JP2023514717A - エムトール信号伝達抑制剤を有効成分として含む癌の予防又は治療用薬剤学的組成物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、エムトール（ｍＴＯＲ）信号伝達抑制剤を有効成分として含む癌の予防又は治療用薬剤学的組成物に関する。本発明の組成物は、癌細胞の成長を抑制し、癌細胞を死滅させる効能を示し、抗癌剤として使用可能である。
Description
本特許出願は、２０２０年２月２１日に大韓民国特許庁に提出された大韓民国特許出願第１０－２０２０－００２１５４９号に対して優先権を主張し、当該特許出願の開示事項は本明細書に参照によって組み込まれる。
本発明は、エムトール（ｍＴＯＲ）信号伝達抑制剤を有効成分として含む癌の予防又は治療用薬剤学的組成物に関する。
癌は人間の健康を脅かす最も多くて深刻な疾病であり、抗癌剤の研究及び開発は、癌患者の寿命延長のために重要である。ここ数年、癌治療方法は、癌遺伝体学及び分子薬学の急速な発展と新しい抗癌剤の開発によって多く発展してきたが、依然として、新しい治療剤の開発が必要である。大腸癌は、盲腸、結腸と直腸に発生する悪性腫瘍で、大腸の最も内側表面である粘膜で発生する。大腸癌は、韓国では胃癌に次いで２番目に多く発生する癌で、近年、食生活が西欧化しながらその発生頻度が急増しており、ここ１０年の大腸癌による死亡率は約８０％も増加し、その上昇速度が高まる一方にある。
大腸癌の治療は、外科的切除、抗癌薬物治療、放射線治療に分けることができる。大腸癌の前段階であるポリプ又はポリプに限られた初期の大腸・直膓癌は、ポリプ切除術などで治療が可能である。大腸癌の治療には、１９７０年代に開発されたフルオロウラシル（Ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ，５－ＦＵ）に続いてイリノテカン（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）、オキサリプラチン（ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ）、カペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、ＴＡＳ－１０２などの５つの抗癌剤と、上皮細胞成長因子受容体（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＥＧＦＲ）、血管内皮成長因子（ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ，ＶＥＧＦ）又は血管内皮成長因子受容体（ＶＥＧＦ－Ｒ）を標的とする標的抗癌剤として、セツキシマブ（ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）、パニツムマブ（ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ）、ベバシズマブ（ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）、アフリベルセプト（ａｆｌｉｂｅｒｃｅｐｔ）、レゴラフェニブ（ｒｅｇｏｒａｆｅｎｉｂ）などの５つの標的抗癌剤が、米国ＦＤＡの承認を受けて使用されている。しかし、依然として、抗癌効果、安定性、体内吸収効果に優れた大腸癌治療剤の開発が至急な実情である。
エムトール（ｍＴＯＲ，ｍｅｃｈａｎｉｓｔｉｃ ｔａｒｇｅｔ ｏｆ ｒａｐａｍｙｃｉｎ）タンパク質はセリン／トレオニンキナーゼ（ｋｉｎａｓｅ）であって、細胞の成長、細胞周期、タンパク質合成及びブドウ糖代謝などを調節する核心信号伝達因子である。特に、細胞成長信号調節の核心タンパク質として３０％の固形癌細胞において異常に活性が増加しており、癌細胞においてこのようなエムトール及び上位段階因子（ＰＩ３Ｋ、Ａｋｔ）が最も多く変化されていることが知られている。癌におけるエムトール信号の活性化は、エムトール遺伝子自体の突然変異、エムトールの活性を高める上位段階の発癌遺伝子（ＰＩ３Ｋ、Ａｋｔ）及び腫瘍抑制因子（例うば、ＰＴＥＮ、ＴＳＣ１／２）の突然変異によって発生する。したがって、エムトール関連信号伝達の抑制は、タンパク質合成阻害、脂質合成阻害、細胞成長抑制とともに細胞自己貪食（ａｕｔｏｐｈａｇｙ）を誘発して細胞死滅まで招くことがある。したがって、癌細胞成長の抑制と癌細胞死滅のためのエムトール関連信号伝達抑制剤の開発の必要性がある。
本発明者らは、癌細胞成長の抑制と癌細胞死滅のための化合物を開発しようと鋭意研究努力した。その結果、エムトール（ｍＴＯＲ）信号伝達抑制剤を有効成分として含む組成物が癌治療に効果があることを究明し、本発明を完成するに至った。
したがって、本発明の目的は、エムトール（ｍＴＯＲ）信号伝達抑制剤を有効成分として含む癌の予防又は治療用薬剤学的組成物を提供することである。
本発明の一態様によれば、本発明は、エムトール（ｍＴＯＲ）信号伝達抑制剤を有効成分として含む癌の予防又は治療用薬剤学的組成物を提供する。
エムトール信号伝達抑制剤は、エムトール自体の活性を抑制する物質、或いはエムトールの活性を高める上位段階の因子の活性を抑制する物質を意味する。前記エムトール信号伝達抑制剤によって活性が抑制される標的は、エムトール、ＰＩ３Ｋ、Ａｋｔ、Ｓ６Ｋ、Ｓ６などがあり得るが、これに限定されるものではない。
本発明の一具現例において、前記エムトール信号伝達抑制剤は、ロミタピドである。
ロミタピド（商品名：Ｊａｘｔａｐｉｄ（ＵＳ）、Ｌｏｊｕｘｔａ（ＥＵ））は、Ａｅｇｅｒｉｏｎ製薬社で開発した希少疾患治療剤であり、家族性高コレステロール血症（ｆａｍｉｌｉａｌ ｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉａ）の治療にコレステロール降下剤として用いられる薬である。米国食品医薬局（ＦＤＡ）は２０１２年１２月２１日、同型接合家族性高コールレスロール血症（ｈｏｍｏｚｙｇｏｕｓ ｆａｍｉｌｉａｌ ｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉａ）患者のＬＤＬコレステロール、総コレステロール、アポ脂蛋白Ｂ（ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｂ）、非高密度脂質タンパク質（ｎｏｎ－ｈｉｇｈ－ｄｅｎｓｉｔｙ ＨＤＬ）コレステロールを減らすための薬としてロミタピドを承認した。
前記ロミタピドのＩＵＰＡＣ名は、Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－９－［４－［４－［［［４’－（トリフルオロメチル）［１，１’－ビフェニル］２－イル］カルボニル］アミノ］－１－ピぺリジニル］ブチル］－９Ｈ－フルオレン－９－カルボキサミドである。
本発明の一具体例において、前記ロミタピドは、下記の化学式Ｉで表示される。
本発明の一具体例において、前記エムトール信号伝達抑制剤は、ロミタピド、その薬剤学的に許容される塩又はその光学異性質体である。
本発明の一具現例において、前記癌は、固形癌である。
本明細書上の用語“固形癌”とは、血液癌とは区別される特徴を有し、膀胱、乳房、腸、腎臓、肺、肝、脳、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、子宮頸、甲状腺、前立腺及び皮膚などの様々な固形臓器（ｓｏｌｉｄ ｏｒｇａｎ）で細胞が異常成長して発生した塊からなる癌である。
本発明の一具体例において、前記固形癌は、黒色腫、脳腫瘍、良性星細胞腫、悪性星細胞腫、脳下垂体腺腫、脳髄膜腫、脳リンパ腫、乏枝膠腫、上衣細胞腫、脳幹腫瘍、頭頸部腫瘍、喉頭癌、口腔咽頭癌、鼻腔／副鼻腔癌、鼻咽頭癌、唾液腺癌、下咽頭癌、甲状腺癌、口腔癌、胸部腫瘍、小細胞性肺癌、非小細胞性肺癌、胸腺癌、縦隔腔腫瘍、食道癌、乳癌、男性乳癌、腹部腫瘍、胃癌、肝癌、胆嚢癌、胆道癌、膵癌、小腸癌、大腸癌、直膓癌、肛門癌、膀胱癌、腎臓癌、男性生殖器腫瘍、陰茎癌、前立腺癌、女性生殖器腫瘍、子宮頸癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮肉腫、膣癌、女性外部生殖器癌、女性尿道癌、骨腫瘍、十二指腸癌、線維肉腫、及び皮膚癌からなる群から選ばれるが、これに限定されるものではない。
本発明の一具現例において、前記癌は、血液癌である。
本明細書上の用語“血液癌”とは、血液を構成する成分に発生した癌のことを指し、血液、造血器官、リンパ節、リンパ器官などに発生した悪性腫瘍を意味する。
本発明の一具体例において、前記血液癌は、急性骨髄球性白血病、急性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、急性単球性白血病、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫からなる群から選ばれるが、これに限定されるものではない。
本発明の薬剤学的組成物は、有効成分である前記ロミタピド、その薬剤学的に許容される塩又はその光学異性質体の他にも、薬剤学的に許容される担体を含むことができる。
本発明の薬剤学的組成物に含まれる薬剤学的に許容される担体は、製剤時に一般に用いられるものとして、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、澱粉、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルジネート、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、メチルセルロース、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、滑石、ステアリン酸マグネシウム及びミネラルオイルなどを含むが、これに限定されるものではない。
本発明の薬剤学的組成物は、前記成分の他に、潤滑剤、湿潤剤、甘味剤、香味剤、乳化剤、懸濁剤、保存剤などをさらに含むこともできる。適合な薬剤学的に許容される担体及び製剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９ｔｈ ｅｄ．，１９９５）に詳細に記載されている。
本発明の薬剤学的組成物は、経口又は非経口で投与でき、例えば、脊椎腔内投与、静脈内投与、皮下投与、皮内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、胸骨内投与、腫瘍内投与、鼻内投与、脳内投与、頭蓋骨内投与、肺内投与及び直腸内投与などで投与できるが、これに限定されるものではない。
本発明の薬剤学的組成物の適度の投与量は、製剤化方法、投与方式、患者の年齢、体重、性別、病的状態、食べ物、投与時間、投与経路、排泄速度及び反応感応性のような要因によって様々であり、通常の熟練した医師は、所望の治療又は予防に効果的な投与量（薬剤学的有効量）を容易に決定及び処方できる。本発明の好ましい具現例によれば、本発明の薬剤学的組成物の１日投与量は０．０００１～１００ｍｇ／ｋｇである。
本明細書において用語“薬剤学的有効量”は、上述した疾患を予防又は治療するのに十分な量を意味する。
本明細書において用語“予防”とは、疾患又は疾患状態の防止又は保護的な治療を意味する。本明細書において用語“治療”とは、疾患状態の減少、抑制、鎮静又は根絶を意味する。
本発明の薬剤学的組成物は、当該発明の属する技術の分野における通常の知識を有する者が容易に実施できる方法によって、薬剤学的に許容される担体及び／又は賦形剤を用いて製剤化することによって単位容量の形態で製造されるか、又は多回容量容器内に内入させて製造されてよい。このとき、剤形は、内服薬、注射剤など、様々に製造されてよく、オイル又は水性媒質中の溶液、懸濁液又は乳化液の形態であるか、エキス剤、散剤、坐剤、粉末剤、顆粒剤、錠剤又はカプセル剤の形態であってもよく、分散剤又は安定化剤をさらに含むことができる。
本発明の実施例によれば、本発明のロミタピドを含む薬剤学的組成物は、エムトール信号伝達過程を抑制する効果、及び細胞の自己貪食機転に関与するタンパク質の発現を増加させる効果がある。
本明細書で使われた用語“自己貪食”は、細胞の調節過程において不要である又は機能しない細胞構成成分を自然的に分解する破壊過程である。
前記自己貪食と関連した遺伝子は、ＵＬＫ１、ｍＴＯＲ、ＡＴＧ ｆａｍｉｌｙ、ＤＤＩＴ４などがある。
ＵＬＫ１は、自己貪食の開始に必要なタンパク質キナーゼを暗号化する遺伝子であり、ｍＴＯＲタンパク質の活性が高い条件ではＵＬＫ１の活性が抑制されている。ｍＴＯＲ活性が抑制される場合に、ＵＬＫ１の活性が増加することによって、自己貪食に関連した信号伝達を開始するように指示する。
ｍＴＯＲはタンパク質キナーゼであって、細胞の成長と活性調節だけでなく自己貪食の抑制の核心因子である。ｍＴＯＲは、ＵＬＫ１及び様々な自己貪食タンパク質を直接リン酸化することによって自己貪食の抑制を媒介し、ｍＴＯＲの活性が阻害される条件では逆に自己貪食が活発に促進される。
ＡＴＧ ｆａｍｉｌｙ遺伝子は、約３０個以上で構成されたオートファジー関連遺伝子（Ａｕｔｏｐｈａｇｙ－Ｒｅｌａｔｅｄ Ｇｅｎｅ）であり、自己貪食の開始及び進行に関連した核心遺伝子を意味する。自己貪食の開始及び自己貪食膜の形成、分解対象である基質の認識及び自己貪食膜とライソゾームとの融合反応の自己貪食の全過程において必要な遺伝子である。
ＤＤＩＴ４はＲＥＤＤ１とも知られた遺伝子であり、ＴＳＣタンパク質によってｍＴＯＲを抑制するタンパク質である。したがって、ＤＤＩＴ４の増加はｍＴＯＲの抑制を誘導することによって自己貪食の活性を高める。
また、本発明の実施例によれば、本発明の前記薬剤学的組成物は、癌細胞の成長を抑制する効果及び生体内で腫瘍の成長を抑制する効果がある。したがって、本発明の前記薬剤学的組成物は、癌、より具体的には、黒色腫、血液癌、皮膚癌、大腸癌、脳癌、卵巣癌、膀胱癌、乳癌、子宮癌、十二指腸癌、線維肉腫、腎臓癌、肝癌、肺癌、膵癌、前立腺癌、胃癌、骨腫瘍、子宮内膜癌などに対して抗癌効果がある。
本発明の一具現例において、前記組成物は、抗癌剤をさらに含むものである。
本発明の一具現例において、前記抗癌剤は、フルオロウラシル（Ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ）、イリノテカン（Ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）、抗ＰＤ１抗体、ベバシズマブ（Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）、カペシタビン（Ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、セツキシマブ（Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）、ラムシルマブ（Ｒａｍｕｃｉｒｕｍａｂ）、オキサリプラチン（Ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ）、イピリムマブ（Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ）、ペンブロリズマブ（Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）、ロイコボリン（Ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ）、トリフルリジン／チピラシル（Ｔｒｉｆｌｕｒｉｄｉｎｅ／Ｔｉｐｉｒａｃｉｌ）、ニボルマブ（Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ）、パニツムマブ（Ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ）、レゴラフェニブ（Ｒｅｇｏｒａｆｅｎｉｂ）、アフリベルセプト及びそれらの組合せからなる群から選ばれるものである。
本発明の一具現例において、前記抗癌剤は、フルオロウラシル（Ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ）、イリノテカン（Ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）、抗ＰＤ１抗体及びそれらの組合せからなる群から選ばれるものである。
本発明の一具現例において、前記組成物は、ロミタピドを０．５～６μＭ含むものである。
本発明の実施例によれば、前記ロミタピド０．５～６μＭ及び前記フルオロウラシル１～１２μＭにおいて大腸癌細胞ＨＣＴ１１６に対して抗癌シナジー効果を出すことができ、より具体的には、前記ロミタピド０．５～１．２５μＭ及び前記フルオロウラシル１．２５～５μＭにおいて大腸癌細胞ＨＣＴ１１６に対して最も優れた効果を示す。
本発明の実施例によれば、前記ロミタピド１．２５～６μＭ及び前記イリノテカン１～１２μＭにおいて大腸癌細胞ＨＣＴ１１６に対して抗癌シナジー効果を出すことができ、より具体的には、前記ロミタピド２．５～６μＭ及び前記イリノテカン１．２５～５μＭにおいて大腸癌細胞ＨＣＴ１１６に対して最も優れた効果を示す。
本発明の実施例によれば、前記ロミタピド０．５～１．２５μＭ及び前記フルオロウラシル１０～２２μＭにおいて大腸癌細胞ＨＴ２９に対して抗癌シナジー効果を出すことができる。
本発明の実施例によれば、前記ロミタピド０．５～２．７５μＭ及び前記イリノテカン４～２２μＭにおいて大腸癌細胞ＨＴ２９に対して抗癌シナジー効果を出すことができ、より具体的に、前記ロミタピド０．６２５～２．５μＭ及び前記イリノテカン５～２０μＭにおいて大腸癌細胞ＨＴ２９に対して最も優れた効果を示す。
本発明の実施例によれば、前記ロミタピド２～３μＭ及び前記フルオロウラシル１２．５～１１０μＭにおいて大腸癌細胞ＳＷ４８０に対して抗癌シナジー効果を出すことができる。
本発明の実施例によれば、前記ロミタピド２～３μＭ及び前記イリノテカン０．６～６０μＭにおいて大腸癌細胞ＳＷ４８０に対して抗癌シナジー効果を出すことができ、より具体的には、前記ロミタピド２～３μＭ及び前記イリノテカン０．６～１．５６μＭ又は６．２５～６０μＭにおいて大腸癌細胞ＳＷ４８０に対して最も優れた効果を示す。
ＰＤ－１は、活性化されたＴ及びＢ細胞によって発現した主要免疫チェックポイント受容体であり、免疫抑制を媒介する。ＰＤ－１は、ＣＤ２８、ＣＴＬＡ－４、ＩＣＯＳ、ＰＤ－１、及びＢＴＬＡを含む、ＣＤ２８系受容体の一構成員である。ＰＤ－１に対する２個の細胞表面糖たんぱく質リガンド、すなわち、プログラムされた死滅リガンド－１（ＰＤ－Ｌ１）及びプログラムされた死滅リガンド－２（ＰＤ－Ｌ２）が確認されたが、それらは、高原提示細胞の他に多くのヒト癌上においても発現し、ＰＤ－１との結合時にサイトカイン分泌及びＴ細胞活性化を下方調節することが明らかにされた。ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用を抑制すれば、前臨床モデルにおいて強力な抗腫瘍活性が媒介される。
本発明の他の態様によれば、本発明は、上述した本発明のエムトール（ｍＴＯＲ）信号伝達抑制剤を有効成分として含む薬剤学的組成物を対象体（ｓｕｂｊｅｃｔ）に投与する段階を含む癌の予防又は治療方法を提供する。
本明細書で使われた用語“投与”又は“投与する”は、本発明の組成物の治療的、又は予防的有効量を、前記対象疾患を患っている或いは患う可能性のある対象体（個体）に直接投与することによって、対象体の体内で同一量を形成させることを指す。
前記組成物の“治療的有効量”は、組成物を投与しようとする対象体に、治療的又は予防的効果を提供するのに十分な組成物の含有量を意味し、“予防的有効量”も含む意味である。
また、本明細書で使われた用語“対象体（個体）”は、ヒト、マウス、ラット、ギニアピッグ、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、サル、チンパンジー、ヒヒ及びアカゲザルなどを含む哺乳類である。最も具体的には、本発明の対象体はヒトである。
本発明の一具現例において、前記薬剤学的組成物を対象体に投与する段階は、前記組成物と抗癌剤を併用して投与する。
本発明の一具現例において、前記抗癌剤は、フルオロウラシル（Ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ）、イリノテカン（Ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）、抗ＰＤ１抗体及びそれらの組合せからなる群から選ばれるものである。
本発明の上記の癌の予防又は治療方法は、本発明の一態様である薬剤学的組成物を投与する段階を含む方法であるので、重複する内容については、本明細書の過度な重複性を避けるためにその記載を省略する。
本発明の特徴及び利点を要約すれば、次の通りである：
本発明は、エムトール（ｍＴＯＲ）信号伝達抑制剤を有効成分として含む癌の予防又は治療用薬剤学的組成物を提供する。
本発明は、エムトール（ｍＴＯＲ）信号伝達抑制剤を有効成分として含む癌の予防又は治療用薬剤学的組成物を提供する。
本発明の組成物は、癌細胞の成長を抑制して癌細胞を死滅させる効能を示すので、抗癌剤として使用可能である。
以下、実施例を用いて本発明をより詳細に説明する。これらの実施例は単に本発明をより具体的に説明するためのものであり、本発明の要旨によって本発明の範囲がこれらの実施例によって限定されないということは、当業界における通常の知識を有する者にとって明らかであろう。
本明細書全体を通じて、特定物質の濃度を示すために使われる“％”は、別に断らない限り、固体／固体は（重量／重量）％、固体／液体は（重量／体積）％、そして液体／液体は（体積／体積）％である。
〔実施例１：細胞の培養方法〕
ＮＣＭ４６０細胞（ヒト結腸正常細胞）、ＨＣＴ１１６細胞（ヒト結腸癌細胞、ｐ５３野生型）、ＨＴ２９細胞（ヒト結腸癌細胞、ｐ５３突然変異体）、ＳＷ４８０細胞（ヒト結腸癌細胞、ｐ５３突然変異体）、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞（ヒト乳癌細胞）、ＭＤＡ－ＭＢ－４６８細胞（ヒト乳癌細胞）、ＨＳ７４６Ｔ細胞（ヒト胃癌細胞）、ＳＮＵ１細胞（ヒト胃癌細胞）、ＳＮＵ２細胞（ヒト胃癌細胞）、ＭＣ３８細胞（ネズミ大腸癌細胞）、Ｂ１６Ｆ１０細胞（ネズミ黒色腫細胞）、をＡＴＣＣ（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，Ｖｉｒｇｉｎｉａ，ＵＳＡ）から購入して使用した。
ＮＣＭ４６０細胞（ヒト結腸正常細胞）、ＨＣＴ１１６細胞（ヒト結腸癌細胞、ｐ５３野生型）、ＨＴ２９細胞（ヒト結腸癌細胞、ｐ５３突然変異体）、ＳＷ４８０細胞（ヒト結腸癌細胞、ｐ５３突然変異体）、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞（ヒト乳癌細胞）、ＭＤＡ－ＭＢ－４６８細胞（ヒト乳癌細胞）、ＨＳ７４６Ｔ細胞（ヒト胃癌細胞）、ＳＮＵ１細胞（ヒト胃癌細胞）、ＳＮＵ２細胞（ヒト胃癌細胞）、ＭＣ３８細胞（ネズミ大腸癌細胞）、Ｂ１６Ｆ１０細胞（ネズミ黒色腫細胞）、をＡＴＣＣ（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，Ｖｉｒｇｉｎｉａ，ＵＳＡ）から購入して使用した。
ＮＣＭ４６０、ＨＣＴ１１６細胞は、２ｍＭグルタミン、１％ペニシリン－ストレプトマイシン及び１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）が補充されたＭｃＣｏｙ’ｓ ５ａ培地（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｍｉｓｓｏｕｒｉ，ＵＳＡ）で３７℃、５％ ＣＯ２の条件で培養した。ＨＴ２９、ＳＷ４８０細胞は、２ｍＭグルタミン、１％ペニシリン－ストレプトマイシン及び１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）が補充されたＲＰＭＩ培地（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｍｉｓｓｏｕｒｉ，ＵＳＡ）で３７℃、５％ ＣＯ２の条件で培養した。ＭＤＡ－ＭＢ－２３１、ＭＤＡ－ＭＢ－４６８、ＨＳ７４６Ｔ、ＭＣ３８、Ｂ１６Ｆ１０細胞は、２ｍＭグルタミン、１％ペニシリン－ストレプトマイシン及び１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）が補充されたＤＭＥＭ培地（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｍｉｓｓｏｕｒｉ，ＵＳＡ）で３７℃、５％ ＣＯ２の条件で培養した。ＳＮＵ１、ＳＮＵ２細胞は、２ｍＭグルタミン、１％ペニシリン－ストレプトマイシン、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、２５ｍＭ ＮａＨＣＯ３及び１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）が補充されたＲＰＭＩ培地（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｍｉｓｓｏｕｒｉ，ＵＳＡ）で３７℃、５％ ＣＯ２の条件で培養した。
〔実施例２：ロミタピドが処理された細胞の生存力分析（ｖｉａｂｉｌｉｔｙ ａｓｓａｙ）〕
＜実施例２－１．ロミタピドが処理された大腸癌細胞の生存力分析＞
ＮＣＭ４６０、ＨＣＴ１１６、ＨＴ２９、ＳＷ４８０細胞を９６ウェルプレートに１０４細胞／ウェルの密度で接種し、２４時間、３７℃で培養した後、様々な濃度（０、１、２、５、１０μＭ）のロミタピド（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｍｉｓｓｏｕｒｉ，ＵＳＡ）で処理した。ロミタピド処理後にプレートを５％ ＣＯ２、３７℃で２４時間培養した。その後、細胞を、分析試薬（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標） Ｒｅａｇｅｎｔ）１００μＬを各ウェルに添加した後、ＶＩＣＴＯＲ Ｘ Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ，ＵＳＡ）を用いて発光（ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ）を測定し、これによって細胞の生存率（％）を計算した。結果は図２～図４に示した。
＜実施例２－１．ロミタピドが処理された大腸癌細胞の生存力分析＞
ＮＣＭ４６０、ＨＣＴ１１６、ＨＴ２９、ＳＷ４８０細胞を９６ウェルプレートに１０４細胞／ウェルの密度で接種し、２４時間、３７℃で培養した後、様々な濃度（０、１、２、５、１０μＭ）のロミタピド（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｍｉｓｓｏｕｒｉ，ＵＳＡ）で処理した。ロミタピド処理後にプレートを５％ ＣＯ２、３７℃で２４時間培養した。その後、細胞を、分析試薬（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標） Ｒｅａｇｅｎｔ）１００μＬを各ウェルに添加した後、ＶＩＣＴＯＲ Ｘ Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ，ＵＳＡ）を用いて発光（ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ）を測定し、これによって細胞の生存率（％）を計算した。結果は図２～図４に示した。
前記実験から、ロミタピドを処理した抗癌細胞は、正常細胞と比較して細胞の生存率が減少していることを確認した（図２）。前記結果は、ロミタピドが癌細胞特異的に抗癌効果を有することを示す。
また、前記実験から、代表大腸癌細胞株３種（ＨＣＴ１１６、ＨＴ２９、ＳＷ４８０）においてロミタピドの容量が増加するほど細胞の生存率が減少していることを確認した（図３、図４）。
前記結果は、ロミタピドが様々な大腸癌細胞を死滅させるのに非常に効果的であることを示す。
＜実施例２－２．ロミタピドが処理された癌細胞の生存力分析＞
大腸癌細胞以外の様々な１２０種の癌細胞に対して様々な濃度のロミタピドを処理し、細胞生存力を分析した。
大腸癌細胞以外の様々な１２０種の癌細胞に対して様々な濃度のロミタピドを処理し、細胞生存力を分析した。
細胞の生存力を分析するために、細胞にロミタピド処理後に３７℃で５％ ＣＯ２又は１０％ ＣＯ２条件で７２時間培養した後、１時間室温で平衡化させ、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を添加して１時間後に発光（ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ）を測定し、これによって細胞の生存率（％）を計算した。１２０種の細胞は、ＡＴＣＣ（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，Ｖｉｒｇｉｎｉａ，ＵＳＡ）から購入して使用した。
様々な癌細胞に対して細胞生存力を分析した結果は、次の通りである（表１、図５Ａ～図５Ｈ）。
前記実験から、ロミタピドが様々な癌腫及び癌細胞株において非常に低濃度で抗癌効果を奏することを確認した。その癌の種類は、黒色腫、血液癌、皮膚癌、大腸癌、脳癌、卵巣癌、膀胱癌、乳癌、子宮癌、十二指腸癌、線維肉腫、腎臓癌、肝癌、肺癌、膵癌、前立腺癌、胃癌、骨腫瘍、子宮内膜癌などが含まれる。
〔実施例３：ロミタピドが処理された細胞の信号伝達分析（ｃｅｌｌ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ａｓｓａｙ）〕
＜実施例３－１．ロミタピドが処理された大腸癌細胞及び乳癌細胞の信号伝達分析＞
ＨＣＴ１１６、ＳＷ４８０、ＨＴ２９、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１、ＭＤＡ－ＭＢ－４６８細胞株でのロミタピドの機能を確認するために、ロミタピド添加時における細胞の信号伝達効果を調べてみた。
＜実施例３－１．ロミタピドが処理された大腸癌細胞及び乳癌細胞の信号伝達分析＞
ＨＣＴ１１６、ＳＷ４８０、ＨＴ２９、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１、ＭＤＡ－ＭＢ－４６８細胞株でのロミタピドの機能を確認するために、ロミタピド添加時における細胞の信号伝達効果を調べてみた。
様々な濃度（０、５、１０μＭ）でロミタピドが処理された細胞を、プロテアーゼ－抑制剤カクテルを含有するＲＩＰＡ緩衝液で溶解した。全体細胞溶解物（Ｗｈｏｌｅ－ｃｅｌｌ ｌｙｓａｔｅ）を氷上で３０分間インキュベーションした後、４℃、１３，３００ｘｇで１５分間遠心分離し、上澄液を収集した。対照群として、ｍＴＯＲ抑制成分として知られたトリン（Ｔｏｒｉｎ）を１μＭ処理したＨＣＴ１１６、ＳＷ４８０、ＨＴ２９、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１、ＭＤＡ－ＭＢ－４６８細胞を使用した。
ウェスタンブロット分析のために、前記で得られた上澄液を１０％ ＳＤＳ－ＰＡＧＥゲルにローディングして分離し、分離されたタンパク質をＰＶＤＦ膜にブロッティングした。その後、ブロットに次（表２）のように抗体を添加し、４℃で、１２時間インキュベーションした。
その後、ブロットをＴＢＳＴ（ａ ｍｉｘｔｕｒｅ ｏｆ ｔｒｉｓ－ｂｕｆｆｅｒｅｄ ｓａｌｉｎｅ（ＴＢＳ） ａｎｄ Ｔｗｅｅｎ ２０）で洗浄し、西洋ワサビペルオキシダーゼ－結合（ｈｏｒｓｅｒａｄｉｓｈ ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ－ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ）２次抗体（Ｃｅｌｌ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）と３７℃で１時間インキュベーションし洗浄した後、強化された化学発光（ＥＣＬ；Ａｍｅｒｓｈａｍ）を検出した。
前記実験から、ロミタピドはＨＣＴ１１６において濃度依存的に標的タンパク質（ｐ－ＡＫＴ、ｐ－ｍＴＯＲ、ｐ－Ｓ６Ｋ、ｐ－Ｓ６）のリン酸化レベルを顕著に減少させることを確認した（図６）。また、ＳＷ４８０、ＨＴ２９、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１、ＭＤＡ－ＭＢ－４６８においてロミタピドが標的タンパク質（ｐ－Ｓ６Ｋ、ｐ－Ｓ６）のリン酸化レベルを顕著に減少させることを確認したし、ロミタピドがＬＣ３ＩのＬＣ３ＩＩへの誘導を増加させることを確認した（図７Ａ～図７Ｄ）。このような結果は、ロミタピドがエムトール（ｍＴＯＲ）及びエムトールの上位信号伝達経路（ＡＫＴ、ｐ－Ｓ６Ｋ、ｐ－Ｓ６）を抑制する効果に非常に優れていることを示す。
＜実施例３－２．ロミタピドが処理された胃癌細胞の信号伝達分析＞
ＨＳ７４６Ｔ、ＳＮＵ１、ＳＮＵ２細胞株でのロミタピドの機能を確認するために、ロミタピド添加時における細胞の信号伝達効果を調べてみた。
ＨＳ７４６Ｔ、ＳＮＵ１、ＳＮＵ２細胞株でのロミタピドの機能を確認するために、ロミタピド添加時における細胞の信号伝達効果を調べてみた。
様々な濃度（０、５、１０μＭ）でロミタピドが処理された細胞を、プロテアーゼ－抑制剤カクテルを含有するＲＩＰＡ緩衝液で溶解した。全体細胞溶解物（Ｗｈｏｌｅ－ｃｅｌｌ ｌｙｓａｔｅ）を氷上で３０分間インキュベーションした後、４℃、１３，３００ｘｇで１５分間遠心分離し上澄液を収集した。対照群として、ｍＴＯＲ抑制成分として知られたトリン（Ｔｏｒｉｎ）を１μＭ処理した細胞を使用した。
ウェスタンブロット分析のために、前記で得られた上澄液を１０％ ＳＤＳ－ＰＡＧＥゲルにローディングして分離し、分離されたタンパク質をＰＶＤＦ膜にブロッティングした。その後、ブロットに次（表３）のように抗体を添加し、４℃で、１２時間インキュベーションした。
その後、ブロットをＴＢＳＴ（ａ ｍｉｘｔｕｒｅ ｏｆ ｔｒｉｓ－ｂｕｆｆｅｒｅｄ ｓａｌｉｎｅ（ＴＢＳ） ａｎｄ Ｔｗｅｅｎ ２０）で洗浄し、西洋ワサビペルオキシダーゼ－結合（ｈｏｒｓｅｒａｄｉｓｈ ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ－ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ）２次抗体（Ｃｅｌｌ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）と３７℃で１時間インキュベーションし洗浄した後、強化された化学発光（ＥＣＬ；Ａｍｅｒｓｈａｍ）を検出した。
前記実験から、ロミタピドは、濃度依存的に標的タンパク質（ｐ－Ｓ６Ｋ、ｐ－Ｓ６）のリン酸化レベルを顕著に減少させることを確認したし、ロミタピドがＬＣ３ＩのＬＣ３ＩＩへの誘導を増加させることを確認した（図７Ｅ～図７Ｇ）。このような結果は、ロミタピドがエムトール（ｍＴＯＲ）及びエムトールの上位信号伝達経路（ＡＫＴ、ｐ－Ｓ６Ｋ、ｐ－Ｓ６）を抑制する効果に非常に優れていることを示す。
〔実施例４：ロミタピドが処理された細胞の自己貪食分析（ａｕｔｏｐｈａｇｙ ａｓｓａｙ）〕
ＨＣＴ１１６細胞株でのロミタピドの細胞自己貪食機能の連関性を確認するために、ロミタピド添加時における細胞の信号伝達効果を調べてみた。
ＨＣＴ１１６細胞株でのロミタピドの細胞自己貪食機能の連関性を確認するために、ロミタピド添加時における細胞の信号伝達効果を調べてみた。
細胞自己貪食に関連した細胞信号伝達変化分析のための様々な濃度（０、５、１０μＭ）でロミタピドが処理されたＨＣＴ１１６細胞を、ウェスタンブロットで分析した。ウェスタンブロットのために、実施例３で得られた上澄液を１０％ ＳＤＳ－ＰＡＧＥゲルにローディングして分離し、分離されたタンパク質をＰＶＤＦ膜にブロッティングした。その後、ブロットに抗ｐ－ＡＭＰＫ、抗ＬＣ３、抗ｐ－ＵＬＫ１抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ，ＵＳＡ）を添加し、４℃で、１２時間インキュベーションした。その後、ブロットをＴＢＳＴ（ａ ｍｉｘｔｕｒｅ ｏｆ ｔｒｉｓ－ｂｕｆｆｅｒｅｄ ｓａｌｉｎｅ（ＴＢＳ） ａｎｄ Ｔｗｅｅｎ ２０）で洗浄し、西洋ワサビペルオキシダーゼ－結合（ｈｏｒｓｅｒａｄｉｓｈ ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ－ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ）２次抗体（Ｃｅｌｌ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）と３７℃で１時間インキュベーションし洗浄した後、強化された化学発光（ＥＣＬ；Ａｍｅｒｓｈａｍ）を検出した。
前記実験から、ロミタピドは濃度依存的にＡＭＰＫのリン酸化レベルを顕著に増加させ、ＵＬＫ１のリン酸化レベルを減少させ、ＬＣ３ＩのＬＣ３ＩＩへの誘導を明確に増加させることを確認した（図８）。このような結果は、ロミタピドが自己貪食機転に関与するタンパク質の発現を大きく増加させる効果を有することを示す。
また、ＨＣＴ１１６細胞株でのロミタピドの細胞自己貪食機能の連関性を確認するために、ロミタピド及び自己貪食機能抑制剤である３－メチルアミン（３－ＭＡ，Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｍｉｓｓｏｕｒｉ，ＵＳＡ）を同時に処理する場合の細胞の信号伝達効果及び細胞の生存力を調べてみた。
細胞自己貪食に関連した細胞信号伝達変化分析のために、５μＭでロミタピドが処理されたＨＣＴ１１６細胞及び３－ＭＡ１ｍＭとロミタピド５μＭを同時に処理したＨＣＴ１１６細胞を、ウェスタンブロットで分析した。ウェスタンブロット過程は、抗体として抗ＬＣ３を使用した以外は、上述したウェスタンブロット過程と同一である。
また、細胞の生存能分析のために、ＨＣＴ１１６細胞を９６ウェルプレートに１０４細胞／ウェルの密度で接種し、２４時間、３７℃で培養した後、５μＭのロミタピド、３－ＭＡ １ｍＭ又は５μＭのロミタピドと３－ＭＡ １ｍＭで処理した。処理後にプレートを５％ ＣＯ２、３７℃で２４時間培養した。その後、細胞を、分析試薬（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標） Ｒｅａｇｅｎｔ）１００μＬを各ウェルに添加した後、結果を顕微鏡で観察した。
前記実験から、ロミタピドと３－ＭＡを共に処理したＨＣＴ１１６細胞は、ＬＣ３ＩのＬＣ３ＩＩへの誘導を明確に減少させていることを確認した（図９）。また、細胞生存能分析から、ロミタピドと３－ＭＡを共に処理したＨＣＴ１１６細胞において細胞の死滅が抑制されることを確認した（図１０）。
前記結果は、本発明のロミタピドがＡＭＰＫ及びｍＴＯＲ信号伝達過程を抑制し、これによって細胞自己貪食機転タンパク質の発現を増加させることを示す。
〔実施例５：ロミタピドが処理された細胞の有意の遺伝子発現及び機転分析（ＲＮＡ－ｓｅｑ ａｓｓａｙ）〕
ロミタピドの薬物機転と遺伝子との連関性を確認するために、ＲＮＡ－ｓｅｑ実験を用いて有意に発現する遺伝子及び関連機転に対する分析を、ＧＳＥＡ（Ｇｅｎｅ ｓｅｔ ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ ａｎａｌｙｓｉｓ）及びパスウエイエンリッチメント解析（Ｐａｔｈｗａｙ ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ ａｎａｌｙｓｉｓ）を用いて行った。
ロミタピドの薬物機転と遺伝子との連関性を確認するために、ＲＮＡ－ｓｅｑ実験を用いて有意に発現する遺伝子及び関連機転に対する分析を、ＧＳＥＡ（Ｇｅｎｅ ｓｅｔ ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ ａｎａｌｙｓｉｓ）及びパスウエイエンリッチメント解析（Ｐａｔｈｗａｙ ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ ａｎａｌｙｓｉｓ）を用いて行った。
ＧＳＥＡは、生物学的特徴に基づいて構成された様々な遺伝子集合のうち、２クラスの発現値が統計的に重要な差を示す有意の遺伝子集合を抽出するための分析方法である。
有意の遺伝子集合を最終検出するために、遺伝子に対する様々な生物学的な情報を持つ遺伝子注釈データベース（ＫＥＧＧ ｐａｔｈｗａｙ，Ｇｅｎｅ Ｏｎｔｏｌｏｇｙなど）を用いて、ＲＮＡ－ｓｅｑ実験に使用された全遺伝子のうち、特定機能を有する遺伝子をグループ化して様々な遺伝子集合を発掘し、各遺伝子集合内で２クラス間の発現値の差を参照して有意の遺伝子を決定し、これに基づいて統計的に有意の遺伝子集合を最終検出した。
有意の遺伝子集合が属した機転は、自己貪食を含むエムトール機転と関連した癌関連機転が検出されたし、その他に免疫、老化及び糖尿関連機転などが検出された（図１１、表４）。
また、自己貪食機転関連有意遺伝子分析（Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｌｙ Ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ Ｇｅｎｅｓ ａｎａｌｙｓｉｓ，ＤＥＧ ａｎａｌｙｓｉｓ）から、自己貪食に関連した遺伝子であるＡＴＧ ｆａｍｉｌｙ、ＵＬＫ１、ＤＤＩＴ４などが有意に発現することが分かった（図１２）。ＤＥＧ分析は、遺伝子の発現値を測定し統計的に処理して、対照群と比較群との間に発現差が出る有意の遺伝子（Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｌｙ Ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ Ｇｅｎｅｓ）候補群を選抜する分析である。
前記結果から確認できるように、ロミタピドの癌細胞に対する効果は、ｉ）エムトール信号伝達機転の抑制、及びｉｉ）自己貪食と関連した遺伝子発現、によって奏される。
〔実施例６：ロミタピドが処理された細胞のコロニー増殖分析（ｃｅｌｌ ｃｏｌｏｎｙ ｆｏｒｍｉｎｇ ａｓｓａｙ）〕
ＨＣＴ１１６細胞株においてロミタピドと癌細胞コロニー増殖率との連関性を確認するために、ＨＣＴ１１６細胞を培養するウェルにロミタピド添加時の癌細胞コロニー増殖率を調べてみた。
ＨＣＴ１１６細胞株においてロミタピドと癌細胞コロニー増殖率との連関性を確認するために、ＨＣＴ１１６細胞を培養するウェルにロミタピド添加時の癌細胞コロニー増殖率を調べてみた。
ＨＣＴ１１６細胞を１２ウェルプレートに１０５細胞／ウェルの密度で接種し、２４時間、３７℃で培養した後、細胞を０、５μＭ濃度のロミタピドで処理した。ロミタピド処理後にプレートを５％ ＣＯ２、３７℃で４８時間培養した。その後、クリスタルバイオレット５００μＬを各ウェルに添加した後、１０分間常温で細胞を染色し、これによって細胞の増殖力を分析した。
実験から、ロミタピドを処理したウェルでの細胞増殖率が、ロミタピドを処理していないウェルでの増殖率よりも顕著に低いことを確認した（図１３）。
このような結果は、ロミタピドが非常に優れた抗癌効果を有していることを示す。
〔実施例７：動物実験から確認したロミタピドの抗癌効果分析〕
マウス異種移植モデルでのロミタピド抗癌効果を確認するために、腫瘍を移植したマウスにロミタピドを処理した後、腫瘍のサイズ変化を調べてみた。
マウス異種移植モデルでのロミタピド抗癌効果を確認するために、腫瘍を移植したマウスにロミタピドを処理した後、腫瘍のサイズ変化を調べてみた。
動物実験を、韓国科学技術院動物実験倫理委員会が承認したガイドラインにしたがって行った。ＨＣＴ１１６細胞（４×１０６）を８～１２週齢の雄ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスに皮下注射して移植した。平均腫瘍体積が５０ｍｍ３に到達した後、マウスを無作為に２個の異なるグループ（５匹／グループ）に割り振った。マウスの体重と腫瘍の直径を２日に１回ずつ測定した。腫瘍体積は、カリパスを用いて一般式０．５×（ｗｉｄｔｈ）２×（Ｌｅｎｇｔｈ）によって評価したし、Ｐ－ｖａｌｕｅｓを決定するためにスチューデントＴ検定を用いた。ロミタピド処理のために、実験開始後１日、２日、３日、７日、８日、９日、１３日、１４日、１５日、１６日に、５０ｍｇ／ｋｇのロミタピドをマウスの腹腔に注射した。対照群としてＤＭＳＯをマウスの腹腔に注射した（図１４Ａ）。
また、追加動物実験を行って、実験開始後２日間隔で総５回にわたって２５、５０ｍｇ／ｋｇのロミタピドをマウスの腹腔に注射した。対照群としてＤＭＳＯをマウスの腹腔に注射した（図１４Ｂ）。
また、追加動物実験を行って、実験開始後２日間隔で総５回にわたって１０ｍｇ／ｋｇのロミタピドをマウスの腫瘍内に注射した。対照群としてＤＭＳＯをマウスの腫瘍内に注射した（図１４Ｃ）。
実験から、ロミタピドを処理したマウス異種移植モデルの腫瘍の成長は、対照群と比較して成長が抑制されることを確認した（図１４）。
このような結果は、ロミタピドが非常に優れた抗癌効果を有していることを示す。
〔実施例８：抗癌薬物併用処理によるシナジー効果分析（Ｄｒｕｇ ｓｙｎｅｒｇｙ）〕
ＨＣＴ１１６、ＨＴ２９、ＳＷ４８０細胞を９６ウェルプレートにシードし、薬物無しで又は単一薬物で処理するか、指定された濃度で組み合わせて４８時間処理した。各ウェルにおいてＤＭＳＯの最終濃度は＜０．０１％であったし、処理された量は、細胞から観察可能な毒性がないことを確認した。分析のために次のような薬物を使用した。
ＨＣＴ１１６、ＨＴ２９、ＳＷ４８０細胞を９６ウェルプレートにシードし、薬物無しで又は単一薬物で処理するか、指定された濃度で組み合わせて４８時間処理した。各ウェルにおいてＤＭＳＯの最終濃度は＜０．０１％であったし、処理された量は、細胞から観察可能な毒性がないことを確認した。分析のために次のような薬物を使用した。
ＨＣＴ１１６細胞は、１０，０００個細胞／ウェルで、ＨＴ２９及びＳＷ４８０細胞は５，０００個細胞／ウェルで接種した。４８時間インキュベーション後に、細胞を、分析試薬（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標） Ｒｅａｇｅｎｔ）１００μＬを各ウェルに添加した後、ＶＩＣＴＯＲ Ｘ Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ，ＵＳＡ）を用いて発光（ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ）を測定し、これによって細胞の生存率（％）を計算した。
薬物シナジーはＨＳＡモデルを用いて評価した。ＨＳＡ点数は、＞１０、－１０～１０、＜－１０の範囲に分けた。これはそれぞれ、シナジー（ｓｙｎｅｒｇｙ）、加算的（ａｄｄｉｔｉｖｅ）及び拮抗作用（ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ）を示す。点数は、薬物容量の４×４、３×３、２×７マトリックスにおいて個別点数で示し、全体的な薬物反応効果の分布は、２次元及び３次元の等高線グラフで示した。
前記実験から、ロミタピドが、既存の大腸癌薬物として使われている２種の薬物、すなわち、５－ＦＵ又はイリノテカンと併用処理をした時に、シナジー効果が出ることを確認した（図１５～図１７）。
〔実施例９：動物実験を用いたロミタピド及び抗ＰＤ１の併用処理によるシナジー効果分析〕
同種移植腫瘍マウスモデルにおいて、雌Ｃ５７Ｂ６／Ｎマウス（野生型、６週齢）に２種のＭＣ３８大腸癌とＢ１６Ｆ１０皮膚黒色腫細胞株を用いて実験を行った。ＭＣ３８大腸癌とＢ１６Ｆ１０皮膚黒色腫細胞は、２×１０５を皮下注射した。２モデルにおいて使用したロミタピドは、４５％食塩水、４０％ ＰＥＧ３００、５％ Ｔｗｅｅｎ－８０、１０％ ＤＭＳＯで剤形化した。
同種移植腫瘍マウスモデルにおいて、雌Ｃ５７Ｂ６／Ｎマウス（野生型、６週齢）に２種のＭＣ３８大腸癌とＢ１６Ｆ１０皮膚黒色腫細胞株を用いて実験を行った。ＭＣ３８大腸癌とＢ１６Ｆ１０皮膚黒色腫細胞は、２×１０５を皮下注射した。２モデルにおいて使用したロミタピドは、４５％食塩水、４０％ ＰＥＧ３００、５％ Ｔｗｅｅｎ－８０、１０％ ＤＭＳＯで剤形化した。
ＭＣ３８大腸癌は、５回容量を腫瘍注入後に、１０日後からロミタピドを２０ｍｇ／ｋｇ容量で腹腔内投与し、１０ｍｇ／ｋｇ抗ＰＤ－１ｍＡｂ（クローンＲＭＰ１－１４，ＢｉｏＸＣｅｌｌ，Ｗｅｓｔ Ｌｅｂａｎｏｎ，ＮＨ，ＵＳＡ）又はラットＩｇＧ２ａアイソタイプ対照群（クローン２Ａ３，ＢｉｏＸＣｅｌｌ，ＢＥ００８９）をＰＢＳで１、４、７、１０日に投与した（図１８Ａ及び図１８Ｂ）。
Ｂ１６Ｆ１０皮膚黒色腫では、腫瘍注入１０日後からロミタピドを４０ｍｇ／ｋｇ容量で腹腔内に３回、３、５、７日に投与したし、２０ｍｇ／ｋｇ抗ＰＤ－１ｍＡｂ（クローンＲＭＰ１－１４，ＢｉｏＸＣｅｌｌ，Ｗｅｓｔ Ｌｅｂａｎｏｎ，ＮＨ，ＵＳＡ）又はラットＩｇＧ２ａアイソタイプ対照群（クローン２Ａ３，ＢｉｏＸＣｅｌｌ，ＢＥ００８９）をＰＢＳで１、３、５、７日に投与した。苦痛の徴候が観察される、正常体重に比して２０％の体重減少を示す又は腫瘍体積が１０００ｍｍ３を超えると、マウスを直ちに安楽死させた（図１９Ａ及び図１９Ｂ）。
両実験から、ロミタピドを処理したマウス同種移植モデルの腫瘍の成長は、対照群と比較して明確な腫瘍の成長が抑制及び減少されることを確認したし、抗ＰＤ－１ｍＡｂを処理した実験群と比較しても、より優れた成長抑制及び減少現象を示したし、ロミタピドと抗ＰＤ－１ｍＡｂを共に処理した実験群ではシナジー現象による腫瘍サイズの減少効果が確認できた。
また、ＭＣ３８大腸癌の腫瘍細胞での免疫細胞（ＣＤ４＋、ＣＤ４＋／ＣＤ４４＋、ＣＤ８＋、ＣＤ８＋／ＩＦＮη、Ｆｏｘｐ３、ＮＫ、ＮＫ／ＩＦＮγ）分析によれば、ロミタピド単独処理群と抗ＰＤ－１ｍＡｂを処理した実験群を比較すると、ロミタピド単独処理群において、抗ＰＤ－１ｍＡｂを処理した実験群に比べてより高い（ＣＤ４＋、ＮＫ、ＮＫ／ＩＦＮγ）或いは類似のレベル（ＣＤ４＋／ＣＤ４４＋、ＣＤ８＋、ＣＤ８＋／ＩＦＮγ、Ｆｏｘｐ３）の免疫細胞発現が確認されたし、２種の薬物を同時に処理した実験群では、全ての免疫細胞の発現が顕著に増加していることが確認できた（図１８Ｃ）。
〔実施例１０：ロミタピドが処理された大腸癌患者由来オルガノイドの生存力分析〕
下のような方法で２種類の大腸癌患者由来オルガノイド（オルガノイド０１－４６歳男性、オルガノイド０２－７４歳女性）を用いて、ロミタピド処理によるオルガノイドの生存力を分析した結果、ロミタピドの容量が増加するほどオルガノイドの生存率が減少することを確認した（図２０）。前記結果は、ロミタピドが様々な大腸癌細胞を死滅させることに非常に効果的であることを示す。
下のような方法で２種類の大腸癌患者由来オルガノイド（オルガノイド０１－４６歳男性、オルガノイド０２－７４歳女性）を用いて、ロミタピド処理によるオルガノイドの生存力を分析した結果、ロミタピドの容量が増加するほどオルガノイドの生存率が減少することを確認した（図２０）。前記結果は、ロミタピドが様々な大腸癌細胞を死滅させることに非常に効果的であることを示す。
１．映像ベース評価（Ｉｍａｇｉｎｇ ｂａｓｅｄ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｒｕｇｓ）
大腸癌患者由来オルガノイドを４８ウェルプレート（ＳＰＬ，ｃａｔ３２０４８）で５～７日培養する。
大腸癌患者由来オルガノイドを４８ウェルプレート（ＳＰＬ，ｃａｔ３２０４８）で５～７日培養する。
リン酸緩衝生理食塩水（ＤＰＢＳ；Ｗｅｌｇｅｎｅ ＬＢ００１－０２）２００μＬを使用し、ピペッティングによってオルガノイドをプレートから分離して新しいチューブに移した。
オルガノイドを、Ｈｏｅｃｈｓｔ（Ｔｈｅｒｍｏ，＃Ｈ－１３９９）を１：２，０００の割合で培養液に入れた後、３０分間、３７℃、５％ ＣＯ２培養器で反応させて染色させた。
染色したオルガノイドは、１，３５０ｒｐｍ／３分間遠心分離し、上澄液を除去した。
９６ウェルプレートに同量のオルガノイドを入れた後、同体積の薬物を入れた。
分注後にハイコンテンツ（Ｈｉｇｈ Ｃｏｎｔｅｎｔｓ）イメージングベーススクリーニング装備であるＣｙｔａｔｉｏｎ５（Ｂｉｏｔｅｋ社）を活用し、オルガノイドの数、状態及び面積をＤＡＰＩ信号によって確認した。
その後、培養液交換無しで２４時間ごとに総３回／７２時間の間にオルガノイド面積の変化を観察した。
Ｃｙｔａｔｉｏｎ５装備によって導出された生資料（ｒａｗ ｄａｔａ）に基づき、下の公式を適用させて薬物の効能を算出した。また、特定濃度での薬物全体効能（Ｔｏｔａｌ Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ）は、オルガノイド成長阻害とオルガノイド死滅との和と定義する。
Ｃｙｔａｔｉｏｎ５を用いてＨｏｅｃｈｓｔで染色した各オルガノイドの面積（μｍ２）を確認し、各ウェルにある全オルガノイドの面積を合算した。
７２時間薬物処理後に、オルガノイドの面積と最初０時間でのオルガノイドの面積との差を値として算出した。
２．評価算出公式
特定濃度の薬物によるオルガノイドの死滅を観察するために、オルガノイドの死滅によるサイズ変化を算出したし、そのために、オルガノイド初期面積に対する薬物処理後７２時間で観察されるオルガノイド面積の割合で算出した（公式１）。
特定濃度の薬物によるオルガノイドの死滅を観察するために、オルガノイドの死滅によるサイズ変化を算出したし、そのために、オルガノイド初期面積に対する薬物処理後７２時間で観察されるオルガノイド面積の割合で算出した（公式１）。
全体効能評価は、薬物処理７２時間後に、非処理群の損傷したオルガノイド割合に対する薬物処理群の損傷したオルガノイドの割合で算出されてよい（公式２）。
(公式1)特定濃度で損傷したオルガノイド割合=1-(薬物処理後のオルガノイド面積(72h)/オルガノイド初期面積(0hr))
(公式2)特定濃度で薬物の効能(%)=(薬物処理群の損傷したオルガノイド割合/非処理群の損傷したオルガノイド割合)*100
特定濃度での薬物効能=全体効能
結論的に、前記実施例に記載された実験は、ロミタピドがエムトール関連信号伝達を抑制し、細胞の自己貪食機転を活性化させて抗癌効果を起こし、ロミタピドが既存の抗癌剤と併用して投与される場合にシナジー効果を起こすことを示す。
(公式2)特定濃度で薬物の効能(%)=(薬物処理群の損傷したオルガノイド割合/非処理群の損傷したオルガノイド割合)*100
特定濃度での薬物効能=全体効能
結論的に、前記実施例に記載された実験は、ロミタピドがエムトール関連信号伝達を抑制し、細胞の自己貪食機転を活性化させて抗癌効果を起こし、ロミタピドが既存の抗癌剤と併用して投与される場合にシナジー効果を起こすことを示す。
Claims (10)
- エムトール（ｍＴＯＲ）信号伝達抑制剤を有効成分として含む癌の予防又は治療用薬剤学的組成物。
- 前記エムトール信号伝達抑制剤は、ロミタピド、その薬剤学的に許容される塩又はその光学異性質体である、請求項１に記載の癌の予防又は治療用薬剤学的組成物。
- 前記ロミタピドは、下記の化学式Ｉで表示される、請求項２に記載の癌の予防又は治療用薬剤学的組成物：
- 前記癌は、固形癌である、請求項１に記載の癌の予防又は治療用薬剤学的組成物。
- 前記固形癌は、黒色腫、脳腫瘍、良性星細胞腫、悪性星細胞腫、脳下垂体腺腫、脳髄膜腫、脳リンパ腫、乏枝膠腫、上衣細胞腫、脳幹腫瘍、頭頸部腫瘍、喉頭癌、口腔咽頭癌、鼻腔／副鼻腔癌、鼻咽頭癌、唾液腺癌、下咽頭癌、甲状腺癌、口腔癌、胸部腫瘍、小細胞性肺癌、非小細胞性肺癌、胸腺癌、縦隔腔腫瘍、食道癌、乳癌、男性乳癌、腹部腫瘍、胃癌、肝癌、胆嚢癌、胆道癌、膵癌、小腸癌、大腸癌、直膓癌、肛門癌、膀胱癌、腎臓癌、男性生殖器腫瘍、陰茎癌、前立腺癌、女性生殖器腫瘍、子宮頸癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮肉腫、膣癌、女性外部生殖器癌、女性尿道癌、骨腫瘍、十二指腸癌、線維肉腫、及び皮膚癌からなる群から選ばれるものである、請求項４に記載の癌の予防又は治療用薬剤学的組成物。
- 前記癌は、血液癌である、請求項１に記載の癌の予防又は治療用薬剤学的組成物。
- 前記血液癌は、急性骨髄球性白血病、急性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、急性単球性白血病、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫からなる群から選ばれるものである、請求項６に記載の癌の予防又は治療用薬剤学的組成物。
- 前記組成物は、抗癌剤をさらに含む、請求項１に記載の癌の予防又は治療用薬剤学的組成物。
- 前記抗癌剤は、フルオロウラシル（Ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ）、イリノテカン（Ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）、抗ＰＤ１抗体、ベバシズマブ（Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）、カペシタビン（Ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、セツキシマブ（Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）、ラムシルマブ（Ｒａｍｕｃｉｒｕｍａｂ）、オキサリプラチン（Ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ）、イピリムマブ（Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ）、ペンブロリズマブ（Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）、ロイコボリン（Ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ）、トリフルリジン／チピラシル（Ｔｒｉｆｌｕｒｉｄｉｎｅ／Ｔｉｐｉｒａｃｉｌ）、ニボルマブ（Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ）、パニツムマブ（Ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ）、レゴラフェニブ（Ｒｅｇｏｒａｆｅｎｉｂ）、アフリベルセプト及びそれらの組合せからなる群から選ばれるものである、請求項８に記載の癌の予防又は治療用薬剤学的組成物。
- 前記抗癌剤は、フルオロウラシル（Ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ）、イリノテカン（Ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）、抗ＰＤ１抗体及びそれらの組合せからなる群から選ばれるものである、請求項９に記載の癌の予防又は治療用薬剤学的組成物。
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