CN103816148A - 蟛蜞菊内酯在制备抗肺纤维化药物中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种化学物质蟛蜞菊内酯作为治疗肺纤维化的药物用途。化合物蟛蜞菊内酯从中药材墨旱莲中获得并通过波谱数据确定结构，蟛蜞菊内酯灌胃给药后明显改善模型小鼠肺组织纤维化程度，降低反映肺损伤程度的NO、MDA含量，减少反映肺组织胶原沉积的HYP含量，降低致肺纤维化的细胞因子TGF-β1含量；体外抑制人胚肺成纤维细胞增殖及其HYP含量。体内、外实验结果证明蟛蜞菊内酯可显著改善博莱霉素诱导小鼠肺纤维化，具有作为治疗肺纤维化疾病的药物新用途。

Description

蟛蜞菊内酯在制备抗肺纤维化药物中的应用

技术领域

本发明涉及一种化学物质蟛蜞菊内酯作为治疗肺纤维化疾病的药物新用途。 

背景技术

肺纤维化是一种以纤维化及肺实质重塑为特征的渐进性疾病，肺成纤维细胞过度增殖、转分化为肌成纤维母细胞，分泌大量胶原和基质沉积是其重要特征，目前尚无有效的治疗方法。博来霉素诱导肺纤维化动物模型最为常用。气管给药博莱霉素诱导鼠肺纤维化是国内外研究肺纤维化药物的经典动物模型，博莱霉素在很短时间内引起肺组织炎症及纤维化，增加促纤维化标记物如TGF-β1、α-SMA等的表达，一般来说，博莱霉素动物模型在造模后9天开始出现纤维化症状，21天出现典型的纤维化症状^[1]。 

抗博莱霉素诱导肺纤维化作用的化合物主要分为以下几类，如抗氧化类物质(N-乙酸半胧氨酸，维生素E，姜黄素)、血管紧张素转换酶抑制剂(雷米普利)、血管紧张素受体阻断剂(氯沙坦)、大环内酯抗生素类(红霉素、阿奇霉素)、细胞因子类及其阻断剂(γ-干扰素、TGF-β阻断剂、TNF-α抑制剂)、免疫抑制剂(环孢霉素-A)以及皮质激素类物质(地塞米松、氢化泼尼松)等。 

蟛蜞菊内酯(Wedelolactone)为香豆草醚类，具有多种生物活性，在药用植物墨旱莲Eclipta prostrata L.、金盏蟛蜞菊Wedelia calenulacea、小连翘Hypericum erectum中均含有，有关蟛蜞菊内酯制备方法相关的专利已有多项(专利号分别为：03146584.6；201010603988.2；200810033010.x；201010603861.0；201210256560.4；20131099356.8)。目前，研究发现^[3-5]蟛蜞菊内酯是Na⁺/K⁺/ATP酶抑制剂^[6，7，8]和异构酶II抑制剂^[9]，对NF-κB、IKK、capasse.11等转录因子均有抑制作用^[10-13]，具有保肝、抗经后骨质疏松、免疫调节、抗癌、抑制乳腺癌的肺转移^[14]、抑制人肝星状细胞(LX-2)的纤维化^[15]、减毒功效^[16]。、抗烟草花叶病毒(专利号：20130065910.0)、治疗关节炎(专利号：200310124512.0)、治疗和预防支气管哮喘、慢性支气管炎及肺气肿(专利号：200510023677.8)等多种药理功效。肺纤维化与肺气肿为不同病症，肺纤维化是由于多种诱因引起炎症后导致的肺组织破坏，愈合后形成纤维化组织，而肺气肿是由于气道梗阻，通气障碍导致肺泡扩张变大，换气功能异常，二者都可导致呼吸障碍，肺气肿具有I型T辅助细胞(Th1)炎症极化的特征，表现为损伤过度和修复不足，肺实质的破坏增加，肺间质变薄；与之相反，肺纤维则具有II型T辅助细胞fTh2)炎症极化，表现为损伤后修复过度，肺间质增厚，胶原沉积^[17]。肺气肿的发病机制尚未完全清楚，一般认为与支气管阻塞以及蛋白酶-抗蛋白酶失衡有关。吸烟、感染和大气污染等引起细支气管炎症，管腔狭窄或阻塞。吸气时细支气管管腔扩张，空气进入肺泡；呼气时管腔缩小，空气滞留，肺泡内压不断增高，导致肺泡过度膨胀甚至破裂。而肺纤维化是一种以肺实质重塑，肺成纤维细胞过度增殖、转分化，分泌大量胶原和基质沉积是其重要特征的慢性渐进性疾病。肺气肿的治疗常选用舒张支气管药物如氨茶碱、β2受体兴奋剂，如有过敏或感染因素，可选用皮质激素以及抗生素如青霉素、头孢菌素等；目前临床上推荐使用吸入型糖皮质激素与β2肾上腺素受体激动剂的复合制剂如舒利迭。一般治疗肺气肿的药物，对治疗肺纤维化无效或效果差，原因在于舒张支气管的类药物并不能最终减缓或终止肺组织中的胶原过多沉积，而胶原沉积是肺纤维化的主要特征和病因。 

目前，未见文献报道蟛蜞菊内酯具有治疗肺纤维化疾病的功效及其在治疗肺纤维疾病药物中的应用。 

【参考文献】 

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本项发明预解决的问题 

本项发明的目的在于发现蟛蜞菊内酯可用于治疗肺纤维化疾病的医药新用途。 

发明内容

蟛蜞菊内酯在制备抗肺纤维化药物中的应用。 

所述的蟛蜞菊内酯由如下方法获得：墨旱莲极性提取物减压浓缩后，依次乙酸乙酯、正丁醇等量萃取，制备得乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物，乙酸乙酯萃取物经硅胶柱色谱(CH₂Cl₂-MeOH-H₂O(14：9：0.4，下层)洗脱)、凝胶柱层析(CHCl₃-MeOH(1：1)洗脱)色谱制备得到化合物蟛蜞菊内酯。 

详细地说，就是本发明专利是指蟛蜞菊内酯具有改善肺纤维化进程的功效，体内、外药理实验结果证明蟛蜞菊内酯可降低肺纤维化模型的肺组织中NO、MDA、HYP、TGF-β1含量，剂量依赖性抑制人胚肺成纤维细胞(HFLl)的增殖和细胞中HYP含量，可用于治疗肺纤维化疾病的新医药用途。 

有益效果 

1、人类肺纤维化是多种肺部疾病或肺损伤发展到晚期的一种常见的病理变化，目前尚无明确治疗药物。目前，没有任何研究报道蟛蜞菊内酯可用于肺纤维化的治疗，现代药理学研究蟛蜞菊内酯具有保肝、免疫调节、抗癌、抗骨质疏松等多种功效。本项发明是经过体内、外药理实验结果证明，蟛蜞菊内酯可改善博来霉素诱导小鼠肺纤维化，通过HE、Masson染色观察肺组织切片、测定肺脏指数和肺组织中HYP、NO、MDA、TGF-β1等各种指标的变化情况，并采用MTT法检测蟛蜞菊内酯对TGF-β1诱导人胚肺成纤维细胞增殖的抑制作用，测定细胞中HYP含量变化，综合评价蟛蜞菊内酯的改善肺纤维化的药理作用。 

发明人通过体内、外实验证明蟛蜞菊内酯对于博莱霉素诱导的小鼠肺纤维化治疗有很好干预作用。本发明证实蟛蜞菊内酯可较好改善肺纤维化程度，可用于制备治疗肺纤维化疾病的药物。 

2、本发明涉及实验材料来自多种原植物，成本低；也可采用有机合成方法获得，蟛蜞菊内酯药理活性明确，具有广泛的实用价值。 

附图说明

图1博莱霉素诱导小鼠肺纤维化模型在14天和28天时各组肺组织切片(HE染色x200)。B：空白；M：模型；P：阳性药物；WH：蟛蜞菊内酯40mg/kg；WL：蟛蜞菊内酯10mg/kg 

图2博莱霉素诱导小鼠肺纤维化模型在14天和28天时各组肺组织切片(Masson染色x200)。B：空白；M：模型；P：阳性药物；WH：蟛蜞菊内酯40mg/kg；WL：蟛蜞菊内酯10mg/kg 

图3蟛蜞菊内酯对肺纤维化小鼠肺系数(A)及肺组织中羟脯氨酸(B)含量变化产生的影响。^##p<0.01， 

^＃p<0.05，versus control；^*p<0.05，^##p<0.01versus model；阳性对照药物：prednisone 

图4蟛蜞菊内酯对博莱霉素诱导肺纤维化小鼠肺组织中NO(A)、MDA(B)、TGF-β1(C)含量的影响。 

^##p<0.01，^＃p<0.05，versus control；^*p<0.05，^##p<0.01versus model；阳性对照药物：prednisone 

具体实施方式

实施例1 

一、蟛蜞菊内酯的制备和结构确证 

墨旱莲为菊科植物鳢肠Eclipta prostrateL.的干燥地上部分，购于安徽毫州。墨旱莲药材干燥地上部分，以10倍于生药体积的80％乙醇回流提取3次，每次2h，过滤，合并提取液，减压浓缩得总浸膏903g。将总浸膏悬于水中，以石油醚等倍量萃取去除叶绿素等脂溶性成分，水溶液减压浓缩，依次用乙酸乙酯、正丁醇等量萃取，分别得乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物，乙酸乙酯萃取物经硅胶柱色谱(CH₂Cl₂-MeOH-H₂O(14：9：0.4，下层)洗脱)、凝胶柱层析(CHCl₃-MeOH(1：1)洗脱)层析制备蟛蜞菊内酯(Wedelolactone)。理化性质及波谱数据如下：淡黄色针状结晶(氯仿-甲醇)，mp.315-316℃，薄层层析斑点紫外灯(365nm)下观察显示蓝紫色荧光。碘显青灰色，1％AlCl₃乙醇液，紫外365nm下显蓝色荧光。IR(KBr)cm^-1：3304，1715，1634，1603；ESI-MS m/z：313[M-H]^-，299[M-CH3]^-；¹HNMR(DMSO-d₆，300MHz)：10.93(1H，s，5-OH)，6.63(1H，d，J=2.2Hz，H-6)，6.46(1H，d，J=2.2Hz，H-8)，7.24(1H，s,H-10)，9.39(1H，s，11-OH,)，9.33(1H，s，12- OH)，7.16(1H，s，H-13)和¹³CNMR(DMSO-d6，75MHz)：159.0(C-1)，101.8(C-2)，155.4(C-3)，96.9(C-4)，154.9(C-5)，98.3(C-6)，162.4(C-7)，93.4(C-8)，157.9(C-9)，104.7(C-10)，145.6(C-11)，144.5(C-12)，99.0(C-13)，113.9(C-13)，149.0(C-14)，55.9(O-CH₃)。 

二、蟛蜞菊内酯在制备抗肺纤维药物中的应用 

1材料与仪器ICR小鼠，雌性，体重18-22g，由南京市青龙山动物繁殖场提供。NO，MDA，HYP试剂盒购于南京建成生物工程研究所。小鼠TGF-betal ELISA试剂盒(EMC107b)购于欣博盛生物公司。醋酸泼尼松(批号120101)来自江苏平光制药有限责任公司。水合氯醛(批号20100813)来自国药集团化学试剂有限公司。 

2实验方法ICR雌性小鼠，分空白组，模型组，阳性药组，蟛蜞菊内酯分高、低剂量组，每组各15只。小鼠腹腔注射10ml/kg，4％的水合氯醛进行麻醉，小鼠麻醉后，固定小鼠，消毒小鼠颈部。用剪刀纵向剪开小鼠颈部皮肤，用镊子纵向钝性撕开筋膜与肌肉，暴露气管。注射器刺入气管，空白组注入生理盐水，其余各组均注入博来霉素(5mg/kg)。然后迅速将鼠板直立，旋转鼠板，观察小鼠呼吸情况，旋转后用75％酒精棉消毒颈部伤口，缝合伤口，并在缝合处滴1-2滴青霉素注射液。将术后小鼠放回干燥洁净的鼠笼休息，等待苏醒，大约1-2h后苏醒，之后正常饲养。 

造模后即日开始，空白组，模型组每天灌胃生理盐水，阳性药组灌胃6.67mg/kg/d的醋酸泼尼松，蟛蜞菊内酯分高、低剂量组，分别灌胃40mg/kg和10mg/kg。连续灌胃28天。于28日，称小鼠体重，摘眼球取血，血液流入1.5ml离心管中，静置后，4℃3000rpm离心20min，-80℃保存备用，测定NO含量。解剖取出肺组织，称肺重，计算肺系数，肺系数=肺重(mg)/体重(g)。另取各组实验小鼠左上肺叶，实验操作按照试剂盒说明书测定肺组织中MDA、HYP含量。取各组小鼠左下肺放入4％甲醛中固定，逐级酒精脱水，二甲苯透明，浸蜡，石蜡包埋后，常规切片，HE染色，Masson染色，观察肺组织形态、肺组织损伤及纤维化程度，ELISA法测定各组肺组织中TGF-β1含量。 

所有数据均用Mean±SD(x±s)表示。应用SPSS11.5统计软件处理，统计采用单因素方差分析(one-way ANOVA)，P<0.05或0.01表示差异有统计学意义。 

3蟛蜞菊内酯对模型小鼠肺组织的影响。 

HE染色观察各组肺组织切片：模型组肺脏可见多灶性炎细胞浸润(+++)，肺泡壁明显增厚(++)；支气管上皮细胞变性坏死脱落(++)，管腔内可见脱落上皮细胞和大量渗出物(++)。阳性药物泼尼松组中肺脏可见多灶性炎细胞浸润(+)，支气管上皮细胞变性坏死脱落(+)；蟛蜞菊内酯组高剂量组肺脏可偶见多灶性炎细胞浸润(+)，支气管上皮细胞变性坏死脱落(+)；蟛蜞菊内酯组低剂量组肺脏多见多灶性炎细胞浸润(+)，支气管上皮细胞变性坏死脱落(+)。 

Masson染色结果表明：正常对照组的小鼠肺组织结构完整清晰，肺泡间隔未增厚，肺泡腔透亮，腔内未见明显渗出物，肺泡腔未见炎性细胞浸润，无成纤维细胞增生，对照组小鼠的肺组织内可见少量染成蓝色的胶原纤维，是细胞外基质的主要组成部分。模型组小鼠肺泡结构破坏，肺泡间隔增宽，大量炎性细胞 浸润急成纤维细胞增生，大量胶原沉积，肺纤维化形成，Masson染色后可见多量致密被染成蓝色的胶原纤维，呈束状或片状沉积。经阳性药物醋酸泼尼松治疗后，小鼠肺泡间隔较宽，肺泡腔变窄，较多炎性细胞浸润及成纤维细胞增生，病变程度较模型组减轻。蟛蜞菊内酯高、低剂量组与模型组相比，纤维化程度均减轻。经蟛蜞菊内酯高、低剂量组治疗后，可见小鼠肺组织结构完整清晰，肺泡间隔略增厚，炎性细胞浸润及成纤维细胞增生程度均比模型组轻。 

4蟛蜞菊内酯对模型小鼠肺系数和肺组织中HYP、NO、MDA及TGF-β1含量的影响 

与正常对照组比较，模型组肺系数明显增高，蟛蜞菊内酯高、低剂量组和阳性药物(醋酸泼尼松)显著降低模型肺系数(P<0.01)，但蟛蜞菊内酯高、低剂量组间无明显差异。模型中代表肺组织胶原沉积的HYP含量显著增加(P<0.05)，蟛蜞菊内酯高、低剂量给药后肺组织中HYP含量下降(P<0.05)，而阳性药物组的HYP含量下降较为明显(P<0.01)。比色法检测博莱霉素诱导小鼠肺纤维化各组肺组织中MDA、NO的含量。与正常对照组比较，第14模型组小鼠肺组织中NO、MDA含量均升高(P<0.01)，与模型组相比较，蟛蜞菊内酯高剂量组和阳性药组的肺组织中MDA、NO含量明显下降(P<0.01或0.05)，第28天时，仅蟛蜞菊内酯高、低剂量组的肺组织中NO含量显著下降(P<0.01)，MDA含量无显著变化，阳性药物组中肺组织中NO、MDA含量均显著下降(P<0.01)。采用ELISA法检测各组小鼠肺组织中TGF-β1的表达量，与模型组相比，墨旱莲提取物高、低剂量肺组织中TGF-β1表达均显著下降(P<0.05)，但未见剂量依赖性。结果表明蟛蜞菊内酯具有改善博莱霉素诱导的小鼠肺纤维的药理作用。 

三、蟛蜞菊内酯对TGF-β1诱导的人胚肺成纤维细胞(HFLl)增殖及细胞层胶原、HYP含量的影响 

取人胚肺成纤维细胞(HFLl)培养于10％FBS的FK-12，37℃，5％CO₂，0.25％胰蛋白酶消化，接种于96孔培养板，密度为5×10⁴cell/ml，每孔200μl，加入TGF-β1(5ng/ml)作用于细胞24h后，各实验组依次加入不同浓度的药物培养液，设立空白及阴性对照组，每组5复孔。药物作用48h后加入MTT液(5mg/ml)20μl，再孵育4h，弃去培养液，每孔加150μlDMSO，492nm检测，考察药物对HFLl的生长抑制作用。以24孔板培养细胞，每组设3个复孔，加入药物处理细胞48h，小心吸取上清液，加入酶消化液消化充分消化后，按测试盒说明书分别加入氧化剂氧化，二甲氨基苯甲醛显色，冷却后，3500转/min离心10min，于550nm测定吸光度，观察药物作用48h后对细胞分泌胶原的影响(表1)。 

表1不同浓度药物对HFL.l细胞增殖的影响(n=5，48h，x±sD) 

蟛蜞菊内酯均对人胚肺成纤维细胞(HFLl)细胞增殖有明显的抑制作用，在3.2-50μM范围内呈剂量依赖性；与对照组比较，作用48h后的细胞生长抑制率差异有统计学意义(P<0.05或0.01)。 

四、讨论： 

与模型组相比，蟛蜞菊内酯高、中、低剂量组能明显降低肺脏指数，肺组织中HYP含量明显下降，且病理结果显示墨旱莲提取物剂量组肺脏组织结构明显改善，肺泡结构受损及肺泡间隔增厚程度都明显减轻，炎性细胞浸润减少，胶原纤维含量减少。与正常对照组相比，模型组小鼠血清中脂质过氧化产物MDA含量显著增加，表明在模型组中博莱霉素引起体内氧化与抗氧化失衡，氧自由基产生增多，从而启动脂质过氧化反应。而在给予药物后，小鼠纤维化程度有不同程度的减轻，血清中MDA的含量显著下降，提示药物可以保护肺细胞免受损伤从而防治肺纤维化。小鼠气管内滴注博莱霉素后，肺组织生成NO及脂质过氧化物产物MDA增多，应用蟛蜞菊内酯后肺组织中MDA和NO均减少，从而反映了肺内氧化应激有所减轻，氧化应激状态 可以通过开启多条细胞内信号传导通路，引起肺纤维化的TGF-β1上调，且应用抗氧化剂可以逆转这种变化。说明蟛蜞菊内酯在肺纤维化的过程中始终发挥的作用、并减少肺组织中TGF-β1的表达，MTT法实验结果表明蟛蜞菊内酯可剂量依赖性抑制人胚肺成纤维细胞增殖及其HYP含量。 

综上所述，蟛蜞菊内酯可影响博莱霉素引起的肺氧化应激、减轻肺组织炎症、肺纤维化程度及TGF-β1的生成，并抑制人胚肺成纤维细胞的增殖和胶原分泌，蟛蜞菊内酯具有治疗肺纤维化疾病的新用途。 

Claims (2)

1.蟛蜞菊内酯在制备抗肺纤维化药物中的应用。

2.根据权利要求1所述的蟛蜞菊内酯在治疗肺纤维化疾病药物中的应用，其特征在于蟛蜞菊内酯由如下方法获得：墨旱莲极性提取物减压浓缩后，依次乙酸乙酯、正丁醇等量萃取，制备得乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物，乙酸乙酯萃取物经硅胶柱色谱(CH₂Cl₂-MeOH.H₂O(14：9：0.4，下层)洗脱)、凝胶柱层析(CHCl₃.MeOH(1：1)洗脱)色谱制备得到化合物蟛蜞菊内酯。

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