KR19990044495A - 제약 제제 - Google Patents

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피터 존 기딩스
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Abstract

아목시실린 및 클라불라네이트를 10:1 내지 20:1의 비로 포함하는 제약 제제는, DRSP에 의해 잠재적으로 유발되는 경험 치료에 사용된다.

Description

제약 제제
본 발명은 아목시실린 및 클라불란산의 염(이후에 구체적인 염으로 명시되지 않는 한, "클라불라네이트"라 칭함)을 포함하는 제약 제제에 관한 것이다.
아목시실린 및 클라불라네이트의 조합체는 박테리아성 감염에 대한 경험상 효과적인 치료제이고, 예를 들면 정제 형태의 경구 투약에 의해, 및 소아용 제제로서는, 수용액제 또는 현탁액제, 전형적으로는 향미성 시럽제의 형태로 투여될 수 있다.
클라불라네이트는 β-락타마제 억제제로서, β-락탐 항생 아목시실린과 함께 포함되어 β-락타마제에 의해 매개되는 저항 메카니즘에 대항한다. 폐렴연쇄상구균과 같은 일부의 미생물은, β-락타마제로 매개되지 않는 저항 메카니즘을 갖는다. 국제 출원 공개 제94/16696호에는 일반적으로 나트륨 클라불라네이트가, β-락타마제로 매개되지 않는 저항 메카니즘을 갖는 미생물에 대해서 아목시실린과 같은 베타-락탐 항생제의 효율을 증진시킬 수 있는 것으로 개시되어 있다.
폐렴연쇄상구균은 공중에서의 호흡관 감염에 대한 중요한 병원체이다. 폐렴연쇄상구균은, 소아의 이염 매질 및 모든 연령의 환자의 정맥동염 및 성인의 기관지염 및 폐렴구균 폐렴의 급성 악화에 있어서의 중요한 호흡관 감염원이다. 유럽 및 미국에서는 β-락탐 및 기타 항생제에 대한 감성이 감소된 DRSP(약물 내성 페렴연쇄상구균)의 출현에 대한 보고가 증가되고 있다.
DRSP 감염으로 확인된 경우에 비교적 고농도의 아목시실린으로 성공적으로 치료될 수 있으나, DRSP가 의심되는 지역, 예를 들면 DRSP가 많이 퍼진 영역이나 다른 β-락타마제를 생성하는 유기체가 또한 존재할 수 있는 지역에서는 효과적인 경험 치료제가 개발되어야 할 필요성이 여전히 남아 있다.
이제, DRSP에 의해 잠재적으로 유발되는 감염이, 비교적 다량의 아목시실린을 갖는 코아목시클라브(co-amoxiclav) 제제를 사용하여 성공적으로 치료될 수 있음이 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은 제약상 허용되는 담체 또는 부형제과 함께 아목시실린 및 클라불라네이트를 10:1 내지 20:1의 중량비로 포함하는, 경구 투여에 적합한 제약 제제를 제공한다.
이와 같은 제제는, DRSP에 의해 잠재적으로 유발되는 감염, 특히 소아의 이염 매질 및 모든 연령의 환자의 정맥동염 및 성인의 기관지염 및 폐렴구균 폐렴의 급성 악화에 대한 경험 치료에 사용된다.
본 발명은 또한 인간 환자에서 DRSP에 의해 잠재적으로 유발되는 감염의 경험 치료를 위한 경구 투여용 약제의 제조에 사용되는 중량비가 10:1 내지 20:1인 아목시실린 및 클라불라네이트의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한, 아목시실린 및 클라불라네이트를 10:1 내지 20:1의 중량비로 포함하는 제약 제제를, 이들 제제를 필요로 하는 환자에게 경구 투여하는 것을 포함하는, 인간 환자에게 DRSP에 의해 잠재적으로 유발되는 감염의 경험치료 방법을 제공한다.
본 발명의 제제는 성인, 청소년 및 소아 환자를 포함하는 모든 연령의 환자에 사용하기에 적합하다.
본원에 기재된 아목시실린:클라불라네이트의 중량비는 자유산 당량이다. 바람직한 아목시실린:클라불라네이트의 비는 12:1 내지 16:1이고, 특히 약 14:1 ± 5%이다.
본 발명의 제제에서, 나트륨 아목시실린, 예를 들면 유럽 특허 공개 제0131147호에 개시된 나트륨 아목시실린의 결정 형태가 또한 사용될 수 있지만, 아목시실린은 바람직하게는 아목시실린 삼수화물 형태이다.
클라불라네이트는 바람직하게는 칼륨 클라불라네이트 형태이다. 칼륨 클라불라네이트는 매우 수분에 민감하며 30% 이하의 상대 습도, 이상적으로는 가능한 한 낮은 습도 조건에서 저장되고 취급되야만 한다. 고상 조제는 대기수분 내성 용기에 포장되어야 하고, 이와 같은 형태 및(또는) 그의 용기는 건조제를 함유할 수 있다.
본 발명의 제제는, 제약 기술 분야에서 통상적인 방법으로 경구 투여되는 고상 조제형, 예를 들면 현탁액제 또는 용액제로 재구성되는 정제 또는 분말상 또는 과립상 제품으로 제조될 수 있다. 그러한 정제를 위한 적합한 성분 및 방법이 예를 들면 영국 특허 공개 제2 005 538호, 국제 출원 공개 제92/19227호 및 국제 출원 공개 제95/28927호에 개시되어 있다. 소아용 현탁 제제와 같은 분말제 또는 과립제 제제는, 일반적으로 제약 제제의 제조 및 현탁액제로 재구성하기 위한 건조 제제의 제조 분야에 통상적인 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들면, 적합한 기술로는, 건조된 분말화 또는 과립화 성분을 혼합하여 적합한 용기에 넣는 것이다.
소아용 조제에 있어서는, 본 발명의 제제는 바람직하게는 일반적으로 통상의 제제(신규한 아목시실린 : 클라불라네이트의 비율 및 의도된 용도 제외)의 단위 조제에 적합한 양의 아목시실린 및 클라불라네이트를 함유하는, 달콤한 향미의 수성 시럽 제제, 예를 들면 5 ml 내지 2.5 ml의 시럽으로 제조된다. 클라불라네이트의 수분 민감성으로 인해, 사용 직전에 물 또는 적합한 수성 매질과 결합되는, 대기수분 내성 용기 또는 작은 봉지에 함유된 건조 분말 또는 과립의 형태로 시럽 제제를 제공하는 것이 바람직하다.
본 발명의 제제는, 일반적으로 활성 물질인 아목시실린 삼수화물 및 칼륨 클라불라네이트 이외에 경구 투약을 위한 제제 분야에서 표준적이고, 부형제를 일반적으로 표준적인 비율, 입자 크기 및 등급으로 또한 포함한다.
소아용 경구 현탁제의 경우 부형제로는 현탁 조제, 활주제(충전 조제), 희석제, 부피조절제, 향미제, 감미제, 안정화제가 있고, 수성 현탁제로 제조하기 위한 건조 제제의 경우에는 저장시 대기 수분에 의한 가수분해에 대한 칼륨 클라불라네이트의 보존을 보조하는 식용 건조제가 포함될 수 있다. 칼륨 클라불라네이트는 일반적으로 희석제인 이산화규소와 혼합되어 공급된다.
사용하기에 적합한 부형제로는 크산탄 검(현탁 조제), 콜로이드상 실리카(활주제), 숙신산(안정화제), 아스파탐(감미제), 히드록시프로필메틸셀룰로오스(현탁 조제) 및 이산화규소(건조제, 칼륨 클라불라네이트에 대한 희석제 및 부피조절제)가 있다. 향미제로는, 부분적인 필요에 부합되는 오렌지, 바나나, 나무딸기 및 골든 시럽과 같은 통상의 향미제, 또는 그의 혼합물이 있다.
일반적으로 수성 매질과 결합되어 본 발명의 용액제, 현탁제 또는 시럽 제제를 형성하는 건조 제제에서 활성 물질인 아목시실린 삼수화물 및 칼륨 클라불라네이트의 비율은 약 30-80 중량%일 수 있다.
따라서 본 발명은 또한 상기한 제제의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 제제는 소아, 즉 3달 내지 12살 된 환자에 투약하도록 적정화될 수 있다. 이와 같은 제제는 아목시실린 및 글라부라네이트에 대해 일반적으로 허용되는 최대 투약량 이하의 일일 적량으로 투약될 수 있다.
소아 환자를 위한 본 발명의 제제의 적합한 투약량은 일일 75 내지 115 mg/kg의 아목시실린 및 일일 5 내지 7.5 mg/kg의 클라불라네이트이다. 적합하게는, 조제는 일일 2회로 나누어서, 예를 들면 적합하게는 약 12 시간 단위로 나누어서 일일 2회, 바람직하게는 동일한 단위 투약량으로 투여된다. 이와 같은 섭생시에 사용되는 적합한 투약량은 일일 90 ± 10%, 특히 약 ±5%의 mg/kg 아목시실린 및 6.4 ± 10%, 특히 ± 5% mg/kg의 클라불라네이트(즉, 일반적으로 14:1의 비율)이다.
적합하게는, 소아용 제제는 재구성시에 5 ml의 제제 당 500 내지 700, 바람직하게는 약 600 mg의 아목시실린 및 재구성시에 5 ml의 제제 당 35 내지 50 mg, 바람직하게는 약 43 mg의 클라부란산을 포함하도록 제공된다.
청소년 및 성인 환자에 있어서, 이와 같은 양은 비례하여 증가될 수 있다. 이와 같은 섭생에서 사용되기에 적합한 투약량은 일일 3500 ± 10%, 특히 ±5%의 mg의 아목시실린 및 250 ± 10%, 특히 ± 5% mg의 클라불라네이트(즉, 일반적으로 14:1의 비율)이며, 일일 2회로 나누어서, 예를 들면 적합하게는 약 12 시간 단위로 나누어서 일일 2회, 바람직하게는 동일한 단위 조제로 투여된다.
본 발명의 제제는 예를 들면 이와 같은 일일 투약에 대하여 적합한 양을 포함하는 고상 단위 투약형으로 제공될 수 있다. 예를 들면 단위 투약형은 정제, 또는 재구성을 위한 과립 또는 분말을 함유하는 작은 주머니제일 수 있고, 매 1일 2회 투약시에 1 또는 2 단위가 사용된다. 다른 방법으로는, 단위 조제는 임의량의 고상제 또는 용액제 또는 현탁액제로, 예를 들면 소아용 투여를 위한 시럽제로서, 적합한 단위 투약량의 투여를 용이하게 하는 공지된 형태의 적합한 측정 장치와 함께 제공될 수 있다. 적합한 단위 투약량은, 2회로 나누어 상기한 일일 투약량이 투여될 수 있는 양이다.
소아 환자에 있어서, 적합한 단위 투약량은 바람직하게는 소아 환자에 경구 투여하기에 적합한 임의 부피의 용액 또는 현탁액을, 바람직하게는 2.5 내지 10 ml의 시럽으로, 상기한 일일 투약량을 2회로 나누어서, 예를 들면 상기한 일일 복용량을 반으로 나누어서 상기한 일일 투약량이 투여될 수 있는 양이다. 따라서, 소아용 제제는 임의 부피의 용액 또는 현탁액, 예를 들면 시럽, 또는 상기와 같은 부피 내에서 상기와 같은 투약량을 함유하는 용액 또는 현탁액 농도로 용액 또는 현탁액으로 제제될 수 있는 과립 또는 분말을 포함할 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 이와 같은 투약량의 투여를 위해 제공되는 상기 제제를 제공한다.
성인에게 있어서, 적합한 단위 조제는 정제로 제공될 수 있다. 적합하게는, 단위 투약량 당 1750 mg 아목시실린/125 mg 클라불라네이트를 기준으로 하는 투약 섭생에 있어서, 조제는 용이하게는 2개의 정제로 제공되며, 제1 정제는 아목시실린 및 클라불라네이트를 포함하고, 제2 정제는 아목시실린만을 포함한다. 따라서, 다른 측면으로, 본 발명은 2개의 정제에 의해 제공되는 1750 mg의 아목시실린 및 125 mg의 클라불라네이트 단위 조제를 제공하며, 여기에서 제1 정제는 875 mg의 아목시실린 및 125 mg의 클라불라네이트를 포함하고, 제2 정제는 875 mg의 아목시실린을 포함한다. 875 mg의 아목시실린 및 125 mg의 클라불라네이트를 포함하는 적합한 정제는 스미스클라인 비참사에 의해 몇몇 나라에서 시판되며 국제 특허 출원 공개 제95/28927호(스미스클라인 비참사)에 기재되어 있다.
이하에서 하기 실시예 3의 결과를 도식적으로 나타내는 도 1, 2 및 3을 참조하여 실시예에 의해 본 발명을 설명하고자 한다.
도 1, 2 및 3은, 하기와 같이 45 : 3.2 mg/kg의 아목시실린 : 클라부란산 당량으로 투여된 본 발명의 아목시실린 : 칼륨 클라불라네이트("AMX:CA") 제제, 22.5 : 3.2 mg/kg으로 투여된 비교 제제가 투약된 쥐 및 비처리된 대조물("NTC")에서 관찰되는 허파에서 폐렴연쇄상구균 균주 N1387, 14319 및 410101의 군체 형성 단위("cfu")의 Log10값을 각각 나타낸다.
실시예 1 - 소아용 제제
재구성시에 5 ml의 현탁액 중에서 600 mg의 아목시실린 및 42.9 mg의 클라부란산을 포함하는 소아용 제제는 하기의 조성으로 이루어진다.
성분 양(mg)
아목시실린 삼수화물 697.00*
(아목시실린 자유산 당량) 600.00
칼륨 클라불라네이트/사이로이드(Syloid) 1:1 블렌드 113.00**
(8%의 과량을 포함하는, 클라불란산 당량) 46.332
크산탄 검 12.500
아스파탐 12.500
숙신산 0.835
콜로이드상 이산화규소 25.00
히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 79.650
향미제 72.500
이산화규소 86.315***
총 충전량 1100.00
*잠재적으로 아목시실린 자유 함량 86%에 기초함
**8%의 과량을 포함하는 칼륨 클라부라네이트/사이로이드 1:1 블렌드 내에서 잠재적으로 클라부란산 함량 41%에 기초함
***총 충전량이 1100.00 mg으로 유지되도록, 아목시실린 삼수화물 및 칼륨 클라불라네이트/사이로이드 블렌드의 양에 따라 이산화규소(사이로이드)의 양이 변함.
23.92 g의 제제 분말로 병을 충전하고 사용 직전에 84 ml의 물로 재구성하여 100 ml의 현탁액을 얻는다.
실시예 2 - 정제 제제
875 mg의 아목시실린 및 125 mg의 클라불라네이트를 포함하는 정제 제제는 하기의 조성을 갖도록 제조되었다.
성분 (mg) 중량%
활성 성분
아목시실린 삼수화물 1017.4 70.2
(아목시실린 당량) 875.00
칼륨 클라부라네이트 152.45 10.5
(클라부란산 당량) 125.0
기타 성분
마그네슘 스테아레이트 14.50 1.00
나트륨 스타치 글리콜레이트 29.00 2.00
콜로이드상 이산화규소 10.0 0.70
미정질 셀룰로오스 226.65 15.6
코어 정제 중량 1450.00 100.00
정제는 아목시실린, 칼륨 클라불라네이트, 및 일부분의 미정질 셀룰로오스 및 마그네슘 스테아레이트를 혼합하고, 이 블렌드를 롤러 압축하고, 다른 성분과 혼합한 후, 통상의 정제 압축기 상에서 정제화 및 코팅화하여 제조된다. 정제 코어를 수성 용매계로부터의 필름(콜로콘(Colorcon)의 Opadry White YS-1-7700/Opadry White OY-S-7300)으로 코팅되어 명목 코팅 중량이 1482 mg인 정제가 얻어진다. 정제를 제조하는 더 상세한 방법은 국제 특허 출원 공개 제95/28927호(스미스클라인 비참)에 개시되어 있다.
롤러 압축 단계를 슬러깅(slugging)법으로 대체하고 및(또는) 수성 용매계가 아닌 디클로로메탄과 같은 유기 용매계에서 최종 막 코팅을 수행하여 유사한 정제를 제조할 수 있다.
875 mg의 아목시실린을 포함하는 정제 제제는 하기 조성으로 이루어지도록 제조되었다.
코어 성분(mg/정제)
아목시실린 삼수화물 1017.4(875 fa)
크로스포비돈, NF 30.5
미정질 셀룰로오스, NF 204.4
나트륨 스타치 글리콜레이트, NF 26.0
콜로이드상 이산화규소, NF 8.7
마그네슘 스테아레이트, NF 13.0
필름 코팅
Opadry Pink 39.0
정제는 아목시실린, 일부분의 미정질 셀룰로오스 및 마그네슘 스테아레이트를 혼합하고, 이 블렌드를 롤러 압축하고, 다른 성분과 혼합한 후, 통상의 정제 압축기 상에서 정제하고 코팅하여 제조된다.
실시예 3 - 생물학적 데이터 - 생체내 쥐 모델
<방법>
동물을 마취하고 화합물 투여를 위해 외부 경정맥을 캐뉼러(cannula)로 처리하였다. 48 시간 이상 경과 후, 비외과적으로 관을 삽입하여 폐렴연쇄상구균의 50 μl 접종물을 기관지 내부로 주입하여 동물을 감염시켰다. 50 μl의 우무에 약 106cfu의 최종 접종물이 포함되도록 냉각 용융된 양분성 우무에서 접종물을 제조하였다. 감염된지 24 시간 후 투약을 개시하고, 아목시실린/클라불라네이트를 경구 투여 한 후 인간 혈청에서 얻어지는 농도 대 시간 곡선이 쥐 플라즈마에서 유사하게 얻어지도록 하는 식으로 화합물을 경정맥에 연속 주입식으로 투여하였다. 각 시험 유기체에 대해서, 3군의 동물을 사용하였다. 제1의 2군에서는, 소아에게 22.5/3.2 mg/kg(7:1 비율)또는 45/3.2 mg/kg (14:1 비율)의 아목시실린 및 클라불라네이트 조합물을 일일 2회 나누어서 투약하는 방식을 모방하여 아목시실린 및 클라불라네이트를 투여하였다. 나머지 군에는, 투약된 군과 유사한 속도로 염수 주입물을 투여하였고, 이 군은 감염된 비처리 대조물로 작용하였다. 2-5일 동안 계속 투약하고, 치료를 종료하고 14일 후 동물을 죽이고 허파를 무균 제거하여 세균학적 평가를 수행하였다.
<결과>
하기 표 1은 3종의 폐렴연쇄상구균 저항성 균주에 대한 아목시실린, 아목시실린 : 클라불라네이트 및 페니실린 G의 MIC를 나타낸다.
MIC(mcg/ml)
균주 아목시실린 아목스:클라브 페니실린 G
N1387 2 2 2(R)
14319 4 4 8(R)
410101 4 4 4(R)
폐렴연쇄상구균 N1387
염수 처리된 동물 허파 중의 박테리아 수는 6.97 ± 0.30 log10cfu/허파이다. 아목시실린:클라불라네이트 조제는 모두 대조 동물군과 비교하여 허파 중에 생존하는 박테리아 수를 감소시켰다(7:1 및 14:1의 비율인 경우 4.37 ± 0.93 log10cfu/허파 및 2.62 ± 0.85 log10cfu/허파: p<1). 그러나, 도 1에 도시된 바와 같이, 아목시실린:클라불라네이트는 7:1의 비로 투여되는 경우에 비해 14:1의 비로 투여되는 경우에 보다 현저하게 효과적이었다.
폐렴연쇄상구균 14319
염수 처리된 동물 허파 중의 박테리아 수는 6.8 ± 0.62 log10cfu/허파였다. 7:1 비의 아목시실린:클라불라네이트는 허파 중에 생존하는 박테리아 수를 감소시켰지만(6.26 ± 0.47 log10cfu/허파) 이와 같은 감소는 대조 동물에 비해 현저하지 않았다. 그러나, 도 2에 도시된 바와 같이, 일일 2회 나누어서 투여된 14:1 비의 아목시실린:클라불라네이트에 의해 박테리아 양이 4.28 ± 0.82 log10cfu/허파로 감소되었으며, 이 조제는 대조 동물군 및 보다 낮은 7:1의 비로 처리된 동물군에 비해 보다 현저하게 효과적이었다.
폐렴연쇄상구균 410101
염수 처리된 동물 허파 중의 박테리아 수는 7.11 ± 0.45 log10cfu/허파였다. 7:1 비의 아목시실린:클라불라네이트는, 대조 동물군에 비해 허파 중에 생존하는 박테리아 수를 현저하게 감소시켰다(6.14 ± 0.6 log10cfu/허파: p, 0.05). 그러나, 도 3에 도시된 바와 같이, 일일 2회 나누어서 투여된 14:1 비의 아목시실린:클라불라네이트에 의해 박테리아 양이 3.91 ± 0.81 log10cfu/허파로 감소되었으며 이 조제는 보다 낮은 7:1의 비로 처리된 동물에 비해 현저하게 효과적이었다.

Claims (15)

  1. 아목시실린 및 클라불라네이트를 10:1 내지 20:1의 중량비로 포함하는 제약 제제.
  2. 제1항에 있어서, 클라불라네이트에 대한 아목시실린의 비가 12:1 내지 16:1인 제제.
  3. 제1항에 있어서, 클라불라네이트에 대한 아목시실린의 비가 14:1인 제제.
  4. 제1항 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서, 아목시실린이 아목시실린 삼수화물의 형태인 제제.
  5. 제1항 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, 클라불라네이트가 칼륨 클라불라네이트의 형태인 제제.
  6. 제1항 내지 5항 중 어느 한 항에 있어서, 현탁액 또는 용액으로 재구성되기 위한 분말상 또는 과립상 제품 형태로서 재구성 시에 500 내지 700 mg/5 ml의 아목시실린 및 35 내지 50 mg/ml의 클라불라네이트를 포함하는, 소아 환자에 투여하기에 적합한 제제.
  7. 제1항 내지 5항 중 어느 한 항에 있어서, 단위 조제 당 약 1750 mg의 아목시실린 및 125 mg의 클라불라네이트가 제공되도록 적합화된, 정제 형태의 제제.
  8. 제7항에 있어서, 875 mg의 아목시실린 및 125 mg의 클라불라네이트를 포함하는 제1 정제 및 875 mg의 아목시실린을 포함하는 제2 정재를 함유하는 제제.
  9. 용이한 임의의 순서로 성분을 혼합하는 것을 포함하는, 제1항 내지 8항 중 어느 한 항에 따른 제약 제제의 제조 방법.
  10. 인간 환자에 있어서 DRSP에 의해 잠재적으로 유발되는 감염의 경험 치료를 위한 경구 투여용 약제의 제조시에 10:1 내지 20:1 중량비로 사용되는 아목시실린 및 클라불라네이트의 용도.
  11. 아목시실린 및 클라불라네이트를 10:1 내지 20:1의 중량비로 포함하는 제약 제제를, 이들 제제를 필요로 하는 환자에 경구 투여하는 것을 포함하는, 인간 환자에있어서 DRSP에 의해 잠재적으로 유발되는 감염의 경험치료 방법.
  12. 제11항에 있어서, 소아 환자에 대한 투약량이 일일 75 내지 115 mg/kg의 아목시실린 및 일일 5 내지 7.5 mg/kg의 클라불라네이트인 방법.
  13. 제12항에 있어서, 투약량이 일일 90±10% mg/kg의 아목시실린 및 6.4 ± 10% mg/kg의 클라불라네이트인 방법.
  14. 제11항에 있어서, 청소년 또는 성인 환자에 대한 투약량이 일일 3500±10% mg의 아목시실린 및 250 ± 10% mg의 클라불라네이트인 방법.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, 상기 투약량이 일일 2회로 나누어서 투여되는 방법.
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