DMSO während 10 Minuten zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden bei 700C gerührt, unter
Eiskühlung mit TFA angesäuert und_an Microsorb C18-Umkehrphase [Acetonitril (0.1 % TFA)/Wasser (0.13% TFA) = 10:90 -> 100:0] chromatographiert. Danach wird der Rückstand nochmals an Kieselgel (DCM/Methanol/Ammoniak = 90:9:1 ) chromatographiert.
Ausbeute: 90 mg (14 % der Theorie)
Ci6H22N2O3S (322.42) Massenspektrum: (M+H)+ = 323
Rf = 0.40 (DCM/Methanol/Ammoniak = 90:9:1 )
Baustein Xl [Herstellung der Verbindung der Formel (lllb)l N-tert-Butoxycarbonyl-4,4-dimethyl-[1,2,3]oxathiazinan-2,2-dioxid
a. (3-Hydroxy-1 ,1-dimethylpropyl)-carbamidsäure-tert-butylester
3-Amino-3-methylbutan-1-ol (200.0 g, 1.94 mol) wird in Ethylacetat (0.75 I) gelöst und innerhalb von einer Stunde mit einer Lösung von Di-tert-butyl-dicarbonat (435.0 g, 1.99 mol) in Ethylacetat (0.75 I) versetzt. Nach Beendigung der Zugabe wird die Reaktionsmischung für weitere 30 min gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels erhält man die Titelverbindung, welche ohne weitere Reingung in der nächsten Stufe eingesetzt wird. Ausbeute: 412.5 g 1H-NMR (DMSO, 400 MHz): 1.19 (s, 9H); 1.36 (s, 6H); 1.68-1.74 (m, 2H); 3.42-3.50 (m, 2H); 4.39 (t, J = 4.8, 1 H); 6.36 (br s, 1 H).
Alternativ kann (3-Hydroxy-1 ,1-dimethylpropyl)-carbamidsäure-tert-butylester auch nach den zum Beispiel in J. of Labeil. Compounds & Radioph. 2001 , 44(4), 265-275 oder der WO 03/037327, S. 82/83 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
b. N-tert-Butoxycarbonyl-4,4-dimethyl-[1 ,2,3]oxathiazinan-2-oxid
Thionylchlorid (171.0 ml, 2.23 mol) wird in Acetonitril (0.6 I) gelöst. Die Lösung wird auf -45°C gekühlt und innerhalb von 20 min mit einer Lösung von ungereinigtem (3- Hydroxy-1 ,1-dimethylpropyl)-carbamidsäure-tert-butylester (aus Stufe a) (200.0 g, 0.93 mol) in Acetonitril (0.7 I) versetzt, wobei die Innentemperatur unter -400C gehalten wird. Dann wird Dimethylaminopyridin (11.0 g, 0.09 mol) zugefügt, gefolgt von einer langsamen Zugabe von Pyridin (378.0 m, 4.70 mol) über 2 Stunden bei -45°C. Es wird eine Stunde lang bei dieser Temperatur weitergerührt, dann wird Ethylacetat (2.5 I) zugefügt. Die Suspension wird 30 min gerührt, wobei die Temperatur auf -15°C ansteigt. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Ethylacetat (2 x 0.1 I) gewaschen. Die vereinigten Filtrate warden zu einer gesättigten wäßrigen Lösung von Dinatriumhydrogenphosphat (0.8 I) gegeben und die zweiphasige Mischung wird eine Stunde lang gerührt. Die organische Schicht wird zunächst mit 1 M Salzsäure (1.0 I) und anschließend mit gesättigter Kochsalzlösung (1.0 I) gewaschen. Nach dem Trocknen über Na2SO4 und Entfernung des Lösungsmittels werden 204.3 g Rohprodukt (mit einem Gehalt von ca. 60 Gew.-% an der Titelverbindung) erhalten. Dieses Rohprodukt wird ohne weitere Reingung in der nächsten Stufe eingesetzt.
Alternativ kann als Lösungsmittel an Stelle von Acetonitril beispielsweise auch Dichlormetan, Dimethoxyethan, Aceton, Methylethylketon, Ethylacetat, DMF, N- Methylpyrrolidon oder DMPU eingesetzt werden. Die Verwendung von Acetonitril ist bevorzugt. Als Base können alternativ zu Pyridin auch andere aromatische Basen wie Imidazol oder N-Methylimidazol oder eine Kombination dieser Basen mit aliphatischen Basen, zum Beispiel Pyridin/Triethylamin (TEA), verwendet werden. Der Zusatz von Dimethylaminopyridin (DMAP) ist optional; der Schritt b kann auch ohne DMAP-Zusatz durchgeführt werden.
c. N-tert-Butoxycarbonyl-4,4-dimethyl-[1 ,2,3]oxathiazinan-2,2-dioxid
Eine Lösung von Ruthenium(lll)chlorid Hydrat (440 mg, 2.12 mmol, 0.003 equiv) und Natriummetaperiodat (132.2 g, 0.62 mol) in Wasser (1.5 I) wird 45 min gerührt und bei einer Temperatur von 20-250C über einen Zeitraum von 35 min zu einer Suspension des Rohprodukts aus Stufe b (140 g) in einer Mischung aus Acetonitril (0.6 I) und gesättigter wässriger Lösung von Dinatriumhydrogenphosphat (0.3 I) gegeben. Während der Zugabe wird der pH-Wert der Suspension durch kontinuierliche Zugabe von zusätzlicher gesättigter wässriger Lösung von Dinatriumhydrogenphosphat (1.0 l)zwischen 6.9 and 7.3 gehalten. Nach Beendigung der Zugabe wird die Reaktionsmischung 1 Stunde bei 200C gerührt, der pH-Wert mit 1 M Salzsäure auf 6.4 eingestellt und dann wird eine weitere Stunde weitergerührt. Der Feststoff wird durch Filtration gesammelt, mit Wasser (3 x 100 ml) gewaschen und schließlich 2 Stunden mit Wasser (1.5 I) gerührt. Die Kristalle werden durch Filtration isoliert, mit Wasser (3 x 0.1 I) gewaschen und bei 50°C getrocknet. Ausbeute: 87.4 g (51.3 %, über zwei Stufen) 1H-NMR (DMSO, 400 MHz): 1.45 (s, 9H); 1.52 (s, 6H); 2.27 (t, J = 6.60 Hz, 2H); 4.68 (t, J = 6.60 Hz, 2H). Die Verwendung einer gepufferten (Dinatriumhydrogenphosphat) Umgebung ist optional, wird aber bevorzugt. Mögliche Alternativen zu Dinatriumhydrogenphosphat wären etwa Natriumphosphat, Natrium- und /oder Kaliumbicarbonat, Natrium- und/oder Kaliumcarbonat oder Natrium- und/oder Kaliumhydroxid. Mögliche alternative Ruthenium-Quellen umfassen beispielsweise Ruthenium(VIII)tetroxid, Ruthenium(IV)oxid, Ruthenium(lll)bromid, Ruthenium(lll)iodid (wasserfrei oder Hydrate) und Perruthenate (Ru(VII)). An Stelle von Natriummetaperiodat können alternativ beispielsweise auch Kaliumpermanganat oder Oxon verwendet werden.
Herstellung der Endprodukte:
Beispiel 1
N-(3-{(R)-2-[3-(5-Cyano-indol-1-yl)-1,1-dimethyl-propylamino]-1-hydroxy-ethyl}- phenyl)-benzolsulfonamid
a. N-(3-{(R)-2-[3-(5-Cvano-indol-1-vπ-1 ,1-dimethyl-propylaminol-1-hvdroxy-ethyl)- phenvP-dibenzolsulfonamid
Eine Mischung aus 822 mg (1.98 mmol) N-[(R)-3-Oxiranyl-phenyl]-dibenzolsulfon- amid (Baustein II) und 450 mg (1.98 mmol) 1-(3-Amino-3-methyl-butyl)-5-cyano-indol
(freie Base aus Baustein III) wird 2 Stunden auf 1200C erhitzt. Danach wird das
Reaktionsgemisch an Kieselgel (DCM/Methanol = 100:0 -» 88:12) chromatographiert.
Ausbeute: 740 mg (58 % der Theorie) C34H34N4O5S2 (642.79)
Massenspektrum: (M+H)+ = 643
Rf = 0.61 (Kieselgel; DCM/Methanol = 9:1 )
b. N-(3-{(R)-2-[3-(5-Cvano-indol-1 -yl)-1.1 -dimethyl-propylaminol-1 -hvdroxy-ethyl)- phenvD-benzolsulfonamid 700 mg (1.09 mmol) N-(3-{(R)-2-[3-(5-Cyano-indol-1-yl)-1 ,1-dimethyl-propylamino]-1- hydroxy-ethyl}-phenyl)-dibenzolsulfonamid werden in 10 ml Ethanol gelöst und mit 10 ml 4N Natronlauge versetzt. Man rührt 5 Stunden bei Raumtemperatur und neutralisiert die Reaktionslösung anschließend mit TFA. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand an Kieselgel (DCM/Methanol/NH4OH = 100:0:0 -» 85:15:0.1 ) chromatographiert. Ausbeute: 440 mg (80 % der Theorie) C28H30N4O3S (502.63) Massenspektrum: (M+H)+ = 503 Rf = 0.47 (Kieselgel; DCM/Methanol/NH4OH = 90:10:0.1 )
Beispiel 2
N-[3-((R)-2-{1 ,1 -Dimethyl-3-[5-(tetrazol-5-yl)-indol-1 -yl]-propylamino}-1 -hydroxy- ethyl)-phenyl]-benzolsulfonamid
150 mg (0.30 mmol) N-(3-{(R)-2-[3-(5-Cyano-indol-1-yl)-1 ,1-dimethyl-propylamino]-1- hydroxy-ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid (Beispiel 1 ) werden in 5 ml Toluol gelöst und mit 98 μl (0.36 mmol) Tributylzinnazid versetzt. Anschließend wird die Reaktionslösung 18 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Es werden nochmals 164 μl (0.6 mmol) Tributylzinnazid zugegeben. Man erhitzt weitere 36 Stunden zum Rückfluss. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand an Kieselgel (DCM/Methanol/NH4OH = 100:0:0 -» 70:30:0.3) chromatographiert. Ausbeute: 102 mg (63 % der Theorie) C28H3IN7O3S (545.66) Massenspektrum: (M+H)+ = 546
Rf = 0.51 (Kieselgel; DCM/Methanol/NH4OH = 80:20:0.1 )
Beispiel 3
1-{3-[2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl- butyl}-1 H-indol-5-carbonsäure-methylester
154 mg (0.46 mmol) N-[3-(2-Ethoxy-2-hydroxyacetyl)-phenyl]-benzolsulfonamid (Baustein I) und 125 mg (0.48 mmol) 1-(3-Amino-3-methyl-butyl)-indol-5- carbonsäure-methylester (Baustein IV) werden in 10 ml Ethanol gelöst und mit 4 Tropfen Triethylamin versetzt. Die Reaktionslösung wird 17 Stunden auf 800C erhitzt. Dann kühlt man auf 00C und gibt über einen Zeitraum von 2.5 Stunden portionsweise 140 mg (3.7 mmol) Natriumborhydrid zu. Man rührt noch eine Stunden bei 00C und gießt die Reaktionslösung danach in eine Mischung aus 20 ml gesättiger, wässriger Kaliumcarbonatlösung und 50 ml Essigester. Nach Abtrennen der organischen Phase wird die wässrige Phase mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter, wässriger Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand an Kieselgel (DCM/Methanol = 100:0:0 -» 9:1 ) chromatographiert. Ausbeute: 107 mg (44 % der Theorie) C29H33N3O5S (535.66) Massenspektrum: (M+H)+ = 536 Rf = 0.39 (Kieselgel; DCM/Methanol = 9:1 )
Beispiel 4
1-{3-[2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl- butyl}-1 H-indol-5-carbonsäure-hydrotrifluoracetat
80 mg (0.15 mmol) 1-{3-[2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy-ethylamino]- 3-methyl-butyl}-1 H-indol-5-carbonsäure-methylester (Beispiel 3) werden in 1 ml DMF gelöst und mit 1 ml 2 N Lithiumhydroxidlösung versetzt. Man rührt 2 Tage bei Raumtemperatur. Anschließend gibt man nochmals 1 ml 2 N Lithiumhydroxidlösung sowie 100 mg (2.38 mol) Lithiumhydroxid-monohydrat zu und rührt 5 Stunden bei Raumtemperatur. Danach wird die Reaktionslösung mit TFA angesäuert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird an Varian Microsorb C18-Umkehr- phase [Acetonitril (0.1 % TFA)/Wasser (0.13% TFA) = 10:90 -> 100:0] chromato- graphiert.
Ausbeute: 65 mg (69 % der Theorie)
C28H3I N3O5S x C2HF3O2 (635.65)
Massenspektrum: (M+H)+ = 522
Rf = 0.35 (Kieselgel; DCM/Methanol/Eisessig = 9:1 :0.1 )
Beispiel 5
1-{3-[(R)-2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl- butyl}-1 H-indol-5-carbonsäure-methylester-hydrotrifluoracetat
Hergestellt analog Beispiel 1 durch Umsetzung von N-[(R)-3-Oxiranyl-phenyl]- dibenzolsulfonamid (Baustein II) mit 1-(3-Amino-3-methyl-butyl)-indol-5-carbonsäure- methylester (Baustein IV), anschließende Umsetzung mit Natriumhydroxidlösung (1 Stunde) und Ansäuerung mit TFA. Ausbeute: 55 % der Theorie C29H33N3O5S x C2HF3O2 (649.68) Massenspektrum: (M+H)+ = 536 Retentionszeit (Methode 1 ): 3.82 min
Beispiel 6 1-{3-[(R)-2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl- butyl}-1 H-indol-5-carbonsäure-hydrotrifluoracetat
x CF3COOH Hergestellt analog Beispiel 4 durch Verseifung von 1-{3-[(R)-2-[3-(Phenylsulfonyl- amino)-phenyl]-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1 H-indol-5-carbonsäure- methylester-hydrotrifluoracetat (Beispiel 5) mit Natronlauge (17 Stunden) und Ansäuern mit TFA. Ausbeute: 53 % der Theorie
C28H3I N3O5S x C2HF3O2 (635.65) Massenspektrum: (M+H)+ = 522 Retentionszeit (Methode 1 ): 8.67 min Enantiomerenüberschuss (Methode 3): 97.9 %ee
Die freie Base (Zwitterion; 1-{3-[(R)-2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy- ethylamino]-3-methyl-butyl}-1 H-indol-5-carbonsäure) wird aus einer wässrigen Lösung von 1 -{3-[(R)-2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy-ethylamino]-3- methyl-butyl}-1 H-indol-5-carbonsäure-hydrotrifluoracetat hergestellt durch Einstellung des pH-Wertes mit Natronlauge auf pH 7.6. Anschließend wird der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuumtrockenschrank getrocknet.
Beispiel 7
1-{3-[(R)-2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl- buty^-I H-indol-δ-carbonsäure-isopropylester-hydrotrifluoracetat
240 mg (0.36 mmol) 1-{3-[(R)-2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy- ethylamino]-3-methyl-butyl}-1 H-indol-5-carbonsäure-methylester (Beispiel 5) werden in 5 ml 2-Propanol gelöst und mit 19 mg (0.36 mmol) Natriummethoxid versetzt. Man rührt 17 Stunden bei Raumtemperatur und säuert anschließend unter Eiskühlung mit TFA an. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand an Microsorb C18-Umkehrphase [Acetonitril (0.1 % TFA)/Wasser (0.13% TFA) = 10:90 -> 100:0] chromatographiert. Ausbeute: 88 mg (37 % der Theorie) C31H37N3O5S x C2HF3O2 (677.73) Massenspektrum: (M+H)+ = 564 Retentionszeit HPLC-MS: 3.42 min
Beispiel 8
1-{3-[(R)-2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl- butyl}-1 H-indol-5-carbonsäure-butylester-hydrotrifluoracetat
Hergestellt analog Beispiel 7 durch Umsetzung von 1-{3-[(R)-2-[3-(Phenylsulfonyl- amino)-phenyl]-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1 H-indol-5-carbonsäure- methylester mit Natriummethoxid in n-Butanol.
Ausbeute: 31 % der Theorie
C32H39N3O5S x C2HF3O2 (691.76)
Massenspektrum: (M+H)+ = 578 Retentionszeit (Methode 1 ): 3.62 min
Beispiel 9
N-(3-{(R)-2-[3-(5-(Methylsulfanyl)-indol-1 -yl)-1 ,1 -dimethyl-propylamino]-1 - hydroxy-ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid-hydrotrifluoracetat
Hergestellt analog Beispiel 1 durch Umsetzung von N-[(R)-3-Oxiranyl-phenyl]- dibenzolsulfonamid (Baustein I) mit 1-(3-Amino-3-methyl-butyl)-5-(methylsulfanyl)- indol (freie Base aus Baustein V), anschließende Umsetzung mit Natriumhydroxidlösung (1.5 Stunde) und Ansäuerung mit TFA. Ausbeute: 20 % der Theorie
C28H33N3O3S2 x C2HF3O2 (637.73)
Massenspektrum: (M+H)+ = 524
Rf = 0.37 (Kieselgel; DCM/Methanol/aq. NH3 = 95:5:0.1 ) Beispiel 10
1-{3-[(R)-2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl- butyl}-1 H-indol-5-carbonsäure-ethylester-hydrotrifluoracetat
Hergestellt analog Beispiel 7 durch Umsetzung von 1-{3-[(R)-2-[3-(Phenylsulfonyl- amino)-phenyl]-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1 H-indol-5-carbonsäure- methylester mit Natriumhydroxid in Ethanol.
Ausbeute: 31 % der Theorie
C30H35N3O5S (549.68); C30H35N3O5S x C2HF3O2 (663.71 )
Massenspektrum: (M+H)+ = 550
Retentionszeit (Methode 1 ): 3.00 min
Beispiele 11-17 (Tabelle 2)
Hergestellt analog Beispiel 1 durch Epoxidringöffnung mit dem entsprechenden Aminoindol (Bausteine VI-IX) aus N-[(R)-3-Oxiranyl-phenyl]-dibenzolsulfonamid (Baustein II) und anschließende basische Benzolsulfonylabspaltung. Die Verbindungen werden als freie Basen oder Hydrotrifluoracetat-Salze hergestellt.
Beispiel 18
N-[3-(2-{1,1-Dimethyl-3-[5-(5-oxo-2,5-dihydro-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-indol-1-yl]- propylamino}-1-hydroxy-ethyl)-phenyl]-benzolsulfonamid-hydrotrifluoracetat
Hergestellt analog Beispiel 3 durch reduktive Aminierung von N-[3-(2-Ethoxy-2- hydroxyacetyl)-phenyl]-benzolsulfonamid (Baustein I) und 3-[1-(3-Amino-3-methyl- butyl)-1/-/-indol-5-yl]-2/-/-[1 ,2,4]oxadiazol-5-on-hydrotrifluoracetat (Baustein IX). Das Produkt wird an Microsorb C18-Umkehrphase [Acetonitril (0.1 % TFA)/Wasser (0.13% TFA) = 10:90 -» 100:0] chromatographiert. Ausbeute: 59 % der Theorie
C29H3I N5O5S x CF3CO2H (675.68)
Massenspektrum: (M+H)+ = 562
Rf = 0.27 (Kieselgel; DCM/Methanol/NH4OH = 90:10:0.1 )
Beispiel 19
N-[3-((R)-1-Hydroxy-2-{3-[5-(2-methansulfonyl-acetyl)-indol-1-yl]-1,1-dimethyl- propylamino}-ethyl)-phenyl]-benzolsulfonamid-hydrotrifluoracetat
Hergestellt analog Beispiel 1 durch Umsetzung von N-[(R)-3-Oxiranyl-phenyl]- dibenzolsulfonamid (Baustein I) mit 1-[1-(3-Amino-3-methyl-butyl)-1 H-indol-5-yl]-2- methansulfonyl-ethanon (Baustein X), anschließende Umsetzung mit 4N
Natriumhydroxidlösung (zwei Stunden bei RT). Nach Ansäuern mit TFA wird an
Microsorb C18-Umkehrphase [Acetonitril (0.1 % TFA)/Wasser (0.13% TFA) = 10:90
-> 100:0] chromatographiert. Ausbeute: (99 % der Theorie)
C30H35N3O6S2 x C2HF3O2 (711.77)
Massenspektrum: (M+H)+ = 598 Retentionszeit (Methode 1 ): 2.59 min
Beispiel 20
N-(3-{(R)-2-[3-(5-Amino-indol-1-yl)-1,1-dimethyl-propylamino]-1-hydroxy-ethyl}- phenyO-benzolsulfonamid-hydrotrifluoracetat
Zu einer Lösung von N-(3-{(R)-2-[1 ,1-Dimethyl-3-(5-nitro-indol-1-yl)-propylamino]-1- hydroxy-ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid (Beispiel 13; 200 mg, 0.31 mmol) in 5 ml Essigester und 5 ml Methanol wird Raney-Ni (40 mg) gegeben. Das Reaktions- gemisch wird 7 Stunden bei RT unter 3 bar Wasserstoff gerührt. Das Raney-Ni wird abfiltriert, und das Filtrat im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird an Microsorb C18-Umkehrphase [Acetonitril (0.1 % TFA)/Wasser (0.13% TFA) = 10:90 -» 100:0] chromatographiert. Ausbeute: 155 mg (68 % der Theorie) C27H32N4O3S x 2C2HF3O2 (726.81 ) Massenspektrum: (M+H)+ = 493 Rf = 0.33 (Kieselgel; DCM/Methanol/Ammoniak = 90:10:0.1 )
Die freie Base (N-(3-{(R)-2-[3-(5-Amino-indol-1-yl)-1 ,1-dimethyl-propylamino]-1- hydroxy-ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid) wird wie folgt hergestellt: Eine Mischung aus N-(3-{(R)-2-[3-(5-Amino-indol-1 -yl)-1 , 1 -dimethyl-propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}- phenyl)-benzolsulfonamid-hydrotrifluoracetat) in Chloroform und gesättigter Natrium- carbonatlösung wird 10 Minuten gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
Beispiel 21
21. A: N-(3-{(R)-2-[1,1-Dimethyl-3-(5-ureido-indol-1-yl)-propylamino]-1-hydroxy- ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid-hydrotrifluoracetat
21.B: N-(1 -{3-[(R)-2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy-ethylamino]-3- methyl-butyl}-1 H-indol-5-yl)-acetamid-hydrotrifluoracetat
Die freie Base von N-(3-{(R)-2-[3-(5-Amino-indol-1-yl)-1 ,1-dimethyl-propylamino]-1- hydroxy-ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid-hydrotrifluoracetat (freie Base aus Beispiel 20; 100 mg, 0.20 mmol) wird in 3.5 ml Essigsäure und 3.5 ml Wasser gelöst. Anschließend wird Kaliumcyanat (36.2 mg, 0.45 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei RT gerührt, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und an Microsorb C18-Umkehrphase [Acetonitril (0.1 % TFA)/Wasser (0.13% TFA) = 10:90 -> 100:0] chromatographiert. Es werden zwei Verbindungen isoliert.
21.A: N-(3-((R)-2-[1.1-Dimethyl-3-(5-ureido-indol-1-vn-propylaminol-1-hvdroxy-ethyl)- phenvO-benzolsulfonamid-hvdrotrifluoracetat Ausbeute: 60 mg (45 % der Theorie) C28H33N5O4S x C2HF3O2 (649.68) Massenspektrum: (M+H)+ = 536 Rf = 0.34 (Kieselgel; DCM/Methanol/Ammoniak = 90:10:0.1 )
21.B: N-(1-{3-[(R)-2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyll-2-hvdroxy-ethylaminol-3- methyl-butyl)-1 H-indol-5-yl)-acetamid-hvdrotrifluoracetat Ausbeute: 30 mg (23 % der Theorie) C29H34N4O4S x C2HF3O2 (648.69) Massenspektrum: (M+H)+ = 535
Rf = 0.40 (Kieselgel; DCM/Methanol/Ammoniak = 90:10:0.1 ) Beispiel 22
N-[3-((R)-2-{3-[5-(3-Hexyl-ureido)-indol-1 -yl]-1 ,1 -dimethyl-propylamino}-1 - hydroxy-ethyl)-phenyl]-benzolsulfonamid-hydrotrifluoracetat
Die freie Base von N-(3-{(R)-2-[3-(5-Amino-indol-1-yl)-1 ,1-dimethyl-propylamino]-1- hydroxy-ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid-hydrotrifluoracetat (freie Base aus Beispiel 20; 100 mg, 0.20 mmol) wird in 3 ml THF gelöst und mit Hexylisocyanat (32.3 μl, 0.22 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 18 Stunden bei RT gerührt, das
Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand an Microsorb C18-Umkehr- phase [Acetonitril (0.1 % TFA)/Wasser (0.13% TFA) = 10:90 -> 100:0] chromato- graphiert.
Ausbeute: 50 mg (34 % der Theorie) C34H45N5O4S x C2HF3O2 (733.84) Massenspektrum: (M+H)+ = 620 Rf = 0.18 (Kieselgel; DCM/Methanol/Ammoniak = 95:5:0.1 )
Beispiel 23 N-[3-((R)-2-{1 ,1 -Dimethyl-3-[5-(3-phenyl-ureido)-indol-1 -yl]-propylamino}-1 - hydroxy-ethyl)-phenyl]-benzolsulfonamid-hydrotrifluoracetat
Die freie Base von N-(3-{(R)-2-[3-(5-Amino-indol-1-yl)-1 ,1-dimethyl-propylamino]-1- hydroxy-ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid-hydrotrifluoracetat (freie Base aus Beispiel 20; 100 mg, 0.20 mmol) wird in 3 ml THF gelöst und anschließend mit Phenyliso- cyanat (24 μl, 0.22 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden bei RT gerührt, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und an Microsorb C18-Umkehrphase [Acetonitril (0.1 % TFA)/Wasser (0.13% TFA) = 10:90 -> 100:0] chromatographiert. Ausbeute: 30 mg (20 % der Theorie) C34H37N5O4S x C2HF3O2 (725.78) Massenspektrum: (M+H)+ = 612
Rf = 0.15 (Kieselgel; DCM/Methanol/Ammoniak = 95:5:0.1 )
Beispiel 24
N-(3-f(R)-1-Hvdroxy-2-r3-(5-methansulfonylamino-indol-1-yl)-1,1-dimethyl- propylaminoi-ethvD-phenvD-benzolsulfonamid-hvdrotrifluoracetat
Die freie Base von N-(3-{(R)-2-[3-(5-Amino-indol-1-yl)-1 ,1-dimethyl-propylamino]-1- hydroxy-ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid-hydrotrifluoracetat (freie Base aus Beispiel 20; 100 mg, 0.20 mmol) wird in 5 ml DCM gelöst. Anschließend wird Pyridin (20 μl, 0.24 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf 00C abgekühlt. Methan- sulfonsäurechlorid (16 μl, 0.20 mmol) wird zugegeben. Nach 18 Stunden Rühren bei RT wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand an Microsorb C18-Umkehrphase [Acetonitril (0.1 % TFA)/Wasser (0.13% TFA) = 10:90 ■* 100:0] chromatographiert. Ausbeute: 65 mg (56 % der Theorie) C28H34N4O5S2 x C2HF3O2 (684.75) Massenspektrum: (M+H)+ = 571 Rf = 0.20 (Kieselgel; DCM/Methanol/Ammoniak = 95:5:0.1 )
Beispiel 25
N-(1-{3-[(R)-2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy-ethylamino]-3- methyl-butyl}-1 H-indol-5-yl)-hexansäure-amid-hydrotrifluoracetat
Die freie Base von N-(3-{(R)-2-[3-(5-Amino-indol-1-yl)-1 ,1-dimethyl-propylamino]-1- hydroxy-ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid-hydrotrifluoracetat (freie Base aus Beispiel 20; 100 mg, 0.20 mmol), Hexancarbonsäure (24 mg, 0.24 mmol) und DIPEA (69 μl, 0.41 mmol) werden in 3 ml THF gelöst. Anschließend werden HOBt (27.4 mg, 0.20 mmol) und TBTU (71.7 mg, 0.22 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei RT gerührt, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand an Microsorb C18-Umkehrphase [Acetonitril (0.1 % TFA)/Wasser (0.13% TFA) = 10:90 -» 100:0] chromatographiert. Ausbeute: 100 mg (70 % der Theorie) C33H42N4O4S x C2HF3O2 (704.80) Massenspektrum: (M+H)+ = 591 Rf = 0.20 (Kieselgel; DCM/Methanol/Ammoniak = 95:5:0.1 )
Beispiel 26 N-(1-{3-[(R)-2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy-ethylamino]-3- methyl-butyl}-1 H-indol-5-yl)-cyclopropancarbonsäure-amid-hydrotrifluoracetat
Hergestellt analog Beispiel 25 durch Amidknüpfung mit Cyclopropancarbonsäure. Ausbeute: 95 mg (69 % der Theorie) C31 H36N4O4S x C2HF3O2 (674.73) Massenspektrum: (M+H)+ = 561 Rf = 0.20 (Kieselgel; DCM/Methanol/Ammoniak = 95:5:0.1 )
Beispiel 27 N-(1-{3-[(R)-2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy-ethylamino]-3- methyl-butyl}-1 H-indol-5-yl)-2-benzyloxy-acetamidhydrotrifluoracetat
Hergestellt analog Beispiel 25 durch Amidknüpfung mit Benzyloxyessigsäure. Ausbeute: 65 mg (42 % der Theorie)
C36H40N4O5S x C2HF3O2 (754.82)
Massenspektrum: (M+H)+ = 641
Rf = 0.12 (Kieselgel; DCM/Methanol/Ammoniak = 95:5:0.1 )
Beispiel 28
N-(1-{3-[(R)-2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy-ethylamino]-3- methyl-butyl}-1 H-indol-5-yl)-2-cyano-acetamid-hydrotrifluoracetat
Hergestellt analog Beispiel 25 durch Amidknüpfung mit Cyanoessigsäure. Ausbeute: 50 mg (37 % der Theorie) C30H33N5O4S x C2HF3O2 (673.70) Massenspektrum: (M+H)+ = 560 Rf = 0.11 (Kieselgel; DCM/Methanol/Ammoniak = 95:5:0.1 )
Beispiel 29
N-(1-{3-[(R)-2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy-ethylamino]-3- methyl-butyl}-1 H-indol-5-yl)-(2S,3S)-2-amino-3-methyl-pentansäure-amid- hydroformiat
a. [(1S,2S)-1-(1-{3-[(R)-2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyll-2-hvdroxy-ethylaminol-3- methyl-butyl)-1/-/-indol-5-ylcarbamoyl)-2-methyl-butyll-carbaminsäure-benzylester- hydroformiat Die freie Base von N-(3-{(R)-2-[3-(5-Amino-indol-1 -yl)-1 , 1 -dimethyl-propylamino]-1 - hydroxy-ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid-hydrotrifluoracetat (freie Base vom Beispiel 20; 100 mg, 0.20 mmol), N-(Benzyloxycarbonyl)-L-isoleucin (Cbz-L-Isoleucin) (53 mg, 0.20 mmol) und DIPEA (69 μl, 0.41 mmol) werden in 3 ml THF gelöst. Anschließend werden HOBt (27.4 mg, 0.20 mmol) und TBTU (71.7 mg, 0.22 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei RT gerührt. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand an Chromolith C18- Umkehrphase [Acetonitril (0.1% Ameisensäure )/Wasser (0.1 % Ameisensäure) = 10:90 -» 90:10] chromatographiert. Ausbeute: 106 mg (71 % der Theorie) C4IH49N5O6S x HCO2H (785.95) Massenspektrum: (M+H)+ = 740 Rf = 0.53 (Kieselgel; DCM/Methanol/Ammoniak = 90:10:0.1 )
b. N-(1-{3-r(R)-2-r3-(Phenylsulfonylamino)-phenyll-2-hvdroxy-ethylaminol-3-methyl- butyl)-1 H-indol-5-yl)-(2S13S)-2-Amino-3-methyl-pentansäure-amid-hvdroformiat Zu einer Lösung von [(1S,2S)-1-(1-{3-[(R)-2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2- hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1H-indol-5-ylcarbamoyl)-2-methyl-butyl]- carbaminsäure-benzylester-hydroformiat (106 mg, 0.14 mmol) in 7 ml Methanol werden 10% Palladium auf Kohle (20 mg) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei RT unter 3 bar Wasserstoffatmosphäre gerührt. Danach wird der Katalysator abgesaugt und das Filtrat in Vacuum vom Lösungsmittel befreit. Ausbeute: 60 mg (64 % der Theorie) C33H43N5O4S x HCO2H (651.82) Massenspektrum: (M+H)+ = 606
Rf = 0.49 (Kieselgel; DCM/Methanol/Ammoniak = 90:10:0.1 )
Beispiel 30
N-(1-{3-[(R)-2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy-ethylamino]-3- methyl-butyl}-1 H-indol-5-yl)-(2S)-2-amino-3-methyl-buttersäure-amid- hydroformiat
Hergestellt analog Beispiel 29 durch Amidknüpfung mit N-(Benzyloxycarbonyl)-L- valin (Cbz-L-Valin). Ausbeute: 62 mg (76 % der Theorie) C32H41 N5O4S x HCO2H (637.79) Massenspektrum: (M+H)+ = 592 Rf = 0.47 (Kieselgel; DCM/Methanol/Ammoniak = 90:10:0.1 )
Beispiel 31
N-(1-{3-[(R)-2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy-ethylamino]-3- methyl-butyl}-1 H-indol-5-yl)-(2S)-2-amino-propionsäure-amid-hydroformiat
Hergestellt analog Beispiel 29 durch Amidknüpfung mit N-(Benzyloxycarbonyl)-L- alanin (Cbz-L-Alanin).
Ausbeute: 78 mg (89 % der Theorie)
C30H37N5O4S x HCO2H (609.72)
Massenspektrum: (M+H)+ = 564
Rf = 0.27 (Kieselgel; DCM/Methanol/Ammoniak = 90:10:0.1 )
Beispiel 32
1-{3-[(R)-2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl- butyl}-1 H-indol-5-carbonsäure-amid-hydrotrifluoracetat
Zu einer Lösung von 1-{3-[(R)-2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy- ethylamino]-3-methyl-butyl}-1 H-indol-5-carbonsäure-hydrotrifluoracetat (Beispiel 6; 100 mg, 0.16 mmol) in 2 ml DMF werden EDCI (75 mg, 0.39 mmol) und HOBt (49 mg, 0.36 mmol) gegeben. Anschließend wird das Reaktionsgemisch 40 Minuten bei RT gerührt und DIPEA (51 mg, 0.39 mmol) zugegeben. Nach 10 Minuten Rühren bei RT wird eine Lösung von Ammoniak in Dioxan (0.5M; 10 ml, 5.0 mmol) zugegeben. Nach 20 Stunden Rühren bei RT wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand an Microsorb C18-Umkehrphase [Acetonitril (0.1 % TFA)/Wasser (0.13% TFA) = 10:90 -» 100:0] chromatographiert. Ausbeute: 71 mg (72 % der Theorie) C28H32N4O4S x C2HF3O2 (634.67) Massenspektrum: (M+H)+ = 521 Retentionszeit (Methode 1 ): 2.30 min
Beispiel 33
1-{3-[(R)-2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl- butyl}-1 H-indol-5-carbonsäure-methylamid-hydrotrifluoracetat
Zu einer Lösung von 1-{3-[(R)-2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy- ethylamino]-3-methyl-butyl}-1 H-indol-5-carbonsäure-hydrotrifluoracetat (Beispiel 6; 100 mg, 0.16 mmol) in 2 ml DMF werden EDCI (75 mg, 0.39 mmol) und HOBt (49 mg, 0.36 mmol) gegeben. Anschließend wird das Reaktionsgemisch 60 Minuten bei RT gerührt und mit DIPEA (66 μl, 0.39 mmol) versetzt. Nach 10 Minuten Rühren bei RT wird eine Lösung von Methylamin in THF (2.0M; 2.5 ml, 5.0 mmol) zugegeben. Nach 48 Stunden Rühren bei RT wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand an Microsorb C18-Umkehrphase [Acetonitril (0.1 % TFA)/Wasser (0.13% TFA) = 10:90 -» 100:0] chromatographiert. Ausbeute: 65 mg (64 % der Theorie) C29H34N4O4S x C2HF3O2 (648.69) Massenspektrum: (M+H)+ = 535 Retentionszeit (Methode 1 ): 2.39 min
Beispiel 34 1-{3-[(R)-2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl- butyl}-1 H-indol-5-carbonsäure-dimethylamid
Zu einer Lösung von 1-{3-[(R)-2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy- ethylamino]-3-methyl-butyl}-1 H-indol-δ-carbonsäure-hydrotrifluoracetat (Beispiel 6; 100 mg, 0.16 mmol) in 2 ml DMF werden EDCI (75 mg, 0.39 mmol) und HOBt (49 mg, 0.36 mmol) gegeben. Anschließend wird das Reaktionsgemisch 60 Minuten bei RT gerührt und mit DIPEA (66 μl, 0.39 mmol) versetzt. Nach 10 Minuten Rühren bei RT wird eine Lösung von Dimethylamin in THF (2.0M; 2.5 ml, 5.0 mmol) zugegeben. Nach 22 Stunden Rühren bei RT wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand an Microsorb C18-Umkehrphase [Acetonitril (0.1 % TFA)/Wasser (0.13% TFA) = 10:90 -> 100:0] chromatographiert. Nach Gefriertrocknung wird das Salz in Essigester mit halbgesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung in die Base überführt. Ausbeute: 58 mg (67 % der Theorie) C30H36N4O4S (548.70) Massenspektrum: (M+H)+ = 549 Retentionszeit (Methode 1 ): 2.51 min
Beispiel 35
1-{3-[(R)-2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl- buty^-N-cyano-I H-indol-δ-carbonsäure-amid-hydrotrifluoracetat
Zu einer Lösung von 1-{3-[(R)-2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy- ethylamino]-3-methyl-butyl}-1 H-indol-5-carbonsäure-hydrotrifluoracetat (Beispiel 6; 100 mg, 0.16 mmol) in 2 ml DMF werden EDCI (75 mg, 0.39 mmol) und HOBt (49 mg, 0.36 mmol) gegeben. Anschließend wird das Reaktionsgemisch 60 Minuten bei RT gerührt und danach mit DIPEA (66 μl, 0.39 mmol) versetzt. Nach 10 Minuten Rühren bei RT wird Cyanamid (210 mg, 5.0 mmol) zugegeben. Nach 22 Stunden Rühren bei RT wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand an Microsorb C18-Umkehrphase [Acetonitril (0.1 % TFA)/Wasser (0.13% TFA) = 10:90 -> 100:0] chromatographiert. Ausbeute: 52 mg (50 % der Theorie) C29H3IN5O4S x C2HF3O2 (659.68) Massenspektrum: (M+H)+ = 546 Retentionszeit (Methode 1 ): 2.56 min
Beispiele 36-54 (Tabelle 3) Hergestellt analog Beispiel 35 durch Amidknüpfung mit dem entsprechenden substituierten Amin (siehe Rb-Gruppe in Tabelle 3).
Beispiel 55
1-{3-[(R)-2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl- butyl}-1 H-indol-5-carbonsäure-(5-methyl-2 -oxo-[1, 3]dioxol-4-ylmethyl)ester- hydrotrifluoracetat
Zu einer Lösung von 1-{3-[(R)-2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy- ethylamino]-3-methyl-butyl}-1 H-indol-5-carbonsäure-hydrotrifluoracetat (Beispiel 6; 1.0 g, 1.57 mmol) in 10 ml DMF werden Kaliumhydrogencarbonat (331 mg, 3.30 mmol) und 4-Brommethyl-5-methyl-[1 ,3]dioxol-2-on (Chem. Pharm. Bull. 1984, vol. 32 (6), Seite 2241-2248) (505 mg, 2.36 mmol) gegeben. Anschließend wird das Reaktionsgemisch 18 Stunden bei RT gerührt. Danach wird von Feststoff abfiltriert und Filtrat im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird an Kieselgel (DCM/Methanol/Ammoniak = 100:0:0 -» 90:10:0.1 ) chromatographiert. Ausbeute: 160 mg (16 % der Theorie) C33H35N3O8S (633.71 ) Massenspektrum: (M+H)+ = 634 Rf = 0.46 (Kieselgel; DCM/Methanol/Ammoniak = 90:10:0.1 )
Beispiel 56
1-{3-[(R)-2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl- buty^-I H-indol-S-carbonsäure-^-tmorpholin^-yO-ethyllester-hydrotrifluor- acetat
Zu einer Lösung von 1-{3-[(R)-2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy- ethylamino]-3-methyl-butyl}-1 H-indol-5-carbonsäure [freie Base (Zwitterion) von Beispiel 6; 1.2 g, 2.3 mmol] in 8 ml DMF wird Kaliumhydrogencarbonat (0.92 g, 9.2 mmol) gegeben. Anschließend wird das Reaktionsgemisch 20 Minuten bei RT gerührt. Danach wird N-(2-Chlorethyl)-morpholin-hydrochlorid (1.07 g, 5.75 mmol) in vier Portionen während 20 Minuten zugegeben. Nach 70 Stunden Rühren bei RT sowie 1.5 Stunden bei 45°C wird das Reaktionsgemisch mit 150 ml Essigester verdünnt und dreimal mit Eiswasser extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wird unter Eiskühlung in Acetonitril und DMF mit TFA angesäuert und an Microsorb C18-Umkehrphase [Acetonitril (0.1% TFA)/Wasser (0.13% TFA) = 10:90 -> 100:0] chromatographiert. Ausbeute: 641 mg (32 % der Theorie) C34H42N4O6S x 2 C2HF3O2 (862.83) Massenspektrum: (M+H)+ = 635 Retentionszeit (Methode 1 ): 2.12 min
Beispiel 57 1-{3-[(R)-2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl- buty^-I H-indol-δ-carbonsäure-tdimethylcarbamoylmethyOester-hydrotrifluor- acetat
Zu einer Lösung von 1-{3-[(R)-2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy- ethylaminol-S-methyl-butylJ-I H-indol-δ-carbonsäure-hydrotrifluoracetat (Beispiel 6; 300 mg, 0.47 mmol) in 2 ml DMF wird Kaliumhydrogencarbonat (141 mg, 1.4 mmol) gegeben. Anschließend wird das Reaktionsgemisch 20 Minuten bei RT gerührt und 2-Chlor-N,N-dimethylacetamid (143 mg, 1.18 mmol) zugegeben. Nach 90 Stunden Rühren bei RT wird das Reaktionsgemisch mit 50 ml Wasser verdünnt und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird an Kieselgel (DCM/Methanol = 100:0 -» 95:5) chromatographiert. Ausbeute: 217 mg (76 % der Theorie) C32H38N4O6S (606.73) Massenspektrum: (M+H)+ = 607 Retentionszeit (Methode 1 ): 2.58 min
Beispiel 58
1-{3-[(R)-2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl- butyl}-1 H-indol-5-carbonsäure-(2-diisopropylamino-ethyl)-ester-hydrotrifluor- acetat
Zu einer Lösung von 1-{3-[(R)-2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy- ethylamino]-3-methyl-butyl}-1 H-indol-5-carbonsäure [freie Base (Zwitterion) von Beispiel 6; 300 mg, 0.58 mmol] in 2 ml DMF wird Kalium-tertbutylat (58 mg, 0.58 mmol) gegeben. Anschließend wird das Reaktionsgemisch 10 Minuten bei RT gerührt und 2-Diisopropylamino-ethylchlorid hydrochlorid (115 mg, 0.58 mmol) zugegeben. Nach 72 Stunden Rühren bei RT wird das Reaktionsgemisch mit 30 ml Essigester verdünnt und viermal mit 15 ml Eiswasser extrahiert._Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, mit etwa 0.5 ml TFA angesäuert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wird an Microsorb C18- Umkehrphase [Acetonitril (0.1 % TFA)/Wasser (0.13% TFA) = 10:90 -> 100:0] chromatographiert.
Ausbeute: 45 mg (9 % der Theorie) C36H48N4O5S x 2 C2HF3O2 (876.90) Massenspektrum: (M+H)+ = 649 Retentionszeit (Methode 1 ): 2.29 min Beispiele 59-81 (Tabelle 4)
Hergestellt analog Beispiele 56-58 durch Alkylierung von 1-{3-[(R)-2-[3-
(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1 H-indol-5- carbonsäure (Beispiel 6) mit dem entsprechend substituierten Alkylchlorid (als freie
Base oder Hydrochlorid-Salz; siehe Rc-Gruppe in Tabelle 4).
Beispiel 77
N-(3-{(R)-1-Hydroxy-2-[3-(5-methansulfinyl-indol-1-yl)-1,1-dimethyl-propyl- amino]-ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid-hydrotrifluoracetat
Zu einer Lösung von N-(3-{(R)-2-[3-(5-(methylsulfanyl)-indol-1-yl)-1 ,1-dimethyl- propylaminol-i-hydroxy-ethylJ-phenyO-benzolsulfonamid-hydrotrifluoracetat (Beispiel 9) (50 mg, 0.08 mmol) in 10 ml Aceton wird Oxone® (48 mg) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden bei RT gerührt und anschließend mit Natriumsulfit (100 mg) versetzt. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand in Wasser (1 ml) und DMF (1.5 ml) gelöst, mit TFA angesäuert und an Microsorb C18- Umkehrphase [Acetonitril (0.1 % TFA)/Wasser (0.13% TFA) = 10:90 ■* 100:0] chromatographiert. Ausbeute: 20 mg (39 % der Theorie) C28H33N3O4S2 x CF3CO2H (653.74) Massenspektrum: (M+H)+ = 540
Rf = 0.37 (Kieselgel; DCM/Methanol/Ammoniak = 90:9:1 )
Beispiel 78
N-(3-{(R)-1-Hydroxy-2-[3-(5-methansulfonyl-indol-1-yl)-1,1-dimethyl-propyl- amino]-ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid-hydrotrifluoracetat
Zu einer Lösung von N-(3-{(R)-2-[3-(5-(methylsulfanyl)-indol-1-yl)-1 ,1-dimethyl- propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid-hydrotrifluoracetat (Beispiel 9) (50 mg, 0.08 mmol) in 10 ml Aceton wird Oxone® (200 mg) gegeben. Das Reak- tionsgemisch wird 24 Stunden bei 400C gerührt und anschließend mit Natriumsulfit (100 mg) versetzt. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand in Wasser (1 ml) und DMF (1.5 ml) gelöst, mit TFA angesäuert und an Microsorb C18-Umkehrphase [Acetonitril (0.1 % TFA)/Wasser (0.13% TFA) = 10:90 -> 100:0] chromatographiert. Ausbeute: 12 mg (23 % der Theorie) C28H33N3O5S2 x CF3CO2H (669.73) Massenspektrum: (M+H)+ = 556 Rf = 0.43 (Kieselgel; DCM/Methanol/Ammoniak = 90:9:1 )
Beispiele 79-86 (Tabelle 5)
Hergestellt durch Verseifung der entsprechenden Ester mit Überschuss an wässriger Natriumhydroxidlösung in Methanol. Nach Ansäuern mit TFA werden die Verbindungen an Microsorb C18-Umkehrphase [Acetonitril (0.1 % TFA)/Wasser (0.13% TFA) = 10:90 -> 100:0] chromatographiert. Alle Wirkstoffe werden als Hydrotrifluoracetate isoliert.
Beispiel 87
N-[3-((R)-2-{1 ,1 -Dimethyl-3-[5-(2,2,2-trifluor-1 -hydroxy-ethyl)-indol-1 -yl]- propylamino}-1-hydroxy-ethyl)-phenyl]-benzolsulfonamid-hydrotrifluoracetat
Zu einer Lösung von N-[3-((R)-2-{1 ,1-Dimethyl-3-[5-(2,2,2-trifluor-acetyl)-indol-1-yl]- propylaminoJ-i-hydroxy-ethyO-phenyll-benzolsulfonamid-hydrotrifluoracetat (Beispiel 17) (50 mg, 0.073 mmol) in 3 ml Methanol wird Natriumborhydrid (6 mg, 0.16 mmol) gegeben. Nach einer Stunde Rühren bei RT wird das Reaktionsgemisch mit TFA angesäuert und an Microsorb C18-Umkehrphase [Acetonitril (0.1 % TFA)/Wasser (0.13% TFA) = 10:90 -> 100:0] chromatographiert. Ausbeute: 42 mg (84 % der Theorie) C29H32F3N3O4S x CF3CO2H (689.67) Massenspektrum: (M+H)+ = 576 Rf = 0.08 (Kieselgel; DCM/Methanol/Ammoniak = 95:5:0.1 )
Beispiel 88
N-(3-{(R)-1-Hydroxy-2-[3-(5-hydroxymethyl-indol-1-yl)-1,1-dimethyl-propyl- amino]-ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid-hydrotrifluoracetat
Zu einer Lösung von Λ/-Phenylsulfonyl-Λ/-(3-{(R)-2-[3-(5-formyl-indol-1-yl)-1 ,1- dimethyl-propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid (Baustein VII) (270 mg, 0.42 mmol) in 2 ml Methanol wird Natriumborhydrid (60 mg, 0.42 mmol) während 10 Minuten portionsweise gegeben. Nach einer Stunde Rühren bei RT wird das Reaktionsgemisch mit 2 ml Methanol verdünnt. Nach Zugabe von 2 ml 4N Natronlauge und 0.5 ml DMF wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, der Rückstand mit TFA angesäuert und_an Microsorb C18-Umkehrphase [Acetonitril (0.1 % TFA)/Wasser (0.13% TFA) = 10:90 -> 100:0] chromatographiert.
Ausbeute: 190 mg (73 % der Theorie) C28H33N3O4S x CF3CO2H (621.67) Massenspektrum: (M+H)+ = 508 Retentionszeit (Methode 1 ): 2.50 min
Beispiel 89
1-{3-[(R)-2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl- butyl}-N-hydroxy-1 H-indol-5-carboxamidin
Zu einer Lösung von N-(3-{(R)-2-[3-(5-Cyano-indol-1-yl)-1 ,1-dimethyl-propylamino]-1- hydroxy-ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid (Beispiel 1 ) (170 mg, 0.34 mmol) in 5 ml Ethanol wird Hydroxylamin (600 μl) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Ausbeute: 180 mg (99 % der Theorie)
C28H33N5O4S (535.66)
Massenspektrum: (M+H)+ = 536
Rf = 0.30 (Kieselgel; DCM/Methanol/Ammoniak = 90:10:0.1 )
Beispiel 90
N-[3-((R)-2-{1,1-Dimethyl-3-[5-(5-oxo-4,5-dihydro-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-indol-1- yl]-propylamino}-1-hydroxy-ethyl)-phenyl]-benzolsulfonamid-hydrotrifluor- acetat
Zu einer Lösung von N-(3-{(R)-2-[3-(5-Hydrazinocarbonyl-indol-1-yl)-1 ,1-dimethyl- propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid-hydrotrifluoracetat (Beispiel 38) (220 mg, 0.34 mmol) in 4 ml Dioxan wird während 40 Minuten bei RT eine Lösung von Trichlormethylchlorformat (Diphosgen) (37 μl, 0.31 mmol) in 2 ml Dioxan zugetropft. Nach Zugabe von 2 ml DCM wird das Reaktionsgemisch 23 Stunden bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand an Microsorb C18-Umkehrphase [Acetonitril (0.1 % TFA)/Wasser (0.13% TFA) = 10:90 -> 100:0] chromatographiert. Ausbeute: 100 mg (48 % der Theorie) C29H3I N5O5S x CF3CO2H (675.68) Massenspektrum: (M+H)+ = 562 Retentionszeit (Methode 1 ): 2.60 min
Beispiel 91 1-{3-[(R)-2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl- butyl}-1 H-indol-5-carboxamidin-hydrotrifluoracetat
Zu einer Lösung von 1-{3-[(R)-2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy- ethylamino]-3-methyl-butyl}-N-hydroxy-1 H-indol-5-carboxamidin (Beispiel 89) (120 mg, 0.22 mmol) in 5 ml Methanol wird 10% Palladium auf Kohle (40 mg) gegeben.
Das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden bei RT und 3 bar Wasserstoff gerührt. Nach Abfiltrieren des Katylsators wird das Lösungsmittel des Filtrates im Vakuum entfernt.
Der Rückstand wird an Microsorb C18-Umkehrphase [Acetonitril (0.1 % TFA)/Wasser
(0.13% TFA) = 10:90 -> 100:0] chromatographiert.
Ausbeute: 90 mg (54 % der Theorie)
C28H33N5O3S x2 CF3CO2H (747.71 ) Massenspektrum: (M+H)+ = 520
Rf = 0.34 (Kieselgel; DCM/Methanol/Ammoniak = 80:20:0.1 )
Beispiel 92
N-(1-{3-[(R)-2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy-ethylamino]-3- methyl-butyl}-1 H-indol-5-yl)-oxalamidsäure-hydrotrifluoracetat
Die freie Base von N-(3-{(R)-2-[3-(5-Amino-indol-1-yl)-1 ,1-dimethyl-propylamino]-1- hydroxy-ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid-hydrotrifluoracetat (freie Base aus Beispiel 20; 100 mg, 0.20 mmol) und Pyridin (33 μl, 0.41 mmol) werden in 3 ml THF gelöst. Bei 00C wird Oxalsäuremethylesterchlorid (21 μl, 0.22 mmol) zugegeben und das Reaktionsgemisch 3 Stunden bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand in 3 ml Methanol gelöst. Natronlauge (4N; 1.5 ml) wird zum Gemisch zugetropft. Anschießend wird das Reaktionsgemisch 18 Stunden bei RT gerührt und danach mit TFA angesäuert. Die Lösung wird an Microsorb C18- Umkehrphase [Acetonitril (0.1 % TFA)/Wasser (0.13% TFA) = 10:90 ■* 100:0] chromatographiert. Ausbeute: 35 mg (25 % der Theorie) C29H32N4O6S x CF3CO2H (678.68) Massenspektrum: (M+H)+ = 565 Rf = 0.41 (Kieselgel; DCM/Methanol/Ammoniak = 80:20:0.1 )
Beispiel 93
N-(1-{3-[(R)-2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy-ethylamino]-3- methyl-buty^-I H-indol-S-ylcarbonyO^-methyl-benzolsulfonamid-hydro- trifluoracetat
Zu einer Lösung von 1-{3-[(R)-2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy- ethylamino]-3-methyl-butyl}-1 H-indol-5-carbonsäure-hydrotrifluoracetat (Beispiel 6) (300 mg, 0.47 mmol) in einer Mischung von 2 ml DCM und 2 ml THF wird N1IST-
Carbonyldiimidazol (153 mg, 0.94 mmol) gegeben. Nach 1.5 Stunden Rühren bei RT wird 4-Toluolsäuresulfonamid (161 mg, 0.94 mmol) zugegeben. Nach weiteren 2 Stunden Rühren bei RT wird DBU (144 mg, 0.94 mmol) zugegeben und das Reaktionsgemisch nochmals 18 Stunden bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, der Rückstand mit TFA angesäuert und an Microsorb C18- Umkehrphase [Acetonitril (0.1 % TFA)/Wasser (0.13% TFA) = 10:90 ■* 100:0] chromatographiert. Ausbeute: 32 mg (9 % der Theorie) C35H38N4O6S2 x CF3CO2H (788.86) Massenspektrum: (M+H)+ = 675 Retentionszeit (Methode 1 ): 3.00 min
Beispiel 94
1-{3-[(R)-2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl- butyl}-1 H-indol-5-carbonsäure-[2-(3-oxo-morpholin-4-yl)-ethyl]ester-hydro- trifluoracetat
Zu einer Suspension von 1-{3-[(R)-2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy- ethylamino]-3-methyl-butyl}-1 H-indol-5-carbonsäure [freie Base (Zwitterion) von Beispiel 6; 600 mg, 1.15 mmol] in 6 ml DCM werden DMAP (14 mg, 0.11 mmol) und N-(2-hydroxyethyl)-morpholin-3-on (192 mg, 1.32 mmol) gegeben. Unter Eiskühlung und Rühren wird EDCI (243 mg, 1.27 mmol) portionsweise während 15 Minuten zugegeben. Nach 2 Stunden bei 00C wird das Reaktionsgemisch 18 Stunden bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, der Rückstand mit TFA angesäuert und an Microsorb C18-Umkehrphase [Acetonitril (0.1 % TFA)/Wasser (0.13% TFA) = 10:90 -> 100:0] chromatographiert. Ausbeute: 86 mg (10 % der Theorie) C34H40N4O7S x CF3CO2H (762.79) Massenspektrum: (M+H)+ = 649 Retentionszeit (Methode 1 ): 2.63 min
Beispiel 95
(£)-3-(1-{3-[(R)-2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy-ethylamino]-3- methyl-butyl}-1 H-indol-5-yl)-acrylsäure-hydrotrifluoracetat
Zu einer Suspension von Natriumhydrid (128 mg einer 60 proz. Suspension in Mineralöl, 3.2 mmol) in 5 ml_ THF wird Triethylphosphonoacetat (716 mg, 3.2 mmol) unter Eiskühlung während 5 Minuten getropft. Zu dieser Lösung wird eine Lösung von Λ/-Benzolsulfonyl-Λ/-(3-{(R)-2-[3-(5-formyl-indol-1 -yl)-1 , 1 -dimethyl-propylamino]- 1-hydroxy-ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid (Baustein VII) (550 mg, 0.852 mmol) in 1 ml THF während 5 Minuten gegeben. Nach 69 Stunden Rühren bei RT werden 2 ml 4N Natronlauge (8 mmol) und 3 ml Ethanol zugegeben. Nach weiteren 18 Stunden Rühren bei RT wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand mit TFA angesäuert und an Microsorb C18-Umkehrphase [Acetonitril (0.1 % TFA)/Wasser (0.13% TFA) = 10:90 -> 100:0] chromatographiert. Ausbeute: 161 mg (29 % der Theorie) C30H33N3O5S x CF3CO2H (661.69) Massenspektrum: (M+H)+ = 548 Retentionszeit (Methode 1 ): 2.67 min
Beispiel 96 (1-{3-[(R)-2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl- butyl}-1 H-indol-5-yloxy)-essigsäure
a. (1 H-lndol-5-yloxy)-essigsäure-methylester Eine Suspension von 5-Hydroxyindol (5.00 g; 37.6 mmol), Cäsiumcarbonat (26.9 g, 82.6 mmol) und Bromessigsäureethylester (4.60 g, 30.0 mmol) in 100 ml Aceton wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Wasser und DCM versetzt. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit DCM extrahiert. Die vereinigten Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Ausbeute: 6.00g (78 % der Theorie) ) Massenspektrum: (M+H)+ = 206
b. [1 -(3-Amino-3-methyl-butvP-1 H-indol-5-yloxyl-essiqsäure-methylester
Hergestellt analog Baustein V durch Alkylierung von (1 H-lndol-5-yloxy)-essigsäure- methylester mit N-tert-Butoxycarbonyl-4,4-dimethyl-[1 ,2,3]oxathiazinan-2,2-dioxid und anschließende saure Schutzgruppenabspaltung. Ausbeute: 0.8 % der Theorie Ci6H22N2O3 (290,36)
Massenspektrum: (M+H)+ = 291
c. (1-{3-r2-r3-(Phenylsulfonylamino)-phenyll-2-hvdroxy-ethylaminol-3-methyl-butyl)- 1 H-indol-5-yloxy)-essiqsäure Hergestellt analog Beispiel 1 aus [1-(3-Amino-3-methyl-butyl)-1 H-indol-5-yloxy]- essigsäuremethylester durch Reaktion mit N-[(R)-3-Oxiranyl-phenyl]- dibenzolsulfonamid und anschließende basische Spaltung der Benzolsulfonylgruppe und des Methylesters. Ausbeute: 20 % der Theorie C29H33N3O6S (551 ,66) Massenspektrum: (M+H)+ = 552 Retentionszeit (Methode 1 ): 2,55 min

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der allgemeinen Formel
in denen
R1 eine Phenylgruppe, welche durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome oder Methyl-, Methoxy-, Trifluormethoxy- oder Difluormethoxygruppen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sind, oder
eine Heteroarylgruppe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyridinyl und Thienyl, und
R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom oder lodatom,
eine Nitro-, Cyano-, Trifluormethoxy-, Difluormethoxy-, Carboxy-, 2,2,2-Trifluor- acetylgruppe, Ci-3-Alkylsulfanyl-, Ci-3-Alkylsulfinyl-, Ci-3-Alkylsulfonyl-, Tetrazolyl-, 5- Oxo-4,5-dihydro-[1 ,3,4]oxadiazol-2-yl- oder 5-Oxo-2,5-dihydro-[1 ,2,4]oxadiazol-3- ylgruppe,
eine Aminogruppe, welche durch eine Carboxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-6-Alkyl- aminocarbonyl-, Phenylaminocarbonyl-, Ci-6-Alkyl-carbonyl-, Benzyloxy-Ci-3-alkyl- carbonyl-, Cyano-Ci-3-alkyl-carbonyl-, C3-7-Cycloalkyl-carbonyl- oder Ci-3- Alkylsulfonylgruppe substituiert sein kann, wobei die oben erwähnte Ci-6-Alkyl-carbonylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann und im Alkylteil durch eine Aminogruppe substituiert sein kann,
eine Ci-3-Alkylgruppe, welche unabhängig voneinander durch eine oder zwei Tri- fluormethyl-, Hydroxy-, Carboxy- oder Ci-6-Alkyloxy-carbonylgruppen substituiert sein kann,
eine C2-3-Alkenylgruppe, welche durch eine Carboxygruppe substituiert sein kann,
eine Ci-3-Alkyloxygruppe, welche durch eine Carboxy- oder Ci-3-Alkyloxy-carbonyl- gruppe substituiert sein kann,
eine Ci-3-Alkyl-carbonylgruppe, welche durch eine Ci-3-Alkylsulfonylgruppe substituiert ist,
Ci-6-Alkyloxy-carbonylgruppe, welche im Alkylteil durch eine Di-(Ci-3-alkyl)-amino- carbonyl-, Ci-6-Alkyl-carbonyloxy-, Ci-6-Alkyloxy-carbonyloxy- oder Pyridinylgruppe oder durch eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkylgruppe substituierte 2-Oxo- [1 ,3]dioxolylgruppe substituiert sein kann,
C2-6-Alkyloxy-carbonylgruppe, welche im Alkylteil ab Position 2 durch eine Di-(Ci-4- alkyl)-amino-, N-(Ci-3-Alkyl)-N-benzyl-amino- oder Ci-3-Alkyloxy-Ci-3-alkyloxy-gruppe oder durch eine 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituiert ist,
wobei in der oben erwähnten 5- bis 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe eine oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch ein Sauerstoffoder Schwefelatom und/oder eine Carbonyl-, Sulfonyl- oder eine -N(Ci-3- Alkyl)- Gruppe ersetzt sein können,
eine Aminocarbonylgruppe, welche am Stickstoffatom unabhängig voneinander durch eine oder zwei Gruppen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyano, Hydroxy, Ci-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Ci-3-Alkoxy, Amino, Di-(Ci-3-alkyl)-amino, (4- Methyl-phenyl)-sulfonyl-, substituiert sein kann,
wobei die oben erwähnte Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann und durch ein bis drei Fluoratome oder durch eine Carboxy-, Ci-3-Alkoxy- carbonyl-, C3-7-Cycloalkyl- oder Ci-3-Alkylsulfonylgruppe substituiert sein kann,
eine Carbonylgruppe, welche durch eine 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituiert ist,
wobei in der oben erwähnten 5- bis 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann,
oder eine Gruppe der Formel
H N-R
NH
in der R ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe bedeutet,
bedeuten, wobei die in den oben genannten Gruppen enthaltenen Alkylgruppen jeweils geradkettig oder verzweigt sein können,
sowie deren Prodrugs, Tautomeren, Racemate, Enantiomere, Diastereomere, Solvate, Hydrate, deren Gemische und deren Salze.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 , in denen
R2 wie in Anspruch 1 erwähnt definiert ist und R1 eine Phenylgruppe, welche durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methyl-, Methoxy-, Trifluormethoxy- oder Difluormethoxygruppen substituiert sein kann, bedeutet,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 2, in denen
R2 wie in Anspruch 1 erwähnt definiert ist und
R1 eine Phenylgruppe bedeutet,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 , 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass sich der Rest R2 in Position 5 oder 6 des Indols befindet, deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass sich der Rest R2 in Position 5 des Indols befindet, deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
6. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, in denen R ein Wasserstoffatom oder
eine Cyano-, Carboxy-, Ci-4-Alkyloxy-carbonyl-, Tetrazolyl-, 5-Oxo-2, 5-dihydro- [1 ,2,4]oxadiazol-3-yl- oder 5-Oxo-4,5-dihydro-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ylgruppe,
wobei die oben genannten C2-4-Alkyloxy-carbonylgruppen im Alkylteil ab Position 2 durch eine Di-(Ci-4-alkyl)-amino-gruppe substituiert sein können und
eine Aminogruppe, welche durch eine Carboxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C 1.3- Alkylcarbonyl- oder Cyanoacetylgruppe substituiert sein kann,
eine Aminocarbonylgruppe, welche am Stickstoffatom unabhängig voneinander durch eine oder zwei Gruppen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Methyl, Amino oder Cyclopropylmethyl substituiert sein kann,
oder eine Carbonylgruppe, welche durch eine Morpholin-4-yl-, Pyrrolidin-1-yl- oder 1 ,1-Dioxo-1-thiomorpholin-4-yl-gruppe substituiert ist, bedeutet,
und wobei die in den oben genannten Gruppen enthaltenen Alkylgruppe jeweils geradkettig oder verzweigt sein können,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um das (R)-Enantiomer der Formel
handelt.
8. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um das (S)-Enantiomer der Formel
handelt.
9. Folgende Verbindungen gemäß Anspruch 1 :
N-(1-{3-[(R)-2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl- butyl}-1 H-indol-5-yl)-2-cyano-acetamid
1-{3-[(R)-2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}- I H-indol-5-carbonsäure-cyclopropylmethyl-amid
N-[3-((R)-2-{1 , 1 -Dimethyl-3-[5-(morpholin-4-ylcarbonyl)-indol-1 -yl]-propylamino}-1 - hydroxy-ethyl)-phenyl]-benzolsulfonamid
1-{3-[(R)-2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}- 1 H-indol-5-carbonsäure
N-(3-{(R)-2-[1 ,1-Dimethyl-3-(5-ureido-indol-1-yl)-propylamino]-1-hydroxy-ethyl}- phenyl)-benzolsulfonamid)
1-{3-[(R)-2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}- 1 H-indol-5-carbonsäure-[2-(morpholin-4-yl)-ethyl]ester N-(3-{(R)-2-[3-(5-Amino-indol-1 -yl)-1 , 1 -dimethyl-propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}- phenyl)-benzolsulfonamid
N-(3-{(R)-2-[3-(5-Hydrazinocarbonyl-indol-1 -yl)-1 , 1 -dimethyl-propylamino]-1 -hydroxy- ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid
1-{3-[(R)-2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}- 1 H-indol-5-carbonsäure-(2-dimethylamino-ethyl)ester
N-(1-{3-[(R)-2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl- butyl}-1 H-indol-5-yl)-oxalamidsäure
sowie deren Enantiomere und Salze.
10. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 9.
11. Verbindungen der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Verwendung als Arzneimittel.
12. Verbindungen der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Verwendung als Arzneimittel mit selektiver beta-3-agonistischer Wirkung.
13. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, die mit der Stimulation von Beta-3-Rezeptoren in Zusammenhang stehen.
14. Methode zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, die mit der Stimulation von Beta-3-Rezeptoren in Zusammenhang stehen, dadurch gekenn- zeichnet, daß man einem Patienten eine effektive Menge einer Verbindung der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 verabreicht.
15. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 gegebenenfalls in Kombination mit üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
16. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 oder deren physiologisch verträgliche Salze und einen oder mehrere Wirkstoffe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Antidiabetika, Inhibitoren der Protein- tyrosinphosphatase 1 , Substanzen, die eine deregulierte Glucoseproduktion in der Leber beeinflussen, Lipidsenker, Cholesterolresorptionsinhibitoren HDL-erhöhende Verbindungen, Wirkstoffe zur Behandlung von Obesitas und Modulatoren oder Stimulatoren des adrenergen Systems über alpha 1 und alpha 2 sowie beta 1 , beta 2 und beta 3 Rezeptoren.
17. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)
(H) mittels eines Chlorierungsmittels in eine Verbindung der Formel (lila)
(lila)
überführt wird oder eine Verbindung der obigen Formel (II) nach Einführung einer geeigneten Schutzgruppe an der Aminofunktion durch Ringschließung mit Thionylchlorid und anschließende Oxidation in eine Verbindung der Formel (Illb)
(MIb) überführt wird, die Verbindung der Formel (lila) oder (Illb), gegebenenfalls mit einer Amino- Schutzgruppe versehen, mit einem lndol (IV),
(IV)
in dem R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen kann, umgesetzt wird und das Produkt der Formel (V)
(V)
in dem R die in den Ansprüchen 1 bis 10 angegebenen Bedeutungen aufweisen kann, mit einer Verbindung der Formel (VIa) oder (VIb)
(VIa) (VIb)
wobei R1 die in den Ansprüchen 1 bis 10 angegebene Bedeutung aufweist,
umgesetzt wird und anschließend gegebenenfalls eine Desulfonierung oder Enantiomerentrennung durchgeführt wird.
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