CN113599382B - 喹啉类衍生物在制备治疗糖尿病及其并发症药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及喹啉类衍生物在制备治疗糖尿病及其并发症药物中的应用。本发明提供了喹啉类衍生物，具体包括磷酸伯氨喹、奎宁和喹吖因二盐酸盐等临床常用抗疟或抗病原虫药物在治疗糖尿病中的新用途，属于老药新用，可加速进行临床试验；且所述的喹啉类衍生物可干扰DNA的合成，抵抗病毒造成的免疫细胞死亡，维持免疫力，同时又能够有效的降低血糖，改善肾功能，降低心脑血管疾病指标如甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇等，其疗效是现有临床用药二甲双胍的200倍左右，有望治愈2型糖尿病，让患者不再终身服药，具有广阔的应用前景。

Description

喹啉类衍生物在制备治疗糖尿病及其并发症药物中的应用
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及喹啉类衍生物在制备治疗糖尿病及其并发症药物中的应用。
背景技术
糖尿病是一种以高血糖为特征的代谢疾病由胰岛素分泌缺陷或其生物作用受损引起。根据国际糖尿病联盟(IDF)公布的最新全球糖尿病地图显示截至2017年底全球糖尿病患者人数达到4.25亿，预计到2045年，全球糖尿病患者可达到6.29亿，全球糖尿病患者呈现出持续上升趋势。糖尿病可根据患者发病年龄、发病症状及治疗药物分为1型糖尿病及2型糖尿病两类。1型糖尿病为胰岛素依赖型糖尿病，自身免疫反应损伤胰岛B细胞，胰岛素分泌绝对不足，多发于儿童及青少年，必须用外源性胰岛素治疗；2型糖尿病为非胰岛素依赖型糖尿病，胰岛B细胞功能缺陷，胰岛素分泌相对缺乏和胰岛素抵抗，多见于成年肥胖者，经饮食控制或口服降糖药物后可控制。持续高血糖与长期代谢紊乱等可导致全身组织器官的损害，产生一系列复杂的并发症，如糖尿病肾病、心血管疾病(动脉粥样硬化等)、视网膜病变、妊娠期糖尿病等，严重危害人类健康。
目前临床上治疗2型糖尿病及其并发症方面的非胰岛素类药物主要有双胍类、磺酰脲类、非磺酰脲类促胰岛素分泌药、胰岛素增敏药及α-葡萄糖苷酶抑制剂。降糖药共同的严重副作用为低血糖，α-葡萄糖苷酶抑制剂、双胍类及胰岛素增敏药单独使用一般不会引起低血糖，但与其他药物联用时仍可能发生。除此之外，患者用药期间可能会出现强烈空腹感、恶心、出冷汗、心悸、手脚发抖等不良反应。目前已有的降糖药物对糖尿病并发症的治愈率很低，且大多数患者需要终身服药来控制血糖。
针对现有治疗药物的局限性，本发明提供了一种喹啉类衍生物，具体包括磷酸伯氨喹、奎宁和喹吖因二盐酸盐等为临床常用抗疟或抗病原虫药物在治疗糖尿病中的新用途，所述喹啉类衍生物能够有效降低血糖及并发症的相关指标，其疗效是现有临床用药二甲双胍的200倍左右，有望治愈2型糖尿病，让患者不再终身服药。
发明内容
本发明的目的是针对上述现有技术的不足，提供了一类临床常用抗疟或抗病原虫的喹啉类衍生物在制备预防或治疗糖尿病或其并发症药物中的应用。具体包括以下内容：
第一方面，本发明提供了一种喹啉类衍生物或其药学上可接受的盐，或其互变异构体，或其内消旋体，或其外消旋体，或其对映异构体，或其非对映异构体，或其为活性成分的药物组合物在制备预防或治疗糖尿病或糖尿病并发症药物中的应用，所述喹啉类衍生物的结构式如式(Ⅰ)所示，
Figure BDA0003222545870000021
其中，R1、R2、R3分别选自H、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、羧基、羧酸酯键、酰胺键、C1-6氨基取代酰胺键、氨基、C1-6烷基取代氨基、C1-6烷基取代酰胺键、二乙基戊烷-1，4-二胺键、4-二乙氨基-1-甲基丁胺基、奎宁环、取代奎宁环、腈基、氰基；
或，R3选自H、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、羧基、羧酸酯键、酰胺键、C1-6氨基取代酰胺键、氨基、C1-6烷基取代氨基、C1-6烷基取代酰胺键、二乙基戊烷-1，4-二胺键、4-二乙氨基-1-甲基丁胺基、奎宁环、取代奎宁环、腈基、氰基，R1和R2组成环烷基、环氧烷基、苯环、芳香环；
或，R1选自H、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、羧基、羧酸酯键、酰胺键、C1-6氨基取代酰胺键、氨基、C1-6烷基取代氨基、C1-6烷基取代酰胺键、二乙基戊烷-1，4-二胺键、4-二乙氨基-1-甲基丁胺基、奎宁环、取代奎宁环、腈基、氰基，R2和R3组成环烷基、环氧烷基、苯环、芳香环、恶唑基、取代恶唑基、异恶唑基、取代异恶唑基；
R4、R5选自H、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氨基、酰胺键、C1-6烷基取代氨基、腈基、氰基；
R6选自H、羟基、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氨基、酰胺键、C1-6烷基取代氨基、腈基、氰基；R7选自H、戊二胺键、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氨基、C1-6烷基取代氨基、烷基二氨基；
或，R6和R7组成环烷基、环氧烷基、苯环、芳香环；
所述取代恶唑基或取代异恶唑基的取代基选自苯环、芳香环、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基取代氨基；
所述奎宁环为1，3-键合或1，4-键合；所述取代奎宁环的取代基选自为卤素、乙烯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基取代氨基。
作为优选地，所述卤素包括F、Cl、Br或I，优选为Cl。
作为优选地，所述C1-6烷基为碳原子数为1～6的直链或支链的烷基，具体可以包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等；优选甲基；所述C1-6卤代烷基为取代有1～3个卤素原子的碳原子数1～6的直链或支链的烷基，包括氯甲基、三氟甲基、三氯甲基等。
作为优选地，所述C1-6烷氧基为碳原子数1～6的直链或支链的烷氧基，具体包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基等，优选甲氧基；所述C1-6卤代烷氧基为取代有1～3个卤素原子的碳原子数1～6的直链或支链的烷氧基，具体包括三氟甲氧基、三氯甲氧基等。
优选地，所述喹啉类衍生物包括下表1所述编号为C1至C18的化合物。
表1 C1至C18所示化合物
Figure BDA0003222545870000031
Figure BDA0003222545870000041
优选地，所述喹啉类衍生物为伯氨喹、奎宁、喹吖因；所述伯氨喹、奎宁、喹吖因的结构式分别如下所示：
Figure BDA0003222545870000042
优选地，所述喹啉类衍生物或其药学上可接受的盐为磷酸伯氨喹、喹吖因二盐酸盐。
优选地，所述糖尿病包括1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠期糖尿病。
优选地，所述糖尿病为2型糖尿病。
优选地，所述糖尿病并发症包括糖尿病肾病、糖尿病并发心脑血管疾病、糖尿病神经病变、糖尿病足溃疡、糖尿病视网膜病变、糖尿病牙周炎。
优选地，所述糖尿病并发症为糖尿病肾病。
优选地，所述喹啉类衍生物，或其药学上可接受的盐，或其互变异构体，或其内消旋体，或其外消旋体，或其对映异构体，或其非对映异构体，或其为活性成分的药物组合物加入药学上可接受的载体制成药学上可接受的任一剂型。
优选地，所述剂型包括注射剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂。
优选地，所述剂型为注射剂。
本发明的有益效果是：(1)本发明提供了喹啉类衍生物，具体包括磷酸伯氨喹、奎宁和喹吖因二盐酸盐等临床常用抗疟或抗病原虫药物在治疗糖尿病中的新用途；(2)所述喹啉类衍生物能够有效的降低血糖，改善肾功能，降低心脑血管疾病指标如甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇等，其疗效是现有临床用药二甲双胍的200倍左右；(3)本发明所述的喹啉类衍生物主要用于疟疾的治疗，属于老药新用，可加速进行临床试验；(4)本发明所述的喹啉类衍生物，可干扰DNA的合成，同时抵抗病毒造成的免疫细胞死亡，维持免疫力；同时又能干扰辅酶Ⅱ的还原过程，使辅酶Ⅱ减少，干扰其糖代谢和氧化过程，因此，本发明所述的喹啉类衍生物参与机体糖化氧化过程、抑制细胞死亡、增强肾功能，有望治愈2型糖尿病，让患者不再终身服药。
附图说明
图1磷酸伯氨喹对糖尿病小鼠空腹血糖的影响，其中Model vs.SD，###p<0.001；Model+Primaquine vs.Model，**p<0.01；Model+Metformin，**p<0.01；
图2磷酸伯氨喹对糖尿病小鼠空腹体重的影响；
图3磷酸伯氨喹对糖尿病小鼠的糖耐量测试中的血糖变化结果，其中Modelvs.SD，###p<0.00；Model+Primaquine vs.Model，**p<0.01；Model+Metformin vs.Model，*p<0.05；
图4磷酸伯氨喹对糖尿病小鼠的糖耐量测试中的AUC变化结果，其中Modelvs.SD，###p<0.001；Model+Primaquine vs.Model，**p<0.01；
图5磷酸伯氨喹对糖尿病小鼠的胰岛素抵抗测试中血糖变化结果，其中Modelvs.SD，###p<0.00；Model+Primaquine vs.Model，***p<0.001；Model+Metformin vs.Model，*p<0.05；
图6磷酸伯氨喹对糖尿病小鼠的胰岛素抵抗测试中AUC变化结果，其中，Modelvs.SD，###p<0.001；Model+Primaquine vs.Model，*p<0.05；
图7磷酸伯氨喹对糖尿病小鼠24h尿液中尿蛋白含量的检测结果，其中Modelvs.SD，###p<0.001；
图8磷酸伯氨喹对糖尿病小鼠24h尿液中尿肌酐含量的检测结果，其中Modelvs.SD，###p<0.001；
图9磷酸伯氨喹对糖尿病小鼠24h尿液中尿素氮含量的检测结果，其中Modelvs.SD，###p<0.001；Model+Primaquine vs.Model，*p<0.05；
图10磷酸伯氨喹对糖尿病小鼠血浆中低密度脂蛋白胆固醇含量的检测结果；
图11磷酸伯氨喹对糖尿病小鼠血浆中甘油三酯含量的检测结果，其中Modelvs.SD，###p<0.001；
图12磷酸伯氨喹对糖尿病小鼠血浆中总胆固醇含量的检测结果，其中Modelvs.SD，###p<0.001；
图13奎宁对糖尿病小鼠空腹血糖的影响，其中Model vs.SD，###p<0.001；Model+Primaquine vs.Model，*p<0.05；Model+Metformin vs.Model，**p<0.01；
图14奎宁对糖尿病小鼠空腹体重的影响；
图15喹吖因二盐酸盐对糖尿病小鼠空腹血糖的影响，其中，Model vs.SD，###p<0.001；Model+Primaquine vs.Model，*p<0.05；Model+Metformin vs.Model，***p<0.001；
图16喹吖因二盐酸盐对糖尿病小鼠空腹体重的影响；
其中Model为高脂饲料+STZ联合诱导糖尿病模型组；SD为standard Diet，普通饲料组；HFD为High Fat Diet，高脂饲料组。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明的保护范围进行详细说明，但应当指出的是，本发明的保护范围并不限于以下实施例，同时保护喹啉类衍生物在所有糖尿病及其并发症中的治疗效果，包括不同剂型、剂量、联合用药等。凡本领域技术人员按照本发明的思路在现有技术上通过逻辑分析、推断和实验得出的技术方案，均属于本发明所请求保护的范围。
以下实施例中通过用高脂饲料和链脲菌素(Streptozocin,STZ)联合诱导的2型糖尿病小鼠的血糖、体重、尿蛋白含量、尿肌酐含量、葡萄糖耐受、胰岛素抵抗、低密度脂蛋白胆固醇含量、高密度脂蛋白胆固醇含量、甘油三酯含量、总胆固醇含量等指标的测定，证实了本发明所述的喹啉类衍生物化合物具有治疗2型糖尿病及其并发症(糖尿病肾病、动脉粥样硬化等)的作用，且比临床用药二甲双胍的活性高约200倍。
以下实施例中所述实验动物为：8周龄SPF级C57BL/6N雄性小鼠，体重为18～22g，实验前从未用任何药物，来自中国农业科学院兰州兽医研究所。实验动物于温度为22-26℃，12h/12h的昼夜规律交替的SPF环境中适应性饲养一周，给予动物饮食并自由饮水，然后进行分组实验；
以下实施例中所述链脲菌素(Streptozocin，STZ)，相对分子质量为265.22，外观呈小片状或棱柱体结晶；有吸湿性，溶于水、低碳醇和酮；STZ对小鼠的胰岛β细胞有选择性破坏作用，能诱发小鼠产生糖尿病；所述链脲菌素溶液的配置方法为：①柠檬酸(MW：210.14)2.1g加入双蒸水100mL中配成A液；②柠檬酸钠(MW：294.10)2.94g加入双蒸水100mL中配成B液；③用时将A、B液按一定比例混合配置柠檬酸缓冲液(1：1.32，PH为4.2-4.5)；④链脲菌素注射时用柠檬酸缓冲液以1％的浓度溶解链脲菌素，按空腹体重注射相应的链脲菌素，在30分钟内注射完毕；STZ易失活，快速称取后用干燥铝箔(或锡箔)纸避光保存待用。
以下实施例中所述磷酸伯安喹(Primaquine phosphate，PRQ，HPLC≥98％)，相对分子质量为455.34；外观呈橙色粉末，易溶于水；所述磷酸伯安喹做治疗组1，给药方式为腹腔注射，剂量为1mg/kg/d；所述奎宁(Quinine，HPLC≥97％)，相对分子质量为324.417；外观呈白色粉末，难溶于水，易溶于有机溶剂；所述奎宁做治疗组2，给药方式为灌胃，剂量为1mg/kg/d；所述喹吖因二盐酸盐(Quinacrine Dihydrochloride，QD，HPLC≥98％)；外观呈黄色粉末，易溶于水；所述喹吖因二盐酸盐做治疗组3，给药方式为腹腔注射，剂量为1mg/kg/d；所述盐酸二甲双胍(Metformin Hydrochloride)，相对分子质量为165.6246，外观呈白色结晶性粉末；无臭。在水中易溶，在甲醇中溶解，在乙醇中微溶，在氯仿或乙醚中不溶；所述盐酸二甲双胍做阳性对照组，给药方式为灌胃，剂量为200mg/kg/d。
以下实施例中所述试剂、试剂盒、仪器如下表1所示：
表1实验试剂及试剂盒
Figure BDA0003222545870000071
Figure BDA0003222545870000081
以下实施例中所述名称及缩写对应如下表2所示：
表2名称及缩写
Figure BDA0003222545870000082
实施例1磷酸伯氨喹对糖尿病的影响
1.C57BL/6N小鼠糖尿病模型建立以及分组
1.1模型的建立
将70只C57BL/6N小鼠随机分成三组，即普通饲料组(20只)、高脂饲料组(20只)、高脂饲料+STZ组(30只)。
普通饲料组小鼠：普通饲料喂养三周后，连续注射5天等体积柠檬酸缓冲溶液，再继续用普通饲料喂养直至造模结束；
高脂饲料组小鼠：高脂饲料喂养三周后，连续注射5天等体积柠檬酸缓冲溶液，再继续用高脂饲料喂养直至造模结束；
高脂饲料+STZ组小鼠：高脂饲料喂养三周后，按45mg/kg的剂量腹腔注射STZ溶液(注射STZ之前禁食不禁水12h，按照同一时间段9:00am-10:00am进行注射，注射完STZ后再禁食2h后可喂食高脂饲料)，每日一次，连续注射五天，并保证新配制的STZ溶液30min内注射完毕，以防STZ失效。小鼠注射完STZ溶液(5天)后需每周监测小鼠体重和血糖变化，并继续用高脂饲料喂养两周，再用普通饲料喂养一周，若血糖基本保持不变(血糖≥15.0mmol/L)，则可认为2型糖尿病模型稳定，造模成功。实验期间小鼠被给予充足的食物和水。
1.2分组
当高脂饲料+STZ组小鼠的空腹血糖(禁食不禁水12h，7:30pm-9:00pm测血糖)高于15mmol/L时可视为2型糖尿病造模成功。实验正式开始后，所有小鼠均用普通饲料喂养。其中高脂饲料+STZ组小鼠模型小鼠分为三组(模型组、模型+盐酸二甲双胍组和模型+磷酸伯氨喹组)，普通饲料组小鼠分为两组(普通饲料组、普通饲料+磷酸伯氨喹组)，高脂饲料组小鼠分为两组(高脂饲料组、高脂饲料+磷酸伯氨喹组)，共7组，每组9只，具体如下：
a.模型组(Model)：每日注射等体积的生理盐水，为阴性对照组；
b.模型+盐酸二甲双胍组(Model+Metformin)：按200mg/kg/d剂量灌胃，为阳性对照组；
c.模型+磷酸伯氨喹组(Model+Primaquine)：按1.0mg/kg/d剂量腹腔注射，为药物治疗组；
d.普通饲料组(SD)：每日注射等体积的生理盐水；
e.普通饲料+磷酸伯氨喹组(SD+Primaquine)：按1mg/kg/d剂量腹腔注射；
f.高脂饲料组(HFD)：每日注射等体积的生理盐水；
g.高脂饲料+磷酸伯氨喹组(HFD+Primaquine)：按1.2mg/kg/d剂量腹腔注射；
所有组小鼠共给药12周，给药期间，每日监测小鼠生长状况(包括皮毛色泽、运动能力等)，每周测一次血糖和体重。
2.检测指标
2.1体重及空腹血糖(Fasting Blood Glucose，FBG)监测
给药第0周开始，每周禁食不禁水12h后，同一时间段(7:30pm-9:00pm)测空腹血糖，剪尾适量取血，用血糖仪测定血糖含量，读取记录血糖值；每周测量血糖前需用电子天平称重。
2.2 24h尿量、尿蛋白、尿肌酐及尿素氮的检测
给药第10周末，测定小鼠的24h尿量、尿蛋白、尿肌酐及尿素氮含量。按照相应测定试剂盒说明进行测定。
2.3腹腔注射糖耐量实验(Intraperitoneal Glucose Tolerance Test，IPGTT)及胰岛素耐量实验(Intraperitoneal Insulin Tolerance Test，IPITT)
给药第11周末，进行胰岛素耐量实验，各组小鼠禁食不禁水6小时后，用血糖仪测定血糖含量作为0min(BG0)时血糖值，然后腹腔注射0.3U/kg胰岛素，分别测定注射后15、30、60和120min(BG15、BG30、BG60和BG120)时的血糖值，用Graphpad prism 8软件绘制IPITT曲线，并计算采血周期0-120min总的曲线下面积。
给药第11周末，进行糖耐量实验，各组小鼠禁食不禁水12h，次日用血糖仪测定血糖含量为0min时血糖值，腹腔注射1g/kg葡萄糖，然后分别测定记录注射后15、30、60和120min时的血糖值，用Graphpad prism 8软件绘制IPGTT曲线，并计算采血周期0-120min总的曲线下面积。
2.4 TC、TG、HDL含量测定
冰上解冻分装冻存的血浆，参照试剂盒说明，测定血清中总胆固醇(TotalCholesterol，TC)、甘油三酯(Triglyceride，TG)、低密度脂蛋白胆固醇(Low DensityLipoprotein Cholesterol，LDL-C)的含量。
3.数据处理
实验数据采用SPSS23.0软件进行统计学分析，数据以(x±s)表示，组间比较采用单因素方差分析(One-way ANOVA)和LSD-t法进行两两比较。p<0.05认为具有统计学意义。
4.实验结果
磷酸伯氨喹对糖尿病小鼠空腹血糖的影响结果如图1所示，Model vs.SD，###p<0.001，表明2型糖尿病小鼠造模成功，且Model组小鼠空腹血糖持续12周维持在20mmol/L左右；Model+Primaquine组与Model组相比血糖明显降低，给药第1周至第4周血糖持续降低且*’p<0.01，第5周和第6周小鼠血糖略有升高，自第7周至第12周，Model+Primaquine组小鼠血糖继续呈下降趋势，且低于阳性对照药物二甲双胍组，说明本发明所述磷酸伯氨喹降血糖的活性比二甲双胍高约200倍；SD、SD+Primaquine、HFD、HFD+Primaquine组小鼠空腹血糖基本维持在4-6mmol/L(正常范围)不变，说明本发明所述的磷酸伯氨喹不影响正常血糖。
磷酸伯氨喹对糖尿病小鼠空腹体重的影响结果如图2所示，磷酸伯氨喹对小鼠的空腹体重无明显作用，且由图可知糖尿病组小鼠的体重明显低于正常组小鼠。
磷酸伯氨喹对糖尿病小鼠的糖耐量测试结果图3和图4所示，腹腔注射葡萄糖后，Model+Primaquine组小鼠在15min、30min、60min及120min时的血糖值明显低于Model组和Model+Metformin组且有显著性差异，糖耐量测试的曲线下面积AUC，Model+Primaquinevs.Model，**p<0.01；SD、SD+Primaquine、HFD、HFD+Primaquine组小鼠血糖30min时有略微升高后迅速恢复到正常值。说明本发明所述的磷酸伯氨喹能够提高糖尿病小鼠对葡萄糖的代谢能力，治疗效果优于临床阳性药物二甲双胍。
磷酸伯氨喹对糖尿病小鼠的胰岛素抵抗测试结果如图5和图6所示，腹腔注射胰岛素后，Model+Primaquine组小鼠在15min、30min、60min及120min时的血糖值明显低于Model组和Model+Metformin组，糖耐量测试的曲线下面积AUC，Model+Primaquine vs.Model，*p<0.05；SD、SD+Primaquine、HFD、HFD+Primaquine组小鼠血糖60min时降至最低后迅速恢复到正常值。说明本发明所述的磷酸伯氨喹能够提高糖尿病小鼠对胰岛素的敏感能力，能够增强胰岛细胞功能，降低其对胰岛素的抵抗，治疗效果优于临床阳性药物二甲双胍。
磷酸伯氨喹对糖尿病小鼠24h尿液中尿蛋白含量检测结果如图7所示，SD、SD+Primaquine、HFD、HFD+Primaquine组小鼠的尿蛋白含量约0.25mg/24hours，Modelvs.SD，###p<0.001，说明糖尿病小鼠的肾功能减退即对尿蛋白的重吸收作用减弱；Model+Primaquine组小鼠的尿蛋白含量与Model组相比略微下降，说明，本发明所述的磷酸伯氨喹能够提高肾脏对尿蛋白的重吸收作用，改善肾功能，其效果优于二甲双胍。
磷酸伯氨喹对糖尿病小鼠24h尿液中尿肌酐含量的检测结果如8所示，SD、SD+Primaquine、HFD、HFD+Primaquine组小鼠的尿肌酐含量约0.7μmol/24hours，Modelvs.SD，###p<0.001，证明糖尿病小鼠对尿肌酐的过滤作用降低，即肾功能减退；Model+Primaquine组小鼠的尿肌酐含量与Model组相比呈下降趋势，说明，本发明所述的磷酸伯氨喹能够提高肾脏对尿肌酐的过滤作用，改善肾功能，其效果优于二甲双胍。
磷酸伯氨喹对糖尿病小鼠24h尿液中尿素氮含量的检测结果如图9所示，SD、SD+Primaquine、HFD、HFD+Primaquine组小鼠的尿素氮含量约0.1mmol/24hours，Modelvs.SD，###p<0.001，说明糖尿病小鼠对尿素氮的过滤作用降低，即肾功能减退；Model+Primaquine组小鼠的尿肌酐含量与Model组相比明显降低，*p<0.05，说明本发明所述的磷酸伯氨喹能够提高肾脏对尿素氮的过滤作用，改善肾功能，其效果优于二甲双胍。
综合图7-9可知，本发明所述的磷酸伯氨喹具有明显改善肾功能的作用，可降糖尿病鼠的尿蛋白、尿肌酐及尿素氮含量，在降低血糖的同时保护肾脏，其治疗效果明显优于二甲双胍。
磷酸伯氨喹对糖尿病小鼠血浆中低密度脂蛋白胆固醇含量的检测结果如图10所示，Model组小鼠的低密度脂蛋白胆固醇含量与SD、SD+Primaquine、HFD、HFD+Primaquine组相比呈升高趋势，Model+Primaquine组、Model+Metformin组小鼠的低密度脂蛋白胆固醇含量相比Model组明显降低，基本趋于正常值，说明本发明所述的磷酸伯氨喹对糖尿病引起的心血管疾病具有保护作用。
磷酸伯氨喹对糖尿病小鼠血浆中甘油三酯含量的检测结果如图11所示，SD、SD+Primaquine、HFD、HFD+Primaquine组小鼠的甘油三酯含量约0.8mmol/L，Model vs.SD，###p<0.001，说明糖尿病可造成小鼠体内甘油三酯含量升高；Model+Primaquine组小鼠甘油三酯含量相比Model组有下降趋势。
磷酸伯氨喹对糖尿病小鼠血浆中总胆固醇含量的检测结果如图12所示，SD、SD+Primaquine、HFD、HFD+Primaquine组小鼠的甘油三酯含量约2mmol/L，Model vs.SD，###p<0.001，说明糖尿病可造成小鼠体内总胆固醇含量升高；Model+Primaquine组小鼠总胆固醇含量相比Model组有略微下降趋势。
综合图10-12可知，本发明所述的磷酸伯氨喹对糖尿病引起的心血管并发症具有显著的治疗效果。
实施例2奎宁对糖尿病小鼠的影响
1.C57BL/6N小鼠糖尿病模型建立以及分组
1.1模型的建立
将30只小鼠随机分成两组：普通饲料组(6只)、高脂饲料+STZ组(24只)；其他操作同实施例1。
1.2分组
当高脂饲料+STZ组小鼠的空腹血糖(禁食不禁水12h，7:30pm-9:00pm测血糖)高于15mmol/L时可视为2型糖尿病造模成功。实验正式开始后，所有小鼠均用普通饲料喂养。其中高脂饲料+STZ组小鼠模型小鼠分为三组(模型组、模型+盐酸二甲双胍组和模型+奎宁组)，普通饲料组小鼠分为一组(普通饲料组)，共4组，每组6只，具体如下：
a.模型组(Model)：每日注射等体积的生理盐水，为阴性对照组；
b.模型+盐酸二甲双胍组(Model+Metformin)：按200mg/kg/d剂量灌胃；为阳性对照组；
c.模型+奎宁组(Model+Quinine)：按1mg/kg/d剂量灌胃；药物治疗组；
d.普通饲料组：每日注射等体积的生理盐水；
所有组小鼠共给药3周，给药期间，每日监测小鼠生长状况(包括皮毛色泽、运动能力等)，每周测一次血糖和体重。
2.检测指标
2.1体重及空腹血糖(Fasting Blood Glucose，FBG)监测
给药第0周开始，每周禁食不禁水12h后，同一时间段(7:30pm-9:00pm)测空腹血糖，剪尾适量取血，用血糖仪测定血糖含量，读取记录血糖值；每周测量血糖前需用电子天平称重。
3.实验结果
奎宁对糖尿病小鼠空腹血糖的检测结果如图13所示，Model组小鼠空腹血糖持续3周稳定在17mmol/L，SD组小鼠空腹血糖稳定在6mmol/L，Model vs.SD，###p<0.001，说明糖尿病模型造模成功，Model+Quinine组小鼠空腹血糖在连续三周的治疗期间持续下降，且Model+Quinine vs.Model，*p<0.05，说明本发明所述的奎宁对糖尿病小鼠显著的治疗效果，降血糖的活性比二甲双胍高200倍左右。
奎宁对糖尿病小鼠空腹体重的检测结果如图14所示，SD组小鼠体重持续增长，Model组小鼠体重呈下降趋势，Model+Quinine组小鼠体重基本保持不变，说明本发明所述的奎宁在降血糖的同时能改善小鼠的健康状态。
实施例3喹吖因对糖尿病小鼠的影响
1.C57BL/6N小鼠糖尿病模型建立以及分组
1.1模型的建立
将30只小鼠随机分成两组：普通饲料组(6只)、高脂饲料+STZ组(24只)；其他操作同实施例1。
1.2分组
当高脂饲料+STZ组小鼠的空腹血糖(禁食不禁水12h，7:30pm-9:00pm测血糖)高于15mmol/L时可视为2型糖尿病造模成功。实验正式开始后，所有小鼠均用普通饲料喂养。其中高脂饲料+STZ组小鼠模型小鼠分为三组(模型组、模型+盐酸二甲双胍组和模型+喹吖因二盐酸盐组)，普通饲料组小鼠分为一组(普通饲料组)，共4组，每组9只，具体如下：
a.模型组(Model)：每日注射等体积的生理盐水，为阴性对照组；
b.模型+盐酸二甲双胍组(Model+Metformin)：按200mg/kg/d剂量灌胃；为阳性对照组；
c.模型+喹吖因二盐酸盐组(Model+Quinacrine)：按1mg/kg/d剂量灌胃；药物治疗组；
d.普通饲料组：每日注射等体积的生理盐水；
所有组小鼠共给药3周，给药期间，每日监测小鼠生长状况(包括皮毛色泽、运动能力等)，每周测一次血糖和体重。
2.检测指标
2.1体重及空腹血糖(Fasting Blood Glucose，FBG)监测
给药第0周开始，每周禁食不禁水12h后，同一时间段(7:30pm-9:00pm)测空腹血糖，剪尾适量取血，用血糖仪测定血糖含量，读取记录血糖值；每周测量血糖前需用电子天平称重。
3.实验结果
喹吖因二盐酸盐对糖尿病小鼠空腹血糖的检测结果如图15所示，喹吖因二盐酸盐对糖尿病小鼠空腹血糖的影响，Model组小鼠空腹血糖连续三周维持在18-20mmol/L，SD组小鼠空腹血糖基本维持在6.0mmol/L，Model vs.SD，###p<0.001，说明糖尿病小鼠造模成功；Model+Quinacrine组小鼠血糖在三周治疗期间呈持续下降趋势，且在第三周相比Model组有显著性差异，Model+Quinacrine vs.Model，*p<0.05，说明本发明所述的喹吖因二盐酸盐能够显著降低糖尿病小鼠的血糖，其降血糖的活性比二甲双胍高200倍左右，对糖尿病具有显著的治疗效果。
喹吖因二盐酸盐对糖尿病小鼠空腹体重的检测结果如图16所示，SD组小鼠体重持续增长，Model组小鼠体重呈下降趋势，Model+Quinine组小鼠体重基本保持不变，说明本发明所述的喹吖因二盐酸盐在降血糖的同时能改善小鼠的健康状态。
本发明的保护范围不限于实施例，同时保护磷酸伯安喹、奎宁、喹吖因二盐酸盐在内的一类小分子化合物在所有糖尿病及并发症中的治疗效果，包括不同剂型、剂量、联合用药等。凡技术人员按照本发明的思路在现有技术上通过逻辑分析、推断和实验得出的技术方案，均属于权利要求书中的保护范围。

Claims (5)

1.喹啉类衍生物或其药学上可接受的盐或其为活性成分的药物组合物在制备预防或治疗糖尿病药物中的应用，所述喹啉类衍生物为伯氨喹、喹吖因。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述喹啉类衍生物药学上可接受的盐为磷酸伯氨喹、喹吖因二盐酸盐。
3.如权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述糖尿病为2型糖尿病。
4.如权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述喹啉类衍生物或其药学上可接受的盐，或其为活性成分的药物组合物加入药学上可接受的载体制成药学上可接受的任一剂型。
5.如权利要求4所述的应用，其特征在于，所述剂型包括注射剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂。
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