JP2018507899A - 補体関連疾患の治療のための組成物および治療方法 - Google Patents
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Abstract
Description
[式中、
R1およびR3はそれぞれ独立して、アルコキシ、アルキル、アミノ、ハロゲン、および水素から選択され;
R2はアルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、ハロゲン、および水素から選択され;
R5およびR7はそれぞれ独立して、アルキル、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、および水素から選択され;
R6はアミノ、アミド、アルキル、水素、ヒドロキシル、ピペラジニル、およびアルコキシから選択され;
WはCHまたはNである]
および、その立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、または水和物。
いくつかの実施態様において、R6がアルコキシから選択される場合、アミド、アミン、アリール、ベンジルオキシ、カルバメート、カルボキシ、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、メトキシ、およびスルホンアミドから選択される1つ以上の基で適宜置換されていてもよい。
[式中、
RAおよびRBは独立して、水素、メチル、−(CH2)nRF、−(CH2)nORF、および−CH2C(O)ORGから選択され;
RCは水素、パラ−ハロゲン、並びにフェニル環のオルトおよびメタ位に結合した、またはメタおよびパラ位に結合した−OCH2O−または−OCH2CH2O−から選択され;
RDおよびREは独立して、水素およびメチルから選択され;
RFはメチル、エチル、および−CH2CH2OCH3から選択され;
RGはメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、およびtert−ブチルから選択され;
nは1、2、3、および4から選択される]
およびその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、または水和物。
いくつかの実施態様において、調節を必要とする対象の補体系を調節するための方法は、治療上の有効量の、本明細書に記載の式Iもしくは式IIの化合物、またはそれらの立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは水和物のうちの少なくとも1つを投与することを特徴とする。
本明細書に用いられる、以下の用語、表現および記号は、それらが使用される文脈が別の意味を示す場合を除いて、一般に以下に記述される意味を有することを意図する。以下の略語および用語は、全体を通して以下に示される意味を有する:
[式中、
R1およびR3はそれぞれ独立して、アルコキシ、アルキル、アミノ、ハロゲン、および水素から選択され;
R2は、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、ハロゲン、および水素から選択され;
R5およびR7はそれぞれ独立して、アルキル、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、および水素から選択され;
R6はアミノ、アミド、アルキル、水素、ヒドロキシル、ピペラジニル、およびアルコキシから選択され、ここで、アルコキシは適宜、アミド、アミン、アリール、ベンジルオキシ、カルバメート、カルボキシ、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、メトキシ、およびスルホンアミドから選択される1つ以上の基で置換されていてもよく;
WはCHまたはNである]
を有する化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは水和物をいう。
[式中、
nは1、2または3であり;
R8は水素、またはメチル、フェニル、およびピリジニルから選択される1つ以上の基で置換されたC1−C6アルキルから選択され;
R9およびR10は独立して、非置換C1−C6アルキルから選択され、ここで、R9およびR10は、Nと一緒になって結合し、3から12員環を形成してもよく;
R1、R2、R3、R5、R7、およびWは、段落[0051]−[0052]のいずれかにおいて定義される通りである]
から選択される。
2−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−{3,5−ジメチル−4−[2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−5,7−ジメトキシ−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン;
2−(3,5−ジメチル−4−{2−[(プロパン−2−イル)アミノ]エトキシ}フェニル)−5,7−ジメトキシ−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン;
5,7−ジメトキシ−2−{4−[4−(プロパン−2−イル)ピペラジン−1−イル]フェニル}−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン;
5,7−ジメトキシ−2−{3−メトキシ−5−[2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン;
2−{3,5−ジメチル−4−[2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−5,7−ジメトキシ−3H,4H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン;
2−{4−[2−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)エトキシ]−3,5−ジメチルフェニル}−5,7−ジメトキシ−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン;
N−{2−[4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチルフェノキシ]エチル}−2−メチルプロパンアミド;
5,7−ジメトキシ−2−[4−(ピペラジン−1−イル)フェニル]−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン;
2−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)−5,7−ジメトキシ−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン;
N−{2−[4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチルフェノキシ]エチル}アセトアミド;
メチル N−{2−[4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチルフェノキシ]エチル}カルバメート;
2−[4−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−3,5−ジメチルフェニル]−5,7−ジメトキシ−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン;
N−(2−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチルフェノキシ)エチル)−4−メチルベンズアミド;
2−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ)エチル メチルカルバメート;
2−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ)エチル プロピルカルバメート;
N−(2−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチルフェノキシ)エチル)メタンスルホンアミド(RVX002093);
4−クロロ−N−(2−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチルフェノキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチルフェノキシ)エチル)−4−メトキシベンゼンスルホンアミド;
2−(4−(2−アミノエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
N1−(2−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチルフェノキシ)エチル)−N2−メチルフタルアミド;
2−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3−メチルフェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(ベンジルオキシ)−3,5−ジメチルフェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
6−ブロモ−2−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
6−ブロモ−2−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)−6−メトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジクロロ−2−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(4−(2−メトキシエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
N−(2−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−6−イル)アセトアミド;
2−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)−5,7−ジメトキシピリド[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(4−メトキシ−3−(モルホリノメチル)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(4−(モルホリノメチル)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
N−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)フェニル)−2−ヒドロキシアセトアミド;
2−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチルフェノキシ)酢酸;
N−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチルフェニル)−2−ヒドロキシアセトアミド;
5,7−ジメトキシ−2−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)−6,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3−メトキシフェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(3−クロロ−4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(6,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチルフェノキシ)アセトアミド;
N−(2−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−6−イル)アセトアミド;
2−(4−(ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ)フェニル)−6,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン(RVX000255);
2−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(3,5−ジメチル−4−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(3,5−ジメチル−4−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;並びに
それらの立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、および水和物。
またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは水和物である。
またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは水和物である。
またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは水和物である。
またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは水和物である。
またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは水和物である。
またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは水和物である。
またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは水和物である。
またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは水和物である。
またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは水和物である。
またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは水和物である。
またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは水和物である。
またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは水和物である。
またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは水和物である。
またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは水和物である。
[式中、
RAおよびRBは独立して、水素、メチル、−(CH2)nRF、−(CH2)nORF、および−CH2C(O)ORGから選択され;
RCは、水素、パラ−ハロゲン、並びにフェニル環のオルトおよびメタ位に結合した、またはメタおよびパラ位に結合した、−OCH2O−または−OCH2CH2O−から選択され;
RDおよびREは独立して、水素およびメチルから選択され;
RFは、メチル、エチル、および−CH2CH2OCH3から選択され;
RGは、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、およびtert−ブチルから選択され;
nは1、2、3、および4から選択される]
を有する化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは水和物をいう。
6,6−ジメチル−4−フェニル−9−メチル−6H−チエノ[3,2−f]−s−トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン;
4−(3’、4’−メチレンジオキシフェニル)−9−メチル−6H−チエノ[3,2−f]−s−トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン;
9−メチル−4−フェニル−6H−チエノ[3,2−f]−s−トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン;
(S)−tert−ブチル 2−(4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル)アセテート(JQ1);
並びにそれらの立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、および水和物。
いくつかの実施態様において、式Iまたは式IIの化合物(またはそれらの互変異性体、立体異性体、薬学的に許容可能な塩もしくは水和物)は、経口投与のために製剤化される。経口投与に適切な製剤は、カプセル、カシュ剤、ロゼンジ、錠剤、またはパッチなどの分離された単位において提示されてもよく、それぞれは、所定の分量の本開示の化合物を、粉末もしくは顆粒として含み;水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液として提示されてもよく;または水中油型もしくは油中水型エマルジョンとして提示されてもよい。このような製剤は、活性化合物としての本開示の少なくとも1つの化合物、および担体または添加物(1つ以上の副成分を構成しうる)を会合させるステップを含む、いずれかの適切な薬学的方法によって調製されうる。担体は、製剤の他の成分と適合可能であるという意味で許容可能でなければならず、受容者にとって有害であってはならない。担体は、固体または液体、または両方であってもよく、少なくとも1つの活性化合物を、重量で約0.05%から約95%含みうる錠剤などの、単位投与剤形中に、活性化合物として本明細書に記載の少なくとも1つの化合物と共に製剤化されてもよい。他の化合物などの他の薬理学的に活性な物質もまた、提示されうる。本開示の製剤は、本質的に成分の混合から成る、周知の薬学的技術のいずれかによって製造されうる。
本発明は、調節を必要とする患者の補体系を調節するための方法を提示する。いくつかの実施態様において、当該方法は対象(例えば、ヒトなどの哺乳動物)に、治療上の有効量の少なくとも1つの本発明の化合物、すなわち、式Iもしくは式IIの化合物、またはそれらの互変異性体、立体異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは水和物を投与することによって、補体関連疾患または障害を治療または予防することを特徴とする。いくつかの実施態様において、本発明の方法は、1つ以上の式Iまたは式IIの化合物および薬学的に許容可能な担体を含む、薬学的に許容可能な組成物を投与することを特徴とする。
本実施例において、培養細胞からのmRNA量を定量化した。当該アッセイを用いて、本発明の化合物などの化合物の、mRNA量を調整する際の有効性を決定することができる。補体遺伝子は、内在性の高い発現量で発現するが、これらの発現はまた、炎症状態における様々なサイトカインによって刺激されうる。本実施例における実験は、通常時および炎症時の両方の補体遺伝子発現を標的にしている。化合物によって介在される、遺伝子発現およびそれによって生じるmRNA量の変化は、以下の表2、3および4、並びに、図1、2、3および4において示される。
表2:ヒトヘパトーマ細胞における補体遺伝子発現の抑制。データは化合物の半数阻害濃度(IC50)をマイクロモラー(μM)において表す。
表3:列挙される化合物の治療による治療の48時間後、Huh−7細胞におけるC3およびC4発現の抑制。データは化合物の半数阻害濃度(IC50)をマイクロモラー(μM)において表す。
表4:単一のドナーからの初代ヒト肝細胞における、補体成分の発現量の減少。mRNA量は、化合物治療の6、24、48および72時間において測定した。値は遺伝子発現における最大の減少の割合、および関連する治療期間(時間)を示す。この経過時間にわたって、補体C3、補体C5、およびMBL2のmRNA量の最大の減少を、治療の24時間において観測し、補体C1Sおよび補体C2のmRNA量を治療の72時間において測定した。補体C4のmRNA量の最大の減少を、JQ1による治療の24時間において観測し、これに対して、RVX000222の治療の72時間において観測した。補体C9のmRNAの最大の減少は、JQ1による治療の48時間、およびRVX000222による72時間において観測された。mRNA量の最大の減少に必要な治療時間の違いは、mRNAの半減期、または特定の遺伝子の、BET阻害に対する感受性に関連しうる。
この実施例において、ヒト化肝臓を有するキメラマウスを、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子+/+/重傷複合免疫不全遺伝子組み換えマウスに、ヒト肝細胞を移植することによって作製した。ヒト肝細胞への置き換えは80−90%に達した。このマウスモデルは、インビボでヒト肝細胞のmRNA量を調節する際の、本発明の化合物などの化合物の効果を決定するために用いることができる。マウスを、強制経口投与によって、150mg/kgで1日に2回、RVX000222または溶剤で処理した。肝臓を採取し、RNA量をヒト特異的なTaqManプライマープローブおよび、内在性コントロールとしてサイクロフィリンAを用いたリアルタイムPCRによって測定した。表5において、示されたmRNA量の減少量が列挙される。スチューデントの両側t検定を用いて、溶剤処理動物に対して、*p<0.05、**p<0.01。
表5:RVX000222は、3日間150mg/kgで1日に2回処理されたキメラマウスのヒト化肝臓において、補体第3成分(C3)、第4成分(C4)、および第5成分(C5)およびマンノース結合レクチン2(MBL2)のmRNAの発現量を減少させる。数字は溶剤処理マウスに対して、発現量の減少量の%の平均値を表す(群ごとに3匹のマウス)。アスタリスクはp<0.05を示し;2つのアスタリスクはp<0.01を示す。
この実施例において、エクスビボで処理したヒトの全血からのRNAをマイクロアレイによって解析した。当該方法を用いて、本発明の化合物などの化合物の、RNA量に対する影響を測定することができる(表6)。
表6:20uMのRVX000222は、エキソビボで処理されたヒトの血液中の補体第3成分、CD55およびCD59のmRNA量を変化させる。
この実施例において、対象の化合物の存在下における、培養増殖細胞から分泌されるタンパク質を、酵素結合免疫吸着法(ELISA)によって解析した。いくつかの場合において、培養細胞を、炎症状態を模倣するために、サイトカインおよび対象の化合物によって処理した。当該方法を用いて、通常状態およびサイトカイン刺激(すなわち炎症)状態において培養された増殖細胞からの特定のタンパク質の分泌における、本発明の化合物などの化合物の効果を測定することができる(表7、図5および6)。
表7:Huh−7およびHepG2細胞における、補体C3、C4およびC5の分泌。データは、3つの独立した実験に由来する標準偏差と共に示した、タンパク質量の最大の減少率である。
この実施例において、プラセボまたはRVX000222で治療したヒト対象からの血漿サンプルを、多分析物プロファイリング(MAP)技術によって解析した。当該方法を用いて、血漿中の様々な分析物の量に対する、本発明の化合物などの化合物の影響を測定することができる(表8)。
表8:多分析物プロファイリングを用いて測定した、ASSURE試験(NCT01067820)からの血漿分析物における変化(26週対ベースライン p<0.05)
この実施例において、プラセボまたはRVX000222で治療したヒト対象の血漿サンプルを、1D LC−MRM/MS技術によって解析した。当該方法を用いて、血漿中に存在する様々な分析物の量における、本発明の化合物などの化合物の影響を測定することができる。
表9:LC−MRM/MSを用いて測定した、ASSURE試験(NCT01067820)からの血漿分析物の変化(26週対ベースライン p<0.10)
この実施例において、プラセボまたはRVX000222で治療したヒト対象からの血清サンプルを、総溶血補体価(CH50)アッセイおよび補体第二経路(AH50)アッセイによって解析した。当該方法を用いて、臨床サンプルの古典および第二補体系の活性における、本発明の化合物などの化合物の影響を測定することができる。
この実施例において、プラセボまたはRVX000222で治療したヒト対象からの血漿サンプルを、SOMAscanTMアッセイ(SomaLogic)によって解析した。当該方法を用いて、臨床サンプル中の補体成分などのタンパク質の量における、本発明のものなどの化合物の影響を測定することができる。
表10:SOMAscanTMを用いて測定した、ASSURE試験からの血清分析物における変化(26週目対ベースライン p<0.05)
Claims (81)
- 治療上の有効量の少なくとも1つの、式I:
[式中、
R1およびR3は、それぞれ独立して、アルコキシ、アルキル、アミノ、ハロゲン、および水素から選択され;
R2はアルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、ハロゲン、および水素から選択され;
R5およびR7は、それぞれ独立して、アルキル、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、および水素から選択され;
R6はアミノ、アミド、アルキル、水素、ヒドロキシル、ピペラジニル、およびアルコキシから選択され、ここで、アルコキシはアミド、アミン、アリール、ベンジルオキシ、カルバメート、カルボキシ、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、メトキシ、およびスルホンアミドから選択される1つ以上の基で適宜置換されていてもよく;
WはCHまたはNである]
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩もしくは水和物を投与することを特徴とする、調節を必要とする対象の補体系を調節するための方法。 - 治療上の有効量の、少なくとも1つの式I:
[式中、
R1およびR3は、それぞれ独立して、アルコキシ、アルキル、アミノ、ハロゲン、および水素から選択され;
R2はアルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、ハロゲン、および水素から選択され;
R5およびR7は、それぞれ独立して、アルキル、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、および水素から選択され、
R6は、アミノ、アミド、アルキル、水素、ヒドロキシル、ピペラジニル、およびアルコキシから選択され、ここで、アルコキシはアミド、アミン、アリール、ベンジルオキシ、カルバメート、カルボキシ、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、メトキシ、およびスルホンアミドから選択される1つ以上の基で、適宜置換されていてもよく;
WはCHまたはNである]
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩もしくは水和物を投与することを特徴とする、治療を必要とする患者の補体関連疾患または障害を治療するための方法。 - WがCHである、請求項1〜2のいずれかに記載の方法。
- R6がアミド、アミン、アリール、ベンジルオキシ、カルバメート、カルボキシ、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、メトキシおよびスルホンアミドから選択される、1つ以上の基で置換されたアルコキシから選択される、請求項1〜3のいずれかに記載の方法。
- R6が2−(ヒドロキシ)エトキシ、2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ、4−イソプロピルピペラジン−1−イル、および2−(イソプロピルアミノ)エトキシから選択される、請求項1〜3のいずれかに記載の方法。
- R6が2−(ヒドロキシ)エトキシである、請求項1〜3のいずれかに記載の方法。
- R1およびR3がメトキシである、請求項1〜7のいずれかに記載の方法。
- 式Iの化合物が以下から選択される、請求項1〜2に記載の方法:
2−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−{3,5−ジメチル−4−[2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−5,7−ジメトキシ−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン;
2−(3,5−ジメチル−4−{2−[(プロパン−2−イル)アミノ]エトキシ}フェニル)−5,7−ジメトキシ−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン;
5,7−ジメトキシ−2−{4−[4−(プロパン−2−イル)ピペラジン−1−イル]フェニル}−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン;
5,7−ジメトキシ−2−{3−メトキシ−5−[2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン;
2−{3,5−ジメチル−4−[2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−5,7−ジメトキシ−3H,4H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン;
2−{4−[2−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)エトキシ]−3,5−ジメチルフェニル}−5,7−ジメトキシ−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン;
N−{2−[4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチルフェノキシ]エチル}−2−メチルプロパンアミド;
5,7−ジメトキシ−2−[4−(ピペラジン−1−イル)フェニル]−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン;
2−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)−5,7−ジメトキシ−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン;
N−{2−[4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチルフェノキシ]エチル}アセトアミド;
メチル N−{2−[4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチルフェノキシ]エチル}カルバメート;
2−[4−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−3,5−ジメチルフェニル]−5,7−ジメトキシ−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン;
N−(2−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチルフェノキシ)エチル)−4−メチルベンズアミド;
2−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ)エチル メチルカルバメート;
2−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ)エチル プロピルカルバメート;
N−(2−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチルフェノキシ)エチル)メタンスルホンアミド;
4−クロロ−N−(2−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチルフェノキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチルフェノキシ)エチル)−4−メトキシベンゼンスルホンアミド;
2−(4−(2−アミノエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
N1−(2−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチルフェノキシ)エチル)−N2−メチルフタルアミド;
2−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3−メチルフェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(ベンジルオキシ)−3,5−ジメチルフェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
6−ブロモ−2−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
6−ブロモ−2−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)−6−メトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジクロロ−2−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(4−(2−メトキシエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
N−(2−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−6−イル)アセトアミド;
2−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)−5,7−ジメトキシピリド[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(4−メトキシ−3−(モルホリノメチル)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(4−(モルホリノメチル)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
N−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)フェニル)−2−ヒドロキシアセトアミド;
2−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチルフェノキシ)酢酸;
N−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチルフェニル)−2−ヒドロキシアセトアミド;
5,7−ジメトキシ−2−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)−6,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3−メトキシフェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(3−クロロ−4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(6,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチルフェノキシ)アセトアミド;
N−(2−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−6−イル)アセトアミド;
2−(4−(ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ)フェニル)−6,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(3,5−ジメチル−4−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(3,5−ジメチル−4−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
並びに、それらの立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、および水和物。 - 式Iの化合物が、[2−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン]、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは水和物である、請求項1〜2のいずれかに記載の方法。
- 式Iの化合物が、2−{3,5−ジメチル−4−[2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−5,7−ジメトキシ−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは水和物である、請求項1〜2のいずれかに記載の方法。
- 式Iの化合物が、2−(3,5−ジメチル−4−{2−[(プロパン−2−イル)アミノ]エトキシ}フェニル)−5,7−ジメトキシ−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは水和物である、請求項1〜2のいずれかに記載の方法。
- 式Iの化合物が、5,7−ジメトキシ−2−{4−[4−(プロパン−2−イル)ピペラジン−1−イル]フェニル}−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは水和物である、請求項1〜2のいずれかに記載の方法。
- 治療上の有効量の2−{2−[(ジメチルアミノ)メチル]−1H−インドール−5−イル}−5,7−ジメトキシ−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オンまたはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは水和物を投与することを特徴とする、調節を必要とする対象の補体系を調節するための方法。
- 治療上の有効量の2−{2−[(ジメチルアミノ)メチル]−1H−インドール−5−イル}−5,7−ジメトキシ−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オンまたはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは水和物を投与することを特徴とする、治療を必要とする患者の補体関連疾患または障害を治療するための方法。
- 補体関連疾患または障害が、マンノース結合レクチン(タンパク質C)2、補体第9成分、補体第6成分、補体第8成分、アルファポリペプチド、補体第4B成分、補体第4A成分、血液凝固因子IX、血液凝固因子VII、補体第4成分結合タンパク質ベータ、補体第5成分、タンパク質C、血液凝固因子XI、カリクレインB、血漿、組織因子経路阻害剤、補体第8成分、ガンマポリペプチド、補体第1成分sサブコンポーネント、補体第8成分ベータポリペプチド、血液凝固因子XII、血液凝固因子II、血液凝固因子XIIIBポリペプチド、セルピンペプチダーゼ阻害剤クレードE、補体第2成分、アルファ2マクログロブリン、補体因子H、補体因子I、補体因子B、補体第1成分Rサブコンポーネント、マンナン結合レクチンセリンペプチダーゼ1、タンパク質S、血液凝固因子V、補体第5a成分受容体1、補体第4成分結合性タンパク質アルファ、セルピンペプチダーゼ阻害剤クレードCメンバー1、補体第3成分、マンナン結合レクチンセリンペプチダーゼ2、血液凝固因子X、血液凝固因子VIII、セルピンペプチダーゼ阻害剤クレードDメンバー1、セルピンペプチダーゼ阻害剤クレードFメンバー2、プラスミノーゲン、ブラジキニン受容体B2、ブラジキニン受容体B1、セリンペプチダーゼ阻害剤クレードAメンバー5、血液凝固因子III、セルピンペプチダーゼ阻害剤、クレードG(C1阻害剤)メンバー1、カルボキシペプチダーゼB2(血漿)、フィブリノーゲンベータ鎖、キニノーゲン1、補体成分(3b/4b)受容体1、プラスミノーゲンアクティベーター組織、補体成分(3d/エプスタイン・バール・ウイルス)受容体2、トロンボモジュリン、CD55分子、補体崩壊促進因子、補体第1成分QサブコンポーネントA鎖、または補体第7成分、プラスミノーゲンアクティベーターウロキナーゼ、補体因子D、補体第1成分QサブコンポーネントC鎖、CD46分子補体調節タンパク質、フィブリノーゲンガンマ鎖、ヴォン・ヴィレブランド因子、CD59分子補体調節、プラスミノーゲンアクティベーターウロキナーゼ受容体、セルピンペプチダーゼ阻害剤クレードAメンバー1、血液凝固因子XIIIA1ポリペプチド、補体第3a成分受容体1、フィブリノーゲンアルファ鎖、補体第1成分Qサブコンポーネント、B鎖、および/または血液凝固因子II(トロンビン)受容体から選択される、1つ以上の遺伝子の調節に関わる、請求項1〜15のいずれかに記載の方法。
- 補体関連疾患または障害が、マンノース結合レクチン(タンパク質C)2、補体第3成分、補体第5成分、補体因子D、補体因子Hおよび/または補体第9成分から選択される1つ以上の遺伝子の調節に関わる、請求項1〜15のいずれかに記載の方法。
- 補体関連疾患または障害が、発作性夜間血色素尿症、非典型溶血性尿毒症症候群、筋萎縮性側索硬化症、黄斑変性症、重症筋無力症、視神経脊髄炎、抗リン脂質抗体症候群、劇症型抗リン脂質抗体症候群、デンスデポジット病(II型膜性増殖性糸球体腎炎)、志賀毒素産生性大腸菌溶血性尿毒症症候群、並びに腹部および胸部大動脈瘤から選択される、請求項1〜17のいずれかに記載の方法。
- 補体関連疾患または障害が、家族性CD59欠損症、寒冷凝集素症、家族性C3糸球体症、C3糸球体腎炎、補体因子H関連タンパク質5腎症、IgA腎症、および遺伝性血管性浮腫(HAE)から選択される、請求項1〜17のいずれかに記載の方法。
- 補体関連疾患または障害が、家族性CD59欠損症である、請求項1〜17のいずれかに記載の方法。
- 補体関連疾患または障害が、寒冷凝集素症である、請求項1〜17のいずれかに記載の方法。
- 補体関連疾患または障害が、家族性C3糸球体症である、請求項1〜17のいずれかに記載の方法。
- 補体関連疾患または障害が、C3糸球体腎炎である、請求項1〜17のいずれかに記載の方法。
- 補体関連疾患または障害が、補体因子H関連タンパク質5腎症である、請求項1〜17のいずれかに記載の方法。
- 補体関連疾患または障害が、IgA腎症である、請求項1〜17のいずれかに記載の方法。
- 補体関連疾患または障害が、遺伝性血管性浮腫である、請求項1〜17のいずれかに記載の方法。
- 対象がヒトである、請求項1〜26のいずれかに記載の方法。
- 治療上の有効量の少なくとも1つの式II:
[式中、
RAおよびRBは、独立して、水素、メチル、−(CH2)nRF、−(CH2)nORF、および−CH2C(O)ORGであり;
nは1、2、3、および4から選択され;
RFはメチル、エチル、および−CH2CH2OCH3から選択され;
RGはメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、およびtert−ブチルから選択され;
RCは水素、パラ−ハロゲン、並びに、フェニル環のオルトおよびメタ位、またはメタおよびパラ位に結合した−OCH2O−または−OCH2CH2O−から選択され;
RDおよびREは、独立して、水素およびメチルから選択される]
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩もしくは水和物を投与することを特徴とする、調節を必要とする対象の補体系を調節するための方法。 - 式IIの化合物が以下から選択される、請求項28の方法:
6,6−ジメチル−4−フェニル−9−メチル−6H−チエノ[3,2−f]−s−トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン;
4−(3’、4’−メチレンジオキシフェニル)−9−メチル−6H−チエノ[3,2−f]−s−トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン;
9−メチル−4−フェニル−6H−チエノ[3,2−f]−s−トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン;
(S)−tert−ブチル 2−(4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル)アセテート;および、
それらの立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、および水和物。 - 補体関連疾患または障害が、マンノース結合レクチン(タンパク質C)2、補体第9成分、補体第6成分、補体第8成分、アルファポリペプチド、補体第4B成分、補体第4A成分、血液凝固因子IX、血液凝固因子VII、補体第4成分結合タンパク質ベータ、補体第5成分、タンパク質C、血液凝固因子XI、カリクレインB、血漿、組織因子経路阻害剤、補体第8成分、ガンマポリペプチド、補体第1成分sサブコンポーネント、補体第8成分ベータポリペプチド、血液凝固因子XII、血液凝固因子II、血液凝固因子XIIIBポリペプチド、セルピンペプチダーゼ阻害剤クレードE、補体第2成分、アルファ2マクログロブリン、補体因子H、補体因子I、補体因子B、補体第1成分Rサブコンポーネント、マンナン結合レクチンセリンペプチダーゼ1、タンパク質S、血液凝固因子V、補体第5a成分受容体1、補体第4成分結合性タンパク質アルファ、セリンペプチダーゼ阻害剤クレードCメンバー1、補体第3成分、マンナン結合レクチンセリンペプチダーゼ2、血液凝固因子X、血液凝固因子VIII、セルピンペプチダーゼ阻害剤クレードDメンバー1、セルピンペプチダーゼ阻害剤クレードFメンバー2、プラスミノーゲン、ブラジキニン受容体B2、ブラジキニン受容体B1、セルピンペプチダーゼ阻害剤クレードAメンバー5、血液凝固因子III、セルピンペプチダーゼ阻害剤、クレードG(C1阻害剤)メンバー1、カルボキシペプチダーゼB2(血漿)、フィブリノーゲンベータ鎖、キニノーゲン1、補体成分(3b/4b)受容体1、プラスミノーゲンアクティベーター組織、補体成分(3d/エプスタイン・バール・ウイルス)受容体2、トロンボモジュリン、CD55分子、補体崩壊促進因子、補体第1成分QサブコンポーネントA鎖、または補体第7成分、プラスミノーゲンアクティベーターウロキナーゼ、補体因子D、補体第1成分QサブコンポーネントC鎖、CD46分子補体調節タンパク質、フィブリノーゲンガンマ鎖、ヴォン・ヴィレブランド因子、CD59分子補体調節、プラスミノーゲンアクティベーターウロキナーゼ受容体、セルピンペプチダーゼ阻害剤クレードAメンバー1、血液凝固因子XIIIA1ポリペプチド、補体第3a成分受容体1、フィブリノーゲンアルファ鎖、補体第1成分Qサブコンポーネント、B鎖、および/または血液凝固因子II(トロンビン)受容体から選択される、1つ以上の遺伝子の調節に関わる、請求項28または29に記載の方法。
- 補体関連疾患または障害が、マンノース結合レクチン(タンパク質C)2、補体第3成分、補体第5成分、補体因子D、補体因子Hおよび/または補体第9成分から選択される、1つ以上の遺伝子の調節に関わる、請求項28〜30のいずれかに記載の方法。
- 補体関連疾患または障害が、発作性夜間血色素尿症、非典型溶血性尿毒症症候群、筋萎縮性側索硬化症、黄斑変性症、狼瘡腎炎、重症筋無力症、視神経脊髄炎、抗リン脂質抗体症候群、劇症型抗リン脂質抗体症候群、デンスデポジット病(II型膜性増殖性糸球体腎炎)、志賀毒素産生性大腸菌溶血性尿毒症症候群、並びに腹部および胸部大動脈瘤から選択される、請求項28〜31のいずれかに記載の方法。
- 補体関連疾患または障害が、家族性CD59欠損症、寒冷凝集素症、家族性C3糸球体症、C3糸球体腎炎、補体因子H関連タンパク質5腎症、IgA腎症、および遺伝性血管性浮腫(HAE)から選択される、請求項28〜31のいずれかに記載の方法。
- 補体関連疾患または障害が、家族性CD59欠損症である、請求項28〜31のいずれかに記載の方法。
- 補体関連疾患または障害が、寒冷凝集素症である、請求項28〜31のいずれかに記載の方法。
- 補体関連疾患または障害が、家族性C3糸球体症である、請求項28〜31のいずれかに記載の方法。
- 補体関連疾患または障害が、C3糸球体腎炎である、請求項28〜31のいずれかに記載の方法。
- 補体関連疾患または障害が、補体因子H関連タンパク質5腎症である、請求項28〜31のいずれかに記載の方法。
- 補体関連疾患または障害が、IgA腎症である、請求項28〜31のいずれかに記載の方法。
- 補体関連疾患または障害が、遺伝性血管性浮腫である、請求項28〜31のいずれかに記載の方法。
- 対象がヒトである、請求項28〜40のいずれかに記載の方法。
- 調節を必要とする対象の補体系を調節するための医薬の製造における、少なくとも1つの式I:
[式中、
R1およびR3はそれぞれ独立して、アルコキシ、アルキル、アミノ、ハロゲン、および水素から選択され;
R2はアルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、ハロゲン、および水素から選択され;
R5およびR7はそれぞれ独立して、アルキル、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、および水素から選択され;
R6は、アミノ、アミド、アルキル、水素、ヒドロキシル、ピペラジニル、およびアルコキシから選択され、ここで、アルコキシは適宜、アミド、アミン、アリール、ベンジルオキシ、カルバメート、カルボキシ、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、メトキシ、およびスルホンアミドから選択される、1つ以上の基で置換されていてもよく;
WはCHまたはNである]
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは水和物の使用。 - 治療を必要とする対象の補体関連疾患または障害の治療用医薬の製造における、少なくとも1つの式I:
[式中、
R1およびR3は、それぞれ独立して、アルコキシ、アルキル、アミノ、ハロゲン、および水素から選択され;
R2は、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、ハロゲン、および水素から選択され;
R5およびR7は、それぞれ独立して、アルキル、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、および水素から選択され;
R6は、アミノ、アミド、アルキル、水素、ヒドロキシル、ピペラジニル、およびアルコキシから選択され、ここで、アルコキシは適宜、アミド、アミン、アリール、ベンジルオキシ、カルバメート、カルボキシ、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、メトキシ、およびスルホンアミドから選択される1つ以上の基で置換されていてもよく;
WはCHまたはNである]
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは水和物の使用。 - 必要とする対象の補体系を調節するため、および/または補体関連疾患もしくは障害を治療するための、少なくとも1つの式I:
[式中、
R1およびR3は、それぞれ独立して、アルコキシ、アルキル、アミノ、ハロゲン、および水素から選択され;
R2はアルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、ハロゲン、および水素から選択され;
R5およびR7は、それぞれ独立して、アルキル、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、および水素から選択され;
R6はアミノ、アミド、アルキル、水素、ヒドロキシル、ピペラジニル、およびアルコキシから選択され、ここで、アルコキシは適宜、アミド、アミン、アリール、ベンジルオキシ、カルバメート、カルボキシ、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、メトキシ、およびスルホンアミドから選択される1つ以上の基で置換されていてもよく;
WはCHまたはNである]
の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは水和物の使用。 - WがCHである、請求項42〜44のいずれかに記載の使用。
- R6がアミド、アミン、アリール、ベンジルオキシ、カルバメート、カルボキシ、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、メトキシ、およびスルホンアミドから選択される、1つ以上の基で置換されたアルコキシから選択される、請求項42〜45のいずれかに記載の使用。
- R6が2−(ヒドロキシ)エトキシ、2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ、4−イソプロピルピペラジン−1−イル、および2−(イソプロピルアミノ)エトキシから選択される、請求項42〜45のいずれかに記載の使用。
- R6が2−(ヒドロキシ)エトキシである、請求項42〜45のいずれかに記載の使用。
- R1およびR3がメトキシである、請求項42〜49のいずれかに記載の使用。
- 式Iの化合物が以下から選択される、請求項42〜44のいずれかに記載の使用:
2−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−{3,5−ジメチル−4−[2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−5,7−ジメトキシ−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン;
2−(3,5−ジメチル−4−{2−[(プロパン−2−イル)アミノ]エトキシ}フェニル)−5,7−ジメトキシ−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン;
2−(4−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−{3−メトキシ−5−[2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン;
2−{3,5−ジメチル−4−[2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−5,7−ジメトキシ−3H,4H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン;
2−{4−[2−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)エトキシ]−3,5−ジメチルフェニル}−5,7−ジメトキシ−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン;
N−{2−[4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチルフェノキシ]エチル}−2−メチルプロパンアミド;
5,7−ジメトキシ−2−[4−(ピペラジン−1−イル)フェニル]−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン;
2−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)−5,7−ジメトキシ−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン;
N−{2−[4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチルフェノキシ]エチル}アセトアミド;
メチル N−{2−[4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチルフェノキシ]エチル}カルバメート;
2−[4−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−3,5−ジメチルフェニル]−5,7−ジメトキシ−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン;
N−(2−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチルフェノキシ)エチル)−4−メチルベンズアミド;
2−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ)エチル メチルカルバメート;
2−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ)エチル プロピルカルバメート;
N−(2−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチルフェノキシ)エチル)メタンスルホンアミド;
4−クロロ−N−(2−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチルフェノキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチルフェノキシ)エチル)−4−メトキシベンゼンスルホンアミド;
2−(4−(2−アミノエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
N1−(2−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチルフェノキシ)エチル)−N2−メチルフタルアミド;
2−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3−メチルフェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(ベンジルオキシ)−3,5−ジメチルフェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
6−ブロモ−2−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
6−ブロモ−2−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)−6−メトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジクロロ−2−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(4−(2−メトキシエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
N−(2−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−6−イル)アセトアミド;
2−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)−5,7−ジメトキシピリド[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(4−メトキシ−3−(モルホリノメチル)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(4−(モルホリノメチル)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
N−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)フェニル)−2−ヒドロキシアセトアミド;
2−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチルフェノキシ)酢酸;
N−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチルフェニル)−2−ヒドロキシアセトアミド;
5,7−ジメトキシ−2−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)−6,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3−メトキシフェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(3−クロロ−4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(6,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチルフェノキシ)アセトアミド;
N−(2−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−6−イル)アセトアミド;
2−(4−(ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ)フェニル)−6,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(3,5−ジメチル−4−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(3,5−ジメチル−4−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
並びにそれらの立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、および水和物。 - 式Iの化合物が、[2−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン]、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは水和物である、請求項42〜44のいずれかに記載の使用。
- 式Iの化合物が2−{3,5−ジメチル−4−[2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−5,7−ジメトキシ−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは水和物である、請求項42〜44のいずれかに記載の使用。
- 式Iの化合物が2−(3,5−ジメチル−4−{2−[(プロパン−2−イル)アミノ]エトキシ}フェニル)−5,7−ジメトキシ−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは水和物である、請求項42〜44のいずれかに記載の使用。
- 式Iの化合物が2−(4−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは水和物である、請求項42〜44のいずれかに記載の使用。
- 調節を必要とする対象の補体系を調節するための医薬の製造における、2−{2−[(ジメチルアミノ)メチル]−1H−インドール−5−イル}−5,7−ジメトキシ−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オンまたはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは水和物の使用。
- 治療を必要とする対象の補体関連疾患または障害の治療用医薬の製造における、2−{2−[(ジメチルアミノ)メチル]−1H−インドール−5−イル}−5,7−ジメトキシ−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オンまたはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩の使用。
- 補体関連疾患または障害が、マンノース結合レクチン(タンパク質C)2、補体第9成分、補体第6成分、補体第8成分、アルファポリペプチド、補体第4B成分、補体第4A成分、血液凝固因子IX、血液凝固因子VII、補体第4成分結合タンパク質ベータ、補体第5成分、タンパク質C、血液凝固因子XI、カリクレインB、血漿、組織因子経路阻害剤、補体第8成分、ガンマポリペプチド、補体第1成分sサブコンポーネント、補体第8成分ベータポリペプチド、血液凝固因子XII、血液凝固因子II、血液凝固因子XIIIBポリペプチド、セルピンペプチダーゼ阻害剤クレードE、補体第2成分、アルファ2マクログロブリン、補体因子H、補体因子I、補体因子B、補体第1成分Rサブコンポーネント、マンナン結合レクチンセリンペプチダーゼ1、タンパク質S、血液凝固因子V、補体第5a成分受容体1、補体第4成分結合タンパク質アルファ、セルピンペプチダーゼ阻害剤クレードCメンバー1、補体第3成分、マンナン結合レクチンセリンペプチダーゼ2、血液凝固因子X、血液凝固因子VIII、セルピンペプチダーゼ阻害剤クレードDメンバー1、セルピンペプチダーゼ阻害剤クレードFメンバー2、プラスミノーゲン、ブラジキニン受容体B2、ブラジキニン受容体B1、セルピンペプチダーゼ阻害剤クレードAメンバー5、血液凝固因子III、セルピンペプチダーゼ阻害剤、クレードG(C1阻害剤)メンバー1、カルボキシペプチダーゼB2(血漿)、フィブリノーゲンベータ鎖、キニノーゲン1、補体成分(3b/4b)受容体1、プラスミノーゲンアクティベーター組織、補体成分(3d/エプスタイン・バール・ウイルス)受容体2、トロンボモジュリン、CD55分子、補体崩壊促進因子、補体第1成分QサブコンポーネントA鎖、または補体第7成分、プラスミノーゲンアクティベーターウロキナーゼ、補体因子D、補体第1成分QサブコンポーネントC鎖、CD46分子補体調節タンパク質、フィブリノーゲンガンマ鎖、ヴォン・ヴィレブランド因子、CD59分子補体調節、プラスミノーゲンアクティベーターウロキナーゼ受容体、セルピンペプチダーゼ阻害剤クレードAメンバー1、血液凝固因子XIIIA1ポリペプチド、補体第3a成分受容体1、フィブリノーゲンアルファ鎖、補体第1成分Qサブコンポーネント、B鎖、および/または血液凝固因子II(トロンビン)受容体から選択される1つ以上の遺伝子の調節に関わる、請求項42〜57のいずれかに記載の使用。
- 補体関連疾患または障害が、マンノース結合レクチン(タンパク質C)2、補体第3成分、補体第5成分、補体因子D、補体因子Hおよび/または補体第9成分から選択される1つ以上の遺伝子の調節に関わる、請求項42〜57のいずれかに記載の使用。
- 補体関連疾患または障害が、発作性夜間血色素尿症、非典型溶血性尿毒症症候群、筋萎縮性側索硬化症、黄斑変性症、重症筋無力症、視神経脊髄炎、抗リン脂質抗体症候群、劇症型抗リン脂質抗体症候群、デンスデポジット病(II型膜性増殖性糸球体腎炎)、志賀毒素産生性大腸菌溶血性尿毒症症候群、および腹部および胸部大動脈瘤から選択される、請求項42〜59のいずれかに記載の使用。
- 補体関連疾患または障害が、家族性CD59欠損症、寒冷凝集素症、家族性C3糸球体症、C3糸球体腎炎、補体因子H関連タンパク質5腎症、IgA腎症、および遺伝性血管性浮腫(HAE)から選択される、請求項42〜59のいずれかに記載の使用。
- 補体関連疾患または障害が家族性CD59欠損症である、請求項42〜59のいずれかに記載の使用。
- 補体関連疾患または障害が寒冷凝集素症である、請求項42〜59のいずれかに記載の使用。
- 補体関連疾患または障害が家族性C3糸球体症である、請求項42〜59のいずれかに記載の使用。
- 補体関連疾患または障害が、C3糸球体腎炎である、請求項42〜59のいずれかに記載の使用。
- 補体関連疾患または障害が、補体因子H関連タンパク質5腎症である、請求項42〜59のいずれかに記載の使用。
- 補体関連疾患または障害が、IgA腎症である、請求項42〜59のいずれかに記載の使用。
- 補体関連疾患または障害が、遺伝性血管性浮腫である、請求項42〜59のいずれかに記載の使用。
- 調節を必要とする対象の補体系を調節するための医薬の製造における、少なくとも1つの式II:
[式中、
RAおよびRBは、独立して、水素、メチル、−(CH2)nRF、−(CH2)nORF、および−CH2C(O)ORGから選択され;
nは1、2、3および4から選択され;
RFはメチル、エチル、および−CH2CH2OCH3から選択され;
RGはメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、およびtert−ブチルから選択され;
RCは水素、パラ−ハロゲン、並びにフェニル環のオルトおよびメタ位、またはメタおよびパラ位に結合した−OCH2O−または−OCH2CH2O−から選択され;
RDおよびREは、独立して、水素およびメチルから選択される]
の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは水和物の使用。 - 式IIの化合物が以下から選択される、請求項69に記載の使用:
6,6−ジメチル−4−フェニル−9−メチル−6H−チエノ[3,2−f]−s−トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン;
4−(3’、4’−メチレンジオキシフェニル)−9−メチル−6H−チエノ[3,2−f]−s−トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン;
9−メチル−4−フェニル−6H−チエノ[3,2−f]−s−トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン;
(S)−tert−ブチル 2−(4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル)アセテート;
並びにそれらの立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、および水和物。 - 補体関連疾患または障害が、マンノース結合レクチン(タンパク質C)2、補体第9成分、補体第6成分、補体第8成分、アルファポリペプチド、補体第4B成分、補体第4A成分、血液凝固因子IX、血液凝固因子VII、補体第4成分結合タンパク質ベータ、補体第5成分、タンパク質C、血液凝固因子XI、カリクレインB、血漿、組織因子経路阻害剤、補体第8成分、ガンマポリペプチド、補体第1成分sサブコンポーネント、補体第8成分ベータポリペプチド、血液凝固因子XII、血液凝固因子II、血液凝固因子XIIIBポリペプチド、セルピンペプチダーゼ阻害剤クレードE、補体第2成分、アルファ−2−マクログロブリン、補体因子H、補体因子I、補体因子B、補体第1成分Rサブコンポーネント、マンナン結合レクチンセリンペプチダーゼ1、タンパク質S、血液凝固因子V、補体第5a成分受容体1、補体第4成分結合タンパク質アルファ、セルピンペプチダーゼ阻害剤クレードCメンバー1、補体第3成分、マンナン結合レクチンセリンペプチダーゼ2、血液凝固因子X、血液凝固因子VIII、セルピンペプチダーゼ阻害剤クレードDメンバー1、セルピンペプチダーゼ阻害剤クレードFメンバー2、プラスミノーゲン、ブラジキニン受容体B2、ブラジキニン受容体B1、セルピンペプチダーゼ阻害剤クレードAメンバー5、血液凝固因子III、セルピンペプチダーゼ阻害剤、クレードG(C1阻害剤)メンバー1、カルボキシペプチダーゼB2(血漿)、フィブリノーゲンベータ鎖、キニノーゲン1、補体成分(3b/4b)受容体1、プラスミノーゲンアクティベーター組織、補体成分(3d/エプスタイン・バール・ウイルス)受容体2、トロンボモジュリン、CD55分子、補体崩壊促進因子、補体第1成分QサブコンポーネントA鎖、または補体第7成分、プラスミノーゲンアクティベーターウロキナーゼ、補体因子D、補体第1成分QサブコンポーネントC鎖、CD46分子補体調節タンパク質、フィブリノーゲンガンマ鎖、ヴォン・ヴィレブランド因子、CD59分子補体調節、プラスミノーゲンアクティベーターウロキナーゼ受容体、セルピンペプチダーゼ阻害剤クレードAメンバー1、血液凝固因子XIIIA1ポリペプチド、補体第3a成分受容体1、フィブリノーゲンアルファ鎖、補体第1成分Qサブコンポーネント、B鎖、および/または血液凝固因子II(トロンビン)受容体から選択される1つ以上の遺伝子の調節に関わる、請求項69または70に記載の使用。
- 補体関連疾患または障害が、マンノース結合レクチン(タンパク質C)2、補体第3成分、補体第5成分、補体因子D、補体因子Hおよび/または補体第9成分から選択される1つ以上の遺伝子の調節に関わる、請求項69〜71のいずれかに記載の使用。
- 補体関連疾患または障害が、発作性夜間血色素尿症、非典型溶血性尿毒症症候群、筋萎縮性側索硬化症、黄斑変性症、狼瘡腎炎、重症筋無力症、視神経脊髄炎、抗リン脂質抗体症候群、劇症型抗リン脂質抗体症候群、デンスデポジット病(II型膜性増殖性糸球体腎炎)、志賀毒素産生性大腸菌溶血性尿毒症症候群、並びに腹部および胸部大動脈瘤から選択される、請求項69〜72のいずれかに記載の使用。
- 補体関連疾患または障害が、家族性CD59欠損症、寒冷凝集素症、家族性C3糸球体症、C3糸球体腎炎、補体因子H関連タンパク質5腎症、IgA腎症、および遺伝性血管性浮腫(HAE)から選択される、請求項69〜72のいずれかに記載の使用。
- 補体関連疾患または障害が家族性CD59欠損症である、請求項69〜72のいずれかに記載の使用。
- 補体関連疾患または障害が寒冷凝集素症である、請求項69〜72のいずれかに記載の使用。
- 補体関連疾患または障害が家族性C3糸球体症である、請求項69〜72のいずれかに記載の使用。
- 補体関連疾患または障害がC3糸球体腎炎である、請求項69〜72のいずれかに記載の使用。
- 補体関連疾患または障害が補体因子H関連タンパク質5腎症である、請求項69〜72のいずれかに記載の使用。
- 補体関連疾患または障害がIgA腎症である、請求項69〜72のいずれかに記載の使用。
- 補体関連疾患または障害が遺伝性血管性浮腫である、請求項69〜72のいずれかに記載の使用。
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