PT100729A - Processo para a preparacao de um medicamento contendo subsalicilato de bismuto para tratamento antimicrobiano - Google Patents
Processo para a preparacao de um medicamento contendo subsalicilato de bismuto para tratamento antimicrobiano Download PDFInfo
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Description
10 15:
Mod. 7| - 20.000 ex. - 90/08 20 25 30
"PROCESSO PARA A PREPARAÇftO DE UM MEDICAMENTO CONTENDO SUBSALICILATO DE BISMUTO PARA TRATAMENTO ΑΝΤΙMICROBIANO"
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A presente invenção re-fere-se a um processo para a preparação de um medicamento para tratar pacientes sofrendo de infecçttes com agentes antimicrobianos quando os pacientes estão em risco de infecção por Clostridium diffi— cile CC- difficile"?. Esta invenção compreende administrar concorrentemente por via oral antes do final de cerca de 5" dias de terapia antimicrobiana, uma quantidade segura e eficaz de subsalicilato de bismuto. A presente invenção também se refere a composiçííes anti microbianas úteis para α tratamento de infecção por C. difficile compreendendo certos antimicrobianos e subsalicilato de bismuto. "A complicação geralmente reconhecida da terapia antibiótica é a diarreia e/ou colite pseudomembra— nosa. Isto deve-se ao crescimento em todo o intestino de C. difficile. a qual elebora uma exotixina que é responsável pelos sintomas.. A- interrupção da terapia antibiótica é geralmente a solução de tratamento, embora alguns pacientes requeiram vancomicina ou metronidazolCecil Textbook of Medicine. 18ã. Edição, editado por Wyngaarden e Smith, com direitos de· autor protegidos em 1988 por Saunders Company; na página 123). Tem sido discutida em relatórios a prevalência de C. difficile em hospitais CMcFarland e outros, "NosocomialAcquisi tion of Clostridium difficile Infection", N. Enal. J. Med., 320(4) páginas 204—10 (19893 e em casas de saúde ÇBennett e outros, "C difficile diarrhea: A common 35 $ 2 1 5 10 15- (MmAm?
Mod. 7] - 20.000 ex. -90/08 20 25: 30 — and overlooked - nursing home i n-f ecti on " , Geriatrics. 45(9) páginas 77-87 (1990)3. Observou-se uma relação entre os pacientes em casas de saúde com C. difficile a seguir ao tratamento antibiótico e uma elevada taxa de mortalidade. CBender e outros, "Is Clostridium difficile Éndemic in Chronic-Care Facilities?", The Lancet. 5 de Julho de 19B6, pp. 11-13; Thomas e outros, "Postantibiotic Colonization with Clostridium difficile in Nursing Home Patients", J. Am. Seriatr. Soc.. 38« páginas 415-420 (1990).3 Esta pesquisa concluiu que a infecção de C. difficile pós-antibió— tica está correlacionada com o aumento da taxa de mortalidade separado do próprio risco do tratamento antibiótico. Outra pesquisa relacionada com a infecção de C. di-f-ficile incluis Wilkins, "Role of Clostridium di-f-ficile Toxins in Disease", Gastroenteroloqy. 93(2), pp. 389—391 (1987); Rybolt e outros, "Protein-Losing Enteropaty Associated with Clostridium difficile Infection",- The Lancet. 17" de Junho de 1989, pp. 1353—1355; Bennett e outros, "Evaluation of a Latex Agglutination Test for Clostridium difficile in Two Nursing Home Outbreaks", J. Clin. Microbial. 27(5)« pp. 889-893 (1989). "A decisão terapêutica mais importante com diarreia ou colite associadas a antibióticos é a interrupção do agente implicado. Isto conduz: muitas veres à resolução dos sintomas sem necessidade de mais testes de diagnó— tico ou ed terapia, os pacientes com sintomas severas, ou persistentes devem ser sujeitos a endoscopia para defenir as alteraçíres anatómicas e a exame fecal para detectar a citatoxina de C. difficile". (Cecil Textbook of Medicine.. supra, na página 1632). As terapias especificas para a. infecção de C, difficile incluem colestiramina para aglutinar a toxina ou antimicrobianos (tais como metronidazol ou preferivelmente vancomicina) para inibir o patogene. 0 subsalicilato de bismuto tem sido investigado pela sua eficácia no tratamento de colites de Cj_ 35 i! 1 5 10 15
Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20 25 30 35 difficile em "hamsters" CChang e outros, "Effect o-f Bismuth Subsalicylate on Clostridium difficile Colitis in Hamsters11, Rev, Infect, Pis., 12 (Suplemento 1), páginas 557-S58 (1990)3. Além disso, o subsalici1 ato de bismuto tem sido usado para tratar diarreia de C. difficile em casas de saúde (Bennett e outros, Goriatrics. suora) e diarreia crónica provocada por C. difficile em crianças (Gryboski e outros, "Effect o-f bismuth subsalicylate on chronic diarr— hea in childhood; a preliminary report", Rev. In-fect. Pis. . 12. (Suplemento 1), páginas S36-S40 (1990)3. Há, claramente, uma necessidade de processos para a preparação de medicamentos que melhorem a segurança e/ou eficácia do tratamento antimicrobiano nos pacientes em risco de infecção por C. difficile. ' Verificou—se com surpresa através da presente invenção que quando a terapia de subsalicilato de bismuto é administrada, concorrentemente com terapia antimicro— biana em curso, existe uma redução significativa da taxa de mortalidade deste universo de pacientes em relação a pacientes similares que recebem apenas terapia antimicrobiana. Além disso, devido às mortes associadas apenas ao tratamento antimicrobiano poderem ocorrer muito repentina-mente e dentro de cerca de 5 dias após o início do regime de tratamento, é também importante para os propósitos e para o presente método administrar oral e concarrentemente o subsal ici lato de bismuto antes do final, de cerca de 5" dias de tratamento antimicrobiano. Assim, um objectivo da presente invenção é fornecer composições e métodos para tratamento de pacientes em risco de infecção de C. difficile com antimicrobianas. Outro objectivo da presente invenção é aumentar as probabilidades dos regimes de tratamento antimicrobiano serem concluídos com sucesso nos pacientes com risco de infecção par C. difficile. Um outro objectivo é reduzir a taxa de mortalidade em pacientes tratadas com antimicrobianos que 4 %
10 15
Mod. 71 - 20.000 ex. - $0/03 20 25 estejam em risco de serem infectados por C- deff icile.
Estes e outros objectivos da presente invenção tornar-se-ão facilmente claros através da descrição detalhada que se segue. Todas as percentagens e proporçães aqui usadas são em peso e todas as mediçCfes feitas a 25SG, a menos que seja especificado de outro modo.
RESUMO DA INVENÇÃO A presente invenção refera-se a um processo para a preparação de um medicamento para tratar com agentes antimicrobianos pacientes em risco de infecção por C. difficile, compreendendo a referida invenção administrar a um paciente em risco de infecção por C. difficile. que necessita de'tratamento antimicrobiano para infecção, uma quantidade segura e eficaz de um agente antimicrobiano e administrar oral e concorrentemente antes do final de cerca de ? dias de terapia antimicrobiana uma quantidade segura e eficaz de subsalicilato de bismuto. A presente invenção está também relacionada com composiçães antimicrobianas orais úteis no tratamento de pacientes em risco de infecção por C. difficile compreendendo; (a) um agente antimicrobiano oralmente administrá— vel numa quantidade segura e eficaz: para tratamento de infecçães que não sejam infecçães do tracto gastro-intesti-nal superior; (b> uma quantidade segura e eficaz de subsa-licilato de bismuto; e (c) material veiculador farmaceuti-camente aceitável adequado para administrar oralmente.
DESCRlCÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO 30
Processo para a Preparação de um Medicamento para Tratamento Antimicrobiano A presente invenção está relacionada com um 5 35 1 5 10 15
Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20 25 30 35 processo para a preparação de um medicamento para tratar com agentes antimicrobianos pacientes em risco de infecçâo por C. difficile que necessitam, de tratamento antimicro-biano para infecçao. Este processo compreende administrar a esses pacientes uma quantidade segura e eficaz dum agente antimicrobiano e administrar oral e concorrentemente, antes do fim de cerca de 5 dias de terapia antimicrobiana, uma quantidade segura e eficaz de subsalicilato de bismuto. Os processo da presente invenção é útil para tratar com agentes antimicrabianos infecçtfes de seres humanos. Essas infecçtfes não correspondem tipicamente a infecçtfes do tracto gastro—intestinal superior <p. ex., Helicobacter pyroli. também conhecidas por Camovlobacter ovloridis. infecçâo do estomago que resulta e gastrites e úlceras como é ensinado por exemplo pela Publicação do Pedido de Patente Europeia N2. 206 625 publicada em 50 de Dezembro de 1988 por Marshall), e preferivelmente a presente invenção envolve α tratamento de infecçtfes que não correspondem a uma infecçâo do tracto gastro—intestinal. Os exemplos de infecçtfes tratáveis de acordo com a presente invenção incluem, embora não exclusivamente, infecçtfes do tracto respiratório superior e inferior, septicémia e infecçtfes de feridas incluindo infecçtfes de feridas cirúr— gicas. 0 termo "paciente em risco de infecçâo por C. difficile". como é usado aqui, designa um sujeito humano que necessita de tratamento antimicrobiano para infecçâo e que está infectado por C. difficile ou considerado em risco de vir a estar infectada por C. difficile dentro da compe— ttncia de um juízo médico seguro. Os pacientes em risco de infecçâo por C. difficile incluem, por conseguinte, os pacientes onde já foi diagnosticada a colonização por C. difficile (mas que preferivelmente não mostram diarreia de C. difficile). assim como os pacientes que estão num meio em que se sabe que a infecçâo por C. difficile está presen- 6 1 I %
Mod. 71 - 20.000 ex. - S0/08 5 10 15 20 25 30 bumurn te ou em que o perita médico assistente acredita com razoa-bilidade que é um perigo potencial. Tais meios incluem instalações institucionais como hospitais e unidades de tratamentos a longo prazo como casas de saúde. Os factores de risco e incidência de C. difficile são conhecidos, e são descritos com mais pormenor em (1) McFarland e outros, "Nosocomial Acquisition o·? Clostridium difficile Infec-tion", N. Enole. J. Ned.. 520(4) páginas 204-10 (1989); (1) Bennett e outras, "C difficile diarrhea: A common - and overlooked - nursing home infection", Seriatrics, 45(9) páginas 77-87 (1990); (3) Thomas e outros, "Postantibiotic Colonization with Clostridium difficile in Nursing Home Patients", J. Am. Seriatr. Soe., 38, páginas 415-420 (1990); e (4) Cecil Textbook of Medicine. 15¾. Edição, editado por' Wyngaarden e Smith, com direitos de autor protegidas em 1988 por Baunders Company, páginas 123, 727, e 1623-1633, sendo as revelações de todos estes documentos aqui incorporados por referência no seu conjunto. 0 termo "quantidade segura e eficaz", como é aqui usado, significa uma quantidade de um composto ou composição suficientemente elevada para modificar positiva e significativamente as condições da infaeção tratada, mas suficientemente baixa para evitar efeitos secundários sérior (a uma proporção razoável de benefícia/risco), dentro da competência de um juízo médico seguro. A quanto— dade segura a eficaz do agente antimicrobiano e do subsali— cilato de bismuto variarão com a condição particular tratada, a idade e a condição física do paciente tratado, a severidade da condição, a duração do tratamento, a natureza de outra terapia, o agente antimicrobiano específicamente empregue, o veículo farmaceuticamente aceitável particular utilizado, o método de administração usado, e factores semelhantes que sejam do conhecimento e especialidade da médico assistente. Contudo, as doses típicas dos agentes antimicrobianos e do subsalicilato de bismuto também são 7 35 1 \
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descritas mais adiante. Os termos "cancorrentements" e "concorrente", como são aqui usados, signi-ficam que a quantidade segura e eficaz de subsalicilato de bismuto é administrada oral mente nas 24 horas a seguir à administração do agente antimicrobiano. Como foi destacada antes, esta administração concorrente de subsalicilato de bismuto deve ocorrer ou principiar antes do final de cerca de 5 dias de tratamento antimicrobiano. A administração de subsalicilato de bismuto pode por conseguinte começar antes do início do tratamento antimicrobiano, ao mesmo tempo, ou até depois do início do tratamento antimicrobiano mas antes de sa terem completado cerca de 5 dias de tratamento antimicrobiano. Além disso, a administração concorrente de subsalicilato de bismuto pode terminar no, ou antes do, final de cerca de 10 dias de tratamento antimicrobiano, mas preferivelmente ela continua através do fim do regime de tratamento antimicrobiano, tipicamente pelo menos durante cerca de 10 a cerca de 30 dias, e mais preferivelmente durante cerca de 2 a cerca de 3 semanas. Preferivelmente a administração concorrente de subsalicilato de bismuto é iniciada antes do, ou mais preferivelmente nos dois dias após, início dum regime de tratamento antimicrobiano e cintunha pelo menos até o regime de tratamento antimicrobiano ser concluído. Mais preferivelmente o subsalicilato de bismuto é administrado concorrentemente durante todo o regime de tratamento anti— microbiana. 0 subsalicilato de bismuto é um agente terapêutico conhecido, vendido há muitos anos como o ingrediente activo do Pepto-Bismol* (vendido pela The Procter & Samble Company). De acordo com a presente invenção os processos preferidos compreendem a administração de cerca de 0,25 g a cerca de 8,5 g de subsalicilato de bismuto por dia, preferivelmente de cerca de 0,5 g a cerca de 5 g por 8 1 5 10 15
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fi&wéM dia, e mais preferivelmente de cerca de 1 g a cerca de 3 g por dia. Prefere-se de cerca de 0,25 g a cerca de 1,5 g por dose para cerca de 1 dose a cerca de 10 doses por dia; prefere-se ainda a administração de cerca de 0,5 g a cerca de 1,1 g de subsalicilato de bismuto por dose ou de cerca de 2 doses a cerca de 3 doses por dia; e mais preferida é dar de cerca de 0,5 g a cerca de 1,1 g de subsalicilato de bismuto por dose em 4 doses por dia. A administração do subsalicilato de bismuto de acordo com a presente invenção é feita por via oral, a qual pode ter qualquer forma, incluindo líquidos, suspen-sães, pastilhas de marcar, cápsulas para engolir, drageias para emgolir, etc. As composiçífes contendo subsalicilato de bismuto preferidas úteis nos métodos da presente invenção são a forma líquida compreendendo de cerca de 1,75¾ a cerca de 3,554 de subsalicilato de bismuto. Essas composiçêes compreendem tipicamente silicato de alumínio e magnésio (p. ex., Veegum© vendido por R.T. Vanderbilt Company, Inc.), salicilato de metilo, salicilato de sódio, ácido salicíli-co, e/ou meti 1-celulose (p. ex., como estão presentes no líquido de Pepto-Bismol" e líquido de Maximum Strength Pepto—Bismol®, vendidos por The Procter St Gamble Company). As composiçães farmacêuticas que contêm subsalicilatos de bismuto e os seus métodos de preparação são também descritos em pormenor na Patente U.S. 4 801 454, de Coveney, concedida em 31 de Janeiro de 1989; na Patente U.S. 4 940 695, de Coveney e outros, concedida em 10 de Julho de 1990; e na Patente U.S. 5 013 560, da Stentz e outras, concedida em 7 de Maio de 1991, sendo as revelaçães de todas estas patentes aqui incorporadas para referência no seu conjunto. Os agentes antimicrobianos úteis na presente invenção caracterizam-se por serem seguras e eficazes no tratamento de doenças infecciosas para as quais o presente processo é útil, e por serem compatíveis com a administra- 9 1 I 5 10 15
Mod. 71 - 20.000 ex. - »0/08 20 25 30 35 ção concorrente de subsalici1 ato de bismuto. Mais preteridos são os agentes antimicrobianos que são administrados para tratar infecçífes que não sejam infecçães do tracto gastro-intestinal. Uma ampla variedade de agentes antimicrobianos são assim úteis nesta invenção. 0 termo "agentes antimicrobianos", como é aqui usada, refere-se a qualquer composto ou composição de ocorrência natural, sintética ou semi-sintética, ou mistura dos mesmos, que seja seguro para usar em seres humanas da -forma empregue nos processos desta invenção, e que seja eficaz para matar ou inibir substancialmente o crescimento do microrganismo que se deseja tratar, quando usado nos processos desta invenção. Os antibióticos encontram-se entre os antimicrobianos preferidos que são úteis na presente invenção. Tais antibióticos podem geralmente ser classificados pela composição química, nos seguintes grupos de princípios: os aminoglicósidos, tais como gentamicina, neomicina, canamicina e estreptomi-cina; os macrólidos, tais como eritromicina, clindamicina e rifampina; as penicilinas, tais como penicilina B, penicilina V, ampicilina e amoxicilina; os polipéptidos, tais como bacitracina e polimixina; as tetraciclinas, tais como tetraciclina, clorotetracilina, oxitetraciclina e doxici— clina; as cefalosporinas, tais coma ce-falaxina, cefacloro e cefalatina; e os antibióticos de miscelâneas como o clo-ranfenicol. Pode-se afirmar que estes antibióticos funcionam geralmente de uma das quatrtr seguintes formas: inibição da síntese da parede celular, alteração da permeabilidade da parede celular, inibição da síntese de proteínas ou inibição da síntese dos ácidos nucleicos. Outros antimicrobianos úteis na presente invenção incluem as sulfonamidas; nitrofuranos, tais como nitrofurazona, nitrofurantoína e furozolidona; fluoroquino-lonas, tais como ciprofloxacina e norf1oxacina; e metroni— dazol, tinidazol e nimorazol. Nas seguintes publicaçães, 10 1 5 10 15
Mod. 71 · 20.000 βχ. - »/0B 20 25 30 OTT. aqui incorporadas par referencia, encontram-ss agentes antimicrobianos úteis na presente invenção: Reminaton1s Fharmaceutical Sciences (15§. edição 1975); F, H, Meyers e outros, Review of Medicai Fharmacology (7â. edição 1980); Gaddum's Pharmacoloov (8â. edição 1978); e A. Goodman, A. G. Goodman e L. S. Gilman, The Fharmacoloaical Basis of Theraoeutics (6ã. edição 1980). Ainda que, qualquer destes agentes antimicrobianos possa ser usado, entre os preferidas para uso na presente invenção encontram-se a penicilina, eritromicina, doxiciclina, metronidazol, tinidazal, clindamicina, amoxi-cilina, ampicilina, cefacloro, ciprofloxacina e nitrofuran-toína. Como foi exposta anteriormente, a quantidade específica preferida de agente antimicrobiano, e a duração do tratamento usado nos métodos desta invenção dependerão, além de outros factores, do agente antimicrobiano particularmente usado e da sua farmacologia. Ainda assim, em geral as tetraciclinas são preferivelmente administradas a um nível de cerca de 100 miligramas a cerca de 2000 miligramas, por dia. Os macrólidos (como a eritromicina) são preferivelmente administrados a um nível de cerca de 1000 miligramas a cerca de 4000 miligramas, por dia. As penicilinas são preferivelmente administrados a um nível de cerca de 500 miligramas a cerca de 3000 miligramas, por dia. Os aminoglicósidos (como a neomicina) são, preferivelmente, administrados a um nível de cerca de 100 miligramas a cerca de 8000 miligramas, por dia. Os nitrofuranos (coma a nitrofurantoína) são preferivelmente.administrados a um nível de cerca de 100 miligramas a cerca de 800 miligramas, por dia. Preferivelmente, o metronidazol é administrado a um nível de cerca de 500 miligramas a cerca de 2000 miligramas, por dia. Gs antimicrobianos, como a tetraciclina, que são conhecidos como incompatíveis com o subsalicilato de 11 35
1 5 10 15
Mod. 71 - 20.000 βχ. - 90/08 20 25 30 35 bismuto quando os dois agentes são doseados quase ao mesmo tempo, devem ser administrados com um juízo médico seguro para evitar incompatibilidade, e os agentes antimicrobianos que não são adequados para administração concorrente com subsalicilato de bismuto não são úteis de acordo com a presnete invenção. Veja-se, por exempla, C.D. Ericsson e outrso, "In-fluence of Subsalicylate Bismuth on Absorption of Doxycycline" 247 J. of American Medicai Assoe. 2266 (1982). Portanto, é preferível administrar os agentes antimicrobianos que estão sujeitas a uma interaeção adversa com o subsalicilato de bismuto por métodos que minimizam tais interaeçães, isto é, minimizaando a presença simultânea de agente antimicrobiano e de subsalicilato de bismuto no estômago. Tais métodos incluem um ou mais dos seguintes: escalonamento das doses orais do subsalicilato de bismuto a do agente antimicrobiano, através da administração isolada de cada composto ou composição com um intervalo de pelo menos (preferivelmente) duas horas entre as dosagens; a administração oral do agente antimicrobiano numa -forma revestida entericamente, isto é, revestindo o agente antimicrobiano para evitar a sua dissolução mo estômago; e administração do agente antimicrobiano por uma via oral, p.ex., por injecção intravenosa ou intramuscular. Quando se trata a infecçâo identificada, a administração do agente antimicrobiano pode ser por qualquer via geralmente reconhecida no que concerne ao agente antimicrobiano particular a administrar, sítio da infecçâo, quantidade de agente antimicrobiano administrada por dia, presença de quaisquer efeitos secundários adversos e interseção (se existir) entre o agente antimicrobiano e o subsalicilato de bismuto. Por conseguinte, os vários modos de administração incluem, sem limitação, administração oral, transdérmica, via mucosas, sublingual, intramuscular, intravenosa, intraperitoneal e subcutânea, assim como a aplicação tópica. 12 5 10 15
Composições Antimicrobianas;
Mod. 71 -20.000 ex. · W/OB 20 25 30 35 A presente invenção estáa também relacionada com composições antimicrobianas orais úteis para tratar pacientes em risco de infecção por C- difficile de acordo com a presente invenção. Estas vomposições compreendem: (1) um agente antimicrobiano administrável oral mente numa quantidade segura e eficaz para tratamento de infecções que não sejam infecções do tracto gastro-intestinal superior (mais preferidas são os agentes antimicrobianos administráveis oralmente numa quantidade segura e eficaz para serem úteis no tratamento de infecções que não sejam infecções do tracto gastro-intestinal); (2) uma quantidade segura e eficaz de subsalicilato de bismuto; e (3> veículo farmaceu-ticamente aceitável adequado para administrar oralmante. As composições de acordo com a presente invenção podem apre— sentar-se de qualquer forma, incluindo líquida, em suspensões, cápsulas, pastilhas, pastilhas de- mascar, drageias, etc. □ termo "material de veículo farmaceutica-mente aceitável", como é aqui usado, significa um ou mais materiais diluentes de enchimento sólidos ou líquidos ou substâncias de encapsulamento, compatíveis, que sejam adequadas para administrar oralmente a um ser humano. O termo "compatível", como é aqui usado, significa que os componentes da composição farmacêutica são passíveis de serem misturados com o agente antimicrobiano e o subsalici — lato de bismuto, e uns com os outros, duma forma tal que não haja interacção que reduza substancialmente a eficácia farmacêutica da composição farmacêutica em condições nor— mais de utilização. Os veículos farmaceuticamente aceitáveis devem, evidentemente, ser duma pureza suficientemente elevada e duma toxicidade suficientemente baixa para se tornarem adequados para administrar ao ser humano a tratar. Alguns exemplos de substâncias que podem 1 1 '1' ι 5 10 15
Mod. 71 -20.000 βχ.-90/08 20 25 30 35 servir como veículos farmaceuticamente aceitáveis são açucares tais como lactose, glucose e sacarose; amidos tal como o amido de milho e de batata; celulose e seus derivados tal como carboximeti 1-celulose de sódio, etil-celulose, meti 1-celulose e acetato de celulose; pó de tragacanto; malte; gelatina; talco; ácido esteárico; estearato de magnésio; si licato de alumínio e magnésio; sulfato de cálcio; óleos vegetais, tais como óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de sésamo, azeite, óleo de milho e óleo de teobroma; polióis, tais como prapileno-glicol, glicerina, sorbitol, manitol e polietileno-glicol; ágar— -ágar, ácido algínico; e água e/ou etanol, assim como outras substâncias não tóxicas e compatíveis usadas em formulaçães farmacSuticas. Também podem estar presentes agentes de humidificação e lubrificantes, tais como sulfato de laurilo e sódio, bem como agentes de coloração, agentes aromatizantes, excipiantes, agentes para formar pastilhas, estabilizadores, anti—oxidantes e preservantes. Podem ser incluídos no veículo farmaceuticamente aceitável para usar nas composiçães da presente invenção outros aditivos e princípios activos farmaceuticamente compatíveis. A escolha de um veículo farmaceuticamente aceitável para usar na presente composição é basicamente determinada pela forma da composição. As formas preferidas são líquida, em suspensães, cápsulas, pastilhas e semelhantes. Os veículos farmaceuticamente aceitáveis adequadas para a preparação das formas de dosagem para administração oral são bem conhecidos da técnica. A sua selecção dependerá de consideraçães secundárias como sabor, custo, estabilidade em armazém, etc. que não são críticas para os propósitos da presente invenção, a podem ser feitas sem dificuldade por uma pessoa perita na matéria. Os veículos farmaceuticamente aceitáveis empregados nas composiçães da presente invenção são usados numa concentração suficiente para proporcionar um tamanho 14 1 5 10 15
Mod. 71 20.000 αχ. · $0/08 20 25 ιΐ' prática para a relação de dosagem. Os veículos farmaceuti-camente aceitáveis podem constituir, no total, de cerca de 0.,1¼ a cerca de 99,3% do peso das composições farmacêuticas da presente invenção. Os "agentes antimicrobianos administráveis oralmente" úteis nas presentes composições são os que foram anteriormente descritos em pormenor que sejam seguros e eficazes quando administrados oralmente para tratar a infecção identificada. 0 agente antimicrobiano pode compreender de cverca de 0,1% a cerca de 99,3% em peso da composição antimicrobiana da presente invenção, tipicamente de cerca de 1 mg a cerca de 2 g par dose, segura e eficaz, para tratar infecções que não sejam infecções do tracti gastro—intestinal superior. 0 subsalicilato de bismuto também pode compreender de cerca de 0,1% a cerca de 99,8% em peso da composição antimicrobiana da presente invenção, tipicamente de cerca de 0,25 g a cerca de 1,5 g por dose. 0 exemplo seguinte além da mais descreve e demonstra uma forma de realização dentro do âmbito da presente invenção. 0 exemplo é dado sómente com o propósito de ilustração, e não deve ser construído como uma limitação da presente invenção já que são possíveis muitas variações da mesma sem abandonar o seu âmbito e espírito. EXEMPLO Um paciente duma casa de saúde para idosos sofrendo duma infecção do tracto respiratória e numa unidade conhecida par favorecer o aumento do risco deste paciente à infecção por C. difficile é tratado como se segue. Dez dias de administração oral de amoxicilina (500 mg; três vezes por dia) e concorrentemente nos mesmos 10 dias, e continuando por um total de 3 semanas, é administrado oralmente subsalicilato de bismuto (525 mg; quatro vezes por dia; Pepto-Bismol® líquido, vendido por The Procter & 15 30
Gamble Campany). 0 curso do tratamento é completado com a resolução da infecção.
Lisboa,1S««&
Por THE PROCTER & GAMBLE COMPANY
tASCO MARQUES ttffS
Ageue Cjiosl de Propf'SciaOe Inriu t^al
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Claims (1)
1 5 10 15 REIVINDICAÇÕES Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20 25 30 35 lâ. - Processo para a preparação de um medicamento para o tratamento com agentes antimicrobianos de pacientes em risco de infecçâto por C. difficile, carac-terizado por se incorporar uma quantidade segura e eficaz de subsalicilato de bismuto e de um agente antimicrobiano. 2â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o agente antimicrobiano ser seleccio— nado dê;entre o grupo constituído por aminoglicósidos, cefaloesporinas, cloranfenicol, sulfonaminas, nitrofuranos, fluoroquinolonas, metronidazola, tinidazola, nimorazola e misturas dos mesmos. 3ã. - Processo de acordo com as reivindicações 1 e 2, caracterizado por o agente antimicrobiano ser seleccianada de entre penicilina, eritromicina, doxicilina, metronidazola, tinidazola, clindamicina, amoxilina, ampici— lina, cefacloro, ciprof1oxacina, norfloxacina, nitrofuran— toína e misturas dos mesmos. 4â. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1-3, caracterizado por o subsalici 1 ato de bismuto ser administrado numa quantidade de 0,25 g e 8,5 g por dia, durante 10 a 30 dias. 5ã. — Processo* de acordo com qualquer das reivindicações 1-4, caracterizado por o subsalicilato de bismuto ser administrado durante 2 a 3' semanas. 6ã. - Composição oral antimicrobiana carac-terizada por compreender: (a) entre 0,1% e 97,8% de um agente antimicrobiano administrável oralmente para tratamento de infecções desde que nãto sejam infecções do tracta gastro-intestinal superior; (b) entre 0,1% e 99,8% de subsalicilato de bismuto; e 17 (c) veículo -farmac§uticamente aceitável adequado para administrar oral mente. 7sL - Composição oral de acordo com a reivindicação 6, caracterizada por compreender entre 0,25 g e 1,5 g de subsalicilato de bismuto por dose. 8ã. - Composição antimicrobiana oral de acordo com as reivindicaçtfes 6 ou 7, caracterizada por se preparar sob a forma de dose unitária. Lisboa, «0UIÍ992 Por THE PROCTER & SAMBLE COMPANY
?ASC© MA8Q0ES IfifV Agts'tie Ojiciol da prppfíNitO·.· lndu.st>"<al Sêrlófl* - Are· «e Conceiçte, 3,L*-lltS 18
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| FC3A | Refusal |
Effective date: 20000605 |