KR20160115544A - 메트포민을 포함하는 것을 특징으로 하는 난소암 치료 및 예방용 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명의 난소암 치료 및 예방용 약학조성물은, 메트포민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함한다. 상기 약학조성물은, 난소암 세포의 CREB1 단백질 활성을 감소시켜 세포자연사를 유도하여 난소암 치료 및 예방용으로 유용하게 적용될 수 있으며, 특히 상피세포 유래 난소암에 효과가 우수하다.

Description

메트포민을 포함하는 것을 특징으로 하는 난소암 치료 및 예방용 조성물{COMPOSITION FOR TREATING AND PREVENTION OF OVARIAN CANCER INCLUDING METFORMIN}
본 발명은 메트포민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 난소암 치료 및 예방용 약학조성물에 관한 것이다.
난소암은 지난 5년간 약 45%의 생존율을 보이는 전세계적으로 5번째로 치명적인 부인과 암이다. 난소암은 암이 발생하는 조직에 따라 크게 상피세포암, 배세포종양, 그리고 성삭기질 종양으로 나뉜다. 난소암의 90% 이상이 난소 표면의 상피 세포에서 발생하는 상피성 난소암이며, 실제 우리 주위에서 발견되는 대부분의 암은 이 상피성 난소 암이다.
메트포민(Metformin)은 제2형 당뇨 치료제로 지난 10년간 다낭성 난소 증후군(PCOS)인 여성의 치료로 사용되었다. 최근, 메트포민이 항암제로서의 효력을 가진다고 알려지게 되었으며, 폐, 간, 유방, 전립선 등의 암의 치료제로의 생체 외 연구 결과는 이러한 사실을 증명해주었다. 메트포민의 항암 효과는 주로 세포 내 대사 조절과 관련되어 있다고 알려져 있다.
메트포민의 세포 내에서 일차적인 활동 장소는 바로 미토콘드리아이다. 이 곳에서 메트포민은 AMPK(5’-AMP-activated protein kinase)를 활성화시켜 당과 지질 대사를 조절한다. AMPK 의존적인 mTOR 분자의 억제는 메트포민의 잠재적 항암효과와 관련이 있다고 밝혀져 있으며, mTOR 분자는 최종적으로 세포 증식에 필요한 단백질 합성을 조절한다. AMPK-mTOR pathway 이외에도 메트포민 처리 시 세포 내에서 AMPK 활성화로 세포 내 cAMP 수준이 감소하게 되며, 2차 전령체로 세포 내 신호 증폭제 역할을 하는 cAMP는 결국 전사인자인 CREB1 단백질의 불활성화를 유도한다고 뇌의 장기기억과 관련된 연구에서 보고되어 왔다.
메트포민은 미토콘드리아 관련 기작에 의해 영향을 받을 뿐 아니라 조절되는 과정에 의한 세포자살을 유도한다는 사실이 제안되어 왔다. 메트포민의 보충은 많은 암의 종류에서 암 세포 증식과 종양의 진전과 음의 상관관계가 있음이 보고되어 왔다. 그러나, 자세한 메카니즘 및 세포 내 분자적 신호에 대해 구체적으로 보고된 바는 정확하지 않다.
국내특허등록공보 제10-0860561호, 2008년09월26일 공고, 컴파운드 Ｋ 및 메트포민을 유효성분으로 포함하는당뇨병의 예방 및 치료용 약학적 조성물. 국내특허공개공보 제10-2013-0129496호, 2013년11월29일 공개, 메트포민을 유효성분으로 포함하는 면역질환의 예방 또는 치료용 조성물.
본 발명의 목적은 메트포민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하여, 난소암 세포의 CREB1 단백질 활성을 감소시키고 세포자연사를 유도하는 난소암 치료 및 예방용 약학조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명의 일 실시예에 따른 약학조성물은 메트포민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하여 난소암 치료 및 예방의 용도를 가진다.
상기 난소암은 상피세포 난소암, 배세포 난소암 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나일 수 있다.
상기 약학조성물은, 난소암 세포의 CREB1 단백질 활성을 감소시키는 것일 수 있다.
상기 약학조성물은 상기 메트포민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 0.01 내지 100 mg/체중 kg 용량으로 포함할 수 있다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명의 발명자들은, 메트포민 노출과 난소암 세포사멸이 직접적으로 관련이 있으며, 난소암세포의 사멸은 메트포민에 의하여 유도되는 CREB-1 불활성화를 통한 세포자살에 기인하는 것이라는 점과 난소암의 종류에 따라 메트포민에 의한 난소암 세포사멸의 정도가 다르다는 점을 밝혀 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 일 실시예에 따른 난소암 치료 및 예방용 약학조성물은, 메트포민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함한다.
상기 메트포민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물인 N,N-Dimethylimidodicarbonimidic diamide 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 의미한다.
Figure pat00001
상기 메트포민의 약학적으로 허용되는 염은, 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의하여 형성된 메트포민의 산 부가염일 수 있다. 상기 유리산은 유기산 또는 무기산일 수 있고, 상기 유기산은, 구연산, 초산, 젖산, 주석산, 말레인산, 푸마르산, 포름산, 프로피온산, 옥살산, 트리플로오로아세트산, 벤조산, 글루콘산, 메타술폰산, 글리콜산, 숙신산, 4-톨루엔술폰산, 글루탐산 또는 아스파르트산일 수 있으며, 상기 무기산은, 염산, 브롬산, 황산, 또는 인산일 수 있다.
상기 약학 조성물은, 유효농도로 적용하였을 경우 유의한 수준으로 난소암의 세포자연사를 유도한다. 또한, 상기 약학 조성물은 난소암 세포 기원에 따라 그 효과에 차이가 있는 것으로 밝혀졌다.
구체적으로, 상기 약학조성물은 상피세포 난소암 또는 배세포 난소암의 치료 및 예방에 유용하며, 특히 상피세포 난소암에 우수한 효과를 보인다. 세포주 실험에서, 메트포민의 항암 유효 농도는 배세포 난소암의 경우에는 40mM 이상으로 나타났으나 상피세포 난소암 유래 세포에서 30mM 이상으로 나타나서, 상기 약학조성물은 상피세포 난소암에서 배세포 난소암과 비교하여 약 75% 정도로 낮은 농도에서 유의한 수준 이상의 난소암 사멸 효과를 얻을 수 있다.
상기 약학조성물에서 상기 메트포민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 난소암 세포의 CREB1 단백질 활성을 감소시키는 CREB1 단백질 활성 저해제로 기능한다. 상기 CREB1 단백질은, 유전자의 전사를 시작하게 하는 프로모터에 결합하는 단백질로 인산화되어 유전자의 전사를 조절하는 전사인자 단백질로 알려져 있다. 이 CREB1 단백질은 난소암에서 상기 약학조성물에 의해 그 발현이 저해되어 세로자연사를 유도해 난소암 세포의 세포자살을 유도한다.
한편 상기 본 발명의 약학적 조성물은 상기 메트포민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 단독으로 함유하거나 또는 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 함유할 수 있다. 약학적으로 허용되는 담체로는 예컨대, 경구 투여용 담체 또는 비경구 투여용 담체를 추가로 포함할 수 있다. 경구 투여용 담체는 락토스, 전분, 셀룰로스 유도체, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 등을 포함할 수 있다. 또한 비경구 투여용 담체는 물, 적합한 오일, 식염수, 수성 글루코스 및 글리콜 등을 포함할 수 있으며, 안정화제 및 보존제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 안정화제로는 아황산수소나트륨, 아황산나트륨 또는 아스코르브산과 같은 항산화제가 있다. 적합한 보존제로는 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸- 또는 프로필-파라벤 및 클로로부탄올이 있다. 그 밖의 약학적으로 허용되는 담체로는 다음의 문헌에 기재되어 있는 것을 참고로 할 수 있다(Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1995).
본 발명의 약학 조성물은 인간을 비롯한 포유동물에 어떠한 방법으로도 투여할 수 있다. 예를 들면, 경구 또는 비경구적으로 투여할 수 있다. 비경구적인 투여방법으로는 이에 한정되지는 않으나, 정맥내, 근육내, 동맥내, 골수내, 경막내, 심장내, 경피, 피하, 복강내, 비강내, 장관, 국소, 설하 또는 직장내 투여일 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 투여 경로에 따라 경구 투여용 또는 비경구 투여용 제제로 제형화할 수 있다. 경구 투여용 제제의 경우에 본 발명의 조성물은 분말, 과립, 정제, 환제, 당의정제, 캡슐제, 액제, 겔제, 시럽제, 슬러리제, 현탁액 등으로 당업계에 공지된 방법을 이용하여 제형화될 수 있다. 예를 들어, 경구용 제제는 활성성분을 고체 부형제와 배합한 다음 이를 분쇄하고 적합한 보조제를 첨가한 후 과립 혼합물로 가공함으로써 정제 또는 당의정제를 수득할 수 있다. 적합한 부형제의 예로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨 및 말티톨 등을 포함하는 당류와 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분 및 감자전분 등을 포함하는 전분류, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오즈 및 하이드록시프로필메틸-셀룰로즈 등을 포함하는 셀룰로즈류, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈 등과 같은 충전제가 포함될 수 있다. 또한, 경우에 따라 가교결합 폴리비닐피롤리돈, 한천, 알긴산 또는 나트륨 알기네이트 등을 붕해제로 첨가할 수 있다.
나아가, 본 발명의 약학적 조성물은 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제 및 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다. 비경구 투여용 제제의 경우에는 주사제, 크림제, 로션제, 외용연고제, 오일제, 보습제, 겔제, 에어로졸 및 비강 흡입제의 형태로 당업계에 공지된 방법으로 제형화할 수 있다. 이들 제형은 모든 제약 화학에 일반적으로 공지된 처방서인 문헌(Remington's Pharmaceutical Science, 15th Edition, 1975. Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania 18042, Chapter 87: Blaug, Seymour)에 기재되어 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 총 유효량은 단일 투여량(single dose)으로 환자에게 투여될 수 있으며, 다중 투여량(multiple dose)으로 장기간 투여되는 분할 치료 방법(fractionated treatment protocol)에 의해 투여될 수 있다. 상기 약학 조성물에서 유효성분인 메트포민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용량은, 약학적 조성물의 투여 경로 및 치료 횟수뿐만 아니라 환자의 연령, 체중, 건강 상태, 성별, 질환의 중증도, 식이 및 배설율등 다양한 요인들을 고려하여 결정될 수 있으며, 상기 약학 조성물은 본 발명의 효과를 보이는 한 그 제형, 투여 경로 및 투여 방법에 특별히 제한되지 아니한다.
본 발명의 약학 조성물은 질환의 정도나 암세포의 기원에 따라 유효성분의 함량을 달리할 수 있다. 비경구 투여 시에는 상기 약학 조성물은 메트포민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 하루에 체중 1 kg당 바람직하게 0.01 내지 50 mg, 더 바람직하게는 0.1 내지 30 mg의 양으로 투여할 수 있고, 경구 투여 시에는 상기 약학 조성물은 메트포민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 체중 1 kg당 바람직하게 0.01 내지 100 mg, 더 바람직하게는 0.1 내지 50 mg의 양으로 투여되도록 1 내지 수회에 나누어 투여할 수 있다.
상기 약학조성물은 상기 메트포민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 0.01 내지 100 mg/체중 kg 용량으로 포함하여 경구 또는 비경구로 투여될 수 있다. 이러한 범위에서 상기 약학조성물은 난소암의 세포자살을 효과적으로 유도하여 난소암 치료 및 예방에 유효하게 적용될 수 있다.
상기 약학조성물은 상기 메트포민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 0.05 내지 50 mg/체중 kg 용량으로 포함하여 배세포 난소암에 적용될 수 있고, 상기 약학조성물은 상기 메트포민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 0.01 내지 50 mg/체중 kg 용량으로 포함하여 상피세포 난소암에 적용될 수 있다.
상기 약학조성물은, 메트포민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하여 난소암의 세포 사멸 효과를 얻을 수 있으며, 메트포민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 배세포 난소암보다는 상피세포 난소암에 더 효과적이라는 점을 밝혔다. 나아가, 이러한 난소암에서 메트포민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 의한 세포사멸 효과는, 상기 약학조성물에 의하여 유도된 CREB1 단백질의 불활성화에 의한 것이라는 점도 밝혔다. 이러한 결과는 메트포민을 이용한 난소암 치로 및 예방에 유용하며, 난소암 치료전략 개발에 도움을 줄 것이라 생각된다.
본 발명의 난소암 치료 및 예방용 약학조성물은 유효농도 이상의 메트포민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 의하여 유도되는 CREB1 단백질의 불활성화에 의하여 난소암 세포의 세포자살을 유도해 효과적으로 난소암 치료 및 예방의 효과를 갖는다. 특히, 상기 약학조성물은 상피세포 난소암에서 상기 유효성분의 농도가 낮은 경우에도 유의하게 난소암 소멸 효과를 보인다.
도 1은 본 발명의 실시예 3에서 MTT 세포 생존능을 분석한 결과로, OVCAR-3(A)와 SKOV-3(B) 난소암 세포에서 세포 생존능에 대한 메트포민의 효과를 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 실시예 4에서 OVCAR-3 난소암 세포에서 세포 자살에 대한 메트포민의 효과를 면역세포화학분석법을 통해 확인한 결과이다.
도 3는 본 발명의 실시예 4에서 SKOV-3 난소암 세포에서 세포 자살에 대한 메트포민의 효과를 면역세포화학분석법을 통해 확인한 결과이다.
도 4는 본 발명의 실시예 5에서 메트포민으로 처리한 OVCAR-3 난소암 세포의 웨스턴블롯 분석 결과를 확인한 사진이다.
도 5는 본 발명의 실시예 5에서 메트포민으로 처리한 SKOV-3 난소암 세포의 웨스턴블롯 분석 결과를 확인한 사진이다.
도 6는 본 발명의 실시예 5에서 메트포민으로 처리한 OVCAR-3 난소암 세포의 웨스턴블롯 분석 결과 중에서 CREB1의 발현정도를 정량화하여 나타낸 그래프이다.
도 7는 본 발명의 실시예 5에서 메트포민으로 처리한 SKOV-3 난소암 세포의 웨스턴블롯 분석 결과 중에서 CREB1의 발현정도를 정량화하여 나타낸 그래프이다.
이하, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 본 발명의 실시예에 대하여 첨부한 도면을 참고로 하여 상세히 설명한다. 그러나 본 발명은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시예에 한정되지 않는다.
< 실시예 1: 시약 및 항체 >
메트포민(N,N-Dimethylimidodicarbonimidic diamide, Metformin), 헤마톡실린(mayor’s Hematoxylin), MTT{3-[4,5-dimethylthiazol-2-yl]-2.5-diphenyl tetrazolium bromide; thiazolyl blue, MTT} 및 안티-액틴은 시그마(Sigma, St. Louis, MO, USA)에서 구입하였다. phospho-CREB1, CREB1, cleaved PARP, 및 BCL-2는 Santa Cruz Biotech (Santa Cruz, CA, USA)에서 구입하였다. Anti-rabbit 및 mouse Ig 복합 horseradish peroxidase는 Amersham Pharmacia Biotech (Piscataway, NJ, USA)에서 구입하였다.
< 실시예 2: 세포 배양 >
OVCAR-3 세포(인간 난소암 세포 라인; 상피세포 유래; epithelial)는 10 μg/ml 페니실린-스트렙토마이신(Invitrogen, Carlsbad, CA, USA)로 보충된 20% 소태아혈청(fetal bovine serum, Invitrogen, Carlsbad, CA, USA)를 포함하는 RPMI (Hyclone, St. Louis, MO, USA)에서 배양되었다.
SKOV-3 세포(인간 난소암 세포 라인; 배세포 유래; Ascites)는 10 μg/ml 페니실린-스트렙토마이신(Invitrogen, Carlsbad, CA, USA)로 보충된 10% 소태아혈청(fetal bovine serum, Invitrogen, Carlsbad, CA, USA)를 포함하는 RPMI (Hyclone, St. Louis, MO, USA)에서 배양되었다.
OVCAR-3 세포와 SKOV-3 세포는 모두 37℃, 5% CO2의 습한 인큐베이터에서 배양되었다.
< 실시예 3: MTT cell 생존능 분석 >
세포들은 웰(well) 당 1x104 cells의 밀도의 96-웰 플레이트에 심어졌다. 다양한 농도의 메트포민(0 내지 70 mM)으로 24시간 동안 처리된 세포에서, 배양 배지는 제거되고, PBS(phosphate buffered saline, pH 7.2)에 용해된 0.5 mg MTT(3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide)를 포함하는 배지로 대체되었다. 4시간 후, 결정 크리스탈은 200μl DMSO로 용해되었다. 각 웰에 색의 강도는 microplate reader (BIOTEK EL-312e, VT, USA)를 이용하여 490 nm의 파장에서 각각 측정되었고 그 결과를 도 1에 나타내었다.
상기 도 1을 참조하면, 메트포민은 OVCAR-3과 SKOV-3 모두에서 난소암 세포의 사멸 효과를 나타냈으며, OVCAR-3에서는 30mM의 농도로, 그리고 SKOV-3에서는 40mM 농도로 처리하였을 때 각각 40%, 30%의 사멸을 보였으며, 이를 유의하게 유효한 농도로 밝혔다.
< 실시예 4: 면역세포화학(Immunocytochemistry) 분석 >
OVCAR-3, SKOV-3 난소암 세포에서 세포 자살에 대한 메트포민의 효과를 나타내기 위하여, 다양한 농도의 메트포민이 24시간 동안 처리된 세포에서, 세포사멸을 면역세포화학분석법으로 확인했다. 각각의 농도로 메트포민으로 처리된 OVCAR-3, SKOV-3 세포들은 4% PFA로 고정되고, PBS로 세척되고, 0.2% Triton X-100로 배양되었다. 이후, 세포들은 실온에서 1% bovine serum albumin로 적당한 1차 항체로 배양되었다. 2차 항체반응을 위해, 세포들은 실온에서 적절한 형광-2차 항체로 배양되었다. 핵의 대조염색을 위해, 세포의 핵은 헤마톡실린으로 염색되었다. 이렇게 처리된 OVCAR-3를 도 2에, SKOV-3을 도 3에 나타내었다. 도 2에서, Control(a),(b) 과 Vehicle(c)에 비교하였을 때 메트포민을 10mM(d), 30mM(e), 70mM(f) 처리한 군에서 처리 농도에 따라 세포모양 및 사멸한 정도가 증가했음을, 그리고 도 3에서, Control(a),(b) 과 Vehicle(c)에 비교하였을 때 메트포민을 10mM(d), 40mM(e), 70mM(f) 처리한 군에서 처리 농도에 따라 세포모양 및 사멸한 정도가 증가했음을 보여준다. 이들을 참조하면, 메트포민을 처리한 샘플에서 세포의 모양 및 세포의 수가 감소함을 확인하여, 메트포민이 난소암 세포의 세포사멸을 나타낸다는 점을 확인할 수 있었다.
< 실시예 5: 웨스턴 블롯 분석 >
메트포민 처리에 노출된 후, OVCAR-3, SKOV-3 난소암 세포에서 CREB1의 활성화되는지를 확인하기 위하여, 웨스턴 블롯 분석을 진행하였다. 세포들은 10mM, 30 mM, 40mM, 또는 70mM 메트포민으로 24시간 동안 각각 처리되었고, 전체 세포 용해물은 30분간 얼음에서 용해 버퍼[30 mM NaCl, 0.5% Triton X-100, 50 mM Tris-HCl (pH 7.4), 1 mM Na3VO4, 25 mM NaF, 10 mM Na4P2O7]를 배양하여 분비되었다. 14,000 rpm 4 ℃에서 30분간 원심분리에 의해 불용성 부분이 제거된 후, 상등액이 수집되었고, 단백질 농도는 BCA 단백질 분석 키트(Pierce Biotechnology, Woburn, MA, USA)로 확인되었다.
동량의 단백질(~30 μg)을 SDS-PAGE로 처리하여 nitrocellulose membrane에 이동시켰다. 멤브레인은 5% 탈지유의 존재 하에 0.05% Tween-20 [TBS-T (pH 7.4)]를 포함하는 Tris-buffered saline 에서 1차 항체를 가지고 상온에서 1시간 동안 배양되었다. 멤브레인이 TBS-T에서 세척된 후, 2차 항체 반응은 horseradish peroxidase로 복합된 적절한 항체원(각각 phospho-CREB1, PARP, 및 BCL-2 항체를 이용하여 면역블롯팅)으로 수행되었다. 신호전달은 LAS-3000 detector (Fujifilm, Japan)에서 강화된 chemiluminescence detection kit (Amersham Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ, USA)로 탐지되었고 그 결과를 도 4 및 도 5에 나타내었다. β-액틴에 대한 면역블롯이 내부 대조군으로서, 매 실험마다 수행되었다.
상기 도 4 및 도 5를 참조하면, 메트포민을 처리한 농도에 따라 난소암 세포주에서 활성화 형태인 phospho-CREB의 발현이 감소했음을 보여준다. 메트포민 노출 후 난소암 세포에서의 세포자살은 PARP cleavages 형태가 메트포민 의존적으로 증가한 것으로 알 수 있으며, 따라서 웨스턴 블롯 분석 결과 메트포민이 난소암 세포에서 AMPK 활성화 시켜 세포 내 cAMP 수준을 낮추고, CREB1의 불활성화를 일으켜 세포 자살을 일으킨다는 점을 밝혔다.
또한, 위의 웨스턴 블롯 분석 결과를 이용하여 메트포민에 노출된 후, OVCAR-3, SKOV-3 난소암 세포에서 활성 CREB1의 발현정도를 통계적으로 수치화하여 도 6 및 도 7에 나타냈다. 위의 정량에는 image J program이 사용되었다.
상기 도 6 및 도 7을 참조하면, 제한된 농도 조건하에서 메트포민 단독 처리로 난소암 세포 사멸 효과를 유도함에 있어서, CREB1의 불활성화가 세포 자살을 유도하는 원인이라는 점을 확인할 수 있었다.
메트포민 처리에 대한 세포 내 대사 조절은 세포 하위 수준에서 CREB1 단백질을 조절하여 당, 지질 대사를 조절하며, CREB1 단백질의 기능을 조절할 수 있는 것으로 확인되었다. OVCAR-3, SKOV-3 에서 메트포민이 난소암 세포의 세포 자살 유도에 기여하고, 미토콘드리아 수준에서 난소암 세포의 대사 혼란을 야기할 수 있다는 점을 확인하였다.
또한, 그 유래가 서로 다른 난소암 세포에서 메트포민이 서로 다른 정도로 세포자살을 유도한다는 점도 확인하였다. 구체적으로, 난소암 세포라인 OVCAR-3, SKOV-3에 따라 메트포민에 의한 세포 자살을 유도하는 정도가 다르다는 점을 확인했으며, 이렇게 상피세포 유래 난소암 세포주인 OVCAR-3과 배세포 유래 난소암 세포주인 SKOV-3에서 메트포민의 사멸 효과가 다르게 나타난다는 점은, 난소암 종류에 따라서 선택적으로 메트포민을 적용하는 방법으로 난소암 치료법으로써 전략적인 접근 방법이 될 수 있다는 점을 보여준다,
< 통계 >
데이터들은 3번 또는 4번의 독립된 실험의 평균 ± SD 로 나타내었다. 적절한 곳에서, 데이터는 analysis of variance (ANOVA)후, Duncan’s post hoc test를 수행하였다. 평균은 P<0.05에서 현저히 다른 것으로 고려된다.
이상에서 본 발명의 바람직한 실시예에 대하여 상세하게 설명하였지만 본 발명의 권리범위는 이에 한정되는 것은 아니고 다음의 청구범위에서 정의하고 있는 본 발명의 기본 개념을 이용한 당업자의 여러 변형 및 개량 형태 또한 본 발명의 권리범위에 속하는 것이다.

Claims (4)

  1. 메트포민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는, 난소암 치료 및 예방용 약학조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 난소암은 상피세포 난소암, 배세포 난소암 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나인, 약학조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 약학조성물은, 난소암 세포의 CREB1 단백질 활성을 감소시키는 것인, 약학조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 약학조성물은 상기 메트포민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 0.01내지 100 mg/체중 kg 용량으로 포함하는 것인, 약학조성물.
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KR102073961B1 (ko) * 2018-11-16 2020-02-05 (주)프론트바이오 메트포르민 및 페로센계 화합물을 유효성분으로 함유하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물

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KR20130129496A (ko) 2012-05-21 2013-11-29 가톨릭대학교 산학협력단 메트포민을 유효성분으로 포함하는 면역질환의 예방 또는 치료용 조성물

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