KR102073961B1

KR102073961B1 - 메트포르민 및 페로센계 화합물을 유효성분으로 함유하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Info

Publication number: KR102073961B1
Application number: KR1020180141754A
Authority: KR
Inventors: 박수현; 김샛별
Original assignee: (주)프론트바이오
Priority date: 2018-11-16
Filing date: 2018-11-16
Publication date: 2020-02-05

Abstract

본 발명은 메트포르민, 및 페로센, 아세틸페로센, 브로모헥실페로센, 페로퀸, 1,1'-다이아세틸페로센 및 다이메틸아미노메틸페로센으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물을 유효성분으로 함유하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로서, 보다 구체적으로는 메트포르민, 및 페로센, 아세틸페로센, 브로모헥실페로센, 페로퀸, 1,1'-다이아세틸페로센 및 다이메틸아미노메틸페로센으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물을 혼합 또는 병용 투여하는 경우 메트포르민, 및 페로센, 아세틸페로센, 브로모헥실페로센, 페로퀸, 1,1'-다이아세틸페로센 및 다이메틸아미노메틸페로센으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물을 각각 단독 투여하였을 때에 비하여 현저히 높은 상승적 항암 활성을 나타내는 것을 확인하였고, 따라서 본 발명에 따른 메트포르민 및, 페로센, 아세틸페로센, 브로모헥실페로센, 페로퀸, 1,1'-다이아세틸페로센 및 다이메틸아미노메틸페로센으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물을 함유하는 약학적 조성물은 암 예방 또는 치료용으로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

메트포르민 및 페로센계 화합물을 유효성분으로 함유하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물{Pharmaceutical composition for preventing or treating cancer comprising metformin, and ferrocene compounds as active ingredients}

본 발명은 메트포르민, 및 페로센, 아세틸페로센, 브로모헥실페로센, 페로퀸, 1,1'-다이아세틸페로센 및 다이메틸아미노메틸페로센으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물을 유효성분으로 함유하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.

암은 신체의 조직 또는 다른 부분에 접하여 퍼져나갈 수 있는 조절되지 않는 세포의 비정상적 성장에 의한 질환으로, 암세포는 암세포가 함께 덩어리화되어 있는 고형종양을 형성하거나 백혈병에서와 같이 분산된 세포로서 존재할 수 있다. 정상세포는 성숙될 때까지 분화하고 이후 필요에 따라서 손상되거나 죽은 세포를 교체하나, 암세포는 끊임없이 분화하여 결국 인근 세포를 밀어내고 다른 부분으로 퍼지게 되어 악성으로 불린다. 악성 종양 세포는 혈류 또는 림프계를 통해 신체의 다른 부분으로 전이되며, 여기에서 증식하고 새로운 종양을 형성한다.

암은 다양한 치료방법이 개발되었음에도 불구하고, 전 세계적으로 여전히 인간의 건강을 심각하게 위협하고 있다. 현재 주요 암 치료법으로는 외과적 수술, 방사선 치료, 호르몬 요법 및, 화학 요법이 있으며, 그 중 화학 요법은 하나 이상의 항암제를 사용하여 암을 직접 치료하거나 증상을 완화시키는 방법이다.

전통적인 화학 요법제는 암세포 분열 및 대사를 방해하거나, 핵산 또는 단백질의 생합성을 억제함으로써, 암 세포에 대한 세포독성을 나타내게 된다. 그러나 이러한 화학 요법제는 항암제에 대하여 암세포가 저항성을 가지게 되는 문제 및 정상 조직에 대해 독성을 나타내는 등 심각한 부작용을 초래하는 문제가 있다. 특히 기존 항암제로 사용되고 있는 물질은 암세포에도 영향을 미치지만 정상세포에도 독성을 미침으로써 다양한 부작용을 초래하고 있는 경우가 많다. 따라서 정상세포에는 독성을 미치지 않고 암세포에만 선택적인 우수한 독성을 나타내며 항암 활성이 우수한 항암 치료제가 필요하다.

종래 화학 요법에 사용되는 화학항암제가 갖는 부작용 및 문제점을 해결하고자 등장한 것 중의 하나로 표적항암제를 들 수 있다. 표적항암제는 암세포에만 발현되는 특정 표적을 공격하기 때문에 종래 화학항암제에 비하여 부작용은 줄이면서 치료효과는 높일 수 있을 것으로 기대되었다. 예컨대 만성골수성백혈병에 특이적으로 발현되는 유전자인 BCR-ABL을 공격하는 이매티닙(글리벡), 상피세포 성장인자 수용체(EGFR) 돌연변이가 있는 폐암 치료에 사용되는 제피티닙, 엘로티닙, 아파티닙, ALK 유전자 변이 폐암치료에 사용되는 크리조티닙, HER2 양성 유방암과 위암에 사용되는 트라스트주맙, CD20 양성 림프종을 치료하는 리툭시맙 등이 대표적인 표적항암제이다. 하지만 표적항암제의 경우 특정 치료표적이 발현되는 경우에만 치료효과가 나타난다는 한계가 있다. 즉 EGFR 억제제는 EGFR 돌연변이가 있는 폐암에만 효과적이고, ALK 유전자가 양성인 폐암에는 효과가 없다. 또한 표적치료제는 일정 시간이 지나면 내성이 발생하게 된다는 문제점이 있다. 표적치료제가 하나의 암세포 증식 신호를 차단해도 암세포가 또 다른 신호 경로를 찾아내 세포증식을 지속하기 때문이다.

이러한 화학항암제 및 표적항암제의 문제점을 해결하고자 하는 것이 면역항암제이다. 면역세포는 비정상적인 세포가 나타나면 공격하는데, 암세포가 이 면역세포를 공격하여 면역세포의 기능을 약화시켜 암세포가 잘 자라는 환경이 만들어진다. 면역항암제는 암세포가 면역세포를 공격하는 경로를 막거나, 면역세포 자체를 더 강하게 만들어 면역세포가 암세포를 죽일 수 있도록 돕는다. 다국적 제약사 MSD의 키트루다(성분명 펨브롤리주맙)는, 암세포가 면역세포를 공격하는 지점을 막는 면역관문억제제이고, 녹십자셀의 면역세포치료제 이뮨셀LC는 간암 치료제이다. 면역치료제는 이제 새로이 시작된 방법으로 아직도 개발단계에 있다.

한편 대사 항암제는 암세포와 정상세포의 대사과정의 차이를 이용하여 암세포가 사용할 수 없는 대사성분에 의해 정상세포는 자라게 하고 암세포의 증식을 억제한다. 암세포의 대사 방식은 변하지 않기 때문에 대사 항암제는 유전자 변이가 생겨도 영향을 덜 받게 되어 기존 암 치료 과정에서 나타나는 약물 내성의 문제도 적다. 2017년 백혈병을 대상으로 한 대사 항암제는 미국에서 사용 승인을 받았고, 2018년에 유방암 등 다른 암에 대해 추가 승인 예정이다.

메트포르민(metformin)은 간에서 당의 생성을 저해하고 말초혈관에서 당사용을 촉진하는 제2형당뇨병 치료제로 아직도 널리 사용되고 있다. 메트포르민은 대사조절의 핵심효소인 AMPK(AMP protein kinase)를 활성화시켜 단백질, 지방 지질, 글리코겐 합성을 저해하고 분해를 촉진하며, mTOR(mammalian target of rapamycin)를 저해하고, 인슐린, IGF1, 렙틴, 아디포넥틴의 생성을 저해한다. AMPK를 활성화함으로써, 암세포의 대사를 저해하고, 세포분열을 저해한다. 또한 AMPK 활성화는 직접 mTOR를 저해하여 단백질합성을 저해함으로써 암세포의 증식을 억제한다. 메트포르민은 혈관형성촉진인자들의 발현을 저해함으로써 암세포의 성장을 억제하는 것으로 보고되어있다. 이러한 항암기전으로 인해 메트포르민은 단독으로 또는 다른 항암제와의 조합으로 여러 종류의 암의 임상시험에 사용이 시도되었으나, 그 치료효과는 다르게 나타났으며, 아직 여러 문제로 항암제로 허가되지는 못한 상태이다.

페로센계 화합물은 페로센(ferrocene) 기본구조에 곁가지(side chain)를 변형시킴으로써 만들어진 화합물로 다양한 구조들이 합성되어 항암효과가 연구되었다. 페로센(ferrocene), 아세틸페로센(acetylferrocene), 다이아세틸페로센(diacetylferrocene), 브로모헥실페로센(bromohexylferrocene), 다이메틸아미노메틸페로센(dimethyl aminomethylferrocene), 페로퀸(ferroquine) 등의 항암효과가 검토되었는데, 그 중에 페로퀸이 항암효과가 있는 것으로 보고되었다. 페로퀸(ferroquine)은 말라리아 치료제로 개발되어 임상시험이 진행되었는데, 2017년에 세포실험과 동물실험에서 전립선암에 항암효과가 있다고 처음으로 보고되었다.

본 발명자들은 항암효과가 있는 탁월한 물질들을 개발하기 위해 연구해온 결과 2형당뇨치료제인 메트포르민(metformin)과 항암효과가 있는 페로센계 화합물 중 일부 화합물의 조합이 항암효과에서 현저한 상승작용을 보인다는 사실을 밝힘으로써 새로운 항암제를 발명하기에 이르렀다.

US 2014-0113930 A1 (2014.4.24.) US 2012-0270851 A1 (2012.10.25.) US 2012-0258945 A1 (2012.10.11.)

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기존 항암제로 사용되고 있는 물질은 암세포에도 영향을 미치지만 정상세포, 예를 들어 빠르게 분열하는 정상세포인 피부, 점막, 혈액세포에도 독성을 미침으로써 탈모, 설사, 백혈구 감소증 등 다양한 부작용을 초래하고 있는 경우가 많다. 또한 많은 암세포에서 BCL-2와 같은 세포자살억제 단백질들(antiapoptotic proteins)의 발현이 증가되어 있거나, BAX와 같은 세포자살 촉진 단백질들(proapoptotic proteins)의 발현이 억제되는 등 정상세포와 달리 세포자살(apoptosis)이 결여되어 있는 경우가 많다. 그리고 암세포에서는 카스페이즈(caspases)의 발현이 낮거나 카스페이즈 유전자의 돌연변이가 나타나기도 한다. 경우에 따라서는 암세포는 미토콘드리아 바깥멤브레인 투과성(mitochondrial outer membrane permeabilization, MOMP)이 저해됨으로써 세포자살이 저해되기도 한다. 많은 암세포에서 이렇게 세포자살이 일어나지 않기 때문에 세포자살을 유발하는 많은 항암제의 치료효과가 나타나지 않는다는 문제점이 있다.

따라서 정상세포에는 독성을 미치지 않고 암세포에만 선택적인 우수한 독성을 나타내면서도 항암 활성이 우수한 항암 치료제가 절실히 요구되고 있다.

본 발명은 암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 혼합 또는 병용제제로서, 메트포르민(metformin) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제 1 성분; 및 페로센(ferrocene), 아세틸페로센(acetylferrocene), 브로모헥실페로센(bromohexylferrocene), 페로퀸(ferroquine), 1,1'-다이아세틸페로센(1,1'-diacetylferrocene) 및 다이메틸아미노메틸페로센(dimethyleaminomethyl-ferrocene)으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제 2 성분을 유효성분으로 함유하는, 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물이 정상세포에는 독성을 나타내지 않고, 암세포에 대해서는 현저히 우수한 항암효과를 나타낸다는 점을 발견하였으며, 상기 제 1 성분 및 제 2 성분을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물을 제공함으로써 상기 과제를 해결하였다.

본 발명의 일 양태에서, 페로센계 화합물은 페로센(ferrocene), 아세틸페로센(acetylferrocene), 브로모헥실페로센(bromohexylferrocene), 페로퀸(ferroquine), 1,1'-다이아세틸페로센(1,1'-diacetylferrocene) 및 다이메틸아미노메틸페로센(dimethyleaminomethyl-ferrocene)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명에서 '페로센계 화합물'은 페로센(ferrocene), 아세틸페로센(acetylferrocene), 브로모헥실페로센(bromohexylferrocene), 페로퀸(ferroquine), 1,1'-다이아세틸페로센(1,1'-diacetylferrocene) 및 다이메틸아미노메틸페로센(dimethyleaminomethyl-ferrocene)으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물을 의미한다.

본 발명의 일 양태에서, 메트포르민(metformin) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 및 페로센(ferrocene), 아세틸페로센(acetylferrocene), 브로모헥실페로센(bromohexylferrocene), 페로퀸(ferroquine), 1,1'-다이아세틸페로센(1,1'-diacetylferrocene) 및 다이메틸아미노메틸페로센(dimethyleaminomethyl-ferrocene)으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은, 1 내지 1000 중량부 : 0.00001 내지 10 중량부의 배합비로 배합될 수 있다.

본 발명의 일 양태에서, 암은 폐암, 유방암, 전립선암, 장암, 췌장암, 위암, 간암, 혈액암, 뼈암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안구 흑색종, 자궁육종, 난소암, 직장암, 항문암, 대장암, 난관암, 자궁암, 자궁내막암, 자궁경부암, 소장암, 내분비암, 갑상선암, 부갑상선암, 신장암, 연조직종양, 요도암, 기관지암, 골수종, 대장암, 결장암, 항문암, 성상세포종, 백혈병, 림프종, 고환암, 육종, 혈관종, 식도암, 안암, 후두암, 경구암, 중피종, 구강암, 직장암, 인후암, 방광암, 두경부암, 난소암, 기저세포암, 편평세포암종, 구강편평세포암종, 대장직장암, 교모세포종, 자궁내막암 및 악성뇌교종으로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있고, 구체적으로는 폐암, 유방암, 전립선암, 장암 또는 췌장암이다.

본 발명의 또 다른 양태에서, 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제제; 및 페로센, 아세틸페로센, 브로모헥실페로센, 페로퀸, 1,1'-다이아세틸페로센 및 다이메틸아미노메틸페로센으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제제를 포함하는, 암 예방 또는 치료용 병용제 키트가 또한 제공된다.

상기 제제는, 정제, 캡슐제, 주사제, 트로키제, 산제, 과립제, 액제, 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제, 좌제, 질정제, 및 환제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 제형으로 제형화될 수 있으나 이로 한정되지 않으며, 필요에 따라 적절한 제형으로 제형화가 가능하다.

본 발명에 따른 메트포르민, 및 페로센, 아세틸페로센, 브로모헥실페로센, 페로퀸, 1,1'-다이아세틸페로센 및 다이메틸아미노메틸페로센으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물은 각각 단독으로 처리하였을 때에는 항암효과가 미약하나, 혼합 또는 병용처리하는 경우 다양한 암종에서 현저히 높은 항암효과가 나타나는바, 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 암 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다. 또한 유효농도에서 정상세포에는 독성을 나타내지 않는바 부작용이 크게 감소되었으면서도 항암 효과는 우수한 항암제를 제공할 수 있다.

도 1은 5 mM 메트포르민(metformin), 0.001-10μM 페로퀸(ferroquine), 메트포르민 + 페로퀸(ferroquine)을 유방암세포인 MCF-7에 24, 48, 72시간 처리하였을 때 성장억제 정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다. 대조군으로 WISH 정상 상피세포 (primary epithelial cell)을 사용하였다.
파란색 그래프: 메트포르민(metformin) 또는 페로퀸(ferroquine) 만을 단독 처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트);
붉은색 그래프: 메트포르민(metformin)과 페로퀸(ferroquine)을 병용 처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도 (퍼센트)
녹색 그래프: 48시간 처리 시의 성장억제 정도
보라색 그래프: 72시간 처리 시의 성장억제 정도
도 2는 5 mM 메트포르민(metformin), 0.01-1μM 페로퀸(ferroquine), 메트포르민 + 페로퀸(ferroquine)을 유방암세포인 BT474, MDA-MB231에 24시간 처리하였을 때 성장억제 정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다.
파란색 그래프: 메트포르민(metformin) 또는 페로퀸(ferroquine) 만을 단독 처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트);
붉은색 그래프: 메트포르민(metformin)과 페로퀸(ferroquine)을 병용 처리했을 때의 암세포의 성장저해 정도 (퍼센트)
도 3은 5 mM 메트포르민(metformin), 0.01-1μM 페로퀸(ferroquine), 메트포르민 + 페로퀸(ferroquine)을 유방암세포 SKBr3, ZR-75에 24시간 처리하였을 때 성장억제 정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다.
파란색 그래프: 메트포르민(metformin) 또는 페로퀸(ferroquine) 만을 단독 처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트);
붉은색 그래프: 메트포르민(metformin)과 페로퀸(ferroquine)을 병용 처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도 (퍼센트)
도 4는 5 mM 메트포르민(metformin), 0.01-1μM 페로퀸(ferroquine), 메트포르민 + 페로퀸(ferroquine)을 장암세포및 HCT116(colon cancer), 폐암세포(lung cancer) HCC-1195 에 24시간 처리하였을 때 성장억제 정도(% growth inhibition )를 나타낸 도이다.
파란색 그래프: 메트포르민(metformin) 또는 페로퀸(ferroquine) 만을 단독 처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트);
붉은색 그래프: 메트포르민(metformin)과 페로퀸(ferroquine)을 병용 처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도 (퍼센트)
도 5는 5 mM 메트포르민(metformin), 0.01-1μM 페로퀸(ferroquine), 메트포르민 + 페로퀸(ferroquine)을 췌장암세포 (pancreas cancer) MIA PACa-2 및 AsPC-1 에 24시간 처리하였을 때 성장억제 정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다.
파란색 그래프: 메트포르민(metformin) 또는 페로퀸(ferroquine) 만을 단독 처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트);
붉은색 그래프: 메트포르민(metformin)과 페로퀸(ferroquine)을 병용 처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도 (퍼센트)
도 6은 5 mM 메트포르민(metformin), 0.01-1μM 페로퀸(ferroquine), 메트포르민 + 페로퀸(ferroquine)을 전립선 암세포 (prostate cancer) LNCaP 및 DU145에 24시간 처리하였을 때 성장억제 정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다.
파란색 그래프: 메트포르민(metformin) 또는 페로퀸(ferroquine) 만을 단독 처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트);
붉은색 그래프: 메트포르민(metformin)과 페로퀸(ferroquine)을 병용 처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도 (퍼센트)
도 7은 5 mM 메트포르민(metformin), 0.01-1μM 페로센(ferrocene), 아세틸페로센(acetylferrocene), 브로모헥실페로센(bromohexylferrocene), 페로퀸(ferroquine), 1,1'-다이아세틸페로센(1,1'-diacetylferrocene) 또는 다이메틸아미노메틸페로센(dimethyleaminomethyl-ferrocene), 메트포르민 + (페로센(ferrocene), 아세틸페로센(acetylferrocene), 브로모헥실페로센(bromohexylferrocene), 페로퀸(ferroquine), 1,1'-다이아세틸페로센(1,1'-diacetylferrocene) 또는 다이메틸아미노메틸페로센(dimethyleaminomethyl-ferrocene))를 유방암세포 (breast cancer) MCF-7에 24시간 처리하였을 때 성장억제 정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다.
파란색 그래프: 메트포르민(metformin), 페로센(ferrocene), 아세틸페로센(acetylferrocene), 브로모헥실페로센(bromohexylferrocene), 페로퀸(ferroquine), 1,1'-다이아세틸페로센(1,1'-diacetylferrocene) 또는 다이메틸아미노메틸페로센(dimethyleaminomethyl-ferrocene)만을 단독 처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트);
붉은색 그래프: 메트포르민(metformin)과 페로센(ferrocene), 아세틸페로센(acetylferrocene), 브로모헥실페로센(bromohexylferrocene), 페로퀸(ferroquine), 1,1'-다이아세틸페로센(1,1'-diacetylferrocene) 또는 다이메틸아미노메틸페로센(dimethyleaminomethyl-ferrocene)을 병용 처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도 (퍼센트)
도 8은 5 mM 메트포르민(metformin), 0.01-1μM 페로센(ferrocene), 아세틸페로센(acetylferrocene), 브로모헥실페로센(bromohexylferrocene), 페로퀸(ferroquine), 1,1'-다이아세틸페로센(1,1'-diacetylferrocene) 또는 다이메틸아미노메틸페로센(dimethyleaminomethyl-ferrocene), 메트포르민 + (페로센(ferrocene), 아세틸페로센(acetylferrocene), 브로모헥실페로센(bromohexylferrocene), 페로퀸(ferroquine), 1,1'-다이아세틸페로센(1,1'-diacetylferrocene) 또는 다이메틸아미노메틸페로센(dimethyleaminomethyl-ferrocene))를 유방암세포 (breast cancer) MCF-7에 24-72시간 처리하였을 때 성장억제 정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다. 대조군으로 WISH 정상 상피세포 (primary epithelial cell)을 사용하였다.
파란색 그래프: 메트포르민(metformin), 페로센(ferrocene), 아세틸페로센(acetylferrocene), 브로모헥실페로센(bromohexylferrocene), 페로퀸(ferroquine), 1,1'-다이아세틸페로센(1,1'-diacetylferrocene) 또는 다이메틸아미노메틸페로센(dimethyleaminomethyl-ferrocene)만을 24시간 단독 처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트);
붉은색 그래프: 메트포르민(metformin)과 페로센(ferrocene), 아세틸페로센(acetylferrocene), 브로모헥실페로센(bromohexylferrocene), 페로퀸(ferroquine), 1,1'-다이아세틸페로센(1,1'-diacetylferrocene) 또는 다이메틸아미노메틸페로센(dimethyleaminomethyl-ferrocene)을 24시간 병용 처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도 (퍼센트)
녹색 그래프: 48시간 처리 시의 성장억게 정도
보라색 그래프: 72시간 처리 시의 성장억제 정도

이하 본 발명을 보다 상세히 설명한다.

본 발명은 암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 혼합 또는 병용제제로서, 메트포르민(metformin) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제 1 성분; 및 페로센(ferrocene), 아세틸페로센(acetylferrocene), 브로모헥실페로센(bromohexylferrocene), 페로퀸(ferroquine), 1,1'-다이아세틸페로센(1,1'-diacetylferrocene) 및 다이메틸아미노메틸페로센(dimethyleaminomethyl-ferrocene)으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제 2 성분을 유효성분으로 함유하는, 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 페로센, 아세틸페로센, 브로모헥실페로센, 페로퀸, 1,1'-다이아세틸페로센 및 다이메틸아미노메틸페로센으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는 암의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.

본 발명에서 메트포르민은 다음 화학식 1의 화합물이다:

[화학식 1]

.

본 발명에서 페로센계 화합물은 다음 화학식 2 내지 7의 화합물이다:

[화학식 2] 페로센

.

삭제

[화학식 3] 아세틸페로센

,

[화학식 4] 브로모헥실페로센

,

[화학식 5] 페로퀸

,

[화학식 6] 1,1-다이아세틸페로센

,

[화학식 7] 다이메틸아미노메틸페로센

삭제

본 발명의 일 양태에서, 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 농도는 0.1 mM 내지 100 mM일 수 있고, 페로센, 아세틸페로센, 브로모헥실페로센, 페로퀸, 1,1'-다이아세틸페로센 및 다이메틸아미노메틸페로센으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물의 농도는 0.001 μM 내지 1 mM일 수 있다.

본 발명의 일 양태에서, 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 페로센, 아세틸페로센, 브로모헥실페로센, 페로퀸, 1,1'-다이아세틸페로센 및 다이메틸아미노메틸페로센으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 본 발명의 의약 중 함량은 제제 형태 등에 따라 적절히 선택될 수 있다. 예를 들어, 단일 제제 내 메트포르민 및 페로센, 아세틸페로센, 브로모헥실페로센, 페로퀸, 1,1'-다이아세틸페로센 및 다이메틸아미노메틸페로센으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물을 함유하는 본 발명의 의약에서 메트포르민의 함량은 전체 제제에 대해 일반적으로 약 0.01 내지 약 99.99 wt%, 바람직하게 약 0.1 내지 약 50 wt% 이고, 페로센, 아세틸페로센, 브로모헥실페로센, 페로퀸, 1,1'-다이아세틸페로센 및 다이메틸아미노메틸페로센으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물의 함량은 전체 제제에 대해 일반적으로 약 0.01 내지 약 99.99 wt%, 바람직하게 약 0.1 내지 약 50 wt% 이다.

본 발명의 일 양태에서, 본 발명의 의약 중 메트포르민 및 페로센, 아세틸페로센, 브로모헥실페로센, 페로퀸, 1,1'-다이아세틸페로센 및 다이메틸아미노메틸페로센으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물의 함량비는, 1 내지 1000 중량부 : 0.00001 내지 10 중량부일 수 있다.

본 발명의 일 양태에서, 본 발명의 의약 중 담체 등과 같은 첨가제의 함량은 제제 형태에 따라 가변적이지만, 전체 제제에 대해 약 1 내지 약 99.00 wt%, 구체적으로 약 10 내지 약 90 wt%일 수 있다.

본 발명의 일 양태에서, 메트포르민 및 페로센, 아세틸페로센, 브로모헥실페로센, 페로퀸, 1,1'-다이아세틸페로센 및 다이메틸아미노메틸페로센으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물이 따로 제형화되는 경우, 메트포르민 함유 제제 내 메트포르민의 함량은 전체 제제에 대해 일반적으로 약 0.01 내지 약 100 wt%, 구체적으로 약 0.1 내지 약 90 wt% 이고, 페로센, 아세틸페로센, 브로모헥실페로센, 페로퀸, 1,1'-다이아세틸페로센 및 다이메틸아미노메틸페로센으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물 함유 제제 내 페로센, 아세틸페로센, 브로모헥실페로센, 페로퀸, 1,1'-다이아세틸페로센 및 다이메틸아미노메틸페로센으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물의 함량은 전체 제제에 대해 일반적으로 약 0.01 내지 약 100 wt%, 구체적으로 약 0.1 내지 약 90 wt% 이다.

본 발명의 일 양태에서, 담체 등과 같은 첨가제의 함량은 상기 언급된 바와 같다.

본 발명의 일 양태에서, 메트포르민의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 페로센, 아세틸페로센, 브로모헥실페로센, 페로퀸, 1,1'-다이아세틸페로센 및 다이메틸아미노메틸페로센으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염이 이용되는 경우, 이의 제제 내 함량 및 이의 함량비는 메트포르민 및 페로센, 아세틸페로센, 브로모헥실페로센, 페로퀸, 1,1'-다이아세틸페로센 및 다이메틸아미노메틸페로센으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물에 대해 상기 지시된 것과 동일한 범위 내에 있다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "예방"은 조성물의 투여로 발병을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미한다. 본 발명에 있어서, "개선" 또는 "치료"란 조성물의 투여로 상기 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.

본 발명에 있어서 "투여"는 임의의 적절한 방법으로 환자에게 소정의 물질을 제공하는 것을 의미하며, 본 발명의 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 일반적인 모든 경로를 통하여 경구 또는 비경구 투여될 수 있다. 또한, 조성물은 활성물질이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수 있다.

약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, 하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함한다.

본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 화학식 1 내지 화학식 8로 표시되는 화합물을 과량의 산 수용액 중에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다. 또한, 이 혼합물에서 용매나 과량의 산을 증발시켜서 건조하거나 또는 석출 된 염을 흡입 여과시켜 제조할 수도 있다.

또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은, 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.

상기 조성물을 제제화할 경우, 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조된다.

경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환자, 산제, 과립제, 캡슐제, 트로키제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 하나 이상의 본 발명의 화학식 1 내지 화학식 8로 표시되는 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose) 또는 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 또는 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.

비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁용제, 유제, 동결건조제제, 좌제 등이 포함된다.

비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등이 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에 있어서, "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 배합된 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.

구체적으로, 본 발명에 따른 화합물의 유효량은 환자의 나이, 성별, 체중에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로는 체중 1 kg 당 0.1 mg 내지 100 mg, 바람직하게는 0.5 mg 내지 10 mg을 매일 또는 격일 투여하거나 1일 1 내지 3회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나 투여 경로, 질환의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.

본 발명의 일 양태에서, 메트포르민(metformin) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제 1 성분; 및 페로센(ferrocene), 아세틸페로센(acetylferrocene), 브로모헥실페로센(bromohexylferrocene), 페로퀸(ferroquine), 1,1'-다이아세틸페로센(1,1'-diacetylferrocene) 및 다이메틸아미노메틸페로센(dimethyleaminomethyl-ferrocene)으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제 2 성분은, 배합 또는 병용하여 암 치료를 필요로 하는 대상에게 투여된다. 상기 언급된 암 질환을 포함하는 다양한 암이 본 발명에 따른 방법에 의해 치료될 수 있다.

본 발명에서 대상은 암 치료를 필요로 하는 포유동물이다. 일반적으로 대상은 인간 암 환자이다. 본 발명의 일 양태에서, 대상은 사람이 아닌 영장류와 같은 비인간 포유동물, 모델 시스템에 사용된 동물(예를 들어, 약제의 스크리닝, 특징화 및 평가에 사용되는 마우스 및 랫트) 및 그 밖의 포유동물, 예를 들어 토끼, 기니아피그, 햄스터, 개, 고양이, 침팬지, 고릴라, 원숭이와 같은 유인원류 동물일 수 있다.

본 발명의 일 양태에서, 상기 약학적 조성물은 암환자의 치료를 위하여 단독 또는 수술, 호르몬 치료, 약물 치료, 및 생물학적 반응 조절제와 병행하여 사용될 수도 있다.

이하 본 발명을 실시예 및 실험예를 통해 보다 상세히 설명한다. 다만 하기 실시예 및 실험예는 본 발명의 이해를 돕기 위한 것이지 본 발명의 권리범위를 이로 한정하는 것을 의도하지 않는다.

<실시예 1> 메트포르민 및 페로센계 화합물의 항암활성 확인

<1-1> 유방암세포주 MCF-7(breast cancer cell) 또는 다른 암세포주의 약물에 의한 성장억제(growth inhibition)을 MTT (3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide) assay로 분석하였다. 암세포주를 100 mm culture dish에서 DMEM-10% FBS을 사용하여 5% CO₂, 37℃에서 배양하여, 96 well plate의 각 well에 20% confluence로 접종하고 24시간 배양하였다. 메트포르민을 5 mM 농도로 페로센, 아세틸페로센, 브로모헥실페로센, 페로퀸, 1,1'-다이아세틸페로센 또는 다이메틸아미노메틸페로센을 0.001-10 μM 농도로 처리하고, CO₂ incubator에서 24-72시간 동안 배양하였다. 각 well에서 배양액을 제거하고, 새 배양액 100 μl을 가하고, 10 μl의 12 mM MTT stock용액 (5 mg MTT/PBS)을 가하고 2시간 동안 37℃에서 배양한 후 반응정지용액인 SDS-HCl용액 (1 g SDS/10 ml 0.01 M HCl) 100 μl을 가하고 4시간 동안 37℃에서 배양한 후 microplate leader를 사용하여 570 nM에서 OD를 측정하였다. 약물을 처리하지 않은 세포의 OD와 비교하여 % growth inhibition을 계산하였다. 다른 암세포주인 BT474 cells, MDA-MB-231 cells, SKBr-3 cells 및 ZR-75 cells (breast cancer), HCT116 cells (colon cancer), HCC-1195 cells (lung cancer), MIA PaCa-2 cells 및 AsPC-1 cells (pancreas cancer), LNCaP cells과 DU145 cells (prostate cancer)도 같은 방법으로 배양하고 분석하였다. 정상세포 대조군으로는 WISH(human normal epithelial cells)을 사용하였다.

그 결과 메트포르민을 단독으로 처리하였을 때, 5 mM 농도에서 유방암세포 및 여러 암세포주에서 성장억제정도가 10-30%가 되었으며, 페로퀸(ferroquine) 단독으로 0.01-1 μM 농도로 처리하였을 때 유방암 세포주(BT474 cells, MDA-MB-231 cells, SKBr-3 cells, ZR-75 cells)에서 10-40%의 성장억제를 주었다.

유방암세포주 MCF-7에서는 페로퀸 단독으로 0.01-1 μM 농도로 처리하였을 때 40-70%의 성장억제를 보여주었다. 페로센(ferrocene), 아세틸페로센(acetylferrocene), 1,1'-다이아세틸페로센(1,1'-diacetylferrocene), 다이메틸아미노메틸페로센(dimethylaminomethyl-ferrocene) 또는 브로모헥실페로센bromohexylferrocene)은 단독으로 0.01-1 μM 농도로 처리하였을 때 유방암세포주 MCF-7의 성장억제 정도는 2-15%이었다.

5 mM 메트포르민(metformin)과 0.01-1 μM 페로퀸(ferroquine)을 병용 처리하였을 때에는 유방암 세포주(BT474 cells, MDA-MB-231 cells, SKBr-3 cells, ZR-75 cells)에서 63-82%의 성장억제를 보여주어 메트포르민 또는 페로퀸 단독처리보다 현저하게 상승적으로 높은 암세포 성장억제 활성을 보여주었다.

또한 HCT116 cells (장암세포), HCC-1195 cells (페암세포), MIA PaCa-2 cells 및 AsPC-1 cells (췌장암세포), LNCaP cells과 DU145 cells (전립선암세포)에 5 mM 메트포르민(metformin)과 0.01-1 μM 페로퀸(ferroquine)을 병용 처리하였을 때에도 30-70%의 성장억제를 보여주어 메트포르민 또는 페로퀸 단독 처리보다 현저하게 상승적으로 높은 암세포 성장억제 활성을 보여주었다.

또한 유방암세포 MCF-7에 5 mM 메트포르민(metformin)과 0.01-1 μM의 페로센(ferrocene), 아세틸페로센(acetylferrocene), 1,1'-다이아세틸페로센(1,1'-diacetylferrocene), 또는 다이메틸아미노메틸페로센(dimethylaminomethyl-ferrocene)을 병용 처리하였을 때에도 30-60%의 성장억제를 보여주어 메트포르민 또는 상기 페로센계 화합물 단독 처리보다 현저하게 상승적으로 높은 암세포 성장억제 활성을 보여주었다.

유방암세포 MCF-7에 5 mM 메트포르민(metformin)과 0.0001-10 μM의 페로퀸(ferroquine)을 병용 처리하였을 때에는 0.0001-0.01 μM의 저농도에서는 상승효과를 보여주었으나, 0.1 μM 이상의 농도에서는 80-90%의 성장억제를 보여주는 천정효과를 나타내었다.

상대적으로 5 mM 메트포르민(metformin)과 0.01-1 μM의 페로센계 화합물을 사람의 정상 상피세포에 병용 처리하였을 때에는 성장억제 활성은 0-8%로 매우 약하게 나타나서 메트포르민(metformin)과 페로센계 화합물의 병용 처리가 암세포의 성장은 현저하게 억제하지만 정상세포에는 영향이 매우 적다는 것을 보여주었다.

결론적으로 메트포르민(metformin)과 페로센계 화합물은 병용처리 시에 여러 종류의 암세포에서 암세포 성장억제 활성에서 상승적인 결과를 보여주었고, 특정 암의 경우는 천정효과를 보여주었으며, 정상세포의 성장에는 적은 영향을 미치면서 암세포 성장억제 활성에서는 탁월한 결과를 보여주었다.

Claims

암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 혼합 또는 병용제제로서,
메트포르민(metformin) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제 1 성분; 및
페로센(ferrocene), 아세틸페로센(acetylferrocene), 브로모헥실페로센(bromohexylferrocene), 페로퀸(ferroquine), 1,1'-다이아세틸페로센(1,1'-diacetylferrocene) 및 다이메틸아미노메틸페로센(dimethyleaminomethyl-ferrocene)으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제 2 성분을 유효성분으로 함유하는,
암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
삭제
삭제
제1항에 있어서,
메트포르민(metformin) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 및
페로센(ferrocene), 아세틸페로센(acetylferrocene), 브로모헥실페로센(bromohexylferrocene), 페로퀸(ferroquine), 1,1'-다이아세틸페로센(1,1'-diacetylferrocene) 및 다이메틸아미노메틸페로센(dimethyleaminomethyl-ferrocene)으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은,
1 내지 1000 중량부 : 0.00001 내지 10 중량부의 배합비인,
약학적 조성물.
제1항에 있어서,
암은 폐암, 유방암, 전립선암, 장암, 췌장암, 위암, 간암, 혈액암, 뼈암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안구 흑색종, 자궁육종, 난소암, 직장암, 항문암, 대장암, 난관암, 자궁암, 자궁내막암, 자궁경부암, 소장암, 내분비암, 갑상선암, 부갑상선암, 신장암, 연조직종양, 요도암, 기관지암, 골수종, 대장암, 결장암, 항문암, 성상세포종, 백혈병, 림프종, 고환암, 육종, 혈관종, 식도암, 안암, 후두암, 경구암, 중피종, 구강암, 직장암, 인후암, 방광암, 두경부암, 난소암, 기저세포암, 편평세포암종, 구강편평세포암종, 대장직장암, 교모세포종, 자궁내막암 및 악성뇌교종으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것인, 약학적 조성물.
제1항에 있어서,
암은 폐암, 유방암, 전립선암, 장암 및 췌장암으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 약학적 조성물.
제1항에 있어서,
상기 제제는, 정제, 캡슐제, 주사제, 트로키제, 산제, 과립제, 액제, 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제, 좌제, 질정제, 및 환제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 제형으로 제형화되는, 약학적 조성물.
메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제제; 및
페로센(ferrocene), 아세틸페로센(acetylferrocene), 브로모헥실페로센(bromohexylferrocene), 페로퀸(ferroquine), 1,1'-다이아세틸페로센(1,1'-diacetylferrocene) 및 다이메틸아미노메틸페로센(dimethyleaminomethyl-ferrocene)으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제제를 포함하는,
암 예방 또는 치료용 병용제 키트.
제8항에 있어서,
상기 제제는, 정제, 캡슐제, 주사제, 트로키제, 산제, 과립제, 액제, 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제, 좌제, 질정제, 및 환제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 제형으로 제형화되는, 암 예방 또는 치료용 병용제 키트.