JPWO2019177159A1 - 癌免疫療法併用剤 - Google Patents
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Abstract
Description
関連出願の相互参照
本出願は、2018年3月15日出願の日本特願2018−48179号および2018年9月21日出願の日本特願2018−176853号の優先権を主張し、それらの全記載は、ここに特に開示として援用される。
特許文献2:日本特開2015−020963号公報
特許文献3:日本特開2015−021800号公報
特許文献4:日本特開2017−108686号公報
非特許文献2:Winograd R., et al., Cancer Immunol Res. 3:399-411, 2015. Induction of T-cell Immunity Overcomes Complete Resistance to PD-1 and CTLA-4 Blockage and Improves Survival in Pancreatic Carcinomas. (Fig.3B)
特許文献1〜4及び非特許文献1〜2の全記載は、ここに特に開示として援用される。
[1]
ARF6、AMAP1、mTOR及びeIF4Aから成る群から選択される少なくとも1つの遺伝子の1種又は2種以上の発現阻害剤を有効成分とする、
抗PD−L1抗体と併用される癌免疫療法併用剤。
[2]
PDGFR阻害剤及びCXCR4阻害剤から成る群から選択される1種又は2種以上の阻害剤を有効成分とする、抗PD−L1抗体と併用される癌免疫療法併用剤。
[3]
癌が膵癌である、[1]又は[2]に記載の癌免疫療法併用剤。
[4]
発現阻害剤がARF6及びAMAP1に対する発現阻害剤であるメバロン酸経路活性阻害剤である、[1]又は[3]に記載の癌免疫療法併用剤。
[5]
メバロン酸経路活性阻害剤がスタチンである、[4]に記載の癌免疫療法併用剤。
[6]
発現阻害剤がARF6又はAMAP1の発現を阻害する核酸である、[1]又は[3]に記載の癌免疫療法併用剤。
[7]
発現阻害剤が、mTORに対する発現阻害剤又はeIF4Aに対する発現阻害剤である[1]に記載の癌免疫療法併用剤。
[8]
抗PD−L1抗体が、抗PD−L1モノクローナル抗体アテゾリズマブ、抗PD−L1モノクローナル抗体アベルマブ、及び抗PD−L1モノクローナル抗体デュルバルマブから成る群から選ばれる少なくとも1種である、[1]〜[7]のいずれかに記載の癌免疫療法併用剤。
[9]
[1]、[3]〜[8]のいずれかに記載の癌免疫療法併用剤の有効性の分析に用いるための分析薬であって、
ARF6、AMAP1、mTOR及びeIF4Aからなる群から選択されるいずれか1つの遺伝子の翻訳産物を特異的に認識可能なタンパク質及び/又はポリペプチドを含有する、分析薬。
[10]
上記タンパク質及び/又はポリペプチドが、抗体及び/又はその断片である、[9]に記載の分析薬。
[11]
(A)癌の患者から採取した生体試料において、ARF6、AMAP1、 mTOR及びeIF4Aから成る群から選択される少なくとも1つの遺伝子の翻訳産物発現レベルを決定すること;並びに
(B)工程(A)において決定した翻訳産物発現レベルに基づいて、上記患者の[1]、[3]〜[8]のいずれかに記載の癌免疫療法併用剤の有効性を分析するための情報を取得すること、
を含む、癌免疫療法併用剤の有効性を分析する方法。
[12]
工程(A)において、ARF6、AMAP1、 mTOR及びeIF4Aから成る群から選択される全ての遺伝子の翻訳産物発現レベルを決定する、[11]に記載の方法。
[13]
上記生体試料が膵組織である、[12]又は[13]に記載の方法。
[14]
工程(A)及び/又は(B)において、上記少なくとも1つの遺伝子の翻訳産物発現レベルが、それら遺伝子の翻訳産物をそれぞれ特異的に認識可能なタンパク質及び/又はポリペプチドを用いた免疫組織化学法により決定される、[11]〜[13]のいずれかに記載の方法。
[15]
上記タンパク質及び/又はポリペプチドが抗体及び/又はその断片である、[14]に記載の方法。
[16]
[11]〜[15]のいずれかに記載の方法において有効性が分析された患者の治療に用いるための、[1]、[3]〜[8]のいずれかに記載の癌免疫療法併用剤。
本発明の癌免疫療法併用剤の一態様は、ARF6、AMAP1、mTOR及びeIF4Aから成る群から選択される少なくとも1つの遺伝子の1種又は2種以上の発現阻害剤を有効成分とし、本発明の第1の態様の癌免疫療法併用剤は、ARF6及びAMAP1から成る群から選択される1つ又は2つの遺伝子の1種又は2種以上の発現阻害剤を有効成分とする、抗PD−L1抗体と併用される癌免疫療法併用剤である。
ロスバスタチン(Rosuvastatin)クレストール
ピタバスタチン(Pitavastatin)リバロ
アトルバスタチン(Atorvastatin)リピトール
セリバスタチン(Cerivastatin)バイコール(Baycol)/ セルタ
フルバスタチン(Fluvastatin)ローコール
シンバスタチン(Simvastatin)リポバス(Zocor)
プラバスタチン(Pravastatin)メバロチン(Pravachol)
ロバスタチン(Lovastatin)メバコール
メバスタチン(Mevastatin)
本発明の癌免疫療法併用剤の一態様は、ARF6、AMAP1、mTOR及びeIF4Aから成る群から選択される少なくとも1つの遺伝子の1種又は2種以上の発現阻害剤を有効成分とし、本発明の第2の態様の癌免疫療法併用剤は、mTOR及びeIF4Aから成る群から選択される1つ又は2つの遺伝子の1種又は2種以上の発現阻害剤を有効成分とする、抗PD−L1抗体と併用される癌免疫療法併用剤である。TORはtarget of rapamycin(ラパマイシン標的タンパク質)の略称であり、動物の細胞内シグナル伝達に関与するタンパク質キナーゼの一種であり、mTORはmammalian TOR(哺乳類のTOR)の略である。eIF4Aはeukaryotic initiation factor 4Aの略称であり、真核生物翻訳開始因子のひとつで、DEADボックス型RNAヘリカーゼである。
本発明の第3の態様の癌免疫療法併用剤は、PDGFR阻害剤を有効成分とする、抗PD−L1抗体と併用される癌免疫療法併用剤に関する。PDGFRは血小板由来成長因子レセプター(Platelet-Derived Growth Factor Receptor)の略称であり、PDGFは主に間葉系細胞の遊走および増殖などの調節に関与する増殖因子であり、PDGFRを介して生理活性を発現する。
本発明の第4の態様の癌免疫療法併用剤は、CXCL12−CXCR4の結合を阻害するCXCR4阻害剤を有効成分とする、抗PD−L1抗体と併用される癌免疫療法併用剤に関する。CXCR4は、C-X-C chemokine receptor-4の省略形である。CD4陽性T細胞の特にナイーブT細胞の表面にあるたんぱく質の一つであり、細胞同士の間にある支持細胞が作るケモカインSDF−1を受けとめるケモカイン受容体であり、G蛋白結合型受容体の一種である。CXCR4は、エイズウイルスが宿主細胞へ感染する際に利用するケモカイン受容体であり、T細胞指向性のHIVがCXCR4と結合すると、膜同士が融合して、HIVが細胞内に侵入することができる。腫瘍の転移が起こりやすい臓器ではCXCR4のリガンドCXCL12(SDF-1/PBSF)が発現し、腫瘍細胞ではCXCR4の発現が亢進していることが報告されており、CXCL12-CXCR4系の腫瘍転移との関与が注目されている。
本発明は、本発明の癌免疫療法併用剤の有効性の分析に用いるための分析薬を包含する。この分析薬は、ARF6、AMAP1、mTOR及びeIF4Aからなる群から選択されるいずれか少なくとも1つの遺伝子の翻訳産物を特異的に認識可能なタンパク質及び/又はポリペプチドを含有する。
Anti−ARF6 抗体(ab219350)
Anti−ARF6 抗体[EPR8357](ab131261)
Anti−ARF6 抗体(ab77581)
Anti−ARF6 抗体(ab81650)
Anti−ARF6 抗体(sc−7971)
Anti−mTOR 抗体 (GTX101557)
Anti−mTOR 抗体(ab2732)
Anti−mTOR 抗体(ab45989)
Anti−mTOR 抗体[EPR390(N)](ab134903)
Anti−mTOR 抗体(ab2833)
Anti−mTOR 抗体(CST2972)
Anti−eIF4A 抗体 (GTX114910)
Anti−eIF4A 抗体 (ab31217)
Anti−eIF4A抗体[EPR14505(B)](ab180506)
Anti−eIF4A抗体[EPR14506](ab185946)
Anti−eIF4A 抗体 (NBP2−16302)
本発明は、本発明の癌免疫療法併用剤の有効性を分析する方法であって以下の工程(A)及び(B)を含む方法に関する。
(A)癌の患者から採取した生体試料において、ARF6、AMAP1、mTOR及びeIF4Aから成る群から選択される少なくとも1つの遺伝子の翻訳産物発現レベルを決定すること;並びに
(B)工程(A)において決定した翻訳産物発現レベルに基づいて、上記患者の本発明の癌免疫療法併用剤の有効性を分析するための情報を取得すること。
癌の患者から採取した生体試料において、ARF6、AMAP1、 mTOR及びeIF4Aから成る群から選択される少なくとも1つの遺伝子の翻訳産物発現レベルを決定する。工程(A)においては、ARF6、AMAP1、 mTOR及びeIF4Aから成る群から選択される一部又は全ての遺伝子の翻訳産物発現レベルを決定することができる。これら遺伝子の翻訳産物発現レベルの決定は、上記生体試料に対して実施される限り、その方法については特に限定されるものでは無い。上記少なくとも1つの遺伝子の翻訳産物発現レベルの決定は、例えば、上記生体試料全体に対して実施してもよいし、或いは生体試料において特定種の細胞に対して実施してもよいし、或いは生体試料に存在する細胞において細胞質及び細胞核それぞれ別々に実施してもよい。上記少なくとも1つの遺伝子の翻訳産物発現レベルの決定が、生体試料に存在する細胞において細胞質及び細胞核それぞれ別々に実施された場合、決定した翻訳産物発現レベルの結果は、細胞質についての結果と細胞核についての結果の2種類が得られる。それら2種類の結果は、後述の工程(B)にそれぞれ用いることが出来る。
(A)において決定した翻訳産物発現レベルに基づいて、生体試料を採取した患者の本発明の癌免疫療法併用剤の有効性を分析するための情報を取得する。
IFNγ 刺激したMiaPaCa-2細胞のPD-L1の発現
MiaPaCa-2細胞を用いてIFNγ(0, 10 50 ng/ml)刺激を行い、72時間後に細胞抽出液を回収し、10μgを用いてSDS-PAGEを行い、PD-L1及びβ-actin抗体を用いてimmunoblottingを行った。
MiaPaCa-2細胞を用いてIFNγ刺激すると、濃度依存的にPD-L1の発現が誘導される。
ARF6経路構成蛋白質の発現抑制を行ったMiaPaCa-2細胞のPD-L1の発現
MiaPaCa-2細胞を用いて各種siRNAをLipofectamine RNAiMAXにより導入し、IFNγ(50 ng/ml)刺激を行い、48時間後に細胞抽出液を回収した後、10μgを用いてSDS-PAGEを行い、各種抗体を用いてimmunoblottingを行った。
ARF6 sequence targeted by siRNA; GCACCGCAUUAUCAAUGACCG(配列番号4)
AMAP1 sequence targeted by siRNA; AAGACCUGACAAAAGCCAUUA(配列番号6)
EPB41L5 sequence targeted by siRNA; GAGAUGGAACUGGCUAUUUUU(配列番号8)
MiaPaCa-2細胞を用いてARF6,AMAP1及びEPB41L5の発現を抑制してもIFNγ刺激によるPD-L1の総発現量は変わらない。
ARF6経路構成蛋白質の発現抑制を行ったMiaPaCa-2細胞のPD-L1の細胞膜局在
MiaPaCa-2細胞を用いて例2と同様の方法で各種siRNAを導入し、IFNγ(50 ng/ml)刺激を行った。48時間後に4% PFA/PBSにて細胞を固定後、anti-PD-L1抗体を用いて染色し、anti-Rabbit IgG(Alexa Fluor 555)を二次抗体として用い、標識した。アクチンの染色には、Alexa Fluor 488 phalloidinを用い、核の染色には、DAPI(4’,6-diamidino-2-phenylindole dihydrochloride)を用いた。
MiaPaCa-2細胞を用いてARF6及びAMAP1の発現を抑制すると、細胞表面のPD-L1の局在が減少するのが観察された。一方、EPB41L5の発現抑制では、細胞表面のPD-L1の局在はコントロールと差は見られていない。
ARF6経路構成蛋白質の発現抑制を行ったMiaPaCa-2細胞における細胞表面のPD-L1のフローサイトメトリー(FACS)解析
例2と同様の方法で各種siRNAを導入し、48時間後に細胞を回収し、anti-PD-L1-PEを用いて反応後、FACS解析を行った。陰性コントロールとしてmouse IgG-PEを用いた。
FACS解析を行った結果、ARF6及びAMAP1の発現抑制により細胞表面のPD-L1の減少が見られた。一方、EPB41L5の発現抑制では、細胞表面のPD-L1の減少は見られなかった。
Simvastatin処理を行ったMiaPaCa-2細胞のPD-L1の細胞膜局在
MiaPaCa-2細胞を用いてIFNγ(50 ng/ml)刺激を行った後、Simvastatin(1μM)を加え、24時間後に4% PFA/PBSにて細胞を固定後、anti-PD-L1抗体を用いて染色し、anti-Rabbit IgG(Alexa Fluor 555)を二次抗体として用い、標識した。アクチンの染色には、Alexa Fluor 488 phalloidin、核の染色にはDAPI(4’,6-diamidino-2-phenylindole dihydrochloride)を用いた。
ARF6経路の活性化にメバロン酸経路が関与することを明らかにしている。メバロン酸経路阻害剤であるSimvastatin (1μM) を用いてMiaPaCa-2細胞を処理すると、細胞表面のPD-L1の減少が観察された。
Brefeldin A処理を行ったMiaPaCa-2細胞のPD-L1の細胞膜局在
MiaPaCa-2細胞を用いてIFNg(50 ng/ml)刺激を行った後、Brefeldin A(5μg/ml)を加え、30分後に4% PFA/PBSにて細胞を固定後、anti-PD-L1抗体を用いて例5と同様の方法で染色を行った。β-COP染色は、anti-β-COP抗体を用いた。
MiaPaCa-2細胞にBrefeldin A(Arf1を活性化するGEFの阻害剤)を添加してもPD-L1の局在は変化しないことから、PD-L1のリサイクリングにArf1が関与している可能性は低いことが考えられる。Brefeldin Aに対してsensitiveであるβ-COPの局在には違いが見られていることから、Brefeldin Aは問題なく機能していることを示している。
Simvastatin及びBrefeldin A処理を行ったMiaPaCa-2細胞における細胞表面のPD-L1のFACS解析
MiaPaCa-2細胞を用いてIFNg(50 ng/ml)刺激を行った後、Simvastatin(1μM)を加え、24時間後に細胞を回収した。また、Brefeldin A(5μg/ml)に関しては、添加してから30分後に細胞を回収した。anti-PD-L1-PEを用いて反応後、FACS解析を行った。陰性コントロールとしてmouse IgG-PEを用いた。
FACS解析を行った結果、Simvastatin(1μM)処理したMiaPaCa-2細胞では細胞表面のPD-L1が減少しているのに対し、BFA(Brefeldin A)処理した細胞では細胞表面のPD-L1の減少は見られなかった。
ARF6経路構成蛋白質の発現抑制を行ったMiaPaCa-2細胞におけるPD-L1のリサイクリング解析
MiaPaCa-2細胞を用いて例2と同様の方法で各種siRNAを導入し、IFNg(50 ng/ml)刺激を行い、48時間後にanti-PD-L1抗体を用いて細胞表面のPD-L1と4℃で反応後、37℃で培養することにより、細胞表面のPD-L1を細胞内にinternalizationさせた。その後、細胞表面のPD-L1に結合しているanti-PD-L1抗体をacid wash(0.5% glacial acetic acid and 0.5M NaCl, pH3.0)にて解離し、再度37℃で培養することにより、細胞内にinternalizationしたPD-L1を細胞表面にrecycle backさせた。細胞内にinternalizationさせたPD-L1を、0.1% TritoX-100を用いてpermeabilizeし、anti-mouse IgG(Alexa Fluor 790)を用いて標識した。細胞表面のPD-L1は、permeabilizeしないでanti-mouse IgG(Alexa Fluor 790)を用いて標識し、Odysseyにて定量した。DRAQ5にて核染色を行い、細胞数に対するinternalizationの値を算出し、リサイクリングは、internalizationに対する割合を経時的に算出した。
MiaPaCa-2細胞を用いてPDGF刺激すると、PD-L1のリサイクルが増加した(青線)。一方、ARF6及びAMAP1の発現を抑制すると、PDGF刺激依存的なPD-L1のリサイクルが観察されなかった(赤線、緑線)。EPB41L5の発現抑制では、PDGF刺激依存的なPD-L1のリサイクルが観察されたことから(紫線)、Arf6及びAMAP1シグナルがPDGF刺激依存的なPD-L1のリサイクルに関わっていることを示す。
個体を用いたKPC細胞による腫瘍増殖能の解析
(a)FAK及びAMAP1の発現を抑制したKPC細胞(2 x 105)を用い、シンジェニックマウス(C57BL/B6, 5-week-old females)の皮下に同量のマトリゲルと共にシリンジで注入し、21日間腫瘍増殖能を腫瘍体積にて測定した(V=(W2 x L)/2 (V: 体積 W:短径 L:長径))。
(b)FAK及びAMAP1の発現を抑制したKPC細胞(2 x 105)を用い、免疫不全マウス(ヌードマウス、5-week-old females)の皮下に同量のマトリゲルと共にシリンジで注入し、21日間腫瘍増殖能を腫瘍体積にて測定した。
(c)FAK及びAMAP1の発現を抑制したKPC細胞(1 x 104)を用い、3日間in vitroにおける細胞生存率をCell counting Kit-8を用いて測定した。
(d)シンジェニックマウス (C57BL/6)の皮下にKPC細胞(Irr or shAMAP1)を移植し、10、13、16日にAnti-PD-L1 Ab or mouse IgGを3 mg/kgで腹腔内投与し、25日間腫瘍増殖能を腫瘍体積にて測定した。PD-L1抗体を用いた治療実験のタイムスケジュールを図9dに示す。
(a)マウス膵癌細胞KPCを用いて、コントロール(irr)、FAK発現抑制(shFAK)及びAMAP1発現抑制(shAMAP1)細胞を免疫系が保持されているシンジェニックマウス(C57BL/6)の皮下に移植すると、コントロール(irr)に比べFAK発現抑制(shFAK)及びAMAP1発現抑制(shAMAP1)細胞の腫瘍増殖能が抑制された。AMAP1の発現抑制は、FAKの発現抑制よりも腫瘍増殖能が阻害されていた(図9a)。
A. GGT-IIを発現抑制したMiaPaCa-2細胞のPD-L1細胞膜局在
MiaPaCa-2細胞を用いてGGT-II siRNAを導入し、IFNγ(50 ng/ml)刺激を行った。48時間後に4% PFA/PBSにて細胞を固定後、anti-PD-L1抗体を用いて染色し、anti-Rabbit IgG (Alexa Fluor 555)を二次抗体として用い、標識した。アクチンの染色には、Alexa Fluor 488 phalloidinを用い、核の染色には、DAPI (4’,6-diamidino-2-phenylindole dihydrochloride)を用いた。GGT-II siRNA/shRNAのターゲット配列情報は以下の通りである。
GGT-II (#1) : GCAGAUUAUAUCGCAUCCU (配列番号9)
GGT-II (#2) : GCCAACAUGAAUGUGGUGG (配列番号10)
Aと同様にGGT-II siRNAを導入し、IFNγ(50 ng/ml)刺激を行い、48時間後に細胞を回収し、anti-PD-L1-PEを用いて反応後、FACS解析を行った。陰性コントロールとしてmouse IgG-PEを用いた。
Aと同様にRictor, Raptor及びmTOR siRNAを導入し、IFNγ(50 ng/ml)刺激を行った。48時間後に4% PFA/PBSにて細胞を固定後、anti-PD-L1抗体を用いて染色し、anti-Rabbit IgG (Alexa Fluor 555)を二次抗体として用い、標識した。アクチンの染色には、Alexa Fluor 488 phalloidinを用い、核の染色には、DAPI (4’,6-diamidino-2-phenylindole dihydrochloride)を用いた。
Rictor, Raptor及びmTOR siRNA/shRNAのターゲット配列情報は以下の通りである。
RICTOR (#1) : TACTTGTGAAGAATCGTATCTT (配列番号11)
RAPTOR (#1) : AGGGCC CTGCTACTCG CTTTT (配列番号12)
mTOR (#1) : CCGCATTGTCTCTATCAAGTT (配列番号13)
Aと同様にRictor, Raptor及びmTOR siRNAを導入し、IFNγ(50 ng/ml)刺激を行い、48時間後に細胞を回収し、anti-PD-L1-PEを用いて反応後、FACS解析を行った。陰性コントロールとしてmouse IgG-PEを用いた。
MiaPaCa-2細胞を用いてIFNγ(50 ng/ml)刺激を行った後、Silvestrol (10 nM)を加え、24時間後に4% PFA/PBSにて細胞を固定後、anti-PD-L1抗体を用いて染色し、anti-Rabbit IgG (Alexa Fluor 555)を二次抗体として用い、標識した。アクチンの染色には、Alexa Fluor 488 phalloidin、核の染色にはDAPI (4’,6-diamidino-2-phenylindole dihydrochloride)を用いた。
MiaPaCa-2細胞を用いてIFNg (50 ng/ml)刺激を行った後、Silvestrol (10μM)を加え、24時間後に細胞を回収した。anti-PD-L1-PEを用いて反応後、FACS解析を行った。陰性コントロールとしてmouse IgG-PEを用いた。
MiaPaCa-2及びKPC細胞をmTOR阻害剤 Rapamycin (100 nM, 10 nM)及び Torin1 (500 nM)で24時間処理し、AMAP1の発現を解析した。mTOR阻害剤 (Rapamycin, Torin1)でAMAP1の発現が抑制されることを確認した。結果を図11Gに示す。Arf6-AMAP1経路が発現している膵癌において、mTOR阻害剤と免疫チェックポント阻害抗体による癌免疫療法が有効であることを示唆する。
PDGFR阻害剤 (Crenoranib)によるPD-L1 リサイクリング阻害
PDGFR阻害剤Crenoranib(0.3 μM) を12時間処理したMiaPaCa-2細胞を用い、PDGF刺激によるPD-L1 リサイクリングを解析した。
(A)MiaPaCa-2細胞を用い、DMSO及びPDGFR阻害剤 Crenolanib (0.3 μM)を16時間処理し、FACSによりPD-L1の細胞表面量を測定した。PDGFR阻害剤 Crenolanib (0.3 μM)により、PD-L1の細胞表面量が減少する結果が得られた(図12A)。
(B)MiaPaCa-2細胞を用い、DMSO及びPDGFR阻害剤 Crenolanib (0.3 μM)を16時間処理し、ウェスタンブロッティングにより、PD-L1の発現を調べた。PDGFR阻害剤 Crenolanib (0.3 μM)により、PD-L1の発現量に大きな差は見られていない(図12B)。
(C)MiaPaCa-2細胞を用い、DMSO及びPDGFR阻害剤 Crenolanib (0.3 μM)を16時間処理し、細胞染色を行った。PDGFR阻害剤 Crenolanib (0.3 μM)により、細胞表面のPD-L1の減少が観察された。(図12C(Scale bar, 10 μm))
(A)AMAP1はCXCL12の発現に関わる(RNAseq.解析)
AMAP1の発現を抑制したKPC細胞を用いてRNAseq.解析を行い、ケモカインの発現を調べた結果、CXCL12が最も減少している結果が得られた(図13A)。CXCL12は、免疫抑制細胞であるMDSCやTregをリクルートすることが知られており、AMAP1がCXCL12を介して膵癌の悪性度に関わっている可能性が示唆される。
膵癌のTCGAデータベース (n = 165) を用いて、AMAP1の発現とCXCL12の発現を調べた結果、有意な差 (P < 0.001)を持って正の相関が見られ、AMAP1がCXCL12の発現制御に関与していることを強く示唆する(図13B)。
AMAP1の発現を抑制したKPC細胞を用いてCXCL12の発現をReal-Time PCRで解析した結果、コントロール細胞 (Irrelevant)に比べ、AMAP1の発現を抑制した細胞ではPDGF刺激によるCXCL12の発現が抑制された。AMAP1がPDGF刺激依存的なCXCL12の発現制御に関与していることを示す(図13C)。
シンジェニックマウス (C57BL/6)の皮下にKPC細胞(Irr or shAMAP1)を移植し、14日後に腫瘍を摘出し、組織染色を行った(図13D)。
シンジェニックマウス (C57BL/6)の皮下にKPC細胞(Irr or shAMAP1)を移植し、14日後に摘出した腫瘍組織を用いてCXCL12の染色を行った。コントロール (Irr)に比べ、AMAP1の発現を抑制した腫瘍組織では、CXCL12の発現が減少している染色像が観察され、CXCL12の発現制御にAMAP1が関与していることが強く示唆される(図13E)。
配列番号2:AMAP1(ASAP1)のcds領域塩基配列(NM_018482.3)
配列番号3:AMAP1(ASAP1)のスプライスバリアントのcds領域塩基配列(NM_001247996.1)
配列番号4:ARF6の発現を阻害するsiRNAの核酸配列
配列番号5:ARF6の発現を阻害するsiRNAの核酸配列
配列番号6:AMAP1の発現を阻害するsiRNAの核酸配列
配列番号7:AMAP1の発現を阻害するsiRNAの核酸配列
配列番号8:EPB41L5の発現を阻害するsiRNAの核酸配列
配列番号9:GGT−II(#1)の発現を阻害するsiRNAの核酸配列
配列番号10:GGT−II(#2)の発現を阻害するsiRNAの核酸配列
配列番号11:RICTORの発現を阻害するsiRNAの核酸配列
配列番号12:RAPTORの発現を阻害するsiRNAの核酸配列
配列番号13:mTORの発現を阻害するsiRNAの核酸配列
Claims (16)
- ARF6、AMAP1、mTOR及びeIF4Aから成る群から選択される少なくとも1つの遺伝子の1種又は2種以上の発現阻害剤を有効成分とする、
抗PD−L1抗体と併用される癌免疫療法併用剤。 - PDGFR阻害剤及びCXCR4阻害剤から成る群から選択される1種又は2種以上の阻害剤を有効成分とする、抗PD−L1抗体と併用される癌免疫療法併用剤。
- 癌が膵癌である、請求項1又は2に記載の癌免疫療法併用剤。
- 発現阻害剤がARF6及びAMAP1に対する発現阻害剤であるメバロン酸経路活性阻害剤である、請求項1又は3に記載の癌免疫療法併用剤。
- メバロン酸経路活性阻害剤がスタチンである、請求項4に記載の癌免疫療法併用剤。
- 発現阻害剤がARF6又はAMAP1の発現を阻害する核酸である、請求項1又は3に記載の癌免疫療法併用剤。
- 発現阻害剤が、mTORに対する発現阻害剤又はeIF4Aに対する発現阻害剤である請求項1に記載の癌免疫療法併用剤。
- 抗PD−L1抗体が、抗PD−L1モノクローナル抗体アテゾリズマブ、抗PD−L1モノクローナル抗体アベルマブ、及び抗PD−L1モノクローナル抗体デュルバルマブから成る群から選ばれる少なくとも1種である、請求項1〜7のいずれかに記載の癌免疫療法併用剤。
- 請求項1、3〜8のいずれかに記載の癌免疫療法併用剤の有効性の分析に用いるための分析薬であって、
ARF6、AMAP1、mTOR及びeIF4Aからなる群から選択されるいずれか1つの遺伝子の翻訳産物を特異的に認識可能なタンパク質及び/又はポリペプチドを含有する、分析薬。 - 上記タンパク質及び/又はポリペプチドが、抗体及び/又はその断片である、請求項9に記載の分析薬。
- (A)癌の患者から採取した生体試料において、ARF6、AMAP1、mTOR及びeIF4Aから成る群から選択される少なくとも1つの遺伝子の翻訳産物発現レベルを決定すること;並びに
(B)工程(A)において決定した翻訳産物発現レベルに基づいて、上記患者の請求項1、3〜8のいずれかに記載の癌免疫療法併用剤の有効性を分析するための情報を取得すること、
を含む、癌免疫療法併用剤の有効性を分析する方法。 - 工程(A)において、ARF6、AMAP1、 mTOR及びeIF4Aから成る群から選択される全ての遺伝子の翻訳産物発現レベルを決定する、請求項11に記載の方法。
- 上記生体試料が膵組織である、請求項12又は13に記載の方法。
- 工程(A)及び/又は(B)において、上記少なくとも1つの遺伝子の翻訳産物発現レベルが、それら遺伝子の翻訳産物をそれぞれ特異的に認識可能なタンパク質及び/又はポリペプチドを用いた免疫組織化学法により決定される、請求項11〜13のいずれかに記載の方法。
- 上記タンパク質及び/又はポリペプチドが抗体及び/又はその断片である、請求項14に記載の方法。
- 請求項11〜15のいずれかに記載の方法において有効性が分析された患者の治療に用いるための、請求項1、3〜8のいずれかに記載の癌免疫療法併用剤。
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WO2019177159A1 (ja) | 2019-09-19 |
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