BRPI0610851A2 - associação entre a ferroquina e um derivado de artemisinina, composição farmacêutica, utilização da referida associação e kit - Google Patents
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Abstract
A presente invenção refere-se a uma associação, que compreende a ferroquina, sob a forma de base livre, de sal, de hidrato ou de solvato, e um derivado de artemisinina. A invenção tem também por objeto uma composição farmacêutica, compreendendo a ferroquina, sob a forma de um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, de um hidrato ou de um solvato da ferroquina, e de pelo menos um derivado de artemisinina. A invenção tem também por objeto a utilização dessa associação para o preparo de um medicamento destinado ao tratamento ou à prevenção do paludismo. A invenção tem enfim por objeto um kit para o tratamento ou a prevenção do paludismo.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "ASSOCIA-ÇÃO ENTRE A FERROQUINA E UM DERIVADO DE ARTEMISININA,COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, UTILIZAÇÃO DA REFERIDA ASSOCIAÇÃO E KIT".
A presente invenção refere-se a uma nova associação de princí-pios ativos antipalúdicos, a saber a ferroquina e um derivado de artemisini-na, assim como a uma composição farmacêutica, compreendendo essa as-sociação, útil para o tratamento e/ou a prevenção do paludismo.
O paludismo é uma das primeiras causas infecciosas de mortali-dade no mundo e atinge anualmente mais de 500 milhões de pessoas, den-tre as quais 3 milhões morrem a cada ano. Esse flagelo atinge principalmen-te a África subsaariana, a Ásia do Sudeste e a América Latina.
Quatro tipos de parasitas do gênero Plasmodium (P. falciparum,P.malariae, P. vivax e P. ovale) veiculados pelos mosquitos Anophèles, pro-pagam o paludismo. O plasmodium falciparum, amplamente difundido naÁfrica, é o parasita o mais virulento e é responsável pelas formas mortais dadoença.
A forte recrudescência da doença observada há alguns anos édevida a vários fatores, dentre os quais a resistência de numerosas cepasde Plasmodium falciparum aos medicamentos classicamente utilizados, taiscomo a cloroquina, a mefloquina, a amodiaquina ou ainda a pirimetamina.
Isolada em 1972 da planta Artemisia annua (qinghaosu), utiliza-da há séculos na China, a artemisinina apresenta uma potente atividade an-tipalúdica. Derivados nas propriedades farmacológicas melhoradas, tais co-mo o arteméter, o arteéter e o artesunato são também comercializados.
A artemisinina e seus derivados fazem atualmente parte dosprincípios ativos os mais eficazes contra o Plasmodium falciparum. Todavia,a utilização de artesimina ou de seus derivados em monoterapia poderia serum fator causai de seleção de cepas parasitárias resistentes.
A comunidade científica preconiza atualmente a utilização deassociações de princípios ativos, e em particular de associações da artemi-sina ou de seus derivados com outros princípios ativos antipalúdicos. Essaspoliterapias, denominadas ACT (Artemisinin-based Combination Therapies),são recomendadas a partir de 2002 pela Organização Mundial da Saúde(OMS). Elas oferecem múltiplas vantagens: melhoria da eficácia terapêuticasobre as cepas resistentes, proteção dos dois princípios ativos contra o apa-recimento de resistência, redução da transmissão da doença e da propaga-ção das resistências.
A associação entre o arteméter e a lumefantrina, comercializadasob a denominação Coartem®, foi, por exemplo, proposta, assim como a as-sociação entre o artesunato e a amodiaquina (Arsucam®).
Em acordo com a estratégia baseada na OMS, a pesquisa denovas associações de princípios ativos antipalúdicos deve prosseguir.
Dentre os diferentes princípios ativos antipalúdicos descritos naliteratura, a ferroquina é uma molécula ativa contra as cepas de Plasmodiumfalciparum resistentes à cloroquina. A ferroquina, também denominada ferro-ceno-cloroquina ou ferrocloroquina, corresponde à 7-cloro-4[([2-[(N, N- dime-til- amino) metil] ferrocenil} metil) amino] quinoleína. Trata-se de um derivadode 4-aminoquinoleína acoplado a um núcleo ferroceno. Essa molécula édescrita notadamente na patente EP 0 824 536 e em J. Med. Chem., 1997,40, 3715-3718, Antimicrob. Agents Chemoter,, 1998, 42, 540-544, J. Org.Chem., 1999, 589, 59-65 e J. Organometallic Chem., 2004, 689, 4678-4682.
Quando a associação entre a cloroquina e o artesunato não a-tinge níveis de eficácia satisfatórios (Am. J. Trop. Med. Hyg., 2003, 69(1),19-25 e Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine and Higiene,2003, 97, 429-433) e pode induzir o aparecimento de cepas resistentes, no-tadamente à cloroquina, descobriu-se, de maneira surpreendente, que umaassociação entre a ferroquina e um derivado de artemisinina, em particular oartesunato, o arteméter ou o arteéter, era eficaz para o tratamento e/ou aprevenção do paludismo e notadamente para antecipar e reduzir até mesmoevitar o desenvolvimento de cepas parasitárias aos dois princípios ativos,quando estes são administrados em monoterapia.
A presente invenção tem, portanto, por objeto uma nova associ-ação entre a ferroquina (molécula (I) representada abaixo sob a forma debase livre e na qual Fe representa um núcleo ferroceno) e um derivado deartemisinina.
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Nas associações, de acordo com a invenção, a ferroquina pode seapresentar sob a forma de base livre, mas também sob a forma de sal, de hi-drato ou de solvato (estes sendo definidos como associações ou combinaçõesda ferroquina com, respectivamente, uma ou várias moléculas de água ou desolvente). Utiliza-se vantajosamente a ferroquina sob a forma de base livre.
O derivado de artemisinina presente nas associações, de acordocom a invenção, consiste vantajosamente em artesunato (II) ou o arteméter(III):
<formula>formula see original document page 4</formula>
A invenção tem também por objeto uma composição farmacêuti-ca, compreendendo, como princípios ativos, uma associação entre a ferro-quina (I) e um derivado de artemisinina, vantajosamente o artesunato (II) ouo arteméter (III).
Essa composição farmacêutica contém doses terapeuticamenteeficazes de ferroquina, ou de um sal farmaceuticamente aceitável, de umhidrato ou de um solvato da ferroquina, e de pelo menos um derivado deartemisinina, assim como pelo menos um excipiente farmaceuticamente a-ceitável. Esses excipientes são escolhidos segundo a forma farmacêutica eo modo de administração desejado, dentre os excipientes habituais que sãoconhecidos do Técnico.As formas unitárias de administração apropriadas compreendemas formas por via oral, tais como os comprimidos, as cápsulas moles ou du-ras, os pós, os grânulos e as soluções ou suspensões orais, as formas deadministração sublingual, bucal, intratraqueal, intra-ocular, intranasal, porinalação, as formas de administração tópica, transdérmica, subcutânea, in-tramuscular ou intravenosa, as formas de administração retal e os implantes.Para a aplicação tópica, podem-se utilizar os compostos, de acordo com ainvenção, em cremes, géis, pomadas ou loções.
Vias de administração preferidas são as vias oral, retal e injetável.
Por exemplo, quando se prepara uma composição sólida sob aforma de comprimidos, misturam-se os ingredientes ativos com um ou váriosexcipientes farmacêuticos, tais como a gelatina, o amido, a lactose, o estea-rato de magnésio, o talco, a sílica, a goma arábica, o manitol, a celulose mi-crocristalina, o hidroxipropil - metil celulose, a croscarmelose ou análogos.
Podem-se revestir os comprimidos de sacarose, de um derivado celulósicoou de outras matérias adaptadas ao revestimento. Os comprimidos podemser realizados por diferentes técnicas, tais como a compressão direta, a gra-nulação seca, a granulação úmida ou a fusão a quente.
Pode-se também obter um preparo sob a forma de cápsulas,misturando-se os ingredientes ativos com um diluente e derramando-se amistura obtida em cápsulas moles ou duras.
Para uma administração parenteral, são utilizadas suspensõesaquosas, soluções salinas isotônicas ou soluções estéreis e injetáveis quecontêm agentes de dispersão e/ou umedecedores farmacologicamente com-patíveis, por exemplo o propileno glicol ou o butileno glicol.
Por via oral, as doses diárias em cada um dos dois princípiosativos da associação, de acordo com a invenção, são as seguintes:
- ferroquina: entre 50 e 1600 mg, de preferência entre 200 e1200 mg, de forma ainda preferida entre 400 e 800 mg por pessoa e por dia;
- derivado de artemisinina: entre 1 e 10 mg / kg/ dia, de prefe-rência entre 2 e 6 mg/ kg/ dia, de forma ainda preferida aproximadamente 4mg/ kg/ dia.Pode haver casos particulares em que dosagens mais elevadasou menores são apropriadas; essas dosagens não saem do âmbito da in-venção. Segundo a prática habitual, a dosagem apropriada a cada pacienteé determinada pelo médico, segundo o modo de administração, o peso, e aresposta desse paciente.
A associação, de acordo com a invenção, é destinada a ser ad-ministrada durante 3 dias consecutivos, em uma ou várias ingestões diáriasde cada um dos dois princípios ativos, de preferência uma única ingestãopor dia. Esse tempo de tratamento limitado a 3 dias é particularmente vanta-joso, em comparação com 7 dias preconizados para uma monoterapia pelosderivados de artemisinina, pelo fato de permitir melhor observação do trata-mento pelos pacientes, evitando assim as paradas prematuras do tratamentoque induzem a longo prazo uma resistência do parasita.
A administração de cada um dos dois princípios ativos pode serfeita de forma simultânea, ou bem separada ou aferida no tempo (adminis-tração seqüencial).
Quando a administração é feita de forma simultânea, os doisprincípios ativos podem ser reunidos no meio de uma forma farmacêuticaúnica (combinação fixa), tal como em um comprimido ou uma cápsula adap-tados à administração oral.
Os dois princípios ativos da associação, de acordo com a inven-ção, podem também, quer sua administração seja simultânea ou não, estarpresentes em formas farmacêuticas distintas. Para isso, as associações, deacordo com a invenção, podem se apresentar sob a forma de kit, compreen-dendo, por um lado, a ferroquina ou um sal, hidrato ou solvato da ferroquina,e, por outro lado, pelo menos um derivado de artemisinina, tal como o artesu-nato ou o arteméter, essa ferroquina e esse derivado de artemisinina estandoem compartimentos distintos e sendo destinados a serem administrados deforma simultânea, separada ou aferida no tempo (administração seqüencial).
A título de exemplo, uma forma unitária de administração da fer-roquina sob a forma de comprimido pode compreender os seguintes compo-nentes:Ferroquina 50 mg
Manitol 224 mg
Croscaramelose sódica 6 mg
Amido de milho 15 mg
Hidroxipropil - metil celulose 2 mg
Estearato de magnésio 3 mg
Também a título de exemplo, uma forma unitária de administra-ção de artesunato sob a forma de comprimido pode compreender 50 ou 100mg de artesunato e excipientes usuais, por exemplo lactose, croscaramelo-se, sílica coloidal anidra, celulose microcristalina e estearato de magnésio.
A presente invenção tem também por objeto um método de tra-tamento e/ou de prevenção do paludismo que compreende a administração,em um paciente, de uma dose terapeuticamente eficaz de ferroquina, ou deum sal farmaceuticamente aceitável, de um hidrato ou de um solvato da fer-roquina, e de uma dose terapeuticamente eficaz de pelo menos um derivadode artemisinina, essas doses sendo administradas de forma simultânea oubem seqüencial a esse paciente, conforme descrito anteriormente.
A associação, de acordo com a invenção, constitui o objeto detestes bioquímicos in vivo no rato infectado por um plasmódio de tipo Plas-modium falciparum (cepa Plasmodium vinckei vinckei), permitindo colocarem evidência sua eficácia para o tratamento do paludismo.
Os testes abaixo, feitos com o artesunato, são dados a título deexemplo. Os derivados de artemisinina tendo todos em comum o mesmometabólito (a di-hidroartemisinina) e uma semivida curta, os resultados des-ses testes, obtidos pelo artesunato, são generalizaveis nos outros derivadosde artemisinina, tais como o arteméter ou o arteéter.Medida da atividade in vivo no rato infectado por Plasmodium Vinckei da fer-roquina, do artesunato e da associação dos dois compostos.
1. Descrição do teste in vivo utilizado
Inoculam-se, em ratos fêmeas de tipo "Swiss", com oito sema-nas de idade e um dia, parasitas de tipo Plasmodium vinckei vinckei (Rodha-in, 1952). Os ratos são previamente aclimatados durante duas semanas. Osratos são alimentados e bebem ad limitum.
A cepa Plasmodium vinckei vinckei é mantida por infecção se-manal no rato por 107 eritrócitos parasitados suspensos em um tampão fos-fato salino (0,9 %).
No primeiro dia de tratamento (DO), uma hora após a infecção(107 eritrócitos parasitados suspensos em um tampão fosfato salino (0,9 %)),administram-se no animal, por via oral, conforme o caso, ferroquina, artesu-nato ou uma mistura dos dois princípios ativos. Essa administração é repeti-da nos três dias seguintes (D1 a D3) (Peter, 1987). Quando da administra-ção combinada dos dois produtos, o artesunato é feita primeiro, a ferroquinaé administrada em segundo, 45 minutos depois. No quarto dia, faz-se umesfregaço do sangue retirado ao nível da cauda do rato. Fixa-se a amostrasobre uma placa. Conta-se ao microscópio o número de células sangüíneasparasitadas. A parasitemia é expressa em percentagem de eritrócitos infec-tados presentes na retirada sobre uma amostra de 1000 células. Seis ousete ratos são utilizados por dose.
Os ratos para os quais o esfregaço no D4 não revela nenhumtraço de parasitas serão controlados de novo no 10°, 17°, 24°, 31°, 38°, 45°,52° e 59° dia, a fim de detectar uma possível recrudescência dos parasitas.
Preparo das suspensões de diluições e de administração dos compostos
- Preparo da suspensão de ferroquina(ferroquina oriunda de Sanofi-Synthélabo, lote MY18.0088)
Mistura-se a ferroquina com a metil celulose (0/5 (p/p)) e Poli-sorbato 80 (0/5 (p/p)). O preparo é estável pelo menos 7 dias, na obscurida-de, ao frio (4°C) e 4 horas à temperatura ambiente. A suspensão final de fer-roquina tem uma concentração que varia entre 0,1 e 100 mg/ml.
- Preparo da suspensão de artesunato(artesunato oriundo de Sanofi-Synthelabo, lot 1.04)
Mistura-se o artesunato com a metil celulose (0/5 (p/p)) e Poli- sorbato 80 (0/5 (p/p)). O preparo é estável durante 4 horas, na obscuridade eà temperatura ambiente. A suspensão final de artesunato tem uma concen-tração que varia entre 0,8 e 20 mg/ml.2. Determinação das Ciso e das doses curativas do artesunato e da ferroqui-na administrados separadamenteMétodo de determinação das CUn
A Cl50 é definida como a concentração em mg/kg/dia que inibe aparasitemia sangüínea de 50% ao quarto dia (D4), após infecção (DO) e qua-tro dias de tratamento (DO, D1, D2, D3). O 0% de inibição corresponde àmédia das parasitemias observadas nos ratos infectados não tratados. O100% de inibição corresponde a uma parasitemia muito fraca ou nula, inferi-or a 0,1%. As CI50 são determinadas por interpolação linear da curva doseresposta representada em logaritmo das concentrações.
A CI50 da ferroquina é determinada, após administração de con-centrações compreendidas entre 1 e 10 mg/kg/dia. As concentrações utiliza-das são: 0; 1; 1,47; 2,1; 3,2; 4,6; 6,8 e 10 mg/kg/dia durante 4 dias.
A CI50 do artesunato é determinada após administração de con-centraçoes compreendidas entre 1 e 15 mg/kg/dia. As concentrações utiliza-das são 0; 1; 1,6; 2,5; 3,9; 6,1; 9,5 e 15 mg/kg/dia durante 4 dias.
As CI50 obtidas são apresentadas na tabela I que é apresentadaa seguir:
TABELA I
<table>table see original document page 9</column></row><table>
Para a ferroquina a dose curativa é de 10 mg/kg/dia.
Para o artesunato a dose curativa não foi atingida nesse estudoe é, portanto, superior a 15 mg/kg/dia.
É importante efetuar o estudo de interação com doses não cura-tivas (subótimas) em artesunato e ferroquina, portanto próximas das CI50obtidas com os dois compostos estudados separadamente.
A ferroquina tem uma dose curativa (sobrevida total dos ratostratados) próxima da Ciso- Para o artesunato, o desvio entre a dose curativae a CI50 é mais elevada e pode-se, portanto, utilizar uma dose superior àCI5o- Administrações conjuntas e separadas de 3 mg/kg/dia para a ferroquinae 6 mg/kg/dia para o artesunato, durante 4 dias foram, portanto, considera-das, quando do estudo de associação.
3. Medida da atividade antimalarial da associação ferroquina / artesunatosobre uma cepa de parasita Plasmodium vinckei vinckei in vivo3.1. Determinação da percentagem de parasitemia
Administrações associadas e separadas de 3 mg/kg/dia para aferroquina e 6 mg/kg/dia para o artesunato, durante 4 dias foram realizadassobre ratos infectados, em comparação com um lote que não recebeu trata-mento. A tabela II indica as parasitemias médias (percentagem de eritrócitosinfectados) observadas no quarto dia após a infecção.
TABELAM
<table>table see original document page 10</column></row><table>
Conforme indicado na tabela II, a administração associada daferroquina à dose de 3 mg/kg/dia e artesunato à dose de 6 mg/kg/dia durante4 dias permite reduzir significativamente a parasitemia dos animais infecta-dos em relação à administração separada dos dois produtos.3.2. Determinação da mortalidade dos ratos
Cada dia a partir do dia 5 após a infecção o número de ratosmortos é contado para determinar a percentagem de mortalidade (númerode ratos mortos levado ao número de ratos do lote considerado). A dose cu-rativa é a primeira dose na qual todos os ratos do lote sobrevivem.
A Figura 1 apresenta a percentagem de sobrevida dos animais apartir do quinto dia após a infecção.
Conforme mostra a figura 1, o prazo de sobrevida dos animais émelhorado pela administração associada de doses subótimas em compostos(ferroquina à dose de 3 mg/kg/dia e o artesunato à dose de 6 mg/kg/dia du-rante 4 dias) em relação às administrações separadas (ferroquina à dose de3 mg/kg/dia ou artesunato à dose de 6 mg/kg/dia durante 4 dias).Os resultados obtidos in vivo no rato infectado por P. vinckeivinckei demonstram claramente a ausência de antagonismo entre os doisprincípios ativos e provam que a associação, de acordo com a invenção, doartesunato (ou de um derivado de artemisina em geral) e da ferroquina évantajosa para o tratamento do paludismo.
Claims (14)
1. Associação, caracterizada pelo fato de que compreende comoprincípios ativos a ferroquina, sob a forma de base livre, de sal, de hidrato oude solvato, e um derivado de artemisinina.
2. Associação de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que o derivado de artemisinina consiste no artesunato, no arté-ter ou no arteméter.
3. Associação de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteri-zada pelo fato de que o derivado de artemisinina consiste no artesunato ouno arteméter.
4. Associação de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que a dose diária de ferroquina está compreendida entre 50 e 1600 mg, de preferência entre 200 e 1200 mg e, de preferência, entre 400 e 800 mg, por pessoa e por dia.
5. Associação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 3, caracterizada pelo fato de que a dose diária de derivado de artemisininaestá compreendida entre 1 e 10 mg/kg/dia, de preferência entre 2 e 6mg/kg/dia e, de preferência, aproximadamente 4 mg/kg/dia.
6. Associação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 5, caracterizada pelo fato de que é destinada a ser administrada duranteum período de 2 a 4 dias consecutivos.
7. Associação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 6, caracterizada pelo fato de que cada um dos princípios ativos é destina-do a ser administrado de forma simultânea ou seqüencial.
8. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende doses terapeuticamente eficazes de ferroquina, ou de um salfarmaceuticamente aceitável, de um hidrato ou de um solvato da ferroquina,e de pelo menos um derivado de artemisinina, assim com pelo menos umexcipiente farmaceuticamente aceitável.
9. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 8,caracterizada pelo fato de que o derivado de artemisinina consiste no arte-sunato, no arteéter ou no arteméter.
10. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 8ou 9, caracterizada pelo fato de que o derivado de artemisinina consiste noartesunato ou no arteméter.
11. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma dasreivindicações 8 a 10, caracterizada pelo fato de que é adaptada à adminis-tração oral, retal ou injetável.
12. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma dasreivindicações 8 a 11, caracterizada pelo fato de que é útil para o tratamentoe/ou a prevenção do paludismo.
13. Utilização de uma associação como definida em qualqueruma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que é no preparode um medicamento destinado ao tratamento ou à prevenção do paludismo.
14. Kit para o tratamento ou a prevenção do paludismo, caracte-rizado pelo fato de que compreender, por um lado, a ferroquina ou um sal,hidrato ou solvato da ferroquina, e, por outro lado, pelo menos um derivadode artemisinina, essa ferroquina e esse derivado de artemisinina estando emcompartimentos distintos e sendo destinados a serem administrados de for-ma simultânea ou seqüencial.
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