PT97945B

PT97945B - Processo para a preparacao de composicoes antimalarianas contendo benflumetol ederivados artemeter

Info

Publication number: PT97945B
Application number: PT97945A
Authority: PT
Inventors: Yiqing Zhou; Dianxi Ning; Shufen Wang; Deben Ding; Guofu Li; Chengqi Shan; Guangyu Liu
Original assignee: Inst Microbiology & Epidemiology Academy Military Medical Sciences Pla; Novartis Ag
Priority date: 1990-08-08
Filing date: 1991-06-12
Publication date: 1998-11-30
Also published as: SA91120263B1; WO1992002217A1; AU7954991A; IE911989A1; US5677331A; NL300048I2; NL300048I1; GR3019313T3; CN1058717A; CN1085527C; DE69117922T2; FI921491A0; KR100221689B1; NZ238477A; JPH05501568A; AP231A; DE10199038I2; IE72095B1; CN1065993A; MA22176A1

Description

Resumo

O presente invento diz respeito a um processo para a preparação de uma composição antimalariana sinérgica constituída pelo agente antimalariano benflumetol e também por um agente antimalariano pertencente ao grupo da artemisinina, tal como o arteméter. A composição pode ser formulada como formas de dosagem sõlidas, tais como comprimidos, e é de grande utilidade no tratamento da malária resistente a medicamentos.

W Mais concrectamente, o referido processo consiste em se combinar uma quantidade sinergicamente eficaz de um composto da fõrmula <I) :

Cl

CH(OH)CH₂NBu₂ cora uraa quantidade sinergicamente eficas de peio menos ura coraposto da fõrraula (.11) ι h₃c

R R em que I? e E^, em conjunto, representam oxigénio, ou um dos radicais E ou E^ representa individualmente hidroxi, alcoxi com 1 a © átomos de C, alceniloxi com la© átomos de C, alcanoiloxi cora 1 a 5 átomos de C, carboxi<alcanoiloxi cora 1 a © átomos de O, ciclo-hexanocarboniloxi, bensoiloxi ou naftoiloxi e o outro radical representa hidrogénio, ou de ura seu sal farmaceuticamente aceitável, e se formular esta combinação de componentes activos sob a adição facultativa de aditivos farmaceuticamente aceitáveis de modo a obter-se uma forraa de dosagem adequada,

O presente invento diz respeito a uma composição antimalariana sinérgica, a métodos para o tratamento da malária mediante a administração da referida composição e a processos para a preparação da referida composição antimalariana sinérgica.

A malária resistente a medicamentos constitui um sério problema clínico e de saúde pública. O parasita da malária Plasmodium falciparum criou resistência aos efeitos dos medicamen· tos padrão tais oomo a cloroquina quer mediante mutação genética quer mediante outros métodos de adaptação não genéticos. A proliferação de Plasmodium falciparum resistente ã cloroquina e a outros medicamentos antimalarianos constitui c principal desafio aos programas de saúde pública em vigor nos países tropicais e subtropicais. Consequentemente, são necessárias novas composições terapêuticas que diminuam a resistência des parasitas da malária para que uma terapia seja coroada de êxito,

O efeito antimalariano de composições que contêm o agente benflumetol isolado foi descrito em Chemical Abstracts 97 28538 h e 101 136941 u. Outras composições contêm combinações de agentes antimalarianos. Por exemplo, a combinação de amodiaquina e tetraciclina tem sido clinicamente utilizada (Suphat Soeypatimanond e outros, ”Treatment of Plasmodium falciparum malaria with a combination of amodiaquine and tetraoycline in central Thailand” (Tratamento da malária causada por Plasmodium falciparum com uma combinação de amodiaquina e tetraciclina na Tailândia central), Trans, R. Soc, Trop. Med. and Hyg. 73 (3), pp. 338-340, 1983). Mais recentemente, uma outra combinação antimalariana, FAMSIMED (mefloquina, pirimetamina e sulfadoxina) está a ser submetida a testes clínicos (Tropical Diseases Research, Seventh Programme Report, capítulo 2: Malaria, UNDP World Bank/VHO, publicado por WHO, 1935).

O uso de combinações de artemisinina, dos seus derivados e de outros compostos antimalarianos tais como a quinina foi proposto no pedido de patente indiana n2 26 BQK/87 e no pedido de patente alemã n2 P 37 15 373, Também jã foi descrito o efeito sinérgico de uma combinação de artemisinina e de primaquina <Van Yaode e Cang Qizhong, Pharmaoy Bulletin, vol,16, n2 1, 1231),

As combinações dos agentes antimalarianos arteméter, arte-éter, artemisinina, di-hidroartemisinina ou artesunato com quinidina ou com mefluquina já foram descritas no pedido de patente europeia n2 362 810.

A motivação para o presente invento resulta da necessidade em terapia de uma composição antimalariana melhorada com uma actividade superior e uma menor resistência contra parasitas da malária tais como Flasmodium falciparum.

Foi recentemente descoberto que as composições farmacêu ticas contendo o ingrediente activo benflumetol em combinação com o agente artemisinina, ou, espeeialmente, um dos seus derivados tais como o arteméter, possuem uma excelente actividade antimalariana e são mais activas que as composições que apenas contêm o componente benflumetol ou, alternativamente, apenas contêm derivados de artemisinina.

O presente invento diz respeito a uma composição farmacêutica adequada para a acção sinérgica dos seus componentes activos contra a malária, contendo uma quantidade sinergicamente eficaz de um composto da fõrmula 1, (I),

Cl

CH·

CH(OH)CH₂NBu₂ em combinação com uma quantidade sinergicamente eficaz de pelo menos um composto da fõrmula IΣ,

(Π), em que R e R^ representam ambos oxigénio ou um dos radicais R e representa hidroxi» alcoxi com 1 a õ átomos de C, (alcenil com la© átomos de Ooxi, (alcanoil cora 1 a 5 átomos de Ooxi, carboxi(alcanoil com 1 a 6 átomos de Ooxi, ciclohexanocarboniloxi, benzoiloxl ou naftoiloxi e o outro dos radicais E e E^ representa hidrogénio, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável e com aditivos farmaceuticamente aceitáveis facultativos.

As definições gerais e os termos usados na memória descritiva do presente invento têm os seguintes significados preferenciais;

A expressão composição farmacêutica’’ designa uma mistura constituída pelo composto da fórmula I e por pelo menos um composto da fórmula II, Esta mistura consiste numa preparação seca dos componentes activos I e ΙΣ, tal como um líofilisato, ou contém, preferencialmente, aditivos adequados para a preparação de formas de dosagem tais como comprimidos, cápsulas ou supositórios.

A expressão acção sinérgica define o acréscimo na eficácia da composição em relação ao nível de eficácia de pelo menos um componente activo para uma dada dose. De preferência, é aumentada a eficácia de todos os componentes activos presentes na composição farmacêutica. O efeito sinérgico é muito desejável, uma vez que permite a utilização de uma dose inferior de um componente e/ou o melhoramento da actividade para um nível superior aos níveis de actividade individuais dos componentes.

A sinergia da composição de acordo com o presente invento é demonstrada por resultados experimentais obtidos em modelos in vivo e in vitro. Os resultados revelam que a actividade do componente da fórmula I é superior à actividade do benflumetol < I) numa forma de dosagem e que a actividade do componente da fórmula íi, tal como o arteméter, também é superior.

A acção sinérgica contra a malária da composição de acordo oom o presente invento permite a aplicação combinada de regimes medicamentosos diferentes no decurso da terapia mediante a administração de uma forma de dosagem tal como a que consiste num ou em dois comprimidos por dia.

A administração de uma forma de dosagem que contenha o componente activo benflumetol da fórmula Σ permite que a acção contra a malária seja permanente. À presença do segundo componente activo da fórmula II, tal como o arteméter <um dos radicais R e R^ representa hidrogénio e o outro representa metoxi) na mesma forma de dosagem possibilita uma acção imediata e rápida contra protozoários após a manifestação da doença, o que é evidenciado em testes realizados com diferentes modelos farmacológicos padrão in vitro e in vivo.

O componente activo da fórmula I, em que Bu representa n-butilo, é conhecido pela designação benflumetol <cf. C.A.R.R» ô218©-77-4>, As composiçóes farmacêuticas que contêm apenas benflumetol e a sua actividade contra a malária também já foram descritas <cf. os resumos de Chemical Ãbstracts 97 2853S h e 101 13Θ941). A preparação do benflumetol foi descrita no pedido de patente chinesa n2 88/07666,X.

O componente activo da fórmula II em que Ε β 8^ representam ambos oxigénio é conhecido pela designação artemisinina,

O componente da fórmula Σ Σ em que um dos radicais R e R^ representa hidrogénio e o outro representa hidroxi é designado por di-hidroartemisinina.

Rum composto da fórmula II, alcoxi com 1 a 6 átomos de C representa de preferência metoxi ou etóxi. 0 composto da fórmula II em que um dos radicais Re R^ representa metoxi e o outro representa hidrogénio é designado por arteméter. O composto da fórmula II em que um dos radicais R e R^ representa etóxi e o outro representa hidrogénio é designado por arte-éter.

Rum composto da fórmula II, Calcenil com 1 a 6 átomos de C)oxi representa de preferência aliloxi; Calcanoil com 1 a 5 átomos de C)oxi representa de preferência acetoxi ou propioniloxi; carboxiCalcanoil com 1 a 6 átomos de Ooxi representa de preferência carboxi-n-propioniloxi, O grupo carboxi pode estar presente sob a forma de um sal (carboxilato), por exemplo sob a forma do sal de sódio ou de potássio, O composto da fórmula II em que um dos radicais R e 8. representa carboxilato-n-propioniloxi de sódio (-O-CO-CHg-CHgg-cQg-Na) e o designado por artesunato.

outro representa hidrogénio é

Os componentes activos artemisinina, dl-hidroartemisinina, arte-éter e artesunato abrangidos pela fórmula II são preferidos. 0 arteméter é especialmente preferido.

As designações genéricas empregadas na memória descritiva do presente invento são retiradas de Tropical Diseases Research, Seventh Programme Seport, capitulo 2; Malaria, UNDP World Bank/WHO, publicado por WHO, 1965.

Os componentes activos da fórmula II artemisinina, di-hidroartemisinina, arte-éter, arteméter e artesunato são conhecidos. A artemisinina foi isolada em Artemísia annua L. e subsequentemente sintetizada. Tem sido utilizado no tratamento da malária causada pelo P, falcioarum <H, P, Eoch, ”Qinghasosu: a potent antimalarial from plant origin”, in Fharmacy International <Ifew Grugs), pp. 184-185, Elsevier Borth Holland Biomedical Press, 1981, Qinghaosu: a new antimalarial”, in British Med J. 184. pp. 767-768, 1982>, A avaliação clínica da actividade da artemisinina em 2069 pacientes foi relatada por Eoch em 1981. Desses pacientes, 1511 foram tratados quanto a uma malária viyax <H. P. Eoch, Qinghasosu.· a potent antimalarial from plant origin”, in Fharmacy International <New Grugs), pp. 184-185, Blsevier íforth Holland Biomedical Press, 1981). A artemisinina também se revelou activa contra estirpes de Plasmodium faleiparum resistentes a cloroquina em seres humanos <J. P. Jiang e outros, Antimalarial activity of mefloquine and qinghasosu, Lancet. ii. 8293, pp, 185-287, 1982). A di-hidroartemisinina, o arte-éter, o arteméter e o artesunato são derivados serai-sintétioos de artemisinina, A sua actividade antimalariana é descrita em diferentes relatórios WHO <WHO Report of the Scientific Workíng Group on the

- 9 jTCÍ

Chemotherapy Malar ia, TDR/Chemal 3 Review, 35,3, Genebra, 3-5 de Junho ds 1985 e bibliografia aí apresentada).

Ma composição de acordo com o presente invento estão preferencialmente presentes aditivos farmaeeuticamente aceitáveis convencionais. Os aditivos são utilizados na preparação, por métodos de formulação convencionais, de formas de dosagem adminis tráveis por via entérica ou por via parentérica.

Os aditivos adequados para as formas de dosagem adminis tráveis por via oral, tais como comprimidos, põs, cápsulas, etc,, incluem os diluentes ou agentes de enchimento inertes. As composições farmacêuticas podem conter, se desejado, ingredientes adicionais tais como aromatizantes, agentes de ligação, excipientes, etc. .

Por exemplo, os comprimidos que contêm diversos aditivos sólidos tais como amido, dextrina, ácido algínico e diversos silicatos complexos, era conjunto com agentes de ligação tais como polivinilpirrolidona, sucrose, gelatina e goma arábica. Além destes, os agentes lubrificantes tais como estearato de magnésio, laurilsulfato de sódio e talco são frequentemente fiteis para efeitos de preparação de comprimidos, As composições sólidas de ura tipo semelhante também podem ser empregadas como agentes de enchimento em cápsulas de gelatina mole e dura, sendo exemplos de materiais preferidos para estas a lactose e os glicõis de polieti leno com massa molecular elevada.

Noutras formas de dosagem administráveis por via oral, a mistura de compostos pode ser administrada numa cápsula de gelatina. Uma formulação deste tipo pode ter coíbo base um Óleo alimentar refinado adequado, tal como óleo de girassol, óleo de milho, Óleo de amendoim, óleo de coco ou óleo de sésamo.

Numa forma de execução preferida do presente invento, os componentes activos das fórmula I e II são formulados como uma única forma de dosagem unitária tal como um comprimido ou uma cápsula.

Os componentes activos das fórmulas I e II também podem ser formulados como duas formas de dosagem separadas que constituem um sistema de administração <estojo> e que são administradas simultaneamente ou consecutivamente. A via de administração pode ser a mesma, por exemplo no caso de duas formas de dosagem separadas contidas num estojot são administrados um comprimido ou cápsula contendo o componente da fórmula I e, consecutivamente, uma segunda forma de dosagem contendo o componente da fórmula II. Um regime de dose única pode ser aplicado era especial no decurso do tratamento clínico, por exemplo mediante a administração, apôs a primeira manifestação de malária, de um comprimido ou cápsula contendo uma dose elevada do componente activo II ou, correspondentemente, podem multiplicar-se pequenas doses no início dos ataques de malária e administrar também um comprimido ou cápsula contendo uma pequena dose do componente activo da fórmula I, No decurso do tratamento, administram-se formas de dosagem contendo uma pequena dose do componente da fórmula II. Também se podem administrar simultaneamente ou consecutivamente diferentes formas de dosagem presentes num estojo, por exemplo ura comprimido contendo o componente da fórmula I e um supositório contendo o componente da fórmula II. âs doses podem variar de acordo com os regimes de dosagem atrás indicados.

A utilidade das composições farmacêuticas de acordo com o presente invento na terapia da malária é evidente após análise dos resultados de experiências efectuadas in vivo e in vitro com modelos de teste padrão. Alguns destes resultados são apresentados nos Exemplos. A capacidade da composição actuar como agente antimalariano eficaz e rapidamente actuante, mesmo contra estirpes de P< berghei consideradas extremamente resistentes a outros agentes antimalarianos, reflecte a utilidade do presente invento,

O presente invento diz também respeito a um método para o tratamento da malária caracterizado por se administrar ao paciente, apõs a manifestação da malária, a composição farmacêutica atrás mencionada constituída pelos componentes activos das fórmulas I e II. A composição é administrada ao paciente durante um período de pelo menos quatro dias, de preferência durante cinco ou mais dias,

A expressão método de tratamento abrange igualmente a administração da composição a pacientes saudáveis, a título profilático, com o propósito de evitar um surto de malária em áreas de alto risco, especialraente nas regiões situadas entre os trópicos de capricórnio e de câncer.

A dose do componente activo benflumetol da fórmula Σ contida na composição farmacêutica pode variar consideravelmente, sendo função do estado do paciente e do tempo decorrido após a manifestação da doença. Com base em dados obtidos em modelos experimentais in vivo com ratos, descritos mais adiante nos Exemplos, foi estabelecido que a dose diária de benflumetol está compreendida entre cerca de 0,2 mg/kg e 0,5 mg/kg, de preferência entre 0,2 mg/kg e 10,0 mg/kg e especialmente entre 0,2 mg/kg e 5,0 mg/kg. Esta dose diária pode ser consideravelmente aumentada se necessário, dada a baixa toxicidade e a elevada tolerabilidade do benflumetol. Foi também calculado que a dose diária do componente da fórmula II contido na composição, especialmente o arteméter, estã compreendida entre 0,2 mg/kg e 5 mg/kg, de preferência entre 0,3 mg/kg e 3,0 mg/kg e especialmente entre 0,4 mg/kg e 5,0 mg/kg.

A proporção entre doses dos componentes das fórmulas I e II também pode variar consideravelmente. Foi determinado que a sinergia será especialmente eficaz se o benflumetol e o componente da fórmula II forem administrados em quantidades ponderais iguais ou, de preferência, se o benflumetol for administrado em excesso ponderai quando comparado com o componente da fórmula Σ Σ, Em conformidade, a quantidade ponderai de benflumetol pode variar entre uma e dez partes por cada parte de componente da fórmula ΣΣ, especialmente de arteméter, administrada. De preferência, são administradas três a sete partes e, especialmente, cinco a seis partes de benflumetol por cada parte do componente da fórmula II. Os valores das doses e das proporções entre doses referem-se a administrações diárias.

O presente invento diz também respeito a um processo para a preparação da composição farmacêutica adequada â acção sinérgica dos componentes activos contra a malária, caracterizado por se combinar uma quantidade eficaz de um composto da fórmula Σ com uma quantidade eficaz de um composto da fórmula Ile por se formular esta combinação de acomponentes activos, sob adição facultativa de aditivos farmaceuticamente aceitáveis, de modo a obter-se uma forma de dosagem adequada.

As novas composições farmacêuticas contêm uma percentagem da combinação de componentes activos compreendida entre, por exemplo, 10% e 60%, de preferência 20% e 60%. As composições farmacêuticas de acordo com o presente invento são adequadas à administração por via entérica sendo formuladas, por exemplo, como formas unitárias de dosagem administráveis por via oral, tais como drageias, comprimidos, cápsulas ou supositórios. Estas formas de dosagem são preparadas de um modo em si conhecido, por exemplo mediante processos convencionais de misturação, granulação, dissolução ou liofilização, Por exemplo, as preparações farmacêuticas administráveis por via oral podem ser obtidas mediante a combinação do ingrediente activo com suportes sólidos, a granulação facultativa da mistura resultante e o processamento da mistura ou granulado resultantes, se necessário ou desejado após a adição de adjuvantes adequados, de modo a obter-se comprimidos ou núcleos de drageias.

Suma forma de execução preferida do processo de acordo com o presente invento, os componentes activos das fórmulas I e II são moídos individual ou conjuntamente de modo a obter-se partículas com dimensões compreendidas entre 10 jat e 400 μ, de preferência entre 20 μ e 200 μ. Pelo menos 90% dos cristais dos componentes activos são abrangidos por estes intervalos.

Obtêm-se partículas com estas dimensões por métodos de cominuição convencionais, por exemplo moagem em moinhos de jacto de ar, de bola ou vibradores. A micronisação é preferencialmente efectuada por métodos em si conhecidos, usando um desintegrador de ultrassons, por exemplo do tipo Branson Sonifier, tal como se descreve era J. Pharm. Sei. 53 <9), pp. 1040-1045, 1965, ou agitando uma suspensão com um agitador de alta velocidade, por exemplo com um agitador do tipo Homorex ícomereializado por Brogli 8s Co. , Basileia). Restes métodos preferidos, a micronisação é realizada a uma velocidade compreendida entre 500 e 10 000 rpm, dissolvendo ou suspendendo a combinação de componentes activos num solvente orgânico, por exemplo metanol, etanol ou propilenoglicol, e precipitando a solução ou suspensão sob a forma microcristalina, a uma temperatura compreendida entre cerca de 0°C e cerca de 5°C, em água ou numa solução salina aquosa, por exemplo uma solução de cloreto de sódio a 2% <que pode conter adicionalmente um colóide protector tal como gelatina ou éter celulósico, por exemplo metilcelulose ou hidroxipropilmetíIcelulose, em baixa concentração) e filtrando a suspensão agitada resultante. 0 resíduo da filtração é secado a baixa temperatura, por exemplo a uma temperatura compreendida entre cerca de 0°C e cerca de 5°C, sob vácuo <por exemplo inferior a 50 mbar, de preferência a 0,5 mbar), A secagem subsequente pode ser efectuada a uma temperatura compreendida entre cerca de 50°C e cerca de 90°C.

Os cristais assim obtidos são então formulados como granulados, de preferência mediante granulação efectuada por métodos padrão,

A composição farmacêutica é preferencialmente preparada mediante a compressão de uma formulação granulada obtida, por exemplo, apõs passagem por um crivo e, se desejado, mediante a cominuição do medicamento, com ou sem os excipientes, a compactação com um outro solvente, tal como etanol ou água, a remoção do solvente ou a secagem, com ou sem a adição de lubrificantes ou agentes melhoradores do fluxo, tais como estearato de magnésio ou TVBSlí (marca registada), a cominuição dos grânulos e a nova passagem através de um crivo.

Os grânulos podem ser comprimidos de modo a obter-se núcleos de comprimidos num dispositivo de fabrico de comprimidos convencional, por exemplo um dispositivo de farico de comprimidos excêntrico EKO Korsch, sob uma pressão de cerca de 10 k5. O revestimento pode ser efectuado mediante a aplicação de uma solução aquoso-etanõlica na qual estão dissolvidos ou dispersos, por exemplo, polietilenoglicol e sacarose.

Os núcleos das drageias são providos de revestimentos adequados que podem ser resistentes aos sucos gástricos, usando-se, entre outros, soluções concentradas de açúcar que podem conter goma arábica, talco, polivinilpirrolidona ou polietilenoglicol. Podem ser adicionados corantes ou pigmentos aos comprimidos ou aos revestimentos das drageías, por exemplo, com o propósito de os identificar ou para indicar doses diferentes de ingrediente activo.

São também composiçSes farmacêuticas administráveis por via oral as cápsulas de conteúdo seco cconstituídas por gelatina e ainda as cápsulas moles seladas constituídas por gelatina e ura agente de plasticisação, tal como glicerina ou sorbitol. As cápsulas de conteúdo seco podem conter os componentes activos sob a forma de um granulado, por exemplo em mistura com agentes de enchimento, tais como lactose, agentes de ligação, tais como amidos, e/ou agentes melhoradores do fluxo, tais como talco ou estearato de magnésio, e, facultativamente, estabilisantes. Nas cápsulas moles, o ingrediente activo é preferencialmente dissolvido ou suspendido em líquidos adequados, tais como óleos gordos, óleo de parafina ou polietilenoglicõis líquidos, a que também podem ser adicionados estabilisantes.

São também adequados â administração pela via entérica os supositórios constituídos por uma combinação do ingrediente activo com uma base para supositório. São bases para supositório adequadas, por exemplo, triglicéridos naturais ou sintéticos, parafinas, polietilenoglicõis ou alcanõis superiores. Também se podem usar cápsulas de gelatina administráveis por via rectal que contêm uma combinação do ingrediente activo cora uma substância de base. São substâncias de base adequadas, por exemplo, triglicerídeos líquidos, polietilenoglicõis ou hidroearbonetos de parafina.

Os Exemplos seguintes ilustram o presente invento. Não pretendem, contudo, limitar de algum modo o âmbito do presente invento,

Exemplo 1: Determinação das proporções entre doses para a combinação de benflumetol com arteméter

Infectarara-se ratos albinos com a estirpe Plasmodium berghei. Usando um design ortogonal, efectuarara-se experiências de contraste paralelas com combinações correspondentes a doses diferentes de acordo com o método do “teste de inibição em 4 dias**. Calcularam-se as dosagens ED_g0 ou EDg₀ e os índices sinérgicos mediante regressão linear:

índice de sinergia 5Dç_q ou de componente individual

ED^q^ou ΕΒ^θ^βεεβ componente na combinação

Usando esta equação, a proporção ponderai óptima de medicamentos nesta combinação contra a malária murina calculada foi 2:0,75 (índice de sinergia para ΕΡ^θ superior a 6>. Com base nestas experiências, efectuarara-se experiências era raacacos Shesus com Plasmodium Knowlesi e os resultados demonstraram que a proporção ponderai Óptima de medicamentos nesta combinação contra a malária era 3a © partes de benflumetol para cada parte de arteméter.

Exemplo 2

Determinou-se a sinergia entre os componentes benflumetol e arteméter de acordo com o método descrito por Peters em Am. trop. Med, Parasitol, vol. 62, pp. 488-492, 1968. Os resultados são apresentados no Quadro seguinte:

Acção esquizlntocida sanguínea do arteméter (A.) e do benflumetol administrados por via oral a ratinhos infectados com a estirpe P. berghei H num “teste em 4 dias” segundo Peters (média de três experiências) | Medicamento e dose Dose do primeiro componente (mg/kg/dia? J

\| (mg/kg/dia)	ED._„ 50	^ED90 1 »
\| Benflumetol <B)	1,30	I 2,70 \|
\| + A 0,25	0,34	1,84 \|
\| + A 0,50	0,73	1,57 {
\| + A 1,00	0,51	1,16 \|
J + A 2,00	0,16	0,57 j
I + A 4,00 1	0,06	0,29 \|
i \| Arteméter (A)	2,00	1 5,30 \|
\| + B 0,37	1,49	4,46 \|
{ + B 0,50	0,37	2,67 \|
\| + B 0,75	0,93	3,44 \|
\| + B 1,00	0,37	1,21 \|
\| + B 1,50 »	0,25	0,83 \|
Todos os pontos	representando ΕΒ^θ e	ΕΒθθ dos componen-
tes A e B presentes na	combinação inferiores	à adição indicam

sinergia entre os componentes.

Exempio 3

Determinou-se a taxa de mortalidade dos protozoários in vivo. Quando a concentração de protozoários no sangue de rati nhos atingiu um valor elevado, administrou-se intragastrioamente uma dose múltipla equivalente, isto é, 20χΕΡ^θ. A taxa de diminuição dos protozoários no sangue foi observada ininterruptamente apôs a administração. O período necessário para que se observasse uma diminuição de 90% foi de 49,7 horas para a combinação e de 64,3 horas para o benflumetol isolado. O arteméter isolado não conseguiu matar mais de 90% dos protozoários antes de o seu número ter voltado a aumentar,

Exemplo 4; Determinação clínica da proporção óptima entre doses de arteméter e benflumetol na combinação

Com base nos resultados obtidos em experiências com animais sobre as doses clínicas eficazes de arteméter e benflume toi isodados, calculou-se estar a proporção óptima entre doses na combinação compreendida entre 1:4 e 1:6, Por exemplo quando se escolhe 1:6, as doses de arteméter e benflumetol referentes a um comprimido são 20 mg e 120 mg, respectivamente. Dois grupos de pacientes a quem foi administrada a combinação nas proporções 1:5 e 1:6, respectivamente, foram submetidos a testes comparativos paralelos. Em ambos os grupos adoptou-se o esquema de tratamento “3 dias e 4 doses**, isto é, administraram-se 4 comprimidos na primeira vez e depois 4 comprimidos em cada uma das três vezes restantes, a intervalos de 8, 24 e 48 horas, o que totalizou 16 comprimidos para cada adulto. Seleccionaram-se 40 casos de malária perniciosa e dividiram-se aleatoriamente pelos dois grupos. Determinaram-se os seguintes parâmetros nestes dois grupos apõs a administração: 1) taxa de diminuição dos protozoários passadas 24 horas; 2> tempo médio decorrido até ao desaparecimento dos protozoários? 3) tempo médio decorrido até à diminuição da febre; 4> taxa de cura após 28 dias»

Os resultados indicaram que, 24 horas após a administra ção, as taxas de diminuição dos protozoários nestes dois grupos eram 96,3% e 94,2%, os tempos decorridos até ao desaparecimento dos protozoários foram 34,8 horas e 36,0 horas e os tempos médios decoridos até à diminuição da febre foram 23,2 horas e 22,4 horas, respectivamente, Contudo, a taxa de recrudescência no 282 dia no grupo 1:5 era 20% enquanto que a mesma taxa no grupo 1:6 era 0% (isto é, todos os pacientes deste grupo estavam curados). Estes resultados indicam que a proporção Óptima de arteméter e benflumetol na combinação para o tratamento da malária humana é 1:6.

Exemplo 5; Avaliação toxicolõgica da combinação arteméter-benflumetol

Nestas experiências utilizou-se a combinação de arteméter e benflumetol na proporção 1:6. A dose letal necessária para que a mortalidade seja 50% (LD^) foi determinada em experiências de toxicidade aguda sendo o seu valor 4555 mg/kg no caso da administração por via oral. Com base em critérios de escalonamen to da toxicidade química, esta dosagem complexa apresenta um baixo nível de toxicidade. Eealizaram-se experiências de toxicidade durante 14 dias com ratos e cães bigle divididos em grupos de dosagem alta, média e baixa. Administraram-se os medicamentos por via oral, uma vez por dia durante 14 dias sucessivos. Observaram-se o apetite e o peso corporal, determinaram-se parâmetros hematológicos e biológicos e efectaurara-se exames patológicos a vísceras principais e a orgãos alvo dos medicamentos. Os resultados revelaram que a dose de segurança básica em ratos era equivalente a 40 a 50 vezes a dose administrada a seres humanos. Apesar de se observarem algumas modificações anormais em orgãos alvo (fígado e rins) nos grupos de dosagem elevada, a recuperação do estado normal por parte destes orgãos verificou-se no 282 dia, após administração da última dose. Estes resultados indicam que a toxicidade da combinação sinérgica é baixa e que o intervalo de segurança é amplo e isento de reacções tóxicas i rr e vers í ve i s.

Exemplo 6: Determinação do efeito terapêutico dos componentes individuais relativamente ao da combinação sinérgica

Seleccionaram-se dois grupos de pacientes, sendo a administração efectuada por via oral e aplicando-se o esquema de tratamento 3 dias e 4 doses. Cada grupo era constituído por 20 pacientes com malária perniciosa, O efeito terapêutico da combinação foi comparado separadamente com os efeitos terapêuticos do benflumetol e do arteméter isolados, âs doses de ambos os medicamentos administrados isoladamente eram iguais às contidas na dosagem complexa. Os parâmetros determinados foramt Da taxa de diminuição dos protozoários 24 horas após a administração; 2> tempo médio decorrido até ao desaparecimento dos protozoários; 3) tempo médio decorrido até à diminuição da febre; 4) taxa de cura no 282 dia,

As taxas de diminuição dos protozoários 24 horas após a administração eram 97%, 95,1% e 74,5% para a combinação, o arteméter isolado e o benflumetol isolado, respectivamente. Os tempos decorridos até ao desaparecimento dos protozoários foram

35.6 horas, 38,7 horas e 68,4 horas, respectivamente. Os tempos médios decorridos até à diminuição da febre foram 23,8 horas,

19.7 horas e 40 horas e as taxas de cura no 282 dia eram 95%, 45% e 65%, respectivamente, Este esquema terapêutico experimental indica claramente a superioridade da combinação sobre os medicamentos individuais que a constituem no que diz respeito ao efeito terapêutico.

Exemplo 7: Testes clínicos adicionais da combinação arteméter-ben flumetol

a) Tratou-se uma totalidade de 400 pacientes com malária perniciosa pelo esquema de tratamento ”3 dias e 4 doses”, sendo a administração efectuada por via oral► Os principais parâmetros observados foram: 1) tempo médio decorrido até ao desaparecimento dos protozoários (resultados; 23,2-41,0); 2) tempo médio decorrido até à diminuição da febre <20,4-25,7)j 3> taxa de cura no 232 dia (média: 96,3%),

b) â composição farmacêutica combinada foi também administrada no mesmo esquema de tratamento ”3 dias e 4 doses”, isto é, 4 comprimidos na primeira vez e depois, apõs 8, 24 e 48 horas, 4 comprimidos, num total de 16 comprimidos para adultos, Trataram-se com a combinação 48 pacientes com malária vivax, Os parâmetros observados foram; 1) tempo médio decorrido até ao desaparecimento dos protozoários (resultados; 22,8+9,5 horas); 2) tempo médio decorrido ate â diminuição da febre <13,5+6,9 horas);

3) taxa de cura no 282 dia <91,67%). Estes resultados demonstram um efeito terapêutico notável da combinação contra a malária vivax.

Exemplo 8: Preparação de comprimidos

benflumetol	120 mg
arteméter	20 mg
amido de milho	100 mg
dextrina	40 mg
Tween <marca registada) - 80	0,6 mg
pasta de amido de milho a 15%	q, b.
estearato de magnésio	3 mg

Fazem-se passar cristais de arteméter através de um crivo de malhas de dimensão 100. Fazem-se passar cristais de benflumetol através de um crivo de malhas de dimensão 60 e misturam-se com o arteméter, o amido e a dextrina. Faz-se passar esta mistura 3 vezes consecutivas através de um crivo da malhas de dimensão 40. Adiciona-se Tween (mares. registada) - 30 à pasta de amido e mistura-se cora a formulação precedente. Esta mistura é granulada mediante granulação por via húmida, forçada através de um crivo de malhas de dimensão 40 e secada sob pressão reduzida a uma temperatura compreendida entre 50°C e 60°C. Adiciona-se o estearato de magnésio e comprime-se o granulado de modo a obter-se comprimidos.

Claims

REIVINDICAÇÕES

13 - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica adequada a uma acção sinérgica dos seus componentes activos, caracterisado por se combinar uma quantidade sinergicamente eficas de um composto da fórmula í

CH(OH)CH₂NBu₂ (I), com uma quantidade sinergicamente eficas de to da fórmula <II>:

pelo menos um corapos- em que Re R^, era conjunto, representam oxigénio, ou um dos radicais R ou R^ representa individualmente hidroxi, alcoxi com 1 a 6 átomos de C, alceniloxi com 1 a S átomos de C, alcanoiloxi com 1 a 5 átomos de C, carboxi(alcanoiloxi com 1 a © átomos de C>, ciclo-hexanocarboniloxi, bensoiloxi ou naftoiloxi e o outro radical representa hidrogénio, ou de ura seu sal farmaceuticamente

24 aceitável, e se formular esta combinação de componentes activos sob a adição facultativa de aditivos farmaeeuticamente aceitáveis de modo a obter-se uma forma de dosagem adequada,

23 - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se combinar uma quantidade sinergicamente eficaz de benflumetol (I) com uma quantidade sinergicamente eficaz de pelo menos um composto seleccionado do grupo constituído por artemisinina, di-hidroartemisinina, arte-éter, arteméter e artesunato abrangido pela fórmula (ΣΣ).

33 - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se combinar uma quantidade eficaz de benflumetol <I) com uma quantidade sinergicamente eficaz de arteméter <II>,

43 - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica adequada â aoção sinérgica dos seus componentes activos contra a malária, caracterizado por se combinar uma quantidade sinergicamente eficaz de benflumetol (!) com uma quantidade sinergicamente eficaz de arteméter <II> e se formular esta combinação de componentes activos sob a adição facultativa de aditivos farmaeeuticamente aceitáveis de modo a obter-se uma forma de dosagem adequada,

53 - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se combinar o benflumetol com um composto da fórmula <II> numa proporção ponderai de um a dez do primeiro para um do segundo,

- 25 §a - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se combinar o benflumetol oom um composto da fórmula <II> numa proporção ponderai de três a sete do primeiro para um do segundo.

- Processo para a preparação de uma composição farmacêutica de acordo com as reivindicações 5 ou 6, caracterizado por se combinar o benflumetol com o arteméter <II> numa proporção ponderai de cinco a seis do primeiro para um do segundo .

ga - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por se combinar o benflumetol <I) com o arteméter <II> numa proporção ponderai de cinco a seis do primeiro para um do segundo.

ça - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se formular a combinação de componentes activos sob a adição de aditivos sólidos de modo a obter-se comprimidos.