CZ299595B6 - Farmaceutický prípravek a lécivo pro empirickou lécbu infekcí - Google Patents

Farmaceutický prípravek a lécivo pro empirickou lécbu infekcí Download PDF

Info

Publication number
CZ299595B6
CZ299595B6 CZ0068398A CZ68398A CZ299595B6 CZ 299595 B6 CZ299595 B6 CZ 299595B6 CZ 0068398 A CZ0068398 A CZ 0068398A CZ 68398 A CZ68398 A CZ 68398A CZ 299595 B6 CZ299595 B6 CZ 299595B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
amoxycillin
clavulanate
medicament
infections
administration
Prior art date
Application number
CZ0068398A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ68398A3 (cs
Inventor
Joseph Burch@Daniel
Original Assignee
Smithkline Beecham Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=21705455&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ299595(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Smithkline Beecham Plc filed Critical Smithkline Beecham Plc
Publication of CZ68398A3 publication Critical patent/CZ68398A3/cs
Publication of CZ299595B6 publication Critical patent/CZ299595B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/424—Oxazoles condensed with heterocyclic ring systems, e.g. clavulanic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Farmaceutický prípravek obsahující amoxycilin a klavulanát v hmotnostním pomeru 14:1, uzpusobený pro podávání detským pacientum. Použití amoxycilinu a klavulanátu v uvedeném hmotnostním pomeru pro výrobu léciva pro perorální podávání k empirické lécbe infekcí potenciálne zpusobených DRSP u detskýchpacientu.

Description

Farmaceutický přípravek a léčivo pro empirickou léčbu infekcí
Oblast techniky
Tento vynález se týká farmaceutických přípravků obsahujících amoxyeilin a klavulanát v přesně vymezeném hmotnostním poměru, uzpůsobených pro podávání dětským pacientům, stejně jako použití amoxycilinu a klavulanátu v přesně vymezeném hmotnostním poměru pro výrobu léčiva pro perorální podávání k empirické léčbě infekcí u dětských pacientů.
Dosavadní stav techniky
Kombinace amoxycilinu a klavulanátu dovoluje účinný empirický léčebný postup pro potlačová15 ní bakteriální infekce a může se podávat perorálně, například ve formě tablet a pediatrických přípravků, které jsou ve formě vodných roztoků či suspenzí, obvykle jako ochucený sirup.
Sůl kyseliny klavulanové (dále označováno též jako „klavulanát, pokud není uvedena konkrétní sůl) je inhibitor β-laktamázy a je zahrnut s β-laktamovým antibiotikem amoxycilinem za účelem působení proti β- laktamázou zprostředkovaným mechanismům resistence. Některé mikroorganismy, jako například Streptococcus pneumoniac, mají mechanismy resistence, které nejsou zprostředkovány β-laklamázou. WO 94/16696 obecně popisuje, žc draselná sůl kyseliny klavulanové může zvýšit účinnost β-laktarnových antibiotik, jako je amoxyeilin. oproti mikroorganismům, které mají mechanismus resistence, jenž není zprostředkovaný β-laktamázou.
Streptococcus pneumoniae je důležitým patogenem infekce respiračního traktu. S. pneumoniae je bakterie nejběžnějí způsobující závažné infekce respiračního traktu nebo zánět středního ucha u dětských pacientů, zánět paranazálních dutin u pacientů všech věkových skupin a akutní exaccrbaci bronchitidy a pneumokokového zápalu plic u dospělých. V Evropě a v USA přibývají zprávy o vývinu DRSP (drug resistant Streptococcus pneumoniae, tj. Streptococcus pneumoniae resistentního na léčivo) s klesající citlivostí na β-laktamová a jiná antibiotika.
Zatímco obtížné případy DRSP infekce mohou být úspěšně léčeny relativně vysokými hladinami amoxycilinu, stále zůstává potřeba vyvinout účinně empirické postupy léčby, kde DRSP mohou
3? být citlivé, např. v oblasti s vysokým výskytem DRSP, ale kde mohou být přítomny také jiné βlaktamázu produkující mikroorganismy.
Nyní bylo zjištěno, že empirický postup léčby infekcí potenciálně způsobených DRSP může být úspěšně řešen přípravky společně obsahujícími amoxyeilin a klavulanát, které obsahují relativně vysoké množství amoxycilinu.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je farmaceutický přípravek, jehož podstata spočívá v tom. že obsahuje amoxyeilin a klavulanát v hmotnostním poměru 14:1 a je uzpůsoben pro podávání dětským pacientům ve formě práškového nebo granulovaného produktu pro rekonstituci na suspenzi nebo roztok a který po rekonstituci obsahuje 600 mg/5 ml amoxycilinu a 43 mg/5 ml klavulanátu.
Výhodné provedení tohoto vynálezu spočívá v přípravku, jehož podstata spočívá v tom. že amoxyeilin je ve formě trihydrátu amoxycilinu.
Další výhodné provedení tohoto vynálezu spočívá v přípravku, jehož podstata spočívá v tom, žc klavulanát je ve formě draselné soli kyseliny klavulanové.
- 1 QL 299595 B6
Předmětem tohoto vynálezu je dále použití amoxyeilinu a klavulanátu v poměru 14:1 pro výrobu léčiva pro perorální podávání k empirické léčbě infekcí potenciálně způsobených DRSP u dětských pacientů, při kterém dávkové množství je 90 τ 10% mg/kg amoxyeilinu a 6.4 ± 10% mg/kg klavulanátu a kde dávka je podávána dvakrát denně.
Výhodné provedení tohoto vynálezu spočívá v použití, při kterém léčivo se používá pro léčení akutního zánětu středního ucha.
ío Dále jsou uvedeny podrobnější údaje, které ilustrují předmětný vynález. Další údaje mají sloužit pro dokreslení širších souvislostí.
Tento vynález poskytuje farmaceutický přípravek upravený pro perorální podání, který obsahuje amoxyeilin a klavulanát v hmotnostním poměru vymezeném výše, v kombinací s farmaceuticky přijatelným nosičem či excipientem.
Takové přípravky se používají k empirické léčbě infekcí potenciálně způsobených DRSP. zejména u infekcí respiračního traktu, stejně jako zánětu středního ucha u dětských pacientů. Tyto přípravky lze použít také k uvedené léčbě zánětu paranazálních dutin u pacientů všech věkových skupin a akutních exaeerbací bronchitidy a pneumokokového zápalu plic u dospělých.
Způsob empirické léčby infekcí potenciálně způsobených DRSP u lidských pacientů zahrnuje perorální podání pacientovi, který to potřebuje, takových farmaceutických přípravků, které obsahují amoxyeilin a klavulanát v hmotnostním poměru vymezeném svrchu.
Přípravky podle tohoto vynálezu jsou určeny k užívání dětskými pacienty. Z širšího hlediska přípravky se hodí pro pacienty všech věkových skupin, jako například pro dospělé a starší dětské pacienty.
Hmotnostní poměry amoxyeilin : klavulanát zde vyjádřené jsou ekvivalentní volné kyselině. Upřednostňují se poměry' amoxyeilin : klavulanát odpovídající 14 : l ± 5 %.
V přípravcích podle vynálezu je amoxyeilin obsažen přednostně ve formě trihydrálu amoxycilinu, i když lze také použít sodnou sůl amoxyeilinu, například krystalickou formu sodné soli aomy35 xycilinu. která je uveřejněna v EP 0 131 147 A.
Klavulanát je přednostně ve formě klavulanátu draselného. Klavulanát draselný je mimořádně citlivý na vlhkost a měl by se skladovat a udržovat v podmínkách 30% relativní vlhkosti vzduchu nebo nižší, ideálně eo nejnižší.
Pevné dávkové formy by měly být baleny v obalech odolných proti vzdušné vlhkosti a takové formy nebo jejich obaly mohou obsahovat vysoušedla.
Přípravky podle vynálezu mohou být sestaveny do pevných dávkových forem pro perorální podání způsobem konvenčním pro techniku farmaceutické technologie, např. tablety, práškové či granulované produkty pro převedení na suspenze nebo roztoky. Vhodné přísady a vhodné způsoby výroby takových tablet jsou zveřejněny např. v GB 2 005 538-Λ, WO 92/19227 a WO 95/28927. Práškové či granulované přípravky, jako například dětské suspenzní přípravky, se mohou vyrábět za použití pracovních postupů, které jsou obecně konvenční na poli výroby far50 maeeutických přípravků a ve výrobě suchých přípravků k převedení na tyto suspenze. Vhodným postupem je například smísení suchých práškových či granulovaných přísad k naplnění do vhodného obalu.
Pro dávkování dětem jsou přípravky podle vynálezu přednostně upravovány do vodných oslaze55 ných sirupů obecně konvenční přípravou (nehledě k novému poměru amoxyeilin : klavulanát a . i zamýšlenému užití) a obsahují vhodnou hmotnost amoxycilinu a klavulanátu v jednotném dávkovém objemu, např. 5 ml nebo 2,5 ml sirupu. Kvůli citlivosti klavulanátu na vodu se upřednostňuje poskytovat sirupový přípravek jako suchý prášek či granule, obsažené v obalu nebo sáčku odolnému vůči vzdušné vlhkosti, pro smísení s vodou či jiným vhodným vodným prostředím krátce před použitím.
Přípravek podle vynálezu bude normálně kromě aktivních látek trihydrátu amoxycilinu a klavulanátu draselného také obsahovat excipienty, které jsou standardní na poli přípravků pro perorální podávání a používají se obecně ve standardních poměrech a s obecně standardními rozměry7 čásio tic a jakostí atd.
V případě perorálních suspenzí pro podávání dětským pacientům mohou tyto excipienty zahrnovat pomocné látky pro suspenze, kluzné látky (k usnadnění plnění), ředidla, plniva, ochucovadla, sladidla, stabilizátorya v případě suchých přípravků pro převádění na vodné suspenze, poživa[5 telná vysoušedla, aby přispěly k ochraně klavulanátu draselného proti hydrolýze, způsobené vzdušnou vlhkostí při skladování. Klavulanát draselný je normálně dodáván s příměsí oxidu křemičitého jako ředidla.
Vhodné excipienty k použití zahrnují xantanovou gumu (pomocná látka pro suspenze), koloidní oxid křemičitý’ (silikagel, kluzná látka), sukcinát (stabilizátor), aspertam (sladidlo), hydroxypropylmethylcelulózu (pomocná látka pro suspenze) a oxid křemičitý (vysoušedlo. ředidlo klavulanátu draselného a plnivo). Ochucovadla mohou zahrnovat běžné příchutě, jako například pomerančový, banánový, malinový a čistý sirup, nebo jejich směsi, aby vyhověla místním požadavkům.
Obecně může činit podíl aktivních látek trihydrátu amoxycilinu a klavulanátu draselného v suchém přípravku k převedení vodou na roztok, suspenzí, či sirupový přípravek podle vynálezu přibližně 30 až 80 % hmotnostních.
Přípravek podle vynálezu mohou být upraveny pro dávkování dětským pacientům, tj. pacientům ve věku od 3 měsíců do 12 let. l akové přípravky mohou být podávány v denních množstvích do výše maximální obvyklé přípustné dávky amoxycilinu a klavulanátu.
Vhodné dávkové množství přípravku podle vynálezu pro dětské pacienty je z obecného hlediska od 75 do 115 mg/kg amoxycilinu denně a od 5 do 7,5 mg/kg klavulanátu denně. Vhodně se dávka podává řízeně, například ve dvou. nejlépe stejných jednotkových dávkách denně, vhodně v rozmezí přibližně 12-ti hodin. Vhodná dávka pro užívání v tomto režimu je 90 ± 10 %, zejména 90 T 5 %, mg/kg amoxycilinu a 6,4 ± 10 %, zejména 6.4 ± 5 %, mg/kg klavulanátu (tj. jmenovitě v poměru 14 : 1) denně.
Jak bylo výše popsáno, jsou zajištěny pediatrické přípravky, které obsahují 600 mg amoxycilinu na 5 ml přípravku pro rekonstituci a 43 mg kyseliny klavulanové (ve formě klavulanátu) na 5 ml přípravku po rekonstituci.
Z obecného hlediska se poznamenává, že pro starší děti a dospělé pacienty se svrchu uvedená množství mohou zvyšovat v závislosti na dávce. Vhodná dávka v tomto režimu je 3500 ± 10 %, zejména 3500 ± 5%, mg amoxycilinu a 250 ± 10 %, zejména 250 ± 5 %. mg klavulanátu (tj. jmenovitě v poměru 14:1) denně, přednostně podaných řízené, např. ve dvou, nejlépe stejných jednotkových denních dávkách, vhodně v intervalu přibližně 12-ti hodin.
Přípravek podle vynálezu může být poskytnut například v pevných jednotkových dávkových formách obsahujících vhodná množství pro podávání určité denní dávky. Jednotkové dávkové formy mohou být například tablety nebo sáčky, obsahující granuláty nebo sypné prášky pro rekonstituci, přičemž jeden nebo dva z nich jsou určeny k podání v každém řízeném dávkovacím intervalu.
Eventuelně může být jednotková dávka poskytnuta jako objem tuhé látky, roztoku nebo suspenCZ 299595 B6 ze, například jako sirup pro podávání dětskému pacientovi, spolu s vhodnou odměrkou známého ty pu k usnadnění podání vhodného jednotkového dávkového množství přípravku. Vhodné jednotkové dávkové množství je lakové, které umožňuje podání výše uvedeného denního množství dávky rozděleného mezi dvě řízené podané dávky.
Pro dětské pacienty je vhodné množství jednotkové dávky především takové, které umožňuje podávání výše uvedeného denního dávkového množství, rozděleného mezi dvě řízeně podané dávky, např. polovina výše uvedené denní dávky v objemu roztoku nebo suspenze vhodném pro perorální podání dětským pacientům, především jako sirup. Přípravek pro dětské pacienty může κι tudíž zahrnovat objem roztoku nebo suspenze, např. sirup, nebo granulát ěi sypký prášek, který lze upravit na takový roztok či suspenzi, který v koncentraci roztoku nebo suspenze obsahuje určenou dávku v určeném objemu.
Tento vynález tedy také poskytuje výše popsaný přípravek vybavený k podávání v určitých dávíš kách,
Z obecného hlediska pro dospělé může být jednotková dávka poskytnuta v tabletě. Vhodně pro řízený dávkový režim, založený na 1750 mg amoxycilinu a 125 mg klavulanátu na jednotkovou dávku, může být tato vhodně posky tnuta v podobě dvou tablet, přičemž jedna obsahuje arnoxyci20 lín a klavulanát a druhá obsahuje samotný amoxycilin. Proto v dalším hledisku jde o jednotkovou dávku 1750 mg amoxycilinu a 125 mg klavulanátu v podobě dvou tablet, přičemž jedna obsahuje 875 mg amoxycilinu a 125 mg klavulanátu a druhá obsahuje 875 mg amoxycilinu. Vhodnou tabletu obsahující 875 mg amoxycilinu a 125 mg klavulanátu uvádí na trh firma SmithKline Bcccham v některých zemích a je také popsána v dokumentu WO 95/28927 (SmithKline
Beecham).
Přehled obrázků na výkresech šo Vynález bude nyní blíže popsán prostřednictvím konkrétních příkladů s odkazem na obr. 1, 2 a 3, které graficky ukazují výsledky /.příkladu 3. Je uveden příklad řešení podle tohoto vynalezu i srovnávací údaje.
Obr. I. 2 a 3 uvádějí log!(l jednotek tvořících kolonie („cfu) kmenů Streptococcus pneumoniae
NI387. 14319 a 410101 v plicích pozorovaných na krysách, po dávce přípravku podle vynálezu, obsahujícího amoxycilin a klavulanát draselný („AMX:CA“), podaného v odpovídajícím poměru 45:3,2 mg/kg (ekvivalentní amoxycilinu a kyselině klavulanové), v porovnání s přípravkem podaným v množství 22,5:3.2 mg/kg a s neléčenou kontrolní skupinou („NTC), jak je popsáno dále.
Příklady pro vedení vynálezu
Příklad 1 - pediatrický přípravek
Dále uvedený pediatrický přípravek obsahuje po rekonstituci 600 mg amoxycilinu a 42.9 mg kyseliny klavulanové v 5 ml suspenze:
-4CZ 299595 B6
Složka Množství (mg)
trihydrát amoxycilinu 697.00 *
(ekvivalentní volné kyselině amoxycilinu) 600,00
5 klavulanát draselný/silikagel (Syloid)
ve směsi v poměru 1:1 113.00**
včetně 8% nadbytku) 46.332
xanthanová guma 12,500
aspartam 12,500
o kysel i na jantarová 0,835
koloidní oxid křemičitý 25,00
hydro xypropylmethy Icelulóza 79,650
ochucovadla 72,500
oxid křemičitý 86,315***
5 Celková hmotnost náplně 1100,00
* vztaženo na 86% obsah volné kyseliny amoxycilinu ** vztaženo na 41 % obsahu kyseliny klavulanové ve směsi klavulanátu draselného a silikagelu
(Syloid) 1:1 včetně 8% nadbytku *** množství oxidu křemičitého (Synoid) se 20 oxidu křemičitého (syloid) tak, aby 1100,00 mg. Lahvičky se plní 23,92 g připraveného prášku 84 ml vody. aby vzniklo 100 ml suspenze. 25 liší podle množství celková hmotnost a ten se rckonstituu směsi klavulanátu draselného a náplně zůstala konstantní na je těsně před použitím přidáním
Příklad 2 - Příprava ve formě tablety
Přípravek ve formě tablety obsahující 875 mg amoxycilinu a 12 5 mg klavulanátu byl připraven
30 s tímto složením:
Složka (mg) % hmotn.
Aktivní složky
trihydrát amoxycilinu 1017,4 70,2
55 (ekviv. množství amoxycilinu 875,00
klavulanát draselný 152.45 10,5
(ekviv. množství kyselin klavulanové) 125,0
Ostatní složky
stearát horečnatý 14.5 1.0
to natriumglykolát škrobu 29,00 2.00
koloidní oxid křemičitý 10,0 0.70
mikrokrystalická celulóza 226.65 15,6
Hmotnost tabletového jádra 1450,00 100,0
Tablety se vyrábí smísením amoxycilinu. klavulanátu draselného a podílů mikrokrystalické celulózy a stearátu horečnatého, válcovým lisováním této směsi, poté smísením s ostatními složkami před tabletováním na obvyklém tabletovacím lisu a potahováním. Tabletové jádro se potahuje filmem (Opadry White YS-l-7700/Opadry Whiter OY-S-7300 od Colorcon) ze systému vodného rozpouštědla, aby se dostala s normálním povlakem o hmotnosti činící 1482 mg. Další podrobnosti o způsobu výroby tablet jsou uvedeny ve WO 95/28927 (SmithKline Bccacheni).
- 5 CZ 299595 Bó
Podobné tablety se mohou vyrobit, jestliže je krok válcového lisování nahrazen drcením a/nebo se ke konečnému filmovému potahování spíše než soustava z vodných rozpouštědel, použije systému organického rozpouštědla, jako je například dichlormethan.
Přípravek v tabletové formě obsahující 875 mg amoxycilinu byl přípraven v tomto složení:
Složky jádra trihydrát amoxycilinu Crospovidone, NF to mikrokrystalická celulóza. NF natři umglyko lát škrobu. NF koloidní oxid křemičitý; NF stearát hořečnatý Potahový film is růžový, Opadry Pink {mg/tableta)
1017.4 (875 volné kyseliny) 30.5
204.4 26,0
8,7
13,0
39,0
Tablety se vyrábí smísením amoxycilinu. podílů mikrokrystalické celulózy a stearátu hořečnatého, válcovým lisováním této směsi, poté smísením s ostatními složkami před tabletováním na obvyklém potahovacím lisu a potahováním.
Příklad 3 - Biologické údaje - Model krysy, in vivo
Metodika:
Zvířata byla anestetízována a do véna jugaluris externa byla zavedena kanyla pro podání sloučenin. Nejméně po 48 hodinách byla zvířata infikována cestou ncchirurgické intubace 50 μΐ inokula 5, pneumoniae v podobě bronchiální instilace. Inokula se připravila v chlazeném polotuhém výživném médiu agaru. s konečným obsahem inokula přibližně l()6 cfu v 50 μΙ agaru.
Dávkování začalo za 24 hodin po infikaci a sloučeniny byly podány jako kontinuální infúze do véna jugularis sc záměrem napodobit v krevní plasmě krysy křivky závislosti koncentrace 11a čase, získané v lidském séru následně po perorálním podání amoxycilinu/klavulanátu. Pro každý testovaný organismus byly použity tři skupiny zvířat. První dvě obdržely amoxycilin a klavulanát budáo v poměru 2,5/3,2 mg/kg (7:1) nebo 45/3,2 mg (14:1) za účelem napodobení řízeného dávkování této kombinace dětem. Zbývající skupina obdržela infuzi fyziologického roztoku v podílu podobnému dávkovaným skupinám a sloužila jako infikovaná neléčená kontrolní skupina.
Podávání dávek pokračovalo po 2 až 5 dní a 14 dní po skončení terapie byla zvířata usmrcena a plíce asepticky vyjmuty pro bakteriologické posouzení.
Závěr)'
Tabulka 1 ukazuje MIC (minimální inhibiční koncentrace) amoxycilinu, amo\yeilinu:klavulanátu a penicilinu G pro tři testované resistentní kmeny X Pneumoniae.
Tabulka 1
MIC <^g/ml)
Kmen amoxvcilin amox.klav penicilín G
N1387 2 2 2(R)
1419 4 4 8(R)
410101 4 4 4(R)
-6CZ 299595 B6
Streptococcus pneumon iae N13S7
Počty bakterií v plicích zvířat ošetřených fyziologickým roztokem byly 6,97±0,30 logjo cfu/plíce. Obě dávky amoxycilin u a klavulanátu významně snížily pocty životaschopných bakterií v plicích ve srovnání s konstantní skupinou zvířat (4,373-0,93 logm cfu/plíce a 2.62±0,85 logu, cfu/plíce pro poměry 7:1 a 14:1 v uvedeném pořadí; p < 0.01). Avšak, jak je zobrazeno na obr. 1. amoxycilimklavulanát v řízeném poměru 14:1 byl významně účinnější, než byl-li podán v nižším poměru 7:1.
i o Streptococcus pneumon iae 14319
Počty bakterií v plicích zvířat ošetřených fyziologickým roztokem byly 6,8±0,62 log|0 cfu/plíce. Amoxycilimklavulanát v poměru 7:1 snížil počty životaschopných bakterií v plicích (6.2640,47 logjo cfu/plíce), ale toto snížení nebylo významné ve srovnání s kontrolní skupinou zvířat. Nic15 méně, jak ukazuje obr. 2, amoxycilimklavulanát v řízeném poměru 14:1 snížil byla bakterií na 4.28±0.82 log ío cfu/plíce, takže tato dávka byla významně účinnější oproti kontrolní skupině zvířat a zvířat ošetřených nižším poměrem 7:1.
Streptococcus pneumon iae 410101
Počty bakterií v plicích zvířat ošetřených fyziologickým roztokem byly 7.1l±0,45 logm cfu/plíce. Amoxycilimklavulanát v poměru 7:1 významně snížil počty životaschopných bakterií v plicích (6,14±0.ó logm cfu/plíce) ve srovnání s kontrolní skupinou zvířat (p < 0,05), Nicméně, jak ukazuje obr. 3, amoxycilimklavulanát v řízeném poměru 14:1 snížil počty na 3,9140,81 log1G cfu/plíce a byl významně účinnější oproti zvířatům ošetřeným nižším poměrem 7:1.

Claims (5)

  1. 3o PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje amoxycilin a klavulanát v hmotnostním poměru 14:1 a je uzpůsoben pro podávání dětským pacientům ve formě práš35 kového nebo granulovaného produktu pro rekonstituci na suspenzi nebo roztok a který po rekonstituci obsahuje 600 mg/5 ml amoxycilinu a 43 mg/5 ml klavulanátu.
  2. 2* Přípravek podle nároku 1, v y z n a c uj í c í se tím, že amoxycilin je ve formě trihydrátu amoxycilinu.
  3. 3. Přípravek podle nároku I nebo 2, v y z n a č u j í c í se tím, žc klavulanát je ve formě draselné soli kyseliny klavulanovc.
  4. 4. Použití amoxycilinu a klavulanátu v poměru 14:1 pro výrobu léčiva pro perorální podání 45 k empirické léčbě infekcí potenciálně způsobených DRSP u dětských pacientů, při kterém dávkové množství je 90 ± 10 % mg/kg amoxycilinu a 6,4 4 10 % mg/kg klavulanátu a kde dávka je podávána dvakrát denně.
  5. 5. Použití podle nároku 4, při kterém léčivo se používá pro léčení akutního zánětu středního 50 ucha.
CZ0068398A 1995-09-07 1996-09-05 Farmaceutický prípravek a lécivo pro empirickou lécbu infekcí CZ299595B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US335395P 1995-09-07 1995-09-07

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ68398A3 CZ68398A3 (cs) 1998-07-15
CZ299595B6 true CZ299595B6 (cs) 2008-09-17

Family

ID=21705455

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0068398A CZ299595B6 (cs) 1995-09-07 1996-09-05 Farmaceutický prípravek a lécivo pro empirickou lécbu infekcí

Country Status (28)

Country Link
US (3) US6726908B2 (cs)
EP (3) EP0862431B1 (cs)
JP (1) JP3501289B2 (cs)
KR (1) KR100495585B1 (cs)
CN (1) CN1289084C (cs)
AR (1) AR004510A1 (cs)
AT (1) ATE208618T1 (cs)
AU (1) AU711441B2 (cs)
BR (1) BR9610396A (cs)
CA (1) CA2231194C (cs)
CO (1) CO4750658A1 (cs)
CY (1) CY2359B1 (cs)
CZ (1) CZ299595B6 (cs)
DE (1) DE69617036T2 (cs)
DK (1) DK0862431T3 (cs)
ES (1) ES2165997T3 (cs)
HK (1) HK1043042A1 (cs)
HU (1) HUP9901437A3 (cs)
IL (1) IL123563A (cs)
NO (1) NO314831B1 (cs)
NZ (3) NZ318282A (cs)
PL (1) PL325411A1 (cs)
PT (1) PT862431E (cs)
SI (1) SI0862431T1 (cs)
TR (1) TR199800415T1 (cs)
TW (1) TW501926B (cs)
WO (1) WO1997009042A1 (cs)
ZA (1) ZA967546B (cs)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030109503A1 (en) * 1995-06-06 2003-06-12 Smithkline Beecham P.L.C. Pharmaceutical formulations comprising clavulanic acid alone or in combination with other beta-lactam antibiotics
DE69617036T2 (de) * 1995-09-07 2002-07-11 Smithkline Beecham Corp., King Of Prussia Verwendung einer amoxicillin und clavulanat enthaltenden paediatrischen pharmazeutischen formulierung
GB9617780D0 (en) * 1996-08-24 1996-10-02 Smithkline Beecham Plc Method of treatment
US7250176B1 (en) * 1999-04-13 2007-07-31 Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited Method of treating a bacterial infection
US6878386B1 (en) 1999-04-13 2005-04-12 Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited Method of treating a bacterial infection comprising amoxycillin and potassium clavulanate
IE20000271A1 (en) * 1999-04-13 2001-04-04 Beecham Pharm Pte Ltd Pharmaceutical Formulations of Amoxycillin and Potassium Clavulanate
GB2365337A (en) * 1999-04-13 2002-02-20 Beecham Pharma Amoxycillin and potassium clavulanate high dosage regimen
US6294199B1 (en) 1999-04-13 2001-09-25 Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited Method of treating a bacterial infection comprising administering amoxycillin
WO2001000177A1 (en) * 1999-06-29 2001-01-04 Micio Pharma Chemical Aktiengesellschaft Retard formulation of amoxicillin for oral administration
US7985420B2 (en) 2000-04-28 2011-07-26 Reckitt Benckiser Inc. Sustained release of guaifenesin combination drugs
US6955821B2 (en) 2000-04-28 2005-10-18 Adams Laboratories, Inc. Sustained release formulations of guaifenesin and additional drug ingredients
US8012504B2 (en) 2000-04-28 2011-09-06 Reckitt Benckiser Inc. Sustained release of guaifenesin combination drugs
US7838032B2 (en) 2000-04-28 2010-11-23 Reckitt Benckiser Inc. Sustained release of guaifenesin
US6756057B2 (en) 2000-10-12 2004-06-29 Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited Amoxicillin and potassium clavulanate dosage form
AU2001292185A1 (en) 2000-10-12 2002-04-22 Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited Formulation containing amoxicillin
US7906145B2 (en) 2002-04-09 2011-03-15 Flamel Technologies Oral pharmaceutical formulation in the form of aqueous suspension for modified release of active principle(s)
KR100456833B1 (ko) * 2002-08-01 2004-11-10 주식회사 대웅 아목시실린 및 클라불라네이트를 함유하는 유핵정
US8614315B2 (en) 2009-12-25 2013-12-24 Mahmut Bilgic Cefdinir and cefixime formulations and uses thereof
TR200909787A2 (tr) 2009-12-25 2011-07-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Üçüncü kuşak bir sefalosporin ve klavulanik asit içeren farmasötik formülasyonlar.
TR201000687A1 (tr) 2010-01-29 2011-08-22 Bi̇lgi̇ç Mahmut Aktif madde olarak sefiksim ve klavulanik asit içeren efervesan formülasyonlar
TR201000688A2 (tr) 2010-01-29 2011-08-22 B�Lg�� Mahmut Aktif madde olarak sefaklor ve klavulanik asit içeren efervesan formülasyonlar.
TR201000686A1 (tr) 2010-01-29 2011-08-22 B�Lg�� Mahmut Bakteriyel enfeksiyonların tedavisinde suda çözünebilir sefdinir ve klavulanik asit formülasyonları.@
WO2013057569A2 (en) 2011-10-19 2013-04-25 Micro Labs Limited Extended release pharmaceutical composition containing amoxicillin and clavulanic acid
KR20140117523A (ko) * 2012-01-10 2014-10-07 마이클 스펙터 아목시실린 및 클라불란산 칼륨의 소아용 경구 현탁 제형 및 이를 사용하기 위한 방법
WO2013173808A2 (en) * 2012-05-17 2013-11-21 Michael Spector Methods for use of lower dose compositions of amoxicillin and clavulanate potassium and devices for use
WO2013173803A2 (en) * 2012-05-17 2013-11-21 Michael Spector Formulations of amoxicillin and clavulanate potassium and methods for using same
GB201506755D0 (en) 2015-04-21 2015-06-03 Reckitt Benckiser Llc Novel pharmaceutical formulation
US11278506B2 (en) 2015-10-09 2022-03-22 Rb Health (Us) Llc Pharmaceutical formulation
KR20240109533A (ko) * 2023-01-04 2024-07-11 주식회사 종근당 테노포비르 알라페나미드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 안정성이 향상된 약제학적 조성물

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0080862A1 (en) * 1981-12-02 1983-06-08 Beecham Group Plc Pharmaceutical formulation comprising beta-lactam antibiotics
US4427690A (en) * 1974-04-20 1984-01-24 Beecham Group Limited Esters of clavulanic acid
US4537887A (en) * 1980-09-27 1985-08-27 Beecham Group Limited Pharmaceutical formulation
WO1991015197A1 (en) * 1990-04-07 1991-10-17 Beecham Group Plc Pharmaceutical formulation
WO1994016696A1 (en) * 1993-01-22 1994-08-04 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical formulations comprising clavulanic acid alone or in combination with other beta-lactam antibiotics
WO1994027557A2 (en) * 1993-05-29 1994-12-08 Smithkline Beecham Corporation Pharmaceutical thermal infusion process

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO984B1 (en) * 1977-10-11 1979-12-01 بيتشام غروب ليمتد A dry pharmaceutical compound with a suitable dosage unit for oral administration
IL58461A0 (en) 1978-10-27 1980-01-31 Beecham Group Ltd Intramammary compositions comprising a clavulanic acid salt
US4673637A (en) 1984-04-23 1987-06-16 Hyman Edward S Method for detecting bacteria in urine and for treating rheumatoid arthritis, essential hypertension and other diseases associated with bacteriuria
ES2061623T3 (es) 1987-03-02 1994-12-16 Brocades Pharma Bv Procedimiento para la obtencion de una composicion farmaceutica y un granulado farmaceutico.
US5114929A (en) * 1989-03-21 1992-05-19 Beecham Group P.L.C. Pharmaceutical formulation
GB8909793D0 (en) 1989-04-28 1989-06-14 Beecham Group Plc Pharmaceutical formulation
KR910009271B1 (ko) 1989-06-20 1991-11-08 김영설 1,1-디옥소페닐실라노일 옥시메틸 D-6-[α-(메틸렌아미노)페닐-아세트아미도]-페니실라네이트와 그의 파라-톨루엔술폰산염
US5814337A (en) 1992-10-07 1998-09-29 Beecham Group Plc Pharmaceutical formulation
GB9109862D0 (en) 1991-05-08 1991-07-03 Beecham Lab Sa Pharmaceutical formulations
GB9114950D0 (en) 1991-07-11 1991-08-28 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical formulation
GB9311030D0 (en) 1993-05-28 1993-07-14 Smithkline Beecham Corp Pharmaceutical formulations
GB9405856D0 (en) 1994-03-24 1994-05-11 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical formulation
GB9407386D0 (en) 1994-04-14 1994-06-08 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical formulation
GB9408117D0 (en) 1994-04-23 1994-06-15 Smithkline Beecham Corp Pharmaceutical formulations
ITMI941169A1 (it) 1994-06-06 1995-12-06 Smithkline Beecham Farma Formulazioni farmaceutiche
US5567439A (en) 1994-06-14 1996-10-22 Fuisz Technologies Ltd. Delivery of controlled-release systems(s)
GB9416599D0 (en) 1994-08-17 1994-10-12 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical formulation
GB9416600D0 (en) 1994-08-17 1994-10-12 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical formulation
DZ1926A1 (fr) 1994-09-03 2002-02-17 Smithkline Beckman P L C Formulations pharmaceutiques.
DZ2028A1 (fr) 1995-05-03 2002-10-23 Smithkline Beecham Plc Médicaments destinés au traitement d'infections bactériennes en pédiatrie.
US5830073A (en) 1995-07-28 1998-11-03 Voss; Brian C. Bowling lane surfaces
DE69617036T2 (de) * 1995-09-07 2002-07-11 Smithkline Beecham Corp., King Of Prussia Verwendung einer amoxicillin und clavulanat enthaltenden paediatrischen pharmazeutischen formulierung
BR9807383A (pt) 1997-02-14 2000-03-14 Smithkline Beecham Lab Formulação farmacêutica que compreende amoxicilina e clavulanato
SE9700885D0 (sv) 1997-03-12 1997-03-12 Astra Ab New pharmaceutical formulation
AU740841B2 (en) 1997-03-25 2001-11-15 Takeda Chemical Industries Ltd. Gastrointestinal mucosa-adherent pharmaceutical composition
GB9815532D0 (en) 1998-07-17 1998-09-16 Lek Pharmaceutical & Cvhemical Pharmaceutical suspension formulation
GB9818927D0 (en) 1998-08-28 1998-10-21 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical formulation
IE20000271A1 (en) * 1999-04-13 2001-04-04 Beecham Pharm Pte Ltd Pharmaceutical Formulations of Amoxycillin and Potassium Clavulanate

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4427690A (en) * 1974-04-20 1984-01-24 Beecham Group Limited Esters of clavulanic acid
US4537887A (en) * 1980-09-27 1985-08-27 Beecham Group Limited Pharmaceutical formulation
EP0080862A1 (en) * 1981-12-02 1983-06-08 Beecham Group Plc Pharmaceutical formulation comprising beta-lactam antibiotics
WO1991015197A1 (en) * 1990-04-07 1991-10-17 Beecham Group Plc Pharmaceutical formulation
WO1994016696A1 (en) * 1993-01-22 1994-08-04 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical formulations comprising clavulanic acid alone or in combination with other beta-lactam antibiotics
WO1994027557A2 (en) * 1993-05-29 1994-12-08 Smithkline Beecham Corporation Pharmaceutical thermal infusion process

Also Published As

Publication number Publication date
BR9610396A (pt) 1999-07-06
MX9801903A (es) 1998-05-31
DE69617036D1 (de) 2001-12-20
CZ68398A3 (cs) 1998-07-15
EP1093812A3 (en) 2001-06-06
US20010038838A1 (en) 2001-11-08
SI0862431T1 (en) 2002-06-30
ZA967546B (en) 1998-03-06
JP3501289B2 (ja) 2004-03-02
EP0862431B1 (en) 2001-11-14
HUP9901437A2 (hu) 1999-09-28
HK1015701A1 (en) 1999-10-22
EP1093812A2 (en) 2001-04-25
CA2231194C (en) 2004-07-20
CN1289084C (zh) 2006-12-13
NZ337247A (en) 2001-05-25
TR199800415T1 (en) 1998-05-21
PT862431E (pt) 2002-04-29
JPH11512398A (ja) 1999-10-26
AU6973396A (en) 1997-03-27
ATE208618T1 (de) 2001-11-15
WO1997009042A1 (en) 1997-03-13
KR19990044495A (ko) 1999-06-25
NO314831B1 (no) 2003-06-02
ES2165997T3 (es) 2002-04-01
NZ337246A (en) 2000-07-28
IL123563A (en) 2002-02-10
NO981008D0 (no) 1998-03-06
AU711441B2 (en) 1999-10-14
NZ318282A (en) 2000-01-28
US20010043926A1 (en) 2001-11-22
NO981008L (no) 1998-05-06
PL325411A1 (en) 1998-07-20
EP0862431A1 (en) 1998-09-09
CO4750658A1 (es) 1999-03-31
EP0862431A4 (en) 1999-07-07
HUP9901437A3 (en) 2000-03-28
KR100495585B1 (ko) 2005-09-09
DE69617036T2 (de) 2002-07-11
CY2359B1 (en) 2004-06-04
CA2231194A1 (en) 1997-03-13
AR004510A1 (es) 1998-12-16
EP1147771A1 (en) 2001-10-24
CN1200672A (zh) 1998-12-02
DK0862431T3 (da) 2002-03-11
TW501926B (en) 2002-09-11
HK1043042A1 (en) 2002-09-06
US20050261267A1 (en) 2005-11-24
US6726908B2 (en) 2004-04-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ299595B6 (cs) Farmaceutický prípravek a lécivo pro empirickou lécbu infekcí
US6214359B1 (en) Use of a combination of amoxycillin and clavulanate in the manufacture of a medicament for the treatment drug-resistant Streptococcus pneumoniae
KR19990008253A (ko) 아목시실린 및 클라불란산을 함유하는 조성물
US20020006433A1 (en) Pharmaceutical formulations
US20050136117A1 (en) Pharmaceutical formulations
US20020099044A1 (en) Composition comprising amoxycillin and clavulanic acid
AU2004246811A1 (en) Pharmaceutical formulations comprising amoxicillin and clavulanate
MXPA98001903A (en) Farmaceut formulation
MXPA99001807A (en) Use of a combination of amoxycillin and clavulanate in the manufacture of a medicament for the treatment drug-resistant streptococcus pneumonia
HK1036929A (en) Amoxycillin and clavulanate containing pharmaceutical formulation
AU4484199A (en) Pharmaceutical formulation
HK1015701B (en) Use of paediatric pharmaceutical formulation comprising amoxycillin and clavulanate

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20160905