NO314831B1 - Farmasöytisk formulering, samt fremgangsmåte for fremstilling og anvendelsederav - Google Patents

Farmasöytisk formulering, samt fremgangsmåte for fremstilling og anvendelsederav Download PDF

Info

Publication number
NO314831B1
NO314831B1 NO19981008A NO981008A NO314831B1 NO 314831 B1 NO314831 B1 NO 314831B1 NO 19981008 A NO19981008 A NO 19981008A NO 981008 A NO981008 A NO 981008A NO 314831 B1 NO314831 B1 NO 314831B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
amoxycillin
clavulanate
per
formulation
stated
Prior art date
Application number
NO19981008A
Other languages
English (en)
Other versions
NO981008D0 (no
NO981008L (no
Inventor
Daniel Joseph Burch
Original Assignee
Smithkline Beecham Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=21705455&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO314831(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Smithkline Beecham Plc filed Critical Smithkline Beecham Plc
Publication of NO981008D0 publication Critical patent/NO981008D0/no
Publication of NO981008L publication Critical patent/NO981008L/no
Publication of NO314831B1 publication Critical patent/NO314831B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/424—Oxazoles condensed with heterocyclic ring systems, e.g. clavulanic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Denne oppfinnelse vedrører farmasøytiske formuleringer som omfatter amoxycillin og et salt av clavulansyre (heretter betegnet "clavulanat" hvis ikke et spesifikt salt er identifisert).
Kombinasjonen av amoxycillin og clavulanat er en empirisk effektiv behandling for bakterielle infeksjoner og kan bli gitt ved oral dosering, for eksempel i form av tabletter, og, i formuleringer for barn, som vannholdige løsninger eller suspensjoner, typisk som er en smakstilsatt sirup.
Clavulanat er en p-laktamasehemmer og er inkludert med p-laktam antibiotisk amoxycillin for å motvirke en p-lactamasemediert resistensmekanisme. Noen mikroorganismer slik som Stæptococcus pneumoniae har resistensmekanismer som ikke er p-laktamasemediert. Generelt viser W094/16696 at kaliumclavulanat kan øke effektiviteten av beta-laktam antibiotika slik som amoxycillin mot mikroorganismene som har en resistensmekanisme som ikke er p-laktamasemediert.
Stæptococcus pneumonia er en viktig patogen i luftveisinfeksjon i samfunnet. S. pneumoniae er den mest vanlige impliserte bakterie i de viktige luftveisinfeksjoner som betennelse i mellomøre hos barn og bihulebetennelse i pasienter i alle aldre og forverring av bronkitt og pneumococcal lungebetennelse hos voksne. I rapporter i Europa og i USA er det en økning av tilsynekomsten av DRSP (drug-resistant Stæptococcus pneumoniae) med synkende mottakelighet for p-laktam og andre antibiotika.
Mens bekreftede tilfeller av DRSP-infeksjon kan bli behandlet med relativt høye mengder av amoxycillin, gjenstår det fortsatt et behov for å utvikle empiriske behandlinger hvor man har mistanke til DRSP, for eksempel i et område med en høy prevalens av DRSP, men hvor, organismer som produserer p-laktamase også kan være tilstede.
Det er nå blitt oppdaget at empirisk behandling av infeksjoner som kan være forårsaket av DRSP med hell kan bli behandlet med formuleringer av co-amoxiclav som har en relativt stor mengde av amoxycillin.
I overensstemmelse med det, fremskaffer denne oppfinnelsen et farmasøytisk preparat inneholdende amoxycillin og clavulanat, kjennetegnet ved at det er i form av et pulver eller granulert produkt for rekonstituering til en multippeldosesuspensjon eller -oppløsning og som etter rekonstituering inneholder 500 til 700 mg amoxycillin pr. 5 ml og fra 35 til 50 mg clavulanat pr. 5 ml, slik at forholdet mellom amoxycillin og clavulanat er 14:1.
I henhold til et annet aspekt, omfatter foreliggende oppfinnelse en farmasøytisk formulering inneholdende amoxycillin og clavulanat, kjennetegnet ved at det er i form av en rekonstituert multippeldosesuspensjon eller oppløsning som inneholder 500 til 700 mg amoxycillin pr. 5 ml og fra 35 til 50 mg clavulanat pr. 5 ml, slik at forholdet mellom amoxycillin og clavulanat er 14:1.
Slike formuleringer er i bruk for den empirisk behandling av infeksjoner, som kan være forårsaket av DRSP, spesielt i luftveisinfeksjoner slik som mellomørebetennelse hos barn og bihulebetennelse i pasienter i alle aldre og akutt forverring av bronkitt og pneumococcal lungebetennelse hos voksne.
Oppfinnelsen fremskaffer også anvendelse av amoxycillin og clavulanat i et nominelt forhold på 14:1 ved fremstilling av et legemiddel for oral administrering til pediatriske pasienter i form av et pulver eller granulert produkt for rekonstituering til en suspensjon eller oppløsning, for behandling av luftveisinfeksjoner i en dose på 75 til 115 mg/ amoxycillin pr. kg pr. dag og fra 5 til 7,5 mg clavulanat pr. kg pr. dag, i alt administrert bid (to ganger om dagen).
Spesielt anvendes amoxycillin og clavulanat i fremstillingen av et medikament for oral administrasjon for empirisk behandling av infeksjoner som kan være forårsaket av DRSP i humane pasienter.
Oppfinnelsen fremskaffer også en fremgangsmåte for fremstilling av en farmasøytisk formulering, kjennetegnet ved at formuleringens bestanddeler blandes i passende rekkefølge.
Formuleringen av denne oppfinnelsen er passende til bruk i pasienter i alle aldre, inkludert voksne, eldre barn og barn.
Vektratioene av amoxycillin:clavulanat er her uttrykt som frie syre-ekvivalenter. Foretrukket amoxycillin:clavulanat ratioer er ca. 14:1 ±5%.
I formuleringene ifølge oppfinnelsen, er amoxycillin foretrukket i form av amoxycillintrihydrat selv om natriumamoxycillin, for eksempel den krystallinsk form av natriumamoxycillin som er innbefattet i EP 0131147 A, også kan benyttes.
Clavulanat er fortrinnsvis i form av kaliumclavulanat. Kaliumclavulanat er ekstremt fuktighetssensitivt og bør bli lagret og håndtert under forhold med 30% RH eller mindre, helst så lavt som mulig. Faste doseringsformer burde bli pakket i atmosfæriske fuktighetssikre beholdere, og slike former og/eller deres beholdere bør inneholde et dehydreringsmiddel.
Formuleringene ifølge oppfinnelsen kan bli laget i faste doseringsformer for oral administrasjon ved en fremgangsmåte som er vanlig i farmasøytisk teknologi, f.eks tabletter eller pulver eller granuløse produkter som kan bli løst opp i en suspensjon eller løsning. Passende reagenser og passende fremgangsmåter for å lage slike tabletter er fremsatt i for eksempel GB 2 005 538-A, WO 92/19227 og WO 95/28927. Pulver eller granuløse formuleringer, slik som barnesuspensjons-formuleringer, kan bli fremstilt ved å bruke teknikker som er generelt vanlige i feltet av fremstilling av farmasøytiske formuleringer og i fremstillingen av tørre formuleringer som blir løst i slike suspensjoner. For eksempel er en passende teknikk å blande tørrpulveriserte eller granuløse ingredienser for så å helle dette over i en passende beholder.
For barnedosering, er formuleringene ifølge oppfinnelsen helst fremstilt i en søtkrydret vannholdig sirupformulering av generelt vanlig formulering (unntatt for dets nye amoxycillin:clavulanat ratio og tilsiktet anvendelse) som inneholder en passende vekt av amoxycillin og clavulanat i et enhetsdosevolum, f.eks., 5 ml eller 2,5 ml av sirupen. På grunn av vannsensitiviteten av clavulanat er det foretrukket å fremskaffe en slik sirupformulering som tørt pulver eller granulater som inneholder en atmosfærisk fuktighetssikker beholder eller pose for å blande i vann eller andre passende vannholdige media korttid før bruk.
Formuleringen ifølge denne oppfinnelsen vil normalt, i tillegg til de aktive stoffene amoxyciliintrihydrat og kaliumclavulanat, også inkludere hjelpestoffer som er standard i feltet av formuleringer for oral dosering og brukt generelt i standard proporsjoner, og ved generelt standard partikkelstørrelse og graderinger etc.
I tilfelle av orale barnesuspensjoner, kan disse eksperimentene omfatte suspensjonshjelpestoffer, glidemiddel (for å hjelpe fylling), fortynningsmiddel, svellemiddel, smaksstoffer, søtningsstoffer, stabilisatorer, og i tilfelle av tørre formuleringer for å lage en vannholdig suspensjon, et spiselig dehydreringsmiddel for å sikre preserveringen av kaliumclavulanat mot hydrolyse ved atmosfærisk fuktighet på lageret. Kaliumclavulanat er normalt levert i blanding med silisium-dioksid som fortynningsmiddel.
Passende hjelpestoffer til anvendelse inkluderer xantangummi (supensjons-hjelpemiddel, kolloidalsilika (glidemiddel), ravsyre (stabilisator), aspartam
(søtningsstoff), hydroksypropylmetylcellulose (suspensjonshjelpestoff) og silisium-dioksid (dehydreringsstoff, fortynner for kaliumclavulanat og svellemiddel). Smaksstoffer kan omfatte vanlige smaksstoffer slik som appelsin, banan, bringebær og sirup, eller blandinger derav, som passer til lokale krav.
Generelt kan proporsjonene av aktive stoffer amoxycillintrihydrat og kaliumclavulanat i en tørr formulering for tilbereding med vannholdigmedium i en løsning, suspensjon eller sirupformulering ifølge oppfinnelsen være ca. 30-80 vt%.
Derfor fremskaffer denne oppfinnelsen en prosess for fremstilling av en formulering som beskrevet ovenfor.
Formuleringene kan ifølge oppfinnelsen bli tilpasset barnedosering, dvs. til pasienter i alderen mellom 3 måneder til 12 år. Slike formuleringer kan bli dosert i daglige mengder opp til maksimum normalt tillatt dose av amoxycillin og clavulanat.
En passende doseringsmengde av formuleringen ifølge oppfinnelsen er for barn 75 til 115 mg/kg amoxycillin per dag og 5 til 7,5 mg/kg av clavulanat per dag. Passende doseringer er gitt, for eksempel i to ,helst like doseenheter per dag, passende med rundt 12 timers mellomrom. En passende dosering til bruk i et slikt regime er 90±10%, helst ±5%, mg/kg amoxycillin og 6,4 ±10%, helst ±5%, mg/kg clavulanat (dvs. nominelt en 14:1 ratio) per dag.
Passende, barneformuleringer som er beskrevet i det foregående og er fremskaffet omfatter 500 til 700, helst ca. 600 mg av amoxycillin/5 ml av formulering når oppløst og fra 35 til 50 mg, helst ca 43 mg av clavulanisk syre/5 ml av formulering når den er oppløst.
For eldre barn og voksne pasienter kan disse mengdene bli øket pro rata. En passende dosering for anvendelse i et slikt regime er 3500±10%, helst ±5%. mg amoxycillin og 250+10, helst 5%, mg clavulanat (dvs. nominelt en 14:1 ratio) per dag, fortrinnsvis gitt i, for eksempel i to, helst like, doseenheter per dag, passende rundt 12 timers mellomrom.
Formuleringen ifølge oppfinnelsen kan for eksempel bli fremskaffet i faste doseenhetsformer utformet i passende mengder for administreringen av en slik daglig dose. For eksempel kan en doseenhetsform være tabletter, eller poser som inne-holder granula eller pulver for oppløsning, en eller to som er gitt ved hvert dose-interval. Alternativt kan en doseenhet bli fremskaffet som en "bulk" av fast stoff eller løsning eller suspensjon, f. eks som en sirup for barneadministrasjon, sammen med en passende måleenhet av kjent type for å lette administrasjonen av en passende doseenhetsmengde av formuleringen. En passende doseenhetsmengde er en som tillater administrasjon av den ovenfornevnte daglige dose-mengde delt mellom to ganger daglige doser.
For barn, er en passende doseenhetsmengde en som tillater administrasjon av den ovenfornevnte daglige doseringsmengde, delt mellom to doser, f.eks., halvparten av den ovenfornevnte daglige dose i et volum av en løsning eller suspensjon passende for oral administrasjon til et barn, helst mellom 2,5 til 10 ml, helst som sirup. En barneformulering kan derfor omfatte en "bulk" av en løsning eller suspensjon, f.eks., en sirup eller granula eller pulver som kan bli fremstilt i en løsning eller suspensjon, ved en konsentrasjon av løsning eller suspensjon som inneholder en slik dose i et slikt volum.
Denne oppfinnelsen fremskaffer derfor også den formuleringen som er beskrevet ovenfor til administrasjon av slike doser.
For voksne, kan en passende doseenhet bli gitt i en tablett. Passende for et to ganger daglig doseregime basert på 1750 mg amoxycillin/125 mg clavulanat per doseenhet, kan dette beleilig bli gitt som to tabletter, en bestående av amoxycillin og clavulanat og en annen bestående av amoxycillin alene. På den måten, i et videre aspekt, fremskaffer denne oppfinnelsen en doseenhet på 1750 mg amoxycillin og 125 mg clavulanat gitt som to tabletter, en som består av 875 mg amoxycillin og 125 mg clavulanat og en annen som består av 875 mg amoxycillin. En passende tablett som består av 875 mg amoxycillin og 125 mg clavulanat er markedsført av SmithKline Beecham i flere land og er også beskrevet i WO 95/28927 (SmithKline Beecham).
Oppfinnelsen vil nå bli beskrevet ved eksempler bare med referanse til fig. 1,2 og 3 som grafisk viser resultatene i eksempel 3 nedenfor.
Fig. 1,2 og 3 viser henholdsvis Log™ av "colony forming units" ("cfu") av S. pneumoniae stammene N1387,14319 og 410101 per lunger observert i rotter etter dosering med en amoxycillin:kaliumclavulanat ("AMX:CA") formulering av denne oppfinnelsen gitt ved 45:3,2 mg/kg amoxycillin : clavulanisk syreekvivalent, en sammenlignbar formulering gitt ved 22,5:3,2 mg/kg, og en ikke-behandlet kontroll ("NTC") som beskrevet nedenfor.
Eksempel 1 - Formulering for barn
Følgende formuleringer for barn når oppløst omfatter 600 mg amoxycillin og 42,9 mg clavulansyre i 5 ml suspensjon.
Basert på 86% styrke som amoxycillin fri syre
basert på 41% styrke som clavulansyre i kaliumclavulanat/Syloid 1:1
blanding, inkludert 8 % overskudd
mengde av silisiumdioksyd (Syloid)varianter, i forhold til mengdene av amoxycillintrihydrat og kaliumclavulanat/Syloidblanding, slik at total fyllvekt forsatt er konstant på 1100,00 mg.
Flaskene er fylt med 23,92 g av formulert pulver og deretter løst med 84 ml av vann rett før bruk, for å gi en 100 ml suspensjon.
Eksempel 2- Tablettformulering
En tablettformulering som omfatter 875 mg amoxycillin og 125 mg clavulanat ble laget med følgende sammensetning:
Tablettene er laget ved å blande amoxycillinet, kaliumclavulanatet, og en porsjon av mikrocrystallincellulose og magnesiumstearat, valset for å sammenpresse denne blandingen, deretter blandet med de andre bestandelene, før tablettene ble laget på en vanlig tablettpresse og overtrukket. Tablettkjernen ble overtrukket med en film (Opadry White YS-1 7700/Opadry White OY-S-7300 ex Colorcon) fra et vannholdig løsningssystem, for å gi tabletter med en nominell overtrukketvekt av 1482 mg. Ytterligere detaljer av hvordan tablettene er fremstilt er gitt i WO 95/28927 (SmithKline Beecham).
Like tabletter kan bli laget hvor valsekomprimeringstrinnet er byttet ut med slenging og/eller et siste belegg er tilført fra et organisk løsningssystem slik som diklormetan heller enn et vannholdig løsningssystem.
En tablett formulering som omfatter 875 mg amoxycillin ble laget ved å ha følgende sammensetning:
Kjernebestandeler (mg/tablett)
Tablettene er laget ved å blande amoxycillin og deler av mikrocrystallincellulose og magnesiumstearat, valsekomprimering av denne blandingen, deretter blanding med andre bestandeler, før tablettfremstilling på en vanlig tablettpresse og overtrekking.
Eksempel 3- Biologiske data - In vivo rottemodell:
Metodikk
Dyrene ble anestesert og i den ytre halsvene ble det lagt inn en kanyle for administrasjon av forbindelsene. Minst 48 timer senere ble dyrene infisert ved intrabronkiale drypp av en 50 mikroliter inokulat av S. pneumoniae ved en ikke-kirurgisk intubasjon. Inokulatet ble laget i avkjølt smeltet næringsagar med et sluttrnokulat på ca. 10<6>cfu i 50 mikroliter agar. Doseringsstart var 24 timer etter infeksjon og forbindelsene ble gitt som en kontinuerlig infusjon inn i halsvenen designet for å simulere konsentrasjonen i rotteplasma versus tidskurve oppnådd i humant serum etter oral administrasjon av amoxycillin/clavulanat. For hver organisme som ble testet, ble det brukt tre grupper av dyr. De første to gruppene fikk amoxycillin og clavulanat for å stimulere to ganger daglig dosering av denne kombinasjonen ved enten 22,5/3,2 mg/kg (en 7:1 ratio) eller 45/3,2 mg/kg en 14:1 ratio) til barn. Den gjenværende gruppe mottok en infusjon av saltvann ved en hastighet lik som de doserte gruppene og opptrådde som infiserte ikkebehandlete kontroller. Doseringen fortsatte i 2-5 dager, og etter 14 dagers behandling ble dyrene drept og lungene fjernet aseptisk for bakteriell bestemmelse.
Resultater
Tabell 1 viser MIC"s av amoxycillin, amoxycillin:clavulanat og penicillin G for de tre resistente stammene av S. pneumoniae som ble testet.
Steptococcus Pneumoniae N1387:
Bakterielt antall i lungene av saltvannsbehandlete dyr var 6,97±0,30 logio cfu/lunger. Begge dosene av amoxycillin : clavulanat reduserte betydelig antallet av levende bakterier i lunger sammenlignet med kontrolldyr (4,37+0,93 logio cfu/lunger og 2,62+0,85 logio cfu/lunger for henholdsvis 7:1 og 14:1 ratio; p<0,01). Men som vist i fig. 1 amoxycillin : calvulanate ved 14:1 to ganger daglig ratio var betydelig mer effektiv enn når det ble administrert ved en lavere ratio av 7:1.
Streptococcus Pneumoniae 14319:
Bakterielt antall i lungene av saltvannsbehandlete dyr var 6,8±0,62 logio cfu/lunger. Amoxycillin : clavulanat ved 7:1 ratio reduserte antallet av levende bakterie i lungene (6,26±0,47 logio cfu/lunger), men denne reduksjonen nådde ikke signifikans sammenlignet med kontrolldyr. Imidlertid som vist i fig.2 amoxycillin : calvulanate ved 14:1 to ganger daglig ratio reduserte bakterieantallet til 4,28±0,82logio cfu/lunger slik at denne dosen var betydelig mere effektiv enn kontrolldyr og dyrene behandlet med den lavere ratio 7:1.
Streptococcus Pneumoniae 410101.
Bakterielt antall i lungene i saltvannsbehandlete dyr var 7,11±0,45logi0 cfu/lunger. Amoxycillin : clavulanat ved 7:1 ratio reduserte antallet av levende bakterier i lungene (6,14 ± 0,47logio) betydelig sammenlignet med kontrolldyr (p, 0,05). Imidlertid som vist i fig.3 amoxycillin : clavulanat ved 14: 1 ratio to ganger daglig reduserte bakterietallet til 3,91+0,81 logio cfu/lunger og var betydelig mere effektivt enn dyr som ble behandlet med den lavere ratio på 7:1.

Claims (16)

1. Farmasøytisk preparat inneholdende amoxycillin og clavulanat, karakterisert ved at det er i form av et pulver eller granulert produkt for rekonstituering til en multippeldosesuspensjon eller -oppløsning og som etter rekonstituering inneholder 500 til 700 mg amoxycillin pr. 5 ml og fra 35 til 50 mg clavulanat pr. 5 ml, slik at forholdet mellom amoxycillin og clavulanat er 14:1.
2. Formulering som angitt i krav 1, karakterisert ved at det etter rekonstituering inneholder 600 mg amoxycillin pr. 5 ml og 43 mg clavulanat pr. 5 ml.
3. Farmasøytisk formulering inneholdende amoxycillin og clavulanat, karakterisert ved at det er i form av en rekonstituert multippeldosesuspensjon eller oppløsning som inneholder 500 til 700 mg amoxycillin pr. 5 ml og fra 35 til 50 mg clavulanat pr. 5 ml, slik at forholdet mellom amoxycillin og clavulanat er 14:1.
4. Formulering som angitt i krav 3, karakterisert ved at den inneholder 600 mg amoxycillin pr. 5 ml og 43 mg clavulanat pr. 5 ml.
5. Formulering som angitt i et av kravene 1til4, karakterisert ved at amoxycillin er i form av amoxycillintrihydrat.
6. Formulering som angitt i ett av kravene 1 til 5, karakterisert ved at clavulanat er i form av kaliumclavulanat.
7. Formulering som angitt i et av kravene 1 tit 6, karakterisert ved at det som hjelpestoff inneholder et suspenderingshjelpemiddel som er hydroksypropylmetylcellulose.
8. Farmasøytisk formulering inneholdende amoxycillin og clavulanat, karakterisert ved at det er i form av et pulver eller granulert produkt for rekonstituering til en multippeldosesuspensjon eller oppløsning og som, etter rekonstituering, inneholder de følgende bestanddeler i 5 ml suspensjon:
9. Fremgangsmåte for fremstilling av en farmasøytisk formulering ifølge et av kravene 1,2 og 5 til 8, karakterisert ved at formuleringens bestanddeler blandes i passende rekkefølge.
10. Fremgangsmåte for fremstilling av en farmasøytisk formulering ifølge krav 3 og 4, karakterisert ved at vann settes til en formulering som angitt i krav 1.
11. Anvendelse av amoxycillin og clavulanat i et nominelt forhold på 14:1 ved fremstilling av et legemiddel for oral administrering til pediatriske pasienter i form av et pulver eller granulert produkt for rekonstituering til en suspensjon eller oppløsning, for behandling av luftveisinfeksjoner i en dose på 75 til 115 mg/ amoxycillin pr. kg pr. dag og fra 5 til 7,5 mg clavulanat pr. kg pr. dag, i alt administrert bid.
12. Anvendelse ifølge krav 11 for fremstilling av et medikament for behandling av infeksjoner forårsaket av legemiddelresistent Strep pneumoniae.
13. Anvendelse som angitt i krav 12 for fremstilling av et medikament for behandling av infeksjoner forårsaket av penicillinresistent Strep pneumoniae.
14. Anvendelse som angitt i et av kravene 11 til 13, for fremstilling av et medikament for behandling av mellomørebetennelse.
15. Anvendelse som angitt i et av kravene 11 til 13 for fremstilling av et medikament for behandling av en infeksjon som er bihulebetennelse.
16. Anvendelse som angitt i et av kravene 11 til 15, hvor dosemengden er 90 10% mg amoxycillin pr. kg og 6,4 ± mg clavulanat pr. kg.
NO19981008A 1995-09-07 1998-03-06 Farmasöytisk formulering, samt fremgangsmåte for fremstilling og anvendelsederav NO314831B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US335395P 1995-09-07 1995-09-07
PCT/US1996/014554 WO1997009042A1 (en) 1995-09-07 1996-09-05 Pharmaceutical formulation

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO981008D0 NO981008D0 (no) 1998-03-06
NO981008L NO981008L (no) 1998-05-06
NO314831B1 true NO314831B1 (no) 2003-06-02

Family

ID=21705455

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19981008A NO314831B1 (no) 1995-09-07 1998-03-06 Farmasöytisk formulering, samt fremgangsmåte for fremstilling og anvendelsederav

Country Status (28)

Country Link
US (3) US6726908B2 (no)
EP (3) EP0862431B1 (no)
JP (1) JP3501289B2 (no)
KR (1) KR100495585B1 (no)
CN (1) CN1289084C (no)
AR (1) AR004510A1 (no)
AT (1) ATE208618T1 (no)
AU (1) AU711441B2 (no)
BR (1) BR9610396A (no)
CA (1) CA2231194C (no)
CO (1) CO4750658A1 (no)
CY (1) CY2359B1 (no)
CZ (1) CZ299595B6 (no)
DE (1) DE69617036T2 (no)
DK (1) DK0862431T3 (no)
ES (1) ES2165997T3 (no)
HK (2) HK1015701A1 (no)
HU (1) HUP9901437A3 (no)
IL (1) IL123563A (no)
NO (1) NO314831B1 (no)
NZ (3) NZ318282A (no)
PL (1) PL325411A1 (no)
PT (1) PT862431E (no)
SI (1) SI0862431T1 (no)
TR (1) TR199800415T1 (no)
TW (1) TW501926B (no)
WO (1) WO1997009042A1 (no)
ZA (1) ZA967546B (no)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030109503A1 (en) * 1995-06-06 2003-06-12 Smithkline Beecham P.L.C. Pharmaceutical formulations comprising clavulanic acid alone or in combination with other beta-lactam antibiotics
IL123563A (en) 1995-09-07 2002-02-10 Smithkline Beecham Corp Pharmaceutical formulations comprising amoxycillin and clavulanate in a weight ratio between 14:1 and 16:1 inclusive
GB9617780D0 (en) * 1996-08-24 1996-10-02 Smithkline Beecham Plc Method of treatment
DE10017883A1 (de) * 1999-04-13 2000-10-26 Beecham Pharm Pte Ltd Neues Behandlungsverfahren
US7250176B1 (en) * 1999-04-13 2007-07-31 Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited Method of treating a bacterial infection
GB2365337A (en) * 1999-04-13 2002-02-20 Beecham Pharma Amoxycillin and potassium clavulanate high dosage regimen
US6294199B1 (en) * 1999-04-13 2001-09-25 Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited Method of treating a bacterial infection comprising administering amoxycillin
US6878386B1 (en) 1999-04-13 2005-04-12 Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited Method of treating a bacterial infection comprising amoxycillin and potassium clavulanate
AU5241200A (en) * 1999-06-29 2001-01-31 Miciopharma Chemical Aktiengesellschaft Retard formulation of amoxicillin for oral administration
US8012504B2 (en) 2000-04-28 2011-09-06 Reckitt Benckiser Inc. Sustained release of guaifenesin combination drugs
US7838032B2 (en) 2000-04-28 2010-11-23 Reckitt Benckiser Inc. Sustained release of guaifenesin
US7985420B2 (en) 2000-04-28 2011-07-26 Reckitt Benckiser Inc. Sustained release of guaifenesin combination drugs
US6955821B2 (en) 2000-04-28 2005-10-18 Adams Laboratories, Inc. Sustained release formulations of guaifenesin and additional drug ingredients
WO2002030392A2 (en) 2000-10-12 2002-04-18 Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited Formulation containing amoxicillin
US6756057B2 (en) 2000-10-12 2004-06-29 Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited Amoxicillin and potassium clavulanate dosage form
PT1492511E (pt) 2002-04-09 2009-04-09 Flamel Tech Sa Formulação farmacêutica oral na forma de suspensão aquosa de microcápsulas para libertação modificada de princípio(s) activo(s)
KR100456833B1 (ko) * 2002-08-01 2004-11-10 주식회사 대웅 아목시실린 및 클라불라네이트를 함유하는 유핵정
US8614315B2 (en) 2009-12-25 2013-12-24 Mahmut Bilgic Cefdinir and cefixime formulations and uses thereof
TR200909787A2 (tr) 2009-12-25 2011-07-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Üçüncü kuşak bir sefalosporin ve klavulanik asit içeren farmasötik formülasyonlar.
TR201000687A1 (tr) 2010-01-29 2011-08-22 Bi̇lgi̇ç Mahmut Aktif madde olarak sefiksim ve klavulanik asit içeren efervesan formülasyonlar
TR201000688A2 (tr) 2010-01-29 2011-08-22 B�Lg�� Mahmut Aktif madde olarak sefaklor ve klavulanik asit içeren efervesan formülasyonlar.
TR201000686A1 (tr) 2010-01-29 2011-08-22 B�Lg�� Mahmut Bakteriyel enfeksiyonların tedavisinde suda çözünebilir sefdinir ve klavulanik asit formülasyonları.@
WO2013057569A2 (en) 2011-10-19 2013-04-25 Micro Labs Limited Extended release pharmaceutical composition containing amoxicillin and clavulanic acid
MX2014008375A (es) * 2012-01-10 2017-07-27 Spector Michael Formulaciones pedriaticas de supspension oral de amoxicilina y clauvulanato de potasio y metodo para su uso.
WO2013173803A2 (en) * 2012-05-17 2013-11-21 Michael Spector Formulations of amoxicillin and clavulanate potassium and methods for using same
WO2013173808A2 (en) * 2012-05-17 2013-11-21 Michael Spector Methods for use of lower dose compositions of amoxicillin and clavulanate potassium and devices for use
US11278506B2 (en) 2015-10-09 2022-03-22 Rb Health (Us) Llc Pharmaceutical formulation

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ177159A (en) * 1974-04-20 1978-03-06 Beecham Group Ltd Clavulanic acid, salts, esters and preparation thereof from streptomyces clavuligerus: pharmaceutical compositions
JO984B1 (en) 1977-10-11 1979-12-01 بيتشام غروب ليمتد A dry pharmaceutical compound with a suitable dosage unit for oral administration
IL58461A0 (en) 1978-10-27 1980-01-31 Beecham Group Ltd Intramammary compositions comprising a clavulanic acid salt
NZ198241A (en) * 1980-09-27 1983-12-16 Beecham Group Ltd Tablet containing amoxycillin and potassium clavulanate
DE3266580D1 (en) * 1981-12-02 1985-10-31 Beecham Group Plc Pharmaceutical formulation comprising beta-lactam antibiotics
US4673637A (en) 1984-04-23 1987-06-16 Hyman Edward S Method for detecting bacteria in urine and for treating rheumatoid arthritis, essential hypertension and other diseases associated with bacteriuria
DE3887179T2 (de) 1987-03-02 1994-06-16 Brocades Pharma Bv Pharmazeutische Zusammensetzung, pharmazeutisches Granulat und Verfahren zu ihrer Herstellung.
US5114929A (en) * 1989-03-21 1992-05-19 Beecham Group P.L.C. Pharmaceutical formulation
GB8909793D0 (en) 1989-04-28 1989-06-14 Beecham Group Plc Pharmaceutical formulation
KR910009271B1 (ko) 1989-06-20 1991-11-08 김영설 1,1-디옥소페닐실라노일 옥시메틸 D-6-[α-(메틸렌아미노)페닐-아세트아미도]-페니실라네이트와 그의 파라-톨루엔술폰산염
GB9007945D0 (en) * 1990-04-07 1990-06-06 Beecham Group Plc Pharmaceutical formulation
US5814337A (en) * 1992-10-07 1998-09-29 Beecham Group Plc Pharmaceutical formulation
GB9109862D0 (en) 1991-05-08 1991-07-03 Beecham Lab Sa Pharmaceutical formulations
GB9114950D0 (en) 1991-07-11 1991-08-28 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical formulation
AU5863894A (en) * 1993-01-22 1994-08-15 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical formulations comprising clavulanic acid alone or in combination with other beta-lactam antibiotics
GB9311030D0 (en) 1993-05-28 1993-07-14 Smithkline Beecham Corp Pharmaceutical formulations
IL109770A0 (en) * 1993-05-29 1994-11-28 Smithkline Beecham Corp Thermal infusion process for preparing controlled release solid dosage forms of medicaments for oral administration and controlled release solid dosage forms of medicaments prepared thereby
GB9405856D0 (en) 1994-03-24 1994-05-11 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical formulation
GB9407386D0 (en) 1994-04-14 1994-06-08 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical formulation
GB9408117D0 (en) 1994-04-23 1994-06-15 Smithkline Beecham Corp Pharmaceutical formulations
ITMI941169A1 (it) 1994-06-06 1995-12-06 Smithkline Beecham Farma Formulazioni farmaceutiche
US5567439A (en) 1994-06-14 1996-10-22 Fuisz Technologies Ltd. Delivery of controlled-release systems(s)
GB9416600D0 (en) 1994-08-17 1994-10-12 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical formulation
GB9416599D0 (en) 1994-08-17 1994-10-12 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical formulation
DZ1926A1 (fr) 1994-09-03 2002-02-17 Smithkline Beckman P L C Formulations pharmaceutiques.
DZ2028A1 (fr) 1995-05-03 2002-10-23 Smithkline Beecham Plc Médicaments destinés au traitement d'infections bactériennes en pédiatrie.
US5830073A (en) 1995-07-28 1998-11-03 Voss; Brian C. Bowling lane surfaces
IL123563A (en) * 1995-09-07 2002-02-10 Smithkline Beecham Corp Pharmaceutical formulations comprising amoxycillin and clavulanate in a weight ratio between 14:1 and 16:1 inclusive
ES2201468T3 (es) 1997-02-14 2004-03-16 Laboratoire Glaxosmithkline S.A.S. Preparacion farmaceutica que comprende amoxicilina y clavulanato.
SE9700885D0 (sv) 1997-03-12 1997-03-12 Astra Ab New pharmaceutical formulation
ID22340A (id) 1997-03-25 1999-09-30 Takeda Chemical Industries Ltd Komposisi farmasi lekat-mukosa saluran pencernaan
GB9815532D0 (en) 1998-07-17 1998-09-16 Lek Pharmaceutical & Cvhemical Pharmaceutical suspension formulation
GB9818927D0 (en) 1998-08-28 1998-10-21 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical formulation
DE10017883A1 (de) * 1999-04-13 2000-10-26 Beecham Pharm Pte Ltd Neues Behandlungsverfahren

Also Published As

Publication number Publication date
NZ337246A (en) 2000-07-28
NZ337247A (en) 2001-05-25
US20010038838A1 (en) 2001-11-08
ZA967546B (en) 1998-03-06
CN1289084C (zh) 2006-12-13
DE69617036D1 (de) 2001-12-20
CA2231194C (en) 2004-07-20
DE69617036T2 (de) 2002-07-11
US6726908B2 (en) 2004-04-27
HK1015701A1 (en) 1999-10-22
CO4750658A1 (es) 1999-03-31
DK0862431T3 (da) 2002-03-11
IL123563A (en) 2002-02-10
SI0862431T1 (en) 2002-06-30
EP0862431A1 (en) 1998-09-09
EP0862431A4 (en) 1999-07-07
MX9801903A (es) 1998-05-31
ATE208618T1 (de) 2001-11-15
ES2165997T3 (es) 2002-04-01
US20050261267A1 (en) 2005-11-24
HK1043042A1 (zh) 2002-09-06
CN1200672A (zh) 1998-12-02
US20010043926A1 (en) 2001-11-22
EP1147771A1 (en) 2001-10-24
TR199800415T1 (en) 1998-05-21
AU711441B2 (en) 1999-10-14
BR9610396A (pt) 1999-07-06
EP1093812A2 (en) 2001-04-25
CY2359B1 (en) 2004-06-04
AU6973396A (en) 1997-03-27
KR100495585B1 (ko) 2005-09-09
EP0862431B1 (en) 2001-11-14
HUP9901437A3 (en) 2000-03-28
WO1997009042A1 (en) 1997-03-13
PL325411A1 (en) 1998-07-20
CA2231194A1 (en) 1997-03-13
NZ318282A (en) 2000-01-28
CZ299595B6 (cs) 2008-09-17
NO981008D0 (no) 1998-03-06
EP1093812A3 (en) 2001-06-06
TW501926B (en) 2002-09-11
AR004510A1 (es) 1998-12-16
KR19990044495A (ko) 1999-06-25
JP3501289B2 (ja) 2004-03-02
HUP9901437A2 (hu) 1999-09-28
NO981008L (no) 1998-05-06
CZ68398A3 (cs) 1998-07-15
PT862431E (pt) 2002-04-29
JPH11512398A (ja) 1999-10-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO314831B1 (no) Farmasöytisk formulering, samt fremgangsmåte for fremstilling og anvendelsederav
US6214359B1 (en) Use of a combination of amoxycillin and clavulanate in the manufacture of a medicament for the treatment drug-resistant Streptococcus pneumoniae
AP851A (en) Composition comprising amoxycillin and clavulanic acid.
EP1138333B1 (en) Medicinal compositions for oral use
ZA200510098B (en) Pharmaceutical formulations comprising amoxicillin and clavulanate
WO2001045667A2 (en) Water-soluble powders for oral solution and use thereof
US20040202714A1 (en) Oral pharmaceutical composition
EP1491195A1 (en) Pharmaceutical formulations comprising amoxicillin and clavulanate
MXPA98001903A (en) Farmaceut formulation
AU4484199A (en) Pharmaceutical formulation
MXPA99001807A (en) Use of a combination of amoxycillin and clavulanate in the manufacture of a medicament for the treatment drug-resistant streptococcus pneumonia

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired