CN107530356A - 用于治疗补体相关疾病之组合物及治疗方法 - Google Patents

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Abstract

本发明包括调节哺乳动物中的补体级联反应的方法以及治疗和/或预防与补体途径相关之疾病及病症的方法，该等方法通过施用诸如2‑(4‑(2‑羟基乙氧基)‑3,5‑二甲基苯基)‑5,7‑二甲氧基喹唑啉‑4(3H)‑酮之式I或式II化合物或其医药学上可接受之盐来达成。

Description

用于治疗补体相关疾病之组合物及治疗方法
本申请案主张2015年3月13日申请之美国临时专利申请案第62/132,572号及2015年12月8日申请之美国临时专利申请案第62/264,768号之优先权，该等专利申请案特此以全文引用之方式并入。
本发明系关于通过向有需要之个体施用式I或式II化合物或其立体异构体、互变异构体、医药学上可接受之盐或水合物来治疗或预防补体相关疾病或病症的方法。揭示用于调节补体系统以治疗或预防与补体系统活性异常相关之疾病或病症的治疗策略。
式I化合物及彼等化合物之制备方法先前已描述于以引用之方式并入本文中之美国专利8,053,440中。式I化合物包括：
及其立体异构体、互变异构体、医药学上可接受之盐或水合物，
其中：
R1及R3各独立地选自烷氧基、烷基、胺基、卤素及氢；
R2选自烷氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺、胺基、卤素及氢；
R5及R7各独立地选自烷基、烷氧基、胺基、卤素及氢；
R6选自胺基、酰胺、烷基、氢、羟基、哌嗪基及烷氧基；且
W为CH或N。
在一些实施方案中，当R6选自烷氧基时，其视情况经一或多个选自以下之基团取代：酰胺、胺、芳基、苯甲氧基、胺基甲酸酯、羧基、杂环基、羟基、甲氧基及磺酰胺。
式II化合物及彼等化合物之制备方法先前已描述于以引用之方式并入本文中之美国专利第8,569,288号及PCT公开案第WO2010/049466号中。式II化合物包括：
及其立体异构体、互变异构体、医药学上可接受之盐或水合物，其中：
RA及RB独立地选自氢、甲基、-(CH2)nRF、-(CH2)nORF及-CH2C(O)ORG；
RC选自氢、对位卤素及连接至苯基环之邻位及间位或连接至间位及对位的-OCH2O-或-OCH2CH2O-；
RD及RE独立地选自氢及甲基；
RF选自甲基、乙基及-CH2CH2OCH3；
RG选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基及第三丁基；且
n选自1、2、3及4。
人类免疫系统之主要功能为宿主防御。此系统将包括组织、细胞及分子之本地产生之实体与称为病原体之外来实体区别开，且将此等潜在有害分子及细胞自身体内消除。另外，免疫系统具有识别并移除源自宿主组织之异常细胞的能力。由免疫系统识别为外来实体之分子称为抗原。免疫系统由两种反应组成，先天性反应及适应性反应。若干分子组分(诸如补体蛋白、细胞因子及急性期蛋白)在先天性与适应性免疫反应两者中起作用。
适应性免疫称为抗原特异性免疫反应。其经由一系列产生抗体或细胞介导反应之识别及加工事件来起作用。两种主要类别之淋巴细胞(白血球)(T细胞及B细胞)参与适应性免疫。此等淋巴细胞上之大量抗原特异性受体对外来抗原之识别使得能够特异性鉴别并消除病原体。此过程可耗时若干天或若干周来开展，但适应性免疫反应使用免疫记忆以在后续暴露于特异性抗原后引起更强、更快的反应。
相比之下，先天免疫系指在识别为外来之实体引入身体之后即刻激活的非特异性免疫反应。先天免疫反应为不可适应的且在个体之寿命过程中不变。先天免疫反应之组分(包括单核细胞、嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞及自然杀伤细胞)在血液中循环且容易地活化并定位于免疫突破位点。
补体系统含有当放在一起时为先天免疫反应之主要部分的严格调控之蛋白质的网路。补体系统表示先天免疫反应之主要效应机理中之一者，且包含超过30种血液可溶性或膜相关性蛋白质。血浆中此等蛋白质之浓度总计超过3g/公升。Walport(2001)「Complement First of two parts.」N Engl J Med 344(14):1058-1066。
大多数补体蛋白以前蛋白形式循环且补体系统保持非活性直至被触发。补体蛋白系列在通过识别病原体之表面上的抗原-抗体复合物或简单地抗原来触发之蛋白水解级联反应中之一个层级加以组织。抗体为在适应性免疫反应中由B细胞产生以使得能够更快识别已知抗原之血清蛋白。因此，若再引入同样的抗原，则循环抗体可容易地用于结合抗原且产生随后由T细胞或补体系统识别之抗原-抗体复合物。
补体系统之激活涉及酶原蛋白(非活性酶解蛋白)，其随后由一系列蛋白酶裂解并激活。补体激活已知经由三种主要途径发生：经典、替代及凝集素。虽然多种因素可起始补体激活，但三种主要途径均聚焦于血液中最丰富的补体蛋白C3的裂解。Dunkelberger及Song(2010)「Complement and its role in innate and adaptive immune responses」Cell Res 20(1):34-50。
经典途径之起始系经由由呈与C1r及C1s之复合物(C1复合物)形式之补体蛋白C1q识别外来细胞表面上之抗原-抗体(免疫)复合物而触发。Sarma及Ward(2011)「Thecomplement system」Cell Tissue Res 343(1):227-235。C1复合物与免疫复合物之相互作用引起两种C1相关蛋白酶(C1r及C1s)之自动催化激活。C1复合物之其他激活刺激物包括来自外来细胞之脂多醣、聚阴离子、RNA及DNA。激活之C1s将C2及C4裂解成更大(C4b及C2a)及更小(C4a及C2b)片段。Dunkelberger及Song(2010)。C4b及C2a片段随后结合于外来细胞之由免疫系统攻击之细胞膜。所得C4bC2a复合物充当C3转化酶。经由包括C3、C5之补体蛋白的依序裂解及新因子之招募，在细胞膜上发生蛋白水解补体级联反应之放大，直至形成含有C5b、C6、C7及C8之细胞表面复合物。多个C9蛋白质再累积至C5b至C8复合物上产生膜攻击复合物(MAC)，此导致形成跨越外来细胞之膜的孔隙，从而引起细胞溶解。
与经典途径相比，凝集素诱导之补体途径以类似但非免疫复合物依赖性方式起作用。Dunkelberger及Song(2010)。其激活经由甘露糖结合凝集素(MBL)或纤维胶凝蛋白(ficolin)结合于外来细胞表面上之碳水化合物而发生。Sarma及Ward(2011)。MBL为急性期血清蛋白且以与MBL相关蛋白酶(MASP)-1、-2及-3之复合物形式循环于血清中。Dunkelberger及Song(2010)。MBL结合于外来细胞之表面激活MASP1及MASP2，其随后触发C2及C4之裂解，从而引起C4b及C2a片段之产生及C3转化酶C4bC2a之形成。MASP1及MASP2在结构上类似且以类似于经典补体途径中之C1蛋白酶的方式起作用。凝集素诱导之途径然后以类似于经典途径之方式放大。招募并激活剩余补体蛋白(C3至C9)，从而引起溶解外来细胞之MAC的组装。
替代途径(AP)不需要触发抗原-抗体复合物。除在经典及凝集素诱导之途径中容易地起作用之补体蛋白(C3至C9)之外，称为因子(因子B、因子D、因子H、因子I)之循环血清蛋白亦在AP之激活及调控中起作用。
AP在C3低水准自发转化为活性蛋白酶C3b之情况下起始。Sarma及Ward(2011)。招募循环因子B且通过循环因子D裂解以产生活性蛋白酶C3转化酶。此酶裂解C3以形成C3b(AP特异性C3转化酶)，其因血浆备解素(一种由激活之嗜中性粒细胞释放之蛋白质)之存在而稳定。C3b以类似于经典及凝集素诱导之C3转化酶C4bC2a之方式起作用。Dunkelberger及Song(2010)。替代途径然后以类似于经典途径之方式放大，招募其他补体蛋白(C6、C7、C8及C9)，从而引起膜攻击复合物之形成及细胞溶解。在不存在抗体目标反应之情况下，恒定低水准C3b形成确保C3b可结合于侵入之细胞，从而触发细胞溶解。因子H及因子I经由其使C3b失活之能力充当替代途径之调控剂。血浆备解素之招募在C3b为膜结合时保护C3b，且因此替代途径仅在外来细胞之表面上具活性且在血浆中不持续具活性。
由嗜中性粒细胞及巨噬细胞释放之其他蛋白酶(包括激肽释放酶、纤溶酶及因子XIIa)产生补体激活产物。举例而言，激肽释放酶可替代AP中之因子D及裂解因子B。DiScipio(1982)「The activation of the alternative pathway C3 convertase byhuman plasma kallikrein」Immunology 45(3):587-595。此等途径称为非C3依赖性途径。
补体与凝血系统均为蛋白水解级联反应。此等级联反应之元素具有多个在结构上共同的特征。Markiewski等人(2007)「Complement and coagulation:strangers orpartners in crime？」Trends Immunol 28(4):184-192。补体系统之激活系由与炎症相同之刺激诱导，且一般而言，此等反应与血液凝固增加有关。Esmon(2004)「The impact ofthe inflammatory response on coagulation」Thromb Res 114(5-6):321-327。脉管系统损伤引起凝血激活且与感染危险增加有关，且因此触发后续发炎反应。Keel及Trentz(2005)「Pathophysiology of polytrauma」Injury 36(6):691-709。因此，补体与凝血级联反应之激活系并行触发。Markiewski等人(2007)。包括C5a及MASP之补体蛋白已知放大凝血级联反应且分别抑制经由诱导之组织因子及纤溶酶原活化抑制剂1之表达进行的纤维蛋白溶解(血凝块之主要蛋白组分聚合纤维蛋白之断裂)及由凝血酶原形成凝血酶(通过促进纤维蛋白原转化为纤维蛋白而起作用之凝血酶原的活性形式)。Ricklin等人(2010)「Complement:a key system for immune surveillance and homeostasis」Nat Immunol11(9):785-797。
补体蛋白C3及C5为蛋白水解裂解成a-片段及b-片段之大蛋白质。Ogata等人(1989)「Sequence of the gene for murine complement component C4」J Biol Chem264(28):16565-16572。存在若干起作用调控补体活性之机制。血浆羧肽酶裂解C3a与C5a，从而显著降低其生物活性，蛋白酶因子I及H在C3b及C4b之裂解中起作用，且C1抑制剂使C1受体及MASP2失活。Sarma及Ward(2011)。
补体在起始免疫反应方面之活性使其成为免疫逃避之目标及许多疾病状态之贡献者。Ricklin及Lambris(2007)「Complement-targeted therapeutics」Nat Biotechnol25(11):1265-1275。过度补体活性与若干炎性、自体免疫、神经退行性及感染性疾病有关。Ricklin及Lambris(2007)。此类疾病之病变中涉及补体可为不适当起始补体级联反应或缺乏各种途径之特定因子或调控剂的结果。Ricklin及Lambris(2007)。
近年来年龄相关性黄斑变性(AMD)已显现为与补体系统密切相关，因为在视网膜下脂蛋白沈积中鉴别到补体沈积。Anderson等人(2010)「The pivotal role of thecomplement system in aging and age-related macular degeneration:hypothesisre-visited」Prog Retin Eye Res 29(2):95-112。全基因组关联研究(GWAS)表明因子H基因之多形性为AMD之主要危险因素。Klein等人(2005)「Complement factor Hpolymorphism in age-related macular degeneration」Science 308(5720):385-389。基因决定之因子H蛋白质功能障碍可导致替代补体途径之不受控制的激活和/或调控。Gehrs等人(2010)「Complement,age-related macular degeneration and a vision of thefuture」Arch Ophthalmol 128(3):349-358。此外，已识别C3及因子B基因之基因变异体，其产物在视网膜下组织内替代补体途径之激活及调控中起作用。Gehrs等人(2010)。AMD之确切发病机理尚未完全了解，然而，组织损伤之循环、细胞碎屑之累积、补体及炎症之慢性激活似乎为疾病状态之主要贡献者。Anderson等人(2010)。遗传性血管性水肿(HAE)系由功能性C1酯酶抑制剂(C1INH，一种防止补体系统自发激活之补体蛋白)之缺乏引起的。功能性C1INH之缺乏引起缓激肽过量产生及无秩序之C4及C2裂解，此引起补体系统之自动活化。已显示重组人类C1INH有效改良重复HAE发作之症状(Li等人2015)。
过敏性气喘为与补体激活有关之慢性发炎性疾病。Zhang及Kohl(2010)「Acomplexrole for complement in allergic asthma」Expert Rev Clin Immunol 6(2):269-277。在该疾病状态之动物模型中，经由靶向C3及C5之Crry基因(一种已知的小鼠膜补体抑制剂)抑制补体激活降低过敏性气喘表型。Walters等人(2002)「Complement factor 3mediatesparticulate matter-induced airway hyperresponsiveness」Am J Respir Cell MolBiol 27(4):413-418；Peng等人(2005)「Role of C5in the development of airwayinflammation,airway hyperresponsiveness,and ongoing airway response」J ClinInvest 115(6):1590-1600。证据表明补体激活与过敏性气喘之发病机理之间密切相关。
有强有力的证据表明经典与替代补体途径均在类风湿性关节炎(RA)期间以及RA动物模型中病理激活。Okroj等人(2007)「Rheumatoid arthritis and the complementsystem」Ann Med 39(7):517-530。在DBA/1J(浅棕褐色非野鼠色)小鼠(RA小鼠模型)中，C3、C5或因子B之基因失活显示小鼠对胶原蛋白诱导之关节炎产生抗性。Wang等人(2000)「Arole for complement in antibody-mediated inflammation:C5-deficient DBA/1miceare resistant to collagen-induced arthritis」J Immunol 164(8):4340-4347。此外，C3敲出小鼠以及因子B敲出小鼠关节炎(小鼠中之胶原蛋白诱导之关节炎)之产生具高度抗性。Hietala等人(2002)「Complement deficiency ameliorates collagen-inducedarthritis in mice」J Immunol 169(1):454-459。证据表明补体激活与RA之发病机理之间密切相关。
包括因子H、C3、因子B及因子I之替代途径组分的缺乏及多形性可引起过度补体激活之诱导，从而导致两种严重肾脏疾病。Noris及Remuzzi(2009)「Atypical hemolytic-uremic syndrome」N Engl J Med 361(17):1676-1687。非典型性溶血性尿毒症症候群(aHUS)与膜增生性肾小球性肾炎均由补体系统不能中和或稳定C3转化酶而引起。Ricklin等人(2010)。该两种疾病可导致溶血性贫血、血小板减少及急性肾衰竭。Sarma及Ward(2011)。
IgA肾病(IgAN)之特征在于聚合IgA1及C3之肾小球系膜累积加可变IgG和/或IgM共沈积。先前研究已表明补体蛋白对动物模型及人类疾病中IgAN之开始及进展而言为重要的。Suzuki等人(2014)「Development of animal models of human IgA nephropathy」Drug Discov Today Dis Models 11:5-11。因此，调节补体级联反应及其组分可预防或治疗IgAN。
有证据表明补体因子H相关蛋白5(CFHR5)防止补体调控异常。CFHR5肾病为一种具有常染色体显性遗传之C3肾小球病类型且与单一基因异常有关，从而引起CFHR5基因之内部复制。与野生型蛋白质相比，突变体CFHR5蛋白质更不有效地结合于膜相关C3b，从而引起补体系统之调控异常。Skerka等人(2013)「Complement factor H related proteins(CFHRs)」Mol Immunol 56:170-180。
补体因子H相关蛋白3(CFHR3)亦具有补体调控活性，因为其抑制C3-转化酶。在先前研究中，杂合CFHR3-1基因显示引起家族性C3肾小球病。作者指出此基因突变增加CFHR5与CFHR3之表达且妨碍补体加工，从而导致C3累积。Malik等人(2012)「A hybrid CFHR3-1gene causes familial C3glomerulopathy」J Am Soc Nephrol 23(7):1155-1160。
C3肾小球性肾炎(C3GN)为替代及未端补体途径异常调节之主要实例。以在不存在局部免疫球蛋白沈积之情况下的C3沈积为特征之C3GN系由替代途径抑制剂以及导致替代途径蛋白质激活阻断之自身抗体的引起疾病之突变引起。Heeringa及Cohen(2012)「Kidneydiseases caused by complement dysregulation:acquired,inherited,and still moreto come」Clin Dev Immunol 1-6。
抑制性膜攻击复合物蛋白质CD59及补体衰减加速因子DAF在MAC之抑制中为重要的且分别通过分解C3及C5转化酶来起作用。Sarma及Ward(2011)。此等调控剂为经由糖磷脂酰肌醇(GPI)锚定膜结合的。引起含GPI蛋白质之表达降低的基因突变导致阵发性夜间血红蛋白尿(PNH)，其引起补体介导之红血细胞溶解。Liebman及Feinstein(2003)「Thrombosisin patients with paroxysmal noctural hemoglobinuria is associated withmarkedly elevated plasma levels of leukocyte-derived tissue factor」Thromb Res111(4-5):235-238。归因于不能抑制MAC及PNH之临床表现，在过度补体激活之间存在直接联系。
补体调控蛋白CD59通过防止C9聚合及形成补体膜攻击复合物而在补体级联反应中起重要作用。因此，CD59缺乏可引起补体敏感性增加及补体系统调控异常。使用补体溶解敏感性(CLS)测试之先前研究发现遗传性完全缺乏CD59之患者的红血球比正常红血球对补体之敏感性高约8倍，证实CD59缺乏与补体介导之溶血之间的联系。Shuchishima等人(1999)「Complement sensitivity of erythrocytes in a patient with inheritedcomplete deficiency of CD59or with the Inab phenotype」Brit J Haematol 104:303-306。因此，调节补体级联反应及其组分可改善CD59缺乏之个体所具有的一或多种症状。
已显示阿茨海默氏病(Alzheimer’s disease，AD)与持续补体激活有关，因为C1q及C3将淀粉样蛋白纤丝识别为外来实体且诱导连续补体激活。Ricklin等人(2010)。向两个AD小鼠模型施用C5aR(C5a之细胞表面受体)拮抗剂使得淀粉样蛋白沈积减少、产生AD病理标志并且引起记忆性能改良。Fonseca等人(2009)「Treatment with a C5aR antagonistdecreases pathology and enhances behavioral performance in murine models ofAlzheimer's disease」J Immunol 183(2):1375-1383。证据表明补体激活与AD之发病机理之间密切相关。
在缺血性事件之后血流恢复至损伤组织可诱导称为缺血再灌注损伤之发炎反应。Yellon及Hausenloy(2007)「Myocardial reperfusion injury」N Engl J Med 357(11):1121-1135。证据表明补体介导之组织损伤可作为此发炎反应之结果而发生。Diepenhorst等人(2009)「Complement-mediated ischemia-reperfusion injury:lessons learnedfrom animal and clinical studies」Ann Surg 249(6):889-899。在大鼠与小鼠模型两者中经由Crry基因、抗C5抗体及因子B拮抗剂抑制补体已显示具组织保护性。Diepenhorst等人(2009)。此外，在各种器官之各种缺血再灌注模型中，已显示在小鼠中C3及C4之基因失活引起针对局部及远距离损伤之保护作用。Diepenhorst等人(2009)。证据表明补体激活在缺血再灌注损伤中之作用。
先前已阐明血清C3含量与心肌梗塞危险之间的关联。在对先前未忍受缺血性事件(包括心肌梗塞、心绞痛、中风、暂时性缺血性发作或间歇性跛行)之个体的4年追踪研究期间，发现C3含量独立地与缺血性事件之发生相关。Muscari等人(1995)「Association ofserum C3levels with the risk of myocardial infarction.」Am J Med 98(4):357-364。因此，补体C3为将来缺血性事件之预测因子。此外，已显示在先前已忍受缺血性事件之严重造影评估动脉粥样硬化患者中补体C3及C4含量更高。Muscari等人(1988)「Association of serum IgA and C4with severe atherosclerosis」Atherosclerosis 74(1-2):179-186。动脉粥样化发展可与补体系统之慢性激活有关，因为在人类动脉粥样硬化的病变中补体激活之发生已有充分记载。Seifert及Kazatchkine(1988)「The complementsystem in atherosclerosis」Atherosclerosis 73(2-3):91-104。因此，补体系统可在冠状动脉粥样硬化和/或血栓形成中起作用。
因此，已多次尝试抑制或调节补体级联反应及其组分，其咸信与此等各种疾病及病状之发病机理有关。此项技术中，已使用各种治疗制剂来抑制补体系统，但此类医学增加对感染之敏感性。
已显示抗C5抗体有效治疗若干疾病及病症。举例而言，已显示抗C5抗体减轻PNH之临床症状，包括输血、疲劳及腹痛。Ricklin及Lambris(2007)。已针对包括以下之其他疾病对抗C5抗体进行临床前及临床测试：银屑病、类风湿性关节炎、SLE及移植排斥。Ricklin及Lambris(2007)。
冷凝集素病(CAD)涉及免疫球蛋白M(IgM)介导之血细胞凝集及稳健补体激活。一项研究在用补体抑制剂依库珠单抗(一种人类化抗C5单克隆抗体，其阻断C5b-9形成，其为补体级联反应中之未端事件)治疗CAD患者时显示长期功效。Roth等人(2009)「Long-termefficacy of the complement inhibitor eculizumab in cold agglutinin disease」Blood 113(16):3885-3886。
已显示坎普他汀(Compstatin，一种C3裂解之小分子抑制剂)在活体内与活体外有效防止补体激活及相关炎性反应。Holland等人(2004)「Synthetic small-moleculecomplement inhibitors」Curr Opin Investig Drugs 5(11):1164-1173。举例而言，在疾病之红血球溶解动物模型中，坎普他汀使溶血降低50％，且在猪至人类肾脏灌注疾病动物模型中延长移植物存活。Fiane等人(1999)「Compstatin,a peptide inhibitor of C3,prolongs survival of ex vivo perfused pig xenografts」Xenotransplantation 6(1):52-65。
补体靶向治疗剂之其他潜在靶标包括蛋白酶抑制剂、小分子补体调控剂、治疗性抗体及补体蛋白抑制剂。Ricklin及Lambris(2013)「Progress and Trends in ComplementTherapeutics」Adv Exp Med Biol 735:1-22。
鉴于各种炎性、免疫及退行性疾病中很大程度地涉及补体，潜在的大量调节靶标及允许多点干预之级联组织，补体为有吸引力的治疗干预靶标。Ricklin及Lambris(2013)。当前治疗仅批准用于孤立的适应症，包括PNH、aHUS及遗传性血管性水肿，且因此在更流行之疾病状态中补体靶向治疗存在潜能。Ricklin及Lambris(2013)。
US 8,053,440中所揭示之化合物已显示具有增加脱辅基脂蛋白A-I(ApoA-I)之表达的能力且可用作心血管疾病及胆固醇或脂质相关病症之治疗剂。该等化合物中有许多已描述为具有IL-6及VCAM-1抑制活性且可用于治疗或预防炎性及自体免疫疾病及癌症。参见WO2010/123975。
令人惊讶地，式I及式II化合物亦具有调节补体相关疾病之能力。因此，本发明之一个态样提供通过施用一或多种式I或式II化合物或其立体异构体、互变异构体、医药学上可接受之盐或水合物来调节哺乳动物中之补体级联反应的方法。本发明亦提供通过施用一或多种式I或式II化合物或其立体异构体、互变异构体、医药学上可接受之盐或水合物来治疗或预防补体相关疾病的方法。
在一些实施方案中，补体相关疾病选自动脉粥样硬化、膜性肾小球肾炎、气喘、器官移植排斥、血栓形成、深静脉血栓形成、弥散性静脉血栓栓塞、弥漫性血管内凝血及慢性阻塞性肺病(COPD)。在某些实施方案中，补体相关疾病选自阵发性夜间血红蛋白尿、非典型性溶血性尿毒症症候群、肌萎缩性侧索硬化、黄斑变性、狼疮性肾炎、重症肌无力、视神经脊髓炎、抗磷脂症候群、灾难性抗磷脂症候群、致密物沈积病(II型膜增生性肾小球性肾炎)、产志贺样毒素(Shiga-like toxin)大肠杆菌溶血性尿毒症症候群以及腹部及胸部主动脉瘤，且可通过施用一或多种式I或式II化合物来进行治疗或预防。在其他实施方案中，补体相关疾病选自家族性CD59缺乏、冷凝集素病、家族性C3肾小球病、C3肾小球性肾炎、补体因子H相关蛋白5肾病、IgA肾病及遗传性血管性水肿(HAE)。
附图简述
图1证实在同时用在炎症期间诱导补体表达之细胞因子处理之Huh-7细胞中，RVX000222降低补体组分3、4及5在mRNA层面之表达。mRNA含量系通过TaqMan实时PCR来确定且正规化至亲环素mRNA之含量。数据为一式三份之样品的平均值。
图2证实在同时用在炎症期间诱导补体表达之细胞因子处理之HepG2细胞中，RVX000222降低补体组分3、4及5在mRNA层面之表达。mRNA含量系通过TaqMan实时PCR来确定且正规化至亲环素mRNA之含量。数据为一式三份之样品的平均值。
图3在用在炎症期间诱导补体表达之细胞因子预处理之Huh-7细胞中，RVX000222降低补体组分3、4及5在mRNA层面之表达。mRNA含量系通过TaqMan实时PCR来确定且正规化至亲环素mRNA之含量。数据为一式三份之样品的平均值。
图4在用在炎症期间诱导补体表达之细胞因子预处理之HepG2细胞中，RVX000222降低补体组分3、4及5在mRNA层面之表达。mRNA含量系通过TaqMan实时PCR来确定且正规化至亲环素mRNA之含量。数据为一式三份之样品的平均值。
图5证实30uM RVX000222降低同时用白介素6(IL-6)处理之Huh-7细胞的C3、C4及C5蛋白之分泌。IL-6在炎症期间诱导补体表达。蛋白质含量系通过ELISA定量。数据为一式两份之样品的平均值。
图6：证实30uM RVX000222降低同时用白介素6(IL-6)处理之原代人类肝细胞中C3、C4、C5及C9蛋白之分泌。IL-6在炎症期间诱导补体表达。蛋白质含量系通过ELISA定量。数据为一式两份之样品的平均值。
图7A：如通过AH50分析所量测，RVX000222降低临床样品中之补体活性。图7B：如通过CH50分析所量测，RVX000222降低临床样品中之补体活性。
实施方案的描述
在某些实施方案中，用于调节有需要之个体之补体系统的方法包括施用治疗有效量之至少一种如本文所描述之式I或式II化合物或其立体异构体、互变异构体、医药学上可接受之盐或水合物。
在某些实施方案中，用于治疗有需要之个体之补体相关疾病或病症的方法包括施用治疗有效量之至少一种如本文所描述之式I或式II化合物或其立体异构体、互变异构体、医药学上可接受之盐或水合物。
定义
除非使用的上下文另有指示，否则如本说明书中所用，以下字语、片语及符号通常旨在具有如下文所阐述之含义。在通篇中以下缩写及术语具有所指示之含义：
术语「式I化合物」系指具有以下一般结构之化合物：
或其立体异构体、互变异构体、医药学上可接受之盐或水合物，
其中：
R1及R3各独立地选自烷氧基、烷基、胺基、卤素及氢；
R2选自烷氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺、胺基、卤素及氢；
R5及R7各独立地选自烷基、烷氧基、胺基、卤素及氢；
R6选自胺基、酰胺、烷基、氢、羟基、哌嗪基及烷氧基，其中该烷氧基视情况经一或多个选自以下之基团取代：酰胺、胺、芳基、苯甲氧基、胺基甲酸酯、羧基、杂环基、羟基、甲氧基及磺酰胺；且
W为CH或N。
在一些实施方案中，在式I化合物或其立体异构体、互变异构体、医药学上可接受之盐或水合物中W为CH，且R1、R2、R3、R5、R6及R7如段落[0051]中所定义。
在一些实施方案中，在式I化合物或其立体异构体、互变异构体、医药学上可接受之盐或水合物中，R6选自视情况经一或多个选自以下之基团取代的烷氧基：酰胺、胺、芳基、苯甲氧基、胺基甲酸酯、羧基、杂环基、羟基、甲氧基及磺酰胺，且R1、R2、R3、R5、R7及W如段落[0051]-[0052]中任一者所定义。
在一些实施方案中，在式I化合物或其立体异构体、互变异构体、医药学上可接受之盐或水合物中，R6选自氢、甲氧基、其中
n为1、2或3；
R8选自氢或经一或多个选自以下之基团取代的C1-C6烷基：甲基、苯基及吡啶基；
R9及R10独立地选自未经取代之C1-C6烷基，其中R9及R10可与N连接在一起以形成3至12员环；且
R1、R2、R3、R5、R7及W如段落[0051]-[0052]中任一者所定义。
在一些实施方案中，在式I化合物或其立体异构体、互变异构体、医药学上可接受之盐或水合物中，R6选自2-(羟基)乙氧基、2-(吡咯啶-1-基)乙氧基、4-异丙基哌嗪-1-基及2-(异丙胺基)乙氧基，且R1、R2、R3、R5、R7及W如段落[0051]-[0052]中任一者所定义。
在一些实施方案中，在式I化合物或其立体异构体、互变异构体、医药学上可接受之盐或水合物中，R6为2-(羟基)乙氧基，且R1、R2、R3、R5、R7及W如段落[0051]-[0052]中任一者所定义。
在一些实施方案中，在式I化合物或其立体异构体、互变异构体、医药学上可接受之盐或水合物中，R1及R3均为甲氧基，R2、R5、R6、R7、R8、R9、R10及W如段落[0051]-[0056]中任一者所定义。
在一些实施方案中，式I化合物选自：
2-(4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯基)-5,7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；
2-{3,5-二甲基-4-[2-(吡咯啶-1-基)乙氧基]苯基}-5,7-二甲氧基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮；
2-(3,5-二甲基-4-{2-[(丙-2-基)胺基]乙氧基}苯基)-5,7-二甲氧基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮；
5,7-二甲氧基-2-{4-[4-(丙-2-基)哌嗪-1-基]苯基}-3,4-二氢喹唑啉-4-酮；
5,7-二甲氧基-2-{3-甲氧基-5-[2-(吡咯啶-1-基)乙氧基]苯基}-3,4-二氢喹唑啉-4-酮；
2-{3,5-二甲基-4-[2-(吡咯啶-1-基)乙氧基]苯基}-5,7-二甲氧基-3H,4H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮；
2-{4-[2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)乙氧基]-3,5-二甲基苯基}-5,7-二甲氧基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮；
N-{2-[4-(5,7-二甲氧基-4-侧氧基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2,6-二甲基苯氧基]乙基}-2-甲基丙酰胺；
5,7-二甲氧基-2-[4-(哌嗪-1-基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-酮；
2-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)-5,7-二甲氧基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮；
N-{2-[4-(5,7-二甲氧基-4-侧氧基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2,6-二甲基苯氧基]乙基}乙酰胺；
N-{2-[4-(5,7-二甲氧基-4-侧氧基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2,6-二甲基苯氧基]乙基}胺基甲酸甲酯；
2-[4-(2,3-二羟基丙氧基)-3,5-二甲基苯基]-5,7-二甲氧基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮；
N-(2-(4-(5,7-二甲氧基-4-侧氧基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2,6-二甲基苯氧基)乙基)-4-甲基苯甲酰胺；
甲基胺基甲酸2-(4-(5,7-二甲氧基-4-侧氧基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2,6-二甲基-苯氧基)乙酯；
丙基胺基甲酸2-(4-(5,7-二甲氧基-4-侧氧基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2,6-二甲基-苯氧基)乙酯；
N-(2-(4-(5,7-二甲氧基-4-侧氧基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2,6-二甲基苯氧基)乙基)甲烷磺酰胺(RVX002093)；
4-氯-N-(2-(4-(5,7-二甲氧基-4-侧氧基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2,6-二甲基苯氧基)乙基)苯磺酰胺；
N-(2-(4-(5,7-二甲氧基-4-侧氧基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2,6-二甲基苯氧基)乙基)-4-甲氧基苯磺酰胺；
2-(4-(2-胺基乙氧基)-3,5-二甲基苯基)-5,7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；
N1-(2-(4-(5,7-二甲氧基-4-侧氧基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2,6-二甲基苯氧基)乙基)-N2-甲基邻苯二酰胺；
2-(4-(2-羟基乙氧基)-3-甲基苯基)-5,7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(4-(苯甲氧基)-3,5-二甲基苯基)-5,7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；
6-溴-2-(4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯基)喹唑啉-4(3H)-酮；
6-溴-2-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯基)-6-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；
5,7-二氯-2-(4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯基)喹唑啉-4(3H)-酮；
5,7-二甲氧基-2-(4-(2-甲氧基乙氧基)-3,5-二甲基苯基)喹唑啉-4(3H)-酮；
N-(2-(4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯基)-4-侧氧基-3,4-二氢喹唑啉-6-基)乙酰胺；
2-(4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯基)-5,7-二甲氧基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5,7-二甲氧基-2-(4-甲氧基-3-(吗啉基甲基)苯基)喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-5,7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；
5,7-二甲氧基-2-(4-(吗啉基甲基)苯基)喹唑啉-4(3H)-酮；
N-(4-(5,7-二甲氧基-4-侧氧基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)苯基)-2-羟基乙酰胺；
2-(4-(5,7-二甲氧基-4-侧氧基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2,6-二甲基苯氧基)乙酸；
N-(4-(5,7-二甲氧基-4-侧氧基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2,6-二甲基苯基)-2-羟基乙酰胺；
5,7-二甲氧基-2-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯基)-6,7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(4-(2-羟基乙氧基)-3-甲基苯基)-5,7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(3-氯-4-(2-羟基乙氧基)苯基)-5,7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(4-(6,7-二甲氧基-4-侧氧基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2,6-二甲基苯氧基)乙酰胺；
N-(2-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)-4-侧氧基-3,4-二氢喹唑啉-6-基)乙酰胺；
2-(4-(双(2-羟乙基)胺基)苯基)-6,7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(4-(双(2-羟乙基)胺基)苯基)-5,7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；
5,7-二甲氧基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-4(3H)-酮(RVX000255)；
2-(4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯基)喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(3,5-二甲基-4-(2-吗啉基乙氧基)苯基)喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(3,5-二甲基-4-(2-吗啉基乙氧基)苯基)-5,7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；及其立体异构体、互变异构体、医药学上可接受之盐及水合物。
在一些实施方案中，式I化合物为2-(4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯基)-5,7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(RVX000222)(亦称为RVX-208)
或其立体异构体、互变异构体、医药学上可接受之盐或水合物。
在某些实施方案中，式I化合物为2-{3,5-二甲基-4-[2-(吡咯啶-1-基)乙氧基]苯基}-5,7-二甲氧基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮
或其立体异构体、互变异构体、医药学上可接受之盐或水合物。
在其他实施方案中，式I化合物为2-(3,5-二甲基-4-{2-[(丙-2-基)胺基]乙氧基}苯基)-5,7-二甲氧基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮
或其立体异构体、互变异构体、医药学上可接受之盐或水合物。
在其他实施方案中，式I化合物为5,7-二甲氧基-2-{4-[4-(丙-2-基)哌嗪-1-基]苯基}-3,4-二氢喹唑啉-4-酮
或其立体异构体、互变异构体、医药学上可接受之盐或水合物。
在一些实施方案中，式I化合物为5,7-二甲氧基-2-{3-甲氧基-5-[2-(吡咯啶-1-基)乙氧基]苯基}-3,4-二氢喹唑啉-4-酮
或其立体异构体、互变异构体、医药学上可接受之盐或水合物。
在一些实施方案中，式I化合物为2-{3,5-二甲基-4-[2-(吡咯啶-1-基)乙氧基]苯基}-5,7-二甲氧基-3H,4H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮
或其立体异构体、互变异构体、医药学上可接受之盐或水合物。
在一些实施方案中，化合物为2-{2-[(二甲胺基)甲基]-1H-吲哚-5-基}-5,7-二甲氧基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮
或其立体异构体、互变异构体、医药学上可接受之盐或水合物。
在一些实施方案中，式I化合物为2-{4-[2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)乙氧基]-3,5-二甲基苯基}-5,7-二甲氧基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮
或其立体异构体、互变异构体、医药学上可接受之盐或水合物。
在一些实施方案中，式I化合物为N-{2-[4-(5,7-二甲氧基-4-侧氧基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2,6-二甲基苯氧基]乙基}-2-甲基丙酰胺
或其立体异构体、互变异构体、医药学上可接受之盐或水合物。
在一些实施方案中，式I化合物为5,7-二甲氧基-2-[4-(哌嗪-1-基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-酮
或其立体异构体、互变异构体、医药学上可接受之盐或水合物。
在一些实施方案中，式I化合物为2-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)-5,7-二甲氧基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮
或其立体异构体、互变异构体、医药学上可接受之盐或水合物。
在一些实施方案中，式I化合物为N-{2-[4-(5,7-二甲氧基-4-侧氧基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2,6-二甲基苯氧基]乙基}乙酰胺
或其立体异构体、互变异构体、医药学上可接受之盐或水合物。
在一些实施方案中，式I化合物为N-{2-[4-(5,7-二甲氧基-4-侧氧基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2,6-二甲基苯氧基]乙基}胺基甲酸甲酯
或其立体异构体、互变异构体、医药学上可接受之盐或水合物。
在一些实施方案中，式I化合物为2-[4-(2,3-二羟基丙氧基)-3,5-二甲基苯基]-5,7-二甲氧基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮
或其立体异构体、互变异构体、医药学上可接受之盐或水合物。
术语「式II化合物」系指具有以下一般结构之化合物：
或其立体异构体、互变异构体、医药学上可接受之盐或水合物，其中：
RA及RB独立地选自氢、甲基、-(CH2)nRF、-(CH2)nORF及-CH2C(O)ORG；
RC选自氢、对位卤素及连接至苯基环之邻位及间位或连接至间位及对位的-OCH2O-或-OCH2CH2O-；
RD及RE独立地选自氢及甲基；
RF选自甲基、乙基及-CH2CH2OCH3；
RG选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基及第三丁基；且
n选自1、2、3及4。
在一些实施方案中，RC为对位Cl。
在一些实施方案中，式II化合物选自：
6,6-二甲基-4-苯基-9-甲基-6H-噻吩并[3,2-f]-s-三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯；
4-(3’,4’-亚甲基二氧基苯基)-9-甲基-6H-噻吩并[3,2-f]-s-三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯；
9-甲基-4-苯基-6H-噻吩并[3,2-f]-s-三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯；
(S)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙酸第三丁酯(JQ1)；
及其立体异构体、互变异构体、医药学上可接受之盐及水合物。
在一些实施方案中，式I或式II化合物呈溶剂合物形式。在一些实施方案中，式I或式II化合物呈水合物形式。在一些实施方案中，式I或式II化合物呈螯合物形式。在一些实施方案中，式I或式II化合物呈医药学上可接受之盐形式。在一些实施方案中，式I或式II化合物呈结晶形式。在一些实施方案中，式I或式II化合物为多晶型物或假多晶型物。在一些实施方案中，式I或式II化合物呈非溶剂合多晶型物(诸如无水物)形式。在一些实施方案中，式I或式II化合物呈构象多晶型物形式。在一些实施方案中，式I或式II化合物为无定形的。在一些实施方案中，式I或式II化合物呈非共价复合物形式。在一些实施方案中，式I或式II化合物呈盐之溶剂合物形式。在一些实施方案中，式I或式II化合物呈盐之螯合物形式。在一些实施方案中，式I或式II化合物呈半水合物形式。在一些实施方案中，式I或式II化合物呈单水合物形式。
在一些实施方案中，向患者施用「前药」以例如在前药代谢加工后变成式I或式II化合物或其立体异构体、互变异构体、医药学上可接受之盐或水合物。前药之实例包括在式I或式II化合物中之诸如羧酸基团之官能基的衍生物。羧酸基团之示例性前药包括但不限于羧酸酯，诸如烷基酯、羟烷基酯、芳基烷基酯及芳基氧基烷基酯。
「溶剂合物」系通过溶剂与化合物之相互作用而形成，且式I或式II化合物可呈溶剂合物形式。类似地，式I或式II化合物之「盐」可呈盐之溶剂合物形式。适合之溶剂合物为药学上可接受的溶剂合物，诸如水合物，包括单水合物及半水合物。
「螯合物」系通过化合物在两个(或更多个)点与金属离子配位而形成。式I或式II化合物可呈螯合物形式。类似地，式I或式II化合物之盐可呈螯合物形式。
「非共价复合物」可通过式I或式II化合物与另一分子之相互作用而形成，其中化合物与分子之间不形成共价键。举例而言，复合可经由凡得瓦相互作用(van der Waalsinteraction)及静电相互作用(亦称为离子键合)而发生。
不介于两个字母或符号之间的短划线(「-」)用于指示取代基之连接点。举例而言，-CONH2系经由碳原子连接。
「视情况存在」或「视情况」意谓随后描述之事件或情形可能存在或可能不存在，且该描述包括该事件或情形存在及情况不存在之情况下的情况。举例而言，「视情况经取代之芳基」涵盖如以下所定义之「芳基」及「经取代之芳基」。本领域技术人员应了解，关于含有一或多个取代基之任何基团，此类基团不旨在引入空间上不切实际、合成不可行和/或固有地不稳定的任何取代或取代模式。
如本文所用之术语「酰基」术语系指附接于烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基之羰基。示例性酰基包括但不限于乙酰基、甲酰基、丙酰基、苯甲酰基及类似基团。
如本文所用之术语「醛」或「甲酰基」系指-CHO。
如本文所用之术语「烯基」系指具有至少一个碳-碳双键之不饱和直链或分支链烃，诸如具有2-22、2-8或2-6个碳原子之直链或分支链基团，本文中分别称为(C2-C22)烯基、(C2-C8)烯基及(C2-C6)烯基。示例性烯基包括但不限于乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、2-乙基己烯基、2-丙基-2-丁烯基及4-(2-甲基-3-伸丁基)-戊烯基。
如本文所用之术语「烷氧基」系指附接于氧之烷基(-O-烷基-)。「烷氧基」基团亦包括附接于氧之烯基(「烯氧基」)或附接于氧之炔基(「炔氧基」)基团。示例性烷氧基包括但不限于具有1-22、1-8或1-6个碳原子之烷基、烯基或炔基情况下的基团，在本文中分别称为(C1-C22)烷氧基、(C1-C8)烷氧基及(C1-C6)烷氧基。示例性烷氧基包括但不限于甲氧基及乙氧基。
如本文所用之术语「烷基」系指饱和直链或分支链烃，诸如具有1-22、1-8或1-6个碳原子之直链或分支链基团，本文中分别称为(C1-C22)烷基、(C1-C8)烷基及(C1-C6)烷基。示例性烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、异丁基、第三丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基及辛基。
如本文所用之术语「炔基」系指具有至少一个碳-碳三键之不饱和直链或分支链烃，诸如具有2-22、2-8或2-6个碳原子之直链或分支链基团，本文中分别称为(C2-C22)炔基、(C2-C8)炔基及(C2-C6)炔基。示例性炔基包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、甲基丙炔基、4-甲基-1-丁炔基、4-丙基-2-戊炔基及4-丁基-2-己炔基。
如本文所用之术语「酰胺」系指结构-NRaC(O)(Rb)-或-C(O)NRbRc，其中Ra、Rb及Rc各独立地选自烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、卤烷基、杂芳基、杂环基及氢。酰胺可经由碳、氮、Rb或Rc附接于另一基团。酰胺亦可为环状的，例如Rb及Rc可连接以形成3员至12员环，诸如3员至10员环或5员或6员环。术语「酰胺」涵盖诸如以下基团：磺酰胺、脲、脲基、胺基甲酸酯、胺基甲酸及其环状型式。术语「酰胺」亦涵盖附接于羧基之酰胺基(例如-酰胺-COOH或盐，诸如-酰胺-COONa)、附接于羧基之胺基(例如-胺基-COOH或盐，诸如-胺基-COONa)。
如本文所用之术语「胺」或「胺基」系指结构-NRdRe或-N(Rd)Re-，其中Rd及Re独立地选自烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、胺基甲酸酯、环烷基、卤烷基、杂芳基、杂环基及氢。胺基可经由氮附接于母体分子基团。胺基亦可环状，例如任何两个Rd及Re可连接在一起或与N连接以形成3员至12员环(例如吗啉基或哌啶基)。术语胺基亦包括任何胺基之对应季铵盐。示例性胺基包括烷基胺基，其中Rd或Re中之至少一者为烷基。
如本文所用之术语「芳基」系指单碳环、双碳环或其他多碳环芳族环系统。芳基可视情况稠合至一或多个选自以下之环：芳基、环烷基及杂环基。本发明之芳基可经选自以下之基团取代：烷氧基、芳氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺、胺基、芳基、芳基烷基、胺基甲酸酯、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、甲酰基、卤素、卤烷基、杂芳基、杂环基、羟基、酮、硝基、磷酸酯、硫化物、亚磺酰基、磺酰基、磺酸、磺酰胺及硫酮。示例性芳基包括但不限于苯基、甲苯基、蒽基、芴基、茚基、薁基及萘基，以及苯并稠合碳环部分，诸如5,6,7,8-四氢萘基。示例性芳基亦包括但不限于环包含6个碳原子之单环芳族环系统，本文中称为「(C6)芳基」。
如本文所用之术语「芳基烷基」系指具有至少一个芳基取代基之烷基(例如-芳基-烷基-)。示例性芳基烷基包括但不限于具有环包含6个碳原子之单环芳族环系统的芳基烷基，本文中称为「(C6)芳基烷基」。
如本文所用之术语「芳氧基」系指附接于氧原子之芳基。示例性芳氧基包括但不限于具有环包含6个碳原子之单环芳族环系统的芳氧基，本文中称为「(C6)芳氧基」。
如本文所用之术语「芳硫基」系指附接于硫原子之芳基。示例性芳硫基包括但不限于具有环包含6个碳原子之单环芳族环系统的芳硫基，本文中称为「(C6)芳硫基」。
如本文所用之术语「芳基磺酰基」系指附接于磺酰基之芳基，例如-S(O)2-芳基-。示例性芳基磺酰基包括但不限于具有环包含6个碳原子之单环芳族环系统的芳基磺酰基，本文中称为「(C6)芳基磺酰基」。
如本文所用之术语「苯甲基」系指基团-CH2-苯基。
如本文所用之术语「双环芳基」系指稠合至另一芳族或非芳族碳环或杂环之芳基。示例性双环芳基包括但不限于萘基或其部分还原之形式，诸如二氢萘基、四氢萘基或六氢萘基。
如本文所用之术语「双环杂芳基」系指稠合至另一芳族或非芳族碳环或杂环之杂芳基。示例性双环杂芳基包括但不限于5,6-稠合系统或6,6-稠合系统，其中一个或两个环含有杂原子。术语「双环杂芳基」亦涵盖还原或部分还原形式之稠合芳族系统，其中一个或两个环含有环杂原子。环系统可含有最多三个独立地选自以下之杂原子：氧、氮及硫。双环系统可视情况经一或多个选自以下之基团取代：烷氧基、芳氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺、胺基、芳基、芳基烷基、胺基甲酸酯、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、甲酰基、卤素、卤烷基、杂芳基、杂环基、羟基、酮、硝基、磷酸酯、硫化物、亚磺酰基、磺酰基、磺酸、磺酰胺及硫酮。示例性双环杂芳基包括但不限于喹唑啉基、苯并噻吩基、苯并恶唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、苯并三唑基、苯并吡啶基及苯并呋喃基。
如本文所用之术语「胺基甲酸酯」系指形式-RgOC(O)N(Rh)-、-RgOC(O)N(Rh)Ri-或-OC(O)NRhRi，其中Rg、Rh及Ri各独立地选自烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、卤烷基、杂芳基、杂环基及氢。示例性胺基甲酸酯包括但不限于芳基胺基甲酸酯或杂芳基胺基甲酸酯(例如其中Rg、Rh及Ri中之至少一者独立地选自芳基或杂芳基，诸如吡啶、嗒嗪、嘧啶及吡嗪)。
如本文所用之术语「羰基」系指-C(O)-。
如本文所用之术语「羧基」系指-COOH或其对应甲酸盐(例如-COONa)。术语羧基亦包括「羧基羰基」，例如附接于羰基之羧基，例如-C(O)-COOH或盐，诸如-C(O)-COONa。
如本文所用之术语「氰基」系指-CN。
如本文所用之术语「环烷氧基」系指附接于氧之环烷基。
如本文所用之术语「环烷基」系指衍生自环烷之具有3-12个碳或3-8个碳之饱和或不饱和环状、双环或桥接双环烃基，本文中称为「(C3-C8)环烷基」。示例性环烷基包括但不限于环己烷、环己烯、环戊烷及环戊烯。环烷基可经以下基团取代：烷氧基、芳氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺、胺基、芳基、芳基烷基、胺基甲酸酯、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、甲酰基、卤素、卤烷基、杂芳基、杂环基、羟基、酮、硝基、磷酸酯、硫化物、亚磺酰基、磺酰基、磺酸、磺酰胺及硫酮。环烷基可稠合至其他环烷基饱和或不饱和芳基或杂环基。
如本文所用之术语「二羧酸」系指含有至少两个羧酸基团之基团，诸如饱和及不饱和烃二羧酸及其盐。示例性二羧酸包括烷基二羧酸。二羧酸可经以下基团取代：烷氧基、芳氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺、胺基、芳基、芳基烷基、胺基甲酸酯、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、甲酰基、卤素、卤烷基、杂芳基、杂环基、氢、羟基、酮、硝基、磷酸酯、硫化物、亚磺酰基、磺酰基、磺酸、磺酰胺及硫酮。二羧酸包括但不限于丁二酸、戊二酸、己二酸、辛二酸、癸二酸、壬二酸、顺丁烯二酸、邻苯二甲酸、天冬胺酸、麸胺酸、丙二酸、反丁烯二酸、(+)/(-)-苹果酸、(+)/(-)酒石酸、间苯二甲酸及对苯二甲酸。二羧酸进一步包括其羧酸衍生物，诸如酸酐、酰亚胺、酰肼(例如丁二酸酐及丁二酰亚胺)。
术语「酯」系指结构-C(O)O-、-C(O)O-Rj-、-RkC(O)O-Rj-或-RkC(O)O-，其中O不结合于氢，且Rj及Rk可独立地选自烷氧基、芳氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺、胺基、芳基、芳基烷基、环烷基、醚、卤烷基、杂芳基及杂环基。Rk可为氢，但Rj不可为氢。酯可为环状，例如碳原子与Rj、氧原子与Rk或Rj与Rk可连接以形成3员至12员环。示例性酯包括但不限于Rj或Rk中之至少一者为烷基的烷基酯，诸如-O-C(O)-烷基、-C(O)-O-烷基-及-烷基-C(O)-O-烷基-。示例性酯亦包括芳基或杂芳基酯，例如其中Rj或Rk中之至少一者为杂芳基，诸如吡啶、嗒嗪、嘧啶及吡嗪，诸如烟碱酸酯。示例性酯亦包括具有结构-RkC(O)O-之逆酯，其中氧结合于母体分子。示例性逆酯包括丁二酸酯、D-精胺酸酯、L-精胺酸酯、L-离胺酸酯及D-离胺酸酯。酯亦包括羧酸酸酐及酸卤化物。
术语「醚」系指结构-Rl-O-Rm-，其中Rl及Rm可独立地为烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基及醚。醚可经由Rl或Rm附接于母体分子基团。示例性醚包括但不限于烷氧基烷基及烷氧基芳基。醚亦包括聚醚，例如其中Rl及Rm中之一者或两者为醚。
如本文所用之术语「卤基」或「卤素」或「Hal」系指F、Cl、Br或I。
如本文所用之术语「卤烷基」系指经一或多个卤素原子取代之烷基。「卤烷基」亦涵盖经一或多个卤素原子取代之烯基或炔基。
如本文所用之术语「杂芳基」系指单环、双环或其他多环芳族环系统，其含有一或多个杂原子，例如1-3个杂原子，诸如氮、氧及硫。杂芳基可经包括以下之一或多个取代基取代：烷氧基、芳氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺、胺基、芳基、芳基烷基、胺基甲酸酯、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、甲酰基、卤素、卤烷基、杂芳基、杂环基、羟基、酮、硝基、磷酸酯、硫化物、亚磺酰基、磺酰基、磺酸、磺酰胺及硫酮。杂芳基亦可稠合至非芳族环。杂芳基之说明性实例包括但不限于吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基(pyrimidyl)、吡嗪基(pyrazyl)、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、(1,2,3)-三唑基及(1,2,4)-三唑基、吡嗪基(pyrazinyl)、嘧啶基(pyrimidilyl)、四唑基、呋喃基、噻吩基、异恶唑基、噻唑基、呋喃基、苯基、异恶唑基及恶唑基。示例性杂芳基包括但不限于单环芳族环，其中环包含2-5个碳原子及1-3个杂原子，本文中称为「(C2-C5)杂芳基」。
如本文所用之术语「杂环」、「杂环基」或「杂环」系指含有一个、两个或三个独立地选自氮、氧及硫之杂原子的饱和或不饱和3员、4员、5员、6员或7员环。杂环可为芳族(杂芳基)或非芳族杂环。杂环可经包括以下之一或多个取代基取代：烷氧基、芳氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺、胺基、芳基、芳基烷基、胺基甲酸酯、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、甲酰基、卤素、卤烷基、杂芳基、杂环基、羟基、酮、硝基、磷酸酯、硫化物、亚磺酰基、磺酰基、磺酸、磺酰胺及硫酮。杂环亦包括双环、三环及四环基团，其中以上杂环中之任一者稠合至一个或两个独立地选自以下之环：芳基、环烷基及杂环。示例性杂环包括吖啶基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并恶唑基、生物素基、噌啉基、二氢呋喃基、二氢吲哚基、二氢哌喃基、二氢噻吩基、二噻唑基、呋喃基、高哌啶基、咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑基、吲哚基、异喹啉基、异噻唑啶基、异噻唑基、异恶唑啶基、异恶唑基、吗啉基、恶二唑基、恶唑啶基、恶唑基、哌嗪基、哌啶基、哌喃基、吡唑啶基、吡嗪基、吡唑基、吡唑啉基、嗒嗪基、吡啶基、嘧啶基(pyrimidinyl)、嘧啶基(pyrimidyl)、吡咯啶基、吡咯啶-2-酮基、吡咯啉基、吡咯基、喹啉基、喹恶啉基(quinoxaloyl)、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢哌喃基、四氢喹啉基、四唑基、噻二唑基、噻唑啶基、噻唑基、噻吩基、硫代吗啉基、硫代哌喃基及三唑基。
如本文所用之术语「羟基(hydroxy/hydroxyl)」系指-OH。
如本文所用之术语「羟烷基」系指附接于烷基之羟基。
如本文所用之术语「羟基芳基」系指附接于芳基之羟基。
如本文所用之术语「酮」系指结构-C(O)-Rn(诸如乙酰基、-C(O)CH3或-Rn-C(O)-Ro-。酮可经由Rn或Ro附接于另一基团。Rn或Ro可为烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基或芳基，或Rn或Ro可连接以形成3员至12员环。
如本文所用之术语「单酯」系指羧酸中之一者官能化为酯而另一羧酸为游离羧酸或羧酸之盐的二羧酸类似物。单酯之实例包括但不限于丁二酸、戊二酸、己二酸、辛二酸、癸二酸、壬二酸、草酸及顺丁烯二酸之单酯。
如本文所用之术语「硝基」系指-NO2。
如本文所用之术语「全氟烷氧基」系指所有氢原子均已由氟原子置换之烷氧基。
如本文所用之术语「全氟烷基」系指所有氢原子均已由氟原子置换之烷基。示例性全氟烷基包括但不限于C1-C5全氟烷基，诸如三氟甲基。
如本文所用之术语「全氟环烷基」系指所有氢原子均已由氟原子置换之环烷基。
如本文所用之术语「苯基」系指6员碳环芳族环。苯基亦可稠合至环己烷或环戊烷环。苯基可经包括以下之一或多个取代基取代：烷氧基、芳氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺、胺基、芳基、芳基烷基、胺基甲酸酯、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、甲酰基、卤素、卤烷基、杂芳基、杂环基、羟基、酮、硝基、磷酸酯、硫化物、亚磺酰基、磺酰基、磺酸、磺酰胺及硫酮。
如本文所用之术语「磷酸酯」系指结构-OP(O)O2-、-RxOP(O)O2-、-OP(O)O2Ry-或-RxOP(O)O2Ry-，其中Rx及Ry可独立地为烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基及氢。
如本文所用之术语「硫化物」系指结构-RzS-，其中Rz可为烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、卤烷基、杂芳基、杂环基。硫化物可为环状，从而形成3员至12员环。术语「烷基硫化物」如本文所用系指附接于硫原子之烷基。
如本文所用之术语「亚磺酰基」系指结构-S(O)O-、-RpS(O)O-、-RpS(O)ORq-或-S(O)ORq-，其中Rp及Rq可为烷基、烯基、芳基、芳基烷基、环烷基、卤烷基、杂芳基、杂环基、羟基。示例性亚磺酰基包括但不限于烷基亚磺酰基，其中Rp或Rq中之至少一者为烷基、烯基或炔基。
如本文所用之术语「磺酰胺」系指结构-(Rr)-N-S(O)2-Rs-或-Rt(Rr)-N-S(O)2-Rs，其中Rt、Rr及Rs可为例如氢、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基及杂环基。示例性磺酰胺包括烷基磺酰胺(例如其中Rs为烷基)、芳基磺酰胺(例如其中Rs为芳基)、环烷基磺酰胺(例如其中Rs为环烷基)及杂环基磺酰胺(例如其中Rs为杂环基)。
如本文所用之术语「磺酸酯」系指-OSO3-。磺酸酯包括盐，诸如-OSO3Na、-OSO3K及酸-OSO3H。
术语「磺酸」系指-SO3H-及其对应盐(例如-SO3K-及-SO3Na-)。
如本文所用之术语「磺酰基」系指结构RuSO2-，其中Ru可为烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基及杂环基(例如烷基磺酰基)。如本文所用之术语「烷基磺酰基」系指附接于磺酰基之烷基。「烷基磺酰基」基团可视情况含有烯基或炔基。
术语「硫酮」系指结构-Rv-C(S)-Rw-。酮可经由Rv或Rw附接于另一基团。Rv或Rw可为烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基或芳基，或Rv或Rw可连接以形成3员至12员环。
「烷基」基团可经至少一个选自以下之基团取代或由其间隔或以其分支：烷氧基、芳氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺、胺基、芳基、芳基烷基、胺基甲酸酯、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、甲酰基、卤素、卤烷基、酮、杂芳基、杂环基、羟基、硝基、磷酸酯、硫化物、亚磺酰基、磺酰基、磺酸、磺酰胺、硫酮、脲基及N。取代基可分支以形成经取代或未经取代之杂环或环烷基。
「烯基」、「炔基」、「烷氧基」、「胺基」及「酰胺」基团可经至少一个选自以下之基团取代或由其间隔或以其分支：烷氧基、芳氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺、胺基、芳基、芳基烷基、胺基甲酸酯、羰基、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、甲酰基、卤素、卤烷基、杂芳基、杂环基、羟基、酮、硝基、磷酸酯、硫化物、亚磺酰基、磺酰基、磺酸、磺酰胺、硫酮、脲基及N。取代基可分支以形成经取代或未经取代之杂环或环烷基。
如本文所用，「适合之取代基」系指不废弃式I或式II化合物之合成或医药功效的基团。适合之取代基的实例包括但不限于：C1-22、C1-8及C1-6烷基、烯基或炔基；C1-6芳基、C2-5杂芳基；C3-7环烷基；C1-22、C1-8及C1-6烷氧基；C6芳基氧基；-CN；-OH；侧氧基；卤基；羧基；胺基，诸如-NH(C1-22、C1-8或C1-6烷基)、-N(C1-22、C1-8及C1-6烷基)2、-NH((C6)芳基)或-N((C6)芳基)2；甲酰基；酮，诸如-CO(C1-22、C1-8及C1-6烷基)、-CO((C6芳基)；酯，诸如-CO2(C1-22、C1-8及C1-6烷基)及-CO2(C6芳基)。本领域技术人员可基于本发明化合物之稳定性及药理学及合成活性容易地选择适合之取代基。
如本文所用之术语「医药学上可接受之载剂」系指与医药施用相容之任何及所有溶剂、分散介质、包衣剂、等张剂及吸收延迟剂及类似物。此类介质及试剂用于医药活性物质之用途为此项技术中熟知的。组合物亦可含有提供附加、额外或增强治疗功能之其他活性化合物。
如本文所用之术语「医药学上可接受」系指组合物包含与一或多种医药学上可接受之载剂一起调配之至少一种如本文所揭示之化合物。
如本文所用之术语「医药学上可接受之前药」表示本发明化合物之前药，其在充分医学判断范围内适合用于与人类及低等动物之组织接触而不会有过度毒性、刺激、变态反应；与合理益处/危险比相称；对其预期用途而言有效，以及式I或式II化合物之两性离子形式(在可能的情况下)。论述提供于Higuchi等人,「Prodrugs as Novel DeliverySystems,」ACS Symposium Series,第14卷；及Roche,E.B.编Bioreversible Carriers inDrug Design,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987中，该两者均以引用之方式并入本文中。
术语「医药学上可接受之盐」系指可存在于用于本发明组合物中之化合物中的酸性或碱性基团之盐。包括本发明组合物中之本质上为碱性之化合物能够与各种无机及有机酸形成多种盐。可用于制备此类碱性化合物之医药学上可接受之酸加成盐的酸为形成无毒酸加成盐，亦即含有药理学可接受之阴离子的包括但不限于以下之盐的彼等：硫酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐(matate)、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟碱酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、丹宁酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、丁二酸盐、顺丁烯二酸盐、龙胆酸盐(gentisinate)、反丁烯二酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐(glucaronate)、糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、麸胺酸盐、甲烷磺酸盐、乙烷磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐及双羟萘酸盐(亦即1,1'-亚甲基-双(2-羟基-3-萘甲酸盐))。包括胺基部分之包括于本发明组合物中之化合物可与除上文所提及之酸以外的各种胺基酸形成医药学上可接受之盐。本质上为酸性的包括于本发明组合物中之化合物能够与各种药理学可接受之阳离子形成碱式盐。此类盐之实例包括碱金属或碱土金属盐，且尤其钙盐、镁盐、钠盐、锂盐、锌盐、钾盐及铁盐。
此外，若所获得之本文所描述之化合物呈酸加成盐形式，则可通过碱化酸性盐之溶液来获得游离碱。反之，若产物为游离碱，则可根据用于自碱性化合物制备酸加成盐之习知程序，通过将游离碱溶解于适合之有机溶剂中且用酸处理溶液来产生加成盐，尤其医药学上可接受之加成盐。本领域技术人员将识别可用于制备医药学上可接受之无毒加成盐之各种合成方法。
式I及式II化合物可含有一或多个对手性中心和/或双键，且因此以立体异构体(诸如几何异构体)、对映异构体或非对映异构体形式存在。术语「立体异构体」在本文中使用时由所有几何异构体、对映异构体或非对映异构体组成。此等化合物可视围绕立体碳原子之取代基的组态而定通过符号「R」或「S」加以命名。本发明涵盖此等化合物之各种立体异构体及其混合物。立体异构体包括对映异构体及非对映异构体。对映异构体或非对映异构体之混合物可在命名中指明为「(±)」，但熟练技工将认识到结构可表示隐含对手性中心。
用于本发明方法中之化合物的个别立体异构体可自含有不对称或立体中心之可商购获得之起始物质，或通过制备外消旋混合物继之以一般本领域技术人员熟知之解析方法来合成制备。此等解析方法通过以下来例示(1)将对映异构体之混合物附接至对掌性助剂，通过再结晶或层析法分离所得非对映异构体混合物，且自助剂释放光学纯产物，(2)使用光学活性解析剂形成盐，或(3)在对掌性层析柱上直接分离光学对映异构体之混合物。立体异构化混合物亦可通过诸如以下熟知方法解析成其组分立体异构体：对掌性相气相层析法、对掌性相高效液相层析法、使化合物结晶为对掌性盐复合物或使化合物在对掌性溶剂中结晶。立体异构体亦可通过熟知不对称合成方法获自立体异构纯中间物、试剂及催化剂。
几何异构体亦可存在式I及式II化合物于。本发明涵盖由取代基围绕碳-碳双键排列或取代基围绕碳环排列而产生之各种几何异构体及其混合物。围绕碳-碳双键之取代基命名为呈「Z」或「E」组态，其中术语「Z」及「E」系根据IUPAC标准使用。除非另作说明，否则展示双键之结构涵盖E与Z异构体两者。
或者，围绕碳-碳双键之取代基可称为「顺」或「反」，其中「顺」表示取代基位于双键之相同侧，而「反」表示取代基位于双键之相对侧。取代基围绕碳环排列命名为「顺」或「反」。术语「顺」表示取代基位于环平面之相同侧，而术语「反」表示取代基位于环平面之相对侧。取代基布置于环平面之相同侧及相对侧之化合物的混合物命名为「顺/反」。
本文所揭示之式I及式II化合物可以互变异构体形式存在且两种互变异构体形式旨在由本发明范畴涵盖，尽管仅展示一种互变结构。举例而言，以下对化合物A之任何主张应理解为包括互变结构B，且反之亦然，以及其混合物。
如本文所用，「补体相关疾病」、「补体相关病症」及「补体相关病状」系指由补体级联反应及其相关系统之组分中之一者或多者的异常活性介导的疾病、病症及病状。补体相关疾病包括但不限于动脉粥样硬化、膜性肾小球肾炎、气喘、器官移植排斥、血栓形成、深静脉血栓形成、弥散性静脉血栓栓塞、弥漫性血管内凝血及慢性阻塞性肺病(COPD)。其他示例性补体相关疾病包括但不限于阵发性夜间血红蛋白尿、非典型性溶血性尿毒症症候群、肌萎缩性侧索硬化、黄斑变性、狼疮性肾炎、重症肌无力、视神经脊髓炎、抗磷脂症候群、灾难性抗磷脂症候群、致密物沈积病(II型膜增生性肾小球性肾炎)、产志贺样毒素大肠杆菌溶血性尿毒症症候群以及腹部及胸部主动脉瘤。其他示例性补体相关疾病包括但不限于家族性CD59缺乏、冷凝集素病、家族性C3肾小球病、C3肾小球性肾炎、补体因子H相关蛋白5肾病、IgA肾病及遗传性血管性水肿(HAE)。
「个体」系指已为或将为治疗、观测或实验之目标的动物，诸如哺乳动物。本文所描述之方法可适用用于人类治疗及兽医学应用。在一个实施方案中，个体为人类。
如本文所用，「治疗(treatment/treating)」系指改善疾病或病症或其至少一种可辨别之症状。在另一实施方案中，「治疗(treatment/treating)」系指改善至少一种可量测、患者未必可辨别之物理参数。在另一实施方案中，「治疗(treatment/treating)」系指物理地例如稳定可辨别之症状、生理学地例如稳定化物理参数或在两种情况下减少疾病或病症之进展。在另一实施方案中，「治疗(treatment/treating)」系指延迟疾病或病症发作。举例而言，治疗胆固醇病症可包括降低血液胆固醇含量。
如本文所用，「预防(prevention/preventing)」系指降低获得给定疾病或病症或给定疾病或病症之症状的危险。
如本文所用，「调节(modulate/modulation/modulating)」系指下调补体级联反应之组分的表达，从而使得补体途径之活性降低。
药物组合物
在某些实施方案中，式I或式II化合物(或其互变异构体、立体异构体、医药学上可接受之盐或水合物)系调配成用于经口施用。适合用于经口施用之制剂可存在于离散单元中，诸如胶囊、扁囊剂、糖锭、锭剂或贴片，其各自含有预定量之呈粉末或颗粒形式；呈于水性或非水性液体中之溶液或悬浮液形式；或呈水包油或油包水乳剂形式之本发明化合物。此类制剂可通过任何适合之制药方法制备，该任何适合之制药方法包括使作为活性化合物之至少一种本发明化合物与载剂或赋形剂(其可构成一或多种辅助成分)相关联之步骤。载剂必须在与制剂之其他成分相容的意义上为可接受的且不能对受体有害。载剂可为固体或液体或两者，且可与作为活性化合物之本文所描述之化合物一起调配成单位剂量制剂，例如锭剂，其可含有约0.05重量％至约95重量％之至少一种活性化合物。亦可存在其他药理学活性物质，包括其他化合物。本发明之制剂可通过基本上由将组分混合组成之熟知制药技术中之任一者来制备。
对于固体组合物，习知无毒固体载剂包括例如医药级之甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁及类似物。液体药理学可施用组合物可例如通过以下方式来制备，例如将至少一种如本文所描述之本发明活性化合物及视情况存在之医药佐剂溶解或分散于诸如水、生理盐水、右旋糖水溶液、甘油、乙醇及类似物之赋形剂中，由此形成溶液、软膏或悬浮液。一般而言，适合之制剂可通过将至少一种本发明之活性化合物与液体或精细粉碎之固体载剂或两者均匀且紧密掺合，且然后(必要时)使产物成型来制备。举例而言，锭剂可通过将可视情况与一或多种辅助成分组合之至少一种本发明化合物之粉末或颗粒压制或模制来制备。
压制锭剂可通过在适合之机器中将可视情况与黏合剂、润滑剂、惰性稀释剂和/或表面活性剂/分散剂混合之呈自由流动形式(诸如粉末或颗粒)之至少一种本发明化合物压制来制备。模制片剂可经由在适合之机器中模制来制备，其中粉末形式之至少一种本发明化合物用惰性液体稀释剂润湿。
适合用于颊内(舌下)施用之制剂包括糖锭，其包含含于调味基质(通常为蔗糖及阿拉伯胶或黄蓍胶)中之至少一种本发明化合物；及软锭剂，其包含含于惰性基质(诸如明胶及甘油或蔗糖及阿拉伯胶)中之至少一种化合物。
施用之活性化合物的量可视正在治疗之个体、个体之重量、施用方式及处方医师之判断而定。举例而言，给药时程可涉及以约1-100mg或100-300mg式I或式II化合物(或其立体异构体、互变异构体、医药学上可接受之盐或水合物)之剂量每天一次或每天两次施用囊封化合物。
在另一实施方案中，可使用间歇施用(诸如按每月或每年)一定剂量之囊封化合物。囊封促进到达作用位点且允许同时施用活性成分，从而理论上产生协同效应。根据标准给药方案，医师将容易地确定最佳剂量且将能够容易地修改施用以实现此类剂量。
本文所揭示之化合物或组合物之治疗有效量可根据化合物之疗效来量测。然而，剂量可视患者之需要、正在治疗之病状的严重程度及所使用之化合物而不同。在一个实施方案中，所揭示化合物之治疗有效量足以形成最大血浆浓度。如例如根据动物试验所确定之初步剂量及人类施用之剂量的按比例变化系根据此项技术接受之作法来进行。
毒性及治疗功效可在细胞培养物或实验动物中通过例如用于确定LD50(群体50％致死之剂量)且ED50(在群体50％中治疗有效之剂量)之标准医药程序来确定。毒性与治疗作用之间的剂量比率为治疗指数且其可以比率LD50/ED50表示。展现大治疗指数之组合物为优选的。
获自细胞培养物分析或动物研究之数据可用于调配一系列用于人类之剂量。在动物模型中实现之治疗有效剂量可使用此项技术中已知之换算因数转化为用于另一动物，包括人类(参见例如Freireich等人,Cancer Chemother.Reports50(4):219-244(1966)及表1之相等表面积剂量因数)。
表1.相等表面积剂量因数
此类化合物之剂量较佳位于包括在极小或没有毒性情况下之ED50的循环浓度的范围内。视所使用之剂型及所使用之投药途径而定，剂量可在此范围内变化。一般而言，治疗有效量可随个体之年龄、病状及性别，以及个体之医学病状的严重程度而变化。剂量可由医师确定且根据需要进行调节，以适合所观测到之治疗效果。
治疗方法
本发明提供用于调节有需要之患者之补体系统的方法。在一些实施方案中，该方法包括通过向个体(例如哺乳动物，诸如人类)施用治疗有效量之至少一种本发明化合物(亦即式I或式II化合物)或其互变异构体、立体异构体、医药学上可接受之盐或水合物来治疗或预防补体相关疾病或病症。在某些实施方案中，本发明之方法包括施用医药学上可接受之组合物，其包含一或多种式I或式II化合物及医药学上可接受之载剂。
本发明进一步提供一种用于治疗或预防补体相关疾病或病症之方法，该方法涉及通过施用治疗有效量之至少一种式I或式II化合物或其立体异构体、互变异构体、医药学上可接受之盐或水合物调节一或多种选自以下之基因：例如甘露糖结合凝集素(蛋白质C)2、补体组分9、补体组分6、补体组分8α多肽、补体组分4B、补体组分4A、凝血因子IX、凝血因子VII、补体组分4结合蛋白-β、补体组分5、蛋白质C、凝血因子XI、激肽释放酶B(血浆)、组织因子通道抑制剂、补体组分8γ多肽、补体组分1-s亚组分、补体组分8-β多肽、凝血因子XII、凝血因子II、凝血因子XIII B多肽、serpin肽酶抑制剂进化枝E、补体组分2、α-2-巨球蛋白、补体因子H、补体因子I、补体因子B、补体组分1R亚组分、甘露聚糖结合凝集素丝胺酸肽酶1、蛋白质S、凝血因子V、补体组分5a受体1、补体组分4结合蛋白α、serpin肽酶抑制剂进化枝C成员1、补体组分3、甘露聚糖结合凝集素丝胺酸肽酶2、凝血因子X、凝血因子VIII、serpin肽酶抑制剂进化枝D成员1、serpin肽酶抑制剂进化枝F成员2、纤溶酶原、缓激肽受体B2、缓激肽受体B1、serpin肽酶抑制剂进化枝A成员5、凝血因子III、serpin肽酶抑制剂进化枝G(C1抑制剂)成员1、羧肽酶B2(血浆)、纤维蛋白原β链、激肽原1、补体组分(3b/4b)受体1、组织型纤溶酶原激活剂、补体组分(3d/爱泼斯坦巴尔病毒(epstein barr virus))受体2、凝血酶调节素、CD55分子、补体衰减加速因子、补体组分1Q亚组分A链或补体组分7、尿激酶型纤溶酶原激活剂、补体因子D、补体组分1Q亚组分C链、CD46分子补体调控蛋白、纤维蛋白原γ链、温韦伯氏因子(von willebrand factor)、CD59分子补体调控剂、尿激酶型纤溶酶原激活剂受体、serpin肽酶抑制剂进化枝A成员1、凝血因子XIII A1多肽、补体组分3a受体1、纤维蛋白原α链、补体组分1Q亚组分B链和/或凝血因子II(凝血酶)受体。
另一实施方案包含一种用于治疗或预防补体相关疾病或病症之方法，其涉及调节一或多种选自以下之基因：甘露糖结合凝集素(蛋白质C)2、补体组分3、补体组分5、补体因子D、补体因子H和/或补体组分9。
在一个实施方案中，该方法包括向个体(诸如人类)施用至少一种式I或式II化合物或其立体异构体、互变异构体、医药学上可接受之盐或水合物作为针对诸如以下补体相关疾病及病症之预防措施：动脉粥样硬化、膜性肾小球肾炎、气喘、器官移植排斥、血栓形成、深静脉血栓形成、弥散性静脉血栓栓塞、弥漫性血管内凝血及慢性阻塞性肺病(COPD)。
在另一实施方案中，该方法包括向个体(诸如人类)施用至少一种式I或式II化合物或其立体异构体、互变异构体、医药学上可接受之盐或水合物作为针对诸如以下补体相关疾病及病症之预防措施：阵发性夜间血红蛋白尿、非典型性溶血性尿毒症症候群、肌萎缩性侧索硬化、黄斑变性、狼疮性肾炎、重症肌无力、视神经脊髓炎、抗磷脂症候群、灾难性抗磷脂症候群、致密物沈积病(II型膜增生性肾小球性肾炎)、产志贺样毒素大肠杆菌溶血性尿毒症症候群以及腹部及胸部主动脉瘤。
在另一实施方案中，该方法包括向个体(诸如人类)施用至少一种式I或式II化合物或其立体异构体、互变异构体、医药学上可接受之盐或水合物作为针对诸如以下补体相关疾病及病症之预防措施：家族性CD59缺乏、冷凝集素病、家族性C3肾小球病、C3肾小球性肾炎、补体因子H相关蛋白5肾病、IgA肾病及遗传性血管性水肿(HAE)。
在一个实施方案中，至少一种式I或式II化合物或其立体异构体、互变异构体、医药学上可接受之盐或水合物系作为预防措施向个体(诸如人类)施用，该个体对诸如以下补体相关疾病及病症具有遗传易感性：动脉粥样硬化、膜性肾小球肾炎、气喘、器官移植排斥、血栓形成、深静脉血栓形成、弥散性静脉血栓栓塞、弥漫性血管内凝血及慢性阻塞性肺病(COPD)。
在另一实施方案中，至少一种式I或式II化合物或其立体异构体、互变异构体、医药学上可接受之盐或水合物系作为预防措施向个体(诸如人类)施用，该个体对诸如以下补体相关疾病及病症具有遗传易感性：阵发性夜间血红蛋白尿、非典型性溶血性尿毒症症候群、肌萎缩性侧索硬化、黄斑变性、狼疮性肾炎、重症肌无力、视神经脊髓炎、抗磷脂症候群、灾难性抗磷脂症候群、致密物沈积病(II型膜增生性肾小球性肾炎)、产志贺样毒素大肠杆菌溶血性尿毒症症候群以及腹部及胸部主动脉瘤。
在另一实施方案中，至少一种式I或式II化合物或其立体异构体、互变异构体、医药学上可接受之盐或水合物系作为预防措施向个体(诸如人类)施用，该个体对诸如以下补体相关疾病及病症具有遗传易感性：家族性CD59缺乏、冷凝集素病、家族性C3肾小球病、C3肾小球性肾炎、补体因子H相关蛋白5肾病、IgA肾病及遗传性血管性水肿(HAE)。
在另一实施方案中，式I或式II化合物可用于预防一种补体相关疾病或病症，同时又治疗另一种疾病。
实施例
实施例1：基因表达变化
在此实施例中，定量培养细胞物之mRNA含量。该分析可用于确定化合物对调控mRNA含量之影响，包括本发明中之彼等化合物。补体基因以高内源性水准表达，但其表达亦可受炎症病状中之各种细胞因子刺激。此实施例中之实验将基础及炎性补体基因表达作为目标。化合物介导之基因表达变化及所得mRNA含量呈现于以下表2、3及4以及图1、2、3及4中。
Huh-7及HepG2细胞系肝脏衍生之细胞株且为关于肝脏中可发生什么之模型。将Huh-7细胞(JCRB Cell Bank)引入96孔板(约2.5x105个/孔)中含有10％(v/v)FBS、100U/mL青霉素、100ug/mL链霉素及5ug/mL plasmocin(所有试剂均来自Gibco，除了前者，其获自Invivogen)之100μL DMEM中。在24h之后，将Huh-7细胞在用于涂铺且补充有0.1％DMSO之相同培养基制剂中用化合物处理，持续表2、3及4中所示之量的时间。对于选择实验，在涂铺后24h，将细胞同时用细胞因子与所关注化合物处理，持续48h之总处理时间。或者，在涂铺之后24h，将细胞用细胞因子预处理24h，然后添加所关注化合物，持续48h。将HepG2细胞(ATCC)在96孔板(约2.5x105个/孔)中在含有10％FBS、1X非必需胺基酸、1mM丙酮酸钠、2mML-麸酰胺、100U/mL青霉素、100ug/mL链霉素及5ug/mL plasmocin之MEM中培养。对于用化合物或细胞因子治疗，血清量降至0.5％。用化合物及细胞因子处理HepG2细胞之计时如关于Huh-7细胞所描述。将原代人类肝细胞(CellzDirect/Life Technologies)以70 000个细胞/孔涂铺于胶原蛋白涂布之96孔板中，然后如供应商所建议用MatrigelTM覆盖。在所建议之补充有0.1％DMSO及10％FBS(v/v)之培养基中在所指示之时间点用所关注之化合物和/或细胞因子处理细胞。通过mRNA捕捉器PLUS套组(Life Technologies)收获细胞，随后使用RNA UltraSense One-Step qRT-PCR系统进行实时PCR。所关注之mRNA的含量系通过TaqMan实时PCR相对于在相同样品中之内源性对照亲环素A进行量测。使用ViiA-7实时PCR系统(Applied Biosystems)获得数据。
补体级联反应之组分的表达下调将引起途径之活性降低且因此将构成阳性结果。表2及3列举使得所指示mRNA含量降低50％之化合物浓度，以及用化合物处理之持续时间。表4列举用化合物处理长达72小时之原代人类肝细胞中所量测之所指示mRNA的最大降低。图1、2、3及4显示化合物对细胞因子诱导之(亦即炎性)补体基因在Huh-7细胞及HepG2细胞中之表达的影响。
除表2及4中所示之基因以外，经由实时PCR在诸如但不限于Huh-7、HepG2和/或原代人类肝细胞之所培养细胞中分析补体及凝血级联反应之其他成员。
表2：人类肝细胞瘤细胞中补体基因表达之抑制。数据系以化合物之半数最大抑制浓度(IC50)(微摩尔，uM)之形式呈现。
表3：在用所列举之化合物处理48h之后Huh-7细胞中之C3及C4表达之抑制。数据系以化合物之半数最大抑制浓度(IC50)(微摩尔，uM)之形式呈现。
表4：在来自单个供体之原代人类肝细胞中补体组分之表达的下调。mRNA含量系在化合物处理6、24、48及72小时时测定。值显示基因表达之最大降低百分比及相关处理时间(小时)。在此时间过程中，补体C3、补体C5及MBL2mRNA丰度之最大降低系在处理24小时时观测到，而对于补体C1S及补体C2mRNA含量而言则系在处理72小时时。补体C4mRNA之最大降低系在用JQ1处理24小时与RVX000222处理72小时时观测到。补体C9mRNA之最大降低系在用JQ1处理48小时及用RVX000222处理72小时时发现。为mRNA含量降低最大所需之处理时间的差异可与mRNA半衰期或特定基因对BET抑制之敏感性有关。
实施例2：使用小鼠模型之活体内研究。
在此实施例中，通过将人类肝细胞移植至尿激酶型纤溶酶原激活剂+/+/严重联合免疫缺陷转基因小鼠中来产生具有人类化肝脏之嵌合小鼠。人类肝细胞置换可达到80-90％。此小鼠模型可用于测定化合物(包括本发明中之彼等化合物)对在活体内调控人类肝细胞中之mRNA含量的影响。将小鼠通过口服灌胃用RVX000222或媒剂以150mg/kg(1天2次)处理3天。收获肝脏且通过实时PCR使用人类特异性TaqMan引物探针及作为内源性对照之亲环素A测定RNA含量。表5列举所指示mRNA之含量的降低。*p<0.05、**p<0.01系使用2尾史都登氏(student’s)t试验相较于媒剂处理之动物而得到。
表5：RVX000222降低补体组分3(C3)、4(C4)及5(C5)及甘露糖结合凝集素2(MBL2)在以150mg/kg(1天2次)处理3天之嵌合小鼠的人类化肝脏中之mRNA表达水准。数字表示相对于媒剂处理之小鼠(3只小鼠/组)之平均表达降低％。星号指示p<0.05；两个星号指示p<0.01。
实施例3：全血中之微阵列分析
在此实施例中，通过微阵列分析离体处理之人类全血的RNA。该方法可用于测定化合物(包括本发明中之彼等)对RNA含量之影响(表6)。
在获得知情同意之后，将来自三个健康志愿者之全血收集至BD Vacutainer肝素钠管中，且将样品颠倒10次。将血液样品(1mL)与含有2mM麸酰胺、100U/mL青霉素、100ug/mL链霉素、20％FBS及所关注化合物或媒剂(0.1％DMSO)之1mL RPMI组合，随后在37℃下孵育24h。将所处理之样品转移至PAXgene RNA管(PreAnalytix/Qiagen)中，颠倒5次并冷冻。用PAXgene RNA套组根据制造商之说明书分离RNA。使用Affymetrix Human U133Plus 2.4阵列通过Asuragen(Austin,TX)进行微阵列分析。表6中所示为3个独立样品之平均值(p<0.01)。补体级联反应之组分的表达下调将引起途径之活性降低且因此将构成阳性结果。负调控剂对途径之上调或正调控剂之下调亦将引起途径之活性降低且因此将构成阳性结果。
表6：20uM RVX000222改变离体处理之人类血液中之补体组分3、CD55及CD59mRNA含量。
基因 表达变化％
补体组分3(C3) -59％
CD55 58％
CD59 88％
实施例4：所分泌之补体蛋白之量测
在此实施例中，在所关注化合物存在下在培养物由细胞生长引起之蛋白质分泌系通过酶联免疫吸附分析(ELISA)进行分析。在一些情况下，将所培养之细胞用细胞因子及所关注化合物处理以模拟炎性状态。该方法可用于测定化合物(包括本发明中之彼等)对在基础及细胞因子刺激(亦即炎性)条件下在培养物中由细胞生长引起之特异性蛋白之分泌的影响(表7、图5及6)。
将Huh-7细胞(JCRB Cell Bank)以200 000个细胞/孔引入24孔板中补充有10％(v/v)FBS、100U/mL青霉素、100ug/mL链霉素及5ug/mL plasmocin(所有试剂均来自Gibco，除了前者，其来自Invivogen)之500μL DMEM中。在24h之后，将细胞在含有0.1％DMSO之DMEM加10％FBS中用所关注化合物和/或细胞因子处理72h之总处理时间。在实验之最后24h引入含有化合物和/或细胞因子之新鲜培养基。在收获时，收集培养基，通过简单离心移除碎片，且按照制造商之方案对所指示蛋白质进行ELISA分析。为校正细胞数目之差异，将所获得之补体蛋白的值正规化为转铁蛋白之值。在含有10％FBS、1X非必需胺基酸、1mM丙酮酸钠、2mML-麸酰胺、100U/mL青霉素、100ug/mL链霉素及5ug/mL plasmocin之MEM中培养HepG2细胞(ATCC)。当化合物存在时血清量降至0.5％。处理组合及计时如上文关于Huh-7细胞所描述。将原代人类肝细胞(CellzDirect/Life Technologies)以70 000个细胞/孔涂铺于胶原蛋白涂布之96孔板中，然后如供应商所建议用MatrigelTM覆盖。将细胞在所建议之补充有10％FBS及0.1％DMSO(v/v)的培养基中在存在或不存在所指示细胞因子之情况下用所关注化合物处理总共72h。收集培养基用于量测所分泌之蛋白质。
用于侦测补体C3、C4、C5及C9之ELISA套组系获自AssayPro(St.Charles,MO)，而用于转铁蛋白侦测之ELISA试剂系来自Bethyl Laboratories(Montgomery,TX)。数据系在Thermo Scientific Multiskan GO设备上收集。补体级联反应之组分的表达下调将引起途径之活性降低且因此将构成阳性结果。表7：图5及6列举在用RVX000222(与DMSO相比)处理之细胞培养基中侦测到之C3、C4、C5及C9蛋白的量。
评估使用ELISA方法对来自所培养细胞之其他所分泌蛋白质之定量。此包括但不限于补体C6、C8、MBL2或因子H。
表7：在Huh-7及HepG2细胞中补体C3、C4及C5之分泌。数据为具有得自三个独立实验之标准偏差的蛋白质含量之最大降低百分比。
实施例5：多分析物型态分析(Multi-Analyte Profiling)
在此实施例中，通过多分析物型态分析(MAP)技术分析来自用安慰剂或RVX000222处理之人类个体之血浆样品。该方法可用于测定化合物(包括本发明中之彼等)对血浆中之各种分析物之含量的影响(表8)。
将在基线及终止时间点(26周)收集自二十个经RVX000222处理之个体及十个经安慰剂处理之个体的血浆(来自先前完成之ASSURE临床试验；NCT01067820)送去进行MAP分析。使用基于微球之免疫多路测定技术，分析各样品且定量107种不同血浆蛋白之含量。各蛋白质分析物之值的变化系相较于基线量测来计算且报导统计显著性(p<0.05)及趋势(0.01>p>0.05)值。补体级联反应之组分的表达下调将引起途径之活性降低且因此将构成阳性结果。表8概述在用RVX000222处理26周之情况下所观测到血浆分析物之变化。
表8：使用多分析物型态分析所量测之来自ASSURE试验NCT01067820)之血浆分析物的变化(第26周相较于基线p<0.05)
实施例6：使用LC-MRM/MS之蛋白质定量
在此实施例中，通过1D LC-MRM/MS技术分析来自用安慰剂或RVX000222处理之人类个体之血浆样品。该方法可用于测定化合物(包括本发明中之彼等)对血浆中所发现之各种分析物之含量的影响。
将在基线及终止时间点(26周)收集自74个经RVX000222处理之个体及17个经安慰剂处理之个体的血浆(来自先前完成之ASSURE临床试验；NCT01067820)送去进行绝对蛋白质定量。使用质谱法(包括多反应监测(MRM)质谱法(MRM-MS))分析各样品中43种不同血浆蛋白之存在及量。各蛋白质分析物之值的变化系相较于基线量测来计算且报导统计显著性(p<0.05)及趋势(0.10>p>0.05)值(表9)。补体级联反应之组分的表达下调将引起途径之活性降低且因此将构成阳性结果。
表9：使用LC-MRM/MS量测之来自ASSURE试验(NCT01067820)之血浆分析物的变化(第26周相较于基线p<0.10)
注意：肽之结果系以最高浓度显示；斜体字指示中值
实施例7：补体活性分析
在此实施例中，通过总溶血补体(CH50)分析及补体替代途径(AH50)分析来分析来自用安慰剂或RVX000222处理之人类个体之血清样品。该方法可用于测定化合物(包括本发明中之彼等)对临床样品中经典及替代补体系统之活性的影响。
将在基线及终止时间点(26周)收集自经RVX000222处理之个体及经安慰剂处理之个体的血清(来自先前完成之ASSURE临床试验；NCT01067820)在AH50及CH50分析中进行分析。使用CH50筛检分析来侦测通过特异性抗体敏化之羊红血球之溶血，量测来自经处理及未经处理之个体的血清样品中补体系统之溶血活性。同样地，使用仅激活替代途径(AH50)之特定条件，量测补体反应之活性。在基线处及终点量测补体激活之程度以确定在药物处理之后补体系统之功能是否存在任何变化(图7)。补体系统功能降低构成阳性结果。
实施例8：使用SOMAScanTM之临床样品中之蛋白质定量。
在此实施例中，通过SOMAscanTM分析(SomaLogic)来分析来自用安慰剂或RVX000222处理之人类个体之血浆样品。该方法可用于测定化合物(包括本发明中之彼等)对临床样品中蛋白质(包括补体组分)之丰度的影响。
将在基线及终止时间点(26周)收集自47个经RVX000222处理之个体的血浆(来自先前完成之ASSURE临床试验；NCT01067820)送去分析。使用SOMAscanTM技术，分析各样品中1,310种不同蛋白质之相对存在及量。各蛋白质分析物之值的变化系相较于基线量测来计算且报导统计显著性(p<0.05)值(表10)。补体级联反应之组分的表达下调将引起途径之活性降低且因此将构成阳性结果。
表10：使用SOMAscanTM量测之来自ASSURE试验之血清分析物的变化(第26周相较于基线p<0.05)。
本文中所提及之所有参考文献系以全文引用的方式并入本文中。经由考虑本说明书及实践本文所揭示之本发明，本发明之其他实施方案对本领域技术人员而言将显而易见。

Claims (81)

1.一种用于调节有需要之个体之补体系统的方法，其包括施用治疗有效量之至少一种式I化合物或其立体异构体、互变异构体、医药学上可接受之盐或水合物，其中：
R1及R3各独立地选自烷氧基、烷基、胺基、卤素及氢；
R2选自烷氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺、胺基、卤素及氢；
R5及R7各独立地选自烷基、烷氧基、胺基、卤素及氢；
R6选自胺基、酰胺、烷基、氢、羟基、哌嗪基及烷氧基，其中该烷氧基视情况经一或多个选自以下之基团取代：酰胺、胺、芳基、苯甲氧基、胺基甲酸酯、羧基、杂环基、羟基、甲氧基及磺酰胺；且
W为CH或N。
2.一种用于治疗有需要之个体之补体相关疾病或病症的方法，其包括施用治疗有效量之至少一种式I化合物或其立体异构体、互变异构体、医药学上可接受之盐或水合物，其中：
R1及R3各独立地选自烷氧基、烷基、胺基、卤素及氢；
R2选自烷氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺、胺基、卤素及氢；
R5及R7各独立地选自烷基、烷氧基、胺基、卤素及氢；
R6选自胺基、酰胺、烷基、氢、羟基、哌嗪基及烷氧基，其中该烷氧基视情况经一或多个选自以下之基团取代：酰胺、胺、芳基、苯甲氧基、胺基甲酸酯、羧基、杂环基、羟基、甲氧基及磺酰胺；且
W为CH或N。
3.如权利要求第1项至第2项中任一项之方法，其中W为CH。
4.如权利要求第1项至第3项中任一项之方法，其中R6选自经一或多个选自以下之基团取代的烷氧基：酰胺、胺、芳基、苯甲氧基、胺基甲酸酯、羧基、杂环基、羟基、甲氧基及磺酰胺。
5.如权利要求第1项至第3项中任一项之方法，其中：
R6选自氢、甲氧基、及其中
n为1、2或3；
R8选自氢或视情况经一或多个选自以下之基团取代的C1-C6烷基：甲基、苯基及吡啶基；
R9及R10独立地选自未经取代之C1-C6烷基，其中R9及R10可与N连接在一起以形成3至12员环。
6.如权利要求第1项至第3项中任一项之方法，其中R6选自2-(羟基)乙氧基、2-(吡咯啶-1-基)乙氧基、4-异丙基哌嗪-1-基及2-(异丙胺基)乙氧基。
7.如权利要求第1项至第3项中任一项之方法，其中R6为2-(羟基)乙氧基。
8.如权利要求第1项至第7项中任一项之方法，其中R1及R3为甲氧基。
9.如权利要求第1项至第2项之方法，其中该式I化合物选自：
2-(4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯基)-5,7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；
2-{3,5-二甲基-4-[2-(吡咯啶-1-基)乙氧基]苯基}-5,7-二甲氧基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮；
2-(3,5-二甲基-4-{2-[(丙-2-基)胺基]乙氧基}苯基)-5,7-二甲氧基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮；
5,7-二甲氧基-2-{4-[4-(丙-2-基)哌嗪-1-基]苯基}-3,4-二氢喹唑啉-4-酮；
5,7-二甲氧基-2-{3-甲氧基-5-[2-(吡咯啶-1-基)乙氧基]苯基}-3,4-二氢喹唑啉-4-酮；
2-{3,5-二甲基-4-[2-(吡咯啶-1-基)乙氧基]苯基}-5,7-二甲氧基-3H,4H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮；
2-{4-[2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)乙氧基]-3,5-二甲基苯基}-5,7-二甲氧基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮；
N-{2-[4-(5,7-二甲氧基-4-侧氧基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2,6-二甲基苯氧基]乙基}-2-甲基丙酰胺；
5,7-二甲氧基-2-[4-(哌嗪-1-基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-酮；
2-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)-5,7-二甲氧基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮；
N-{2-[4-(5,7-二甲氧基-4-侧氧基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2,6-二甲基苯氧基]乙基}乙酰胺；
N-{2-[4-(5,7-二甲氧基-4-侧氧基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2,6-二甲基苯氧基]乙基}胺基甲酸甲酯；
2-[4-(2,3-二羟基丙氧基)-3,5-二甲基苯基]-5,7-二甲氧基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮；
N-(2-(4-(5,7-二甲氧基-4-侧氧基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2,6-二甲基苯氧基)乙基)-4-甲基苯甲酰胺；
甲基胺基甲酸2-(4-(5,7-二甲氧基-4-侧氧基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2,6-二甲基-苯氧基)乙酯；
丙基胺基甲酸2-(4-(5,7-二甲氧基-4-侧氧基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2,6-二甲基-苯氧基)乙酯；
N-(2-(4-(5,7-二甲氧基-4-侧氧基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2,6-二甲基苯氧基)乙基)甲烷磺酰胺；
4-氯-N-(2-(4-(5,7-二甲氧基-4-侧氧基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2,6-二甲基苯氧基)乙基)苯磺酰胺；
N-(2-(4-(5,7-二甲氧基-4-侧氧基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2,6-二甲基苯氧基)乙基)-4-甲氧基苯磺酰胺；
2-(4-(2-胺基乙氧基)-3,5-二甲基苯基)-5,7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；
N1-(2-(4-(5,7-二甲氧基-4-侧氧基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2,6-二甲基苯氧基)乙基)-N2-甲基邻苯二酰胺；
2-(4-(2-羟基乙氧基)-3-甲基苯基)-5,7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(4-(苯甲氧基)-3,5-二甲基苯基)-5,7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；
6-溴-2-(4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯基)喹唑啉-4(3H)-酮；
6-溴-2-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯基)-6-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；
5,7-二氯-2-(4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯基)喹唑啉-4(3H)-酮；
5,7-二甲氧基-2-(4-(2-甲氧基乙氧基)-3,5-二甲基苯基)喹唑啉-4(3H)-酮；
N-(2-(4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯基)-4-侧氧基-3,4-二氢喹唑啉-6-基)乙酰胺；
2-(4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯基)-5,7-二甲氧基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5,7-二甲氧基-2-(4-甲氧基-3-(吗啉基甲基)苯基)喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-5,7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；
5,7-二甲氧基-2-(4-(吗啉基甲基)苯基)喹唑啉-4(3H)-酮；
N-(4-(5,7-二甲氧基-4-侧氧基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)苯基)-2-羟基乙酰胺；
2-(4-(5,7-二甲氧基-4-侧氧基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2,6-二甲基苯氧基)乙酸；
N-(4-(5,7-二甲氧基-4-侧氧基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2,6-二甲基苯基)-2-羟基乙酰胺；
5,7-二甲氧基-2-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯基)-6,7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(4-(2-羟基乙氧基)-3-甲基苯基)-5,7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(3-氯-4-(2-羟基乙氧基)苯基)-5,7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(4-(6,7-二甲氧基-4-侧氧基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2,6-二甲基苯氧基)乙酰胺；
N-(2-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)-4-侧氧基-3,4-二氢喹唑啉-6-基)乙酰胺；
2-(4-(双(2-羟乙基)胺基)苯基)-6,7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(4-(双(2-羟乙基)胺基)苯基)-5,7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；
5,7-二甲氧基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯基)喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(3,5-二甲基-4-(2-吗啉基乙氧基)苯基)喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(3,5-二甲基-4-(2-吗啉基乙氧基)苯基)-5,7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；
及其立体异构体、互变异构体、医药学上可接受之盐及水合物。
10.如权利要求第1项至第2项中任一项之方法，其中该式I化合物为[2-(4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯基)-5,7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮]或其立体异构体、互变异构体、医药学上可接受之盐或水合物。
11.如权利要求第1项至第2项中任一项之方法，其中该式I化合物为2-{3,5-二甲基-4-[2-(吡咯啶-1-基)乙氧基]苯基}-5,7-二甲氧基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮或其立体异构体、互变异构体、医药学上可接受之盐或水合物。
12.如权利要求第1项至第2项中任一项之方法，其中该式I化合物为2-(3,5-二甲基-4-{2-[(丙-2-基)胺基]乙氧基}苯基)-5,7-二甲氧基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮或其立体异构体、互变异构体、医药学上可接受之盐或水合物。
13.如权利要求第1项至第2项中任一项之方法，其中该式I化合物为5,7-二甲氧基-2-{4-[4-(丙-2-基)哌嗪-1-基]苯基}-3,4-二氢喹唑啉-4-酮或其立体异构体、互变异构体、医药学上可接受之盐或水合物。
14.一种用于调节有需要之个体之补体系统的方法，其包括施用治疗有效量之2-{2-[(二甲胺基)甲基]-1H-吲哚-5-基}-5,7-二甲氧基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮或其立体异构体、互变异构体、医药学上可接受之盐或水合物。
15.一种用于治疗有需要之个体之补体相关疾病或病症的方法，其包括施用治疗有效量之2-{2-[(二甲胺基)甲基]-1H-吲哚-5-基}-5,7-二甲氧基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮或其立体异构体、互变异构体、医药学上可接受之盐或水合物。
16.如权利要求第1项至第15项中任一项之方法，其中该补体相关疾病或病症涉及调节一或多种选自以下之基因：甘露糖结合凝集素(蛋白质C)2、补体组分9、补体组分6、补体组分8α多肽、补体组分4B、补体组分4A、凝血因子IX、凝血因子VII、补体组分4结合蛋白-β、补体组分5、蛋白质C、凝血因子XI、血浆激肽释放酶B、组织因子通道抑制剂、补体组分8γ多肽、补体组分1-s亚组分、补体组分8-β多肽、凝血因子XII、凝血因子II、凝血因子XIII B多肽、serpin肽酶抑制剂进化枝E、补体组分2、α-2-巨球蛋白、补体因子H、补体因子I、补体因子B、补体组分1R亚组分、甘露聚糖结合凝集素丝胺酸肽酶1、蛋白质S、凝血因子V、补体组分5a受体1、补体组分4结合蛋白α、serpin肽酶抑制剂进化枝C成员1、补体组分3、甘露聚糖结合凝集素丝胺酸肽酶2、凝血因子X、凝血因子VIII、serpin肽酶抑制剂进化枝D成员1、serpin肽酶抑制剂进化枝F成员2、纤溶酶原、缓激肽受体B2、缓激肽受体B1、serpin肽酶抑制剂进化枝A成员5、凝血因子III、serpin肽酶抑制剂进化枝G(C1抑制剂)成员1、羧肽酶B2(血浆)、纤维蛋白原β链、激肽原1、补体组分(3b/4b)受体1、组织型纤溶酶原激活剂、补体组分(3d/爱泼斯坦巴尔病毒)受体2、凝血酶调节素、CD55分子、补体衰减加速因子、补体组分1Q亚组分A链或补体组分7、尿激酶型纤溶酶原激活剂、补体因子D、补体组分1Q亚组分C链、CD46分子补体调控蛋白、纤维蛋白原γ链、温韦伯氏因子(von willebrand factor)、CD59分子补体调控剂、尿激酶型纤溶酶原激活剂受体、serpin肽酶抑制剂进化枝A成员1、凝血因子XIII A1多肽、补体组分3a受体1、纤维蛋白原α链、补体组分1Q亚组分B链和/或凝血因子II(凝血酶)受体。
17.如权利要求第1项至第15项中任一项之方法，其中该补体相关疾病或病症涉及调节一或多种选自以下之基因：甘露糖结合凝集素(蛋白质C)2、补体组分3、补体组分5、补体因子D、补体因子H和/或补体组分9。
18.如权利要求第1项至第17项中任一项之方法，其中该补体相关疾病或病症选自阵发性夜间血红蛋白尿、非典型性溶血性尿毒症症候群、肌萎缩性侧索硬化、黄斑变性、重症肌无力、视神经脊髓炎、抗磷脂症候群、灾难性抗磷脂症候群、致密物沈积病(II型膜增生性肾小球性肾炎)、产志贺样毒素大肠杆菌溶血性尿毒症症候群以及腹部及胸部主动脉瘤。
19.如权利要求第1项至第17项中任一项之方法，其中该补体相关疾病或病症选自家族性CD59缺乏、冷凝集素病、家族性C3肾小球病、C3肾小球性肾炎、补体因子H相关蛋白5肾病、IgA肾病及遗传性血管性水肿(HAE)。
20.如权利要求第1项至第17项中任一项之方法，其中该补体相关疾病或病症为家族性CD59缺乏。
21.如权利要求第1项至第17项中任一项之方法，其中该补体相关疾病或病症为冷凝集素病。
22.如权利要求第1项至第17项中任一项之方法，其中该补体相关疾病或病症为家族性C3肾小球病。
23.如权利要求第1项至第17项中任一项之方法，其中该补体相关疾病或病症为C3肾小球性肾炎。
24.如权利要求第1项至第17项中任一项之方法，其中该补体相关疾病或病症为补体因子H相关蛋白5肾病。
25.如权利要求第1项至第17项中任一项之方法，其中该补体相关疾病或病症为IgA肾病。
26.如权利要求第1项至第17项中任一项之方法，其中该补体相关疾病或病症为遗传性血管性水肿。
27.如权利要求第1项至第26项中任一项之方法，其中该个体为人类。
28.一种用于调节有需要之个体之补体系统的方法，其包括施用治疗有效量之至少一种式II化合物或其立体异构体、互变异构体、医药学上可接受之盐或水合物，其中：
或其立体异构体、互变异构体、医药学上可接受之盐或水合物，其中：
RA及RB独立地选自氢、甲基、-(CH2)nRF、-(CH2)nORF及-CH2C(O)ORG；
n选自1、2、3及4；
RF选自甲基、乙基及-CH2CH2OCH3；
RG选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基及第三丁基；
RC选自氢、对位卤素及连接至苯基环之邻位及间位或连接至间位及对位的-OCH2O-或-OCH2CH2O-；且
RD及RE独立地选自氢及甲基。
29.如权利要求第28项之方法，其中该式II化合物选自：
6,6-二甲基-4-苯基-9-甲基-6H-噻吩并[3,2-f]-s-三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯；
4-(3',4'-亚甲基二氧基苯基)-9-甲基-6H-噻吩并[3,2-f]-s-三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯；
9-甲基-4-苯基-6H-噻吩并[3,2-f]-s-三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯；
(S)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙酸第三丁酯；
及其立体异构体、互变异构体、医药学上可接受之盐及水合物。
30.如权利要求第28项或第29项之方法，其中该补体相关疾病或病症涉及调节一或多种选自以下之基因：甘露糖结合凝集素(蛋白质C)2、补体组分9、补体组分6、补体组分8α多肽、补体组分4B、补体组分4A、凝血因子IX、凝血因子VII、补体组分4结合蛋白-β、补体组分5、蛋白质C、凝血因子XI、血浆激肽释放酶B、组织因子通道抑制剂、补体组分8γ多肽、补体组分1-s亚组分、补体组分8-β多肽、凝血因子XII、凝血因子II、凝血因子XIII B多肽、serpin肽酶抑制剂进化枝E、补体组分2、α-2-巨球蛋白、补体因子H、补体因子I、补体因子B、补体组分1R亚组分、甘露聚糖结合凝集素丝胺酸肽酶1、蛋白质S、凝血因子V、补体组分5a受体1、补体组分4结合蛋白α、serpin肽酶抑制剂进化枝C成员1、补体组分3、甘露聚糖结合凝集素丝胺酸肽酶2、凝血因子X、凝血因子VIII、serpin肽酶抑制剂进化枝D成员1、serpin肽酶抑制剂进化枝F成员2、纤溶酶原、缓激肽受体B2、缓激肽受体B1、serpin肽酶抑制剂进化枝A成员5、凝血因子III、serpin肽酶抑制剂进化枝G(C1抑制剂)成员1、羧肽酶B2(血浆)、纤维蛋白原β链、激肽原1、补体组分(3b/4b)受体1、组织型纤溶酶原激活剂、补体组分(3d/爱泼斯坦巴尔病毒)受体2、凝血酶调节素、CD55分子、补体衰减加速因子、补体组分1Q亚组分A链或补体组分7、尿激酶型纤溶酶原激活剂、补体因子D、补体组分1Q亚组分C链、CD46分子补体调控蛋白、纤维蛋白原γ链、温韦伯氏因子、CD59分子补体调控剂、尿激酶型纤溶酶原激活剂受体、serpin肽酶抑制剂进化枝A成员1、凝血因子XIII A1多肽、补体组分3a受体1、纤维蛋白原α链、补体组分1Q亚组分B链和/或凝血因子II(凝血酶)受体。
31.如权利要求第28项至第30项中任一项之方法，其中该补体相关疾病或病症涉及调节一或多种选自以下之基因：甘露糖结合凝集素(蛋白质C)2、补体组分3、补体组分5、补体因子D、补体因子H和/或补体组分9。
32.如权利要求第28项至第31项中任一项之方法，其中该补体相关疾病或病症选自阵发性夜间血红蛋白尿、非典型性溶血性尿毒症症候群、肌萎缩性侧索硬化、黄斑变性、狼疮性肾炎、重症肌无力、视神经脊髓炎、抗磷脂症候群、灾难性抗磷脂症候群、致密物沈积病(II型膜增生性肾小球性肾炎)、产志贺样毒素大肠杆菌溶血性尿毒症症候群以及腹部及胸部主动脉瘤。
33.如权利要求第28项至第31项中任一项之方法，其中该补体相关疾病或病症选自家族性CD59缺乏、冷凝集素病、家族性C3肾小球病、C3肾小球性肾炎、补体因子H相关蛋白5肾病、IgA肾病及遗传性血管性水肿(HAE)。
34.如权利要求第28项至第31项中任一项之方法，其中该补体相关疾病或病症为家族性CD59缺乏。
35.如权利要求第28项至第31项中任一项之方法，其中该补体相关疾病或病症为冷凝集素病。
36.如权利要求第28项至第31项中任一项之方法，其中该补体相关疾病或病症为家族性C3肾小球病。
37.如权利要求第28项至第31项中任一项之方法，其中该补体相关疾病或病症为C3肾小球性肾炎。
38.如权利要求第28项至第31项中任一项之方法，其中该补体相关疾病或病症为补体因子H相关蛋白5肾病。
39.如权利要求第28项至第31项中任一项之方法，其中该补体相关疾病或病症为IgA肾病。
40.如权利要求第28项至第31项中任一项之方法，其中该补体相关疾病或病症为遗传性血管性水肿。
41.如权利要求第28项至第40项中任一项之方法，其中该个体为人类。
42.一种至少一种式I化合物或其立体异构体、互变异构体、医药学上可接受之盐或水合物的用途，其系用于制造用于调节有需要之个体之补体系统的药剂，其中：
R1及R3各独立地选自烷氧基、烷基、胺基、卤素及氢；
R2选自烷氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺、胺基、卤素及氢；
R5及R7各独立地选自烷基、烷氧基、胺基、卤素及氢；
R6选自胺基、酰胺、烷基、氢、羟基、哌嗪基及烷氧基，其中该烷氧基视情况经一或多个选自以下之基团取代：酰胺、胺、芳基、苯甲氧基、胺基甲酸酯、羧基、杂环基、羟基、甲氧基及磺酰胺；且
W为CH或N。
43.一种至少一种式I化合物或其立体异构体、互变异构体、医药学上可接受之盐或水合物的用途，其系用于制造用于治疗有需要之个体之补体相关疾病或病症的药剂，其中：
R1及R3各独立地选自烷氧基、烷基、胺基、卤素及氢；
R2选自烷氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺、胺基、卤素及氢；
R5及R7各独立地选自烷基、烷氧基、胺基、卤素及氢；
R6选自胺基、酰胺、烷基、氢、羟基、哌嗪基及烷氧基，其中该烷氧基视情况经一或多个选自以下之基团取代：酰胺、胺、芳基、苯甲氧基、胺基甲酸酯、羧基、杂环基、羟基、甲氧基及磺酰胺；且
W为CH或N。
44.一种至少一种式I化合物或其立体异构体、互变异构体、医药学上可接受之盐或水合物的用途，其系用于调节有需要之个体的补体系统和/或治疗补体相关疾病或病症，其中：
R1及R3各独立地选自烷氧基、烷基、胺基、卤素及氢；
R2选自烷氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺、胺基、卤素及氢；
R5及R7各独立地选自烷基、烷氧基、胺基、卤素及氢；
R6选自胺基、酰胺、烷基、氢、羟基、哌嗪基及烷氧基，其中该烷氧基视情况经一或多个选自以下之基团取代：酰胺、胺、芳基、苯甲氧基、胺基甲酸酯、羧基、杂环基、羟基、甲氧基及磺酰胺；且
W为CH或N。
45.如权利要求第42项至第44项中任一项之用途，其中W为CH。
46.如权利要求第42项至第45项中任一项之用途，其中R6选自经一或多个选自以下之基团取代的烷氧基：酰胺、胺、芳基、苯甲氧基、胺基甲酸酯、羧基、杂环基、羟基、甲氧基及磺酰胺。
47.如权利要求第42项至第45项中任一项之用途，其中：
R6选自氢、甲氧基、及其中
n为1、2或3；
R8选自氢或视情况经一或多个选自以下之基团取代的C1-C6烷基：甲基、苯基及吡啶基；
R9及R10独立地选自未经取代之C1-C6烷基，其中R9及R10可与N连接在一起以形成3至12员环。
48.如权利要求第42项至第45项中任一项之用途，其中R6选自2-(羟基)乙氧基、2-(吡咯啶-1-基)乙氧基、4-异丙基哌嗪-1-基及2-(异丙胺基)乙氧基。
49.如权利要求第42项至第45项中任一项之用途，其中R6为2-(羟基)乙氧基。
50.如权利要求第42项至第49项中任一项之用途，其中R1及R3为甲氧基。
51.如权利要求第42项至第44项中任一项之用途，其中该式I化合物选自：
2-(4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯基)-5,7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；
2-{3,5-二甲基-4-[2-(吡咯啶-1-基)乙氧基]苯基}-5,7-二甲氧基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮；
2-(3,5-二甲基-4-{2-[(丙-2-基)胺基]乙氧基}苯基)-5,7-二甲氧基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮；
2-(4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)-5,7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；
5,7-二甲氧基-2-{3-甲氧基-5-[2-(吡咯啶-1-基)乙氧基]苯基}-3,4-二氢喹唑啉-4-酮；
2-{3,5-二甲基-4-[2-(吡咯啶-1-基)乙氧基]苯基}-5,7-二甲氧基-3H,4H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮；
2-{4-[2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)乙氧基]-3,5-二甲基苯基}-5,7-二甲氧基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮；
N-{2-[4-(5,7-二甲氧基-4-侧氧基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2,6-二甲基苯氧基]乙基}-2-甲基丙酰胺；
5,7-二甲氧基-2-[4-(哌嗪-1-基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-酮；
2-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)-5,7-二甲氧基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮；
N-{2-[4-(5,7-二甲氧基-4-侧氧基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2,6-二甲基苯氧基]乙基}乙酰胺；
N-{2-[4-(5,7-二甲氧基-4-侧氧基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2,6-二甲基苯氧基]乙基}胺基甲酸甲酯；
2-[4-(2,3-二羟基丙氧基)-3,5-二甲基苯基]-5,7-二甲氧基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮；
N-(2-(4-(5,7-二甲氧基-4-侧氧基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2,6-二甲基苯氧基)乙基)-4-甲基苯甲酰胺；
甲基胺基甲酸2-(4-(5,7-二甲氧基-4-侧氧基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2,6-二甲基-苯氧基)乙酯；
丙基胺基甲酸2-(4-(5,7-二甲氧基-4-侧氧基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2,6-二甲基-苯氧基)乙酯；
N-(2-(4-(5,7-二甲氧基-4-侧氧基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2,6-二甲基苯氧基)乙基)甲烷磺酰胺；
4-氯-N-(2-(4-(5,7-二甲氧基-4-侧氧基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2,6-二甲基苯氧基)乙基)苯磺酰胺；
N-(2-(4-(5,7-二甲氧基-4-侧氧基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2,6-二甲基苯氧基)乙基)-4-甲氧基苯磺酰胺；
2-(4-(2-胺基乙氧基)-3,5-二甲基苯基)-5,7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；
N1-(2-(4-(5,7-二甲氧基-4-侧氧基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2,6-二甲基苯氧基)乙基)-N2-甲基邻苯二酰胺；
2-(4-(2-羟基乙氧基)-3-甲基苯基)-5,7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(4-(苯甲氧基)-3,5-二甲基苯基)-5,7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；
6-溴-2-(4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯基)喹唑啉-4(3H)-酮；
6-溴-2-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯基)-6-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；
5,7-二氯-2-(4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯基)喹唑啉-4(3H)-酮；
5,7-二甲氧基-2-(4-(2-甲氧基乙氧基)-3,5-二甲基苯基)喹唑啉-4(3H)-酮；
N-(2-(4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯基)-4-侧氧基-3,4-二氢喹唑啉-6-基)乙酰胺；
2-(4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯基)-5,7-二甲氧基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5,7-二甲氧基-2-(4-甲氧基-3-(吗啉基甲基)苯基)喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-5,7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；
5,7-二甲氧基-2-(4-(吗啉基甲基)苯基)喹唑啉-4(3H)-酮；
N-(4-(5,7-二甲氧基-4-侧氧基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)苯基)-2-羟基乙酰胺；
2-(4-(5,7-二甲氧基-4-侧氧基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2,6-二甲基苯氧基)乙酸；
N-(4-(5,7-二甲氧基-4-侧氧基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2,6-二甲基苯基)-2-羟基乙酰胺；
5,7-二甲氧基-2-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯基)-6,7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(4-(2-羟基乙氧基)-3-甲基苯基)-5,7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(3-氯-4-(2-羟基乙氧基)苯基)-5,7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(4-(6,7-二甲氧基-4-侧氧基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2,6-二甲基苯氧基)乙酰胺；
N-(2-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)-4-侧氧基-3,4-二氢喹唑啉-6-基)乙酰胺；
2-(4-(双(2-羟乙基)胺基)苯基)-6,7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(4-(双(2-羟乙基)胺基)苯基)-5,7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；
5,7-二甲氧基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯基)喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(3,5-二甲基-4-(2-吗啉基乙氧基)苯基)喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(3,5-二甲基-4-(2-吗啉基乙氧基)苯基)-5,7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；
及其立体异构体、互变异构体、医药学上可接受之盐及水合物。
52.如权利要求第42项至第44项中任一项之用途，其中该式I化合物为[2-(4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯基)-5,7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮]或其立体异构体、互变异构体、医药学上可接受之盐或水合物。
53.如权利要求第42项至第44项中任一项之用途，其中该式I化合物为2-{3,5-二甲基-4-[2-(吡咯啶-1-基)乙氧基]苯基}-5,7-二甲氧基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮或其立体异构体、互变异构体、医药学上可接受之盐或水合物。
54.如权利要求第42项至第44项中任一项之用途，其中该式I化合物为2-(3,5-二甲基-4-{2-[(丙-2-基)胺基]乙氧基}苯基)-5,7-二甲氧基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮或其立体异构体、互变异构体、医药学上可接受之盐或水合物。
55.如权利要求第42项至第44项中任一项之用途，其中该式I化合物为2-(4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)-5,7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮或其立体异构体、互变异构体、医药学上可接受之盐或水合物。
56.一种2-{2-[(二甲胺基)甲基]-1H-吲哚-5-基}-5,7-二甲氧基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮或其立体异构体、互变异构体、医药学上可接受之盐或水合物的用途，其系用于制造用于调节有需要之个体的补体系统的药剂。
57.一种2-{2-[(二甲胺基)甲基]-1H-吲哚-5-基}-5,7-二甲氧基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮或其立体异构体、互变异构体、医药学上可接受之盐或水合物的用途，其系用于制造用于治疗有需要之个体的补体相关疾病或病症的药剂。
58.如权利要求第42项至第57项中任一项之用途，其中该补体相关疾病或病症涉及调节一或多种选自以下之基因：甘露糖结合凝集素(蛋白质C)2、补体组分9、补体组分6、补体组分8α多肽、补体组分4B、补体组分4A、凝血因子IX、凝血因子VII、补体组分4结合蛋白-β、补体组分5、蛋白质C、凝血因子XI、血浆激肽释放酶B、组织因子通道抑制剂、补体组分8γ多肽、补体组分1-s亚组分、补体组分8-β多肽、凝血因子XII、凝血因子II、凝血因子XIII B多肽、serpin肽酶抑制剂进化枝E、补体组分2、α-2-巨球蛋白、补体因子H、补体因子I、补体因子B、补体组分1R亚组分、甘露聚糖结合凝集素丝胺酸肽酶1、蛋白质S、凝血因子V、补体组分5a受体1、补体组分4结合蛋白α、serpin肽酶抑制剂进化枝C成员1、补体组分3、甘露聚糖结合凝集素丝胺酸肽酶2、凝血因子X、凝血因子VIII、serpin肽酶抑制剂进化枝D成员1、serpin肽酶抑制剂进化枝F成员2、纤溶酶原、缓激肽受体B2、缓激肽受体B1、serpin肽酶抑制剂进化枝A成员5、凝血因子III、serpin肽酶抑制剂进化枝G(C1抑制剂)成员1、羧肽酶B2(血浆)、纤维蛋白原β链、激肽原1、补体组分(3b/4b)受体1、组织型纤溶酶原激活剂、补体组分(3d/爱泼斯坦巴尔病毒)受体2、凝血酶调节素、CD55分子、补体衰减加速因子、补体组分1Q亚组分A链或补体组分7、尿激酶型纤溶酶原激活剂、补体因子D、补体组分1Q亚组分C链、CD46分子补体调控蛋白、纤维蛋白原γ链、温韦伯氏因子、CD59分子补体调控剂、尿激酶型纤溶酶原激活剂受体、serpin肽酶抑制剂进化枝A成员1、凝血因子XIII A1多肽、补体组分3a受体1、纤维蛋白原α链、补体组分1Q亚组分B链和/或凝血因子II(凝血酶)受体。
59.如权利要求第42项至第57项中任一项之用途，其中该补体相关疾病或病症涉及调节一或多种选自以下的基因：甘露糖结合凝集素(蛋白质C)2、补体组分3、补体组分5、补体因子D、补体因子H和/或补体组分9。
60.如权利要求第42项至第59项中任一项之用途，其中该补体相关疾病或病症选自阵发性夜间血红蛋白尿、非典型性溶血性尿毒症症候群、肌萎缩性侧索硬化、黄斑变性、重症肌无力、视神经脊髓炎、抗磷脂症候群、灾难性抗磷脂症候群、致密物沈积病(II型膜增生性肾小球性肾炎)、产志贺样毒素大肠杆菌溶血性尿毒症症候群以及腹部及胸部主动脉瘤。
61.如权利要求第42项至第59项中任一项之用途，其中该补体相关疾病或病症选自家族性CD59缺乏、冷凝集素病、家族性C3肾小球病、C3肾小球性肾炎、补体因子H相关蛋白5肾病、IgA肾病及遗传性血管性水肿(HAE)。
62.如权利要求第42项至第59项中任一项之用途，其中该补体相关疾病或病症为家族性CD59缺乏。
63.如权利要求第42项至第59项中任一项之用途，其中该补体相关疾病或病症为冷凝集素病。
64.如权利要求第42项至第59项中任一项之用途，其中该补体相关疾病或病症为家族性C3肾小球病。
65.如权利要求第42项至第59项中任一项之用途，其中该补体相关疾病或病症为C3肾小球性肾炎。
66.如权利要求第42项至第59项中任一项之用途，其中该补体相关疾病或病症为补体因子H相关蛋白5肾病。
67.如权利要求第42项至第59项中任一项之用途，其中该补体相关疾病或病症为IgA肾病。
68.如权利要求第42项至第59项中任一项之用途，其中该补体相关疾病或病症为遗传性血管性水肿。
69.一种至少一种式II化合物或其立体异构体、互变异构体、医药学上可接受之盐或水合物的用途，其系用于制造用于调节有需要之个体之补体系统的药剂，其中：
或其立体异构体、互变异构体、医药学上可接受之盐或水合物，其中：
RA及RB独立地选自氢、甲基、-(CH2)nRF、-(CH2)nORF及-CH2C(O)ORG；
n选自1、2、3及4；
RF选自甲基、乙基及-CH2CH2OCH3；
RG选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基及第三丁基；
RC选自氢、对位卤素及连接至苯基环之邻位及间位或连接至间位及对位的-OCH2O-或-OCH2CH2O-；且
RD及RE独立地选自氢及甲基。
70.如权利要求第69项之用途，其中该式II化合物选自：
6,6-二甲基-4-苯基-9-甲基-6H-噻吩并[3,2-f]-s-三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯；
4-(3’,4’-亚甲基二氧基苯基)-9-甲基-6H-噻吩并[3,2-f]-s-三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯；
9-甲基-4-苯基-6H-噻吩并[3,2-f]-s-三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯；
(S)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙酸第三丁酯；
及其立体异构体、互变异构体、医药学上可接受之盐及水合物。
71.如权利要求第69项或第70项之用途，其中该补体相关疾病或病症涉及调节一或多种选自以下之基因：甘露糖结合凝集素(蛋白质C)2、补体组分9、补体组分6、补体组分8α多肽、补体组分4B、补体组分4A、凝血因子IX、凝血因子VII、补体组分4结合蛋白-β、补体组分5、蛋白质C、凝血因子XI、血浆激肽释放酶B、组织因子通道抑制剂、补体组分8γ多肽、补体组分1-s亚组分、补体组分8-β多肽、凝血因子XII、凝血因子II、凝血因子XIII B多肽、serpin肽酶抑制剂进化枝E、补体组分2、α-2-巨球蛋白、补体因子H、补体因子I、补体因子B、补体组分1R亚组分、甘露聚糖结合凝集素丝胺酸肽酶1、蛋白质S、凝血因子V、补体组分5a受体1、补体组分4结合蛋白α、serpin肽酶抑制剂进化枝C成员1、补体组分3、甘露聚糖结合凝集素丝胺酸肽酶2、凝血因子X、凝血因子VIII、serpin肽酶抑制剂进化枝D成员1、serpin肽酶抑制剂进化枝F成员2、纤溶酶原、缓激肽受体B2、缓激肽受体B1、serpin肽酶抑制剂进化枝A成员5、凝血因子III、serpin肽酶抑制剂进化枝G(C1抑制剂)成员1、羧肽酶B2(血浆)、纤维蛋白原β链、激肽原1、补体组分(3b/4b)受体1、组织型纤溶酶原激活剂、补体组分(3d/爱泼斯坦巴尔病毒)受体2、凝血酶调节素、CD55分子、补体衰减加速因子、补体组分1Q亚组分A链或补体组分7、尿激酶型纤溶酶原激活剂、补体因子D、补体组分1Q亚组分C链、CD46分子补体调控蛋白、纤维蛋白原γ链、温韦伯氏因子、CD59分子补体调控剂、尿激酶型纤溶酶原激活剂受体、serpin肽酶抑制剂进化枝A成员1、凝血因子XIII A1多肽、补体组分3a受体1、纤维蛋白原α链、补体组分1Q亚组分B链和/或凝血因子II(凝血酶)受体。
72.如权利要求第69项至第71项中任一项之用途，其中该补体相关疾病或病症涉及调节一或多种选自以下之基因：甘露糖结合凝集素(蛋白质C)2、补体组分3、补体组分5、补体因子D、补体因子H和/或补体组分9。
73.如权利要求第69项至第72项中任一项之用途，其中该补体相关疾病或病症选自阵发性夜间血红蛋白尿、非典型性溶血性尿毒症症候群、肌萎缩性侧索硬化、黄斑变性、狼疮性肾炎、重症肌无力、视神经脊髓炎、抗磷脂症候群、灾难性抗磷脂症候群、致密物沈积病(II型膜增生性肾小球性肾炎)、产志贺样毒素大肠杆菌溶血性尿毒症症候群以及腹部及胸部主动脉瘤。
74.如权利要求第69项至第72项中任一项之用途，其中该补体相关疾病或病症选自家族性CD59缺乏、冷凝集素病、家族性C3肾小球病、C3肾小球性肾炎、补体因子H相关蛋白5肾病、IgA肾病及遗传性血管性水肿(HAE)。
75.如权利要求第69项至第72项中任一项之用途，其中该补体相关疾病或病症为家族性CD59缺乏。
76.如权利要求第69项至第72项中任一项之用途，其中该补体相关疾病或病症为冷凝集素病。
77.如权利要求第69项至第72项中任一项之用途，其中该补体相关疾病或病症为家族性C3肾小球病。
78.如权利要求第69项至第72项中任一项之用途，其中该补体相关疾病或病症为C3肾小球性肾炎。
79.如权利要求第69项至第72项中任一项之用途，其中该补体相关疾病或病症为补体因子H相关蛋白5肾病。
80.如权利要求第69项至第72项中任一项之用途，其中该补体相关疾病或病症为IgA肾病。
81.如权利要求第69项至第72项中任一项之用途，其中该补体相关疾病或病症为遗传性血管性水肿。
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