DE4341666A1 - Substituierte Cycloalkancarbonsäure-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung - Google Patents

Substituierte Cycloalkancarbonsäure-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung

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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue substituierte Cycloalkan­ carbonsäure-Derivate, deren Herstellung und Verwendung in der Therapie.
Endothelin ist ein aus 21 Aminosäuren aufgebautes Peptid, das von vaskulärem Endothel synthetisiert und freigesetzt wird. Endo­ thelin existiert in drei Isoformen, ET-1, ET-2 und ET-3. Im folgenden bezeichnet "Endothelin" oder "ET" eine oder alle Isoformen von Endothelin. Endothelin ist ein potenter Vasokon­ striktor und hat einen starken Effekt auf den Gefäßtonus. Es ist bekannt, daß diese Vasokonstriktion von der Bindung von Endo­ thelin an seinen Rezeptor verursacht wird (Nature, 332, 411-415, 1988; FEBS Letters, 231, 440-444, 1988 und Biochem. Biophys. Res. Commun., 154, 868-875, 1988).
Erhöhte oder abnormale Freisetzung von Endothelin verursacht eine anhaltende Gefäßkontraktion in peripheren, renalen und zerebralen Blutgefäßen, die zu Krankheiten führen kann. Wie in der Literatur berichtet, wurden erhöhte Plasmaspiegel von Endothelin gefunden bei Patienten mit Hypertonie, akutem Myokardinfarkt, pulmonärer Hypertonie, Raynaud-Syndrom, Atherosklerose und in den Atem­ wegen von Asthmatikern (Japan J. Hypertension, 12, 79 (1989), J. Vascular Med. Biology 2, 207 (1990), J. Am. Med. Association 264, 2868 (1990)).
Demnach sollten Substanzen, die spezifisch die Bindung von Endo­ thelin an den Rezeptor inhibieren, auch die obengenannten ver­ schiedenen physiologischen Effekte von Endothelin antagonisieren und daher wertvolle Pharmaka darstellen.
Es wurde nun gefunden, daß bestimmte Cycloalkancarbonsäure- Derivate gute Endothelin-antagonistische Aktivität besitzen.
Gegenstand der Erfindung sind substituierte Cycloalkancarbon­ säure-Derivate der Formel I
worin
A ein Sauerstoffatom oder eine NH-Gruppe ist,
B den Rest -Zm-(CHQ)p-(CH=CH)q-(CH₂)räP bedeutet, worin
Z eine -CO- oder -SO₂-Gruppe,
m die Zahl 0 oder 1,
p die Zahl 0, 1 oder 2,
q die Zahl 0, 1 oder 2,
r die Zahl 0, 1 oder 2,
Q ein Wasserstoffatom, ein C₁-C₄-Alkylrest, eine Carboxyl-, Carboxamido- oder Carboxy-C₁-C₄-alkyl-Gruppe und
P ein Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls durch 1-3 C₁-C₄-Alkylreste, Halogenatome, Trifluormethyl-, Hydroxy-, C₁-C₄-Alkoxy-, C₁-C₄-Acyloxy-, Amino-, C₁-C₅-Acyl­ amino-, Sulfonamido-, Nitro-, C₁-C₅-Acyl-, Carboxyl- oder Thio-C₁-C₄-alkylgruppen und/oder eine C₁-C₄-Alkylendioxy­ gruppe substituierten Phenylrest oder einen Indolylrest bedeutet,
D eine Amino-, Hydroxy-, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Alkylamino-, Aryl-C₁-C₄-alkoxy- oder Aryl-C₁-C₄-alkylamino darstellt,
X ein Wasserstoffatom, einen C₁-C₄-Alkyl- oder Arylrest bedeutet,
Y eine C₁-C₄-Alkyl- oder Arylrest ist oder
X und Y zusammen eine -(CH₂)s-Gruppe bedeuten, worin s die Zahl 3, 4 oder 5 ist und in der 1 oder 2 Wasserstoffatome durch Methylgruppen ersetzt sein können, und
n die Zahl 0 oder 1 ist,
sowie gegebenenfalls deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren oder Basen.
Bevorzugt sind solche Verbindungen der Formel I, in denen einer oder mehrere der Molekülbestandteile B, D, X und Y folgende Bedeutungen besitzen:
B 1. P ≠ H
2. P = ein durch 1 bis 3 Amino-, C₁-C₅-Acylamino-, Hydroxy-, C₁-C₄-Alkoxy- oder Thio-C₁-C₄-alkylreste substituierter Phenylrest oder ein Indolylrest,
D Hydroxy, C₁-C₄-Alkoxy
Y Wasserstoff
X+Y -(CH₂)3-5-
Die Verbindungen können ein oder mehrere asymmetrisch substi­ tuierte Kohlenstoffatome besitzen. Solche Verbindungen können sowohl als Racemate bezüglich der stereogenen Zentren als auch als deren Antipoden vorliegen.
Die Verbindungen der Formel I werden ausgehend von cyclischen 4-Ketocarbonsäurederivaten der Formel II hergestellt.
A. Für den Fall, daß n Null ist, gibt es folgende Wege zur Herstellung:
  • 1. Man überführt eine Verbindung der Formel II durch Reduktion der Ketofunktion mit einem komplexen Metall­ hydrid in ein Gemisch der beiden epimeren Alkohole Durch Umsetzung mit einem aktivierten Derivat einer Carbonsäure der Formel IVa oder einem aktivierten Derivat einer Sulfonsäure der Formel IVb werden die entsprechen­ den Ester erhalten.B-COOH IVaBSO₃H IVbFür den Fall, daß m = 0 bedeutet, wird eine Hydroxy­ verbindung der Formel III mit einem Halogenderivat im Sinne einer Ethersynthese nach Williams zu den erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt.
    Das bei der Reduktion von II erhaltene Gemisch der beiden epimeren Alkohole läßt sich chromatographisch oder durch Kristallisation in die beiden Komponenten trennen, die dann in reiner Form für die weitere Umsetzung eingesetzt werden. Alternativ kann auch das Epimerengemisch ein­ gesetzt werden; die Reindarstellung der gewünschten Verbindungen der Formel I erfolgt dann auf der Stufe der Endprodukte durch Säulenchromatographie oder frak­ tionierte Kristallisation.
  • 2. Man überführt eine Verbindung der Formel II durch reduktive Aminierung mit einem Amin und einem komplexen Metallhydrid z. B. NaCNBH₃ in das entsprechende Cyclo­ alkylamin.
  • 2.1 Man setzt dazu das cyclische 4-Ketocarbonsäurederivat mit einem Ammoniumsalz wie Ammoniumacetat oder Ammonium­ chlorid und NaCNBH₃ um. Dabei erhält man ein Gemisch der beiden epimeren Amine der Formel V: Durch Umsetzung mit einem aktivierten Carbonsäure- oder Sulfonsäure-Derivat der Formel IV werden die entsprechen­ den erfindungsgemäßen Amide erhalten.
  • 2.2 Zur Darstellung der substituierten epimeren Amine der Formel VI wird das cyclische 4-Ketosäurederivat II wie in 2.1 beschrieben mit einem Amin der Formel R-NH₂ umgesetzt: Die bei den reduktiven Aminierungen nach 2.1 und 2.2 erhaltenen Amine lassen sich chromatographisch oder durch fraktionierte Kristallisation in die beiden Komponenten trennen, die dann für weitere Umsetzungen verwendet wer­ den können. Alternativ kann bei 2.1 auch das Epimerenge­ misch für die Amidierung eingesetzt werden; die Reindar­ stellung der gewünschten Verbindungen erfolgt dann auf der Stufe der Endprodukte durch Säulenchromatographie oder fraktionierte Kristallisation.
B. Verbindungen mit n = 1 lassen sich wie folgt herstellen:
  • 1. Ein 4-Ketocarbonsäurederivat der Formel II wird durch eine Olefinierungsreaktion nach Wittig mit Methyl­ triphenylphosphoniumbromid/Butyllithium in die entsprechende Methylenverbindung VII umgesetzt und anschließend durch Hydroborierung mit B₂H₆/H₂O₂ in Gegen­ wart vom verdünntem Alkali in den Alkohol VIII überführt.
  • 1.1 Durch Umsetzung mit einem aktivierten Carbonsäurederivat der Formel IVa oder einem aktivierten Sulfonsäurederivat der Formel IVb werden die entsprechenden Ester IX erhalten.
  • 1.2 Für den Fall, daß m = 0 bedeutet, wird eine Hydroxy­ verbindung der Formel VIII mit einem Halogenderivat im Sinne einer Ethersynthese nach Williams zu den erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt.
    Das bei der Hydroborierung erhaltene Gemisch der beiden epimeren Alkohole läßt sich chromatographisch oder durch fraktionierte Kristallisation in die beiden Komponenten trennen, die dann in reiner Form für die Folge­ reaktionen 1.1 oder 1.2 eingesetzt werden. Alternativ kann auch das Epimerengemisch eingesetzt werden; die Reindarstellung der gewünschten Verbindungen der all­ gemeinen Formel I erfolgt dann auf der Stufe der End­ produkte durch Säulenchromatographie oder fraktionierte Kristallisation.
  • 2.1 Die Verbindungen der Formel I, worin n = 1 und A eine NH-Gruppe bedeuten, lassen sich über Standardreaktionen aus den entsprechenden Alkoholen der Formel VIII dar­ stellen. Man kann dabei so vorgehen, daß man die Alkohole zunächst in die entsprechenden Methansulfonylderivate überführt, diesen Rest anschließend mit Natriumazid zum entsprechenden Azid austauscht und durch katalytische Reduktion zum entsprechenden Amin gelangt.
    Durch Umsetzung mit einem aktivierten Carbonsäure- oder Sulfonsäure-Derivat der Formel IV werden die entsprechen­ den erfindungsgemäßen Amide erhalten.
  • 2.2 Ausgangsmaterial zur Darstellung der Amine der Formel X sind die entsprechenden Aldehyde, die aus den Alkoholen der Formel VIII durch Oxidation, z. B. mit Dimethyl­ sulfoxid/Oxalylchlorid leicht zugänglich sind.
Falls man für die Umsetzungen nach 2.1 oder 2.2 nicht von den epimerenreinen Hydroxyverbindungen sondern von einem Isomerengemisch ausgeht, lassen sich die reinen Verbindungen der Formel I durch Isomerentrennung auf der Endstufe, ent­ weder durch Säulenchromatographie oder durch Kristallisation erhalten.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bieten ein neues therapeutisches Potential für die Behandlung von Hypertonie, pulmonaler Hochdruck, Myokardinfarkt, Angina Pectoris, akutem Nierenversagen, Niereninsuffizienz, zerebralen Vasospasmen, zerebraler Ischämie, Subarachnoidalblutungen, Migräne, Asthma, Atherosklerose, endotoxischem Schock, Endotoxin-induziertem Organversagen, intravaskulärer Koagulation, Restenose nach Angioplastie und Cyclosporin-induziertem Nierenversagen, bzw. Hypertonie.
Die gute Wirkung der Verbindungen läßt sich in folgenden Versuchen zeigen:
Rezeptorbindungsstudien
Für Bindungsstudien wurden klonierte humane ETA-Rezeptor­ exprimierende CHO-Zellen und Meerschweinchen-Kleinhirnmembranen mit < 60% ETB- im Vergleich zu ETa-Rezeptoren eingesetzt.
Membranpräparation
Die ETA-Rezeptor-exprimierenden CHO-Zellen wurden in F₁₂-Medium mit 10% fötalem Kälberserum, 1% Glutamin, 100 E/ml Penicillin und 0,2% Streptomycin (Gibco BRL, Gaithersburg, MD, USA) ver­ mehrt. Nach 48 h wurden die Zellen mit PBS gewaschen und mit 0,05% trypsinhaltiger PBS 5 min inkubiert. Danach wurde mit F₁₂-Medium neutralisiert und die Zellen durch Zentrifugation bei 300 x g gesammelt. Zur Lyse der Zellen wurde kurz das Pellet mit Lysispuffer (5 mM Tris-HCl, pH 7,4 mit 10% Glycerin) gewaschen und danach in einer Konzentration von 10⁷-Zellen/ml Lysispuffer 30 min bei 4°C inkubiert. Die Membranen wurden bei 20 000 x g 10 min zentrifugiert und das Pellet in flüssigem Stickstoff gelagert.
Meerschweinchenkleinhirne wurden im Potter-Elvejhem-Homogenisator homogenisiert und durch differentielle Zentrifugation 10 min bei 1000 x g und wiederholte Zentrifugation des Überstandes 10 min bei 20 000 x g gewonnen.
Bindungstests
Für den ETA- und ETB-Rezeptorbindungstest wurden die Membranen in Inkubationspuffer (50 mM Tris-HCl, pH 7,4 mit 5 mM MnCl₂₁ 40 µg/ml Bacitracin und 0,2% BSA) in einer Konzentration von 50 µg Protein pro Testansatz suspendiert und bei 25°C mit 25 pM [125J]-ET₁ (ETa-Rezeptortest) oder 25 pM [125J]-RZ₃ (ETB-Rezeptortest) in Anwesenheit und Abwesenheit von Testsubstanz inkubiert. Die unspezifische Bindung wurde mit 10-7 M ET₁ bestimmt. Nach 30 min wurde der freie und der gebundene Radioligand durch Filtration über GF/B Glasfaserfilter (Whatman, England) an einem Skatron- Zellsammler (Skatron, Lier, Norwegen) getrennt und die Filter mit eiskaltem Tris-HCl-Puffer, pH 7,4 mit 0,2% BSA gewaschen. Die auf den Filtern gesammelte Radioaktivität wurde mit einem Packard 2200 CA Flüssigkeitszintillationszähler quantifiziert.
Die Bestimmung der Ki-Werte erfolgte über nichtlineare Regressionsanalyse mit dem Programm LIGAND.
Funktionelles in vitro-Testsystem für die Suche nach Endothelin­ rezeptor (Subtyp A)-Antagonisten.
Dieses Testsystem ist ein funktioneller, auf Zellen basierender Test für Endothelinrezeptoren. Bestimmte Zellen zeigen, wenn sie mit Endothelin 1 (ET1) stimuliert werden, einen Anstieg der intrazellulären Calciumkonzentration. Dieser Anstieg kann in intakten Zellen, die mit Calcium-sensitiven Farbstoffen beladen wurden, gemessen werden.
Aus Ratten isolierte 1-Fibroblasten, bei denen ein endogener Endothelinrezeptor vom A-Subtyp nachgewiesen wurde, wurden mit dem Fluoreszenzfarbstoff Fura 2-an wie folgt beladen: Nach Trypsinierung wurden die Zellen in Puffer A (120 mM NaCl, 5 mM KCl, 1,5 mM MgCl₂, 1 mM CaCl₂, 25 mM HEPES, 10 mM Glucose, 5 pH 7,4) bis zu einer Dichte von 2×10⁶/ml resuspendiert und in 30 min bei 37°C im Dunkeln mit Fura 2-am (2 µM), Pluronics F-127 (0,04%) und DMSO (0,2%) inkubiert. Danach wurden die Zellen zweimal mit Puffer A gewaschen und zu 2×10⁶/ml resuspendiert.
Das Fluoreszenzsignal von 2×10⁵ Zellen pro ml bei Ex/Em 380/510 wurde bei 30°C kontinuierlich registriert. Zu den Zellen wurden die Testsubstanzen und nach einer Inkubationszeit von 3 min ET1 wurde die maximale Änderung der Fluoreszenz bestimmt. Die Antwort der Zellen auf ET1 ohne vorherige Zugabe einer Testsubstanz diente als Kontrolle und wurde gleich 100% gesetzt.
Testung der ET-Antagonisten in vivo
Männliche 250-300 g schwere SD-Ratten wurden mit Amobarbital narkotisiert, künstlich beatmet, vagotomisiert und despinali­ siert. Die Arteria carotis und Vena jugularis wurden katheti­ siert.
In Kontrolltieren führt die intravenöse Gabe von 1 kg/kg ET1 zu einem deutlichen Blutanstieg, der über einen längeren Zeitraum anhält.
Den Testtieren wurde 5 min vor der ET1 Gabe die Testverbindungen i.v. injiziert (1 ml/kg). Zur Bestimmung der ET-antagonistischen Eigenschaften wurde der Blutdruckanstieg in den Testtieren mit dem in den Kontrolltieren verglichen.
Endothelin-1 induzierter "sudden death" an Mäusen
Das Testprinzip besteht in der Hemmung des durch Endothelin verursachten plötzlichen Herztodes der Maus, der wahrscheinlich durch Verengung der Herzkranzgefäße bedingt ist, durch Vorbe­ handlung mit Endothelin-Rezeptorantagonisten. Nach intravenöser Injektion von 10 mmol/kg Endothelin im Volumen von 5 ml/kg Körpergewicht kommt es innerhalb weniger Minuten zum Tod der Tiere.
Die letale Endothelin-1 Dosis wird jeweils an einem kleinen Tier­ kollektiv überprüft. Wird die Prüfsubstanz intravenös appliziert, erfolgt meist 5 min danach die im Referenzkollektiv letale Endo­ thelin-1 Injektion. Bei anderen Applikationsarten verlängern sich die Vorgabezeiten, gegebenenfalls bis zu mehreren Stunden.
Die Überlebensrate wird dokumentiert und effektive Dosen, die 50% der Tiere 24 h oder länger gegen den Endothelin-Herztod schützen (ED 50) werden ermittelt.
Funktioneller Gefäßtest für Endothelin-Rezeptorantagonisten
An Aortensegmenten des Kaninchens wird nach einer Vorspannung von 2 g und einer Relaxationszeit von 1 h in Krebs-Henseleitlösung bei 37°C und einem pH-Wert zwischen 7,3 und 7,4 zunächst eine K⁺-Kontraktur ausgelöst. Nach Auswaschen wird eine Endothelin- Dosiswirkungskurve bis zum Maximum erstellt.
Potentielle Endothelin-Antagonisten werden an anderen Präparaten des gleichen Gefäßes 15 min vor Beginn der Endothelin-Dosis­ wirkungskurve appliziert. Die Effekte des Endothelins werden in % der K⁺-Kontraktur berechnet. Bei wirksamen Endothelin-Antagonisten kommt es zur Rechtsverschiebung der Endothelin-Dosiswirkungs­ kurve.
Die neuen Verbindungen können saure oder basische Gruppen besitzen und daher in Form von Salzen vorliegen.
Als physiologisch verträgliche Säuren kommen zur Salzbildung ins­ besondere in Betracht: Salzsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefel­ säure, Phosphorsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Malonsäure, Salicylsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Ascorbin­ säure, Apfelsäure, Methansulfonsäure, Milchsäure, Gluconsäure, Glucuronsäure, Amidosulfonsäure, Benzoesäure, Weinsäure.
Als Basen eignen sich beispielsweise Alkali- und Erdalkalimetall­ hydroxide.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblicher Weise oral oder parenteral (subkutan, intravenös, intrainuskulär, intra­ perotoneal) verabfolgt werden. Die Applikation kann auch mit Dämpfen oder Sprays durch den Nasen-Rachenraum erfolgen.
Die Dosierung hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten sowie von der Applikationsart ab. In der Regel beträgt die täg­ liche Wirkstoffdosis zwischen etwa 0,5 und 50 mg/kg Körpergewicht bei oraler Gabe und zwischen etwa 0,1 und 10 mg/kg Körpergewicht bei parenteraler Gabe.
Die neuen Verbindungen können in den gebräuchlichen galenischen Applikationsformen fest oder flüssig angewendet werden, z. B. als Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Dragees, Suppositorien, Lösungen, Salben, Cremes oder Sprays. Diese werden in üblicher Weise hergestellt. Die Wirkstoffe können dabei mit den Üblichen galenischen Hilfsmitteln wie Tablettenbindern, Füll­ stoffen, Konservierungsmitteln, Tablettensprengmitteln, Fließ­ reguliermitteln, Weichmachern, Netzmitteln, Dispergiermitteln, Emulgatoren, Lösungsmitteln, Retardierungsmitteln, Antioxidantien und/oder Treibgasen verarbeitet werden (vgl. H. Sucker et al.: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991).
Die so erhaltenen Applikationsformen enthalten den Wirkstoff normalerweise in einer Menge von 0,1 bis 90 Gew.-%.
Beispiel 1
  • a) 110,0 g (400 mMol) 2-(2,2,2-Trichlorethoxy)carbonyl-cyclo­ hexanon wurden in Gegenwart von 3,0 ml Triton B unter Eis­ kühlung im Verlauf von 30 min mit 33,6 g (480 mMol) Methyl­ vinylketon versetzt. Nach 16 h bei Raumtemperatur wurde in Essigsäureethylester/Ether (1 : 1) aufgenommen, mit verdünnter Säure und NaHCO₃-Lösung gewaschen und im Vakuum eingeengt. Destillation des Rückstands gab 105,0 g 2-(3-Oxo­ butyl-2-(2,2,2-trichlorethoxy)-carbonyl-cyclohexanon; Sdp. 148-158°C/0,2 mmHg.
  • b1) 86,0 g (250 mMol) des Produkts aus a) in 900 ml Toluol wurden in Gegenwart von 3,0 g p-Toluolsulfonsäure insgesamt 12 h unter Rückfluß erhitzt und entstandenes Wasser über einen Wasserabscheider ausgekreist. Zur Aufarbeitung wurde mit NaHCO₃-Lösung gewaschen und das Toluol im Vakuum abgezogen. Destillation des Rückstands gab 71,0 g 2-Oxo-3,4,5,6,7,8- hexahydro-4a-naphthalincarbonsäure-2,2,2-trichlorethylester, Sdp. 175-180°C/0,1 mmHg, welcher beim Abkühlen erstarrte; Schmp. 61-63°C (Ether/Hexan).
  • b2) Alternativ wurde die Verbindung aus 17,2 g (50 mMol) des Ausgangsmaterials von a) in tert.-Butanol durch Behandeln mit 1,1 g (10 mMol) Kalium-tert.-butylat in einer Stickstoff­ atmosphäre gewonnen. Nach 16 h Stehen bei Raumtemperatur wurde mit Dioxan/HCl versetzt, in Essigsäureethylester aufgenommen, neutral gewaschen und im Vakuum eingeengt. Chromatographie des Rückstands an einer Kieselgelsäure (Elution mit Dichlormethan/Aceton 50 : 1) gab 9,5 g des gewünschten Produkts (b1).
  • c) 5,5 g (20 mMol) des Produkts aus b1) bzw. b2) wurden in Essigsäureethylester in Gegenwart von Pd-C als Katalysator hydriert. Nach Reinigung an einer Kieselgelsäule (Elution mit Hexan/Essigsäureethylester 6 : 1) wurden 5,0 g 2-Oxo-8at­ octahydro-4ar-naphthalincarbonsäure-2,2,2-trichlorethylester erhalten.
  • d) In einer Inertgasatrnosphäre wurden 22,1 g (62 mMol) Methyl­ triphenylphosphoniumbromid in 250 ml Tetrahydrofuran suspen­ diert und bei -20°C mit 39 ml einer 1,6 n Lösung von Butyl­ lithium in Hexan versetzt. Nach Zugabe von 14,7 g (45 mMol) des Ketons gemäß c) ließ man über Nacht bei Raumtemperatur rühren. Nach Neutralisation wurde in Methyl-tert.-butylether aufgenommen, vom unlöslichen Triphenylphosphinoxid ab­ filtriert und im Vakuum eingeengt. Chromatographie des Rück­ stands an einer Kieselgelsäule (Elution mit Hexan/Ether 8 : 1) gab 10,8 g 2-Methylen-8at-octahydro-4ar-naphthalincarbon­ säure-2.2.2-trichlorethylester.
  • e) 6,4 g (19,7 mMol) der Methylenverbindung aus d) wurden unter Inertgas bei 0°C mit 30 ml einer 1 n Lösung von Boran in Tetrahydrofuran versetzt. Man ließ im Verlauf von 1 h auf Raumtemperatur kommen und gab nacheinander 3,75 ml 3 n NaOH- Lösung und 3,75 ml 30%ige Wasserstoffperoxid-Lösung zu. Dabei stieg die Innentemperatur auf 40-50°C an. Nach 2 h wurde in Essigsäureethylester aufgenommen, neutral gewaschen und im Vakuum eingeengt. Durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule wurden neben 1,1 g Ausgangsmaterial 5,3 g eines Gemischs aus 2c-Hydroxymethyl-8at-octahydro-4ar­ naphthalincarbonsäure-2,2,2-trichlorethylester und 2t-Hydroxymethyl-8at-octahydro-4ar-naphthalincarbon­ säure-2,2,2-trichlorethylester im Verhältnis der beiden Isomeren von etwa 1 : 1 erhalten.
  • f) 2,75 g (8,0 mMol) eines Gemischs der beiden Hydroxymethyl­ verbindungen aus e) wurden in 80%iger Essigsäure gelöst und bei Raumtemperatur mit etwa 1 g Zinkstaub behandelt. Nach 4 h wurde filtriert, im Vakuum eingeengt und der Rückstand zwischen Essigsäureethylester und wenig 1 n HCl verteilt. Die organische Phase wurde mit wenig Wasser gewaschen, ein­ geengt und der Rückstand an einer Kieselgelsäule chromato­ graphiert. Elution mit Dichlormethan/Aceton 8 : 1 gab zuerst 0,74 g 2t-Hydroxymethyl-8at-octahydro-4ar-naphthalincarbon­ säure und anschließend 0,70 g der stärker polaren 2c-Hydroxy­ methyl-8at-octahydro-4ar-naphthalincarbonsäure.
Beispiel 2
  • a) 64,0 g (285 mMol) 2-Oxo-8at-octahydro-4ar-naphthalincarbon­ säure-ethylester (J. Amer. chem. Soc. 77 411 (1955)) wurden mit 350 ml einer 15 gew.-%igen Lösung von Kaliumhydroxid in wäßrigem Ethanol (1 : 1) 8 h am Rückfluß erhitzt. Nach Einengen im Vakuum auf etwa 100 ml wurde mit Ether extrahiert, die wäßrige alkalische Phase angesäuert und das Produkt in Essig­ säureethylester aufgenommen, mehrmals mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingeengt. Man erhielt 52,0 g 2-Oxo-8at­ octahydro-4ar-naphthalincarbonsäure.
  • b) Das gemäß a) erhaltene Produkt wurde in 400 ml Dichlormethan aufgenommen und bei 0°C nacheinander mit 37,8 g (350 mMol) Benzylalkohol, 72,0 g Dicyclohexylcarbodiimid und 3,0 g 4-Dimethylaminopyridin versetzt. Nach 48 h bei Raumtemperatur wurde aufgearbeitet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Chromatographie des Rückstands an einer Kieselgelsäule (Elution mit Dichlormethan) gab 35,4 g 2-Oxo-8at-octahydro- 4ar-napthalincarbonsäure-benzylester.
  • c) Aus 2-Oxo-8at-octahydro-4-ar-naphthalincarbonsäure-benzyl­ ester wurden analog Beispiel 1d bzw. 1e 2t-Hydroxymethyl-8at­ octahydro-4ar-naphthalincarbonsäure-benzylester und 2c-Hydro­ xymethyl-8at-octahydro-4ar-naphthalincarbonsäure-benzylester erhalten.
Beispiel 3
2,2 g (6,6 mMol) 2-Hydroxymethyl-8at-octahydro-4ar-naphthalin­ carbonsäure-benzylester (Isomerengemisch, ca. 1 : 1) und 1,25 g (6,6 mMol) 3-(3-Indolyl)propionsäure in Dichlormethan wurden bei Raumtemperatur mit 1,5 g (7,3 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid und 0,1 g 4-Dimethylaminopyridin versetzt.
Nach 16 h bei Raumtemperatur wurde aufgearbeitet. Chromatographie des Rückstands an einer Kieselgelsäule (Elution mit Dichlor­ methan/Hexan 1 : 1) gab 0,9 g 2t-(3-(3-Indolyl)propionyl)oxy­ methyl-8at-octahydro-4ar-naphthalincarbonsäure-benzylester gefolgt von 1,1 g 2c-(3-(3-lndolyl)propionyl)oxymethyl-8at- octahydro-4ar-naphthalincarbonsäure-benzylester.
Beispiel 4
Katalytische Hydrierung von 0,80 g des 2t-Isomeren aus Beispiel 3 in Gegenwart von Pd-C als Katalysator in Ethanol gab 0,49 g 2t-(3-(3-Indolyl)propionyl)oxymethyl-8at-octahydro-4ar­ naphthalincarbonsäure. Analog erhielt man 3c-(3-(3-lndolyl)oxy­ methyl-8at-octahydro-4ar-naphthalincarbonsäure.
Beispiel 5
  • a) 0,515 g (1,5 mMol) eines Isomerengemischs der in Beispiel 1e) beschriebenen Hydroxymethylverbindungen wurde durch Ver­ esterung mit 3,4,5-Trimethoxyzimtsäure analog Beispiel 3 in ein Gemisch-der beiden Ester überführt. Chromatographie an einer Kieselgelsäule (Elution mit Dichlormethan/Aceton 50 : 1) gab 0,325 g 2t-(3,4,5-Trimethoxy)cinnamoyloxymethyl-8at- octahydro-4ar-naphthalincarbonsäure-2,2,2-trichlorethylester und 0,29 g 2c-(3,4,5-Trimethoxy)cinnamoyloxymethyl-8at- octahydro-4ar-naphthalincarbonsäure-2,2,2-trichlorethylester.
  • b) 0,29 g (0,5 mMol) des 3c-Isomeren aus a) wurden zur Dar­ stellung der freien Säure wie in Beispiel 1f beschrieben mit Zinkstaub in Essigsäure behandelt. Dabei wurden nach Chromatographie (Elution mit Dichlormethan/Aceton 25 : 1) 0,1 g 2c-(3,4,5-Trimethoxy)cinnamoyloxymethyl-8at-octahydro-4ar- naphthalincarbozisäure erhalten.
Beispiel 6
1,16 (6 mMol) 4-Nitrozimtsäure in 30 ml Dimethylformamid wurden bei 0°C mit 0,62 g (3 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Nach 30 min wurde eine Lösung von 0,44 g (2 mMol) 2t-Hydroxy­ methyl-8at-octahydro-4ar-naphthalincarbonsäure, 0,1 g 4-Dimethyl­ aininopyridin und 0,6 ml Triethylamin in 10 ml Dichlormethan zugegeben. Nach 16 h bei Raumtemperatur wurde vom Dicyclohexyl­ harnstoff abfiltriert und wie üblich aufgearbeitet. Chromato­ graphie an Kieselgel (Elution mit Dichlormethan) gab 0,21 g 2t-(4-Nitro)cinnamoyloxymethyl-8at-octahydro-4ar-naphthalin­ carbonsäure.
Beispiel 7
2,0 g (9 mMol) 2-Oxo-8at-octahydro-4ar-naphthalincarbonsäure ethylester in 45 ml absolutem Ethanol wurden in Gegenwart von 2 g feingemahlenem Molekularsieb mit 0,7 g (9 mMol) Ammoniumacetat versetzt. Anschließend wurden insgesamt 0,56 g (9 mMol) Natrium­ cyanborhydrid im Verlauf von 4 h portionsweise zugegeben. Nach 16 h bei Raumtemperatur wurde mit wenig Wasser zersetzt, fil­ triert, eingeengt und mit Essigsäureethylester aufgenommen. Nach Chromatographie an Kieselgel (Elution mit Dichlormethan/Aceton 10 : 1) wurden 0,72 g 2t-Amino-8at-octahydro-4ar-naphthalincarbon säure-ethylester und 0,95 g 2c-Amino-8at-octahydro-4ar-naphtha­ lincarbonsäure-ethylester erhalten.
Beispiel 8
0,75 g (2,65 mMol) 2-Oxo-8at-octahydro-4ar-naphthalincarbonsäure­ benzylester in 10 ml Isopropanol wurden bei Raumtemperatur mit 0,15 g Natriumborhydrid versetzt. Nach 2 h bei Raumtemperatur wurde angesäuert, in Essigester aufgenommen, mit wenig Wasser ge­ waschen und im Vakuum eingeengt. Chromatographie des Rückstands an einer Kieselgelsäule (Elution mit Dichlormethan/Aceton 25 : 1 gab 0,26 g 2t-Hydroxy-8at-octahydro-4ar-naphthalincarbonsäure benzylester und 0,41 g 2c-Hydroxy-8at-octahydro-4ar-naphthalin­ carbonsäure-benzylester.
Beispiel 9
Aus 0,20 g (0,7 mMol) des 2c-Isomeren aus Beispiel 8 wurden durch Veresterung mit 3-(3-Indolyl)propionsäure analog Beispiel 3 und anschließende hydrogenolytische Abspaltung der Benzylgruppe 0,21 g 2c-(3-(3-Indolyl)propionyloyx-8at-octahydro-4ar- naphthalincarbonsäure erhalten.
Beispiel 10
  • a) 4,2 g (14 mMol) 2-Hydroxymethyl-8at-octahydro-4ar-naphthalin carbonsäure-benzylester (vgl. Beispiel 2c) wurden in Dichlor­ methan in Gegenwart von 2,0 g Triethylamin mit 1,8 g (16 mMol) Methansulfonylchlorid versetzt. Nach 16 h bei Raumtemperatur wurde mit NaHCO₃-Lösung und Wasser gewaschen und im Vakuum eingeengt.
  • b) Der Rückstand (4,9 g) (13 mMol) des nach 1a) erhaltenen Mesylats wurde ohne weitere Reinigung mit 1,7 g (26 mMol) Natriumazid in 30 ml Dimethylformamid unter Stickstoff 3 h bei 100°C umgesetzt. Nach Einengen im Vakuum wurde in Essig­ säureethylester aufgenommen, mit Wasser gewaschen, eingeengt und der Rückstand an einer Kieselgelsäule chromatographiert. Elution mit Hexan/Dichlormethan gab 2-Azidomethyl-8at- octahydro-4ar-naphthalincarbonsäure-benzylester als 1 : 1 Gemisch der beiden C-2 Stereoisomeren.
  • c) 14,7 g (45 mMol) des Isomerengemischs aus b) wurden in 350 ml Essigsäureethylester in Gegenwart von 1,5 g Palladium-Mohr hydriert. Die Reduktion der Azidfunktion zum Amin war nach 5 h beendet. Man erhielt 11,8 g eines Isomerengemisches, bestehend aus 2t-Aminomethyl-8at-octahydro-4ar-naphthalin­ carbonsäure-benzylester und 2c-Aminomethy1-8at-oct-ahydro-4ar- naphthalincarbonsäure-benzylester.
Beispiel 11
1,0 g (3,3 mMol) des Isomerengemischs aus Beispiel 10, 0,64 g (3,6 mMol) 3-Indolylessigsäure und 0,40 g (3,8 mMol) N-Methyl­ morpholin in 15 ml Dimethylformamid wurden bei 0°C mit 9,78 g (3,8 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Nach 16 h bei Raum­ temperatur wurde filtriert, in Essigsäureethylester aufgenommen, mit 5%iger Zitronensäurelösung, NaHCO₃-Lösung und Wasser ge­ waschen und im Vakuum eingeengt. Chromatographie des Rückstands an einer Kieselgelsäule (Elution mit Dichlormethan/Aceton 20 : 1) gab zunächst 0,55 g des weniger polaren 2t-(3-Indolyl)acetyl­ aminomethyl- 8at-octahydro-4ar-naphthalincarbonsäure-benzylesters und dann 0,61 g 2c-(3-Indolyl) acetylaminomethyl-8at-octahydro- 4ar-naphthalincarbonsäure-benzylesters.
Beispiel 12
Katalytische Hydrierung des 2t-Isomeren aus Beispiel 11 über 10% Pd-C in Ethanol, welches etwa 5% Wasser enthielt, lieferte 2t-(3-Indolyl)acetylaminomethyl-8at-octahydro-4ar-naphthalin­ carbonsäure.
Beispiel 13
Katalytische Hydrierung von 2,5 g (8,3 mMol) des Isomerengemischs des Benzylesters aus Beispiel 10c) mit Pd-C als Katalysator in Ethanol, welches 5% Wasser enthielt, gab 1,3 g eines Gemischs der beiden isomeren Säuren, 2t- und 2c-Aminomethyl-8at-octa­ hydro-4ar-naphthalincarbonsäure.
Beispiel 14
Analog Beispiel 13 wurde das Isomerengemisch aus Beispiel 13 mit 3,4-Dimethoxyzimtsäure umgesetzt. Nach chromatographischer Trennung an einer Kieselgelsäule (Elution mit Dichlormethan/ Aceton 40 : 1) wurden 2t-(3,4-Dimethoxy)cinnamoylaminomethyl-8at- octahydro-4ar-naphthalincarbonsäure und 2c-(3,4-Dimethoxy)- cinnamoylaminomethyl-8at-octahydro-4ar-naphthalincarbonsäure erhalten.
Beispiel 15
Wie in Beispiel 14 für Ammoniumacetat beschrieben, wurde L-Tryptophanbenzylester durch reduktive Aminierung mit 2-Oxo-8at-octahydro-4ar-naphthalincarbonsäure-ethylester umgesetzt. Chromatographisch (Essigsäureethylester/Hexan 1 : 10) waren alle vier möglichen Diastereomere des 2-(N-(2-(3-Indolyl­ methyl)aminoessigsäurebenzylester-8at-octahydro-4ar-naphthalin carbonsäure-ethylesters nachweisbar. Die Trennung des Isomeren gelang durch Chromatographie an Kieselgel (Elution mit Dichlor­ methan/Aceton 20 : 1).

Claims (1)

  1. Substituierte Cycloalkancarbonsäure-Derivate der Formel I worin
    A ein Sauerstoffatom oder eine NH-Gruppe ist,
    B den Rest -Zm-CHQ)p-(CH=CH)q-(CH2)r-P bedeutet, worin
    Z eine -CO- oder -SO₂-Gruppe,
    in die Zahl 0 oder 1,
    p die Zahl 0, 1 oder 2,
    q die Zahl 0, 1 oder 2,
    r die Zahl 0, 1 oder 2,
    Q ein Wasserstoffatom, ein C₁-C₄-Alkylrest, eine Carboxyl-, Carboxamido oder Carboxy-C₁-C₄-alkyl-Gruppe und
    P ein Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls durch 1-3 C₁-C₄-Alkylreste, Halogenatome, Trifluormethyl-, Hydroxy-, C₁-C₄-Alkoxy-, C₁-C₄-Acyloxy-, Amino-, C₁-C₅-Acyl­ amino-, Sulfonamido-, Nitro-, C₁-C₅-Acyl-, Carboxyl- oder Thio-C₁-C₄-alkylgruppen und/oder eine C₁-C₂-Alkylendioxy­ gruppe substituierten Phenylrest oder einen Indolylrest bedeuten,
    D eine Amino-, Hydroxy-, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Alkylamino-, Aryl-C₁-C₄-alkylenoxy- oder Aryl-C₁-C₄-alkylenamino, wobei die Arylreste einen gegebenenfalls durch 1-3 C₁-C₄-Alkylreste, Halogenatome, Trifluormethyl-, Hydroxy-, C₁-C₄-Alkoxy-, C₁-C₄-Acyloxy-, Amino-, C₁-C₅-Acylamino-, Sulfonamido-, Nitro-, C₁-C₅-Acyl-, Carboxyl- oder Thio-C₁-C₄-alkylengruppen und/oder eine C₁-C₂-Alkylendioxygruppe substituierten Phenylrest bedeuten, darstellt,
    X einen C₁-C₄-Alkylrest oder einen gegebenenfalls durch 1-3 C₁-C₄-Alkylreste, Halogenatome, Trifluormethyl-, Hydroxy-, C₁-C₄-Alkoxy-, C₁-C₄-Acyloxy-, Amino-, C₁-C₅-Acylamino-, Sulfon­ amido-, Nitro-, C₁-C₅-Acyl-, Carboxyl- oder Thio-C₁-C₄-alkylen­ gruppen und/oder eine C₁-C₂-Alkylendioxygruppe substituierten Phenylrest bedeutet,
    Y ein Wasserstoffatom, einen C₁-C₄-Alkylrest oder einen gegebenenfalls durch 1-3 C₁-C₄-Alkylreste, Halogenatome, Trifluormethyl-, Hydroxy-, C₁-C₄-Alkoxy-, C₁-C₄-Acyloxy-, Amino-, C₁-C₅-Acylamino-, Sulfonamido-, Nitro-, C₁-C₅-Acyl-, Carboxyl- oder Thio-C₁-C₄-alkylengruppen und/oder eine C₁-C₂-Alkylendioxygruppe substituierten Phenylrest ist oder
    X und Y zusammen eine (CH2)s-Gruppe bedeuten, worin s die Zahl 3, 4 oder 5 ist und in der 1 oder 2 Wasserstoffatome durch Methylgruppen ersetzt sein können, und
    n die Zahl 0 oder 1 ist,
    sowie gegebenenfalls deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren oder Basen.
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