CN103768054A - 去甲蟛蜞菊内酯-7-硫酸酯在制备抗肺纤维化药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种去甲蟛蜞菊内酯-7-硫酸酯作为治疗肺纤维化的药物用途。化合物去甲蟛蜞菊内酯-7-硫酸酯从中药材墨旱莲首次中获得并通过NMR等波谱数据确定结构,体内、外药理实验结果证明去甲蟛蜞菊内酯-7-硫酸酯可显著抑制TGF-β1诱导的人胚肺成纤维细胞的增殖及其HYP含量,在口服灌胃5-30mg/kg剂量范围内可改善博莱霉素诱导的小鼠肺纤维化模型中肺组织的炎症及纤维化程度,影响肺组织中反映肺损伤程度的MDA含量,减少反映肺组织胶原沉积的HYP含量,降低可致肺纤维化的细胞因子TGF-β1含量等从而发挥改善肺纤维化程度的药理作用。去甲蟛蜞菊内酯-7-硫酸酯具有作为治疗或改善肺纤维化疾病的药物新用途。
Description
技术领域
本发明涉及化合物去甲蟛蜞菊内酯-7-硫酸酯作为治疗肺纤维化的药物新用途。
背景技术
肺纤维化是一种以纤维化及肺实质重塑为特征的渐进性疾病,肺成纤维细胞过度增殖、转分化为肌成纤维母细胞,分泌大量胶原和基质沉积是其重要特征,目前尚无有效的治疗方法。博来霉素诱导肺纤维化动物模型最为常用。气管给药博来霉素在很短时间内引起组织炎症及纤维化,博来霉素引起促炎症细胞因子如IL-1,TNF-α上调,之后又增加促纤维化标记物如TGF-β1、纤连粘蛋白、α-SMA的表达,14天达最高值。博来霉素动物模型在造模后9天开始出现纤维化症状,21天出现典型的纤维化症状[1]。
去甲蟛蜞菊内酯-7-硫酸酯为香豆草醚类物质,本发明人于2010年首次从墨旱莲Eclipta prostrata L.中获得。目前,未见任何关于此类物质治疗肺纤维化疾病的研究报道,及在制备肺纤维疾病治疗药物中的应用[3]。有关去甲蟛蜞菊内酯的的活性主要涉及治疗关节炎(专利号:200310124512.0)、治疗和预防支气管哮喘、慢性支气管炎及肺气肿(专利号:200510023677.8)。然而,肺纤维化和肺气肿不是一个病,肺气肿的发病机制尚未完全清楚。一般认为与支气管阻塞以及蛋白酶-抗蛋白酶失衡有关。吸烟、感染和大气污染等引起细支气管炎症,管腔狭窄或阻塞。吸气时细支气管管腔扩张,空气进入肺泡;呼气时管腔缩小,空气滞留,肺泡内压不断增高,导致肺泡过度膨胀甚至破裂。而肺纤维化是一种以肺实质重塑,肺成纤维细胞过度增殖、转分化,分泌大量胶原和基质沉积是其重要特征的慢性渐进性疾病[3]。
支气管哮喘、慢性支气管炎常用药---但治疗肺纤维化效果不好
肺气肿的治疗常选用舒张支气管药物如氨茶碱、β2受体兴奋剂,如有过敏或感染因素,可选用皮质激素以及抗生素如青霉素、头孢菌素等;目前临床上推荐使用吸入型糖皮质激素与β2肾上腺素受体激动剂的复合制剂如舒利迭。一般治疗肺气肿的药物,对治疗肺纤维化无效或效果差,原因在于舒张支气管的类药物并不能最终减缓或终止肺组织中的胶原过多沉积,而胶原沉积是肺纤维化的主要特征和病因。
目前,尚未有文献报道去甲蟛蜞菊内酯等类似物具有治疗肺纤维化疾病的药理功效及其在治疗肺纤维疾病药物中的应用。
【参考文献】
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本项发明预解决的问题
本项发明的目的在于发现去甲蟛蜞菊内酯-7-硫酸酯可用于治疗肺纤维化疾病的医药新用途。
发明内容
本发明是关于作为医药品使用的去甲蟛蜞菊内酯7-硫酸酯改善肺纤维化的新医药用途。详细地说,就是本发明专利是指去甲蟛蜞菊内酯7-硫酸酯具有改善肺纤维化进程的功效,体内药理实验结果证明去甲蟛蜞菊内酯7-硫酸酯可降低肺纤维化模型的肺组织中MDA、HYP、TGF-β1含量,在1-50μM范围内抑制TGF-β1诱导的人胚肺成纤维细胞的增殖及其HYP的含量,呈现剂量依赖性,具有治疗肺纤维化疾病的新医药用途。
有益效果
1、尚未见研究报道去甲蟛蜞菊内酯-7-硫酸酯可用于肺纤维化的治疗。发明人通过体内、外实验证明去甲蟛蜞菊内酯-7-硫酸酯对于博莱霉素诱导的小鼠肺纤维化治疗有很好干预作用,可用于制备治疗肺纤维疾病的药物。
具体来说:本项发明是经过体内、外药理实验结果证明去甲蟛蜞菊内酯-7-硫酸酯可改善博莱霉素诱导小鼠炎症及肺纤维化程度,通过HE、Masson染色观察肺组织病理切片、测定肺脏指数和肺组织中代表胶原含量的HYP,代表过氧化水平的MDA,致纤维因子TGF-β1等各种指标的变化情况,体外细胞实验考察去甲蟛蜞菊内酯-7-硫酸酯对抑制TGF-β1诱导的人胚肺成纤维细胞的增殖及其HYP含量,综合评价去甲蟛蜞菊内酯7-硫酸酯改善模型小鼠肺纤维的药理作用机制。
2、本发明涉及实验材料来自多种原植物,成本低;也可采用有机合成方法获得,本物质药理活性明确,具有广泛的实用价值。
附图说明
图1药物对博莱霉素诱导小鼠肺纤维化模型中各组肺组织炎症的影响(HE染色×200)。B:对照组;M:模型组;P:阳性药;SH:高剂量;SM:中剂量;SL:低剂量
图2药物对博莱霉素诱导小鼠肺纤维化模型中各组肺组织纤维化程度的影响(Masson染色×200)。B:对照组;M:模型组;P:阳性药;SH:高剂量;SM:中剂量;SL:低剂量
具体实施方式
一、去甲蟛蜞菊内酯的制备和结构确证
墨旱莲(Herba Ecliptae)为菊科植物鳢肠Eclipta prostrate L.的干燥地上部分,购于安徽毫州。乙醇、石油醚等试剂均为分析纯。墨旱莲干燥地上部分,以10倍于生药体积的80%乙醇回流提取3次,每次2h,过滤,合并提取液,减压去除乙醇,得总浸膏903g,依次石油醚、乙酸乙酯、正丁醇等量萃取,正丁醇萃取物减压浓缩后采用硅胶(150~200目)柱色谱,以氯仿-甲醇-水(5∶3∶0.1)洗脱,Sephadex LH-20色谱柱纯化,经氯仿-甲醇(1∶1)洗脱得化合物去甲蟛蜞菊内酯-7-硫酸酯(Demethylwedelolctone-7-硫酸酯)。
波谱数据及其结构如下:棕色粉末(甲醇);365nm下观察显示蓝色荧光,碘显红色,喷雾1%AlCl3乙醇液,紫外365nm下显蓝色荧光。ESI-MS m/z:379[M-H]-,299[M-H-80]-。1HNMR(DMSO-d6,500MHz):10.91(1H,s,5-OH),6.89(1H,d,J=2.2Hz,H-6),6.73(1H,d,J=2.2Hz,H-8),7.24(1H,s,H-10),9.36(1H,s,11-OH),9.34(1H,s,12-OH),7.16(1H,s,H-13)和13CNMR(DMSO-d6,125MHz):158.6(C-1),102.2(C-2),154.1(C-3),97.9(C-4),154.1(C-5),102.7(C-6),156.5(C-7),98.8(C-8),157.7(C-9),104.5(C-11),145.5(C-11),144.3(C-12),98.8(C-13),113.7(C-13),148.9(C-14)。
二、去甲蟛蜞菊内酯-7-硫酸酯在制备抗肺纤维药物中的应用
1材料与仪器ICR小鼠,雌性,体重18-22g,由南京市青龙山动物繁殖场提供。MDA,HYP试剂盒购于南京建成生物工程研究所。小鼠TGF-betal ELISA试剂盒(EMC107b)购于欣博盛生物公司。醋酸泼尼松(批号120101)来自江苏平光制药有限责任公司。水合氯醛(批号20100813)来自国药集团化学试剂有限公司。
2实验方法ICR雌性小鼠,分空白组,模型组,阳性药组,去甲蟛蜞菊内酯-7-硫酸酯不同剂量组,每组各15只。小鼠腹腔注射10ml/kg,4%的水合氯醛进行麻醉,小鼠麻醉后,固定小鼠,消毒小鼠颈部。用剪刀纵向剪开小鼠颈部皮肤,用镊子纵向钝性撕开筋膜与肌肉,暴露气管。注射器刺入气管,空白组注入生理盐水,其余各组均注入博莱霉素(5mg/kg)。然后迅速将鼠板直立,旋转鼠板,观察小鼠呼吸情况,旋转后用75%酒精棉消毒颈部伤口,缝合伤口,并在缝合处滴1-2滴青霉素注射液。将术后小鼠放回干燥洁净的鼠笼休息,等待苏醒,大约1-2h后苏醒,之后正常饲养。
造模后即日开始,空白组,模型组每天灌胃生理盐水,阳性药组灌胃给予6.67mg/kg/d的醋酸泼尼松,药物高(30mg/kg)、中(15mg/kg)、低(5mg/kg)剂量组。连续灌胃28天。于14,28日,称小鼠体重,摘眼球取血,血液流入1.5ml离心管中,静置后,4℃3000rpm离心20min,-80℃保存备用。解剖取出肺组织,称肺重,计算肺系数,肺系数=肺重(mg)/体重(g)。另取各组实验小鼠左上肺叶,实验操作按照试剂盒说明书测定肺组织中MDA、HYP含量。取各组小鼠左下肺放入4%甲醛中固定,逐级酒精脱水,二甲苯透明,浸蜡,石蜡包埋后,常规切片,HE染色,Masson染色,观察肺组织形态、肺组织损伤及纤维化程度,消化法测人胚肺成纤维细胞中HYP含量,ELISA法测定各组肺组织中TGF-β1含量。
所有数据均用均数+SD(x+s)表示。应用SPSS11.5统计软件处理,统计采用单因素方差分析(one-wayANOVA),P<0.05表示差异有统计学意义。
3去甲蟛蜞菊内酯-7-硫酸酯对模型小鼠肺组织的影响。
HE染色结果显示:对照组的肺组织结构完整清晰,肺泡间隔未增厚,肺泡腔透亮,腔内未见明显渗出物,肺泡腔未见炎性细胞浸润,无成纤维细胞增生。模型组的肺泡结构破坏,肺泡间隔增宽,大量炎性细胞浸润急成纤维细胞增生,大量胶原沉积,肺纤维化形成。各剂量药物组的肺组织结构完整清晰,肺泡间隔略增厚,炎性细胞浸润及成纤维细胞增生程度均比模型组轻(图1)。Masson染色结果表明:对照组小鼠的肺组织内可见少量染成蓝色的胶原纤维,是细胞外基质的主要组成部分,模型组可见多量致密被染成蓝色的胶原纤维,呈束状或片状沉积。各剂量药物组及阳性药与模型组相比,胶原含量均减少(图2)。
4去甲蟛蜞菊内酯-7-硫酸酯对模型小鼠的肺系数和肺组织中HYP、MDA及TGF-β1含量的影响
与正常对照组比较,模型组肺系数明显增高,去甲蟛蜞菊内酯-7-硫酸酯高、中、低剂量组和阳性药物(醋酸泼尼松)显著降低模型肺系数(P<0.01),但组间无明显差异(图3A)。去甲蟛蜞菊内酯高、中、低剂量给药后肺组织中HYP含量下降(P<0.05),而阳性药物组的HYP含量下降较为明显(P<0.01)。消化法检测各组肺组织中MDA含量、ELISA法测定肺组织中TGF-β1的表达。与正常对照组比较,阳性药物组中大鼠肺组织中MDA含量均显著下降(P<0.01)。与模型组相比较,去甲蟛蜞菊内酯-7-硫酸酯高、中剂量组和阳性药物组肺组织MDA含量明显下降(P<0.01或0.05),低剂量组肺组织中MDA含量无显著变化,与模型组相比,去甲蟛蜞菊内酯-7-硫酸酯高、中、低剂量组肺组织TGF-β1均显著降低(P<0.05),但在30-Smg/kg范围内无剂量依赖性。结果表明去甲蟛蜞菊内酯-7-硫酸酯具有改善博莱霉素诱导的小鼠肺纤维的作用。(表1)
表1去甲蟛蜞菊内酯-7-硫酸酯对模型小鼠肺系数和肺组织中HYP、MDA、TGF-β1含量的影响
5去甲蟛蜞菊内酯-7-硫酸酯对人胚肺成纤维细胞增殖及其HYP含量的影响
取人胚肺成纤维细胞(HFL1)培养于10%FBS的FK-12,37℃,5%CO2,0.25%胰蛋白酶消化,接种于96孔培养板,密度为5×104cell/ml,每孔200μl,加入TGF-β1(5ng/ml)作用于细胞24h后,各实验组依次加入不同浓度的药物培养液,设立空白及阴性对照组,每组5复孔。药物作用48h后加入MTT液(5mg/ml)20μl,再孵育4h,弃去培养液,每孔加入150μlDMSO,492nm检测A值,考察药物对HFL1的生长抑制作用。以24孔板培养细胞,每组设3个复孔,加入药物处理细胞48h,小心吸取上清液,加入酶消化液消化充分消化后,按测试盒说明书分别加入氧化剂氧化,二甲氨基苯甲醛显色,冷却后,3500转/min离心10min,取上清于550nm波长,测定吸光度,观察药物作用48h后对细胞分泌胶原的影响(表2)。
表2不同浓度药物对HFL1细胞增殖的影响(n=5,48h,x±sD)
四、讨论:
在博莱霉素诱导的肺纤维化过程中,随肺泡功能受损,小鼠出现呼吸障碍,活动量明显减少,呈蜷缩样,毛色光泽度下降,食物与水的摄取量减少,继而引起体内营养物质摄入不足,机体消瘦。肺脏器系数是实验动物肺脏重量与其体重之比值,可近似反映脏器的功能、病理变化情况,正常时各脏器与体重的比值比较恒定,脏器系数增大,表示脏器充血、水肿或增生肥大等;脏器系数减小,表示脏器萎缩及其他退行性改变。肺脏器系数是评价早期肺纤维化程度的指标。实验结果表明,博来霉素诱导急性肺损伤在使小鼠体重下降的同时,受损的肺脏明显发生改变,不同剂量药物治疗后可改变模型肺系数(P<0.05)。
HE、Masson染色结果显示,药物治疗组能改善肺泡的通气功能,以大剂量效果尤为明显,且能抑制肺纤维化过程中纤维胶原的沉积。为进一步量化肺组织中胶原的含量,我们还检测了第14d、第28d小鼠肺组织中羟脯氨酸的含量。羟脯氨酸(HYP)是由结缔组织蛋白质水解所得的一种氨基酸,约占胶原重量的14%,对胶原蛋白的稳定性起关键作用,因此,观察胶原含量的高低和变化,是反映肺纤维化程度的重要指标,由于胶原是唯一含HYP较多的蛋白质,因此,测定HYP能确定组织中胶原的含量。
研究结果显示,药物能显著降低第14d纤维化小鼠中HYP含量,此种作用在第28d后开始与模型组相比,去甲蟛蜞菊内酯-7-硫酸酯高、中、低剂量组能明显降低肺脏指数,肺组织中HYP含量明显下降,且病理结果显示高剂量组肺脏组织结构明显改善,肺泡结构受损及肺泡间隔增厚程度都明显减轻,炎性细胞浸润减少,胶原纤维含量减少,说明去甲蟛蜞菊内酯-7-硫酸酯对肺纤维化的发生发展有一定的抑制作用。此外,在给予药物治疗后,肺组织中MDA、TGF-β1的含量显著下降,提示去甲蟛蜞菊内酯-7-硫酸酯可增强小鼠体内抗脂质过氧化能力来影响博莱霉素所引起的肺氧化应激,并降低TGF-β1的表达。体外实验结果显示去甲蟛蜞菊-7-硫酸酯可剂量依赖性抑制人胚肺成纤维细胞的增殖及其HYP的分泌量。
综述,去甲蟛蜞菊-7-硫酸酯明显干预博莱霉索诱导小鼠肺纤维化进程,具有抗肺纤维的药理功效。
Claims (2)
1.去甲蟛蜞菊内酯7-硫酸酯在制备抗肺纤维化药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的去甲蟛蜞菊内酯-7-硫酸酯在治疗肺纤维化疾病药物中的应用,其特征在于去甲蟛蜞菊内酯-7-硫酸酯由如下方法获得:墨旱莲药材干燥粉碎后、用80%乙醇回流提取得总提取物,减压浓缩依次石油醚、乙酸乙酯、正丁醇萃取,正丁醇萃取物减压浓缩干燥,通过硅胶柱色谱以氯仿-甲醇-水(5∶3∶0.1)洗脱,Sephadex LH-20色谱柱(氯仿-甲醇(1∶1))洗脱制备去甲蟛蜞菊内酯-7-硫酸酯。
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