CN113952360B - 一种亚铁离子在治疗疟疾的药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种亚铁离子在治疗疟疾的药物中的应用，所述药物包括含有亚铁离子的第一制剂和含有用于治疗疟疾的药物的第二制剂。本发明通过亚铁离子对常规治疗疟疾的药物的辅助作用，可治疗对青蒿素类药物或奎宁类药物产生耐药性的疟疾株，克服了当前疟疾治疗中存在的缺陷，为人类治疗疟疾开辟了一种新思路。

Description

一种亚铁离子在治疗疟疾的药物中的应用
技术领域
本发明涉及医药制品技术领域，涉及一种亚铁离子在治疗疟疾的药物中的应用。
背景技术
疟疾是一种通过雌性按蚊的叮咬传播的威胁生命的传染病。据世界卫生组织(WHO)统计，截止到2015年，仍有91个国家和地区有疟疾传播，全球疟疾新发病例有2.12亿，438,000人死于疟疾。
奎宁类药物最早应用于治疗疟疾，常用的奎宁类药物有氯喹、阿莫地喹、磷酸氯喹、磷酸伯氨喹和奎宁。奎宁类药物通过增加疟原虫溶酶体内pH值，抑制溶酶体酶的活性；与DNA双螺旋链相互作用或抑制DNA和RNA聚合酶从而抑制疟原虫增殖；抑制溶酶体内铁释放，减少原虫生长所需铁；与高铁血红素结合形成复合物或抑制血红素聚合酶使血红素游离，从而对疟原虫产生毒作用。但随着奎宁类药物的广泛使用，疟原虫逐渐对奎宁类药物产生了耐药性。
青蒿素及其衍生物是目前最有效的治疗疟疾药物，其独特的过氧桥结构对各型疟疾均有非常显著的疗效。以青蒿素为主的联合疗法(Artemisinin-Based CombinationTherapies，ACTs)被世界卫生组织推荐为疟疾的最佳疗法。常用的青蒿素类治疗疟药物主要有双氢青蒿素、青蒿琥酯、蒿甲醚和蒿甲醚等。研究表明，青蒿素进入人体后，青蒿素分子结构中独特的过氧桥键被血红素中的铁催化产生自由基，自由基与疟原蛋白结合，进而作用于疟原虫的膜系结构，破坏其泡膜、核膜以及质膜，使其线粒体肿胀且内外膜脱落，最终导致疟原虫的细胞结构和功能被破坏。在这个过程中，疟原虫细胞核内的染色体也会受到影响，导致疟原虫死亡。
近些年来，对青蒿素类药物产生耐药性的疟原虫也在东南亚和非洲地区被发现，且有愈演愈烈之势。因此，如何面对产生耐药性的疟原虫，越来越引人深思。
发明内容
本发明提供一种亚铁离子在治疗疟疾的药物中的应用，特别是对青蒿素类药物或奎宁类药物具有耐药性的疟原虫引发的疟疾。
本发明提供一种亚铁离子在治疗疟疾的药物中的应用，所述药物包括含有亚铁离子的第一制剂和含有用于治疗疟疾的药物的第二制剂。
进一步地，所述第一制剂包括含亚铁离子的无机物或铁蛋白。
进一步地，所述含亚铁离子的无机物为七水合硫酸亚铁。
进一步地，所述铁蛋白为血红素。
进一步地，所述七水合硫酸亚铁的剂量范围是0.01g-0.9g。
进一步地，所述七水合硫酸亚铁的剂量范围是0.01g-0.1g。
进一步地，所述第二制剂包括青蒿素类化合物和/或奎宁类化合物。
进一步地，所述青蒿素类化合物包括双氢青蒿素、青蒿琥酯、蒿甲醚或蒿乙醚中的一种或多种。
进一步地，所述奎宁类化合物包括氯喹、阿莫地喹、磷酸氯喹、磷酸哌喹、甲氟喹、磷酸伯氨喹、奎宁中的一种或多种。
进一步地，所述疟疾由间日疟原虫、三日疟原虫、恶性疟原虫或抗药性疟原虫中的一种或多种导致的。
本发明的实施，至少具有以下优势：
铁在疟原虫的繁殖、生长过程以及青蒿素发挥抗疟疾效果中扮演着不同的重要角色，本发明通过亚铁离子对常规治疗疟疾的药物的辅助作用，可治疗对青蒿素类药物或奎宁类药物产生耐药性的疟疾株，克服了当前疟疾治疗中存在的缺陷，为人类治疗疟疾开辟了一种新思路。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明的实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1制备硫酸亚铁微球
步骤1、称取海藻酸钠5g，硫酸亚铁10g，将海藻酸钠和硫酸亚铁共同加入至250ml蒸馏水中，充分溶解，混合搅拌均匀制备得到海藻酸钠-硫酸亚铁混合液；
步骤2、称取制备好的海藻酸钠-硫酸亚铁混合液250ml，加入液体石蜡125ml，司班-80 12.5ml，吐温-80 25ml，丙二醇12.5ml，以800r/min充分搅拌乳化，制成含有海藻酸钠及硫酸亚铁药物的水包油型乳胶；
步骤3、取适量乳胶，加入等量的浓度为1％的氯化钙溶液，以8000-10000r/min高速搅拌进行胶凝反应，反应结束后进行过滤得到胶凝反应产物；
步骤4、将胶凝反应产物与浓度为2％的壳聚糖溶液按照体积比1:10比例混合，再次胶凝1h，然后蒸馏水洗涤、过滤、干燥，得到硫酸亚铁微球。
实施例2制备含有硫酸亚铁、青蒿琥酯、阿莫地喹的复方制剂
将100g青蒿琥酯、碳酸钙45g、羟丙纤维素10g、交联羧甲基纤维素钠5g、胶态二氧化硅10g，共同放入混合器中混合15min，在高速粉碎后通过0.5mm筛网，利用高速搅拌制粒机把筛选好的混合物和异丙醇30g共同制作成湿颗粒，将湿颗粒放入40度烘箱干燥至失重小于2％，将干燥后的颗粒粉碎后过1.4mm筛网，制成青蒿琥酯颗粒。
将阿莫地喹352.6g、微晶纤维素40g、聚维酮20g，共同放入混合器中混合15min，在高速粉碎后通过0.5mm筛网，利用高速搅拌制粒机把筛选好的混合物和纯水40g共同制作成湿颗粒，将湿颗粒放入50度烘箱干燥至失重小于2％，将干燥后的颗粒粉碎后过2mm筛网，制成阿莫地喹颗粒。
将制成的青蒿琥酯颗粒170g、阿莫地喹颗粒412g、实施例1制备得到的微球20g、交联羧甲基纤维素钠65g、预胶化淀粉55g、微晶纤维素25g、胶态二氧化硅3g，混合均匀，然后再加入硬脂酸镁7g，混合后压片，制成含有亚铁离子的抗疟疾药物。
试验例体外抑制疟原虫实验
疟原虫：恶性疟原虫(Plasmodium falclparum,Pf)，药物敏感株Pf3D7，氯喹耐药株Pf Dd2和青蒿素耐药株Pf803。
疟原虫传代：恶性疟原虫虫血率长至5％以上时可进行传代，首先将培养瓶中的培养基尽可能的吸净，用无菌移液管轻轻吹打培养瓶中的红细胞沉淀，使其重悬，再吸出所有红细胞沉淀均匀分至2个或2个以上的无菌25cm2培养瓶中，用无菌移液管在培养瓶中加入10ml完全培养基和200μl红细胞，轻轻晃动混匀，放至37℃、5％CO2细胞培养箱中培养。
a)恶性疟原虫分组
1)当恶性疟原虫的感染虫血率生长至5％-10％，并且大部分为环期和滋养体疟原虫时可进行分组实验，将细胞培养瓶中的感染红细胞用无菌移液管转移至15ml无菌离心管中，室温下无制动离心250g，5分钟；
2)每个细胞培养皿中红细胞体积为150μl，完全培养基体积为7.5ml，初始感染虫血率为1％，通过虫血率计算得出每个培养皿所需的感染红细胞的体积；
3)离心后小心弃去上清废液，按照实验具体情况将不同体积的感染红细胞、未感染人红细胞和完全培养基混合在一无菌50ml离心管中，并平均分配至无菌细胞培养皿中，37℃、5％CO2条件下培养。
b)探究药物对三种疟原虫(Pf3D7、Pf Dd2、Pf803)的作用
不同药物分别对三种疟原虫进行分组实验，药物作用时间为每天3小时，然后换成正常培养基，每组3个重复皿且重复3次实验，起始虫血率为1％，通过血涂片计数虫血率。结果见下表：
表一 不同药物对疟原虫的抑制率
Figure BDA0003262554860000041
Figure BDA0003262554860000051
通过实验表明，亚铁离子能够克服当前疟疾治疗中的缺陷，对于抗药性疟原虫的治疗存在着良好的辅助效果。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (3)

1.一种亚铁离子在治疗对青蒿素类药物或奎宁类药物产生耐药性的疟疾的药物中的应用，其特征在于，所述药物包括含有亚铁离子的第一制剂和含有用于治疗疟疾的药物的第二制剂；
所述第一制剂包括含亚铁离子的无机物，所述含亚铁离子的无机物为七水合硫酸亚铁；
所述疟疾由间日疟原虫、三日疟原虫、恶性疟原虫或抗药性疟原虫中的一种或多种导致；
所述第二制剂包括青蒿素类化合物和/或奎宁类化合物；
所述青蒿素类化合物包括双氢青蒿素、青蒿琥酯、蒿甲醚或蒿乙醚中的一种或多种；所述奎宁类化合物包括氯喹、阿莫地喹、磷酸氯喹、磷酸哌喹、甲氟喹、磷酸伯氨喹、奎宁中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述七水合硫酸亚铁的剂量范围是0.01g-0.9g。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述七水合硫酸亚铁的剂量范围是0.01g-0.1g。
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