BR112021007101A2 - composto, composto para uso como neuroprotetor, sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, derivado, n-óxido, solvato, tautômero, estereoisômero, racemato, sal fisiologicamente aceitável, composição farmacêutica, composições farmacêuticas neuroprotetiva e antienvelhecimento, meio tangível, agente de deleção, diminuição, ligação, inibição ou degradação de pfkfb3, inibidores de pfkfb3, de pfkfb3 para uso em neuroproteção, de atividade de quinase de pfkfb3 de molécula pequena, de atividade de quinase de pfkfb3, de molécula pequena de pfkfb3 e de molécula pequena de atividade de quinase de pfkfb3, kits para tratamento de um quadro mediado por pfkfb3 e/ou pfkfb4, de um câncer, para tratamento antienvelhecimento e para neuroproteção, métodos de imunossupressão e para tratamento de um câncer, de tumor sólido, de um câncer hematológico, de um câncer ósseo, de osteosarcoma, de doença, de isquemia cerebral, de derrame isquêmico neonatal, de insulto neurológico, de derrame isquêmico, de envelhecimento acelerado de sobrevivente de câncer, de envelhecimento acelerado de indivíduo sofrendo de hiv, de uma lesão traumática no cérebro, de um indivíduo humano após lesão no sistema nervoso central aguda, para o tratamento de um transtorno associado à modulação de níveis f-2,6-p2 em um mamífero, para tratamento ou prevenção de um transtorno ou doença relacionada à idade ou outro tratamento antienvelhecimento e para prevenção ou tratamento de consequências da quimioterapia e da radioterapia, para tratamento ou profilaxia de doença ou quadro no qual a inibição de glicólise tem efeito benéfico, de doença neurodegenerativa ou quadro no qual a inibição de glicólise tem efeito benéfico e de doença neurodegenerativa ou quadro neurodegenerativo, para intensificar o efeito de tratamento de câncer por radiação, o efeito de tratamento de câncer ósseo por radiação e o efeito de tratamento de osteosarcoma por radiação, para reduzir a capacidade de as células cancerosas repararem seu dna e reduzir inflamação aterosclerótica e/ou pelo menos uma de suas consequências clínicas, para sensibilizar a célula cancerosa para a terapia citostática e/ou de radiação, e, métodos para neuroproteção, para fabricação de uma medicação, para fabricação de uma medicação de neuroproteção, para aumento de capacidade antioxidante de célula, para reduzir uma absorção glicolítica no neurônio, para prevenção de morte apoptótica do neurônio, para reduzir uma absorção glicolítica no astrócito, para inibição reativa à proliferação de astrócito, para proteção de um neurônio contra a excitotoxicidade, para proteção de um neurônio entérico contra a excitotoxicidade, para atenuação ou prevenção de dano neuronal em um indivíduo humano, para prevenção ou tratamento de doença relacionada ao envelhecimento, para melhoria de um parâmetro, para rejuvenescimento, para radioproteção, para a mudança de biomarcador ou biomarcadores de mortalidade, para a mudança de biomarcador ou biomarcadores de longevidade ou - Google Patents

composto, composto para uso como neuroprotetor, sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, derivado, n-óxido, solvato, tautômero, estereoisômero, racemato, sal fisiologicamente aceitável, composição farmacêutica, composições farmacêuticas neuroprotetiva e antienvelhecimento, meio tangível, agente de deleção, diminuição, ligação, inibição ou degradação de pfkfb3, inibidores de pfkfb3, de pfkfb3 para uso em neuroproteção, de atividade de quinase de pfkfb3 de molécula pequena, de atividade de quinase de pfkfb3, de molécula pequena de pfkfb3 e de molécula pequena de atividade de quinase de pfkfb3, kits para tratamento de um quadro mediado por pfkfb3 e/ou pfkfb4, de um câncer, para tratamento antienvelhecimento e para neuroproteção, métodos de imunossupressão e para tratamento de um câncer, de tumor sólido, de um câncer hematológico, de um câncer ósseo, de osteosarcoma, de doença, de isquemia cerebral, de derrame isquêmico neonatal, de insulto neurológico, de derrame isquêmico, de envelhecimento acelerado de sobrevivente de câncer, de envelhecimento acelerado de indivíduo sofrendo de hiv, de uma lesão traumática no cérebro, de um indivíduo humano após lesão no sistema nervoso central aguda, para o tratamento de um transtorno associado à modulação de níveis f-2,6-p2 em um mamífero, para tratamento ou prevenção de um transtorno ou doença relacionada à idade ou outro tratamento antienvelhecimento e para prevenção ou tratamento de consequências da quimioterapia e da radioterapia, para tratamento ou profilaxia de doença ou quadro no qual a inibição de glicólise tem efeito benéfico, de doença neurodegenerativa ou quadro no qual a inibição de glicólise tem efeito benéfico e de doença neurodegenerativa ou quadro neurodegenerativo, para intensificar o efeito de tratamento de câncer por radiação, o efeito de tratamento de câncer ósseo por radiação e o efeito de tratamento de osteosarcoma por radiação, para reduzir a capacidade de as células cancerosas repararem seu dna e reduzir inflamação aterosclerótica e/ou pelo menos uma de suas consequências clínicas, para sensibilizar a célula cancerosa para a terapia citostática e/ou de radiação, e, métodos para neuroproteção, para fabricação de uma medicação, para fabricação de uma medicação de neuroproteção, para aumento de capacidade antioxidante de célula, para reduzir uma absorção glicolítica no neurônio, para prevenção de morte apoptótica do neurônio, para reduzir uma absorção glicolítica no astrócito, para inibição reativa à proliferação de astrócito, para proteção de um neurônio contra a excitotoxicidade, para proteção de um neurônio entérico contra a excitotoxicidade, para atenuação ou prevenção de dano neuronal em um indivíduo humano, para prevenção ou tratamento de doença relacionada ao envelhecimento, para melhoria de um parâmetro, para rejuvenescimento, para radioproteção, para a mudança de biomarcador ou biomarcadores de mortalidade, para a mudança de biomarcador ou biomarcadores de longevidade ou Download PDF

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Kristina Aleksandrovna Zakurdaeva
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Chang Chih-Tsung
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Alexandr Viktorovich Kadushkin
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Abstract

COMPOSTO, COMPOSTO PARA USO COMO NEUROPROTETOR, SAL DE ADIÇÃO DE ÁCIDO FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL, DERIVADO, N-ÓXIDO, SOLVATO, TAUTÔMERO, ESTEREOISÔMERO, RACEMATO, SAL FISIOLOGICAMENTE ACEITÁVEL, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS NEUROPROTETIVA E ANTIENVELHECIMENTO, MEIO TANGÍVEL, AGENTE DE DELEÇÃO, DIMINUIÇÃO, LIGAÇÃO, INIBIÇÃO OU DEGRADAÇÃO DE PFKFB3, INIBIDORES DE PFKFB3, DE PFKFB3 PARA USO EM NEUROPROTEÇÃO, DE ATIVIDADE DE QUINASE DE PFKFB3 DE MOLÉCULA PEQUENA, DE ATIVIDADE DE QUINASE DE PFKFB3, DE MOLÉCULA PEQUENA DE PFKFB3 E DE MOLÉCULA PEQUENA DE ATIVIDADE DE QUINASE DE PFKFB3, KITS PARA TRATAMENTO DE UM QUADRO MEDIADO POR PFKFB3 E/OU PFKFB4, DE UM CÂNCER, PARA TRATAMENTO ANTIENVELHECIMENTO E PARA NEUROPROTEÇÃO, MÉTODOS DE IMUNOSSUPRESSÃO E PARA TRATAMENTO DE UM CÂNCER, DE TUMOR SÓLIDO, DE UM CÂNCER HEMATOLÓGICO, DE UM CÂNCER ÓSSEO, DE OSTEOSARCOMA, DE DOENÇA, DE ISQUEMIA CEREBRAL, DE DERRAME ISQUÊMICO NEONATAL, DE INSULTO NEUROLÓGICO, DE DERRAME ISQUÊMICO, DE ENVELHECIMENTO ACELERADO DE SOBREVIVENTE DE CÂNCER, DE ENVELHECIMENTO ACELERADO DE INDIVÍDUO SOFRENDO DE HIV, DE UMA LESÃO TRAUMÁTICA NO CÉREBRO, DE UM INDIVÍDUO HUMANO APÓS LESÃO NO SISTEMA NERVOSO CENTRAL AGUDA, PARA O TRATAMENTO DE UM TRANSTORNO ASSOCIADO À MODULAÇÃO DE NÍVEIS F-2,6-P2 EM UM MAMÍFERO, PARA TRATAMENTO OU PREVENÇÃO DE UM TRANSTORNO OU DOENÇA RELACIONADA À IDADE OU OUTRO TRATAMENTO ANTIENVELHECIMENTO E PARA PREVENÇÃO OU TRATAMENTO DE CONSEQUÊNCIAS DA QUIMIOTERAPIA E DA RADIOTERAPIA, PARA TRATAMENTO OU PROFILAXIA DE DOENÇA OU QUADRO NO QUAL A INIBIÇÃO DE GLICÓLISE TEM EFEITO BENÉFICO, DE DOENÇA NEURODEGENERATIVA OU QUADRO NO QUAL A INIBIÇÃO DE GLICÓLISE TEM EFEITO BENÉFICO E DE DOENÇA NEURODEGENERATIVA OU QUADRO NEURODEGENERATIVO, PARA INTENSIFICAR O EFEITO DE TRATAMENTO DE CÂNCER POR RADIAÇÃO, O EFEITO DE TRATAMENTO DE CÂNCER ÓSSEO POR RADIAÇÃO E O EFEITO DE TRATAMENTO DE OSTEOSARCOMA POR RADIAÇÃO, PARA REDUZIR A CAPACIDADE DE AS CÉLULAS CANCEROSAS REPARAREM SEU DNA E REDUZIR INFLAMAÇÃO ATEROSCLERÓTICA E/OU PELO MENOS UMA DE SUAS CONSEQUÊNCIAS CLÍNICAS, PARA SENSIBILIZAR A CÉLULA CANCEROSA PARA A TERAPIA CITOSTÁTICA E/OU DE RADIAÇÃO, E, MÉTODOS PARA NEUROPROTEÇÃO, PARA FABRICAÇÃO DE UMA MEDICAÇÃO, PARA FABRICAÇÃO DE UMA MEDICAÇÃO DE NEUROPROTEÇÃO, PARA AUMENTO DE CAPACIDADE ANTIOXIDANTE DE CÉLULA, PARA REDUZIR UMA ABSORÇÃO GLICOLÍTICA NO NEURÔNIO, PARA PREVENÇÃO DE MORTE APOPTÓTICA DO NEURÔNIO, PARA REDUZIR UMA ABSORÇÃO GLICOLÍTICA NO ASTRÓCITO, PARA INIBIÇÃO REATIVA À PROLIFERAÇÃO DE ASTRÓCITO, PARA PROTEÇÃO DE UM NEURÔNIO CONTRA A EXCITOTOXICIDADE, PARA PROTEÇÃO DE UM NEURÔNIO ENTÉRICO CONTRA A EXCITOTOXICIDADE, PARA ATENUAÇÃO OU PREVENÇÃO DE DANO NEURONAL EM UM INDIVÍDUO HUMANO, PARA PREVENÇÃO OU TRATAMENTO DE DOENÇA RELACIONADA AO ENVELHECIMENTO, PARAMELHORIA DE UM PARÂMETRO, PARA REJUVENESCIMENTO, PARA RADIOPROTEÇÃO, PARA A MUDANÇA DE BIOMARCADOR OU BIOMARCADORES DE MORTALIDADE, PARA A MUDANÇA DE BIOMARCADOR OU BIOMARCADORES DE LONGEVIDADE OU MARCADOR DE EXPECTATIVA DE VIDA, PARA FABRICAÇÃO DE TERAPIA ANTIENVELHECIMENTO, PARA TESTAGEM OU CONTROLE DA EFICÁCIA DA TERAPIA SELECIONADA E DA EFICÁCIA DO INIBIDOR DE MOLÉCULA PEQUENA DE PFKFB3. Esta descrição refere-se a novos derivados de ftalimida e isoindolinona e outros inibidores de PFKFB3 para uso no tratamento de doenças. A invenção refere-se, adicionalmente, a composições farmacêuticas que contêm tais inibidores de PFKFB3, métodos para preparação das mesmas, métodos para seu uso como agentes terapêuticos e métodos para preparação de um medicamento para uso na terapia, assim como kits e outras invenções que compreendem tais inibidores de PFKFB3. Esses inibidores de PFKFB3 são úteis no tratamento e profilaxia de câncer, doenças neurodegenerativas, doenças autoimunes, transtornos inflamatórios, esclerose múltipla, doenças metabólicas, inibição de angiogênese e outras doenças e quadros, em que a modulação de PFKFB3 e/ou PFKFB4 tem efeito benéfico, assim como a neuroproteção.

Description

1 / 1212 COMPOSTO, COMPOSTO PARA USO COMO NEUROPROTETOR, SAL DE ADIÇÃO DE ÁCIDO FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL, DERIVADO, N-ÓXIDO, SOLVATO, TAUTÔMERO, ESTEREOISÔMERO, RACEMATO, SAL FISIOLOGICAMENTE ACEITÁVEL, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS NEUROPROTETIVA E ANTIENVELHECIMENTO, MEIO TANGÍVEL, AGENTE DE DELEÇÃO, DIMINUIÇÃO, LIGAÇÃO, INIBIÇÃO OU DEGRADAÇÃO DE PFKFB3, INIBIDORES DE PFKFB3, DE PFKFB3 PARA USO EM NEUROPROTEÇÃO, DE ATIVIDADE DE QUINASE DE PFKFB3 DE MOLÉCULA PEQUENA, DE ATIVIDADE DE QUINASE DE PFKFB3, DE MOLÉCULA PEQUENA DE PFKFB3 E DE MOLÉCULA PEQUENA DE ATIVIDADE DE QUINASE DE PFKFB3, KITS PARA TRATAMENTO DE UM QUADRO MEDIADO POR PFKFB3 E/OU PFKFB4, DE UM CÂNCER, PARA TRATAMENTO ANTIENVELHECIMENTO E PARA NEUROPROTEÇÃO, MÉTODOS DE IMUNOSSUPRESSÃO E PARA TRATAMENTO DE UM CÂNCER, DE TUMOR SÓLIDO, DE UM CÂNCER HEMATOLÓGICO, DE UM CÂNCER ÓSSEO, DE OSTEOSARCOMA, DE DOENÇA, DE ISQUEMIA CEREBRAL, DE DERRAME ISQUÊMICO NEONATAL, DE INSULTO NEUROLÓGICO, DE DERRAME ISQUÊMICO, DE ENVELHECIMENTO ACELERADO DE SOBREVIVENTE DE CÂNCER, DE
ENVELHECIMENTO ACELERADO DE INDIVÍDUO SOFRENDO DE HIV, DE UMA LESÃO TRAUMÁTICA NO CÉREBRO, DE UM
INDIVÍDUO HUMANO APÓS LESÃO NO SISTEMA NERVOSO CENTRAL AGUDA, PARA O TRATAMENTO DE UM TRANSTORNO ASSOCIADO À MODULAÇÃO DE NÍVEIS F-2,6-P2 EM UM MAMÍFERO, PARA TRATAMENTO OU PREVENÇÃO DE UM
TRANSTORNO OU DOENÇA RELACIONADA À IDADE OU OUTRO TRATAMENTO ANTIENVELHECIMENTO E PARA PREVENÇÃO OU
2 / 1212
TRATAMENTO DE CONSEQUÊNCIAS DA QUIMIOTERAPIA E DA RADIOTERAPIA, PARA TRATAMENTO OU PROFILAXIA DE DOENÇA OU QUADRO NO QUAL A INIBIÇÃO DE GLICÓLISE TEM EFEITO BENÉFICO, DE DOENÇA NEURODEGENERATIVA OU QUADRO NO QUAL A INIBIÇÃO DE GLICÓLISE TEM EFEITO BENÉFICO E DE DOENÇA NEURODEGENERATIVA OU QUADRO NEURODEGENERATIVO, PARA INTENSIFICAR O EFEITO DE TRATAMENTO DE CÂNCER POR RADIAÇÃO, O EFEITO DE TRATAMENTO DE CÂNCER ÓSSEO POR RADIAÇÃO E O EFEITO DE TRATAMENTO DE OSTEOSARCOMA POR RADIAÇÃO, PARA REDUZIR A CAPACIDADE DE AS CÉLULAS CANCEROSAS REPARAREM SEU DNA E REDUZIR INFLAMAÇÃO ATEROSCLERÓTICA E/OU PELO MENOS UMA DE SUAS CONSEQUÊNCIAS CLÍNICAS, PARA SENSIBILIZAR A CÉLULA CANCEROSA PARA A TERAPIA CITOSTÁTICA E/OU DE RADIAÇÃO, E, MÉTODOS PARA NEUROPROTEÇÃO, PARA FABRICAÇÃO DE UMA MEDICAÇÃO, PARA FABRICAÇÃO DE UMA MEDICAÇÃO DE NEUROPROTEÇÃO, PARA AUMENTO DE CAPACIDADE ANTIOXIDANTE DE CÉLULA, PARA REDUZIR UMA ABSORÇÃO GLICOLÍTICA NO NEURÔNIO, PARA PREVENÇÃO DE MORTE APOPTÓTICA DO NEURÔNIO, PARA REDUZIR UMA ABSORÇÃO GLICOLÍTICA NO ASTRÓCITO, PARA INIBIÇÃO REATIVA À PROLIFERAÇÃO DE ASTRÓCITO, PARA PROTEÇÃO DE UM NEURÔNIO CONTRA A EXCITOTOXICIDADE, PARA PROTEÇÃO DE UM NEURÔNIO ENTÉRICO CONTRA A EXCITOTOXICIDADE, PARA ATENUAÇÃO OU PREVENÇÃO DE DANO NEURONAL EM UM INDIVÍDUO HUMANO, PARA PREVENÇÃO OU TRATAMENTO DE DOENÇA RELACIONADA AO ENVELHECIMENTO, PARA MELHORIA DE UM PARÂMETRO, PARA REJUVENESCIMENTO,
3 / 1212 PARA RADIOPROTEÇÃO, PARA A MUDANÇA DE BIOMARCADOR OU BIOMARCADORES DE MORTALIDADE, PARA A MUDANÇA DE
BIOMARCADOR OU BIOMARCADORES DE LONGEVIDADE OU MARCADOR DE EXPECTATIVA DE VIDA, PARA FABRICAÇÃO DE TERAPIA ANTIENVELHECIMENTO, PARA TESTAGEM OU
CONTROLE DA EFICÁCIA DA TERAPIA SELECIONADA E DA EFICÁCIA DO INIBIDOR DE MOLÉCULA PEQUENA DE PFKFB3
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
[001] As células cancerosas exibem preferência para glicólise ao invés de fosforilação oxidativa mesmo em normoxia. As células cancerosas se beneficiam do fluxo glicolítico elevado para atingir as suas altas demandas de energia para crescimento e proliferação rápidos. Este achado é explorado clinicamente como uma ferramenta de diagnóstico para tumores sólidos, medindo a captura de 2-Desóxi-2-[18F]fluoroglicose pelo imageamento de tomografia de emissão de pósitron (PET). Nos anos recentes a glicólise tem chamado uma atenção revivida devido à sua relação com o câncer e as enzimas do caminho glicolítico foram exploradas como alvos potenciais para a intervenção terapêutica. Os inibidores de molécula pequena foram identificados, por exemplo, contra transportadores de glicose, gliceraldeído 3- fosfato desidrogenase (GAPDH), hexocinase II e fator 1-alfa induzível pela hipoxia (HIF1-alfa). A inibição de glicólise (por exemplo pela 2-desóxi-D- glicose, ácido bromopirúvico, Lonidamina, Floretina, WZB117) foi mostrada promover a morte celular. Entretanto, alvejar diretamente enzimas glicolíticas pode ter efeitos nocivos para as células como evidenciado pelos testes pré- clínicos de Lonidamina, que revelaram toxicidades pancreática e hepática significantes e o teste clínico da 2-desóxi-D-glicose, a administração da qual foi relacionada com a hiperglicemia em todos os pacientes tratados.
[002] Neste ponto de vista, o papel regulador de 6-fosfofruto-2- cinase/frutose-2,6-bifosfatase 3 (PFKFB3) e 6-fosfofruto-2-cinase/frutose-
4 / 1212 2,6-bifosfatase 4 (PFKFB4) no metabolismo e proliferação de célula é de interesse particular. A frutose-2,6-bisfosfato (Fru-2,6-BP) é um regulador alostérico positivo potente de uma enzima glicolítica chave fosfofrutocinase-1 (PFK1). O nível celular de Fru-2,6-BP é dinamicamente regulado pela família de enzimas bifuncionais 6-fosfofruto-2-cinase/frutose-2,6-bisfosfatases (PFKFB1-4), também aludido como fosfofrutocinase-2 (PFK2). O nível aumentado de Fru-2,6-BP promove o fluxo glicolítico pelo alívio do efeito inibidor de concentrações de ATP altas de PFK1.
[003] siRNAs antissentido contra PFKFB3 foram mostrados inibir a proliferação de célula cancerosa in vitro. Também, um crescimento independente de ancoragem diminuída foi observado para fibroblastos tratados com siRNA sugerindo um efeito antimetastático potencial. Recentemente, um papel chave da glicólise dirigida pela PFKFB3 no surgimento de vaso foi identificado. O silenciamento de PFKFB3 prejudicou a atividade da célula da ponta endotelial também sugere um potencial antiangiogênese para uma terapia de alvejamento de PFKFB3.
[004] PFKFB4 tem mostrado desempenhar um papel similar no fluxo glicolítico, mas tem distribuição de tecido diferente e tem razão de cinase:bisfosfatase mais baixa de 4:1, quando comparada com 740:1 para PFKFB3. Tanto PFKFB3 quanto PFKFB4 são induzidos pela hipoxia em vários tumores. Interessantemente, a expressão de PFKFB4 é mais alta do que a de PFKFB3 em glioblastomas primários quando comparada com glioblastomas secundários assim como com os astrocitomas de grau mais baixo e correlaciona-se com sobrevivência insuficiente. PFKFB4 foi mostrada ser importante para a sobrevivência de célula de glioma e câncer de próstata.
[005] O nível de PFKFB3 e, consequentemente, Fru-2,6-BP e glicólise são temporariamente controladas durante a progressão do ciclo celular e são elevados na transição da fase G1-S. Uma outra denotação do papel da PFKFB3 no ciclo celular é a inativação do inibidor de ciclo celular
5 / 1212 p27 e ativação da cinase promotora do ciclo celular Cdk1 pela Fru-2,6-BP no núcleo. Estes achados sugerem que a inibição farmacológica da atividade da PFKFB3 cinase pode ir além de unicamente regular o fluxo metabólico da glicólise. A PFKFB3 é um regulador chave de glicólise, o caminho central da utilização de carboidrato e como tal está envolvida em diversos outros transtornos e condições patológicas. A citocina pró-inflamatória interleucina- 6 (IL6) foi mostrada realçar o fluxo glicolítico em fibroblastos embrionários de camundongo e linhagens de célula humana. Estudos in vitro revelaram que a ativação de célula T foi acompanhada por um aumento acentuado do nível de PFKFB3 e concentração de Fru-2,6-BP. A sinóvia na Artrite reumatóide (RA) é distinguida pelas mudanças induzidas pela hipoxia na expressão de PFKFB3 e PFKFB4. Juntos estes achados sugerem um papel potencial da inibição de PFKFB3 para o tratamento de condições inflamatórias, transtornos autoimunes, assim como aplicação na imunossupressão.
[006] As patologias neurodegenerativas são distinguidas pela perda progressiva de neurônios hipocâmpicos e do córtex na doença de Alzheimer, neurônios dopaminérgicos da substância negra na doença de Parkinson ou neurônios motores na Esclerose Lateral Amiotrófica. Os dados experimentais sugerem que a excitotoxicidade junto com a disfunção mitocondrial disfunção e nível de ROS aumentado são uma causa contribuinte comum. Em condições normais, os neurônios mantêm baixo nível de PFKFB3, que é continuamente degradada pelo complexo promotor da anáfase da E3 ubiquitina ligase/ciclossoma-Cdh1 (APC/C-Cdh1). Durante a excitotoxicidade, a APC/C-Cdh1 é inibida resultando na estabilização de PFKFB3, que leva ao consumo de glicose mudado pela glicólise às custas do caminho da pentose- fosfato (PPP). Isto é nocivo para a situação de redox de glutationa e, consequentemente, compromete a capacidade dos neurônios para desentoxicar espécies de oxigênio reativo (ROS) levando à morte apoptótica.
[007] Umas poucas moléculas pequenas foram postuladas inibir a
6 / 1212 atividade da cinase de PFKFB3/PFKFB4, entretanto, novos compostos e métodos são necessários. A 3PO (3-(3-piridinil)-1-(4-piridinil)-2-propen-1- ona) e a ACT-PFK-158 ((E)-1-(piridin-4-il)-3-(7-(trifluorometil)quinolin-2- il)prop-2-en-1-ona) foram relatadas inibir a PFKFB3, reduzir a concentração intracelular de Fru-2,6-BP, reduzir a captura de glicose e reduzir o crescimento de tumores estabelecidos in vivo, entretanto a inibição da PFKFB3 de 3PO é incerta baseada em um estudo conflitante. A 3PO foi extensivamente usada em pesquisa e foi mostrada inibir a proliferação de células T ativadas e inibir a angiogênese.
[008] Novas terapias que sejam capazes de regular o papel de PFKFB3 e PFKFB4 no metabolismo e proliferação de célula pode vir a ser úteis no tratamento de uma variedade de patologias.
BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[009] Esta descrição se refere aos novos derivados de ftalimida e isoindolinona como 6-fosfofruto-2-cinase/frutose-2,6-bisfosfatase-3 e -4 (PFKFB3, PFKFB4) e outros moduladores de PFKFB3 e às composições farmacêuticas compreendendo estes compostos e métodos de usar estes compostos para reduzir o fluxo glicolítico celular e/ou tratar e prevenir câncer, inflamação, neurodegeneração, envelhecimento e outras doenças e condições, onde a modulação de PFKFB3 e/ou PFKFB4 tem efeito benéfico, em mamíferos, incluindo seres humanos e seu uso na fabricação do medicamento correspondente e kits relacionados.
[0010] Em algumas modalidades, esta descrição se refere aos novos usos de agentes de deleção, redução, ligação, inibição ou degradação de PFKFB3, incluindo, mas não limitados aos inibidores de PFKFB3 conhecidos e seus análogos e as invenções relacionadas com tais novos usos. Os inibidores de PFKFB3 podem ser úteis para o tratamento de neurodegeneração, envelhecimento e doenças, transtornos e condições relacionados com o envelhecimento, podem ser usados para rejuvenescimento
7 / 1212 e uso na fabricação do medicamento correspondente. Os novos traços da invenção são apresentados com particularidade nas reivindicações e descrição anexas. Um melhor entendimento dos traços e vantagens da presente invenção será obtido por referência à seguinte descrição detalhada que apresenta modalidades ilustrativas, nas quais os princípios da invenção são utilizados e aos desenhos acompanhantes.
[0011] São aqui descritos métodos, agentes, composições farmacêuticas e sistemas para tratamento antienvelhecimento e tratamento de neurodegeneração, assim como sistemas, métodos e kits relativos.
[0012] Em algumas modalidades, a remoção ou inibição ou degradação de PFKFB3 ou modulação de Alvo Indireto como definida abaixo é eficaz na diminuição da idade biológica de um paciente ou como outro tratamento antienvelhecimento.
[0013] Em algumas modalidades, a remoção ou inibição ou degradação de PFKFB3 ou modulação de Alvo Indireto como definido abaixo é eficaz na neuroproteção ou tratamento de doença neurodegenerativa.
[0014] É aqui descrito um composto da Fórmula (0): Fórmula (0) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que RG6 e RG5 são um dentre os seguintes: A) RG6 e RG5 são tomados juntos com o N ao qual eles estão afixados para formar uma C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes; RG1, RG3 e RG4 são independentemente selecionados dentre RM; RG2 é RL; RG5 é Z; RG6 é -C(=O)-; AG1 é -ArC-ArT; assim a Fórmula (0) pode ser representada como a Fórmula (I):
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Fórmula (I), em que: Z é selecionado dentre -C(=O)-e -C(Ra)(Rb)-; Ra e Rb são independentemente selecionados dentre hidrogênio, hidroxila, halogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1- C6 alcóxi opcionalmente substituído, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, -O-C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída e -O-C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída; em que a C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -C(=O)OR7, -C(=O)NR1R2, -OH, arila, heteroarila, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila e -O-C2-C8 heterocicloalquila; e em que a C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila e -O-C2-C8 heterocicloalquila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -C(=O)OR7, -C(=O)NR1R2, -OH, arila, heteroarila, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila e -O-C2-C8 heterocicloalquila; ArC é selecionado dentre C3-C8 cicloalquenileno, C2-C8 heterocicloalquenileno, arileno e heteroarileno; em que ArC é substituído com um ou mais RC; cada RC é independentemente selecionado dentre -CN, -OH, halogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, -O- C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída, -O-C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente
9 / 1212 substituída, heteroarila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, -C(=O)OH, -C(=O)OR3, -C(=O)NR4R5, -S(=O)2NR4R5, - NHC(=O)H, -NHC(=O)R6, -NHS(=O)2R6 e -C(=O)NHS(=O)2R6; em que a C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -C(=O)OR7, -C(=O)NR1R2, -OH, arila, heteroarila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila e - O-C2-C8 heterocicloalquila; e em que a C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila, -O-C2-C8 heterocicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -OH, halogênio, -C(=O)OR7, -C(=O)R6, -C(=O)NR1R2, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila, -O-C2-C8 heterocicloalquila, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída e -NR7R8; cada R1 e R2 é independentemente selecionado dentre hidrogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituída e C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída; em que a C1-C6 alquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, - C(=O)OR7, -C(=O)NR7R8, -OH, arila, heteroarila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila e -O-C2-C8 heterocicloalquila; e em que a C3-C8 cicloalquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, - C(=O)OR7, -C(=O)NR7R8, -OH, arila, heteroarila, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila e -O-C2-C8 heterocicloalquila; ou R1 e R2 são tomados juntos com o N ao qual eles estão
10 / 1212 afixados para formar uma C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -OH, C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi; cada R3 é independentemente C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -OH, -OC(=O)C1-C6 alquila opcionalmente substituída, - C(=O)O-C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 alcóxi, -C(=O)OH, - NR1R2, -C(=O)NR1R2, C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída; em que a -OC(=O)C1-C6 alquila e -C(=O)O-C1-C6 alquila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -OH e -NR7R8; e em que a C2-C8 heterocicloalquila, C3-C8 cicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -OH, halogênio, -C(=O)OR7, - C(=O)NR7R8, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila, -O-C2-C8 heterocicloalquila e -NR7R8; ou cada R3 é independentemente C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -OH, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, -O(C=O)C1-C6 alquila opcionalmente substituída, -(C=O)OC1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 alcóxi, -C(=O)OH, -NR1R2, -(C=O)NR1R2, C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída; em que a C1-C6 alquila, -OC(=O)C1-C6 alquila e -C(=O)O-C1- C6 alquila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -OH e -NR7R8; e
11 / 1212 em que a C2-C8 heterocicloalquila, C3-C8 cicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -OH, halogênio, -C(=O)OR7, - (C=O)NR7R8, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila, -O-C2-C8 heterocicloalquila e -NR7R8; cada R4 e R5 é independentemente selecionado dentre hidrogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída; em que a C1-C6 alquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, - C(=O)OR7, -C(=O)NR1R2, -OH, arila, heteroarila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila e -O-C2-C8 heterocicloalquila; e em que a C3-C8 cicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -OH, halogênio, -C(=O)OR7, -C(=O)NR7R8, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila, -O-C2-C8 heterocicloalquila e -NR7R8; ou R4 e R5 são tomados juntos com o N ao qual eles estão afixados para formar uma C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -OH, C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi; cada R6 é independentemente selecionado dentre C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída; em que a C1-C6 alquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, - C(=O)OR7, -C(=O)NR1R2, -OH, arila, heteroarila, C1-C6 alcóxi, C3-C8
12 / 1212 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila e -O-C2-C8 heterocicloalquila; e em que a C3-C8 cicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -OH, halogênio, -C(=O)OR7, -C(=O)NR7R8, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila, -O-C2-C8 heterocicloalquila e -NR7R8; cada R7 e R8 é independentemente selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila; ou R7 e R8 são tomados juntos com o N ao qual eles estão afixados para formar uma C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes de C1-C6 alquila; ArT é selecionado dentre piridinila, pirimidinila, piridazinila, pirazinila, fenila, pirrolila, furanila, tiofenila, pirazolila, imidazolila, triazolila e tetrazolila, em que ArT é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -OH, - NR7R8, -CN, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, -O- C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída e -O-C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída; em que a C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -C(=O)OR7, -C(=O)NR7R8, -OH, arila, heteroarila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila e - O-C2-C8 heterocicloalquila; e em que a C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila e -O-C2-C8 heterocicloalquila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados
13 / 1212 dentre halogênio, -C(=O)OR7, -C(=O)NR7R8, -OH, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, arila, heteroarila, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila e -O-C2-C8 heterocicloalquila; cada RM é independentemente selecionado dentre hidrogênio, halogênio, -OH, -CN, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, -O- C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída e -O-C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída; em que a C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -C(=O)OR7, -C(=O)NR7R8, -OH, arila, heteroarila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila e - O-C2-C8 heterocicloalquila; e em que a C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila e -O-C2-C8 heterocicloalquila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -C(=O)OR7, -C(=O)NR7R8, -OH, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, arila, heteroarila, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila e -O-C2-C8 heterocicloalquila; RL é selecionado dentre -OH, -CN, C1-C6 hidroxialquila opcionalmente substituída, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmente substituída, -C(=O)OH, -C(=O)OR9, - C(=O)NR10R11, -S(=O)2NR10R11, -NHC(=O)H, -NHC(=O)R12, -NHS(=O)2R12 e -C(=O)NHS(=O)2R12; em que a C1-C6 hidroxialquila e C1-C6 alcóxi são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -C(=O)OR7, -C(=O)NR1R2, -OH, arila, heteroarila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8
14 / 1212 heterocicloalquila e -O-C2-C8 heterocicloalquila; e em que a heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais dentre -OH, -O-C(=O)C1-C6 alquila, (C1-C4 alquileno)-O-C(=O)C1-C6 alquila, C1-C6 alquila-(arila), C1-C6 alquila-(heteroarila), halogênio, - C(=O)OR7, -C(=O)R12,-C(=O)NR1R2, C1-C6 alquila, C1-C6 hidroxialquila, C1- C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila, -O-C2-C8 heterocicloalquila, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída e -NR1R2; R9 é C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -OH, - OC(=O)C1-C6 alquila opcionalmente substituída, -C(=O)O-C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 alcóxi, -C(=O)OH, -NR1R2, -C(=O)NR1R2, C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída; em que a -OC(=O)C1-C6 alquila e -C(=O)O-C1-C6 alquila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -OH e -NR7R8; e em que a C2-C8 heterocicloalquila, C3-C8 cicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -OH, halogênio, -C(=O)OR7, - C(=O)NR7R8, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila, -O-C2-C8 heterocicloalquila e -NR7R8; ou R9 é C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -OH, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, -O(C=O)C1-C6 alquila opcionalmente substituída, -(C=O)OC1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 alcóxi, -C(=O)OH, -NR1R2, -(C=O)NR1R2, C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, arila
15 / 1212 opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída; em que a C1-C6 alquila, -OC(=O)C1-C6 alquila e -C(=O)O-C1- C6 alquila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -OH e -NR7R8; e em que a C2-C8 heterocicloalquila, C3-C8 cicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -OH, halogênio, -C(=O)OR7, - (C=O)NR7R8, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila, -O-C2-C8 heterocicloalquila e -NR7R8; cada R10 e R11 é independentemente selecionado dentre hidrogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída; em que a C1-C6 alquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, - C(=O)OR7, -C(=O)NR1R2, -OH, arila (opcionalmente substituída com -OH, halogênio, -C(=O)OR7, -C(=O)NR7R8, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, -NR7R8) e heteroarila (opcionalmente substituída com -OH, halogênio, -C(=O)OR7, - C(=O)NR7R8, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, -NR7R8, C3-C8 cicloalquila, -O-C3- C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila ou -O-C2-C8 heterocicloalquila); e em que a C3-C8 cicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -OH, halogênio, -C(=O)OR7, -C(=O)NR1R2, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila, -O-C2-C8 heterocicloalquila e -NR7R8; ou R10 e R11 são tomados juntos com o N ao qual eles estão afixados para formar uma C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -OH, C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi;
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R12 é selecionado dentre C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída; em que a C1-C6 alquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, - C(=O)OR7, -C(=O)NR1R2, -OH, arila, heteroarila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila e -O-C2-C8 heterocicloalquila; e em que a C3-C8 cicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -OH, halogênio, -C(=O)OR7, -C(=O)NR1R2, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila, -O-C2-C8 heterocicloalquila e -NR7R8; contanto que: (a) pelo menos um de RC não seja -NHCOR6 quando RL for - NHCOR12 e ArC seja heterocicloalquenileno ou heteroarileno; ou (b) pelo menos um de RC não seja -Me quando RL for -OMe; ou (c) pelo menos um de RC não seja -OEt quando RL for - C(=O)OH; ou (d) pelo menos um de RC não seja -OH quando RL for - C(=O)OH; ou (e) pelo menos um de RC não seja -Me quando RL for - C(=O)OH; ou (f) pelo menos um de RC não seja -Et quando RL for -OMe; ou (g) pelo menos um de RC não seja benzoxazolila opcionalmente substituída quando RL for -C(=O)OH; ou (h) pelo menos um de RC não seja isoindolina-1,3-diona opcionalmente substituída quando RL for -C(=O)OH.
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[0015] B) RG6 e RG5 não formam uma C2-C8 heterocicloalquila; RG1 é R5; RG2 é R1; RG3 é R6; RG4 é R20; RG5 é R4; RG6 é R10; AG1 é A; assim a Fórmula (0) pode ser representada como a Fórmula (VII): Fórmula (VII) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: A é selecionado dentre: , , , , , , , , ,e ; R1 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, hidroxila, C1- C6 alquila e C1-C6 alcóxi, em que a C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi são opcionalmente substituídos com um ou mais halogênios; cada R2 e R3 é independentemente selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila, em que a C1-C6 alquila é opcionalmente substituída com um ou mais halogênios; ou R2 e R3 são tomados juntos com o N ao qual eles estão afixados para formar um heterociclo de 3 a 10 membros opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre C1-C6 alquila; R4 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi, em que a C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi são opcionalmente
18 / 1212 substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênios; R5 é selecionado dentre -C(=O)OR15, -C(=O)NR2R3, - S(=O)2NR2R3, -C(=O)NHR15, -CH2OH, 3‐hidroxioxetan‐3‐ila e -NH2; R6 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, hidroxila, heteroarila de 5 membros, C1-C6 alquila, -C(=O)OR15, -C(=O)R12, - C(=O)NHR15 e -C(=O)N=S(=X3)(CH3)2, em que a C1-C6 alquila é opcionalmente substituída com um ou mais R9 e em que a heteroarila de 5 membros contém pelo menos dois heteroátomos e é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre R17; R7 é selecionado dentre hidrogênio, -NO2, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 10 membros, -O-(heterocicloalquila de 3 a 10 membros), arila e heteroarila, em que a C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi são opcionalmente substituídos com um ou mais halogênios, e em que C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 10 membros, -O-(heterocicloalquila de 3 a 10 membros), arila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais R24; R8 é selecionado dentre hidrogênio, -NO2, C1-C6 alquila, arila e heteroarila, em que a C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados em cada ocorrência a partir de halogênio; e em que arila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados em cada ocorrência a partir de R23;
19 / 1212 ou R7 e R8 são tomados juntos para formar um C5-C10 carbociclo ou heterociclo de 5 a 10 membros, em que C5-C10 carbociclo e heterociclo de 5 a 10 membros são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, hidroxila, -NO2, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 10 membros, -O-(heterocicloalquila de 3 a 10 membros), arila e heteroarila, em que a C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi são opcionalmente substituídos com um ou mais halogênios e em que arila, heteroarila, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 10 membros e -O-(heterocicloalquila de 3 a 10 membros) são opcionalmente substituídas com um ou mais R23; cada R9 é independentemente selecionado dentre hidróxi e - COOH; R10 é selecionado dentre -C(=O)-X1-, -CH2-X1-, -X1-C(=O)-e - X1-CH2-; R11 é selecionado dentre hidrogênio, -NO2, C1-C6 alquila, C1- C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 10 membros e -O-(heterocicloalquila de 3 a 10 membros), em que a C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi são opcionalmente substituídos com um ou mais halogênios, e em que C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 10 membros e -O-(heterocicloalquila de 3 a 10 membros) são opcionalmente substituídas com um ou mais R23; R12 é selecionado dentre alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, asparagina, ácido aspártico, cisteína, ácido glutâmico, glutamina, glutamina, ácido glutâmico, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina e valina, em que o ponto de afixação de R12 é um átomo de nitrogênio;
20 / 1212 R14 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, hidroxila, nitrila, -C(=O)CR15 e -C(=O)OR15; cada R15 é independentemente selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila, -heterociclila, em que a C1-C6 alquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados em cada ocorrência a partir de -C(=O)NR2R3, -heterociclila, -NR2R3; em que a heterociclila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados em cada ocorrência de R2 e R3 .
[0016] R17 é selecionado dentre C1-C6 alquila, arila e heteroarila de 6 membros, em que a C1-C6 alquila é opcionalmente substituída com um ou mais hidróxi, e em que arila e heteroarila de 6 membros são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -R2 e -OR2; R20 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, hidroxila, - COOH, -NC(=O)R2, -OR2, heteroarila de 5 membros, C1-C6 alquila, - C(=O)N=S(=X3)(CH3)2, -CH2(OH)CH2OH e -NH-SO2-R2, em que a heteroarila de 5 membros contém pelo menos dois heteroátomos, e em que a C1-C6 alquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre heteroarila de 5 membros, em que a heteroarila de 5 membros contém pelo menos dois heteroátomos; R21 é selecionado dentre hidrogênio e nitrila; R22 é selecionado dentre hidrogênio e hidróxi; cada R23 é independentemente selecionado dentre halogênio,
21 / 1212 C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, em que a C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênios; cada R24 é independentemente selecionado dentre halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, heteroarila de 5 membros em que a C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênios; cada X1 é independentemente selecionado dentre -NR2-e - CR2R3-; e cada X3 é independentemente selecionado dentre NH e O.
[0017] Também é aqui descrito um composto da Fórmula (I): Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: Z é selecionado dentre -C(=O)-e -C(Ra)(Rb)-; Ra e Rb são independentemente selecionados dentre hidrogênio, hidroxila, halogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1- C6 alcóxi opcionalmente substituído, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, -O-C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída e -O-C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída; em que a C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -C(=O)OR7, -C(=O)NR1R2, -OH, arila, heteroarila, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila e -O-C2-C8 heterocicloalquila; e em que a C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8
22 / 1212 heterocicloalquila e -O-C2-C8 heterocicloalquila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -C(=O)OR7, -C(=O)NR1R2, -OH, arila, heteroarila, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila e -O-C2-C8 heterocicloalquila; ArC é selecionado dentre C3-C8 cicloalquenileno, C2-C8 heterocicloalquenileno, arileno e heteroarileno; em que ArC é substituído com um ou mais RC; cada RC é independentemente selecionado dentre -CN, -OH, halogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, -O- C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída, -O-C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, -C(=O)OH, -C(=O)OR3, -C(=O)NR4R5, -S(=O)2NR4R5, - NHC(=O)H, -NHC(=O)R6, -NHS(=O)2R6 e -C(=O)NHS(=O)2R6; em que a C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -C(=O)OR7, -C(=O)NR1R2, -OH, arila, heteroarila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila e - O-C2-C8 heterocicloalquila; e em que a C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila, -O-C2-C8 heterocicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -OH, halogênio, -C(=O)OR7, -C(=O)R6, -C(=O)NR1R2, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila, -O-C2-C8 heterocicloalquila, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída e -NR7R8; cada R1 e R2 é independentemente selecionado dentre
23 / 1212 hidrogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituída e C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída; em que a C1-C6 alquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, - C(=O)OR7, -C(=O)NR7R8, -OH, arila, heteroarila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila e -O-C2-C8 heterocicloalquila; e em que a C3-C8 cicloalquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, - C(=O)OR7, -C(=O)NR7R8, -OH, arila, heteroarila, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila e -O-C2-C8 heterocicloalquila; ou R1 e R2 são tomados juntos com o N ao qual eles estão afixados para formar uma C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -OH, C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi; cada R3 é independentemente C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -OH, -OC(=O)C1-C6 alquila opcionalmente substituída, - C(=O)O-C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 alcóxi, -C(=O)OH, - NR1R2, -C(=O)NR1R2, C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída; em que a -OC(=O)C1-C6 alquila e -C(=O)O-C1-C6 alquila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -OH e -NR7R8; e em que a C2-C8 heterocicloalquila, C3-C8 cicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -OH, halogênio, -C(=O)OR7, -
24 / 1212
C(=O)NR7R8, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila, -O-C2-C8 heterocicloalquila e -NR7R8; ou cada R3 é independentemente C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -OH, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, -O(C=O)C1-C6 alquila opcionalmente substituída, -(C=O)OC1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 alcóxi, -C(=O)OH, -NR1R2, -(C=O)NR1R2, C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída; em que a C1-C6 alquila, -OC(=O)C1-C6 alquila e -C(=O)O-C1- C6 alquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -OH e -NR7R8; e em que o C2-C8 heterocicloalquila, C3-C8 cicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -OH, halogênio, -C(=O)OR7, - (C=O)NR7R8, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila, -O-C2-C8 heterocicloalquila e -NR7R8; cada R4 e R5 é independentemente selecionado dentre hidrogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída; em que a C1-C6 alquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, - C(=O)OR7, -C(=O)NR1R2, -OH, arila, heteroarila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila e -O-C2-C8 heterocicloalquila; e em que a C3-C8 cicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente
25 / 1212 selecionados dentre -OH, halogênio, -C(=O)OR7, -C(=O)NR7R8, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila, -O-C2-C8 heterocicloalquila e -NR7R8; ou R4 e R5 são tomados juntos com o N ao qual eles estão afixados para formar uma C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -OH, C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi; cada R6 é independentemente selecionado dentre C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída; em que a C1-C6 alquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, - C(=O)OR7, -C(=O)NR1R2, -OH, arila, heteroarila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila e -O-C2-C8 heterocicloalquila; e em que a C3-C8 cicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -OH, halogênio, -C(=O)OR7, -C(=O)NR7R8, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila, -O-C2-C8 heterocicloalquila e -NR7R8; cada R7 e R8 é independentemente selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila; ou R7 e R8 são tomados juntos com o N ao qual eles estão afixados para formar uma C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes de C1-C6 alquila; ArT é selecionado dentre piridinila, pirimidinila, piridazinila, pirazinila, fenila, pirrolila, furanila, tiofenila, pirazolila, imidazolila, triazolila e tetrazolila, em que ArT é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -OH, -
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NR7R8, -CN, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, -O- C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída e -O-C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída; em que a C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -C(=O)OR7, -C(=O)NR7R8, -OH, arila, heteroarila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila e - O-C2-C8 heterocicloalquila; e em que a C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila e -O-C2-C8 heterocicloalquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -C(=O)OR7, -C(=O)NR7R8, -OH, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, arila, heteroarila, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila e -O-C2-C8 heterocicloalquila; cada RM é independentemente selecionado dentre hidrogênio, halogênio, -OH, -CN, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, -O- C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída e -O-C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída; em que a C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -C(=O)OR7, -C(=O)NR7R8, -OH, arila, heteroarila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila e - O-C2-C8 heterocicloalquila; e em que a C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila e -O-C2-C8 heterocicloalquila é opcionalmente substituída
27 / 1212 com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -C(=O)OR7, -C(=O)NR7R8, -OH, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, arila, heteroarila, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila e -O-C2-C8 heterocicloalquila; RL é selecionado dentre -OH, -CN, C1-C6 hidroxialquila opcionalmente substituída, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmente substituída, -C(=O)OH, -C(=O)OR9, - C(=O)NR10R11, -S(=O)2NR10R11, -NHC(=O)H, -NHC(=O)R12, -NHS(=O)2R12 e -C(=O)NHS(=O)2R12; em que a C1-C6 hidroxialquila e C1-C6 alcóxi são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -C(=O)OR7, -C(=O)NR1R2, -OH, arila, heteroarila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila e -O-C2-C8 heterocicloalquila; e em que a heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais dentre -OH, -O-C(=O)C1-C6 alquila, (C1-C4 alquileno)-O-C(=O)C1-C6 alquila, C1-C6 alquila-(arila), C1-C6 alquila-(heteroarila), halogênio, - C(=O)OR7, -C(=O)R12,-C(=O)NR1R2, C1-C6 alquila, C1-C6 hidroxialquila, C1- C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila, -O-C2-C8 heterocicloalquila, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída e -NR1R2; R9 é C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -OH, opcionalmente substituída -OC(=O)C1-C6 alquila, -C(=O)O-C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 alcóxi, -C(=O)OH, -NR1R2, -C(=O)NR1R2, C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída; em que a -OC(=O)C1-C6 alquila e -C(=O)O-C1-C6 alquila é
28 / 1212 opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -OH e -NR7R8; e em que a C2-C8 heterocicloalquila, C3-C8 cicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -OH, halogênio, -C(=O)OR7, - C(=O)NR7R8, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila, -O-C2-C8 heterocicloalquila e -NR7R8; ou R9 é C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -OH, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, -O(C=O)C1-C6 alquila opcionalmente substituída, -(C=O)OC1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 alcóxi, - C(=O)OH, -NR1R2, -(C=O)NR1R2, C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída; em que a C1-C6 alquila, -OC(=O)C1-C6 alquila e -C(=O)O-C1- C6 alquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -OH e -NR7R8; e em que a C2-C8 heterocicloalquila, C3-C8 cicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -OH, halogênio, -C(=O)OR7, - (C=O)NR7R8, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila, -O-C2-C8 heterocicloalquila e -NR7R8; cada R10 e R11 é independentemente selecionado dentre hidrogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída; em que a C1-C6 alquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, - C(=O)OR7, -C(=O)NR1R2, -OH, arila (opcionalmente substituída com -OH,
29 / 1212 halogênio, -C(=O)OR7, -C(=O)NR7R8, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, -NR7R8) e heteroarila (opcionalmente substituída com -OH, halogênio, -C(=O)OR7, - C(=O)NR7R8, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, -NR7R8, C3-C8 cicloalquila, -O-C3- C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila ou -O-C2-C8 heterocicloalquila); e em que a C3-C8 cicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -OH, halogênio, -C(=O)OR7, -C(=O)NR1R2, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila, -O-C2-C8 heterocicloalquila e -NR7R8; ou R10 e R11 são tomados juntos com o N ao qual eles estão afixados para formar uma C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -OH, C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi; R12 é selecionado dentre C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída; em que a C1-C6 alquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, - C(=O)OR7, -C(=O)NR1R2, -OH, arila, heteroarila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila e -O-C2-C8 heterocicloalquila; e em que a C3-C8 cicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -OH, halogênio, -C(=O)OR7, -C(=O)NR1R2, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila, -O-C2-C8 heterocicloalquila e -NR7R8; contanto que: (a) pelo menos um de RC não seja -NHCOR6 quando RL for - NHCOR12 e ArC seja heterocicloalquenileno ou heteroarileno; ou
30 / 1212 (b) pelo menos um de RC não seja -Me quando RL for -OMe; ou (c) pelo menos um de RC não seja -OEt quando RL for - C(=O)OH; ou (d) pelo menos um de RC não seja -OH quando RL for - C(=O)OH; ou (e) pelo menos um de RC não seja -Me quando RL for - C(=O)OH; ou (f) pelo menos um de RC não seja -Et quando RL for -OMe; ou (g) pelo menos um de RC não seja benzoxazolila opcionalmente substituída quando RL for -C(=O)OH; ou (h) pelo menos um de RC não seja isoindolina-1,3-diona opcionalmente substituída quando RL for -C(=O)OH.
[0018] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), Z é -C(=O)-. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), Z é - C(Ra)(Rb)-e Ra e Rb são cada um independentemente selecionados dentre hidrogênio, halogênio, -OH, C1-6 alquila e C1-6 alcóxi. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), Z é -C(Ra)(Rb)-e Ra e Rb são cada um independentemente selecionados dentre hidrogênio, flúor e metila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), Z é -CH2-.
[0019] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), ArC é arileno ou heteroarileno; cada um substituído com um ou mais RC. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), ArC é arileno substituído com um ou dois RC. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), ArC é um fenileno substituído com um ou dois RC. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), ArC é arileno substituído com um RC. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), ArC é fenileno substituído com um RC. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), ArC é heteroarileno substituído com um ou dois RC. Em
31 / 1212 algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), ArC é um heteroarileno monocíclico substituído com um ou dois RC. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), ArC é heteroarileno substituído com um RC. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), ArC é tiofenileno substituído com um RC. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), ArC é tiofenileno substituído com dois RC.
[0020] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), cada RC é independentemente selecionado dentre -CN, -OH, halogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, -C(=O)OH, - C(=O)OR3 e -C(=O)NR4R5; em que a C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -C(=O)OR7, -C(=O)NR1R2, -OH, arila, heteroarila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila e C2-C8 heterocicloalquila; e em que a C3-C8 cicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -OH, halogênio, -C(=O)OR7, -C(=O)NR1R2, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi e -NR7R8. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), cada RC é independentemente selecionado dentre -CN, -OH, halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 hidroxicicloalquila, C1-C6 alcóxi, heteroarila, arila, -C(=O)OH, -C(=O)OR3 e -C(=O)NR4R5. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), um RC é selecionado dentre -CN, -OH, halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 hidroxicicloalquila, C1- C6 alcóxi, heteroarila, arila, -C(=O)OH, -C(=O)OR3 e -C(=O)NR4R5; e um segundo RC é selecionado dentre -OH, halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi ou arila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), cada RC é independentemente selecionado dentre -CN, -C(=O)OH, -C(=O)OR3 e tetrazolila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), um RC
32 / 1212 é selecionado dentre -CN, -C(=O)OH, -C(=O)OR3 e tetrazolila; e um segundo RC é selecionado dentre -OH, halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi ou arila.
[0021] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), cada R3 é independentemente selecionado dentre C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais dentre -OH, -OC(=O)C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 alcóxi, -C(=O)OH e -NR1R2; em que a - OC(=O)C1-C6 alquila é opcionalmente substituída com um ou mais dentre - OH e -NR7R8. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), cada R3 é independentemente selecionado dentre C1-C6 alquila (opcionalmente substituída com um ou mais dentre -OH, C1-C6 alcóxi e - NR1R2) ou -C1-C6 alquileno-OC(=O)C1-C6 alquila (em que C1-C6 alquila é opcionalmente substituída com um ou mais dentre -OH e -NR7R8). Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), cada R3 é independentemente C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais dentre -OH, C1-C6 alcóxi e -NR1R2. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), cada R3 é independentemente selecionado dentre
O
H NH2 N N N N , , , , , , , , O NH2
O OH OH
N O , , OH , NH2 e O .
[0022] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), cada R4 e R5 é independentemente selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila; ou R4 e R5 são tomados juntos com o N ao qual eles estão afixados para formar uma C2-C8 heterocicloalquila, opcionalmente substituída com um ou mais substituintes de C1-C6 alquila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), cada R4 e R5 é hidrogênio.
[0023] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), pelo menos um de RC é -CN. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), pelo menos um de RC é -C(=O)OH. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), pelo menos um de RC é tetrazolila.
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[0024] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), ArT é selecionado dentre piridinila, pirimidinila, pirazinila, fenila, tiofenila, pirazolila e imidazolila, em que ArT é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -OH, - NR7R8, -CN, C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), ArT é fenila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, -OH, -NR7R8, -CN, C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi.
[0025] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), cada RM é independentemente selecionado dentre hidrogênio, halogênio, -OH, -CN, C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), um RM é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, -OH, -CN, C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi; e cada outro RM é independentemente selecionado dentre hidrogênio e halogênio. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), cada RM é hidrogênio.
[0026] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), RL é selecionado dentre heteroarila opcionalmente substituída, -C(=O)OH, - C(=O)OR9, -C(=O)NR10R11, -NHC(=O)R12, -NHS(=O)2R12 e - C(=O)NHS(=O)2R12; em que a heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -OH, C1-C6 alquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 alcóxi, -OC(=O)C1-C6 alquila, (C1-C4 alquileno)-O-C(=O)C1-C6 alquila, -C(=O)R12, arila, heteroarila, C1-C6 alquila- (arila) e C1-C6 alquila-(heteroarila). Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), RL é -C(=O)OR9. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), RL é -C(=O)OR9, R9 é C1-C6 alquileno-OC(=O)C1- C6 alquila, em que C1-C6 alquila é opcionalmente substituída com um ou mais dentre -OH e -NR7R8.
[0027] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), RL é -C(=O)OR9 e R9 é C1-C6 alquila opcionalmente substituída com -NR1R2. Em
34 / 1212 algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), RL é -C(=O)OR9 e R9 é C1-C6 alquila opcionalmente substituída com -NR1R2 e cada R1 e R2 é independentemente selecionado dentre hidrogênio ou C1-C6 alquila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), RL é -C(=O)OR9 e R9 é
N selecionado dentre , , , e . Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), RL é -C(=O)NR10R11 e cada R10 e R11 é independentemente selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -C(=O)OH, -C(=O)NR1R2, -OH, arila e heteroarila; ou R10 e R11 são tomados juntos com o N ao qual eles estão afixados para formar uma C2-C8 heterocicloalquila, opcionalmente substituída com um ou mais substituintes de C1-C6 alquila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), RL é -C(=O)NR10R11; R10 é hidrogênio; e R11 é selecionado
HOOC
HOOC HOOC HOOC HOOC H2N dentre hidrogênio, HO , , , O , ,
HOOC HOOC HOOC
HN HO , O NH2 e . Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), RL é selecionado dentre -NHC(=O)R12, -NHS(=O)2R12 e - C(=O)NHS(=O)2R12 e R12 é selecionado dentre C1-C6 alquila e arila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes de C1-C6 alquila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), RL é -NHC(=O)R12; e R12 é metila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), RL é - NHS(=O)2R12; e R12 é selecionado dentre fenila, toluíla e metila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), RL é -C(=O)NHS(=O)2R12; e R12 é selecionado dentre metila, butila e fenila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), RL é -C(=O)OH.
[0028] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), RL é heteroarila monocíclica, opcionalmente substituída com um ou mais
35 / 1212 substituintes independentemente selecionados dentre -OH, C1-C6 alquila, C1- C6 hidroxialquila, C1-C6 alcóxi, -OC(=O)C1-C6 alquila, (C1-C4 alquileno)-O- C(=O)C1-C6 alquila, -C(=O)R12, arila, heteroarila, C1-C6 alquila-(arila) e C1- C6 alquila-(heteroarila). Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), RL é tetrazolila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), RL é triazolila, opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -OH, C1-C6 alquila, C1- C6 hidroxialquila, C1-C6 alcóxi, -OC(=O)C1-C6 alquila, (C1-C4 alquileno)-O- C(=O)C1-C6 alquila, -C(=O)R12, arila, heteroarila, C1-C6 alquila-(arila) e C1- C6 alquila-(heteroarila). Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), RL é triazolila.
[0029] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), cada R1 e R2 é independentemente selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila; ou R1 e R2 são tomados juntos com o N ao qual eles estão afixados para formar uma C2-C8 heterocicloalquila, opcionalmente substituída com um ou mais substituintes de C1-C6 alquila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), cada R1, R2, R7 e R8 é independentemente selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), cada R1 e R8 é hidrogênio e cada R2 e R7 é independentemente selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila.
[0030] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), R1, R2, R7 e R8 são cada um hidrogênio. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo está na forma de um pró-fármaco. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo está na forma de um pró-fármaco e o pró-fármaco compreende uma porção de éster. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo está na forma de um pró-fármaco e o pró-fármaco compreende uma porção de amida.
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[0031] Em certas modalidades, a descrição provê compostos da Fórmula (Ia) ou Fórmula (Ib): Fórmula (Ia), Fórmula (Ib) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos em que:
[0032] ArC é selecionado dentre arileno e heteroarileno; em que ArC é substituído com um ou mais RC; cada RC é independentemente selecionado dentre halogênio, - CN, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, -C(=O)OH, -C(=O)OR3, -C(=O)NR4R5, -S(=O)2NR4R5, - NHS(=O)2R6 e -C(=O)NHS(=O)2R6; em que a C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -C(=O)OH, -C(=O)NR1R2, -OH, arila, heteroarila, C3-C8 cicloalquila e C2-C8 heterocicloalquila; e em que a arila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -OH, halogênio, -C(=O)OH, -C(=O)NR1R2, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi e -NR7R8; cada R1 e R2 é independentemente selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -C(=O)OH, - C(=O)NR7R8, -OH, arila, heteroarila, C3-C8 cicloalquila e C2-C8 heterocicloalquila; ou R1 e R2 são tomados juntos com o N ao qual eles estão afixados para formar uma C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre
37 / 1212 halogênio, -OH, C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi; cada R3 é independentemente C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -OH, -OC(=O)C1-C6 alquila opcionalmente substituída, opcionalmente substituída -C(=O)OC1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, -C(=O)OH e -NR1R2; em que a -OC(=O)C1-C6 alquila e -C(=O)OC1-C6 alquila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -OH e -NR7R8; cada R4 e R5 é independentemente selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -C(=O)OR7, - C(=O)NR1R2, -OH, arila, heteroarila, C3-C8 cicloalquila e C2-C8 heterocicloalquila; ou R4 e R5 são tomados juntos com o N ao qual eles estão afixados para formar uma C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -OH, C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi; cada R6 é independentemente selecionado dentre C1-C6 alquila opcionalmente substituída e arila opcionalmente substituída; em que a alquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -C(=O)OR7, - C(=O)NR1R2, -OH, arila, heteroarila, C3-C8 cicloalquila e C2-C8 heterocicloalquila; e em que a arila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -OH, halogênio, - C(=O)OR7, -C(=O)NR7R8, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi e -NR7R8; cada R7 e R8 é independentemente selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila; ou R7 e R8 são tomados juntos com o N ao qual eles estão
38 / 1212 afixados para formar uma C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída, opcionalmente substituída com um ou mais substituintes de C1-C6 alquila; ArT é selecionado dentre piridinila, pirimidinila, pirazinila, fenila, tiofenila, pirazolila e imidazolila, em que ArT é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, -OH, -NR7R8, -CN, C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi; RL é selecionado dentre heteroarila opcionalmente substituída, -C(=O)OH, -C(=O)OR9, -C(=O)NR10R11, -NHC(=O)R12, -NHS(=O)2R12 ou - C(=O)NHS(=O)2R12; em que a heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre C1-C6 alquila, -OC(=O)C1-C6 alquila, (C1-C4 alquileno)-O-C(=O)C1-C6 alquila, - C(=O)NR1R2, -C(=O)R12, arila e C1-C6 alquila-(arila); R9 é C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -OH e -NR1R2; cada R10 e R11 é independentemente selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -C(=O)OH, - C(=O)NR1R2, -OH, arila, hidroxiarila e heteroarila; ou R10 e R11 são tomados juntos com o N ao qual eles estão afixados para formar uma C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes de C1-C6 alquila; R12 é selecionado dentre C1-C6 alquila e arila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes de C1-C6 alquila; contanto que pelo menos um de RC não seja -OH quando RL for -C(=O)OH na Fórmula (Ia) ou pelo menos um de RC não seja -OEt quando RL for -C(=O)OH na Fórmula (Ia).
[0033] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (Ia) ou Fórmula (Ib), ArC é arileno substituído com um ou dois RC. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (Ia) ou Fórmula (Ib), ArC é um
39 / 1212 arileno monocíclico substituído com um ou dois RC. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (Ia) ou Fórmula (Ib), ArC é arileno substituído com um RC. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (Ia) ou Fórmula (Ib), ArC é fenileno substituído com um RC. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (Ia) ou Fórmula (Ib), ArC é heteroarileno substituído com um ou dois RC. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (Ia) ou Fórmula (Ib), ArC é um heteroarileno monocíclico substituído com um ou dois RC. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (Ia) ou Fórmula (Ib), ArC é heteroarileno substituído com um RC. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (Ia) ou Fórmula (Ib), ArC é tiofenileno substituído com um RC. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (Ia) ou Fórmula (Ib), ArC é tiofenileno substituído com dois RC.
[0034] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (Ia) ou Fórmula (Ib), cada RC é independentemente selecionado dentre -OH, -CN, halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 hidroxialquila, heteroarila, arila, -C(=O)OH, -C(=O)OR3 e -C(=O)NR4R5. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (Ia) ou Fórmula (Ib), cada RC é independentemente selecionado dentre -CN, halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 hidroxialquila, heteroarila, arila, -C(=O)OH, -C(=O)OR3 e -C(=O)NR4R5. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (Ia) ou Fórmula (Ib), um RC é selecionado dentre -OH, -CN, C1-C6 hidroxialquila, heteroarila, arila, - C(=O)OH, -C(=O)OR3 e -C(=O)NR4R5; e um segundo RC é selecionado dentre -OH, halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi e arila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (Ia) ou Fórmula (Ib), cada RC é independentemente selecionado dentre -CN, -C(=O)OH, -C(=O)OR3 e tetrazolila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (Ia) ou Fórmula (Ib), um RC é selecionado dentre -CN, -C(=O)OH, -C(=O)OR3 e tetrazolila; e um segundo RC é selecionado dentre -OH, halogênio, C1-C6
40 / 1212 alquila, C1-C6 alcóxi e arila.
[0035] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (Ia) ou Fórmula (Ib), cada R3 é independentemente C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituinte selecionado dentre -OH, -OC(=O)C1- C6 alquila opcionalmente substituída, -C(=O)OC1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 alcóxi, -C(=O)OH, -NR1R2; em que a -OC(=O)C1-C6 alquila e -C(=O)OC1-C6 alquila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -OH e -NR7R8. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (Ia) ou Fórmula (Ib), cada R3 é independentemente C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre C1-C6 alcóxi e - NR1R2. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (Ia) ou Fórmula (Ib), cada R3 é independentemente selecionado dentre , ,
H O NH2 N N N N N , , , , , , , O NH2
O OH OH
O , OH , NH2 e O .
[0036] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (Ia) ou Fórmula (Ib), cada R4 e R5 é independentemente selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila; ou R4 e R5 são tomados juntos com o N ao qual eles estão afixados para formar uma C2-C8 heterocicloalquila, opcionalmente substituída com um ou mais substituintes de C1-C6 alquila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (Ia) ou Fórmula (Ib), cada R4 e R5 é hidrogênio. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (Ia) ou Fórmula (Ib), pelo menos um de RC é -CN. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (Ia) ou Fórmula (Ib), pelo menos um de RC é - C(=O)OH. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (Ia) ou Fórmula (Ib), pelo menos um de RC é tetrazolila.
[0037] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (Ia) ou Fórmula (Ib), ArT é fenila opcionalmente substituída por um ou mais
41 / 1212 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -OH, - NR7R8, -CN, C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (Ia) ou Fórmula (Ib), ArT é selecionado dentre piridinila, pirimidinila, pirazinila, tiofenila, pirazolila e imidazolila, em que ArT é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -OH, -NR7R8, -CN, C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (Ia) ou Fórmula (Ib), ArT é selecionado dentre tiofenila, pirazolila e imidazolila, em que ArT é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -OH, - NR7R8, -CN, C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (Ia) ou Fórmula (Ib), ArT é imidazolila opcionalmente substituída por metila.
[0038] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (Ia) ou Fórmula (Ib), RL é -C(=O)OR9. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (Ia) ou Fórmula (Ib), RL é -C(=O)OR9 e R9 é selecionado dentre ,
N , , e . Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (Ia) ou Fórmula (Ib), RL é -C(=O)NR10R11; R10 é
HOOC
HOOC hidrogênio; e R11 é selecionado dentre hidrogênio, HO , ,
HOOC HOOC HOOC HOOC HOOC
HOOC HN H2N , O , , HO , O NH2 e . Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (Ia) ou Fórmula (Ib), RL é -NHC(=O)R12 e R12 é metila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (Ia) ou Fórmula (Ib), RL é -NHS(=O)2R12 e R12 é selecionado dentre fenila, toluíla e metila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (Ia) ou Fórmula (Ib), RL é -C(=O)NHS(=O)R12. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (Ia) ou Fórmula (Ib), RL é -C(=O)NHS(=O)R12 e
42 / 1212 R12 é selecionado dentre metila, butila e fenila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (Ia) ou Fórmula (Ib), RL é -C(=O)OH. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (Ia) ou Fórmula (Ib), RL é tetrazolila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (Ia) ou Fórmula (Ib), RL é triazolila, opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre C1-C6 alquila, - OC(=O)C1-C6 alquila, (C1-C4 alquileno)-O-C(=O)C1-C6 alquila, - C(=O)NR1R2, -C(=O)R12, arila e C1-C6 alquila-(arila). Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (Ia) ou Fórmula (Ib), RL é triazolila.
[0039] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (Ia) ou Fórmula (Ib), cada R1 e R2 é independentemente selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila ou R1 e R2 são tomados juntos com o N ao qual eles estão afixados para formar uma C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída, opcionalmente substituída com um ou mais substituintes de C1-C6 alquila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (Ia) ou Fórmula (Ib), cada R1, R2, R7 e R8 é hidrogênio.
[0040] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (Ia) ou Fórmula (Ib), o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo está na forma de um pró-fármaco. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (Ia) ou Fórmula (Ib), o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo está na forma de um pró-fármaco e o pró-fármaco compreende uma porção de éster. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (Ia) ou Fórmula (Ib), o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo está na forma de um pró-fármaco e o pró-fármaco compreende uma porção de amida.
[0041] Em certas modalidades, a descrição provê compostos da Fórmula (II):
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Fórmula (II), um pró-fármaco do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou combinação do mesmo, em que: Z é -C(=O)-ou -C(Ra)(Rb)-; Ra e Rb são cada um independentemente selecionados dentre hidrogênio, halogênio, -OH, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi; ArC é selecionado dentre arileno e heteroarileno; em que ArC é substituído com um ou mais RC; cada RC é independentemente selecionado dentre halogênio, - CN, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, -C(=O)OH, -C(=O)OR3, - C(=O)NR4R5, -S(=O)2NR4R5, -NHS(=O)2R6 e -C(=O)NHS(=O)2R6; em que a C1-C6 alquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, - C(=O)OR7, -C(=O)NR1R2, -OH, arila, heteroarila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila e C2-C8 heterocicloalquila; e em que a arila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -OH, halogênio, -C(=O)OR7, -C(=O)NR1R2, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi e -NR7R8; cada R1 e R2 é independentemente selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -C(=O)OR7, - C(=O)NR7R8, -OH, arila, heteroarila, C3-C8 cicloalquila e C2-C8 heterocicloalquila; ou R1 e R2 são tomados juntos com o N ao qual eles estão afixados para formar uma C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes de C1-C6 alquila; cada R3 é independentemente C1-C6 alquila opcionalmente
44 / 1212 substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -OH, -OC(=O)C1-C6 alquila opcionalmente substituída, opcionalmente substituída -C(=O)OC1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, -C(=O)OH, -NR1R2; em que a -OC(=O)C1-C6 alquila e -C(=O)OC1-C6 alquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre com -OH ou -NR7R8; cada R4 e R5 é independentemente selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -C(=O)OH, - C(=O)NR1R2, -OH, arila, heteroarila, C3-C8 cicloalquila e C2-C8 heterocicloalquila; ou R4 e R5 são tomados juntos com o N ao qual eles estão afixados para formar uma C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes de C1-C6 alquila; cada R6 é independentemente selecionado dentre C1-C6 alquila opcionalmente substituída e arila opcionalmente substituída; em que a alquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -C(=O)OR7, - C(=O)NR1R2, -OH, arila, heteroarila, C3-C8 cicloalquila e C2-C8 heterocicloalquila; e em que a arila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -OH, halogênio, - C(=O)OR7, -C(=O)NR7R8, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi e -NR7R8; cada R7 e R8 é independentemente selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila; ou R7 e R8 são tomados juntos com o N ao qual eles estão afixados para formar uma C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída, opcionalmente substituída com um ou mais substituintes de C1-C6 alquila; ArT é selecionado dentre piridinila, pirimidinila, pirazinila,
45 / 1212 fenila, tiofenila, pirazolila e imidazolila, em que ArT é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, -OH, -NR7R8, -CN, C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi; cada RM é independentemente selecionado dentre hidrogênio, halogênio, -OH, -CN, C1-C6 alquila opcionalmente substituída e C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído; em que a C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -C(=O)OR7, -C(=O)NR7R8, -OH, arila, heteroarila, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila e -O-C2-C8 heterocicloalquila; RL é selecionado dentre heteroarila opcionalmente substituída, -C(=O)OH, -C(=O)OR9, -C(=O)NR10R11, -NHC(=O)R12, -NHS(=O)2R12 ou - C(=O)NHS(=O)2R12; em que a heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre C1-C6 alquila, - OC(=O)C1-C6 alquila, (C1-C4 alquileno)-O-C(=O)C1-C6 alquila, - C(=O)NR10R11, -C(=O)R12, arila ou C1-C6 alquila-(arila); R9 é C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -OH e-NR1R2; cada R10 e R11 é independentemente selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -C(=O)OR7, - C(=O)NR1R2, -OH, arila, hidroxiarila ou heteroarila; ou R10 e R11 são tomados juntos com o N ao qual eles estão afixados para formar uma C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes de C1-C6 alquila; R12 é selecionado dentre C1-C6 alquila e arila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes de C1-C6 alquila; e
46 / 1212 em que pelo menos um RC é -C(=O)OH; ou RL é -C(=O)OH.
[0042] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), Z é -C(=O)-. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), Z é - C(Ra)(Rb)-e Ra e Rb são cada um independentemente selecionados dentre hidrogênio, flúor e metila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), Z é -CH2-. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), cada RM é independentemente selecionado dentre hidrogênio, halogênio, -OH, -CN, C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), um RM é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, -OH, -CN, C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi; e cada outro RM é independentemente selecionado dentre hidrogênio e halogênio. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), cada RM é hidrogênio. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), RL é -C(=O)OH.
[0043] Em certas modalidades, a descrição provê compostos da Fórmula (III): Fórmula (III) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: Z é -C(=O)-ou -C(Ra)(Rb)-; Ra e Rb são cada um independentemente selecionados dentre hidrogênio, halogênio, -OH, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi; ArC é selecionado dentre arileno e heteroarileno; em que ArC é substituído com um ou mais RC; cada RC é independentemente selecionado dentre halogênio, - CN, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, -C(=O)OH, -C(=O)OR3, - C(=O)NR4R5, -S(=O)2NR4R5, -NHS(=O)2R6 e -C(=O)NHS(=O)2R6; em que a C1-C6 alquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -
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C(=O)OR7, -C(=O)NR1R2, -OH, arila, heteroarila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila e C2-C8 heterocicloalquila; e em que a arila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -OH, halogênio, -C(=O)OR7, -C(=O)NR1R2, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi e -NR7R8; cada R1 e R2 é independentemente selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -C(=O)OR7, - C(=O)NR7R8, -OH, arila, heteroarila, C3-C8 cicloalquila e C2-C8 heterocicloalquila; ou R1 e R2 são tomados juntos com o N ao qual eles estão afixados para formar uma C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes de C1-C6 alquila; cada R3 é independentemente C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -OH, -OC(=O)C1-C6 alquila opcionalmente substituída, opcionalmente substituída -C(=O)OC1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, -C(=O)OH, -NR1R2; em que a -OC(=O)C1-C6 alquila e -C(=O)OC1-C6 alquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre com -OH ou -NR7R8; cada R4 e R5 é independentemente selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -C(=O)OH, - C(=O)NR1R2, -OH, arila, heteroarila, C3-C8 cicloalquila e C2-C8 heterocicloalquila; ou R4 e R5 são tomados juntos com o N ao qual eles estão afixados para formar uma C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes de C1-C6 alquila; R6 é selecionado dentre C1-C6 alquila opcionalmente
48 / 1212 substituída e arila opcionalmente substituída; em que a alquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -C(=O)OR7, - C(=O)NR1R2, -OH, arila, heteroarila, C3-C8 cicloalquila e C2-C8 heterocicloalquila; e em que a arila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -OH, halogênio, - C(=O)OR7, -C(=O)NR7R8, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi e -NR7R8; cada R7 e R8 é independentemente selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila; ou R7 e R8 são tomados juntos com o N ao qual eles estão afixados para formar uma C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída, opcionalmente substituída com um ou mais substituintes de C1-C6 alquila; ArT é selecionado dentre piridinila, pirimidinila, pirazinila, fenila, tiofenila, pirazolila e imidazolila, em que ArT é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, -OH, -NR7R8, -CN, C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi; cada RM é independentemente selecionado dentre hidrogênio, halogênio, -OH, -CN, C1-C6 alquila opcionalmente substituída e C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído; em que a C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -C(=O)OR7, -C(=O)NR7R8, -OH, arila, heteroarila, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila e -O-C2-C8 heterocicloalquila; RL é selecionado dentre heteroarila opcionalmente substituída, -C(=O)OH, -C(=O)OR9, -C(=O)NR10R11, -NHC(=O)R12, -NHS(=O)2R12 ou - C(=O)NHS(=O)2R12; em que a heteroarila é opcionalmente substituída com um ou
49 / 1212 mais substituintes independentemente selecionados dentre C1-C6 alquila, - OC(=O)C1-C6 alquila, (C1-C4 alquileno)-O-C(=O)C1-C6 alquila, - C(=O)NR10R11, -C(=O)R12, arila ou C1-C6 alquila-(arila); R9 é C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -OH e -NR1R2; cada R10 e R11 é independentemente selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -C(=O)OH, - C(=O)NR1R2, -OH, arila, hidroxiarila ou heteroarila; ou R10 e R11 são tomados juntos com o N ao qual eles estão afixados para formar uma C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes de C1-C6 alquila; R12 é selecionado dentre C1-C6 alquila e arila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes de C1-C6 alquila; e em que pelo menos um RC é -C(=O)OR3 ou RL é -C(=O)OR9.
[0044] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III), Z é -C(=O)-. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III), Z é - C(Ra)(Rb)-, em que Ra e Rb são cada um independentemente selecionados dentre hidrogênio, flúor e metila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III), Z é -CH2-. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III), cada RM é independentemente selecionado dentre hidrogênio, halogênio, -OH, -CN, C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III), um RM é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, -OH, -CN, C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi; e cada outro RM é independentemente selecionado dentre hidrogênio e halogênio. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III), cada RM é hidrogênio.
[0045] Em certas modalidades, a descrição provê compostos da Fórmula (IV):
50 / 1212 Fórmula (IV) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: Z é -C(=O)-ou -C(Ra)(Rb)-; Ra e Rb são cada um independentemente selecionados dentre hidrogênio, flúor e metila; ArC é selecionado dentre arileno e heteroarileno; cada um substituído com um ou mais RC; RC é selecionado dentre -CN, -OH, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alquila, C1-C6 hidroxialquila, heteroarila, arila, -C(=O)OH e -C(=O)OR3; cada R1 e R2 é independentemente selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila; ou R1 e R2 são tomados juntos com o N ao qual eles estão afixados para formar uma C2-C8 heterocicloalquila; cada R3 é independentemente C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais -NR1R2 ou C1-C6 alcóxi; ArT é selecionado dentre piridinila, fenila, tiofenila, pirazolila, imidazolila e tetrazolila, em que ArT é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -NR7R8, C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi; cada RM é independentemente selecionado dentre hidrogênio e halogênio; RL é selecionado dentre heteroarila opcionalmente substituída, -C(=O)OH, -C(=O)NR10R11 e -C(=O)NHS(=O)2R12; em que a heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre (C1-C4 alquileno)-O-C(=O)C1-C6 alquila, -C(=O)NR1R2, - C(=O)R12, arila e C1-C6 alquila-(arila).
[0046] cada R10 e R11 é independentemente selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais dentre
51 / 1212 -C(=O)OH, -OH, arila, hidroxiarila ou heteroarila; e R12 é selecionado dentre C1-C6 alquila e arila.
[0047] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IV): Z é -C(=O)-ou -CH2-; ArC é selecionado dentre fenileno e heteroarileno monocíclico; cada um substituído com um ou mais RC; RC é selecionado dentre -CN, -OH, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alquila, heteroarila, arila, -C(=O)OH, -C(=O)OR3; cada R1 e R2 é independentemente selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila; cada R3 é independentemente C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais -NR1R2; ArT é selecionado dentre piridinila, fenila, tiofenila, pirazolila, imidazolila e tetrazolila, em que ArT é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi; cada RM é hidrogênio; RL é selecionado dentre heteroarila opcionalmente substituída, -C(=O)OH, -C(=O)NR10R11 e -C(=O)NHS(=O)2R12; em que a heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -C(=O)R12 e arila.
[0048] cada R10 e R11 é independentemente selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila opcionalmente substituída; em que a C1-C6 alquila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -C(=O)OH, -OH, arila, hidroxiarila e heteroarila; e R12 é C1-C6 alquila ou arila.
[0049] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IV): Z é selecionado dentre -C(=O)-e -CH2-; ArC é arileno substituído com um RC;
52 / 1212 RC é selecionado dentre -C(=O)OH e tetrazolila; ArT é selecionado dentre piridinila, fenila, tiofenila, pirazolila, imidazolila e tetrazolila, em que ArT é opcionalmente substituído por um ou mais de halogênio, C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi; cada RM é hidrogênio; RL é selecionado dentre heteroarila opcionalmente substituída, -C(=O)OH, -C(=O)NR10R11 e -C(=O)NHS(=O)2R12; em que heteroarila é opcionalmente substituída por um de -C(=O)R12 ou arila; cada R10 e R11 é independentemente selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila opcionalmente substituída; em que a C1-C6 alquila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -C(=O)OH, -OH, fenila, hidroxifenila e indolila; e R12 é C1-C6 alquila.
[0050] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IV), ArC é fenileno. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IV), RL é triazolila opcionalmente substituída por um de -C(=O)R12 ou arila.
[0051] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IV): Z é selecionado dentre -C(=O)-e -CH2-; ArC é heteroarileno substituído com um ou dois RC; cada RC é independentemente selecionado dentre -CN, C1-C6 alquila e arila; ArT é fenila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, C1-C6 alquila ou C1-C6 alcóxi; cada RM é hidrogênio; RL é selecionado dentre heteroarila opcionalmente substituída, -C(=O)OH, -C(=O)NR10R11 e -C(=O)NHS(=O)2R12; em que a heteroarila é opcionalmente substituída por um de -C(=O)R12 ou arila; cada R10 e R11 é independentemente selecionado dentre
53 / 1212 hidrogênio e C1-C6 alquila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -C(=O)OH, -OH, fenila, hidroxifenila e indolila; e R12 é C1-C6 alquila.
[0052] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IV), ArC é tiofenileno. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IV), RL é triazolila opcionalmente substituída por um de -C(=O)R12 ou arila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IV), um de RC é -CN.
[0053] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IV): Z é selecionado dentre -C(=O)-e -CH2-; ArC é arileno substituído com um RC; RC é -C(=O)OR3; R1 e R2 é independentemente selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila; R3 é C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um NR1R2; ArT é fenila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi; cada RM é hidrogênio; RL é selecionado dentre heteroarila opcionalmente substituída, -C(=O)OH, -C(=O)NR10R11 e -C(=O)NHS(=O)2R12; em que a heteroarila é opcionalmente substituída por um de -C(=O)R12 ou arila; cada R10 e R11 é independentemente selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -C(=O)OH, -OH, fenila, hidroxifenila e indolila; e R12 é C1-C6 alquila.
[0054] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IV), ArC é fenileno. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IV),
54 / 1212 RL é triazolila opcionalmente substituída por um de -C(=O)R12 ou arila.
[0055] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IV): Z é -C(=O)-; ArC é arileno substituído com um RC; RC é selecionado dentre -C(=O)OH e tetrazolila; ArT é selecionado dentre piridinila, fenila, tiofenila, pirazolila, imidazolila e tetrazolila, em que ArT é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi; cada RM é hidrogênio; RL é selecionado dentre heteroarila opcionalmente substituída, -C(=O)OH, -C(=O)NR10R11 e -C(=O)NHS(=O)2R12; em que a heteroarila é opcionalmente substituída por um de -C(=O)R12 ou arila; cada R10 e R11 é independentemente selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -C(=O)OH, -OH, arila, hidroxiarila e heteroarila; e R12 é C1-C6 alquila.
[0056] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IV), ArC é fenileno. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IV), RL é triazolila opcionalmente substituída por um de -C(=O)R12 ou arila.
[0057] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IV): Z é -C(=O)-; ArC é heteroarileno substituído com um ou dois RC; cada RC é independentemente selecionado dentre -CN, C1-C6 alquila e arila; ArT é fenila opcionalmente substituída por um ou mais de halogênio, C1-C6 alquila ou C1-C6 alcóxi; cada RM é hidrogênio;
55 / 1212 RL é selecionado dentre heteroarila opcionalmente substituída, -C(=O)OH, -C(=O)NR10R11 e -C(=O)NHS(=O)2R12; em que a heteroarila é opcionalmente substituída por um de -C(=O)R12 ou arila; cada R10 e R11 é independentemente selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila opcionalmente substituída; em que a C1-C6 alquila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -C(=O)OH, -OH, arila, hidroxiarila ou heteroarila; e R12 é C1-C6 alquila.
[0058] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IV), ArC é tiofenileno. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IV), RL é triazolila opcionalmente substituída por um de -C(=O)R12 ou arila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IV), um de RC é -CN.
[0059] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IV): Z é -C(=O)-; ArC é arileno substituído com um RC; RC é -C(=O)OR3; R1 e R2 é independentemente selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila; R3 é C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um -NR1R2; ArT é fenila opcionalmente substituída por um ou mais de halogênio, C1-C6 alquila ou C1-C6 alcóxi; cada RM é hidrogênio; RL é selecionado dentre heteroarila opcionalmente substituída, -C(=O)OH, -C(=O)NR10R11 e -C(=O)NHS(=O)2R12; em que a heteroarila é opcionalmente substituída por um de -C(=O)R12 ou arila; R10 é selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila; cada R10 e R11 é independentemente selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila opcionalmente substituída; em que a C1-C6 alquila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente
56 / 1212 selecionados dentre -C(=O)OH, -OH, arila, hidroxiarila e heteroarila; e R12 é C1-C6 alquila.
[0060] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IV), ArC é fenileno. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IV), RL é triazolila opcionalmente substituída por um de -C(=O)R12 ou arila.
[0061] Em certas modalidades, a descrição provê compostos da Fórmula (V):
RM RM ArT
Z
N RL RC2 O RC1 RM Fórmula (V) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: Z é -C(=O)-ou -C(Ra)(Rb)-; Ra e Rb são cada um independentemente selecionados dentre hidrogênio, flúor e metila; RC1 é selecionado dentre -OH, tetrazolila, -C(=O)OH e - C(=O)OR3; RC2 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, -OH, C1-C6 alquila, C1-C6 hidroxialquila e C1-C6 alcóxi; R3 é C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituinte selecionado dentre -NR1R2 ou C1-C6 alcóxi; cada R1 e R2 é independentemente selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila; ou R1 e R2 são tomados juntos com o N ao qual eles estão afixados para formar uma C2-C8 heterocicloalquila; ArT é selecionado dentre piridinila, fenila, tiofenila, pirazolila, imidazolila e tetrazolila, em que ArT é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi; cada RM é independentemente selecionado dentre hidrogênio e halogênio;
57 / 1212 RL é selecionado dentre heteroarila opcionalmente substituída, -C(=O)OH, -C(=O)NR10R11 e -C(=O)NHS(=O)2R12; em que a heteroarila é opcionalmente substituída por um de -C(=O)R12 ou arila; R10 é selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila; R11 é selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila opcionalmente substituída; em que a C1-C6 alquila é opcionalmente substituída com um ou mais dentre -C(=O)OH, -OH, arila, hidroxiarila e heteroarila; e R12 é selecionado dentre C1-C6 alquila e arila.
[0062] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (V), RC1 é tetrazolila ou -C(=O)OH. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (V), é -C(=O)OR3. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (V), RC2 é hidrogênio. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (V), ArT é selecionado dentre piridinila, fenila e tiofenila, cada uma opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (V), ArT é pirazolila ou imidazolila cada uma opcionalmente substituída por metila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (V), RL é triazolila opcionalmente substituída por um de -C(=O)R12 ou arila.
[0063] Também são aqui descritos compostos da Fórmula (VI): RM NC ArT
RM Z N
RL S O RC2 RM Fórmula (VI) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: Z é -C(=O)-ou -C(Ra)(Rb)-; Ra e Rb são cada um independentemente selecionados dentre hidrogênio, flúor e metila; RC2 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, -OH, C1-C6 alquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 alcóxi e arila;
58 / 1212 ArT é fenila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi; cada RM é independentemente selecionado dentre hidrogênio e halogênio; RL é selecionado dentre heteroarila opcionalmente substituída, -C(=O)OH, -C(=O)NR10R11 e -C(=O)NHS(=O)2R12; em que a heteroarila é opcionalmente substituída por um de -C(=O)R12 ou arila; R10 é selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila; R11 é selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila opcionalmente substituída; em que a C1-C6 alquila é opcionalmente substituída com um ou mais dentre -C(=O)OH, -OH, arila, hidroxiarila e heteroarila; e R12 é selecionado dentre C1-C6 alquila e arila.
[0064] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (VI), RC2 é selecionado dentre C1-C6 alquila e fenila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (VI), Z é -C(=O)-. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (VI), Z é -CH2-. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (VI), cada RM é hidrogênio. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (VI), RL é heteroarila monocíclica opcionalmente substituída por um de -C(=O)R12 ou arila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (VI), RL é tetrazolila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (VI), RL é triazolila opcionalmente substituída por um de -C(=O)R12 ou arila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (VI), RL é -C(=O)OH. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (VI), RL é -C(=O)NR10R11, em que R10 é selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila; e R11 é selecionado dentre hidrogênio e C1- C6 alquila (opcionalmente substituída com um ou mais dentre -C(=O)OH, - OH, fenila, hidroxifenila ou indolila). Em algumas modalidades de um
59 / 1212 composto da Fórmula (VI), RL é -C(=O)NHS(=O)2R12. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (VI), o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo está na forma de um pró-fármaco. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (VI), o pró-fármaco compreende uma porção de éster. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (VI), o pró-fármaco compreende uma porção de amida.
[0065] Também é aqui descrita uma composição farmacêutica compreendendo um composto da Fórmula (0), (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA) ou (VIIB) e um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis. Também é aqui descrita uma composição farmacêutica compreendendo um composto da Fórmula (0), (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA) ou (VIIB) em combinação com um outro agente terapêutico e opcionalmente, um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende adicionalmente um segundo agente terapêutico. Em algumas modalidades, o segundo agente terapêutico é um agente anticâncer.
[0066] Também é aqui descrito um método de inibição da glicólise em uma célula, compreendendo contatar a célula com uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA) ou (VIIB).
[0067] Também é aqui descrito um método de modular a atividade de PFKFB3 e/ou PFKFB4 em uma célula, compreendendo contatar a célula com uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA) ou (VIIB) ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA) ou (VIIB).
[0068] Também é aqui descrito um método de inibição de PFKFB3 e/ou PFKFB4 em uma célula, compreendendo contatar a célula com uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III),
60 / 1212 (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA) ou (VIIB).
[0069] Também é aqui descrito um método de inibição da 6- fosfofruto-2-cinase/frutose-2,6-bisfosfatase 3 (PFKFB3), o método compreendendo contatar PFKFB3 com uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA) ou (VIIB).
[0070] Também é aqui descrito um método de inibição da 6- fosfofruto-2-cinase/frutose-2,6-bisfosfatase 4 (PFKFB4), o método compreendendo contatar PFKFB4 com uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA) ou (VIIB).
[0071] Também é aqui descrito um método de inibição de PFKFB3 e/ou PFKFB4 em uma célula, o método compreendendo contatar uma célula com uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA) ou (VIIB).
[0072] Também é aqui descrito um método de tratamento ou profilaxia de doença ou condição para a qual a inibição da glicólise tem efeito benéfico, compreendendo administrar a um sujeito em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA) ou (VIIB) ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA) ou (VIIB).
[0073] Também é aqui descrito um método de tratamento ou profilaxia de doença ou condição para a qual a inibição de PFKFB3 e/ou PFKFB4 tem efeito benéfico, compreendendo administrar a um sujeito em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA) ou (VIIB) ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA) ou (VIIB).
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[0074] Também é aqui descrito um método de reduzir o fluxo glicolítico em uma célula, o método compreendendo contatar a célula com uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA) ou (VIIB).
[0075] Também é aqui descrito um método de tratar uma doença autoimune, um transtorno inflamatório, uma doença metabólica, uma doença viral, uma doença proliferativa compreendendo administrar a um sujeito em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA) ou (VIIB) ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA) ou (VIIB).
[0076] Também é aqui descrito um método de reduzir a capacidade proliferativa em uma célula, o método compreendendo contatar a célula com uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA) ou (VIIB).
[0077] Também é aqui descrito um método de aumentar a capacidade antioxidante da célula, o método compreendendo contatar a célula com uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA) ou (VIIB).
[0078] Também é aqui descrito um método de realçar o efeito do tratamento de radiação de câncer, o método compreendendo administrar a um sujeito em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA) ou (VIIB) ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA) ou (VIIB).
[0079] Também é aqui descrito um método de diminuir a capacidade das células cancerosas para reparar seu DNA, o método compreendendo contatar a célula com uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA) ou (VIIB).
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[0080] Também é aqui descrito um método de sensibilizar a célula cancerosa para a terapia citostática e/ou de radiação, o método compreendendo contatar a célula com uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA) ou (VIIB).
[0081] Também é aqui descrito um método de tratamento de neoplasmo sensível à inibição de PFKFB3 ou/e PFKFB4, o método compreendendo administrar a um sujeito em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA) ou (VIIB) ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA) ou (VIIB).
[0082] Também é aqui descrito um método de tratamento de neoplasmo sensível à inibição de glicólise, o método compreendendo administrar a um sujeito em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA) ou (VIIB) ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA) ou (VIIB).
[0083] Também é aqui descrito um método de reduzir a capacidade proliferativa em uma célula cancerosa, o método compreendendo contatar a célula cancerosa com uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA) ou (VIIB).
[0084] Também é aqui descrito um método de tratamento de um câncer, o método compreendendo administrar ao sujeito uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA) ou (VIIB) ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA) ou (VIIB).
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[0085] Também é aqui descrito um método de tratamento de câncer compreendendo administrar a um sujeito em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA) ou (VIIB) ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA) ou (VIIB).
[0086] Também é aqui descrito um método de tratamento de tumor sólido compreendendo administrar a um sujeito em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA) ou (VIIB) ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA) ou (VIIB).
[0087] Também é aqui descrito um método de tratamento de um câncer hematológico, compreendendo administrar a um sujeito em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA) ou (VIIB) ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA) ou (VIIB).
[0088] Também é aqui descrito um método de tratamento de câncer selecionado dentre câncer renal, câncer colônico, câncer pancreático, câncer pulmonar, câncer mamário, câncer mamário triplo negativo, câncer hepático, linfoma, leucemia, mieloma, compreendendo administrar a um sujeito em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA) ou (VIIB) ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA) ou (VIIB).
[0089] Também é aqui descrito um método de tratamento de câncer selecionado dentre: tumor rabdóide teratóide atípico, tumor cerebral, câncer anal, astrocitoma, câncer vaginal, câncer do duto biliar extra-hepático,
64 / 1212 melanoma intraocular, leucemia de célula pilosa, câncer hepático hepatocelular, doença trofoblástica gestacional, tumor de célula germinativa, câncer hipofaríngeo, histiocitose, histiocitose de Langerhans, astrocitoma de alto grau, astrocitoma, glioma, glioma do tronco cerebral, carcinoma lobular invasivo, tumor carcinóide gastrointestinal, tumor estrômico gastrointestinal, linfoma de célula T cutânea, linfoma de célula T periférica, linfoma não específico da célula do manto, linfogranulomatose, câncer colorretal, craniofaringioma, leucemia, leucemia de mastóide, linfoma de Burkitt, linfoma de Hodgkin, macroglobulinemia de Waldenström (linfoma linfoplasmacítico), câncer do intestino delgado, mastocitose, mesotelioma maligno, melanoma, carcinoma de célula pequena (câncer pulmonar de célula pequena), câncer do pescoço escamoso metastático, neoplasmas mielodisplásticos/ mieloproliferativos, síndrome mielodisplástica, leucemia mielóide aguda, leucemia mielógena crônica, doença mieloproliferativa crônica, mieloma múltiplo (mieloma de célula plasmática ou doença de Kahler), câncer mamário masculino, carcinoma de célula nasal, neuroblastoma, câncer pulmonar de célula não pequena, linfoma de não Hodgkin, tumor de Wilms, osteossarcoma, histiocitoma fibroso maligno do osso, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielóide aguda, papilomatose, paraganglioma, carcinoma paratireóide, câncer de célula transicional da pélvis renal, câncer de célula transicional do ureter, blastoma pleuropulmonar, carcinoma de célula escamosa, carcinoma de célula renal, carcinoma dutal in situ, rabdomiossarcoma, câncer vulvar, câncer ocular, câncer da cabeça e pescoço, câncer de garganta, câncer laríngeo, câncer labial e oral, câncer estomacal, câncer da vesícula biliar, câncer do duto biliar, câncer de pele, câncer do córtex adrenal, câncer ósseo, câncer uterino, carcinoma de Merkel, câncer de bexiga, câncer nasofaríngeo, câncer esofágico, câncer peniano, câncer da cavidade nasal, câncer do sino paranasal, câncer da pélvis renal, câncer do ureter, câncer renal, carcinoma de célula renal papilar, câncer de
65 / 1212 próstata, câncer retal, câncer oral, câncer da glândula salivar, câncer da uretra, câncer da cérvix, câncer da tireóide, câncer endometrial, câncer do sistema nervoso central, câncer testicular, câncer ovariano, retinoblastoma, sarcoma, sarcoma de Kaposi, sarcoma uterino, sarcoma de tecido mole, sarcoma de Ewing, tumor cardíaco, síndrome de Sezary, câncer faríngeo, feocromocitoma, histiocitoma fibrosa do osso, cordoma, transtorno mieloproliferativo crônico, leucemia linfocítica crônica, ependimoma, eritroleucemia, estesioneuroblastoma, compreendendo administrar a um sujeito em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA) ou (VIIB) ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA) ou (VIIB).
[0090] Também é aqui descrito um método para tratar de um câncer, que compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA) ou (VIIB) ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA) ou (VIIB) e pelo menos uma outra medicação anticâncer.
[0091] Também é aqui descrito um método para tratar de um câncer, que compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA) ou (VIIB) ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA) ou (VIIB) e pelo menos uma outra medicação anticâncer selecionada dentre Irinotecano e Sunitinib.
[0092] Também é aqui descrito um método para tratar de um câncer, que compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA) ou (VIIB) ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto da Fórmula
66 / 1212 (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA) ou (VIIB) e pelo menos uma outra medicação anticâncer, em que a medicação anticâncer é terapia alvejada.
[0093] Também é aqui descrito um método para tratar de um câncer, que compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA) ou (VIIB) ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA) ou (VIIB) e pelo menos uma outra medicação anticâncer, em que a medicação anticâncer é imunoterapia.
[0094] Também é aqui descrito um método de tratar uma célula cancerosa, compreendendo contatar a célula cancerosa com uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA) ou (VIIB).
[0095] Também é aqui descrito um método de induzir uma apoptose de célula cancerosa, compreendendo contatar a célula cancerosa com uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA) ou (VIIB).
[0096] Também é aqui descrito um método de inibição da angiogênese compreendendo administrar a um sujeito em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA) ou (VIIB) ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA) ou (VIIB).
[0097] Também é aqui descrito um método para neuroproteção compreendendo administrar a um sujeito em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de inibidor de PFKFB3, incluindo mas não limitado a um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA), (VIIB), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII) ou qualquer um dos
67 / 1212 inibidores de PFKFB3 selecionados dentre qualquer um dos itens 1 a 1863 ou itens A, B, C, D, E, F, G, H abaixo ou outras fórmulas descritas neste pedido ou outros inibidores de PFKFB3 descritos neste pedido ou uma composição farmacêutica compreendendo inibidor de PFKFB3, incluindo mas não limitado a um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA), (VIIB), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII) ou qualquer um dos inibidores de PFKFB3 selecionados dentre qualquer um dos itens 1 a 1863 ou itens A, B, C, D, E, F, G, H abaixo ou outras fórmulas descritas neste pedido ou outros inibidores de PFKFB3 descritos neste pedido.
[0098] Também é aqui descrito um método de tratamento de uma doença neurodegenerativa compreendendo administrar a um sujeito em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz do inibidor de PFKFB3, incluindo mas não limitado a um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA), (VIIB), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII) ou qualquer um dos inibidores de PFKFB3 selecionados dentre qualquer um dos itens 1 a 1863 ou itens A, B, C, D, E, F, G, H abaixo ou outras fórmulas descritas neste pedido ou outros inibidores de PFKFB3 descritos neste pedido ou uma composição farmacêutica compreendendo inibidor de PFKFB3, incluindo mas não limitado a um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA), (VIIB), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII) ou qualquer um dos inibidores de PFKFB3 selecionados dentre qualquer um dos itens 1 a 1863 ou itens A, B, C, D, E, F, G, H abaixo ou outras fórmulas descritas neste pedido ou outros inibidores de PFKFB3 descritos neste pedido.
[0099] Também é aqui descrito um método de tratamento de uma doença neurodegenerativa selecionada dentre doença de Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica, doença de Huntington e doença de Parkinson, doença de Alzheimer de início tardio, derrame, ataxia telangiectasia (síndrome de Louis- Bar), doença por grãos argirofílicos, ataxia cerebelar dominante autossômica,
68 / 1212 doença de Batten (doença de Spielmeyer-Vogt-Sjögren-Batten), degeneração corticobasal, degeneração ganglionar corticobasal, paralisia supranuclear progressiva (síndrome de Steele-Richardson-Olszewski), doença de Creutzfeldt-Jakob, insônia familiar fatal, demência frontotemporal e parquinsonismo ligado ao cromossoma 17, doença de inclusão de filamento intermediário neuronal, doença de corpo de inclusão basofílico, doença de Pick, demência com corpos de Lewy, atrofia de sistema múltiplo, neuropatia motora e sensorial hereditária com dominância proximal, doença de Refsum infantil, doença de Machado-Joseph, retardo mental e microcefalia com pontino e hipoplasia cerebelar (retardo mental, ligado a X, sindrômico, tipo Najm), neuroacantocitose, hipoplasia pontocerebelar, deficiência de piruvato desidrogenase (deficiência do complexo de piruvato desidrogenase), doença de Refsum (heredopatia atáctica polineuritiforme), abetalipoproteinemia (síndrome de Bassen-Kornzweig), degeneração lobar frontotemporal, atrofia muscular espinhal, ataxia de Friedreich, ataxia espinocerebelar, atrofia dentatorrubral-palidoluisiana, síndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker, doença de neurônio motor, doença de Charcot ou doença de Lou Gehrig, esclerose, atrofia muscular espinhal, depressão, transtorno bipolar compreendendo administrar a um sujeito em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de inibidor de PFKFB3, incluindo mas não limitado a um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA), (VIIB), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII) ou qualquer um dos inibidores de PFKFB3 selecionados dentre qualquer um dos itens 1 a 1863 ou itens A, B, C, D, E, F, G, H abaixo ou outras fórmulas descritas neste pedido ou outros inibidores de PFKFB3 descritos neste pedido ou uma composição farmacêutica compreendendo inibidor de PFKFB3, incluindo mas não limitado a um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA), (VIIB), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII) ou qualquer um dos inibidores de PFKFB3 selecionados dentre qualquer um dos itens 1 a
69 / 1212 1863 ou itens A, B, C, D, E, F, G, H abaixo ou outras fórmulas descritas neste pedido ou outros inibidores de PFKFB3 descritos neste pedido.
[00100] Também é aqui descrito um método de diminuir uma captura glicolítica em neurônio, compreendendo contatar o neurônio com uma quantidade eficaz de inibidor de PFKFB3, incluindo mas não limitado a um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA), (VIIB), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII) ou qualquer um dos inibidores de PFKFB3 selecionados dentre qualquer um dos itens 1 a 1863 ou itens A, B, C, D, E, F, G, H abaixo ou outras fórmulas descritas neste pedido ou outros inibidores de PFKFB3 descritos neste pedido.
[00101] Também é aqui descrito um método de prevenção da morte apoptótica de neurônio, compreendendo contatar o neurônio com uma quantidade eficaz de inibidor de PFKFB3, incluindo mas não limitado a um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA), (VIIB), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII) ou qualquer um dos inibidores de PFKFB3 selecionados dentre qualquer um dos itens 1 a 1863 ou itens A, B, C, D, E, F, G, H abaixo ou outras fórmulas descritas neste pedido ou outros inibidores de PFKFB3 descritos neste pedido.
[00102] Também é aqui descrito um método de prevenção de morte apoptótica de neurônio deflagrada pela ativação excessiva do receptor de glutamato, administrando a um sujeito em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de inibidor de PFKFB3, incluindo mas não limitado a um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA), (VIIB), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII) ou qualquer um dos inibidores de PFKFB3 selecionados dentre qualquer um dos itens 1 a 1863 ou itens A, B, C, D, E, F, G, H abaixo ou outras fórmulas descritas neste pedido ou outros inibidores de PFKFB3 descritos neste pedido ou uma composição farmacêutica compreendendo um inibidor de PFKFB3, incluindo mas não limitado a um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V),
70 / 1212 (VI), (VII), (VIIA), (VIIB), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII) ou qualquer um dos inibidores de PFKFB3 selecionados dentre qualquer um dos itens 1 a 1863 ou itens A, B, C, D, E, F, G, H abaixo ou outras fórmulas descritas neste pedido ou outros inibidores de PFKFB3 descritos neste pedido.
[00103] Também é aqui descrito um método de prevenção de morte apoptótica de neurônio deflagrada pela ativação excessiva do receptor de glutamato, compreendendo contatar o neurônio com uma quantidade eficaz de inibidor de PFKFB3, incluindo mas não limitado a um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA), (VIIB), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII) ou qualquer um dos inibidores de PFKFB3 selecionados dentre qualquer um dos itens 1 a 1863 ou itens A, B, C, D, E, F, G, H abaixo ou outras fórmulas descritas neste pedido ou outros inibidores de PFKFB3 descritos neste pedido.
[00104] Também é aqui descrito um método de diminuir uma captura glicolítica em astrócito, compreendendo contatar o astrócito com uma quantidade eficaz de inibidor de PFKFB3, incluindo mas não limitado a um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA), (VIIB), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII) ou qualquer um dos inibidores de PFKFB3 selecionados dentre qualquer um dos itens 1 a 1863 ou itens A, B, C, D, E, F, G, H abaixo ou outras fórmulas descritas neste pedido ou outros inibidores de PFKFB3 descritos neste pedido.
[00105] Também é aqui descrito um método de inibição da proliferação de astrócito reativa compreendendo administrar a um sujeito em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de inibidor de PFKFB3, incluindo mas não limitado a um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA), (VIIB), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII) ou qualquer um dos inibidores de PFKFB3 selecionados dentre qualquer um dos itens 1 a 1863 ou itens A, B, C, D, E, F, G, H abaixo ou outras fórmulas descritas neste pedido ou outros inibidores de PFKFB3
71 / 1212 descritos neste pedido ou uma composição farmacêutica compreendendo um inibidor de PFKFB3, incluindo mas não limitado a um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA), (VIIB), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII) ou qualquer um dos inibidores de PFKFB3 selecionados dentre qualquer um dos itens 1 a 1863 ou itens A, B, C, D, E, F, G, H abaixo ou outras fórmulas descritas neste pedido ou outros inibidores de PFKFB3 descritos neste pedido.
[00106] Também é aqui descrito um método de proteção de neurônio contra excitotoxicidade compreendendo administrar a um sujeito em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de inibidor de PFKFB3, incluindo mas não limitado a um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA), (VIIB), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII) ou qualquer um dos inibidores de PFKFB3 selecionados dentre qualquer um dos itens 1 a 1863 ou itens A, B, C, D, E, F, G, H abaixo ou outras fórmulas descritas neste pedido ou outros inibidores de PFKFB3 descritos neste pedido ou uma composição farmacêutica compreendendo um inibidor de PFKFB3, incluindo mas não limitado a um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA), (VIIB), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII) ou qualquer um dos inibidores de PFKFB3 selecionados dentre qualquer um dos itens 1 a 1863 ou itens A, B, C, D, E, F, G, H abaixo ou outras fórmulas descritas neste pedido ou outros inibidores de PFKFB3 descritos neste pedido.
[00107] Também é aqui descrito um método de proteção de neurônio entérico contra excitotoxicidade compreendendo administrar a um sujeito em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de inibidor de PFKFB3, incluindo mas não limitado a um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA), (VIIB), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII) ou qualquer um dos inibidores de PFKFB3 selecionados dentre qualquer um dos itens 1 a 1863 ou itens A, B, C, D, E, F, G, H abaixo ou
72 / 1212 outras fórmulas descritas neste pedido ou outros inibidores de PFKFB3 descritos neste pedido ou uma composição farmacêutica compreendendo um inibidor de PFKFB3, incluindo mas não limitado a um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA), (VIIB), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII) ou qualquer um dos inibidores de PFKFB3 selecionados dentre qualquer um dos itens 1 a 1863 ou itens A, B, C, D, E, F, G, H abaixo ou outras fórmulas descritas neste pedido ou outros inibidores de PFKFB3 descritos neste pedido.
[00108] Também é aqui descrito um método de proteção de neurônio contra excitotoxicidade compreendendo, compreendendo contatar o neurônio com uma quantidade eficaz de um inibidor de PFKFB3, incluindo mas não limitado a um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA), (VIIB), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII) ou qualquer um dos inibidores de PFKFB3 selecionados dentre qualquer um dos itens 1 a 1863 ou itens A, B, C, D, E, F, G, H abaixo ou outras fórmulas descritas neste pedido ou outros inibidores de PFKFB3 descritos neste pedido.
[00109] Também é aqui descrito um método de tratamento de uma doença autoimune compreendendo administrar a um sujeito em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA) ou (VIIB) ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA) ou (VIIB).
[00110] Também é aqui descrito um método de tratamento de uma doença autoimune selecionada dentre psoríase, lúpus eritematosos sistêmico, escleroderma, doença do enxerto-versus-hospedeiro ou rejeição de órgão transplantado compreendendo administrar a um sujeito em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA) ou (VIIB) ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II),
73 / 1212 (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA) ou (VIIB).
[00111] Também é aqui descrito um método de tratar inflamação, compreendendo administrar a um sujeito em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA) ou (VIIB) ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA) ou (VIIB).
[00112] Também é aqui descrito um método de tratamento de transtorno selecionado dentre aterosclerose, artrite, artrite reumatóide, fibrose cística, doença intestinal inflamatória, isquemia cerebral, insulto neurológico, influenza, inflamação, compreendendo administrar a um sujeito em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um inibidor de PFKFB3, incluindo mas não limitado a um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA), (VIIB), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII) ou qualquer um dos inibidores de PFKFB3 selecionados dentre qualquer um dos itens 1 a 1863 ou itens A, B, C, D, E, F, G, H abaixo ou outras fórmulas descritas neste pedido ou outros inibidores de PFKFB3 descritos neste pedido ou uma composição farmacêutica compreendendo um inibidor de PFKFB3, incluindo mas não limitado a um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA), (VIIB), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII) ou qualquer um dos inibidores de PFKFB3 selecionados dentre qualquer um dos itens 1 a 1863 ou itens A, B, C, D, E, F, G, H abaixo ou outras fórmulas descritas neste pedido ou outros inibidores de PFKFB3 descritos neste pedido.
[00113] Também é aqui descrito um método de diminuir inflamação aterosclerótica e/ou pelo menos uma de suas consequências clínicas compreendendo administrar a um sujeito em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA) ou (VIIB) ou uma composição farmacêutica
74 / 1212 compreendendo um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA) ou (VIIB).
[00114] Também é aqui descrito um método de tratamento de doença metabólica compreendendo administrar a um sujeito em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA) ou (VIIB) ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA) ou (VIIB).
[00115] Também é aqui descrito um método de tratamento de transtorno de metabolismo de glicose compreendendo administrar a um sujeito em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA) ou (VIIB) ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA) ou (VIIB).
[00116] Também é aqui descrito um método de tratamento de hiperlactatemia compreendendo administrar a um sujeito em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA) ou (VIIB) ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA) ou (VIIB).
[00117] Também é aqui descrito um método de imunossupressão, compreendendo a etapa de administrar a um paciente em necessidade do mesmo um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA) ou (VIIB) ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA) ou (VIIB).
[00118] Também é aqui descrito um método de profilaxia de câncer, uma doença autoimune, um transtorno inflamatório, uma doença metabólica, uma doença viral, uma doença proliferativa compreendendo administrar a um
75 / 1212 sujeito em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA) ou (VIIB) ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA) ou (VIIB).
[00119] Também é aqui descrito um método de profilaxia de neoplasmo sensível à inibição de PFKFB3 ou/e PFKFB4, o método compreendendo administrar a um sujeito em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA) ou (VIIB) ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA) ou (VIIB).
[00120] Também é aqui descrito um método de profilaxia de neoplasmo sensível à inibição de glicólise, o método compreendendo administrar a um sujeito em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA) ou (VIIB) ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA) ou (VIIB).
[00121] Também é aqui descrito um método de profilaxia de um câncer, o método compreendendo administrar ao sujeito uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA) ou (VIIB) ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA) ou (VIIB).
[00122] Também é aqui descrito um método de profilaxia de câncer selecionado dentre tumores sólidos, a saber cânceres renais, colônicos, pancreáticos, pulmonares, mamários e hepáticos e neoplasmos hematológicos, a saber linfoma, leucemia e mieloma, um câncer hematológico, câncer mamário, compreendendo administrar a um sujeito em necessidade do mesmo
76 / 1212 uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA) ou (VIIB) ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA) ou (VIIB).
[00123] Também é aqui descrito um método de profilaxia de um câncer hematológico, compreendendo administrar a um sujeito em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA) ou (VIIB) ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA) ou (VIIB).
[00124] Também é aqui descrito um método de profilaxia de câncer selecionado dentre câncer renal, câncer colônico, câncer pancreático, câncer pulmonar, câncer mamário, câncer mamário negativo triplo, câncer hepático, linfoma, leucemia, mieloma, compreendendo administrar a um sujeito em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA) ou (VIIB) ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA) ou (VIIB).
[00125] Também é aqui descrito um método de profilaxia de câncer selecionado dentre: tumor rabdóide teratóide atípico, câncer anal, astrocitoma, câncer vaginal, câncer do duto biliar extra-hepático, melanoma intraocular, leucemia de célula pilosa, câncer hepático hepatocelular, doença trofoblástica gestacional, tumor de célula germinativa, câncer hipofaríngeo, histiocitose, histiocitose de Langerhans, glioma, astrocitoma de alto grau, astrocitoma, glioma de célula do tronco cerebral, carcinoma lobular invasivo, tumor carcinóide gastrointestinal, tumor estrômico gastrointestinal, linfoma de célula T cutânea, linfoma de célula T periférica, linfoma não específico da célula do manto, linfogranulomatose, câncer colorretal, craniofaringioma, leucemia, leucemia de mastóide, linfoma de Burkitt, linfoma de Hodgkin,
77 / 1212 macroglobulinemia de Waldenström (linfoma linfoplasmacítico), câncer do intestino delgado, mastocitose, mesotelioma maligno, melanoma, carcinoma de célula pequena (câncer pulmonar de célula pequena), câncer de pescoço escamoso metastático, neoplasmos mielodisplásticos/mieloproliferativos, síndrome mielodisplástica, leucemia mielóide aguda, leucemia mielógena crônica, doença mieloproliferativa crônica, mieloma múltiplo (mieloma de célula plasmática ou doença de Kahler), câncer mamário masculino, carcinoma de célula nasal, neuroblastoma, câncer pulmonar de célula não pequena, linfoma de não Hodgkin, tumor de Wilms, osteossarcoma, histiocitoma fibroso maligno do osso, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielóide aguda, papilomatose, paraganglioma, carcinoma paratireóide, câncer de célula transicional da pélvis renal, câncer de célula transicional do ureter, blastoma pleuropulmonar, carcinoma de célula escamosa, carcinoma de célula renal, carcinoma dutal in situ, rabdomiossarcoma, câncer vulvar, câncer ocular, câncer da cabeça e pescoço, câncer da garganta, câncer laríngeo, câncer labial e oral, câncer estomacal, câncer da vesícula biliar, câncer do duto biliar, câncer de pele, câncer do córtex adrenal, câncer ósseo, câncer uterino, carcinoma de Merkel, câncer de bexiga, câncer nasofaríngeo, câncer esofágico, câncer peniano, câncer da cavidade nasal, câncer do sino paranasal, câncer da pélvis renal, câncer do ureter, câncer renal, carcinoma de célula renal papilar, câncer prostático, câncer retal, câncer oral, câncer da glândula salivar, câncer da uretra, câncer da cérvix, câncer da tireóide, câncer endometrial, câncer do sistema nervoso central, câncer testicular, câncer ovariano, retinoblastoma, sarcoma, sarcoma de Kaposi, sarcoma uterino, sarcoma de tecido mole, sarcoma de Ewing, tumor cardíaco, síndrome de Sezary, câncer faríngeo, feocromocitoma, histiocitoma fibroso do osso, cordoma, transtorno mieloproliferativo crônico, leucemia linfocítica crônica, ependimoma, eritroleucemia e estesioneuroblastoma, compreendendo administrar a um sujeito em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de
78 / 1212 um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA) ou (VIIB) ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA) ou (VIIB).
[00126] Também é aqui descrito um método para a profilaxia de um câncer, que compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA) ou (VIIB) ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA) ou (VIIB).
[00127] Também é aqui descrito um método de profilaxia de uma doença neurodegenerativa compreendendo administrar a um sujeito em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de inibidor de PFKFB3, incluindo mas não limitado a um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA), (VIIB), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII) ou qualquer um dos inibidores de PFKFB3 selecionados dentre qualquer um dos itens 1 a 1863 ou itens A, B, C, D, E, F, G, H abaixo ou outras fórmulas descritas neste pedido ou outros inibidores de PFKFB3 descritos neste pedido ou uma composição farmacêutica compreendendo um inibidor de PFKFB3, incluindo mas não limitado a um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA), (VIIB), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII) ou qualquer um dos inibidores de PFKFB3 selecionados dentre qualquer um dos itens 1 a 1863 ou itens A, B, C, D, E, F, G, H abaixo ou outras fórmulas descritas neste pedido ou outros inibidores de PFKFB3 descritos neste pedido.
[00128] Também é aqui descrito um método de profilaxia de uma doença neurodegenerativa selecionada dentre doença de Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica, derrame, doença de Huntington e doença de Parkinson, doença de Alzheimer de início tardio, ataxia telangiectasia (síndrome de Louis-Bar), doença por grãos argirofílicos, ataxia cerebelar dominante
79 / 1212 autossômica, doença de Batten (doença de Spielmeyer-Vogt-Sjögren-Batten), degeneração corticobasal, degeneração ganglionária corticobasal, paralisia supranuclear progressiva (síndrome de Steele-Richardson-Olszewski), doença de Creutzfeldt-Jakob, insônia familiar fatal, demência frontotemporal e parquinsonismo ligado ao cromossoma 17, doença de inclusão de filamento intermediário neuronal, doença de corpo de inclusão basofílico, doença de Pick, demência com corpos de Lewy, atrofia de sistema múltiplo, neuropatia motora e sensorial hereditária com dominância proximal, doença de Refsum infantil, doença de Machado-Joseph, retardo mental e microcefalia com pontino e hipoplasia cerebelar (retardo mental, ligado a X, sindrômico, tipo Najm), neuroacantocitose, hipoplasia pontocerebelar, deficiência da piruvato desidrogenase (deficiência do complexo da piruvato desidrogenase), doença de Refsum (heredopatia atática polineuritiforme), abetalipoproteinemia (síndrome de Bassen-Kornzweig), degeneração frontotemporal lobar, atrofia muscular espinhal, ataxia de Friedreich, ataxia espinocerebelar, atrofia dentatorrubral-palidoluisiana, síndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker, doença de neurônio motor, doença de Charcot ou doença de Lou Gehrig, esclerose, atrofia muscular espinhal, depressão e transtorno bipolar compreendendo administrar a um sujeito em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de inibidor de PFKFB3, incluindo mas não limitado a um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA), (VIIB), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII) ou qualquer um dos inibidores de PFKFB3 selecionados dentre qualquer um dos itens 1 a 1863 ou itens A, B, C, D, E, F, G, H abaixo ou outras fórmulas descritas neste pedido ou outros inibidores de PFKFB3 descritos neste pedido ou uma composição farmacêutica compreendendo um inibidor de PFKFB3, incluindo mas não limitado a um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA), (VIIB), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII) ou qualquer um dos inibidores de PFKFB3 selecionados dentre qualquer um dos itens 1 a
80 / 1212 1863 ou itens A, B, C, D, E, F, G, H abaixo ou outras fórmulas descritas neste pedido ou outros inibidores de PFKFB3 descritos neste pedido.
[00129] Também é aqui descrito um método de profilaxia de uma doença autoimune compreendendo administrar a um sujeito em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA) ou (VIIB) ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA) ou (VIIB).
[00130] Também é aqui descrito um método de profilaxia de uma doença selecionada dentre psoríase, lúpus eritematoso sistêmico, escleroderma, doença do enxerto-versus-hospedeiro e rejeição de órgão transplantado compreendendo administrar a um sujeito em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA) ou (VIIB) ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA) ou (VIIB).
[00131] Também é aqui descrito um método de profilaxia de um transtorno inflamatório compreendendo administrar a um sujeito em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA) ou (VIIB) ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA) ou (VIIB).
[00132] Também é aqui descrito um método de profilaxia de transtorno selecionado dentre aterosclerose, artrite, artrite reumatóide, fibrose cística, doença intestinal inflamatória, isquemia cerebral, insulto neurológico, influenza, inflamação, compreendendo administrar a um sujeito em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de inibidor de PFKFB3, incluindo mas não limitado a um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA), (VIIB), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII),
81 / 1212 (XIII) ou qualquer um dos inibidores de PFKFB3 selecionados dentre qualquer um dos itens 1 a 1863 ou itens A, B, C, D, E, F, G, H abaixo ou outras fórmulas descritas neste pedido ou outros inibidores de PFKFB3 descritos neste pedido ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto de inibidor de PFKFB3, incluindo mas não limitado a um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA), (VIIB), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII) ou qualquer um dos inibidores de PFKFB3 selecionados dentre qualquer um dos itens 1 a 1863 ou itens A, B, C, D, E, F, G, H abaixo ou outras fórmulas descritas neste pedido ou outros inibidores de PFKFB3 descritos neste pedido.
[00133] Também é aqui descrito um método de profilaxia de doença metabólica compreendendo administrar a um sujeito em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA) ou (VIIB) ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA) ou (VIIB).
[00134] Também é aqui descrito um método de profilaxia de transtorno de metabolismo de glicose compreendendo administrar a um sujeito em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA) ou (VIIB) ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA) ou (VIIB).
[00135] Também é aqui descrito um método de profilaxia de hiperlactatemia compreendendo administrar a um sujeito em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA) ou (VIIB) ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA) ou (VIIB).
[00136] Também é aqui descrito um método de fabricar uma
82 / 1212 medicação, compreendendo o uso de um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA) ou (VIIB) como um ingrediente ativo.
[00137] Também é aqui descrito um método de fabricar uma medicação, compreendendo o uso de um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA) ou (VIIB) como um ingrediente ativo, em que o medicamento é pelo menos um dos seguintes: medicamento para tratar uma doença ou condição para a qual a inibição da glicólise tem efeito benéfico, medicamento para tratar um câncer, um neuroprotetor, um medicamento para o tratamento ou profilaxia de uma doença ou condição para a qual a inibição da atividade de cinase de PFKFB3 e/ou PFKFB4 tem efeito benéfico, um inibidor de glicólise, um inibidor de angiogênese.
[00138] Também é aqui descrito um kit para tratar uma condição mediada por PFKFB3 e/ou PFKFB4, compreendendo (a) uma composição farmacêutica compreendendo um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA) ou (VIIB); e (b) instruções para uso.
[00139] Também é aqui descrito um kit para tratar um câncer, compreendendo (a) uma composição farmacêutica compreendendo um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA) ou (VIIB); e (b) instruções para uso.
[00140] Em algumas modalidades, o composto descrito nesta descrição ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo está na forma de um pró- fármaco. Em algumas modalidades, o pró-fármaco compreende uma porção de éster. Em algumas modalidades o pró-fármaco compreende uma porção de amida.
[00141] Também é aqui descrita uma composição farmacêutica compreendendo um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA), (VIIB), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII) ou qualquer um dos inibidores de PFKFB3 selecionados dentre qualquer um dos
83 / 1212 itens 1 a 1863 ou itens A, B, C, D, E, F, G, H abaixo ou outras fórmulas descritas neste pedido ou outros inibidores de PFKFB3 descritos neste pedido e um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis compreendidos nas invenções descritas em qualquer um dos itens 1548 a 1848. Também é aqui descrita uma composição farmacêutica compreendendo um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA), (VIIB), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII) ou qualquer um dos inibidores de PFKFB3 selecionados dentre qualquer um dos itens 1 a 1863 ou itens A, B, C, D, E, F, G, H abaixo ou outras fórmulas descritas abaixo neste pedido ou outros inibidores de PFKFB3 descritos neste pedido em combinação com um outro agente terapêutico e opcionalmente, um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende adicionalmente um segundo agente terapêutico.
[00142] Também é aqui descrito um método de modular a atividade de PFKFB3 em um neurônio, compreendendo contatar o neurônio com uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA), (VIIB), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII) ou qualquer um dos inibidores de PFKFB3 selecionados dentre qualquer um dos itens 1 a 1863 ou itens A, B, C, D, E, F, G, H abaixo ou outras fórmulas descritas abaixo neste pedido ou outros inibidores de PFKFB3 descritos neste pedido ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA), (VIIB), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII) ou qualquer um dos inibidores de PFKFB3 selecionados dentre qualquer um dos itens 1 a 1863 ou itens A, B, C, D, E, F, G, H abaixo ou outras fórmulas descritas abaixo neste pedido ou outros inibidores de PFKFB3 descritos neste pedido.
[00143] Também é aqui descrito um método para neuroproteção compreendendo administrar a um sujeito em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III),
84 / 1212 (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA), (VIIB), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII) ou qualquer um dos inibidores de PFKFB3 selecionados dentre qualquer um dos itens 1 a 1863 ou itens A, B, C, D, E, F, G, H abaixo ou outras fórmulas descritas abaixo neste pedido ou outros inibidores de PFKFB3 descritos neste pedido ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA), (VIIB), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII) ou qualquer um dos inibidores de PFKFB3 selecionados dentre qualquer um dos itens 1 a 1863 ou itens A, B, C, D, E, F, G, H abaixo ou outras fórmulas descritas abaixo neste pedido ou outros inibidores de PFKFB3 descritos neste pedido.
[00144] Também é aqui descrito um método de tratamento de uma doença neurodegenerativa compreendendo administrar a um sujeito em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA), (VIIB), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII) ou qualquer um dos inibidores de PFKFB3 selecionados dentre qualquer um dos itens 1 a 1863 ou itens A, B, C, D, E, F, G, H abaixo ou outras fórmulas descritas abaixo neste pedido ou outros inibidores de PFKFB3 descritos neste pedido ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA), (VIIB), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII) ou qualquer um dos inibidores de PFKFB3 selecionados dentre qualquer um dos itens 1 a 1863 ou itens A, B, C, D, E, F, G, H abaixo ou outras fórmulas descritas abaixo neste pedido ou outros inibidores de PFKFB3 descritos neste pedido.
[00145] Também é aqui descrito um método de tratamento de uma doença neurodegenerativa selecionada dentre doença de Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica, doença de Huntington e doença de Parkinson, doença de Alzheimer de início tardio, derrame, ataxia telangiectasia (síndrome de Louis- Bar), doença por grãos argirofílicos, ataxia cerebelar dominante autossômica,
85 / 1212 doença de Batten (doença de Spielmeyer-Vogt-Sjögren-Batten), degeneração corticobasal, degeneração ganglionária corticobasal, paralisia supranuclear progressiva (síndrome de Steele-Richardson-Olszewski), doença de Creutzfeldt-Jakob, insônia familiar fatal, demência frontotemporal e parkinsonismo ligado ao cromossoma 17, doença de inclusão de filamento intermediário neuronal, doença de corpo de inclusão basofílico, doença de Pick, demência com corpos de Lewy, atrofia de sistema múltiplo, neuropatia motora e sensorial hereditária com dominância proximal, doença de Refsum infantil, doença de Machado-Joseph, retardo mental e microcefalia com pontino e hipoplasia cerebelar (retardo mental, ligado a X, sindrômico, tipo Najm), neuroacantocitose, hipoplasia pontocerebelar, deficiência de piruvato desidrogenase (deficiência do complexo de piruvato desidrogenase), doença de Refsum (heredopatia atática polineuritiforme), abetalipoproteinemia (síndrome de Bassen-Kornzweig), degeneração lobar frontotemporal, atrofia muscular espinhal, ataxia de Friedreich, ataxia espinocerebelar, atrofia dentatorrubral-palidoluisiana, síndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker, doença de neurônio motor, doença de Charcot ou doença de Lou Gehrig, esclerose, atrofia muscular espinhal, depressão, transtorno bipolar compreendendo administrar a um sujeito em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA), (VIIB), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII) ou qualquer um dos inibidores de PFKFB3 selecionados dentre qualquer um dos itens 1 a 1863 ou itens A, B, C, D, E, F, G, H abaixo ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA), (VIIB), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII) ou qualquer um dos inibidores de PFKFB3 selecionados dentre qualquer um dos itens 1 a 1863 ou itens A, B, C, D, E, F, G, H abaixo ou outras fórmulas descritas abaixo neste pedido ou outros inibidores de PFKFB3 descritos neste pedido.
86 / 1212
[00146] Também é aqui descrito um método de diminuir uma captura glicolítica em neurônio, compreendendo contatar o neurônio com uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA), (VIIB), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII) ou qualquer um dos inibidores de PFKFB3 selecionados dentre qualquer um dos itens 1 a 1863 ou itens A, B, C, D, E, F, G, H abaixo ou outras fórmulas descritas abaixo neste pedido ou outros inibidores de PFKFB3 descritos neste pedido.
[00147] Também é aqui descrito um método de prevenção de morte apoptótica de neurônio, compreendendo contatar o neurônio com uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA), (VIIB), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII) ou qualquer um dos inibidores de PFKFB3 selecionados dentre qualquer um dos itens 1 a 1863 ou itens A, B, C, D, E, F, G, H abaixo ou outras fórmulas descritas abaixo neste pedido ou outros inibidores de PFKFB3 descritos neste pedido.
[00148] Também é aqui descrito um método de prevenção de morte apoptótica de neurônio deflagrada pela ativação excessiva do receptor de glutamato, administrando a um sujeito em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA), (VIIB), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII) ou qualquer um dos inibidores de PFKFB3 selecionados dentre qualquer um dos itens 1 a 1863 ou itens A, B, C, D, E, F, G, H abaixo ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA), (VIIB), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII) ou qualquer um dos inibidores de PFKFB3 selecionados dentre qualquer um dos itens 1 a 1863 ou itens A, B, C, D, E, F, G, H abaixo.
[00149] Também é aqui descrito um método de prevenção de morte apoptótica de neurônio deflagrada pela ativação excessiva do receptor de
87 / 1212 glutamato, compreendendo contatar o neurônio com uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA), (VIIB), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII) ou qualquer um dos inibidores de PFKFB3 selecionados dentre qualquer um dos itens 1 a 1863 ou itens A, B, C, D, E, F, G, H abaixo
[00150] Também é aqui descrito um método de diminuir uma captura glicolítica em astrócito, compreendendo contatar o astrócito com uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA), (VIIB), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII) ou qualquer um dos inibidores de PFKFB3 selecionados dentre qualquer um dos itens 1 a 1863 ou itens A, B, C, D, E, F, G, H abaixo.
[00151] Também é aqui descrito um método de inibição da proliferação de astrócito reativo compreendendo administrar a um sujeito em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA), (VIIB), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII) ou qualquer um dos inibidores de PFKFB3 selecionados dentre qualquer um dos itens 1 a 1863 ou itens A, B, C, D, E, F, G, H abaixo ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA), (VIIB), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII) ou qualquer um dos inibidores de PFKFB3 selecionados dentre qualquer um dos itens 1 a 1863 ou itens A, B, C, D, E, F, G, H abaixo.
[00152] Também é aqui descrito um método de proteção de neurônio contra excitotoxicidade compreendendo administrar a um sujeito em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA), (VIIB), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII) ou qualquer um dos inibidores de PFKFB3 selecionados dentre qualquer um dos itens 1 a 1863 ou itens A, B, C, D, E, F, G, H abaixo ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto
88 / 1212 da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA), (VIIB), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII) ou qualquer um dos inibidores de PFKFB3 selecionados dentre qualquer um dos itens 1 a 1863 ou itens A, B, C, D, E, F, G, H abaixo.
[00153] Também é aqui descrito um método de proteção de neurônio entérico contra excitotoxicidade compreendendo administrar a um sujeito em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA), (VIIB), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII) ou qualquer um dos inibidores de PFKFB3 selecionados dentre qualquer um dos itens 1 a 1863 ou itens A, B, C, D, E, F, G, H abaixo ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA), (VIIB), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII) ou qualquer um dos inibidores de PFKFB3 selecionados dentre qualquer um dos itens 1 a 1863 ou itens A, B, C, D, E, F, G, H abaixo.
[00154] Também é aqui descrito um método de proteção de neurônio contra excitotoxicidade compreendendo, compreendendo contatar o neurônio com uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA), (VIIB), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII) ou qualquer um dos inibidores de PFKFB3 selecionados dentre qualquer um dos itens 1 a 1863 ou itens A, B, C, D, E, F, G, H abaixo.
[00155] Também é aqui descrito um método de tratamento de uma doença autoimune compreendendo administrar a um sujeito em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA), (VIIB), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII) ou qualquer um dos inibidores de PFKFB3 selecionados dentre qualquer um dos itens 1 a 1863 ou itens A, B, C, D, E, F, G, H abaixo ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA), (VIIB), (VIII), (IX), (X),
89 / 1212 (XI), (XII), (XIII) ou qualquer um dos inibidores de PFKFB3 selecionados dentre qualquer um dos itens 1 a 1863 ou itens A, B, C, D, E, F, G, H abaixo
[00156] Também é aqui descrito um método de profilaxia de uma doença neurodegenerativa compreendendo administrar a um sujeito em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA), (VIIB), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII) ou qualquer um dos inibidores de PFKFB3 selecionados dentre qualquer um dos itens 1 a 1863 ou itens A, B, C, D, E, F, G, H abaixo ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA), (VIIB), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII) ou qualquer um dos inibidores de PFKFB3 selecionados dentre qualquer um dos itens 1 a 1863 ou itens A, B, C, D, E, F, G, H abaixo.
[00157] Também é aqui descrito um método de profilaxia de uma doença neurodegenerativa selecionada dentre doença de Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica, derrame, doença de Huntington e doença de Parkinson, doença de Alzheimer de início tardio, ataxia telangiectasia (síndrome de Louis-Bar), doença por grãos argirofílicos, ataxia cerebelar dominante autossômica, doença de Batten (doença de Spielmeyer-Vogt-Sjögren-Batten), degeneração corticobasal, degeneração ganglionária corticobasal, paralisia supranuclear progressiva (síndrome de Steele-Richardson-Olszewski), doença de Creutzfeldt-Jakob, insônia familiar fatal, demência frontotemporal e parkinsonismo ligado ao cromossoma 17, doença de inclusão de filamento intermediário neuronal, doença de corpo de inclusão basofílico, Pick doença, demência com corpos de Lewy, atrofia de sistema múltiplo, neuropatia motora e sensorial hereditária com dominância proximal, doença de Refsum infantil, Machado-Joseph doença, retardo mental e microcefalia com pontino e hipoplasia cerebelar (retardo mental, ligado a X, sindrômico, tipo Najm), neuroacantocitose, hipoplasia pontocerebelar, deficiência de piruvato
90 / 1212 desidrogenase (deficiência do complexo de piruvato desidrogenase), doença de Refsum (heredopatia atática polineuritiforme), abetalipoproteinemia (síndrome de Bassen-Kornzweig), degeneração lobar frontotemporal, atrofia muscular espinhal, ataxia de Friedreich, ataxia espinocerebelar, atrofia dentatorrubral-palidoluisiana, síndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker, doença de neurônio motor, doença de Charcot ou doença de Lou Gehrig, esclerose, atrofia muscular espinhal, depressão e transtorno bipolar compreendendo administrar a um sujeito em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA), (VIIB), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII) ou qualquer um dos inibidores de PFKFB3 selecionados dentre qualquer um dos itens 1 a 1863 ou itens A, B, C, D, E, F, G, H abaixo ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA), (VIIB), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII) ou qualquer um dos inibidores de PFKFB3 selecionados dentre qualquer um dos itens 1 a 1863 ou itens A, B, C, D, E, F, G, H abaixo
[00158] Também é aqui descrito um método de fabricar uma medicação, compreendendo o uso de um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA), (VIIB), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII) ou qualquer um dos inibidores de PFKFB3 selecionados dentre qualquer um dos itens 1 a 1863 ou itens A, B, C, D, E, F, G, H abaixo como um ingrediente ativo, em que o medicamento é pelo menos um dos seguintes:, um neuroprotetor, uma medicação antienvelhecimento, uma medicação de rejuvenescimento.
[00159] Também é aqui descrito um kit para tratar uma condição neurodegerativa mediada por PFKFB3, compreendendo (a) uma composição farmacêutica compreendendo um inibidor de PFKFB3, incluindo mas não limitado a um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA), (VIIB), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII) ou qualquer
91 / 1212 um dos inibidores de PFKFB3 selecionados dentre qualquer um dos itens 1 a 1863 ou itens A, B, C, D, E, F, G, H abaixo ou outras fórmulas descritas neste pedido ou outros inibidores de PFKFB3 descritos neste pedido; e (b) instruções para uso.
[00160] Também é aqui descrito um kit para tratar uma doença ou condição relacionada com o envelhecimento mediada por PFKFB3, compreendendo (a) uma composição farmacêutica compreendendo um inibidor de PFKFB3, incluindo mas não limitado a um composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIA), (VIIB), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII) ou qualquer um dos inibidores de PFKFB3 selecionados dentre qualquer um dos itens 1 a 1863 ou itens A, B, C, D, E, F, G, H abaixo ou outras fórmulas descritas neste pedido ou outros inibidores de PFKFB3 descritos neste pedido; e (b) instruções para uso.
[00161] Em algumas modalidades esta invenção é um kit, compreendendo um agente, descrito ou descrito nesta descrição, incluindo mas não limitado ao inibidor de PFKFB3 ou composição descrita neste pedido ou seu análogo funcional ou estrutural ou pró-fármaco e o aviso, descrição ou instrução com respeito à redução ou modulação ou ligação ou inibição ou degradação de PFKFB3, pelos meios de tal agente ou composição para tratamento antienvelhecimento ou para neuroproteção, opcionalmente compreendendo pelo menos a informação de rótulo da medicação, opcionalmente em que tal aviso, descrição ou instrução compreende informação acerca da administração do agente ou composição correspondentes em uma dosagem e regime, opcionalmente para produzir o efeito biológico comparável ou parecido ou próximo da inibição de PFKFB3.
[00162] Em algumas modalidades esta invenção é um kit, compreendendo um agente, modulação ou ligação ou inibição ou degradação ou ativação de pelo menos um dos Alvos Indiretos, opcionalmente, em que tal modulação ou ligação ou inibição ou degradação ou ativação tem efeito
92 / 1212 antienvelhecimento ou neuroprotetivo e o aviso, descrição ou instrução com respeito à modulação ou ligação ou inibição ou degradação ou ativação ou redução de pelo menos um de tais Alvos Indiretos, pelos meios de tal agente ou composição para o tratamento antienvelhecimento ou neuroproteção, opcionalmente compreendendo pelo menos a informação de rótulo da medicação, opcionalmente em que tal aviso, descrição ou instrução compreende informação acerca da administração do agente ou composição correspondente na dosagem e regime para produzir o efeito biológico comparável ou parecido ou próximo à inibição de PFKFB3.
[00163] Em algumas modalidades, esta invenção é um kit, compreendendo o inibidor de PFKFB3 ou composição farmacêutica, compreendendo tal inibidor e um aviso, descrição ou instrução com respeito à inibição de PFKFB3 pelos meios de tal inibidor ou composição farmacêutica para tratamento antienvelhecimento.
[00164] Em algumas modalidades, esta invenção é um kit, compreendendo um inibidor de PFKFB3 ou qualquer outro agente desta invenção e um aviso, descrição ou instrução para o seu uso pelo ser humano ou por outro sujeito animal em uma dosagem e regime para manter a concentração de tal agente no sangue de tal sujeito. Em algumas modalidades tal aviso, descrição ou instrução compreende informação relacionada com a desativação, inibição ou de PFKFB3 para tratamento antienvelhecimento.
[00165] Em algumas modalidades, esta invenção é um kit, compreendendo um inibidor de PFKFB3 ou qualquer outro agente desta invenção e um aviso, descrição ou instrução para o seu uso pelo ser humano ou por outro sujeito animal em uma dosagem e regime para manter a concentração de tal agente no sangue de tal sujeito. Em algumas modalidades tal aviso, descrição ou instrução compreende informação relacionada com a desativação, inibição ou de PFKFB3 para neuroproteção.
[00166] Em algumas modalidades, o aviso, descrição ou instrução
93 / 1212 mencionados afixados a tal dispositivo ou impresso ou desenhado ou em qualquer outro modo exibido em tal dispositivo ou em qualquer outro modo associado com tal kit ou composição (por exemplo, na forma legível por máquina). Um dos propósitos primários de alguns aspectos desta invenção é prover medicação para tratamento antienvelhecimento e tratamento de neurodegeneração. Como uma regra a medicação ou kit compreendendo a medicação desta invenção deve ser acompanhada com o aviso, descrição ou instrução (por exemplo, diretrizes de tratamento e/ou operação).
[00167] Em algumas modalidades os conteúdos e aparência de tal aviso, descrição ou instrução são regulados pelas respectivas regras nacionais ou internacionais com respeito à rotulação de medicação, incorporada aqui por referência ou tal aviso, descrição ou instrução compreende pelo menos parte ou opcionalmente a maior parte da ou opcionalmente toda da informação requerida pelas regulamentações de rotulação de remédios aplicáveis. Por exemplo, The Federal Food, Drug and Cosmetic Act (FFDCA) nos Estados Unidos da América é a lei sob a qual o FDA toma medidas contra produtos regulamentados. Em algumas modalidades ‘rótulo’ é definido como uma: ‘exibição de matéria escrita, impressa ou gráfica no recipiente imediato de qualquer artigo’. O termo ‘recipiente imediato’ não inclui revestimentos de embalagem. Em algumas modalidades ‘rotulação’ é : ‘todos os rótulos e outra matéria escrita, impressa ou gráfica (1) em qualquer artigo ou qualquer um de seus recipientes ou envoltórios ou (2) acompanhando tal artigo’ em qualquer tempo enquanto um dispositivo é mantido para venda depois da expedição ou entrega para expedição no comercio interestadual. O termo ‘acompanhante’ é interpretado liberalmente significar mais do que a associação física com o produto. O mesmo se estende para cartazes, etiquetas, panfletos, circulares, folhetos, brochuras, livros de instrução, planilhas de orientação, preenchimentos, etc. ‘Acompanhante’ também inclui rotulação que é trazida junto com o dispositivo depois da expedição ou entrega para expedição no
94 / 1212 comércio interestadual. De acordo com uma decisão do tribunal de apelação: “A maioria, se não toda publicidade, é rotulação.
[00168] O aviso, descrição ou instrução, incluindo, mas não limitado aos meios de rotulação (por exemplo, diretrizes de tratamento e/ou operação) podem ser providos em qualquer forma que transmita a informação requerida. Meios de instrução podem ser áudio, por exemplo palavra falada, gravada na forma analógica ou digital (por exemplo, gravação de áudio) ou recebida e/ou transmitida na forma analógica ou digital (por exemplo, pelo telefone, teleconferência ou sinal de áudio transmitido em uma rede). Tal informação também pode ser visual ou vídeo, por exemplo cópia impressa (por exemplo, como um manual, meio de gravação, folhetos, panfleto, livro e semelhantes) ou cópia eletrônica (por exemplo, gravada na forma analógica ou digital como um arquivo gravado sobre um meio magnit, eletrônico, óptico ou legível por computador tal como um DVD, unidade de disco, CD-ROM e semelhantes). Adicionalmente, meios de instrução podem ser interativos ou em tempo real (por exemplo, uma teleconferência ou conversa na internet ou robô de conversação).
[00169] Alguns meios, kits ou agentes desta invenção podem incluir instruções impressas ou feitas em qualquer outro modo para informar o usuário das etapas requeridas para usá-los apropriadamente, opcionalmente para a redução, desativação, inibição ou degradação de PFKFB3 para tratamento antienvelhecimento ou para neuroproteção.
[00170] Em algumas modalidades, uns meios, kits ou agentes desta invenção incluem um rótulo configurado para estar associado aos respectivos meios, kits ou agentes desta invenção. O rótulo inclui uma primeira superfície e uma segunda superfície. Em algumas modalidades, a primeira superfície pode estar associada a uma superfície externa de meios, kits ou agentes desta invenção. Em algumas modalidades, por exemplo, a primeira superfície pode incluir um adesivo. A segunda superfície pode incluir uma marca denotadora
95 / 1212 textual, tal como, por exemplo, uma descrição dos meios, kits ou agentes desta invenção, uma marca denotando seu fabricante ou distribuidor e/ou uma instrução associada com o uso de tais meios, kits ou agentes desta invenção. O rótulo pode incluir ainda um sistema de circuito eletrônico configurado para emitir um sinal eletrônico. Em algumas modalidades, o sinal eletrônico pode incluir uma instrução associada com o uso dos meios, kits ou agentes desta invenção.
[00171] Em algumas modalidades a instrução é uma instrução para o uso como medicação.
[00172] Em algumas modalidades, o aviso, descrição ou instrução, incluindo, mas não limitado à rotulação pode ser mostrado nas lentes, óculos de computador, transmitidos via interface cérebro-computador ou por qualquer outro meio ou pode ser codificado pelo Código de Resposta Rápida ou qualquer uma outra forma legível por máquina.
[00173] O aviso, descrição ou instrução, incluindo, mas não limitado à rotulação pode ser implementado no circuito eletrônico digital ou no firmware, hardware, software do computador ou em combinações do mesmo. A implementação pode ser como um produto de programa de computador, por exemplo, um programa de computador tangivelmente incorporado em um portador de informação, por exemplo, em um dispositivo de armazenagem legível por máquina ou em um sinal propagado, para execução pelo ou para controlar a operação do aparelho de processamento de dados, por exemplo, um processador programável, um computador ou computadores múltiplos. Um programa de computador pode ser gravado em qualquer forma de linguagem de programação, incluindo linguagens compiladas ou interpretadas e o programa de computador pode ser implementado em qualquer forma, incluindo como um programa autônomo ou como uma subrotina, elemento ou outra unidade adequada para o uso em um ambiente de computação. Um programa de computador pode ser implementado para ser executado em um
96 / 1212 computador ou em computadores múltiplos em um sítio ou diversos sítios.
[00174] O aviso, descrição ou instrução, incluindo, mas não limitado à rotulação podem ser realizados por um ou mais processadores programáveis executando um programa de computador para realizar funções da invenção pela operação sobre os dados de entrada e gerando saída. Os mesmos também podem ser realizados por e um aparelho pode ser implementado como, circuito lógico de propósito especial, por exemplo, um FPGA (matrizes de portas de campo programáveis) ou um ASIC (circuito integrado específico de aplicação). Subrotinas podem se referir às porções do programa de computador e/ou o processador/circuito especial que implementa esta funcionalidade.
[00175] Em algumas modalidades, o kit desta invenção compreende adicionalmente informação acerca da aprovação pela agência relevante da fabricação, uso ou venda para a administração humana.
[00176] Os exemplos não limitantes de kits desta invenção, seriam kits de papel que são as caixas de papel, compreendendo o produto farmacêutico correspondente descrito nesta descrição, instrução e descrição em papel, compreendendo o nome da intervenção, denotação e instrução. Composto CHEMBL3422676 Antienvelhecimento, Para injeção IV, um frasco por (AZ67) rejuvenescimento, antifraqueza, injeção, uma vez ao dia, 4 neuroproteção, melhora do semanas. declínio cognitivo, melhora da força de aperto das mãos, melhora de outros declínios relacionados com o envelhecimento. Outro inibidor de PFKFB3, por Antienvelhecimento, Para injeção IV, um frasco por exemplo o ácido 4-({4-carbóxi- rejuvenescimento, antifraqueza, injeção, duas vezes ao dia, 12 2’,4’-dicloro-[1,1’-bifenil]-3- neuroproteção, melhora do semanas. il}carbamoil)-6- declínio cognitivo, melhora da hidroxibenzeno-1,3- força de aperto das mãos, dicarboxílico melhora de outros declínios relacionados com o envelhecimento. Composto CHEMBL3422676 Neuroprotetor, Isquemia Para injeção IV, um frasco por (AZ67) cerebral, incluindo derrame injeção, uma vez ao dia, 4 isquêmico semanas.
97 / 1212 Outro inibidor de PFKFB3, por Neuroprotetor, Isquemia Para injeção IV, um frasco por exemplo o ácido 4-({4-carbóxi- cerebral, incluindo derrame injeção, duas vezes ao dia, 12 2’,4’-dicloro-[1,1’-bifenil]-3- isquêmico semanas il}carbamoil)-6- hidroxibenzeno-1,3- dicarboxílico Composto CHEMBL3422676 Neuroprotetor, lesão cerebral Para injeção estereotática ou (AZ67) traumática, Isquemia cerebral, administração para a artéria incluindo derrame isquêmico carótida interna ou ventrículo lateral ou infusão cerebral direta. Um frasco por injeção/infusão. Composto CHEMBL3422676 Neuroprotetor, derrame, IV Administrado via veia (AZ67) Isquemia cerebral, incluindo jugular direita depois da derrame isquêmico reperfusão. Um frasco por injeção.
MÉTODO DE TESTAR EFICÁCIA
[00177] Em algumas modalidades esta invenção é um método, incluindo mas não limitado a método de teste de eficácia da terapia de deleção, redução, ligação, inibição ou degradação de PFKFB3 ou terapia modular (pela deleção, redução, ligação, desativação, inibição ou degradação ou pela ativação ou por qualquer outro modo) pelo menos um de Alvos Indiretos, em que tal modulação tem um efeito antienvelhecimento ou neuroprotetivo, compreendendo a checagem no sujeito tratado por tal terapia pelo menos um dos seguintes: checagem da idade biológica do paciente, pelo menos um biomarcador de envelhecimento, pelo menos um de marcadores de neurodegeneração ou neuroproteção, pelo menos um déficit ou doença relacionados com a idade, pelo menos um de marcador de rejuvenescimento, fragilidade, duração da saúde ou expectativa de vida ou qualquer outro marcador ou parâmetro razoável para checagem no teste de eficácia da terapia antienvelhecimento, opcionalmente em que a terapia é um anticorpo monoclonal ou policlonal, opcionalmente humanizado, que reconhece o receptor de pelo menos um dos Respectivos Alvos Indiretos, proteína, aptâmero, peptídeo, polímero, vírus ou molécula pequena, ligação ou inibição ou degradação de PFKFB3 ou pelo menos um de Alvos Indiretos ou qualquer molécula ou composição descritos nesta descrição ou seu análogo.
[00178] Em algumas modalidades a checagem da eficácia de terapia pode ser feita como a medição de marcadores ou sintomas de doenças ou
98 / 1212 condições relacionadas que é conduzida em 1 mês depois da administração da terapia na quantidade terapeuticamente eficaz, em 3 meses, em 6 meses, em 12 meses, em 18 meses, em 24 meses ou em 36 meses depois de tal infusão ou em torno de tal data ou na data razoavelmente definida pelo médico com base no parâmetro sendo medido e outros fatores conhecidos pelo especialista no campo.
SISTEMAS RELACIONADOS
[00179] Em algumas modalidades esta invenção é um meio tangível compreendendo um programa de computador, que, quando executado, causa um meio para realizar um método compreendendo: atribuição para a informação a cerca de um sujeito de uma informação a cerca de um tratamento ou terapia relacionados com a desativação, deleção, redução, ligação, inibição ou degradação de PFKFB3 ou em algumas modalidades ao tratamento ou terapia relacionados com modulação ou ligação ou inibição ou degradação ou ativação de pelo menos um de Alvos Indiretos, em que tal modulação ou ligação ou inibição ou degradação ou ativação tem efeito antienvelhecimento ou neuroprotetivo, opcionalmente em que o tratamento é tratamento antienvelhecimento ou neuroprotetivo, opcionalmente em que tal desativação, deleção, redução, ligação, inibição ou degradação é obtida pela composição ou agente descrito nesta descrição, opcionalmente compreende adicionalmente atribuir à informação acerca do paciente antes ou depois ou antes e depois do tratamento para informação acerca da checagem de pelo menos um selecionado dentre o grupo: idade biológica do paciente, pelo menos um biomarcador do envelhecimento, pelo menos um déficit ou doença relacionados com a idade, pelo menos um de marcador de rejuvenescimento, fragilidade, duração da saúde ou expectativa de vida, neuroproteção ou nível ou marcador de neurodegeneração.
[00180] Um exemplo de tal meio tangível seria um APPLE® 2014 MACBOOK AIR® 13” intel® i5 com Microsoft® Excel® instalado e executado
99 / 1212 nele, em que para o paciente com nome John Junior Smith (nascido em 2 de jan de 1937) a informação acerca da inibição de PFKFB3 é atribuída no sentido que está logicamente ligada como uma informação na tabela do Excel (neste exemplo a atribuição é realizada como colocando a informação acerca do tratamento pela inibição de PFKFB3 na mesma linha no arquivo com o nome e ID do paciente para o qual tal tratamento é prescrito) e permite achado fácil de pacientes em necessidade de tratamento antienvelhecimento ou neuroprotetivo para os quais tal tratamento é prescrito e outro processamento de tal informação. ID do Data de Paciente Nome nascimento Diagnóstico Tratamento Prescrito Antes do tratamento: fraqueza moderada, declínio cognitivo moderado, força de John aperto de mão -21,3 kg e Junior 3 de jan de outros déficits relacionados Administração de inibidor 28282838 Smith 1937 com a idade de PFKFB3. John 3 de agosto Antes do tratamento: Administração de inibidor 28282839 Black de 1940 neurodegeneração de PFKFB3
[00181] Um dos exemplos de tais inibidores de PFKFB3 seria uma composição farmacêutica compreendendo o composto CHEMBL3422676 (AZ67), um outro exemplo pode ser o ácido 4-({4-carbóxi-2’,4’-dicloro-[1,1’- bifenil]-3-il}carbamoil)-6-hidroxibenzeno-1,3-dicarboxílico.
[00182] Os processadores adequados para a execução de um programa de computador relacionado com esta invenção incluem, por via de exemplo, microprocessadores tanto genéricos quanto para finalidade específica e qualquer um ou mais processadores de qualquer tipo de computador digital. Geralmente, um processador recebe instruções e dados a partir de uma memória apenas de leitura ou uma memória de acesso aleatório ou ambas. Os elementos essenciais de um computador são um processador para executar instruções e um ou mais dispositivos de memória para armazenar instruções e dados. Geralmente, um computador também inclui ou é operativamente acoplado para receber dados a partir de ou transferir dados para ou ambos, um ou mais dispositivos de armazenagem de massa para armazenar dados, por
100 / 1212 exemplo, discos magnéticos, magneto-óticos ou discos óticos. A transmissão de dados e instruções também pode ocorrer em uma rede de comunicações. Os portadores de informação adequados para incorporar instruções de programa de computador e dados incluem todas as formas de memória não volátil, incluindo por via de exemplo dispositivos de memória semicondutores, por exemplo, EPROM, EEPROM e dispositivos de memória flash; discos magnéticos, por exemplo, discos rígidos internos ou discos removíveis; discos magneto-óticos; e discos CD-ROM e DVD-ROM. O processador e a memória podem ser suplementados por ou incorporados em circuito lógico de propósito especial.
[00183] Em algumas modalidades esta invenção é um meio tangível compreendendo um programa de computador, que, quando executado, faz com que um dispositivo execute um método compreendendo: atribuição para a informação com respeito ao agente terapêutico ou composição, uma informação acerca da desativação, deleção, redução, ligação, inibição ou degradação de PFKFB3 ou em algumas modalidades uma informação acerca da modulação ou ligação ou inibição ou degradação ou ativação de pelo menos um dos Alvos Indiretos, se tal modulação ou ligação ou inibição ou degradação ou ativação tem efeito antienvelhecimento ou neuroprotetivo ou o propósito de tal ação é induzir efeito antienvelhecimento ou efeito neuroprotetivo, opcionalmente, em que a informação a cerca da deleção, redução, ligação, inibição ou degradação de PFKFB3 está associada com a informação a cerca do tratamento antienvelhecimento ou neurodegeneração, opcionalmente em que o agente está descrito nesta descrição.
[00184] Em algumas modalidades esta invenção é um meio tangível compreendendo um programa de computador, que, quando executado, faz com que um meio execute um método compreendendo: atribuição para a informação acerca de uma terapia, agente, composição, meio ou procedimento associados com a deleção, redução, ligação, inibição ou degradação de
101 / 1212 PFKFB3 para a informação relacionada com tratamento de antienvelhecimento ou com neuroproteção.
[00185] Como um exemplo de tal atribuição o arquivo excel executado no mesmo computador como descrito acima ou website ou webpage disponíveis na Internet hospedados no servidor por exemplo www.ipage.com, pode ser sugerido, qualquer um dos quais quando executado mostra na lista uma linha do seguinte: Nome Agente/Mecanismo de Ação/Modo de Ação Denotação antienvelhecimento, antifraqueza, Inibidor de molécula pequena de PFKFB3, por melhora do declínio cognitivo exemplo o ácido 4-({4-carbóxi-2’,4’-dicloro- moderado, melhora da força de aperto de [1,1’-bifenil]-3-il}carbamoil)-6- mão perdida e melhora de outros déficits ASD1 hidroxibenzeno-1,3-dicarboxílico relacionados com a idade Neuroproteção, tratamento de doença GER23 inibidor de molécula pequena de PFKFB3 neurodegenerativa antienvelhecimento, antifraqueza, melhora do declínio cognitivo moderado, melhora da força de aperto de mão perdida e melhora de outros déficits GER56 Composto CHEMBL3422676 (AZ67) relacionados com a idade Neuroproteção, tratamento de doença FDS89 Composto CHEMBL3422676 (AZ67) neurodegenerativa Ácido 4-({4-carbóxi-2’,4’-dicloro-[1,1’- bifenil]-3-il}carbamoil)-6-hidroxibenzeno-1,3- dicarboxílico ou qualquer um outro composto da Fórmula (0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), GERO288 (V), (VI), (VII), (VIIA), (VIIB). câncer
[00186] Em algumas modalidades esta invenção é um método, compreendendo uma atribuição para informação acerca do paciente, uma informação acerca do tratamento relacionado com desativação, deleção, redução, ligação, inibição ou degradação de PFKFB3 ou relacionada com informação acerca da modulação ou ligação ou inibição ou degradação ou ativação de pelo menos um dos Alvos Indiretos, em que tal modulação ou ligação ou inibição ou degradação ou ativação tem efeito antienvelhecimento ou neuroprotetivo, em que tal atribuição é executada em base de dados ou meio, compreendendo um programa de computador, que, quando executado, faz com que um meio execute tal atribuição ou em outro meio, opcionalmente em que o tratamento é descrito como administração de inibidor de PFKFB3 ou composição farmacêutica, compreendendo tal inibidor ou administração de modulador de Alvo Indireto ou composição farmacêutica, compreendendo tal
102 / 1212 modulador.
[00187] Em algumas modalidades esta invenção é um método, compreendendo uma atribuição de informação acerca do paciente para uma informação acerca do agente de desativação, deleção, redução, ligação, inibição ou degradação de pelo menos um de PFKFB3 ou acerca do agente de modulação ou ligação ou inibição ou degradação ou ativação de pelo menos um dos Alvos Indiretos, em que tal modulação ou ligação ou inibição ou degradação ou ativação tem efeito antienvelhecimento ou neuroprotetivo, opcionalmente em que o agente é selecionado dentre o grupo: um anticorpo monoclonal ou policlonal, proteína, aptâmero, peptídeo, polímero, terapia de gene, vírus ou molécula pequena, nanopartícula ou qualquer identificação significando tal agente ou composição ou à informação relacionada com tratamento associado com deleção, redução, ligação, inibição ou degradação de PFKFB3, em que tal atribuição é executada na base de dados ou meio, compreendendo um programa de computador, que, quando executado, faz com que um meio execute tal atribuição ou em outro meio, opcionalmente em que a inibição ou ligação de PFKFB3 é obtida por pelo menos um dos agentes selecionado dentre os inibidores de PFKFB3 descritos neste pedido ou é seu análogo.
[00188] Em algumas modalidades esta invenção é um método, compreendendo atribuição de informação acerca da terapia, agente, meio ou procedimento associados com a desativação, deleção, redução, ligação, inibição ou degradação de PFKFB3 para a informação relacionada com tratamento de antienvelhecimento ou tratamento de neurodegeneração, em que tal atribuição é executada na base de dados ou meio, compreendendo um programa de computador, que, quando executado, faz com que um meio execute tal atribuição ou em outro meio, opcionalmente para a informação de rotulação relacionada com a medicação.
[00189] Em algumas modalidades esta invenção é um método desta
103 / 1212 descrição, compreendendo atribuição de informação onde no paciente a idade está acima de 30 anos de idade ou acima de 40 anos de idade ou acima de 50 anos de idade e/ou o paciente é alguém que está em necessidade de tratamento antienvelhecimento e/ou o paciente é alguém que está em necessidade de tratamento de neuroproteção, opcionalmente, em que o agente é selecionado dentre o grupo: um anticorpo monoclonal ou policlonal, opcionalmente humanizado, proteína, aptâmero, peptídeo, polímero, nanopartícula, vírus ou molécula pequena ou outro agente descrito como inibidor de PFKFB3 neste pedido ou seu análogo ou informação acerca da composição farmacêutica, compreendendo tal agente ou seu análogo ou qualquer uma ID/identificação significando tal agente ou composição ou em que, em que o tratamento é um tratamento antienvelhecimento ou tratamento de doença neurodegenerativa ou neuroproteção.
[00190] Em algumas modalidades esta invenção é um método ou um meio tangível compreendendo um programa de computador, que, quando executado, faz com que um meio execute um método compreendendo a etapa de atribuir ao agente desta invenção uma informação compreendida em aviso, descrição ou instrução descritas nesta descrição para kits, compreendendo aviso, descrição ou instrução.
[00191] Em algumas modalidades o método desta invenção compreendendo atribuição de informação descrito nesta descrição é um método implementado por computador. Em algumas modalidades esta invenção é um método, o método desta invenção, compreendendo atribuição de informação executado no meio desta invenção e descrito na parte correspondente desta descrição relacionada com tal meio.
[00192] Em algumas modalidades esta invenção é um meio tangível ou sistema de computador ou processador, compreendendo uma instrução executável ou programa de computador, que, quando executado, faz com que um meio execute um método compreendendo a atribuição de informação
104 / 1212 descrita nesta descrição.
[00193] Em algumas modalidades esta invenção é um aparelho para executar o método descrito nesta descrição o aparelho compreendendo o processador compreendendo o meio tangível descrito nesta descrição.
SIRNA
[00194] Em algumas modalidades, o inibidor de PFKFB3 é um RNA Pequeno inibidor de PFKFB3.
[00195] Consequentemente em tais modalidades, kit, método, composição, composição farmacêutica, uso, inibidor de PFKFB3, meio descritos neste pedido compreendem ao invés de inibidor de molécula pequena de PFKFB3 um RNA Pequeno inibidor de PFKFB3 é usado ou o inibidor de PFKFB3 é um RNA Pequeno inibidor de PFKFB3.
[00196] A interferência de RNA (RNAi) é um processo natural usado pelas células para regular a expressão de gene. O processo para silenciar genes primeiro começa com a entrada de uma molécula de RNA de filamento duplo (dsRNA) dentro da célula, que deflagra o caminho de RNAi. A molécula de filamento duplo é depois cortada em fragmentos de filamento duplo pequenos por uma enzima chamada Dicer. Estes fragmentos pequenos, que incluem RNAs interferentes pequenos (siRNA) e microRNA (miRNA), são aproximadamente 21 a 23 nucleotídeos no comprimento. Os fragmentos integram dentro de uma proteína de multissubunidade chamada de complexo de silenciamento induzido pelo RNA, que contém proteínas Argonaute que são componentes essenciais do caminho do RNAi. Um filamento da molécula, chamado o filamento “guia”, se liga ao RISC, enquanto que o outro filamento, conhecido como o filamento “passageiro” é degradado. O filamento guia ou de antissentido do fragmento que permanece ligado ao RISC direciona o silenciamento específico de sequência da molécula de mRNA alvo. Os genes podem ser silenciados pelas moléculas de siRNA que causam a clivagem endonucleática das moléculas de mRNA alvo ou pelas moléculas de miRNA
105 / 1212 que suprimem a tradução da molécula de mRNA. Com a clivagem ou repressão traducional das moléculas de mRNA, os genes que as formam estão essencialmente inativos. O RNAi é considerado ter evoluído como um mecanismo de defensa celular contra invasores, tais como vírus de RNA ou para combater a proliferação de transposons dentro de um DNA da célula. Tanto os vírus de RNA quanto os transposons podem existir como RNA de filamento duplo e levar à ativação de RNAi. Correntemente, siRNAs estão sendo amplamente usados para suprimir a expressão de gene específica e para avaliar a função de genes. As companhias utilizando esta abordagem incluem Alnilam, Sanofi, Arrowhead, Discerna e Persomics, entre outras.
[00197] siRNAs podem agora ser facilmente produzidos pelos métodos conhecidos na técnica e modificados para serem usados in vivo. Uma outra opção seria uma aquisição de siRNAs ou siRNAs modificados para uso in vivo para os respectivos alvos. Por exemplo siRNAs In Vivo Ambion® são designados usando o algoritmo Silencer® Select e incorporam modificações químicas que ajudam a prover estabilidade sérica superior para a administração in vivo.
[00198] Os siRNAs Pré-projetados Silencer® da Invitrogen® são disponíveis para todos os alvos de gene humanos, de camundongo e rato na base de dados RefSeq. Estes siRNAs são projetados para potência e especificidade máximas usando um algoritmo altamente eficaz e extensivamente testado. Cada siRNA é sintetizado para os padrões de qualidade mais altos e é provido com informação de sequência completa. Além disso, quando se adquire três siRNAs Pré-Projetado Silencer para o mesmo alvo, há uma garantia de que com pelo menos dois dos siRNAs você alcançará >70% de redução nos níveis de mRNA alvo.
[00199] A modificação e otimização adicionais de siRNAs para uso humano são feitas pelos métodos conhecidos na técnica.
[00200] A terapia de antissentido é uma forma de tratamento. Quando a
106 / 1212 sequência genética de um gene particular é conhecida ser causativa de uma doença particular, é possível sintetizar um filamento de ácido nucléico (DNA, RNA ou um análogo químico) que ligar-se-á ao RNA mensageiro (mRNA) produzido por este gene e inativá-lo-á, eficazmente transformando este gene “desligado”. Isto é porque o mRNA tem que ser de filamento único parta que o mesmo seja traduzido. Alternativamente, o filamento seria alvejado para ligar um sítio de entrançamento no pré-mRNA e modificar o conteúdo de exon de um mRNA. As nucleases Delivery Because que clivam a ligação de fosfodiéster no DNA são expressas em quase todas as células, as moléculas de DNA não modificadas são geralmente degradadas antes atinjam seus alvos. portanto, as moléculas candidatas a fármaco antissentido são geralmente modificadas durante a fase de descobrimento do fármaco do seu desenvolvimento. Adicionalmente, a maioria dos alvos de antissentido estão localizados dentro das células e chegar aos ácidos nucléicos através das membranas celulares também é difícil. Portanto, a maioria dos candidatos clínicos têm as “cadeias principais” de DNA modificadas ou a nucleobase ou porções de açúcar dos nucleotídeos são alteradas. Adicionalmente, outras moléculas podem ser conjugadas para moléculas de antissentido de modo a melhorar a sua capacidade para alvejar certas células ou para cruzar barreiras semelhantes às membranas celulares ou a barreira hematoencefálica
[00201] RNAi inibindo PFKFB3 (siRNA, shRNA, miRNA) assim como vetores de DNA não virais podem ser dispensados in vivo usando um carreador sintético para o siRNA ou carga de shRNA/DNA ou vetores de DNA nus ou siRNA quimicamente modificados (isto é, siRNA In Vivo Ambion). Os carreadores sintéticos incluem lipossomas catiônicos (carreador SNALP de partícula lipídica de ácido nucléico estável pela Tekmira, siRNA- lipoplex AtuPLEX®), lipossoma aniônico, carreadores poliméricos (nanopartículas de ciclodextrina da Calando, matriz polimérica biodegradável LODER). Por exemplo, para a dispensa sistêmica de siRNA In Vivo Ambion
107 / 1212 (uma dose começando com 7 mg/kg deve ser usada), injeção de solução de siRNA de 0,7 mg/mL em PBS, solução salina (0,9% de NaCl ou variantes contendo açúcares tais como manitol ou glicose (5 a 15%) ou solução de Ringer (147 mM de NaCl, 4 mM de KCl, 1,13 mM de CaCl2) pode ser usada. Para a dispensa hepática reagente Invivofectamina 2.0 (Invitrogen) pode ser usado (~3 mg/mL de solução de trabalho). De modo a preparar o complexo Invivofectamina-siRNA siRNA duplex recolocado em suspensão deve ser diluído 1:1 com Tampão de Complexação. Depois a solução deve ser adicionada a um volume igual de Reagente Invivofectamina 2.0 quente, turbilhonar por 2 a 3 segundos e incubada por 30 minutos a 50°C. Depois disso ~14 volumes de PBS, pH 7,4 devem ser adicionados. A solução é depois diafiltrada usando o Dispositivo Centrífugo Amicon® Ultra-15 com membrana Ultracel-50. O retentado contendo o complexo de Invivofectamina
2.0-siRNA é depois coletado, levado a 00 μL com PBS e usado para a injeção in vivo imediatamente ou alternativamente pode ser armazenado a 4°C por até uma semana antes da injeção. O silenciamento específico de genes alvejados pode ser confirmado pelos experimentos independentes conhecidos na técnica.
[00202] Os exemplos de siRNA comercialmente disponível para PFKFB3: siRNAs In Vivo Ambion da ThermoFisher Scientific (https://www.thermofisher.com/ru/ru/home/life-science/rnai/introduction-to- in-vivo-rnai/ambion-in-vivo-sirna.html): s10359, s10357, s10358, n364686, n364691, n364684, n364683, n364689, n364690, n364685, n364687, n364682, n364688 siRNA MISSION® da Sigma Aldrich (https://www.sigmaaldrich.com/life-science/functional-genomics-e-rnai/) SIHK1581 MISSION® siRNA Human Cinase PFKFB3 (siRNA2), Escala Nano 0,25 nmol
108 / 1212 SIHK1580 MISSION® siRNA Human Cinase PFKFB3 (siRNA1), Escala Nano 0,25 nmol SIHK1582 MISSION® siRNA Human Cinase PFKFB3 (siRNA3), Escala Nano 0,25 nmol
[00203] Exemplos de sequências de siRNA para PFKFB3: SEQ ID NO: 1 GUCUUCGGUGUCUCCAUUAAU, SEQ ID NO: 2 GAAGCAGUACAGCUCCUACAA, SEQ ID NO: 3 GCAGUACAGCUCCUACAACUU, SEQ ID NO: 4 GCCUUAGCUGCCUUGAGAGAU, SEQ ID NO: 5 GAAGAGGAUCAGUUGCUAUGA, SEQ ID NO: 6 GACACCUACCCUGAGGAGUAU, SEQ ID NO: 7 GGGAGCAGGACAAGUACUAUU SEQ ID NO: 8 GGAGCAGGACAAGUACUAUUA, SEQ ID NO: 9 GCAGGAGAAUGUGCUGGUCAU, SEQ ID NO: 10 GCCUACUUCCUGGAUAAGAGU, SEQ ID NO: 11 GGAUAAGAGUGCAGAGGAGAU, SEQ ID NO: 12 GAGGUCAGAGGAUGCAAAGAA, SEQ ID NO: 13
GGAUGCAAAGAAGGGACCUAA
[00204] Em algumas modalidades esta invenção é kit, método, composição, composição farmacêutica, uso, inibidor de PFKFB3, meio de qualquer um dos itens deste pedido, em que o inibidor de PFKFB3 é um RNA interferente pequeno (siRNA) alvejando um caminho de transdução de sinal de fosfoinositida PFKFB3.
[00205] Em algumas modalidades esta invenção é kit, método, composição, composição farmacêutica, uso, inibidor de PFKFB3, meio de qualquer um dos itens deste pedido, em que o inibidor de PFKFB3 é um RNA interferente pequeno (siRNA) alvejando um caminho da transdução de sinal de PFKFB3.
[00206] Em algumas modalidades esta invenção se refere aos seguintes
109 / 1212 itens de siRNA:
1. Em algumas modalidades esta invenção é kit, método, composição, composição farmacêutica, uso, inibidor de PFKFB3, meio de qualquer um dos itens deste pedido, em que o inibidor de PFKFB3 é uma molécula de siRNA de filamento duplo quimicamente modificada que infra regula a expressão de um gene de PFKFB3 via interferência de RNA (RNAi), em que: a) cada filamento da dita molécula de siRNA é independentemente de cerca de 18 a cerca de 28 nucleotídeos no comprimento; e b) um filamento da dita molécula de siRNA compreende sequência de nucleotídeo tendo complementaridade suficiente com um RNA do dito gene de PFKFB3 para a molécula de siRNA direcionar a clivagem do dito RNA via interferência de RNA.
[00207] 2. A invenção do item 1, em que cada filamento da molécula de siRNA compreende cerca de 18 a cerca de 28 nucleotídeos e em que cada filamento compreende pelo menos cerca de 14 a 24 nucleotídeos que são complementares aos nucleotídeos do outro filamento.
[00208] 3. A invenção do item 1, em que a dita molécula de siRNA é montada a partir de dois fragmentos de oligonucleotídeo separados em que um primeiro fragmento compreende o filamento de sentido e um segundo fragmento compreende o filamento antissentido da dita molécula de siRNA.
[00209] 4. A invenção do item 3, em que o dito filamento de sentido é conectado ao filamento antissentido via uma molécula ligadora
5. A invenção do item 4, em que a dita molécula ligadora é um ligador de polinucleotídeo.
[00210] 6. A invenção do item 4, em que a dita molécula ligadora é um ligador não nucleotídeo.
[00211] 7. A invenção do item 3, em que o dito segundo fragmento
110 / 1212 compreende uma porção de capuz terminal em uma extremidade 5’, uma extremidade 3’ ou ambas das extremidades 5’ e 3’ do dito segundo filamento.
[00212] 8. A invenção do item 7, em que a dita porção de capuz terminal é uma porção desóxi abásica invertida.
[00213] 9. A invenção do item 3, em que o dito primeiro fragmento compreende uma ligação internucleotídeo de fosforotioato na extremidade 3’ do dito primeiro filamento
10. A invenção do item 1, em que a dita molécula de siRNA compreende pelo menos uma modificação 2’-açúcar.
[00214] 11. A invenção do item 10, em que a dita modificação de 2’- açúcar é uma modificação de 2’-desóxi-2’-fluoro.
[00215] 12. A invenção do item 10, em que a dita modificação de 2’- açúcar é uma modificação 2’-O-metila
13. A invenção do item 10, em que a dita modificação de 2’- açúcar é uma modificação 2’-desóxi.
[00216] 14. A invenção do item 1, em que a dita molécula de siRNA compreende pelo menos uma modificação de base de ácido nucléico.
[00217] 15. A invenção do item 1, em que a dita molécula de siRNA compreende pelo menos uma modificação da cadeia principal de fosfato.
[00218] 16. Uma composição compreendendo a molécula de siRNA de qualquer um dos itens deste pedido em um carreador ou diluente farmaceuticamente aceitáveis. Em algumas modalidades esta invenção se refere aos seguintes itens de siRNA:
1. Em algumas modalidades esta invenção é kit, método, composição, composição farmacêutica, uso, inibidor de PFKFB3, meio de qualquer um dos itens deste pedido, em que o inibidor de PFKFB3 é uma molécula de siRNA isolado (RNA interferente pequeno) compreendendo uma região de sentido e uma região de antissentido que infra regula a expressão de
111 / 1212 um gene de PFKFB3 via interferência de RNA (RNAi), em que a região de sentido compreende uma sequência de nucleotídeo selecionada dentre o grupo consistindo das SEQ ID NOs: 1-e em que a região de antissentido compreende uma sequência que é complementar a uma sequência de nucleotídeo do grupo consistindo das SEQ ID NOs: 1 a 13.
[00219] 2. A invenção do item 1, em que os filamentos de RNA de sentido e antissentido formando a região duplex são covalentemente ligados por uma molécula ligadora.
[00220] 3. A invenção do item 1, em que o siRNA compreende adicionalmente material não nucleotídeo.
[00221] 4. A invenção do item 1, em que a molécula ligadora é um ligador de polinucleotídeo.
[00222] 5. A invenção do item 1, em que a molécula ligadora é um ligador não nucleotídeo.
[00223] 6. Uma construção de ácido nucléico recombinante compreendendo um ácido nucléico que é capaz de direcionar a transcrição de um RNA interferente pequeno (siRNA), o ácido nucléico compreendendo: (a) pelo menos um promotor; (b) um segmento de polinucleotídeo de DNA que é operavelmente ligado ao promotor, (c) uma sequência ligadora compreendendo pelo menos 4 nucleotídeos operavelmente ligados ao segmento de polinucleotídeo de DNA de (b); e (d) operavelmente ligado à sequência ligadora de um segundo polinucleotídeo, em que o segmento de polinucleotídeo de (b) compreende um polinucleotídeo que é selecionado dentre o grupo consistindo das SEQ ID NOs: 1 a 13, em que o segundo polinucleotídeo de (d) compreende um polinucleotídeo que é complementar a pelo menos um polinucleotídeo do grupo consistindo das SEQ ID NOs: 1 a
13.
[00224] O RNAi pode ser introduzido in vivo como shRNA dispensado por vírus, por exemplo shRNA In Vivo MISSION® da Sigma Aldrich
112 / 1212 (https://www.sigmaaldrich.com/life-science/functional-genomics-and- rnai/shrna/): SHCLNV-NM_004566 Partículas de Transdução Lentiviral de shRNA MISSION® para ser humano e SHCLNV-NM_172976 Partículas de Transdução Lentiviral de shRNA MISSION® para camundongo.
[00225] Os siRNAs e shRNAs também estão comercialmente disponíveis da Santa Cruz biotechnology (sc-44011 e sc-44011-SH, respectivamente).
[00226] Em algumas modalidades esta invenção é kit, método, composição, composição farmacêutica, uso, inibidor de PFKFB3, meio de qualquer um dos itens deste pedido, em que o inibidor de PFKFB3 é MicroRNA.
[00227] MicroRNAs (abreviados miRNA) são moléculas de RNA não codificadoras pequenas (contendo cerca de 22 nucleotídeos) naturalmente ocorrendo em plantas, animais e alguns vírus, que funcionam no silenciamento de RNA e regulagem pós-transcricional de expressão de gene.
[00228] As imitações de microRNA são oligonucleotídeos de RNA de filamento duplo projetado para imitar a função de microRNAs endógenos, maduros. As imitações de microRNA são quimicamente realçadas com o padrão de modificação NO-ALVO para preferencialmente programar RISC com o filamento de microRNA ativo. As imitações de microRNA pré- projetadas estão disponíveis para todos os microRNAs de ser humano, camundongo e rato, por exemplo Imitação de microRNA miRIDIAN da Dharmacon (http://dharmacon.horizondiscovery.com/rnai/microrna/miridian- microrna-mimic/) e Imitações de miRNA miScript da Qiagen (https://www.qiagen.com/us/shop/pcr/real-time-pcr-enzymes-and- kits/miscript-mirna-mimics/)
[00229] A lista não exclusiva de microRNA que pode alvejar PFKFB3: hsa-miR-224-5p, hsa-miR-7110-3p, hsa-miR-3160-5p, hsa-miR-608, hsa-
113 / 1212 miR-940, hsa-miR-6893-5p, hsa-miR-6808-5p, hsa-miR-6791-3p, hsa-miR- 513a-3p, hsa-miR-6829-3p, hsa-miR-3606-3p, hsa-miR-513c-3p, hsa-miR- 1468-3p, hsa-miR-4731-5p, hsa-miR-4465, hsa-miR-26a-5p, hsa-miR-4660, hsa-miR-26b-5p, hsa-miR-1297, hsa-miR-6814-5p, hsa-miR-5692a, hsa-miR-
4297. CRISPR-CAS9
[00230] Em algumas modalidades esta invenção é kit, método, composição, composição farmacêutica, uso, inibidor de PFKFB3, meio de qualquer um dos itens deste pedido, em que o inibidor de PFKFB3 é uma terapia de gene, por exemplo mas não limitada à terapia compreendendo CRISPR-CAS9.
[00231] PFKFB3 pode ser inibido pela edição do gene PFKFB3 para os propósitos deste pedido tais como neuroproteção ou tratamento antienvelhecimento. As ferramentas de edição de genoma incluem nucleases engenheiradas, isto é, meganucleases, nucleases dedo de zinco (ZFNs), nucleases à base de efetor semelhante ao ativador de transcrição (TALEN) e o sistema de repetições palindrômicas curtas agrupadas regularmente interespaçadas (CRISPR/Cas9). Estas nucleases criam quebras de filamento duplo específicas de sítio (DSBs) nos locais desejados no genoma. As quebras de filamento duplo induzidas são reparadas através de junção de extremidade não homólogas (NHEJ) ou recombinação homóloga (HR), resultando nas mutações alvejadas (‘edições’).
[00232] As meganucleases são endonucleases de ocorrência natural distinguidas por um sítio de reconhecimento grande (sequências de DNA de filamento duplo de 12 a 40 pares de base); como um resultado este sítio geralmente ocorre apenas uma vez em qualquer genoma dado. As meganucleases personalizadas podem ser produzidas pela modificação da especificidade das meganucleases existentes pela introdução de um número pequeno de variações à sequência de aminoácido e depois selecionando as
114 / 1212 proteínas funcionais nas variações do sítio de reconhecimento natural. Os métodos de projeto de meganuclease variam de triagem experimental de alto rendimento para modelos físicos in silico e modelo de aprendizagem de máquina [Zaslavskiy M, Bertonati C, Duchateau P, Duclert A, Silva GH. Efficient design of meganucleases using a machine learning approach. BMC Bioinformatics. 2014; 15: 191].
[00233] Nucleases efetoras semelhantes ao ativador de transcrição (TALEN) são enzimas de restrição que podem ser engenheiradas para cortar sequências específicas de DNA. Elas são feitas fundindo-se um domínio de ligação de DNA efetor TAL a um domínio de clivagem de DNA (uma nuclease que corte filamentos de DNA). Os efetores semelhantes ao ativador de transcrição (TALEs) podem ser engenheirados para se ligar a praticamente qualquer sequência de DNA desejada, de modo que quando combinado com uma nuclease, o DNA pode ser cortado em locais específicos [Boch J (fevereiro de 2011). “TALEs of genome targeting”. Nature Biotechnology. 29 (2): 135-6].
[00234] As nucleases dedo de zinco (ZFNs) são proteínas híbridas compostas de um domínio de clivagem não específico da enzima de restrição FokI Tipo IIS e um domínio de ligação de DNA composto de dedos de zinco (ZFs). O número de dedos em cada ZFN pode ser variado. O número mínimo para se obter afinidade adequada é três dedos e combinações até seis foram produzidas e testadas em alguns contextos. Para os propósitos estritamente de clivagem genômica, ZFNs de três dedos e quatro dedos foram usados com sucesso [Carroll D, Morton JJ, Beumer KJ, Segal DJ. Design, construction and in vitro testing of zinc finger nucleases. Nat Protoc. 2006; 1(3): 1329-41]
[00235] O sistema CRISPR/Cas9 é amplamente usado para vários métodos de edição de genoma nas células cultivadas e organismos vivos e foi amplamente explorado para aplicações pré-clínicas. Os sistemas CRISPR/ associados com CRISPR (Cas) usam a nuclease Cas9 de Streptococcus
115 / 1212 pyogenes que é alvejada a um sítio genômico pela complexação com um RNA guia sintético (sgRNA) se liga à sua sequência protoespaçadora alvo complementar precedendo um motivo adjunto protoespaçador (PAM) reconhecido por Cas9. CRISPR/Cas9 gera uma quebra de filamento duplo que é usualmente reparado pela união de extremidade não homóloga (NHEJ), que é propensa a erro e condutiva às mutações por deslocamento resultando em alelos nocaute de genes.
[00236] Os vetores virais associados a adeno (AAV) são habitualmente usados para a dispensa de gene in vivo devido à sua baixa imunogenicidade e faixa de sorotipos permitindo a infecção preferencial de certos tecidos. Visto que o pacote de Streptococcus pyogenes (SpCas9) e um sgRNA quimérico juntos (~4,2 kb) dentro de um vetor AAV é desafiante devido à baixa capacidade de empacotamento de AAV (~4,5 kb.) estes elementos são sistemas de vetor duplo empacotados é usado.
[00237] Sistemas AAV CRISPR/CAS9 são comercialmente disponíveis, por exemplo da Takara (https://www.takarabio.com/products/geno-function/viral-transduction/adeno- associated-virus-(aav)/vector-systems/crispr/cas9-system).
[00238] sgRNA alvejando PFKFB3 (chr10): AATGCGACAGGTGATTCCCGTGG Exon 7, TTACCGCTACCCCACCGGGGAGG Exon 10, AGCTACCTGGCGAAAGAAGGGGG Exon 4, TCGACGCGGTGAGTCCTGGGAGG Exon 9, AGGTAGGAGTCCCGGTGACGCGG Exon 1, CAGGTACCTCGGGCAGGTCGTGG Exon 11, TTTCCTGAAGGGCATCGCGCCGG Exon 1, ACCCTGAGGAGTATGCGCTGCGG Exon 10, GGCAAGCAGGCAGCGCAGGACGG Exon 11, GGCGCTCAATGAGATCGACGCGG Exon 9.
116 / 1212
[00239] O Kit Nocaute CRISPR PFKFB3 está disponível da Origene (https://www.origene.com/) para camundongo (CAT#: KN513141) e ser humano (CAT#: KN206043), GeneCopoeia (http://www.genecopoeia.com/product/seArCh3/?s=PFKFB3&seArCh_type= 1&tags%5B%5D=7824&tags%5B%5D=7833&utm_source=genecards&utm_ medium=referral&utm_campaign=product) e Santa Cruz Biotechnology (https://www.scbt.com/scbt/browse/PFK-2-CRISPR-Plasmids/_/N-irgxre).
[00240] Em algumas modalidades esta invenção é um Kit, método, composição, composição farmacêutica, uso, inibidor de PFKFB3, meio de qualquer um dos itens decritos abaixo ou em qualquer parte neste pedido, em que o inibidor de PFKFB3 compreende molécula de RNAi ou terapia de gene selecionada dentre o descrito acima ou seu análogo.
[00241] Em algumas modalidades esta invenção é um Kit, método, composição, composição farmacêutica, uso, inibidor de PFKFB3, meio de qualquer um dos itens descrito abaixo ou em qualquer parte neste pedido, em que o inibidor de PFKFB3 compreende molécula de RNAi ou terapia de gene selecionada dentre o descrito acima ou seu análogo para o uso no rejuvenescimento ou qualquer um outro uso antienvelhecimento selecionado dentre este pedido.
[00242] Embora modalidades preferidas da presente invenção tenham sido mostradas e aqui descritas, será óbvio para aqueles versados na técnica que tais modalidades são providas apenas por via de exemplo. Numerosas variações, mudanças e substituições ocorrerão agora para aqueles versados na técnica sem divergir da invenção. Deve ser entendido que várias alternativas para as modalidades da invenção aqui descrita podem ser utilizadas na prática da invenção. É intencionado que as seguintes reivindicações definam o escopo da invenção e que os métodos e estruturas dentro do escopo destas reivindicações e seus equivalentes sejam abrangidas desse modo.
[00243] Compostos tais como AZ67 e seus análogos, incluindo mas
117 / 1212 não limitados àqueles descritos na seguinte publicação são conhecidos na técnica e seus métodos de síntese são decritos Campo Unidades Altura em pé cm Volume expiratório forçado em 1 segundo (FEV1) litros Massa livre de gordura da perna (direita) Kg Massa prevista da perna (direita) Kg Taxa metabólica basal KJ Capacidade vital forrçada (FVC) litros Massa livre de gordura da perna (esquerda) Kg Massa prevista da perna (esquerda) Kg Pressão sanguínea sistólica, leitura automatizada mmHg Densidade mineral óssea do calcanhar (BMD) g/cm2 (esquerdo) Índice de ultrassom quantitativo do calcanhar (QUI), entrada direta (esquerdo) Massa livre de gordura do corpo inteiro Kg Massa de água do corpo inteiro Kg Contagem T da densidade mineral óssea do calcanhar Desvios Padrão (BMD), automatizada (esquerdo) Desvios Padrão da Velocidade do som através do m/s calcanhar (esquerdo) Altura sentado cm Densidade mineral óssea do calcanhar (BMD) (direito) g/cm2 Índice de ultrassom quantitativo do calcanhar (QUI), entrada direta (direito) Velocidade do som através do calcanhar (direito) m/s
[00244] na J Med Chem. 23 de abril de 2015; 58(8): 3611-25. doi:
10.1021/acs.jmedchem.5b00352. Epub 13 de abril de 2015.
[00245] Projeto Baseado na Estrutura de Inibidores Potentes e Seletivos da Cinase Metabólica de PFKFB3. Para alguns compostos conhecidos compreendidos nas invenções descritas as referências para métodos de suas preparações estão disponíveis na Tabela 5. Tabelas. Tabela 1 “Rejeições”.
[00246] Lista não limitante de parâmetros cuja mudança relacionada com a idade é considerada como declínio relacionado com a idade e que pode ser mudado em estado mais jovem ou estabilizado ou sua mudança adicional no estado mais velho retardada pela intervenção antienvelhecimento desta descrição. Densidade mineral óssea do calcanhar (BMD) Desvios Padrão contagem T, automatizada (direito) Pico expiratório agora (PEF) litros/min Porcentagem de gordura da perna (esquerda) porcentagem Massa livre de gordura do tronco Kg
118 / 1212 Porcentagem de gordura da perna (direita) porcentagem Massa prevista do tronco Kg Força de aperto da mão (esquerda) Kg Atenuação de ultrassom de banda ampla do calcanhar dB/MHz (esquerdo) Atenuação de ultrassom de banda ampla do calcanhar dB/MHz (direita) Força do aperto de mão (direita) Kg Duração para a primeira pressão de botão de pressão milissegundos em cada rodada Tempo médio para identificar corretamente milissegundos combinações Porcentagem de gordura corporal porcentagem Porcentagem de gordura do tronco porcentagem
Indice de massa corporal (BMI) Massa de gordura da perna (esquerda) Kg Massa livre de gordura do braço (esquerdo) Kg Massa prevista do braço (esquerdo) Kg Massa livre de gordura do braço (direito) Kg Porcentagem de hematócrito porcentagem Massa prevista do braço (direito) Kg Circunferência da cintura cm Massa de gordura da perna (direita) Kg Concentração de hemoglobina gramas/decilitro porcentagem de gordura do braço (esquerdo) porcentagem Largura de afastamento do tornozelo (esquerdo) mm Massa de gordura do corpo inteiro Kg Indice de massa corporal (BMI) Tempo de onda de pulso de pico para pico milissegundos Porcentagem de gordura do braço (direito) porcentagem Peso Kg Volume corpuscular médio femtolitros Massa de gordura do tronco Kg Índice de Dureza Arterial pela onda de pulso Largura de afastamento do tornozelo (direito) mm Plaquetócrito porcentagem 10^12 Contagem de hemácias (eritrócito) células/Litro Volume médio de célula esferica femtolitros Volume médio de plaquetas (trombócito) femtolitros Peso Kg Massa de gordura do braço (esquerdo) Kg Porcentagem de linfócito porcentagem Porcentagem de neutrófilo porcentagem Massa de gordura do braço (direito) Kg Impedância de perna (esquerda) ohms Volume médio de reticulócito femtolitros 10^9 Contagem de plaqueta células/Litro Hemoglobina corpuscular média picogramas Impedância de perna (direita) ohms Amplitude de distribuição das hemácias (eritrócito) porcentagem Frequência de pulso, leitura automatizada bpm Impedância de corpo inteiro ohms Pressão sanguínea diastólica, leitura automatizada mmHg 10^9 Contagem de linfócito células/Litro Número de medições feitas 10^9 Contagem de neutrófilo células/Litro Porcentagem de monócito porcentagem
119 / 1212 Circunferência do quadril cm 10^9 Contagem de monócito células/Litro Amplitude de distribuição de plaqueta porcentagem Concentração média corpuscular de hemoglobina gramas/decilitro Fração de reticulócito imaturo razão Impedância de braço (direito) ohms Porcentagem de reticulócito porcentagem Número de vezes que apertou o botão de pressão 10^9 Contagem de glóbulo branco (leucócito) células/Litro Contagem da frequência de pulso bpm 10^12 Contagem de reticulócito com alta dispersão de luz células/Litro Porcentagem de basófilo porcentagem Impedância de braço (esquerdo) ohms Índice de reflexão de onda de pulso 10^9 Contagem de eosinófilo células/Litro Contagem de hemácias nucleadas células/Litro Porcentagem de eosinófilo porcentagem 10^9 Contagem de reticulócito células/Litro Contagem de basófilo células/Litro 10^12 Porcentagem de reticulócito com alta dispersão de luz porcentagem Porcentagem de hemácias nucleadas porcentagem
INCORPORAÇÃO POR REFERÊNCIA
[00247] Todas as publicações, patentes e pedidos de patente mencionados neste relatório descritivo são aqui incorporados por referência até o mesmo grau como se cada publicação, patente ou pedido de patente individual fosse especificamente e individualmente denotada ser incorporada por referência.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Definições
[00248] Como usados no relatório descritivo e reivindicações anexas, a mesmo que especificado ao contrário, os seguintes termos têm o significado denotado abaixo.
[00249] “Amino” se refere ao radical -NH2, opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados dentre, por exemplo: alquila, fluoroalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, heteroarila e heteroarilalquila.
[00250] “Ciano” ou “nitrila” se refere ao radical -CN.
[00251] “Hidróxi” ou “hidroxila” se refere ao radical -OH.
120 / 1212
[00252] “Nitro” se refere ao radical -NO2.
[00253] “Oxo” se refere ao substituinte =O.
[00254] “Tioxo” se refere ao substituinte =S.
[00255] “Oximo” ou “hidroximino” se refere ao substituinte =N-OH
[00256] “Alquila” se refere a um radical cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada, que é completamente saturada. Alquila pode ter de um a trinta átomos de carbono. Alquila pode ser afixada ao resto da molécula por uma ligação única. Uma alquila compreendendo até 30 átomos de carbono é aludida como uma C1-C30 alquila, igualmente, por exemplo, uma alquila compreendendo até 12 átomos de carbono é uma C1-C12 alquila. Uma alquila compreendendo até 6 carbonos é uma C1-C6 alquila. Alquilas (e outras porções aqui definidas) compreendendo outros números de átomos de carbono são representadas similarmente. Os grupos alquila incluem, mas não são limitados a, C1-C30 alquila, C1-C20 alquila, C1-C15 alquila, C1-C10 alquila, C1-C8 alquila, C1-C6 alquila, C1-C4 alquila, C1-C3 alquila, C1-C2 alquila, C2-C8 alquila, C3-C8 alquila, C4-C8 alquila e C5-C12 alquila. Os grupos alquila representativos incluem, mas não são limitados a, metila, etila, n-propila, 1- metiletila (isopropila), n-butila, i-butila, s-butila, n-pentila, 1,1-dimetiletila (t- butila), 2-etilpropila e semelhantes. Os grupos alquila lineares representativos incluem, mas não são limitados a, metila, etila, n-propila, n-butila, n-pentila e semelhantes. Em certas modalidades, um grupo alquila é opcionalmente substituído por um ou mais dos seguintes substituintes: halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, imino, oximo, trimetilsilila, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, - C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORf, -OC(O)-NRaRf, -N(Ra)C(O)Rf, - N(Ra)S(O)tRf (onde t é 1 ou 2), -S(O)tORa (onde t é 1 ou 2), -S(O)tRf (onde t é 1 ou 2) e -S(O)tN(Ra)2 (onde t é 1 ou 2) onde cada Ra é independentemente hidrogênio, alquila, fluoroalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila e cada Rf é independentemente alquila, fluoroalquila,
121 / 1212 cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila.
[00257] “Alquenila” se refere a um radical cadeia de hidrocarboneto reta ou ramificada, contendo pelo menos uma ligação dupla de carbono- carbono. Em certas modalidades, alquenila compreende de dois a doze átomos de carbono. Em certas modalidades, uma alquenila compreende dois a oito átomos de carbono. Em certas modalidades, uma alquenila compreende dois a seis átomos de carbono. Em outras modalidades, uma alquenila compreende dois a quatro átomos de carbono. A alquenila pode ser afixada ao resto da molécula por uma ligação única, por exemplo, etenila (isto é, vinila), prop-1- enila (isto é, alila), but-1-enila, pent-1-enila, penta-1,4-dienila e semelhantes. Alquenila pode ser afixada ao resto da molécula por uma ligação dupla, por exemplo, =CH2, =CH(CH2)3CH3. Em certas modalidades, um grupo alquenila é opcionalmente substituído por um ou mais dos seguintes substituintes: halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, imino, oximo, trimetilsilila, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, - N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORf, -OC(O)-NRaRf, - N(Ra)C(O)Rf, -N(Ra)S(O)tRf (onde t é 1 ou 2), -S(O)tORa (onde t é 1 ou 2), - S(O)tRf (onde t é 1 ou 2) e -S(O)tN(Ra)2 (onde t é 1 ou 2) onde cada Ra é independentemente hidrogênio, alquila, fluoroalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila e cada Rf é independentemente alquila, fluoroalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila.
[00258] “Alquinila” se refere a um grupo de radical cadeia de hidrocarboneto reta ou ramificada, contendo pelo menos uma ligação tripla de carbono-carbono. Em certas modalidades, alquinila compreende de dois a doze átomos de carbono. Em certas modalidades, uma alquinila compreende dois a oito átomos de carbono. Em certas modalidades, uma alquinila compreende dois a seis átomos de carbono. Em outras modalidades, uma
122 / 1212 alquinila tem dois a quatro átomos de carbono. A alquinila pode ser afixada ao resto da molécula por uma ligação única, por exemplo, etinila, propinila, butinila, pentinila, hexinila e semelhantes. Em certas modalidades, um grupo alquinila é opcionalmente substituído por um ou mais dos seguintes substituintes: halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, imino, oximo, trimetilsilanila, - ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, - N(Ra)C(O)ORf, -OC(O)-NRaRf, -N(Ra)C(O)Rf, -N(Ra)S(O)tRf (onde t é 1 ou 2), -S(O)tORa (onde t é 1 ou 2), -S(O)tRf (onde t é 1 ou 2) e -S(O)tN(Ra)2 (onde t é 1 ou 2) onde cada Ra é independentemente hidrogênio, alquila, fluoroalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila e cada Rf é independentemente alquila, fluoroalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila.
[00259] “Alquileno” ou “cadeia de alquileno” se refere a uma cadeia de hidrocarboneto bivalente reta ou ramificada ligando o resto da molécula a um grupo de radical, consistindo unicamente de carbono e hidrogênio, não contendo nenhuma insaturação e tendo, por exemplo, de um a doze átomos de carbono, por exemplo, metileno, etileno, propileno, n-butileno e semelhantes. A cadeia de alquileno é afixada ao resto da molécula através de uma ligação única e ao grupo de radical através de uma ligação única. Os pontos de fixação da cadeia de alquileno ao resto da molécula e ao grupo de radical são através de um carbono na cadeia de alquileno ou através de qualquer um de dois carbonos dentro da cadeia. Em certas modalidades, um alquileno compreende um a oito átomos de carbono (por exemplo, C1-C8 alquileno). Em outras modalidades, um alquileno compreende um a cinco átomos de carbono (por exemplo, C1-C5 alquileno). Em outras modalidades, um alquileno compreende um a quatro átomos de carbono (por exemplo, C1-C4 alquileno). Em outras modalidades, um alquileno compreende um a três átomos de
123 / 1212 carbono (por exemplo, C1-C3 alquileno). Em outras modalidades, um alquileno compreende um a dois átomos de carbono (por exemplo, C1-C2 alquileno). Em outras modalidades, um alquileno compreende um átomo de carbono (por exemplo, C1 alquileno). Em certas modalidades, um alquileno compreende cinco a oito átomos de carbono (por exemplo, C5-C8 alquileno). Em certas modalidades, um alquileno compreende dois a cinco átomos de carbono (por exemplo, C2-C5 alquileno). Em certas modalidades, um alquileno compreende três a cinco átomos de carbono (por exemplo, C3-C5 alquileno). Em certas modalidades, uma cadeia de alquileno é opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes substituintes: halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, imino, oximo, trimetilsilila, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, - C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORf, -OC(O)-NRaRf, -N(Ra)C(O)Rf, - N(Ra)S(O)tRf (onde t é 1 ou 2), -S(O)tORa (onde t é 1 ou 2), -S(O)tRf (onde t é 1 ou 2) e -S(O)tN(Ra)2 (onde t é 1 ou 2) onde cada Ra é independentemente hidrogênio, alquila, fluoroalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila e cada Rf é independentemente alquila, fluoroalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila.
[00260] “Alquenileno” ou “cadeia de alquenileno” se refere a uma cadeia de hidrocarboneto bivalente reta ou ramificada ligando o resto da molécula a um grupo de radical, consistindo unicamente de carbono e hidrogênio, contendo pelo menos uma ligação dupla de carbono-carbono e preferivelmente tendo de dois a doze átomos de carbono. A cadeia de alquenileno pode ser afixada ao resto da molécula através de uma ligação única e ao grupo de radical através de uma ligação única. Os pontos de fixação da cadeia de alquenileno ao resto da molécula e ao grupo de radical pode ser através de qualquer um dos dois carbonos dentro da cadeia. Em certas modalidades, um alquenileno compreende dois a dez átomos de
124 / 1212 carbono (isto é, C2-C10 alquenileno). Em certas modalidades, um alquenileno compreende dois a oito átomos de carbono (isto é, C2-C8 alquenileno). Em outras modalidades, um alquenileno compreende dois a cinco átomos de carbono (isto é, C2-C5 alquenileno). Em outras modalidades, um alquenileno compreende dois a quatro átomos de carbono (isto é, C2-C4 alquenileno). Em outras modalidades, um alquenileno compreende dois a três átomos de carbono (isto é, C2-C3 alquenileno). Em outras modalidades, um alquenileno compreende dois átomos de carbono (isto é, C2 alquenileno). Em outras modalidades, um alquenileno compreende cinco a oito átomos de carbono (isto é, C5-C8 alquenileno). Em outras modalidades, um alquenileno compreende três a cinco átomos de carbono (isto é, C3-C5 alquenileno). A menos que de outro modo estabelecido especificamente no relatório descritivo, uma cadeia de alquenileno é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes tais como aqueles substituintes aqui descritos.
[00261] “Alquinileno” ou “cadeia de alquinileno” se refere a uma cadeia de hidrocarboneto bivalente reta ou ramificada ligando o resto da molécula a um grupo de radical, consistindo unicamente de carbono e hidrogênio, contendo pelo menos uma ligação tripla de carbono-carbono e preferivelmente tendo de dois a doze átomos de carbono. A cadeia de alquinileno é afixada ao resto da molécula através de uma ligação única e ao grupo de radical através de uma ligação única. Os pontos de fixação da cadeia de alquinileno ao resto da molécula e ao grupo de radical pode ser através de qualquer um dos dois carbonos dentro da cadeia. Em certas modalidades, um alquinileno compreende dois a dez átomos de carbono (isto é, C2-C10 alquinileno). Em certas modalidades, um alquinileno compreende dois a oito átomos de carbono (isto é, C2-C8 alquinileno). Em outras modalidades, um alquinileno compreende dois a cinco átomos de carbono (isto é, C2-C5 alquinileno). Em outras modalidades, um alquinileno compreende dois a quatro átomos de carbono (isto é, C2-C4 alquinileno). Em outras modalidades,
125 / 1212 um alquinileno compreende dois a três átomos de carbono (isto é, C2-C3 alquinileno). Em outras modalidades, um alquinileno compreende dois átomo de carbono (isto é, C2 alquinileno). Em outras modalidades, um alquinileno compreende cinco a oito átomos de carbono (isto é, C5-C8 alquinileno). Em outras modalidades, um alquinileno compreende três a cinco átomos de carbono (isto é, C3-C5 alquinileno). A menos que de outro modo estabelecido especificamente no relatório descritivo, uma cadeia de alquinileno é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes tais como aqueles substituintes aqui descritos.
[00262] “Aminoalquila” se refere a um radical da Fórmula -Rc-N(Ra)2 ou -Rc-N(Ra)-Rc, onde cada RC é independentemente uma cadeia de alquileno como definido acima, por exemplo, metileno, etileno e semelhantes; e cada Ra é independentemente hidrogênio ou um substituinte, por exemplo, alquila, fluoroalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila.
[00263] “Alcóxi” se refere a um radical da Fórmula -O-alquila onde alquila é como aqui definido. A menos que de outro modo estabelecido especificamente no relatório descritivo, um grupo alcóxi pode ser opcionalmente substituído como descrito acima para alquila.
[00264] “Arila” se refere a um radical derivado de um sistema de anel de hidrocarboneto monocíclico aromático ou hidrocarboneto multicíclico aromático pela remoção de um átomo de hidrogênio de um átomo de carbono do anel. Arila pode incluir ciclos com cinco a dezoito átomos de carbono, onde pelo menos um dos anéis no sistema de anel é aromático, isto é, o mesmo contém um sistema de elétron π-cíclico, deslocalizado (4n+2) de acordo com a teoria de Hückel. O sistema de anel a partir dos quais os grupos arila são derivados incluem, mas não são limitados a, grupos tais como benzeno, fluoreno, indano, indeno, tetralina e naftaleno. O termo “arileno” se refere ao derivado de birradical arila como aqui definido e é exemplificado
126 / 1212 pelo fenileno e semelhantes. Em certas modalidades, um arila ou arileno é opcionalmente substituído por um ou mais dos seguintes substituintes: alquila, alquenila, alquinila, halo, fluoroalquila, ciano, nitro, arila, aralquila, aralquenila, aralquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)- Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb- C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb- N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (onde t é 1 ou 2), -Rb-S(O)tORa (onde t é 1 ou 2), -Rb-S(O)tRa (onde t é 1 ou 2) e -Rb-S(O)tN(Ra)2 (onde t é 1 ou 2), onde cada Ra é independentemente hidrogênio, alquila, fluoroalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila (opcionalmente substituída com um ou mais grupos halo), aralquila, heterocicloalquila (opcionalmente substituída com um ou mais grupos alquila), heterocicloalquilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila ou dois Ra afixados ao mesmo átomo de nitrogênio são combinados para formar um heterocicloalquila, cada Rb é independentemente uma ligação direta ou uma cadeia de alquileno ou alquenileno reta ou ramificada e Rc é uma cadeia de alquileno ou alquenileno reta ou ramificada e onde cada um dos substituintes acima é não substituído a menos que de outro modo denotado.
[00265] “Aralquila” se refere a um radical da Fórmula -Rc-arila onde Rc é uma cadeia de alquileno como definido acima, por exemplo, metileno, etileno e semelhantes. A parte da cadeia de alquileno do radical aralquila é opcionalmente substituída como descrito acima para uma cadeia de alquileno. A parte da arila do radical aralquila é opcionalmente substituída como descrito acima por um grupo arila.
[00266] “Aralquenila” se refere a um radical da Fórmula -Rd-arila onde Rd é uma cadeia de alquenileno como definido acima. A parte da arila do radical aralquenila é opcionalmente substituída como descrito acima por um grupo arila. A parte da cadeia de alquenileno do radical aralquenila é
127 / 1212 opcionalmente substituída como definido acima por um grupo alquenileno.
[00267] “Aralquinila” se refere a um radical da Fórmula -Re-arila, onde Re é uma cadeia de alquinileno como definido acima. A parte da arila do radical aralquinila é opcionalmente substituída como descrito acima por um grupo arila. A parte do radical aralquinila da cadeia de alquinileno é opcionalmente substituída como definido acima por uma cadeia de alquinileno.
[00268] O termo “Cx-Cy” quando usado em conjunção com uma porção química, tal como alquila, alquenila ou alquinila é intencionada a incluir grupos que contenham de x a y carbonos na cadeia. Por exemplo, o termo “Cx- Cy alquila” se refere a grupos de hidrocarboneto saturados substituídos ou não substituídos, incluindo grupos alquila de cadeia reta e alquila de cadeia ramificada que contenham de x a y carbonos na cadeia, incluindo grupos haloalquila tais como trifluorometila e 2,2,2-trifluoroetila, etc. Os termos “ Cx- Cy alquenila” e “Cx-Cy alquinila” se referem a grupos alifáticos insaturados substituídos ou não substituídos análogos no comprimento e substituição possível com as alquilas descritas acima, mas que contêm pelo menos uma ligação dupla ou tripla respectivamente.
[00269] “Cicloalquila” se refere a um radical hidrocarboneto saturado ou parcialmente insaturado, monocíclico ou policíclico. Em certas modalidades, a cicloalquila inclui sistemas de anel fundidos (quando fundidos com um anel de arila ou um de heteroarila, a cicloalquila é ligada através de um átomo do anel não aromático) ou ligado em ponte. Em certas modalidades, a cicloalquila compreende de três a vinte átomos de carbono. Em certas modalidades, uma cicloalquila compreende três a dez átomos de carbono. Em outras modalidades, uma cicloalquila compreende cinco a sete átomos de carbono. A cicloalquila pode ser afixada ao resto da molécula por uma ligação única. Em algumas modalidades, a cicloalquila é completamente saturada. Os exemplos de cicloalquilas monocíclicas completamente saturadas
128 / 1212 incluem, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila e ciclo-octila. Os radicais de cicloalquila policíclicos completamente saturados incluem, por exemplo, adamantila, norbornila (isto é, biciclo[2,2,1]heptanila), norbornenila, decalinila, 7,7-dimetil-biciclo[2,2,1]- heptanila e semelhantes. Em algumas modalidades, a cicloalquila é parcialmente insaturada ou também conhecida como um “cicloalquenila”. Os exemplos de cicloalquenilas incluem ciclopentenila, ciclo-hexenila, ciclo- heptenila, ciclo-octenila e semelhantes. Em certas modalidades, a cicloalquila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre alquila, alquenila, alquinila, halo, fluoroalquila, oxo, tioxo, ciano, nitro, arila opcionalmente substituída, aralquila opcionalmente substituída, aralquenila opcionalmente substituída, aralquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, cicloalquilalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquilalquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, heteroarilalquila opcionalmente substituída, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)- Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb- C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb- N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (onde t é 1 ou 2), -Rb-S(O)tORa (onde t é 1 ou 2), -Rb-S(O)tRa (onde t é 1 ou 2) e -Rb-S(O)tN(Ra)2 (onde t é 1 ou 2), onde cada Ra é independentemente hidrogênio, alquila, fluoroalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila, cada Rb é independentemente uma ligação direta ou uma cadeia de alquileno ou alquenileno reta ou ramificada e Rc é uma cadeia de alquileno ou alquenileno reta ou ramificada e onde cada um dos substituintes acima é não substituído a menos que de outro modo denotado.
[00270] O termo “cicloalquileno” se refere ao di-radical derivado de cicloalquila como aqui definido. Em algumas modalidades o cicloalquileno é
129 / 1212 completamente saturado e é exemplificado por ciclopropileno, ciclobutileno, ciclopentileno, ciclo-hexileno e semelhantes. Em algumas modalidades, o cicloalquileno é parcialmente insaturado ou também conhecido como um “cicloalquenileno” e é exemplificado por 1,2-ciclobut-1-enileno, 1,4- ciclohex-2-enileno e semelhantes.
[00271] “Cicloalquilalquila” se refere a um radical da Fórmula -Rc- cicloalquila onde Rc é uma cadeia de alquileno como definida acima. A cadeia de alquileno e o radical cicloalquila são opcionalmente substituídos como descrito acima.
[00272] Halo” ou “halogênio” se refere a um radical halogênio, por exemplo, bromo, cloro, fluoro ou iodo. Em algumas modalidades, halogênio se refere a cloro ou fluoro.
[00273] “Haloalquila” se refere a uma radical alquila, como definido acima, que é substituído por um ou mais radicais halo, como definidos acima, por exemplo, trifluorometila, difluorometila, fluorometila, triclorometila, 2,2,2-trifluoroetila, 1,2-difluoroetila, 3-bromo-2-fluoropropila, 1,2- dibromoetila e semelhantes. Em certas modalidades, um grupo haloalquila pode ser opcionalmente substituído.
[00274] “Heterocicloalquila” se refere a um radical anel saturado ou parcialmente insaturado que compreende dois a vinte átomos de carbono e pelo menos um heteroátomo. Em certas modalidades, o heteroátomo é independentemente selecionado dentre os átomos N, O, Si, P, B e S. A heterocicloalquila pode ser selecionada dentre sistemas de anéis monocíclicos ou bicíclicos, (fundidos quando fundidos com um anel de arila ou um de heteroarila, a heterocicloalquila é ligada através de um átomo do anel não aromático) ou ligados em ponte. Os heteroátomos no radical heterocicloalquila são opcionalmente oxidados. Um ou mais átomos de nitrogênio, se presentes, são opcionalmente quaternizados. A heterocicloalquila é afixada ao resto da molécula através de qualquer um dos
130 / 1212 átomos da heterocicloalquila, permitindo valência, tal como qualquer um dos átomos de carbono ou nitrogênio da heterocicloalquila.
Em certas modalidades, a heterocicloalquila compreende de cinco a vinte átomos de carbono.
Em certas modalidades, uma heterocicloalquila compreende cinco a dez átomos de carbono.
Em outras modalidades, uma heterocicloalquila compreende cinco a sete átomos de carbono.
Em algumas modalidades, a heterocicloalquila é completamente saturada.
Os exemplos de radicais heterocicloalquila completamente saturados incluem, mas não são limitados a, 1,4-dioxanila, dioxolanila, tienil[1,3]ditianila, deca-hidroisoquinolila, imidazolinila, imidazolidinila, isotiazolidinila, isoxazolidinila, morfolinila, octa-hidroindolila, octa-hidroisoindolila, 2-oxopiperazinila, 2-oxopiperidinila, 2-oxopirrolidinila, oxazolidinila, oxiranila, piperidinila, piperazinila, 4-piperidonila, pirrolidinila, pirazolidinila, quinuclidinila, tiazolidinila, tetra- hidrofurila, tritianila, tetra-hidropiranila, tiomorfolinila, tiamorfolinila, 1-oxo-tiomorfolinila e 1,1-dioxo-tiomorfolinila.
Em algumas modalidades, a heterocicloalquila é parcialmente insaturada ou também conhecida como uma “heterocicloalquenila”. Os exemplos de heterocicloalquenila incluem 1,2,3,4- tetra-hidropiridinila, 1,2-di-hidropiridinila, 2-oxo-1,3-dioxolila e semelhantes.
Em certas modalidades, a heterocicloalquila é opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes substituintes selecionados dentre alquila, alquenila, alquinila, halo, fluoroalquila, oxo, tioxo, ciano, nitro, arila opcionalmente substituída, aralquila opcionalmente substituída, aralquenila opcionalmente substituída, aralquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, cicloalquilalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquilalquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, heteroarilalquila opcionalmente substituída, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, - Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (onde t é 1 ou 2), -
131 / 1212 Rb-S(O)tORa (onde t é 1 ou 2), -Rb-S(O)tRa (onde t é 1 ou 2) e -Rb- S(O)tN(Ra)2 (onde t é 1 ou 2), onde cada Ra é independentemente hidrogênio, alquila, fluoroalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila, cada Rb é independentemente um ligação direta ou uma cadeia de alquileno ou alquenileno reta ou ramificada e Rc é uma cadeia de alquileno ou alquenileno reta ou ramificada e onde cada um dos substituintes acima é não substituído a menos que de outro modo denotado.
[00275] O termo “heterocicloalquileno” se refere ao di-radical derivado de heterocicloalquila como aqui definido. Em algumas modalidades o heterocicloalquileno é completamente saturado e é exemplificado por azetidinileno, aziridinileno, pirrolidileno, piperidinileno, morfolinileno e semelhantes. Em algumas modalidades, o heterocicloalquileno é parcialmente insaturado ou também conhecido como um “heterocicloalquenileno”.
[00276] “Heterocicloalquilalquila” se refere a um radical da Fórmula - Rc-heterocicloalquila onde Rc é uma cadeia de alquileno como definido acima. Se a heterocicloalquila for uma heterocicloalquila contendo nitrogênio, a heterocicloalquila é opcionalmente afixada ao radical alquila no átomo de nitrogênio. A cadeia de alquileno do radical heterocicloalquilalquila é opcionalmente substituída como definido acima por uma cadeia de alquileno. A parte da heterocicloalquila do radical heterocicloalquilalquila é opcionalmente substituída como definido acima por um grupo heterocicloalquila.
[00277] “Heteroarila” se refere a um radical sistema de anel de 5 a 14 membros compreendendo átomos de hidrogênio, um a treze átomos de carbono, um a seis heteroátomos selecionados dentre o grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio, fósforo e enxofre e pelo menos um anel aromático. Em algumas modalidades, a heteroarila é uma heteroarila de 5 membros. Em algumas modalidades, a heteroarila é uma heteroarila de 6 membros. Para os
132 / 1212 propósitos desta invenção, o radical heteroarila pode ser um sistema de anel monocíclico, bicíclico, tricíclico ou tetracíclico, que pode incluir sistemas de anel fundidos (quando fundidos com um anel cicloalquila ou heterocicloalquila, a heteroarila é ligada através de um átomo do anel aromático) ou ligados em ponte; e os átomos de nitrogênio, carbono ou enxofre no radical heteroarila podem ser opcionalmente oxidados; o átomo de nitrogênio pode ser opcionalmente quaternizado.
Os exemplos incluem, mas não são limitados a, azepinila, acridinila, benzimidazolila, benzotiazolila, benzindolila, benzodioxolila, benzofuranila, benzo-oxazolila, benzotiazolila, benzotiadiazolila, benzo[b][1,4]dioxepinila, 1,4-benzodioxanila, benzonafto- furanila, benzoxazolila, benzodioxolila, benzodioxinila, benzopiranila, benzopiranonila, benzofuranila, benzofuranonila, benzotienila (benzotiofenila), benzotriazolila, benzo[4,6]imidazo[1,2-a]piridinila, carbazolila, cinolinila, dibenzofuranila, dibenzotiofenila, furanila, isotiazolila, imidazolila, indazolila, indolila, isoindolila, indolinila, isoindolinila, isoquinolila, indolizinila, isoxazolila, naftiridinila, oxadiazolila, 2- oxoazepinila, oxazolila, 1-oxidopiridinila, 1-oxidopirimidinila, 1- oxidopirazinila, 1-oxidopiridazinila, 1-fenil-1H-pirrolila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxazinila, ftalazinila, pteridinila, purinila, pirrolila, pirazolila, piridinila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, quinazolinila, quinoxalinila, quinolinila, isoquinolinila, tetra-hidroquinolinila, tiazolila, tiadiazolila, triazolila, tetrazolila, triazinila e tiofenila (isto é, tienila). O termo “heteroarileno” se refere ao di-radical derivado de heteroarila como aqui definido e é exemplificado por piridinileno, pirimidinileno, pirazinileno e semelhantes.
A menos que de outro modo estabelecido especificamente no relatório descritivo, um grupo heteroarila é opcionalmente substituído por um ou mais dos seguintes substituintes selecionados dentre alquila, alquenila, alquinila, halo, fluoroalquila, haloalquenila, haloalquinila, oxo, tioxo, ciano, nitro, arila opcionalmente substituída, aralquila opcionalmente substituída,
133 / 1212 aralquenila opcionalmente substituída, aralquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, cicloalquilalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquilalquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, heteroarilalquila opcionalmente substituída, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)- Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb- C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb- N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (onde t é 1 ou 2), -Rb-S(O)tORa (onde t é 1 ou 2), -Rb-S(O)tRa (onde t é 1 ou 2) e -Rb-S(O)tN(Ra)2 (onde t é 1 ou 2), onde cada Ra é independentemente hidrogênio, alquila, fluoroalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila, cada Rb é independentemente uma ligação direta ou uma cadeia de alquileno ou alquenileno reta ou ramificada e Rc é uma cadeia de alquileno ou alquenileno reta ou ramificada e onde cada um dos substituintes acima é não substituído a menos que de outro modo denotado.
[00278] “Heteroarilalquila” se refere a um radical da Fórmula -Rc- heteroarila, onde Rc é uma cadeia de alquileno como definido acima. Se a heteroarila for uma heteroarila contendo nitrogênio, a heteroarila é opcionalmente afixada ao radical alquila no átomo de nitrogênio. A cadeia de alquileno do radical heteroarilalquila é opcionalmente substituída como definido acima por uma cadeia de alquileno. A parte da heteroarila do radical heteroarilalquila é opcionalmente substituída como definido acima por um grupo heteroarila.
[00279] Um “tautômero” se refere a uma molécula em que uma mudança de próton a partir de um átomo de uma molécula para um outro átomo da mesma molécula é possível. Em certas modalidades, os compostos aqui apresentados existem como tautômeros. Em circunstâncias onde a tautomerização é possível, um equilíbrio químico dos tautômeros existirá. A
134 / 1212 razão exata dos tautômeros depende de diversos fatores, incluindo estado físico, temperatura, solvente e pH. Alguns exemplos de equilíbrio tautomérico incluem:
OH O O OH N N
H H H H O OH NH2 NH NH2 NH N N
H N H N N N N N N NH N N N N HN N N N H N H N N N N NH N N H N N H N N N N N N HN N H
[00280] “Opcional” ou “opcionalmente” significa que um evento ou circunstância subsequentemente descrita pode ocorrer ou não e que a descrição inclui casos onde o evento ou circunstância ocorre e casos nos quais não ocorrem. Por exemplo, “arila opcionalmente substituída” significa que o radical arila pode ser substituído ou não e que a descrição inclui tanto radicais arila substituídos quanto radicais arila não tendo nenhuma substituição. “Opcionalmente substituído” e “substituído ou não substituído” e “não substituído ou substituído” são aqui usados intercambiavelmente.
[00281] “Sal farmaceuticamente aceitável” inclui tanto sais de adição de ácido quanto de base. Um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos compostos aqui descritos é intencionado a abranger qualquer uma e todas as formas de sal farmaceuticamente adequado. Os sais farmaceuticamente aceitáveis preferidos dos compostos aqui descritos são os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis e os sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis.
[00282] “Sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável” se refere àqueles sais que retêm a eficácia biológica e propriedades das bases livres, que não sejam biologicamente ou de outro modo indesejáveis e que sejam
135 / 1212 formados com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido iodídrico, ácido fluorídrico, ácido fosforoso e semelhantes. Também são incluídos sais que são formados com ácidos orgânicos tais como ácidos mono- e dicarboxílicos alifáticos, ácidos alcanóicos substituídos por fenila, ácidos hidróxi alcanóico, ácidos alcanodióicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfônicos alifáticos e aromáticos, etc. e incluem, por exemplo, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maléico, ácido malônico, ácido nicotínico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido fórmico, ácido tartárico, ácido canfor-10-sulfônico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido cinâmico, ácido isonipecotínico, ácido levulínico, ácido maléico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido salicílico e semelhantes. Os sais exemplares assim incluem sulfatos, pirossulfatos, bissulfatos, sulfitos, bissulfitos, nitratos, fosfatos, mono-hidrogenofosfatos, di-hidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloretos, brometos, iodetos, acetatos, trifluoroacetatos, propionatos, caprilatos, isobutiratos, isonipecotinatos, levuliatos, oxalatos, malonatos, nicotinatos, succinato, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, mandelatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, ftalatos, benzenossulfonatos, toluenossulfonatos, fenilacetatos, citratos, lactatos, malatos, tartaratos, metanossulfonatos e semelhantes. Também são considerados os sais de aminoácidos, tais como arginatos, gluconatos e galacturonatos (ver, por exemplo, Berge S.M. et al., “Pharmaceutical Salts,” Journal of Pharmaceutical Science, 66: 1-19 (1997)). Os sais de adição de ácido de compostos básicos são como uma regra preparados contatando-se as formas de base livre com uma quantidade suficiente do ácido desejado para produzir o sal.
[00283] “Sal de adição de base farmaceuticamente aceitável” se refere àqueles sais que retêm a eficácia biológica e propriedades dos ácidos livres,
136 / 1212 que não sejam biologicamente ou de outro modo indesejáveis. Estes sais são preparados pela adição de uma base inorgânica ou uma base orgânica ao ácido livre. Em algumas modalidades, os sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis são formados com metais ou aminas, tais como metais alcalinos e alcalino terrosos ou aminas orgânicas. Os sais derivados de bases inorgânicas incluem, mas não são limitados aos sais de sódio, potássio, lítio, amônio, cálcio, magnésio, ferro, zinco, cobre, manganês, alumínio e semelhantes. Os sais derivados de bases orgânicas incluem, mas não são limitados aos sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas e resinas de troca de íon básicas, por exemplo, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, trietanolamina, tripropilamina, etanolamina, dietanolamina, 2- dimetilamino-etanol, 2-dietilaminoetanol, diciclo-hexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, N,N-dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, hidrabamina, colina, betaína, etilenodiamina, etilenodianilina, N- metilglucamina, glicosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, resinas de poliamina e semelhantes. Ver Berge et al., supra.
[00284] Em uma modalidade específica e neste contexto, o termo “carreadores farmaceuticamente aceitáveis” pode significar um carreador, excipiente ou diluente aprovado por uma agência reguladora do governo Federal ou um estadual ou listado na U.S. Pharmacopeia ou outra farmacopéia para o uso em animais e mais particularmente nos seres humanos. O termo “carreador” se refere a um diluente, adjuvante (por exemplo, adjuvante de Freund (completo e incompleto)), excipiente ou veículo com os quais o produto terapêutico é administrado. Tais carreadores farmacêuticos podem ser líquidos estéreis, tais como água e óleos, incluindo aqueles de origem do petróleo, animal, vegetal ou sintética, tais como óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de gergelim e semelhantes. Água é um carreador
137 / 1212 específico quando a composição farmacêutica é administrada intravenosamente. Soluções salinas e soluções aquosas de dextrose e glicerol também podem ser utilizadas como carreadores líquidos, particularmente para soluções injetáveis. Os exemplos de carreadores farmacêuticos adequados são descritos em “Remington’s Pharmaceutical Sciences” por E.W. Martin.
[00285] Como aqui usadas e nas reivindicações anexas, as formas singulares “um(a),” “e,” e “o/a” incluem referentes plurais a menos que o contexto claramente imponha de outro modo. Assim, por exemplo, referência a “um agente” inclui uma pluralidade de tais agentes e referência à “célula” inclui referência a uma ou mais células (ou a uma pluralidade de células) e equivalentes das mesmas.
[00286] Quando faixas são aqui usadas para propriedades físicas, tais como peso molecular ou propriedades químicas, tais como fórmulas químicas, todas as combinações e subcombinações de faixas e modalidades específicas nestas são intencionadas a serem incluídas.
[00287] O termo “cerca de” quando se referindo a um número ou uma faixa numérica significa que o número ou faixa numérica aludidos é uma aproximação dentro da variabilidade experimental (ou dentro do erro experimental estatístico) e assim o número ou faixa numérica variam entre 1% e 15% do número ou faixa numérica estabelecidos.
[00288] O termo “compreendendo” (e termos relacionados tais como “compreedem” ou “compreende” ou “tendo” ou “incluindo”) não é intencionado a excluir aquilo que em outras certas modalidades, por exemplo, uma modalidade de qualquer composição de matéria, composição, método ou processo ou semelhantes, aqui descritos, “consiste” ou “consiste essencialmente” dos traços descritos.
[00289] O termo “sujeito” ou “paciente” abrange mamíferos e não mamíferos. Os exemplos de mamíferos incluem, mas não são limitados a, qualquer membro da classe Mammalian: seres humanos, primatas não
138 / 1212 humanos tais como chimpanzés e outras espécies de símios e macacos; animais de fazenda tais como gado, cavalos, ovelhas, cabras, suínos; animais domésticos tais como coelhos, cães e gatos; animais de laboratório incluindo roedores, tais como ratos, camundongos e porquinhos da Índia e semelhantes. Os exemplos de não mamíferos incluem, mas não são limitados a, pássaros, peixe e semelhantes. Em uma modalidade dos métodos e composições aqui providos, o mamífero é um ser humano.
[00290] O termo “modular,” como aqui usado, significa interagir com uma proteína alvo direta ou indiretamente de modo a alterar a atividade da proteína alvo, incluindo, apenas por via de exemplo, inibir a atividade do alvo ou limitar ou reduzir a atividade do alvo ou aumentar certa atividade de um alvo comparada com a magnitude da atividade na ausência do modulador.
[00291] Como aqui usado, o termo “modulador” se refere a um composto que altera uma atividade de um alvo. Por exemplo, um modulador pode causar um aumento ou diminuição na magnitude de uma certa atividade de um alvo comparada com a magnitude da atividade na ausência do modulador. Em certas modalidades, um modulador é um inibidor, que diminui a magnitude de uma ou mais atividades de um alvo. Em certas modalidades, um inibidor completamente impede uma ou mais atividades de um alvo.
[00292] Como aqui usado, “tratamento” ou “tratar “ou “paliar” ou “melhorar” são aqui usados intercambiavelmente. Estes termos se referem a um método para a obtenção de resultados benéficos ou desejados incluindo mas não limitados ao benefício terapêutico e/ou um benefício profilático. Por “benefício terapêutico” é intencionada a erradicação ou melhora do transtorno subjacente sendo tratado. Também, um benefício terapêutico é alcançado com a erradicação ou melhora de um ou mais dos sintomas fisiológicos associados com o transtorno subjacente tal que uma melhora seja observada no paciente, não obstante que o paciente esteja ainda afligido com o transtorno subjacente.
139 / 1212 Para o benefício profilático, as composições são administradas a um paciente em risco de desenvolver uma doença particular ou a um paciente relatando um ou mais dos sintomas fisiológicos de uma doença, embora um diagnóstico desta doença tenha sido feito.
[00293] Como aqui usado, “PFK1” se refere à fosfofrutocinase 1, também conhecida como 6-fosfofruto-1-cinase.
[00294] Como aqui usado, “PFK2” se refere à fosfofrutocinase 2, também conhecida como 6-fosfofruto-2-cinase/frutose-2,6-bisfosfatase.
[00295] Como aqui usado, “PFKFB1,” “PFKFB2,” “PFKFB3,” “PFKFB4” se referem às formas específicas de PFK2.
[00296] O termo “sujeito,” como aqui usado, geralmente se refere a um animal, tal como uma espécie mamífera (por exemplo, camundongo ou ser humano) ou espécie aviária (isto é, pássaro), nematóide (por exemplo, C. elegans) ou outro organismo, tal como uma planta. Mais especificamente, o sujeito pode ser um vertebrado, por exemplo, um mamífero tal como um camundongo, um primata, um símio ou um ser humano. Preferivelmente, o sujeito é um ser humano. Preferivelmente, o sujeito tem mais de 40 anos de idade. Os animais incluem, mas não são limitados aos animais de fazenda, animais de esporte e animais de estimação. Um sujeito pode ser um indivíduo saudável, um indivíduo que tenha ou seja suspeito de ter uma doença ou uma predisposição para a doença ou um indivíduo que esteja em necessidade de terapia ou suspeito de necessitar de terapia ou um indivíduo envelhecido ou fragilizado. Um sujeito pode ser qualquer ser humano.
[00297] Em algumas modalidades, por tratar ou preveni uma doença ou transtorno relacionados com a idade, qualquer tratamento antienvelhecimento é intencionado. Tratamento antienvelhecimento inclui (mas não é limitado a) tratamentos levando à prevenção, melhora ou diminuição dos efeitos do envelhecimento, diminuição ou retardo de um aumento na idade biológica, diminuição da taxa de envelhecimento; tratamento, prevenção, melhora e
140 / 1212 diminuição dos efeitos de fraqueza ou pelo menos uma das doenças e condições relacionadas com o envelhecimento ou declínios ou diminuição da progressão de tais declínios (incluindo mas não limitados àqueles denotados na Tabela 1, “Declínios”), condição ou doença, aumentar a duração da saúde ou espectativa de vida, rejuvenescimento, aumentar a resistência ou resiliência ao estresse, aumentar a taxa ou outro realce da recuperação depois da cirurgia, radioterapia, doença e/ou qualquer um outro estresse, prevenção e/ou o tratamento da síndrome menopáusica, restaurar a função reprodutiva, eliminação ou diminuição na disseminação das células senescentes, diminuição de todas as causas ou causas múltiplas de riscos de mortalidade ou riscos de mortalidade relacionados com pelo menos uma ou pelo menos duas de doenças ou condições relacionadas com a idade ou retardamento no aumento de tais riscos, diminuição dos riscos de morbidez.
O tratamento levando à modulação de pelo menos um dos biomarcadores de envelhecimento dentro do estado mais jovem ou diminuição da sua mudança no estado “mais velho” também é considerado ser um tratamento antienvelhecimento, incluindo mas não limitado a biomarcadores de envelhecimento que são sinais visíveis de envelhecimento, tais como rugas, cabelos grisalhos, etc.
Em algumas modalidades, uma doença ou transtorno relacionados com a idade é selecionado dentre: aterosclerose, doença cardiovascular, Artrite, cataratas, osteoporose, diabetes tipo 2, hipertensão, neurodegeneração (incluindo mas não limitado à doença de Alzheimer, doença de Huntington e outras demências progressivas com a idade; doença de Parkinson; e esclerose lateral amiotrófica [ALS]), derrame, gastrite atrófica, osteoartrite, NASH, camptocormia, doença pulmonar obstrutiva crônica, doença da artéria coronária, síndrome da desregulagem da dopamina, síndrome metabólica, incontinência por esforço, tireoidite de Hashimoto, insuficiência cardíaca, depressão no fim da vida, imunossenescência (incluindo mas não limitado ao declínio relacionado com a idade na resposta
141 / 1212 imune às vacinas, declínio relacionado com a idade em resposta à imunoterapia, etc.), infartação miocárdica, síndrome coronária aguda, sarcopenia, obesidade sarcopênica, osteoporose senil, incontinência urinária, etc. Sobreviventes ao câncer, pacientes sob quimioterapia e radioterapia e outro estresse comparável e assim como pacientes com HIV pode sofrer de envelhecimento acelerado, tratamento contra tal envelhecimento acelerado ou suas consequências também é considerado como tratamento antienvelhecimento, assim como medidas preventivas contra o mesmo.
[00298] As mudanças relacionadas com o envelhecimento em qualquer parâmetro ou métrica fisiológica também são consideradas como condições relacionadas com a idade, incluindo mas não limitadas às mudanças relacionadas com o envelhecimento nos parâmetros sanguíneos, frequência cardíaca, funções/declínio cognitivo, densidade óssea, taxa metabólica basal, pressão sanguínea sistólica, densidade mineral óssea (BMD) do calcanhar, índice de ultrassom quantitativo (QUI) do calcanhar, atenuação de ultrassom de banda larga do calcanhar, atenuação de ultrassom de banda larga do calcanhar, volume expiratório forçado em 1 segundo (FEV1), capacidade vital forçada (FVC), fluxo expiratório de pico (PEF), duração para a primeira pressão de botão de pressão em cada rodada, tempo de reação, tempo médio para corretamente identificar combinações, força de aperto de mão (direita e/ou esquerda), massa livre de gordura do corpo inteiro, massa livre de gordura da perna (direita e/ou esquerda) e tempo para recuperação depois de qualquer estresse (ferimento, operação, quimioterapia, doença, mudança no estilo de vida, etc.). Em algumas modalidades, o transtorno relacionado com a idade é uma doença cardiovascular. Em algumas modalidades, o transtorno relacionado com a idade é um transtorno de perda óssea. Em algumas modalidades, o transtorno relacionado com a idade é um transtorno neuromuscular. Em algumas modalidades, o transtorno relacionado com a idade é um transtorno neurodegenerativo ou um transtorno cognitivo. Em
142 / 1212 algumas modalidades, o transtorno relacionado com a idade é um transtorno metabólico.
Em algumas modalidades, o transtorno relacionado com a idade é sarcopenia, osteoartrite, síndrome da fadiga crônica, demência senil, deterioração cognitiva branda devido ao envelhecimento, esquizofrenia, doença de Huntington, doença de Pick, doença de Creutzfeldt-Jakob, derrame, senilidade cerebral do CNS, declínio cognitivo relacionado com a idade, pré- diabetes, diabetes, obesidade, osteoporose, doença da artéria coronária, doença cerebrovascular, ataque cardíaco, derrame, doença arterial periférica, doença da válvula aórtica, derrame, doença de corpo de Lewy, esclerose lateral amiotrófica (ALS), deterioração cognitiva branda, pré-demência, demência, gliose subcortical progressiva, paralisia supranuclear progressiva, síndrome da degeneração talâmica, afasia hereditária, epilepsia mioclônica, degeneração macular ou cataratas.
Mudanças relacionadas com o envelhecimento em qualquer parâmetro do organismo também é considerado como uma condição relacionada com o envelhecimento, incluindo mas não limitado a mudanças relacionadas com o envelhecimento em pelo menos um dos parâmetros selecionados na Tabela “Declínios”. Em algumas modalidades, o termo “tratamento antienvelhecimento” significa tratamento de doença ou condição mediada por PFKFB3, excluindo câncer.
Em algumas modalidades, o termo “tratamento antienvelhecimento” significa tratamento aumentando a resistência à radiação.
Em algumas modalidades, o termo “tratamento antienvelhecimento” significa tratamento de doença ou condição relacionada com a idade ou neurodegeneração associada com o nível aliviado de PFKFB3 nas células do sujeito.
Algumas modalidades desta invenção “sujeito envelhecido” é entendido como um ser humano de idade cronológica (ou em algumas modalidades, de idade biológica) de 30 anos ou mais velho, 35 anos ou mais velho, 40 anos ou mais velho, 45 anos ou mais velho, 50 anos ou mais velho, 55 anos ou mais velho, 60 anos ou mais velho, 65 anos ou mais velho, 70 anos ou mais velho, 75 anos ou mais velho, 80 anos ou
143 / 1212 mais velho, 85 anos ou mais velho, 90 anos ou mais velho, 95 anos ou mais velho. Em algumas modalidades desta invenção “sujeito envelhecido” é entendido como um ser humano fragilizado (ou outro animal).
[00299] Em algumas modalidades, uma doença ou transtorno relacionados com a idade são selecionados dentre: aterosclerose, doença cardiovascular, Artrite, cataratas, osteoporose, diabetes tipo 2, hipertensão, neurodegeneração, incluindo mas não limitada à doença de Alzheimer, demência, doença de Parkinson), derrame, gastrite atrófica, osteoartrite, NASH, camptocormia, doença pulmonar obstrutiva crônica, doença da artéria coronária, síndrome da desregulagem de dopamina, síndrome metabólica, incontinência no esforço, tireoidite de Hashimoto, insuficiência cardíaca, depressão no final da vida, imunossenescência, infartação miocárdica, síndrome coronária aguda, sarcopenia, obesidade sarcopênica, osteoporose senil, incontinência urinária ou doenças e condições mencionadas no “Frameworks for Proof-of-Concept Clinical Trials of Interventions That Target Fundamental Aging Processes”. Justice et al., 2016), Juvenescence: Investing in the Age of Longevity, Mellon et al., 2017) etc.
[00300] Em algumas modalidades, relacionado com a idade, relacionado com o envelhecimento ou relacionado com a velhice significa “causado pelos processos patológicos que persistentemente levam à perda de adaptação e progresso do organismo nas idades mais velhas”.
[00301] “Alvo Indireto” significa efetor a montante ou a jusante de um PFKFB3, que pode ser um elemento (proteína, molécula pequena, célula, eletrólitos, anticorpos, antígenos, hormônios, microRNA, RNA etc.) que estejam a montante ou a jusante em um caminho em relação à PFKFB3. Em algumas modalidades Alvo Indireto significa qualquer elemento a montante ou a jusante, cujos efeitos de modulação ou redução ou imita o efeito de redução, inibição ou degradação de PFKFB3, opcionalmente que têm efeito antienvelhecimento ou neuroprotetivo.
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[00302] Em algumas modalidades, tudo relacionado com PFKFB3 se refere a Alvo Indireto, por exemplo quando é dito que o inibidor de PFKFB3 é para o uso como neuroprotetor, em tal modalidade significará que o modulador do Alvo Indireto é para o uso como neuroprotetor.
[00303] Em algumas modalidades, o termo “Molécula pequena” significa um composto individual com peso molecular menor do que cerca de 2000 daltons no tamanho, usualmente menos do que cerca de 1500 daltons no tamanho, mais usualmente menos do que cerca de 750 daltons no tamanho, preferivelmente menos do que cerca de 500 daltons no tamanho, embora moléculas maiores do que 2000 daltons no tamanho também serão inibidores de PFKFB3 aqui.
[00304] Os termos “composição farmacêutica” e formulação são aqui usados intercambiavelmente.
[00305] O termo “selecionado dentre…” significa “um ou mais de” (por exemplo liga uma ou mais das seguintes proteínas…”).
[00306] Neste contexto, o termo “inibidor(es) de PFKFB3 seletivamente liga(m) uma PFKFB3” pode significar o seguinte: O termo “unicamente” significa que o(s) inibidor(es) de PFKFB3 se liga(m) exclusivamente a uma PFKFB3, isto é o(s) inibidor(es) de PFKFB3 não se liga(m) às proteínas outras que não uma PFKFB3. Compostos
[00307] Os compostos e composições compreendendo os compostos aqui descritos, são úteis para o tratamento de doenças ou condições onde a modulação de PFKFB3 e/ou PFKFB4 tem efeito benéfico. Em certas modalidades, compostos e composições compreendendo os compostos, aqui descritos são úteis para o tratamento de doenças ou condições em que a inibição da atividade de cinase de PFKFB3 e/ou PFKFB4 tem efeito benéfico ou para a fabricação das medicações correspondentes.
[00308] Os compostos e composições compreendendo os compostos
145 / 1212 aqui descritos, são úteis para muitos usos, incluindo mas não limitados ao tratamento de câncer, doenças ou condições neudegenerativas e relacionadas com o envelhecimento onde a modulação de PFKFB3 tem efeito benéfico. Em certas modalidades, compostos e composições compreendendo os compostos, aqui descritos são úteis para o tratamento de doenças ou condições em que a inibição da atividade de cinase de PFKFB3 tem efeito benéfico ou para a fabricação de medicações correspondentes.
[00309] Em algumas modalidades, o inibidor de PFKFB3 seletivamente liga a PFKFB3 com uma KD de menos do que 1 x 10-3 M. Em algumas modalidades, o inibidor de PFKFB3 seletivamente liga a PFKFB3 com uma KD de menos do que 1 x 10-4 M. Em algumas modalidades, o inibidor de PFKFB3 seletivamente liga a PFKFB3 com uma KD de menos do que 1 x 10-5 M. Em algumas modalidades, o inibidor de PFKFB3 seletivamente liga a PFKFB3 com uma KD de menos do que 1 x 10-6 M. Em algumas modalidades, o inibidor de PFKFB3 seletivamente liga a PFKFB3 com uma KD de menos do que 1 x 10-7 M. Em algumas modalidades, o inibidor de PFKFB3 seletivamente liga a PFKFB3 com uma KD de menos do que 1 x 10-8 M. Em algumas modalidades, o inibidor de PFKFB3 seletivamente liga a PFKFB3 com uma KD de menos do que 1 x 10-9 M. Em algumas modalidades, o inibidor de PFKFB3 seletivamente liga a PFKFB3 com uma KD de menos do que 1 x 10-10 M. Em algumas modalidades, o inibidor de PFKFB3 seletivamente liga a PFKFB3 com uma KD de menos do que 1 x 10-12 M. Em algumas modalidades, o inibidor de PFKFB3 seletivamente liga a PFKFB3 com uma KD de menos do que 1 x 10-15 M. Em certas modalidades, o inibidor de PFKFB3 seletivamente liga a PFKFB3 com uma KD de cerca de 1 x 10-3 M a cerca de 1 x 10-15 M. Em certas modalidades, o inibidor de PFKFB3 seletivamente liga a PFKFB3 com uma KD de cerca de 1 x 10-3 M a cerca de 1 x 10-14 M. Em certas modalidades, o inibidor de PFKFB3 seletivamente liga a PFKFB3 com uma KD de cerca de 1
146 / 1212 x 10-3 M a cerca de 1 x 10-13 M. Em certas modalidades, o inibidor de PFKFB3 seletivamente liga a PFKFB3 com uma KD de cerca de 1 x 10-3 M a cerca de 1 x 10-12 M. Em certas modalidades, o inibidor de PFKFB3 seletivamente liga a PFKFB3 com uma KD de cerca de 1 x 10-3 M a cerca de 1 x 10-11 M. Em certas modalidades, o inibidor de PFKFB3 seletivamente liga a PFKFB3 com uma KD de cerca de 1 x 10-3 M a cerca de 1 x 10-10 M. Em certas modalidades, o inibidor de PFKFB3 seletivamente liga a PFKFB3 com uma KD de cerca de 1 x 10-3 M a cerca de 1 x 10-9 M. Em certas modalidades, o inibidor de PFKFB3 seletivamente liga a PFKFB3 com uma KD de cerca de 1 x 10-3 M a cerca de 1 x 10-8 M. Em certas modalidades, o inibidor de PFKFB3 seletivamente liga a PFKFB3 com uma KD de cerca de 1 x 10-3 M a cerca de 1 x 10-7 M. Em certas modalidades, o inibidor de PFKFB3 seletivamente liga a PFKFB3 com uma KD de cerca de 1 x 10-3 M a cerca de 1 x 10-6 M. Em certas modalidades, o inibidor de PFKFB3 seletivamente liga a PFKFB3 com uma KD de cerca de 1 x 10-6 M a cerca de 1 x 10-15 M. Em certas modalidades, o inibidor de PFKFB3 seletivamente liga a PFKFB3 com uma KD de cerca de 1 x 10-9 M a cerca de 1 x 10-15 M. Em certas modalidades, o inibidor de PFKFB3 seletivamente liga a PFKFB3 com uma KD de cerca de 1 x 10-12 M a cerca de 1 x 10-15 M. Em certas modalidades, o inibidor de PFKFB3 seletivamente liga a PFKFB3 com uma KD de cerca de 1 x 10-6 M a cerca de 1 x 10-12 M. Em certas modalidades, o inibidor de PFKFB3 seletivamente liga a PFKFB3 com uma KD de cerca de 1 x 10-6 M a cerca de 1 x 10-9 M.
[00310] É aqui descrito um composto da Fórmula (I): Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: Z é selecionado dentre -C(=O)-e -C(Ra)(Rb)-; Ra e Rb é independentemente selecionado dentre hidrogênio,
147 / 1212 hidroxila, halogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, -O- C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída e -O-C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída; ArC é selecionado dentre C3-C8 cicloalquenileno, C2-C8 heterocicloalquenileno, arileno e heteroarileno; em que ArC seja substituído com um ou mais RC; cada RC é independentemente selecionado dentre -CN, -OH, halogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, -O- C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída, -O-C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, -C(=O)OH, -C(=O)OR3, -C(=O)NR4R5, -S(=O)2NR4R5, - NHC(=O)H, -NHC(=O)R6, -NHS(=O)2R6 e -C(=O)NHS(=O)2R6; cada R3 é independentemente C1-C6 alquila opcionalmente substituída ou C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída; cada R4 e R5 é independentemente selecionado dentre hidrogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída; ou R4 e R5 são tomados juntos com o N ao qual eles estão afixados para formar uma C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída; cada R6 é independentemente selecionado dentre C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída; ArT é selecionado dentre piridinila, pirimidinila, piridazinila, pirazinila, fenila, pirrolila, furanila, tiofenila, pirazolila, imidazolila, triazolila
148 / 1212 e tetrazolila, em que ArT é opcionalmente substituído; cada RM é independentemente selecionado dentre hidrogênio, halogênio, -OH, -CN, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, -O- C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída e -O-C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída; RL é selecionado dentre -OH, -CN, opcionalmente substituída C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmente substituída, -C(=O)OH, -C(=O)OR9, -C(=O)NR10R11, - S(=O)2NR10R11, -NHC(=O)H, -NHC(=O)R12, -NHS(=O)2R12 e - C(=O)NHS(=O)2R12; R9 é C1-C6 alquila opcionalmente substituída; ou R9 é C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída; cada R10 e R11 é independentemente selecionado dentre hidrogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída; ou R10 e R11 são tomados juntos com o N ao qual eles estão afixados para formar uma C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída; R12 é selecionado dentre C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída; contanto que: (a) pelo menos um de RC não seja -NHCOR6 quando RL for - NHCOR12 e ArC seja heterocicloalquenileno ou heteroarileno; ou (b) pelo menos um de RC não seja -Me quando RL for -OMe; ou (c) pelo menos um de RC não seja -OEt quando RL for -
149 / 1212 C(=O)OH; ou (d) pelo menos um de RC não seja -OH quando RL for - C(=O)OH; ou (e) pelo menos um de RC não seja -Me quando RL for - C(=O)OH; ou (f) pelo menos um de RC não seja -Et quando RL for -OMe; ou (g) pelo menos um de RC não seja benzoxazolila opcionalmente substituída quando RL for -C(=O)OH; ou (h) pelo menos um de RC não seja isoindolina-1,3-diona opcionalmente substituída quando RL for -C(=O)OH.
[00311] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I): Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: Z é selecionado dentre -C(=O)-e -C(Ra)(Rb)-; Ra e Rb é independentemente selecionado dentre hidrogênio, hidroxila, halogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, -O- C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída e -O-C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída; em que a C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -C(=O)OR7, -C(=O)NR1R2, -OH, arila, heteroarila, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila e -O-C2-C8 heterocicloalquila; e em que a C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila e -O-C2-C8 heterocicloalquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre
150 / 1212 halogênio, -C(=O)OR7, -C(=O)NR1R2, -OH, arila, heteroarila, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila e -O-C2-C8 heterocicloalquila; ArC é selecionado dentre C3-C8 cicloalquenileno, C2-C8 heterocicloalquenileno, arileno e heteroarileno; em que ArC é substituído com um ou mais RC; cada RC é independentemente selecionado dentre -CN, -OH, halogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, -O- C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída, -O-C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, -C(=O)OH, -C(=O)OR3, -C(=O)NR4R5, -S(=O)2NR4R5, - NHC(=O)H, -NHC(=O)R6, -NHS(=O)2R6 e -C(=O)NHS(=O)2R6; em que a C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -C(=O)OR7, -C(=O)NR1R2, -OH, arila, heteroarila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila e - O-C2-C8 heterocicloalquila; e em que a C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila, -O-C2-C8 heterocicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -OH, halogênio, -C(=O)OR7, -C(=O)R6, -C(=O)NR1R2, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila, -O-C2-C8 heterocicloalquila, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída e -NR7R8; cada R1 e R2 é independentemente selecionado dentre hidrogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituída e C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída;
151 / 1212 em que a C1-C6 alquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, - C(=O)OR7, -C(=O)NR7R8, -OH, arila, heteroarila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila e -O-C2-C8 heterocicloalquila; e em que a C3-C8 cicloalquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, - C(=O)OR7, -C(=O)NR7R8, -OH, arila, heteroarila, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila e -O-C2-C8 heterocicloalquila; ou R1 e R2 são tomados juntos com o N ao qual eles estão afixados para formar uma C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -OH, C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi; cada R3 é independentemente C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -OH, -OC(=O)C1-C6 alquila opcionalmente substituída, - C(=O)O-C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 alcóxi, -C(=O)OH, - NR1R2, -C(=O)NR1R2, C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída; em que a -OC(=O)C1-C6 alquila e -C(=O)O-C1-C6 alquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -OH e -NR7R8; e em que a C2-C8 heterocicloalquila, C3-C8 cicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -OH, halogênio, -C(=O)OR7, - C(=O)NR7R8, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila, -O-C2-C8 heterocicloalquila e -NR7R8;
152 / 1212 ou cada R3 é independentemente C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -OH, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, -O(C=O)C1-C6 alquila opcionalmente substituída, -(C=O)OC1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 alcóxi, -C(=O)OH, -NR1R2, -(C=O)NR1R2, C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída; em que a C1-C6 alquila, -OC(=O)C1-C6 alquila e -C(=O)O-C1- C6 alquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -OH e -NR7R8; e em que a C2-C8 heterocicloalquila, C3-C8 cicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -OH, halogênio, -C(=O)OR7, - (C=O)NR7R8, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila, -O-C2-C8 heterocicloalquila e -NR7R8; cada R4 e R5 é independentemente selecionado dentre hidrogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída; em que a C1-C6 alquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, - C(=O)OR7, -C(=O)NR1R2, -OH, arila, heteroarila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila e -O-C2-C8 heterocicloalquila; e em que a C3-C8 cicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -OH, halogênio, -C(=O)OR7, -C(=O)NR7R8, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8
153 / 1212 heterocicloalquila, -O-C2-C8 heterocicloalquila e -NR7R8; ou R4 e R5 são tomados juntos com o N ao qual eles estão afixados para formar uma C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -OH, C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi; cada R6 é independentemente selecionado dentre C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída; em que a C1-C6 alquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, - C(=O)OR7, -C(=O)NR1R2, -OH, arila, heteroarila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila e -O-C2-C8 heterocicloalquila; e em que a C3-C8 cicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -OH, halogênio, -C(=O)OR7, -C(=O)NR7R8, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila, -O-C2-C8 heterocicloalquila e -NR7R8; cada R7 e R8 é independentemente selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila; ou R7 e R8 são tomados juntos com o N ao qual eles estão afixados para formar uma C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes de C1-C6 alquila; ArT é selecionado dentre piridinila, pirimidinila, piridazinila, pirazinila, fenila, pirrolila, furanila, tiofenila, pirazolila, imidazolila, triazolila e tetrazolila, em que ArT é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -OH, - NR7R8, -CN, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, -O-
154 / 1212
C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída e -O-C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída; em que a C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -C(=O)OR7, -C(=O)NR7R8, -OH, arila, heteroarila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila e - O-C2-C8 heterocicloalquila; e em que a C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila e -O-C2-C8 heterocicloalquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -C(=O)OR7, -C(=O)NR7R8, -OH, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, arila, heteroarila, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila e -O-C2-C8 heterocicloalquila; cada RM é independentemente selecionado dentre hidrogênio, halogênio, -OH, -CN, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, -O- C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída e -O-C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída; em que a C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -C(=O)OR7, -C(=O)NR7R8, -OH, arila, heteroarila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila e - O-C2-C8 heterocicloalquila; e em que a C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila e -O-C2-C8 heterocicloalquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -C(=O)OR7, -C(=O)NR7R8, -OH, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, arila,
155 / 1212 heteroarila, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila e -O-C2-C8 heterocicloalquila; RL é selecionado dentre -OH, -CN, opcionalmente substituída C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmente substituída, -C(=O)OH, -C(=O)OR9, -C(=O)NR10R11, - S(=O)2NR10R11, -NHC(=O)H, -NHC(=O)R12, -NHS(=O)2R12 e - C(=O)NHS(=O)2R12; em que a C1-C6 hidroxialquila e C1-C6 alcóxi são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -C(=O)OR7, -C(=O)NR1R2, -OH, arila, heteroarila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila e -O-C2-C8 heterocicloalquila; e em que a heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais dentre -OH, -O-C(=O)C1-C6 alquila, (C1-C4 alquileno)-O-C(=O)C1-C6 alquila, C1-C6 alquila-(arila), C1-C6 alquila-(heteroarila), halogênio, - C(=O)OR7, -C(=O)R12,-C(=O)NR1R2, C1-C6 alquila, C1-C6 hidroxialquila, C1- C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila, -O-C2-C8 heterocicloalquila, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída e -NR1R2; R9 é C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -OH, - OC(=O)C1-C6 alquila opcionalmente substituída, -C(=O)O-C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 alcóxi, -C(=O)OH, -NR1R2, -C(=O)NR1R2, C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída; em que a -OC(=O)C1-C6 alquila e -C(=O)O-C1-C6 alquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -OH e -NR7R8; e
156 / 1212 em que a C2-C8 heterocicloalquila, C3-C8 cicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -OH, halogênio, -C(=O)OR7, - C(=O)NR7R8, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila, -O-C2-C8 heterocicloalquila e -NR7R8; ou R9 é C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -OH, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, -O(C=O)C1-C6 alquila opcionalmente substituída, -(C=O)OC1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 alcóxi, - C(=O)OH, -NR1R2, -(C=O)NR1R2, C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída; em que a C1-C6 alquila, -OC(=O)C1-C6 alquila e -C(=O)O-C1- C6 alquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -OH e -NR7R8; e em que a C2-C8 heterocicloalquila, C3-C8 cicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -OH, halogênio, -C(=O)OR7, - (C=O)NR7R8, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila, -O-C2-C8 heterocicloalquila e -NR7R8; cada R10 e R11 é independentemente selecionado dentre hidrogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída; em que a C1-C6 alquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, - C(=O)OR7, -C(=O)NR1R2, -OH, arila (opcionalmente substituída com -OH, halogênio, -C(=O)OR7, -C(=O)NR7R8, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, -NR7R8) e heteroarila (opcionalmente substituída com -OH, halogênio, -C(=O)OR7, -
157 / 1212
C(=O)NR7R8, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, -NR7R8, C3-C8 cicloalquila, -O-C3- C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila ou -O-C2-C8 heterocicloalquila); e em que a C3-C8 cicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -OH, halogênio, -C(=O)OR7, -C(=O)NR1R2, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila, -O-C2-C8 heterocicloalquila e -NR7R8; ou R10 e R11 são tomados juntos com o N ao qual eles estão afixados para formar uma C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -OH, C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi; R12 é selecionado dentre C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída; em que a C1-C6 alquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, - C(=O)OR7, -C(=O)NR1R2, -OH, arila, heteroarila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila e -O-C2-C8 heterocicloalquila; e em que a C3-C8 cicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -OH, halogênio, -C(=O)OR7, -C(=O)NR1R2, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila, -O-C2-C8 heterocicloalquila e -NR7R8; contanto que: (a) pelo menos um de RC não seja -NHCOR6 quando RL for - NHCOR12 e ArC seja heterocicloalquenileno ou heteroarileno; ou (b) pelo menos um de RC não seja -Me quando RL for -OMe; ou
158 / 1212 (c) pelo menos um de RC não seja -OEt quando RL for - C(=O)OH; ou (d) pelo menos um de RC não seja -OH quando RL for - C(=O)OH; ou (e) pelo menos um de RC não seja -Me quando RL for - C(=O)OH; ou (f) pelo menos um de RC não seja -Et quando RL for -OMe; ou (g) pelo menos um de RC não seja benzoxazolila opcionalmente substituída quando RL for -C(=O)OH; ou (h) pelo menos um de RC não seja isoindolina-1,3-diona opcionalmente substituída quando RL for -C(=O)OH.
[00312] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), Z é -C(=O)-. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), Z é - C(Ra)(Rb)-e Ra e Rb são cada um independentemente selecionados dentre hidrogênio, halogênio, -OH, C1-6 alquila e C1-6 alcóxi. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), Z é -C(Ra)(Rb)-e Ra e Rb são cada um independentemente selecionados dentre hidrogênio, flúor e metila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), Z é -CH2-.
[00313] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), ArC é arileno ou heteroarileno; cada um substituído com um ou mais RC. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), ArC é arileno substituído com um ou dois RC. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), ArC é um fenileno substituído com um ou dois RC. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), ArC é arileno substituído com um RC. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), ArC é fenileno substituído com um RC.
[00314] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), ArC é heteroarileno selecionado dentre piridinileno, pirimidileno, pirazinileno e tiofenileno. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), ArC é
159 / 1212 heteroarileno substituído com um ou dois RC. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), ArC é um heteroarileno monocíclico substituído com um ou dois RC. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), ArC é heteroarileno substituído com um RC. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), ArC é tiofenileno substituído com um RC. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), ArC é tiofenileno substituído com dois RC.
[00315] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), cada RC é independentemente selecionado dentre -CN, -OH, halogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, -C(=O)OH, - C(=O)OR3 e -C(=O)NR4R5; em que a C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -C(=O)OR7, -C(=O)NR1R2, -OH, arila, heteroarila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila e C2-C8 heterocicloalquila; e em que a C3-C8 cicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -OH, halogênio, -C(=O)OR7, -C(=O)NR1R2, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi e -NR7R8.
[00316] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), cada RC é independentemente selecionado dentre -CN, -OH, halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 hidroxicicloalquila, C1-C6 alcóxi, heteroarila, arila, -C(=O)OH, -C(=O)OR3 e -C(=O)NR4R5. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), um RC é selecionado dentre - CN, -OH, halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 hidroxicicloalquila, C1-C6 alcóxi, heteroarila, arila, -C(=O)OH, -C(=O)OR3 e -C(=O)NR4R5; e um segundo RC é selecionado dentre -OH, halogênio, C1-C6
160 / 1212 alquila, C1-C6 alcóxi ou arila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), cada RC é independentemente selecionado dentre -CN, - C(=O)OH, -C(=O)OR3 e tetrazolila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), um RC é selecionado dentre -CN, -C(=O)OH, - C(=O)OR3 e tetrazolila; e um segundo RC é selecionado dentre -OH, halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi ou arila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), pelo menos um RC não é etóxi. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), pelo menos um RC não é etila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), pelo menos um RC não seja -OH. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), pelo menos um RC não é metila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), pelo menos um RC não é benzoxazolila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), pelo menos um RC não é isoindolina-1,3-diona. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), pelo menos um de RC é -CN. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), pelo menos um de RC é -C(=O)OH. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), pelo menos um de RC é tetrazolila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), pelo menos um de RC é -C(=O)OR3. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), pelo menos um de RC é -C(=O)NR4R5.
[00317] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), pelo menos um de RC é -C(=O)OR3 e cada R3 é independentemente selecionado dentre C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais dentre -OH, -OC(=O)C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 alcóxi, - C(=O)OH e -NR1R2; em que a -OC(=O)C1-C6 alquila é opcionalmente substituída com um ou mais dentre -OH e -NR7R8. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), pelo menos um de RC é -C(=O)OR3 e cada R3 é independentemente selecionado dentre C1-C6 alquila (opcionalmente substituída com um ou mais dentre -OH, C1-C6 alcóxi e -NR1R2) ou -C1-C6
161 / 1212 alquileno-OC(=O)C1-C6 alquila (em que C1-C6 alquila é opcionalmente substituída com um ou mais dentre -OH e -NR7R8). Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), pelo menos um de RC é -C(=O)OR3 e cada R3 é independentemente C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais dentre -OH, C1-C6 alcóxi e -NR1R2. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), pelo menos um de RC é -C(=O)OR3 e cada R3 é NH2 independentemente selecionado dentre , , , ,
O H O
N N N O OH OH , , , , , , , e
N N OH NH2 NH2
O O .
[00318] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), pelo menos um de RC é -C(=O)NR4R5 e cada R4 e R5 é independentemente selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila; ou R4 e R5 são tomados juntos com o N ao qual eles estão afixados para formar uma C2-C8 heterocicloalquila, opcionalmente substituída com um ou mais substituintes de C1-C6 alquila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), pelo menos um de RC é -C(=O)NR4R5 e cada R4 e R5 são hidrogênio.
[00319] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), ArT é selecionado dentre piridinila, pirimidinila, pirazinila, fenila, tiofenila, pirazolila e imidazolila, em que ArT é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -OH, - NR7R8, -CN, C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi.
[00320] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), ArT é fenila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, -OH, -NR7R8, -CN, C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi.
[00321] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), cada RM é independentemente selecionado dentre hidrogênio, halogênio, -OH, -CN, C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), um RM é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, -OH, -CN,
162 / 1212 C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi; e cada outro RM é independentemente selecionado dentre hidrogênio e halogênio. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), cada RM é hidrogênio.
[00322] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), RL é selecionado dentre heteroarila opcionalmente substituída, - C(=O)OH, -C(=O)OR9, -C(=O)NR10R11, -NHC(=O)R12, -NHS(=O)2R12 e - C(=O)NHS(=O)2R12; em que a heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -OH, C1-C6 alquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 alcóxi, -OC(=O)C1-C6 alquila, (C1-C4 alquileno)-O-C(=O)C1-C6 alquila, -C(=O)R12, arila, heteroarila, C1-C6 alquila- (arila) e C1-C6 alquila-(heteroarila). Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), RL é -C(=O)OR9. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), RL é -C(=O)OR9 e R9 é C1-C6 alquileno-OC(=O)C1- C6 alquila, em que C1-C6 alquila é opcionalmente substituída com um ou mais dentre -OH e -NR7R8. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), RL é -C(=O)OR9 e R9 é C1-C6 alquila opcionalmente substituída com - NR1R2. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), RL é - C(=O)OR9, R9 é C1-C6 alquila opcionalmente substituída com -NR1R2 e cada R1 e R2 é independentemente selecionado dentre hidrogênio ou C1-C6 alquila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), RL é -C(=O)OR9, R9 é C1-C6 alquila opcionalmente substituída com -NR1R2 e cada R1 e R2 é hidrogênio. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), RL é -C(=O)OR9 e
N R9 é selecionado dentre , , , e . Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), RL é -C(=O)NR10R11 e cada R10 e R11 é independentemente selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -C(=O)OH, -C(=O)NR1R2, -OH, arila e heteroarila; ou R10 e R11 são tomados juntos com o N ao qual eles estão
163 / 1212 afixados para formar uma C2-C8 heterocicloalquila, opcionalmente substituída com um ou mais substituintes de C1-C6 alquila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), RL é -C(=O)NR10R11; R10 é hidrogênio; e R11 é
HOOC HOOC
HOOC HOOC HOOC H2N selecionado dentre hidrogênio, HO , , , O , ,
HOOC HOOC HOOC
HN HO , O NH2 e .
[00323] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), RL é selecionado dentre -NHC(=O)R12, -NHS(=O)2R12 e -C(=O)NHS(=O)2R12 e R12 é selecionado dentre C1-C6 alquila e arila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes de C1-C6 alquila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), RL é -NHC(=O)R12; e R12 é metila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), RL é -NHS(=O)2R12; e R12 é selecionado dentre fenila, tolila e metila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), RL é -C(=O)NHS(=O)2R12; e R12 é selecionado dentre metila, butila e fenila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), RL é -C(=O)OH. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), RL é heteroarila monocíclica, opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -OH, C1-C6 alquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 alcóxi, -OC(=O)C1-C6 alquila, (C1-C4 alquileno)-O-C(=O)C1-C6 alquila, -C(=O)R12, arila, heteroarila, C1-C6 alquila- (arila) e C1-C6 alquila-(heteroarila). Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), RL é tetrazolila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), RL é triazolila, opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -OH, C1-C6 alquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 alcóxi, -OC(=O)C1-C6 alquila, (C1-C4 alquileno)-O-C(=O)C1-C6 alquila, -C(=O)R12, arila, heteroarila, C1-C6 alquila- (arila) e C1-C6 alquila-(heteroarila). Em algumas modalidades de um
164 / 1212 composto da Fórmula (I), RL é triazolila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), RL não é -OMe. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), cada RM é independentemente selecionado dentre hidrogênio, halogênio, -OH, -CN, C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), um RM é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, -OH, -CN, C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi; e cada outro RM é independentemente selecionado dentre hidrogênio e halogênio. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), cada RM é hidrogênio.
[00324] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), cada R1 e R2 é independentemente selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila; ou R1 e R2 são tomados juntos com o N ao qual eles estão afixados para formar uma C2-C8 heterocicloalquila, opcionalmente substituída com um ou mais substituintes de C1-C6 alquila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), cada R1, R2, R7 e R8 é independentemente selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), cada R1 e R8 é hidrogênio e cada R2 e R7 é independentemente selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), R1, R2, R7 e R8 são cada um hidrogênio.
[00325] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo está na forma de um pró-fármaco. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo está na forma de um pró-fármaco e o pró-fármaco compreende uma porção de éster. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo está na forma de um pró-fármaco e o pró-fármaco compreende uma porção de amida.
[00326] Também são aqui descritos compostos da Fórmula (Ia) ou Fórmula (Ib):
165 / 1212
Fórmula (Ia),
Fórmula (Ib) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos em que: ArC é selecionado dentre arileno e heteroarileno; em que ArC é substituído com um ou mais RC; cada RC é independentemente selecionado dentre halogênio, - CN, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, -C(=O)OH, -C(=O)OR3, -C(=O)NR4R5, -S(=O)2NR4R5, - NHS(=O)2R6 e -C(=O)NHS(=O)2R6; cada R3 é independentemente C1-C6 alquila opcionalmente substituída; cada R4 e R5 é independentemente selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila opcionalmente substituída; ou R4 e R5 são tomados juntos com o N ao qual eles estão afixados para formar uma C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída; cada R6 é independentemente selecionado dentre C1-C6 alquila opcionalmente substituída e arila opcionalmente substituída; ArT é selecionado dentre piridinila, pirimidinila, pirazinila, fenila, tiofenila, pirazolila e imidazolila, em que ArT é opcionalmente substituído; RL é selecionado dentre heteroarila opcionalmente substituída, -C(=O)OH, -C(=O)OR9, -C(=O)NR10R11, -NHC(=O)R12, -NHS(=O)2R12 ou - C(=O)NHS(=O)2R12; R9 é C1-C6 alquila opcionalmente substituída; cada R10 e R11 é independentemente selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila opcionalmente substituída;
166 / 1212 ou R10 e R11 são tomados juntos com o N ao qual eles estão afixados para formar uma C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída; R12 é selecionado dentre C1-C6 alquila e arila opcionalmente substituída; contanto que pelo menos um de RC não seja -OH quando RL for -C(=O)OH na Fórmula (Ia) ou pelo menos um de RC não seja -OEt quando RL for -C(=O)OH na Fórmula (Ia).
[00327] Em algumas modalidades de compostos da Fórmula (Ia) ou Fórmula (Ib): Fórmula (Ia), Fórmula (Ib) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos em que: ArC é selecionado dentre arileno e heteroarileno; em que ArC seja substituído com um ou mais RC; cada RC é independentemente selecionado dentre halogênio, - CN, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, -C(=O)OH, -C(=O)OR3, -C(=O)NR4R5, -S(=O)2NR4R5, - NHS(=O)2R6 e -C(=O)NHS(=O)2R6; em que a C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -C(=O)OH, -C(=O)NR1R2, -OH, arila, heteroarila, C3-C8 cicloalquila e C2-C8 heterocicloalquila; e em que a arila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -OH, halogênio, -C(=O)OH, -C(=O)NR1R2, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi e -NR7R8; cada R1 e R2 é independentemente selecionado dentre
167 / 1212 hidrogênio e C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -C(=O)OH, - C(=O)NR7R8, -OH, arila, heteroarila, C3-C8 cicloalquila e C2-C8 heterocicloalquila; ou R1 e R2 são tomados juntos com o N ao qual eles estão afixados para formar uma C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -OH, C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi; cada R3 é independentemente C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -OH, -OC(=O)C1-C6 alquila opcionalmente substituída, opcionalmente substituída -C(=O)OC1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, -C(=O)OH e -NR1R2; em que a -OC(=O)C1-C6 alquila e -C(=O)OC1-C6 alquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -OH e - NR7R8; cada R4 e R5 é independentemente selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -C(=O)OR7, - C(=O)NR1R2, -OH, arila, heteroarila, C3-C8 cicloalquila e C2-C8 heterocicloalquila; ou R4 e R5 são tomados juntos com o N ao qual eles estão afixados para formar uma C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -OH, C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi; cada R6 é independentemente selecionado dentre C1-C6 alquila opcionalmente substituída e arila opcionalmente substituída; em que a alquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -C(=O)OR7, - C(=O)NR1R2, -OH, arila, heteroarila, C3-C8 cicloalquila e C2-C8
168 / 1212 heterocicloalquila; e em que a arila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -OH, halogênio, - C(=O)OR7, -C(=O)NR7R8, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi e -NR7R8; cada R7 e R8 é independentemente selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila; ou R7 e R8 são tomados juntos com o N ao qual eles estão afixados para formar uma C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída, opcionalmente substituída com um ou mais substituintes de C1-C6 alquila; ArT é selecionado dentre piridinila, pirimidinila, pirazinila, fenila, tiofenila, pirazolila e imidazolila, em que ArT é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, -OH, -NR7R8, -CN, C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi; RL é selecionado dentre heteroarila opcionalmente substituída, -C(=O)OH, -C(=O)OR9, -C(=O)NR10R11, -NHC(=O)R12, -NHS(=O)2R12 ou - C(=O)NHS(=O)2R12; em que a heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre C1-C6 alquila, -OC(=O)C1-C6 alquila, (C1-C4 alquileno)-O-C(=O)C1-C6 alquila, - C(=O)NR1R2, -C(=O)R12, arila e C1-C6 alquila-(arila); R9 é C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -OH e -NR1R2; cada R10 e R11 é independentemente selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -C(=O)OH, - C(=O)NR1R2, -OH, arila, hidroxiarila e heteroarila; ou R10 e R11 são tomados juntos com o N ao qual eles estão afixados para formar uma C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes de C1-C6 alquila; R12 é selecionado dentre C1-C6 alquila e arila opcionalmente
169 / 1212 substituída com um ou mais substituintes de C1-C6 alquila; contanto que pelo menos um de RC não seja -OH quando RL for -C(=O)OH na Fórmula (Ia) ou pelo menos um de RC não seja -OEt quando RL for -C(=O)OH na Fórmula (Ia).
[00328] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (Ia) ou (Ib), ArC é arileno substituído com um ou dois RC. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (Ia) ou (Ib), ArC é um arileno monocíclico substituído com um ou dois RC. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (Ia) ou (Ib), ArC é arileno substituído com um RC. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (Ia) ou (Ib), ArC é fenileno substituído com um RC. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (Ia) ou (Ib), ArC é heteroarileno selecionado dentre piridinileno, pirimidileno, pirazinileno e tiofenileno. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (Ia) ou (Ib), ArC é heteroarileno substituído com um ou dois RC. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (Ia) ou (Ib), ArC é um heteroarileno monocíclico substituído com um ou dois RC. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (Ia) ou (Ib), ArC é heteroarileno substituído com um RC. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (Ia) ou (Ib), ArC é tiofenileno substituído com um RC. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (Ia) ou (Ib), ArC é tiofenileno substituído com dois RC.
[00329] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (Ia) ou (Ib), cada RC é independentemente selecionado dentre -OH, -CN, halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 hidroxialquila, heteroarila, arila, - C(=O)OH, -C(=O)OR3 e -C(=O)NR4R5. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (Ia) ou (Ib), cada RC é independentemente selecionado dentre -CN, halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 hidroxialquila, heteroarila, arila, - C(=O)OH, -C(=O)OR3 e -C(=O)NR4R5. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (Ia) ou (Ib), um RC é selecionado dentre -OH, -CN, C1-
170 / 1212 C6 hidroxialquila, heteroarila, arila, -C(=O)OH, -C(=O)OR3 e -C(=O)NR4R5; e um segundo RC é selecionado dentre -OH, halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi e arila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (Ia) ou (Ib), cada RC é independentemente selecionado dentre -CN, -C(=O)OH, - C(=O)OR3 e tetrazolila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (Ia) ou (Ib), um RC é selecionado dentre -CN, -C(=O)OH, - C(=O)OR3 e tetrazolila; e um segundo RC é selecionado dentre -OH, halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi e arila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (Ia) ou (Ib), pelo menos um de RC não é metila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (Ia) ou (Ib), pelo menos um de RC não é etila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (Ia) ou (Ib), pelo menos um de RC não é etóxi. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (Ia) ou (Ib), pelo menos um de RC não é -OH. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (Ia) ou (Ib), pelo menos um de RC é -CN. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (Ia) ou (Ib), pelo menos um de RC é -C(=O)OH. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (Ia) ou (Ib), pelo menos um de RC é tetrazolila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (Ia) ou (Ib), pelo menos um de RC é -C(=O)OR3. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (Ia) ou (Ib), pelo menos um de RC é -C(=O)NR4R5.
[00330] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (Ia) ou (Ib), pelo menos um de RC é -C(=O)OR3 e cada R3 é independentemente C1- C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituinte selecionado dentre -OH, -OC(=O)C1-C6 alquila opcionalmente substituída, opcionalmente substituída -C(=O)OC1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, -C(=O)OH, - NR1R2; em que a -OC(=O)C1-C6 alquila e -C(=O)OC1-C6 alquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -OH e -NR7R8. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (Ia) ou (Ib), pelo menos um de RC é -C(=O)OR3 e cada
171 / 1212 R3 é independentemente C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre C1-C6 alcóxi e - NR1R2. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (Ia) ou (Ib), pelo menos um de RC é -C(=O)OR3 e cada R3 é independentemente
H NH2 N N N selecionado dentre , , , , , , , O NH2
O N O OH OH O
N , , , OH , NH2 e O .
[00331] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (Ia) ou (Ib), pelo menos um de RC é -C(=O)ONR4R5 e cada R4 e R5 é independentemente selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila; ou R4 e R5 são tomados juntos com o N ao qual eles estão afixados para formar uma C2- C8 heterocicloalquila, opcionalmente substituída com um ou mais substituintes de C1-C6 alquila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (Ia) ou (Ib), pelo menos um de RC é -C(=O)ONR4R5 e cada R4 e R5 é hidrogênio.
[00332] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (Ia) ou (Ib), ArT é fenila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -OH, -NR7R8, -CN, C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (Ia) ou (Ib), ArT é selecionado dentre piridinila, pirimidinila, pirazinila, tiofenila, pirazolila e imidazolila, em que ArT é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, - OH, -NR7R8, -CN, C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (Ia) ou (Ib), ArT é selecionado dentre tiofenila, pirazolila e imidazolila, em que ArT é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -OH, - NR7R8, -CN, C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (Ia) ou (Ib), ArT é imidazolila opcionalmente substituída por metila.
172 / 1212
[00333] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (Ia) ou (Ib), RL é -C(=O)OR9. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (Ia) ou (Ib), RL é -C(=O)OR9 e R9 é selecionado dentre , , ,
N e .
[00334] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (Ia) ou (Ib), RL é -C(=O)NR10R11; R10 é hidrogênio; e R11 é selecionado dentre
HOOC HOOC HOOC HOOC
HOOC HOOC H2N hidrogênio, HO , , , O , , HO ,
HOOC HOOC
HN O NH2 e .
[00335] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (Ia) ou (Ib), RL é -NHC(=O)R12 e R12 é metila.
[00336] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (Ia) ou (Ib), RL é -NHS(=O)2R12 e R12 é selecionado dentre fenila, toluíla e metila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (Ia) ou (Ib), RL é - C(=O)NHS(=O)R12. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (Ia) ou (Ib), R12 é selecionado dentre metila, butila e fenila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (Ia) ou (Ib), RL é -C(=O)OH. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (Ia) ou (Ib), RL é tetrazolila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (Ia) ou (Ib), RL é triazolila, opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre C1-C6 alquila, -OC(=O)C1-C6 alquila, (C1-C4 alquileno)-O-C(=O)C1-C6 alquila, -C(=O)NR1R2, -C(=O)R12, arila e C1-C6 alquila-(arila). Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (Ia) ou (Ib), RL é triazolila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (Ia) ou (Ib), RL não é -OMe.
[00337] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (Ia) ou (Ib), cada RM é independentemente selecionado dentre hidrogênio, halogênio,
173 / 1212 -OH, -CN, C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (Ia) ou (Ib), um RM é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, -OH, -CN, C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi; e cada outro RM é independentemente selecionado dentre hidrogênio e halogênio. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (Ia) ou (Ib), cada RM é hidrogênio
[00338] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (Ia) ou (Ib), cada R1 e R2 é independentemente selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila ou R1 e R2 são tomados juntos com o N ao qual eles estão afixados para formar uma C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída, opcionalmente substituída com um ou mais substituintes de C1-C6 alquila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (Ia) ou (Ib), cada R1, R2, R7 e R8 é hidrogênio.
[00339] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (Ia) ou (Ib), o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo está na forma de um pró-fármaco. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (Ia) ou (Ib), o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo está na forma de um pró-fármaco e o pró-fármaco compreende uma porção de éster. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (Ia) ou (Ib), o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo está na forma de um pró-fármaco e o pró-fármaco compreende uma porção de amida.
[00340] Também é aqui descrito um composto da Fórmula (II): Fórmula (II), um pró-fármaco do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou combinação do mesmo, em que: Z é -C(=O)-ou -C(Ra)(Rb)-; Ra e Rb são cada um independentemente selecionados dentre hidrogênio, halogênio, -OH, C1-6 alquila, C1-6 alkóxi; ArC é selecionado dentre arileno e heteroarileno; em que ArC seja substituído com um ou mais RC;
174 / 1212 cada RC é independentemente selecionado dentre halogênio, - CN, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, -C(=O)OH, -C(=O)OR3, - C(=O)NR4R5, -S(=O)2NR4R5, -NHS(=O)2R6 e -C(=O)NHS(=O)2R6; cada R3 é independentemente C1-C6 alquila opcionalmente substituída; cada R4 e R5 é independentemente selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila opcionalmente substituída; ou R4 e R5 são tomados juntos com o N ao qual eles estão afixados para formar uma C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída; cada R6 é independentemente selecionado dentre C1-C6 alquila opcionalmente substituída e arila opcionalmente substituída; ArT é selecionado dentre piridinila, pirimidinila, pirazinila, fenila, tiofenila, pirazolila e imidazolila, em que ArT é opcionalmente substituído; cada RM é independentemente selecionado dentre hidrogênio, halogênio, -OH, -CN, C1-C6 alquila opcionalmente substituída e C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído; RL é selecionado dentre heteroarila opcionalmente substituída, -C(=O)OH, -C(=O)OR9, -C(=O)NR10R11, -NHC(=O)R12, -NHS(=O)2R12 ou - C(=O)NHS(=O)2R12; R9 é C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -OH e-NR1R2; cada R10 e R11 é independentemente selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila opcionalmente substituída; ou R10 e R11 são tomados juntos com o N ao qual eles estão afixados para formar uma C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída; R12 é selecionado dentre C1-C6 alquila e arila opcionalmente substituída; e
175 / 1212 em que pelo menos um RC é -C(=O)OH; ou RL é -C(=O)OH.
[00341] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II): Fórmula (II), um pró-fármaco do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou combinação do mesmo, em que: Z é -C(=O)-ou -C(Ra)(Rb)-; Ra e Rb são cada um independentemente selecionados dentre hidrogênio, halogênio, -OH, C1-6 alquila, C1-6 alkóxi; ArC é selecionado dentre arileno e heteroarileno; em que ArC seja substituído com um ou mais RC; cada RC é independentemente selecionado dentre halogênio, - CN, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, -C(=O)OH, -C(=O)OR3, - C(=O)NR4R5, -S(=O)2NR4R5, -NHS(=O)2R6 e -C(=O)NHS(=O)2R6; em que a C1-C6 alquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, - C(=O)OR7, -C(=O)NR1R2, -OH, arila, heteroarila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila e C2-C8 heterocicloalquila; e em que a arila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -OH, halogênio, -C(=O)OR7, -C(=O)NR1R2, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi e -NR7R8; cada R1 e R2 é independentemente selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -C(=O)OR7, - C(=O)NR7R8, -OH, arila, heteroarila, C3-C8 cicloalquila e C2-C8 heterocicloalquila; ou R1 e R2 são tomados juntos com o N ao qual eles estão afixados para formar uma C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes de C1-C6 alquila;
176 / 1212 cada R3 é independentemente C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -OH, -OC(=O)C1-C6 alquila opcionalmente substituída, opcionalmente substituída -C(=O)OC1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, -C(=O)OH, -NR1R2; em que a -OC(=O)C1-C6 alquila e -C(=O)OC1-C6 alquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre com -OH ou -NR7R8; cada R4 e R5 é independentemente selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -C(=O)OH, - C(=O)NR1R2, -OH, arila, heteroarila, C3-C8 cicloalquila e C2-C8 heterocicloalquila; ou R4 e R5 são tomados juntos com o N ao qual eles estão afixados para formar uma C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes de C1-C6 alquila; cada R6 é independentemente selecionado dentre C1-C6 alquila opcionalmente substituída e arila opcionalmente substituída; em que a alquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -C(=O)OR7, - C(=O)NR1R2, -OH, arila, heteroarila, C3-C8 cicloalquila e C2-C8 heterocicloalquila; e em que a arila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -OH, halogênio, - C(=O)OR7, -C(=O)NR7R8, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi e -NR7R8; cada R7 e R8 é independentemente selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila; ou R7 e R8 são tomados juntos com o N ao qual eles estão afixados para formar uma C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída, opcionalmente substituída com um ou mais substituintes de C1-C6 alquila;
177 / 1212
ArT é selecionado dentre piridinila, pirimidinila, pirazinila, fenila, tiofenila, pirazolila e imidazolila, em que ArT é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, -OH, -NR7R8, -CN, C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi; cada RM é independentemente selecionado dentre hidrogênio, halogênio, -OH, -CN, C1-C6 alquila opcionalmente substituída e C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído; em que a C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -C(=O)OR7, -C(=O)NR7R8, -OH, arila, heteroarila, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila e -O-C2-C8 heterocicloalquila; RL é selecionado dentre heteroarila opcionalmente substituída, -C(=O)OH, -C(=O)OR9, -C(=O)NR10R11, -NHC(=O)R12, -NHS(=O)2R12 ou - C(=O)NHS(=O)2R12; em que a heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre C1-C6 alquila, - OC(=O)C1-C6 alquila, (C1-C4 alquileno)-O-C(=O)C1-C6 alquila, - C(=O)NR10R11, -C(=O)R12, arila ou C1-C6 alquila-(arila); R9 é C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -OH e-NR1R2; cada R10 e R11 é independentemente selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -C(=O)OR7, - C(=O)NR1R2, -OH, arila, hidroxiarila ou heteroarila; ou R10 e R11 são tomados juntos com o N ao qual eles estão afixados para formar uma C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes de C1-C6 alquila; R12 é selecionado dentre C1-C6 alquila e arila opcionalmente
178 / 1212 substituída com um ou mais substituintes de C1-C6 alquila; e em que pelo menos um RC é -C(=O)OH; ou RL é -C(=O)OH.
[00342] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), Z é -C(=O)-. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), Z é - C(Ra)(Rb)-e Ra e Rb são cada um independentemente selecionados dentre hidrogênio, flúor e metila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), Z é -CH2-.
[00343] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), ArC é arileno substituído com um ou dois RC. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), ArC é um arileno monocíclico substituído com um ou dois RC. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), ArC é arileno substituído com um RC. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), ArC é fenileno substituído com um RC. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), ArC é heteroarileno selecionado dentre piridinileno, pirimidileno, pirazinileno e tiofenileno. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), ArC é heteroarileno substituído com um ou dois RC. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), ArC é um heteroarileno monocíclico substituído com um ou dois RC. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), ArC é heteroarileno substituído com um RC. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), ArC é tiofenileno substituído com um RC. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), ArC é tiofenileno substituído com dois RC.
[00344] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), cada RC é independentemente selecionado dentre -CN, halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 hidroxialquila, heteroarila, arila, -C(=O)OH, -C(=O)OR3 e - C(=O)NR4R5. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), um RC é selecionado dentre -CN, C1-C6 hidroxialquila, heteroarila, arila, - C(=O)OH, -C(=O)OR3 e -C(=O)NR4R5; e um segundo RC é selecionado
179 / 1212 dentre halogênio, C1-C6 alquila e arila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), cada RC é independentemente selecionado dentre - CN, -C(=O)OH, -C(=O)OR3 e tetrazolila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), um RC é selecionado dentre -CN, -C(=O)OH, - C(=O)OR3 e tetrazolila; e um segundo RC é selecionado dentre halogênio, C1- C6 alquila e arila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), pelo menos um de RC não é metila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), pelo menos um de RC não é etila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), pelo menos um de RC é -CN. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), pelo menos um de RC é -C(=O)OH. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), pelo menos um de RC é tetrazolila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), pelo menos um de RC é -C(=O)OR3. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), pelo menos um de RC é - C(=O)NR4R5.
[00345] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), pelo menos um de RC é -C(=O)OR3 e cada R3 é independentemente C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituinte selecionado dentre -OH, -OC(=O)C1-C6 alquila opcionalmente substituída, opcionalmente substituída -C(=O)OC1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, -C(=O)OH, -NR1R2; em que a -OC(=O)C1-C6 alquila e -C(=O)OC1-C6 alquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -OH e - NR7R8. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), pelo menos um de RC é -C(=O)OR3 e cada R3 é independentemente C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre C1-C6 alcóxi e -NR1R2. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), pelo menos um de RC é -C(=O)OR3 e cada R3 é
H NH2 N independentemente selecionado dentre , , , , ,
180 / 1212
O O OH
N N N O OH , , , , , , e
N OH NH2 NH2
O O .
[00346] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), pelo menos um de RC é -C(=O)NR4R5 e cada R4 e R5 é independentemente selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila; ou R4 e R5 são tomados juntos com o N ao qual eles estão afixados para formar uma C2-C8 heterocicloalquila, opcionalmente substituída com um ou mais substituintes de C1-C6 alquila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), pelo menos um de RC é -C(=O)NR4R5 e cada R4 e R5 é hidrogênio.
[00347] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), ArT é fenila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -OH, -NR7R8, -CN, C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), ArT é selecionado dentre piridinila, pirimidinila, pirazinila, tiofenila, pirazolila e imidazolila, em que ArT é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -OH, - NR7R8, -CN, C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), ArT é selecionado dentre tiofenila, pirazolila e imidazolila, em que ArT é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -OH, - NR7R8, -CN, C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), ArT é imidazolila opcionalmente substituída por metila.
[00348] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), RL é -C(=O)OR9. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), RL é -C(=O)OR9 e R9 é selecionado dentre , , , e
N . Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), RL é -
181 / 1212 C(=O)NR10R11; R10 é hidrogênio; e R11 é selecionado dentre hidrogênio,
HOOC HOOC HOOC HOOC HOOC HOOC
HOOC HOOC HN H2N HO , , , O , , HO , O NH2 e . Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), RL é - NHC(=O)R12 e R12 é metila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), RL é -NHS(=O)2R12 e R12 é selecionado dentre fenila, toluíla e metila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), RL é - C(=O)NHS(=O)R12. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), RL é -C(=O)NHS(=O)R12 e R12 é selecionado dentre metila, butila e fenila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), RL é - C(=O)OH. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), RL é tetrazolila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), RL é triazolila, opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre C1-C6 alquila, -OC(=O)C1-C6 alquila, (C1-C4 alquileno)-O-C(=O)C1-C6 alquila, -C(=O)NR1R2, -C(=O)R12, arila e C1-C6 alquila-(arila). Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), RL é triazolila.
[00349] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), cada RM é independentemente selecionado dentre hidrogênio, halogênio, -OH, -CN, C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), um RM é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, -OH, - CN, C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi; e cada outro RM é independentemente selecionado dentre hidrogênio e halogênio. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), cada RM é hidrogênio
[00350] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), cada R1 e R2 é independentemente selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila ou R1 e R2 são tomados juntos com o N ao qual eles estão afixados para formar uma C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída, opcionalmente substituída com um ou mais substituintes de C1-C6 alquila. Em
182 / 1212 algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), cada R1, R2, R7 e R8 é hidrogênio.
[00351] Também é aqui descrito um composto da Fórmula (III): Fórmula (III) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: Z é -C(=O)-ou -C(Ra)(Rb)-; Ra e Rb são cada um independentemente selecionados dentre hidrogênio, halogênio, -OH, C1-6 alquila, C1-6 alkóxi; ArC é selecionado dentre arileno e heteroarileno; em que ArC seja substituído com um ou mais RC; cada RC é independentemente selecionado dentre halogênio, - CN, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, -C(=O)OH, -C(=O)OR3, - C(=O)NR4R5, -S(=O)2NR4R5, -NHS(=O)2R6 e -C(=O)NHS(=O)2R6; cada R3 é independentemente C1-C6 alquila opcionalmente substituída; cada R4 e R5 é independentemente selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila opcionalmente substituída; ou R4 e R5 são tomados juntos com o N ao qual eles estão afixados para formar uma C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída; R6 é selecionado dentre C1-C6 alquila opcionalmente substituída e arila opcionalmente substituída; ArT é selecionado dentre piridinila, pirimidinila, pirazinila, fenila, tiofenila, pirazolila e imidazolila, em que ArT é opcionalmente substituído; cada RM é independentemente selecionado dentre hidrogênio, halogênio, -OH, -CN, C1-C6 alquila opcionalmente substituída e C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído; RL é selecionado dentre heteroarila opcionalmente substituída,
183 / 1212 -C(=O)OH, -C(=O)OR9, -C(=O)NR10R11, -NHC(=O)R12, -NHS(=O)2R12 ou - C(=O)NHS(=O)2R12; R9 é C1-C6 alquila opcionalmente substituída; cada R10 e R11 é independentemente selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila opcionalmente substituída; ou R10 e R11 são tomados juntos com o N ao qual eles estão afixados para formar uma C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída; R12 é selecionado dentre C1-C6 alquila e arila opcionalmente substituída; e em que pelo menos um RC é -C(=O)OR3 ou RL é -C(=O)OR9.
[00352] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III): Fórmula (III) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: Z é -C(=O)-ou -C(Ra)(Rb)-; Ra e Rb são cada um independentemente selecionados dentre hidrogênio, halogênio, -OH, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi.; ArC é selecionado dentre arileno e heteroarileno; em que ArC seja substituído com um ou mais RC; cada RC é independentemente selecionado dentre halogênio, - CN, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, -C(=O)OH, -C(=O)OR3, - C(=O)NR4R5, -S(=O)2NR4R5, -NHS(=O)2R6 e -C(=O)NHS(=O)2R6; em que a C1-C6 alquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, - C(=O)OR7, -C(=O)NR1R2, -OH, arila, heteroarila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila e C2-C8 heterocicloalquila; e em que a arila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -OH, halogênio, -C(=O)OR7, -C(=O)NR1R2, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi e -NR7R8;
184 / 1212 cada R1 e R2 é independentemente selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -C(=O)OR7, - C(=O)NR7R8, -OH, arila, heteroarila, C3-C8 cicloalquila e C2-C8 heterocicloalquila; ou R1 e R2 são tomados juntos com o N ao qual eles estão afixados para formar uma C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes de C1-C6 alquila; cada R3 é independentemente C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -OH, -OC(=O)C1-C6 alquila opcionalmente substituída, opcionalmente substituída -C(=O)OC1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, -C(=O)OH, -NR1R2; em que a -OC(=O)C1-C6 alquila e -C(=O)OC1-C6 alquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre com -OH ou -NR7R8; cada R4 e R5 é independentemente selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -C(=O)OH, - C(=O)NR1R2, -OH, arila, heteroarila, C3-C8 cicloalquila e C2-C8 heterocicloalquila; ou R4 e R5 são tomados juntos com o N ao qual eles estão afixados para formar uma C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes de C1-C6 alquila; R6 é selecionado dentre C1-C6 alquila opcionalmente substituída e arila opcionalmente substituída; em que a alquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -C(=O)OR7, - C(=O)NR1R2, -OH, arila, heteroarila, C3-C8 cicloalquila e C2-C8 heterocicloalquila; e
185 / 1212 em que a arila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -OH, halogênio, - C(=O)OR7, -C(=O)NR7R8, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi e -NR7R8; cada R7 e R8 é independentemente selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila; ou R7 e R8 são tomados juntos com o N ao qual eles estão afixados para formar uma C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída, opcionalmente substituída com um ou mais substituintes de C1-C6 alquila; ArT é selecionado dentre piridinila, pirimidinila, pirazinila, fenila, tiofenila, pirazolila e imidazolila, em que ArT é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, -OH, -NR7R8, -CN, C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi; cada RM é independentemente selecionado dentre hidrogênio, halogênio, -OH, -CN, C1-C6 alquila opcionalmente substituída e C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído; em que a C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -C(=O)OR7, -C(=O)NR7R8, -OH, arila, heteroarila, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila e -O-C2-C8 heterocicloalquila; RL é selecionado dentre heteroarila opcionalmente substituída, -C(=O)OH, -C(=O)OR9, -C(=O)NR10R11, -NHC(=O)R12, -NHS(=O)2R12 ou - C(=O)NHS(=O)2R12; em que a heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre C1-C6 alquila, - OC(=O)C1-C6 alquila, (C1-C4 alquileno)-O-C(=O)C1-C6 alquila, - C(=O)NR10R11, -C(=O)R12, arila ou C1-C6 alquila-(arila); R9 é C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -OH e -NR1R2;
186 / 1212 cada R10 e R11 é independentemente selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -C(=O)OH, - C(=O)NR1R2, -OH, arila, hidroxiarila ou heteroarila; ou R10 e R11 são tomados juntos com o N ao qual eles estão afixados para formar uma C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes de C1-C6 alquila; R12 é selecionado dentre C1-C6 alquila e arila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes de C1-C6 alquila; e em que pelo menos um RC é -C(=O)OR3 ou RL é -C(=O)OR9.
[00353] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III), Z é -C(=O)-. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III), Z é - C(Ra)(Rb)-e Ra e Rb são cada um independentemente selecionados dentre hidrogênio, flúor e metila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III), Z é -CH2-.
[00354] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III), ArC é arileno substituído com um ou dois RC. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III), ArC é um arileno monocíclico substituído com um ou dois RC. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III), ArC é arileno substituído com um RC. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III), ArC é fenileno substituído com um RC. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III), ArC é heteroarileno selecionado dentre piridinileno, pirimidileno, pirazinileno e tiofenileno. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III), ArC é heteroarileno substituído com um ou dois RC. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III), ArC é um heteroarileno monocíclico substituído com um ou dois RC. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III), ArC é heteroarileno substituído com um RC. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III), ArC é tiofenileno substituído com um RC. Em
187 / 1212 algumas modalidades de um composto da Fórmula (III), ArC é tiofenileno substituído com dois RC.
[00355] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III), cada RC é independentemente selecionado dentre -CN, halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 hidroxialquila, heteroarila, arila, -C(=O)OH, -C(=O)OR3 e - C(=O)NR4R5. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III), um RC é selecionado dentre -CN, C1-C6 hidroxialquila, heteroarila, arila, - C(=O)OH, -C(=O)OR3 e -C(=O)NR4R5; e um segundo RC é selecionado dentre halogênio, C1-C6 alquila e arila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III), cada RC é independentemente selecionado dentre - CN, -C(=O)OH, -C(=O)OR3 e tetrazolila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III), um RC é selecionado dentre -CN, -C(=O)OH, - C(=O)OR3 e tetrazolila; e um segundo RC é selecionado dentre halogênio, C1- C6 alquila e arila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III), pelo menos um de RC não é metila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III), pelo menos um de RC não é etila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III), pelo menos um de RC é -CN. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III), pelo menos um de RC é -C(=O)OH. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III), pelo menos um de RC é tetrazolila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III), pelo menos um de RC é -C(=O)OR3. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III), pelo menos um de RC é - C(=O)NR4R5.
[00356] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III), pelo menos um de RC é -C(=O)OR3 e cada R3 é independentemente C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituinte selecionado dentre -OH, -OC(=O)C1-C6 alquila opcionalmente substituída, opcionalmente substituída -C(=O)OC1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, -C(=O)OH, -NR1R2; em que a -OC(=O)C1-C6 alquila e -C(=O)OC1-C6 alquila é opcionalmente substituída
188 / 1212 com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -OH e - NR7R8. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III), pelo menos um de RC é -C(=O)OR3 e cada R3 é independentemente C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre C1-C6 alcóxi e -NR1R2. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III), pelo menos um de RC é -C(=O)OR3 e cada R3 é NH2 independentemente selecionado dentre , , , ,
H O N N N OH
N N O , , , , , , OH , O NH2
O
OH NH2 e O .
[00357] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III), pelo menos um de RC é -C(=O)NR4R5 e cada R4 e R5 é independentemente selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila; ou R4 e R5 são tomados juntos com o N ao qual eles estão afixados para formar uma C2-C8 heterocicloalquila, opcionalmente substituída com um ou mais substituintes de C1-C6 alquila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III), pelo menos um de RC é -C(=O)NR4R5 e cada R4 e R5 é hidrogênio.
[00358] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III), ArT é fenila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -OH, -NR7R8, -CN, C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III), ArT é selecionado dentre piridinila, pirimidinila, pirazinila, tiofenila, pirazolila e imidazolila, em que ArT é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -OH, - NR7R8, -CN, C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III), ArT é selecionado dentre tiofenila, pirazolila e imidazolila, em que ArT é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -OH, - NR7R8, -CN, C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi. Em algumas modalidades de um
189 / 1212 composto da Fórmula (III), ArT é imidazolila opcionalmente substituída por metila.
[00359] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III), RL é -C(=O)OR9. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III), RL é -C(=O)OR9 e R9 é selecionado dentre , , , e
N . Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III), RL é - C(=O)NR10R11; R10 é hidrogênio; e R11 é selecionado dentre hidrogênio,
HOOC HOOC HOOC HOOC
HOOC HOOC HOOC H2N HO , , , O , , HO , O NH2 e
HOOC
HN . Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III), RL é - NHC(=O)R12 e R12 é metila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III), RL é -NHS(=O)2R12 e R12 é selecionado dentre fenila, toluíla e metila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III), RL é - C(=O)NHS(=O)R12. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III), RL é -C(=O)NHS(=O)R12 e R12 é selecionado dentre metila, butila e fenila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III), RL é - C(=O)OH. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III), RL é tetrazolila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III), RL é triazolila, opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre C1-C6 alquila, -OC(=O)C1-C6 alquila, (C1-C4 alquileno)-O-C(=O)C1-C6 alquila, -C(=O)NR1R2, -C(=O)R12, arila e C1-C6 alquila-(arila). Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III), RL é triazolila.
[00360] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III), cada RM é independentemente selecionado dentre hidrogênio, halogênio, -OH, -CN, C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III), um RM é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, -OH, -
190 / 1212 CN, C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi; e cada outro RM é independentemente selecionado dentre hidrogênio e halogênio. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III), cada RM é hidrogênio.
[00361] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III), cada R1 e R2 é independentemente selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila ou R1 e R2 são tomados juntos com o N ao qual eles estão afixados para formar uma C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída, opcionalmente substituída com um ou mais substituintes de C1-C6 alquila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III), cada R1, R2, R7 e R8 é hidrogênio.
[00362] Também é aqui descrito um composto da Fórmula (IV): Fórmula (IV) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: Z é -C(=O)-ou -C(Ra)(Rb)-; Ra e Rb são cada um independentemente selecionados dentre hidrogênio, flúor e metila; ArC é selecionado dentre arileno e heteroarileno; cada um substituído com um ou mais RC; RC é selecionado dentre -CN, -OH, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alquila, C1-C6 hidroxialquila, heteroarila, arila, -C(=O)OH e -C(=O)OR3; cada R3 é independentemente C1-C6 alquila opcionalmente substituída; ArT é selecionado dentre piridinila, fenila, tiofenila, pirazolila, imidazolila e tetrazolila, em que ArT é opcionalmente substituído; cada RM é independentemente selecionado dentre hidrogênio e halogênio; RL é selecionado dentre heteroarila opcionalmente substituída, -C(=O)OH, -C(=O)NR10R11 e -C(=O)NHS(=O)2R12;
191 / 1212 cada R10 e R11 é independentemente selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila opcionalmente substituída; e R12 é selecionado dentre C1-C6 alquila e arila.
[00363] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IV): Fórmula (IV) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: Z é -C(=O)-ou -C(Ra)(Rb)-; Ra e Rb são cada um independentemente selecionados dentre hidrogênio, flúor e metila; ArC é selecionado dentre arileno e heteroarileno; cada um substituído com um ou mais RC; RC é selecionado dentre -CN, -OH, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alquila, C1-C6 hidroxialquila, heteroarila, arila, -C(=O)OH e -C(=O)OR3; cada R1 e R2 é independentemente selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila; ou R1 e R2 são tomados juntos com o N ao qual eles estão afixados para formar uma C2-C8 heterocicloalquila; cada R3 é independentemente C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais -NR1R2 ou C1-C6 alcóxi; ArT é selecionado dentre piridinila, fenila, tiofenila, pirazolila, imidazolila e tetrazolila, em que ArT é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -NR7R8, C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi; cada RM é independentemente selecionado dentre hidrogênio e halogênio; RL é selecionado dentre heteroarila opcionalmente substituída, -C(=O)OH, -C(=O)NR10R11 e -C(=O)NHS(=O)2R12; em que a heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente
192 / 1212 selecionados dentre (C1-C4 alquileno)-O-C(=O)C1-C6 alquila, -C(=O)NR1R2, - C(=O)R12, arila e C1-C6 alquila-(arila).
[00364] cada R10 e R11 é independentemente selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais dentre -C(=O)OH, -OH, arila, hidroxiarila ou heteroarila; e R12 é selecionado dentre C1-C6 alquila e arila.
[00365] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IV): Z é -C(=O)-ou -CH2-; ArC é selecionado dentre fenileno e heteroarileno monocíclico; cada um substituído com um ou mais RC; RC é selecionado dentre -CN, -OH, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alquila, heteroarila, arila, -C(=O)OH, -C(=O)OR3; cada R1 e R2 é independentemente selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila; cada R3 é independentemente C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais -NR1R2; ArT é selecionado dentre piridinila, fenila, tiofenila, pirazolila, imidazolila e tetrazolila, em que ArT é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi; cada RM é hidrogênio; RL é selecionado dentre heteroarila opcionalmente substituída, -C(=O)OH, -C(=O)NR10R11 e -C(=O)NHS(=O)2R12; em que a heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -C(=O)R12 e arila.
[00366] cada R10 e R11 é independentemente selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila opcionalmente substituída; em que a C1-C6 alquila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -C(=O)OH, -OH, arila, hidroxiarila e heteroarila; e
193 / 1212 R12 é C1-C6 alquila ou arila.
[00367] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IV): Z é selecionado dentre -C(=O)-e -CH2-; ArC é arileno substituído com um RC; RC é selecionado dentre -C(=O)OH e tetrazolila; ArT é selecionado dentre piridinila, fenila, tiofenila, pirazolila, imidazolila e tetrazolila, em que ArT é opcionalmente substituído por um ou mais de halogênio, C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi; cada RM é hidrogênio; RL é selecionado dentre heteroarila opcionalmente substituída, -C(=O)OH, -C(=O)NR10R11 e -C(=O)NHS(=O)2R12; em que heteroarila é opcionalmente substituída por um de -C(=O)R12 ou arila; cada R10 e R11 é independentemente selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila opcionalmente substituída; em que a C1-C6 alquila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -C(=O)OH, -OH, fenila, hidroxifenila e indolila; e R12 é C1-C6 alquila.
[00368] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IV), ArC é fenileno.
[00369] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IV), RL é triazolila opcionalmente substituída por um de -C(=O)R12 ou arila.
[00370] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IV): Z é selecionado dentre -C(=O)-e -CH2-; ArC é heteroarileno substituído com um ou dois RC; cada RC é independentemente selecionado dentre -CN, C1-C6 alquila e arila; ArT é fenila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, C1-C6 alquila ou C1-C6 alcóxi;
194 / 1212 cada RM é hidrogênio; RL é selecionado dentre heteroarila opcionalmente substituída, -C(=O)OH, -C(=O)NR10R11 e -C(=O)NHS(=O)2R12; em que a heteroarila é opcionalmente substituída por um de -C(=O)R12 ou arila; cada R10 e R11 é independentemente selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -C(=O)OH, -OH, fenila, hidroxifenila e indolila; e R12 é C1-C6 alquila.
[00371] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IV), ArC é tiofenileno.
[00372] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IV), RL é triazolila opcionalmente substituída por um de -C(=O)R12 ou arila.
[00373] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IV), um de RC é -CN.
[00374] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IV): Z é selecionado dentre -C(=O)-e -CH2-; ArC é arileno substituído com um RC; RC é -C(=O)OR3; cada R1 e R2 é independentemente selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila; R3 é C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um NR1R2; ArT é fenila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi; cada RM é hidrogênio; RL é selecionado dentre heteroarila opcionalmente substituída, -C(=O)OH, -C(=O)NR10R11 e -C(=O)NHS(=O)2R12; em que a heteroarila é opcionalmente substituída por um de -C(=O)R12 ou arila;
195 / 1212 cada R10 e R11 é independentemente selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -C(=O)OH, -OH, fenila, hidroxifenila e indolila; e R12 é C1-C6 alquila.
[00375] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IV), ArC é fenileno.
[00376] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IV), RL é triazolila opcionalmente substituída por um de -C(=O)R12 ou arila.
[00377] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IV): Z é -C(=O)-; ArC é arileno substituído com um RC; RC é selecionado dentre -C(=O)OH e tetrazolila; ArT é selecionado dentre piridinila, fenila, tiofenila, pirazolila, imidazolila e tetrazolila, em que ArT é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi; cada RM é hidrogênio; RL é selecionado dentre heteroarila opcionalmente substituída, -C(=O)OH, -C(=O)NR10R11 e -C(=O)NHS(=O)2R12; em que a heteroarila é opcionalmente substituída por um de -C(=O)R12 ou arila; cada R10 e R11 é independentemente selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -C(=O)OH, -OH, arila, hidroxiarila e heteroarila; e R12 é C1-C6 alquila.
[00378] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IV), ArC é fenileno.
[00379] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IV),
196 / 1212 RL é triazolila opcionalmente substituída por um de -C(=O)R12 ou arila.
[00380] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IV): Z é -C(=O)-; ArC é heteroarileno substituído com um ou dois RC; cada RC é independentemente selecionado dentre -CN, C1-C6 alquila e arila; ArT é fenila opcionalmente substituída por um ou mais de halogênio, C1-C6 alquila ou C1-C6 alcóxi; cada RM é hidrogênio; RL é selecionado dentre heteroarila opcionalmente substituída, -C(=O)OH, -C(=O)NR10R11 e -C(=O)NHS(=O)2R12; em que a heteroarila é opcionalmente substituída por um de -C(=O)R12 ou arila; cada R10 e R11 é independentemente selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila opcionalmente substituída; em que a C1-C6 alquila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -C(=O)OH, -OH, arila, hidroxiarila ou heteroarila; e R12 é C1-C6 alquila.
[00381] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IV), ArC é tiofenileno.
[00382] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IV), RL é triazolila opcionalmente substituída por um de -C(=O)R12 ou arila.
[00383] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IV), um de RC é -CN.
[00384] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IV): Z é -C(=O)-; ArC é arileno substituído com um RC; RC é -C(=O)OR3; cada R1 e R2 é independentemente selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila;
197 / 1212 R3 é C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um -NR1R2; ArT é fenila opcionalmente substituída por um ou mais de halogênio, C1-C6 alquila ou C1-C6 alcóxi; cada RM é hidrogênio; RL é selecionado dentre heteroarila opcionalmente substituída, -C(=O)OH, -C(=O)NR10R11 e -C(=O)NHS(=O)2R12; em que a heteroarila é opcionalmente substituída por um de -C(=O)R12 ou arila; R10 é selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila; cada R10 e R11 é independentemente selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila opcionalmente substituída; em que a C1-C6 alquila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -C(=O)OH, -OH, arila, hidroxiarila e heteroarila; e R12 é C1-C6 alquila.
[00385] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IV), ArC é fenileno.
[00386] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IV), RL é triazolila opcionalmente substituída por um de -C(=O)R12 ou arila.
[00387] Também é aqui descrito um composto da Fórmula (V):
RM RM ArT
Z
N RL RC2 RM O RC1 Fórmula (V) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: Z é -C(=O)-ou -C(Ra)(Rb)-; Ra e Rb são cada um independentemente selecionados dentre hidrogênio, flúor e metila; RC1 é selecionado dentre -OH, tetrazolila, -C(=O)OH e - C(=O)OR3; RC2 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, -OH, C1-C6 alquila, C1-C6 hidroxialquila e C1-C6 alcóxi; R3 é C1-C6 alquila opcionalmente substituída;
198 / 1212 ArT é selecionado dentre piridinila, fenila, tiofenila, pirazolila, imidazolila e tetrazolila, em que ArT é opcionalmente substituído; cada RM é independentemente selecionado dentre hidrogênio e halogênio; RL é selecionado dentre heteroarila opcionalmente substituída, -C(=O)OH, -C(=O)NR10R11 e -C(=O)NHS(=O)2R12; R10 é selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila; R11 é selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila opcionalmente substituída; e R12 é selecionado dentre C1-C6 alquila e arila.
[00388] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (V):
RM RM ArT
Z
N RL RC2 RM O RC1 Fórmula (V) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: Z é -C(=O)-ou -C(Ra)(Rb)-; Ra e Rb são cada um independentemente selecionados dentre hidrogênio, flúor e metila; RC1 é selecionado dentre -OH, tetrazolila, -C(=O)OH e - C(=O)OR3; RC2 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, -OH, C1-C6 alquila, C1-C6 hidroxialquila e C1-C6 alcóxi; R3 é C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituinte selecionado dentre -NR1R2 ou C1-C6 alcóxi; cada R1 e R2 é independentemente selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila; ou R1 e R2 são tomados juntos com o N ao qual eles estão afixados para formar uma C2-C8 heterocicloalquila; ArT é selecionado dentre piridinila, fenila, tiofenila, pirazolila, imidazolila e tetrazolila, em que ArT é opcionalmente substituído por um ou
199 / 1212 mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi; cada RM é independentemente selecionado dentre hidrogênio e halogênio; RL é selecionado dentre heteroarila opcionalmente substituída, -C(=O)OH, -C(=O)NR10R11 e -C(=O)NHS(=O)2R12; em que a heteroarila é opcionalmente substituída por um de -C(=O)R12 ou arila; R10 é selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila; R11 é selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila opcionalmente substituída; em que a C1-C6 alquila é opcionalmente substituída com um ou mais dentre -C(=O)OH, -OH, arila, hidroxiarila e heteroarila; e R12 é selecionado dentre C1-C6 alquila e arila.
[00389] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (V), RC1 é tetrazolila ou -C(=O)OH.
[00390] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (V), RC1 é -C(=O)OR3.
[00391] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (V), RC2 é hidrogênio.
[00392] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (V), ArT é selecionado dentre piridinila, fenila e tiofenila, cada uma opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi.
[00393] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (V), ArT é pirazolila ou imidazolila cada uma opcionalmente substituída por metila.
[00394] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (V), RL é triazolila opcionalmente substituída por um de -C(=O)R12 ou arila.
[00395] Também é aqui descrito um composto da Fórmula (VI):
200 / 1212 RM NC ArT
RM Z N
RL S RC2
RM O Fórmula (VI) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: Z é -C(=O)-ou -C(Ra)(Rb)-; Ra e Rb são cada um independentemente selecionados dentre hidrogênio, flúor e metila; RC2 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, -OH, C1-C6 alquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 alcóxi e arila; ArT é opcionalmente substituído fenila; cada RM é independentemente selecionado dentre hidrogênio e halogênio; RL é selecionado dentre heteroarila opcionalmente substituída, -C(=O)OH, -C(=O)NR10R11 e -C(=O)NHS(=O)2R12; R10 é selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila; R11 é selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila opcionalmente substituída; e R12 é selecionado dentre C1-C6 alquila e arila.
[00396] Também é aqui descrito um composto da Fórmula (VI): RM NC ArT
RM Z N
RL S O RC2 RM Fórmula (VI) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: Z é -C(=O)-ou -C(Ra)(Rb)-; Ra e Rb são cada um independentemente selecionados dentre hidrogênio, flúor e metila; RC2 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, -OH, C1-C6 alquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 alcóxi e arila; ArT é fenila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, C1-C6 alquila
201 / 1212 e C1-C6 alcóxi; cada RM é independentemente selecionado dentre hidrogênio e halogênio; RL é selecionado dentre heteroarila opcionalmente substituída, -C(=O)OH, -C(=O)NR10R11 e -C(=O)NHS(=O)2R12; em que a heteroarila é opcionalmente substituída por um de -C(=O)R12 ou arila.
[00397] R10 é selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila; R11 é selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila opcionalmente substituída; em que a C1-C6 alquila é opcionalmente substituída com um ou mais dentre -C(=O)OH, -OH, arila, hidroxiarila e heteroarila; e R12 é selecionado dentre C1-C6 alquila e arila.
[00398] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (VI), RC2 é selecionado dentre C1-C6 alquila e fenila.
[00399] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (VI), Z é -C(=O)-. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (VI), Z é - CH2-.
[00400] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (VI), cada RM é hidrogênio.
[00401] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (VI), RL é heteroarila monocíclica opcionalmente substituída por um de -C(=O)R12 ou arila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (VI), RL é tetrazolila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (VI), RL é triazolila opcionalmente substituída por um de -C(=O)R12 ou arila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (VI), RL é -C(=O)OH.
[00402] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (VI), RL é -C(=O)NR10R11, em que R10 é selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila; e R11 é selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila (opcionalmente substituída com um ou mais dentre -C(=O)OH, -OH, fenila, hidroxifenila ou
202 / 1212 indolil). Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (VI), RL é - C(=O)NHS(=O)2R12.
[00403] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (VI), o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo está na forma de um pró-fármaco. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (VI), o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo está na forma de um pró-fármaco e o pró-fármaco compreende uma porção de éster. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (VI), o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo está na forma de um pró-fármaco e o pró-fármaco compreende uma porção de amida.
[00404] Em algumas modalidades, o composto aqui descritos tem the a estrutura provida na Tabela 2; em algumas modalidades a invenção provê pelo menos um dos compostos selecionados da Tabela 2 TABELA 2 Ex. Nome Estrutura Ácido 2-(2-Metoxibifenil-4-il)-1,3- 1 dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5- carboxílico Ácido 1,3-Dioxo-2-[3-(1H-tetrazol-5- 2 il)-1,1’-bifenil-4-il]-2,3-di-hidro-1H- isoindol-5-carboxílico Ácido 2-(4-Hidróxi[1,1’-bifenil]-3- 3 il)-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H- isoindol-5-carboxílico Ácido 2-(3-Hidroximetil-bifenil-4-il)- 4 1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol- 5-carboxílico Éster metílico do ácido 2-(3- metoxicarbonil-bifenil-4-il)-1,3- 5 dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5- carboxílico Ácido 2-[3-ciano-4-(4-metoxifenil)- 6 5-metiltiofen-2-il]-1,3-dioxo-2,3-di- hidro-1H-isoindol-5-carboxílico
203 / 1212 Ex.
Nome Estrutura Éster etílico do ácido 2-[3-ciano-4-(4- metoxifenil)-5-metiltiofen-2-il]-1,3- 7 dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5- carboxílico éster butílico do ácido 2-[3-ciano-4- (4-metoxifenil)-5-metiltiofen-2-il]- 8 1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol- 5-carboxílico
Éster etílico do ácido 1,3-dioxo-2-[3- 9 (1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]-2,3-di- hidro-1H-isoindol-5-carboxílico
Ácido 2-(4-carboxibifenil-3-il)-1,3- 10 dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5- carboxílico
Ácido 2-(4-hidroximetil-bifenil-3-il)- 11 1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol- 5-carboxílico
Ácido 2-(3-Metoxicarbonilbifenil-4- 12 il)-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H- isoindol-5-carboxílico
N-{2-[3-ciano-4-(4-metoxifenil)-5- metiltiofen-2-il]-1,3-dioxo-2,3-di- 13 hidro-1H-isoindol-5-carbonil}- benzenossulfonamida N-{2-[3-ciano-4-(4-metoxifenil)-5- metiltiofen-2-il]-1,3-dioxo-2,3-di- 14 hidro-1H-isoindol-5-carbonil}- metano-sulfonamida
{2-[3-ciano-4-(4-metoxifenil)-5- metiltiofen-2-il]-1,3-dioxo-2,3-di- 15 hidro-1H-isoindol-5-carbonil}amida do ácido Butano-1-sulfônico
Ácido (2S)-2-{[2-(3-ciano-4-(4- metoxifenil)-5-metiltiofen-2-il)-1,3- 16 dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5- carbonil]-amino}-3- hidroxipropanóico Ácido (2S)-2-({2-[3-ciano-4-(4- metoxifenil)-5-metiltiofen-2-il]-1,3- 17 dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5- carbonil}amino)-3-(1H-indol-3- il)propiônico
204 / 1212 Ex.
Nome Estrutura Ácido (2S)-2-({2-[3-ciano-4-(4- metoxifenil)-5-metiltiofen-2-il]-1,3- 18 dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5- carbonil}-amino)-4-metil-pentanóico Ácido (2S)-2-({2-[3-ciano-4-(4- metoxifenil)-5-metil-tiofen-2-il]-1,3- 19 dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5- carbonil}-amino)-3-metil-butírico
Ácido (2S)-2-({2-[3-ciano-4-(4- metoxifenil)-5-metil-tiofen-2-il]-1,3- 20 dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5- carbonil}-amino)-succinâmico
Ácido (2S)-4-carbamoil-2-({2-[3- ciano-4-(4-metoxifenil)-5-metil- 21 tiofen-2-il]-1,3-dioxo-2,3-di-hidro- 1H-isoindol-5-carbonil}-amino)- butírico Ácido 4-(5-Benzeno- sulfonilaminocarbonil-1,3-dioxo-1,3- 22 di-hidroisoindol-2-il)bifenil-3- carboxílico Ácido 4-(5-metano- sulfonilaminocarbonil-1,3-dioxo-1,3- 23 di-hidroisoindol-2-il)bifenil-3- carboxílico Ácido 4-[5-(Butano-1- sulfonilaminocarbonil)-1,3-dioxo- 24 1,3-di-hidroisoindol-2-il]bifenil-3- carboxílico
Ácido 3-(5-Metano- sulfonilaminocarbonil-1,3-dioxo-1,3- 25 di-hidroisoindol-2-il)bifenil-4- carboxílico
Ácido 3-[5-(Butano-1- sulfonilaminocarbonil)-1,3-dioxo- 26 1,3-di-hidroisoindol-2-il]bifenil-4- carboxílico
Ácido 4-(5-Carbamoil-1,3-dioxo-1,3- 27 di-hidroisoindol-2-il)bifenil-3- carboxílico
Ácido 3-(5-Carbamoil-1,3-dioxo-1,3- 28 di-hidroisoindol-2-il)bifenil-4- carboxílico
Ácido 4-[5-(1-Benzil-1H- [1,2,3]triazol-4-il)-1,3-dioxo-1,3-di- 29 hidroisoindol-2-il]bifenil-3- carboxílico
205 / 1212 Ex.
Nome Estrutura Ácido 4-{5-[1-(2,2- Dimetilpropioniloximetil)-1H- 30 [1,2,3]triazol-4-il]-1,3-dioxo-1,3-di- hidroisoindol-2-il}bifenil-3- carboxílico Ácido 4-[1,3-dioxo-5-(1H- [1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di- 31 hidroisoindol-2-il]bifenil-3- carboxílico 2-[1,3-dioxo-5-(1H-[1,2,3]triazol-4- il)-1,3-di-hidroisoindol-2-il]-4-(4- 32 metoxifenil)-5-metiltiofeno-3- carbonitrila Éster metílico do ácido 4-[1,3-dioxo- 5-(1H-[1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di- 33 hidroisoindol-2-il]bifenil-3- carboxílico
Éster metílico do ácido 3-[1,3-dioxo- 5-(1H-[1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di- 34 hidroisoindol-2-il]bifenil-4- carboxílico
Éster butílico do ácido 2-(3- Metoxicarbonilbifenil-4-il)-1,3- 35 dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5- carboxílico
Éster butílico do ácido 2-(4- Metoxicarbonilbifenil-3-il)-1,3- 36 dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5- carboxílico
Ácido 2-(4-Metoxicarbonilbifenil-3- 37 il)-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H- isoindol-5-carboxílico
Éster metílico do ácido 4-[1,3-dioxo- 5-(1H-[1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di- 38 hidroisoindol-2-il]-6-metoxibifenil-3- carboxílico
Éster butílico do ácido 2-(2-Metóxi- 5-metóxi-carbonilbifenil-4-il)-1,3- 39 dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5- carboxílico Éster metílico do ácido 4-(5-Metano- sulfonilamino-carbonil-1,3-dioxo- 40 1,3-di-hidroisoindol-2-il)bifenil-3- carboxílico
Éster metílico do ácido 3-(5-Metano- sulfonilamino-carbonil-1,3-dioxo- 41 1,3-di-hidroisoindol-2-il)bifenil-4- carboxílico
206 / 1212 Ex.
Nome Estrutura Ácido 2-(6-Metóxi-3- metoxicarbonilbifenil-4-il)-1,3-dioxo- 42 2,3-di-hidro-1H-isoindol-5- carboxílico
Ácido 1,3-dioxo-2-[4-(1H-tetrazol-5- 43 il)bifenil-3-il]-2,3-di-hidro-1H- isoindol-5-carboxílico
Éster metílico do ácido 3-[1,3-dioxo- 5-(1H-tetrazol-5-il)-1,3-di- 44 hidroisoindol-2-il]bifenil-4- carboxílico
Ácido 2-(4-carbóxi-4’-fluorobifenil- 45 3-il)-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H- isoindol-5-carboxílico
Ácido 2-(4-carbóxi-3’-fluorobifenil- 46 3-il)-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H- isoindol-5-carboxílico
Ácido 2-[5-Metóxi-2-(1H-tetrazol-5- 47 il)fenil]-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H- isoindol-5-carboxílico
Ácido 2-(2-carbóxi-5-tiofen-2-il- 48 fenil)-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H- isoindol-5-carboxílico
Ácido 2-[1,3-dioxo-5-(1H- [1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di- 49 hidroisoindol-2-il]-4-piridin-3-il- benzóico
Ácido 3-[1,3-dioxo-5-(1H- [1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di- 50 hidroisoindol-2-il]-3’-fluorobifenil-4- carboxílico
Ácido 3-[1,3-dioxo-5-(1H- [1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di- 51 hidroisoindol-2-il]-2’,4’- difluorobifenil-4-carboxílico
207 / 1212 Ex.
Nome Estrutura
Ácido 2-(2-carbóxi-5-piridin-3-il- 52 fenil)-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H- isoindol-5-carboxílico
Ácido 2-(4-carbóxi-2’,4’- 53 difluorobifenil-3-il)-1,3-dioxo-2,3-di- hidro-1H-isoindol-5-carboxílico
2-[4-(1H-Tetrazol-5-il)bifenil-3-il]-5- 54 (1H-[1,2,3]triazol-4-il)-isoindol-1,3- diona
Ácido 2-(4-carbóxi-4’-metoxibifenil- 55 3-il)-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H- isoindol-5-carboxílico
Ácido 2-[1,3-dioxo-5-(1H- [1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di- 56 hidroisoindol-2-il]-4-tiofen-2-il- benzóico
Ácido 3-[1,3-dioxo-5-(1H- [1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di- 57 hidroisoindol-2-il]-4’-fluorobifenil-4- carboxílico
Ácido 3-[1,3-dioxo-5-(1H- [1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di- 58 hidroisoindol-2-il]-4’-metoxibifenil- 4-carboxílico
Ácido 3-[1,3-dioxo-5-(1H- [1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di- 59 hidroisoindol-2-il]bifenil-4- carboxílico
Ácido 2-[1,3-dioxo-5-(1H- [1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di- 60 hidroisoindol-2-il]-5-(3H-imidazol-4- il)-benzóico
208 / 1212 Ex.
Nome Estrutura Ácido 2-[1,3-dioxo-5-(1H- [1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di- 61 hidroisoindol-2-il]-5-(3-metil-3H- imidazol-4-il)-benzóico
Ácido 2-[1,3-dioxo-5-(1H- [1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di- 62 hidroisoindol-2-il]-5-piridin-3-il- benzóico
Ácido 2-[1,3-dioxo-5-(1H- [1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di- 63 hidroisoindol-2-il]-5-pirazin-2-il- benzóico
Ácido 2-[1,3-dioxo-5-(1H- [1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di- 64 hidroisoindol-2-il]-5-pirimidin-5-il- benzóico
Ácido 5-(6-Amino-piridin-3-il)-2- 65 [1,3-dioxo-5-(1H-[1,2,3]triazol-4-il)- 1,3-di-hidroisoindol-2-il]-benzóico
Éster 2-dimetilamino-etílico do ácido 3-[1,3-dioxo-5-(1H-[1,2,3]triazol-4- 66 il)-1,3-di-hidroisoindol-2-il]bifenil-4- carboxílico
Éster 2-morfolin-4-il-etílico do ácido 3-[1,3-dioxo-5-(1H-[1,2,3]triazol-4- 67 il)-1,3-di-hidroisoindol-2-il]bifenil-4- carboxílico
Éster 2-pirrolidin-1-il-etílico do ácido 3-[1,3-dioxo-5-(1H-[1,2,3]triazol-4- 68 il)-1,3-di-hidroisoindol-2-il]bifenil-4- carboxílico
Éster 2-metóxi-etílico do ácido 3- [1,3-dioxo-5-(1H-[1,2,3]triazol-4-il)- 69 1,3-di-hidroisoindol-2-il]bifenil-4- carboxílico
209 / 1212 Ex.
Nome Estrutura
Éster 2,3-dihidróxi-propílico do ácido 3-[1,3-dioxo-5-(1H-[1,2,3]triazol-4- 70 il)-1,3-di-hidroisoindol-2-il]bifenil-4- carboxílico
Ácido 2-[1,3-dioxo-5-(1H- [1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di- 71 hidroisoindol-2-il]-5-(1H-pirazol-4- il)-benzóico
Éster 2-amino-etílico do ácido 3-[1,3- dioxo-5-(1H-[1,2,3]triazol-4-il)-1,3- 72 di-hidroisoindol-2-il]bifenil-4- carboxílico
Éster (2S)-2-amino-2-carbóxi-etílico do ácido 3-[1,3-dioxo-5-(1H- 73 [1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di- hidroisoindol-2-il]bifenil-4- carboxílico
Éster 2-{[(2S)-2-amino-3- metilbutanoil]óxi}etílico do ácido 3- 74 [1,3-dioxo-5-(1H-[1,2,3]triazol-4-il)- 1,3-di-hidroisoindol-2-il]bifenil-4- carboxílico
Ácido 2-[2-carbóxi-4-(1H-imidazol- 75 4-il)-fenil]-1,3-dioxo-2,3-di-hidro- 1H-isoindol-5-carboxílico
Ácido 2-[2-carbóxi-4-(3-metil-3H- 76 imidazol-4-il)-fenil]-1,3-dioxo-2,3- di-hidro-1H-isoindol-5-carboxílico
Ácido 2-[4-(1H-Imidazol-4-il)-2-(2- metilamino-etoxicarbonil)-fenil]-1,3- 77 dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5- carboxílico
210 / 1212 Ex.
Nome Estrutura
Éster 2-dimetilamino-etílico do ácido 4-[1,3-dioxo-5-(1H-[1,2,3]triazol-4- 78 il)-1,3-di-hidroisoindol-2-il]bifenil-3- carboxílico
Éster 2-pirrolidin-1-il-etílico do ácido 4-[1,3-dioxo-5-(1H-[1,2,3]triazol-4- 79 il)-1,3-di-hidroisoindol-2-il]bifenil-3- carboxílico
Éster 2-morfolin-4-il-etílico do ácido 4-[1,3-dioxo-5-(1H-[1,2,3]triazol-4- 80 il)-1,3-di-hidroisoindol-2-il]bifenil-3- carboxílico
Éster 2-metilamino-etílico do ácido 4-[1,3-dioxo-5-(1H-[1,2,3]triazol-4- 81 il)-1,3-di-hidroisoindol-2-il]bifenil-3- carboxílico
Ácido 3’,4’-Difluoro-3-[1,3-dioxo-5- (1H-[1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di- 82 hidroisoindol-2-il]bifenil-4- carboxílico
2-(2-Hidróxi-5-fenilpiridin-3-il)-5- 83 (1H-[1,2,3]triazol-4-il)-isoindol-1,3- diona
2-(4-Fenilpiridin-2-il)-5-(1H- 84 [1,2,3]triazol-4-il)-isoindol-1,3-diona
2-{1,3-dioxo-5-(1H-[1,2,3]triazol-4- 85 il)-2,3-di-hidro-1H-isoindol-2-il}-4- fenilpiridina N-óxido
2-(5-Fenilpiridin-2-il)-5-(1H- 86 [1,2,3]triazol-4-il)-isoindol-1,3-diona
211 / 1212 Ex.
Nome Estrutura
2-[4-(4-Fluorofenil)-piridin-2-il]-5- 87 (1H-[1,2,3]triazol-4-il)-isoindol-1,3- diona
2-(6-Metil-4-fenilpiridin-2-il)-5-(1H- 88 [1,2,3]triazol-4-il)-isoindol-1,3-diona
2-(2-Hidróxi-6-fenilpiridin-3-il)-5- 89 (1H-[1,2,3]triazol-4-il)-isoindol-1,3- diona
2-[4-(2,4-Difluoro-fenil)-5-metil- 90 piridin-2-il]-5-(1H-[1,2,3]triazol-4- il)-isoindol-1,3-diona
Éster metílico do ácido 3-[1-Oxo-6- (1H-[1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di- 91 hidroisoindol-2-il]bifenil-4- carboxílico
Ácido 3-[1-Oxo-6-(1H-[1,2,3]triazol- 92 4-il)-1,3-di-hidroisoindol-2-il]bifenil- 4-carboxílico
Amida do ácido 3-[1,3-dioxo-5-(1H- [1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di- 93 hidroisoindol-2-il]bifenil-4- carboxílico
Ácido 4-[1,3-dioxo-5-(1H-tetrazol-5- 94 il)-1,3-di-hidroisoindol-2-il]bifenil-3- carboxílico
Ácido 3-[1,3-dioxo-5-(1H-tetrazol-5- 95 il)-1,3-di-hidroisoindol-2-il]bifenil-4- carboxílico
Éster isopropílico do ácido 3-[1,3- dioxo-5-(1H-tetrazol-5-il)-1,3-di- 96 hidroisoindol-2-il]bifenil-4- carboxílico
212 / 1212 Ex.
Nome Estrutura
Éster 2-dimetilamino-etílico do ácido 3-[1,3-dioxo-5-(1H-tetrazol-5-il)-1,3- 97 di-hidroisoindol-2-il]bifenil-4- carboxílico
Amida do ácido 3-[1,3-dioxo-5-(1H- 98 tetrazol-5-il)-1,3-di-hidroisoindol-2- il]bifenil-4-carboxílico
Éster metílico do ácido 3’,4’- Difluoro-3-[1-oxo-6-(1H-tetrazol-5- 99 il)-1,3-di-hidroisoindol-2-il]bifenil-4- carboxílico
Ácido 3’,4’-Difluoro-3-[1-oxo-6- (1H-tetrazol-5-il)-1,3-di- 100 hidroisoindol-2-il]bifenil-4- carboxílico
Amida do ácido 3’,4’-Difluoro-3-[1- oxo-6-(1H-tetrazol-5-il)-1,3-di- 101 hidroisoindol-2-il]bifenil-4- carboxílico
Ácido 2-(4-Metoxicarbonilbifenil-3- 102 il)-3-oxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5- carboxílico
Éster metílico do ácido 3-(6-Metano- sulfonilamino-carbonil-1-oxo-1,3-di- 103 hidroisoindol-2-il)bifenil-4- carboxílico
Ácido 3-(6-Metano- sulfonilaminocarbonil-1-oxo-1,3-di- 104 hidroisoindol-2-il)bifenil-4- carboxílico
Éster metílico do ácido 3’,4’- Difluoro-3-(6-metano-sulfonilamino- 105 carbonil-1-oxo-1,3-di-hidroisoindol- 2-il)bifenil-4-carboxílico
213 / 1212 Ex.
Nome Estrutura
Ácido 3’,4’-Difluoro-3-(6-metano- sulfonilamino-carbonil-1-oxo-1,3-di- 106 hidroisoindol-2-il)bifenil-4- carboxílico
Amida do ácido 3’,4’-Difluoro-3-(6- metano-sulfonilaminocarbonil-1-oxo- 107 1,3-di-hidroisoindol-2-il)bifenil-4- carboxílico
Éster 2-dimetilamino-etílico do ácido 3’,4’-Difluoro-3-(6-metano- 108 sulfonilaminocarbonil-1-oxo-1,3-di- hidroisoindol-2-il)bifenil-4- carboxílico
Éster 2-pirrolidin-1-il-etílico do ácido 3’,4’-Difluoro-3-(6-metano- 109 sulfonilaminocarbonil-1-oxo-1,3-di- hidroisoindol-2-il)bifenil-4- carboxílico
Éster metílico do ácido 3’,4’- Difluoro-3-[1-oxo-6-(1H- 110 [1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di- hidroisoindol-2-il]bifenil-4- carboxílico
Ácido 3’,4’-Difluoro-3-[1-oxo-6- (1H-[1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di- 111 hidroisoindol-2-il]bifenil-4- carboxílico
Éster 2-dimetilamino-etílico do ácido 3’,4’-Difluoro-3-[1-oxo-6-(1H- 112 [1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di- hidroisoindol-2-il]bifenil-4- carboxílico
Éster (2-oxo-1,3-oxazolidin-5- il)metílico do ácido 3’,4’-Difluoro-3- 112a [1-oxo-6-(1H-[1,2,3]triazol-4-il)-1,3- di-hidroisoindol-2-il]bifenil-4- carboxílico
214 / 1212 Ex.
Nome Estrutura
Éster 2,3-di-hidroxipropílico do ácido 3’,4’-Difluoro-3-[1-oxo-6-(1H- 112b [1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di- hidroisoindol-2-il]bifenil-4- carboxílico
Éster butan-2-ílico do ácido 3’,4’- Difluoro-3-[1-oxo-6-(1H- 112c [1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di- hidroisoindol-2-il]bifenil-4- carboxílico
Éster 1-(dimetilamino)-propan-2-ílico do ácido 3’,4’-Difluoro-3-[1-oxo-6- 112d (1H-[1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di- hidroisoindol-2-il]bifenil-4- carboxílico
Amida do ácido 3’,4’-Difluoro-3-[1- oxo-6-(1H-[1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di- 113 hidroisoindol-2-il]bifenil-4- carboxílico
Éster 2-metóxi-etílico do ácido 3’,4’- Difluoro-3-[1-oxo-6-(1H- 114 [1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di- hidroisoindol-2-il]bifenil-4- carboxílico
Éster 2-pirrolidin-1-il-etílico do ácido 3’,4’-Difluoro-3-[1-oxo-6-(1H- 115 [1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di- hidroisoindol-2-il]bifenil-4- carboxílico
Éster (5-metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4- il)metílico do ácido 3’,4’-Difluoro-3- 116 [1-oxo-6-(1H-[1,2,3]triazol-4-il)-1,3- di-hidro-isoindol-2-il]-bifenil-4- carboxílico
215 / 1212 Ex.
Nome Estrutura
Éster terc-butílico do ácido 3’,4’- Difluoro-3-[1-oxo-6-(1H- 117 [1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di-hidro- isoindol-2-il]-bifenil-4-carboxílico
Éster isopropílico do ácido 3’,4’- Difluoro-3-[1-oxo-6-(1H- 118 [1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di-hidro- isoindol-2-il]-bifenil-4-carboxílico
Ácido 2-(4-Carbamoil-3’,4’- 119 difluorobifenil-3-il)-3-oxo-2,3-di- hidro-1H-isoindol-5-carboxílico
Ácido 2-[4-(2-Dimetil-amino- etoxicarbonil)-3’,4’-difluorobifenil-3- 120 il]-3-oxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5- carboxílico
Éster metílico do ácido 3’,4’- Difluoro-3-(1-oxo-6-tetrazol-1-il-1,3- 121 di-hidroisoindol-2-il)bifenil-4- carboxílico
Ácido 3’,4’-Difluoro-3-(1-oxo-6- 122 tetrazol-1-il-1,3-di-hidroisoindol-2- il)bifenil-4-carboxílico
Éster butílico do ácido 2-(4- Carbamoil-3’,4’-difluorobifenil-3-il)- 123 3-oxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5- carboxílico
Éster 3-dimetilamino-propílico do ácido 3’,4’-Difluoro-3-(6-metano- 124 sulfonilaminocarbonil-1-oxo-1,3-di- hidro-isoindol-2-il)-bifenil-4- carboxílico
216 / 1212 Ex.
Nome Estrutura
Éster isopropílico do ácido 3’,4’- Difluoro-3-(6-metano-sulfonilamino- 125 carbonil-1-oxo-1,3-di-hidro-isoindol- 2-il)-bifenil-4-carboxílico
Ácido 2-(4-carbóxi-3’,4’-difluoro- 126 bifenil-3-il)-3-oxo-2,3-di-hidro-1H- isoindol-5-carboxílico
Éster metílico do ácido 2-(3’,4’- Difluoro-4-metoxicarbonilbifenil-3- 127 il)-3-oxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5- carboxílico
Éster butílico do ácido 2-(4-carbóxi- 128 3’,4’-difluoro-bifenil-3-il)-3-oxo-2,3- di-hidro-1H-isoindol-5-carboxílico
Éster 2-dimetilamino-etílico do ácido 2-(4-carbóxi-3’,4’-difluorobifenil-3- 129 il)-3-oxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5- carboxílico
Ácido 3-(6-Acetilamino-1-oxo-1,3- 130 di-hidroisoindol-2-il)-3’,4’-difluoro- bifenil-4-carboxílico
Ácido 3’,4’-Difluoro-3-(6-metano- 131 sulfonilamino-1-oxo-1,3-di-hidro- isoindol-2-il)-bifenil-4-carboxílico
Ácido 3’,4’-Difluoro-3-[1-oxo-6- (tolueno-4-sulfonilamino)-1,3-di- 132 hidro-isoindol-2-il]-bifenil-4- carboxílico
Ácido 2-(3-ciano-4,5-difeniltiofen-2- 133 il)-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H- isoindol-5-carboxílico
Ácido 2-(3-carboxibifenil-4-il)-1,3- 134 dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5- carboxílico
217 / 1212 Ex.
Nome Estrutura N-(Benzenossulfonil)-2-(3-(1H- tetrazol-5-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-1,3- 135 dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5- carboxamida
Ácido (2S)-2-({2-[3-ciano-4-(4- metoxifenil)-5-metil-tiofen-2-il]-1,3- 136 dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5- carbonil}-amino)-3-(4- hidroxifenil)propanóico
Ácido (2S)-2-({2-[3-ciano-4-(4- metoxifenil)-5-metil-tiofen-2-il]-1,3- 137 dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5- carbonil}-amino)-3-fenilpropanóico
Ácido 2-(4-carbóxi-3’,4’- difluoro[1,1’-bifenil]-3-il)-1,3-dioxo- 138 2,3-di-hidro-1H-isoindol-5- carboxílico
Ácido 2-(4-carbóxi-2’,3’,4’- trifluoro[1,1’-bifenil]-3-il)-1,3-dioxo- 139 2,3-di-hidro-1H-isoindol-5- carboxílico
Ácido 2-(4-carbóxi-2’,4’,5’- trifluoro[1,1’-bifenil]-3-il)-1,3-dioxo- 140 2,3-di-hidro-1H-isoindol-5- carboxílico
Ácido 2-(4-carbóxi-4’-metil[1,1’- 141 bifenil]-3-il)-1,3-dioxo-2,3-di-hidro- 1H-isoindol-5-carboxílico
Ácido 2-(4-carbóxi-2’,4’- dicloro[1,1’-bifenil]-3-il)-1,3-dioxo- 142 2,3-di-hidro-1H-isoindol-5- carboxílico
Ácido 2-(4-carbóxi-4’-cloro-3’- fluoro[1,1’-bifenil]-3-il)-1,3-dioxo- 143 2,3-di-hidro-1H-isoindol-5- carboxílico
218 / 1212 Ex. Nome Estrutura Ácido 2-(4-carbóxi-3’-fluoro-4’- metoxi[1,1’-bifenil]-3-il)-1,3-dioxo- 144 2,3-di-hidro-1H-isoindol-5- carboxílico Ácido 2-(4-carbóxi-3’,4’- difluoro[1,1’-bifenil]-3-il)-6-hidróxi- 144a 1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol- 5-carboxílico Ácido 3-[5-cloro-1,3-dioxo-6-(1H- 1,2,3-triazol-5-il)-2,3-di-hidro-1H- 144b isoindol-2-il]-3’,4’-difluoro[1,1’- bifenil]-4-carboxílico Ácido 3-[5-cloro-1,3-dioxo-6-(1H- 1,2,3-triazol-5-il)-2,3-di-hidro-1H- 144c isoindol-2-il][1,1’-bifenil]-4- carboxílico
O NC Ácido 2-(3-cianobifenil-4-il)-1,3- 145 N dioxoisoindolina-5-carboxílico HOOC
O O
N 2-(4-(4-fluorofenil)-5-fenilpiridin-2- N 146 il)-5-(1H-1,2,3-triazol-4- HN
O il)isoindolina-1,3-diona N N
F O O
N 2-(1-metil-2-oxo-5-fenil-1,2-di- N 147 hidropiridin-3-il)-5-(1H-1,2,3-triazol-
HN 4-il)isoindolina-1,3-diona O
N N
O O O S NH2 3-(1,3-dioxo-5-(1H-1,2,3-triazol-4- 148 il)isoindolin-2-il)bifenil-4- N sulfonamida HN
O N N
O Ácido 2-(2-(3-ciano-4-(4- O NC metoxifenil)-5-metiltiofen-2-il)-1,3- 149 O dioxoisoindolina-5- H
N N
S carboxamido)acético HO
O O
219 / 1212 Ex. Nome Estrutura
O HO 2-(4-hidroxibifenil-3-il)-1,3- N 150 dioxoisoindolina-5-carboxilato de O metila O O
O 2-(3-ciano-4-(4-metoxifenil)-5- O NC metiltiofen-2-il)-1,3- 151 dioxoisoindolina-5-carboxilato de 2- O
N
N S (4-metilpiperazin-1-il)etila
N O O
O O 4-(1,3-dioxo-5- O 152 (fenilsulfonilcarbamoil)isoindolin-2-
O H N il)bifenil-3-carboxilato de metila N
S O O O
O O O NH2 3-(1,3-dioxo-5-(1H-1,2,3-triazol-4-
N 153 il)isoindolin-2-il)bifenil-4-carboxilato de 2-aminoetila HN
O
N N 2-(2-(1H-tetrazol-5-il)-5- 154 metoxifenil)-5-(1H-1,2,3-triazol-4- il)isoindolina-1,3-diona
N
N 3’,4’-difluoro-3-(6-(hidroximetil)-1- oxoisoindolin-2-il)bifenil-4- O O 155 carboxilato de 2-(4-metilpiperazin-1- il)etila HO
N O F F
O O 3’,4’-difluoro-3-(6-(hidroximetil)-1-
N 156 oxoisoindolin-2-il)bifenil-4- HO carboxilato de isopropila O
F F
O O 3’,4’-difluoro-3-(6-(hidroximetil)-1- N 157 oxoisoindolin-2-il)bifenil-4- HO carboxilato de metila O
F F
220 / 1212 Ex. Nome Estrutura
O OH Ácido 3’,4’-difluoro-3-(6- N
HO 158 (hidroximetil)-1-oxoisoindolin-2- il)bifenil-4-carboxílico O
F F
O O 3’,4’-difluoro-3-(6-(hidroximetil)-1- N
HO 159 oxoisoindolin-2-il)bifenil-4- carboxilato de etila O
F F
O OH Ácido 3-(6-carbamoil-1- N H2N 160 oxoisoindolin-2-il)-3’,4’- difluorobifenil-4-carboxílico O O
F F
O OH Ácido 3’,4’-difluoro-3-(6-(5- HO
N (hidroximetil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)- 161 1-oxoisoindolin-2-il)bifenil-4- HN
O
N N carboxílico F
F O OH
O Ácido 3-(6-(5-benzoil-1H-1,2,3- N 162 triazol-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)- HN 3’,4’-difluorobifenil-4-carboxílico O
N N F F
O OH Ácido 3’,4’-difluoro-3-(1-oxo-6-(5- N 163 fenil-1H-1,2,3-triazol-4-il)isoindolin- HN 2-il)bifenil-4-carboxílico O
N N F F
O OH H2N O Ácido 3-(6-(5-carbamoil-1H-1,2,3- N 164 triazol-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)- HN 3’,4’-difluorobifenil-4-carboxílico O
N N F F O OH
N O Ácido 3-(6-(5-(dimetilcarbamoil)-1H- N 165 1,2,3-triazol-4-il)-1-oxoisoindolin-2- HN
O il)-3’,4’-difluorobifenil-4-carboxílico N N
F F
221 / 1212 Ex. Nome Estrutura 3’,4’-difluoro-3-[1-oxo-6-(1H-1,2,3- triazol-5-il)-2,3-di-hidro-1H-isoindol- 166 2-il][1,1’-bifenil]-4-carboxilato de etila 3-[1,3-dioxo-5-(1H-1,2,3-triazol-5- il)-1,3-di-hidro-2H-isoindol-2-il]- 167 3’,4’-difluoro[1,1’-bifenil]-4- carboxilato de etila 3-[1,3-dioxo-5-(1H-1,2,3-triazol-5- il)-2,3-di-hidro-1H-isoindol-2-il]- 168 3’,4’-difluoro[1,1’-bifenil]-4- carboxilato de 2-(acetilóxi)etila Ácido 6-bromo-2-(4-carbóxi-3’,4’- difluoro[1,1’-bifenil]-3-il)-1,3-dioxo- 169 2,3-di-hidro-1H-isoindol-5- carboxílico Ácido 2-(4-carbóxi-3’,4’- difluoro[1,1’-bifenil]-3-il)-6-metóxi- 170 1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol- 5-carboxílico
[00405] Também é aqui descrito um composto da Fórmula (VII): Fórmula (VII) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: A é selecionado dentre: , , , , , , , , ,e ;
222 / 1212
R1 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, hidroxila, C1- C6 alquila e C1-C6 alcóxi, em que a C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi são opcionalmente substituídos com um ou mais halogênios; cada R2 e R3 é independentemente selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila, em que a C1-C6 alquila é opcionalmente substituída com um ou mais halogênios; ou R2 e R3 são tomados juntos com o N ao qual eles estão afixados para formar um heterociclo de 3 a 10 membros opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre C1-C6 alquila; R4 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi, em que a C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênios; R5 é selecionado dentre -C(=O)OR15, -C(=O)NR2R3, - S(=O)2NR2R3, -C(=O)NHR15, -CH2OH, 3‐hidroxioxetan‐3‐ila e -NH2; R6 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, hidroxila, heteroarila de 5 membros, C1-C6 alquila, -C(=O)OR15, -C(=O)R12, - C(=O)NHR15 e -C(=O)N=S(=X3)(CH3)2, em que a C1-C6 alquila é opcionalmente substituída com um ou mais R9 e em que heteroarila de 5 membros contém pelo menos dois heteroátomos e é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre R17; R7 é selecionado dentre hidrogênio, -NO2, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 10
223 / 1212 membros, -O-(heterocicloalquila de 3 a 10 membros), arila e heteroarila, em que a C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi são opcionalmente substituídos com um ou mais halogênios, e em que C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 10 membros, -O-(heterocicloalquila de 3 a 10 membros), arila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais R24; R8 é selecionado dentre hidrogênio, -NO2, C1-C6 alquila, arila e heteroarila, em que a C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados em cada ocorrência a partir de halogênio; e em que arila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados em cada ocorrência a partir de R23; ou R7 e R8 são tomados juntos para formar um C5-C10 carbociclo ou heterociclo de 5 a 10 membros, em que C5-C10 carbociclo e heterociclo de 5 a 10 membros são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, hidroxila, -NO2, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 10 membros, -O-(heterocicloalquila de 3 a 10 membros), arila e heteroarila, em que a C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi são opcionalmente substituídos com um ou mais halogênios e em que arila, heteroarila, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 10 membros e -O-(heterocicloalquila de 3 a 10 membros) são opcionalmente substituídas com um ou mais R23; cada R9 é independentemente selecionado dentre hidróxi e - COOH;
224 / 1212 R10 é selecionado dentre -C(=O)-X1-, -CH2-X1-, -X1-C(=O)-e - X1-CH2-; R11 é selecionado dentre hidrogênio, -NO2, C1-C6 alquila, C1- C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 10 membros e -O-(heterocicloalquila de 3 a 10 membros), em que a C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi são opcionalmente substituídos com um ou mais halogênios, e em que C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 10 membros e -O-(heterocicloalquila de 3 a 10 membros) são opcionalmente substituídas com um ou mais R23; R12 é selecionado dentre alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, asparagina, ácido aspártico, cisteína, ácido glutâmico, glutamina, glutamina, ácido glutâmico, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina e valina, em que o ponto de afixação de R12 é um átomo de nitrogênio; R14 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, hidroxila, nitrila, -C(=O)CR15 e -C(=O)OR15; cada R15 é independentemente selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila, -heterociclila, em que a C1-C6 alquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados em cada ocorrência a partir de --C(=O)NR2R3, -heterociclila, -NR2R3; em que a heterociclila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados em cada ocorrência a partir de R2 e R3.
[00406] R17 é selecionado dentre C1-C6 alquila, arila e heteroarila de 6 membros, em que a C1-C6 alquila é opcionalmente substituída com um ou mais hidróxi, e
225 / 1212 em que arila e heteroarila de 6 membros são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -R2 e -OR2; R20 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, hidroxila, - COOH, -NC(=O)R2, -OR2, heteroarila de 5 membros, C1-C6 alquila, - C(=O)N=S(=X3)(CH3)2, -CH2(OH)CH2OH e -NH-SO2-R2, em que a heteroarila de 5 membros contém pelo menos dois heteroátomos, e em que a C1-C6 alquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre heteroarila de 5 membros, em que a heteroarila de 5 membros contém pelo menos dois heteroátomos; R21 é selecionado dentre hidrogênio e nitrila; R22 é selecionado dentre hidrogênio e hidróxi; cada R23 é independentemente selecionado dentre halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, em que a C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênios; cada R24 é independentemente selecionado dentre halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, heteroarila de 5 membros em que a C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênios; cada X1 é independentemente selecionado dentre -NR2-e - CR2R3-; e cada X3 é independentemente selecionado dentre NH e O.
[00407] Em algumas modalidades, o composto aqui descrito tem a estrutura provida na Tabela 6; em algumas modalidades a invenção provê
226 / 1212 pelo menos um dos compostos selecionados na Tabela 6 Tabela 6 Estrutura IUPAC Ácido 2-{[4-carbóxi-2’-(1H-imidazol- 4-il)-[1,1’-bifenil]-3-il]carbamoil}-5- Exemplo hidroxibenzeno-1,4-dicarboxílico 86
Exemplo Ácido 4-{[4-carbóxi-2’-(1H-imidazol- 85 4-il)-[1,1’-bifenil]-3-il]carbamoil}-6- hidroxibenzeno-1,3-dicarboxílico
Ácido 2-{[5-(2,4-diclorofenil)-2-oxo- 1,2-di-hidropiridin-3-il]carbamoil}-4- {[dimetil(oxo)-λ⁶- Exemplo sulfanilideno]carbamoil}benzóico 84
Ácido 3-[2-carbóxi-5-(1,2-di- hidroxietil)benzamido]-3’,4’-difluoro- [1,1’-bifenil]-4-carboxílico Exemplo 83
Exemplo Ácido 3-[2-carbóxi-4-(1,2-di- 82 hidroxietil)benzamido]-3’,4’-difluoro- [1,1’-bifenil]-4-carboxílico
Exemplo Ácido 2-({4-carbóxi-2’,4’-dicloro- 81 [1,1’-bifenil]-3-il}carbamoil)-5- fluorobenzeno-1,4-dicarboxílico
Exemplo Ácido 4-({2’,4’-dicloro-4-[4- 80 (dimetilamino)butanoil]-[1,1’-bifenil]- 3-il}carbamoil)-6-hidroxibenzeno-1,3- dicarboxílico
227 / 1212 Exemplo Ácido 2-[(2’,4’-dicloro-4- 79 {[(dimetilcarbamoil)metóxi]carbonil}- [1,1’-bifenil]-3-il)carbamoil]-5- hidroxibenzeno-1,4-dicarboxílico
Exemplo Ácido 2-({2’,4’-dicloro-4-[4- 78 (dimetilamino)butanoil]-[1,1’-bifenil]- 3-il}carbamoil)-5-hidroxibenzeno-1,4- dicarboxílico
Exemplo Ácido 2-[(2’,4’-dicloro-4-{[(1- 77 metilazetidin-3-il)óxi]carbonil}-[1,1’- bifenil]-3-il)carbamoil]-5- hidroxibenzeno-1,4-dicarboxílico
Exemplo Ácido 2-[(2’,4’-dicloro-4-{[(1- 76 metilazetidin-2-il)metóxi]carbonil}- [1,1’-bifenil]-3-il)carbamoil]-5- hidroxibenzeno-1,4-dicarboxílico
Exemplo Ácido 2-[(2’,4’-dicloro-4-{[(1- 75 metilpirrolidin-3-il)óxi]carbonil}- [1,1’-bifenil]-3-il)carbamoil]-5- hidroxibenzeno-1,4-dicarboxílico
Exemplo Ácido 2-[(2’,4’-dicloro-4-{[2- 74 (dimetilamino)propóxi]carbonil}- [1,1’-bifenil]-3-il)carbamoil]-5- hidroxibenzeno-1,4-dicarboxílico
Exemplo Ácido 2-{[2’,4’-dicloro-4-({[1- 73 (dimetilamino)propan-2- il]óxi}carbonil)-[1,1’-bifenil]-3- il]carbamoil}-5-hidroxibenzeno-1,4- dicarboxílico
228 / 1212 Exemplo Ácido 5-{[dimetil(oxo)-λ⁶- 72 sulfanilidene]carbamoil}-2-{[4-(4,4- dimetilpiperidin-1-il)piridin-2- il]carbamoil}benzóico
Exemplo Ácido 4-({4-[(2-aminoetóxi)carbonil]- 71 2’,4’-dicloro-[1,1’-bifenil]-3- il}carbamoil)-6-hidroxibenzeno-1,3- dicarboxílico
Exemplo Ácido 4-[(2’,4’-dicloro-4- 70 {[(dimetilcarbamoil)metóxi]carbonil}- [1,1’-bifenil]-3-il)carbamoil]-6- hidroxibenzeno-1,3-dicarboxílico
Exemplo Ácido 4-[(2’,4’-dicloro-4-{[(1- 69 metilazetidin-3-il)óxi]carbonil}-[1,1’- bifenil]-3-il)carbamoil]-6- hidroxibenzeno-1,3-dicarboxílico
Exemplo Ácido 4-[(2’,4’-dicloro-4-{[(1- 68 metilazetidin-2-il)metóxi]carbonil}- [1,1’-bifenil]-3-il)carbamoil]-6- hidroxibenzeno-1,3-dicarboxílico
Exemplo Ácido 4-[(2’,4’-dicloro-4-{[(1- 67 metilpirrolidin-3-il)óxi]carbonil}- [1,1’-bifenil]-3-il)carbamoil]-6- hidroxibenzeno-1,3-dicarboxílico
Exemplo Ácido 4-[(2’,4’-dicloro-4-{[2- 66 (dimetilamino)propóxi]carbonil}- [1,1’-bifenil]-3-il)carbamoil]-6- hidroxibenzeno-1,3-dicarboxílico
229 / 1212 Exemplo Ácido 4-{[2’,4’-dicloro-4-({[1- 65 (dimetilamino)propan-2- il]óxi}carbonil)-[1,1’-bifenil]-3- il]carbamoil}-6-hidroxibenzeno-1,3- dicarboxílico
Exemplo Ácido 2-{[2-carbóxi-5-(4,4- 64 dimetilciclohexil)fenil]carbamoil}-5- fluorobenzeno-1,4-dicarboxílico
Exemplo Ácido 4-{[2-carbóxi-5-(4,4- 63 dimetilciclohexil)fenil]carbamoil}-6- fluorobenzeno-1,3-dicarboxílico
Exemplo Ácido 4-[(5-{2- 62 azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il}-2- carboxifenil)carbamoil]-6- hidroxibenzeno-1,3-dicarboxílico
Exemplo Ácido 2-[(5-{2- 61 azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il}-2- carboxifenil)carbamoil]-5- hidroxibenzeno-1,4-dicarboxílico
Exemplo Ácido 2-{[2’,4’-dicloro-4- 60 (etoxicarbonil)-[1,1’-bifenil]-3- il]carbamoil}-5-hidroxibenzeno-1,4- dicarboxílico
Exemplo Ácido 4-({4-carbóxi-2’,4’-dicloro- 59 [1,1’-bifenil]-3-il}carbamoil)-6- fluorobenzeno-1,3-dicarboxílico
Exemplo Ácido 4-[(5-{2- 58 azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il}-2- carboxifenil)carbamoil]-6- hidroxibenzeno-1,3-dicarboxílico
230 / 1212 Exemplo Ácido 2-{[2-carbóxi-5-(4,4- 57 dimetilciclohexil)fenil]carbamoil}-5- hidroxibenzeno-1,4-dicarboxílico
Exemplo Ácido 2-{[2-carbóxi-5-(4,4-dimetil- 56 piperidin-1-il)fenil]-carbamoil}-5- hidroxibenzeno-1,4-dicarboxílico
Exemplo Ácido 4-{[2’,4’-dicloro-4- 55 (etoxicarbonil)-[1,1’-bifenil]-3- il]carbamoil}-6-hidroxibenzeno-1,3- dicarboxílico
Exemplo Ácido 2-[(2’,4’-dicloro-4-{[3- 54 (dimetilamino)propóxi]carbonil}- [1,1’-bifenil]-3-il)carbamoil]-5- hidroxibenzeno-1,4-dicarboxílico
Exemplo Ácido 4-{[2-carbóxi-5-(4,4-dimetil- 53 piperidin-1-il)fenil]carbamoil}-6- hidroxibenzeno-1,3-dicarboxílico
Exemplo Ácido 4-{[2-carbóxi-5-(4,4- 52 dimetilciclohexil)fenil]carbamoil}-6- hidroxibenzeno-1,3-dicarboxílico
Exemplo Ácido 4-[(2’,4’-dicloro-4-{[3- 51 (dimetilamino)propóxi]carbonil}- [1,1’-bifenil]-3-il)carbamoil]-6- hidroxibenzeno-1,3-dicarboxílico
Exemplo Ácido 2-[(2’,4’-dicloro-4-{[2- 50 (dimetilamino)etóxi]carbonil}-[1,1’- bifenil]-3-il)carbamoil]-4- {[dimetil(oxo)-λ⁶- sulfanilideno]carbamoil}benzóico
231 / 1212 Exemplo Ácido 2-[(2’,4’-dicloro-4-{[2- 49 (dimetilamino)etóxi]carbonil}-[1,1’- bifenil]-3-il)carbamoil]-5- {[dimetil(oxo)-λ⁶- sulfanilideno]carbamoil}benzóico
Exemplo Ácido 2-({4-carbóxi-3’,4’-difluoro- 46 [1,1’-bifenil]-3-il}carbamoil)-5- clorobenzeno-1,4-dicarboxílico
Exemplo Ácido 4-({4-carbóxi-3’,4’-difluoro- 45 [1,1’-bifenil]-3-il}carbamoil)-6- clorobenzeno-1,3-dicarboxílico
Exemplo Ácido 2-({4-carbóxi-2’,4’-dicloro- 44 [1,1’-bifenil]-3-il}carbamoil)-5- hidroxibenzeno-1,4-dicarboxílico
Exemplo Ácido 4-({4-carbóxi-2’,4’-dicloro- 43 [1,1’-bifenil]-3-il}carbamoil)-6- hidroxibenzeno-1,3-dicarboxílico
Exemplo Ácido 2’,4’-dicloro-3-(5-{[dimetil- 42 (oxo)-λ⁶-sulfanilideno]carbamoil}-2- (dimetilcarbamoil)-4- hidroxibenzamido)-[1,1’-bifenil]-4- carboxílico
Exemplo Ácido 3-(2-carbóxi-4-{[dimetil(oxo)- 41 λ⁶- sulfanilideno]carbamoil}benzamido)- 3’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-4- carboxílico
Exemplo Ácido 2-[(4-fenil-1,3-tiazol-2- 40 il)carbamoil]benzeno-1,4- dicarboxílico
Exemplo Ácido 2-[(5-nitro-1,3-tiazol-2- 39 il)carbamoil]benzeno-1,4- dicarboxílico
232 / 1212 Exemplo Ácido 4-[(5-nitro-1,3-tiazol-2- 38 il)carbamoil]benzeno-1,3- dicarboxílico
Exemplo Ácido 2-({3’,4’-difluoro-4-hidróxi- 37 [1,1’-bifenil]-3-il}carbamoil)-5- hidroxibenzeno-1,4-dicarboxílico
Exemplo Ácido 3-(2-carbóxi-5-{[dimetil-(oxo)- 36 λ⁶-sulfanilideno]carbamoil}- benzamido)-3’,4’-difluoro-[1,1’- bifenil]-4-carboxílico
Exemplo Ácido 3-(2-carbóxi-4- 35 {[imino(metil)metilideno-λ⁶- sulfanil]carbamoil}benzamido)-2’,4’- dicloro-[1,1’-bifenil]-4-carboxílico
Exemplo Ácido 3-(2-carbóxi-5- 34 {[imino(metil)metilideno-λ⁶- sulfanil]carbamoil}benzamido)-2’,4’- dicloro-[1,1’-bifenil]-4-carboxílico
Exemplo Ácido 4-((3-ciano-4-(4-metoxifenil)- 33 5-metiltiofen-2-il)carbamoil)-6- hidróxi-isoftálico
Exemplo Ácido 3-[4-carbóxi-2- 32 (dimetilcarbamoil)-5- hidroxibenzamido]-2’,4’-dicloro- [1,1’-bifenil]-4-carboxílico
Exemplo Ácido 4-{[3-ciano-4-(4-metoxifenil)- 30 5-metiltiofen-2-il]carbamoil}benzeno- 1,3-dicarboxílico
Exemplo Ácido 2-{[3-ciano-4-(4-metoxifenil)- 29 5-metiltiofen-2-il]carbamoil}benzeno- 1,4-dicarboxílico
233 / 1212 Exemplo Ácido 2-({4-carbóxi-3’,4’-difluoro- 28 [1,1’-bifenil]-3-il}carbamoil)-5- hidroxibenzeno-1,4-dicarboxílico
Exemplo Ácido 4-({3’,4’-difluoro-4-hidróxi- 27 [1,1’-bifenil]-3-il}carbamoil)-6- hidroxibenzeno-1,3-dicarboxílico
Exemplo Ácido 3-[5-cloro-2- 26 (dimetilsulfamoil)-4-(2H-1,2,3- triazol-4-il)benzamido]-3’,4’-difluoro- [1,1’-bifenil]-4-carboxílico
Exemplo Ácido 4-({4-carbóxi-4’-fluoro-[1,1’- 23 bifenil]-3-il}carbamoil)-benzeno-1,3- dicarboxílico
Exemplo Ácido 3-[2-carbóxi-4-(2H-1,2,3- 22 triazol-4-il)benzamido]-3’,4’-difluoro- [1,1’-bifenil]-4-carboxílico
Exemplo Ácido 3-[2-carbóxi-5-(2H-1,2,3- 21 triazol-4-il)benzamido]-3’,4’-difluoro- [1,1’-bifenil]-4-carboxílico
Exemplo Ácido 3-{[2-carbóxi-4-cloro-5-(2H- 20 1,2,3-triazol-4-il)fenil]carbamoil}- 3’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-4- carboxílico
Exemplo Ácido 3-{[2-carbóxi-5-cloro-4-(2H- 19 1,2,3-triazol-4-il)fenil]carbamoil}- 3’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-4- carboxílico
234 / 1212 Exemplo Ácido 2-{[1,1’-bifenil]-3-amido}-4- 18 cloro-5-(2H-1,2,3-triazol-4- il)benzóico
Exemplo Ácido 4-{[1,1’-bifenil]-3- 17 amido}benzeno-1,3-dicarboxílico
Exemplo Ácido 4-({4-carbóxi-3’,4’-difluoro- 16 [1,1’-bifenil]-3-il}carbamoil)-6- hidroxibenzeno-1,3-dicarboxílico
Exemplo N1-[3-ciano-4-(4-metoxifenil)-5- 15 metiltiofen-2-il]-4-(hidroximetil)-N2- metilbenzeno-1,2-dicarboxamida
Exemplo Ácido 4-{[3-ciano-4-(4-metoxifenil)- 14 5-metiltiofen-2-il]carbamoil}-3-{[2- (dimetilamino)etil]carbamoil}- benzóico
Exemplo Ácido 4-{[3-ciano-4-(4-metoxifenil)- 12 5-metiltiofen-2-il]carbamoil}-3- (hidroximetil)benzóico
Exemplo Ácido 3-carbamoil-4-[(3-ciano-4,5- 11 difeniltiofen-2-il)carbamoil]benzóico
Exemplo Ácido 5-[(1-carbóxi-2- 10 hidroxietil)carbamoil]-2-{[3-ciano-4- (4-metoxifenil)-5-metiltiofen-2- il]carbamoil}benzóico
Exemplo 2-{[3-ciano-4-(4-metoxifenil)-5- 9 metiltiofen-2-il]carbamoil}-5-(2H- 1,2,3-triazol-4-il)benzoato de metila
235 / 1212 Exemplo N1-[3-ciano-4-(4-metoxifenil)-5- 8 metiltiofen-2-il]-4-(2H-1,2,3-triazol- 4-il)benzeno-1,2-dicarboxamida Exemplo Ácido 3-({[2-carbóxi-5-(2H-1,2,3- 7 triazol-4-il)fenil]metil}amino)-3’,4’- difluoro-[1,1’-bifenil]-4-carboxílico Exemplo Ácido 3-({[2-carbóxi-4-(2H-1,2,3- 6 triazol-4-il)fenil]metil}amino)-3’,4’- difluoro-[1,1’-bifenil]-4-carboxílico Exemplo Ácido 4-({4-carbóxi-[1,1’-bifenil]-3- 5 il}carbamoil)benzeno-1,3- dicarboxílico Exemplo Ácido 3-(2-amino-4- 4 carboxibenzamido)-[1,1’-bifenil]-4- carboxílico Exemplo Ácido 2-({4-carbóxi-4’-fluoro-[1,1’- 1 bifenil]-3-il}carbamoil)-benzeno-1,4- dicarboxílico
[00408] O compartilhamento substancial de compostos, descrito pelos itens 162 a 194 abaixo, são derivados do ácido 2‐carbamoilbenzóico e pode ser obtido pela reação de abertura de anel das estruturas de ftalimida correspondentes, descritos pelos itens 1 a 161. Além disso, algumas destas ftalimidas podem ser usadas como pró-fármacos para os derivados do ácido 2‐carbamoilbenzóico correspondentes.
[00409] Em algumas modalidades, esta invenção se refere a kits, métodos, composições, composições farmacêuticas, usos, inibidor de PFKFB3 para o uso, meio etc, compreendendo qualquer um dos inibidores de PFKFB3, selecionados dentre novos inibidores aqui descritos e aqueles que são conhecidos na técnica, seu análogo estrutural, análogo funcional, derivado, N-óxido, pró-fármaco, solvato, tautômero, estereoisômero,
236 / 1212 racemato, sal fisiologicamente aceitável, incluindo misturas do mesmo em todas as razões de inibidor de PFKFB3, incluindo mas não limitado àquelas descritas nos itens abaixo. Preparação dos compostos
[00410] Os compostos usados nas reações aqui descritas são fabricadas de acordo com técnicas de síntese orgânica conhecidas, começando a partir de produtos químicos comercialmente disponíveis e/ou a partir de compostos descritos na literatura química. “Produtos químicos comercialmente disponíveis” são obtidos a partir de fontes comerciais padrão. A seguinte lista não exaustiva e não exclusiva de comercial dos fornecedores comerciais é dada apenas por exemplo e referência, os compostos usados para esta invenção poderiam ter sido obtidos a partir de outros fornecedores: Acros Organics (Geel, Bélgica), Aldrich Chemical (Milwaukee, WI, incluindo Sigma Chemical e Fluka), Alfa Aesar (Heysham, UK), Alfa Chemistry (Holtsville, NY), Angene International Limited (Londres, UK), Apin Chemicals Ltd. (Milton Park, UK), Apollo Scientific Ltd (Stockport, UK), Ark Pharm, Inc. (Libertyville, IL), Aurora Fine Chemicals LLC (San Diego, CA), AURUM Pharmatech LLC (Franklin Park, NJ), Avocado ReseArCh (Lancashire, U.K.), BDH Inc. (Toronto, Canadá), Bionet (Cornwall, U.K.), Chem-Impex International (Wood Dale, IL), Chemservice Inc. (West Chester, PA), Combi-blocks, Inc (San Diego, CA), Crescent Chemical Co. (Hauppauge, NY), eMolecules (San Diego, CA), Fisher Scientific Co. (Pittsburgh, PA), Fisons Chemicals (Leicestershire, UK), Fluorochem Ltd (Hadfield, UK), Frontier Scientific (Logan, UT), ICN Biomedicals, Inc. (Costa Mesa, CA), Key Organics (Cornwall, U.K.), Lancaster Synthesis (Windham, NH), Matrix Scientific, (Columbia, SC), Maybridge Chemical Co. Ltd. (Cornwall, U.K.), Parish Chemical Co. (Orem, UT), Pfaltz & Bauer, Inc. (Waterbury, CN), Poliorganix (Houston, TX), Pierce Chemical Co. (Rockford, IL), Riedel de Haen AG (Hanover, Alemanha), Ryan Scientific,
237 / 1212 Inc. (Mount Pleasant, SC), Santa Cruz Biotechnology (Dallas, TX), Spectrum Chemicals (Gardena, CA), Sundia Meditech, (Shanghai, China), Suzhou Devi Pharma Technology Co. Ltd. (Suzhou, China),TCI America (Portland, OR), Trans World Chemicals, Inc. (Rockville, MD) e WuXi (Shanghai, China).
[00411] Os livros e tratados de referência adequados que detalham a síntese de reagentes úteis na preparação dos compostos aqui descritos ou proveem referências aos artigos que descrevem a preparação, incluem por exemplo, “Synthetic Organic Chemistry”, John Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque; S. R. Sandler et al., “Organic Functional Group Preparations,” 2a Ed., Academic Press, Nova Iorque, 1983; H. O. House, “Modern Synthetic Reactions”, 2a Ed., W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972; T. L. Gilchrist, “Heterocyclic Chemistry”, 2a Ed., John Wiley & Sons, Nova Iorque, 1992; J. March, “Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure”, 4a Ed., Wiley-Interscience, Nova Iorque, 1992. Os livros e tratados de referência adequados adicionais que detalham a síntese de reagentes úteis na preparação de compostos aqui descritos ou proveem referências aos artigos que descrevem a preparação, incluem por exemplo, Fuhrhop, J e Penzlin G. “Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials”, Second, Revised and Enlarged Edition (1994) John Wiley & Sons ISBN: 3-527-29074-5; Hoffman, R.V. “Organic Chemistry, A Intermediate Text” (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5; Larock, R. C. “Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparation” 2a Edição (1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4; March, J. “Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure” 4a Edição (1992) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-60180-2; Otera, J. (editor) “Modern Carbonyl Chemistry” (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1; Patai, S. “Patai’s 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups” (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9; Solomons, T. W. G. “Organic Chemistry” 7a Edição (2000) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-19095-0; Stowell, J.C.,
238 / 1212 “Intermediate Organic Chemistry” 2a Edição (1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2; “Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: A Ullmann’s Encyclopedia” (1999) John Wiley & Sons, ISBN: 3-527-29645-X, em 8 volumes; “Organic Reactions” (1942-2000) John Wiley & Sons, em mais de 55 volumes; e “Chemistry of Functional Groups” John Wiley & Sons, em 73 volumes.
[00412] Reagentes específicos e análogos também são identificados através dos índices de produtos químicos conhecidos preparados pelo Chemical Abstract Service of the American Chemical Society, que estão disponíveis na maioria das bibliotecas públicas e universitárias, assim como através de bases de dados on-line (the American Chemical Society, Washington, D.C., pode ser contatada para mais detalhes). Os produtos químicos que são conhecidos mas não comercialmente disponíveis nos catálogos são opcionalmente preparados pelas casas de síntese química personalizada, onde muitas das casas de suprimento de produto químico padrão (por exemplo, aquelas listadas acima) proveem seviços de síntese personalizados. Uma referência para a preparação e seleção de sais farmacêuticos dos compostos aqui descritos é P. H. Stahl & C. G. Wermuth “Handbook of Pharmaceutical Salts”, Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich,
2002. Formas Adicionais de Compostos Aqui Descritos Isômeros
[00413] Além disso, em algumas modalidades, os compostos aqui descritos existem como isômeros geométricos. Em algumas modalidades, os compostos aqui descritos possuem uma ou mais ligações duplas. Os compostos aqui apresentados incluem todos os isômeros cis, trans, syn, anti, entgegen (E) e zusammen (Z) assim como as misturas correspondentes dos mesmos. Em algumas situações, os compostos existem como tautômeros. Os compostos aqui descritos incluem todos os tautômeros possíveis dentro das
239 / 1212 Fórmulas aqui descritas.
[00414] Em algumas situações, os compostos aqui descritos possuem um ou mais centros quirais e cada centro existe na configuração R ou configuração S. Em algumas modalidades, os compostos aqui descritos possuem três centros quirais e cada centro existe na configuração R ou configuração S. Em algumas modalidades, os compostos aqui descritos possuem quatro centros quirais e cada centro existe na configuração R ou configuração S. Em algumas modalidades, os compostos aqui descritos incluem todas as formas diastereoméricas, enantioméricas e epiméricas assim como as misturas correspondentes dos mesmos. Em modalidades adicionais dos compostos e métodos aqui providos, misturas de enantiômeros e/ou diastereoisômeros, resultantes de uma única etapa preparativa, combinação ou interconversão são úteis para as aplicações aqui descritas. Em algumas modalidades, os compostos aqui descritos são preparados como seus estereoisômeros individuais reagindo-se uma mistura racêmica do composto com um agente de resolução opticamente ativo para formar um par de compostos diastereoisoméricos, separando os diastereômeros e recuperando os enantiômeros opticamente puros. Em algumas modalidades, complexos dissociáveis são preferidos (por exemplo, sais diastereoméricos cristalinos). Em algumas modalidades, os diastereômeros têm propriedades físicas distintas (por exemplo, pontos de fusão, pontos de ebulição, solubilidades, reatividade, etc.) e são separados tirando-se vantagem destas dissimilaridades. Em algumas modalidades, os diastereômeros são separados pela cromatografia quiral ou preferivelmente, pelas técnicas de separação/resolução com base nas diferenças na solubilidade. Em algumas modalidades, o enantiômero opticamente puro é depois recuperado, junto com o agente de resolução, por qualquer meio prático que não resultaria em racemização. Compostos rotulados
240 / 1212
[00415] Em algumas modalidades, os compostos aqui descritos existem nas suas formas isotopicamente rotuladas. Em algumas modalidades, os métodos aqui descritos incluem métodos de tratar doenças pela administração de tais compostos isotopicamente rotulados. Em algumas modalidades, os métodos aqui descritos incluem métodos de tratar doenças pela administração de tais compostos isotopicamente rotulados como composições farmacêuticas. Assim, em algumas modalidades, os compostos aqui descritos incluem compostos isotopicamente rotulados, que são idênticos àqueles aqui citados, mas quanto ao fato de que um ou mais átomos são repostos por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa usualmente encontrados na natureza. Os exemplos de isótopos que são incorporados nos compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, enxofre, flúor e cloreto, tais como 2H, 3H, 13C, 14C, l5N, 18O, 17O, 31P, 32 35 18 36 P, S, F e Cl, respectivamente. Os compostos aqui descritos e sais farmaceuticamente aceitáveis, dos mesmos que contêm os isótopos anteriormente mencionados e/ou outros isótopos de outros átomos estão dentro do escopo desta invenção. Certos compostos isotopicamente rotulados, por exemplo aqueles dentro dos quais os isótopos radioativos tais como 3H e 14 C são incorporados, são úteis no fármaco e/ou ensaios de distribuição de tecido de substrato. Tritiado, isto é, 3H e carbono-14, isto é, 14C, isótopos são particularmente preferidos quanto à sua facilidade de preparação e detectabilidade. Adicionalmente, a substituição com isótopos pesados tais como deutério, isto é, 2H, produz certas vantagens terapêuticas resultantes da maior estabilidade metabólica, por exemplo meia-vida in vivo aumentada ou exigências de dosagem reduzidas. Em algumas modalidades, os compostos isotopicamente rotulados, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo são preparados por qualquer método adequado.
[00416] Em algumas modalidades, os compostos aqui descritos são
241 / 1212 rotulados por outros meios, incluindo, mas não limitados ao uso de cromoforos ou porções fluorescentes, rótulos bioluminescentes ou rótulos quimioluminescentes. Sais farmaceuticamente aceitáveis
[00417] Em algumas modalidades, os compostos aqui descritos existem como seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Em algumas modalidades, os métodos aqui descritos incluem métodos de tratar doenças pela administração de tais sais farmaceuticamente aceitáveis. Em algumas modalidades, os métodos aqui descritos incluem métodos de tratar doenças pela administração de tais sais farmaceuticamente aceitáveis como composições farmacêuticas.
[00418] Em algumas modalidades, os compostos aqui descritos possuem grupos ácidos ou básicos e portanto reagem com qualquer um de várias bases inorgânicas ou orgânicas e ácidos inorgânicos e orgânicos, para formar um sal farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, estes sais são preparados in situ durante a isolação e purificação finais dos compostos da invenção ou reagindo-se separadamente um composto purificado na sua forma livre com um ácido ou base adequados e isolando o sal assim formado. Solvatos
[00419] Em algumas modalidades, os compostos aqui descritos existem como solvatos. A invenção provê métodos de tratar doenças pela administração de tais solvatos. A invenção provê adicionalmente métodos de tratar doenças pela administração de tais solvatos como composições farmacêuticas.
[00420] Os solvatos contêm quantidades estequiométricas ou não estequiométricas de um solvente, e, em algumas modalidades, são formados durante o processo de cristalização com solventes farmaceuticamente aceitáveis tais como água, etanol e semelhantes. Os hidratos são formados
242 / 1212 quando o solvente é água ou alcoolatos são formados quando o solvente é álcool. Os solvatos dos compostos aqui descritos são convenientemente preparados ou formados durante os processos aqui descritos. Apenas por via de exemplo, os hidratos dos compostos aqui descritos são convenientemente preparados pela recristalização a partir de uma mistura de solvente aquoso/orgânico, usando solventes orgânicos incluindo, mas não limitados ao dioxano, tetra-hidrofurano ou metanol. Além disso, os compostos aqui providos existem nas formas não solvatadas assim como nas solvatadas. No geral, as formas solvatadas são consideradas equivalentes às formas não solvatadas para os propósitos dos compostos e métodos aqui providos. Pró-fármacos
[00421] Em algumas modalidades, os compostos aqui descritos existem como pró-fármacos. Um pró-fármaco se refere a um composto que é convertido em um composto precursor in vivo. Os pró-fármacos são frequentemente úteis porque, em algumas situações, eles são mais fáceis de administrar do que o fármaco precursor. Eles são, por exemplo, biodisponíveis pela administração oral ao passo que o precursor não é. Adicional ou alternativamente, o pró-fármaco também tem solubilidade melhorada nas composições farmacêuticas em relação ao fármaco precursor. Em algumas modalidades, o projeto de um pró-fármaco aumenta a solubilidade em água eficaz. Um exemplo, sem limitação, de um pró-fármaco é um composto aqui descrito, que é administrado como um éster (o “pró- fármaco”) mas depois é metabolicamente hidrolisado para prover a entidade ativa (um ácido). Um exemplo adicional de um pró-fármaco é um peptídeo curto (poliaminoácido) ligado a um grupo ácido onde o peptídeo é metabolizado para revelar a porção ativa. Em certas modalidades, na administração in vivo, um pró-fármaco é quimicamente convertido para a forma biologicamente, farmaceuticamente ou terapeuticamente ativa do composto. Em certas modalidades, um pró-fármaco é enzimaticamente
243 / 1212 metabolizado por uma ou mais etapas ou processos até a forma biologicamente, farmaceuticamente ou terapeuticamente ativa do composto.
[00422] Os pró-fármacos dos compostos aqui descritos incluem, mas não são limitados a, ésteres, éteres, carbonatos, tiocarbonatos, derivados de N- acila, derivados de N-aciloxialquila, derivados de N-alquiloxiacila, derivados quaternários de aminas terciárias, bases de N-Mannich, bases de Schiff, conjugados de aminoácido, ésteres de fosfato e ésteres de sulfonato. Ver por exemplo Design of Prodrugs, Bundgaard, A. Ed., Elseview, 1985 e Method in Enzymology, Widder, K. et al., Ed.; Academic, 1985, vol. 42, p. 309-396; Bundgaard, H. “Design and Application of Prodrugs” em A Textbook of Drug Design and Development, Krosgaard-Larsen e H. Bundgaard, Ed., 1991, Capítulo 5, p. 113-191; e Bundgaard, H., Advanced Drug Delivery Review, 1992, 8, 1-38, Methods and Principles in Medicinal Chemistry Prodrugs and Targeted DeliveryTowards Better ADME Properties, Volume 47 por Jarkko Rautio (Editor), Jarkko Rautio, Editor-Jarkko Rautio, Raimund Mannhold, Hugo Kubinyi, Gerd Folkers Hardcover, Publicado em 2011 pela Wiley-Vch ISBN-13: 978-3-527-32603-7, ISBN: 3-527-32603-0 Prodrugs: Challenges and Rewards Editors: Stella, V., Borchardt, R., Hageman, M., Oliyai, R., Maag, H., Tilley, J. (Eds.), Springer, Vol I-V, 2007, cada uma das quais é aqui incorporada por referência. Em algumas modalidades, um grupo hidroxila nos compostos é aqui descrito usado para formar um pró-fármaco, em que o grupo hidroxila é incorporado dentro de um éster aciloxialquílico, éster alcoxicarboniloxialquílico, éster alquílico, éster de arílico, fosfato éster, éster de açúcar, éter e semelhantes. Em algumas modalidades, um grupo hidroxila nos compostos é aqui descrito um pró-fármaco em que a hidroxila é depois metabolizada in vivo para prover um grupo do ácido carboxílico. Em algumas modalidades, um grupo carboxila é usado para prover um éster ou amida (isto é o pró-fármaco), que é depois metabolizado in vivo para prover um grupo do ácido carboxílico. Em algumas modalidades, os compostos aqui
244 / 1212 descritos são preparados como pró-fármacos de éster alquílico. Em algumas modalidades, os compostos aqui descritos são preparados como pró-fármacos de éster alquílico substituído. Composições farmacêuticas
[00423] Em algumas modalidades, os compostos aqui descritos são formulados em composições farmacêuticas. As composições farmacêuticas são formuladas em uma maneira convencional usando um ou mais ingredientes inativos farmaceuticamente aceitáveis que facilitam o processamento dos compostos ativos nas preparações que são usadas farmaceuticamente. A formulação apropriada é dependente da via de administração escolhida. Um sumário de composições farmacêuticas aqui descritas é achado, por exemplo, em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, vigésima-primeira Ed (Lippincott Williams & Wilkins 2012); Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsilvania 1975; Liberman, H.A e Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, MArCel Decker, Nova Iorque, N.Y., 1980; e Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Sétima Ed. (Lippincott Williams & Wilkins 1999), aqui incorporadas por referência para tal descrição.
[00424] Em algumas modalidades, os compostos aqui descritos são administrado sozinhos ou em combinação com carreadores, excipientes ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis em uma composição farmacêutica. A administração dos compostos e composições aqui descritos pode ser efetuada por qualquer método que possibilite a dispensa dos compostos para o sítio de ação. Estes métodos incluem, embora não sejam limitados à dispensa por intermédio das vias enterais (incluindo oral, tubo de alimentação gástrico ou duodenal, supositório retal e enema retal), vias parenterais (injeção ou infusão, incluindo intra-arterial, intracardíaca, intradérmica, intraduodenal, intramedular, intramuscular, intraóssea, intraperitoneal, intratecal,
245 / 1212 intravascular, intravenosa, intravítrea, epidural e subcutânea), administração inalacional, transdérmica, transmucósica, sublingual, bucal e tópica (incluindo epicutânea, dérmica, enema, gotas oculares, gotas auriculares, intranasal, vaginal), embora a via mais adequada possa depender por exemplo da condição e transtorno do receptor. Apenas por via de exemplo, os compostos aqui descritos podem ser administrados localmente à área em necessidade de tratamento, por exemplo, pela infusão local durante a cirurgia, aplicação tópica tal como cremes ou unguentos, injeção, cateter ou implante. A administração também pode ser pela injeção direta no sítio de um tecido ou órgão doente.
[00425] Em algumas modalidades, composições farmacêuticas adequadas para a administração oral são apresentadas como unidades distintas tais como cápsulas, pílulas ou tabletes cada um contendo uma quantidade predeterminada do ingrediente ativo; como um pó ou grânulos; como uma solução ou uma suspensão em um líquido aquoso ou um líquido não aquoso; ou como uma emulsão líquida de óleo-em-água ou uma emulsão líquida de água-em-óleo. Em algumas modalidades, o ingrediente ativo é apresentado como um bolo, eletuário ou pasta. As composições e formas de dosagem típicas compreendem um ou mais excipientes. Os excipientes adequados podem ser aqueles bem conhecidos por aqueles versados na técnica da farmácia e os exemplos não limitantes de excipientes adequados incluem amido, glicose, lactose, sacarose, gelatina, malte, arroz, farinha, giz, gel de sílica, estearato de sódio, monostearato de glicerol, talco, cloreto de sódio, leite em pó desnatado, glicerol, propileno glicol, água, etanol e semelhantes. Se um excipiente particular é adequado para incorporação dentro de uma composição farmacêutica ou forma de dosagem depende de uma variedade de fatores bem conhecidos na técnica incluindo, mas não limitados à via na qual a forma de dosagem será administrada a um paciente e os ingredientes ativos específicos na forma de dosagem. A composição ou forma de dosagem
246 / 1212 unitária única, se desejado, também pode conter quantidades menores de agentes umectantes ou emulsificantes ou agentes tamponantes de pH.
As composições farmacêuticas que podem ser usadas oralmente incluem tabletes, cápsulas de encaixe feitas de gelatina, assim como cápsulas moles, seladas feitas de gelatina e um plasticizante, tais como glicerol ou sorbitol.
As formas de dosagem oral típicas aqui providas são preparadas combinando-se um composto em uma mistura íntima com pelo menos um excipiente de acordo com as técnicas de combinação farmacêutica convencionais.
Os excipientes podem tomar uma ampla variedade de formas dependendo da forma de preparação desejada para a administração.
Por exemplo, excipientes adequados para o uso em formas de dosagem oral líquidas ou em aerossol incluem, mas não são limitados a, água, glicóis, óleos, álcoois, agentes flavorizantes, preservantes e agentes de cor.
Os tabletes podem ser feitos pela compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios.
Os tabletes comprimidos podem ser preparados pela compressão em uma máquina adequada do ingrediente ativo em uma forma de fluxo livre tal como um pó ou grânulos, opcionalmente misturado com aglutinantes, diluentes inertes ou agentes lubrificantes, com atividade superficial ou dispersantes.
Os tabletes moldados podem ser feitos pela moldagem em uma máquina adequada de uma mistura do composto em pó umidificado com um diluente líquido inerte.
Em algumas modalidades, os tabletes são revestidos ou marcados e são formulados de modo a prover liberação lenta ou controlada do ingrediente ativo nele.
Todas as formulações para a administração oral devem estar em dosagens adequadas para tal administração.
As cápsulas de encaixe podem conter os ingredientes ativos em mistura com enchedor tal como lactose, aglutinantes tais como amidos e/ou lubrificantes tais como talco ou estearato de magnésio e, opcionalmente, estabilizantes.
Nas cápsulas moles, os compostos ativos podem ser dissolvidos ou colocados em suspensão em líquidos adequados, tais como óleos graxos, parafina líquida ou polietileno
247 / 1212 glicóis líquidos. Em algumas modalidades, estabilizantes são adicionados. Núcleos de drágeas são providos com revestimentos adequados. Para este propósito, soluções de açúcar concentradas podem ser usadas, que podem opcionalmente conter goma arábica, talco, polivinilpirrolidona, carbopol gel, polietileno glicol e/ou dióxido de titânio, soluções de verniz e solventes orgânicos adequados ou misturas de solventes. Corantes ou pigmentos podem ser adicionados aos revestimentos de tabletes ou Drágeas para identificação ou para caracterizar combinações diferentes de doses de composto ativo.
[00426] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas são formuladas para a administração parenteral pela injeção, por exemplo, pela injeção de bolo ou infusão contínua. As formulações para injeção podem ser apresentadas na forma de dosagem unitária, por exemplo, em ampolas ou em recipientes de dose múltipla, com um preservante adicionado. As composições podem tomar formas tais como suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos e podem conter agentes de formulação tais como agentes de suspensão, estabilização e/ou dispersão. As composições podem ser apresentadas em recipientes de dose unitária ou dose múltipla, por exemplo ampolas e frascos selados e podem ser armazenadas na forma de pó ou em uma condição seca por congelamento (liofilizada) requerendo apenas a adição do carreador líquido estéril, por exemplo, solução salina ou água estéril livre de pirogênio, imediatamente antes do uso. Soluções e suspensões para injeção extemporânea podem ser preparadas a partir de pós estéreis, grânulos e tabletes do tipo anteriormente descrito.
[00427] As composições farmacêuticas para a administração parenteral incluem soluções para injeção estéreis aquosas e não aquosas (oleosas) dos compostos ativos que podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostatos e solutos que tornam a formulação isotônica com o sangue do receptor pretendido; e suspensões estéreis aquosas e não aquosas que podem incluir agentes de suspensão e agentes espessantes. Os solventes ou veículos
248 / 1212 lipofílicos adequados incluem óleos graxos tais como óleo de gergelim ou ésteres de ácido graxo sintéticos, tais como oleato de etila ou triglicerídeos ou lipossomas. As suspensões aquosas para injeção podem conter substâncias que aumentam a viscosidade da suspensão, tais como sódio carboximetil celulose, sorbitol ou dextrano. Opcionalmente, a suspensão também pode conter estabilizantes ou agentes adequados que aumentam a solubilidade dos compostos para permitir a preparação de soluções altamente concentradas.
[00428] As composições farmacêuticas também podem ser formuladas como uma preparação de depósito. Tais formulações de ação prolongada podem ser administradas pela implantação (por exemplo subcutaneamente ou intramuscularmente) ou pela injeção intramuscular. Assim, por exemplo, os compostos podem ser formulados com materiais poliméricos ou hidrofóbicos adequados (por exemplo, como uma emulsão em um óleo aceitável) ou resinas de troca de íon ou como derivados pouco solúveis, por exemplo, como um sal pouco solúvel.
[00429] Para a administração bucal ou sublingual, as composições podem tomar a forma de tabletes, comprimidos, pastilhas ou géis formulados na maneira convencional. Tais composições podem compreender o ingrediente ativo em uma base aromatizada tal como sacarose e acácia ou tragacanto.
[00430] As composições farmacêuticas também podem ser formuladas em composições retais tais como supositórios ou enemas de retenção, por exemplo, contendo bases de supositório convencionais tais como manteiga de cacau, polietileno glicol ou outro glicerídeos.
[00431] As composições farmacêuticas podem ser administradas topicamente (administração não sistêmica). Isto inclui a aplicação de um composto da presente invenção externamente à epiderme ou na cavidade bucal e a instilação de um tal composto dentro do ouvido, olho e nariz, tal que o composto não entre significantemente na corrente sanguínea. Ao contrário,
249 / 1212 a administração sistêmica se refere à administração oral, intravenosa, intraperitoneal e intramuscular.
[00432] As composições farmacêuticas adequadas para a administração tópica incluem preparações líquidas ou semilíquidas adequadas para a penetração através da pele para o sítio de inflamação tais como géis, linimentos, loções, cremes, unguentos ou pastas e gotas adequados para a administração para olho, ouvido ou nariz. O ingrediente ativo pode compreender, para a administração tópica, de 0,001% a 10% p/p, por exemplo de 1% a 2% em peso da Formulação.
[00433] As composições farmacêuticas para a administração pela inalação são convenientemente dispensadas a partir de um insuflador, embalagens pressurizadas nebulizadoras ou outros meios convenientes de dispensar uma pulverização de aerossol. As embalagens pressurizadas podem compreender um propelente adequado tal como diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono ou outro gás adequado. No caso de um aerossol pressurizado, a unidade de dosagem pode ser determinada provendo-se uma válvula para liberar uma quantidade medida. Alternativamente, para a administração pela inalação ou insuflação, as preparações farmacêuticas podem tomar a forma de uma composição de pó seco, por exemplo uma mistura em pó do composto e uma base em pó adequada tal como lactose ou amido. A composição em pó pode ser apresentada na forma de dosagem unitária, por exemplo, em cápsulas, cartuchos, gelatina ou embalagens bolhas a partir das quais o pó pode ser administrado com a ajuda de um inalador ou insuflador.
[00434] Em algumas modalidades, a descrição considera a administração de uma composição farmacêutica compreendendo um modulador de PFKFB3 que se liga ao, inibe ou degrada um PFKFB3. A administração in vivo inclui a administração a um modelo de animal de doença, tal como um modelo de animal de neurodegeneração ou
250 / 1212 administração a um sujeito em necessidade do mesmo. As células, tecidos ou sujeitos adequados incluem animais, tais como animais de estimação, criação, animais de zoológico, espécies em extinção, animais raros, primatas não humanos e seres humanos. Os animais de estimação exemplares incluem cães e gatos.
[00435] Em algumas modalidades, para a dispensa in vitro, tais como para e/ou ao redor das células ou tecidos em cultura, as composições podem ser adicionadas ao meio de cultura, tal como para contatar o microambiente ou contatar material solúvel no meio de cultura ou para contatar a célula ou ainda para penetrar a célula. O sítio desejado de atividade influencia o mecanismo de dispensa e meios para administrar as composições.
[00436] Em algumas modalidades, para a dispensa in vivo, tais como para as células ou tecidos in vivo (incluindo para o microambiente das células e tecido) e/ou a um sujeito em necessidade do mesmo, numerosos métodos de administração são idealizados. O método particular pode ser selecionado com base na composição de partícula e na aplicação particular e no paciente. Vários sistemas de dispensa podem ser usados para administrar inibidores de PFKFB3 da descrição. Qualquer um de tais métodos pode ser usado para administrar qualquer um dos inibidores de PFKFB3 aqui descritos. Os métodos de introdução podem ser enteral ou parenteral, incluindo mas não limitados às vias intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, intramiocárdica, intravenosa, subcutânea, pulmonar, intranasal, intraocular, epidural e oral. Uma composição da descrição pode ser administrada por qualquer via conveniente, por exemplo, pela infusão ou injeção de bolo, pela absorção através dos revestimentos epitelial ou mucocutâneo {por exemplo, mucosa oral, retal e mucosa intestinal, etc.) e pode ser administrada junto (concorrentemente ou consecutivamente) com outros inibidores biologicamente ativos de PFKFB3. A administração pode ser sistêmica ou local.
251 / 1212
[00437] Em certas modalidades, uma composição é administrada intravenosamente, tal como pela injeção ou infusão de bolo. Em certas modalidades, uma composição é administrada oralmente, subcutaneamente, intramuscularmente ou intraperitonealmente. Em certas modalidades, pode ser desejável administrar uma composição da descrição localmente para a área em necessidade de tratamento (por exemplo, diretamente para o cérebro). Outros métodos de dispensa por intermédio da veia porta hepática também são considerados.
[00438] Em certas modalidades, as composições da descrição são administradas pela infusão intravenosa. Em certas modalidades, a uma composição é infundida em um período de pelo menos 10, pelo menos 15, pelo menos 20 ou pelo menos 30 minutos. Em outras modalidades, o inibidor de PFKFB3 é infundido em um período de pelo menos 60, 90 ou 120 minutos. Independente do período de infusão, a descrição considera que, em certas modalidades, cada infusão é parte de um plano de tratamento global onde o inibidor de PFKFB3 é administrado de acordo com um programa regular (por exemplo, semanalmente, mensalmente, etc.) por algum período de tempo. Entretanto, em outras modalidades, uma composição é dispensada pela injeção de bolo, por exemplo, como parte de um plano de tratamento global onde o inibidor de PFKFB3 é administrado de acordo com um programa regular por algum período de tempo.
[00439] Para qualquer um dos precedentes, é considerado que as composições da descrição (incluem um inibidor de PFKFB3 ou uma combinação de dois ou mais de tais inibidores de PFKFB3) podem ser administradas in vitro ou in vivo por intermédio de qualquer via ou método adequados. As composições podem ser administradas como parte de um regime terapêutico onde uma composição é administrada uma vez ou múltiplas vezes, incluindo de acordo com um programa particular. Além disso, é considerado que as composições da descrição serão formuladas como
252 / 1212 apropriado para a via de administração e aplicação particular. A descrição considera qualquer combinação dos traços precedentes, assim como combinações com qualquer um dos aspectos e modalidades da descrição aqui descritos.
[00440] Em algumas modalidades, o precedente se aplica a qualquer uma das composições (por exemplo, uma partícula ou pluralidade de partículas) da descrição, usadas sozinhas ou em combinação e usadas para qualquer um dos métodos aqui descritos. A descrição especificamente considera qualquer combinação dos traços de tais composições da descrição, composições e métodos com os traços descritos para as várias composições farmacêuticas e vias de administração descritas nesta seção e abaixo.
[00441] Em algumas modalidades, esta descrição provê uma medicação ou composição farmacêutica compreendendo inibidor de PFKFB3 descrito nesta descrição ou seu análogo estrutural ou funcional ou seu pró- fármaco, solvato, tautômero ou estereoisômero do mesmo assim como os sais fisiologicamente aceitáveis de cada um dos precedentes, incluindo misturas dos mesmos em todas as razões.
[00442] Em algumas modalidades, esta descrição provê composições farmacêuticas compreendendo um inibidor de PFKFB3; e, pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que o agente é descrito nesta descrição, incluindo mas não limitado aos agentes descritos como inibidores de PFKFB3 neste pedido ou seu análogo estrutural ou funcional ou SAR ou pró-fármaco. Em algumas modalidades esta invenção é uma molécula ou partícula tendo pelo menos 75%, 80%, 85 %, 90%, 95%, 99% de similaridade com pelo menos uma das moléculas descritas nesta descrição como inibidor de PFKFB3 ou com a porção de ligação a PFKFB3 do mesmo, opcionalmente para o uso como tratamento antienvelhecimento ou tratamento neuroprotetivo.
[00443] Em algumas modalidade esta invenção é uma molécula ou outro agente obtidos pela triagem in vitro ou in silico ou ex vivo quanto à
253 / 1212 ligação ou inibição ou degradação ou desativação de PFKFB3.
[00444] Em alguns casos, a composição farmacêutica aqui descrita é formulada para a administração intravenosa. As composições para administração intravenosa podem compreender um tampão aquoso isotônico estéril. As composições também podem incluir um agente solubilizante. As composições para a administração intravenosa podem opcionalmente incluir um anestésico local tal como lignocaína para diminuir a dor no local da injeção. Onde a composição farmacêutica aqui descrita é administrada pela infusão, a mesma pode ser dispensada, por exemplo, com uma garrafa de infusão contendo água ou solução salina grau farmacêutico estéril. Onde a composição farmacêutica aqui descrita é administrada pela injeção, uma ampola de água estéril para injeção ou solução salina pode ser provida de modo que a enzima ou enzima e antioxidante e o carreador possam ser misturados antes da administração. Uma das muitas formas possíveis desta invenção pode ser um Concentrado Liofilizado para Injeção Intravenosa (IV).
[00445] Os exemplos não limitantes de composições farmacêuticas desta descrição são mostrados nos exemplos.
[00446] A quantidade de composição farmacêutica aqui descrita que é eficaz para tratar uma doença ou condição correspondente pode ser determinada usando técnicas clínicas ou farmacocinéticas padrão conhecidas por aqueles versados na técnica. Além disso, ensaios in vitro ou in vivo podem opcionalmente ser utilizados para ajudar a identificar faixas de dosagem ótimas. A dose precisa a ser utilizada também pode depender da via de administração, da doença ou condição, da seriedade da doença ou condição correspondentes a serem tratadas, assim como de vários fatores físicos relacionados com o indivíduo sendo tratado e pode ser decidida de acordo com o julgamento de um profissional de assistência à saúde. Por exemplo, qualquer agente (inibidor de PFKFB3) ou composição desta descrição, em uma quantidade variando de cerca de 0,05 µg/kg a cerca de 100 mg/kg de um
254 / 1212 peso corporal do paciente ou 0,01 a cerca de 1000 mg/kg de peso corporal total por dia ou de cerca de 0,1 a cerca de 100 mg/kg de peso corporal total por dia ou de cerca de 0,5 a cerca de 15 mg/kg de peso corporal total por dia ou de cerca de 1 mg/kg a cerca de 50 mg/kg de peso corporal total, que pode ser administrado em uma ou múltiplas doses por dia ou por semana ou por mês ou por 6 meses ou por ano ou por 3 anos ou por 8 anos ou por 12 anos ou uma vez em uma vida. Dosagens equivalentes podem ser administradas em vários períodos de tempo incluindo, mas não limitados a aproximadamente a cada 2 horas, aproximadamente a cada 4 horas, aproximadamente a cada 8 horas, aproximadamente a cada 12 horas, aproximadamente a cada 24 horas, aproximadamente a cada 36 horas, aproximadamente a cada 48 horas, aproximadamente a cada 72 horas, aproximadamente a cada semana, aproximadamente a cada duas semanas, aproximadamente a cada três semanas, aproximadamente a cada mês e aproximadamente a cada dois meses ou a cada 6 meses ou a cada ano ou a cada 3 anos ou a cada 8 anos ou a cada 12 anos ou uma vez em uma vida ou em períodos ao longo da vida como decidido pelo médico ou paciente. O número e frequência de dosagens correspondendo a um curso completo de terapia podem ser determinados de acordo com o julgamento de um profissional de assistência à saúde.
[00447] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica e formulações aqui descritas são administradas a um sujeito por qualquer via de administração adequada, incluindo mas não limitada às vias de administração parenteral (por exemplo, intravenosa, subcutânea, intramuscular), intradérmica, intraperitoneal, subcutânea, intranasal, epidural, sublingual, intravaginal, retal, pela inalação, tópica, intracerebral, oral, intranasal, bucal, retal ou transdérmica. Por exemplo, em alguns casos, a composição farmacêutica aqui descrita é administrada localmente. Isto é obtido, por exemplo, pela infusão local durante a cirurgia, pela injeção, por meio de um cateter, por meio de um supositório ou enema ou por meio de um implante, o
255 / 1212 implante sendo de um material poroso, não poroso ou gelatinoso, incluindo membranas, tais como membranas sialásticas ou fibras. Em algumas situações, a composição farmacêutica aqui descrita é introduzida dentro do sistema nervoso central, sistema circulatório ou trato gastrointestinal por qualquer via adequada, incluindo intraventricular, injeção intratecal, injeção paraespinhal, injeção epidural, enema e pela injeção adjacente a um nervo periférico. A administração pulmonar também pode ser utilizada, por exemplo, pelo uso de um inalador ou nebulizador e formulação com um agente de aerossolização ou por intermédio de perfusão em um fluorocarboneto ou tensoativo pulmonar sintético.
[00448] Em algumas modalidades, as formulações farmacêuticas incluem, mas não são limitadas a, dispersões aquosas líquidas, dispersões autoemulsificantes, soluções sólidas, dispersões lipossômicas, aerossóis, formas de dosagem sólidas, pós, formulações de liberação imediata, formulações de liberação controlada, formulações de fusão rápida, tabletes, cápsulas, pílulas, formulações de liberação demorada, formulações de liberação prolongada, formulações de liberação pulsátil, formulações multiparticuladas (por exemplo, formulações de nanopartícula) e formulações de liberação mista imediata e controlada.
[00449] Em algumas modalidades, as formulações farmacêuticas incluem um carreador ou materiais carreadores selecionados com base na compatibilidade com a composição aqui descrita e as propriedades de perfil de liberação da forma de dosagem desejada. Os materiais carreadores desejados incluem, por exemplo, agentes de suspensão, agentes de desintegração, agentes de enchimento, tensoativos, solubilizantes, estabilizantes, lubrificantes, agentes umectantes, diluentes e semelhantes. Os materiais carreadores farmaceuticamente compatíveis incluem, mas não são limitados a, acácia, gelatina, dióxido de silício coloidal, glicerofosfato de cálcio, lactato de cálcio, maltodextrina, glicerina, silicato de magnésio,
256 / 1212 polivinilpirrolidona (PVP), colesterol, ésteres de colesterol, caseinato de sódio, lecitina de soja, ácido taurocólico, fosfotidilcolina, cloreto de sódio, fosfato de tricálcio, fosfato de dipotássio, celulose e conjugados de celulose, açúcares, estearoil lactilato de sódio, carragenina, monoglicerídeo, diglicerídeo, amido pré-gelatinizado e semelhantes. Ver, por exemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995), Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975, Liberman, H.A. e Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980, e Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins1999).
[00450] Em algumas modalidades, as formulações farmacêuticas incluem adicionalmente agentes ajustadores de pH ou agentes tamponantes que incluem ácidos tais como os ácidos acético, bórico, cítrico, láctico, fosfórico e clorídrico, bases tais como hidróxido de sódio, fosfato de sódio, borato de sódio, citrato de sódio, acetato de sódio, lactato de sódio e tris- hidroximetilaminometano e tampões tais como citrato/dextrose, bicarbonato de sódio e cloreto de amônio. Tais ácidos, bases e tampões são incluídos em uma quantidade requerida para manter o pH da composição em uma faixa aceitável.
[00451] Em algumas modalidades, a formulação farmacêutica inclui um ou mais sais em uma quantidade requerida para levar a osmolalidade da composição para dentro de uma faixa aceitável. Tais sais incluem aqueles tendo cátions sódio, potássio ou amônio e ânions cloreto, citrato, ascorbato, borato, fosfato, bicarbonato, sulfato, tiossulfato ou bissulfito, os sais adequados incluem cloreto de sódio, cloreto de potássio, tiossulfato de sódio, bissulfito de sódio e sulfato de amônio.
[00452] Em algumas modalidades, as formulações farmacêuticas incluem, mas não são limitadas a, açúcares como trealose, sacarose, manitol,
257 / 1212 maltose, glicose ou sais como fosfato de potássio, citrato de sódio, sulfato de amônio e/ou outros agentes tais como heparina para aumentar a solubilidade e estabilidade in vivo de polipeptídeos.
[00453] Em algumas modalidades, as formulações farmacêuticas incluem adicionalmente diluentes que são usados para estabilizar compostos porque eles podem prover um ambiente mais estável. Os sais dissolvidos em soluções tamponadas (que também podem prover controle ou manutenção do pH) são utilizados como diluentes na técnica, incluindo, mas não limitado a uma solução salina tamponada com fosfato. Em certos casos, os diluentes aumentam o volume da composição para facilitar a compressão ou criar volume suficiente para a cominação homogênea para o enchimento de cápsula. Tais compostos podem incluir por exemplo, lactose, amido, manitol, sorbitol, dextrose, celulose microcristalina tal como Avicel®, fosfato de cálcio dibásico, fosfato de dicálcio di-hidratado, fosfato de tricálcio, fosfato de cálcio, lactose anidra, lactose seca por pulverização, amido pré-gelatinizado, açúcar compressível, tal como Di-Pac® (Amstar), manitol, hidroxipropilmetilcelulose, acetato estearato de hidroxipropilmetilcelulose, diluentes com base em sacarose, açúcar de confeiteiro, sulfato de cálcio monobásico mono-hidratado, sulfato de cálcio diihidratado, lactato de cálcio tri-hidratado, dextratos, sólidos de cereal hidrolisados, amilose, celulose em pó, carbonato de cálcio, glicina, caulim, manitol, cloreto de sódio, inositol, bentonita e semelhantes.
[00454] Em algumas modalidades, as formulações farmacêuticas incluem agentes de desintegração ou desintegrantes para facilitar a quebra ou desintegração de uma substância. O termo “desintegrar” inclui tanto a dissolução quanto a dispersão da forma de dosagem quando contatada com fluido gastrointestinal. Os exemplos de agentes de desintegração incluem um amido, por exemplo, um amido natural tal como amido de milho ou amido de batata, um amido pré-gelatinizado tal como National 1551 ou Amijel® ou
258 / 1212 amido glicolato de sódio tal como Promogel® ou Explotab®, uma celulose tal como um produto de madeira, metilcelulose cristalina, por exemplo, Avicel®, Avicel® PH101, Avicel® PH102, Avicel® PH105, Elcema® P100, Emcocel®, Vivacel®, Ming Tia® e Solka-Floc®, metilcelulose, croscarmelose ou uma celulose reticulada, tal como carboximetilcelulose de sódio reticulada (Ac-Di- Sol®), carboximetilcelulose reticulada ou croscarmelose reticulada, um amido reticulado tal como amido glicolato de sódio, um polímero reticulado tal como crospovidona, uma polivinilpirrolidona reticulada, alginato tal como ácido algínico ou um sal de ácido algínico tal como alginato de sódio, uma argila tal como Veegum® HV (alumino silicato de magnésio), uma goma tal como ágar, guar, alfarroba, Karaya, pectina ou tragacanto, amido glicolato de sódio, bentonita, uma esponja natural, um tensoativo, uma resina tal como uma resina de troca de cátion, polpa de cítricos, lauril sulfato de sódio, lauril sulfato de sódio em combinação amido e semelhantes.
[00455] Em algumas modalidades, as formulações farmacêuticas incluem agentes enchedores tais como lactose, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, fosfato de cálcio dibásico, sulfato de cálcio, celulose microcristalina, pó de celulose, dextrose, dextratos, dextrano, amidos, amido pré-gelatinizado, sacarose, xilitol, lactitol, manitol, sorbitol, cloreto de sódio, polietileno glicol e semelhantes.
[00456] Lubrificantes e glidantes também são opcionalmente incluídos nas formulações farmacêuticas aqui descritas para prevenir, reduzir ou inibir a adesão ou atrito de materiais. Os lubrificantes exemplares incluem, por exemplo, ácido esteárico, hidróxido de cálcio, talco, estearil fumarato de sódio, um hidrocarboneto tal como óleo mineral ou óleo vegetal hidrogenado tal como óleo de soja hidrogenado (Sterotex®), ácidos graxos superiores e seus sais de metal alcalino e metal alcalino terroso, tais como alumínio, cálcio, magnésio, zinco, ácido esteárico, estearatos de sódio, glicerol, talco, ceras, Stearowet®, ácido bórico, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto
259 / 1212 de sódio, leucina, um polietileno glicol (por exemplo, PEG-4000) ou um metoxipolietileno glicol tal como Carbowax®, oleato de sódio, benzoato de sódio, beenato de glicerila, polietileno glicol, lauril sulfato de magnésio ou sódio, sílica coloidal tal como Siloid®, Cab-O-Sil®, um amido tal como amido de milho, óleo de silicone, um tensoativo e semelhantes.
[00457] Plasticizantes incluem compostos usada para amolecer o material de microencapsulação ou revestimentos de película para torná-los menos quebradiços. Os plasticizantes adequados incluem, por exemplo, polietileno glicóis tais como PEG 300, PEG 400, PEG 600, PEG 1450, PEG 3350 e PEG 800, ácido esteárico, propileno glicol, ácido oléico, trietil celulose e triacetina. Os plasticizantes também podem funcionar como agentes dispersantes ou agentes umectantes.
[00458] Os solubilizantes incluem compostos tais como triacetina, citrato de trietila, oleato de etila, caprilato de etila, lauril sulfato de sódio, docusato de sódio, vitamina E TPGS, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, N-hidroxietilpirrolidona, polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetil celulose, hidroxipropil ciclodextrinas, etanol, n-butanol, álcool isopropílico, colesterol, sais biliares, polietileno glicol 200-600, glicofurol, transcutol, propileno glicol e dimetil isosorbida e semelhantes.
[00459] Os estabilizantes incluem compostos tais como qualquer um de agentes antioxidação, tampões, ácidos, preservantes e semelhantes. Os estabilizantes exemplares incluem cloridreto de L-arginina, trometamina, albumina (humana), ácido cítrico, álcool benzílico, fenol, bifosfato de dissódio desidratado, propileno glicol, metacresol ou m-cresol, acetato de zinco, polissorbato-20 ou Tween® 20 ou trometamol.
[00460] Os agentes de suspensão incluem compostos tais como polivinilpirrolidona, por exemplo, polivinilpirrolidona K12, polivinilpirrolidona K17, polivinilpirrolidona K25 ou polivinilpirrolidona K30, copolímero de vinil pirrolidona/acetato de vinila (S630), polietileno
260 / 1212 glicol, por exemplo, o polietileno glicol pode ter um peso molecular de cerca de 300 a cerca de 6000 ou cerca de 3350 a cerca de 4000 ou cerca de 7000 a cerca de 5400, carboximetilcelulose sódica, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, acetato estearato de hidroximetilcelulose, polissorbato-80, hidroxietilcelulose, alginato de sódio, gomas, tais como, por exemplo, goma tragacanto e goma acácia, goma guar, xantanas, incluindo goma xantana, açúcares, materiais celulósicos, tais como, por exemplo, carboximetilcelulose sódica, metilcelulose, carboximetilcelulose sódica, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxietilcelulose, polissorbato-80, alginato de sódio, monolaurato de sorbitano polietoxilado, monolaurato de sorbitano polietoxilado, povidona e semelhantes.
[00461] Os tensoativos incluem compostos tais como lauril sulfato de sódio, docusato de sódio, Tween 60 ou 80, triacetina, vitamina E TPGS, monooleato de sorbitano, polioxietileno monooleato de sorbitano, polissorbatos, polaxômeros, sais biliares, monoestearato de glicerila, copolímeros de óxido de etileno e óxido de propileno, por exemplo, Pluronic® (BASF) e semelhantes. Os tensoativos adicionais incluem polioxietileno glicerídeos de ácido graxo e óleos vegetais, por exemplo, polioxietileno (60) ´pleo de mamona hidrogenado e polioxietileno alquiléteres e éteres alquilfenílicos, por exemplo, octoxinol 10, octoxinol 40. Algumas vezes, tensoativos são incluídos para realçar a estabilidade física ou para outros propósitos.
[00462] Os agentes realçadores de viscosidade incluem, por exemplo, metil celulose, goma xantana, carboximetil celulose, hidroxipropil celulose, hidroxipropilmetil celulose, acetato estearato de hidroxipropilmetil celulose, ftalato de hidroxipropilmetil celulose, carbômero, álcool polivinílico, alginatos, acácia, quitosanos e combinações dos mesmos.
[00463] Os agentes umectantes incluem compostos tais como ácido oléico, monoestearato de glicerila, monooleato de sorbitano, monolaurato de
261 / 1212 sorbitano, oleato de trietanolamina, monooleato de polioxietileno sorbitano, monolaurato de polioxietileno sorbitano, docusato de sódio, oleato de sódio, lauril sulfato de sódio, docusato de sódio, triacetina, Tween 80, vitamina E TPGS, sais de amônio e semelhantes.
[00464] Em algumas modalidades, o modulador é um inibidor de molécula pequena.
[00465] Em algumas modalidades, o modulador afeta a proteína alvo ou imita o efeito da inibição, degradação ou redução de PFKFB3 contatando- se pelo menos um efetor a montante ou a jusante de PFKFB3.
[00466] Deve ser entendido que além dos ingredientes particularmente mencionados acima, os compostos e composições aqui descritos podem incluir outros agentes convencionais na técnica tendo em conta o tipo da formulação em questão, por exemplo aquelas adequadas para a administração oral podem incluir agentes flavorizantes.
[00467] Deve ser entendido que além dos ingredientes particularmente mencionados acima, os compostos e composições aqui descritos podem incluir outros agentes convencionais na técnica tendo em conta o tipo da formulação em questão, por exemplo aquelas adequadas para a administração oral podem incluir agentes flavorizantes. Uso para Fabricação de Medicamento e Métodos de Fabricação
[00468] São aqui descritos usos dos compostos aqui descritos ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos ou composição farmacêutica compreendendo tais compostos para fabricar um medicamento para o tratamento ou profilaxia de uma doença ou condição onde a modulação de PFKFB3 e/ou PFKFB4 tem efeito benéfico, incluindo mas não limitado a pelo menos uma das doenças ou condições mencionadas neste pedido. São também aqui descritos usos de compostos aqui descritos ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou composição farmacêutica compreendendo tais compostos para fabricar um medicamento para o
262 / 1212 tratamento de uma doença ou condição onde a modulação de PFKFB3 e/ou PFKFB4 tem efeito benéfico, incluindo mas não limitado a pelo menos uma das doenças ou condições mencionadas neste pedido.
[00469] São aqui descritos os usos de compostos aqui descritos ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou composição farmacêutica compreendendo tais compostos para fabricar um medicamento para a profilaxia de uma doença ou condição onde a modulação de PFKFB3 e/ou PFKFB4 tem efeito benéfico, incluindo mas não limitado a pelo menos uma das doenças ou condições mencionadas neste pedido. Métodos de Tratamento e Regimes de Tratamento
[00470] São também aqui descritos métodos de inibição da glicólise em uma célula, compreendendo contatar a célula com os compostos aqui descritos ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos ou composição farmacêutica compreendendo tais compostos.
[00471] São aqui descritos usos de compostos aqui descritos ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou composição farmacêutica compreendendo tais compostos como modulador da atividade de PFKFB3 e/ou PFKFB4.
[00472] São aqui descritos métodos de modular a atividade de PFKFB3 e/ou PFKFB4 na célula, compreendendo contatar a célula com compostos aqui descritos ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou composição farmacêutica compreendendo tais compostos.
[00473] São aqui descritos usos de compostos aqui descritos ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou composição farmacêutica compreendendo tais compostos para o tratamento ou profilaxia de doenças ou condições para a qual inibição da glicólise tem efeito benéfico.
[00474] São aqui descritos usos de compostos aqui descritos ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou composição farmacêutica compreendendo tais compostos para o tratamento ou profilaxia de doenças ou
263 / 1212 condições para a qual inibição da atividade de cinase de PFKFB3 tem efeito benéfico.
[00475] São aqui descritos métodos de tratamento ou profilaxia de câncer, uma doença neurodegenerativa, uma doença autoimune, um transtorno inflamatório, esclerose múltipla, uma doença metabólica ou métodos de inibição da angiogênese compreendendo administrar a um sujeito em necessidade dos mesmos, os compostos aqui descritos ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos ou composição farmacêutica compreendendo tais compostos.
[00476] São aqui descritos métodos de tratamento ou profilaxia de câncer compreendendo administrar a um sujeito em necessidade dos mesmos, os compostos aqui descritos ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos ou composição farmacêutica compreendendo tais compostos. São aqui descritos métodos de tratamento de câncer compreendendo administrar a um sujeito em necessidade dos mesmos, os compostos aqui descritos ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos ou composição farmacêutica compreendendo tais compostos. São aqui descritos métodos de profilaxia de câncer compreendendo administrar a um sujeito em necessidade dos mesmos, os compostos aqui descritos ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos ou composição farmacêutica compreendendo tais compostos. Em algumas modalidades, o câncer é um câncer de tumor sólido, tais como câncer renal, câncer colônico, câncer pancreático, câncer pulmonar, câncer mamário ou câncer hepático. Em algumas modalidades, o câncer é um câncer hematológico tais como linfoma, leucemia ou mieloma.
[00477] São aqui descritos métodos de inibição da angiogênese compreendendo administrar a um sujeito em necessidade dos mesmos, os compostos aqui descritos ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos ou composição farmacêutica compreendendo tais compostos. São aqui descritos métodos de inibição da angiogênese compreendendo administrar a
264 / 1212 um sujeito em necessidade dos mesmos, os compostos aqui descritos ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos ou composição farmacêutica compreendendo tais compostos.
[00478] Aqui descritos métodos de tratamento ou profilaxia de esclerose múltipla compreendendo administrar a um sujeito em necessidade dos mesmos, os compostos aqui descritos ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos ou composição farmacêutica compreendendo tais compostos. Aqui descrito métodos de tratamento de esclerose múltipla compreendendo administrar a um sujeito em necessidade dos mesmos, os compostos aqui descritos ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos ou composição farmacêutica compreendendo tais compostos. Aqui descrito métodos de profilaxia de esclerose múltipla compreendendo administrar a um sujeito em necessidade dos mesmos, os compostos aqui descritos ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos ou composição farmacêutica compreendendo tais compostos.
[00479] São aqui descritos métodos de tratamento ou profilaxia de uma doença neurodegenerativa compreendendo administrar a um sujeito em necessidade dos mesmos, os compostos aqui descritos ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos ou composição farmacêutica compreendendo tais compostos. São aqui descritos métodos de tratamento de uma doença neurodegenerativa compreendendo administrar a um sujeito em necessidade dos mesmos, os compostos aqui descritos ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos ou composição farmacêutica compreendendo tais compostos. São aqui descritos métodos de profilaxia de uma doença neurodegenerativa compreendendo administrar a um sujeito em necessidade dos mesmos, os compostos aqui descritos ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos ou composição farmacêutica compreendendo tais compostos. Em algumas modalidades, a doença neurodegenerativa é selecionada dentre doença de Alzheimer (incluindo de
265 / 1212 início tardio), esclerose lateral amiotrófica, derrame, doença de Huntington e doença de Parkinson.
[00480] São aqui descritos métodos de tratamento ou profilaxia de uma doença autoimune compreendendo administrar a um sujeito em necessidade dos mesmos, os compostos aqui descritos ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos ou composição farmacêutica compreendendo tais compostos. São aqui descritos métodos de tratamento de uma doença autoimune compreendendo administrar a um sujeito em necessidade dos mesmos, os compostos aqui descritos ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos ou composição farmacêutica compreendendo tais compostos. São aqui descritos métodos de profilaxia de uma doença autoimune compreendendo administrar a um sujeito em necessidade dos mesmos, os compostos aqui descritos ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos ou composição farmacêutica compreendendo tais compostos. Em algumas modalidades, a doença autoimune é selecionada dentre doença celíaca, psoríase, lúpus eritematoso sistêmico, escleroderma, doença do enxerto- versus-hospedeiro ou rejeição de órgão transplantado.
[00481] São aqui descritos métodos de tratamento ou profilaxia de um transtorno inflamatório compreendendo administrar a um sujeito em necessidade dos mesmos, os compostos aqui descritos ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos ou composição farmacêutica compreendendo tais compostos. São aqui descritos métodos de tratamento de um transtorno inflamatório compreendendo administrar a um sujeito em necessidade dos mesmos, os compostos aqui descritos ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos ou composição farmacêutica compreendendo tais compostos. São aqui descritos métodos de profilaxia de um transtorno inflamatório compreendendo administrar a um sujeito em necessidade dos mesmos, os compostos aqui descritos ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos ou composição farmacêutica
266 / 1212 compreendendo tais compostos. Em algumas modalidades, o transtorno inflamatório é selecionado dentre artrite ou doença intestinal inflamatória.
[00482] São aqui descritos métodos de tratamento ou profilaxia de uma doença viral, incluindo mas não limitada à influenza compreendendo administrar a um sujeito em necessidade dos mesmos, os compostos aqui descritos ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos ou composição farmacêutica compreendendo tais compostos. São aqui descritos métodos de tratamento de uma doença viral, incluindo mas não limitado à doença da influenza compreendendo administrar a um sujeito em necessidade dos mesmos, os compostos aqui descritos ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos ou composição farmacêutica compreendendo tais compostos. São aqui descritos métodos de profilaxia de doença viral, incluindo mas não limitado à influenza compreendendo administrar a um sujeito em necessidade dos mesmos, os compostos aqui descritos ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos ou composição farmacêutica compreendendo tais compostos.
[00483] São aqui descritos métodos de tratamento ou profilaxia de doenças metabólicas compreendendo administrar a um sujeito em necessidade dos mesmos, os compostos aqui descritos ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos ou composição farmacêutica compreendendo tais compostos. São aqui descritos métodos de tratamento de doenças metabólicas compreendendo administrar a um sujeito em necessidade dos mesmos, os compostos aqui descritos ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos ou composição farmacêutica compreendendo tais compostos. São aqui descritos métodos de profilaxia de doenças metabólicas compreendendo administrar a um sujeito em necessidade dos mesmos, os compostos aqui descritos ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos ou composição farmacêutica compreendendo tais compostos. Em algumas modalidades, a doença metabólica selecionada dentre, transtorno de metabolismo de glicose,
267 / 1212 hiperlactatemia.
[00484] São aqui descritos métodos para a neuroproteção compreendendo administrar a um sujeito em necessidade dos mesmos, os compostos aqui descritos ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos ou composição farmacêutica compreendendo tais compostos.
[00485] Métodos para tratar qualquer uma das doenças ou condições aqui descritas em um mamífero em necessidade de tal tratamento, envolve a administração de composições farmacêuticas que incluem pelo menos um composto aqui descrito ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em quantidades terapeuticamente eficazes ao dito mamífero.
[00486] Em certas modalidades, as composições contendo o(s) composto(s) são aqui descritas administradas para tratamentos profiláticos e/ou terapêuticos. Em certas aplicações terapêuticas, as composições são administradas a um paciente já sofrendo de uma doença ou condição, em uma quantidade suficiente para curar ou pelo menos parcialmente deter pelo menos um dos sintomas da doença ou condição. Quantidades eficazes para este uso dependem da severidade e curso da doença ou condição, terapia anterior, a situação de saúde do paciente, peso e resposta aos fármacos e ao julgamento do médico responsável pelo tratamento. Quantidades terapeuticamente eficazes são opcionalmente determinadas pelos métodos incluindo, mas não limitados a, uma escalação de dose e/ou teste clínico variando a dose.
[00487] Nas aplicações profiláticas, as composições contendo os compostos são aqui descritas administradas a um paciente susceptível a ou de outro modo em risco de uma doença, transtorno ou condição particulares. Uma tal quantidade é definida ser uma “quantidade ou dose profilaticamente eficaz.” Neste uso, as quantidades precisas também dependem do estado do paciente de saúde, peso e semelhantes. Quando usada em pacientes, as quantidades eficazes para este uso dependerão da severidade e curso da doença, transtorno ou condição, terapia anterior, a situação de saúde do
268 / 1212 paciente e resposta aos fármacos e o julgamento do médico responsável pelo tratamento. Em um aspecto, tratamentos profiláticos incluem administrar a um mamífero, que previamente experienciou pelo menos um sintoma da doença sendo tratada e está correntemente em remissão, uma composição farmacêutica compreendendo um composto aqui descrito ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de modo a prevenir um retorno dos sintomas da doença ou condição.
[00488] Em certas modalidades em que a condição do paciente não melhora, no critério do médico a administração dos compostos é administrada cronicamente, isto é, por um período prolongado de tempo, incluindo por toda a duração da vida do paciente de modo a melhorar ou de outro modo controlar ou limitar os sintomas da doença ou condição do paciente.
[00489] Em certas modalidades em que uma situação do paciente melhora, a dose de fármaco sendo administrada é temporariamente reduzida ou temporariamente suspensa por um certo período de tempo (isto é, umas “férias do fármaco”). Em modalidades específicas, a duração das férias de fármaco está entre 2 dias e 1 ano, incluindo apenas por via de exemplo, 1 dia, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 7 dias, 10 dias, 12 dias, 15 dias, 20 dias, 28 dias, 60 dias, 80 dias ou mais do que 80 dias. A redução de dose durante umas férias de fármaco é, apenas por via de exemplo, de 10% a 100%, incluindo apenas por via de exemplo 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% e 100%.
[00490] Uma vez que a melhora das condições do paciente tenha ocorrido, uma dose de manutenção é administrada se necessário. Subsequentemente, em modalidades específicas, a dosagem ou a frequência de administração ou ambas, são reduzidas, como uma função dos sintomas, a um nível no qual a doença, transtorno ou condição melhorados são mantidos. Em certas modalidades, entretanto, o paciente requer tratamento intermitente em uma base de longa duração em qualquer uma recorrência de sintomas.
269 / 1212
[00491] A quantidade de um dado agente que corresponde a uma tal quantidade varia dependendo de fatores tais como o composto particular, condição de doença e a sua severidade, a identidade (por exemplo, peso, sexo) do sujeito ou hospedeiro em necessidade de tratamento, mas não obstante é determinada de acordo com as circunstâncias particulares adjacentes do caso, incluindo, por exemplo, o agente específico sendo administrado, a via de administração, a condição sendo tratada e o sujeito ou hospedeiro sendo tratado.
[00492] No geral, entretanto, as doses utilizadas para tratamento humano adulto pode estar na faixa de 0,01 mg a 5000 mg por dia. Em um aspecto, as doses utilizadas para tratamento do ser humano adulto são de cerca de 1 mg a cerca de 2 mg, de cerca de 2 mg a cerca de 5 mg, de cerca de 5 mg a cerca de 7 mg, de cerca de 7 mg a cerca de 10 mg, de cerca de 10 mg a cerca de 25 mg, de cerca de 25 mg a cerca de 50 mg, de cerca de 50 mg a cerca de 75 mg, de cerca de 75 mg a cerca de 100 mg, de cerca de 100 mg a cerca de 200 mg, de cerca de 200 mg a cerca de 500 mg, de cerca de 500 mg a cerca de 750 mg, de cerca de 750 mg a cerca de 1000 mg por dia, de cerca de 1000 mg a cerca de 2000 mg por dia, de cerca de 2000 mg a cerca de 3000 mg por dia, de cerca de 3000 mg a cerca de 4000 mg por dia, de cerca de 4000 mg a cerca de 5000 mg por dia. Em uma modalidade, a dose desejada é convenientemente apresentada em uma dose única ou em doses divididas administradas simultaneamente ou em intervalos apropriados, por exemplo como dois, três, quatro ou mais subdoses por dia.
[00493] Em uma modalidade, as dosagens diárias apropriadas para o composto aqui descrito ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, são de cerca de 0,01 a cerca de 50 mg/kg por peso corporal. Em outras modalidades, as dosagens diárias apropriadas para o composto aqui descrito ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, são (mg/kg) de cerca de 0,01 a cerca de 0,05, de cerca de 0,05 a cerca de 0,1, de cerca de 0,1 a cerca
270 / 1212 de 0,5, de cerca de 0,5 a cerca de 1, de cerca de 1 a cerca de 5, de cerca de 5 a cerca de 10, de cerca de 10 a cerca de 20, de cerca de 20 a cerca de 30, de cerca de 30 a cerca de 40, de cerca de 40 a cerca de 50, de cerca de 50 a cerca de 75, de cerca de 75 a cerca de 100, de cerca de 100 a cerca de 150, de cerca de 150 a cerca de 200, de cerca de 200 a cerca de 300 mg/kg por peso corporal. Em algumas modalidades, a dosagem diária ou a quantidade de ativo na forma de dosagem são mais baixas ou mais altas do que as faixas aqui denotadas, com base nas várias variáveis com respeito a um regime de tratamento individual. Em várias modalidades, as dosagens diárias e unitárias são alteradas dependendo de várias variáveis incluindo, mas não limitadas à atividade do composto usado, a doença ou condição a ser tratada, o modo de administração, as exigências do sujeito individual, a severidade da doença ou condição sendo tratada e o julgamento do médico.
[00494] A toxicidade e eficácia terapêutica de tais regimes terapêuticos são determinadas pelos procedimentos farmacêuticos padrão em culturas de célula ou animais experimentais, incluindo, mas não limitados à determinação da LD50 e da ED50. A razão de dose entre os efeitos tóxicos e terapêuticos é o índice terapêutico e é expresso como a razão entre LD50 e ED50. Em certas modalidades, os dados obtidos a partir dos ensaios de cultura de célula e estudos com animal e testes clínicos são usados na formulação da faixa de dosagem diária terapeuticamente eficaz e/ou a quantidade de dosagem unitária terapeuticamente eficaz para o uso em mamíferos, incluindo seres humanos. Em algumas modalidades, a quantidade de dosagem diária dos compostos aqui descritos reside dentro de uma faixa de concentrações circulantes que incluem a ED50 com toxicidade mínima. Em certas modalidades, a faixa de dosagem diária e/ou a quantidade de dosagem unitária varia dentro desta faixa dependendo da forma de dosagem utilizada e da via de administração utilizada.
[00495] Em qualquer um dos aspectos anteriormente mencionados
271 / 1212 estão modalidades adicionais nas quais a quantidade eficaz do composto aqui descrito ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é: (a) sistemicamente administrado ao mamífero; e/ou (b) administrado oralmente ao mamífero; e/ou (c) intravenosamente administrado ao mamífero; e/ou (d) administrado pela injeção ao mamífero; e/ou (e) administrado topicamente ao mamífero; e/ou (f) administrado de modo não sistêmico ou localmente ao mamífero.
[00496] Em qualquer um dos aspectos anteriormente mencionados são modalidades adicionais compreendendo administrações únicas da quantidade eficaz do composto, incluindo modalidades adicionais nas quais (i) o composto é administrado uma vez ao dia; ou (ii) o composto é administrado ao mamífero múltiplas vezes durante o período de um dia.
[00497] Em qualquer um dos aspectos anteriormente mencionados são modalidades adicionais compreendendo administrações múltiplas da quantidade eficaz do composto, incluindo modalidades adicionais nas quais (i) o composto é administrado continuamente ou intermitentemente: como em uma dose única; (ii) o tempo entre administrações múltiplas é de aproximadamente a cada 6 horas; (iii) o composto é administrado ao mamífero aproximadamente a cada 8 horas; (iv) o composto é administrado to the mamífero aproximadamente a cada 12 horas; (v) o composto é administrado ao mamífero aproximadamente a cada 24 horas; (vi) o composto é administrado ao mamífero aproximadamente a cada 36 horas, (vii) o composto é administrado ao mamífero aproximadamente a cada 48 horas. Em modalidades adicionais ou alternativas, o método compreende uma férias de fármaco, em que a administração do composto é temporariamente suspensa ou a dose do composto sendo administrado é temporariamente reduzida; No final das férias de fármaco, a dosagem do composto é reiniciada. Em uma modalidade, a duração das férias de fármaco varia de cerca de 1 dia a cerca de 1 ano.
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[00498] Em uma modalidade, a eficácia terapêutica de um dos compostos aqui descritos é realçada pela administração de um adjuvante (isto é, por si só o adjuvante tem benefício terapêutico mínimo, mas em combinação com um outro agente terapêutico, o benefício terapêutico global ao paciente é realçada). Ou, em algumas modalidades, o benefício experienciado por um paciente é aumentado pela administração de um dos compostos aqui descritos com um outro agente (que também inclui um regime terapêutico) que também tem benefício terapêutico.
[00499] Em qualquer caso, independente da doença, transtorno ou condição sendo tratados, o benefício global experienciado pelo paciente pode ser aditivo dos dois ou mais agentes terapêuticos ou o paciente pode experienciar um benefício sinergístico. Em algumas modalidades, tal aditividade pode estar relacionada com pelo menos um ou mais compostos, fármacos ou combinações descritas ou aludidas neste pedido.
[00500] Em algumas modalidades, os métodos ou usos descritos neste pedido compreendem a etapa adicional de coadministrar a um paciente um segundo agente terapêutico ou combinação de tais agentes ou outras terapias. Se relacionadas com câncer as terapias adicionais podem incluir, por exemplo: terapia de radiação, cirurgia ou administração de agente terapêutico adicional. Em algumas modalidades o composto ou composição desta invenção pode ser administrado junto com o agente terapêutico adicional. O mesmo pode ser administrado como uma parte da composição ou qualquer outra forma de dosagem única ou separadamente. O agente terapêutico adicional pode ser administrado antes, ao mesmo tempo com ou depois da administração de um composto ou composição de um aspecto desta invenção. A administração de uma composição de um aspecto desta invenção, compreendendo tanto um composto de um aspecto da invenção quanto um segundo agente terapêutico, a um paciente pode andar junto com a administração separada deste mesmo agente terapêutico, qualquer outro
273 / 1212 segundo agente terapêutico ou qualquer composto de um aspecto desta invenção ao dito paciente ao mesmo tempo ou um outro tempo durante um curso de tratamento.
[00501] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica aqui descrita compreende pelo menos um ou mais dos fármacos anticâncer conhecidos na técnica ou alguns destes fármacos em qualquer combinação, por exemplo mas não limitados aos fármacos anticâncer aprovados pela agência reguladora relevante como uma terapia no câncer como FDA nos Estados Unidos, European Medicines Agency na União Européia, CFDA na China e similares em outros países. A lista de tais fármacos estão disponíveis por exemplo no sítio da web do National Câncer Institute (por exemplo https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/drugs), os candidatos a fármaco anticâncer correntemente em testes pré-clínicos ou clínicos sendo testados em câncer, a lista de tais fármacos está disponível por exemplo em sítios da web tais como clinicaltrials.gov, www.clinicaltrialsregister.eu e base de dados comerciais tais como www.medtrack.com. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica aqui descrita compreende pelo menos um ou mais dos fármacos anticâncer em qualquer combinação da lista abaixo: Abiraterona Acetato, Abitrexato (Metotrexato), Abraxane (Formulação de Nanopartícula estabilizada com Paclitaxel Albumina), ABVD, ABVE, ABVE-PC, AC, AC-T, Adcetris (Brentuximab Vedotina), ADE, Adriamicina (Cloridreto de Doxorrubicina), Adrucila (Fluorouracila), Afinitor (Everolimus), Aldara (Imiquimod), Aldesleucina, Alemtuzumab, Alimta (Pemetrexed Dissódico), Alóxi (Cloridreto de Palonosetron), Amboclorin (Clorambucila), Amboclorin (Clorambucila), Ácido Aminolevulínico, Anastrozol, Aprepitant, Arimidax (Anastrozol), Aromasin (Exemestano), Arranon (Nelarabina), Trióxido de Arsênico, Arzerra (Ofatumumab), Asparaginase Erwinia chrysanthemi, Avastin (Bevacizumab), Axitinib, Azacitidina, BEACOPP, Cloridreto de Bendamustina, BEP,
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Bevacizumab, Bexaroteno, Bexxar (Tositumomab e 1 131 Iodo Tositumomab), Bleomicina, Bortezomib, Bosulif (Bosutinib), Bosutinib, Brentuximab Vedotina, Cabazitaxel, Cabozantinib-S-Malato, CAF, Campath (Alemtuzumab), Camptosar (Irinotecano, Cloridreto), Capecitabina, CAPOX, Carboplatina, CARBOPLATIN-TAXOL, Carfilzomib, CeeNU (Lomustina), Cerubidina (Cloridreto de Daunorubicina), Cervarix (Vacina Bivalente do HPV Recombinante), Cetuximab, Clorambucila, CLORAMBUCILA- PREDNISONA, CHOP, Cisplatina, Clafen (Ciclofosfamida), Clofarabina, Clofarex (Clofarabina), Clolar (Clofarabina), CMF, Cometriq (Cabozantinib- S-Malato), COPP, Cosmegen (Dactinomicina), Crizotinib, CVP (COP), Ciclofosfamida, Cyfos (Ifosfamida), Citarabina, Citarabina, Lipossômica, Citosar-U (Citarabina), Citoxan (Ciclofosfamida), Dacarbazina, Dacogen, (Decitabina), Dactinomicina, Dasatinib, Cloridreto de Daunorubicina, Decitabina, Degarelix, Denileucina, iftitox, Denossumab, DepoCyt (Citarabina Lipossômica), DepoFoam (Citarabina Lipossômica), Cloridreto de Dexrazoxano, Docetaxel, Doxila (Cloridreto de Doxorrubicina Lipossômico), Cloridreto de Doxorrubicina, Cloridreto de Doxorrubicina Lipossômico, Dox- SL (Cloridreto de Doxorrubicina Lipossômico), DTIC-Dome (Dacarbazina), Efudex (Fluorouracila), Elitek (Rasburicase), Ellence (Cloridreto de Epirrubicina), Eloxatin (Oxaliplatina), Eltrombopag Olamina, Emend (Aprepitant), Enzalutamida, Cloridreto de Epirrubicina, EPOCH, Erbitux (Cetuximab), Eribulin Mesilato, Erivedge (Vismodegib), Cloridreto de Erlotinib, Erwinaze (Asparaginase Erwinia chrysanthemi), Etopofos (Fosfato de Etoposida), Etoposida, Fosfato de Etoposida, Evacet (Cloridreto de Doxorrubicina Lipossômico), Everolimus, Evista (Cloridreto de Raloxifeno), Exemestano, Fareston (Toremifeno), Faslodex (Fulvestrant), FEC, Femara (Letrozol), Filgrastim, Fludara (Fosfato de Fludarabina), Fosfato de Fludarabina, Fluoroplex (Fluorouracila), Fluorouracila, Folex (Metotrexato), Folex PFS (Metotrexato), FOLFIRI, FOLFIRI-BEVACIZUMAB,
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FOLFIRINOX, FOLFOX, Folotin (Pralatrexato), FU-LV, Fulvestrant, Gardasil (Vacina Quadrivalente do HPV Recombinante), Gefitinib, Cloridreto de Gencitabina, GEMCITABINA-CISPLATINA, Gentuzumab Ozogamicina, Genzar (Gencitabina, cloridreto), Gleevec (Messilato de Imatinib), Glucarpidase, Halaven (Messilato de Eribulin), Herceptina (Trastuzumab), Vacina Bivalente do HPV, Recombinante, Vacina Quadrivalente do HPV (Recombinante), Hicantina (Cloridreto de Topotecano), Ibritumomab Tiuxetan, ICE, Iclusig (Cloridreto de Ponatinib), Ifex (Ifosfamida), Ifosfamida, Ifosfamidum (Ifosfamida), Messilato de Imatinib, Imiquimod, Inlita (Axitinib), Ipilimumab, Iressa (Gefitinib), Cloridreto de Irinotecano, Istodax (Romidepsin), Ixabepilona, Ixempra (Ixabepilona), Jakafi (Fosfato de Ruxolitinib), Jevtana (Cabazitaxel), Keoxifeno (Cloridreto de Raloxifeno), Kepivance (Palifermin), Kyprolis (Carfilzomib), Ditossilato de Lapatinib, Lenalidomida, Letrozol, Leucovorin Cálcico, Leuqueran (Clorambucila), Acetato de Leuprolida, Levulan (Aminolevulínico (Ácido), Linfolizin (Clorambucila), LipoDox (Cloridreto de Doxorrubicina Lipossômico), Citarabina Lipossômica, Lomustina, Lupron (Acetato de Leuprolida), Lupron Depot (Acetato de Leuprolida), Lupron Depot-Ped (Acetato de Leuprolida), Lupron Depósito-3 Mensal (Acetato de Leuprolida), Lupron Depósito-4 Mensal (Acetato de Leuprolida), Marqibo (Sulfato de Vincristina Lipossômico), Matulano (Cloridreto de Procarbazina), Cloridreto de Mecloretamina, Mesna, Mesnex (Mesna), Metazolastona (Temozolomida), Metotrexato, Metotrexato LPF (Metotrexato), Mexato (Metotrexato), Mexato- AQ (Metotrexato), Mitomicina C, Mitozitrex (Mitomicina C), MOPP, Mozobil (Plerixafor), Mustargen (Cloridreto de Mecloretamina), Mutamicina (Mitomicina C), Milosar (Azacitidina), Milotarg (Gemtuzumab Ozogamicina), Nanopartícula Paclitaxel (Formulação de Nanopartícula estabilizada com Paclitaxel Albumina), Navelbina (Vinorrelbina Tartarato), Nelarabina, Neosar (Ciclofosfamida), Neupogen (Filgrastim), Nexavar
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(Tossilato de Sorafenib), Nilotinib, Nolvadex (Citrato de Tamoxifeno), Nplate (Romiplostim), Ofatumumab, Omacetaxina, Mepessuccinato, Oncaspar (Pegaspargase), Ontak (Denileuquin Diftitox), Oxaliplatina, Paclitaxel, Formulação de Nanopartícula estabilizada com Paclitaxel Albumina, Palifermin, Cloridreto de Palonosetron, Panitumumab, Paraplat (Carboplatina), Paraplatina (Carboplatina), Cloridreto de Pazopanib, Pegaspargase, Pemetrexed Dissódico, Perjeta (Pertuzumab), Pertuzumab, Platinol (Cisplatina), Platinol-AQ (Cisplatina), Plerixafor, Cloridreto de Ponatinib, Pralatrexato, Prednisona, Cloridreto Procarbazina, Proleucina (Aldesleucina), Prolia (Denossumab), Promacta (Eltrombopag Olamina), Provenge (Sipuleucel-T), cloridreto de Raloxifeno, Rasburicase, R-CHOP, R- CVP, Vacina Bivalente do HPV Recombinante, HPV Recombinante, Vacina Quadrivalente, Regorafenib, Revlimid (Lenalidomida), Reumatrex (Metotrexato), Rituxan (Rituximab), Romidepsin, Romiplostim, Rubidomicina (Cloridreto de Daunorrubicina), Fosfato de Ruxolitinib, Esclerossol Intrapleural Aerossol (Talco), Sipuleucel-T, Tosilato de Sorafenib, Spricel (Dasatinib), STANFORD V, Pó de Talco Estéril (Talco), Steritalc (Talco), Stivarga (Regorafenib), Malato de Sunitinib, Sutent (Malato de Sunitinib), Sinovir (Talidomida), Sinribo (Mepessuccinato de Omacetaxina), Talco, Citrato de Tamoxifeno, Tarabina PFS (Citarabina), Tarceva (Cloridreto de Erlotinib), Targretina (Bexarroteno), Tasigna (Nilotinib), Taxol (Paclitaxel), Taxotere (Docetaxel), Temodar (Temozolomida), Temozolomida, Tensirolimus, Talidomida, Thalomid (Talidomida), Toposar (Etoposida), Cloridreto de Topotecano, Toremifeno, Torissel (Tensirolimus), Tositumomab e I 131 Iodo Tositumomab, Totect (Cloridreto de Dexrazoxana), Trastuzumab, Treanda (Cloridreto de Bendamustina), Trisenox (Trióxido de Arsênico), Tykerb (Ditossilato de Lapatinib), Vandetanib, VAMP, Vectibix (Panitumumab), VelP, Velban (Sulfato de Vinblastina), Velcade (Bortezomib), Velsar (Sulfato de
277 / 1212 Vinblastina), Vemurafenib, VePesid (Etoposida), Viadur (Acetato de Leuprolida), Vidaza (Azacitidina), Sulfato de Vinblastina, Vincasar PFS (Sulfato de Vincristina), Sulfato de Vincristina, Sulfato de Vincristina Lipossômico, Tartarato de Vinorrelbina, Vismodegib, Voraxaze (Glucarpidase), Vorinostat, Votrient (Cloridreto de Pazopanib), Wellcovorin (Leucovorin Cálcico), Xalkori (Crizotinib), Xeloda (Capecitabina), XELOX, Xgeva (Denossumab), Xtandi (Enzalutamida), Yervoy (Ipilimumab), Zaltrap (Ziv-Aflibercept), Zelboraf (Vemurafenib), Zevalin (Ibritumomab Tiuxetan), Zinecard (Cloridreto de Dexrazoxano), Ziv-Aflibercept, ácido Zoledrônico, Zolinza (Vorinostat), Zometa (ácido Zoledrônico) ou Zytiga (Acetato de Abiraterona). Em algumas modalidades desta invenção, os agentes terapêuticos adicionais e combinações descritos neste parágrafo ou descritos ou aludidos neste pedido podem ser usados como formas de dosagem separadas, múltiplas além do composto e combinação de acordo com um aspecto desta invenção,
[00502] São também aqui descritos métodos de tratar ou prevenir uma doença ou transtorno relacionados com a idade ou outro tratamento antienvelhecimento compreendendo administrar a um sujeito em necessidade do mesmo um inibidor de PFKFB3 ou o pelo menos um modulador de Alvos Indiretos. Um dos métodos para testar a eficácia de tal tratamento antienvelhecimento é checar biomarcadores relacionados com o envelhecimento e riscos de mortalidade.
[00503] Em algumas modalidades, biomarcadores selecionados relacionados com envelhecimento e riscos de mortalidade podem ser usados para avaliar se o sujeito é considerado ser envelhecido. Em algumas modalidades, o sujeito é dito ser “envelhecido” ou “velho” quando o sangue de tal sujeito tiver uma concentração de seus elementos que se situem dentro da faixa de concentrações relacionadas com o risco moderado ou alto de mortalidade descrito nas fontes disponíveis com respeito à correlação de
278 / 1212 parâmetros correspondentes com mortalidade, por exemplo como descrito em https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5611985/ ou no sítio da web http://mortalitypredictors.org e as publicações aí citadas sobre preditores do sangue de mortalidade ou em qualquer outra fonte.
[00504] Em algumas modalidades, os compostos e composições desta descrição são úteis para mudar biomarcadores selecionados relacionados com envelhecimento ou riscos de mortalidade ou morbidez, incluindo mas não limitados aos descritos nesta descrição em um estado mais jovem e assim reduzir os riscos de mortalidade e/ou morbidez.
[00505] Em algumas modalidades, os biomarcadores mencionados nesta descrição, seriam usados para identificar a idade biológica de um sujeito e/ou para verificar se um sujeito tratado responde ao tratamento (por exemplo se um ou mais dos biomarcadores mudam para um nível característico de uma idade mais jovem ou demorar em mudar no nível característico de idade superior).
[00506] Em algumas modalidades, os biomarcadores de envelhecimento, métricas de idade biológica, métricas de idade cronológica, biomarcadores de mortalidade, biomarcadores de morbidez, declínios de saúde, biomarcadores de resistência ao estresse, biomarcadores de resiliência, índice de fraqueza, biomarcadores de fraqueza, biomarcadores de doenças e condições relacionadas com a idade particulares podem ser usados para verificar se um sujeito tratado responde ao tratamento (por exemplo se um ou mais dos biomarcadores mudam para um nível característico de uma idade mais jovem ou demora na mudança no nível característico de idade superior).
[00507] A cada link da web citado neste pedido, no caso de inacessibilidade como uma regra pode ser recuperada via https://web.archive.org ou serviços de arquivo da internet.
[00508] Em algumas modalidades, o um ou dois ou mais biomarcadores, como aludidos na referência aos biomarcadores característicos
279 / 1212 de um sujeito envelhecido, (com unidades de medição associadas no plasma) são selecionados dentre o grupo: Glicose, sérica (mg/dL); Creatinina (mg/dL); Lactato desidrogenase LDH (U/L); Ácido Úrico (mg/dL); Chumbo no sangue (ug/dL); Homocisteína (umol/L); Vitamina A (ug/dL); Glicose no Jejum (mg/dL); GGT: SI (U/L); Colesterol Total (mg/dL); Vitamina E (ug/dL); Cloreto: SI (mmol/L); AST: SI (U/L); Sódio: SI (mmol/L); PCB180 (ng/g); Colesterol (mg/dL); PCB170 (ng/g); fosfatase alcalina (U/L); PCB180 Lipídeo Ajustado; Oxiclordano Lipídeo Ajustado; 3,3’,4,4’,5,5’- hexaclorobifenila (hxcb) (fg/g); PCB74 (ng/g); PCB170 Lipídeo Ajustado; Triglicerídeos (mg/dL); PCB153 (ng/g); Oxiclordano (ng/g); PCB74 Lipídeo Ajustado; Monócito por cento (%); Ferritina (ng/mL); 3,3’,4,4’,5,5’- hexaclorobifenila (hxcb) Lipídeo Ajustado; 2,3,4,7,8-Pentaclorodibenzofuran (pncdf) (fg/g); Metilmalônico ácido (umol/L); PCB153 Lipídeo Ajustado; PCB187 (ng/g); 2,3,4,7,8-Pentaclorodibenzofurano (pncdf) Lipídeo Ajustado; PCB156 (ng/g); Contagem de célula sanguínea branca: SI; PCB187 Lipídeo Ajustado; 1,2,3,6,7,8-Hexaclorodibenzo-p-dioxina (hxcdd)(fg/g); Trans- nonaclor Lipídeo Ajustado; PCB138 (ng/g); ácido 4-piridóxico (nmol/L); Potássio: SI (mmol/L); Trans-nonaclor (ng/g); 1,2,3,6,7,8-Hexaclorodibenzo- p-dioxina (hxcdd) Lipídeo Ajustado; PCB138 Lipídeo Ajustado; PCB118 (ng/g); PCB156 Lipídeo Ajustado; PCB118 Lipídeo Ajustado; Volume de célula médio (fL); PCB146 (ng/g); Cádmio no sangue (ug/L); tolerância à glicose oral em duas horas (OGTT) (mg/dL); Foliato, sérico (ng/mL); PCB194 Lipídeo Ajustado; PCB194 (ng/g); Hematócrito (%); 1,2,3,4,7,8- Hexaclorodibenzofurano (hcxdf) (fg/g); Ácido perfluoro-hexano sulfônico (ug/L); RBC foliato (nmol/L); PCB99 (ng/g); p,p’-DDE (ng/g); p,p’-DDE Lipídeo Ajustado; Foliato Sérico Total (nmol/L); PCB146 Lipídeo Ajustado; PCB196 Lipídeo Ajustado; PCB196 (ng/g); 1,2,3,4,6,7,8,9-Octaclorodibenzo- p-dioxina (ocdd) (fg/g); PCB183 (ng/g); Ácido perfluorooctano sulfônico; 3,3’,4,4’,5-Pentaclorobifenila (pncb) (fg/g); trans-licopeno (ug/dL); 1,2,3,7,8-
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Pentaclorodibenzo-p-dioxina (pncdd) (fg/g); 1,2,3,4,6,7,8-Heptaclororodi- benzo-p-dioxina (hpcdd) (fg/g); 3,3’,4,4’,5-Pentaclorobifenila (pncb) Lipídeo Ajustado; 1,2,3,4,7,8-Hexaclorodibenzofurano (hcxdf) Lipídeo Ajustado; 1,2,3,6,7,8-Hexaclorodibenzofurano (hxcdf) (fg/g); PCB99 Lipídeo Ajustado; Triiodotirronina (T3), livre (pg/mL); 1,2,3,4,6,7,8,9-Octaclorodibenzo-p- dioxina (ocdd) Lipídeo Ajustado; α-Tocoferol (ug/dL); Resultado de o-Xileno no Sangue; Beta-hexaclorociclohexano Lipídeo Ajustado; Glicose plasmática: SI (mmol/L); 1,2,3,7,8-Pentaclorodibenzo-p-dioxina (pncdd) Lipídeo Ajustado; Hormônio da Paratireóide (método de Elecys) pg/mL; Beta- hexacloro-ciclohexano (ng/g); 1,2,3,4,6,7,8-Heptaclororodibenzo-p-dioxina (hpcdd) Lipídeo Ajustado; PCB105 (ng/g); PCB177 (ng/g); Hemoglobina (g/dL); Heptaclor Epóxido (ng/g); Ácido Perfluoro-octanóico; Heptaclor Epóxido Lipídeo Ajustado; 1,2,3,6,7,8-Hexaclorodibenzofurano (hxcdf) Lipídeo Ajustado; PCB183 Lipídeo Ajustado; 2,3,7,8-Tetraclorodienzo-p- dioxina (tcdd) (fg/g); Vitamina B12, sérica (pg/mL); cis-b-caroteno (ug/dL); Cotinina (ng/mL); 1,2,3,7,8,9-Hexaclorodibenzo-p-dioxina (hxcdd) (fg/g); Triglicerídeo (mg/dL); p,p’-DDT (ng/g); Triiodotironina (T3), total (ng/dL); PCB105 Lipídeo Ajustado; 1,2,3,4,7,8-Hexaclorodibenzo-p-dioxina (hxcdd)(fg/g); Hemoglobina celular média (pg); Dieldrina (ng/g); Foliato, RBC (ng/mL RBC); Aldrin; trans-b-caroteno (ug/dL); percentual de Eosinófilos (%); Endrina; Fosfatase alcalina óssea (ug/L); PCB199 Lipídeo Ajustado; 1,2,3,4,7,8-Hexaclorodibenzo-p-dioxina (hxcdd) Lipídeo Ajustado; 1,2,3,7,8,9-Hexaclorodibenzo-p-dioxina (hxcdd) Lipídeo Ajustado; Dieldrina Lipídeo Ajustado; p,p’-DDT Lipídeo Ajustado; Percentual de neutrófilos segmentados (%); 2,3,7,8-Tetraclorodienzo-p-dioxina (tcdd) Lipídeo Ajustado; Estearato de retinila (ug/dL); PCB151 (ng/g); PCB149 (ng/g); Ácido perfluorononanóico (ug/L); PCB177 Lipídeo Ajustado; PCB178 Lipídeo Ajustado; PCB209 (ng/g); PCB178 (ng/g); 5-Metil THF (nmol/L); PCB209 Lipídeo Ajustado (ng/g); C-peptídeo (nmol/L) em unidades SI;
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Contagem de plaquetas (%) SI; Resultado de Bromodiclorometano no sangue; capacidade de ligação de ferro total (ug/dL); amplitude de distribuição de célula vermelha (%); Resultado de Clorofórmio no Sangue; Glicidamida (pmoL/G Hb); Testosterona total (ng/dL); Hexaclorobenzeno (ng/g); Apolipoproteína (B) (mg/dL); ALT: SI (U/L); 25-hidroxivitamina D2 + D3; PCB206 Lipídeo Ajustado; Hormônio estimulante de folículo (mIU/mL); Percentual de basófilos (%); 2-(N-Metil-perfluoro-octano sulfonamido) ácido acético (ug/L); resultados de teste de Vitamina B6 (Piridoxal 5’-fosfato) (nmol/L).; Piridoxal 5’-fosfato (nmol/L); Licopeno total (ug/dL); Resultado de Éter Metil t-Butílico no Sangue (MTBE); Helicobacter pilori (ISR); PCB167 Lipídeo Ajustado; Mirex (ng/g); Hormônio luteinizante (mIU/mL); Manganês no sangue (ug/L); Concentração média de hemoglobina na célula (g/dL); PCB128 (ng/g); a-Criptoxantina (ug/dL); Tiroxina, livre (ng/dL); cis- Licopeno (ug/dL); Hormônio estimulante da tireóide (uIU/mL); PCB172 Lipídeo Ajustado; Mercúrio no sangue, total (ug/L); Mercúrio inorgânico, sangue (ug/L); 2,2’,4,4’,5,5’-hexabromobifenila (pg/g); Vitamina C (mg/dL); Resultado de m-/p-Xileno no sangue; PCB167 (ng/g); Mercúrio, metila (ug/L); Luteína/zeaxantina combinados (ug/dL); éter 2,2’,4,4’,5,6’- hexabromodifenílico (pg/g); Ácido fólico, soro (nmol/L); Acrilamida (pmoL/G Hb); 2,2’,4,4’,5,5’-hexabromobifenila Lipídeo ajustado (ng/g); 2,3,4,6,7,8,-Hexclorodibenzofurano (hxcdf) (fg/g); b-Caroteno total (ug/dL); 25-hidroxivitamina D3 (nmol/L); Ácido perfluoroundecanóico (ug/L); Protoporfirina (ug/dL RBC); PCB206 (ng/g); PCB157 Lipídeo Ajustado; Fitoflueno (ug/dL); Aldrin Lipídeo Ajustado; epi-25-hidroxivitamina D3 (nmol/L); PCB172 (ng/g); PCB66 (ng/g); Endrina Lipídeo Ajustado; a- caroteno (ug/dL); Ácido trans 9, trans 12-octadienóico (a); PCB28 (ng/g); Ácido pefluorodecanóico (ug/L); Percentual de Linfócito (%); Hormônio estimulante da tireóide (IU/L); 1,2,3,4,6,7,8-Heptaclorodibenzofurano (hpcdf) (fg/g); Hexaclorobenzeno Lipídeo Ajustado; Mirex Lipídeo Ajustado; Peso de
282 / 1212 poeira total (mg); Insulina: SI (pmol/L); Peso da poeira peneirada (mg); Selênio Sérico (ug/L); Luteína (ug/dL); Nitrometano no Sangue (pg/mL); Gama-hexaclorociclohexano Lipídeo Ajustado; Palmitato de retinila (ug/dL); Ácido trans 9-octadecenóico (a); 1,2,3,7,8,9-Hexaclorodibenzofurano (hxcdf) (fg/g); 1,2,3,4,7,8,9-Heptaclorodibenzofurano (Hpcdf) (fg/g); PCB87 (ng/g); e Contagem de célula vermelha SI.
Em algumas modalidades, os dois ou mais biomarcadores são selecionados dentre o grupo: Glicose, sérica (mg/dl); Creatinina (mg/dl); Lactato desidrogenase LDH (U/L); Ácido úrico (mg/dl); Chumbo no sangue (ug/dl); Homocisteína (umol/L); Vitamina A (ug/dl); Glicose no Jejum (mg/dl); GGT: SI (U/L); Colesterol Total (mg/dl); Vitamina E (ug/dl); Cloreto: SI (mmol/L); AST: SI (U/L); Sódio: SI (mmol/L); PCB180 (ng/g); Colesterol (mg/dl); PCB170 (ng/g); Fosfatase alcalina (U/L) e glico- hemoglobina.
Em algumas modalidades, os biomarcadores característicos de envelhecimento são selecionados dentre: glicose sérica, glico-hemoglobina, creatina, lactato desidrogenase, ácido úrico, chumbo no sangue, homocisteína, vitamina A, glicose no jejum, gama glutamiltransferase (GGT), colesterol total, Vitamina E, cloreto, aspartato aminotransferase (AST), sódica e 2,2’,3,4,4’,5,5’ -heptaclorobifenila (PCB180). Em algumas modalidades, os biomarcadores característicos de envelhecimento são selecionados dentre: glicose sérica, glico-hemoglobina, creatina, lactato desidrogenase, ácido úrico, chumbo no sangue, homocisteína, vitamina A, glicose no jejum, gama glutamiltransferase (GGT) e colesterol total.
Em algumas modalidades, os biomarcadores característicos de envelhecimento são selecionados dentre: glicose sérica, glico-hemoglobina, creatina, lactato desidrogenase, ácido úrico, melatonina e chumbo no sangue.
TABELA 3 A lista não limitante de biomarcadores selecionados relacionados com riscos de mortalidade Nome
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Amplitude da distribuição de célula sanguínea vermelha Volume médio de reticulócitos Número de neutrófilos Ácido alfa-1-glicoproteína Contagem de célula sanguínea branca Hemoglobina Contagem de célula sanguínea vermelha Contagem de monócito Contagem de basófilos Porcentagem de neutrófilos Albumina, soro/plasma Porcentagem de linfócito Hematócrito Comprimento de telômero leucocitário Volume médio de células esféricas Lipoproteína de densidade muito baixa Fator de crescimento semelhante a insulina 1 Hemoglobina corpuscular média Volume corpuscular médio Citrato trans-licopeno Porcentagem de monócito Contagem de plaquetas Contagem de reticulócitos Contagem de linfócito Amplitude de distribuição de plaqueta Plaquetócrito Fração de reticulócitos imaturos Reticulócitos, alta dispersão de luz, porcentagem
284 / 1212 Reticulócitos, alta dispersão de luz, número Porcentagem de reticulócitos CD14 solúvel Porcentagem de eosinófilos 25-hidroxivitamina D Adiponectina Ácido ascórbico Peptídeo natriurético cerebral Proteína reativa C Troponina cardíaca I Taxa de filtração glomerular estimada Fator de crescimento de fibroblasto -23 Gama-glutamiltransferase Glicose Fator de diferenciação de crescimento 15 H-FABP Avaliação de modelo homeostático de resistência à insulina Homocisteína Atividade de fosfolipase A2 associada com lipoproteína Peptídeo natriurético atrial de terminal N
SUA Degradação de colágeno Tipo I Vitamina A Colesterol de lipoproteína de alta densidade Klotho Leptina Club (a.k.a. Clara) Proteína de célula secretora Autoanticorpos antinuclear ST2 solúvel
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Alanina transaminase Fosfatase alcalina Alfa-1-antiquimotripsina Angiopoietina-2 Razão ApoB/ApoA1 Dimetilarginina assimétrica Proteína reativa C, alta sensibilidade Troponina T cardíaca, alta sensibilidade Colesterol Creatinina Cistatina C Fibrinogênio Hemoglobina glicosilada Hormônio do crescimento Homoarginina Proteína de ligação do fator de crescimento semelhante à insulina 1 Interleucina-6 Colesterol de lipoproteína de densidade baixa Licopeno Número de cópia de DNA mitocondrial Peptídeo natriurético pró-cérebro de terminal N Lipocalinina associada com gelatinase neutrofílica Osteocalcina Osteoprotegerina Fósforo Testosterona Triglicerídeos Fator de necrose de tumor alfa Ácido úrico
286 / 1212 alfa-caroteno proteína de traço beta β2-microglobulina Interstício aniônico, ajustado com albumina sérica Razão CD4:CD8 Células CD8 telopeptídeo de terminal carboxila de colágeno tipo I Viscosidade plasmática Proteína de ligação do fator de crescimento semelhante à insulina 2 Peroxirredoxina 4 Fator derivado de célula estrômica Carotenóides Carotenóides oxigenados Ureia Razão sj/β-TREC Proteína de ligação do fator de crescimento semelhante à insulina 3 Pró-insulina Fator VIIc IgA para transglutaminase tecidual Bilirrubina Volume médio de plaquetas Galectina-3 Interleucina-8 Perda de cromossoma Y Reeceptor do fator de necrose de tumor solúvel 1 Dimetil arginina simétrica Células T Tiroxina Concentração de DNA livre de célula
287 / 1212 beta-criptoxantina Porcentagem de basófilos Interleucina-10 Apolipoproteína A-1 propeptídeo de terminal amino de colágeno tipo I Razão de globulina de ligação de Estradiol-para-hormônio sexual Neutrófilos Atividade de butirilcolinesterase Número de reticulócitos Hormônio da paratireóide Hormônio estimulante de folículo Interleucina 1-beta 17beta-E(2) Peptídeo de terminal amino de procolágeno tipo III
[00509] Em algumas modalidades esta invenção é um método, incluindo mas não limitado aos métodos de tratamento antienvelhecimento ou neuroproteção, compreendendo administrar no sujeito pelo menos uma das composições, moléculas ou outros agentes descritos nesta descrição, incluindo mas não limitado a inibidores de PFKFB3 na quantidade terapeuticamente eficaz. Em algumas modalidades esta invenção é um método, compreendendo administrar ao sujeito uma quantidade eficaz de molécula selecionada dentre o grupo: anticorpo monoclonal ou policlonal, proteína, aptâmero, peptídeo, polímero, vírus ou molécula pequena ou qualquer outro inibidor de PFKFB3. Em algumas modalidades esta invenção é um método de tratamento, em que uma molécula para administração é o inibidor de PFKFB3 descrito neste pedido ou é seu análogo, pró-fármaco ou derivado.
[00510] Em algumas modalidades esta invenção é um método de tratamento, incluindo mas não limitado a tratamento antienvelhecimento ou tratamento de doença neurodegenerativa, compreendendo a etapa de
288 / 1212 administrar ao sujeito de agente, desativação ou ligação ou inibição ou degradação de uma PFKFB3 ou desativação ou ligação ou inibição ou degradação ou ativação de pelo menos um de Alvos Indiretos, o que tem efeito antienvelhecimento ou neuroprotetivo, incluindo mas não limitado a pelo menos um agente descrito nesta descrição, incluindo mas não limitado a agente selecionado dentre o grupo: anticorpo monoclonal, anticorpo policlonal, fAb, proteína, aptâmero, peptídeo, polímero, vírus ou molécula pequena ou pelo menos um dos agentes selecionados dentre os inibidores de PFKFB3 descritos neste pedido ou é seu análogo.
[00511] Os níveis de dosagem e modo de administração podem ser dependentes de uma variedade de fatores tais como o tratamento usado, o agente ativo, o contexto de uso (por exemplo, o paciente a ser tratado) e semelhantes. Otimização de modos de administração, níveis de dosagem e ajustes de protocolo, incluindo monitorar sistemas de anel para avaliar a eficácia são questões de rotina bem dentro da versatilidade comum. Em algumas modalidades, a otimização de modos de administração, níveis de dosagem e ajuste de protocolos etc. são projetados para manter a concentração de PFKFB3 em quantidade negligenciável a maior parte do tempo ou por cerca de 1 mês ou de 1 mês a 6 meses ou de 6 meses a 12 meses ou de 12 meses a 24 meses ou de 24 meses a 48 meses ou por até 5 anos ou por até 10 anos ou de cerca de 1 mês a cerca de 10 anos ou por mais do que 10 anos ou por tão longo quanto possível ou por toda a vida ou por outro período definido pelo médico ou paciente.
[00512] Debate adicional de otimização de regimes de dosagem e tratamento pode ser encontrado em Benet et al., em Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, Nona Edição, Hardman et al., Eds., McGraw-Hill, Nova Iorque, (1996), Capítulo 1, pp. 3 a 27 e L. A. Bauer, em Pharmacotherapy, A Pathophysiologic Approach, Quarta Edição, DiPiro et al., Eds., Appleton & Lange, Stamford, Conn., (1999), Capítulo 3,
289 / 1212 pp. 21 a 43 e as referências citadas nestas, para as quais o leitor é encaminhado.
[00513] Em algumas modalidades, a idade biológica ou idade cronológica determinada com o uso de dados a partir do sangue caracteriza a situação de saúde ou idade biológica ou idade cronológica do sujeito. Em algumas modalidades, o método de determinação da idade biológica com base no sangue é descrito na técnica anterior, incluindo mas não limitado a qualquer uma das seguintes publicações, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5514388/, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4931851/, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5514388/ e referências correspondentes relacionadas com a determinação da idade biológica com base no sangue.
[00514] Em algumas modalidades, a idade biológica é entendida como a distância medida ao longo de uma trajetória contínua consistindo em fases distintas, cada uma correspondendo aos estágios da vida humana subsequentes como descrito em mais detalhes em “Quantitative Characterization of Biologic Age and Frailty Based on Locomotor Activity Records”, Pirkov et al., 2017) https://www.biorxiv.org/content/biorxiv/early/2017/09/09/186569.full.pdf
[00515] Em algumas modalidades, a idade biológica é entendida no seguinte contexto. O confinamento das dinâmicas do envelhecimento das variáveis fisiológicas à variedade de baixa dimensão representando a trajetória do envelhecimento é uma marca de criticalidade. Tem sido a muito tempo sugerido que os sistemas reguladores governando as dinâmicas do vetor de estado do organismo operam próximo ao limite ordem-transtorno. A idade biológica é então o parâmetro ordem, associada com o desenvolvimento do organismo e envelhecimento, satisfaz uma equação de Langevin estocástica em um potencial eficaz instável distinguido pelo número único, a
290 / 1212 dureza da rede reguladora subjacente. O número descreve os desvios de estado do organismo a partir do estado de juventude e tem o significado do número de anormalidades reguladoras acumuladas durante o curso da história de vida do organismo, está associado com a resiliência diminuída e riscos amplificados de morbidezes e morte. Nós sugerimos que as dinâmicas da idade biológica estocástica são a origem mecanística da lei de mortalidade de Gompertz. A aceleração exponencial das taxas de morbidez e mortalidade é o traço característico de envelhecimento em indivíduos adultos ou mais velhos. A redução das dinâmicas de envelhecimento para essencialmente uma variedade unidimensional, uma consequência da criticalidade da rede reguladora subjacente, significa que a distância percorrida ao longo da trajetória do envelhecimento é assim um denotador de progresso do processo de envelhecimento e consequentemente é um biomarcador natural de idade. A aceleração da idade biológica, isto é, a diferença entre a idade biológica de um indivíduo e a média do prognóstico da idade biológica no grupo combinado de sexo e idade de seus pares, é elevada para pacientes com doenças crônicas. A mesma é um prognosticador poderoso de mortalidade de todas as causas mesmo depois de confusão pelas variáveis da Avaliação de Riscos de Saúde (HRA) padrão tais como idade, sexo e situação de fumante.
[00516] Em algumas modalidades, a idade biológica é entendida como o biomarcador ou métrica baseado em um ou mais diversos biomarcadores prevendo riscos de morbidez e/ou morte em 8 anos ou mais tarde ou na faixa de taxa de mortalidade duplicando o tempo ou mais tarde.
[00517] Em algumas modalidades, o sujeito envelhecido é entendido como um sujeito com risco de mortalidade alto em cerca de 1 mês, em cerca de 3 meses, em cerca de 6 meses, em cerca de 1 ano, de cerca de 1 mês a cerca de 6 meses, de cerca de 1 mês a cerca de 1 ano, de cerca de 1 ano a cerca de 3 anos, de cerca de 3 anos a cerca de 5 anos, de cerca de 5 anos a cerca de 8 anos, de cerca de 5 anos a cerca de 10 anos, em cerca de 5 anos, em
291 / 1212 cerca de 10 anos, em cerca de 15 anos. Em algumas modalidades, o risco de mortalidade alto é um risco de morrer da condição ou doença relacionada com a idade. Em algumas modalidades, o risco de mortalidade alto é toda causa de risco de mortalidade. Os exemplos não limitantes de biomarcadores com base no sangue de mortalidade e seus volumes críticos são descritos na técnica anterior, incluindo mas não limitado a https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4899173/, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4454670/, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5334528/, Maximus Peto, Carlos De la Guardia, Ksenia Winslow, Andrew Ho, Kristen Fortney, & Eric Morgen. “Mortalitypredictors.org, a manually curated database of published biomarkers of human all-cause mortality. Aging, 2017.
[00518] Em algumas modalidades, esta descrição provê um método de tratamento antienvelhecimento do sujeito, tendo um ou dois ou mais biomarcadores característicos do sujeito com risco de morbidez alto em cerca de 1 mês, em cerca de 3 meses, em cerca de 6 meses, em cerca de 1 ano, de cerca de 1 mês a cerca de 6 meses, de cerca de 1 mês a cerca de 1 ano, de cerca de 1 ano a cerca de 3 anos, de cerca de 3 anos a cerca de 5 anos, de cerca de 5 anos a cerca de 8 anos, de cerca de 5 anos a cerca de 10 anos, em cerca de 5 anos, em cerca de 10 anos, em cerca de 15 anos. Em algumas modalidades, o risco de morbidez alto é um risco de adquirir uma condição ou doença relacionada com a idade.
[00519] Em algumas modalidades, esta descrição provê um método de tratamento antienvelhecimento do sujeito, tendo um ou dois ou mais biomarcadores característicos do sujeito com condição ou doença relacionada com a idade ou risco alto de tal doença, incluindo mas não limitado a diabetes tipo 2, doenças cardiovasculares relacionadas com a idade, incluindo mas não limitado a doença cardíaca isquêmica e derrame, síndrome metabólica, COPD, doença de Alzheimer etc., incluindo mas não limitado àquelas
292 / 1212 mencionadas nesta descrição ou pelo menos um dos declínios relacionados com o envelhecimento. Em algumas modalidades o sujeito é entendido como envelhecido e tendo um declínio relacionado com o envelhecimento no caso do parâmetro correspondente da saúde ou aparência do sujeito é mudado dentro do estado mais velho em comparação com o próprio parâmetro do mesmo sujeito ou em comparação com o volume médio do mesmo parâmetro em número estatisticamente significativo de pessoas do mesmo gênero de 25 anos de idade no estudo HNAHES ou número estatisticamente significativo de pessoas aleatória do mesmo gênero de 25 anos de idade, opcionalmente da mesma raça e residentes do mesmo país ou região.
[00520] Em algumas modalidades, risco alto (mortalidade ou morbidez ou doença relacionada com a idade ou condição relacionada com a idade) é mais do que 90%, mais do que 80%, mais do que 70%, mais do que 60%, mais do que 50%, mais do que 40%, mais do que 30%, mais do que 20%, mais do que 10%, mais do que 5%, mais do que 3%, mais do que 1%, mais do que 0,5%, mais do que 0,1%, mais do que 0,05%.
[00521] Em algumas modalidades, inibidores de PFKFB3 descritos neste pedido ou seus análogos estruturais ou funcionais ou é agente compreendendo a parte da ligação de PFKFB3 pelo menos 99% estruturalmente similar, pelo menos 95% estruturalmente similar, pelo menos 90% estruturalmente similar ou pelo menos 80% estruturalmente similar ou pelo menos 70% estruturalmente similar à parte da ligação tal proteína de pelo menos um dos inibidores de PFKFB3 descritos neste pedido.
[00522] Existe um lote de elementos de plasma sanguíneo mudando com a idade e métricas baseadas nela que pode ser denotativo da idade cronológica ou biológica e/ou situação de saúde da pessoa tais como proteínas, metabólitos etc. e existem muitos métodos para calcular uma idade biológica ou cronológica da pessoa cujo plasma é usado é conhecido e novos métodos de cálculo estão constantemente sendo introduzido. Qualquer um de
293 / 1212 tais métodos para calcular uma idade biológica ou cronológica da pessoa cujo plasma é usado pode ser usado para definir plasma como envelhecido ou feito a partir do sangue envelhecido ou compreendendo biomarcadores de sangue envelhecido.
[00523] Um dos modos para estimar a idade do sujeito é descrever quais elementos em qual quantidade estão contidos no sangue e comparar os mesmos aos dados relativamente a concentração/quantidades conhecidas daqueles de tais elementos no plasma sanguíneo cuja quantidade muda com a idade, conhecidos na técnica. Como um exemplo não limitante, alguns de tais elementos de plasma são mostrados neste pedido. Estes biomarcadores podem ser medidos e analisados pelos métodos conhecidos na técnica, como um exemplo alguns biomarcadores achados no plasma sanguíneo de pessoas de idades diferentes no National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) (um programa de estudos projetados para avaliar a saúde e situação nutricional de adultos e crianças nos Estados Unidos). Em algumas modalidades nível “Velho” ou “Envelhecido” de proteínas ou outros elementos do plasma significa o nível de proteínas plasmáticas ou outros elementos de plasma cuja concentração está mudando com a idade ou sua combinação ou métrica baseada em tais proteínas plasmáticas ou outros elementos que correspondem ao nível mediano ou médio da pessoa envelhecida pelo menos 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70,75,80, 85, 90 e mais velho é conhecido na técnica e pode ser medida por muitos métodos conhecidos na técnica e ainda a ser introduzido.
[00524] Existem muitos modos diferentes e ferramentas para medir a expressão quantidade das proteínas particulares no plasma sanguínea conhecidas na técnica que também podem ser usadas para avaliação se a pessoa cujo sangue é usado é envelhecida. Os exemplos não limitantes de tais tecnologias e ferramentas são SOMAscan® Assay of Somalogic (http://somalogic.com), painéis de biomarcador da Olink Proteomics
294 / 1212 (http://www.olink.com/), ELISA, multiplexes compreendidos de ligação de anticorpos às proteínas particulares por exemplo a tecnologia Luminex (https://www.rndsystems.com/products/luminex-assays-and-high- performance-assays), espectrometria de massa, etc.
[00525] Embora as tecnologias para estimar as quantidades de proteínas sejam diferentes e usualmente usem as unidades diferentes a maioria delas pode dar a estimativa sobre a quantidade relativa de cada proteína no plasma e como esta quantidade muda com a idade, idade biológica e situação de saúde.
[00526] São aqui descritos usos de compostos aqui descritos ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou composição farmacêutica compreendendo tais compostos como modulador da atividade PFKFB3.
[00527] São aqui descritos métodos de modular a atividade de PFKFB3 em célula, compreendendo contatar a célula com compostos aqui descritos ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou composição farmacêutica compreendendo tais compostos.
[00528] São aqui descritos usos de compostos aqui descritos ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou composição farmacêutica compreendendo tais compostos para o tratamento ou profilaxia de doenças ou condições para as quais a inibição da glicólise tem efeito benéfico.
[00529] São aqui descritos usos de compostos aqui descritos ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou composição farmacêutica compreendendo tais compostos para o tratamento ou profilaxia de doenças ou condições para a qual a inibição da atividade de cinase de PFKFB3 tem efeito benéfico.
[00530] Também são aqui descritos métodos de tratamento ou profilaxia de uma doença neurodegenerativa, uma esclerose múltipla, compreendendo administrar a um sujeito em necessidade dos mesmos, os compostos aqui descritos ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos
295 / 1212 ou composição farmacêutica compreendendo tais compostos.
[00531] Aqui descritos também métodos de tratamento ou profilaxia de esclerose múltipla compreendendo administrar a um sujeito em necessidade dos mesmos, os compostos aqui descritos ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos ou composição farmacêutica compreendendo tais compostos. Aqui descrito métodos de tratamento de esclerose múltipla compreendendo administrar a um sujeito em necessidade dos mesmos, os compostos aqui descritos ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos ou composição farmacêutica compreendendo tais compostos. Aqui descrito métodos de profilaxia de esclerose múltipla compreendendo administrar a um sujeito em necessidade dos mesmos, os compostos aqui descritos ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos ou composição farmacêutica compreendendo tais compostos.
[00532] Também são aqui descritos métodos de tratamento ou profilaxia de uma doença neurodegenerativa compreendendo administrar a um sujeito em necessidade dos mesmos, os compostos aqui descritos ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos ou composição farmacêutica compreendendo tais compostos. São aqui descritos métodos de tratamento de uma doença neurodegenerativa compreendendo administrar a um sujeito em necessidade dos mesmos, os compostos aqui descritos ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos ou composição farmacêutica compreendendo tais compostos. São aqui descritos métodos de profilaxia de uma doença neurodegenerativa compreendendo administrar a um sujeito em necessidade dos mesmos, os compostos aqui descritos ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos ou composição farmacêutica compreendendo tais compostos. Em algumas modalidades, a doença neurodegenerativa é selecionada dentre doença de Alzheimer (incluindo de início tardio), esclerose lateral amiotrófica, derrame, doença de Huntington e doença de Parkinson.
296 / 1212
[00533] Também são aqui descritos métodos para a neuroproteção compreendendo administrar a um sujeito em necessidade dos mesmos, os compostos aqui descritos ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos ou composição farmacêutica compreendendo tais compostos.
[00534] Métodos para tratar qualquer uma das doenças ou condições aqui descritas em um mamífero em necessidade de tal tratamento, envolve a administração de composições farmacêuticas que incluem pelo menos um composto aqui descrito ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em quantidades terapeuticamente eficaz ao dito mamífero.
[00535] Em certas modalidades, as composições contendo o(s) composto(s) são aqui descritas administradas para os tratamentos profiláticos e/ou terapêuticos. Em certas aplicações terapêuticas, as composições são administradas a um paciente já sofrendo de uma doença ou condição, em uma quantidade suficiente para curar ou pelo menos parcialmente deter pelo menos um dos sintomas da doença ou condição. Quantidades eficazes para este uso dependem da severidade e curso da doença ou condição, terapia anterior, a situação de saúde do paciente, peso e resposta aos fármacos e o julgamento do médico responsável pelo tratamento. As quantidades terapeuticamente eficazes são opcionalmente determinadas pelos métodos incluindo, mas não limitados a, um teste clínico de escalação de dose e/ou variação de dose.
[00536] Nas aplicações profiláticas, as composições contendo os compostos são aqui descritos administrados a um paciente susceptível para ou de outro modo em risco de uma doença, transtorno ou condição particular. Uma tal quantidade é definida ser uma “quantidade ou dose profilaticamente eficaz.” Neste uso, as quantidades precisas também dependem do estado do paciente de saúde, peso e semelhantes. Quando usada em pacientes, as quantidades eficazes para este uso dependerá da severidade e curso da doença, transtorno ou condição, terapia anterior, a situação de saúde do paciente e resposta aos fármacos e o julgamento do médico responsável pelo tratamento.
297 / 1212 Em um aspecto, os tratamentos profiláticos incluem administrar a um mamífero, que previamente experimentou pelo menos um sintoma da doença sendo tratado e está correntemente em remissão, uma composição farmacêutica compreendendo um composto aqui descrito ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de modo a prevenir um retorno dos sintomas da doença ou condição.
[00537] Em certas modalidades em que a condição do paciente não melhora, no discernimento do médico a administração dos compostos é administrado cronicamente, isto é, por um período prolongado de tempo, incluindo por toda a duração da vida do paciente de modo a melhorar ou de outro modo controlar ou limitar os sintomas da doença ou condição do paciente.
[00538] Em certas modalidades em que uma situação do paciente melhorar, a dose de fármaco sendo administrada é temporariamente reduzida ou temporariamente colocada em suspensão por uma certa duração de tempo (isto é, uma “férias de fármaco”). Em modalidades específicas, a duração das férias de fármaco está entre 2 dias e 1 ano, incluindo apenas por via de exemplo, 1 dia, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 7 dias, 10 dias, 12 dias, 15 dias, 20 dias, 28 dias, 60 dias, 80 dias ou mais do que 80 dias. A redução de dose durante uma férias de fármaco é, apenas por via de exemplo, em 10% a 100%, incluindo apenas por via de exemplo 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% e 100%.
[00539] Uma vez a melhora das condições do paciente tenha ocorrido, uma dose de manutenção é administrada se necessário. Subsequentemente, em modalidades específicas, a dosagem ou a frequência de administração ou ambas, é reduzida, como uma função dos sintomas, a um nível no qual a doença, transtorno ou condição melhorada é retida. Em certas modalidades, entretanto, o paciente requer tratamento intermitente em uma base de longa
298 / 1212 duração em qualquer recorrência de sintomas.
[00540] A quantidade de um dado agente que corresponde a uma tal quantidade varia dependendo de fatores tais como o composto particular, doença, condição e sua severidade, a identidade (por exemplo, peso, sexo) do sujeito ou hospedeiro em necessidade de tratamento, mas não obstante é determinada de acordo com as circunstâncias particular circundando o caso, incluindo, por exemplo, o agente específico sendo administrado, a via de administração, a condição sendo tratada e o sujeito ou hospedeiro sendo tratado.
[00541] É entendido que o regime de dosagem para tratar, prevenir ou melhorar a(s) condição(ões) para a(s) qual(is) alívio é procurado, é modificado de acordo com uma variedade de fatores (por exemplo a doença, transtorno ou condição a partir da qual o sujeito sofre; a idade, peso, sexo, dieta e condição médica do sujeito). Assim, em alguns casos, o regime de dosagem de fato utilizou variações e, em algumas modalidades, desvios dos regimes de dosagem aqui apresentados.
[00542] Para as terapias de combinação aqui descritas, as dosagens dos compostos coadministrados variam dependendo do tipo de cofármaco utilizado, do fármaco específico utilizado, da doença ou condição sendo tratada e assim por diante. Em modalidades adicionais, quando coadministrado com um ou mais outros agentes terapêuticos, o composto aqui provido é administrado simultaneamente com o um ou mais outros agentes terapêuticos ou sequencialmente.
[00543] É entendido que o regime de dosagem para tratar, prevenir ou melhorar a(s) condição(ões) para a(s) qual(is) alívio é procurado, é modificado de acordo com uma variedade de fatores (por exemplo a doença, transtorno ou condição da qual o sujeito sofre; a idade, peso, sexo, dieta e condição médica do sujeito). Assim, em alguns casos, o regime de dosagem de fato utilizado varia e, em algumas modalidades, desvia dos regimes de
299 / 1212 dosagem aqui apresentados.
[00544] Para as terapias de combinação aqui descritas, as dosagens dos compostos coadministrados variam dependendo do tipo de cofármaco utilizado, do fármaco específico utilizado, da doença ou condição sendo tratada e assim por diante. Em modalidades adicionais, quando coadministrado com um ou mais outros agentes terapêuticos, o composto aqui provido é administrado simultaneamente com o um ou mais outros agentes terapêuticos ou sequencialmente.
[00545] Os compostos aqui descritos ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, assim como terapias de combinação, são administrados antes, durante ou depois da ocorrência de uma doença ou condição e a cronometragem de administrar a composição contendo um composto varia. Assim, em uma modalidade, os compostos são aqui descritos usados como um profilático e são administrados continuamente aos sujeitos com uma propensão a desenvolver condições ou doenças de modo a prevenir a ocorrência da doença ou condição. Em uma outra modalidade, os compostos e composições são administrados a um sujeito durante ou tão logo quanto possível depois do início dos sintomas. Em modalidades específicas, um composto aqui descrito é administrado tão logo for praticável depois do início de uma doença ou condição ser detectado ou suspeito e por uma duração de tempo necessária para o tratamento da doença. Em algumas modalidades, a duração requerida para o tratamento varia e a duração do tratamento é ajustada para se adequar às necessidades específicas de cada sujeito. Por exemplo, em modalidades específicas, um composto aqui descrito ou uma formulação contendo o composto é administrado por pelo menos 1 dia, de cerca de 1 dia a cerca de 3 dias, de cerca de 3 dias a cerca de 1 semana, de cerca de 2 semanas a cerca de 1 mês, de cerca de 1 mês a cerca de 2 meses, de cerca de 2 meses a cerca de 4 meses, de cerca de 4 meses a cerca de 6 meses, de cerca de 6 meses a cerca de 12 meses, de cerca de 12 meses a cerca de 18
300 / 1212 meses, de cerca de 18 meses a cerca de 24 meses, de cerca de 2 anos a cerca de 5 anos, mais do que 5 anos, ao longo da vida.
EXEMPLOS Abreviações Químicas
[00546] 0. Os nomes de compostos químicos aqui são nomeados de acordo com a nomenclatura da IUPAC.
[00547] ● HATU: hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]- 1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-óxido.
[00548] ● DMSO: sulfóxido de dimetila.
[00549] ● DMF: N,N-dimetilformamida.
[00550] ● DCC: N,N’-Diciclohexilcarbodiimida
[00551] ● DMAP: 4-dimetilaminopiridina.
[00552] ● EDCI: cloridreto de N-(3-dimetilaminopropil)-N’- etilcarbodiimida.
[00553] ● DIPEA: N,N’-diisopropiletilamina.
[00554] ● HPLC: cromatografia líquida de alto desempenho.
[00555] ● TFA: ácido trifluoroacético.
[00556] ● LC/MS: cromatografia líquida / espectrometria de massa.
[00557] ● THF: tetra-hidrofurano.
[00558] ● TBAF: fluoreto de tetra-n-butilamônio.
[00559] ● ®S: trimetilsilila.
[00560] ● ®SN3: trimetilsilil azida.
[00561] ● dppf: 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno.
[00562] ● PdCl2dppf: dicloreto de [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]- paládio(II).
[00563] ● PdCl2(PPh3)2: dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II).
[00564] ● Pd(PPh3)4: tetracis(trifenilfosfina)paládio(0).
[00565] ● Pd(dba)2: Bis(dibenzilidenoacetona)paládio(0)
[00566] ● RT: temperatura ambiente
301 / 1212
[00567] ● dpp: 1,3-bis(difenilfosfino)propano.
[00568] ● Sphos: 2-diciclo-hexilfosfino-2’,6’-dimetoxibifenila.
[00569] ● NBS: N-bromossuccinimida.
[00570] ● AIBN: azobisisobutironitrila.
[00571] ● mCPBA: Ácido 3-cloroperoxibenzóico.
[00572] ● Boc: terc-butoxicarbonila, grupo de proteção.
[00573] ● Fmoc: fluorenilmetiloxicarbonila, grupo de proteção.
[00574] 1. Os seguintes exemplos são providos apenas para propósitos ilustrativos e não limitar o escopo das reivindicações aqui providas. Para evitar qualquer dúvida na interpretação das palavras nas seguintes cláusulas de 1 a 278 abaixo, uma referência para “Exemplo” de número correspondente significa uma referência para a parte do texto nas cláusulas de 1 a 278 abaixo contendo a palavra Exemplo com número correspondente de exemplo, mas não a referência à cláusula de número correspondente. Por exemplo, a Cláusula 133 abaixo contém as seguintes palavras: “Éster metílico do ácido 2- (3-metoxicarbonilbifenil-4-il)-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5- carboxílico foi preparado como descrito no procedimento sintético AD do Ácido 2-(3-metoxicarbonilbifenil-4-il)-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5- carboxílico (ver o Exemplo 12)…”. O “Exemplo 12” mencionado está contido na cláusula 139 …Exemplo 12: Ácido 2-(3-Metoxicarbonilbifenil-4- il)-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-carboxílico Procedimento Sintético A: Síntese de arilantranilato de metila a partir do bromoantranilato de metila Esquema 1: Síntese de arilantranilato de metila a partir do bromoantranilato
302 / 1212 de metila
[00575] 2. 4(ou 5)-bromoantranilato de metila (Composto 1 no Esquema 1, 500 mg, 2,17 mmol) e ácido arilborônico (Composto 2 no Esquema 1, 2,17 mmol) ou éster pinacólico do ácido arilborônico (Composto 3 no Esquema 1, 2,17 mmol) foram dissolvidos em dioxano (13 mL) e Pd(PPh3)4 (250 mg, 0,217 mmol) e carbonato de sódio (1,5 M, 4,34 mL, 6,51 mmol) foram adicionados. A mistura foi aquecida em um reator de micro- ondas a 100°C por 12 h. A solução esfriada foi particionada entre acetato de etila e água, a camada orgânica separada e lavada com salmoura e os solventes evaporados para produzir um material bruto. O resíduo foi purificado pela cromatografia (gel de sílica, hexano/EtOAc = 100/0 a 40/60) para dar o composto do título 4(ou 5)-arilantranilato de metila (Composto 4 no Esquema 1, 71 a 90%). Procedimento sintético B: Síntese de Ácido arilantranílico Esquema 2a: Síntese de Ácidos arilantranílicos
[00576] 3. Uma solução de arilantranilato de metila (Composto 1 no Esquema 2a, 1,75 mmol) em 1 M de hidróxido de sódio aquoso (6,9 mL, 6,9 mmol) e THF (3,5 mL) foi aquecida ao refluxo durante a noite. A mistura foi esfriada até a RT e concentrada quase até a secura. Ácido clorídrico 6 M (0,1 mL) foi adicionado à solução a 0°C e o precipitado foi coletado pela filtração, lavado com água e seco para dar o Ácido arilantranílico (Composto 2 no Esquema 2a, 63 a 84%) como um sólido branco. Procedimento Sintético C: Síntese de pinacolboranilantranilato de metila
303 / 1212 Esquema 2b: Síntese de pinacolboranilantranilato de metila
[00577] 4. Síntese de 4-pinacolboranilantranilato de metila: 4- bromoantranilato de metila (Composto 1 no Esquema 2b, 0,230 g, 1 mmol) e bis(pinacolato)diboro (Composto 2 no Esquema 2b, 0,305 g, 1,2 mmol) foram dissolvidos em dioxano anidro (15 mL) depois PdCl2(PPh3)2 (0,039 g, 0,055 mmol) foi adicionado seguido por acetato de potássio (0,294 g, 3 mmol). A mistura foi agitada a 85°C por 15 h. A solução foi esfriada e o solvente removido sob pressão reduzida. O resíduo foi particionado entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada e evaporada para dar o composto do título 4-pinacolboranilantranilato de metila (Composto 3 no Esquema 2b, 0,263 g, 95% de rendimento) que foi usado sem purificação adicional.
[00578] Síntese de 5-pinacolboranilantranilato de metila: 5- pinacolboranilantranilato de metila foi sintetizado como descrito para 4- pinacolboranilantranilato de metila usando 5-bromoantranilato de metila como o material de partida. Procedimento Sintético D: Síntese de heterorarilantranilato de metila Esquema 3a: Síntese de heteroarilantranilato de metila
[00579] 5. 4(ou 5)-pinacolboranilantranilato de metila (Composto 1 no Esquema 3a, 0,416 g, 1,5 mmol) foi misturado com brometo de heteroarila ou iodeto de heteroarila (Composto 2 no Esquema 3a com X = Br ou I, 1 mmol) em uma mistura de acetato de etila (10 mL) e tolueno (20 mL). PdCl2(PPh3)2 (0,070 g, 0,1 mmol) foi adicionado seguido por carbonato de sódio aquoso (4 mL, 2N). A mistura de reação foi purgada com nitrogênio e o vaso de reação selado e aquecido a 120°C por 100 minutos. A mistura esfriada foi vertida em
304 / 1212 água e a camada orgânica foi lavada com salmoura, secada e evaporada até a secura para produzir o composto do título 4(ou 5)-heterorarilantranilato de metila (Composto 3 no Esquema 3a). O material foi usado na seguinte etapa sem outra purificação. Procedimento Sintético E: Síntese de Ácido Heteroarilantranílico Esquema 3b: Síntese o Ácido Heteroarilantranílico
[00580] 6. Mistura de 4(ou 5)-heteroarilantranilato de metila (Composto 1 no Esquema 3b, 0,1 mol), trietilamina (5 mL), etanol (50 mL) e água (50 mL) foi refluxada por 36 horas. A mistura de reação foi concentrada a vácuo em um evaporador rotativo. Ao resíduo água foi adicionada (10 mL) e a mistura foi novamente concentrada. O último procedimento é repetido diversas vezes. Assim o Ácido 4(ou 5)-heteroarilantranílico (Composto 2 no Esquema 3b) bruto obtido foi usado em outra síntese sem purificação adicional. Procedimento Sintético F: Síntese de (1H-imidazol-4-il)antranilato de metila Esquema 4: Síntese de (1H-imidazol-4-il)antranilato de metila
[00581] 7. Síntese de 4-(1H-imidazol-4-il)antranilato de metila: 4-(1- tritilimidazol-4-il)antranilato de metila (Composto 1 no Esquema 4, 0,316 g, 0,69 mmol) foi dissolvido em uma mistura de diclorometano (12,8 mL) e ácido trifluoroacético (3,2 mL). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 90 min. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi particionado entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi
305 / 1212 lavada com bicarbonato seguido por salmoura, depois secada em sulfato de magnésio e o solvente foi removido. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante para produzir 4-(1H-imidazol-4-il)antranilato de metila (Composto 2 no Esquema 4, 0,134 g, ~90% de rendimento).
[00582] 8. Síntese de 5-(1H-imidazol-4-il)antranilato de metila: 5-(1H- imidazol-4-il)antranilato de metila foi sintetizado como descrito para o 4-(1H- imidazol-4-il)antranilato de metila usando 5-(1-tritilimidazol-4-il)antranilato de metila como o material de partida. Procedimento Sintético G: Síntese de 2-amino-4,5-dissubstituído-tiofeno-3- carbonitrila Esquema 5: Síntese de 2-amino-4,5-dissubstituído-tiofeno-3-carbonitrila
[00583] 9. A 2-Аmino-4,5-dissubstituído-tiofeno-3-carbonitrila foi preparada usando o protocolo da Eur. J. Med. Chem., 2010, 45(1), 69-77. A uma mistura agitada de cetona (Composto 1 no Esquema 5, 0,1 mol), malononitrila (Composto 2 no Esquema 5, 0,1 mol) e enxofre em pó (0,1 a 0,11 mol) em etanol (30 ml), dietilamina ou morfolina (10 ml) foi adicionada às gotas, mantendo a temperatura mais baixa do que 50oC. Depois de 1 a 3 horas as reações foram completas e as misturas de reação foram esfriadas em uma geladeira para cristalização. Se nenhuma cristalização ocorreu as misturas foram vertidas dentro de 2 a 3 vezes o volume de água. Os precipitados foram filtrados e recristalizados a partir de etanol para produzir a 2-amino-4,5-dissubstituído-tiofeno-3-carbonitrila alvo (Composto 3 no Esquema 5). Procedimento Sintético I: Síntese do ácido 4-etinilftálico
306 / 1212 Esquema 7: Síntese do ácido 4-etinilftálico
[00584] 10. Anidrido 4-bromoftálico (Composto 1 no Esquema 7, 11,9 g, 52,4 mmol) e etiniltrimetilsilano (Composto 2 no Esquema 7, 3,66 mL, 26,2 mmol) foram misturados em THF (100 mL). PdCl2(PPh3)2 (1,1 g, 1,6 mmol), trifenilfosfina (4,1 g, 15,7 mmol), iodeto de cobre(I) (0,6 g, 3,1 mmol) e trietilamina (100 mL) foram adicionados à mistura. A mistura de reação resultante foi aquecida a 110°C por 6 h. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida e o ácido 4-[(trimetilsilil)etinil]ftálico bruto (Composto 3 no Esquema 7) foi obtido.
[00585] 11. Sem purificação adicional o material bruto obtido foi dissolvido em THF (200 mL) e foi tratado com 48% de HF aquoso (7,6 mL) e trietilamina (37 mL). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 h tempo no qual a análise de LC/MS indicou desproteção completa. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi absorvido em água e lavado com uma pequena quantidade de diclorometano para remover algumas impurezas solúveis orgânicas. O ácido 4-etinilftálico (Composto 4 no Esquema 7) foi recuperado a partir da água pela evaporação sob pressão reduzida. Nenhuma purificação adicional foi executada. Procedimento Sintético J: Síntese do ácido 4-(1H-1,2,3-triazol-4-il)ftálico Esquema 8: Síntese do ácido 4-(1H-1,2,3-triazol-4-il)ftálico
[00586] 12. Ácido 4-etinilftálico bruto obtido de acordo com o
307 / 1212 procedimento Sintético I (Composto 1 no Esquema 8, 9,0 g) foi dissolvido em DMF (150 mL) e água (60 mL). Azida de sódio (3,62 g, 55,6 mmol), acetato de cobre (II) (0,94 g, 5,2 mmol) e ascorbato de sódio (1,23 g, 6,23 mmol) foram adicionados a esta solução. A mistura foi agitada a 80°C durante a noite. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela HPLC preparativa para produzir o ácido 4-(1H-1,2,3-triazol-5- il)ftálico puro (Composto 3 no Esquema 8). Procedimento Sintético J1: Síntese do ácido 4-(1-substituído-1H-1,2,3-triazol- 4-il)ftálico.
[00587] 13. Usando o protocolo descrito no Procedimento J, apenas substituindo a azida de sódio (Composto 2 no Esquema 8) com azida diferente, o ácido 4-(1-substituído-1H-1,2,3-triazol-4-il)ftálico foi preparado a partir do ácido 4-etinilftálico (Composto 1 no Esquema 8). Diversas alquil azidas, aril azidas e heteroaril azidas foram usadas para obter os ácidos 4-(1- alquil-1H-1,2,3-triazol-4-il)ftálico, 4-(1-aril-1H-1,2,3-triazol-4-il)ftálico e 4- (1-heteroaril-1H-1,2,3-triazol-4-il)ftálico correspondentes. Procedimento Sintético J2: Síntese do ácido 4-(5-substituído-1H-1,2,3-triazol- 4-il)ftálico.
[00588] 14. Primeiro, o ácido 4-(substituído-etinil)antranílico bruto foi obtido a partir do anidrido 4-bromoftálico (Composto 1 no Esquema 7) usando a primeira etapa do Procedimento I com etiniltrimetilsilano (Composto 2 no Esquema 7) trocado com o acetileno monossubstituído correspondente. Ácido bruto obtido foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
[00589] Usando o protocolo descrito no Procedimento J, apenas substituindo ácido 4-etinilantranílico (Composto 1 no Esquema 8) com o ácido 4-(substituído-etinil)antranílico bruto obtido, o ácido 4-(5-substituído- 1H-1,2,3-triazol-4-il)ftálico foi preparado. Procedimento Sintético J3: Síntese de 5-(sulfonilaminocarbonil)-1,3-dioxo- 1,3-di-hidro-2-benzofurano
308 / 1212 Esquema 8a: Síntese de 5-(sulfonilaminocarbonil)-1,3-dioxo-1,3-di-hidro-2- benzofurano
[00590] 15. A uma solução de alquilsulfonamida ou arilsulfonamida (Composto 2 no Esquema 8a, 0,69 mmol) em acetato de etila (1 mL) foram adicionados trietilamina (175,4 mg, 1,734 mmol), DMAP (4,28 mg, 0,035 mmol) e uma solução de cloreto de 1,3-di-hidro-1,3-dioxoisobenzofurano-5- carbonila (Composto 1 no Esquema 8a, 160 mg, 0,7627 mmol) em tolueno (6 mL). A mistura de reação foi agitada a 60°C por 1,5 h. O solvente foi evaporado e secado sob vácuo para dar 5-(sulfonilaminocarbonil)-1,3-dioxo- 1,3-di-hidro-2-benzofurano bruto (Composto 3 no Esquema 8a). Procedimento Sintético K: Síntese do ácido N-biarilftalimido-5-carboxílico Esquema 9: Síntese do ácido N-biarilftalimido-5-carboxílico
[00591] 16. Uma mistura do anidrido trimelítico (Composto 1 no Esquema 9, 0,192 g, 1,0 mmol) e biarilamina (Composto 2 no Esquema 9, 1,1 mmol) em AcOH (1 a 5 mL) foi aquecida de 120 a 130°C por 2 a 4 h. A reação foi monitorada pela LC/MS. O solvente foi concentrado pelo evaporador rotativo. O produto bruto foi dissolvido em DMF (1 mL) e purificado pela HPLC preparativa para dar o ácido N-arilftalimido-5- carboxílico (Composto 3 no Esquema 9).
[00592] 17. Exemplo: preparação do ácido N-(4-hidróxi-[1,1’-bifenil]- 3-il)ftalimido-5-carboxílico.
[00593] 18. Uma mistura do anidrido trimelítico (1,0 mmol) e 3-amino- [1,1’-bifenil]-4-ol (1,1 mmol) em AcOH (1 a 2 mL) foi aquecida de 120 a 130°C por 3 h. A reação foi monitorada pela LC/MS. O solvente foi
309 / 1212 concentrado pelo evaporador rotativo. O produto bruto foi dissolvido em DMF (1 mL) e purificado pela HPLC preparativa para dar o ácido N-(4- hidróxi-[1,1’-bifenil]-3-il)ftalimido-5-carboxílico (LC/MS = 360,34 [MH+] ). Procedimento Sintético K1: Síntese de amidas e ésteres do ácido N- biarilftalimido-5-carboxílico Esquema 9a: Síntese de N-biarilftalimido-5-carboxamida
[00594] 19. N-Biarilftalimido-5-carboxamida (Composto 3 no Esquema 9a) foi preparada usando as etapas do procedimento Sintético K, onde 1,3-dioxo-1,3-di-hidro-2-benzofurano-5-carboxamida (Composto 1 no Esquema 9a) foi substituída no lugar do anidrido trimelítico (Composto 1 no Esquema 9). A reação foi realizada a 130°C em ácido acético por 2 h tempo no qual a análise de LC/MS mostrou o desaparecimento completo do material de partida. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi tomado em um mínimo de DMSO e purificado pela HPLC preparativa para produzir a N-biarilftalimido-5-carboxamida pura (Composto 3 no Esquema 9a).
[00595] 20. O mesmo procedimento, usando apenas éster do ácido 1,3- dioxo-1,3-di-hidro-2-benzofurano-5-carboxílico como um material de partida (Composto 1 no Esquema 9a) , foi usado para obter o éster correspondente do ácido N-biarilftalimido-5-carboxílico. Procedimento Sintético K2: Síntese de derivados de 5-sulfonilaminocarbonila de N-biarilftalimida Esquema 9b: Síntese de derivados de 5-sulfonilaminocarbonila de N- biarilftalimida
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[00596] 21. Derivados de 5-sulfonilaminocarbonila de N- biarilftalimida (Composto 3 no Esquema 9b) foram preparados usando as etapas do procedimento Sintético K1. A mistura de reação de 5- (sulfonilaminocarbonil)-1,3-dioxo-1,3-di-hidro-2-benzofurano (Composto 1 no Esquema 9b, 0,2 mmol) e biarilamina (Composto 2 no Esquema 9b, 0,2 mmol) em ácido acético (3 ml) foi agitada de 120 a 130°C por 3 h. O ácido acético foi evaporado, e o resíduo purificado pela HPLC preparativa para dar os derivados de 5-sulfonilaminocarbonila de N-biarilftalida. Procedimento Sintético L: Síntese de N-biaril-5-(1H-1,2,3-triazol-4- il)ftalimida e variantes da mesma com triazolila substituída Esquema 10: Síntese de N-biaril-5-(1H-1,2,3-triazol-4-il)ftalimida
[00597] 22. Ácido 4-(1H-[1,2,3]-triazol-4-il)ftálico (Composto 1 no Esquema 10, 0,233 g, 1,0 mmol) e biarilamina (Composto 2 no Esquema 10, 1,1 mmol) foram dissolvidos em ácido acético e aquecidos ao refluxo com agitação por dois dias. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela HPLC preparativa para produzir a N-biaril-5-(1H- 1,2,3-triazol-4-il)ftalimida correspondente (Composto 3 no Esquema 10) na forma pura.
[00598] 23. Exemplo: preparação do ácido 3-(1,3-dioxo-5-(1H-1,2,3- triazol-4-il)isoindolin-2-il)-[1,1’-bifenil]-4-carboxílico
[00599] 24. Ácido 4-(1H-1,2,3-triazol-4-il)ftálico (1,18 g, 5,06 mmol) e ácido 3-amino-[1,1’-bifenil]-4-carboxílico (1,09 g, 5,1 mmol) foram dissolvidos em ácido acético (70 mL) e a mistura foi aquecida com agitação por dois dias. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela HPLC preparativa para produzir 500 mg do composto alvo (LC/MS = 411,1 [M + H]).
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[00600] 25. Seguindo o mesmo procedimento, usando apenas o ácido 4-{1(ou 5)-substituído-1H-[1,2,3]-triazol-4-il}ftálico ao invés do ácido 4-(1H- [1,2,3]-triazol-4-il)ftálico, a N-biaril-5-{1(ou 5)-substituído-1H-[1,2,3] - triazol-5-il}ftalimida correspondente foi obtida. Procedimento Sintético M: Síntese de N-biaril-5-(1H-tetrazol-5-il)ftalimida Esquema 11: Síntese de N-biaril-5-(1H-tetrazol-5-il)ftalimida
[00601] 26. Etapa 1: ácido 4-ciano-1,2-benzenodicarboxílico (Composto 1 no Esquema 11, 1,8 g, 9,37 mmol) e uma biarilamina (Composto 2 no Esquema 11, 5,16 mmol) foram dissolvidos em ácido acético (300 mL) e selados em um vaso de pressão. A mistura foi aquecida a 170°C por 30 minutos. No resfriamento, o solvente foi removido e o resíduo foi particionado entre acetato de etila e água. O material orgânico solúvel foi lavado com salmoura e o ‘solvente removido para produzir material bruto que foi purificado pela cromatografia de coluna para dar N-biaril-5-cianoftalimida pura (Composto 3 no Esquema 11).
[00602] 27. Etapa 2: N-biaril-5-cianoftalimida (Composto 3 no Esquema 11) foi misturada com azida de sódio (0,188 g, 2,89 mmol) e cloridreto de trietilamina (0,396 g, 2,89 mmol) em DMF (3,2 mL). A mistura de reação foi agitada a 100°C por 1 h tempo no qual a reação foi realizada. A mistura de reação foi particionada entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com HCl diluído seguida por salmoura e o solvente foi removido para produzir a N-biaril-5-(1H-tetrazol-5-il)ftalimida bruta (Composto 4 no Esquema 11), que foi purificada pela HPLC preparativa. Procedimento Sintético N: Síntese de 2-(6-bromoisoindolinon-2-il)aril-
312 / 1212 benzoato de metila Esquema 12: Síntese de 2-(6-bromoisoindolinon-2-il)arilbenzoato de metila Síntese de 5-bromo-2-{[(2-(metoxicarbonil)arilfenil)amino]metil}-benzoato de metila (Composto 3 no Esquema 12)
[00603] 28. 5-bromo-2-(bromometil)benzoato de metila (Composto 1 no Esquema 12, 2,05 g, 6,7 mmol) e arilantranilato de metila (Composto 2 no Esquema 12, 6,7 mmol) foram dissolvidos em acetonitrila (67 mL). Depois carbonato de potássio (1,85 g, 13,4 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 70°C por 20 h. No resfriamento, a mistura foi particionada entre acetato de etila e água e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi re-extraída com acetato de etila e depois os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura e evaporados até a secura. O composto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante para produzir o 5-bromo-2-({[aril-2- (metoxicarbonil)fenil]amino}metil)benzoato de metila puro. Síntese de 2-(6-bromoisoindolinon-2-il)arilbenzoato de metila (Composto 4 no Esquema 12)
[00604] 29. 5-bromo-2-({[aril-2-(metoxicarbonil)fenil]amino}metil)- benzoato de metila (Composto 3 no Esquema 17, 2,045 mmol) foi dissolvido em ácido acético (10 mL) e a mistura foi aquecida a 140°C em um reator de micro-ondas por 4 h. No resfriamento, a mistura de reação foi diluída em misturas 1:1 éter-hexano e o composto alvo precipitou. O sólido foi filtrado e lavado com éter -hexano para produzir 2-(6-bromoisoindolinon-2- il)arilbenzoato de metila.
313 / 1212 Procedimento Sintético O: Síntese de N-(4,5-dissubstituído-3-cianotiofen-2- il)-6-bromoisoindolinona
[00605] Esquema 13: Síntese de N-(4,5-dissubstituído-3-cianotiofen-2- il)-6-bromoisoindolinonas
[00606] 30. O composto alvo N-(4,5-dissubstituído-3-cianotiofen-2-il)- 6-bromoisoindolinona (Composto 4 no Esquema 13) foi obtido usando o mesmo processo descrito no procedimento Sintético N com arilantranilato de metila (Composto 3 no Esquema 12) trocado com 2-amino-4,5-dissubstituído- tiofeno-3-carbonitrila (Composto 2 no Esquema 13) e consequentemente o composto intermediário foi 5-bromo-2-{[(4,5-dissubstituído-3-cianotiofen-2- il)amino]metil}benzoato de (Composto 3 no Esquema 13) ao invés de 5- bromo-2-{[aril-2-(metoxicarbonil)fenilamino]-metil}benzoato de metil (Composto 4 no Esquema 12). Procedimento Sintético P: Síntese de ésteres e amidas dos ácidos 2-(6- substituído-isoindolinon-2-il)arilbenzóicos e 2-(5-substituído-1,3-dioxo-1,3- di-hidroisoindol-2-il)arilbenzóico Esquema 14: Síntese de ésteres e amidas do ácido 2-(6-substituído-
314 / 1212 isoindolinon-2-il)arilbenzóico
[00607] 31. Vários ácidos 2-(6-substituído-isoindolinon-2-il)-5- arilbenzóico (mostrados como Composto 1 no Esquema 14) foram transformados para os ésteres e amidas correspondentes (Compostos 2 e 3 no Esquema 14).
[00608] 32. O método é exemplificado para compostos derivados de isoindolinona, entretanto os mesmos procedimentos foram usados para obter ésteres e amidas dos ácidos 2-(5-substituído-1,3-dioxo-1,3-di-hidroisoindol-2- il)arilbenzóico. Síntese de ésteres, por intermédio de A
[00609] 33. Ácido (Composto 1 no Esquema 14, 0,072 mmol), HATU (55 mg, 0,144 mmol) e diisopropil tilamina (27,9 mg, 0,216 mmol) foram dissolvidos em DMF (1 mL) e o álcool HORest (0,72 mmol), correspondendo ao éster desejado, foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura foi vertida em uma mistura de acetato de etila e HCl diluído. A camada orgânica foi lavada com água e solução de salmoura, secada e evaporada até a secura para produzir o produto bruto que foi purificado pela HPLC preparativa para produzir o éster alvo (Composto 2 no Esquema 14).
[00610] Para alguns ésteres procedimentos alternativos foram usados como descrito abaixo. Síntese de ésteres alquílicos, por intermédio de B
[00611] 34. A uma solução do ácido (Composto 1 no Esquema 14, 0,0463 mmol) em álcool isopropílico (1 mL) foi adicionado H2SO4 concentrado (40 µL). A mistura de reação foi agitada a 100ºC por 10 h. Depois que a reação terminou, água (0,1 mL) foi adicionada à mistura de reação. Depois, álcool isopropílico foi evaporado. Água (10 mL) foi adicionada à mistura. O precipitado foi filtrado, e purificado pela HPLC preparativa.
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[00612] O mesmo procedimento com álcool isopropílico trocado com álcoois alquílicos C2-C6 diferentes, por exemplo álcool terc-butílico, foi usado para obter ésteres alquílicos correspondentes. Síntese de ésteres (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metílicos, por intermédio de
C
[00613] 35. A uma solução mista do ácido (Composto 1 no Esquema 14, 35 mg, 0,081 mmol) e EDAC·HCl (16 mg, 0,083 mmol) em DMF (0,6 ml) foram adicionados DMAP (15 mg, 0,121 mmol), e 4- (hidroximetil)-5-metil-1,3-dioxol-2-ona (73,8 mg, 0,567 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante o final de semana. Depois que a reação terminou, a mistura de reação foi diluída com água (0,1 ml) e purificada pela HPLC preparativa para se obter o 2-(6-substituído- isoindolinon-2-il)arilbenzoato de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metila. Síntese de ésteres, por intermédio de D
[00614] 36. A uma solução do ácido (Composto 1 no Esquema14, 0,081 mmol) em éter dietílico (1 mL) foi adicionado cloreto de oxalila (10,5 mg, 0,083 mmol), a mistura agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura evaporou até a secura sob vácuo para produzir o cloreto de 2-(6- substituído-isoindolinon-2-il)-4-arilbenzoíla bruto que foi usado na etapa seguinte sem purificação.
[00615] 37. Cloreto de 2-(6-substituído-isoindolinon-2-il)-4- arilbenzoíla (preparado como descrito na etapa anterior) foi adicionado a uma solução de trietilamina (16 mg, 0,162 mmol) em álcool correspondente (1 mL). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 h. O solvente foi removido e o 2-(6-substituído-isoindolinon-2-il)arilbenzoato de alquila desejado (Composto 3 no Esquema 14) foi purificado pela HPLC preparativa. Síntese de ésteres de amino álcoois, por intermédio de E
[00616] 38. Primeiro, o amino álcool protegido por N-Boc, correspondendo ao éster desejado foi tomado e 2-(6-substituído-isoindolinon-
316 / 1212 2-il)arilbenzoato de N-Boc-aminoalquila foi obtido como descrito na por intermédio de A deste procedimento. Depois o éster obtido (0,072 mmol) foi dissolvido em TFA (4 mL) e mantido na temperatura ambiente por 30 min, tempo depois do qual A proteção de Boc foi clivada. O solvente foi removido e o 2-(6-substituído-isoindolinon-2-il)arilbenzoato de amino-alquila desejada (Composto 3, no Esquema 25) foi purificado pela HPLC preparativa. Síntese de éster (2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metílico, por intermédio de F
[00617] 39. A uma solução do ácido (Composto 1 no Esquema 14, 50 mg, 0,058 mmol) em diclorometano seco (2 mL), 2-hidroxipiridina (11 mg, 0,11 mmol) e DCC (28,5 mg, 0,14 mmol) foram adicionados sob N2. Depois de aquecer a mistura de reação no refluxo durante a noite, 5-(hidroximetil)- 1,3-oxazolidin-2-ona (20 mg, 0,17 mmol) foi adicionada. Depois de agitar por 5 h, a mistura foi filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela HPLC preparativa. Síntese de amidas
[00618] 40. Ácido (Composto 1 no Esquema 14, 0,072 mmol), HATU (55 mg, 0,144 mmol) e diisopropil tilamina (27,9 mg, 0,216 mmol) foram dissolvidos em DMF (1 mL) e a amina (designada como HRam no Esquema 14, 0,72 mmol), correspondendo à amida desejada, foi adicionada. A mistura de reação foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura foi vertida em uma mistura de acetato de etila e HCl diluído. A camada orgânica foi lavada com água e solução de salmoura, secada e evaporada até a secura para produzir o produto bruto que foi purificado pela HPLC preparativa para produzir a amida alvo (Composto 3 no Esquema 14).
[00619] O método permite o uso de aminas na forma de cloridretos. Procedimento Sintético Q: Síntese do ácido 2-(6-bromoisoindolinon-2- il)arilbenzóico
[00620] 41. 2-(6-bromoisoindolinon-2-il)arilbenzoato de metila (0,13 mmol) foi dissolvido em uma mistura de metanol:THF (0,5 mL:0,5 mL) e
317 / 1212 tratado com LiOH (0,33 mL aquoso, 2 N, 0,66 mmol) na temperatura ambiente por 3 h, depois que acetato de etila (50 mL) e HCl (20 mL, 1 M) foram adicionados. A camada aquosa foi re-extraída com mais acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas com Na2SO4, evaporadas e usadas na etapa seguinte sem purificação adicional. Procedimento Sintético R: Síntese do ácido N-biarilisoindolinona-6- carboxílico Esquema 15: Síntese do ácido N-biarilisoindolinona-6-carboxílico
[00621] 42. Ácido N-biarilisoindolinona-6-carboxílico diferente (Composto 2 no Esquema 15) foi sintetizado a partir de N-biaril-6- bromoisoindolinonas correspondentes (Composto 1 no Esquema 15). Rx junto com a carbonila é afixado para formar ácido carboxílico ou éster do ácido carboxílico ou carboxamida.
[00622] 43. N-biaril-6-bromoisoindolinonas (Composto 1 no Esquema 15, 0,182 mmol), acetato de paládio (37,6 mg, 0,167 mmol), dpp (75 mg, 0,182 mmol) e trietilamina (221 mg, 2,184 mmol) foram misturados em DMSO (20 mL) e água (5 mL) em um vaso de pressão selado. A mistura de reação foi aquecida a 100°C sob a atmosfera de monóxido de carbono por 2 h. No resfriamento, a mistura foi particionada entre água e acetato de etila e o sólido foi separado por filtração. A camada aquosa foi extraída mais uma vez com acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio e o solvente foi removido. O resíduo foi purificado pela HPLC para produzir o ácido N-biarilisoindolinona-6-carboxílico alvo (Composto 2 no Esquema 15). Procedimento Sintético S: Síntese de 2-[6-(sulfonilaminocarbonil)- isoindolinon-2-il]arilbenzoato de metila e o ácido correspondente
318 / 1212 Esquema 16: Síntese de 2-[6-(sulfonilaminocarbonil)isoindolinon-2-il]aril- benzoato de metila
[00623] 44. Ácido N-[2-(metoxicarbonil)arilfenil]isoindolinona-6- carboxílico (Composto 1 no Esquema 16, 0,856 mmol), RS-sulfonamida (Composto 2 no Esquema 16, 1,712 mmol), EDCI (328 mg, 1,712 mmol), e DMAP (314 mg, 2,57 mmol) foram misturados em DMF (8 mL) e agitados durante a noite na temperatura ambiente. A mistura foi acidificada com HCl (1 N), vertida em água e o sólido foi coletado, lavado com água seguida pelo hexano, e depois secada para produzir o 2-[6-(sulfonilaminocarbonil)- isoindolinon-2-il]arilbenzoato de metila desejado (Composto 3 no Esquema 16).
[00624] 45. Síntese do ácido 2-[6-(sulfonilaminocarbonil)iso- indolinon-2-il]arilbenzóico
[00625] 46. 2-[6-(sulfonilaminocarbonil)isoindolinon-2-il]aril- benzoato de metila (0,665 mmol) foi dissolvido em metanol (3 mL) e THF (3 mL). Hidróxido de sódio (3 M aquoso, 0,67 mL, 2 mmol) foi adicionado à mistura e a mistura foi levada até o refluxo por 3 h. Depois de resfriar, HCl foi adicionado (20 mL, 1 N) e o ácido desejado precipitou. O sólido foi filtrado, lavado com água e hexano, e depois secado para produzir o ácido puro. Procedimento Sintético S1: Síntese de 2-[6-(aminocarbonil)isoindolinon-2- il]arilbenzoato de metila e o ácido correspondente
319 / 1212 Esquema 16a: Síntese de 2-[6-(aminocarbonil)isoindolinon-2-il]aril-benzoato de metila
[00626] 47. Ácido N-[2-(metoxicarbonil)arilfenil]isoindolinona-6- carboxílico (Composto 1 no Esquema 16a, 0,072 mmol), HATU (55 mg, 0,144 mmol) e diisopropil tilamina (27,9 mg, 0,216 mmol) foram dissolvidos em DMF (1 mL) e a amina (Composto 2 no Esquema 16a, 0,72 mmol), correspondendo à amida desejada, foi adicionada. A mistura de reação foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura foi vertida em uma mistura de acetato de etila e HCl diluído. A camada orgânica foi lavada com água e solução de salmoura, secada e evaporada até a secura para produzir o produto bruto que foi purificado pela HPLC preparativa para produzir a amida alvo (Composto 3 no Esquema 16a). O método permite o uso de aminas na forma de cloridretos.
[00627] 48. Síntese do ácido 2-[6-(aminocarbonil)isoindolinon-2- il]arilbenzóico
[00628] 49. 2-[6-(aminocarbonil)isoindolinon-2-il]arilbenzoato de metila (Composto 3 no Esquema 16a, 0,665 mmol) foi dissolvido em metanol (3 mL) e THF (3 mL). Hidróxido de sódio (3 M aquoso, 0,67 mL, 2 mmol) foi adicionado à mistura e a mistura foi levada até o refluxo por 3 h. Depois de resfriar, HCl foi adicionado (20 mL, 1 N) e o ácido desejado precipitou. O sólido foi filtrado, lavado com água e hexano, e depois secado para produzir o ácido puro. Procedimento Sintético T: Síntese de 2-(6-(1H-tetrazol-5-il)isoindolinon-2- il)arilbenzoato de metila e o ácido correspondente
320 / 1212 Esquema 17: Síntese de 2-(6-(1H-tetrazol-5-il)isoindolinon-2-il)aril-benzoato de metila
[00629] 50. 2-(6-bromoisoindolinon-2-il)arilbenzoato de metila (Composto 1 no Esquema 17, 0,436 mmol), cianeto de zinco (77 mg, 0,656 mmol), SPhos (36 mg, 0,089 mmol) e Pd2(dba)3 (40 mg, 0,0436 mmol) foram misturados em DMF (7 mL) e água (50 µL) e aquecidos em um reator de micro-ondas a 120°C por 1 h. No resfriamento, a mistura de reação foi particionada entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com água e secada. A remoção do solvente deu o produto intermediário de 2-(6- cianoisoindolinon-2-il)arilbenzoato de metila (Composto 2 no Esquema 17) que foi usado sem purificação adicional.
[00630] 51. 2-(6-cianoisoindolinon-2-il)arilbenzoato de metila (0,3 mmol), azida de sódio (58 mg, 0,9 mmol), e cloridreto de trietilamina (127,8 mg, 0,9 mmol) foram dissolvidos em DMSO (3,5 mL) e aquecidos em um reator de micro-ondas a 140°C por 90 min. No resfriamento, a mistura de reação foi vertida em água e o HCl (2 N, 5 mL) foi adicionado. O sólido precipitado foi filtrado e secado sob vácuo. 2-(6-(1H-tetrazol-5-il)iso- indolinon-2-il)arilbenzoato de metila (Composto 3 no Esquema 17) foi usado sem purificação adicional como um material de partida na síntese dos ácidos, ésteres e amidas correspondentes. O 2-(6-(1H-tetrazol-5-il)isoindolinon-2- il)arilbenzoato de metila puro também foi obtido usando a purificação pela HPLC.
[00631] 52. Síntese do ácido 2-(6-(1H-tetrazol-5-il)isoindolinon-2- il)arilbenzóico
[00632] 53. O 2-(6-(1H-tetrazol-5-il)isoindolinon-2-il)arilbenzoato de metila bruto obtido como descrito acima (Composto 3 no Esquema 17, 0,163 mmol) foi dissolvido em metanol (2,5 mL) e THF (1 mL). Depois o hidróxido de sódio (2 N, 0,41 mL) foi adicionado e a mistura agitada por 2 h a 45°C tempo no qual a análise de LC/MS mostrou que a reação foi completa. A
321 / 1212 mistura foi acidificada até o pH ~ 2 com HCl diluído e o sólido precipitado foi coletado e secado sob alto vácuo. A purificação pela HPLC foi usada para produzir o ácido puro desejado. Procedimento Sintético U: Síntese de 2-(6-aminoisoindolinon-2-il)aril- benzoato de metila Esquema 18: Síntese de 2-(6-aminoisoindolinon-2-il)arilbenzoato de metila
[00633] 54. 2-(6-bromoisoindolinon-2-il)arilbenzoato de metila (Composto 1 no Esquema 18, 1,09 mmol) foi misturado com CuI (260 mg, 1,365 mmol), carbonato de sódio (231 mg, 2,18 mmol), azida de sódio (178 mg, 2,725 mmol), e N1,N2-dimetiletano-1,2-diamina (212 µL, 1,967 mmol) em DMSO (11 mL). O frasco foi desgasseificado e aquecido em um reator de micro-ondas a 110°C por 1 h. No resfriamento, a mistura de reação foi particionada entre acetato de etila e água. O pH foi ajustado até ~ 4 com HCl 2 N, a camada orgânica foi lavada com salmoura, secada e evaporada até a secura sob alto vácuo para produzir o 2-(6-aminoisoindolinon-2- il)arilbenzoato de metila bruto (Composto 2 no Esquema 18) que foi purificado pela cromatografia cintilante. Procedimento Sintético V: Síntese de 2-(6-carbonilaminoisoindolinon-2- il)arilbenzoato de metila e o ácido correspondente Esquema 19: Síntese de 2-(6-carbonilaminoisoindolinon-2-il)arilbenzoato de metila
[00634] 55. 2-(6-aminoisoindolinon-2-il)arilbenzoato de metila
322 / 1212 (Composto 1 no Esquema 19, 0,1015 mmol) foi dissolvido em THF (1 mL) e tratado com anidrido do ácido carboxílico adequado (Composto 2 no Esquema 19, 0,505 mmol) e trietilamina (0,75 mmol). A solução foi agitada durante a noite, depois que a mistura de reação foi particionada entre acetato de etila e água. O solvente orgânico foi removido sob alto vácuo para produzir o 2-(6-carbonilaminoisoindolinon-2-il)arilbenzoato de metila bruto (Composto 3 no Esquema 19) que foi usado sem purificação adicional como um material de partida na síntese dos ácidos, ésteres e amidas correspondentes, como descrito abaixo. O 2-(6-carbonilaminoisoindolinon-2- il)arilbenzoato de metila puro também foi obtido usando a HPLC preparativa.
[00635] 56. Síntese do ácido 2-(6-carbonilaminoisoindolinon-2-il)- arilbenzóico
[00636] 57. O 2-(6-carbonilaminoisoindolinon-2-il)arilbenzoato de metila bruto obtido como descrito acima (Composto 3 no Esquema 19) foi dissolvido em metanol (1 mL) e THF (1 mL). Hidróxido de sódio (2 N, 250 µL) foi adicionado e a solução foi aquecida a 40°C por 90 min. O HCl 2 N foi adicionado para ajustar o pH até ~ 2 e a mistura de reação foi particionada entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com água, secada e evaporada até a secura sob alto vácuo. O produto bruto foi purificado pela HPLC preparativa para produzir o ácido 2-(6-carbonilaminoisoindolinon-2- il)arilbenzóico. Procedimento Sintético W: Síntese de 2-(6-sulfonilaminoisoindolinon-2- il)arilbenzoato de metila e o ácido correspondente Esquema 20: Síntese de 2-(6-sulfonilaminoisoindolinon-2-il)arilbenzoato de metila
[00637] 58. 2-(6-aminoisoindolinon-2-il)arilbenzoato de metila
323 / 1212 (Composto 1 no Esquema 20, 0,1015 mmol) foi dissolvido em THF (1 mL) e tratado com cloreto de sulfonila adequado (Composto 2 no Esquema 20, 39,2 µL, 0,505 mmol) e piridina (69,5 µL, 68,2 mg, 0,75 mmol). A solução foi agitada durante a noite, depois que a mistura de reação foi particionada entre acetato de etila e água. O solvente orgânico foi removido sob alto vácuo para produzir o 2-(6-sulfonilaminoisoindolinon-2-il)arilbenzoato de metila bruto (Composto 3 no Esquema 20) que foi usado sem purificação adicional como um material de partida na síntese dos ácidos, ésteres e amidas correspondentes, como descrito abaixo. O 2-(6-sulfonilaminoisoindolinon-2- il)arilbenzoato de metila também foi obtido usando a HPLC preparativa.
[00638] 59. Síntese do ácido 2-(6-sulfonilaminoisoindolinon-2- il)arilbenzóico
[00639] 60. O 2-(6-sulfonilaminoisoindolinon-2-il)arilbenzoato de metila bruto obtido como descrito acima (Composto 3 no Esquema 20) foi dissolvido em metanol (1 mL) e THF (1 mL). Hidróxido de sódio (2 N, 250 µL) foi adicionado e a solução foi aquecida a 40°C por 90 min. O HCl 2 N foi adicionado para ajustar o pH até ~ 2 e a mistura de reação foi particionada entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com água, secada e evaporada até a secura sob alto vácuo. O produto bruto foi purificado pela HPLC preparativa para produzir o ácido 2-(6-sulfonilamino-isoindolinon-2- il)arilbenzóico. Procedimento Sintético X: Síntese de 2-(6-(1H-tetrazol-1-il)isoindolinon-2- il)arilbenzoato de metila e o ácido correspondente e variantes de 5- substituído-1H-tetrazol-1-ila do mesmo
324 / 1212 Esquema 21: Síntese de 2-[6-(1H-tetrazol-1-il)isoindolinon-2-il]aril-benzoato de metila 5-substituído e seus derivados
[00640] 61. 2-(6-aminoisoindolinon-2-il)arilbenzoato de metila (Composto 1 no Esquema 21, 0,218 mmol), azida de sódio (21,3 mg, 0,327 mmol) e trimetil ortoéster adequado (Composto 2 no Esquema 21, 0,329 mmol) foram misturados em ácido acético (1 mL). A mistura foi aquecida a 90°C por 2 h, depois resfriada e vertida em água. O sólido precipitado foi coletado, lavado com água, depois lavado com mistura 3:7 de éter -hexano e secado. Material bruto obtido foi purificado pela HPLC preparativa para produzir o 2-(6-(5-substituído-1H-tetrazol-1-il)isoindolinon-2-il)aril-benzoato de metila (Composto 3 no Esquema 21).
[00641] 62. 2-(6-(1H-tetrazol-1-il)isoindolinon-2-il)arilbenzoato de metila foi sintetizado como descrito acima. A única diferença foi trocar o grupo Rn4 no Esquema 21 com hidrogênio e, respectivamente, usar ortoformiato de trimetila como Composto 2.
[00642] 63. Síntese dos ácidos isoindolinonilarilbenzóico substituídos por tetrazol
[00643] 64. 2-(6-(5-substituído-1H-tetrazol-1-il)isoindolinon-2-il)- arilbenzoato de metila (Composto 3 no Esquema 21, 0,163 mmol) foi dissolvido em metanol (2,5 mL) e THF (1 mL). Hidróxido de sódio (2 N, 0,41 mL) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 45°C por 2 h tempo no qual LC/MS mostrou, que a reação foi completa. A mistura foi acidificada até o pH ~ 2 com HCl diluído e o sólido precipitado foi coletado, secado sob alto vácuo e purificado pela HPLC para produzir o ácido 2-[6-(5-substituído-1H- tetrazol-1-il)isoindolinon-2-il]arilbenzóico puro.
[00644] 65. Usando o mesmo procedimento, o ácido 2-(6-(1H-tetrazol- 1-il)arilbenzóico foi preparado a partir de 2-(6-(1H-tetrazol-1-il)isoindolinon- 2-il)arilbenzoato de metila. Procedimento Sintético Y: Síntese de 2-(6-etinilisoindolinon-2-il)-
325 / 1212 arilbenzoato de metila Esquema 22: Síntese de 2-(6-etinilisoindolinon-2-il)arilbenzoato de metila
[00645] 66. A síntese de 2-(6-etinilisoindolinon-2-il)arilbenzoato de metila é realizada em um processo de duas etapas como mostrado no Esquema 22.
[00646] 67. Síntese de 2-(6-(trimetilsililtinil)isoindolinon-2- il)arilbenzoato de metila (Composto 3 no Esquema 22)
[00647] 68. 2-(6-bromoisoindolinon-2-il)arilbenzoato de metila (Composto 1 no Esquema 22, 0,0507 mmol) foi dissolvido em DMF (0,5 mL). Etiniltrimetilsilano (Composto 2 no Esquema 22, 24,8 mg, 0,2536 mmol), PdCl2(PPh3)2 (3,5 mg, 0,0050 mmol), trietilamina (25,7 mg, 0,2536 mmol) e CuI (0,95 mg, 0,005 mmol) foram adicionados e a mistura foi aquecida por 13 h a 100°C. No resfriamento, a mistura foi acidificada com HCl diluído e depois particionada entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com solução de bicarbonato, depois secada e evaporada até a secura e o resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante para produzir o composto alvo puro.
[00648] 69. Síntese de 2-(6-etinilisoindolinon-2-il)arilbenzoato de metila (Composto 4 no Esquema 22)
[00649] 70. 2-(6-(trimetilsililtinil)isoindolinon-2-il)arilbenzoato de metila (Composto 3 no Esquema 22, 0,07044 mmol) foi dissolvido em cloreto de metileno (1 mL) e metanol (1 mL). Carbonato de potássio (20 mg, 0,14088 mmol)) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 4 h tempo no qual, cloreto de metileno foi adicionado e a solução foi lavada com
326 / 1212 HCl diluído seguida pelo salmoura, depois secada e evaporada até a secura para produzir bruto metil 2-(6-etinilisoindolinon-2-il)arilbenzoato de metila bruto que foi usado sem purificação em outra síntese. Procedimento Sintético Z: Síntese de 2-[6-(1H-1,2,3-triazol-5-il)- isoindolinon-2-il]arilbenzoato de metila e o ácido correspondente Esquema 23: Síntese de 2-[6-(1H-1,2,3-triazol-5-il)isoindolinon-2-il]- arilbenzoato de metila
[00650] 71. 2-(6-etinilisoindolinon-2-il)arilbenzoato de metila bruto obtido como descrito no procedimento Sintético Y (Composto 1 no Esquema 23, 0,192 mmol) foi misturado com trimetilsilil azida (Composto 2 no Esquema 23, 111 mg, 0,964 mmol), e CuI (3,7 mg, 0,019 mmol) em DMF (2 mL) e metanol (0,2 mL). A mistura foi aquecida em um reator de micro- ondas a 100°C por 5 h. No resfriamento, a mistura foi particionada entre água e acetato de etila e o sólido foi separado por filtração. A camada aquosa foi extraída mais uma vez com acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas foram combinadas, secadas em sulfato de sódio e o solvente foi removido. O resíduo foi purificado pela HPLC para produzir o 2-[6-(1H- 1,2,3-triazol-5-il)isoindolinon-2-il]arilbenzoato de metila puro (Composto 3 no Esquema 23)
[00651] 72. Síntese do ácido 2-(6-(1H-1,2,3-triazol-5-il)isoindolinon-2- il)arilbenzóico
[00652] 73. 2-[6-(1H-1,2,3-triazol-5-il)isoindolinon-2-il]arilbenzoato de metila (0,665 mmol) foi dissolvido em metanol (3 mL) e THF (3 mL). Hidróxido de sódio (3 M aquoso, 0,67 mL, 2 mmol) foi adicionado e a mistura foi levada até o refluxo por 3 h. Depois de resfriar, o HCl foi adicionado (20 mL, 1 M) e o sólido precipitado foi filtrado, lavado com água
327 / 1212 e hexano e depois secado para produzir o ácido puro. Procedimento Sintético AA: Acomplamento de aminoácidos ao ácido 2-[3- ciano-4-(4-metoxifenil)-5-metiltiofen-2-il]-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H- isoindol-5-carboxílico.
Esquema 24: Síntese de amidas de aminoácidos e ácido 2-[3-ciano-4-(4- metóxi-fenil)-5-metiltiofen-2-il]-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5- carboxílico. Preparação de aminoácidos ligados ao polímero de 2-clorotritila
[00653] 74. Usando uma modificação do procedimento publicado de Barlos et al., Tetra-hedron Lett., 30, 3947 (1989), o aminoácido protegido por N-Fmoc (Composto 1 no Esquema 24, 0,2 mmol) foi dissolvido em diclorometano (2 mL) e tratado com trietilamina (0,14 mL) seguido pela resina de cloreto de 2-clorotritila (malha de 100 a 200) (Composto 2 no Esquema 24, 0,2 g). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 4 h. O metanol (1 mL) foi adicionado e a solução agitada na temperatura ambiente por 15 min para neutralizar qualquer resina não reagida. A resina foi filtrada e lavada com DMF (2 x 5 mL). O grupo protegido por Fmoc foi removido pela agitação a resina em uma solução a 20% de piperidina em DMF (3 mL) na temperatura ambiente 1 h. A resina foi filtrada e lavada com
328 / 1212 DMF (3 x 10 mL) para produzir o aminoácido ligado à resina (Composto 3 no Esquema 24).
[00654] 75. Acomplamento do ácidos ligados a polímero ao ácido 2-[3- ciano-4-(4-metoxifenil)-5-metiltiofen-2-il]-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H- isoindol-5-carboxílico.
[00655] 76. Uma solução do ácido 2-[3-ciano-4-(4-metoxifenil)-5- metil-tiofen-2-il]-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-carboxílico (Composto 4 no Esquema 24, 0,542 g, 1,3 mmol) foi dissolvido em DMF (6 mL). A esta solução foram adicionados HATU (0,608 g, 1,6 mmol) e trietilamina (0,365 g, 3,6 mmol). A solução (1 mL) foi adicionada aos aminoácidos ligados à resina (obtidos como descrito acima, Composto 3 no Esquema 24) e agitados por 24 h na temperatura ambiente. A resina foi filtrada e lavada com DMF (4 mL), metanol (4 mL), DMF (4 mL), e finalmente diclorometano (4 mL). O produto foi clivado da resina pelo tratamento com mistura de TFA-diclorometano (1:1, 4 mL) por 30 min na temperatura ambiente. A resina foi separada por filtração e a solução residual foi diluída com 5 x volume de hexano e depois evaporada até a secura sob pressão reduzida para produzir o produto acoplado. Procedimento Sintético AB: Síntese do ácido N-{2-[(aminoalcóxi)carbonil]- 4(ou 5)-(1H-imidazol-4-il)fenil}ftalimido-5-carboxílico
329 / 1212 Esquema 25: Síntese do ácido N-{2-[(aminoalcóxi)carbonil]-4(ou 5)-(1H- imidazol-4-il)fenil}ftalimido-5-carboxílico.
[00656] 77. O aminoálcool é exemplificado no Esquema 25 usando N- Boc-N-metil-etanolamina (Composto 2 no Esquema 25) e ésteres correspondentes (Compostos 3 e 4 no Esquema 26), entretanto a respeito dos álcoois contendo aminas primárias ou secundárias protegidas por Boc são adequados para estes procedimentos. Etapa 1: Síntese de N-{2-[(N-Boc-aminoalcóxi)carbonil]-4(ou 5)-(1H- imidazol-4-il)fenil}ftalimido-5-carboxilato de benzila.
[00657] 78. Ácido 2-{5-[(benzilóxi)carbonil]-1,3-dioxoisoindolin-2- il}-4(ou 5)-(1H-imidazol-4-il)benzóico (Composto 1 no Esquema 25, 100 mg, 0,21 mmol) foi dissolvido em DMF (2,2 mL) e tratado com HATU (122 mg, 0,32 mmol), trietilamina (89,5 μL, 0,64 mmol), 4-dimetilaminopiridina (2,6 mg, 0,021 mmol) e amino álcool protegido por Boc (Composto 2 no Esquema 25, 1,07 mmol), correspondendo ao éster desejado. A mistura de reação foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura de reação foi vertida em água e extraída com acetato de etila, secada e evaporada até a secura. A purificação pela HPLC preparativa produziu o produto puro (Composto 3 no Esquema 25, ~ 60% de rendimento). Etapa 2: Síntese do ácido N-{2-[(N-Boc-aminoalcóxi)carbonil]-4(ou 5)-(1H-
330 / 1212 imidazol-4-il)fenil}ftalimido-5-carboxílico
[00658] 79. N-{2-[(N-Boc-aminoalcóxi)carbonil]-4(ou 5)-(1H- imidazol-4-il)fenil}ftalimido-5-carboxilato de benzila (Composto 3 no Esquema 25, 0,35 mmol) foi dissolvido em metanol (9 mL) e hidrogenado na temperatura ambiente usando 5% de Pd/C por 7 h. A análise de LC/MS mostrou a presença do produto desejado misturado com alguns ésteres metílicos indesejados. A HPLC preparativa foi usada para extrair o ácido N- {2-[(N-Boc-aminoalcóxi)carbonil]-4(ou 5)-(1H-imidazol-4-il)fenil} ftalimido-5-carboxílico (Composto 4 no Esquema 25) da mistura. Etapa 3: Síntese do ácido N-{2-[(aminoalcóxi)carbonil]-4(ou 5)-(1H- imidazol-4-il)fenil}ftalimido-5-carboxílico.
[00659] 80. Ácido N-{2-[(N-Boc-aminoalcóxi)carbonil]-4(ou 5)-(1H- imidazol-4-il)fenil}ftalimido-5-carboxílico (Composto 4 no Esquema 25, 0,19 mmol) foi dissolvido em TFA (4 mL) e mantido na temperatura ambiente por 30 min, tempo depois do qual o solvente foi removido e o produto ácido N- {2-[(aminoalcóxi)carbonil]-4(ou 5)-(1H-imidazol-4-il)-fenil}ftalimido-5- carboxílico (Composto 5 no Esquema 25) foi purificado pela HPLC preparativa. Procedimento Sintético AC: síntese de 2-[1,3-dioxo-5-(1H-1,2,3-triazol-5- il)isoindolin-2-il]arilpiridina 1-óxido Esquema 26: Síntese de 2-[1,3-dioxo-5-(1H-1,2,3-triazol-5-il)isoindolin-2- il]arilpiridina 1-óxido.
[00660] 81. A uma solução de 2-(arilpiridin-2-il)-5-(1H-1,2,3-triazol-5- il)isoindolino-1,3-diona (Composto 1 no Esquema 26, 0,26 mmol) em clorofórmio (10 mL) mantida a 15°C mCPBA sólido (79% de pureza, 194,8 mg) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida até 65°C por 1 h. Neste ponto, outros 100 mg de mCPBA foram adicionados e a mistura aquecida por
331 / 1212 40 min adicionais. A mistura de reação esfriada foi diluída com solução saturada de sulfato de sódio (30 mL) e água (30 mL). A mistura foi extraída duas vezes com diclorometano. A mistura orgânica combinada foi lavada com solução de bicarbonato, água e depois secada e evaporada. O resíduo foi depois purificado pela HPLC preparativa para produzir 2-[1,3-dioxo-5-(1H- 1,2,3-triazol-5-il)isoindolin-2-il]arilpiridina 1-óxido pura (Composto 2 no Esquema 26). Procedimento Sintético AD: síntese de ésteres dos ácidos N-biarilftalimido-5- carboxílico e 2-biarilisoindolinona-6-carboxílico Esquema 26a: Síntese de ésteres do ácido N-biarilftalimido-5-carboxílico
[00661] 82. Ácido (Composto 1 no Esquema 26a, 0,072 mmol), HATU (55 mg, 0,144 mmol) e diisopropil tilamina (27,9 mg, 0,216 mmol) foram dissolvidos em DMF (1 mL) e o álcool (Composto 2 no Esquema 26a, 0,72 mmol), correspondendo ao éster desejado, foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura foi vertida em uma mistura de acetato de etila e HCl diluído. A camada orgânica foi lavada com água e solução de salmoura, secada e evaporada até a secura para produzir o produto bruto que foi purificado pela HPLC preparativa para produzir o éster alvo (Composto 3 no Esquema 26a).
[00662] O mesmo procedimento, usando apenas o ácido 2- biarilisoindolinona-6-carboxílico ao invés do ácido N-biarilftalimido-5- carboxílico como um material de partida, foi usado para obter ésteres do ácido 2-biarilisoindolinona-6-carboxílico.
[00663] Os ácidos N-biarilftalimido-5-carboxílico e 2-biariliso- indolinona-6-carboxílico usados neste procedimento não contiveram grupos carboxílicos adicionais dentro do substituinte de biarila. Procedimento Sintético AE: Síntese do ácido 2-[6-(alcoxicarbonil)-
332 / 1212 isoindolinon-2-il]-arilbenzóico Esquema 26b: Síntese do ácido 2-[6-(alcoxicarbonil)isoindolinon-2-il]- arilbenzóico Etapa 1: Síntese de éster alquílico do ácido 2-{2-[(benzilóxi)- carbonil]arilfenil}isoindolinona-6-carboxílico
[00664] 83. Éster alquílico do ácido 2-{2-[(benzilóxi)carbonil]- arilfenil}isoindolinona-6-carboxílico (Composto 3 no Esquema 26b) foi preparado como descrito no procedimento Sintético AD do ácido 2-{2- [(benzilóxi)carbonil]arilfenil}isoindolinona-6-carboxílico (Composto 1 no Esquema 26b) e álcool correspondente (Composto 2 no Esquema 26b) Etapa 2: Síntese do ácido 2-[6-(alcoxicarbonil)isoindolinon-2-il]-arilbenzóico
[00665] 84. Éster alquílico do ácido 2-{2-[(benzilóxi)carbonil]- arilfenil}isoindolinona-6-carboxílico (Composto 3 no Esquema 26b, 0,56 mmol) foi dissolvido em metanol (10 mL) e hidrogenado na temperatura ambiente usando 5% de Pd/C por 10 h. O catalisador foi removido pela filtração e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado pela HPLC preparativa para produzir o ácido 2-[6-(alcoxicarbonil)isoindolinon-2-il]- arilbenzóico puro (Composto 4 no Esquema 26b). LC/MS analítica
[00666] 85. A LC/MS analítica foi realizada usando dois métodos.
[00667] 86. Método A: coluna Waters Cortex C18 2,7 µM (3,0 x 50 mm) foi usada em uma taxa de fluxo de 1,2 mL/min, fase móvel: (A) água
333 / 1212 com 0,1% de TFA, fase móvel, (B) acetonitrila com 0,1% de TFA; os tempos de retenção são dados em minutos. Gradiente: 5% de B a 100% de B em 4 min, com uma parada a 100% de B por 0,5 min, depois equilíbrio a 5% de B em 1,5 min.
[00668] 87. Método B: coluna Waters BEH C18 1,7 µM (2,1 x 50 mm) foi usada em uma taxa de fluxo de 0,3 mL/min, fase móvel: (A) água com 0,1% do ácido fôrmico, fase móvel, (B) acetonitrila com 0,1% do ácido fôrmico; os tempos de retenção são dados em minutos. Gradiente: Parada em 30 a 50% de B por 0,5 min, depois B a 100% de B em 1,5 min, com uma parada a 100% de B por 0,5 min, depois equilíbrio para o nível inicial de B em 0,1 min. HPLC preparativa
[00669] 88. A HPLC preparativa foi realizada usando coluna Higgins CLIPEUS C18 10 μm (30 x 100 mm) na temperatura ambiente. As colunas foram usadas em uma taxa de fluxo de 40 mL/min. A fase móvel foi retirada a partir de dois reservatórios de solvente contendo (A) água com 0,1% de TFA e (B) acetonitrila com 0,1% de TFA. Gradiente: 10% de B para 70% de B em 16 min, aumentando para 100% de B e mantidas por 2 minutos, depois equilíbrio para 10% de B e mantidas por 2 minutos.
[00670] 89. Os materiais de partida comercialmente disponíveis A síntese foi realizada usando os seguintes materiais de partida comercialmente disponíveis (na tabela abaixo os nomes dos fornecedores comerciais são denotados apenas por referência como uma das fontes possíveis, os materiais reais poderiam ter sido obtidos a partir de outra fonte): Composto Número Número de catálogo, fornecedor CAS ou
MLD 1-(2-hidroxietil)pirrolidina 2955-88-6 H29404, Aldrich 1-(4-metoxifenil)propan-1-ona 121-97-1 QA-2980, Combi-Blocks, Inc. 1-(dimetilamino)propan-2-ol 108-16-7 471526, Aldrich 1,2-difeniletan-1-ona 451-40-1 D4369, Aldrich Cloreto de 1,3-dioxo-1,3-di-hidro-2- 1204-28-0 OR63040, Apollo Scientific benzofurano-5-carbonila 1,3-dioxo-1,3-di-hidro-2-benzofurano-5- MFCD11939 143267, Matrix Scientific carboxamida 097
334 / 1212 1-bromo-2,4,5-trimetilbenzeno 5469-19-2 211419, Aldrich 2-amino-4-bromobenzonitrila 304858-65-9 066621, Matrix Scientific 2-amino-4-metoxibenzonitrila 38487-85-3 079678, Fluorochem Ltd 2-amino-4-fenilpiridina 60781-83-1 AK-30051, Ark Pharm, Inc. ácido 2-amino-4-(tiofen-2-il)benzóico 948006-04-0 H34049, Alfa Aesar 2-amino-5-bromobenzonitrila 39263-32-6 642827, Aldrich 2-amino-5-fenilpiridina 33421-40-8 CDS002679, Aldrich resina de cloreto de 2-clorotritila (malha de 100 a 42074-68-0 03498, Chem-Impex 200) International 2-dimetilaminoetanol 108-01-0 471453, Aldrich 2-hidroxipiridina 142-08-5 H56800, Aldrich 2-metóxi[1,1’-bifenil]-4-amina 56970-24-2 sc-335239, Santa Cruz Biotechnology, Inc. 2-metoxietanol 109-86-4 284467, Sigma-Aldrich 6-metil-4-fenilpiridin-2-amina 73776-28-0 AK364361, Ark Pharm, Inc. ácido 2,3,4-trifluorofenilborônico 226396-32-3 524085, Aldrich ácido 2,4-diclorofenilborônico 68716-47-2 521388, Aldrich ácido 2,4-difluorofenilborônico 144025-03-6 465070, Aldrich ácido 2,4,5-trifluorofenilborônico 247564-72-3 524689, Aldrich 3-amino-2-hidróxi-5-fenilpiridina - A02,248,559, Aurora Fina Chemicals LLC 3-amino-2-hidróxi-6-fenilpiridina 203578-26-1 DVL-0049, Suzhou Devi Pharma Technology Co.
Ltd. ácido 3-amino-4’-metóxi[1,1’-bifenil]-4- 861389-74-4 L-3249, AURUM Pharmatech carboxílico LLC ácido 3-amino[1,1’-bifenil]-4-carboxílico 4445-43-6 066584, Fluorochem Ltd 3-amino[1,1’-bifenil]-4-ol 1134-36-7 AK135459, Ark Pharm, Inc., IL 3-dimetilamino-1-propanol 3179-63-3 D144401, Aldrich ácido 4-cloro-3-fluorofenilborônico 137504-86-0 C2749, TCI America ácido 3-fluoro-4-metoxifenilborônico 149507-26-6 564036, Aldrich ácido 3-fluorofenilborônico 768-35-4 441643, Aldrich ácido 3,4-difluorofenilborônico 168267-41-2 465089, Aldrich 3,4-dimetilanilina 95-64-7 126373, Aldrich 4-(2-hidroxietil)morfolina 622-40-2 H28203, Aldrich 4-(4-fluorofenil)piridin-2-amina 1159815-36- AK216293, Ark Pharm, Inc. 7 4-(hidroximetil)-5-metil-1,3-dioxol-2-ona 91526-18-0 228148, Fluorochem Ltd anidrido 4-bromoftálico 86-90-8 B1693, TCI America 4-cloro-3-metilpiridina cloridreto 19524-08-4 632872, Aldrich ácido 4-ciano-1,2-benzenodicarboxílico 830320-86-0 AGN-PC-02OP8F, Angene International Limited ácido 4-fluorofenilborônico 1765-93-1 417556, Aldrich 4-iodo-1-(trifenilmetil)-1H-imidazol 96797-15-8 L510548, Aldrich ácido 4-metilfenilborônico 5720-05-8 393622, Aldrich cloreto de 4-toluenesulfonila 98-59-9 89730, Sigma-Aldrich 5-(hidroximetil)-1,3-oxazolidin-2-ona 7517-99-9 ST-7020, Combi-Blocks, Inc. 5-iodo-1-metil-1H-imidazol 71759-88-1 679739, Aldrich éster pinacólico do ácido 6-aminopiridino-3- 827614-64-2 640379, Aldrich borônico anidrido acético 108-24-7 320102, Sigma-Aldrich pivalato de azidometila 872700-68-0 758000, Aldrich benzenossulfonamida 98-10-2 108146, Aldrich solução de benzil azida 622-79-7 742430, Aldrich bis(pinacolato)diboro 73183-34-3 473294, Aldrich Éster metílico de Boc-L-valina 58561-04-9 466468, Aldrich butan-2-ol 78-92-2 294810, Sigma-Aldrich butano-1-sulfonamida 3144-04-5 AK104989, Ark Pharm, Inc. etiniltrimetilsilano 1066-54-2 218170, Aldrich Fmoc-L-leucina 35661-60-0 408611, Aldrich
335 / 1212 Fmoc-L-fenilalanina 35661-40-6 338338, Aldrich Fmoc-L-valina 68858-20-8 47638, Aldrich glicerol 56-81-5 G5516, Sigma isopropanol 67-63-0 W292907, Aldrich malononitrila 109-77-3 M1407 Aldrich metanossulfonamida 3144-09-0 471534, Aldrich Cloreto de metanossulfonila 124-63-0 471259, Aldrich 2-amino-4-bromobenzoato de metila 135484-83-2 083232, Matrix Scientific 2-amino-5-bromo-4-metoxibenzoato de metila 169044-96-6 AK206490, Ark Pharm, Inc. 2-amino-5-bromobenzoato de metila 52727-57-8 528811, Aldrich 3-amino[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila 800375-15-9 AK314276, Ark Pharm, Inc. 5-bromo-2-metilbenzoato de metila 79669-50-4 ACM79669504, Alfa Chemistry N-Boc-etanolamina 26690-80-2 382027 Aldrich N-Boc-L-serina 3262-72-4 15500, Aldrich N-Boc-N-metil-etanolamina 57561-39-4 H66660, Alfa Aesar n-butanol 71-36-3 281549, Sigma-Aldrich N-Fmoc-L-serina 73724-45-5 47601, Aldrich N-Fmoc-L-tirosina 92954-90-0 47751, Aldrich N,N’-Diciclohexilcarbodiimida 538-75-0 D80002, Aldrich N-alfa-Fmoc-L-asparagina 71989-16-7 041290, Matrix Scientific Fmoc-L-glutamina 71989-20-3 47626, Aldrich Fmoc-L-triptofano 35737-15-6 47637, Aldrich ácido fenilborônico 98-80-6 P20009, Aldrich fenilmetanol 100-51-6 402834, Sigma-Aldrich ácido pirazino-2-borônico 762263-64-9 AK109132, Ark Pharm, Inc. ácido 1H-pirazol-4-borônico 763120-58-7 101553 , Matrix Scientific ácido piridino-3-borônico 1692-25-7 512125, Aldrich ácido pirimidino-5-borônico MFCD03002 CDS013999, Aldrich 366 terc-butanol 75-65-0 360538, Sigma-Aldrich anidrido trimelítico 552-30-7 C0046, TCI America Intermediário 1a: 5-bromo-2-(bromometil)benzoato de metila
[00671] 90. A uma solução de 5-bromo-2-metilbenzoato de metila (1,5 g, 6,548 mmol) em CCl4 (35 mL) foi adicionado NBS (1,4 g, 7,86 mmol) seguido pelo AIBN (65 mg, 0,393 mmol). A mistura de reação foi aquecida no refluxo por 6 h. Depois que a reação terminou, a mistura de reação foi vertida em água e extraída com diclorometano (50 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secadas com Na2SO4, filtradas, concentradas. O resíduo foi purificado pela cromatografia (gel de sílica, hexano/EtOAc = 100/0 -20/80) para dar 5-bromo-2-(bromometil)benzoato de metila (1,513 g, 75%). Intermediário 1b: 3-amino-3’,4’-difluoro[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila
336 / 1212
[00672] 91. 3-amino-3’,4’-difluoro[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila foi preparado como descrito no procedimento Sintético A, a partir de 2-amino-4-bromobenzoato de metila e ácido difluorofenilborônico. Intermediário 1c: Éster metílico do ácido 3-({[4-bromo-2-(metoxicarbonil)- fenil]metil}amino)-3’,4’-difluorobifenil-4-carboxílico
[00673] 92. O composto do título foi preparado como descrito na primeira etapa do procedimento Sintético N a partir de 5-bromo-2- (bromometil)benzoato de metila (Intermediário 1a) e 3-amino-3’,4’- difluoro[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila (Intermediário 1b). MS m/z: (M + H)+ calculado para C22H14BrF2NO3: 459,26; encontrado 459,14. Tempo de retenção da LC/MS: 2,23 minutos. Intermediário 1d: Ácido 3-amino-3’,4’-difluoro[1,1’-bifenil]-4-carboxílico
[00674] 93. Ácido 3-amino-3’,4’-difluoro[1,1’-bifenil]-4-carboxílico foi preparado como descrito no procedimento Sintético B a partir de 3-amino- 3’,4’-difluoro[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila (Intermediário 1b). Intermediário 2: Éster metílico do ácido 3-(6-bromo-1-oxo-1,3-di-hidro- isoindol-2-il)-3’,4’-difluorobifenil-4-carboxlico
[00675] 94. Este composto foi preparado como descrito na segundas
337 / 1212 etapa do procedimento Sintético N a partir do éster metílico do ácido 3-({[4- bromo-2-(metoxicarbonil)fenil]metil}amino)-3’,4’-difluorobifenil-4- carboxlico (Intermediário 1c). MS m/z: (M + H)+ calculado para C22H16BrNO3: 423,28; encontrado 423,54. Tempo de retenção da LC/MS: 2,31 minutos. Intermediário 2a: Ácido 3-(6-bromo-1-oxo-1,3-di-hidroisoindol-2-il)-3’,4’- difluorobifenil-4-carboxílico
[00676] 95. Este composto foi preparado na forma bruta como descrito no procedimento Sintético Q a partir do éster metílico do ácido 3-(6-bromo-1- oxo-1,3-di-hidroisoindol-2-il)-3’,4’-difluorobifenil-4-carboxlico (Intermediário 2). O composto foi usado sem purificação adicional. Intermediário 3: Éster metílico do ácido 4-(6-bromo-1-oxo-1,3-di-hidro- isoindol-2-il)bifenil-3-carboxlico
[00677] 96. Este composto foi preparado como descrito no procedimento Sintético N a partir de 5-bromo-2-(bromometil)benzoato de metila (Intermediário 1a) e 4-amino[1,1’-bifenil]-3-carboxilato de metila (Intermediário 12). MS m/z: (M + H)+ calculado para C22H16BrNO3: 423,28; encontrado 423,19. Tempo de retenção da LC/MS: 2,30 minutos. Intermediário 3a: Éster metílico do ácido 3-(6-bromo-1-oxo-1,3-di- hidroisoindol-2-il)bifenil-4-carboxlico
[00678] 97. Este composto foi preparado como descrito no
338 / 1212 procedimento Sintético N a partir de 5-bromo-2-(bromometil)benzoato de metila (Intermediário 1a) e 3-amino[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila. MS m/z: (M + H)+ calculado para C22H16BrNO3: 423,28; encontrado 423,37. Tempo de retenção da LC/MS: 2,39 minutos. Intermediário 3b: Ácido 2-{4-[(benzilóxi)carbonil]-3’,4’-difluoro[1,1’- bifenil]-3-il}-3-oxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-carboxílico.
[00679] 98. Ácido 2-{4-[(benzilóxi)carbonil]-3’,4’-difluoro[1,1’- bifenil]-3-il}-3-oxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-carboxílico foi preparado como descrito no procedimento Sintético R a partir de 3-(6-bromo-1-oxo-1,3- di-hidroisoindol-2-il)-3’,4’-difluorobifenil-4-carboxilato de benzila, que foi preparado como descrito no procedimento Sintético P por intermédio de B a partir do ácido 3-(6-bromo-1-oxo-1,3-di-hidroisoindol-2-il)-3’,4’- difluorobifenil-4-carboxílico bruto (Intermediário 2a) e fenilmetanol. Intermediário 4: Éster metílico do ácido 3-(6-amino-1-oxo-1,3-di-hidro- isoindol-2-il)-3’,4’-difluorobifenil-4-carboxlico
[00680] 99. Este composto foi preparado como descrito no procedimento Sintético U a partir do éster metílico do ácido 3-(6-bromo-1- oxo-1,3-di-hidroisoindol-2-il)-3’,4’-difluorobifenil-4-carboxlico (Intermediário 2) e azida de sódio. MS m/z: (M + H)+ calculado para C22H14BrF2NO3: 459,26; encontrado 459,14. Tempo de retenção da LC/MS: 2,23 minutos.
339 / 1212 Intermediário 4a: Ácido 4-etinilbenzeno-1,2-dicarboxílico
[00681] 100. Ácido 4-etinilbenzeno-1,2-dicarboxílico foi preparado como descrito no procedimento Sintético I a partir do anidrido 4-bromoftálico e etiniltrimetilsilano. Intermediário 5: Ácido 4-(1H-1,2,3-Triazol-4-il)ftálico
[00682] 101. Este composto foi preparado como descrito no procedimento Sintético J a partir do ácido 4-etinilbenzeno-1,2-dicarboxílico (Intermediário 4a) e azida de sódio. Intermediário 5a: Ácido 4-cloro-5-(1H-1,2,3-triazol-4-il)ftálico
O Cl
OH N O N N OH
H Esquema 26c: Síntese do ácido 4-cloro-5-(1H-1,2,3-triazol-4-il)benzeno-1,2-
340 / 1212 dicarboxílico Etapa 1: Síntese de 2-iodo-4,5-dimetilanilina
[00683] 102. A uma suspensão agitada de 3,4-dimetilanilina (Composto 1 no Esquema 26c, 12 g, 99 mmol), NaHCO3 (16,6 g, 198 mmol) em metanol (100 mL) e água (50 mL) foi adicionado iodo (25,1 g, 99 mmol) em porções. Depois agitada na temperatura ambiente durante a noite, a mistura de reação foi extinta com Na2SO3, sat. depois foi extraída com acetato de etila (200 mL × 2), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4 e concentradas, o resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, 20% de acetato de etila em éter de petróleo) para prover 2-iodo-4,5-dimetilbenzenamina (Composto 2, 20 g, 82%) como um líquido. ESI-MS m/z calculado 247,07, encontrado 248,34 (M + H)+. Etapa 2: Síntese de 1-cloro-2-iodo-4,5-dimetilbenzeno
[00684] 103. Na temperatura ambiente, à suspensão de 2-iodo-4,5- dimetilanilina (Composto 2 no Esquema 26c, 16,5 g, 66,8 mmol), CuCl2 (10,8 g, 80,2 mmol) em acetonitrila (200 mL) foi adicionado nitrito de terc-butila (10,3 g, 100,2 mmol) às gotas. A mistura resultante foi aquecida até 65℃ por 30 minutos. Depois resfriada até a temperatura ambiente, a reação foi vertida em água gelada e extraída com acetato de etila (250 mL × 3), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas, o resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, 0 ~ 2% de acetato de etila em éter de petróleo) para prover 1- cloro-2-iodo-4,5-dimetilbenzeno (Composto 3 no Esquema 26c, 11 g, 62%) como um líquido. Etapa 3: Síntese do ácido 4-cloro-5-iodoftálico
[00685] 104. Na temperatura ambiente, a uma solução de 1-cloro-2- iodo-4,5-dimetilbenzeno (Composto 3 no Esquema 26c, 11 g, 41,3 mmol) em piridina (100 mL) e água (150 mL) foi adicionado KMnO4 (98 g, 620 mmol).
341 / 1212 A mistura resultante foi aquecida até 90℃ durante a noite. A mistura quente foi filtrada o resíduo foi lavado com solução aquosas de hidróxido de potássio (1 M, 200 mL), o filtrado foi acidificado com HCl conc. Até o pH 1 ~ 2. A mistura foi filtrada depois o sólido desejado foi coletado e secado a vácuo para prover o ácido 4-cloro-5-iodoftálico (Composto 4 no Esquema 26c) (10,8 g, 80%) como um sólido branco que foi usado diretamente na etapa seguinte. LC-MS ESI (m/z): calculado 326,47, encontrado 327,18/329,20 M/(M + 2). Etapa 4: Síntese de 4-cloro-5-iodoftalato de dimetila
[00686] 105. A 0℃, a uma solução do ácido 4-cloro-5-iodoftálico (Composto 4 no Esquema 26c, 10,8 g, 33,1 mmol) em metanol (150 mL) foi adicionado SOCl2 (24 mL, 331 mmol) às gotas. A mistura resultante foi aquecida até 60℃ durante a noite. O solvente foi removido sob vácuo, o resíduo foi redissolvido em acetato de etila (100 mL), e depois foi lavado com salmoura, secado em Na2SO4, filtrado e concentrado, o resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, 25% de acetato de etila em éter de petróleo) para prover 4-cloro-5-iodoftalato dimetila (Composto 5, 9,5 g, 81%) como um sólido amarelo claro. LC-MS ESI (m/z): calculado 354,53, encontrado 355,36/357,37 M/(M + 2). Etapa 5: Síntese de 4-cloro-5-[(trimetilsilil)etinil]ftalato de dimetila
[00687] 106. Na temperatura ambiente, a uma mistura de 4-cloro-5- iodoftalato de dimetila (Composto 5 no Esquema 26c, 9,5 g, 26,8 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (3,76 g, 5,36 mmol), CuI (510 mg, 2,68 mmol) e DIPEA (14 mL, 80,4 mmol) em THF (40 mL) foi adicionado etiniltrimetilsilano (3,9 g, 40,2 mmol) às gotas, a mistura resultante foi agitada por 30 minutos. Depois de removido o solvente, o resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, 10% de acetato de etila em éter de petróleo) para prover 4- cloro-5-[(trimetilsilil)etinil]ftalato de dimetila (Composto 6 no Esquema 26c, 4,55 g, 52%) como um sólido amarelo clara. LC-MS ESI (m/z): calculado 324,83, encontrado 325,39/327,40 M/(M + 2).
342 / 1212 Etapa 6: Síntese de 4-cloro-5-etinilftalato de dimetila
[00688] 107. Na temperatura ambiente, a uma solução de 4-cloro-5- [(trimetilsilil)etinil]ftalato (Composto 6 no Esquema 26c, 4,55 g, 14 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado TBAF (28 mL, 1 M em THF), a mistura resultante foi agitada por 20 minutos. Depois vertida dentro da mistura de acetato de etila / água (40 mL/40 mL), a camada orgânica foi separada e lavada com NH4Cl sat. (30 mL) e salmoura, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada, o resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, 25% de acetato de etila em éter de petróleo) para prover 4-cloro-5- etinilftalato de dimetila (Composto 7 no Esquema 26c, 2,05 g, 58%) como sólido. LC-MS ESI (m/z): calculado 252,65, encontrado 253,27/255,22 M/(M + 2). Etapa 7: Síntese de 4-cloro-5-(1-(pivaloiloximetil)-1H-1,2,3-triazol-4- il)ftalato de dimetila
[00689] 108. A mistura de 4-cloro-5-etinilftalato de dimetila (Composto 7 no Esquema 26c, 2,05 g, 8,1 mmol), CuSO4 (259 mg, 1,62 mmol), ascorbato de sódio (321 mg, 1,62 mmol) em terc-butanol (15 mL) e água (15 mL) foi adicionado pivalato de azidometila (1,9 g, 12,15 mmol), a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Depois de ser vertido dentro da mistura de acetato de etila / água (25 mL/25 mL), a camada de acetato de etila foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (20 mL × 2), as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, 25% de acetato de etila em éter de petróleo) para prover 4-cloro-5-(1-(pivaloilóxi-metil)-1H-1,2,3- triazol-4-il)ftalato de dimetila (Composto 8 no Esquema 26c, 1,6 g, 48%) como um sólido branco. LC-MS ESI (m/z): calculado 409,82, encontrado 410,40/412,40 M/(M + 2). Etapa 8: Síntese do ácido 4-cloro-5-(1H-1,2,3-triazol-4-il)ftálico
343 / 1212
[00690] 109. A 0℃, a uma solução agitada de 4-cloro-5-(1-(pivaloil- oximetil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)ftalato de dimetila (Composto 8 no Esquema 26c, 1,6 g, 3,9 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado LiOH (468 mg, 19,5 mmol) em água (10 mL). Depois de agitada na temperatura ambiente por 1 h, a mistura de reação foi acidificada com HCl 1 M até o pH 7, o solvente foi removido sob vácuo, o resíduo foi purificado pela HPLC de fase reversa (C18, 5 ~ 40 % de acetonitrila em H2O com 0,1% do ácido fôrmico) para prover o ácido 4-cloro-5-(1H-1,2,3-triazol-4-il)ftálico (Composto 9 no Esquema 26c, 506 mg, 48%) como um sólido branco. LC-MS ESI (m/z): calculado 267,62, encontrado 268,32/270,29 M/(M + 2). 1H RMN (400 MHz, D2O) δ 8,43 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,86 (s, 1H). Intermediário 5b: Ácido 5-hidroxibenzeno-1,2,4-tricarboxílico Esquema 26d: Síntese do ácido 5-hidroxibenzeno-1,2,4-tricarboxílico Etapa 1: Síntese do ácido 5-bromobenzeno-1,2,4-tricarboxílico
[00691] Um frasco Schlenk de 500 mL secado em estufa equipado com uma barra de agitação magnética foi carregado com 1-bromo-2,4,5- trimetilbenzeno (Composto 1 no Esquema 26d, 6,00 g, 30,1 mmol), o hidróxido de sódio (1,50 g, 37,5 mmol), permanganato de potássio (31,5 g, 199 mmol, 6,6 equiv) e 150 mL de água deionizada. O frasco foi filtrado com um condensador de refluxo e depois submergido em um banho de óleo e a mistura de reação foi agitada no refluxo durante a noite. 15 mL de metanol foram adicionados para reduzir o KMnO4 em excesso e a solução quente foi filtrada através de celite. O dióxido de magnésio foi lavado 3 a 4 vezes com 20 mL de água fervendo e cada lavagem foi coletada e combinada. Ácido clorídrico concentrado foi adicionado à solução aquosa até que o pH fosse ácido. A solução foi extraída com éter dietílico (5 × 100 mL). Os extratos
344 / 1212 orgânicos foram combinados, secados usando Na2SO4 e filtrados; a solução orgânica foi concentrado pela evaporação rotativa para produzir o ácido 5- bromobenzeno-1,2,4-tricarboxílico como um pó branco (Composto 2 no Esquema 26c, 4,8 g, 55%). Etapa 2: Síntese do ácido 5-hidroxibenzeno-1,2,4-tricarboxílico
[00692] Sob nitrogênio, o ácido 5-bromobenzeno-1,2,4-tricarboxílico (Composto 2 no Esquema 26d, 80 mg, 0,277 mmol) foi combinado com 2,2 mL de H2O, 265 mg (2,49 mmol) de Na2CO3, 2,2 mg de CuBr2 e 2,8 mg de trans-N,N’-dimetilciclohexano-1,2-diamina foram depois adicionados. Esta mistura de reação de foi agitada a 80° C sob nitrogênio e agitada por 2 h a 80°C. Depois de resfriar a 25°C, a mistura de reação foi acidificada com 15% de HCl, produzindo um precipitado branco. O precipitado branco foi filtrado e lavado com água. Depois da secagem, um total de 58,5 mg do ácido 5- hidroxibenzeno-1,2,4-tricarboxílico foram coletados. (Composto 3 no Esquema 26d, 0,26 mmol, 84% de rendimento) Intermediário 6: 2-amino-5-(1H-imidazol-4-il)benzoato de metila Etapa 1: 2-amino-5-(pinacolboranil)benzoato de metila
[00693] 110. 2-amino-5-(pinacolboranil)benzoato de metila foi preparado como descrito no procedimento Sintético C a partir de 2-amino-5- bromobenzoato de metila e bis(pinacolato)diboro. Etapa 2: 2-amino-5-(1H-imidazol-4-il)benzoato de metila
[00694] 111. Este composto foi preparado como descrito no procedimento Sintético D seguida pelo procedimento Sintético F from 2- amino-5-(pinacolboranil)benzoato de metila e 4-iodo-1-(trifenilmetil)-1H- imidazol.
345 / 1212 Intermediário 6a: Ácido 2-{5-[(Benzilóxi)carbonil]-1,3-dioxoisoindolin-2-il}- 5-(1H-imidazol-4-il)benzóico
[00695] 112. Este composto foi preparado como descrito no procedimento Sintético K1 a partir de 1,3-dioxo-1,3-di-hidro-2-benzofurano- 5-carboxilato de benzila (bloco de construção química, foi preparado a partir de fenilmetanol e cloreto 1,3-dioxo-1,3-di-hidro-2-benzofurano-5-carbonil pelo método da patente WO 2003074516) e 2-amino-5-(1H-imidazol-4- il)benzoato de metila (Intermediário 6). Intermediário 7: 2-Amino-4-(4-metoxifenil)-5-metiltiofeno-3-carbonitrila
[00696] 113. 2-Amino-4-(4-metoxifenil)-5-metiltiofeno-3-carbonitrila foi preparada como descrito no procedimento Sintético G a partir de enxofre, malononitrila e 1-(4-metoxifenil)propan-1-ona. Intermediário 7a: 2-Amino-4,5-difeniltiofeno-3-carbonitrila
[00697] 114. 2-Amino-4,5-difeniltiofeno-3-carbonitrila foi preparada como descrito no procedimento Sintético G a partir de enxofre, malononitrila e 1,2-difeniletan-1-ona. Intermediário 8: 2-(6-Bromo-1-oxo-1,3-di-hidroisoindol-2-il)-4-(4- metoxifenil)-5-metiltiofeno-3-carbonitrila
[00698] 115. 2-(6-Bromo-1-oxo-1,3-di-hidroisoindol-2-il)-4-(4-
346 / 1212 metoxifenil)-5-metiltiofeno-3-carbonitrila foi preparada como descrito no procedimento Sintético O a partir de 2-amino-4-(4-metoxifenil)-5- metiltiofeno-3-carbonitrila (Intermediário 7) e 5-bromo-2-(bromometil)- benzoato de metila (Intermediário 1a). Intermediário 9: 2-Amino-4-(2,4-difluorofenil)-5-metilpiridina Esquema 27: Síntese de 2-amino-4-(2,4-difluorofenil)-5-metilpiridina Etapa 1: Síntese de 3-metil-4-(2,4-difluorofenil)piridina
[00699] 116. 4-Cloro-3-metilpiridina (Composto 1 na Fig 27, 2,00 g, 15,7 mmol), ácido 2,4-difluorofenilborônico (Composto 2 no Esquema 27, 3,53 g, 24,4 mmol), uma solução aquosa 2 M de carbonato de potássio (31,4 mL, 62,8 mmol) e Pd(PPh3)4 (0,906 g, 0,784 mmol) foram colocadas em suspensão em 1,2-dimetoxietano (DME, 150 mL). A mistura resultante foi agitada e aquecida até 80°C por 60 horas. A mistura de reação bruta foi resfriada até a temperatura ambiente e depois as camadas foram separadas. A camada orgânica foi evaporada até a secura e depois purificada sobre 250 g de gel de sílica utilizando um gradiente de 0 a 70% de acetato de etila em hexano para produzir o produto puro como um óleo amarelo claro (Composto 3 no Esquema 27, 2,29 g, 11,1 mmol, 71%). Etapa 2: Síntese de 3-metil-4-(2,4-difluorofenil)piridina 1-óxido
[00700] 117. 3-Metil-4-(2,4-difluorofenil)piridina (Composto 3 no Esquema 27, 2,29 g, 11,1 mmol) foi dissolvida em uma mistura de diclorometano (4,0 mL) e 30% de peróxido de hidrogênio (1,95 mL).
347 / 1212 Metiltrioxorrênio (VII) (11,5 mg, 4,6 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada vigorosamente por 5 horas. As camadas foram depois separadas e a camada orgânica foi tratada com sulfato de sódio, e depois secada em sulfato de sódio. O produto bruto filtrado, evaporado até a secura, e usado sem purificação adicional. ESI-MS m/z calculado 221,2, encontrado 222,1 (M + H)+. Tempo de retenção: 1,22 minuto. Etapa 3: Síntese de 2-amino-4-(2,4-difluorofenil)-5-metilpiridina
[00701] 118. 3-Metil-4-(2,4-difluorofenil)piridina 1-óxido (Composto 4 no Esquema 27, 0,362 g, 1,64 mmol) foi dissolvida em uma mistura de piridina (0,5 mL) e acetonitrila (15 mL) sob uma atmosfera de argônio. Cloreto de 4-toluenessulfonila (TsCl, 0,406 g, 2,13 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 75°C por 3 dias. Etanolamina (7 mL) foi depois adicionada e a mistura de reação foi deixada repousar por 5 minutos na temperatura ambiente. O produto bruto foi particionado entre clorofórmio e uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com um salmoura. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio e depois purificada sobre 60 g de gel de sílica utilizando um gradiente de 0 a 100% de acetato de etila em Hexano para produzir o produto do título puro (Composto 5 no Esquema 27, 0,13 g, 0,591 mmol, 36,1%). ESI-MS m/z calculado 220,2, encontrado 221,1 (M + H)+. Tempo de retenção de 1,09 minuto. Intermediário 10: 4-amino-6-metóxi[1,1’-bifenil]-3-carboxilato de metila
[00702] 119. 4-amino-6-metóxi[1,1’-bifenil]-3-carboxilato de metila foi preparado usando o processo descrito no procedimento Sintético A, a partir do ácido fenilborônico e substituindo o 2-amino-5-bromo-4- metoxibenzoato de metila no lugar do bromoantranilato de metila. Intermediário 11a: N-(Metanossulfonil)-1,3-dioxo-1,3-di-hidro-2-benzo-
348 / 1212 furano-5-carboxamida
[00703] 120. N-(Metanossulfonil)-1,3-dioxo-1,3-di-hidro-2-benzo- furano-5-carboxamida foi obtida na forma bruta como descrito no procedimento Sintético J3 a partir de metanossulfonamida e cloreto de 1,3- dioxo-1,3-di-hidro-2-benzofurano-5-carbonila. Intermediário 11b: N-(Butano-1-sulfonil)-1,3-dioxo-1,3-di-hidro-2- benzofurano-5-carboxamida
[00704] N-(Butano-1-sulfonil)-1,3-dioxo-1,3-di-hidro-2-benzo-furano- 5-carboxamida foi obtida na forma bruta como descrito no procedimento Sintético J3 a partir de butano-1-sulfonamida e cloreto de 1,3-dioxo-1,3-di- hidro-2-benzofurano-5-carbonila. Intermediário 11c: N-(Benzenossulfonil)-1,3-dioxo-1,3-di-hidro-2- benzofurano-5-carboxamida
[00705] 121. N-(Benzenossulfonil)-1,3-dioxo-1,3-di-hidro-2- benzofurano-5-carboxamida foi obtida na forma bruta como descrito no procedimento Sintético J3 a partir de benzenossulfonamida e cloreto de 1,3- dioxo-1,3-di-hidro-2-benzofurano-5-carbonil. Intermediário 12: 4-amino[1,1’-bifenil]-3-carboxilato de metila
[00706] 122. 4-amino[1,1’-bifenil]-3-carboxilato de metila foi preparado como descrito no procedimento Sintético A, a partir de 2-amino-5-
349 / 1212 bromobenzoato de metila e ácido fenilborônico. Intermediário 13: Ácido 4-amino[1,1’-bifenil]-3-carboxílico
[00707] 123. Ácido 4-Amino[1,1’-bifenil]-3-carboxílico foi preparado como descrito no procedimento Sintético B a partir de 4-amino[1,1’-bifenil]- 3-carboxilato de metila (Intermediário 12). Intermediário 14: 3-amino-4’-fluoro[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila
[00708] 124. 3-amino-4’-fluoro[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila foi preparado como descrito no procedimento Sintético A, a partir de 2- amino-4-bromobenzoato de metila e ácido 4-fluorofenilborônico. Intermediário 15: Ácido 3-amino-3’-fluoro[1,1’-bifenil]-4-carboxílico
[00709] 125. Ácido 3-amino-3’-fluoro[1,1’-bifenil]-4-carboxílico foi preparado como descrito no procedimento Sintético A seguida pelo procedimento Sintético B a partir de 2-amino-4-bromobenzoato de metila e ácido 3-fluorofenilborônico. Intermediário 16: Ácido 3-Amino-2’,4’-difluoro[1,1’-bifenil]-4-carboxílico
[00710] 126. Ácido 3-Amino-2’,4’-difluoro[1,1’-bifenil]-4-carboxílico foi preparado como descrito no procedimento Sintético A seguido pelo procedimento Sintético B a partir de 2-amino-4-bromobenzoato de metila e ácido 2,4-difluorofenilborônico. Intermediário 17: Ácido 2-amino-4-(piridin-3-il)benzóico
350 / 1212
[00711] 127. Ácido 2-amino-4-(piridin-3-il)benzóico foi preparado como descrito no procedimento Sintético A seguido pelo procedimento Sintético E a partir de 2-amino-4-bromobenzoato de metila e ácido piridino-3- borônico. Intermediário 18: 3-(1H-tetrazol-5-il)[1,1’-bifenil]-4-amina Esquema 28: Síntese de 3-(1H-tetrazol-5-il)[1,1’-bifenil]-4-amina Etapa 1: Síntese de 4-amino[1,1’-bifenil]-3-carbonitrila
[00712] A uma solução mista de 2-amino-5-bromobenzonitrila (Composto 1 no esquema 28, 0,05 g, 5,33 mmol) e ácido fenilborônico (Composto 2 no esquema 28, 974 mg, 7,99 mmol) em DMF (24 ml) foi adicionado Pd(PPh3)4 (280 mg, 0,266 mmol) seguido pelo K2CO3 aquoso (1 M, 8 ml). A mistura de reação foi agitada 95°C por 8 h. Depois que a reação terminou, a mistura de reação foi vertida em H2O (250 ml), e extraída com acetato de etila (100 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O (100 ml x 2), secadas em Na2SO4, filtradas, concentradas, purificadas pela cromatografia (gel de sílica, hexano/acetato de etila = 100/0 - 70/30) para dar 2-amino-5-fenilbenzonitrila. (Composto 3 no esquema 28, 858 mg, 83%) MS (m/z):195,0 (M + H)+. Etapa 2: Síntese de 3-(1H-tetrazol-5-il)[1,1’-bifenil]-4-amina
[00713] A uma solução mista de 2-amino-5-fenilbenzonitrila
351 / 1212 (Composto 3 no esquema 28, 117 mg, 0,6 mmol) e cloridreto de trietilamina (290 mg, 2,1 mmol) em DMF (4,5 mL) foi adicionada azida de sódio (137 mg, 2,1 mmol). A mistura de reação foi agitada a 100°C por 18 h. Depois que a reação terminou, a mistura de reação foi vertida em H2O (20 ml), e extraída com acetato de etila (15 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O (20 ml), secadas em Na2SO4, filtradas, concentradas para dar 3-(1H-tetrazol-5-il)[1,1’-bifenil]-4-amina bruta (Composto 4 no esquema 28). MS (m/z):238,0 (M + H)+. Intermediário 19: 4-(1H-tetrazol-5-il)[1,1’-bifenil]-3-amina
[00714] 128. 4-(1H-tetrazol-5-il)[1,1’-bifenil]-3-amina bruta foi preparada como descrito no procedimento Sintético para o Intermediário 18 a partir de 2-amino-4-bromobenzonitrila, ácido fenilborônico e azida de sódio. Exemplo 1: Ácido 2-(2-metoxibifenil-4-il)-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H- isoindol-5-carboxílico
[00715] 129. Ácido 2-(2-metoxibifenil-4-il)-1,3-dioxo-2,3-di-hidro- 1H-isoindol-5-carboxílico foi preparado como descrito no procedimento Sintético K partindo do anidrido trimelítico e 2-metóxi-[1,1’-bifenil]-4-amina; MS m/z: (M + H)+ calculado para C22H15NO5: 374,36; encontrado 374,14. Tempo de retenção da LC/MS: 2,53 minutos. Exemplo 2: Ácido 1,3-dioxo-2-[3-(1H-tetrazol-5-il)-1,1’-bifenil-4-il]-2,3-di- hidro-1H-isoindol-5-carboxílico
352 / 1212
[00716] 130. Ácido 1,3-dioxo-2-[3-(1H-tetrazol-5-il)-1,1’-bifenil-4-il]- 2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-carboxílico foi preparado como descrito no procedimento Sintético K a partir do anidrido trimelítico e 3-(1H-tetrazol-5- il)[1,1’-bifenil]-4-amina bruta (Intermediário 18); MS m/z: (M + H)+ calculado para C22H13N5O4: 412,38; encontrado 412,26. Tempo de retenção da LC/MS: 2,19 minutos. Exemplo 3: Ácido 2-(4-hidróxi[1,1’-bifenil]-3-il)-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H- isoindol-5-carboxílico
[00717] 131. Ácido 2-(4-hidróxi[1,1’-bifenil]-3-il)-1,3-dioxo-2,3-di- hidro-1H-isoindol-5-carboxílico foi preparado como descrito no procedimento Sintético K a partir do anidrido trimelítico e 3-amino-[1,1’-bifenil]-4-ol; MS m/z: (M + H)+ calculado para C21H13NO5: 360,34; encontrado 360,1. Tempo de retenção da LC/MS: 2,01 minutos. Exemplo 4: Ácido 2-(3-hidroximetilbifenil-4-il)-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H- isoindol-5-carboxílico
[00718] 132. Ácido 2-(3-hidroximetilbifenil-4-il)-1,3-dioxo-2,3-di- hidro-1H-isoindol-5-carboxílico foi preparado como descrito no procedimento Sintético K partindo do anidrido trimelítico e (4-amino[1,1’-bifenil]-3- il)metanol (foi preparado a partir do ácido 4-amino[1,1’-bifenil]-3-carboxílico (Intermediário 13) como descrito na J. Org. Chem., 2008, 73(11), 4252-4255); MS m/z: (M + H)+ calculado para C21H13NO5: 374,37; encontrado 374,37. Tempo de retenção da LC/MS: 2,27 minutos. Exemplo 5: Éster metílico do ácido 2-(3-metoxicarbonilbifenil-4-il)-1,3- dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-carboxlico
353 / 1212
[00719] 133. Éster metílico do ácido 2-(3-metoxicarbonilbifenil-4-il)- 1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-carboxlico foi preparado como descrito no procedimento Sintético AD a partir do ácido 2-(3-metóxi-carbonilbifenil- 4-il)-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-carboxílico (ver o Exemplo 12) e metanol; MS m/z: (M + H)+ calculado para C24H17NO6: 416,41; encontrado 416,16. Tempo de retenção da LC/MS: 2,81 minutos. Exemplo 6: ácido 2-[3-ciano-4-(4-metoxifenil)-5-metiltiofen-2-il]-1,3-dioxo - 2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-carboxílico
[00720] 134. O ácido 2-[3-ciano-4-(4-metoxifenil)-5-metiltiofen-2-il]- 1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-carboxílico foi preparado como descrito no procedimento Sintético K partindo do anidrido trimelítico e 2-amino-4-(4- metoxifenil)-5-metiltiofeno-3-carbonitrila (Intermediário 7); MS m/z: (M + H)+ calculado para C22H14N2O5S: 419,43; encontrado 419,13. Tempo de retenção da LC/MS: 2,87 minutos. Exemplo 7: Éster etílico do ácido 2-[3-ciano-4-(4-metoxifenil)-5-metiltiofen- 2-il]-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-carboxílico
[00721] 135. O éster etílico do ácido 2-[3-ciano-4-(4-metoxifenil)-5- metiltiofen-2-il]-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-carboxílico foi preparado como descrito no procedimento Sintético AD a partir do ácido 2- [3-ciano-4-(4-metoxifenil)-5-metiltiofen-2-il]-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H- isoindol-5-carboxílico (ver o Exemplo 6) e etanol; MS m/z: (M + H)+ calculado para C24H18N2O5S: 447,49; encontrado 447,08. Tempo de retenção
354 / 1212 da LC/MS: 3,00 minutos. Exemplo 8: Éster butílico do ácido 2-[3-ciano-4-(4-metoxifenil)-5- metiltiofen-2-il]-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-carboxílico
[00722] 136. O éster butílico do ácido 2-[3-ciano-4-(4-metoxifenil)-5- metiltiofen-2-il]-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-carboxílico foi preparado como descrito no procedimento Sintético AD a partir do ácido 2- [3-ciano-4-(4-metoxifenil)-5-metiltiofen-2-il]-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H- isoindol-5-carboxílico (ver o Exemplo 6) e n-butanol; MS m/z: (M + H)+ calculado para C26H22N2O5S: 475,54; encontrado 474,99. Tempo de retenção da LC/MS: 3,27 minutos. Exemplo 9: Éster etílico do ácido 1,3-dioxo-2-[3-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4- il]-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-carboxílico
[00723] 137. O éster etílico do ácido 1,3-dioxo-2-[3-(1H-tetrazol-5- il)bifenil-4-il]-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-carboxílico foi preparado como descrito no procedimento Sintético AD a partir do ácido 1,3-dioxo-2-[3-(1H- tetrazol-5-il)-1,1’-bifenil-4-il]-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-carboxílico (ver o Exemplo 2) e etanol; MS m/z: (M + H)+ calculado para C24H17N5O4: 440,43; encontrado 440,18. Tempo de retenção da LC/MS: 2,66 minutos. Exemplo 10: Ácido 2-(4-carboxibifenil-3-il)-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H- isoindol-5-carboxílico
355 / 1212
[00724] 138. O ácido 2-(4-carboxibifenil-3-il)-1,3-dioxo-2,3-di-hidro - 1H-isoindol-5-carboxílico foi preparado como descrito no procedimento Sintético K partindo do anidrido trimelítico e ácido 3-amino[1,1’-bifenil]-4- carboxílico; MS m/z: (M + H)+ calculado para C22H13NO6: 388,35; encontrado 387,95; Tempo de retenção da LC/MS: 2,23 minutos. Exemplo 11: Ácido 2-(4-hidroximetilbifenil-3-il)-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H- isoindol-5-carboxílico
[00725] 139. O ácido 2-(4-hidroximetilbifenil-3-il)-1,3-dioxo-2,3-di- hidro-1H-isoindol-5-carboxílico foi preparado como descrito no procedimento Sintético K a partir do anidrido trimelítico e (3-amino[1,1’-bifenil]-4- il)metanol (foi preparado a partir do ácido 3-amino[1,1’-bifenil]-4-carboxílico como descrito na J. Org. Chem., 2008, 73(11), 4252-4255); MS m/z: (M + H)+ calculado para C22H15NO5: 374,37; encontrado 374,44. Tempo de retenção da LC/MS: 2,38 minutos. Exemplo 12: Ácido 2-(3-metoxicarbonilbifenil-4-il)-1,3-dioxo-2,3-di-hidro- 1H-isoindol-5-carboxílico
[00726] 140. O ácido 2-(3-metoxicarbonilbifenil-4-il)-1,3-dioxo-2,3- di-hidro-1H-isoindol-5-carboxílico foi preparado como descrito no procedimento Sintético K partindo do anidrido trimelítico e 4-amino[1,1’- bifenil]-3-carboxilato de metila (Intermediário 12); MS m/z: (M + H)+ calculado para C23H15NO6: 402,38; encontrado 402,36. Tempo de retenção da LC/MS: 2,70 minutos. Exemplo 13: N-{2-[3-Ciano-4-(4-metoxifenil)-5-metiltiofen-2-il]-1,3-dioxo- 2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-carbonil}-benzenossulfonamida
356 / 1212
[00727] 141. N-{2-[3-Ciano-4-(4-metoxifenil)-5-metiltiofen-2-il]-1,3- dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-carbonil}-benzenossulfonamida foi preparado como descrito no procedimento Sintético K2 a partir de N- (benzenossulfonil)-1,3-dioxo-1,3-di-hidro-2-benzofurano-5-carboxamida bruta (Intermediário 11c) e 2-amino-4-(4-metoxifenil)-5-metiltiofeno-3- carbonitrila (Intermediário 7). MS m/z: (M + H)+ calculado para C28H19N3O6S2: 558,61; encontrado 558,81. Tempo de retenção da LC/MS: 2,89 minutos. Exemplo 14: N-{2-[3-Ciano-4-(4-metoxifenil)-5-metiltiofen-2-il]-1,3-dioxo - 2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-carbonil}-metanossulfonamida
[00728] 142. N-{2-[3-Ciano-4-(4-metoxifenil)-5-metiltiofen-2-il]-1,3- dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-carbonil}-metanossulfonamida foi preparado como descrito no procedimento Sintético K2 a partir de N- (metanossulfonil)-1,3-dioxo-1,3-di-hidro-2-benzofurano-5-carboxamida bruta (Intermediário 11a) e 2-amino-4-(4-metoxifenil)-5-metiltiofeno-3-carbonitrila (Intermediário 7); MS m/z: (M + H)+ calculado para C23H17N3O6S2: 496,54; encontrado 496,24. Tempo de retenção da LC/MS: 2,39 minutos. Exemplo 15: {2-[3-ciano-4-(4-metoxifenil)-5-metiltiofen-2-il]-1,3-dioxo-2,3- di-hidro-1H-isoindol-5-carbonil}-amida do ácido butano-1-sulfônico
[00729] 143. {2-[3-ciano-4-(4-metoxifenil)-5-metiltiofen-2-il]-1,3-
357 / 1212 dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-carbonil}-amida do ácido butano-1- sulfônico foi preparado como descrito no procedimento Sintético K2 a partir de N-(butano-1-sulfonil)-1,3-dioxo-1,3-di-hidro-2-benzofurano-5- carboxamida bruta (Intermediário 11b) e 2-amino-4-(4-metoxifenil)-5- metiltiofeno-3-carbonitrila (Intermediário 7); MS m/z: (M + H)+ calculado para C26H23N3O6S2: 538,62; encontrado 538,97. Tempo de retenção da LC/MS: 2,28 minutos. Exemplo 16: Ácido (2S)-2-{[2-(3-ciano-4-(4-metoxifenil)-5-metiltiofen-2-il)- 1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-carbonil]amino}-3-hidróxi-propanóico
[00730] 144. O ácido (2S)-2-{[2-(3-ciano-4-(4-metoxifenil)-5-metil- tiofen-2-il)-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-carbonil]amino}-3- hidroxipropanóico foi preparado como descrito no procedimento Sintético AA partindo do ácido 2-[3-ciano-4-(4-metoxifenil)-5-metiltiofen-2-il]-1,3-dioxo- 2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-carboxílico (ver o Exemplo 6) e N-Fmoc-L-serina; MS m/z: (M + H)+ calculado para C25H19N3O7S: 506,51; encontrado 505,91. Tempo de retenção da LC/MS: 2,51 minutos. Exemplo 17: Ácido (2S)-2-({2-[3-ciano-4-(4-metoxifenil)-5-metiltiofen-2-il]- 1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-carbonil}amino)-3-(1H-indol-3- il)propiônico
[00731] 145. O ácido (2S)-2-({2-[3-ciano-4-(4-metoxifenil)-5- metiltiofen-2-il]-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-carbonil}amino)-3- (1H-indol-3-il)propiônico foi preparado como descrito no procedimento Sintético AA partindo do ácido 2-[3-ciano-4-(4-metoxifenil)-5-metiltiofen-2- il]-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-carboxílico (ver o Exemplo 6) e
358 / 1212 Fmoc-L-triptofano. MS m/z: (M + H)+ calculado para C33H24N4O6S: 605,65; encontrado 605,56. Tempo de retenção da LC/MS: 2,81 minutos. Exemplo 18: Ácido (2S)-2-({2-[3-ciano-4-(4-metoxifenil)-5-metiltiofen-2-il]- 1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-carbonil}-amino)-4-metil-pentanóico
[00732] 146. O ácido (2S)-2-({2-[3-ciano-4-(4-metoxifenil)-5-metil- tiofen-2-il]-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-carbonil}-amino)-4-metil - pentanóico foi preparado como descrito no procedimento Sintético AA partindo do ácido 2-[3-ciano-4-(4-metoxifenil)-5-metiltiofen-2-il]-1,3-dioxo - 2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-carboxílico (ver o Exemplo 6) e Fmoc-L-leucina; MS m/z: (M + H)+ calculado para C28H25N3O6S: 532,59; encontrado 532,02. Tempo de retenção da LC/MS: 2,85 minutos. Exemplo 19: Ácido (2S)-2-({2-[3-ciano-4-(4-metoxifenil)-5-metil-tiofen-2- il]-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-carbonil}-amino)-3-metil-butírico
[00733] O ácido (2S)-2-({2-[3-ciano-4-(4-metoxifenil)-5-metil-tiofen- 2-il]-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-carbonil}-amino)-3-metil -butírico foi preparado como descrito no procedimento Sintético AA partindo do ácido 2-[3-ciano-4-(4-metoxifenil)-5-metiltiofen-2-il]-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H- isoindol-5-carboxílico (ver o Exemplo 6) e Fmoc-L-valina; MS m/z: (M + H)+ calculado para C27H23N3O6S: 518,56; encontrado 518,22. Tempo de retenção da LC/MS: 2,75 minutos. Exemplo 20: Ácido (2S)-2-({2-[3-ciano-4-(4-metoxifenil)-5-metil-tiofen-2- il]-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-carbonil}-amino)-succinamida
359 / 1212
[00734] 147. O ácido (2S)-2-({2-[3-ciano-4-(4-metoxifenil)-5-metil- tiofen-2-il]-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-carbonil}-amino)- succinamida foi preparado como descrito no procedimento Sintético AA partindo do ácido 2-[3-ciano-4-(4-metoxifenil)-5-metiltiofen-2-il]-1,3-dioxo- 2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-carboxílico (ver o Exemplo 6) e N-alfa-Fmoc-L- asparagina; MS m/z: (M + H)+ calculado para C26H20N4O7S: 533,54; encontrado 533,22. Tempo de retenção da LC/MS: 2,42 minutos. Exemplo 21: Ácido (2S)-4-carbamoil-2-({2-[3-ciano-4-(4-metoxifenil)-5- metil-tiofen-2-il]-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-carbonil}-amino)- butírico
[00735] 148. O ácido (2S)-4-carbamoil-2-({2-[3-ciano-4-(4-metóxi- fenil)-5-metil-tiofen-2-il]-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-carbonil}- amino)-butírico foi preparado como descrito no procedimento Sintético AA partindo do ácido 2-[3-ciano-4-(4-metoxifenil)-5-metiltiofen-2-il]-1,3-dioxo- 2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-carboxílico (ver o Exemplo 6) e Fmoc-L- glutamina; MS m/z: (M + H)+calculado para C27H22N4O7S: 547,56; encontrado 547,03. Tempo de retenção da LC/MS: 2,43 minutos. Exemplo 22: Ácido 4-(5-benzenossulfonilaminocarbonil-1,3-dioxo-1,3-di- hidroisoindol-2-il)bifenil-3-carboxílico
[00736] 149. O ácido 4-(5-benzenossulfonilaminocarbonil-1,3-dioxo- 1,3-di-hidroisoindol-2-il)bifenil-3-carboxílico foi preparado como descrito no
360 / 1212 procedimento Sintético K2 a partir de N-(benzenossulfonil)-1,3-dioxo-1,3-di- hidro-2-benzofurano-5-carboxamida bruta (Intermediário 11c) e ácido 4- amino[1,1’-bifenil]-3-carboxílico (Intermediário 13); MS m/z: (M + H)+ calculado para C28H18N2O7S: 527,53; encontrado 527,82. Tempo de retenção da LC/MS: 2,29 minutos. Exemplo 23: Ácido 4-(5-metanossulfonilaminocarbonil-1,3-dioxo-1,3-di- hidroisoindol-2-il)bifenil-3-carboxílico
[00737] 150. O ácido 4-(5-metanossulfonilaminocarbonil-1,3-dioxo- 1,3-di-hidroisoindol-2-il)bifenil-3-carboxílico foi preparado como descrito no procedimento Sintético K2 a partir de N-(metanossulfonil)-1,3-dioxo-1,3-di- hidro-2-benzofurano-5-carboxamida bruta (Intermediário 11a) e ácido 4- amino[1,1’-bifenil]-3-carboxílico (Intermediário 13); MS m/z: (M + H)+ calculado para C23H16N2O7S: 465,46; encontrado 465,82. Tempo de retenção da LC/MS: 2,19 minutos. Exemplo 24: Ácido 4-[5-(butano-1-sulfonilaminocarbonil)-1,3-dioxo-1,3-di- hidroisoindol-2-il]bifenil-3-carboxílico
[00738] 151. O ácido 44-[5-(btano-1-sulfonilaminocarbonil)-1,3-dioxo- 1,3-di-hidroisoindol-2-il]bifenil-3-carboxílico foi preparado como descrito no procedimento Sintético K2 a partir de N-(butano-1-sulfonil)-1,3-dioxo-1,3-di- hidro-2-benzofurano-5-carboxamida bruta (Intermediário 11b) e ácido 4- amino[1,1’-bifenil]-3-carboxílico (Intermediário 13); MS m/z: (M + H)+ calculado para C26H22N2O7S: 507,54; encontrado 507,99. Tempo de retenção da LC/MS: 2,41 minutos. Exemplo 25: Ácido 3-(5-metanossulfonilaminocarbonil-1,3-dioxo-1,3-di-
361 / 1212 hidroisoindol-2-il)bifenil-4-carboxílico
[00739] 152. O ácido 3-(5-metanossulfonilaminocarbonil-1,3-dioxo- 1,3-di-hidroisoindol-2-il)bifenil-4-carboxílico foi preparado como descrito no procedimento Sintético K2 a partir de N-(metanossulfonil)-1,3-dioxo-1,3-di- hidro-2-benzofurano-5-carboxamida bruta (Intermediário 11a) e ácido 3- amino[1,1’-bifenil]-4-carboxílico; MS m/z: (M + H)+ calculado para C23H16N2O7S: 465,46; encontrado 465,78. Tempo de retenção da LC/MS: 2,27 minutos. Exemplo 26: Ácido 3-[5-(butano-1-sulfonilaminocarbonil)-1,3-dioxo-1,3-di- hidroisoindol-2-il]bifenil-4-carboxílico
[00740] 153. O ácido 3-[5-(butano-1-sulfonilaminocarbonil)-1,3-dioxo- 1,3-di-hidroisoindol-2-il]bifenil-4-carboxílico foi preparado como descrito no procedimento Sintético K2 a partir de N-(butano-1-sulfonil)-1,3-dioxo-1,3-di- hidro-2-benzofurano-5-carboxamida bruta (Intermediário 11b) e ácido 3- amino[1,1’-bifenil]-4-carboxílico; MS m/z: (M + H)+ calculado para C26H22N2O7S: 507,54; encontrado 507,84. Tempo de retenção da LC/MS: 2,43 minutos. Exemplo 27: Ácido 4-(5-carbamoil-1,3-dioxo-1,3-di-hidroisoindol-2-il)- bifenil-3-carboxílico
[00741] 154. O ácido 4-(5-carbamoil-1,3-dioxo-1,3-di-hidroisoindol-2- il)bifenil-3-carboxílico foi preparado como descrito no procedimento Sintético K1 a partir de 1,3-dioxo-1,3-di-hidro-2-benzofurano-5-carboxamida
362 / 1212 e ácido 4-amino[1,1’-bifenil]-3-carboxílico (Intermediário 13); MS m/z: (M + H)+ calculado para C22H14N2O5: 387,37; encontrado 387,56. Tempo de retenção da LC/MS: 2,21 minutos. Exemplo 28: Ácido 3-(5-carbamoil-1,3-dioxo-1,3-di-hidroisoindol-2-il)- bifenil-4-carboxílico
[00742] 155. O ácido 3-(5-carbamoil-1,3-dioxo-1,3-di-hidroisoindol-2- il)bifenil-4-carboxílico foi preparado como descrito no procedimento Sintético K1 a partir de 1,3-dioxo-1,3-di-hidro-2-benzofurano-5-carboxamida e ácido 3-amino[1,1’-bifenil]-4-carboxílico; MS m/z: (M + H)+ calculado para C22H14N2O5: 387,37; encontrado 387,67. Tempo de retenção da LC/MS: 2,25 minutos. Exemplo 29: Ácido 4-[5-(1-benzil-1H-[1,2,3]triazol-4-il)-1,3-dioxo-1,3-di- hidroisoindol-2-il]bifenil-3-carboxílico
[00743] 156. O ácido 4-[5-(1-benzil-1H-[1,2,3]triazol-4-il)-1,3-dioxo - 1,3-di-hidroisoindol-2-il]bifenil-3-carboxílico foi preparado como descrito no procedimento Sintético J1 seguido pelo procedimento Sintético L a partir do ácido 4-etinilbenzeno-1,2-dicarboxílico (Intermediário 4a), solução de benzil azida e ácido 4-amino[1,1’-bifenil]-3-carboxílico (Intermediário 13); MS m/z: (M + H)+ calculado para C30H20N4O4: 501,52; encontrado 501,41. Tempo de retenção da LC/MS: 2,62 minutos. Exemplo 30: Ácido 4-{5-[1-(2,2-dimetilpropioniloximetil)-1H-[1,2,3] triazol- 4-il]-1,3-dioxo-1,3-di-hidroisoindol-2-il}bifenil-3-carboxílico
363 / 1212
[00744] 157. O ácido 4-{5-[1-(2,2-dimetilpropioniloximetil)-1H- [1,2,3]triazol-4-il]-1,3-dioxo-1,3-di-hidroisoindol-2-il}bifenil-3-carboxílico foi preparado como descrito no procedimento Sintético J1 seguido pelo procedimento Sintético L a partir do ácido 4-etinilbenzeno-1,2-dicarboxílico (Intermediário 4a), pivalato de azidometila e ácido 4-amino[1,1’-bifenil]-3- carboxílico (Intermediário 13); MS m/z: (M + H)+ calculado para C29H24N4O6: 525,54; encontrado 525,42. Tempo de retenção da LC/MS: 2,71 minutos. Exemplo 31: Ácido 4-[1,3-dioxo-5-(1H-[1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di-hidro- isoindol-2-il]bifenil-3-carboxílico
[00745] 158. O ácido 4-[1,3-dioxo-5-(1H-[1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di- hidroisoindol-2-il]bifenil-3-carboxílico foi preparado como descrito no procedimento Sintético L a partir do ácido 4-(1H-1,2,3-triazol-4-il)ftálico (Intermediário 5) e ácido 4-amino[1,1’-bifenil]-3-carboxílico (Intermediário 13); MS m/z: (M + H)+ calculado para C23H14N4O4: 411,39; encontrado 411,36. Tempo de retenção da LC/MS: 2,13 minutos. Exemplo 32: 2-[1,3-Dioxo-5-(1H-[1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di-hidroisoindol-2- il]-4-(4-metoxifenil)-5-metiltiofeno-3-carbonitrila
[00746] 159. 2-[1,3-Dioxo-5-(1H-[1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di-hidroiso- indol-2-il]-4-(4-metoxifenil)-5-metiltiofeno-3-carbonitrila foi preparado como descrito no procedimento Sintético L a partir do ácido 4-(1H-1,2,3-triazol-4- il)ftálico (Intermediário 5) e 2-amino-4-(4-metoxifenil)-5-metiltio -feno-3- carbonitrila (Intermediário 7); MS m/z: (M + H)+ calculado para C23H14N4O4: 442,47; encontrado 442,28. Tempo de retenção da LC/MS: 2,47 minutos. Exemplo 33: Éster metílico do ácido 4-[1,3-dioxo-5-(1H-[1,2,3]triazol-4-il)-
364 / 1212 1,3-di-hidroisoindol-2-il]bifenil-3-carboxlico
[00747] 160. O éster metílico do ácido 4-[1,3-dioxo-5-(1H-[1,2,3] triazol-4-il)-1,3-di-hidroisoindol-2-il]bifenil-3-carboxlico foi preparado como descrito no procedimento Sintético L a partir do ácido 4-(1H-1,2,3-triazol-4- il)ftálico (Intermediário 5) e 4-amino[1,1’-bifenil]-3-carboxilato de metila (Intermediário 12); MS m/z: (M + H)+ calculado para C24H16N4O4: 425,42; encontrado 425,17. Tempo de retenção da LC/MS: 2,49 minutos. Exemplo 34: Éster metílico do ácido 3-[1,3-dioxo-5-(1H-[1,2,3]triazol-4-il)- 1,3-di-hidroisoindol-2-il]bifenil-4-carboxlico
[00748] 161. O éster metílico do ácido 3-[1,3-dioxo-5-(1H-[1,2,3]- triazol-4-il)-1,3-di-hidroisoindol-2-il]bifenil-4-carboxlico foi preparado como descrito no procedimento Sintético L a partir do ácido 4-(1H-1,2,3-triazol-4- il)ftálico (Intermediário 5) e 3-amino[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila; MS m/z: (M + H)+ calculado para C24H16N4O4: 425,42; encontrado 425,18. Tempo de retenção da LC/MS: 2,42 minutos. Exemplo 35: Éster butílico do ácido 2-(3-metoxicarbonilbifenil-4-il)-1,3- dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-carboxílico
[00749] 162. O éster butílico do ácido 2-(3-metoxicarbonilbifenil-4-il)- 1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-carboxílico foi preparado como descrito no procedimento Sintético AD a partir do ácido 2-(3-metóxi-carbonilbifenil- 4-il)-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-carboxílico (ver o Exemplo 12) e
365 / 1212 n-butanol; MS m/z: (M + H)+ calculado para C27H23NO6: 458,49; encontrado 458,59. Tempo de retenção da LC/MS: 3,16 minutos. Exemplo 36: Éster butílico do ácido 2-(4-metoxicarbonilbifenil-3-il)-1,3- dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-carboxílico
[00750] 163. O éster butílico do ácido 2-(4-metoxicarbonilbifenil-3-il)- 1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-carboxílico foi preparado como descrito no procedimento Sintético AD a partir do ácido 2-(4-metoxicarbonil bifenil-3- il)-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-carboxílico (ver o Exemplo 37) e n- butanol; MS m/z: (M + H)+ calculado para C27H23N06: 458,49; encontrado 458,63. Tempo de retenção da LC/MS: 3,17 minutos. Exemplo 37: Ácido 2-(4-metoxicarbonilbifenil-3-il)-1,3-dioxo-2,3-di-hidro- 1H-isoindol-5-carboxílico
[00751] 164. O ácido 2-(4-metoxicarbonilbifenil-3-il)-1,3-dioxo-2,3- di-hidro-1H-isoindol-5-carboxílico foi preparado como descrito no procedimento Sintético K a partir do anidrido trimelítico e 3-amino[1,1’- bifenil]-4-carboxilato de metila; MS m/z: (M + H)+ calculado para C23H15NO6: 402,38; encontrado 402,36. Tempo de retenção da LC/MS: 2,41 minutos. Exemplo 38: Éster metílico do ácido 4-[1,3-dioxo-5-(1H-[1,2,3]triazol-4-il)- 1,3-di-hidroisoindol-2-il]-6-metoxibifenil-3-carboxlico
[00752] 165. O éster metílico do ácido 4-[1,3-dioxo-5-(1H-
366 / 1212 [1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di-hidroisoindol-2-il]-6-metoxibifenil-3-carboxlico foi preparado como descrito no procedimento Sintético L partindo do ácido 4- (1H-1,2,3-triazol-4-il)ftálico (Intermediário 5) e 4-amino-6-metóxi[1,1’- bifenil]-3-carboxilato de metila (Intermediário 10); MS m/z: (M + H)+ calculado para C25H18N4O5: 455,45; encontrado 455,48. Tempo de retenção da LC/MS: 2,43 minutos. Exemplo 39: Éster butílico do ácido 2-(2-metóxi-5-metoxicarbonilbifenil-4- il)-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-carboxílico
[00753] 166. O éster butílico do ácido 2-(2-metóxi-5-metoxicarbonil- bifenil-4-il)-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-carboxílico foi preparado como descrito no procedimento Sintético AD a partir do ácido 2-(6-metóxi-3- metoxicarbonilbifenil-4-il)-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-carboxílico (ver o Exemplo 42) e n-butanol; MS m/z: (M + H)+ calculado para C28H25NO7: 488,51; encontrado 488,50. Tempo de retenção da LC/MS: 3,15 minutos. Exemplo 40: Éster metílico do ácido 4-(5-metanossulfonilaminocarbonil-1,3- dioxo-1,3-di-hidroisoindol-2-il)bifenil-3-carboxlico
[00754] 167. O éster metílico do ácido 4-(5-metanossulfonilamino- carbonil-1,3-dioxo-1,3-di-hidroisoindol-2-il)bifenil-3-carboxlico foi preparado como descrito em K2 a partir de N-(metanossulfonil)-1,3-dioxo- 1,3-di-hidro-2-benzofurano-5-carboxamida bruta (Intermediário 11a) e 4- amino[1,1’-bifenil]-3-carboxilato de metila (Intermediário 12); MS m/z: (M + H)+ calculado para C24H18N2O7S: 478,48; encontrado 478,61. Tempo de retenção da LC/MS: 2,53 minutos. Exemplo 41: Éster metílico do ácido 3-(5-metanossulfonilaminocarbonil-1,3-
367 / 1212 dioxo-1,3-di-hidroisoindol-2-il)bifenil-4-carboxlico
[00755] 168. O éster metílico do ácido 3-(5-Metanossulfonilamino- carbonil-1,3-dioxo-1,3-di-hidroisoindol-2-il)bifenil-4-carboxlico foi preparado como descrito em K2 a partir de N-(metanossulfonil)-1,3-dioxo- 1,3-di-hidro-2-benzofurano-5-carboxamida bruta (Intermediário 11a) e 3- amino[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila; MS m/z: (M + H)+ calculado para C24H18N2O7S: 478,48; encontrado 478,43. Tempo de retenção da LC/MS: 2,51 minutos. Exemplo 42: Ácido 2-(6-metóxi-3-metoxicarbonilbifenil-4-il)-1,3-dioxo-2,3- di-hidro-1H-isoindol-5-carboxílico
[00756] 169. O ácido 2-(6-metóxi-3-metoxicarbonilbifenil-4-il)-1,3- dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-carboxílico foi preparado como descrito no procedimento Sintético K a partir do anidrido trimelítico e 4-amino-6- metóxi[1,1’-bifenil]-3-carboxilato de metila (Intermediário 10); MS m/z: (M + H)+ calculado para C24H17NO7: 432,41; encontrado 432,37. Tempo de retenção da LC/MS: 2,50 minutos. Exemplo 43: Ácido 1,3-dioxo-2-[4-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-3-il]-2,3-di-hidro- 1H-isoindol-5-carboxílico
[00757] 170. O ácido 1,3-dioxo-2-[4-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-3-il]-2,3- di-hidro-1H-isoindol-5-carboxílico foi preparado como descrito no
368 / 1212 procedimento Sintético K a partir do anidrido trimelítico e 4-(1H-tetrazol-5- il)[1,1’-bifenil]-3-amina bruta (Intermediário 19); MS m/z: (M + H)+ calculado para C22H13N5O4: 412,38; encontrado 412,26. Tempo de retenção da LC/MS: 2,03 minutos. Exemplo 44: Éster metílico do ácido 3-[1,3-dioxo-5-(1H-tetrazol-5-il)-1,3-di- hidroisoindol-2-il]bifenil-4-carboxlico
[00758] 171. O éster metílico do ácido 3-[1,3-dioxo-5-(1H-tetrazol-5- il)-1,3-di-hidroisoindol-2-il]bifenil-4-carboxlico foi preparado como descrito no procedimento Sintético M a partir do ácido 4-ciano-1,2- benzenodicarboxílico, 3-amino[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila e azida de sódio; MS m/z: (M + H)+ calculado para C23H15N5O4: 426,41; encontrado 426,61. Tempo de retenção da LC/MS: 2,36 minutos. Exemplo 45: Ácido 2-(4-carbóxi-4’-fluorobifenil-3-il)-1,3-dioxo-2,3-di-hidro- 1H-isoindol-5-carboxílico
[00759] 172. O ácido 2-(4-carbóxi-4’-fluorobifenil-3-il)-1,3-dioxo-2,3- di-hidro-1H-isoindol-5-carboxílico foi preparado como descrito no procedimento Sintético K a partir do anidrido trimelítico e ácido 3-amino-4’- fluorobifenil-4-carboxílico (foi preparado a partir de 3-amino-4’-fluoro[1,1’- bifenil]-4-carboxilato de metila (Intermediário 14) como descrito no procedimento Sintético B); MS m/z: (M + H)+ calculado para C22H12FNO6: 406,34; encontrado 406,26. Tempo de retenção da LC/MS: 2,29 minutos. Exemplo 46: Ácido 2-(4-carbóxi-3’-fluorobifenil-3-il)-1,3-dioxo-2,3-di-hidro- 1H-isoindol-5-carboxílico
369 / 1212
[00760] 173. O ácido 2-(4-carbóxi-3’-fluorobifenil-3-il)-1,3-dioxo-2,3- di-hidro-1H-isoindol-5-carboxílico foi preparado como descrito no procedimento Sintético K a partir do anidrido trimelítico e ácido 3-amino-3’- fluoro[1,1’-bifenil]-4-carboxílico (Intermediário 15); MS m/z: (M + H)+ calculado para C22H12FNO6: 406,34; encontrado 405,96. Tempo de retenção da LC/MS: 2,29 minutos. Exemplo 47: Ácido 2-[5-metóxi-2-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-1,3-dioxo-2,3-di- hidro-1H-isoindol-5-carboxílico
[00761] 174. O ácido 2-[5-metóxi-2-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-1,3-dioxo- 2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-carboxílico foi preparado como descrito no procedimento Sintético K a partir do anidrido trimelítico e 5-metóxi-2-(1H- tetrazol-5-il)-benzenamina (foi preparado a partir de 2-amino-4-metóxi- benzonitrila como descrito em J. Heterocycl. Chem., 1977(14), 561-564); MS m/z: (M + H)+calculado para C17H11N5O5: 366,31; encontrado 366,04. Tempo de retenção da LC/MS: 1,59 minuto. Exemplo 48: Ácido 2-(2-carbóxi-5-tiofen-2-il-fenil)-1,3-dioxo-2,3-di-hidro- 1H-isoindol-5-carboxílico
[00762] 175. O ácido 2-(2-carbóxi-5-tiofen-2-il-fenil)-1,3-dioxo-2,3- di-hidro-1H-isoindol-5-carboxílico foi preparado como descrito no procedimento Sintético K a partir do anidrido trimelítico e ácido 2-amino-4-
370 / 1212 (tiofen-2-il)benzóico; MS m/z: (M + H)+ calculado para C20H11N5O6S: 394,38; encontrado 393,95. Tempo de retenção da LC/MS: 2,11 minutos. Exemplo 49: Ácido 2-[1,3-dioxo-5-(1H-[1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di-hidro- isoindol-2-il]-4-piridin-3-il-benzóico
[00763] 176. O ácido 2-[1,3-dioxo-5-(1H-[1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di- hidroisoindol-2-il]-4-piridin-3-il-benzóico foi preparado como descrito no procedimento Sintético L partindo do ácido 4-(1H-1,2,3-triazol-4-il)ftálico (Intermediário 5) e ácido 2-amino-4-(piridin-3-il)benzóico (Intermediário 17); MS m/z: (M + H)+ calculado para C22H13N5O4: 412,38; encontrado 412,26. Tempo de retenção da LC/MS: 1,19 minutos. Exemplo 50: Ácido 3-[1,3-dioxo-5-(1H-[1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di-hidro- isoindol-2-il]-3’-fluorobifenil-4-carboxílico
[00764] 177. O ácido 3-[1,3-dioxo-5-(1H-[1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di- hidroisoindol-2-il]-3’-fluorobifenil-4-carboxílico foi preparado como descrito no procedimento Sintético L a partir do ácido 4-(1H-1,2,3-triazol-4-il)ftálico (Intermediário 5) e ácido 3-amino-3’-fluoro[1,1’-bifenil]-4-carboxílico (Intermediário 15); MS m/z: (M + H)+ calculado para C23H13FN4O4: 429,38; encontrado 429,37. Tempo de retenção da LC/MS: 2,35 minutos. Exemplo 51: Ácido 3-[1,3-dioxo-5-(1H-[1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di-hidro- isoindol-2-il]-2’,4’-difluorobifenil-4-carboxílico
371 / 1212
[00765] 178. O ácido 3-[1,3-dioxo-5-(1H-[1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di- hidroisoindol-2-il]-2’,4’-difluorobifenil-4-carboxílico foi preparado como descrito no procedimento Sintético L a partir do ácido 4-(1H-1,2,3-triazol-4- il)ftálico (Intermediário 5) e ácido 3-amino-2’,4’-difluoro[1,1’-bifenil]-4- carboxílico (Intermediário 16); MS m/z: (M + H)+ calculado para C23H12F2N4O4: 447,37; encontrado 447,38. Tempo de retenção da LC/MS: 2,29 minutos. Exemplo 52: Ácido 2-(2-carbóxi-5-piridin-3-il-fenil)-1,3-dioxo-2,3-di-hidro- 1H-isoindol-5-carboxílico
[00766] 179. O ácido 2-(2-carbóxi-5-piridin-3-il-fenil)-1,3-dioxo-2,3- di-hidro-1H-isoindol-5-carboxílico foi preparado como descrito no procedimento Sintético K a partir do anidrido trimelítico e ácido 2-amino-4- (piridin-3-il)benzóico (Intermediário 17); MS m/z: (M + H)+ calculado para C21H12N2O6: 389,34; encontrado 389,54. Tempo de retenção da LC/MS: 2,09 minutos. Exemplo 53: Ácido 2-(4-carbóxi-2’,4’-difluorobifenil-3-il)-1,3-dioxo-2,3-di- hidro-1H-isoindol-5-carboxílico
[00767] 180. O ácido 2-(4-carbóxi-2’,4’-difluorobifenil-3-il)-1,3- dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-carboxílico foi preparado como descrito no
372 / 1212 procedimento Sintético K partindo do anidrido trimelítico e ácido 3-amino- 2’,4’-difluoro[1,1’-bifenil]-4-carboxílico (Intermediário 16); MS m/z: (M + H)+ calculado para C22H11F2NO6: 424,33; encontrado 424,27. Tempo de retenção da LC/MS: 2,18 minutos. Exemplo 54: 2-[4-(1H-Tetrazol-5-il)bifenil-3-il]-5-(1H-[1,2,3]triazol-4-il)- isoindol-1,3-diona
[00768] 181. 2-[4-(1H-Tetrazol-5-il)bifenil-3-il]-5-(1H-[1,2,3]triazol - 4-il)-isoindol-1,3-diona foi preparada como descrito no procedimento Sintético L a partir do ácido 4-(1H-1,2,3-triazol-4-il)ftálico (Intermediário 5) e 4-(1H-tetrazol-5-il)[1,1’-bifenil]-3-amina bruta (Intermediário 19); MS m/z: (M + H)+ calculado para C23H14N8O2: 435,42; encontrado 435,37. Tempo de retenção da LC/MS: 2,17 minutos. Exemplo 55: Ácido 2-(4-carbóxi-4’-metoxibifenil-3-il)-1,3-dioxo-2,3-di- hidro-1H-isoindol-5-carboxílico
[00769] 182. O ácido 2-(4-carbóxi-4’-metoxibifenil-3-il)-1,3-dioxo- 2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-carboxílico foi preparado como descrito no procedimento Sintético K a partir do anidrido trimelítico e ácido 3-amino-4’- metóxi[1,1’-bifenil]-4-carboxílico; MS m/z: (M + H)+ calculado para C23H15NO7: 418,38; encontrado 418,26. Tempo de retenção da LC/MS: 2,29 minutos. Exemplo 56: Ácido 2-[1,3-dioxo-5-(1H-[1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di-hidro- isoindol-2-il]-4-tiofen-2-il-benzóico
373 / 1212
[00770] 183. O ácido 2-[1,3-dioxo-5-(1H-[1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di- hidroisoindol-2-il]-4-tiofen-2-il-benzóico foi preparado como descrito no procedimento Sintético L a partir do ácido 4-(1H-1,2,3-triazol-4-il)ftálico (Intermediário 5) e ácido 2-amino-4-(tiofen-2-il)benzóico; MS m/z: (M + H)+ calculado para C21H12N4O4S: 417,42; encontrado 417,29. Tempo de retenção da LC/MS: 2,21 minutos. Exemplo 57: Ácido 3-[1,3-dioxo-5-(1H-[1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di-hidro- isoindol-2-il]-4’-fluorobifenil-4-carboxílico
[00771] 184. O ácido 3-[1,3-dioxo-5-(1H-[1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di- hidroisoindol-2-il]-4’-fluorobifenil-4-carboxílico foi preparado como descrito no procedimento Sintético L a partir do ácido 4-(1H-1,2,3-triazol-4-il)ftálico (Intermediário 5) e ácido 3-amino-4’-fluorobifenil-4-carboxílico (foi preparado a partir de 3-amino-4’-fluoro[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila (Intermediário 14) como descrito no procedimento Sintético B); MS m/z: (M + H)+ calculado para C23H13FN4O4: 429,38; encontrado 429,19. Tempo de retenção da LC/MS: 2,26 minutos. Exemplo 58: Ácido 3-[1,3-dioxo-5-(1H-[1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di-hidro- isoindol-2-il]-4’-metoxibifenil-4-carboxílico
[00772] 185. O ácido 3-[1,3-dioxo-5-(1H-[1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di-
374 / 1212 hidroisoindol-2-il]-4’-metoxibifenil-4-carboxílico foi preparado como descrito no procedimento Sintético L a partir do ácido 4-(1H-1,2,3-triazol-4- il)ftálico (Intermediário 5) e ácido 3-amino-4’-metóxi[1,1’-bifenil]-4- carboxílico; MS m/z: (M + H)+ calculado para C24H16N4O5: 441,42; encontrado 441,20. Tempo de retenção da LC/MS: 2,21 minutos. Exemplo 59: Ácido 3-[1,3-dioxo-5-(1H-[1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di-hidro- isoindol-2-il]bifenil-4-carboxílico
[00773] 186. O ácido 3-[1,3-dioxo-5-(1H-[1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di- hidroisoindol-2-il]bifenil-4-carboxílico foi preparado como descrito no procedimento Sintético L a partir do ácido 4-(1H-1,2,3-triazol-4-il)ftálico (Intermediário 5) e ácido 3-amino[1,1’-bifenil]-4-carboxílico; MS m/z: (M + H)+ calculado para C23H14N4O4: 411,39; encontrado 411,36. Tempo de retenção da LC/MS: 2,29 minutos. Exemplo 60: Ácido 2-[1,3-dioxo-5-(1H-[1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di-hidro- isoindol-2-il]-5-(3H-imidazol-4-il)-benzóico
[00774] 187. O ácido 2-[1,3-dioxo-5-(1H-[1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di- hidroisoindol-2-il]-5-(3H-imidazol-4-il)-benzóico foi preparado como descrito no procedimento Sintético L a partir do ácido 4-(1H-1,2,3-triazol-4- il)ftálico (Intermediário 5) e ácido 2-amino-5-(1H-imidazol-4-il)-benzóico (foi preparado a partir de 2-amino-5-(1H-imidazol-4-il)benzoato de metila (Intermediário 6) como descrito no procedimento Sintético E); MS m/z: (M + H)+ calculado para C20H12N6O4: 401,36; encontrado 401,16. Tempo de retenção da LC/MS: 1,55 minutos.
375 / 1212 Exemplo 61: Ácido 2-[1,3-dioxo-5-(1H-[1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di-hidro- isoindol-2-il]-5-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-benzóico ácido
[00775] 188. O ácido 2-[1,3-dioxo-5-(1H-[1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di- hidroisoindol-2-il]-5-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-benzóico foi preparado como descrito no procedimento Sintético L partindo do ácido 4-(1H-1,2,3-triazol-4- il)ftálico (Intermediário 5) e ácido 2-amino-5-(1-metil-1H-imidazol-5- il)benzóico (foi preparado como descrito no procedimento Sintético C seguido pelo procedimento Sintético D seguido pelo procedimento Sintético E a partir de 2-amino-5-bromobenzoato de metila e 5-iodo-1-metil-1H- imidazol); MS m/z: (M + H)+ calculado para C21H14N6O4: 415,38; encontrado 415,26. Tempo de retenção da LC/MS: 1,30 minutos. Exemplo 62: Ácido 2-[1,3-dioxo-5-(1H-[1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di-hidro- isoindol-2-il]-5-piridin-3-il-benzóico
[00776] 189. O ácido 2-[1,3-dioxo-5-(1H-[1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di- hidroisoindol-2-il]-5-piridin-3-il-benzóico foi preparado como descrito no procedimento Sintético L a partir do ácido 4-(1H-1,2,3-triazol-4-il)ftálico (Intermediário 5) e ácido 2-amino-5-(piridin-3-il)benzóico (foi preparado como descrito no procedimento Sintético A seguido pelo procedimento Sintético E as partir de 2-amino-5-bromobenzoato de metila e ácido piridino- 3-borônico); MS m/z: (M + H)+ calculado para C22H13N5O4: 412,38; encontrado 411,96. Tempo de retenção da LC/MS: 1,32 minuto. Exemplo 63: Ácido 2-[1,3-dioxo-5-(1H-[1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di-hidro- isoindol-2-il]-5-pirazin-2-il-benzóico
376 / 1212
[00777] 190. O ácido 2-[1,3-dioxo-5-(1H-[1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di- hidroisoindol-2-il]-5-pirazin-2-il-benzóico foi preparado como descrito no procedimento Sintético L a partir do ácido 4-(1H-1,2,3-triazol-4-il)ftálico (Intermediário 5) e ácido 2-amino-5-(pirazin-2-il)benzóico (foi preparado como descrito no procedimento Sintético A seguido pelo procedimento Sintético E a partir de 2-amino-5-bromobenzoato de metila e ácido pirazino- 2-borônico); MS m/z: (M + H)+ calculado para C21H12N6O4: 413,37; encontrado 413,16. Tempo de retenção da LC/MS: 1,71 minutos. Exemplo 64: Ácido 2-[1,3-dioxo-5-(1H-[1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di-hidro- isoindol-2-il]-5-pirimidin-5-il-benzóico
[00778] 191. O ácido 2-[1,3-dioxo-5-(1H-[1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di- hidroisoindol-2-il]-5-pirimidin-5-il-benzóico foi preparado como descrito no procedimento Sintético L a partir do ácido 4-(1H-1,2,3-triazol-4-il)ftálico (Intermediário 5) e ácido 2-amino-5-(pirimidin-5-il)benzóico (foi preparado como descrito no procedimento Sintético A seguido pelo procedimento Sintético E a partir de 2-amino-5-bromobenzoato de metila e ácido pirimidino-5-borônico); MS m/z: (M + H)+ calculado para C21H12N6O4: 413,37; encontrado 413,41. Tempo de retenção da LC/MS: 1,84 minuto. Exemplo 65: Ácido 5-(6-amino-piridin-3-il)-2-[1,3-dioxo-5-(1H-[1,2,3]- triazol-4-il)-1,3-di-hidroisoindol-2-il]-benzóico
377 / 1212
[00779] 192. O ácido 5-(6-amino-piridin-3-il)-2-[1,3-dioxo-5-(1H- [1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di-hidroisoindol-2-il]-benzóico foi preparado como descrito no procedimento Sintético L a partir do ácido 4-(1H-1,2,3-triazol-4- il)ftálico (Intermediário 5) e ácido 2-amino-5-(6-aminopiridin-3-il)benzóico (foi preparado como descrito no procedimento Sintético A seguido pelo procedimento Sintético E a partir de 2-amino-5-bromobenzoato de metila e éster pinacólico do ácido 6-aminopiridino-3-borônico); MS m/z: (M + H)+ calculado para C22H14N6O4: 427,39; encontrado 427,27. Tempo de retenção da LC/MS: 1,38 minuto. Exemplo 66: Éster 2-dimetilamino-etílico do ácido 3-[1,3-dioxo-5-(1H- [1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di-hidroisoindol-2-il]bifenil-4-carboxílico
[00780] 193. O éster 2-dimetilamino-etílico do ácido 3-[1,3-dioxo-5- (1H-[1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di-hidroisoindol-2-il]bifenil-4-carboxílico foi preparado como descrito no procedimento Sintético P por intermédio de A, a partir do ácido 3-[1,3-dioxo-5-(1H-[1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di-hidroisoindol-2- il]bifenil-4-carboxílico (ver o Exemplo 59) e 2-dimetilaminoetanol; MS m/z: (M + H)+ calculado para C22H14N6O4: 482,52; encontrado 482,20. Tempo de retenção da LC/MS: 1,96 minuto. Exemplo 67: Éster 2-morfolin-4-il-etílico do ácido 3-[1,3-dioxo-5-(1H- [1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di-hidroisoindol-2-il]bifenil-4-carboxílico
378 / 1212
[00781] 194. O éster 2-morfolin-4-il-etílico do ácido 3-[1,3-dioxo-5- (1H-[1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di-hidroisoindol-2-il]bifenil-4-carboxílico foi preparado como descrito no procedimento Sintético P por intermédio de A, a partir do ácido 3-[1,3-dioxo-5-(1H-[1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di-hidroisoindol-2- il]bifenil-4-carboxílico (ver o Exemplo 59) e 4-(2-hidroxietil)morfolina; MS m/z: (M + H)+ calculado para C29H25N5O5: 524,55; encontrado 524,52. Tempo de retenção da LC/MS: 1,98 minuto. Exemplo 68: Éster 2-pirrolidin-1-il-etílico do ácido 3-[1,3-dioxo-5-(1H- [1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di-hidroisoindol-2-il]bifenil-4-carboxílico
[00782] 195. O éster 2-pirrolidin-1-il-etílico do ácido 3-[1,3-dioxo-5- (1H-[1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di-hidroisoindol-2-il]bifenil-4-carboxílico foi preparado como descrito no procedimento Sintético P por intermédio de A, a partir do ácido do 3-[1,3-dioxo-5-(1H-[1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di-hidroisoindol- 2-il]bifenil-4-carboxílico (ver o Exemplo 59) e 1-(2-hidroxietil)pirrolidina; MS m/z: (M + H)+ calculado para C29H25N5O4: 508,55; encontrado 508,31. Tempo de retenção da LC/MS: 2,04 minutos. Exemplo 69: Éster 2-metóxi-etílico do ácido 3-[1,3-dioxo-5-(1H-[1,2,3]- triazol-4-il)-1,3-di-hidroisoindol-2-il]bifenil-4-carboxílico
[00783] 196. O éster 2-metóxi-etílico do ácido 3-[1,3-dioxo-5-(1H- [1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di-hidroisoindol-2-il]bifenil-4-carboxílico foi preparado como descrito no procedimento Sintético P por intermédio de A, a
379 / 1212 partir do ácido 3-[1,3-dioxo-5-(1H-[1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di-hidroisoindol-2- il]bifenil-4-carboxílico (ver o Exemplo 59) e 2-metoxietanol; MS m/z: (M + H)+ calculado para C26H20N4O5: 469,47; encontrado 469,59. Tempo de retenção da LC/MS: 2,54 minutos. Exemplo 70: Éster 2,3-di-hidróxi-propílico do ácido 3-[1,3-dioxo-5-(1H- [1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di-hidroisoindol-2-il]bifenil-4-carboxílico
[00784] 197. O éster 2,3-di-hidróxi-propílico do ácido 3-[1,3-dioxo-5- (1H-[1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di-hidroisoindol-2-il]bifenil-4-carboxílico foi preparado como descrito no procedimento Sintético P por intermédio de D a partir do ácido 3-[1,3-dioxo-5-(1H-[1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di-hidroisoindol-2- il]bifenil-4-carboxílico (ver o Exemplo 59) e glicerol; MS m/z: (M + H)+ calculado para C26H20N4O6: 485,47; encontrado 485,50. Tempo de retenção da LC/MS: 1,91 minuto. Exemplo 71: Ácido 2-[1,3-dioxo-5-(1H-[1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di-hidro- isoindol-2-il]-5-(1H-pirazol-4-il)-benzóico
[00785] 198. O ácido 2-[1,3-dioxo-5-(1H-[1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di- hidroisoindol-2-il]-5-(1H-pirazol-4-il)-benzóico foi preparado como descrito no procedimento Sintético L a partir do ácido 4-(1H-1,2,3-triazol-4-il)ftálico (Intermediário 5) e ácido 2-amino-5-(1H-pirazol-4-il)-benzóico (foi preparado como descrito no procedimento Sintético A seguido pelo procedimento Sintético E a partir de 2-amino-5-bromobenzoato de metila e ácido 1H- pirazol-4-borônico); MS m/z: (M + H)+ calculado para C20H12N6O4: 401,36; encontrado 401,16. Tempo de retenção da LC/MS: 1,58 minuto.
380 / 1212 Exemplo 72: Éster 2-amino-etílico do ácido 3-[1,3-dioxo-5-(1H-[1,2,3]- triazol-4-il)-1,3-di-hidroisoindol-2-il]bifenil-4-carboxílico
[00786] 199. O éster 2-amino-etílico do ácido 3-[1,3-dioxo-5-(1H- [1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di-hidroisoindol-2-il]bifenil-4-carboxílico foi preparado como descrito no procedimento Sintético P por intermédio de E a partir do ácido 3-[1,3-dioxo-5-(1H-[1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di-hidroisoindol-2- il]bifenil-4 carboxílico (ver o Exemplo 59) e N-Boc-etanolamina; MS m/z: (M + H)+ calculado para C25H19N5O4: 454,46; encontrado 453,98. Tempo de retenção da LC/MS: 2,00 minutos. Exemplo 73: Éster (2S)-2-amino-2-carbóxi-etílico do ácido 3-[1,3-dioxo-5- (1H-[1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di-hidroisoindol-2-il]bifenil-4-carboxílico
[00787] 200. O éster (2S)-2-amino-2-carbóxi-etílico do ácido 3-[1,3- dioxo-5-(1H-[1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di-hidroisoindol-2-il]bifenil-4-carboxílico foi preparado como descrito no procedimento Sintético P por intermédio de E a partir do ácido 3-[1,3-dioxo-5-(1H-[1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di-hidroisoindol- 2-il]bifenil-4-carboxílico (ver o Exemplo 59) e N-Boc-L-serina; MS m/z: (M + H)+ calculado para C26H19N5O6: 498,47; encontrado 498,40. Tempo de retenção da LC/MS: 2,05 minutos. Exemplo 74: Éster 2-{[(2S)-2-amino-3-metilbutanoil]óxi}etílico do ácido 3- [1,3-dioxo-5-(1H-[1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di-hidroisoindol-2-il]bifenil-4- carboxílico
381 / 1212
[00788] 201. O éster 2-{[(2S)-2-amino-3-metilbutanoil]óxi}etílico do ácido 3-[1,3-dioxo-5-(1H-[1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di-hidroisoindol-2-il]- bifenil-4-carboxílico foi preparado como descrito no procedimento Sintético P por intermédio de E a partir do ácido 3-[1,3-dioxo-5-(1H-[1,2,3]triazol-4-il)- 1,3-di-hidroisoindol-2-il]bifenil-4-carboxílico (ver o Exemplo 59) e éster 2- hidroxietílico de Boc-L-valina (foi preparado a partir de éster metílico de Boc-L-valina como descrito em Curr. Protoc. Nucleic Acid Chem., Capítulo: Unit 15.4); MS m/z: (M + H)+ calculado para C29H24N4O6: 554,58; encontrado 554,20. Tempo de retenção da LC/MS: 2,27 minutos. Exemplo 75: Ácido 2-[2-carbóxi-4-(1H-imidazol-4-il)-fenil]-1,3-dioxo-2,3- di-hidro-1H-isoindol-5-carboxílico
[00789] 202. O ácido 2-[2-carbóxi-4-(1H-imidazol-4-il)-fenil]-1,3- dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-carboxílico foi preparado como descrito no procedimento Sintético K a partir do anidrido trimelítico e ácido 2-amino-5- (1H-imidazol-4-il)benzóico (foi preparado a partir de 2-amino-5-(1H- imidazol-4-il)benzoato de metila (Intermediário 6) como descrito no procedimento Sintético E); MS m/z: (M + H)+ calculado para C19H11N3O6: 378,32; encontrado 378,30. Tempo de retenção da LC/MS: 1,10 minutos. Exemplo 76: Ácido 2-[2-carbóxi-4-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-fenil]-1,3- dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-carboxílico
382 / 1212
[00790] 203. O ácido 2-[2-carbóxi-4-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-fenil]- 1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-carboxílico foi preparado como descrito no procedimento Sintético K a partir do anidrido trimelítico e ácido 2-amino- 5-(1-metil-1H-imidazol-5-il)benzóico (foi preparado como descrito no procedimento Sintético C seguido pelo procedimento Sintético D seguido pelo procedimento Sintético E a partir de 2-amino-5-bromobenzoato de metila e 5-iodo-1-metil-1H-imidazol); MS m/z: (M + H)+ calculado para C20H13N3O6: 392,34; encontrado 392,20. Tempo de retenção da LC/MS: 1,12 minuto. Exemplo 77: Ácido 2-[4-(1H-imidazol-4-il)-2-(2-metilaminoetoxicarbonil)- fenil]-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-carboxílico
[00791] 204. O ácido 2-[4-(1H-imidazol-4-il)-2-(2-metilaminoetóxi- carbonil)-fenil]-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-carboxílico foi preparado como descrito no procedimento Sintético AB a partir do ácido 2- {5-[(benzilóxi)carbonil]-1,3-dioxoisoindolin-2-il}-5-(1H-imidazol-4-il)- benzóico (Intermediário 6a) e N-Boc-N-metil-etanolamina; MS m/z: (M + H)+ calculado para C22H18N4O6: 435,41; encontrado 435,40. Tempo de retenção da LC/MS: 1,06 minuto. Exemplo 78: Éster 2-dimetilamino-etílico do ácido 4-[1,3-dioxo-5-(1H- [1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di-hidroisoindol-2-il]bifenil-3-carboxílico
[00792] 205. O éster 2-dimetilamino-etílico do ácido 4-[1,3-dioxo-5-
383 / 1212 (1H-[1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di-hidroisoindol-2-il]bifenil-3-carboxílico foi preparado como descrito no procedimento Sintético P por intermédio de A, a partir do ácido 4-[1,3-dioxo-5-(1H-[1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di-hidroisoindol-2- il]bifenil-3-carboxílico (ver o Exemplo 31) e 2-dimetilaminoetanol; MS m/z: (M + H)+ calculado para C27H23N5O4: 482,52; encontrado 482,20. Tempo de retenção da LC/MS: 1,87 minuto. Exemplo 79: Éster 2-pirrolidin-1-il-etílico do ácido 4-[1,3-dioxo-5-(1H- [1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di-hidroisoindol-2-il]bifenil-3-carboxílico
[00793] 206. O éster 2-pirrolidin-1-il-etílico do ácido 4-[1,3-dioxo-5- (1H-[1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di-hidroisoindol-2-il]bifenil-3-carboxílico foi preparado como descrito no procedimento Sintético P por intermédio de A, a partir do ácido 4-[1,3-dioxo-5-(1H-[1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di-hidroisoindol-2- il]bifenil-3-carboxílico (ver o Exemplo 31) e 1-(2-hidroxietil)pirrolidina; MS m/z: (M + H)+ calculado para C29H25N5O4: 508,55; encontrado 508,30. Tempo de retenção da LC/MS: 1,94 minutos. Exemplo 80: Éster 2-morfolin-4-il-etílico do ácido 4-[1,3-dioxo-5-(1H- [1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]bifenil-3-carboxílico
[00794] 207. O éster 2-morfolin-4-il-etílico do ácido 4-[1,3-dioxo-5- (1H-[1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di-hidroisoindol-2-il]bifenil-3-carboxílico foi preparado como descrito no procedimento Sintético P por intermédio de A, a partir do ácido 4-[1,3-dioxo-5-(1H-[1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di-hidroisoindol-2-
384 / 1212 il]-bifenil-3-carboxílico (ver o Exemplo 31) e 4-(2-hidroxietil)morfolina; MS m/z: (M + H)+ calculado para C29H25N5O5: 524,55; encontrado 524,50. Tempo de retenção da LC/MS: 1,91 minuto. Exemplo 81: Éster 2-metilamino-etílico do ácido 4-[1,3-dioxo-5-(1H- [1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di-hidroisoindol-2-il]bifenil-3-carboxílico
[00795] 208. O éster 2-metilamino-etílico do ácido 4-[1,3-dioxo-5- (1H-[1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di-hidroisoindol-2-il]bifenil-3-carboxílico foi preparado como descrito no procedimento Sintético P por intermédio de E a partir do ácido 4-[1,3-dioxo-5-(1H-[1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di-hidroisoindol-2- il]bifenil-3-carboxílico (ver o Exemplo 31) e N-Boc-N-metil-etanolamina; MS m/z: (M + H)+ calculado para C26H21N5O4: 468,49; encontrado 468,10. Tempo de retenção da LC/MS: 1,90 minuto. Exemplo 82: Ácido 3’,4’-difluoro-3-[1,3-dioxo-5-(1H-[1,2,3]triazol-4-il)-1,3- di-hidroisoindol-2-il]bifenil-4-carboxílico
[00796] 209. O ácido 3’,4’-difluoro-3-[1,3-dioxo-5-(1H-[1,2,3]-triazol- 4-il)-1,3-di-hidroisoindol-2-il]bifenil-4-carboxílico foi preparado como descrito no procedimento Sintético L a partir do ácido 4-(1H-1,2,3-triazol-4- il)ftálico (Intermediário 5) e ácido 3-amino-3’,4’-difluoro[1,1’-bifenil]-4- carboxílico (Intermediário 1d) como descrito no procedimento Sintético B); MS m/z: (M + H)+ calculado para C23H12F2N4O4: 447,37; encontrado 447,10. Tempo de retenção da LC/MS: 2,21 minutos. Exemplo 83: 2-(2-Hidróxi-5-fenilpiridin-3-il)-5-(1H-[1,2,3]triazol-4-il)-
385 / 1212 isoindol-1,3-diona
[00797] 210. 2-(2-Hidróxi-5-fenilpiridin-3-il)-5-(1H-[1,2,3]triazol-4- il)-isoindol-1,3-diona foi preparada como descrito no procedimento Sintético L a partir do ácido 4-(1H-1,2,3-triazol-4-il)ftálico (Intermediário 5) e 3- amino-2-hidróxi-5-fenilpiridina; MS m/z: (M + H)+ calculado para C21H13N5O3: 384,37; encontrado 384,30. Tempo de retenção da LC/MS: 1,86 minuto. Exemplo 84: 2-(4-Fenilpiridin-2-il)-5-(1H-[1,2,3]triazol-4-il)-isoindol-1,3- diona
[00798] 211. 2-(4-Fenilpiridin-2-il)-5-(1H-[1,2,3]triazol-4-il)-isoindol- 1,3-diona foi preparada como descrito no procedimento Sintético L a partir do ácido 4-(1H-1,2,3-triazol-4-il)ftálico (Intermediário 5) e 2-amino-4- fenilpiridina; MS m/z: (M + H)+ calculado para C21H13N5O2: 368,10; encontrado 368,37. Tempo de retenção da LC/MS: 2,15 minutos. Exemplo 85: 2-{1,3-Dioxo-5-(1H-[1,2,3]triazol-4-il)-2,3-di-hidro-1H- isoindol-2-il}-4-fenilpiridina N-óxido
[00799] 212. 2-{1,3-Dioxo-5-(1H-[1,2,3]triazol-4-il)-2,3-di-hidro-1H- isoindol-2-il}-4-fenilpiridina N-óxido foi preparada como descrito no procedimento Sintético AC a partir de 2-(4-fenilpiridin-3-il)-5-(1H- [1,2,3]triazol-4-il)-isoindol-1,3-diona (ver o Exemplo 84); MS m/z: (M + H)+ calculado para C21H13N5O3: 384,37; encontrado 384,00. Tempo de retenção
386 / 1212 da LC/MS: 1,94 minuto. Exemplo 86: 2-(5-Fenilpiridin-2-il)-5-(1H-[1,2,3]triazol-4-il)-isoindol-1,3- diona
[00800] 213. 2-(5-Fenilpiridin-2-il)-5-(1H-[1,2,3]triazol-4-il)-isoindol- 1,3-diona foi preparada como descrito no procedimento Sintético L a partir do ácido 4-(1H-1,2,3-triazol-4-il)ftálico (Intermediário 5) e 2-amino-5- fenilpiridina; MS m/z: (M + H)+ calculado para C21H13N5O2: 368,37; encontrado 368,10. Tempo de retenção da LC/MS: 2,24 minutos. Exemplo 87: 2-[4-(4-Fluorofenil)-piridin-2-il]-5-(1H-[1,2,3]triazol-4-il)- isoindol-1,3-diona
[00801] 214. 2-[4-(4-Fluorofenil)-piridin-2-il]-5-(1H-[1,2,3]triazol-4- il)-isoindol-1,3-diona foi preparada como descrito no procedimento Sintético L a partir do ácido 4-(1H-1,2,3-triazol-4-il)ftálico (Intermediário 5) e 4-(4- fluorofenil)piridin-2-amina; MS m/z: (M + H)+ calculado para C21H12FN5O2: 386,36; encontrado 386,10. Tempo de retenção da LC/MS: 2,30 minutos. Exemplo 88: 2-(6-Metil-4-fenilpiridin-2-il)-5-(1H-[1,2,3]triazol-4-il)- isoindol-1,3-diona
[00802] 215. 2-(6-Metil-4-fenilpiridin-2-il)-5-(1H-[1,2,3]triazol-4-il)- isoindol-1,3-diona foi preparada como descrito no procedimento Sintético L a partir do ácido 4-(1H-1,2,3-triazol-4-il)ftálico (Intermediário 5) e 6-metil-4- fenilpiridin-2-amina; MS m/z: (M + H)+ calculado para C22H15N5O2: 386,36;
387 / 1212 encontrado 386,20. Tempo de retenção da LC/MS: 2,36 minutos. Exemplo 89: 2-(2-Hidróxi-6-fenilpiridin-3-il)-5-(1H-[1,2,3]triazol-4-il)- isoindol-1,3-diona
[00803] 216. 2-(2-Hidróxi-6-fenilpiridin-3-il)-5-(1H-[1,2,3]triazol-4- il)-isoindol-1,3-diona foi preparado como descrito no procedimento Sintético L a partir do ácido 4-(1H-1,2,3-triazol-4-il)ftálico (Intermediário 5) e 3- amino-2-hidróxi-6-fenilpiridina; MS m/z: (M + H)+ calculado para C21H13N5O3: 384,37; encontrado 384,00. Tempo de retenção da LC/MS: 1,99 minuto. Exemplo 90: 2-[4-(2,4-Difluoro-fenil)-5-metil-piridin-2-il]-5-(1H- [1,2,3]triazol-4-il)-isoindol-1,3-diona
[00804] 217. 2-[4-(2,4-Difluoro-fenil)-5-metil-piridin-2-il]-5-(1H- [1,2,3]triazol-4-il)-isoindol-1,3-diona foi preparada como descrito no procedimento Sintético L a partir do ácido 4-(1H-1,2,3-triazol-4-il)ftálico (Intermediário 5) e 2-amino-4-(2,4-difluorofenil)-5-metilpiridina (Intermediário 9); MS m/z: (M + H)+ calculado para C22H13N5O2: 418,38; encontrado 418,30. Tempo de retenção da LC/MS: 2,15 minutos. Exemplo 91: Éster metílico do ácido 3-[1-Oxo-6-(1H-[1,2,3]triazol-4-il)-1,3- di-hidroisoindol-2-il]bifenil-4-carboxlico
[00805] 218. O éster metílico do ácido 3-[1-Oxo-6-(1H-[1,2,3]triazol- 4-il)-1,3-di-hidroisoindol-2-il]bifenil-4-carboxlico foi preparado como
388 / 1212 descrito no procedimento Sintético Y seguido pelo procedimento Sintético Z as partir do éster metílico do ácido 3-(6-bromo-1-oxo-1,3-di-hidroisoindol-2- il)bifenil-4-carboxlico (Intermediário 3a), etiniltrimetilsilano e trimetilsilil azida; MS m/z: (M + H)+ calculado para C24H18N4O3: 411,43; encontrado 411,10. Tempo de retenção da LC/MS: 2,42 minutos. Exemplo 92: Ácido 3-[1-Oxo-6-(1H-[1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di-hidroisoindol- 2-il]bifenil-4-carboxílico
[00806] 219. Ácido 3-[1-oxo-6-(1H-[1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di-hidro- isoindol-2-il]bifenil-4-carboxílico foi preparado como descrito no procedimento Sintético Z etapa 2 a partir do éster metílico do ácido 3-[1-oxo- 6-(1H-[1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di-hidroisoindol-2-il]bifenil-4-carboxlico (ver o Exemplo 91); MS m/z: (M + H)+ calculado para C23H16N4O3: 397,41; encontrado 397,30. Tempo de retenção da LC/MS: 2,17 minutos. Exemplo 93: 3-[1,3-Dioxo-5-(1H-[1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di-hidroisoindol-2- il]bifenil-4-carboxílico amida do ácido
[00807] 220. Amida do ácido 3-[1,3-dioxo-5-(1H-[1,2,3]triazol-4-il)- 1,3-di-hidroisoindol-2-il]bifenil-4-carboxílico foi preparado como descrito no procedimento Sintético P a partir do ácido 3-[1,3-dioxo-5-(1H-[1,2,3]triazol- 4-il)-1,3-di-hidroisoindol-2-il]bifenil-4-carboxílico (ver o Exemplo 59) e NH4Cl; MS m/z: (M + H)+ calculado para C23H15N5O3: 410,41; encontrado 410,20. Tempo de retenção da LC/MS: 1,99 minuto. Exemplo 94: Ácido 4-[1,3-dioxo-5-(1H-tetrazol-5-il)-1,3-di-hidroisoindol-2- il]bifenil-3-carboxílico
389 / 1212
[00808] 221. O ácido 4-[1,3-dioxo-5-(1H-tetrazol-5-il)-1,3-di-hidro- isoindol-2-il]bifenil-3-carboxílico foi preparado como descrito no procedimento Sintético M a partir do ácido 4-ciano-1,2-benzenodicarboxílico, ácido 4-amino[1,1’-bifenil]-3-carboxílico (Intermediário 13) e azida de sódio; MS m/z: (M + H)+ calculado para C22H13N5O4: 412,38; encontrado 412,26. Tempo de retenção da LC/MS: 2,12 minutos. Exemplo 95: Ácido 3-[1,3-dioxo-5-(1H-tetrazol-5-il)-1,3-di-hidroisoindol-2- il]bifenil-4-carboxílico
[00809] 222. O ácido 3-[1,3-dioxo-5-(1H-tetrazol-5-il)-1,3-di-hidro- isoindol-2-il]bifenil-4-carboxílico foi preparado como descrito no procedimento Sintético M a partir do ácido 4-ciano-1,2-benzenodi- carboxílico, azida de sódio e ácido 3-amino[1,1’-bifenil]-4-carboxílico; (M + H)+ calculado para C22H13N5O4: 412,38; encontrado 411,96. Tempo de retenção da LC/MS: 2,11 minutos. Exemplo 96: Éster isopropílico do ácido 3-[1,3-dioxo-5-(1H-tetrazol-5-il)- 1,3-di-hidroisoindol-2-il]bifenil-4-carboxílico
[00810] 223. O Éster isopropílico do ácido 3-[1,3-dioxo-5-(1H- tetrazol-5-il)-1,3-di-hidroisoindol-2-il]bifenil-4-carboxílico foi preparado como descrito no procedimento Sintético P por intermédio de A, a partir do ácido 3-[1,3-dioxo-5-(1H-tetrazol-5-il)-1,3-di-hidroisoindol-2-il]bifenil-4-
390 / 1212 carboxílico (ver o Exemplo 95) e isopropanol; MS m/z: (M + H)+ calculado para C25H19N5O4: 454,46; encontrado 454,00. Tempo de retenção da LC/MS: 2,86 minutos. Exemplo 97: Éster 2-dimetilamino-etílico do ácido 3-[1,3-dioxo-5-(1H- tetrazol-5-il)-1,3-di-hidroisoindol-2-il]bifenil-4-carboxílico
[00811] 224. O éster 2-dimetilamino-etílico do ácido 3-[1,3-dioxo-5- (1H-tetrazol-5-il)-1,3-di-hidroisoindol-2-il]bifenil-4-carboxílico foi preparado como descrito no procedimento Sintético P por intermédio de A, a partir do ácido 3-[1,3-dioxo-5-(1H-tetrazol-5-il)-1,3-di-hidroisoindol-2-il]bifenil-4- carboxílico (ver o Exemplo 95) e 2-dimetilaminoetanol; MS m/z: (M + H)+ calculado para C26H22N6O4: 483,50; encontrado 483,40. Tempo de retenção da LC/MS: 2,27 minutos. Exemplo 98: Amida do ácido 3-[1,3-dioxo-5-(1H-tetrazol-5-il)-1,3-di-hidro- isoindol-2-il]bifenil-4-carboxílico
[00812] 225. A amida do ácido 3-[1,3-dioxo-5-(1H-tetrazol-5-il)-1,3- di-hidroisoindol-2-il]bifenil-4-carboxílico foi preparado como descrito no procedimento Sintético P a partir do ácido 3-[1,3-dioxo-5-(1H-tetrazol-5-il)- 1,3-di-hidroisoindol-2-il]bifenil-4-carboxílico (ver o Exemplo 95) e NH4Cl; MS m/z: (M + H)+ calculado para C22H14N6O3: 411,40; encontrado 411,40. Tempo de retenção da LC/MS: 2,28 minutos. Exemplo 99: O éster metílico do ácido 3’,4’-difluoro-3-[1-oxo-6-(1H-tetrazol- 5-il)-1,3-di-hidroisoindol-2-il]bifenil-4-carboxlico
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[00813] 226. O éster metílico do ácido 3’,4’-difluoro-3-[1-oxo-6-(1H- tetrazol-5-il)-1,3-di-hidroisoindol-2-il]bifenil-4-carboxlico foi preparado como descrito no procedimento Sintético T a partir do éster metílico do ácido 3-(6-bromo-1-oxo-1,3-di-hidroisoindol-2-il)-3’,4’-difluorobifenil-4- carboxlico (Intermediário 2) e azida de sódio; MS m/z: (M + H)+ calculado para C23H15F2N5O3: 448,40; encontrado 448,00. Tempo de retenção da LC/MS: 2,59 minutos. Exemplo 100: Ácido 3’,4’-difluoro-3-[1-oxo-6-(1H-tetrazol-5-il)-1,3-di- hidroisoindol-2-il]bifenil-4-carboxílico
[00814] 227. O ácido 3’,4’-difluoro-3-[1-oxo-6-(1H-tetrazol-5-il)-1,3- di-hidroisoindol-2-il]bifenil-4-carboxílico foi preparado como descrito no procedimento Sintético T a partir do éster metílico do ácido 3’,4’-difluoro-3- [1-oxo-6-(1H-tetrazol-5-il)-1,3-di-hidroisoindol-2-il]bifenil-4-carboxlico (ver o Exemplo 99); MS m/z: (M + H)+ calculado para C22H13F2N5O3: 434,38; encontrado 434,20. Tempo de retenção da LC/MS: 2,40 minutos. Exemplo 101: Amida do ácido 3’,4’-difluoro-3-[1-oxo-6-(1H-tetrazol-5-il)- 1,3-di-hidroisoindol-2-il]bifenil-4-carboxílico
[00815] 228. A amida do ácido 3’,4’-difluoro-3-[1-oxo-6-(1H-tetrazol- 5-il)-1,3-di-hidroisoindol-2-il]bifenil-4-carboxílico foi preparado como descrito no procedimento Sintético P a partir do ácido 3’,4’-difluoro-3-[1-
392 / 1212 oxo-6-(1H-tetrazol-5-il)-1,3-di-hidroisoindol-2-il]bifenil-4-carboxílico (ver o Exemplo 100) e NH4Cl; MS m/z: (M + H)+ calculado para C22H14F2N6O2: 433,39; encontrado 433,30. Tempo de retenção da LC/MS: 2,44 minutos. Exemplo 102: Ácido 2-(4-metoxicarbonilbifenil-3-il)-3-oxo-2,3-di-hidro-1H- isoindol-5-carboxílico
[00816] 229. O ácido 2-(4-metoxicarbonilbifenil-3-il)-3-oxo-2,3-di- hidro-1H-isoindol-5-carboxílico foi preparado como descrito no procedimento Sintético R a partir do éster metílico do ácido de 3-(6-bromo-1-oxo-1,3-di- hidroisoindol-2-il)bifenil-4-carboxlico (Intermediário 3a); MS m/z: (M + H)+ calculado para C23H17NO5: 388,40; encontrado 388,20. Tempo de retenção da LC/MS: 2,56 minutos. Exemplo 103: Éster metílico do ácido 3-(6-metanossulfonilaminocarbonil-1- oxo-1,3-di-hidroisoindol-2-il)bifenil-4-carboxlico
[00817] 230. O éster metílico do ácido 3-(6-metanossulfonilamino- carbonil-1-oxo-1,3-di-hidroisoindol-2-il)bifenil-4-carboxlico foi preparado como descrito no procedimento Sintético S a partir do ácido 2-(4-metóxi- carbonilbifenil-3-il)-3-oxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-carboxílico (ver o Exemplo 102) e metanossulfonamida; MS m/z: (M + H)+ calculado para C24H20N2O6S: 464,50; encontrado 465,10. Tempo de retenção da LC/MS: 2,59 minutos. Exemplo 104: Ácido 3-(6-metanossulfonilaminocarbonil-1-oxo-1,3-di- hidroisoindol-2-il)bifenil-4-carboxílico
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[00818] 231. O ácido 3-(6-metanossulfonilaminocarbonil-1-oxo-1,3-di- hidroisoindol-2-il)bifenil-4-carboxílico foi preparado como descrito no procedimento Sintético S a partir do éster metílico do ácido 3-(6- metanossulfonilaminocarbonil-1-oxo-1,3-di-hidroisoindol-2-il)bifenil-4- carboxlico (ver o Exemplo 103); MS m/z: (M + H)+ calculado para C23H18N2O6S: 451,47; encontrado 451,00. Tempo de retenção da LC/MS: 2,49 minutos. Exemplo 105: Éster metílico do ácido 3’,4’-difluoro-3-(6- metanossulfonilaminocarbonil-1-oxo-1,3-di-hidroisoindol-2-il)bifenil-4- carboxlico
[00819] 232. O éster metílico do ácido 3’,4’-difluoro-3-(6-metano- sulfonilaminocarbonil-1-oxo-1,3-di-hidroisoindol-2-il)bifenil-4-carboxlico foi preparado como descrito no procedimento Sintético R seguido pelo procedimento Sintético S a partir do éster metílico do ácido 3-(6-bromo-1- oxo-1,3-di-hidroisoindol-2-il)-3’,4’-difluorobifenil-4-carboxlico (Intermediário 2) e metanossulfonamida; MS m/z: (M + H)+ calculado para C24H18F2N2O6S: 501,48; encontrado 501,10. Tempo de retenção da LC/MS: 2,66 minutos. Exemplo 106: Ácido 3’,4’-difluoro-3-(6-metanossulfonilaminocarbonil-1- oxo-1,3-di-hidroisoindol-2-il)bifenil-4-carboxílico
394 / 1212
[00820] 233. O ácido 3’,4’-difluoro-3-(6-metanossulfonilamino- carbonil-1-oxo-1,3-di-hidroisoindol-2-il)bifenil-4-carboxílico foi preparado como descrito no procedimento Sintético S a partir do éster metílico do ácido 3’,4’-difluoro-3-(6-metanossulfonilaminocarbonil-1-oxo-1,3-di-hidro- isoindol-2-il)bifenil-4-carboxlico (ver o Exemplo 105); MS m/z: (M + H)+ calculado para C23H16F2N2O6S: 487,45; encontrado 487,30. Tempo de retenção da LC/MS: 2,47 minutos. Exemplo 107: Amida do ácido 3’,4’-difluoro-3-(6-metanossulfonilamino- carbonil-1-oxo-1,3-di-hidroisoindol-2-il)bifenil-4-carboxílico
[00821] 234. A amida do ácido 3’,4’-difluoro-3-(6-metanossulfonil- aminocarbonil-1-oxo-1,3-di-hidroisoindol-2-il)bifenil-4-carboxílico foi preparado como descrito no procedimento Sintético P a partir do ácido 3’,4’- difluoro-3-(6-metanossulfonilaminocarbonil-1-oxo-1,3-di-hidroisoindol-2- il)bifenil-4-carboxílico (ver o Exemplo 106) e NH4Cl; MS m/z: (M + H)+ calculado para C23H17F2N3O5S: 486,47; encontrado 486,40. Tempo de retenção da LC/MS: 2,33 minutos. Exemplo 108: Éster 2-dimetilamino-etílico do ácido 3’,4’-difluoro-3-(6- metanossulfonilaminocarbonil-1-oxo-1,3-di-hidroisoindol-2-il)bifenil-4- carboxílico
395 / 1212
[00822] 235. O éster 2-dimetilamino-etílico do ácido 3’,4’-difluoro-3- (6-metanossulfonilaminocarbonil-1-oxo-1,3-di-hidroisoindol-2-il)bifenil-4- carboxílico foi preparado como descrito no procedimento Sintético P por intermédio de A, a partir do ácido 3’,4’-difluoro-3-(6-metanossulfonil aminocarbonil-1-oxo-1,3-di-hidroisoindol-2-il)bifenil-4-carboxílico (ver o Exemplo 106) e 2-dimetilaminoetanol; MS m/z: (M + H)+ calculado para C27H25F2N3O6S: 557,58; encontrado 558,10. Tempo de retenção da LC/MS: 2,47 minutos. Exemplo 109: Éster 2-pirrolidin-1-il-etílico do ácido 3’,4’-difluoro-3-(6- metanossulfonilaminocarbonil-1-oxo-1,3-di-hidroisoindol-2-il)bifenil-4- carboxílico
[00823] 236. O éster 2-pirrolidin-1-il-etílico do ácido 3’,4’-difluoro-3- (6-metanossulfonilaminocarbonil-1-oxo-1,3-di-hidroisoindol-2-il)bifenil-4- carboxílico foi preparado como descrito no procedimento Sintético P por intermédio de A, a partir do ácido 3’,4’-difluoro-3-(6-metanossulfonil- aminocarbonil-1-oxo-1,3-di-hidroisoindol-2-il)bifenil-4-carboxílico (ver o Exemplo 106) e 1-(2-hidroxietil)pirrolidina; MS m/z: (M + H)+ calculado para C29H27F2N3O6S: 584,62; encontrado 584,20. Tempo de retenção da LC/MS: 2,32 minutos. Exemplo 110: Éster metílico do ácido 3’,4’-difluoro-3-[1-oxo-6-(1H- [1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di-hidroisoindol-2-il]bifenil-4-carboxlico
396 / 1212
[00824] 237. O éster metílico do ácido 3’,4’-difluoro-3-[1-oxo-6-(1H- [1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di-hidroisoindol-2-il]bifenil-4-carboxlico foi preparado como descrito no procedimento Sintético Y seguido pelo procedimento Sintético Z a partir do éster metílico do ácido 3-(6-bromo-1-oxo-1,3-di- hidroisoindol-2-il)-3’,4’-difluorobifenil-4-carboxlico (Intermediário 2), etiniltrimetilsilano e azida de sódio; MS m/z: (M + H)+ calculado para C24H16F2N4O3: 447,42; encontrado 447,10. Tempo de retenção da LC/MS: 2,70 minutos. Exemplo 111: Ácido 3’,4’-difluoro-3-[1-oxo-6-(1H-[1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di- hidroisoindol-2-il]bifenil-4-carboxílico
[00825] 238. O ácido 3’,4’-difluoro-3-[1-oxo-6-(1H-[1,2,3]triazol-4- il)-1,3-di-hidroisoindol-2-il]bifenil-4-carboxílico foi preparado como descrito no procedimento Sintético Z a partir do éster metílico do ácido 3’,4’-difluoro- 3-[1-oxo-6-(1H-[1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di-hidroisoindol-2-il]bifenil -4- carboxlico (ver o Exemplo 110); MS m/z: (M + H)+ calculado para C23H14F2N4O3: 433,39; encontrado 433,30. Tempo de retenção da LC/MS: 2,44 minutos. Exemplo 112: Éster 2-dimetilamino-etílico do ácido 3’,4’-difluoro-3-[1-oxo- 6-(1H-[1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di-hidroisoindol-2-il]bifenil-4-carboxílico
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[00826] 239. O Éster 2-dimetilamino-etílico do ácido 3’,4’-difluoro-3- [1-oxo-6-(1H-[1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di-hidroisoindol-2-il]bifenil-4- carboxílico foi preparado como descrito no procedimento Sintético P por intermédio de A (tempo e reação 2,5 h, temperatura ambiente) a partir do ácido 3’,4’-difluoro-3-[1-oxo-6-(1H-[1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di-hidroisoindol- 2-il]-bifenil-4-carboxílico (ver o Exemplo 111) e 2-dimetilaminoetanol; MS m/z: (M + H)+ calculado para C27H23F2N5O3: 504,51; encontrado 504,10. Tempo de retenção da LC/MS: 2,31 minutos. Exemplo 112a: Éster (2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metílico do ácido 3’,4’- difluoro-3-[1-oxo-6-(1H-[1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di-hidroisoindol-2-il]-bifenil- 4-carboxílico
[00827] 240. O éster (2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metílico do ácido 3’,4’-difluoro-3-[1-oxo-6-(1H-[1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di-hidroisoindol-2- il]bifenil-4-carboxílico foi preparado como descrito no procedimento Sintético P por intermédio de F a partir do ácido 3’,4’-difluoro-3-[1-oxo-6- (1H-[1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di-hidroisoindol-2-il]bifenil-4-carboxílico (ver o Exemplo 111) e 5-(hidroximetil)-1,3-oxazolidin-2-ona; MS m/z: (M + H)+ calculado para C27H19F2N5O5: 530,14; encontrado 530,31. Tempo de retenção da LC/MS: 1,38 minuto. Exemplo 112b: Éster do ácido 2,3-di-hidroxipropílico 3’,4’-difluoro-3-[1- oxo-6-(1H-[1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di-hidroisoindol-2-il]bifenil-carboxílico
398 / 1212
[00828] 241. O éster 2,3-di-hidroxipropílico do ácido 3’,4’-difluoro-3- [1-oxo-6-(1H-[1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di-hidroisoindol-2-il]bifenil-4- carboxílico foi preparado como descrito no procedimento Sintético P por intermédio de B a partir do ácido 3’,4’-difluoro-3-[1-oxo-6-(1H-[1,2,3]- triazol-4-il)-1,3-di-hidroisoindol-2-il]bifenil-4-carboxílico (ver o Exemplo 111) e glicerol; MS m/z: (M + H)+ calculado para C26H20F2N4O5: 507,15; encontrado 507,31. Tempo de retenção da LC/MS: 1,62 minutos. Exemplo 112c: Éster butan-2-ilico do ácido 3’,4’-difluoro-3-[1-oxo-6-(1H- [1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di-hidroisoindol-2-il]bifenil-4 carboxílico
[00829] 242. O éster butan-2-ílico do ácido 3’,4’-difluoro-3-[1-oxo-6- (1H-[1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di-hidroisoindol-2-il]bifenil-4-carboxílico foi preparado como descrito no procedimento Sintético P por intermédio de B a partir do ácido 3’,4’-difluoro-3-[1-oxo-6-(1H-[1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di- hidroisoindol-2-il]bifenil-4-carboxílico (ver o Exemplo 111) e butan-2-ol; MS m/z: (M + H)+ calculado para C27H22F2N4O3: 489,17; encontrado 489,34. Tempo de retenção da LC/MS: 1,27 minuto. Exemplo 112d: Éster 1-(dimetilamino)propan-2-ílico do ácido 3’,4’-difluoro- 3-[1-oxo-6-(1H-[1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di-hidroisoindol-2-il]-bifenil-4- carboxílico
399 / 1212
[00830] 243. O éster 1-(dimetilamino)propan-2-ílico do ácido 3’,4’- difluoro-3-[1-oxo-6-(1H-[1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di-hidroisoindol-2-il] bifenil- 4-carboxílico foi preparado como descrito no procedimento Sintético P por intermédio de A (tempo e reação7,5 h, temperatura ambiente) a partir do ácido 3’,4’-difluoro-3-[1-oxo-6-(1H-[1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di-hidro-isoindol- 2-il]bifenil-4-carboxílico (ver o Exemplo 111) e 1-(dimetilamino)-propan-2- ol; MS m/z: (M + H)+ calculado para C28H25F2N5O3: 518,21; encontrado 518,37. Tempo de retenção da LC/MS: 1,52 minuto. Exemplo 113: Amida do ácido 3’,4’-difluoro-3-[1-oxo-6-(1H-[1,2,3]-triazol- 4-il)-1,3-di-hidroisoindol-2-il]bifenil-4-carboxílico
[00831] 244. A amida do ácido 3’,4’-difluoro-3-[1-oxo-6-(1H-[1,2,3] triazol-4-il)-1,3-di-hidroisoindol-2-il]bifenil-4-carboxílico foi preparado como descrito no procedimento Sintético P a partir do ácido 3’,4’-difluoro-3-[1- oxo-6-(1H-[1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di-hidroisoindol-2-il]bifenil-4-carboxílico (ver o Exemplo 111) e NH4Cl; MS m/z: (M + H)+ calculado para C23H15F2N5O2: 431,41; encontrado 432,40. Tempo de retenção da LC/MS: 2,33 minutos. Exemplo 114: Éster 2-metóxi-etílico do ácido 3’,4’-difluoro-3-[1-oxo-6-(1H- [1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di-hidroisoindol-2-il]bifenil-4-carboxílico
400 / 1212
[00832] 245. O éster 2-metóxi-etílico do ácido 3’,4’-difluoro-3-[1-oxo- 6-(1H-[1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di-hidroisoindol-2-il]bifenil-4-carboxílico foi preparado como descrito no procedimento Sintético P por intermédio de A, a partir do ácido 3’,4’-difluoro-3-[1-oxo-6-(1H-[1,2,3]-triazol-4-il)-1,3-di- hidroisoindol-2-il]bifenil-4-carboxílico (ver o Exemplo 111) e 2- metoxietanol; MS m/z: (M + H)+ calculado para C26H20F2N4O4: 491,47; encontrado 491,20. Tempo de retenção da LC/MS: 2,69 minutos. Exemplo 115: Éster 2-pirrolidin-1-ílico-etílico do ácido 3’,4’-difluoro-3-[1- oxo-6-(1H-[1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di-hidroisoindol-2-il]bifenil-4-carboxílico
[00833] 246. Éster 2-pirrolidin-1-ílico-etílico do ácido 3’,4’-difluoro-3- [1-oxo-6-(1H-[1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di-hidroisoindol-2-il]bifenil-4- carboxílico foi preparado como descrito no procedimento Sintético P por intermédio de A (tempo e reação 1,5 h, temperatura ambiente) a partir do ácido 3’,4’-difluoro-3-[1-oxo-6-(1H-[1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di-hidroisoindol- 2-il]-bifenil-4-carboxílico (ver o Exemplo 111) e 1-(2-hidroxietil)pirrolidina; MS m/z: (M + H)+calculado para C29H25F2N3O3: 530,55; encontrado 530,20. Tempo de retenção da LC/MS: 2,40 minutos. Exemplo 116: Éster (5-metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-il)metílico do ácido 3’,4’- difluoro-3-[1-oxo-6-(1H-[1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]- bifenil-4-carboxílico
401 / 1212
[00834] 247. O éster (5-metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-il)metílico do ácido 3’,4’-difluoro-3-[1-oxo-6-(1H-[1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]- bifenil-4-carboxílico foi preparado como descrito no procedimento Sintético P por intermédio de C a partir do ácido 3’,4’-difluoro-3-[1-oxo-6-(1H- [1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di-hidroisoindol-2-il]bifenil -4-carboxílico (ver o Exemplo 111) e 4-(hidroximetil)-5-metil-1,3-dioxol-2-ona; MS m/z: (M + H)+ calculado para C28H18F2N4O6: 545,48; encontrado 545,58. Tempo de retenção da LC/MS: 2,58 minutos. Exemplo 117: Éster terc-butílico do ácido 3’,4’-difluoro-3-[1-oxo-6-(1H- [1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-bifenil-4-carboxílico
[00835] 248. O éster terc-butílico do ácido 3’,4’-difluoro-3-[1-oxo-6- (1H-[1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-bifenil-4-carboxílico foi preparado como descrito no procedimento Sintético P por intermédio de B a partir do ácido 3’,4’-difluoro-3-[1-oxo-6-(1H-[1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di- hidroisoindol-2-il]bifenil-4-carboxílico (ver o Exemplo 111) e terc-butanol; MS m/z: (M + H)+ calculado para C27H22F2N4O3: 489,50; encontrado 489,41. Tempo de retenção da LC/MS: 2,51 minutos. Exemplo 118: Éster isopropílico do ácido 3’,4’-difluoro-3-[1-oxo-6-(1H- [1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-bifenil-4-carboxílico
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[00836] 249. O éster isopropílico do ácido 3’,4’ifluoro-3-[1-oxo-6- (1H-[1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-bifenil-4-carboxílico foi preparado como descrito no procedimento Sintético P por intermédio de B a partir do ácido 3’,4’-difluoro-3-[1-oxo-6-(1H-[1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di- hidroisoindol-2-il]bifenil-4-carboxílico (ver o Exemplo 111) e isopropanol; MS m/z: (M + H)+ calculado para C26H20F2N4O3: 475,47; encontrado 475,29. Tempo de retenção da LC/MS: 2,45 minutos. Exemplo 119: Ácido 2-(4-carbamoil-3’,4’-difluorobifenil-3-il)-3-oxo-2,3-di- hidro-1H-isoindol-5-carboxílico
[00837] 250. O ácido 2-(4-carbamoil-3’,4’-difluorobifenil-3-il)-3-oxo- 2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-carboxílico foi preparado como descrito no procedimento Sintético P seguido pelo procedimento Sintético R a partir do ácido 3-(6-bromo-1-oxo-1,3-di-hidroisoindol-2-il)-3’,4’-difluorobifenil-4- carboxílico bruto (Intermediário 2a) e NH4Cl; MS m/z: (M + H)+ calculado para C22H14F2N2O4: 409,36; encontrado 409,30. Tempo de retenção da LC/MS: 2,33 minutos. Exemplo 120: Ácido 2-[4-(2-dimetilamino-etoxicarbonil)-3’,4’-difluoro- bifenil-3-il]-3-oxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-carboxílico
403 / 1212
[00838] 251. O ácido 2-[4-(2-dimetilamino-etoxicarbonil)-3’,4’- difluorobifenil-3-il]-3-oxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-carboxílico foi preparado como descrito no procedimento Sintético P por intermédio de A seguida pelo procedimento Sintético R a partir de ácido 3-(6-bromo-1-oxo- 1,3-di-hidroisoindol-2-il)-3’,4’-difluorobifenil-4-carboxílico bruto (Intermediário 2a) e 2-dimetilaminoetanol; MS m/z: (M + H)+ calculado para C26H22F2N2O5: 481,47; encontrado 481,30. Tempo de retenção da LC/MS: 2,29 minutos. Exemplo 121: Éster metílico do ácido 3’,4’-difluoro-3-(1-oxo-6-tetrazol-1-il- 1,3-di-hidroisoindol-2-il)bifenil-4-carboxlico
[00839] 252. O éster metílico do ácido 3’,4’-difluoro-3-(1-oxo-6- tetrazol-1-il-1,3-di-hidroisoindol-2-il)bifenil-4-carboxlico foi preparado como descrito no procedimento Sintético X a partir do éster metílico do ácido 3-(6- amino-1-oxo-1,3-di-hidroisoindol-2-il)-3’,4’-difluorobifenil-4-carboxlico (Intermediário 4), azida de sódio e ortoformiato de trimetila; MS m/z: (M + H)+ calculado para C23H15F2N5O3: 448,40; encontrado 448,00. Tempo de retenção da LC/MS: 2,59 minutos. Exemplo 122: Ácido 3’,4’-difluoro-3-(1-oxo-6-tetrazol-1-il-1,3-di-hidro- isoindol-2-il)bifenil-4-carboxílico
[00840] 253. O ácido 3’,4’-difluoro-3-(1-oxo-6-tetrazol-1-il-1,3-di- hidroisoindol-2-il)bifenil-4-carboxílico foi preparado como descrito no procedimento Sintético X a partir do éster metílico do ácido 3’,4’-difluoro-3-
404 / 1212 (1-oxo-6-tetrazol-1-il-1,3-di-hidroisoindol-2-il)bifenil-4-carboxlico (ver o Exemplo 121); MS m/z: (M + H)+ calculado para C22H13F2N5O3: 434,38; encontrado 433,90. Tempo de retenção da LC/MS: 2,15 minutos. Exemplo 123: Éster butílico do ácido 2-(4-carbamoil-3’,4’-difluorobifenil-3- il)-3-oxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-carboxílico
[00841] 254. O éster butílico do ácido 2-(4-carbamoil-3’,4’-difluoro- bifenil-3-il)-3-oxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-carboxílico foi preparado como descrito no procedimento Sintético AD a partir do ácido 2-(4-carbamoil-3’,4’- difluorobifenil-3-il)-3-oxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-carboxílico (ver o Exemplo 119) e n-butanol; MS m/z: (M + H)+ calculado para C26H22F2N2O4: 465,47; encontrado 465,40. Tempo de retenção da LC/MS: 2,90 minutos. Exemplo 124: Éster 3-dimetilamino-propílico do ácido 3’,4’-difluoro-3-(6- metanossulfonilaminocarbonil-1-oxo-1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-bifenil-4- carboxílico
[00842] 255. Éster 3-dimetilamino-propílico do ácido 3’,4’-difluoro-3- (6-metanossulfonilaminocarbonil-1-oxo-1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-bifenil-4- carboxílico foi como descrito no procedimento Sintético P por intermédio de A, a partir do ácido 3’,4’-difluoro-3-(6-metanossulfonilamino-carbonil-1-oxo- 1,3-di-hidroisoindol-2-il)bifenil-4-carboxílico (ver o Exemplo 106) e 3- dimetilamino-1-propanol; MS m/z: (M + H)+ calculado para C28H27F2N2O6S:
405 / 1212 572,60; encontrado 572,26. Tempo de retenção da LC/MS: 2,30 minutos. Exemplo 125: Éster isopropílico do ácido 3’,4’-difluoro-3-(6-metano- sulfonilaminocarbonil-1-oxo-1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-bifenil-4-carboxílico
[00843] 256 O éster isopropílico do ácido. 3’,4’-f]difluoro-3-(6- metanossulfonilaminocarbonil-1-oxo-1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-bifenil-4- carboxílico foi preparado como descrito no procedimento Sintético P por intermédio de A, a partir do ácido 3’,4’-difluoro-3-(6-metanossulfonil- aminocarbonil-1-oxo-1,3-di-hidroisoindol-2-il)bifenil-4-carboxílico (ver o Exemplo 106) e isopropanol; MS m/z: (M + H)+ calculado para C26H22F2N2O6S: 529,54; encontrado 528,71. Tempo de retenção da LC/MS: 2,85 minutos. Exemplo 126: Ácido 2-(4-barbóxi-3’,4’-difluoro-bifenil-3-il)-3-oxo-2,3-di- hidro-1H-isoindol-5-carboxílico
[00844] 257. O ácido 2-(4-carbóxi-3’,4’-difluoro-bifenil-3-il)-3-oxo- 2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-carboxílico foi preparado como descrito no procedimento Sintético R a partir do ácido 3-(6-bromo-1-oxo-1,3-di- hidroisoindol-2-il)-3’,4’-difluorobifenil-4-carboxílico bruto (Intermediário 2a); MS m/z: (M + H)+ calculado para C22H13F2NO5: 410,35; encontrado 410,51. Tempo de retenção da LC/MS: 2,10 minutos. Exemplo 127: Éster metílico do ácido 2-(3’,4’-difluoro-4-metoxicarbonil- bifenil-3-il)-3-oxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-carboxlico
406 / 1212
[00845] 258. O éster metílico do ácido 2-(3’,4’-difluoro-4-metóxi- carbonilbifenil-3-il)-3-oxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-carboxlico foi preparado como descrito no procedimento Sintético R seguido pelo procedimento Sintético AD a partir do éster metílico do ácido 3-(6-bromo-1- oxo-1,3-di-hidroisoindol-2-il)-3’,4’-difluorobifenil-4-carboxlico (Intermediário 2) e metanol; MS m/z: (M + H)+ calculado para C24H17F2NO5: 410,35; encontrado 410,51. Tempo de retenção da LC/MS: 2,52 minutos. Exemplo 128: Éster butílico do ácido 2-(4-carbóxi-3’,4’-difluoro-bifenil-3-il)- 3-oxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-carboxílico
[00846] 259. O éster butílico do ácido 2-(4-crbóxi-3’,4’-difluoro- bifenil-3-il)-3-oxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-carboxílico foi preparado como descrito no procedimento Sintético AE a partir do ácido 2-{4- [(benzilóxi)carbonil]-3’,4’-difluoro[1,1’-bifenil]-3-il}-3-oxo-2,3-di-hidro-1H- isoindol-5-carboxílico (Intermediário 3b) e n-butanol; MS m/z: (M + H)+ calculado para C26H21F2NO5: 466,46; encontrado 466,29. Tempo de retenção da LC/MS: 2,34 minutos. Exemplo 129: Éster 2-dimetilamino-etílico do ácido 2-(4-carbóxi-3’,4’- difluorobifenil-3-il)-3-oxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-carboxílico
407 / 1212
[00847] 260. Éster 2-dimetilamino-etílico do ácido 2-(4-carbóxi-3’,4’- difluorobifenil-3-il)-3-oxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-carboxílico foi preparado como descrito no procedimento Sintético AE a partir do ácido 2- {4-[(benzilóxi)carbonil]-3’,4’-difluoro[1,1’-bifenil]-3-il}-3-oxo-2,3-di-hidro- 1H-isoindol-5-carboxílico (Intermediário 3b) e 2-dimetilaminoetanol; MS m/z: (M + H)+ calculado para C26H22F2N2O5: 481,47; encontrado 481,29. Tempo de retenção da LC/MS: 2,22 minutos. Exemplo 130: Ácido 3-(6-acetilamino-1-oxo-1,3-di-hidroisoindol-2-il)-3’,4’- difluoro-bifenil-4-carboxílico
[00848] 261. O ácido 3-(6-aetilamino-1-oxo-1,3-di-hidroisoindol-2-il)- 3’,4’-difluoro-bifenil-4-carboxílico foi preparado como descrito no procedimento Sintético V a partir do éster metílico do ácido 3-(6-amino-1- oxo-1,3-di-hidroisoindol-2-il)-3’,4’-difluorobifenil-4-carboxlico (Intermediário 4) e anidrido acético; MS m/z: (M + H)+ calculado para C23H16F2N2O4: 423,10; encontrado 423,39. Tempo de retenção da LC/MS: 2,01 minutos. Exemplo 131: Ácido 3’,4’-difluoro-3-(6-metanossulfonilamino-1-oxo-1,3-di- hidro-isoindol-2-il)-bifenil-4-carboxílico
[00849] 262. O ácido 3’,4’-difluoro-3-(6-metanossulfonilamino-1-oxo- 1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-bifenil-4-carboxílico foi preparado como descrito no procedimento Sintético W a partir do éster metílico do ácido 3-(6-amino-1- oxo-1,3-di-hidroisoindol-2-il)-3’,4’-difluorobifenil-4-carboxlico
408 / 1212 (Intermediário 4) e cloreto de metanossulfonila; MS m/z: (M + H)+ calculado para C22H16F2N2O5S: 459,10; encontrado 459,49. Tempo de retenção da LC/MS: 2,02 minutos. Exemplo 132: Ácido 3’,4’-difluoro-3-[1-oxo-6-(tolueno-4-sulfonilamino)-1,3- di-hidro-isoindol-2-il]-bifenil-4-carboxílico
[00850] 263. O ácido 3’,4’-difluoro-3-[1-oxo-6-(tolueno-4-sulfonil- amino)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-bifenil-4-carboxílico foi preparado como descrito no procedimento Sintético W a partir do éster metílico do ácido 3-(6- amino-1-oxo-1,3-di-hidroisoindol-2-il)-3’,4’-difluorobifenil-4-carboxlico (Intermediário 4) e cloreto de 4-toluenessulfonila; MS m/z: (M + H)+ calculado para C28H20F2N2O5S: 535,54; encontrado 534,54. Tempo de retenção da LC/MS: 2,44 minutos. Exemplo 133: Ácido 2-(3-ciano-4,5-difeniltiofen-2-il)-1,3-dioxo-2,3-di-hidro- 1H-isoindol-5-carboxílico
[00851] 264. O ácido 2-(3-ciano-4,5-difeniltiofen-2-il)-1,3-dioxo-2,3- di-hidro-1H-isoindol-5-carboxílico foi preparado como descrito no procedimento Sintético K a partir do anidrido trimelítico e 2-amino-4,5- difeniltiofeno-3-carbonitrila (Intermediário 7a); (M + H)+ calculado para C26H14N2O4S: 451,48; encontrado 450,98. Tempo de retenção da LC/MS: 2,94 minutos. Exemplo 134: Ácido 2-(3-carboxibifenil-4-il)-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H- isoindol-5-carboxílico
409 / 1212
[00852] 265. O ácido 2-(3-carboxibifenil-4-il)-1,3-dioxo-2,3-di-hidro- 1H-isoindol-5-carboxílico foi preparado como descrito no procedimento Sintético K a partir do anidrido trimelítico e ácido 4-amino[1,1’-bifenil]-3- carboxílico (Intermediário 13); MS m/ z: (M + H)+ calculado para C22H13NO6: 388,35; encontrado 388,45; Tempo de retenção da LC/MS: 2,63 minutos. Exemplo 135: N-(Benzenossulfonil)-2-(3-(1H-tetrazol-5-il)-[1,1’-bifenil]-4- il)-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-carboxamida
[00853] 266. N-(Benzenossulfonil)-2-(3-(1H-tetrazol-5-il)-[1,1’- bifenil]-4-il)-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-carboxamida foi preparada como descrito no procedimento Sintético K2 a partir de N-(benzenossulfonil)- 1,3-dioxo-1,3-di-hidro-2-benzofurano-5-carboxamida bruta (Intermediário 11c) e 3-(1H-tetrazol-5-il)[1,1’-bifenil]-4-amina bruta (Intermediário 18); MS m/z: (M + H)+ calculado para C28H18N6O5S: 550,54; encontrado 550,85. Tempo de retenção da LC/MS: 2,20 minutos. Exemplo 136: Ácido (2S)-2-({2-[3-ciano-4-(4-metoxifenil)-5-metil-tiofen-2- il]-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-carbonil}-amino)-3-(4-hidróxi- fenil)propanóico
[00854] 267. O ácido (2S)-2-({2-[3-ciano-4-(4-metoxifenil)-5-metil- tiofen-2-il]-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-carbonil}-amino)-3-(4- hidroxifenil)propanóico foi preparado como descrito no procedimento Sintético AA a partir do ácido 2-[3-ciano-4-(4-metoxifenil)-5-metiltiofen-2-
410 / 1212 il]-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-carboxílico (ver o Exemplo 6) e N- Fmoc-L-tirosina; MS m/z: (M + H)+ calculado para C32H25N3O7S: 582,61; encontrado 581,85. Tempo de retenção da LC/MS: 2,23 minutos. Exemplo 137: Ácido (2S)-2-({2-[3-ciano-4-(4-metoxifenil)-5-metil-tiofen-2- il]-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-carbonil}-amino)-3-fenil-propanóico
[00855] 268. Acido (2S)-2-({2-[3-ciano-4-(4-metoxifenil)-5-metil- tiofen-2-il]-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-carbonil}-amino)-3-fenil- propanóico foi preparado como descrito no procedimento Sintético AA a partir do ácido 2-[3-ciano-4-(4-metoxifenil)-5-metiltiofen-2-il]-1,3-dioxo-2,3- di-hidro-1H-isoindol-5-carboxílico (ver o Exemplo 6) e Fmoc-L-fenil-alanina ; MS m/z: (M + H)+ calculado para C32H25N3O6S: 566,61; encontrado 566,24. Tempo de retenção da LC/MS: 2,54 minutos. Exemplo 138: Ácido 2-(4-carbóxi-3’,4’-difluoro[1,1’-bifenil]-3-il)-1,3-dioxo- 2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-carboxílico
[00856] 269. Ácido 2-(4-carbóxi-3’,4’-difluoro[1,1’-bifenil]-3-il)-1,3- dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-carboxílico foi preparado como descrito no procedimento Sintético K a partir do anidrido trimelítico e ácido 3-amino- 3’,4’-difluoro[1,1’-bifenil]-4-carboxílico Intermediário 1d) como descrito no procedimento Sintético B); MS m/z: (M + H)+ calculado para C22H11F2NO6: 424,32; encontrado 423,99. Tempo de retenção da LC/MS: 2,19 minutos. Exemplo 139: Ácido 2-(4-carbóxi-2’,3’,4’-trifluoro[1,1’-bifenil]-3-il)-1,3- dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-carboxílico
411 / 1212
[00857] 270. O ácido 2-(4-carbóxi-2’,3’,4’-trifluoro[1,1’-bifenil]-3-il)- 1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-carboxílico foi preparado como descrito no procedimento Sintético K a partir do anidrido trimelítico e ácido 3-amino- 2’,3’,4’-trifluoro[1,1’-bifenil]-4-carboxílico (foi obtido como descrito no procedimento Sintético A seguido pelo procedimento Sintético B a partir de 2-amino-4-bromobenzoato de metila e ácido 2,3,4-trifluoro-fenilborônico); MS m/z: (M + H)+ calculado para C22H10F3NO6: 442,31; encontrado 442,28. Tempo de retenção da LC/MS: 2,16 minutos. Exemplo 140: Ácido 2-(4-carbóxi-2’,4’,5’-trifluoro[1,1’-bifenil]-3-il)-1,3- dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-carboxílico
[00858] 271. O ácido 2-(4-carbóxi-2’,4’,5’-trifluoro[1,1’-bifenil]-3-il)- 1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-carboxílico foi preparado como descrito no procedimento Sintético K a partir do anidrido trimelítico e ácido 3-amino- 2’,4’,5’-trifluoro[1,1’-bifenil]-4-carboxílico (foi obtido como descrito no procedimento Sintético A seguido pelo procedimento Sintético B a partir de 2-amino-4-bromobenzoato de metila e ácido 2,4,5-trifluoro fenilborônico); MS m/z: (M + H)+ calculado para C22H10F3NO6: 442,31; encontrado 442,28. Tempo de retenção da LC/MS: 2,20 minutos. Exemplo 141: Ácido 2-(4-carbóxi-4’-metil[1,1’-bifenil]-3-il)-1,3-dioxo-2,3- di-hidro-1H-isoindol-5-carboxílico
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[00859] 272. O ácido 2-(4-carbóxi-4’-metil[1,1’-bifenil]-3-il)-1,3- dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-carboxílico foi preparado como descrito no procedimento Sintético K a partir do anidrido trimelítico e ácido 3-amino-4’- metil[1,1’-bifenil]-4-carboxílico (foi obtido como descrito no procedimento Sintético A seguido pelo procedimento Sintético B a partir de 2-amino-4- bromobenzoato de metila e ácido 4-metilfenilborônico); MS m/z: (M + H)+ calculado para C22H15NO6: 402,38; encontrado 401,76. Tempo de retenção da LC/MS: 2,20 minutos. Exemplo 142: Ácido 2-(4-carbóxi-2’,4’-dicloro[1,1’-bifenil]-3-il)-1,3-dioxo- 2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-carboxílico
[00860] 273. O ácido 2-(4-carbóxi-2’,4’-dicloro[1,1’-bifenil]-3-il)-1,3- dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-carboxílico foi preparado como descrito no procedimento Sintético K a partir do anidrido trimelítico e ácido 3-amino- 2’,4’-dicloro[1,1’-bifenil]-4-carboxílico (foi obtido como descrito no procedimento Sintético A seguido pelo procedimento Sintético B a partir de 2-amino-4-bromobenzoato de metila e ácido 2,4-diclorofenilborônico); MS m/z: (M + H)+ calculado para C22H11Cl2NO6: 457,24; encontrado 456,08. Tempo de retenção da LC/MS: 2,39 minutos. Exemplo 143: Ácido 2-(4-carbóxi-4’-cloro-3’-fluoro[1,1’-bifenil]-3-il)-1,3- dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-carboxílico
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[00861] 274. O ácido 2-(4-carbóxi-4’-cloro-3’-fluoro[1,1’-bifenil]-3- il)-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-carboxílico foi preparado como descrito no procedimento Sintético K a partir do anidrido trimelítico e ácido 3-amino-3’-fluoro-4’-cloro[1,1’-bifenil]-4-carboxílico (foi obtido como descrito no procedimento Sintético A seguido pelo procedimento Sintético B a partir de 2-amino-4-bromobenzoato de metila e ácido 4-cloro-3- fluorofenilborônico); MS m/z: (M + H)+ calculado para C22H11FClNO6: 440,79; encontrado 439,88. Tempo de retenção da LC/MS: 2,28 minutos. Exemplo 144: Ácido 2-(4-carbóxi-3’-fluoro-4’-metóxi[1,1’-bifenil]-3-il)-1,3- dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-carboxílico
[00862] 275. O ácido 2-(4-carbóxi-3’-fluoro-4’-metóxi[1,1’-bifenil]-3- il)-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-carboxílico foi preparado como descrito no procedimento Sintético K a partir do anidrido trimelítico e ácido 3-amino-3’-fluoro-4’-metóxi[1,1’-bifenil]-4-carboxílico (foi obtido como descrito no procedimento Sintético A seguido pelo procedimento Sintético B a partir de 2-amino-4-bromobenzoato de metila e ácido 3-fluoro-4-metóxi- fenilborônico); MS m/z: (M + H)+ calculado para C23H14FNO7: 436,37; encontrado 435,97. Tempo de retenção da LC/MS: 2,02 minutos. Exemplo 144a: Ácido 2-(4-carbóxi-3’,4’-difluoro[1,1’-bifenil]-3-il)-6- hidróxi-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-carboxílico
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[00863] 276. O ácido 2-(4-carbóxi-3’,4’-difluoro[1,1’-bifenil]-3-il)-6- hidróxi-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-carboxílico foi preparado pelo Procedimento Sintético K modificado. A mistura do ácido 5-hidroxibenzeno- 1,2,4-tricarboxílico (Intermediário 5b, 36 mg; 0,16 mmol) e ácido 3-amino- 3’,4’-difluoro[1,1’-bifenil]-4-carboxílico (Intermediário 1d, 40 mg, 0,16 mmol) foi agitado em 3 ml de ácido isobutírico em irradiação de micro-ondas a 175℃ por 3 h. Depois que a reação foi completada a mistura foi vertida em água (25 a 40 ml). O precipitado foi coletado pela filtração, secado sob alto vácuo e enviado para a purificação pela HPLC. MS m/z: (M + H)+ calculado para C22H11F2NO7: 440,05; encontrado 440,77. Tempo de retenção da LC/MS: 2,09 minutos. Exemplo 144b: Ácido 3-[5-cloro-1,3-dioxo-6-(1H-1,2,3-triazol-5-il)-2,3-di- hidro-1H-isoindol-2-il]-3’,4’-difluoro[1,1’-bifenil]-4-carboxílico
[00864] 277. O ácido 3-[5-cloro-1,3-dioxo-6-(1H-1,2,3-triazol-5-il)- 2,3-di-hidro-1H-isoindol-2-il]-3’,4’-difluoro[1,1’-bifenil]-4-carboxílico foi preparado pelo Procedimento Sintético L modificado. A mistura de reação do ácido 4-cloro-5-(1H-1,2,3-triazol-4-il)ftálico (Intermediário 5a, 0,094 mmol) e ácido 3-amino-3’,4’-difluoro[1,1’-bifenil]-4-carboxílico (Intermediário 1d, 0,094 mmol) em ácido acético (2 ml) foi agitada em irradiação de micro- ondas a 175℃ por 3,5 h. O ácido acético foi evaporado e o resíduo foi purificado pela HPLC preparativa para dar o ácido 3-[5-cloro-1,3-dioxo-6- (1H-1,2,3-triazol-4-il)-2,3-di-hidro-1H-isoindol-2-il]-3’,4’-di-fluoro[1,1’- bifenil]-4-carboxílico. MS (m/z): (M + H)+ calculado para C23H11ClF2N4O4:
415 / 1212 481,81; encontrado 481,20. Tempo de retenção da LC/MS: 2,18 minutos. Exemplo 144c: Ácido 3-[5-cloro-1,3-dioxo-6-(1H-1,2,3-triazol-5-il)-2,3-di- hidro-1H-isoindol-2-il][1,1’-bifenil]-4-carboxílico
[00865] 278. O ácido 3-[5-cloro-1,3-dioxo-6-(1H-1,2,3-triazol-5-il)- 2,3-di-hidro-1H-isoindol-2-il][1,1’-bifenil]-4-carboxílico foi preparado pelo Procedimento Sintético L modificado, similarmente ao Exemplo 144b, a partir do ácido 4-cloro-5-(1H-1,2,3-triazol-4-il)ftálico (Intermediário 5a) e ácido 3-amino[1,1’-bifenil]-4-carboxílico. MS (m/z): (M + H)+ calculado para C23H13ClN4O4: 445,61; encontrado 445,99. Tempo de retenção da LC/MS: 2,23 minutos. Exemplos de preparação de alguns compostos da Fórmula (VII)
[00866] Para o propósito de exemplos de preparação de alguns compostos da Fórmula (VII) a numeração de procedimentos gerais e exemplos reiniciados a partir de 1. As referências na descrição de preparação de alguns compostos da Fórmula (VII) para procedimentos numerados e exemplos significa que os procedimentos e exemplos numerados depois do reinício da numeração. Por exemplo, a Etapa 18,3 Preparação de 2-([1,1’- bifenil]-3-carboxamido)-4-cloro-5-((trimetilsilil)etinil)benzoato de metila e 2- ([1,1’-bifenil]-3-carboxamido)-4-cloro-5-etinilbenzoato de metila
[00867] sugere “Usar Procedimento Geral 3, 2-([1,1’-bifenil]-3- carboxamido)-5-bromo-4-clorobenzoato de metila (0,265 g)…”, a parte de Procedimento Geral 3 destes “Exemplos de preparação de alguns compostos
416 / 1212 da Fórmula (VII)” é intencionada, que é descrita abaixo: “Procedimento Geral #3: Etinilação de Ácidos Halo Benzóicos (Ésteres)
[00868] O éster bromobenzóico….” Procedimento Geral #1: Ácido Halo Antranílico (Éster) -Ácido aril borônico (Éster) Acomplamento
[00869] O ácido haloantranílico (éster) (1 equiv) é dissolvido em DMF (50 mL / 1 mmol de haleto). A esta solução é adicionado o ácido aril borônico (éster) (1,3 equiv), o catalisador de paládio (Pd(Ph3)4 ou PdCl2(dppf), 0,1 a 0,35 equiv), e uma base de carbonato (Cs2CO3 ou K2CO3, 2 equiv). A mistura é aquecida durante a noite de 100 a 110°C e depois resfriada. O DFM é evaporado sob pressão reduzida, NaOH é adicionado (4 M, 80 mL / mmol de haleto de arila) e a mistura é extraída com acetato de etila. Depois da separação das camadas, o acetato de etila é adicionalmente extraído com NaOH 4 M (2 x). As camadas aquosas combinadas são acidificadas com HCl (conc.) até o pH ~ 2 e depois filtradas. O produto ácido precipitado é tomado em acetato de etila, filtrado a partir de quaisquer sólidos, lavado com água, secado em sulfato de sódio, concentrado e depois secado sob vácuo para produzir o ácido puro. Procedimento Geral #2: Abertura de Anel do ácido 2,4-dioxo-1,4-di-hidro- 2H-benzo[d][1,3]oxazino-7-carboxílico pelo Ácidos Antranílico Substituído
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[00870] O ácido 2,4-dioxo-1,4-di-hidro-2H-benzo[d][1,3]oxazino-7- carboxílico (2 equiv) e o ácido antranílico substituído (1 equiv) são misturados em uma mistura de água e dioxano (1:5) e aquecida durante a noite a 110°C. Se a reação é incompleta, mais ácido 2,4-dioxo-1,4-di-hidro- 2H-benzo[d][1,3]oxazino-7-carboxílico é adicionado e a reação é aquecida a 110°C até que a mesma seja julgada completa. No resfriamento, a solução é vertida em água e acidificada com HCl 0,2 N até o pH ~2 e extraída com acetato de etila (3 x). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água (2 x), secadas em sulfato de sódio, concentradas e enviadas para purificação pela HPLC preparativa para produzir o ácido 3-amino-4-((2- carboxifenil)carbamoil)benzóico substituído puro. Procedimento Geral #3: Etinilação de Ácidos Halo Benzóicos (Ésteres)
[00871] O éster bromobenzóico (1 equiv) é dissolvido em DMF (10 mL / mmol) e depois tratado com PdCl2(PPh3)2 (15% em mol), CuI (20 mol%), TMS acetileno (10 equiv) e trietilamina (10 equiv). A mistura é aquecida em um reator de micro-ondas a 100°C por 2,5 h e resfriada. A mistura é vertida em água e extraída com acetato de etila (3 x). Os extratos orgânicos combinados são lavados com água, secados em sulfato de sódio, filtrados e concentrados até a secura. o resíduo é purificado pela cromatografia cintilante para produzir o éster TMS-etinil benzóico.
[00872] O éster TMS-etinil benzóico purificado (1 equiv) é dissolvido em uma mistura de metanol -diclorometano (1:1) e tratado com carbonato de potássio (2 equiv) na temperatura ambiente por 1 h. A mistura de reação é diluída com acetato de etila e filtrada através de uma almofada de Celite. A solução é vertida em solução saturada de cloreto de amônio e extraída 3 x
418 / 1212 com acetato de etila, secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada até a secura. Procedimento Geral #4: Preparação de 2-substituído-5-(1H-1,2,3-triazol-5- il)benzoatos de metila a partir de 5-etinil-2-substituído-benzoatos de metila
[00873] O éster de etinilbenzoato (1 equiv) é tratado com TMS azida (3 equiv) e CuI (20 % em mol) em uma mistura de DMF e metanol (10:1) a 100°C em um reator de micro-ondas por 4 h. A reação resfriada é vertida em água e o sólido assim formado é coletado pela filtração.
[00874] O éster assim formado (1 equiv) é dissolvido em metanol - THF (1:2) e aquecido a 40°C com o hidróxido de sódio (10 equiv, 2 N) por 8 h. HCl é usado para acidificar a mistura de reação esfriada até o pH ~ 2, água é adicionada e a mistura é evaporada até a secura e enviada para a purificação preparativa pela HPLC para produzir o ácido puro. Procedimento Geral #5: Reação de Arilaminas com Ácidos Ftálicos para Formar N-Aril-Ftalimidas
[00875] O ácido ftálico substituído (1 equiv) e a arilamina (1 equiv) são dissolvidos em ácido acético (10 a 12 mL / mmol de amina) e aquecidos em um reator de micro-ondas a 120°C por 6 a 24 h. O solvente é evaporado até a secura e a ftalimida assim formada é purificada pela cromatografia cintilante usando mistura de diclorometano-metanol para produzir o produto puro.
419 / 1212 Procedimento Geral #6: Abertura de Anel de N-Aril Ftalimidas com Amônia (Aminas)
[00876] A N-arilftalimida (1 equiv) é dissolvida em THF (20 a 25 mL / mmol) e tratada com gás amônia 7 M em metanol (10 equiv), agitada na temperatura ambiente por 15 a 30 min. O gás de amônia em excesso é praticamente eliminado purgando-se com gás de nitrogênio por uns poucos minutos e a solução é vertida em água e extraída 3 x com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água (2 x), secadas em sulfato de sódio, filtradas, concentradas e depois purificadas pela HPLC preparativa para separar os dois isômeros de região resultantes. Procedimento Geral #7: Abertura de Anel de N-Aril Ftalimidas com Metóxido de Sódio
[00877] A N-ariftalimida (1 equiv) é dissolvida em THF -MeOH ((3:2), 20 a 25 mL / mmol) e tratada com NaOMe em metanol (25% p/p, 3 equiv), agitada na temperatura ambiente por 15 a 30 min. A solução é vertida em acetato de etila -água e extraída 3 x com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água (2 x), secadas em sulfato de sódio, filtradas, concentradas e depois purificadas pela HPLC preparativa para separar os dois isômeros de região resultantes.
420 / 1212 Procedimento Geral #8: Amidação do Ácido N-arilFtalimido-5-carboxílico
[00878] O ácido N-arilFtalimido-5-carboxílico (1 equiv) é dissolvido em DMF anidro (10 a 15 mL / mmol) e tratado com HATU (1,3 equiv), o aminoéster (1,05 equiv) e diisopropil tilamina (2,5 equiv) na temperatura ambiente por 2 a 6 h. Quando a reação é complete, a mistura é vertida em água e extraída (3 x) com acetato de etila -THF (mistura 1:1, 3 x). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água seguida por salmoura, secadas em sulfato de sódio, filtradas, concentradas e purificadas pela cromatografia cintilante usando mistura de hexano -acetato de etila para produzir a amida pura. Procedimento Geral #9: Abertura de Anel de Anidridos Ftálicos Substituídos com Ácidos Antranílicos Substituídos
[00879] O anidrido ftálico substituído (1,03 equiv) é dissolvido em ácido acético (7 mL / mmol) e tratado com o ácido antranílico substituído a 80°C, agitando por 1 h. A solução resfriada é evaporada até a secura e os dois isômeros são separados e purificada pela HPLC preparativa. Procedimento Geral 10: Benzoilação de Éster Antranílico
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[00880] O cloreto ácido (1 equiv) é dissolvido em THF (10 mL / g) e tratado com o éster antranílico (1 equiv) e trietilamina (1,5 equiv) na temperatura ambiente durante a noite. O solvente é removido pela evaporação, o produto é triturado com THF, lavado com água e depois secado sob alto vácuo para produzir as benzamida bruta que é usada sem purificação adicional. Exemplo 1: Ácido 2-({4-carbóxi-4’-fluoro-[1,1’-bifenil]-3-il}carbamoil)- benzeno-1,4-dicarboxílico (GO-0000218)
[00881] O ácido 2-({4-carbóxi-4’-fluoro-[1,1’-bifenil]-3-il}- carbamoil)benzeno-1,4-dicarboxílico foi preparado em diversas etapas. Etapa 1.1 Preparação de 3-amino-4’-fluoro-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila
[00882] Uma solução de 2-amino-4-bromobenzoato de metila (1,15 g, 5 mmol) e ácido (4-fluorofenil)borônico -(0,770 g, 5,5 mmol) em dioxano (17 mL) e água (4 mL) foi tratada com tetracis(trifenilfosfino)paládio (0) (0,289 g, 0,25 mmol) e carbonato de potássio (1,38 g, 10 mmol) e aquecido em um reator de micro-ondas a 120 C por 3 h. A mistura de reação esfriada foi vertida em água e extraída com acetato de etila (3 x). A solução orgânica combinada foi secada em sulfato de sódio, filtrada, e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, acetato de etila 0 a 80% em Hexano) para produzir 3-amino-4’-fluoro-[1,1’-bifenil]-4- carboxilato de metila puro (1,12 g, 92% de rendimento).
422 / 1212 Etapa 1.2 Preparação do ácido 4-((4’-fluoro-4-(metoxicarbonil)-[1,1’-bifenil]- 3-il)carbamoil)isoftálico e ácido 2-((4’-fluoro-4-(metoxicarbonil)-[1,1’- bifenil]-3-il)carbamoil)tereftálico
[00883] Uma mistura de 3-amino-4’-fluoro-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila (0,250 g, 1,02 mmol) e ácido 1,3-dioxo-1,3-di-hidro- isobenzofurano-5-carboxílico (0,235 g , 1,22 mmol) foi dissolvida em THF (16 mL) e tratada com diisopropil tilamina (0,44 mL, 2,54 mmol) e aquecida em um vaso de pressão selado a 100°C por 3,5 h. Depois da remoção do solvente, o resíduo foi redissolvido em acetato de etila, lavado com HCl (0,2 N), seguido pelo água e salmoura, depois secado em sulfato de sódio, filtrado e evaporado até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, metanol 0 a 15% em diclorometano) para produzir uma mistura do ácido 4-((4’-fluoro-4-(metoxicarbonil)-[1,1’-bifenil]-3-il)- carbamoil)isoftálico e seu isômero, ácido 2-((4’-fluoro-4-(metoxicarbonil) - [1,1’-bifenil]-3-il)carbamoil)tereftálico (0,401 g. 90% de rendimento). Esta mistura foi usada na etapa seguinte sem purificação adicional. Etapa 1.3 Preparação do ácido 4-((4-carbóxi-4’-fluoro-[1,1’-bifenil]-3-il)- carbamoil)isoftálico e ácido 2-((4-carbóxi-4’-fluoro-[1,1’-bifenil]-3-il)- carbamoil)tereftálico
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[00884] A mistura de isômeros obtidos na etapa anterior do ácido (4- ((4’-fluoro-4-(metoxicarbonil)-[1,1’-bifenil]-3-il)carbamoil)isoftálico e ácido 2-((4’-fluoro-4-(metoxicarbonil)-[1,1’-bifenil]-3-il)carbamoil)-tereftálico foi dissolvida em uma mistura de metanol (6 mL) e THF (6 mL) e tratada com o hidróxido de sódio (1,83 mL, 2 N, 3,67 mmol) na temperatura ambiente por 80 min. O pH da solução foi ajustado até ~ 2 pela adição de HCl (0,2 N) e depois extraída com acetato de etila (3 x). A solução orgânica combinada foi lavada com água e salmoura, concentrada e secada sob vácuo. A HPLC preparativa produziu o ácido 4-((4-carbóxi-4’-fluoro-[1,1’-bifenil]-3- il)carbamoil)isoftálico puro e ácido 2-((4-carbóxi-4’-fluoro-[1,1’-bifenil]-3- il)carbamoil)tereftálico. O composto alvo foi selecionado como o isômero que combinou com os espectros de RMN.1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 7,37 (t, J=8,79 Hz, 2 H) 7,52 (d, J=8,24 Hz, 1 H) 7,70 - 7,81 (m, 3 H) 7,96 (d, J=8,24 Hz, 1 H) 8,10 (d, J=8,24 Hz, 1 H) 8,17 (d, J=8,24 Hz, 1 H) 8,23 (s, 1 H) 8,85 (br. s., 1 H) Exemplo 4: Ácido 3-(2-amino-4-carboxibenzamido)-[1,1’-bifenil]-4- carboxílico (GO-0000228)
[00885] O ácido 3-(2-amino-4-carboxibenzamido)-[1,1’-bifenil]-4- carboxílico foi preparado em diversas etapas. Etapa 4.1 Preparação do ácido 3-amino-[1,1’-bifenil]-4-carboxílico
[00886] Usando o procedimento geral Procedimento Geral #1 para o acomplamento do ácido haloantranílico (éster) -ácido aril borônico (éster), ácido 2-amino-4-bromobenzóico (2 g) foi acoplado com ácido fenilborônico (1,46 g) usando Pd(PPh3)4 e carbonato de potássio (18,6 mL, 1 M) para produzir ácido 3-amino-[1,1’-bifenil]-4-carboxílico (1,1 g, 56% de rendimento).
424 / 1212 Etapa 4.2 Preparação do ácido 3-(2-amino-4-carboxibenzamido)-[1,1’- bifenil]-4-carboxílico
[00887] Usando este Procedimento Geral #2 para abrir o anel do ácido 2,4-dioxo-1,4-di-hidro-2h-benzo[d][1,3]oxazino-7-carboxílico pelos ácidos antranílicos substituídos, ácido 3-amino-[1,1’-bifenil]-4-carboxílico (0,1 g) foi reagido com o ácido 2,4-dioxo-1,4-di-hidro-2H-benzo[d][1,3]oxazino-7- carboxílico (0,8 g) em água -dioxano (2,4 mL, 1:5) para produzir o ácido 3- (2-amino-4-carboxibenzamido)-[1,1’-bifenil]-4-carboxílico (0,062 g, 30%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 7,15 (d, J=8,24 Hz, 1 H) 7,46 (t, J=7,69 Hz, 3 H) 7,49 (br. s., 1 H) 7,53 (t, J=7,41 Hz, 3 H) 7,72 (d, J=8,24 Hz, 2 H) 8,12 (d, J=8,24 Hz, 1 H) 8,99 (s, 1 H) Exemplo 5: Ácido 4-({4-carbóxi-[1,1’-bifenil]-3-il}carbamoil)benzeno-1,3- dicarboxílico (GO-0000229)
[00888] O ácido 4-({4-carbóxi-[1,1’-bifenil]-3-il}carbamoil)benzeno - 1,3-dicarboxílico foi preparado em uma etapa. Etapa 5.1 Preparação do ácido 4-({4-carbóxi-[1,1’-bifenil]-3-il}carbamoil)- benzeno-1,3-dicarboxílico
[00889] Usando o Procedimento Geral #9, o ácido 3-amino-[1,1’- bifenil]-4-carboxílico (0,300 g) foi reagido com o ácido 1,3-dioxo-1,3-di-
425 / 1212 hidroisobenzofurano-5-carboxílico (0,279 g) para produzir o ácido 4-((4- carbóxi-[1,1’-bifenil]-3-il)carbamoil)isoftálico (GO-0000229) e ácido 2-((4- carbóxi-[1,1’-bifenil]-3-il)carbamoil)tereftálico depois da separação e purificação. O composto alvo foi selecionado como o isômero que combinou com os espectros de RMN. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 7,44 - 7,49 (m, 1 H) 7,52 - 7,62 (m, 4 H) 7,72 (d, J=7,69 Hz, 2 H) 7,96 (d, J=8,24 Hz, 1 H) 8,11 (d, J=8,24 Hz, 1 H) 8,17 (d, J=7,69 Hz, 1 H) 8,23 (s, 1 H) 8,88 (br. s., 1 H) Exemplo 6: Ácido 3-((2-carbóxi-4-(1H-1,2,3-triazol-4-il)benzil)amino)-3’,4’- difluoro-[1,1’-bifenil]-4-carboxílico (GO-0000286)
[00890] O ácido 3-((2-carbóxi-5-(1H-1,2,3-triazol-5-il)benzil)amino) - 3’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-4-carboxílico foi preparado em diversas etapas. Etapa 6.1 Preparação de 5-bromo-2-(bromometil)benzoato de metila
[00891] O ácido 5-bromo-2-metilbenzóico (1,53 g) foi esterificado dissolvendo-se em metanol (35 mL) catalisado pela adição de HCl (30 gotas) e aquecido no refluxo por 7 h. A evaporação do solvente e secagem sob vácuo produziu 5-bromo-2-metilbenzoato de metila puro. Material bruto (1,5 g, 6,55 mmol) foi dissolvido em tetracloreto de carbono (35 mL) e tratado com NBS (1,4 g, 7,8 mmol) e AIBN (0,0065 g, equivalente molar a 6%) no refluxo por 5,5 h. A mistura resfriada foi vertida em água e extraída com diclorometano (3 x), secada em sulfato de sódio, concentrada e purificada pela cromatografia cintilante (gel de sílica, hexano:diclorometano (0 a 30%) para produzir 5- bromo-2-(bromometil)benzoato de metila (1,51 g, 75% de rendimento). Etapa 6.2 Preparação de 3-amino-3’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila
426 / 1212
[00892] Usando o Procedimento Geral #1 para o acomplamento do ácido haloantranílico (éster) -ácido aril borônico (éster), o 2-amino-4- bromobenzoato de metila (1,15 g) é reagido com o ácido (3,4- difluorofenil)borônico (0,869 g), PdCl2(PPh3)2 (0,289 g) e carbonato de potássio (1,38 g) em água -dioxano (4 mL + 12 mL) em um reator de micro- ondas a 120°C por 3 h. Depois da purificação pela cromatografia cintilante (gel de sílica, hexano -acetato de etila (0 a 80%) para produzir 3-amino-3’,4’- difluoro-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila puro (1 g, 77% de rendimento). Etapa 6.3 Preparação de 3-((4-bromo-2-(metoxicarbonil)benzil)amino)-3’,4’- difluoro-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila
[00893] 5-bromo-2-(bromometil)benzoato de metila (0,865 g, 2,8 mmol) e 3-amino-3’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila (0,739 g, 2,8 mmol) são reagidos em acetonitrila (30 mL) na presença de carbonato de potássio (0,776 g, 5,61 mmol). A mistura foi aquecida a 80°C por 16 h e esfriada. A diluição com acetato de etila produziu um precipitado que foi separado por filtração e lavado com acetato de etila. A solução orgânica foi lavada com água, secada em sulfato de sódio, concentrada até a secura e bombeada a seco sob alto vácuo. Material bruto foi usado diretamente na etapa seguinte. Etapa 6.4 Preparação de 3-((4-etinil-2-(metoxicarbonil)benzil)amino)-3’,4’- difluoro-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila
427 / 1212
[00894] Usando o Procedimento Geral #3 para a etinilação de Ácidos Halo Benzoicos (ésteres), o 3-((4-bromo-2-(metoxicarbonil)benzil)amino)- 3’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila (0,700 g) foi reagido com PdCl2(PPh3)2 (0,150 g), CuI (0,056 G), TMS-acetileno (2 mL) e trietilamina (2 mL) para produzir o 3’,4’-difluoro-3-((2-(metoxicarbonil)-4- ((trimetilsilil)etinil)benzil)amino)-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila (0,990 g) que por sua vez foi hidrolisado de acordo com o procedimento para produzir 3-((4-etinil-2-(metoxicarbonil)benzil)amino)-3’,4’-difluoro-[1,1’- bifenil]-4-carboxilato de metila. Etapa 6.5 Preparação de 3’,4’-difluoro-3-((2-(metoxicarbonil)-4-(1H-1,2,3- triazol-4-il)benzil)amino)-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila
[00895] Usando o Procedimento Geral #4 para a preparação de 2- substituído-5-(1h-1,2,3-triazol-5-il)benzoatos de metila a partir de 5-etinil-2- substituído-benzoatos de metila, o 3-((4-etinil-2-(metoxicarbonil)benzil)- amino)-3’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila (0,375 g) foi convertido em 3’,4’-difluoro-3-((2-(metoxicarbonil)-4-(1H-1,2,3-triazol-4- il)benzil)amino)-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila (0,422 g).
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[00896] O 3’,4’-difluoro-3-((2-(metoxicarbonil)-4-(1H-1,2,3-triazol-4- il)benzil)amino)-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila assim obtido (0,100 g) foi hidrolisado de acordo com o Procedimento Geral #4 para produzir o ácido 3-((2-carbóxi-4-(1H-1,2,3-triazol-4-il)benzil)amino)-3’,4’-difluoro-[1,1’- bifenil]-4-carboxílico. O composto alvo foi selecionado como o isômero, que não combinou com os espectros de RMN do isômero indesejável. Exemplo 7: Ácido 3-((2-carbóxi-5-(1H-1,2,3-triazol-5-il)benzil)amino)-3’,4’- difluoro-[1,1’-bifenil]-4-carboxílico (GO-0000287)
[00897] O ácido 3-((2-carbóxi-5-(1H-1,2,3-triazol-5-il)benzil)amino) - 3’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-4-carboxílico foi preparado em diversas etapas. Etapa 7.1 Preparação de 4-bromo-2-(bromometil)benzoato de metila (e 4- bromo-2-(dibromometil)benzoato de metila)
[00898] 4-bromo-2-metilbenzoato de metila (2,17 g, 9,47 mmol) foi dissolvido em tetracloreto de carbono (50 mL) e tratado com NBS (1,68 g, 9,47 mmol) e AIBN (0,093 g, 0,568 mmol) no refluxo durante a noite, tempo depois do qual mais 0,5 equiv de NBS e 0,1 g de AIBN foram adicionados e a mistura aquecida por um adicional de 5 h. A mistura de reação esfriada foi vertida em água, e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi secada, evaporada e purificada pela cromatografia cintilante (gel de sílica, hexano -diclorometano, 100:0 a70:30) para produzir dois produtos. O 4- bromo-2-(bromometil)benzoato de metila desejado (1,5 g, 53% de rendimento) e o 4-bromo-2-(dibromometil)-benzoato de metila excessivamente bromado (1,3 g). Etapa 7.2 Preparação de 3-((5-bromo-2-(metoxicarbonil)benzil)amino)-3’,4’-
429 / 1212 difluoro-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila
[00899] 4-bromo-2-(bromometil)benzoato de metila (0,56 g, 1,818 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (20 mL) e tratado com 3-amino-3’,4’- difluoro-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila 0,479 g, 1,818 mmol) e carbonato de potássio (0,503 g, 3,64 mmol). A mistura foi aquecida a 80°C por 23 h tempo no qual a mistura de reação esfriada foi diluída com acetato de etila e filtrada para remover os sólidos. O filtrado foi vertido em água, extraído três vezes com acetato de etila, secado em sulfato de sódio, filtrado e concentrado para produzir o 3-((5-bromo-2-(metoxicarbonil)benzil)-amino)- 3’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila bruto (0,95 g) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. Etapa 7.3 Preparação de 3’,4’-difluoro-3-((2-(metoxicarbonil)-5-((trimetil- silil)etinil)-benzil)amino)-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila
[00900] O 3-((5-bromo-2-(metoxicarbonil)benzil)amino)-3’,4’- difluoro-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila bruto (0,95 g, 1,93 mmol) da etapa anterior foi dissolvido em DMF anidro (18 mL). A esta solução foi adicionado PdCl2(PPh3)2 (0,20 g, 0,28 mmol), CuI (0,073 g, 0,386 mmol, trimetilsilil acetileno (0,95 g, 9,65 mmol) e trietilamina (1,35 mL, 9,65 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 100°C em um reator de micro- ondas por 2,5 h, tempo no qual a solução resfriada foi vertida em água e extraída três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secadas em sulfato de sódio, filtradas, concentradas e purificadas pela cromatografia cintilante (gel de sílica, hexano:acetato de
430 / 1212 etila, 100:0 a 80:20) para produzir 3-((5-bromo-2-(metoxicarbonil)benzil)- amino)-3’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila puro (0,548 g, 59% de rendimento em 2 etapas). Etapa 7.4 Preparação de 3-((5-etinil-2-(metoxicarbonil)benzil)amino)-3’,4’- difluoro-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila
[00901] 3’,4’-difluoro-3-((2-(metoxicarbonil)-5-((trimetilsilil)etinil)- benzil)amino)-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila (0,548 g, 1,075 mmol) foi dissolvido em uma mistura 1:1 de metanol e diclorometano (40 mL) e tratado na temperatura ambiente por 1,5 h com carbonato de potássio ((0,297 g, 2,15 mmol). A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e filtrada através de celite. A solução resultante foi lavada com solução saturada de cloreto de amônio, depois com água e secada em sulfato de sódio. A mistura foi filtrada e evaporada até a secura e secada sob vácuo para produzir o 3-((5-etinil-2- (metoxicarbonil)benzil)amino)-3’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila puro (0,470 g, rendimento quantitativo) Etapa 7.5 Preparação de 3’,4’-difluoro-3-((2-(metoxicarbonil)-5-(1H-1,2,3- triazol-5-il)benzil)amino)-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila
[00902] 3-((5-etinil-2-(metoxicarbonil)benzil)amino)-3’,4’-difluoro- [1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila (0,470 g, 1,08 mmol) foi dissolvido em DMF (12,5 mL) e metanol (1,25 mL). A esta solução foi adicionada TMS azida (0,426 µL, 3,23 mmol) e CuI (0,041 g, 0,22 mmol) e a mistura foi aquecida a 100°C em um reator de micro-ondas por 3 h. A mistura de reação esfriada foi vertida em água e o sólido foi coletado pela filtração. O 3’,4’- difluoro-3-((2-(metoxicarbonil)-5-(1H-1,2,3-triazol-5-il)benzil)amino)-[1,1’-
431 / 1212 bifenil]-4-carboxilato de metila bruto (0,52 g) obtido depois da secagem sob vácuo foi usado diretamente na etapa seguinte. Etapa 7.6 Preparação do ácido 3-((2-carbóxi-5-(1H-1,2,3-triazol-5- il)benzil)amino)-3’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-4-carboxílico
[00903] 3’,4’-difluoro-3-((2-(metoxicarbonil)-5-(1H-1,2,3-triazol-5- il)benzil)amino)-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila (0,100 g, material bruto) foi dissolvido em uma mistura de metanol (5 mL) e THF (9 mL). Hidróxido de sódio (1,25 mL, 2N aquoso) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 40°C por 10 h, tempo no qual HCl 2 N foi adicionado à solução resfriada para ajustar o pH para ~2. Água (30 mL) foi adicionada e o solvente orgânico volátil foi eliminado pela evaporação. A suspensão resultante de sólido foi filtrada e o sólido secado sob vácuo para produzir o ácido 3-((2- carbóxi-5-(1H-1,2,3-triazol-5-il)benzil)amino)-3’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-4- carboxílico. O sólido foi submetido à purificação final pela HPLC. 1H RMN (250 MHz, ÓXIDO DE DEUTÉRIO) d ppm 4,93 (br. s., 2 H) 6,84 (d, J=8,13 Hz, 1 H) 7,07 (s, 1 H) 7,46 (t, 2 H) 7,63 - 7,76 (m, 1 H) 7,85 (d, J=8,35 Hz, 2 H) 7,95 - 8,04 (m, 1 H) 8,23 (s, 1 H) Exemplo 8: Preparação de N1-(3-ciano-4-(4-metoxifenil)-5-metiltiofen-2-il)- 4-(1H-1,2,3-triazol-4-il)ftalamida (GO-0000293)
[00904] A N1-(3-ciano-4-(4-metoxifenil)-5-metiltiofen-2-il)-4-(1H- 1,2,3-triazol-4-il)ftalamida foi preparada em diversas etapas. Etapa 8.1 Preparação de 2-(1,3-dioxo-5-(1H-1,2,3-triazol-4-il)isoindolin-2-il)- 4-(4-metoxifenil)-5-metiltiofeno-3-carbonitrila
[00905] Usando o Procedimento Geral #5, o ácido 4-(1H-1,2,3-triazol-
432 / 1212 4-il)ftálico (0,072 g) foi reagido com 2-amino-4-(4-metoxifenil)-5- metiltiofeno-3-carbonitrila (0,075 g) para produzir a 2-(1,3-dioxo-5-(1H- 1,2,3-triazol-4-il)isoindolin-2-il)-4-(4-metoxifenil)-5-metiltiofeno-3- carbonitrila (0,100 g, 73,8% de rendimento), depois da secagem. Etapa 8.2 Preparação de N1-(3-ciano-4-(4-metoxifenil)-5-metiltiofen-2-il)-4- (1H-1,2,3-triazol-4-il)ftalamida e N1-(3-ciano-4-(4-metoxifenil)-5-metil- tiofen-2-il)-5-(1H-1,2,3-triazol-4-il)ftalamida
[00906] Usando o Procedimento Geral #6 para a abertura do anel de N- arilftalimidas com amônia, a 2-(1,3-dioxo-5-(1H-1,2,3-triazol-4-il)isoindolin- 2-il)-4-(4-metoxifenil)-5-metiltiofeno-3-carbonitrila (0,100 g) foi tratada com amônia metanólica 7M (0,33 mL) em THF (6 mL) por 20 min para produzir uma mistura de N1-(3-ciano-4-(4-metoxifenil)-5-metiltiofen-2-il)-4-(1H- 1,2,3-triazol-4-il)ftalamida e N1-(3-ciano-4-(4-metoxifenil)-5-metiltiofen-2- il)-5-(1H-1,2,3-triazol-4-il)ftalamida que foram separadas e purificadas pela HPLC preparativa. O composto alvo foi selecionado como o isômero que combinou com os espectros de RMN.
[00907] 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 8,50 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 8,26 - 7,96 (m, 2H), 7,75 - 7,49 (m, 1H), 7,38 (dd, J = 22,6, 8,7 Hz, 1H), 7,17 - 6,96 (m, 1H), 3,80 (d, J = 3,7 Hz, 2H), 3,35 (s, 6H), 2,50 (p, J =1,9 Hz, 4H), 2,35 - 2,01 (m, 2H). Exemplo 9: Preparação de 2-((3-ciano-4-(4-metoxifenil)-5-metiltiofen-2- il)carbamoil)-5-(1H-1,2,3-triazol-5-il)benzoato de metila (GO-0000296)
[00908] 2-((3-ciano-4-(4-metoxifenil)-5-metiltiofen-2-il)carbamoil)-5-
433 / 1212 (1H-1,2,3-triazol-5-il)benzoato de metila foi preparado em diversas etapas. Etapa 9.1 Preparação de 2‐[1,3‐dioxo‐5‐(1H‐1,2,3‐triazol‐5‐il)‐2,3‐di- hidro‐1H‐isoindol‐2‐il]‐4‐(4‐metoxifenil)‐5‐metiltiofeno‐3‐carbonitrila
[00909] Usando o Procedimento Geral #5 para a reação de arilaminas com ácidos ftálicos para formar n-aril-ftalimidas, 2-amino-4-(4-metoxifenil)- 5-metiltiofeno-3-carbonitrila (0,115 g) foi reagida com ácido 4-(1H-1,2,3- triazol-5-il)ftálico (0,120 g) em ácido acético (8 mL) por 15 h para produzir a 2-(1,3-dioxo-5-(1H-1,2,3-triazol-5-il)isoindolin-2-il)-4-(4-metoxifenil)-5- metiltiofeno-3-carbonitrila bruta (0,220 g) que foi usada diretamente na reação seguinte sem purificação adicional. Etapa 9.2 Preparação de 2-((3-ciano-4-(4-metoxifenil)-5-metiltiofen-2- il)carbamoil)-5-(1H-1,2,3-triazol-5-il)benzoato de metila (NSQP00529) e 2- ((3-ciano-4-(4-metoxifenil)-5-metiltiofen-2-il)carbamoil)-4-(1H-1,2,3-triazol- 5-il)benzoato de metila.
[00910] Usando o Procedimento Geral 7 para a abertura do anel de N- arilftalimidas com Metóxido de Sódio, 2-(1,3-dioxo-5-(1H-1,2,3-triazol-5- il)isoindolin-2-il)-4-(4-metoxifenil)-5-metiltiofeno-3-carbonitrila (0,080 g) foi tratada com solução de Metóxido de Sódio (125 µL) em THF -MeOH (3 mL:2 mL) por 20 min para produzir o 2-((3-ciano-4-(4-metoxifenil)-5- metiltiofen-2-il)carbamoil)-5-(1H-1,2,3-triazol-5-il)benzoato de metila e 2-
434 / 1212 ((3-ciano-4-(4-metoxifenil)-5-metiltiofen-2-il)carbamoil)-4-(1H-1,2,3-triazol- 5-il)benzoato de metila depois da separação na HPLC preparativa. O composto alvo foi selecionado como o isômero que combinou com os espectros de RMN.
[00911] 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 12,25 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 8,31 - 7,97 (m, 2H), 7,72 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 3,82 (s, 6H), 2,37 - 2,12 (m, 3H). Exemplo 10: Preparação de (3-carbamoil-4-((3-ciano-4-(4-metoxifenil)-5- metiltiofen-2-il)carbamoil)benzoil)-L-serina (GO-0000305)
[00912] A (3-carbamoil-4-((3-ciano-4-(4-metoxifenil)-5-metiltiofen-2- il)carbamoil)benzoil)-L-serina foi preparada em diversas etapas. Etapa 10.1 Preparação de O-benzil-N-(2-(3-ciano-4-(4-metoxifenil)-5- metiltiofen-2-il)-1,3-dioxoisoindolino-5-carbonil)-L-serina
[00913] Usando o Procedimento Geral #8 para a amidação de ácidos N-arilftalimido-5-carboxílicos, cloridreto de O-benzil-L-serina (0,070 g) foi reagido com o ácido 2-(3-ciano-4-(4-metoxifenil)-5-metiltiofen-2-il)-1,3- dioxoisoindolino-5-carboxílico (0,120 g), HATU (0,115 g) e DIEA (125 µL) em DMF (4 mL) por 4,5 h para produzir a O-benzil-N-(2-(3-ciano-4-(4- metoxifenil)-5-metiltiofen-2-il)-1,3-dioxoisoindolino-5-carbonil)-L-serina (0,163 g, 95% de rendimento). Etapa 10.2 Preparação de (2-(3-ciano-4-(4-metoxifenil)-5-metiltiofen-2-il)- 1,3-dioxoisoindolino-5-carbonil)-L-serina
[00914] A O-benzil-N-(2-(3-ciano-4-(4-metoxifenil)-5-metiltiofen-2- il)-1,3-dioxoisoindolino-5-carbonil)-L-serina (0,163 g) foi dissolvida em uma
435 / 1212 mistura de THF -MeOH (1:1, 15 mL) e tratada a 1 atm com gás hidrogênio e Pd/C (0,080 g, 10%) por 2,5 h. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de Celite para remover o catalisador, enxaguando a torta do filtro com THF e a solução filtrada foi concentrada até a secura e secada a vácuo para produzir a (2-(3-ciano-4-(4-metoxifenil)-5-metiltiofen-2-il)-1,3- dioxoisoindolino-5-carbonil)-L-serina bruta (0,160 g) que foi usada na etapa seguinte sem purificação adicional. Etapa 10.3 Preparação de (3-carbamoil-4-((3-ciano-4-(4-metoxifenil)-5- metiltiofen-2-il)carbamoil)benzoil)-L-serina (NSQP00539) e (4-carbamoil-3- ((3-ciano-4-(4-metoxifenil)-5-metiltiofen-2-il)carbamoil)benzoil)-L-serina.
[00915] Usando o Procedimento Geral #6 para a abertura do anel de N- arilftalimidas com amônia, a (2-(3-ciano-4-(4-metoxifenil)-5-metiltiofen-2- il)-1,3-dioxoisoindolino-5-carbonil)-L-serina (0,080 g) foi tratada com amônia metanólica (7M, 0,175 mL) por 40 min em THF (6 mL) para produzir, depois da separação e purificação pela HPLC, (3-carbamoil-4-((3- ciano-4-(4-metoxifenil)-5-metiltiofen-2-il)carbamoil)benzoil)-L-serina (NSQP00539) e (4-carbamoil-3-((3-ciano-4-(4-metoxifenil)-5-metiltiofen-2- il)carbamoil)benzoil)-L-serina. O composto alvo foi selecionado como o isômero que combinou com os espectros de RMN. Exemplo 11: Preparação do ácido 3-carbamoil-4-[(3-ciano-4,5-difeniltiofen- 2-il)carbamoil]benzóico (GO-0000311)
[00916] O ácido 3-carbamoil-4-[(3-ciano-4,5-difeniltiofen-2-il)- carbamoil]benzóico foi preparado em diversas etapas.
436 / 1212 Etapa 11.1 Preparação do ácido 2-(3-ciano-4,5-difeniltiofen-2-il)-1,3- dioxoisoindolino-5-carboxílico
[00917] Usando o Procedimento Geral #5 para a reação de arilaminas com ácidos ftálicos para formar N-aril-ftalimidas, o ácido 1,3-dioxo-1,3-di- hidroisobenzofurano-5-carboxílico (0,300 g) e 2-amino-4,5-difeniltiofeno-3- carbonitrila (0,431 g) foram reagidos em ácido acético (18 mL) por 17 h para produzir o ácido 2-(3-ciano-4,5-difeniltiofen-2-il)-1,3-dioxoiso-indolino-5- carboxílico (0,698 g) que foi usado sem purificação na etapa seguinte. Etapa 11.2 Preparação do ácido 4-carbamoil-3-((3-ciano-4,5-difeniltiofen-2- il)carbamoil)benzóico e ácido 3-carbamoil-4-((3-ciano-4,5-difeniltiofen-2- il)carbamoil)benzóico
[00918] Usando o Procedimento Geral #6 para a abertura do anel de N- arilftalimidas com amônia, o ácido 2-(3-ciano-4,5-difeniltiofen-2-il)-1,3- dioxoisoindolino-5-carboxílico (0,100 g) foi reagido com amônia metanólica (0,32 mL) em THF (6 mL) por 20 min para produzir uma mistura do ácido 4- carbamoil-3-((3-ciano-4,5-difeniltiofen-2-il)carbamoil)benzóico (NSQP00545) e ácido 3-carbamoil-4-((3-ciano-4,5-difeniltiofen-2- il)carbamoil)benzóico que foram separados nos seus componentes puros pela HPLC preparativa. O composto alvo foi selecionado como o isômero que
437 / 1212 combinou com os espectros de RMN.
[00919] 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 8,54 - 8,35 (m, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,21 - 8,03 (m, 1H), 7,73 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,54 (s,1H), 7,40 (dt, J = 12,3, 3,7 Hz,4H), 7,28 (dd, J = 7,8, 2,8 Hz, 4H), 7,18 (dd, J = 7,3, 2,6 Hz, 2H). Exemplo 12: Ácido 4-((3-ciano-4-(4-metoxifenil)-5-metiltiofen-2- il)carbamoil)-3-(hidroximetil)benzóico (GO-0000312)
[00920] O ácido 4-((3-ciano-4-(4-metoxifenil)-5-metiltiofen-2- il)carbamoil)-3-(hidroximetil)benzóico foi preparado em diversas etapas. Etapa 12.1 Preparação do ácido 2-(3-ciano-4-(4-metoxifenil)-5-metiltiofen-2- il)-1,3-dioxoisoindolino-5-carboxílico
[00921] 2-amino-4-(4-metoxifenil)-5-metiltiofeno-3-carbonitrila (2 g, 8,18 mmol) e ácido 1,3-dioxo-1,3-di-hidroisobenzofurano-5-carboxílico (1,58 g, 8,18 mmol) foram dissolvidos em ácido acético (80 mL) e aquecidos por 23 h a 120°C. No resfriamento, o produto precipitou a partir da solução e foi coletado pela filtração, enxaguado com água, e secado sob alto vácuo para produzir o ácido 2-(3-ciano-4-(4-metoxifenil)-5-metiltiofen-2-il)-1,3- dioxoisoindolino-5-carboxílico puro (2,39 g, 70% de rendimento). Etapa 12.2 Preparação do ácido 4-((3-ciano-4-(4-metoxifenil)-5-metiltiofen-2- il)carbamoil)-3-(hidroximetil)benzóico e ácido 3-((3-ciano-4-(4-metoxifenil)- 5-metiltiofen-2-il)carbamoil)-4-(hidroximetil)benzóico ácido 3-((3-ciano-4- (4-metoxifenil)-5-metiltiofen-2-il)carbamoil)-4-(hidroximetil)benzóico
[00922] O ácido 2-(3-ciano-4-(4-metoxifenil)-5-metiltiofen-2-il)-1,3- dioxoisoindolino-5-carboxílico (0,075 g, 0,18 mmol) foi dissolvido em uma
438 / 1212 mistura de THF (3 mL) e MeOH (1 mL) e tratado com boro-hidreto de sódio (0,014 g, 0,36 mmol) na temperatura ambiente. Depois de agitar por 10 min, a reação foi extinta pela adição de solução saturada de NH4Cl na temperatura ambiente, e depois vertida em água. A solução foi acidificada até o pH~2 pela adição de HCl (1N) e foi extraída com acetato de etila (3 x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas e secadas sob alto vácuo. A HPLC preparativa produziu amostras puras do ácido 4-((3-ciano-4-(4-metoxifenil)-5- metiltiofen-2-il)carbamoil)-3-(hidroximetil)benzóico e ácido 3-((3-ciano-4-(4- metoxifenil)-5-metiltiofen-2-il)carbamoil)-4-(hidroximetil)benzóico ácido 3- ((3-ciano-4-(4-metoxifenil)-5-metiltiofen-2-il)carbamoil)-4- (hidroximetil)benzóico. O composto alvo foi selecionado como o isômero que combinou com os espectros de RMN. Exemplo 14: Preparação do ácido 4-{[3-ciano-4-(4-metoxifenil)-5- metiltiofen-2-il]carbamoil}-3-{[2-(dimetilamino)etil]carbamoil}benzóico (GO-0000319)
[00923] O ácido 4-{[3-ciano-4-(4-metoxifenil)-5-metiltiofen-2- il]carbamoil}-3-{[2-(dimetilamino)etil]carbamoil}benzóico foi preparado em diversas etapas. Etapa 14.1 Preparação do ácido 2-(3-ciano-4-(4-metoxifenil)-5-metiltiofen-2- il)-1,3-dioxoisoindolino-5-carboxílico
[00924] Usando o Procedimento Geral #9, o ácido 1,3-dioxo-1,3-di- hidroisobenzofurano-5-carboxílico (0,394 g) foi reagido com 2-amino-4-(4- metoxifenil)-5-metiltiofeno-3-carbonitrila (0,500 g) foram reagidos para produzir o ácido 2-(3-ciano-4-(4-metoxifenil)-5-metiltiofen-2-il)-1,3- dioxoisoindolino-5-carboxílico (0,600 g, 70% de rendimento).
439 / 1212 Etapa 14.2 Preparação do ácido 4-((3-ciano-4-(4-metoxifenil)-5-metiltiofen-2- il)carbamoil)-3-((2-(dimetilamino)etil)carbamoil)benzóico e ácido 3-((3- ciano-4-(4-metoxifenil)-5-metiltiofen-2-il)carbamoil)-4-((2- (dimetilamino)etil)carbamoil)benzóico
[00925] Usando o Procedimento Geral #6, o ácido 2-(3-ciano-4-(4- metoxifenil)-5-metiltiofen-2-il)-1,3-dioxoisoindolino-5-carboxílico (0,100 g, 1 equiv) foi reagido com N1,N1-dimetiletano-1,2-diamina (78,3 µL, 3 equiv) em THF (4 mL) para produzir uma mistura de ácido 4-((3-ciano-4-(4- metoxifenil)-5-metiltiofen-2-il)carbamoil)-3-((2-(dimetilamino)etil)- carbamoil)benzóico e ácido 3-((3-ciano-4-(4-metoxifenil)-5-metiltiofen-2- il)carbamoil)-4-((2-(dimetilamino)etil)carbamoil)benzóico, que foram separados e purificados pela HPLC. O composto alvo foi selecionado como o isômero que combinou com os espectros de RMN.
[00926] 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 8,45 (s, 1H), 7,70 (d, J = 19,8 Hz, 3H), 7,50 (dd, J = 16,8, 7,8 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,29 - 7,21 (m, 2H), 7,12 - 6,92 (m, 5H), 3,92 - 3,84 (m, 2H), 3,80 (d, J = 6,6 Hz, 5H), 3,59 (s, 3H), 2,85 (s, 4H), 2,70 (s, 6H), 2,33 - 2,23 (m, 3H), 2,11 (d, J = 1,2 Hz, 3H). Exemplo 15: Preparação de N1-(3-ciano-4-(4-metoxifenil)-5-metiltiofen-2-il)- 4-(hidroximetil)-N2-metilftalamida (GO-0000329)
[00927] A N1-(3-ciano-4-(4-metoxifenil)-5-metiltiofen-2-il)-4- (hidroximetil)-N2-metilftalamida foi preparada em diversas etapas. Etapa 15.1 Preparação de 2-(5-(hidroximetil)-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-4-(4- metoxifenil)-5-metiltiofeno-3-carbonitrila
440 / 1212
[00928] O ácido 2-(3-ciano-4-(4-metoxifenil)-5-metiltiofen-2-il)-1,3- dioxoisoindolino-5-carboxílico (0,400 g, 0,955 mmol) foi dissolvido em THF (9 mL) e tratado com complexo de borano – sulfeto de metila ((0,96 mL, 2 M em THF, 2 equiv) a 0°C e depois deixada elevar até a temperatura ambiente e agitados durante a noite. Cloreto de amônio saturado (10 mL) foi adicionado para extinguir a reação que foi depois vertida em água e extraída com acetato de etila (3 x), secada em sulfato de sódio, concentrada e secada sob vácuo para produzir um produto bruto (0,436 g) que foi usado sem purificação adicional na etapa seguinte. Etapa 15.2 Preparação de N1-(3-ciano-4-(4-metoxifenil)-5-metiltiofen-2-il)-4- (hidroximetil)-N2-metilftalamida e ácido 2-(3-ciano-4-(4-metoxifenil)-5- metiltiofen-2-il)-1,3-dioxoisoindolino-5-carboxílico
[00929] Usando o Procedimento Geral #6, o ácido 2-(3-ciano-4-(4- metoxifenil)-5-metiltiofen-2-il)-1,3-dioxoisoindolino-5-carboxílico (0,065 g) foi reagido em THF (3 mL) com metilamina (0,4 mL, 2M em THF), para produzir a N1-(3-ciano-4-(4-metoxifenil)-5-metiltiofen-2-il)-4-(hidroximetil)- N2-metilftalamida (NSQP00564) e ácido 2-(3-ciano-4-(4-metoxifenil)-5- metiltiofen-2-il)-1,3-dioxoisoindolino-5-carboxílico depois da separação e purificação pela HPLC preparativa. O composto alvo foi selecionado como o isômero que combinou com os espectros de RMN.
[00930] 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 12,11 (d, J = 8,0 Hz, 1H),
441 / 1212 8,47 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,70 - 7,43 (m, 3H), 7,39 - 7,25 (m, 2H), 7,06 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,45 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,60 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,81 (d, J = 0,6 Hz, 3H), 2,74 (d, J = 4,5 Hz, 3H), 2,29 (s, 3H). Exemplo 16: Ácido 4-({4-carbóxi-3’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-3- il}carbamoil)-6-hidroxibenzeno-1,3-dicarboxílico (GO-0001177)
[00931] O ácido 4-({4-carbóxi-3’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-3- il}carbamoil)-6-hidroxibenzeno-1,3-dicarboxílico foi preparado em uma etapa. Etapa 16.1 Preparação do ácido 4-({4-carbóxi-3’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-3- il}carbamoil)-6-hidroxibenzeno-1,3-dicarboxílico
[00932] Uma mistura do ácido 5-hidroxibenzeno-1,2,4-tricarboxílico (0,036 g, 0,16 mmol) e ácido 3-amino-3’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-4- carboxílico ( 0,040 g, 0,16 mmol) dissolvidos em ácido isobutírico (3 mL) foi aquecida em um reator de micro-ondas a 140°C por 20 min. A mistura de reação esfriada foi vertida em água (40 mL) e o precipitado foi filtrado e secado sob alto vácuo. A separação pela HPLC preparativa deu o ácido 4-((4- carbóxi-3’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-3-il)carbamoil)-6-hidroxiisoftálico puro (maior) e ácido 2-((4-carbóxi-3’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-3-il)carbamoil)-5- hidroxitereftálico (menor). Depois da HPLC preparativa o composto alvo foi selecionado como o isômero, que não combinou com os espectros de RMN do isômero indesejável. Exemplo 17: Preparação do ácido 4-([1,1’-bifenil]-3-carboxamido)isoftálico (GO-0001181)
[00933] O ácido 4-([1,1’-bifenil]-3-carboxamido)isoftálico foi preparado em diversas etapas. Etapa 17.1 Preparação de cloreto de [1,1’-bifenil]-3-carbonila
442 / 1212
[00934] O ácido [1,1’-bifenil]-3-carboxílico (0,100 g, 0,504 mmol) foi tratado com cloreto de tionila (3,5 mL) a 90°C por 3,5 h com agitação. A solução resfriada foi depois evaporada até a secura e completamente secada sob alto vácuo para produzir o cloreto ácido bruto, o cloreto de [1,1’-bifenil]- 3-carbonila. Etapa 17.2 Preparação de 4-([1,1’-bifenil]-3-carboxamido)isoftalato de dietila
[00935] O cloreto de [1,1’-bifenil]-3-carbonila bruto da etapa anterior foi dissolvido em THF (5 mL) e tratado com 4-aminoisoftalato de dietila (0,120 mL, 0,505 mmol) na temperatura ambiente por 2 dias. O solvente foi evaporado até a secura e o produto bruto secado completamente sob vácuo. Etapa 17.3 Preparação do ácido 4-([1,1’-bifenil]-3-carboxamido)isoftálico
[00936] O diéster bruto da etapa anterior pela hidrólise pelo hidróxido de sódio (1,26 mL, 2M aquoso, 5 equiv)) na temperatura ambiente, agitando em uma mistura de metanol (6 mL) e THF (3 mL) durante a noite. A acidificação com HCl (0,2N) até o pH~3 foi seguida pela evaporação da solução até a secura. Depois da secagem sob vácuo, o produto foi purificado pela HPLC preparativa para produzir o ácido 4-([1,1’-bifenil]-3- carboxamido)isoftálico. 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 8,87 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,29 - 8,15 (m, 2H), 8,03 - 7,93 (m, 2H), 7,83 - 7,65 (m, 3H), 7,60 - 7,37 (m, 3H). Exemplo 18: Preparação do ácido 2-([1,1’-bifenil]-3-carboxamido)-4-cloro-5-
443 / 1212 (1H-1,2,3-triazol-5-il)benzóico (GO-0001321)
[00937] O ácido 2-([1,1’-bifenil]-3-carboxamido)-4-cloro-5-(1H-1,2,3- triazol-5-il)benzóico foi preparado em diversas etapas. Etapa 18.1 Preparação de 2-amino-5-bromo-4-clorobenzoato de metila.
[00938] 2-Amino-4-clorobenzoato de metila (1 g, 5,38 mmol) foi dissolvido em DMF (10 mL) e tratado na temperatura ambiente com N- bromossuccinimida ((0,960 g, 5,38 mmol), agitando por 1,5 h. A mistura de reação foi vertida em água gelada e extraída com acetato de etila (3 x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água seguida pela salmoura, secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O sólido resultante foi lavado com uma mistura de éter -hexano (1 mL -5 mL) e secado sob vácuo para produzir o 2-amino-5-bromo-4-clorobenzoato de metila puro. Etapa 18.2 Preparação de 2-([1,1’-bifenil]-3-carboxamido)-5-bromo-4- clorobenzoato de metila
[00939] Usando o Procedimento Geral 10, 2-amino-5-bromo-4- clorobenzoato de metila (0,334 g, 1,26 mmol) foi reagido com cloreto de [1,1’-bifenil]-3-carbonila para produzir o 2-([1,1’-bifenil]-3-carboxamido)-5- bromo-4-clorobenzoato de metila (0,398 g, 91%). Etapa 18.3 Preparação de 2-([1,1’-bifenil]-3-carboxamido)-4-cloro-5- ((trimetilsilil)etinil)benzoato de metila e 2-([1,1’-bifenil]-3-carboxamido)-4- cloro-5-etinilbenzoato de metila
444 / 1212
[00940] Usando o Procedimento Geral 3, 2-([1,1’-bifenil]-3- carboxamido)-5-bromo-4-clorobenzoato de metila (0,265 g) foi TMS- etinilado para produzir 2-([1,1’-bifenil]-3-carboxamido)-4-cloro-5- ((trimetilsilil)etinil)benzoato de metila (0,247 g ). A proteção de TMS foi removida de acordo com o Procedimento Geral, em uma escala de 0,213 g, para produzir o 2-([1,1’-bifenil]-3-carboxamido)-4-cloro-5-etinilbenzoato de metila puro (0,146 g, 74% de rendimento) Etapa 18.4 Preparação do ácido 2-([1,1’-bifenil]-3-carboxamido)-4-cloro-5- (1H-1,2,3-triazol-5-il)benzóico
[00941] Usando o Procedimento Geral 4, 2-([1,1’-bifenil]-3- carboxamido)-4-cloro-5-etinilbenzoato de metila (0,104 g) foi reagido com TMS-azida para produzir o 2-([1,1’-bifenil]-3-carboxamido)-4-cloro-5-(1H- 1,2,3-triazol-5-il)benzoato de metila que foi hidrolisado para o ácido carboxílico puro correspondente, o ácido 2-([1,1’-bifenil]-3-carboxamido)-4- cloro-5-(1H-1,2,3-triazol-5-il)benzóico, de acordo com o Procedimento Geral, e purificado pela HPLC preparativa. Exemplo 19: Preparação do ácido 3-((2-carbóxi-5-cloro-4-(1H-1,2,3-triazol- 5-il)fenil)carbamoil)-3’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-4-carboxílico (GO- 0001330)
[00942] O ácido 3-((2-carbóxi-5-cloro-4-(1H-1,2,3-triazol-5- il)fenil)carbamoil)-3’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-4-carboxílico foi preparado em diversas etapas.
445 / 1212 Etapa 19.1 Preparação do ácido 5-bromo-2-(etoxicarbonil)benzóico e ácido 4- bromo-2-(etoxicarbonil)benzóico
[00943] A 5-bromoisobenzofurano-1,3-diona (2 g) foi dissolvida em etanol (17 mL) e aquecida em um reator de micro-ondas a 90°C por 1 h. O solvente foi evaporado até a secura, o resíduo foi secado sob vácuo e separado e purificado pela HPLC preparativa para produzir o ácido 5-bromo-2- (etoxicarbonil)benzóico (1,427 g, 30%) assim como o isômero do ácido 4- bromo-2-(etoxicarbonil)benzóico que não foi usado. Etapa 19.2 Preparação do ácido 4-(etoxicarbonil)-3’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]- 3-carboxílico
[00944] Usando o Procedimento Geral 1, o ácido 5-bromo-2- (etoxicarbonil)benzóico (0,310 g) foi acoplado com o ácido (3,4- difluorofenil)borônico (0,180 g) para produzir o ácido 4-(etoxicarbonil)-3’,4’- difluoro-[1,1’-bifenil]-3-carboxílico puro (0,296 g, 85%). Etapa 19.3 Preparação de 3-((4-bromo-5-cloro-2-(metoxicarbonil)fenil)- carbamoil)-3’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de etila
[00945] O ácido 4-(etoxicarbonil)-3’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-3- carboxílico (0,135 g, 0,44 mmol) e 2-amino-5-bromo-4-clorobenzoato de metila (0,116 g, 0,44 mmol) foram dissolvidos em piridina (4,4 mL) e
446 / 1212 tratados com POCl3 (0,82 µL) a 0°C por 0,5 h. A mistura de reação foi extinta pela adição de NaHCO3 saturado a 0°C. A mistura foi vertida em água, extraída com acetato de etila (3 x), as camadas orgânicas combinadas secadas em sulfato de sódio, filtradas, concentradas e depois purificadas pela cromatografia cintilante (SiO2, hexano -acetato de etila 0 a 40%) para produzir o 3-((4-bromo-5-cloro-2-(metoxicarbonil)fenil)carbamoil)-3’,4’- difluoro-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de etila puro (0,183 g, 78% de rendimento). A hidrólise dos ésteres de acordo com a segunda metade do Procedimento Geral 4, deu o diácido, o ácido 3-((2-carbóxi-5-cloro-4-(1H- 1,2,3-triazol-5-il)fenil)carbamoil)-3’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-4-carboxílico depois da purificação pela HPLC preparativa. O composto alvo foi selecionado como o isômero, que não combinou com os espectros de RMN do isômero indesejável. Exemplo 20: Ácido 3-((2-carbóxi-4-cloro-5-(1H-1,2,3-triazol-5- il)fenil)carbamoil)-3’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-4-carboxílico (GO-0001331)
[00946] O ácido 3-((2-carbóxi-4-cloro-5-(1H-1,2,3-triazol-5- il)fenil)carbamoil)-3’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-4-carboxílico foi preparado em diversas etapas. Etapa 20.1 Preparação de 2-amino-4-bromo-5-clorobenzoato de metila
[00947] O ácido 2-amino-4-bromo-5-clorobenzóico (0,500 g, 2 mmol) foi tratado com TMS-diazometano (1,2 mL, 2M em éter etílico) em uma mistura de éter etílico -metanol (20 mL -2 mL) a 0°C por 0,5 h seguido pela temperatura ambiente por 1,5 h. O solvente foi evaporado, o resíduo completamente secado para produzir o 2-amino-4-bromo-5-clorobenzoato de metila (0,502 g) que foi usado na etapa seguinte. Etapa 20.2 Preparação de 3-((5-bromo-4-cloro-2-(metoxicarbonil)fenil)-
447 / 1212 carbamoil)-3’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de etila
[00948] Usando o procedimento descrito acima para a síntese de 3-((4- bromo-5-cloro-2-(metoxicarbonil)fenil)carbamoil)-3’,4’-difluoro-[1,1’- bifenil]-4-carboxilato de etila, 2-amino-4-bromo-5-clorobenzoato de metila (0,154 g) foi acoplado com ácido 4-(etoxicarbonil)-3’,4’-difluoro-[1,1’- bifenil]-3-carboxílico (0,143 g) para produzir o 3-((5-bromo-4-cloro-2- (metoxicarbonil)fenil)carbamoil)-3’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de etil (0,183 g, 71% de rendimento) depois da purificação pela cromatografia cintilante (SiO2, hexano -acetato de etila (0 a 80%). Etapa 20.2 Preparação do ácido 3-((2-carbóxi-4-cloro-5-(1H-1,2,3-triazol-5- il)fenil)carbamoil)-3’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-4-carboxílico
[00949] Usando os procedimentos gerais 3 e 4, o 3-((5-bromo-4-cloro- 2-(metoxicarbonil)fenil)carbamoil)-3’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de etila (0,183 g) foi transformado no ácido 3-((2-carbóxi-4-cloro-5-(1H- 1,2,3-triazol-5-il)fenil)carbamoil)-3’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-4-carboxílico que foi purificado pela HPLC preparativa.
[00950] 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 7,51 - 7,71 (m, 3 H) 7,74 - 7,83 (m, 1 H) 7,92 - 8,02 (m, 3 H) 8,03 - 8,08 (m, 1 H) 8,11 (s, 2 H) 11,54 (d, J=13,40 Hz, 2 H) Exemplo 21: Ácido 3-(2-carbóxi-5-(1H-1,2,3-triazol-5-il)benzamido)-3’,4’-
448 / 1212 difluoro-[1,1’-bifenil]-4-carboxílico (GO-0003580)
[00951] Ácido 3-(2-carbóxi-5-(1H-1,2,3-triazol-5-il)benzamido)-3’,4’- difluoro-[1,1’-bifenil]-4-carboxílico foi preparado em diversas etapas. Etapa 21.1 Preparação de 4-bromoftalato de dimetila
[00952] Ácido 4-bromoftálico (5 g, 20,4 mmol) foi dissolvido em metanol (100 mL) e tratado com ácido sulfúrico (1 mL) e sulfato de dimetila (5 mL, 52,7 mmol). A mistura foi aquecida durante a noite a 95°C. O metanol foi removido e o resíduo foi neutralizado pela adição lenta de bicarbonato de sódio (50 mL, saturado aquoso). Carbonato de sódio (4,5 g) foi adicionado e a mistura foi extraída com acetato de etila (3 x), a solução combinada foi secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, acetato de etila 0 a 50% em Hexano) para produzir 4-bromoftalato de dimetila puro (5,5 g, 99% de rendimento). Etapa 21.2 Preparação de 4-((trimetilsilil)etinil)ftalato de dimetila
[00953] 4-bromoftalato de dimetila (5,56 g, 20,36 mmol) foi dissolvido em tolueno (100 mL) e tratado com TMS-acetileno (4,3 mL, 30,54 mmol), PdCl2(PPh3)2 (0,715 g, 1,018 mmol), CuI (0,155 mg, 0,81 mmol), trietilamina (9,4 mL, 67,2 mmol) e agitado a 85°C por 2 h. A mistura de reação resfriada foi filtrada através de celite, concentrada e o resíduo purificado pela cromatografia cintilante (acetato de etila 0 a 50% em Hexano) para produzir 4-((trimetilsilil)etinil)ftalato de dimetila puro (5,85g, 99% de rendimento). Etapa 21.3 Preparação de 4-etinilftalato de dimetila
[00954] 4-((trimetilsilil)etinil)ftalato de dimetila (5,85 g, 19,97 mmol)
449 / 1212 foi dissolvido em uma mistura de metanol (100 mL) e diclorometano (10 mL) e tratado com carbonato de potássio (5,5 g, 39,8 mmol) na temperatura ambiente por 0,5 h. Depois da diluição com diclorometano e filtração, a solução é vertida em água e extraída com diclorometano (3 x). A solução orgânica combinada foi lavada com água e secada em sulfato de sódio. O resíduo depois da evaporação foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, acetato de etila 0 a 30% em Hexano) para produzir 4-etinilftalato de dimetila puro (3,53 g, 80% de rendimento). Etapa 21.4 Preparação de 4-(1H-1,2,3-triazol-5-il)ftalato de dimetila
[00955] 4-Etinilftalato de dimetila (0,595 g, 2,73 mmol) foi dissolvido em DMF (19 mL) e metanol (1,9 mL) e foi tratado com TMS-azida (1,07 mL, 8,18 mmol) e CuI (0,078 g, 0,41 mmol) em um reator de micro-ondas a 100°C por 6 h. A reação foi particionada entre água e acetato de etila e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x). A solução orgânica combinada foi lavada com água e secada, filtrada e evaporada para produzir um resíduo que foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, acetato de etila 20 a 55% em Hexano) para produzir 4-(1H-1,2,3-triazol-5- il)ftalato de dimetila puro (0,490 g, 69% de rendimento). Etapa 21.5 Preparação de ácido 3-(1,3-dioxo-5-(1H-1,2,3-triazol-5- il)isoindolin-2-il)-3’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-4-carboxílico
[00956] 4-(1H-1,2,3-triazol-5-il)ftalato de dimetila (0,300 g, 1,28 mmol) e ácido 3-amino-3’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-4-carboxílico (0,321 g, 1,28 mmol) foram dissolvidos em ácido isobutírico (13 mL) e aquecidos em um reator de micro-ondas a 175°C por 3 h. A mistura de reação resfriada foi
450 / 1212 evaporada até a secura. O resíduo foi tomado em acetato de etila e lavado com água (2 x) secado em sulfato de sódio, filtrado, concentrado e seco sob alto vácuo. Para produzir o ácido 3-(1,3-dioxo-5-(1H-1,2,3-triazol-5-il)isoindolin- 2-il)-3’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-4-carboxílico (0,546 g, 95% de rendimento). Etapa 21.6 Preparação de ácido 3-(2-carbóxi-5-(1H-1,2,3-triazol-5- il)benzamido)-3’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-4-carboxílico e ácido 3‐[2‐carbóxi‐4‐(1H‐1,2,3‐triazol‐5‐il)benzamido]‐3’,4’‐difluoro‐[1,1’‐bifenil]‐ 4‐carboxílico
[00957] O ácido 3-(1,3-dioxo-5-(1H-1,2,3-triazol-5-il)isoindolin-2-il)- 3’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-4-carboxílico (0,025 g, 0,056 mmol) foi dissolvido em metanol (0,6 mL) e tratado com hidróxido de sódio (0,14 mL, 2N, 0,28 mmol) e agitados por 40 min na temperatura ambiente. A mistura foi acidificada com HCl (0,2N) até o pH~2 e depois extraída com 2- metiltetrafurano (3 x). A solução orgânica combinada foi lavada com água e salmoura, secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada até a secura. O resíduo foi separado pela HPLC preparativa para produzir o ácido 3-(2- carbóxi-5-(1H-1,2,3-triazol-5-il)benzamido)-3’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-4- carboxílico puro e o ácido 3-(2-carbóxi-4-(1H-1,2,3-triazol-5-il)-benzamido)- 3’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-4-carboxílico. O composto alvo foi selecionado como o isômero, que não combinou com os espectros de RMN do isômero indesejável. Exemplo 22: Ácido 3‐[2‐carbóxi‐4‐(1H‐1,2,3‐triazol‐5‐il)benzamido]‐3’, 4’‐difluoro‐[1,1’‐bifenil]‐4‐carboxílico (GO-0003581)
[00958] O ácido 3‐[2‐carbóxi‐4‐(1H‐1,2,3‐triazol‐5‐il)benzamido]‐3’, 4’‐difluoro‐[1,1’‐bifenil]‐4‐carboxílico foi preparado na Etapa 21.6 do Exemplo 21. Depois da HPLC preparativa, o composto alvo foi selecionado
451 / 1212 como o isômero, que combinou com os espectros de RMN.1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 7,52 - 7,63 (m, 3 H) 7,74 - 7,84 (m, 2 H) 8,00 (d, J=8,24 Hz, 1 H) 8,08 - 8,15 (m, 2 H) 8,18 (d, J=7,69 Hz, 1 H) 8,34 (s, 1 H) 8,92 (br. s., 1 H) 11,64 - 11,72 (m, 1 H) Exemplo 23: Ácido 2-((4-carbóxi-4’-fluoro-[1,1’-bifenil]-3-il)carbamoil)- tereftálico (GO-0003583)
[00959] O ácido 2-((4-carbóxi-4’-fluoro-[1,1’-bifenil]-3-il)- carbamoil)tereftálico foi preparado na Etapa 1,3 do Exemplo 1. Depois da HPLC preparativa o composto alvo foi selecionado como o isômero, que combinou com os espectros de RMN.
[00960] 1H RMN (250 MHz, ÓXIDO DE DEUTÉRIO) d ppm 7,39 (t, J=8,73 Hz, 2 H) 7,53 (d, J=8,35 Hz, 1 H) 7,71 - 7,86 (m, 3 H) 8,10 (d, J=8,24 Hz, 1 H) 8,23 (d, J=7,91 Hz, 1 H) 8,40 (s, 1 H) 8,87 (s, 1 H) Exemplo 26: Ácido 3-(5-cloro-2-(N,N-dimetilsulfamoil)-4-(1H-1,2,3-triazol- 5-il)benzamido)-3’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-4-carboxílico (GO-0003605)
[00961] O ácido 3-(5-cloro-2-(N,N-dimetilsulfamoil)-4-(1H-1,2,3- triazol-5-il)benzamido)-3’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-4-carboxílico foi preparado em diversas etapas. Etapa 26.1 Preparação do cloreto de 5-bromo-4-cloro-2-metilbenzeno- sulfonila
[00962] 1-bromo-2-cloro-4-metilbenzeno (1,0 g, 4,87 mmol) foi adicionado ao ácido clorossulfônico (2 mL) com agitação a 0°C. A mistura foi agitada por 30 min nesta temperatura depois na temperatura ambiente por mais 30 min. A reação foi depois aquecida até 60°C por 1 h e resfriada e a mistura adicionada às gotas em água gelada. O precipitado assim formado foi filtrado e lavado com água e seco sob vácuo. O cloreto de 5-bromo-4-cloro-2- metilbenzenossulfonila bruto foi usado sem purificação adicional na etapa
452 / 1212 seguinte. Etapa 26.2 Preparação de 5-bromo-4-cloro-N,N,2-trimetilbenzeno- sulfonamida
[00963] O cloreto de 5-bromo-4-cloro-2-metilbenzenossulfonila bruto (1,0 g, 3,29 mmol) foi dissolvido em THF (15 mL) e tratado primeiro com trietilamina (0,46 mL, 3,29 mmol) e depois com dimetilamina (1,8 mL, 2M em THF, 3,6 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 3 h e depois evaporada até a secura para produzir a 5-bromo-4-cloro- N,N,2-trimetilbenzenossulfonamida bruta. Nenhuma purificação adicional foi feita neste material. Etapa 26.3 Preparação do ácido 4-bromo-5-cloro-2-(N,N-dimetilsulfamoil)- benzóico
[00964] A 5-bromo-4-cloro-N,N,2-trimetilbenzenossulfonamida bruta (0,85 g, 2,7 mmol) foi dissolvida em uma mistura de água (10 mL) e t-BuOH (10 mL) e tratada com permanganato de potássio (2,14 g, 13,59 mmol) a 100°C por 7 h. A maior parte do t-BuOH foi removido da solução resfriada sob pressão reduzida e a solução aquosa remanescente foi filtrada através de celite e a almofada do filtro foi enxaguada com água quente. A solução filtrada foi acidificada com HCl 2 N até um pH de ~2 e a mistura foi extraída com acetato de etila três vezes. Os extratos combinados foram lavados com água duas vezes seguida pela salmoura, secados em sulfato de sódio, filtrados, concentrados e purificados pela cromatografia cintilante (gel de sílica, diclorometano – metanol (0 a 20%) para produzir o ácido 4-bromo-5-cloro-2- (N,N-dimetilsulfamoil)benzóico puro (0,375 g, 36% de rendimento). Etapa 26.4 Preparação de 3-(4-bromo-5-cloro-2-(N,N-dimetilsulfamoil)- benzamido)-3’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila
453 / 1212
[00965] O ácido 4-bromo-5-cloro-2-(N,N-dimetilsulfamoil)benzóico (0,300 g, 0,88 mmol) e 3-amino-3’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila (0,431 g, foram misturados em piridina (26 mL) e resfriados a 0°C. Oxicloreto de fósforo (0,609 g, 3,9 mmol) foi adicionada às gotas e o banho de gelo foi removido. A mistura foi deixada repousar na temperatura ambiente por 0,5 h, tempo depois do qual a mistura de reação foi vertida sobre gelo e extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas diversas vezes com água, depois salmoura para remover a piridina e depois secadas e evaporadas até a secura. O bruto desta reação foi combinado com aqueles das duas outras rodadas de teste (total de 0,574 g de ácido 4-bromo-5-cloro-2-(N,N-dimetilsulfamoil)benzóico) e purificados juntos pela cromatografia cintilante (gel de sílica, hexano – acetato de etila (0 até 60%)) para produzir 3-(4-bromo-5-cloro-2-(N,N- dimetilsulfamoil)benzamido)-3’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila puro (0,236 g, 24% de rendimento combinado). Etapa 26.5 Preparação de 3-(5-cloro-2-(N,N-dimetilsulfamoil)-4- ((trimetilsilil)etinil)benzamido)-3’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila
[00966] 3-(4-bromo-5-cloro-2-(N,N-dimetilsulfamoil)benzamido)- 3’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila (0,215 g, 0,366 mmol) foi dissolvido em DMF anidro (6,5 mL). A esta solução foi adicionado
454 / 1212 PdCl2(PPh3)2 (0,051 g, 0,073 mmol), CuI (0,014 g, 0,073 mmol, trimetilsilil acetileno (0,52 mL, 3,66 mmol) e trietilamina (0,51 mL, 3,66 mmol). A mistura foi agitada a 50°C por 1 h tempo no qual a solução resfriada foi vertida em água e extraída três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secadas em sulfato de sódio, filtradas, concentradas e purificadas pela cromatografia cintilante (gel de sílica, hexano – acetato de etila (0 a 70%)) para produzir 3-(5-cloro-2-(N,N- dimetilsulfamoil)-4-((trimetilsilil)etinil)benzamido)-3’,4’-difluoro-[1,1’- bifenil]-4-carboxilato de metila puro (0,146 g, 58% de rendimento). Etapa 26.6 Preparação de 3-(5-cloro-2-(N,N-dimetilsulfamoil)-4- etinilbenzamido)-3’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila
[00967] 3-(5-cloro-2-(N,N-dimetilsulfamoil)-4-((trimetilsilil)etinil)- benzamido)-3’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila (0,146 g, 0,24 mmol) foi dissolvido em uma mistura 1:1 de metanol:diclorometano (6 mL) e tratado com carbonato de potássio (0,069 g, 0,5 mmol) por 25 min na temperatura ambiente. A reação foi particionada entre acetato de etila e HCl 0,2 N. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x) e salmoura e depois secadas em sulfato de sódio. A filtração, concentração até a secura e secagem sob vácuo produziu um produto bruto que foi usado na etapa seguinte Etapa 26.7 Preparação de 3-(5-cloro-2-(N,N-dimetilsulfamoil)-4-(1H-1,2,3- triazol-5-il)benzamido)-3’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila
455 / 1212
[00968] 3-(5-cloro-2-(N,N-dimetilsulfamoil)-4-etinilbenzamido)-3’,4’- difluoro-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila (0,123 g, 0,23 mmol) foi dissolvido em DMF (3,7 mL) e metanol (0,37 mL). A esta solução foi adicionada TMS azida (303 µL, 2,3 mmol) e CuI (0,009 g, 0,046 mmol) e a mistura foi aquecida a 100°C em um reator de micro-ondas por 10 min. A mistura de reação resfriada foi vertida em água e extraída com 2-metil THF (3 x). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio, filtradas, concentradas, secadas sob vácuo e usadas na etapa seguinte. O rendimento bruto foi de 0,216 g. Etapa 26.7 Preparação do ácido 3-(5-cloro-2-(N,N-dimetilsulfamoil)-4-(1H- 1,2,3-triazol-5-il)benzamido)-3’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-4-carboxílico
[00969] O 3-(5-cloro-2-(N,N-dimetilsulfamoil)-4-(1H-1,2,3-triazol-5- il)benzamido)-3’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila bruto (0,216 g, 0,375 mmol) da etapa anterior foi dissolvido em uma mistura 1:1 de metanol e THF (10 mL) e tratado com NaOH 2N (0,94 mL, 5 equiv). Depois de agitar na temperatura ambiente por 2 h, a solução foi acidificada com HCl 0,2 N até o pH~2. O solvente orgânico foi evaporado e a mistura foi extraída com acetato de etila (3 x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x), depois salmoura, secadas em sulfato de sódio, filtradas, concentradas e secadas sob vácuo para produzir um sólido que foi submetido
456 / 1212 à purificação final pela HPLC.
[00970] 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 2,77 (s, 6 H) 7,51 - 7,68 (m, 3 H) 7,74 - 7,87 (m, 1 H) 8,09 (t, J=4,18 Hz, 2 H) 8,36 - 8,55 (m, 1 H) 8,72 (d, J=1,10 Hz, 1 H) 11,44 (s, 1 H) Exemplo 27: Ácido 4-((3’,4’-difluoro-4-hidróxi-[1,1’-bifenil]-3-il)- carbamoil)-6-hidróxi-isoftálico (GO-0003609)
[00971] O ácido 4-((3’,4’-difluoro-4-hidróxi-[1,1’-bifenil]-3-il)- carbamoil)-6-hidróxi-isoftálico foi preparado em diversas etapas. Etapa 27.1 Preparação de 3-amino-3’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-4-ol
[00972] Uma mistura de 2-amino-4-bromofenol (1 g, 5,318 mmol), ácido (3,4-difluorofenil)borônico (0,840 g, 5,318 mmol), tetracis- trifenilfosfina paládio (0) (0,308 g, 0,266 mmol) e carbonato de potássio (1,47 g, 10,6 mmol) foi aquecido em dioxano (17 mL) e água (4,5 mL) a 120°C em um reator de micro-ondas por 3 h. A mistura resfriada foi filtrada e o filtrado foi extraído três vezes com uma mistura de 2-metiltetra-hidrofurano e acetato de etila (1:1). A solução orgânica combinada foi secada em sulfato de sódio, filtrada, evaporada até a secura e o resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, acetato de etila 0 a 100% em Hexano) para produzir o 3-amino-3’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-4-ol puro (0,318 g, 27% de rendimento). Etapa 27.2 Preparação do ácido 2-(3’,4’-difluoro-4-hidróxi-[1,1’-bifenil]-3- il)-6-hidróxi-1,3-dioxoisoindolino-5-carboxílico
[00973] Uma mistura do ácido 5-hidroxibenzeno-1,2,4-tricarboxílico
457 / 1212 (0,204 g, 0,904 mmol) e 3-amino-3’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-4-ol (0,200 g, 0,904 mmol) foi dissolvida em ácido isobutírico (9 mL) e aquecida a 175°C em um reator de micro-ondas por 3 h. O solvente foi removido da mistura de reação resfriada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, metanol 0 a 20% em diclorometano) para produzir o ácido 2-(3’,4’-difluoro-4-hidróxi-[1,1’-bifenil]-3-il)-6- hidróxi-1,3-dioxoisoindolino-5-carboxílico puro (0,291 g, 79% de rendimento). Etapa 27.3 Preparação do ácido 6-acetóxi-2-(4-acetóxi-3’,4’-difluoro-[1,1’- bifenil]-3-il)-1,3-dioxoisoindolino-5-carboxílico
[00974] O ácido 2-(3’,4’-difluoro-4-hidróxi-[1,1’-bifenil]-3-il)-6- hidróxi-1,3-dioxoisoindolino-5-carboxílico (0,231 g, 0,562 mmol) foi dissolvido em anidrido acético (10 mL) e depois tratado com ácido sulfúrico (5 gotas). A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite tempo no qual a mesma foi vertida em água e extraída com acetato de etila (3 x). A solução orgânica combinada foi lavada com água (2 x) e salmoura, depois secada em sulfato de sódio, filtrada e evaporada até a secura e secada sob alto vácuo. O material bruto, o ácido 6-acetóxi-2-(4-acetóxi-3’,4’- difluoro-[1,1’-bifenil]-3-il)-1,3-dioxoisoindolino-5-carboxílico, foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. Etapa 27.4 Preparação do ácido 4-((3’,4’-difluoro-4-hidróxi-[1,1’-bifenil]-3- il)carbamoil)-6-hidróxi-isoftálico e ácido 2-((3’,4’-difluoro-4-hidróxi-[1,1’- bifenil]-3-il)carbamoil)-5-hidroxitereftálico
458 / 1212
[00975] O ácido 6-acetóxi-2-(4-acetóxi-3’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-3- il)-1,3-dioxoisoindolino-5-carboxílico bruto da etapa anterior foi dissolvido em uma mistura de THF e metanol (7 mL + 7 mL) e tratado com hidróxido de sódio (2,8 mL, 2 N). A mistura foi agitada a 55°C por 0,5 h. A solução resfriada foi acidificada com HCl (5,6 mL) e o solvente foi evaporado. O resíduo foi particionado entre HCl (0,2 N) e acetato de etila. A camada aquosa foi extraída duas vezes mais com acetato de etila. A solução orgânica combinada foi lavada com água (2 x) e salmoura, depois secada em sulfato de sódio, filtrada e evaporada até a secura e secada sob alto vácuo. A purificação pela HPLC preparativa produziu o ácido 4-((3’,4’-difluoro-4-hidróxi-[1,1’- bifenil]-3-il)carbamoil)-6-hidróxi-isoftálico e o ácido 2-((3’,4’-difluoro-4- hidróxi-[1,1’-bifenil]-3-il)carbamoil)-5-hidroxitereftálico. O composto alvo foi selecionado como o isômero, que combinou com os espectros de RMN.
[00976] RMN H1: Exemplo 28: Ácido 2-({4-carbóxi-3’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-3- il}carbamoil)-5-hidroxibenzeno-1,4-dicarboxílico (GO-0003613)
[00977] O ácido 2-({4-carbóxi-3’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-3- il}carbamoil)-5-hidroxibenzeno-1,4-dicarboxílico foi preparado na Etapa 16.1 do Exemplo 16. Depois da HPLC preparativa o composto alvo foi selecionado como o isômero, que combinou com os espectros de RMN.
[00978] 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 7,26 (d, J=1,32 Hz, 1 H) 7,48 - 7,69 (m, 3 H) 7,74 - 7,86 (m, 1 H) 8,06 - 8,14 (m, 1 H) 8,20 (s, 1 H) 8,86 (s, 1 H) Exemplo 29: Ácido 2-{[3-ciano-4-(4-metoxifenil)-5-metiltiofen-2-il]- carbamoil}benzeno-1,4-dicarboxílico (GO-0003614)
[00979] O ácido 2-{[3-ciano-4-(4-metoxifenil)-5-metiltiofen-2-il]- carbamoil}benzeno-1,4-dicarboxílico foi preparado em diversas etapas. Etapa 29.1 Preparação do ácido 2-(3-ciano-4-(4-metoxifenil)-5-metiltiofen-2- il)-1,3-dioxoisoindolino-5-carboxílico
459 / 1212
[00980] Uma solução do ácido 1,3-dioxo-1,3-di-hidroisobenzofurano- 5-carboxílico (1,58 g, 8,18 mmol) e 2-amino-4-(4-metoxifenil)-5- metiltiofeno-3-carbonitrila ( 2,0 g, 8,18 mmol) em ácido acético (80 mL) foi aquecido a 120°C por 23 h. No resfriamento, um precipitado se formou que foi filtrado, enxaguado com água e secado sob alto vácuo para produzir o ácido 2-(3-ciano-4-(4-metoxifenil)-5-metiltiofen-2-il)-1,3-dioxoiso-indolino- 5-carboxílico puro (2,38 g, 70% de rendimento). A solução filtrada foi evaporada até a secura, dissolvida em acetato de etila, lavada com água, secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada para produzir um sólido. O sólido foi purificado pela cromatografia cintilante para produzir um adicional de 0,185 g de produto puro. Etapa 29.2 Preparação do ácido 2-((4-carbóxi-3’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-3- il)carbamoil)-5-clorotereftálico e ácido 4-((4-carbóxi-3’,4’-difluoro-[1,1’- bifenil]-3-il)carbamoil)-6-cloroisoftálico
[00981] O ácido 2-(4-carbóxi-3’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-3-il)-6- cloro-1,3-dioxoisoindolino-5-carboxílico. (0,035 g, 0,0764 mmol) foi dissolvido em THF (1 mL) e metanol (1 mL) e tratado com hidróxido de sódio (0,38 mL, 2M aquoso, 10 equiv). Depois de agitar na temperatura ambiente por 1 h a mistura de reação foi vertida em HCl (0,2 M) e extraída com acetato de etila (4 x). Os orgânicos combinados foram lavados com água, salmoura, secados em sulfato de sódio. A concentração até a secura produziu um resíduo que foi purificado pela HPLC preparativa para produzir o ácido 2- ((4-carbóxi-3’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-3-il)carbamoil)-5-cloro-tereftálico
460 / 1212 puro e ácido 4-((4-carbóxi-3’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-3-il)carbamoil)-6- cloroisoftálico. Depois da HPLC preparativa o composto alvo foi selecionado como o isômero, que combinou com os espectros de RMN.1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 2,30 (s, 3 H) 3,81 (s, 3 H) 7,06 (m, J=8,57 Hz, 2 H) 7,33 (m, J=8,35 Hz, 2 H) 7,99 - 8,19 (m, 3 H) Exemplo 30: Ácido 4-{[3-ciano-4-(4-metoxifenil)-5-metiltiofen-2- il]carbamoil}benzeno-1,3-dicarboxílico (GO-0003615)
[00982] Ácido 4-{[3-ciano-4-(4-metoxifenil)-5-metiltiofen-2- il]carbamoil}benzeno-1,3-dicarboxílico foi preparado na Etapa 29.2 do Exemplo 29. Depois da HPLC preparativa o composto alvo foi selecionado como o isômero, que combinou com os espectros de RMN. 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 2,30 (s, 3 H) 3,82 (s, 3 H) 7,06 (m, J=7,91 Hz, 2 H) 7,33 (m, J=7,47 Hz, 2 H) 7,70 (d, J=7,91 Hz, 1 H) 8,20 (d, J=7,91 Hz, 1 H) 8,48 (s, 1 H) Exemplo 32: Ácido 3-(4-carbóxi-2-(dimetilcarbamoil)-5-hidroxibenzamido)- 2’,4’-dicloro-[1,1’-bifenil]-4-carboxílico (GO-0003617)
[00983] Ácido 3-(4-carbóxi-2-(dimetilcarbamoil)-5-hidróxi- benzamido)-2’,4’-dicloro-[1,1’-bifenil]-4-carboxílico foi preparado em diversas etapas. Etapa 32.1 Preparação do ácido 2-(2’,4’-dicloro-4-(metoxicarbonil)-[1,1’- bifenil]-3-il)-6-hidróxi-1,3-dioxoisoindolino-5-carboxílico
[00984] O ácido 5-hidroxibenzeno-1,2,4-tricarboxílico (0,34 g, 1,5 mmol) e 3-amino-2’,4’-dicloro-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila (0,445 g, 1,5 mmol) foram dissolvidos em ácido isobutírico (15 mL) e aquecidos em um reator de micro-ondas, primeiro a 140°C por 1 h seguido por 175°C por 2 h. A mistura de reação resfriada foi evaporada até a secura e o resíduo
461 / 1212 purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, diclorometano – metanol (0 a 20%)) para produzir o ácido 2-(2’,4’-dicloro-4-(metoxicarbonil)- [1,1’-bifenil]-3-il)-6-hidróxi-1,3-dioxoisoindolino-5-carboxílico puro (0,50 g, quantitativo). Etapa 32.2 Preparação do ácido 4-((2’,4’-dicloro-4-(metoxicarbonil)-[1,1’- bifenil]-3-il)carbamoil)-5-(dimetil-carbamoil)-2-hidroxibenzóico e ácido 5- ((2’,4’-dicloro-4-(metoxicarbonil)-[1,1’-bifenil]--3-il)carbamoil)-4- (dimetilcarbamoil)-2-hidroxibenzóico Cl Cl Cl Cl Cl Cl O O + NMe2
O
HO HO HN N N CO2Me
H O HO2C CO2Me CO2Me HO2C NMe2
O O HO CO2H
[00985] Ácido 2-(2’,4’-dicloro-4-(metoxicarbonil)-[1,1’-bifenil]-3-il)- 6-hidróxi-1,3-dioxoisoindolino-5-carboxílico (0,50 g, 1,0 mmol), foi agitado em THF (4 mL) com dimetilamina (6 mL, 2M em THF) na temperatura ambiente por 1 h. O solvente foi evaporado e o resíduo secado sob alto vácuo para produzir uma mistura dos dois produtos possíveis de abertura de anel, ácido 4-((2’,4’-dicloro-4-(metoxicarbonil)-[1,1’-bifenil]-3-il)carbamoil)-5- (dimetilcarbamoil)-2-hidroxibenzóico e ácido 5-((2’,4’-dicloro-4- (metoxicarbonil)-[1,1’-bifenil]-3-il)carbamoil)-4-dimetil-carbamoil)-2- hidroxibenzóico (0,54 g, 99% de rendimento combinado). Etapa 32.3 Preparação de 3-(4-carbóxi-2-(dimetilcarbamoil)-5-hidróxi- benzamido)-2’,4’-dicloro-[1,1’-bifenil]-4-carboxílico
462 / 1212
[00986] Uma porção da mistura de produto da etapa anterior (0,20 g, 0,38 mmol) foi dissolvida em THF (6 mL) e metanol (6 mL) e tratada com NaOH 2N (1 mL, 2 mmol) por 1,5 h na temperatura ambiente. A mistura de reação foi particionada entre HCl 0,2 N e acetato de etila. A camada aquosa foi adicionalmente extraída com acetato de etila (3 x) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x), salmoura, secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada e secada sob vácuo. O sólido resultante foi submetido à purificação pela HPLC para produzir ácido 3-(4-carbóxi-2- (dimetilcarbamoil)-5-hidroxibenzamido)-2’,4’-dicloro-[1,1’-bifenil]-4- carboxílico (NSQP00676) e ácido 3-(5-carbóxi-2-(dimetilcarbamoil)-4- hidroxibenzamido)-2’,4’-dicloro-[1,1’-bifenil]-4-carboxílico puros. Depois a HPLC preparativa o composto alvo foi selecionado como o isômero, que combinou com os espectros de RMN.
[00987] 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 2,74 - 2,81 (m, 3 H) 2,93 (s, 3 H) 6,84 - 6,96 (m, 1 H) 7,26 (dd, J=8,24, 1,65 Hz, 1 H) 7,47 - 7,63 (m, 2 H) 7,81 (d, J=1,98 Hz, 1 H) 8,13 (d, J=8,35 Hz, 1 H) 8,37 - 8,45 (m, 1 H) 8,61 (d, J=1,54 Hz, 1 H) 12,11 (s, 1 H) Exemplo 33 Ácido 4-((3-ciano-4-(4-metoxifenil)-5-metiltiofen-2- il)carbamoil)-6-hidróxi-isoftálico (GO-0003620)
[00988] O ácido 4-((3-ciano-4-(4-metoxifenil)-5-metiltiofen-2-il)- carbamoil)-6-hidróxi-isoftálico foi preparado em diversas etapas. Etapa 33.1 Preparação de ácido 2-(3-ciano-4-(4-metoxifenil)-5-metiltiofen-2-
463 / 1212 il)-6-hidróxi-1,3-dioxoisoindolino-5-carboxílico
[00989] Usando o Procedimento Geral #5, a reação do ácido 5- hidroxibenzeno-1,2,4-tricarboxílico (0,100 g) com 2-amino-4-(4-metoxifenil)- 5-metiltiofeno-3-carbonitrila (0,100 g) foi realizada para produzir o ácido 2- (3-ciano-4-(4-metoxifenil)-5-metiltiofen-2-il)-6-hidróxi-1,3-dioxoisoindolino- 5-carboxílico (0,180 g) depois da purificação pela cromatografia cintilante (SiO2, diclorometano – metanol, 0 – 15%). Etapa 33.2 Preparação do ácido 4-((3-ciano-4-(4-metoxifenil)-5-metiltiofen-2- il)carbamoil)-6-hidróxi-isoftálico e ácido 2-((3-ciano-4-(4-metoxifenil)-5- metiltiofen-2-il)carbamoil)-5-hidroxitereftálico
[00990] A abertura hidrolítica de anel do ácido 2-(3-ciano-4-(4- metoxifenil)-5-metiltiofen-2-il)-6-hidróxi-1,3-dioxoisoindolino-5-carboxílico (0,140 g) com o hidróxido de sódio (1,6 mL, 2M aquoso) em metanol – THF (8 mL – 8 mL) a 50°C por 1,5 h deu uma mistura de ácido 4-((3-ciano-4-(4- metoxifenil)-5-metiltiofen-2-il)carbamoil)-6-hidróxi-isoftálico e ácido 2-((3- ciano-4-(4-metoxifenil)-5-metiltiofen-2-il)carbamoil)-5-hidroxitereftálico que foram purificados e separados pela HPLC preparativa. Depois da HPLC preparativa o composto alvo foi selecionado como o isômero, que combinou com os espectros de RMN.
[00991] 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 2,29 (s, 3 H) 3,82 (s, 3
464 / 1212 H) 7,06 (d, J=8,79 Hz, 2 H) 7,21 - 7,40 (m, 3 H) 7,88 - 8,00 (m, 1 H) 12,07 - 12,19 (m, 1 H) Exemplo 34: Ácido 3-(2-carbóxi-5-((dimetil(oxo)-λ6-sulfanilideno)- carbamoil)benzamido)-2’,4’-dicloro-[1,1’-bifenil]-4-carboxílico (GO- 0003624)
[00992] O ácido 3-(2-carbóxi-5-((dimetil(oxo)-λ6-sulfanilideno)- carbamoil)benzamido)-2’,4’-dicloro-[1,1’-bifenil]-4-carboxílico foi preparado em diversas etapas. Etapa 34.1 Preparação do ácido 2-(2’,4’-dicloro-4-(metoxicarbonil)-[1,1’- bifenil]-3-il)-1,3-dioxoisoindolino-5-carboxílico
[00993] O ácido 1,3-dioxo-1,3-di-hidroisobenzofurano-5-carboxílico (0,150 g, 0,78 mmol) e 3-amino-2’,4’-dicloro-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila (0,220 g, 0,78 mmol) foram dissolvidos em ácido butírico (10 mL) e aquecidos a 175°C em um reator de micro-ondas por 3 h. A solução resfriada foi evaporada até a secura e o produto foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, diclorometano – metanol (0 a 20%)) para produzir o ácido 2-(2’,4’-dicloro-4-(metoxicarbonil)-[1,1’-bifenil]-3-il)-1,3- dioxoisoindolino-5-carboxílico puro (0,303 g, 82% de rendimento). Etapa 34.2 Preparação de 2’,4’-dicloro-3-(5-((dimetil(oxo)-λ6- sulfanilideno)carbamoil)-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila
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[00994] O ácido 2-(2’,4’-dicloro-4-(metoxicarbonil)-[1,1’-bifenil]-3- il)-1,3-dioxoisoindolino-5-carboxílico (0,150 g, 0,32 mmol) foi dissolvido em DMF anidro (4,5 mL) e tratado com HATU (0,182 g, 0,48 mmol), iminodimetil-λ6-sulfanona (0,045 g, 0,48 mmol) e diisopropil tilamina (167 µL, 0,96 mmol). A mistura foi agitada a 35°C por 3 h e depois vertida em água, extraída com acetato de etila (3 x). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas até a secura. Depois da secagem sob alto vácuo, o produto bruto foi usado na etapa seguinte. Etapa 34.3 Preparação do ácido 3-(2-carbóxi-4-((dimetil(oxo)-λ6- sulfanilideno)carbamoil)benzamido)-2’,4’-dicloro-[1,1’-bifenil]-4-carboxílico e ácido 3-(2-carbóxi-5-((dimetil(oxo)-λ6-sulfanilideno)- carbamoil)benzamido)-2’,4’-dicloro-[1,1’-bifenil]-4-carboxílico
[00995] O 2’,4’-dicloro-3-(5-((dimetil(oxo)-λ6-sulfanilideno)- carbamoil)-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila bruto (0,175 g, 0,32 mmol) da etapa anterior foi dissolvido em uma mistura de metanol (5 mL) e THF (2,5 mL) e tratado com hidróxido de sódio (1,3 mL, 2N, 2,6 mmol). A solução foi agitada na temperatura ambiente por 1,5 h, depois vertida em HCl 0,2 N e extraída com acetato de etila (4 x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado na HPLC preparativa para produzir os dois produtos desejados, o ácido 3-(2-carbóxi-4- ((dimetil(oxo)-λ6-sulfanilideno)carbamoil)benzamido)-2’,4’-dicloro-[1,1’- bifenil]-4-carboxílico e ácido 3-(2-carbóxi-5-((dimetil(oxo)-λ6-sulfanilideno)- carbamoil)benzamido)-2’,4’-dicloro-[1,1’-bifenil]-4-carboxílico. Depois da
466 / 1212 HPLC preparativa o composto alvo foi selecionado como o isômero, que combinou com os espectros de RMN.
[00996] 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 3,51 (s, 6 H) 7,30 (dt, J=8,19, 1,51 Hz, 1 H) 7,49 - 7,54 (m, 1 H) 7,56 - 7,63 (m, 1 H) 7,82 (t, J=1,65 Hz, 1 H) 7,95 (dd, J=7,91, 0,88 Hz, 1 H) 8,11 (dd, J=8,13, 0,88 Hz, 1 H) 8,16 - 8,24 (m, 2 H) 8,63 (br. s., 1 H) 11,62 - 11,71 (br. s., 1 H) Exemplo 35: Ácido 3-(2-carbóxi-4-((dimetil(oxo)-λ6-sulfanilideno)- carbamoil)benzamido)-2’,4’-dicloro-[1,1’-bifenil]-4-carboxílico (GO- 0003625)
[00997] O ácido 3-(2-carbóxi-4-((dimetil(oxo)-λ6-sulfanilideno)- carbamoil)benzamido)-2’,4’-dicloro-[1,1’-bifenil]-4-carboxílico foi preparado na Etapa 34.4 do Exemplo 34. Depois da HPLC preparativa o composto alvo foi selecionado como o isômero, que combinou com os espectros de RMN.
[00998] 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 3,52 (s, 6 H) 7,30 (dt, J=8,30, 1,57 Hz, 1 H) 7,48 - 7,54 (m, 1 H) 7,56 - 7,63 (m, 1 H) 7,77 (d, J=7,91 Hz, 1 H) 7,82 (t, J=1,65 Hz, 1 H) 8,11 (d, J=8,13 Hz, 1 H) 8,22 - 8,28 (m, 1 H) 8,38 - 8,48 (m, 1 H) 8,59 - 8,68 (m, 1 H) 11,63 (br. s., 1 H) Exemplo 36: Ácido 3-(2-carbóxi-5-{[metil(metilideno)oxo-λ⁶-sulfanil]- carbamoil}benzamido)-3’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-4-carboxílico (GO- 0003626)
[00999] O ácido 3-(2-carbóxi-5-{[metil(metilideno)oxo-λ⁶-sulfanil]- carbamoil}benzamido)-3’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-4-carboxílico foi preparado em diversas etapas. Etapa 36.1 Preparação do ácido 2-(3’,4’-difluoro-4-(metoxicarbonil)-[1,1’- bifenil]-3-il)-1,3-dioxoisoindolino-5-carboxílico
[001000] Uma solução do ácido 1,3-dioxo-1,3-di-hidroisobenzofurano- 5-carboxílico (2,25 g, 11,68 mmol ) e 3-amino-3’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-4-
467 / 1212 carboxilato de metila (2,93 g, 11,1 mmol ) em ácido acético (70 mL) foi aquecida a 120°C por 20 h. A mistura resfriada foi concentrada até cerca de 30 mL ponto no qual o produto precipitou. O precipitado foi filtrado, enxaguado com água seguida pelo hexano e depois secada sob alto vácuo. A solução filtrada foi concentrada até a secura e o resíduo secado foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, metanol (0 a 10%) em cloreto de metileno) para produzir produto adicional que foi combinado com o precipitado para produzir o ácido 2-(3’,4’-difluoro-4-(metoxicarbonil)-[1,1’- bifenil]-3-il)-1,3-dioxoisoindolino-5-carboxílico puro (3,4 g, 71% de rendimento). Etapa 36.2 Preparação de 3-(5-((dimetil(oxo)-λ6-sulfanilideno)carbamoil)-1,3- dioxoisoindolin-2-il)-3’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila
[001001] Uma solução do ácido 2-(3’,4’-difluoro-4-(metoxicarbonil)- [1,1’-bifenil]-3-il)-1,3-dioxoisoindolino-5-carboxílico (0,200 g, 457 mmol) em DMF (4,5 mL) foi tratada com HATU (0,182 g, 0,479 mmol), dimetil sulfoximida (0,045 g, 0,479 mmol) e diisopropil tilamina (167 µL, 0,957 mmol) e agitada a 35°C por 3 h. A mistura de reação foi vertida em água e extraída três vezes com acetato de etila, os extratos combinados foram secados em sulfato de sódio, filtrados e evaporados até a secura para dar um resíduo sólido. O 3-(5-((dimetil(oxo)-λ6-sulfanilideno)carbamoil)-1,3- dioxoisoindolin-2-il)-3’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila bruto (0,240 g) foi usado sem purificação adicional na etapa seguinte. Etapa 36.3 Preparação do ácido 3-(2-carbóxi-5-((dimetil(oxo)-λ6- sulfanilideno)carbamoil)benzamido)-3’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-4- carboxílico e ácido 3-(2-carbóxi-4-((dimetil(oxo)-λ6-sulfanilideno)- carbamoil)benzamido)-3’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-4-carboxílico
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[001002] Uma solução de 3-(5-((dimetil(oxo)-λ6-sulfanilideno)- carbamoil)-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-4- carboxilato de metila (0,230 g) em metanol (9 mL) e THF (18 mL) foi tratada com solução de hidróxido de sódio (1,5 mL, 2M aquoso) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 3,5 h. A mistura de reação foi vertida em HCl (0,2 M) e extraída com acetato de etila (4 x). Os orgânicos combinados foram lavados com água, salmoura, secados em sulfato de sódio. A concentração até a secura deu um resíduo que foi purificado pela HPLC preparativa para produzir o ácido 3-(2-carbóxi-5-((dimetil(oxo)-λ6- sulfanilideno)carbamoil)benzamido)-3’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-4- carboxílico e ácido 3-(2-carbóxi-4-((dimetil(oxo)-λ6-sulfanilideno)- carbamoil)-benzamido)-3’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-4-carboxílico. Depois da HPLC preparativa o composto alvo foi selecionado como o isômero, que combinou com os espectros de RMN.
[001003] 1H RMN (250 MHz, ÓXIDO DE DEUTÉRIO) d ppm 3,51 (s, 6 H) 7,52 - 7,67 (m, 3 H) 7,76 - 7,88 (m, 1 H) 7,96 (dd, J=8,13, 0,88 Hz, 1 H) 8,10 (dd, J=8,24, 0,77 Hz, 1 H) 8,20 (dd, J=8,13, 1,54 Hz, 1 H) 8,24 (s, 1 H) 8,83 - 8,88 (m, 1 H) Exemplo 37: Ácido 2-({3’,4’-difluoro-4-hidróxi-[1,1’-bifenil]-3- il}carbamoil)-5-hidroxibenzeno-1,4-dicarboxílico (GO-0003627)
[001004] O ácido 2-({3’,4’-difluoro-4-hidróxi-[1,1’-bifenil]-3- il}carbamoil)-5-hidroxibenzeno-1,4-dicarboxílico foi preparado na Etapa 27.4 do Exemplo 27. Depois da HPLC preparativa o composto alvo foi selecionado como o isômero, que combinou com os espectros de RMN. RMN H1: Exemplo 41: (GO-0003637) Ácido 3-(2-carbóxi-4-{[metil(metilideno)oxo-λ⁶-
469 / 1212 sulfanil]carbamoil}benzamido)-3’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-4-carboxílico
[001005] O ácido 3-(2-carbóxi-4-{[metil(metilideno)oxo-λ⁶- sulfanil]carbamoil}benzamido)-3’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-4-carboxílico foi preparado na Etapa 36.3 do Exemplo 36. Depois da HPLC preparativa o composto alvo foi selecionado como o isômero, que combinou com os espectros de RMN.
[001006] 1H RMN (250 MHz, ÓXIDO DE DEUTÉRIO) d ppm 3,52 (s, 6 H) 7,53 - 7,66 (m, 3 H) 7,75 - 7,81 (m, 1 H) 8,10 (dd, J=8,13, 1,32 Hz, 1 H) 8,22 - 8,29 (m, 1 H) 8,48 (s, 1 H) 8,88 (br. s., 1 H) . Exemplo 42: Ácido 2’,4’-dicloro-3-(5-((dimetil(oxo)-λ6- sulfanilideno)carbamoil)-2-(dimetilcarbamoil)-4-hidroxibenzamido)-[1,1’- bifenil]-4-carboxílico (GO-0003652)
[001007] O ácido 2’,4’-dicloro-3-(5-((dimetil(oxo)-λ6-sulfanilideno)- carbamoil)-2-(dimetilcarbamoil)-4-hidroxibenzamido)-[1,1’-bifenil]-4- carboxílico foi preparado em diversas etapas. Etapa 42.1 Preparação de 2’,4’-dicloro-3-(5-((dimetil(oxo)-λ6- sulfanilideno)carbamoil)-6-hidróxi-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-[1,1’-bifenil]-4- carboxilato de metila
[001008] O ácido 2-(2’,4’-dicloro-4-(metoxicarbonil)-[1,1’-bifenil]-3- il)-6-hidróxi-1,3-dioxoisoindolino-5-carboxílico (0,20 g 0,41 mmol) foi dissolvido em DMF (5 mL) e tratado com HATU (0,235 g, 0,617 mmol) e iminodimetil-λ6-sulfanona (0,058 g, 0,617 mmol) e diisopropil tilamina (0,16 g, 1,23 mmol). A mistura foi agitada a 35°C durante a noite tempo no qual a mesma foi vertida em água e extraída três vezes com acetato de etila. As
470 / 1212 camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio, filtradas, evaporadas até a secura. Uma segunda rodada da mesma escala foi realizada e os produtos brutos combinados foram depois purificados pela cromatografia cintilante (gel de sílica, diclorometano – metanol (0 a 20%)) para produzir 2’,4’-dicloro-3-(5-((dimetil(oxo)-λ6-sulfanilideno)carbamoil)-6-hidróxi-1,3- dioxoisoindolin-2-il)-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila puro (0,217 g, 47% de rendimento). Etapa 42.2 Preparação de 2’,4’-dicloro-3-(4-((dimetil(oxo)-λ6- sulfanilideno)carbamoil)-2-(dimetilcarbamoil)-5-hidroxibenzamido)-[1,1’- bifenil]-4-carboxilato de metila e 2’,4’-dicloro-3-(5-((dimetil(oxo)-λ6- sulfanilideno)carbamoil)-2-(dimetilcarbamoil)-4-hidroxibenzamido)-[1,1’- bifenil]-4-carboxilato de metila
[001009] 2’,4’-dicloro-3-(5-((dimetil(oxo)-λ6-sulfanilideno)-carbamoil)- 6-hidróxi-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila (0,21 g,0,374 mmol) foi dissolvido em THF (1,2 mL) e tratado na temperatura ambiente com dimetilamina (2,8 mL, 2M em THF, 5,6 mmol) por 70 min. A mistura de reação foi diluída com THF e evaporada até a secura e a mistura de produto bruto (0,236 g) foi usada na etapa seguinte. Etapa 42.3 Preparação do ácido 2’,4’-dicloro-3-(4-((dimetil(oxo)-λ6- sulfanilideno)carbamoil)-2-(dimetilcarbamoil)-5-hidroxibenzamido)-[1,1’- bifenil]-4-carboxílico e ácido 2’,4’-dicloro-3-(5-((dimetil(oxo)-λ6- sulfanilideno)carbamoil)-2-(dimetilcarbamoil)-4-hidroxibenzamido)-[1,1’- bifenil]-4-carboxílico
471 / 1212
[001010] A mistura de produto bruto da etapa anterior (0,236 g, 0,39 mmol) foi dissolvida em uma mistura de THF (2 mL) e metanol (2 mL) e tratada com hidróxido de sódio (2M, 0,98 mL, 1,96 mmol) na temperatura ambiente por 30 min. A mistura de reação foi vertida em HCl 0,2 N e extraída com éter dietílico (2 x) seguida pelo acetato de etila (2 x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, depois secadas em sulfato de sódio, filtradas, concentradas. O sólido foi enviado para a separação e purificação finais dos dois produtos pela HPLC para produzir puro e ácido 2’,4’-dicloro-3-(5-((dimetil(oxo)-λ6-sulfanilideno)carbamoil)-2- (dimetilcarbamoil)-4-hidroxibenzamido)-[1,1’-bifenil]-4-carboxílico. Depois da HPLC preparativa o composto alvo foi selecionado como o isômero, que combinou com os espectros de RMN.
[001011] 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 2,78 (s, 3 H) 2,92 (s, 3 H) 3,61 - 3,66 (m, 6 H) 6,87 (s, 1 H) 7,27 (dd, J=8,24, 1,87 Hz, 1 H) 7,47 - 7,54 (m, 1 H) 7,56 (d, J=1,98 Hz, 1 H) 7,81 (d, J=1,98 Hz, 1 H) 8,13 (d, J=8,13 Hz, 1 H) 8,52 (s, 1 H) 8,59 - 8,63 (m, 1 H) Exemplo 43: Ácido 4-({4-carbóxi-2’,4’-dicloro-[1,1’-bifenil]-3-il}carbamoil)- 6-hidroxibenzeno-1,3-dicarboxílico (GO-0003653)
[001012] O ácido 4-({4-carbóxi-2’,4’-dicloro-[1,1’-bifenil]-3- il}carbamoil)-6-hidroxibenzeno-1,3-dicarboxílico foi preparado em uma etapa. Etapa 43.1 Preparação do ácido 2-((4-carbóxi-2’,4’-dicloro-[1,1’-bifenil]-3- il)carbamoil)-5-hidroxitereftálico, ácido 4-((4-carbóxi-2’,4’-dicloro-[1,1’-
472 / 1212 bifenil]-3-il)carbamoil)-6-hidróxi-isoftálico e ácido 2-(4-carbóxi-2’,4’- dicloro-[1,1’-bifenil]-3-il)-6-hidróxi-1,3-dioxoisoindolino-5-carboxílico Material de Partida
[001013] O ácido 3-amino-2’,4’-dicloro-[1,1’-bifenil]-4-carboxílico (100 mg, 1 equiv) e ácido 5-hidroxibenzeno-1,2,4-tricarboxílico (340 mg, 4,3 equiv) foram dissolvidos em ácido butírico (12 mL) e aquecidos em um reator de micro-ondas a 140°C por 10 min. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela HPLC preparativa para produzir o ácido 2-((4-carbóxi-2’,4’-dicloro-[1,1’-bifenil]-3-il)carbamoil)-5- hidroxitereftálico puro, ácido 4-((4-carbóxi-2’,4’-dicloro-[1,1’-bifenil]-3- il)carbamoil)-6-hidróxi-isoftálico e ácido 2-(4-carbóxi-2’,4’-dicloro-[1,1’- bifenil]-3-il)-6-hidróxi-1,3-dioxoisoindolino-5-carboxílico assim como material de partida recuperado. Depois da HPLC preparativa o composto alvo foi selecionado como o isômero, que combinou com os espectros de RMN.
[001014] 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 7,19 (s, 1 H) 7,28 (dd, J=8,19, 1,26 Hz, 1 H) 7,46 - 7,53 (m, 1 H) 7,58 (dd, J=8,35, 1,87 Hz, 1 H) 7,79 (d, J=1,76 Hz, 1 H) 8,09 (d, J=8,13 Hz, 1 H) 8,36 (s, 1 H) 8,60 (s, 1 H) Material Adicional
[001015] • O ácido 3-amino-2’,4’-dicloro-[1,1’-bifenil]-4-carboxílico pode ser preparado de acordo com o Procedimento Geral #1, usando o ácido 3,5-diclorofenilborônico, ácido 2-amino-4-bromobenzóico, Pd(PPh3)4 e carbonato de potássio • Síntese do ácido 5-hidroxibenzeno-1,2,4-tricarboxílico descrito como Intermediário 5b • Materiais de partida comercialmente disponíveis
473 / 1212 Composto Número CAS ou Número de catálogo, MLD fornecedor Ácido 2-amino-4-bromobenzóico 20776-50-5 664863, Sigma Aldrich Ácido 3,5-diclorofenilborônico 67492-50-6 445207, Sigma-Aldrich Pd(PPh3)4: 14221-01-3 216666, Sigma-Aldrich tetracis(trifenilfosfino)paládio(0) carbonato de potássio 584-08-7 590681, Sigma-Aldrich Exemplo 44: (GO-0003654) Ácido 2-({4-carbóxi-2’,4’-dicloro-[1,1’-bifenil]- 3-il}carbamoil)-5-hidroxibenzeno-1,4-dicarboxílico
[001016] O ácido 2-({4-carbóxi-2’,4’-dicloro-[1,1’-bifenil]-3- il}carbamoil)-5-hidroxibenzeno-1,4-dicarboxílico foi preparado na Etapa 43.1 do Exemplo 43. Depois da HPLC preparativa o composto alvo foi selecionado como o isômero, que combinou com os espectros de RMN.
[001017] 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 7,23 (s, 1 H) 7,28 (dd, J=8,19, 0,93 Hz, 1 H) 7,46 - 7,52 (m, 1 H) 7,58 (dd, J=8,35, 1,43 Hz, 1 H) 7,80 (d, J=1,65 Hz, 1 H) 8,11 (d, J=8,24 Hz, 1 H) 8,18 (s, 1 H) 8,63 (s, 1 H) Exemplo 45: Ácido 4-({4-carbóxi-3’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-3- il}carbamoil)-6-clorobenzeno-1,3-dicarboxílico (GO-0003655)
[001018] O ácido 4-({4-carbóxi-3’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-3- il}carbamoil)-6-clorobenzeno-1,3-dicarboxílico foi preparado em diversas etapas. Etapa 45.1 Preparação do ácido 2-(4-carbóxi-3’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-3- il)-6-cloro-1,3-dioxoisoindolino-5-carboxílico
[001019] Uma mistura do ácido 5-clorobenzeno-1,2,4-tricarboxílico (0,0504 g, 0,2 mmol) e ácido 3-amino-3’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-4- carboxílico (0,052 g, 0,2 mmol) em ácido butírico (2,5 mL) foi aquecida em um reator de micro-ondas a 175°C por 4 h. A remoção do solvente sob pressão reduzida seguida pela cromatografia HPLC preparativa deu o ácido 2- (4-carbóxi-3’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-3-il)-6-cloro-1,3-dioxoiso-indolino-5-
474 / 1212 carboxílico puro. Etapa 45.2 Preparação do ácido 2-((4-carbóxi-3’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-3- il)carbamoil)-5-clorotereftálico e ácido 4-((4-carbóxi-3’,4’-difluoro-[1,1’- bifenil]-3-il)carbamoil)-6-cloroisoftálico
[001020] O ácido 2-(4-carbóxi-3’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-3-il)-6- cloro-1,3-dioxoisoindolino-5-carboxílico (0,035 g, 0,0764 mmol) foi dissolvido em THF (1 mL) e metanol (1 mL) e tratado com hidróxido de sódio (0,38 mL, 2M aquoso, 10 equiv). Depois de agitar na temperatura ambiente por 1 h a mistura de reação foi vertida em HCl (0,2 M) e extraída com acetato de etila (4 x). Os orgânicos combinados foram lavados com água, salmoura, secados em sulfato de sódio. A concentração até a secura deu um resíduo que foi purificado pela HPLC preparativa para produzir o ácido 2-((4- carbóxi-3’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-3-il)carbamoil)-5-clorotereftálico e o ácido 4-((4-carbóxi-3’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-3-il)carbamoil)-6- cloroisoftálico puros. Depois da HPLC preparativa o composto alvo foi selecionado como o isômero, que combinou com os espectros de RMN.
[001021] 1H RMN (250 MHz, ÓXIDO DE DEUTÉRIO) d ppm 7,53 - 7,66 (m, 3 H) 7,74 - 7,86 (m, 1 H) 7,92 (s, 1 H) 8,09 (dd, J=8,13, 1,10 Hz, 1 H) 8,27 (s, 1 H) 8,75 (s, 1 H) Exemplo 46: Ácido 2-({4-carbóxi-3’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-3- il}carbamoil)-5-clorobenzeno-1,4-dicarboxílico (GO-0003656)
[001022] O ácido 2-({4-carbóxi-3’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-3- il}carbamoil)-5-clorobenzeno-1,4-dicarboxílico foi preparado na Etapa 45.2 do Exemplo 45. Depois da HPLC preparativa o composto alvo foi selecionado como o isômero, que combinou com os espectros de RMN.
[001023] 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 7,52 - 7,66 (m, 3 H)
475 / 1212 7,75 - 7,86 (m, 1 H) 7,95 (d, J=1,32 Hz, 1 H) 8,05 - 8,13 (m, 2 H) 8,77 (s, 1 H) Exemplo 49: Ácido 2-[(2’,4’-dicloro-4-{[2-(dimetilamino)etóxi]carbonil}- [1,1’-bifenil]-3-il)carbamoil]-5-{[dimetil(oxo)-λ⁶-sulfanilideno]- carbamoil}benzóico (GO-0003714)
[001024] O ácido 2-[(2’,4’-dicloro-4-{[2-(dimetilamino)etóxi]- carbonil}-[1,1’-bifenil]-3-il)carbamoil]-5-{[dimetil(oxo)-λ⁶-sulfanilideno]- carbamoil}benzóico foi preparado na Etapa 50.3 do Exemplo 50. Depois da HPLC preparativa o composto alvo foi selecionado como o isômero, que não combinou com os espectros de RMN do isômero indesejável. Exemplo 50: Ácido 2-[(2’,4’-dicloro-4-{[2-(dimetilamino)etóxi]carbonil}- [1,1’-bifenil]-3-il)carbamoil]-4-{[metil(metilideno)oxo-λ⁶-sulfanil]- carbamoil}benzóico (GO-0003713)
[001025] O ácido 2-[(2’,4’-dicloro-4-{[2-(dimetilamino)etóxi]- carbonil}-[1,1’-bifenil]-3-il)carbamoil]-4-{[metil(metilideno)oxo-λ⁶- sulfanil]carbamoil}benzóico foi preparado em diversas etapas. Etapa 50.1 Preparação de N-(dimetil(oxo)-λ6-sulfanilideno)-1,3-dioxo-1,3-di- hidroisobenzofurano-5-carboxamida
[001026] Cloreto de 1,3-dioxo-1,3-di-hidroisobenzofurano-5-carbonila (0,105 g, 0,5 mmol) foi dissolvido em diclorometano (2 mL) e tratado com iminodimetil-λ6-sulfanona (0,049 g, 0,525 mmol) a 0°C seguido pela trietilamina (84 µL, 0,6 mmol). A mistura de reação resultante foi deixada repousar na temperatura ambiente por 2,5 h, tempo depois do qual a mesma foi vertida em água e extraída com 2-metil tetra-hidrofurano (3 x), secada em sulfato de sódio, filtrada, concentrada e secada sob alto vácuo para produzir N-(dimetil(oxo)-λ6-sulfanilideno)-1,3-dioxo-1,3-di-hidroisobenzofurano-5-
476 / 1212 carboxamida bruta que foi usado sem nenhuma purificação adicional. Etapa 50.2 Preparação de 3-amino-2’,4’-dicloro-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de 3-(dimetilamino)propila
[001027] O ácido 3-amino-2’,4’-dicloro-[1,1’-bifenil]-4-carboxílico (0,300 g, 1,2 mmol) foi dissolvido em DMF anidro (12 mL) e tratado com HATU (0,687 g, 1,8 mmol), 3-(dimetilamino)propan-1-ol (1,21 mL, 12 mmol) e diisopropil tilamina (0,63 mL, 3 mmol). A mistura foi agitada durante a noite na temperatura ambiente e depois vertida em água, extraída com acetato de etila (3 x). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas até a secura e purificadas pela cromatografia cintilante (gel de sílica, diclorometano – metanol (0 a 15%)) para produzir o 3-amino-2’,4’-dicloro-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de 3- (dimetilamino)propila (0,275 g, 71% de rendimento). Etapa 50.3 Preparação do ácido 2-((2’,4’-dicloro-4-((3- (dimetilamino)propóxi)carbonil)-[1,1’-bifenil]-3-il)carbamoil)-5- ((dimetil(oxo)-λ6-sulfanilideno)carbamoil)benzóico e ácido 2-((2’,4’-dicloro- 4-((3-(dimetilamino)propóxi)carbonil)-[1,1’-bifenil]-3-il)carbamoil)-4- ((dimetil(oxo)-λ6-sulfanilideno)carbamoil)benzóico
[001028] A N-(dimetil(oxo)-λ6-sulfanilideno)-1,3-dioxo-1,3-di-hidro- isobenzofurano-5-carboxamida bruta (,134 g, 0,5 mmol) (da etapa 1 acima) e 3-amino-2’,4’-dicloro-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de 3-(dimetilamino)propila (0,050 g, 0,14 mmol) da etapa 2 acima foram dissolvidos em ácido acético (3
477 / 1212 mL) e THF (4 mL) e aquecidos a 45°C por 1 h. Os solventes foram removidos sob alto vácuo e o resíduo foi purificado pela HPLC para produzir os isômeros puros, ácido 2-((2’,4’-dicloro-4-((3-(dimetilamino)propóxi)- carbonil)-[1,1’-bifenil]-3-il)carbamoil)-5-((dimetil(oxo)-λ6-sulfanilideno)- carbamoil)benzóico e ácido 2-((2’,4’-dicloro-4-((3-(dimetilamino)propóxi)- carbonil)-[1,1’-bifenil]-3-il)carbamoil)-4-((dimetil(oxo)-λ6-sulfanilideno)- carbamoil)benzóico. Depois da HPLC preparativa o composto alvo foi selecionado como o isômero, que combinou com os espectros de RMN. Exemplo 51: Ácido 4-[(2’,4’-dicloro-4-{[3-(dimetilamino)propóxi]-carbonil}- [1,1’-bifenil]-3-il)carbamoil]-6-hidroxibenzeno-1,3-dicarboxílico (GO- 0003722)
[001029] O ácido 4-[(2’,4’-dicloro-4-{[3-(dimetilamino)propóxi]- carbonil}-[1,1’-bifenil]-3-il)carbamoil]-6-hidroxibenzeno-1,3-dicarboxílico foi preparado em diversas etapas. Etapa 51.1 Preparação de 3-amino-2’,4’-dicloro-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de 3-(dimetilamino)propila
[001030] O ácido 3-amino-2’,4’-dicloro-[1,1’-bifenil]-4-carboxílico (0,200 g) foi dissolvido em DMF (8 mL) e tratado com HATU (0,404 g), 3- (dimetilamino)propan-1-ol (0,84 mL) e diisopropil tilamina (0,38 mL) na temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi vertida em água, extraída com acetato de etila (3 x), secada e concentrada para produzir o éster desejado, 3-amino-2’,4’-dicloro-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de 3- (dimetilamino)propila (0,237 g, 91% de rendimento) que foi usado sem purificação adicional. Etapa 51.2 Preparação do ácido 4-((2’,4’-dicloro-4-((3-(dimetilamino)-
478 / 1212 propóxi)carbonil)-[1,1’-bifenil]-3-il)carbamoil)-6-hidróxi-isoftálico e ácido 2- ((2’,4’-dicloro-4-((3-(dimetilamino)propóxi)carbonil)-[1,1’-bifenil]-3- il)carbamoil)-5-hidroxitereftálico
[001031] Usando os ‘procedimentos gerais 5 e 6, o ácido 5- hidroxibenzeno-1,2,4-tricarboxílico (0,123 g) e 3-amino-2’,4’-dicloro-[1,1’- bifenil]-4-carboxilato de 3-(dimetilamino)propila (0,100 g) deu uma mistura de ácido 4-((2’,4’-dicloro-4-((3-(dimetilamino)propóxi)carbonil)-[1,1’- bifenil]-3-il)carbamoil)-6-hidróxi-isoftálico e ácido 2-((2’,4’-dicloro-4-((3- (dimetilamino)-propóxi)carbonil)-[1,1’-bifenil]-3-il)carbamoil)-5-hidróxi- tereftálico que foram separados pela HPLC preparativa. Depois da HPLC preparativa o composto alvo foi selecionado como o isômero, que combinou com os espectros de RMN.
[001032] 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 10,93 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 9,45 (s, 1H), 8,35 (d, J = 3,0 Hz, 2H), 8,07 (dd, J = 8,2, 3,2 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,2, 1,8 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 4,34 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,21 (s, 2H), 2,79 (d, J = 4,6 Hz, 6H), 2,09 (s, 2H). Exemplo 52: Ácido 4-{[2-carbóxi-5-(4,4-dimetilciclohexil)fenil]-carbamoil}- 6-hidroxibenzeno-1,3-dicarboxílico (GO-0003739)
[001033] O ácido 4-{[2-carbóxi-5-(4,4-dimetilciclohexil)fenil]- carbamoil}-6-hidroxibenzeno-1,3-dicarboxílico foi preparado em uma etapa. Etapa 52.1 Preparação do ácido 4-((2-carbóxi-5-(4,4-dimetilciclo-hexil)-
479 / 1212 fenil)carbamoil)-6-hidróxi-isoftálico e ácido 2-((2-carbóxi-5-(4,4- dimetilciclohexil)fenil)carbamoil)-5-hidroxitereftálico
[001034] Usando os procedimentos gerais 5 e 6, o ácido 2-amino-4-(4,4- dimetilciclohexil)benzóico (0,050 g) foi reagido com o ácido 5- hidroxibenzeno-1,2,4-tricarboxílico (0,090 g) para produzir uma mistura do ácido 4-((2-carbóxi-5-(4,4-dimetilpiperidin-1-il)fenil)carbamoil)-6-hidróxi- isoftálico ácido 4-((2-carbóxi-5-(4,4-dimetilciclohexil)fenil)carbamoil)-6- hidróxi-isoftálico e ácido 2-((2-carbóxi-5-(4,4-dimetilciclohexil)fenil)- carbamoil)-5-hidroxitereftálico que foram separados e purificados pela HPLC preparativa. Depois da HPLC preparativa o composto alvo foi selecionado como o isômero, que não combinou com os espectros de RMN do isômero indesejável. Exemplo 53 Ácido 4-{[2-carbóxi-5-(4,4-dimetilpiperidin-1-il)fenil]- carbamoil}-6-hidroxibenzeno-1,3-dicarboxílico (GO-0003740)
[001035] O ácido 4-{[2-carbóxi-5-(4,4-dimetilpiperidin-1-il)fenil]- carbamoil}-6-hidroxibenzeno-1,3-dicarboxílico foi preparado em uma etapa. Etapa 53.1 Preparação do ácido 4-((2-carbóxi-5-(4,4-dimetilpiperidin-1- il)fenil)carbamoil)-6-hidróxi-isoftálico e ácido 2-((2-carbóxi-5-(4,4- dimetilpiperidin-1-il)fenil)carbamoil)-5-hidroxitereftálico
480 / 1212
[001036] Usando os procedimentos gerais 5 e 6, o ácido 2-amino-4-(4,4- dimetilpiperidin-1-il)benzóico ((0,050 g) foi reagido com o ácido 5- hidroxibenzeno-1,2,4-tricarboxílico (0,090 g) para produzir uma mistura de ácido 4-((2-carbóxi-5-(4,4-dimetilpiperidin-1-il)fenil)carbamoil)-6-hidróxi- isoftálico e ácido 2-((2-carbóxi-5-(4,4-dimetilpiperidin-1-il)fenil)-carbamoil)- 5-hidroxitereftálico que foram separados e purificados pela HPLC preparativa. Depois da HPLC preparativa o composto alvo foi selecionado como o isômero, que não combinou com os espectros de RMN do isômero indesejável. Exemplo 54: Ácido 2-[(2’,4’-dicloro-4-{[3-(dimetilamino)propóxi]-carbonil}- [1,1’-bifenil]-3-il)carbamoil]-5-hidroxibenzeno-1,4-dicarboxílico (GO- 0003744)
[001037] O ácido 2-[(2’,4’-dicloro-4-{[3-(dimetilamino)propóxi]- carbonil}-[1,1’-bifenil]-3-il)carbamoil]-5-hidroxibenzeno-1,4-dicarboxílico foi preparado na Etapa 51.2 do Exemplo 51. Depois da HPLC preparativa o composto alvo foi selecionado como o isômero, que não combinou com os espectros de RMN do isômero indesejável. Exemplo 55 Ácido 4-{[2’,4’-dicloro-4-(etoxicarbonil)-[1,1’-bifenil]-3- il]carbamoil}-6-hidroxibenzeno-1,3-dicarboxílico (GO-0003745)
[001038] O ácido 4-{[2’,4’-dicloro-4-(etoxicarbonil)-[1,1’-bifenil]-3- il]carbamoil}-6-hidroxibenzeno-1,3-dicarboxílico foi preparado em uma etapa. Etapa 55.1 Preparação do ácido 4-((2’,4’-dicloro-4-(etoxicarbonil)-[1,1’-
481 / 1212 bifenil]-3-il)carbamoil)-6-hidróxi-isoftálico e ácido 2-((2’,4’-dicloro-4- (etoxicarbonil)-[1,1’-bifenil]-3-il)carbamoil)-5-hidroxitereftálico
[001039] O ácido 5-hidroxibenzeno-1,2,4-tricarboxílico (0,160 g, 2 equiv) foi dissolvido em ácido isobutírico (6 mL) e aquecido a 150°C por 3 h. A mistura de reação resfriada foi adicionada a uma solução de 3-amino-2’,4’- dicloro-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de etila (0,109 g, 1 equiv) em ácido acético (6 mL) e agitada a 45°C por 40 min. O solvente foi removido a <35°C sob pressão reduzida e o resíduo foi separado pela HPLC preparativa para produzir ácido 4-((2’,4’-dicloro-4-(etoxicarbonil)-[1,1’-bifenil]-3- il)carbamoil)-6-hidróxi-isoftálico e ácido 2-((2’,4’-dicloro-4-(etoxicarbonil)- [1,1’-bifenil]-3-il)carbamoil)-5-hidroxitereftálico. Depois da HPLC preparativa o composto alvo foi selecionado como o isômero, que combinou com os espectros de RMN.
[001040] 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 10,96 (s, 1H), 8,38 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 8,04 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 7,8, 2,4 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,37 – 7,28 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 4,31 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 1,31 (t, J = 7,1 Hz, 3H). Exemplo 56: Ácido 2-{[2-carbóxi-5-(4,4-dimetilpiperidin-1-il)fenil]- carbamoil}-5-hidroxibenzeno-1,4-dicarboxílico (GO-0003746)
[001041] O ácido 2-{[2-carbóxi-5-(4,4-dimetilpiperidin-1-il)fenil]- carbamoil}-5-hidroxibenzeno-1,4-dicarboxílico foi preparado na Etapa 53.1 do Exemplo 53. Depois da HPLC preparativa o composto alvo foi selecionado
482 / 1212 como o isômero, que combinou com os espectros de RMN.
[001042] 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 12,15 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 32,5 Hz, 2H), 7,82 (dd, J = 9,1, 3,2 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 19,8 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,37 (s, 5H), 1,43 (s, 4H), 0,99 (s, 6H). Exemplo 57: Ácido 2-{[2-carbóxi-5-(4,4-dimetilciclohexil)fenil]-carbamoil}- 5-hidroxibenzeno-1,4-dicarboxílico (GO-0003747)
[001043] O ácido 2-{[2-carbóxi-5-(4,4-dimetilciclohexil)fenil]- carbamoil}-5-hidroxibenzeno-1,4-dicarboxílico foi preparado na Etapa 52.1 do Exemplo 52. Depois da HPLC preparativa o composto alvo foi selecionado como o isômero, que combinou com os espectros de RMN. Exemplo 58 Ácido 4-[(5-{2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il}-2-carboxifenil)- carbamoil]-6-hidroxibenzeno-1,3-dicarboxílico (GO-0003748)
[001044] O ácido 4-[(5-{2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il}-2- carboxifenil)carbamoil]-6-hidroxibenzeno-1,3-dicarboxílico foi preparado em uma etapa. Etapa 58.1 Preparação do ácido 4-((5-(2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)-2- carboxifenil)carbamoil)-6-hidróxi-isoftálico e ácido 2-((5-(2- azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)-2-carboxifenil)carbamoil)-5-hidroxitereftálico
[001045] Usando um procedimento idêntico àquele usado acima para o Exemplo 55, ácido 5-hidroxibenzeno-1,2,4-tricarboxílico (0,184 g) foi reagido com o ácido 2-amino-4-(2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)benzóico (0,094 g) para produzir o ácido 4-((5-(2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)-2-
483 / 1212 carboxifenil)carbamoil)-6-hidróxi-isoftálico e ácido 2-((5-(2-azabiciclo- [2,2,1]heptan-2-il)-2-carboxifenil)carbamoil)-5-hidroxitereftálico depois da separação e purificação pela HPLC preparativa. Depois da HPLC preparativa o composto alvo foi selecionado como o isômero, que combinou com os espectros de RMN.
[001046] 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 11,80 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,93 – 7,64 (m, 2H), 7,13 (s, 1H), 6,32 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,26 (s, 2H), 3,43 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 2,86 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 2,70 – 2,59 (m, 1H), 1,87 – 1,21 (m, 7H). Exemplo 60: Ácido 2-{[2’,4’-dicloro-4-(etoxicarbonil)-[1,1’-bifenil]-3- il]carbamoil}-5-hidroxibenzeno-1,4-dicarboxílico (GO-0003751)
[001047] O ácido 2-{[2’,4’-dicloro-4-(etoxicarbonil)-[1,1’-bifenil]-3- il]carbamoil}-5-hidroxibenzeno-1,4-dicarboxílico foi preparado na Etapa 55.1 do Exemplo 55. Depois da HPLC preparativa o composto alvo foi selecionado como o isômero, que não combinou com os espectros de RMN do isômero indesejável. Exemplo 61: Ácido 2-[(5-{2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il}-2-carboxifenil)- carbamoil]-5-hidroxibenzeno-1,4-dicarboxílico (GO-0003751)
[001048] O ácido 2-[(5-{2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il}-2- carboxifenil)carbamoil]-5-hidroxibenzeno-1,4-dicarboxílico foi preparado na Etapa 58.1 do Exemplo 58. Depois da HPLC preparativa o composto alvo foi selecionado como o isômero, que combinou com os espectros de RMN.
[001049] 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 12,25 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,95 – 7,70 (m, 2H), 7,17 (d, J = 19,7 Hz, 1H), 6,32 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,43 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 2,86 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,64 (s , 1H), 1,84 – 1,28 (m, 7H). Exemplo 62 Ácido 4-[(5-{2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il}-2-carboxifenil)- carbamoil]-6-hidroxibenzeno-1,3-dicarboxílico (GO-0003754)
[001050] O ácido 2-((2-((2-(dimetilamino)etóxi)carbonil)-4-(1H-
484 / 1212 imidazol-5-il)fenil)carbamoil)-5-hidroxitereftálico foi preparado em diversas etapas. Etapa 62.1 Preparação de 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)benzoato de metila
[001051] 2-amino-5-bromobenzoato de metila (1,0 g, 4,34 mmol) e 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-octametil-2,2’-bi(1,3,2-dioxaborolano) (1,32 g, 5,20 mmol) foram dissolvidos em dioxano (24 mL) e tratados com PdCl2dppf (0,176 g) e acetato de potássio (1,28 g) a 85°C por 15 h. A mistura de reação resfriada foi vertida em salmoura e extraída (3 x) com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas para produzir um resíduo que foi purificado pela cromatografia cintilante (hexano / acetato de etila 0 a 25%). O produto purificado foi identificado como 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)benzoato de metila (1,15 g, 95%). Etapa 62.2 Preparação de 2-amino-5-(1-tritil-1H-imidazol-5-il)benzoato de metila
[001052] 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- benzoato de metila (1,23 g, 4,438 mmol) e 5-iodo-1-tritil-1H-imidazol (1,29 g, 2,96 mmol) foram dissolvidos em etanol (5 mL) e tolueno (10 mL) e tratados com PdCl2dppf (,217 g, 0,296 mmol) e carbonato de sódio (2 N, 5,92 mL) por 120°C por 100 min em um reator de micro-ondas. A mistura de reação resfriada foi vertida em salmoura e extraída (3 x) com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas para produzir um resíduo que foi purificado pela cromatografia cintilante (hexano / acetato de etila 0 a 25%) para produzir 2-
485 / 1212 amino-5-(1-tritil-1H-imidazol-5-il)benzoato de metila puro (0,935 g, 68,8% de rendimento). Etapa 62.3 Preparação de 2-amino-5-(1H-imidazol-5-il)benzoato de metila
[001053] 2-amino-5-(1-tritil-1H-imidazol-5-il)benzoato de metila (1,34 g, 2,638 mmol) foi dissolvido em diclorometano (40 mL) e tratado com TFA (10 mL) na temperatura ambiente por 2 h. A mistura foi diluída com diclorometano (40 mL) e evaporada até a secura. A cromatografia (diclorometano / metanol (0 a 20%) deu 2-amino-5-(1H-imidazol-5- il)benzoato e3 m3tila puro (0,505 g, 86% de rendimento). Etapa 62.4 Preparação do ácido 2-amino-5-(1H-imidazol-5-il)benzóico
[001054] 2-amino-5-(1H-imidazol-5-il)benzoato de metila foi hidrolisado pelo tratamento com o hidróxido de sódio (4,64 mL, 2 M) em metanol (20 mL) pela agitação durante a noite na temperatura ambiente seguida pelo aquecimento a 50°C por 2 h. A acidificação (HCl 0,1 M) e evaporação pela liofilização deram um pó amarelo que foi lavado com metanol, o filtrado coletado, evaporado e secado para produzir o ácido 2- amino-5-(1H-imidazol-5-il)benzóico puro (0,406 g, 86% de rendimento). Etapa 62.5 Preparação de 2-(dimetilamino)etil 2-amino-5-(1H-imidazol-5- il)benzoato
[001055] O ácido 2-amino-5-(1H-imidazol-5-il)benzóico (0,203 g, 1 mmol) foi esterificado com 2-(dimetilamino)etan-1-ol (1 mL) pelo tratamento com HATU (0,570 g, 1,5 mmol), diisopropil tilamina (0,523 mL) em DMF
486 / 1212 (10 mL) na temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi vertida em água e extraída com tetra-hidrofurano de 2-metila (3 x). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio, filtradas, concentradas e purificadas pela cromatografia cintilante (diclorometano / metano 0 a 25%) para produzir 2-amino-5-(1H-imidazol-5-il)benzoato de 2- (dimetilamino)etila puro (0,135 g, 49% de rendimento). Etapa 62.5 Preparação do ácido 2-((2-((2-(dimetilamino)etóxi)carbonil)-4- (1H-imidazol-5-il)fenil)carbamoil)-5-hidroxitereftálico e ácido 4-((2-((2- (dimetilamino)etóxi)carbonil)-4-(1H-imidazol-5-il)fenil)carbamoil)-6- hidróxi-isoftálico
[001056] Usando o mesmo procedimento como foi usado por o exemplo 78, o ácido 5-hidroxibenzeno-1,2,4-tricarboxílico (0,222 mg, 0,98 mmol) e 2- amino-5-(1H-imidazol-5-il)benzoato de 2-(dimetilamino)etila 0,135 g, 0,492 mmol) foram reagidos para produzir o ácido 2-((2-((2- (dimetilamino)etóxi)carbonil)-4-(1H-imidazol-5-il)fenil)carbamoil)-5- hidroxitereftálico e ácido 4-((2-((2-(dimetilamino)etóxi)carbonil)-4-(1H- imidazol-5-il)fenil)carbamoil)-6-hidróxi-isoftálico depois da purificação pela HPLC preparativa. Depois da HPLC preparativa o composto alvo foi selecionado como o isômero, que combinou com os espectros de RMN.1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 10,87 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,51 – 8,27 (m, 3H), 8,26 – 7,97 (m, 2H), 7,09 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,60 (s, 3H), 3,52 (s, 3H), 2,95 – 2,73 (m, 6H). Exemplo 65 Ácido 4-{[2’,4’-dicloro-4-({[1-(dimetilamino)propan-2-il]óxi}
487 / 1212 carbonil)-[1,1’-bifenil]-3-il]carbamoil}-6-hidroxibenzeno-1,3-di-carboxílico (GO-0003757)
[001057] O ácido 4-{[2’,4’-dicloro-4-({[1-(dimetilamino)propan-2- il]óxi}carbonil)-[1,1’-bifenil]-3-il]carbamoil}-6-hidroxibenzeno-1,3-di- carboxílico foi preparado em uma etapa. Etapa 65.1 Preparação do ácido 4-((2’,4’-dicloro-4-(((1-(dimetilamino)- propan-2-il)óxi)carbonil)-[1,1’-bifenil]-3-il)carbamoil)-6-hidróxi-isoftálico e ácido 2-((2’,4’-dicloro-4-(((1-(dimetilamino)propan-2-il)óxi)carbonil)-[1,1’- bifenil]-3-il)carbamoil)-5-hidroxitereftálico
[001058] Usando um procedimento idêntico àquele usado por o exemplo 55, o ácido 5-hidroxibenzeno-1,2,4-tricarboxílico (0,080 g) foi reagido com o 3-amino-2’,4’-dicloro-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de 1-(di- metilamino)propan-2-ila (0,065 g) para produzir o ácido 4-((2’,4’-dicloro-4- (((1-(dimetilamino)propan-2-il)óxi)carbonil)-[1,1’-bifenil]-3-il)carbamoil)-6- hidróxi-isoftálico e ácido 2-((2’,4’-dicloro-4-(((1-(dimetilamino)propan-2- il)óxi)carbonil)-[1,1’-bifenil]-3-il)carbamoil)-5-hidroxitereftálico (NSQP00698) depois da separação e purificação pela HPLC preparativa. Depois da HPLC preparativa o composto alvo foi selecionado como o isômero, que combinou com os espectros de RMN.1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 10,92 (s, 1H), 9,52 (s, 1H), 8,35 (s, 2H), 8,14 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,3
488 / 1212 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 8,2, 1,8 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 5,44 (s, 1H), 3,63 – 3,28 (m, 4H), 2,85 (s, 6H), 1,34 (d, J = 6,3 Hz, 3H). Exemplo 66 Ácido 4-[(2’,4’-dicloro-4-{[2-(dimetilamino)propóxi] carbonil}- [1,1’-bifenil]-3-il)carbamoil]-6-hidroxibenzeno-1,3-dicarboxílico (GO- 0003757)
[001059] O ácido 4-[(2’,4’-dicloro-4-{[2-(dimetilamino)propóxi]- carbonil}-[1,1’-bifenil]-3-il)carbamoil]-6-hidroxibenzeno-1,3-dicarboxílico foi preparado em uma etapa. Etapa 66.1 Preparação do ácido 4-((2’,4’-dicloro-4-((2-(dimetilamino)- propóxi)carbonil)-[1,1’-bifenil]-3-il)carbamoil)-6-hidróxi-isoftálico e ácido 2- ((2’,4’-dicloro-4-((2-(dimetilamino)propóxi)carbonil)-[1,1’-bifenil]-3-il)- carbamoil)-5-hidroxitereftálico Cl
HO O
O O Cl
HO HN
HO Cl O
O O N
HO OH Cl + Cl OH H2N HO2C HO
O O O O
O HO Cl
N HN O OH O O N
[001060] Usando um procedimento idêntico àquele usado por o exemplo 55, o ácido 5-hidroxibenzeno-1,2,4-tricarboxílico (0,080 g) foi reagido com 3- amino-2’,4’-dicloro-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de 2-(di-metilamino)propila (0,065 g) para produzir o ácido 4-((2’,4’-dicloro-4-((2- (dimetilamino)propóxi)carbonil)-[1,1’-bifenil]-3-il)carbamoil)-6-hidróxi- isoftálico e ácido 2-((2’,4’-dicloro-4-((2-(dimetilamino)propóxi)carbonil)- [1,1’-bifenil]-3-il)carbamoil)-5-hidroxitereftálico depois da separação e purificação pela HPLC preparativa. Depois da HPLC preparativa o composto alvo foi selecionado como o isômero, que não combinou com o espectro de RMN do isômero indesejável.
489 / 1212 Exemplo 67 Ácido 4-[(2’,4’-dicloro-4-{[(1-metilpirrolidin-3-il)óxi] carbonil}- [1,1’-bifenil]-3-il)carbamoil]-6-hidroxibenzeno-1,3-dicarboxílico (GO- 0003759)
[001061] O ácido 4-[(2’,4’-dicloro-4-{[(1-metilpirrolidin-3-il)óxi]- carbonil}-[1,1’-bifenil]-3-il)carbamoil]-6-hidroxibenzeno-1,3-dicarboxílico foi preparado em uma etapa. Etapa 67.1 Preparação do ácido 4-((2’,4’-dicloro-4-(((1-metilpirrolidin-3- il)óxi)carbonil)-[1,1’-bifenil]-3-il)carbamoil)-6-hidróxi-isoftálico e ácido 2- ((2’,4’-dicloro-4-(((1-metilpirrolidin-3-il)óxi)carbonil)-[1,1’-bifenil]-3-il)- carbamoil)-5-hidroxitereftálico
[001062] Usando um procedimento idêntico àquele usado por o exemplo 55, o ácido 5-hidroxibenzeno-1,2,4-tricarboxílico (0,075 g) foi reagido com 3- amino-2’,4’-dicloro-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de 1-metil-pirrolidin-3-ila (0,060 g) para produzir o ácido 4-((2’,4’-dicloro-4-(((1-metilpirrolidin-3- il)óxi)carbonil)-[1,1’-bifenil]-3-il)carbamoil)-6-hidróxi-isoftálico e ácido 2- ((2’,4’-dicloro-4-(((1-metilpirrolidin-3-il)óxi)carbonil)-[1,1’-bifenil]-3- il)carbamoil)-5-hidroxitereftálico depois da separação e purificação pela HPLC preparativa. Depois da HPLC preparativa o composto alvo foi selecionado como o isômero, que combinou com os espectros de RMN. 1H RMN (250 MHz, DMSo-d6) δ 10,81 (s, 1H), 8,36 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,12 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 8,2, 1,8 Hz, 1H), 7,07 (d, J =
490 / 1212 11,2 Hz, 1H), 5,54 (s, 1H), 2,90 (s, 6H), 2,22 (s, 3H). Exemplo 69 Ácido 4-[(2’,4’-dicloro-4-{[(1-metilazetidin-3-il)óxi]carbonil}- [1,1’-bifenil]-3-il)carbamoil]-6-hidroxibenzeno-1,3-dicarboxílico (GO- 0003762)
[001063] O ácido 4-[(2’,4’-dicloro-4-{[(1-metilazetidin-3-il)óxi]- carbonil}-[1,1’-bifenil]-3-il)carbamoil]-6-hidroxibenzeno-1,3-dicarboxílico foi preparado em uma etapa. Etapa 69.1 Preparação do ácido 4-((2’,4’-dicloro-4-(((1-metilazetidin-3-il)- óxi)carbonil)-[1,1’-bifenil]-3-il)carbamoil)-6-hidróxi-isoftálico e ácido 2- ((2’,4’-dicloro-4-(((1-metilazetidin-3-il)óxi)carbonil)-[1,1’-bifenil]-3-il)- carbamoil)-5-hidroxitereftálico
[001064] Usando um procedimento idêntico àquele usado por o exemplo 55, o ácido 5-hidroxibenzeno-1,2,4-tricarboxílico (0,084 g) foi reagido com 3- amino-2’,4’-dicloro-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de 1-metil-azetidin-3-ila (0,065 g) para produzir o ácido 4-((2’,4’-dicloro-4-(((1-metil-azetidin-3- il)óxi)carbonil)-[1,1’-bifenil]-3-il)carbamoil)-6-hidróxi-isoftálico (NSQP00706) e ácido 2-((2’,4’-dicloro-4-(((1-metilazetidin-3-il)- óxi)carbonil)-[1,1’-bifenil]-3-il)carbamoil)-5-hidroxitereftálico (NSQP00707) depois da separação e purificação pela HPLC preparativa. Depois da HPLC preparativa o composto alvo foi selecionado como o isômero, que combinou com os espectros de RMN. 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 10,74 (s, 1H), 8,36 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,10 (dd, J = 8,2, 2,7 Hz, 1H), 7,83 (d, J
491 / 1212 = 2,1 Hz, 1H), 7,66 – 7,57 (m, 1H), 7,50 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 5,39 (d, J = 30,8 Hz, 1H), 4,74 – 4,14 (m, 5H), 2,90 (d, J = 4,4 Hz, 3H). Exemplo 70 Ácido 4-[(2’,4’-dicloro-4-{[(dimetilcarbamoil)metóxi]- carbonil}-[1,1’-bifenil]-3-il)carbamoil]-6-hidroxibenzeno-1,3-dicarboxílico (GO-0003763)
[001065] O ácido 4-[(2’,4’-dicloro-4-{[(dimetilcarbamoil)metóxi]- carbonil}-[1,1’-bifenil]-3-il)carbamoil]-6-hidroxibenzeno-1,3-dicarboxílico foi preparado em uma etapa. Etapa 70.1 Preparação do ácido 4-((2’,4’-dicloro-4-((2-(dimetilamino)-2- oxoetóxi)carbonil)-[1,1’-bifenil]-3-il)carbamoil)-6-hidróxi-isoftálico e ácido 2-((2’,4’-dicloro-4-((2-(dimetilamino)-2-oxoetóxi)carbonil)-[1,1’-bi-fenil]-3- il)carbamoil)-5-hidroxitereftálico
[001066] Usando um procedimento idêntico àquele usado por o exemplo 55, o ácido 5-hidroxibenzeno-1,2,4-tricarboxílico (0,074 g) foi reagido com 3- amino-2’,4’-dicloro-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de 2-(di-metilamino)-2- oxoetila (0,060 g) para produzir o ácido 4-((2’,4’-dicloro-4-((2- (dimetilamino)-2-oxoetóxi)carbonil)-[1,1’-bifenil]-3-il)carbamoil)-6-hidróxi- isoftálico e o ácido 2-((2’,4’-dicloro-4-((2-(dimetilamino)-2-oxo- etóxi)carbonil)-[1,1’-bifenil]-3-il)carbamoil)-5-hidroxitereftálico depois da separação e purificação pela HPLC preparativa. Depois da HPLC preparativa o composto alvo foi selecionado como o isômero, que combinou com os espectros de RMN.1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 10,94 (s, 1H), 8,51 (s,
492 / 1212 1H), 8,35 (s, 1H), 8,05 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,67 – 7,47 (m, 2H), 7,36 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 5,09 (s, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,77 (s, 3H). Exemplo 71 Ácido 4-({4-[(2-aminoetóxi)carbonil]-2’,4’-dicloro-[1,1’-bi- fenil]-3-il}carbamoil)-6-hidroxibenzeno-1,3-dicarboxílico (GO-0003764)
[001067] O ácido 4-({4-[(2-aminoetóxi)carbonil]-2’,4’-dicloro-[1,1’- bifenil]-3-il}carbamoil)-6-hidroxibenzeno-1,3-dicarboxílico foi preparado em uma etapa. Etapa 71,1 Preparação do ácido 2-((4-((2-aminoetóxi)carbonil)-2’,4’-di-cloro- [1,1’-bifenil]-3-il)carbamoil)-5-hidroxitereftálico e o ácido 4-((4-((2- aminoetóxi)carbonil)-2’,4’-dicloro-[1,1’-bifenil]-3-il)carbamoil)-6-hidróxi- isoftálico
[001068] Usando um procedimento idêntico àquele usado por o exemplo 55, o ácido 5-hidroxibenzeno-1,2,4-tricarboxílico (0,070g) foi reagido com 3- amino-2’,4’-dicloro-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de 2-((terc- butoxicarbonil)amino)etila (0,065 g) para produzir uma mistura análogos protegidos por Boc dos compostos do título, que foram desprotegidos pelo tratamento com TFA (2 mL) para produzir o ácido 2-((4-((2-aminoetóxi)- carbonil)-2’,4’-dicloro-[1,1’-bifenil]-3-il)carbamoil)-5-hidroxitereftálico e ácido 4-((4-((2-aminoetóxi)carbonil)-2’,4’-dicloro-[1,1’-bifenil]-3-il)- carbamoil)-6-hidróxi-isoftálico depois da separação e purificação pela HPLC preparativa. Depois da HPLC preparativa o composto alvo foi selecionado como o isômero, que combinou com os espectros de RMN.1H RMN (250
493 / 1212 MHz, DMSO-d6) δ 10,93 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,43 – 8,32 (m, 2H), 8,23 (dd, J = 8,3, 4,8 Hz, 1H), 8,00 (s, 2H), 7,83 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 4,46 (s, 2H), 3,24 (s, 2H). Exemplo 72 Ácido 5-{[dimetil(oxo)-λ⁶-sulfanilideno]carbamoil}-2-{[4-(4,4- dimetilpiperidin-1-il)piridin-2-il]carbamoil}benzóico (GO-0003766)
[001069] O ácido 5-{[dimetil(oxo)-λ⁶-sulfanilideno]carbamoil}-2-{[4- (4,4-dimetilpiperidin-1-il)piridin-2-il]carbamoil}benzóico foi preparado em diversas etapas. Etapa 72.1 Preparação de 4-(4,4-dimetilpiperidin-1-il)piridin-2-amina
[001070] 4-Cloropiridin-2-amina (0,200 g, 1,55 mmol) foi dissolvida em NMP (6 mL) e tratada com 4,4-dimetilpiperidina (0,352 g, 3,11 mmol). A mistura foi aquecida em um reator de micro-ondas a 200°C por 45 min. A solução resfriada foi vertida em água, extraída (3 x) com acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x), secadas em sulfato de sódio, filtradas, concentradas e secadas sob vácuo para produzir 4-(4,4-dimetilpiperidin-1-il)piridin-2-amina pura (0,295 g, 92% de rendimento). Etapa 72.2 Preparação do ácido 2-(4-(4,4-dimetilpiperidin-1-il)piridin-2-il)- 1,3-dioxoisoindolino-5-carboxílico
[001071] Usando o Procedimento Geral #9, 4-(4,4-dimetilpiperidin-1- il)piridin-2-amina (0,103 g, 0,5 mmol) e o ácido 1,3-dioxo-1,3-di-hidroiso- benzofurano-5-carboxílico (0,096 g, 0,5 mmol) foram reagidos em ácido
494 / 1212 butírico a 175°C em um reator de micro-ondas por 6 h para produzir o ácido 2-(4-(4,4-dimetilpiperidin-1-il)piridin-2-il)-1,3-dioxoisoindolino-5- carboxílico (0,121 g, 64%) depois cromatografia cintilante (DCM / MeOH 0 a 20%). Etapa 72.3 Preparação de N-(dimetil(oxo)-λ6-sulfanoilideno)-2-(4-(4,4- dimetilpiperidin-1-il)piridin-2-il)-1,3-dioxoisoindolino-5-carboxamida
[001072] Usando o Procedimento Geral #11, o ácido 2-(4-(4,4- dimetilpiperidin-1-il)piridin-2-il)-1,3-dioxoisoindolino-5-carboxílico (0,121 g, 0,32 mmol) foi convertido para N-(dimetil(oxo)-λ6-sulfanoilideno)-2-(4- (4,4-dimetilpiperidin-1-il)piridin-2-il)-1,3-dioxoisoindolino-5-carboxamida (0,1075 g, 74% de rendimento) depois cromatografia cintilante (hexano / acetato de etila 0 a 100% ). Etapa 72.4 Preparação do ácido 5-((dimetil(oxo)-λ6-sulfanoilideno)- carbamoil)-2-((4-(4,4-dimetilpiperidin-1-il)piridin-2-il)carbamoil)benzóico e ácido 4-((dimetil(oxo)-λ6-sulfanoilideno)carbamoil)-2-((4-(4,4-dimetil- piperidin-1-il)piridin-2-il)carbamoil)benzóico
[001073] Usando o Procedimento Geral #7, N-(dimetil(oxo)-λ6-sulfano- ilideno)-2-(4-(4,4-dimetilpiperidin-1-il)piridin-2-il)-1,3-dioxoiso-indolino-5- carboxamida (0,1075 g, 0,24 mmol) foi aberta no anel com o hidróxido de sódio para produzir o ácido 5-((dimetil(oxo)-λ6-sulfanoilideno)carbamoil)-2-
495 / 1212 ((4-(4,4-dimetilpiperidin-1-il)piridin-2-il)carbamoil)benzóico e ácido 4- ((dimetil(oxo)-λ6-sulfanoilideno)carbamoil)-2-((4-(4,4-dimetilpiperidin-1- il)piridin-2-il)carbamoil)benzóico depois da purificação pela HPLC. Depois da HPLC preparativa o composto alvo foi selecionado como o isômero, que combinou com os espectros de RMN.1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 11,88 (s, 1H), 8,29 – 8,14 (m, 2H), 8,06 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 3,57 (s, 4H), 1,44 (s, 4H), 1,00 (s, 6H). Exemplo 73: Ácido 2-{[2’,4’-dicloro-4-({[1-(dimetilamino)propan-2-il]óxi} carbonil)-[1,1’-bifenil]-3-il]carbamoil}-5-hidroxibenzeno-1,4-dicarboxílico (GO-0003768)
[001074] O ácido 2-{[2’,4’-dicloro-4-({[1-(dimetilamino)propan-2- il]óxi}carbonil)-[1,1’-bifenil]-3-il]carbamoil}-5-hidroxibenzeno-1,4-di- carboxílico foi preparado na Etapa 65.1 do Exemplo 65. Depois da HPLC preparativa o composto alvo foi selecionado como o isômero, que combinou com os espectros de RMN.1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 11,22 (s, 1H), 9,53 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,22 – 8,09 (m, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 5,52 (s, 1H), 3,69 – 3,31 (m, 3H), 2,89 (s, 6H), 1,37 (d, J = 6,2 Hz, 3H). Exemplo 74: Ácido 2-[(2’,4’-dicloro-4-{[2-(dimetilamino)propóxi]-carbonil}- [1,1’-bifenil]-3-il)carbamoil]-5-hidroxibenzeno-1,4-dicarboxílico (GO- 0003769)
[001075] O ácido 2-[(2’,4’-dicloro-4-{[2-(dimetilamino)propóxi] carbonil}-[1,1’-bifenil]-3-il)carbamoil]-5-hidroxibenzeno-1,4-dicarboxílico foi preparado na Etapa 66.1 do Exemplo 66. Depois da HPLC preparativa o composto alvo foi selecionado como o isômero, que combinou com os espectros de RMN. Exemplo 75: Ácido 2-[(2’,4’-dicloro-4-{[(1-metilpirrolidin-3-il)óxi]- carbonil}-[1,1’-bifenil]-3-il)carbamoil]-5-hidroxibenzeno-1,4-dicarboxílico
496 / 1212 (GO-0003770)
[001076] O ácido 2-[(2’,4’-dicloro-4-{[(1-metilpirrolidin-3-il)óxi]- carbonil}-[1,1’-bifenil]-3-il)carbamoil]-5-hidroxibenzeno-1,4-dicarboxílico foi preparado na Etapa 67.1 do Exemplo 67. Depois da HPLC preparativa o composto alvo foi selecionado como o isômero, que não combinou com os espectros de RMN do isômero indesejável. Exemplo 77: Ácido 2-[(2’,4’-dicloro-4-{[(1-metilazetidin-3-il)óxi]-carbonil}- [1,1’-bifenil]-3-il)carbamoil]-5-hidroxibenzeno-1,4-dicarboxílico (GO- 0003773)
[001077] O ácido 2-[(2’,4’-dicloro-4-{[(1-metilazetidin-3-il)óxi]- carbonil}-[1,1’-bifenil]-3-il)carbamoil]-5-hidroxibenzeno-1,4-dicarboxílico foi preparado na Etapa 69.1 do Exemplo 69. Depois da HPLC preparativa o composto alvo foi selecionado como o isômero, que não combinou com os espectros de RMN do isômero indesejável. Exemplo 78 Ácido 2-({2’,4’-dicloro-4-[4-(dimetilamino)butanoil]-[1,1’- bifenil]-3-il}carbamoil)-5-hidroxibenzeno-1,4-dicarboxílico (GO-0003774)
[001078] O ácido 2-({2’,4’-dicloro-4-[4-(dimetilamino)butanoil]-[1,1’ - bifenil]-3-il}carbamoil)-5-hidroxibenzeno-1,4-dicarboxílico foi preparado em uma etapa. Etapa 78.1 Preparação do ácido 4-((2’,4’-dicloro-4-(4-(dimetilamino)- butanoil)-[1,1’-bifenil]-3-il)carbamoil)-6-hidróxi-isoftálico e ácido 2-((2’,4’- dicloro-4-(4-(dimetilamino)butanoil)-[1,1’-bifenil]-3-il)carbamoil)-5- hidroxitereftálico
497 / 1212
[001079] Usando um procedimento idêntico àquele usado por o exemplo 55, o ácido5-hidroxibenzeno-1,2,4-tricarboxílico (0,084g) foi reagido com 1- (3-amino-2’,4’-dicloro-[1,1’-bifenil]-4-il)-4-(dimetilamino)-butan-1-ona (0,065 g) para produzir o ácido 4-((2’,4’-dicloro-4-(4-(dimetil- amino)butanoil)-[1,1’-bifenil]-3-il)carbamoil)-6-hidróxi-isoftálico (NSQP00701) e ácido 2-((2’,4’-dicloro-4-(4-(dimetilamino)butanoil)-[1,1’- bifenil]-3-il)carbamoil)-5-hidroxitereftálico depois da separação e purificação pela HPLC preparativa. Depois da HPLC preparativa o composto alvo foi selecionado como o isômero, que combinou com os espectros de RMN.1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 11,68 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 9,37 (s, 1H), 8,31 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1H), 8,17 – 8,02 (m, 2H), 7,82 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,66 – 7,44 (m, 2H), 7,43 – 7,29 (m, 1H), 7,16 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 3,26 (s, 2H), 3,12 (s, 2H), 2,81 (d, J = 4,0 Hz, 6H), 1,99 (s, 2H). Exemplo 79: Ácido 2-[(2’,4’-dicloro-4-{[(dimetilcarbamoil)metóxi] carbonil}-[1,1’-bifenil]-3-il)carbamoil]-5-hidroxibenzeno-1,4-dicarboxílico (GO-0003775)
[001080] O ácido 2-[(2’,4’-dicloro-4-{[(dimetilcarbamoil)metóxi] carbonil}-[1,1’-bifenil]-3-il)carbamoil]-5-hidroxibenzeno-1,4-dicarboxílico foi preparado na Etapa 70.1 do Exemplo 70. Depois da HPLC preparativa o composto alvo foi selecionado como o isômero, que não combinou com os espectros de RMN do isômero indesejável.
[001081] 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 11,08 (d, J = 15,8 Hz, 1H),
498 / 1212 8,51 (s, 1H), 8,13 – 7,97 (m, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,66 – 7,47 (m, 2H), 7,40 – 7,28 (m, 1H), 7,20 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 5,15 (d, J = 13,7 Hz, 2H), 2,97 (dd, J = 2,5, 1,1 Hz, 3H), 2,80 (d, J = 4,1 Hz, 3H). Exemplo 80: Ácido 4-({2’,4’-dicloro-4-[4-(dimetilamino)-butanoil]-[1,1’- bifenil]-3-il}carbamoil)-6-hidroxibenzeno-1,3-dicarboxílico (GO-0003778)
[001082] O ácido 4-({2’,4’-dicloro-4-[4-(dimetilamino)butanoil]-[1,1’ - bifenil]-3-il}carbamoil)-6-hidroxibenzeno-1,3-dicarboxílico foi preparado na Etapa 78.1 do Exemplo 78. Depois da HPLC preparativa o composto alvo foi selecionado como o isômero, que combinou com os espectros de RMN.1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 11,42 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 9,37 (s, 1H), 8,41 – 8,24 (m, 2H), 8,07 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,66 – 7,56 (m, 1H), 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 17,8 Hz, 1H), 3,29 – 3,04 (m, 4H), 2,79 (d, J = 4,2 Hz, 6H), 2,04 – 1,87 (m, 2H). Exemplo 82 Ácido 3-[2-carbóxi-4-(1,2-di-hidroxietil)benzamido]-3’,4’- difluoro-[1,1’-bifenil]-4-carboxílico (GO-0003780)
[001083] O ácido 3-[2-carbóxi-4-(1,2-di-hidroxietil)benzamido]-3’,4’- difluoro-[1,1’-bifenil]-4-carboxílico foi preparado em diversas etapas. Etapa 82,1 Preparação de 4-bromoftalato de di-isopropila
[001084] O ácido 4-bromoftálico (1 g, 4,1 mmol) foi esterificado com álcool isopropílico pela esterificação de Fisher padrão usando ácido sulfúrico como um catalisador. O trabalho padrão deu o diéster, 4-bromoftalato de di- isopropila (0,974 g, 73% de rendimento). Sem purificação adicional, o produto foi usado na etapa seguinte. Etapa 82.2 Preparação de 4-vinilftalato de di-isopropila
[001085] 4-bromoftalato de di-isopropila (0,500 g, 1,51 mmol) foi dissolvido em DMF (15 mL) e tratado com tributil(vinil)estanano (0,69 mL,
499 / 1212 2,35 mmol) e tetracis(trifenilfosfino)paládio (0) (0,130 g, 0,11 mmol) em um reator de micro-ondas a 100°C por 30 min. A mistura de reação resfriada foi particionada entre água e acetato de etila e a camada orgânica lavada com água e salmoura, secada e evaporada até a secura. Cromatografia cintilante (hexano / acetato de etila 0 a 50%) deu 4-vinilftalato puro (0,432 g). Etapa 82.3 Preparação de 4-(1,2-di-hidroxietil)ftalato de di-isopropila
[001086] A 4-vinilftalato de di-isopropila (0,400 g, 1,448 mmol) foi dissolvido em THF / água (4,5 mL:0,45 mL) e tratado com tetraóxido de ósmio (460 µL, 4% em água) e morfolina N-óxido (0,204 g, 1,73 mmol) na temperatura ambiente por 7 h. A reação foi extinta com a solução saturadas de Na2SO3 e depois extraída com acetato de etila (3 x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secadas, filtradas e concentradas. Purificação pela cromatografia cintilante (hexano / acetato de etila 30 a 100%) deu puro 4-(1,2-di-hidroxietil)ftalato de di-isopropila puro (0,394 g, 83%). Etapa 82.4 Preparação de 4-(1,2-bis(benzilóxi)etil)ftalato de di-isopropila
[001087] 4-(1,2-di-hidroxietil)ftalato de di-isopropila (0,250, 0,8 mmol) foi dissolvido em DMF (6 mL) e tratado com hidreto de sódio (60% em óleo, 0,097 g, 2,4 mmol) na temperatura ambiente por 30 min. Quando a borbulhação cessou, o brometo de benzila (285 µL, 2,4 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada por um adicional de 3 h. A reação foi extinta pela adição de solução saturada de cloreto de amônio e depois extraída com acetato de etila (3 x). Os extratos orgânicos combinados foram secados, filtrados e concentrados até a secura. A reação foi repetida em uma escala de 0,160 g e os produtos brutos combinados foram combinados e purificados
500 / 1212 pela cromatografia cintilante (hexano / acetato de etila 0 a 60%) para produzir o 4-(1,2-bis(benzilóxi)etil)ftalato de di-isopropila puro (0,647 g, 87%). Etapa 82.5 Preparação de ácido 4-(1,2-bis(benzilóxi)etil)ftálico
[001088] 4-(1,2-bis(benzilóxi)etil)ftalato de di-isopropila (0,647 g, 1,31 mmol) foi hidrolisado na via padrão com o hidróxido de sódio aquoso (3 mL, 2 M) em metanol / THF 1:1 (14 mL) a 50°C por 2,5 h para produzir o ácido 4- (1,2-bis(benzilóxi)etil)ftálico (0,576 g) depois cromatografia cintilante. Etapa 82.6 Preparação do ácido 3-(5-(1,2-bis(benzilóxi)etil)-1,3-dioxoiso- indolin-2-il)-3’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-4-carboxílico
[001089] O ácido 4-(1,2-bis(benzilóxi)etil)ftálico (0,065 g + 0,100 g) e ácido 3-amino-3’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-4-carboxílico (0,040 g + 0,62 g) em duas reações separadas foram reagidos em ácido butírico (2,5 mL + 4 mL) em um reator de micro-ondas a 175°C por 5 h. O Solvente foi removido e as duas reações foram purificadas junto pela cromatografia cintilante (hexano / acetato de etila 0 a 100%) para produzir o ácido 3-(5-(1,2-bis(benzilóxi)etil)- 1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-4-carboxílico puro (0,164 g, 65% de rendimento). Etapa 82.7 Preparação do ácido 3-(5-(1,2-di-hidroxietil)-1,3-dioxoiso-indolin- 2-il)-3’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-4-carboxílico
[001090] O ácido 3-(5-(1,2-bis(benzilóxi)etil)-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-
501 / 1212 3’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-4-carboxílico (0,140 g 0,226 mmol) foi dissolvido em diclorometano (10,5 mL) e tratado com BCl3 (2,6 mL, 1 M em DCM) a 0°C por 40 min. A mistura foi diluída com DCM e evaporada até a secura. A HPLC preparativa deu o ácido 3-(5-(1,2-di-hidroxietil)-1,3- dioxoisoindolin-2-il)-3’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-4-carboxílico puro. Etapa 82.8 Preparação do ácido 3-(2-carbóxi-4-(1,2-di-hidroxietil)- benzamido)-3’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-4-carboxílico e ácido 3-(2-carbóxi-5- (1,2-di-hidroxietil)benzamido)-3’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-4-carboxílico
[001091] Usando o Procedimento Geral #7, o ácido 3-(5-(1,2-di- hidroxietil)-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-4- carboxílico (0,079 g, 0,1798 mmol) foi aberto no anel com a solução de hidróxido de sódio (0,45 mL, 2 M) por 70 min na temperatura ambiente e purificada pela HPLC preparativa para produzir amostras puras de ácido 3-(2- carbóxi-4-(1,2-di-hidroxietil)benzamido)-3’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-4- carboxílico e ácido 3-(2-carbóxi-5-(1,2-di-hidroxietil)benzamido)-3’,4’- difluoro-[1,1’-bifenil]-4-carboxílico. Depois da HPLC preparativa o composto alvo foi selecionado como o isômero, que combinou com os espectros de RMN.1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 3,42 - 3,59 (m, 2 H) 4,65 (t, J=5,71 Hz, 1 H) 7,48 - 7,70 (m, 6 H) 7,74 - 7,88 (m, 2 H) 8,11 (d, J=8,35 Hz, 1 H) 8,95 (s, 1 H) 11,61 (s, 1 H) Exemplo 83: Ácido 3-[2-carbóxi-5-(1,2-di-hidroxietil)benzamido]-3’,4’- difluoro-[1,1’-bifenil]-4-carboxílico (GO-0003781)
[001092] O ácido 3-[2-carbóxi-5-(1,2-di-hidroxietil)benzamido]-3’,4’- difluoro-[1,1’-bifenil]-4-carboxílico foi preparado na Etapa 82.8 do Exemplo
82. Depois da HPLC preparativa o composto alvo foi selecionado como o
502 / 1212 isômero, que combinou com os espectros de RMN.1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 3,44 - 3,55 (m, 2 H) 4,66 (t, J=6,04 Hz, 1 H) 7,52 - 7,66 (m, 6 H) 7,85 (d, J=7,91 Hz, 2 H) 8,10 (d, J=8,13 Hz, 1 H) 8,94 (s, 1 H) 11,60 (s, 1 H) Exemplo 84 Ácido 2-{[5-(2,4-diclorofenil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-3- il]carbamoil}-4-{[dimetil(oxo)-λ⁶-sulfanilideno]carbamoil}benzóico (GO- 0003784)
[001093] O ácido 2-{[5-(2,4-diclorofenil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-3- il]carbamoil}-4-{[dimetil(oxo)-λ⁶-sulfanilideno]carbamoil}benzóico foi preparado em diversas etapas. Etapa 84.1 Preparação de 2-(benzilóxi)-5-bromo-3-nitropiridina
[001094] 5-bromo-3-nitropiridin-2-ol (1 g, 4,56 mmol) foi protegido pela reação com o brometo de benzila (0,94 g, 5,48 mmol) e carbamato de prata (1,76 g, 6,39 mmol) em tolueno a 130°C por 30 min para produzir 2- (benzilóxi)-5-bromo-3-nitropiridina (1,34 g, 95% de rendimento) depois cromatografia cintilante (cloreto de metileno / acetato de etila 0 a 50%). Etapa 84.2 Preparação de 2-(benzilóxi)-5-bromopiridin-3-amina
[001095] 2-(benzilóxi)-5-bromo-3-nitropiridina (0,50 g, 1,62 mmol) foi reduzido pelo tratamento com pó de ferro (0,41 g, 7,28 mmol) em etanol aquoso (50%, 3 mL) a 100°C por 1 h para produzir 2-(benzilóxi)-5-bromo- piridin-3-amina (0,514 g, 95% de rendimento). Etapa 84.3 Preparação de 2-(benzilóxi)-5-(2,4-diclorofenil)piridin-3-amina
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[001096] O acomplamento de Suzuki do ácido (2,4- diclorofenil)borônico (0,352 g, 1,84 mmol) e 2-(benzilóxi)-5-bromopiridin-3- amina (0,514 g, 1,84 mmol) foi realizado como descrito no Procedimento Geral #1 em dioxano a 120°C em um reator de micro-ondas para produzir 2- (benzilóxi)-5-(2,4-diclorofenil)piridin-3-amina (0,410 g, 64,4% de rendimento) depois cromatografia cintilante (hexano / acetato de etila 0 a 70%). Etapa 84.4 Preparação do ácido 2-(2-(benzilóxi)-5-(2,4-diclorofenil)piridin-3- il)-1,3-dioxoisoindolino-5-carboxílico
[001097] O ácido 1,3-dioxo-1,3-di-hidroisobenzofurano-5-carboxílico (0,256 g, 1,33 mmol) e 2-(benzilóxi)-5-(2,4-diclorofenil)piridin-3-amina (0,230 g, 0,667 mmol) foram reagidos em ácido butírico como descrito no Procedimento Geral #9 para produzir o ácido 2-(2-(benzilóxi)-5-(2,4- diclorofenil)piridin-3-il)-1,3-dioxoisoindolino-5-carboxílico (0,277 g, 86% de rendimento) depois cromatografia cintilante (diclorometano / metanol 0 a 20%). Etapa 84.5 Preparação de 2-(2-(benzilóxi)-5-(2,4-diclorofenil)piridin-3-il)-N- (dimetil(oxo)-λ6-sulfanoilideno)-1,3-dioxoisoindolino-5-carboxamida
[001098] Usando o Procedimento Geral #11, o ácido 2-(2-(benzilóxi)-5-
504 / 1212 (2,4-diclorofenil)piridin-3-il)-1,3-dioxoisoindolino-5-carboxílico (0,25 g, 0,48 mmol) foi convertido para 2-(2-(benzilóxi)-5-(2,4-diclorofenil)piridin-3-il)-N- (dimetil(oxo)-λ6-sulfanoilideno)-1,3-dioxoisoindolino-5-carboxamida (0,258 g, 90% de rendimento) depois cromatografia cintilante (hexano / acetato de etila 0 a 100%). Etapa 84.6 Preparação de 2-(5-(2,4-diclorofenil)-2-hidroxipiridin-3-il)-N- (dimetil(oxo)-λ6-sulfanoilideno)-1,3-dioxoisoindolino-5-carboxamida (e produtos colaterais da abertura do anel)
[001099] 2-(2-(benzilóxi)-5-(2,4-diclorofenil)piridin-3-il)-N-(dimetil- (oxo)-λ6-sulfanoilideno)-1,3-dioxoisoindolino-5-carboxamida (0,258 g, 0,434) foi hidrogenada a 1 atm de hidrogênio em THF / MeOH 1:1 (18 mL) usando Pd/C (10%, 0,093 g), agitando durante a noite. Isto deu uma mistura de 2-(5-(2,4-diclorofenil)-2-hidroxipiridin-3-il)-N-(dimetil(oxo)-λ6- sulfanoilideno)-1,3-dioxoisoindolino-5-carboxamida assim como dois ésteres abertos no anel desbenzilados. A LC/MS confirmou que os cloros foram retidos na reação. A mistura não foi separada e foi realizada na etapa final. Etapa 84.7 Preparação do ácido 2-((5-(2,4-diclorofenil)-2-hidroxipiridin-3- il)carbamoil)-5-((dimetil(oxo)-λ6-sulfanoilideno)carbamoil)benzóico e ácido 2-((5-(2,4-diclorofenil)-2-hidroxipiridin-3-il)carbamoil)-4-((dimetil-(oxo)-λ6- sulfanoilideno)carbamoil)benzóico
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[001100] A mistura assim obtida na etapa prévia foi hidrolisada usando o hidróxido de sódio (1,09 mL, 2 N) em uma mistura 1:1 de THF / metanol (16 mL) na temperatura ambiente por 0,5 h para produzir o ácido 2-((5-(2,4- diclorofenil)-2-hidroxipiridin-3-il)carbamoil)-5-((dimetil(oxo)-λ6- sulfanoilideno)-carbamoil)benzóico e ácido 2-((5-(2,4-diclorofenil)-2- hidroxipiridin-3-il)carbamoil)-4-((dimetil(oxo)-λ6-sulfanoilideno)- carbamoil)benzóico depois da separação pela HPLC preparativa. Depois da HPLC preparativa o composto alvo foi selecionado como o isômero, que combinou com os espectros de RMN.1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 3,50 (s, 6 H) 7,32 (br. s., 1 H) 7,46 - 7,56 (m, 2 H) 7,76 (d, J=1,10 Hz, 1 H) 7,91 (d, J=8,13 Hz, 1 H) 8,04 (s, 1 H) 8,07 - 8,14 (m, 1 H) 8,44 (d, J=1,98 Hz, 1 H) 9,63 (s, 1 H) Exemplo 85 Ácido 4-{[4-carbóxi-2’-(1H-imidazol-4-il)-[1,1’-bifenil]-3-il]- carbamoil}-6-hidroxibenzeno-1,3-dicarboxílico (GO-0003786)
[001101] O ácido 4-{[4-carbóxi-2’-(1H-imidazol-4-il)-[1,1’-bifenil]-3- il]carbamoil}-6-hidroxibenzeno-1,3-dicarboxílico foi preparado em uma etapa. Etapa 85.1 Preparação do ácido 4-((4-carbóxi-2’-(1H-imidazol-5-il)-[1,1’- bifenil]-3-il)carbamoil)-6-hidróxi-isoftálico (NSQP00724) e ácido 2-((4- carbóxi-2’-(1H-imidazol-5-il)-[1,1’-bifenil]-3-il)carbamoil)-5-hidróxi- tereftálico
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[001102] Usando um procedimento idêntico àquele usado por o exemplo 55, o ácido5-hidroxibenzeno-1,2,4-tricarboxílico (0,160 g) foi reagido com o ácido 3-amino-2’-(1H-imidazol-5-il)-[1,1’-bifenil]-4-carboxílico (0,095 g) para produzir o ácido 4-((4-carbóxi-2’-(1H-imidazol-5-il)-[1,1’-bifenil]-3- il)carbamoil)-6-hidróxi-isoftálico e ácido 2-((4-carbóxi -2’-(1H-imidazol-5- il)-[1,1’-bifenil]-3-il)carbamoil)-5-hidroxitereftálico depois da separação e purificação pela HPLC preparativa. Depois da HPLC preparativa o composto alvo foi selecionado como o isômero, que combinou com os espectros de RMN.1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 7,03 (d, J=12,53 Hz, 1 H) 7,07 - 7,18 (m, 1 H) 7,41 (s, 1 H) 7,54 - 7,74 (m, 4 H) 8,00 (d, J=7,91 Hz, 1 H) 8,35 (d, J=3,52 Hz, 1 H) 8,37 - 8,43 (m, 1 H) 9,04 (s, 1 H) Exemplo 86 Ácido 2-{[4-carbóxi-2’-(1H-imidazol-4-il)-[1,1’-bifenil]-3-il]- carbamoil}-5-hidroxibenzeno-1,4-dicarboxílico (GO-0003787)
[001103] O ácido 2-{[4-carbóxi-2’-(1H-imidazol-4-il)-[1,1’-bifenil]-3- il]carbamoil}-5-hidroxibenzeno-1,4-dicarboxílico foi preparado na Etapa 85.1 do Exemplo 85. Depois da HPLC preparativa o composto alvo foi selecionado como o isômero, que combinou com os espectros de RMN. 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 7,04 - 7,12 (m, 1 H) 7,18 (s, 1 H) 7,31 - 7,39 (m, 1 H) 7,66 (br. s., 4 H) 7,97 - 8,06 (m, 1 H) 8,08 - 8,16 (m, 1 H) 8,49 (br. s., 1 H) 8,99 (s, 1 H)
[001104] O problema técnico subjacente da presente invenção foi identificar meios e métodos alternativos e/ou melhorados para tratar e/ou prevenir câncer, neurodegeneração, envelhecimento e outras doenças e
507 / 1212 condições, em que a modulação de PFKFB3/PFKFB4 pode ter efeito benéfico, meios e métodos de neuroproteção e métodos correspondentes de fabricação de medicações, kits e outras invenções. A solução para este problema técnico é obtida provendo-se as modalidades distinguidas neste pedido, incluindo mas não limitado aos seguintes itens.
[001105] Consequentemente, a presente invenção também se refere aos seguintes itens de (0) a (1850) e itens A a H abaixo: Um composto da Fórmula (I): Fórmula (I) ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, em que: Z é selecionado dentre -C(=O)-e -C(Ra)(Rb)-; Ra e Rb são independentemente selecionados dentre hidrogênio, hidroxila, halogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1- C6 alcóxi opcionalmente substituído, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, -O-C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída, e-O-C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída; em que a C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -C(=O)OR7, -C(=O)NR1R2, -OH, arila, heteroarila, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila e -O-C2-C8 heterocicloalquila; e em que a C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila e -O-C2-C8 heterocicloalquila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -C(=O)OR7, -C(=O)NR1R2, -OH, arila, heteroarila, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila e -O-C2-C8 heterocicloalquila;
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Arc é selecionado dentre C3-C8 cicloalquenileno, C2-C8 heterocicloalquenileno, arileno e heteroarileno; em que Arc é substituído com um ou mais RC; cada RC é independentemente selecionado dentre -CN, -OH, halogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída,-O- C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída,-O-C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, -C(=O)OH, -C(=O)OR3, -C(=O)NR4R5, -S(=O)2NR4R5, - NHC(=O)H, -NHC(=O)R6, -NHS(=O)2R6 e -C(=O)NHS(=O)2R6; em que a C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -C(=O)OR7, -C(=O)NR1R2, -OH, arila, heteroarila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila e - O-C2-C8 heterocicloalquila; e em que a C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila, -O-C2-C8 heterocicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -OH, halogênio, -C(=O)OR7, -C(=O)R6, -C(=O)NR1R2, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila, -O-C2-C8 heterocicloalquila, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída e -NR7R8; cada R1 e R2 é independentemente selecionado dentre hidrogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituída e C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída; em que a C1-C6 alquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, - C(=O)OR7, -C(=O)NR7R8, -OH, arila, heteroarila, C1-C6 alcóxi, C3-C8
509 / 1212 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila e -O-C2-C8 heterocicloalquila; e em que a C3-C8 cicloalquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, - C(=O)OR7, -C(=O)NR7R8, -OH, arila, heteroarila, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila e -O-C2-C8 heterocicloalquila; ou R1 e R2 são tomados juntos com o N ao qual estão afixados para formar uma C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -OH, C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi; cada R3 é independentemente C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -OH, -OC(=O)C1-C6 alquila opcionalmente substituída,- C(=O)O-C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 alcóxi, -C(=O)OH, - NR1R2, -C(=O)NR1R2, C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída; em que a -OC(=O)C1-C6 alquila e -C(=O)O-C1-C6 alquila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -OH e -NR7R8; e em que a C2-C8 heterocicloalquila, C3-C8 cicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -OH, halogênio, -C(=O)OR7, - C(=O)NR7R8, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila, -O-C2-C8 heterocicloalquila e -NR7R8; ou cada R3 é independentemente C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -OH, C1-C6 alquila opcionalmente substituída,
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-O(C=O)C1-C6 alquila opcionalmente substituída, -(C=O)OC1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 alcóxi, -C(=O)OH, -NR1R2, -(C=O)NR1R2, C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída; em que a C1-C6 alquila, -OC(=O)C1-C6 alquila e -C(=O)O-C1- C6 alquila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -OH e -NR7R8; e em que a C2-C8 heterocicloalquila, C3-C8 cicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -OH, halogênio, -C(=O)OR7, - (C=O)NR7R8, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila, -O-C2-C8 heterocicloalquila e -NR7R8; cada R4 e R5 é independentemente selecionado dentre hidrogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída; em que a C1-C6 alquil é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, - C(=O)OR7, -C(=O)NR1R2, -OH, arila, heteroarila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila e -O-C2-C8 heterocicloalquila; e em que a C3-C8 cicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -OH, halogênio, -C(=O)OR7, -C(=O)NR7R8, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila, -O-C2-C8 heterocicloalquila e -NR7R8; ou R4 e R5 são tomados juntos com o N ao qual estão afixados para formar uma C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída com um
511 / 1212 ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -OH, C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi; cada R6 são independentemente selecionados dentre C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída; em que a C1-C6 alquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, - C(=O)OR7, -C(=O)NR1R2, -OH, arila, heteroarila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila e -O-C2-C8 heterocicloalquila; e em que a C3-C8 cicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -OH, halogênio, -C(=O)OR7, -C(=O)NR7R8, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila, -O-C2-C8 heterocicloalquila e -NR7R8; cada R7 e R8 é independentemente selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila; ou R7 e R8 são tomados juntos com o N ao qual estão afixados para formar uma C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes de C1-C6 alquila; ArT é selecionado dentre piridinila, pirimidinila, piridazinila, pirazinila, fenila, pirrolila, furanoíla, tiofenila, pirazolila, imidazolila, triazolila e tetrazolila, em que ArT é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -OH, - NR7R8, -CN, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída,-O- C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída e -O-C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente
512 / 1212 substituída; em que a C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -C(=O)OR7, -C(=O)NR7R8, -OH, arila, heteroarila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila e - O-C2-C8 heterocicloalquila; e em que a C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila e -O-C2-C8 heterocicloalquila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -C(=O)OR7, -C(=O)NR7R8, -OH, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, arila, heteroarila, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila e -O-C2-C8 heterocicloalquila; cada RM é independentemente selecionado dentre hidrogênio, halogênio, -OH, -CN, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, -O- C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída e -O-C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída; em que a C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -C(=O)OR7, -C(=O)NR7R8, -OH, arila, heteroarila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila e - O-C2-C8 heterocicloalquila; e em que a C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila e -O-C2-C8 heterocicloalquila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -C(=O)OR7, -C(=O)NR7R8, -OH, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, arila, heteroarila, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila e -O-C2-C8 heterocicloalquila;
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RL é selecionado dentre -OH, -CN, C1-C6 hidroxialquila opcionalmente substituída, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmente substituída, -C(=O)OH, -C(=O)OR9, - C(=O)NR10R11, -S(=O)2NR10R11, -NHC(=O)H, -NHC(=O)R12, -NHS(=O)2R12 e -C(=O)NHS(=O)2R12; em que a C1-C6 hidroxialquila e C1-C6 alcóxi são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -C(=O)OR7, -C(=O)NR1R2, -OH, arila, heteroarila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila e -O-C2-C8 heterocicloalquila; e em que a heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais de -OH, -O-C(=O)C1-C6 alquila, (C1-C4 alquileno)-O-C(=O)C1-C6 alquila, C1-C6 alquil-(arila), C1-C6 alquila-(heteroarila), halogênio, - C(=O)OR7, -C(=O)R12,-C(=O)NR1R2, C1-C6 alquila, C1-C6 hidroxialquila, C1- C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila, - O-C2-C8 heterocicloalquila, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída e -NR1R2; R9 é C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -OH,- OC(=O)C1-C6 alquila opcionalmente substituída, -C(=O)O-C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 alcóxi, -C(=O)OH, -NR1R2, -C(=O)NR1R2, C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída; em que a -OC(=O)C1-C6 alquila e -C(=O)O-C1-C6 alquila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -OH e -NR7R8; e em que a C2-C8 heterocicloalquila, C3-C8 cicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes
514 / 1212 independentemente selecionados dentre -OH, halogênio, -C(=O)OR7, - C(=O)NR7R8, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila, -O-C2-C8 heterocicloalquila e -NR7R8; ou R9 é C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -OH, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, -O(C=O)C1-C6 alquila opcionalmente substituída, -(C=O)OC1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 alcóxi, -C(=O)OH, -NR1R2, -(C=O)NR1R2, C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída; em que a C1-C6 alquila, -OC(=O)C1-C6 alquila e -C(=O)O-C1- C6 alquila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -OH e -NR7R8; e em que a C2-C8 heterocicloalquila, C3-C8 cicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -OH, halogênio, -C(=O)OR7, - (C=O)NR7R8, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila, -O-C2-C8 heterocicloalquila e -NR7R8; cada R10 e R11 é independentemente selecionado dentre hidrogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída; em que a C1-C6 alquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, - C(=O)OR7, -C(=O)NR1R2, -OH, arila (opcionalmente substituída com -OH, halogênio, -C(=O)OR7, -C(=O)NR7R8, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, -NR7R8) e heteroarila (opcionalmente substituída com -OH, halogênio, -C(=O)OR7, - C(=O)NR7R8, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, -NR7R8, C3-C8 cicloalquila, -O-C3- C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila ou -O-C2-C8 heterocicloalquila); e
515 / 1212 em que a C3-C8 cicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -OH, halogênio, -C(=O)OR7, -C(=O)NR1R2, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila, -O-C2-C8 heterocicloalquila e -NR7R8; ou R10 e R11 são tomados juntos com o N ao qual estão afixados para formar uma C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -OH, C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi; R12 é selecionado dentre C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída; em que a C1-C6 alquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, - C(=O)OR7, -C(=O)NR1R2, -OH, arila, heteroarila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila e -O-C2-C8 heterocicloalquila; e em que a C3-C8 cicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -OH, halogênio, -C(=O)OR7, -C(=O)NR1R2, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila, -O-C2-C8 heterocicloalquila e -NR7R8; contanto que: (a) pelo menos um de RC não seja -NHCOR6 quando RL for - NHCOR12 e ArC é heterocicloalquenileno ou heteroarileno; ou (b) pelo menos um de RC não seja -Me quando RL for -OMe; ou (c) pelo menos um de RC não seja -OEt quando RL for - C(=O)OH; ou
516 / 1212 (d) pelo menos um de RC não seja -OH quando RL for - C(=O)OH; ou (e) pelo menos um de RC não seja -Me quando RL for - C(=O)OH; ou (f) pelo menos um de RC não seja -Et quando RL for -OMe; ou (g) pelo menos um de RC não seja benzoxazolila opcionalmente substituída quando RL for -C(=O)OH; ou (h) pelo menos um de RC não seja isoindolino-1,3-diona opcionalmente substituída quando RL é -C(=O)OH.
[001106] 1. Um composto da Fórmula (0): Fórmula (0) ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, em que RG6 e RG5 é um dos seguintes: A) RG6 e RG5 são tomados juntos com o N ao qual estão afixados para formar uma C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes; RG1, RG3 e RG4 são independentemente selecionados dentre RM; RG2 é RL; RG5 é Z; RG6 é -C(=O)-; AG1 é -ArC-ArT; assim a Fórmula (0) pode ser representada como a Fórmula (I): Fórmula (I), em que: Z é selecionado dentre -C(=O)-e -C(Ra)(Rb)-; Ra e Rb são independentemente selecionados dentre hidrogênio, hidroxila, halogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1- C6 alcóxi opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, -O-C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, C2-C8
517 / 1212 heterocicloalquila opcionalmente substituída e -O-C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída; em que a C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -C(=O)OR7, -C(=O)NR1R2, -OH, arila, heteroarila, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila e -O-C2-C8 heterocicloalquila; e em que a C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila e -O-C2-C8 heterocicloalquila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -C(=O)OR7, -C(=O)NR1R2, -OH, arila, heteroarila, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila e -O-C2-C8 heterocicloalquila; Arc é selecionado dentre C3-C8 cicloalquenileno, C2-C8 heterocicloalquenileno, arileno e heteroarileno; em que Arc é substituído com um ou mais RC; cada RC é independentemente selecionado dentre -CN, -OH, halogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, -O- C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída, -O-C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, -C(=O)OH, -C(=O)OR3, -C(=O)NR4R5, -S(=O)2NR4R5, - NHC(=O)H, -NHC(=O)R6, -NHS(=O)2R6 e -C(=O)NHS(=O)2R6; em que a C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -C(=O)OR7, -C(=O)NR1R2, -OH, arila, heteroarila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila e - O-C2-C8 heterocicloalquila; e
518 / 1212 em que a C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila, -O-C2-C8 heterocicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -OH, halogênio, -C(=O)OR7, -C(=O)R6, -C(=O)NR1R2, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila, -O-C2-C8 heterocicloalquila, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída e -NR7R8; cada R1 e R2 é independentemente selecionado dentre hidrogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituída e C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída; em que a C1-C6 alquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, - C(=O)OR7, -C(=O)NR7R8, -OH, arila, heteroarila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila e -O-C2-C8 heterocicloalquila; e em que a C3-C8 cicloalquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, - C(=O)OR7, -C(=O)NR7R8, -OH, arila, heteroarila, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila e -O-C2-C8 heterocicloalquila; ou R1 e R2 são tomados juntos com o N ao qual estão afixados para formar uma C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -OH, C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi; cada R3 é independentemente C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -OH,-OC(=O)C1-C6 alquila opcionalmente substituída,- C(=O)O-C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 alcóxi, -C(=O)OH, - NR1R2, -C(=O)NR1R2, C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída,
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C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída; em que a -OC(=O)C1-C6 alquila e -C(=O)O-C1-C6 alquila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -OH e -NR7R8; e em que a C2-C8 heterocicloalquila, C3-C8 cicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -OH, halogênio, -C(=O)OR7, - C(=O)NR7R8, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila, -O-C2-C8 heterocicloalquila e -NR7R8; ou cada R3 é independentemente C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -OH, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, -O(C=O)C1-C6 alquila opcionalmente substituída, -(C=O)OC1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 alcóxi, -C(=O)OH, -NR1R2, -(C=O)NR1R2, C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída; em que a C1-C6 alquila, -OC(=O)C1-C6 alquila e -C(=O)O-C1- C6 alquila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -OH e -NR7R8; e em que a C2-C8 heterocicloalquila, C3-C8 cicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -OH, halogênio, -C(=O)OR7, - (C=O)NR7R8, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila, -O-C2-C8 heterocicloalquila e -NR7R8; cada R4 e R5 é independentemente selecionado dentre hidrogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila
520 / 1212 opcionalmente substituída; em que a C1-C6 alquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, - C(=O)OR7, -C(=O)NR1R2, -OH, arila, heteroarila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila e -O-C2-C8 heterocicloalquila; e em que a C3-C8 cicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -OH, halogênio, -C(=O)OR7, -C(=O)NR7R8, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila, -O-C2-C8 heterocicloalquila e -NR7R8; ou R4 e R5 são tomados juntos com o N ao qual estão afixados para formar uma C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -OH, C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi; cada R6 são independentemente selecionados dentre C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída; em que a C1-C6 alquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, - C(=O)OR7, -C(=O)NR1R2, -OH, arila, heteroarila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila e -O-C2-C8 heterocicloalquila; e em que a C3-C8 cicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -OH, halogênio, -C(=O)OR7, -C(=O)NR7R8, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila, -O-C2-C8 heterocicloalquila e -NR7R8;
521 / 1212 cada R7 e R8 é independentemente selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila; ou R7 e R8 são tomados juntos com o N ao qual estão afixados para formar um C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes C1-C6 alquila; ArT é selecionado dentre piridinila, pirimidinila, piridazinila, pirazinila, fenila, pirrolila, furanoíla, tiofenila, pirazolila, imidazolila, triazolila e tetrazolila, em que ArT é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -OH, - NR7R8, -CN, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, -O- C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída e-O-C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída; em que a C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -C(=O)OR7, -C(=O)NR7R8, -OH, arila, heteroarila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila e - O-C2-C8 heterocicloalquila; e em que a C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila e -O-C2-C8 heterocicloalquila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -C(=O)OR7, -C(=O)NR7R8, -OH, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, arila, heteroarila, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila e -O-C2-C8 heterocicloalquila; cada RM é independentemente selecionado dentre hidrogênio, halogênio, -OH, -CN, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída,-O- C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, C2-C8 heterocicloalquila
522 / 1212 opcionalmente substituída e -O-C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída; em que a C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -C(=O)OR7, -C(=O)NR7R8, -OH, arila, heteroarila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila e - O-C2-C8 heterocicloalquila; e em que a C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila e -O-C2-C8 heterocicloalquila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -C(=O)OR7, -C(=O)NR7R8, -OH, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, arila, heteroarila, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila e -O-C2-C8 heterocicloalquila; RL é selecionado dentre -OH, -CN, C1-C6 hidroxialquila opcionalmente substituída, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmente substituída, -C(=O)OH, -C(=O)OR9, - C(=O)NR10R11, -S(=O)2NR10R11, -NHC(=O)H, -NHC(=O)R12, -NHS(=O)2R12 e -C(=O)NHS(=O)2R12; em que a C1-C6 hidroxialquila e C1-C6 alcóxi são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -C(=O)OR7, -C(=O)NR1R2, -OH, arila, heteroarila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila e -O-C2-C8 heterocicloalquila; e em que a heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais de -OH, - O-C(=O)C1-C6 alquila, (C1-C4 alquileno)-O-C(=O)C1-C6 alquila, C1-C6 alquila-(arila), C1-C6 alquila-(heteroarila), halogênio, -C(=O)OR7, - C(=O)R12,-C(=O)NR1R2, C1-C6 alquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 alcóxi, C3- C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila, -O-C2-C8 heterocicloalquila, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente
523 / 1212 substituída e -NR1R2; R9 é C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -OH, - OC(=O)C1-C6 alquila opcionalmente substituída, -C(=O)O-C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 alcóxi, -C(=O)OH, -NR1R2, -C(=O)NR1R2, C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída; em que a -OC(=O)C1-C6 alquila e -C(=O)O-C1-C6 alquila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -OH e -NR7R8; e em que a C2-C8 heterocicloalquila, C3-C8 cicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -OH, halogênio, -C(=O)OR7, - C(=O)NR7R8, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila, -O-C2-C8 heterocicloalquila e -NR7R8; ou R9 é C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -OH, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, -O(C=O)C1-C6 alquila opcionalmente substituída, -(C=O)OC1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 alcóxi, - C(=O)OH, -NR1R2, -(C=O)NR1R2, C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída; em que a C1-C6 alquila, -OC(=O)C1-C6 alquila e -C(=O)O-C1- C6 alquila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -OH e -NR7R8; e em que a C2-C8 heterocicloalquila, C3-C8 cicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -OH, halogênio, -C(=O)OR7, -
524 / 1212
(C=O)NR7R8, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila, -O-C2-C8 heterocicloalquila e -NR7R8; cada R10 e R11 é independentemente selecionado dentre hidrogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída; em que a C1-C6 alquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, - C(=O)OR7, -C(=O)NR1R2, -OH, arila (opcionalmente substituída com -OH, halogênio, -C(=O)OR7, -C(=O)NR7R8, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, -NR7R8) e heteroarila (opcionalmente substituída com -OH, halogênio, -C(=O)OR7, - C(=O)NR7R8, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, -NR7R8, C3-C8 cicloalquila, -O-C3- C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila ou -O-C2-C8 heterocicloalquila); e em que a C3-C8 cicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -OH, halogênio, -C(=O)OR7, -C(=O)NR1R2, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila, -O-C2-C8 heterocicloalquila e -NR7R8; ou R10 e R11 são tomados juntos com o N ao qual estão afixados para formar uma C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -OH, C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi; R12 é selecionado dentre C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída; em que a C1-C6 alquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, - C(=O)OR7, -C(=O)NR1R2, -OH, arila, heteroarila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila e -O-C2-C8
525 / 1212 heterocicloalquila; e em que a C3-C8 cicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -OH, halogênio, -C(=O)OR7, -C(=O)NR1R2, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila, -O-C2-C8 heterocicloalquila e -NR7R8; contanto que: (i) pelo menos um de RC não seja -NHCOR6 quando RL for - NHCOR12 e ArC seja heterocicloalquenileno ou heteroarileno; ou (ii) pelo menos um de RC não seja -Me quando RL for -OMe; ou (iii) pelo menos um de RC não seja -OEt quando RL for - C(=O)OH; ou (iv) pelo menos um de RC não seja -OH quando RL for - C(=O)OH; ou (v) pelo menos um de RC não seja -Me quando RL for - C(=O)OH; ou (vi) pelo menos um de RC não seja -Et quando RL for -OMe; ou (vii) pelo menos um de RC não seja benzoxazolila opcionalmente substituída quando RL for -C(=O)OH; ou
[001107] (viii) pelo menos um de RC não seja isoindolino-1,3-diona opcionalmente substituída quando RL for -C(=O)OH. B) RG6 e RG5 não formam uma C2-C8 heterocicloalquila; RG1 é R5; RG2 é R1; RG3 é R6; RG4 é R20; RG5 é R4; RG6 é R10; AG1 é A; assim a Fórmula (0) pode ser representada como a Fórmula (VII):
526 / 1212
Fórmula (VII) ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, em que: A é selecionado dentre:
, , , , , ,
, , ,e ; R1 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, hidroxila, C1- C6 alquila e C1-C6 alcóxi, em que a C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi são opcionalmente substituídos com um ou mais halogênios; cada R2 e R3 é independentemente selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila, em que a C1-C6 alquila é opcionalmente substituída com um ou mais halogênios; ou R2 e R3 são tomados juntos com o N ao qual estão afixados para formar um heterociclo de 3 a 10 membros opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre C1-C6 alquila; R4 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi, em que a C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênios; R5 é selecionado dentre -C(=O)OR15, -C(=O)NR2R3, - S(=O)2NR2R3, -C(=O)NHR15, -CH2OH, 3‐hidroxioxetan‐3‐ila e -NH2; R6 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, hidroxila, heteroarila de 5 membros, C1-C6 alquila, -C(=O)OR15, -C(=O)R12, - C(=O)NHR15 e -C(=O)N=S(=X3)(CH3)2,
527 / 1212 em que a C1-C6 alquila é opcionalmente substituída com um ou mais R9 e em que a heteroarila de 5 membros contêm pelo menos dois heteroátomos e é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre R17; R7 é selecionado dentre hidrogênio, -NO2, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 10 membros, -O-( heterocicloalquila de 3 a 10 membros), arila e heteroarila, em que a C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi são opcionalmente substituídos com um ou mais halogênios, e em que C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 10 membros, -O-(heterocicloalquila de 3 a 10 membros), arila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais R24; R8 é selecionado dentre hidrogênio, -NO2, C1-C6 alquila, arila e heteroarila, em que a C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados em cada ocorrência a partir de halogênio; e em que arila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados em cada ocorrência a partir de R23; ou R7 e R8 são tomados juntos para formar um C5-C10 carbociclo ou heterociclo de 5 a 10 membros, em que C5-C10 carbociclo e heterociclo de 5 a 10 membros são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, hidroxila, -NO2, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 10 membros, -O-(heterocicloalquila de 3 a 10 membros), arila e heteroarila,
528 / 1212 em que a C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi são opcionalmente substituídos com um ou mais halogênios e em que arila, heteroarila, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 10 membros e -O-(heterocicloalquila de 3 a 10 membros) são opcionalmente substituídas com um ou mais R23; cada R9 é independentemente selecionado dentre hidróxi e - COOH; R10 é selecionado dentre -C(=O)-X1-, -CH2-X1-, -X1-C(=O)-e - X1-CH2-; R11 é selecionado dentre hidrogênio, -NO2, C1-C6 alquila, C1- C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 10 membros e -O-(heterocicloalquila de 3 a 10 membros), em que a C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi são opcionalmente substituídos com um ou mais halogênios, e em que C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 10 membros e -O-(heterocicloalquila de 3 a 10 membros) são opcionalmente substituídas com um ou mais R23; R12 é selecionado dentre alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, asparagina, ácido aspártico, cisteína, ácido glutâmico, glutamina, glutamina, ácido glutâmico, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina e valina, em que o ponto de afixação de R12 é um átomo de nitrogênio; R14 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, hidroxila, nitrila, -C(=O)CR15 e -C(=O)OR15; cada R15 é independentemente selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila, -heterociclila, em que a C1-C6 alquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados em cada ocorrência a dentre -C(=O)NR2R3, -heterociclila, -NR2R3;
529 / 1212 em que a heterociclila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados em cada ocorrência dentre R2 e R3 .
[001108] R17 é selecionado dentre C1-C6 alquila, arila e heteroarila de 6 membros, em que a C1-C6 alquila é opcionalmente substituída com um ou mais hidróxi, e em que a arila e heteroarila de 6 membros são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -R2 e -OR2; R20 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, hidroxila, - COOH, -NC(=O)R2, -OR2, heteroarila de 5 membros, C1-C6 alquila, - C(=O)N=S(=X3)(CH3)2, -CH2(OH)CH2OH e -NH-SO2-R2, em que a heteroarila de 5 membros contém pelo menos dois heteroátomos, e em que a C1-C6 alquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre heteroarila de 5 membros, em que a heteroarila de 5 membros contêm pelo menos dois heteroátomos; R21 é selecionado dentre hidrogênio e nitrila; R22 é selecionado dentre hidrogênio e hidróxi; cada R23 é independentemente selecionado dentre halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, em que a C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênios; cada R24 é independentemente selecionado dentre halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, heteroarila de 5 membros em que a C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi são opcionalmente
530 / 1212 substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênios; cada X1 é independentemente selecionado dentre -NR2-e - CR2R3-; e cada X3 é independentemente selecionado dentre NH e O.
[001109] 1. O composto do item 1, em que Z é -C(=O)-.
[001110] 2. O composto do item 1, em que Z é -C(Ra)(Rb)-e Ra e Rb são cada um independentemente selecionados dentre hidrogênio, halogênio, -OH, C1-6 alquila e C1-6 alcóxi.
[001111] 3. O composto do item 1 ou 3, em que Z é -C(Ra)(Rb)-e Ra e Rb são cada um independentemente selecionados dentre hidrogênio, flúor e metila.
[001112] 4. O composto de qualquer um dos itens 1, 3 ou 4, em que Z é -CH2
5. O composto de qualquer um dos itens 1 a 5, em que ArC é arileno ou heteroarileno; cada um substituído com um ou mais RC.
[001113] 6. O composto de qualquer um dos itens 1 a 6, em que ArC é arileno substituído com um ou dois RC.
[001114] 7. O composto de qualquer um dos itens 1 a 6, em que ArC é um fenileno substituído com um ou dois RC.
[001115] 8. O composto de qualquer um dos itens 1 a 6, em que ArC é arileno substituído com um RC.
[001116] 9. O composto do item 9, em que ArC é fenileno substituído com um RC.
[001117] 10. O composto de qualquer um dos itens 1 a 6, em que ArC é heteroarileno substituído com um ou dois RC.
[001118] 11. O composto de qualquer um dos itens 1 a 6, em que ArC é um heteroarileno monocíclico substituído com um ou dois RC.
[001119] 12. O composto de qualquer um dos itens 1 a 6, em que ArC é
531 / 1212 heteroarileno substituído com um RC.
[001120] 13. O composto do item 11, em que ArC é tiofenileno substituído com um RC.
[001121] 14. O composto do item 11, em que ArC é tiofenileno substituído com dois RC.
[001122] 15. O composto de qualquer um dos itens 1 a 15, em que cada RC são independentemente selecionados dentre -CN, -OH, halogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, -C(=O)OH, - C(=O)OR3 e -C(=O)NR4R5; em que a C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -C(=O)OR7, -C(=O)NR1R2, -OH, arila, heteroarila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila e C2-C8 heterocicloalquila; e em que a C3-C8 cicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -OH, halogênio, -C(=O)OR7, -C(=O)NR1R2, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi e -NR7R8.
[001123] 16. O composto de qualquer um dos itens 1 a 16, em que cada RC são independentemente selecionados dentre -CN, -OH, halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 hidroxicicloalquila, C1-C6 alcóxi, heteroarila, arila, -C(=O)OH, -C(=O)OR3 e -C(=O)NR4R5.
[001124] 17. O composto de qualquer um dos itens 1 a 8, 11, 12, 15, em que um RC é selecionado dentre -CN, -OH, halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 hidroxicicloalquila, C1-C6 alcóxi, heteroarila, arila, - C(=O)OH, -C(=O)OR3 e -C(=O)NR4R5; e um segundo RC é selecionado dentre -OH, halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi ou arila.
[001125] 18. O composto de qualquer um dos itens 1 a 15, em que cada
532 / 1212 RC são independentemente selecionados dentre -CN, -C(=O)OH, -C(=O)OR3 e tetrazolila.
[001126] 19. O composto de qualquer um dos itens 1 a 8, 11, 12, 15, em que um RC é selecionado dentre -CN, -C(=O)OH, -C(=O)OR3 e tetrazolila; e um segundo RC é selecionado dentre -OH, halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi ou arila.
[001127] 20. O composto de qualquer um dos itens 1 a 20, em que cada R3 é independentemente selecionado dentre C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais de -OH, -OC(=O)C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 alcóxi, -C(=O)OH e -NR1R2; em que a -OC(=O)C1-C6 alquila é opcionalmente substituída com um ou mais de -OH e -NR7R8.
[001128] 21. O composto de qualquer um dos itens 1 a 21, em que cada R3 é independentemente selecionado dentre C1-C6 alquila (opcionalmente substituída com um ou mais de -OH, C1-C6 alcóxi e -NR1R2) ou -C1-C6 alquileno-OC(=O)C1-C6 alquila (em que a C1-C6 alquila é opcionalmente substituída com um ou mais de -OH e -NR7R8).
[001129] 22. O composto de qualquer um dos itens 1 a 22, em que cada R3 é independentemente C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais de -OH, C1-C6 alcóxi e -NR1R2.
[001130] 23. O composto de qualquer um dos itens 1 a 21, em que cada NH2 R3 é independentemente selecionado dentre , , , ,
H O N N N OH
N N O , , , , , , OH , O NH2
O
OH NH2 e O .
[001131] 24. O composto de qualquer um dos itens 16 a 18, em que cada R4 e R5 é independentemente selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila; ou R4 e R5 são tomados juntos com o N ao qual estão afixados para formar um C2-C8 heterocicloalquila, opcionalmente substituída com um ou mais substituintes de C1-C6 alquila.
533 / 1212
[001132] 25. O composto de qualquer um dos itens 16 a 18 e 25, em que cada R4 e R5 são hidrogênio.
[001133] 26. O composto de qualquer um dos itens 1 a 20, em que pelo menos um de RC é -CN.
[001134] 27. O composto de qualquer um dos itens 1 a 20, em que pelo menos um de RC é -C(=O)OH.
[001135] 28. O composto de qualquer um dos itens 1 a 20, em que pelo menos um de RC é tetrazolila.
[001136] 29. Os compostos de qualquer um dos itens 1 a 29, em que ArT é selecionado dentre piridinila, pirimidinila, pirazinila, fenila, tiofenila, pirazolila e imidazolila, em que ArT é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -OH, - NR7R8, -CN, C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi.
[001137] 30. Os compostos de qualquer um dos itens 1 a 29, em que ArT é fenila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, -OH, -NR7R8, -CN, C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi.
[001138] 31. O composto de qualquer um dos itens 1 a 31, em que cada RM é independentemente selecionado dentre hidrogênio, halogênio, -OH, - CN, C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi.
[001139] 32. O composto de qualquer um dos itens 1 a 32, em que um RM é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, -OH, -CN, C1-C6 alquila e C1- C6 alcóxi; e cada outro RM é independentemente selecionado dentre hidrogênio e halogênio.
[001140] 33. O composto de qualquer um dos itens 1 a 33, em que cada RM é hidrogênio.
[001141] 34. O composto de qualquer um dos itens 1 a 34, em que RL é selecionado dentre heteroarila opcionalmente substituída, -C(=O)OH, - C(=O)OR9, -C(=O)NR10R11, -NHC(=O)R12, -NHS(=O)2R12 e - C(=O)NHS(=O)2R12; em que a heteroarila é opcionalmente substituída com
534 / 1212 um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -OH, C1-C6 alquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 alcóxi, -OC(=O)C1-C6 alquila, (C1-C4 alquileno)-O-C(=O)C1-C6 alquila, -C(=O)R12, arila, heteroarila, C1-C6 alquil- (arila) e C1-C6 alquil-(heteroarila).
[001142] 35. O composto do item 35, em que RL é -C(=O)OR9.
[001143] 36. O composto do item 36, em que R9 é C1-C6 alquileno- OC(=O)C1-C6 alquila, em que C1-C6 alquila é opcionalmente substituída com um ou mais de -OH e -NR7R8.
[001144] 37. O composto do item 36, em que R9 é C1-C6 alquila opcionalmente substituída com -NR1R2.
[001145] 38. O composto do item 38, em que cada R1 e R2 é independentemente selecionado dentre hidrogênio ou C1-C6 alquila.
[001146] 39. O composto dos itens 38 ou 39, em que R9 é selecionado
N dentre , , , e .
[001147] 40. O composto do item 35, em que RL é -C(=O)NR10R11 e cada R10 e R11 é independentemente selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -C(=O)OH, -C(=O)NR1R2, -OH, arila e heteroarila; ou R10 e R11 são tomados juntos com o N ao qual estão afixados para formar uma C2-C8 heterocicloalquila, opcionalmente substituída com um ou mais substituintes C1-C6 alquila.
[001148] 41. O composto do item 35 ou 41, em que RL é - C(=O)NR10R11; R10 é hidrogênio; e R11 é selecionado dentre hidrogênio,
HOOC HOOC HOOC HOOC HOOC
HOOC HOOC H2N HO , , , O , , HO , O NH2 e
HOOC HN .
[001149] 42. O composto do item 35, em que RL é selecionado
535 / 1212 dentre -NHC(=O)R12, -NHS(=O)2R12 e -C(=O)NHS(=O)2R12 e R12 é selecionado dentre C1-C6 alquila e arila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes C1-C6 alquila.
[001150] 43. O composto do item 43, em que RL é -NHC(=O)R12; e R12 é metila.
[001151] 44. O composto do item 43, em que RL é -NHS(=O)2R12; e R12 é selecionado dentre fenila, tolila e metila.
[001152] 45. O composto do item 43, em que RL é - C(=O)NHS(=O)2R12; e R12 é selecionado dentre metila, butila e fenila.
[001153] 46. O composto do item 35, em que RL é -C(=O)OH.
[001154] 47. O composto do item 35, em que RL é heteroarila monocíclica, opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -OH, C1-C6 alquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 alcóxi, -OC(=O)C1-C6 alquila, (C1-C4 alquileno)-O- C(=O)C1-C6 alquila, -C(=O)R12, arila, heteroarila, C1-C6 alquil-(arila) e C1-C6 alquil-(heteroarila).
[001155] 48. O composto do item 35 ou 48, em que RL é tetrazolila.
[001156] 49. O composto do item 35 ou 48, em que RL é triazolila, opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -OH, C1-C6 alquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 alcóxi, - OC(=O)C1-C6 alquila, (C1-C4 alquileno)-O-C(=O)C1-C6 alquila, -C(=O)R12, arila, heteroarila, C1-C6 alquil-(arila) e C1-C6 alquil-(heteroarila).
[001157] 50. O composto do item 35, 48 ou 50, em que RL é triazolila.
[001158] 51. O composto de qualquer um dos itens 1 a 51, em que cada R1 e R2 é independentemente selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila; ou R1 e R2 são tomados juntos com o N ao qual estão afixados para formar uma C2-C8 heterocicloalquila, opcionalmente substituída com um ou mais substituintes C1-C6 alquila.
[001159] 52. O composto de qualquer um dos itens 1 a 52, em que cada
536 / 1212 R1, R2, R7 e R8 é independentemente selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila.
[001160] 53. O composto do item 53, em que cada R1 e R8 é hidrogênio e cada R2 e R7 é independentemente selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila.
[001161] 54. O composto do item 53 ou 54, em que R1, R2, R7 e R8 são cada um hidrogênio.
[001162] 55. O composto de qualquer um dos itens 1 a 55, em que o composto ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável está na forma de um pró-fármaco.
[001163] 56. O composto do item 56, em que o pró-fármaco compreende uma porção éster.
[001164] 57. O composto do item 56, em que o pró-fármaco compreende uma porção de amida.
[001165] 58. O composto do item 1, em que o composto da Fórmula (I) é representado pela Fórmula (Ia) ou Fórmula (Ib): Fórmula (Ia), Fórmula (Ib) ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável em que: ArC é selecionado dentre arileno e heteroarileno; em que ArC é substituído com um ou mais RC; cada RC são independentemente selecionados dentre halogênio, -CN, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, -C(=O)OH, -C(=O)OR3, -C(=O)NR4R5, - S(=O)2NR4R5, -NHS(=O)2R6 e -C(=O)NHS(=O)2R6; em que a C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -C(=O)OH, -C(=O)NR1R2, -OH, arila, heteroarila, C3-C8
537 / 1212 cicloalquila e C2-C8 heterocicloalquila; e em que a arila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -OH, halogênio, -C(=O)OH, -C(=O)NR1R2, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi e -NR7R8; cada R1 e R2 é independentemente selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -C(=O)OH, -C(=O)NR7R8, -OH, arila, heteroarila, C3-C8 cicloalquila e C2-C8 heterocicloalquila; ou R1 e R2 são tomados juntos com o N ao qual estão afixados para formar uma C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -OH, C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi; cada R3 é independentemente C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -OH, -OC(=O)C1-C6 alquila opcionalmente substituída, -C(=O)OC1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 alcóxi, -C(=O)OH e -NR1R2; em que a -OC(=O)C1-C6 alquila e -C(=O)OC1-C6 alquila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -OH e -NR7R8; cada R4 e R5 é independentemente selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -C(=O)OR7, - C(=O)NR1R2, -OH, arila, heteroarila, C3-C8 cicloalquila e C2-C8 heterocicloalquila; ou R4 e R5 são tomados juntos com o N ao qual estão afixados para formar uma C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -OH, C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi; cada R6 são independentemente selecionados dentre C1-C6
538 / 1212 alquila opcionalmente substituída e arila opcionalmente substituída; em que a alquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -C(=O)OR7, - C(=O)NR1R2, -OH, arila, heteroarila, C3-C8 cicloalquila e C2-C8 heterocicloalquila; e em que a arila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -OH, halogênio, - C(=O)OR7, -C(=O)NR7R8, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi e -NR7R8; cada R7 e R8 é independentemente selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila; ou R7 e R8 são tomados juntos com o N ao qual estão afixados para formar uma C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes C1-C6 alquila; ArT é selecionado dentre piridinila, pirimidinila, pirazinila, fenila, tiofenila, pirazolila e imidazolila, em que ArT é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, -OH, -NR7R8, -CN, C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi; RL é selecionado dentre heteroarila opcionalmente substituída, -C(=O)OH, -C(=O)OR9, -C(=O)NR10R11, -NHC(=O)R12, -NHS(=O)2R12 ou - C(=O)NHS(=O)2R12; em que a heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre C1-C6 alquila, -OC(=O)C1-C6 alquila, (C1-C4 alquileno)-O-C(=O)C1-C6 alquila, - C(=O)NR1R2, -C(=O)R12, arila e C1-C6 alquil-(arila); R9 é C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -OH e -NR1R2; cada R10 e R11 é independentemente selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -C(=O)OH, - C(=O)NR1R2, -OH, arila, hidroxiarila e heteroarila;
539 / 1212 ou R10 e R11 são tomados juntos com o N ao qual estão afixados para formar uma C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes C1-C6 alquila; R12 é selecionado dentre C1-C6 alquila e arila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes C1-C6 alquila; contanto que pelo menos um de RC não seja -OH quando RL for -C(=O)OH na Fórmula (Ia) ou pelo menos um de RC não seja -OEt quando RL for -C(=O)OH na Fórmula (Ia).
[001166] 59. O composto do item 59, em que ArC é arileno substituído com um ou dois RC.
[001167] 60. O composto dos itens 59 ou 60, em que ArC é um arileno monocíclico substituído com um ou dois RC.
[001168] 61. O composto dos itens 59 ou 60, em que ArC é arileno substituído com um RC.
[001169] 62. O composto do item 62, em que ArC é fenileno substituído com um RC.
[001170] 63. O composto do item 59, em que ArC é heteroarileno substituído com um ou dois RC.
[001171] 64. O composto dos itens 59 ou 64, em que ArC é um heteroarileno monocíclico substituído com um ou dois RC.
[001172] 65. O composto dos itens 59 ou 64, em que ArC é heteroarileno substituído com um RC.
[001173] 66. O composto do item 64, em que ArC é tiofenileno substituído com um RC.
[001174] 67. O composto do item 64, em que ArC é tiofenileno substituído com dois RC.
[001175] 68. O composto de qualquer um dos itens 59 a 68, em que cada RC é independentemente selecionado dentre -OH, -CN, halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 hidroxialquila, heteroarila, arila, -C(=O)OH, -
540 / 1212 C(=O)OR3 e -C(=O)NR4R5.
[001176] 69. O composto de qualquer um dos itens 59 a 68, em que cada RC é independentemente selecionado dentre -CN, halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 hidroxialquila, heteroarila, arila, -C(=O)OH, -C(=O)OR3 e - C(=O)NR4R5.
[001177] 70. O composto de qualquer um dos itens 59, 60, 61, 64, 65 ou 68, em que um RC é selecionado dentre -OH, -CN, C1-C6 hidroxialquila, heteroarila, arila, -C(=O)OH, -C(=O)OR3 e -C(=O)NR4R5; e um segundo RC é selecionado dentre -OH, halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi e arila.
[001178] 71. O composto de qualquer um dos itens 59 a 68, em que cada RC são independentemente selecionados dentre -CN, -C(=O)OH, -C(=O)OR3 e tetrazolila.
[001179] 72. O composto de qualquer um dos itens 59, 60, 61, 64, 65 ou 68, em que um RC é selecionado dentre -CN, -C(=O)OH, -C(=O)OR3 e tetrazolila; e um segundo RC é selecionado dentre -OH, halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi e arila.
[001180] 73. O composto de qualquer um dos itens 59 a 73, em que cada R3 é independentemente C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionado dentre -OH, -OC(=O)C1-C6 alquila opcionalmente substituída, -C(=O)OC1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 alcóxi, -C(=O)OH, -NR1R2; em que a -OC(=O)C1-C6 alquila e - C(=O)OC1-C6 alquila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -OH e -NR7R8.
[001181] 74. O composto de qualquer um dos itens 59 a 74, em que cada R3 é independentemente C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre C1-C6 alcóxi e - NR1R2.
[001182] 75. O composto de qualquer um dos itens 59 a 74, em que cada NH2 R3 é independentemente selecionado dentre , , , ,
541 / 1212
H O N N N OH
N N O , , , , , , OH , O NH2
O
OH NH2 e O .
[001183] 76. O composto de qualquer um dos itens 69 a 71, em que cada R4 e R5 é independentemente selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila; ou R4 e R5 são tomados juntos com o N ao qual estão afixados para formar uma C2-C8 heterocicloalquila, opcionalmente substituída com um ou mais substituintes C1-C6 alquila.
[001184] 77. O composto de qualquer um dos itens 69 a 71 ou 77, em que cada R4 e R5 é hidrogênio.
[001185] 78. O composto de qualquer um dos itens 59 a 73, em que pelo menos um de RC é -CN.
[001186] 79. O composto de qualquer um dos itens 59 a 73, em que pelo menos um de RC é -C(=O)OH.
[001187] 80. O composto de qualquer um dos itens 59 a 73, em que pelo menos um de RC é tetrazolila.
[001188] 81. Os compostos de qualquer um dos itens 59 a 81, em que ArT é fenila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -OH, -NR7R8, -CN, C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi.
[001189] 82. Os compostos de qualquer um dos itens 59 a 81, em que ArT é selecionado dentre piridinila, pirimidinila, pirazinila, tiofenila, pirazolila e imidazolila, em que ArT é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -OH, - NR7R8, -CN, C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi.
[001190] 83. Os compostos de qualquer um dos itens 59 a 81 ou 83, em que ArT é selecionado dentre tiofenila, pirazolila e imidazolila, em que ArT é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -OH, -NR7R8, -CN, C1-C6 alquila e C1-C6
542 / 1212 alcóxi.
[001191] 84. Os compostos de qualquer um dos itens 59 a 81 ou 83, em que ArT é imidazolila opcionalmente substituída por metila.
[001192] 85. Os compostos de qualquer um dos itens 59 a 85, em que RL é -C(=O)OR9.
[001193] 86. O composto do item 86, em que R9 é selecionado dentre
N , , , e .
[001194] 87. O composto de qualquer um dos itens 59 a 85, em que RL é -C(=O)NR10R11; R10 é hidrogênio; e R11 é selecionado dentre hidrogênio,
HOOC HOOC HOOC HOOC HOOC
HOOC HOOC H2N HO , , , O , , HO , O NH2 e
HOOC HN .
[001195] 88. O composto de qualquer um dos itens 59 a 85, em que RL é -NHC(=O)R12 e R12 é metila.
[001196] 89. O composto de qualquer um dos itens 59 a 85, em que RL é -NHS(=O)2R12 e R12 é selecionado dentre fenila, toluila e metila.
[001197] 90. O composto de qualquer um dos itens 59 a 85, em que RL é -C(=O)NHS(=O)R12.
[001198] 91. O composto do item 91, em que R12 é selecionado dentre metila, butila e fenila.
[001199] 92. O composto de qualquer um dos itens 59 a 85, em que RL é -C(=O)OH.
[001200] 93. O composto de qualquer um dos itens 59 a 85, em que RL é tetrazolila.
[001201] 94. O composto do item 59 a 85, em que RL é triazolila, opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre C1-C6 alquila, -OC(=O)C1-C6 alquila, (C1-C4 alquileno)-
543 / 1212 O-C(=O)C1-C6 alquila, -C(=O)NR1R2, -C(=O)R12, arila e C1-C6 alquil-(arila).
[001202] 95. O composto de qualquer um dos itens 59 a 85, em que RL é triazolila.
[001203] 96. O composto de qualquer um dos itens 59 a 96, em que cada R1 e R2 é independentemente selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila ou R1 e R2 são tomados juntos com o N ao qual estão afixados para formar uma C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída, opcionalmente substituída com um ou mais substituintes C1-C6 alquila.
[001204] 97. O composto de qualquer um dos itens 59 a 97, em que cada R1, R2, R7 e R8 é hidrogênio.
[001205] 98. O composto de qualquer um dos itens 59 a 98, em que o composto ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável está na forma de um pró-fármaco.
[001206] 99. O composto do item 99, em que o pró-fármaco compreende uma porção éster.
100. O composto do item 99, em que o pró-fármaco compreende uma porção de amida.
[001207] 101. O composto do item 1, em que o composto da Fórmula (I) é selecionado dentre: , , , , , , , , ,
544 / 1212
, , ,
, , ,
, , ,
, ,
, ,
, , ,
, , ,
, ,
, , , ,
545 / 1212
, , ,
, , ,
, , ,
, , , ,
, , , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
546 / 1212
, , ,
, ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
547 / 1212
, , ,
, , , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, ,
, , ,
548 / 1212
,
, , ,
, ,
, , ,
,
, , ,
549 / 1212
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, ,
,
550 / 1212 , , , , , ,
O N O O N N O NC HN N O N N HN N O HOOC N N O , F , ,
O O O S NH2 O O HO
O NC N N O O HN H N O N S O N N HO O , O O , , O O O O NC O O N O H N N S N S N O O , O O O , N N O O
O O O NH2
N HO N O HN F O N N , , F , O OH O O O O N N HO HO N HO O O O F F F F , F , F , O O O OH O OH HO
N N N HO H2N
O O HN O O F F N N F F , F , F ,
551 / 1212
O OH O OH O OH
O O H2N
N N N HN HN HN O O O N N N N N N F F F F , F , F , O OH N O N HN O N N
F F , , , , , , , , ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável.
[001208] 102. Um composto selecionado dentre: , , , , ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável.
103. Um composto da Fórmula (II): Fórmula (II), um pró-fármaco do mesmo, um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável ou combinação do mesmo, em que:
552 / 1212
Z é -C(=O)-ou -C(Ra)(Rb)-; Ra e Rb são cada independentemente selecionados dentre hidrogênio, halogênio, -OH, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi; ArC é selecionado dentre arileno e heteroarileno; em que ArC é substituído com um ou mais RC; cada RC é independentemente selecionado dentre halogênio, - CN, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, -C(=O)OH, -C(=O)OR3, - C(=O)NR4R5, -S(=O)2NR4R5, -NHS(=O)2R6 e -C(=O)NHS(=O)2R6; em que a C1-C6 alquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, - C(=O)OR7, -C(=O)NR1R2, -OH, arila, heteroarila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila e C2-C8 heterocicloalquila; e em que a arila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -OH, halogênio, -C(=O)OR7, -C(=O)NR1R2, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi e -NR7R8; cada R1 e R2 é independentemente selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -C(=O)OR7, - C(=O)NR7R8, -OH, arila, heteroarila, C3-C8 cicloalquila e C2-C8 heterocicloalquila; ou R1 e R2 são tomados juntos com o N ao qual estão afixados para formar uma C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes C1-C6 alquila; cada R3 é independentemente C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -OH, -OC(=O)C1-C6 alquila opcionalmente substituída, -C(=O)OC1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 alcóxi, -C(=O)OH, -NR1R2; em que a -OC(=O)C1-C6 alquila e -C(=O)OC1-C6 alquila são opcionalmente
553 / 1212 substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre com -OH ou -NR7R8; cada R4 e R5 é independentemente selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -C(=O)OH, - C(=O)NR1R2, -OH, arila, heteroarila, C3-C8 cicloalquila e C2-C8 heterocicloalquila; ou R4 e R5 são tomados juntos com o N ao qual estão afixados para formar uma C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes C1-C6 alquila; cada R6 é independentemente selecionado dentre C1-C6 alquila opcionalmente substituída e arila opcionalmente substituída; em que a alquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -C(=O)OR7, - C(=O)NR1R2, -OH, arila, heteroarila, C3-C8 cicloalquila e C2-C8 heterocicloalquila; e em que a arila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -OH, halogênio, - C(=O)OR7, -C(=O)NR7R8, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi e -NR7R8; cada R7 e R8 é independentemente selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila; ou R7 e R8 são tomados juntos com o N ao qual estão afixados para formar uma C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída, opcionalmente substituída com um ou mais substituintes C1-C6 alquila; ArT é selecionado dentre piridinila, pirimidinila, pirazinila, fenila, tiofenila, pirazolila e imidazolila, em que ArT é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, -OH, -NR7R8, -CN, C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi; cada RM é independentemente selecionado dentre hidrogênio,
554 / 1212 halogênio, -OH, -CN, C1-C6 alquila opcionalmente substituída e C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído; em que a C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -C(=O)OR7, -C(=O)NR7R8, -OH, arila, heteroarila, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila e -O-C2-C8 heterocicloalquila; RL é selecionado dentre heteroarila opcionalmente substituída, -C(=O)OH, -C(=O)OR9, -C(=O)NR10R11, -NHC(=O)R12, -NHS(=O)2R12 ou - C(=O)NHS(=O)2R12; em que a heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre C1-C6 alquila, - OC(=O)C1-C6 alquila, (C1-C4 alquileno)-O-C(=O)C1-C6 alquila, - C(=O)NR7R8, -C(=O)R12, arila ou C1-C6 alquil-(arila); R9 é C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -OH e-NR1R2; cada R10 e R11 é independentemente selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -C(=O)OR7, - C(=O)NR1R2, -OH, arila, hidroxiarila ou heteroarila; ou R10 e R11 são tomados juntos com o N ao qual estão afixados para formar uma C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes C1-C6 alquila; R12 é selecionado dentre C1-C6 alquila e arila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes C1-C6 alquila; e em que pelo menos um RC é -C(=O)OH; ou RL é -C(=O)OH.
[001209] 104. O composto do item 104, em que Z é -C(=O)-.
[001210] 105. O composto do item 104, em que Z é -C(Ra)(Rb)-e Ra e Rb são cada um independentemente selecionados dentre hidrogênio, flúor e
555 / 1212 metila.
[001211] 106. O composto do item 104 ou 106, em que Z é -CH2-.
[001212] 107. O composto de qualquer um dos itens 104 a 107, em que cada RM é independentemente selecionado dentre hidrogênio, halogênio, -OH, -CN, C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi.
[001213] 108. O composto de qualquer um dos itens 104 a 108, em que um RM é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, -OH, -CN, C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi; e cada outro RM é independentemente selecionado dentre hidrogênio e halogênio.
[001214] 109. O composto de qualquer um dos itens 104 a 109, em que cada RM é hidrogênio.
[001215] 110. O composto de qualquer um dos itens 104 a 110, em que RL é -C(=O)OH.
111. O composto do item 1, em que o composto da Fórmula (I) é representada pela Fórmula (III): Fórmula (III) ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, em que: Z é -C(=O)-ou -C(Ra)(Rb)-; Ra e Rb são cada um independentemente selecionados dentre hidrogênio, halogênio, -OH, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi; ArC é selecionado dentre arileno e heteroarileno; em que ArC é substituído com um ou mais RC; cada RC é independentemente selecionado dentre halogênio, - CN, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, -C(=O)OH, -C(=O)OR3, - C(=O)NR4R5, -S(=O)2NR4R5, -NHS(=O)2R6 e -C(=O)NHS(=O)2R6; em que a C1-C6 alquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, - C(=O)OR7, -C(=O)NR1R2, -OH, arila, heteroarila, C1-C6 alcóxi, C3-C8
556 / 1212 cicloalquila e C2-C8 heterocicloalquila; e em que a arila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -OH, halogênio, -C(=O)OR7, -C(=O)NR1R2, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi e -NR7R8; cada R1 e R2 é independentemente selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -C(=O)OR7, - C(=O)NR7R8, -OH, arila, heteroarila, C3-C8 cicloalquila e C2-C8 heterocicloalquila; ou R1 e R2 são tomados juntos com o N ao qual estão afixados para formar uma C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes C1-C6 alquila; cada R3 é independentemente C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -OH, -OC(=O)C1-C6 alquila opcionalmente substituída, -C(=O)OC1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 alcóxi, -C(=O)OH, -NR1R2; em que a -OC(=O)C1-C6 alquila e -C(=O)OC1-C6 alquila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre com -OH ou -NR7R8; cada R4 e R5 é independentemente selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -C(=O)OH, - C(=O)NR1R2, -OH, arila, heteroarila, C3-C8 cicloalquila e C2-C8 heterocicloalquila; ou R4 e R5 são tomados juntos com o N ao qual estão afixados para formar uma C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes C1-C6 alquila; R6 é selecionado dentre C1-C6 alquila opcionalmente substituída e arila opcionalmente substituída;
557 / 1212 em que a alquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -C(=O)OR7, - C(=O)NR1R2, -OH, arila, heteroarila, C3-C8 cicloalquila e C2-C8 heterocicloalquila; e em que a arila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -OH, halogênio, - C(=O)OR7, -C(=O)NR7R8, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi e -NR7R8; cada R7 e R8 é independentemente selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila; ou R7 e R8 são tomados juntos com o N ao qual estão afixados para formar uma C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída, opcionalmente substituída com um ou mais substituintes C1-C6 alquila; ArT é selecionado dentre piridinila, pirimidinila, pirazinila, fenila, tiofenila, pirazolila e imidazolila, em que ArT é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, -OH, -NR7R8, -CN, C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi; cada RM é independentemente selecionado dentre hidrogênio, halogênio, -OH, -CN, C1-C6 alquila opcionalmente substituída e C1-C6 alcóxi opcionalmente substituída; em que a C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -C(=O)OR7, -C(=O)NR7R8, -OH, arila, heteroarila, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila e -O-C2-C8 heterocicloalquila; RL é selecionado dentre heteroarila opcionalmente substituída, -C(=O)OH, -C(=O)OR9, -C(=O)NR10R11, -NHC(=O)R12, -NHS(=O)2R12 ou - C(=O)NHS(=O)2R12; em que a heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre C1-C6 alquila, -
558 / 1212 OC(=O)C1-C6 alquila, (C1-C4 alquileno)-O-C(=O)C1-C6 alquila, - C(=O)NR7R8, -C(=O)R12, arila ou C1-C6 alquil-(arila); R9 é C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -OH e -NR1R2; cada R10 e R11 são independentemente selecionados dentre hidrogênio e C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -C(=O)OH, - C(=O)NR1R2, -OH, arila, hidroxiarila ou heteroarila; ou R10 e R11 são tomados juntos com o N ao qual estão afixados para formar uma C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes C1-C6 alquila; R12 é selecionado dentre C1-C6 alquila e arila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes C1-C6 alquila; e em que pelo menos um RC é -C(=O)OR3 ou RL é -C(=O)OR9.
[001216] 112. O composto do item 112, em que Z é -C(=O)-.
[001217] 113. O composto do item 112, em que Z é -C(Ra)(Rb)-, em que Ra e Rb são cada um independentemente selecionados dentre hidrogênio, flúor e metila.
[001218] 114. O composto do item 112 ou 114, em que Z é -CH2-.
[001219] 115. O composto de qualquer um dos itens 112 a 115, em que cada RM é independentemente selecionado dentre hidrogênio, halogênio, -OH, -CN, C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi.
[001220] 116. O composto de qualquer um dos itens 112 a 116, em que um RM é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, -OH, -CN, C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi; e cada outro RM é independentemente selecionado dentre hidrogênio e halogênio.
[001221] 117. O composto de qualquer um dos itens 112 a 117, em que cada RM é hidrogênio.
118. O composto do item 1, em que o composto da Fórmula (I)
559 / 1212 é representada pela Fórmula (IV):
Fórmula (IV) ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, em que: Z é -C(=O)-ou -C(Ra)(Rb)-; Ra e Rb são cada independentemente selecionado dentre hidrogênio, flúor e metila; ArC é selecionado dentre arileno e heteroarileno; cada um substituído com um ou mais RC; RC é selecionado dentre -CN, -OH, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alquila, C1-C6 hidroxialquila, heteroarila, arila, -C(=O)OH e -C(=O)OR3; cada R1 e R2 é independentemente selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila; ou R1 e R2 são tomados juntos com o N ao qual estão afixados para formar uma C2-C8 heterocicloalquila; cada R3 é independentemente C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais -NR1R2 ou C1-C6 alcóxi; ArT é selecionado dentre piridinila, fenila, tiofenila, pirazolila, imidazolila e tetrazolila, em que ArT é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -NR7R8, C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi; cada RM é independentemente selecionado dentre hidrogênio e halogênio; RL é selecionado dentre heteroarila opcionalmente substituída, -C(=O)OH, -C(=O)NR10R11 e -C(=O)NHS(=O)2R12; em que a heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre (C1-C4 alquileno)-O-C(=O)C1-C6 alquila, -C(=O)NR1R2, - C(=O)R12, arila e C1-C6 alquil-(arila).
560 / 1212
[001222] cada R10 e R11 é independentemente selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais de - C(=O)OH, -OH, arila, hidroxiarila ou heteroarila; e R12 é selecionado dentre C1-C6 alquila e arila.
[001223] 119. O composto do item 119, em que: Z é -C(=O)-ou -CH2-; ArC é selecionado dentre fenileno e heteroarileno monocíclico; cada um substituído com um ou mais RC; RC é selecionado dentre -CN, -OH, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alquila, heteroarila, arila, -C(=O)OH, -C(=O)OR3; cada R1 e R2 é independentemente selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila; cada R3 é independentemente C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais -NR1R2; ArT é selecionado dentre piridinila, fenila, tiofenila, pirazolila, imidazolila e tetrazolila, em que ArT é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi; cada RM é hidrogênio; RL é selecionado dentre heteroarila opcionalmente substituída, -C(=O)OH, -C(=O)NR10R11 e -C(=O)NHS(=O)2R12; em que a heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -C(=O)R12 e arila.
[001224] cada R10 e R11 é independentemente selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila opcionalmente substituída; em que a C1-C6 alquila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -C(=O)OH, -OH, arila, hidroxiarila e heteroarila; e R12 é C1-C6 alquila ou arila.
[001225] 120. O composto do item 119 ou 120, em que:
561 / 1212 Z é selecionado dentre -C(=O)-e -CH2-; ArC é arileno substituído com um RC; RC é selecionado dentre -C(=O)OH e tetrazolila; ArT é selecionado dentre piridinila, fenila, tiofenila, pirazolila, imidazolila e tetrazolila, em que ArT é opcionalmente substituída por um ou mais de halogênio, C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi; cada RM é hidrogênio; RL é selecionado dentre heteroarila opcionalmente substituída, -C(=O)OH, -C(=O)NR10R11 e -C(=O)NHS(=O)2R12; em que heteroarila é opcionalmente substituída por um de -C(=O)R12 ou arila; cada R10 e R11 é independentemente selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila opcionalmente substituída; em que o C1-C6 alquila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -C(=O)OH, -OH, fenila, hidroxifenila e indolila; e R12 é C1-C6 alquila.
[001226] 121. O composto do item 121, em que ArC é fenileno.
[001227] 122. O composto do item 121 ou 122, em que RL é triazolila opcionalmente substituída por um de -C(=O)R12 ou arila.
[001228] 123. O composto do item 119 ou 120, em que: Z é selecionado dentre -C(=O)-e -CH2-; ArC é heteroarileno substituído com um ou dois RC; cada RC é independentemente selecionado dentre -CN, C1-C6 alquila e arila; ArT é fenila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, C1-C6 alquila ou C1-C6 alcóxi; cada RM é hidrogênio; RL é selecionado dentre heteroarila opcionalmente substituída, -C(=O)OH, -C(=O)NR10R11 e -C(=O)NHS(=O)2R12; em que a heteroarila é
562 / 1212 opcionalmente substituída por um de -C(=O)R12 ou arila; cada R10 e R11 é independentemente selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -C(=O)OH, -OH, fenila, hidroxifenila e indolila; e R12 é C1-C6 alquila.
[001229] 124. O composto do item 124, em que ArC é tiofenileno.
[001230] 125. O composto do item 124 ou 125, em que RL é triazolila opcionalmente substituída por um de -C(=O)R12 ou arila.
[001231] 126. O composto de qualquer um dos itens 124 a 126, em que um de RC é -CN.
[001232] 127. O composto do item 119 ou 120, em que: Z é selecionado dentre -C(=O)-e -CH2-; ArC é arileno substituído com um RC; RC é -C(=O)OR3; R1 e R2 é independentemente selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila; R3 é C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um NR1R2; ArT é fenila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi; cada RM é hidrogênio; RL é selecionado dentre heteroarila opcionalmente substituída, -C(=O)OH, -C(=O)NR10R11 e -C(=O)NHS(=O)2R12; em que a heteroarila é opcionalmente substituída por um de -C(=O)R12 ou arila; cada R10 e R11 é independentemente selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -C(=O)OH, -OH, fenila, hidroxifenila e indolila; e
563 / 1212 R12 é C1-C6 alquila.
[001233] 128. O composto do item 128, em que ArC é fenileno.
[001234] 129. O composto do item 128 ou 129, em que RL é triazolila opcionalmente substituída por um de -C(=O)R12 ou arila.
[001235] 130. O composto do item 119 ou 120, em que: Z é -C(=O)-; ArC é arileno substituído com um RC; RC é selecionado dentre -C(=O)OH e tetrazolila; ArT é selecionado dentre piridinila, fenila, tiofenila, pirazolila, imidazolila e tetrazolila, em que ArT é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi; cada RM é hidrogênio; RL é selecionado dentre heteroarila opcionalmente substituída, -C(=O)OH, -C(=O)NR10R11 e -C(=O)NHS(=O)2R12; em que a heteroarila é opcionalmente substituída por um de -C(=O)R12 ou arila; cada R10 e R11 é independentemente selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -C(=O)OH, -OH, arila, hidroxiarila e heteroarila; e R12 é C1-C6 alquila.
[001236] 131. O composto do item 131, em que ArC é fenileno.
[001237] 132. O composto do item 131 ou 132, em que RL é triazolila opcionalmente substituída por um de -C(=O)R12 ou arila.
[001238] 133. O composto do item 119 ou 120, em que: Z é -C(=O)-; ArC é heteroarileno substituído com um ou dois RC; cada RC é independentemente selecionado dentre -CN, C1-C6 alquila e arila;
564 / 1212 ArT é fenila opcionalmente substituída por um ou mais de halogênio, C1-C6 alquila ou C1-C6 alcóxi; cada RM são hidrogênio; RL é selecionado dentre heteroarila opcionalmente substituída, -C(=O)OH, -C(=O)NR10R11 e -C(=O)NHS(=O)2R12; em que a heteroarila é opcionalmente substituída por um de -C(=O)R12 ou arila; cada R10 e R11 é independentemente selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila opcionalmente substituída; em que a C1-C6 alquila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -C(=O)OH, -OH, arila, hidroxiarila ou heteroarila; e R12 é C1-C6 alquila.
[001239] 134. O composto do item 134, em que ArC é tiofenileno.
[001240] 135. O composto do item 134 ou 135, em que RL é triazolila opcionalmente substituída por um de -C(=O)R12 ou arila.
[001241] 136. O composto de qualquer um dos itens 134 a 136, em que um de RC é -CN.
137. O composto do item 119 ou 120, em que: Z é -C(=O)-; ArC é arileno substituído com um RC; RC é -C(=O)OR3; R1 e R2 é independentemente selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila; R3 é C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um -NR1R2; ArT é fenila opcionalmente substituída por um ou mais de halogênio, C1-C6 alquila ou C1-C6 alcóxi; cada RM é hidrogênio; RL é selecionado dentre heteroarila opcionalmente substituída, -C(=O)OH, -C(=O)NR10R11 e -C(=O)NHS(=O)2R12; em que a heteroarila é opcionalmente substituída por um de -C(=O)R12 ou arila;
565 / 1212 R10 é selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila; cada R10 e R11 é independentemente selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila opcionalmente substituída; em que a C1-C6 alquila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -C(=O)OH, -OH, arila, hidroxiarila e heteroarila; e R12 é C1-C6 alquila.
[001242] 138. O composto do item 138, em que ArC é fenileno.
[001243] 139. O composto do item 138 ou 139, em que RL é triazolila opcionalmente substituída por um de -C(=O)R12 ou arila.
140. O composto do item 1, em que o composto da Fórmula (I) é representada pela Fórmula (V):
RM RM ArT
Z
N RL RC2 O RC1 RM Fórmula (V) ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, em que: Z é -C(=O)-ou -C(Ra)(Rb)-; Ra e Rb são cada um independentemente selecionados dentre hidrogênio, flúor e metila; RC1 é selecionado dentre -OH, tetrazolila, -C(=O)OH e - C(=O)OR3; RC2 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, -OH, C1-C6 alquila, C1-C6 hidroxialquila e C1-C6 alcóxi; R3 é C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados dentre -NR1R2 ou C1-C6 alcóxi; cada R1 e R2 é independentemente selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila; ou R1 e R2 são tomados juntos com o N ao qual estão afixados para formar um C2-C8 heterocicloalquila; ArT é selecionado dentre piridinila, fenila, tiofenila, pirazolila, imidazolila e tetrazolila, em que ArT é opcionalmente substituída por um ou
566 / 1212 mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi; cada RM é independentemente selecionado dentre hidrogênio e halogênio; RL é selecionado dentre heteroarila opcionalmente substituída, -C(=O)OH, -C(=O)NR10R11 e -C(=O)NHS(=O)2R12; em que a heteroarila é opcionalmente substituída por um de -C(=O)R12 ou arila; R10 é selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila; R11 é selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila opcionalmente substituída; em que a C1-C6 alquila é opcionalmente substituída com um ou mais de -C(=O)OH, -OH, arila, hidroxiarila e heteroarila; e R12 é selecionado dentre C1-C6 alquila e arila.
[001244] 141. O composto do item 141, em que RC1 é tetrazolila ou -C(=O)OH.
[001245] 142. O composto do item 141, em que RC1 é -C(=O)OR3.
[001246] 143. O composto de qualquer um dos itens 141 a 143, em que RC2 é hidrogênio.
[001247] 144. O composto de qualquer um dos itens 141 a 144, em que ArT é selecionado dentre piridinila, fenila e tiofenila, cada uma opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi.
[001248] 145. O composto de qualquer um dos itens 141 a 144, em que ArT é pirazolila ou imidazolila cada uma opcionalmente substituída por metila.
[001249] 146. O composto de qualquer um dos itens 141 a 146, em que RL é triazolila opcionalmente substituída por um de -C(=O)R12 ou arila.
[001250] 147. O composto do item 1, em que o composto da Fórmula (I) é representada pela Fórmula (VI):
567 / 1212 RM NC ArT
RM Z N
RL S O RC2 RM Fórmula (VI) ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, em que: Z é -C(=O)-ou -C(Ra)(Rb)-; Ra e Rb são cada independentemente selecionado dentre hidrogênio, flúor e metila; RC2 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, -OH, C1-C6 alquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 alcóxi e arila; ArT é fenila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi; cada RM é independentemente selecionado dentre hidrogênio e halogênio; RL é selecionado dentre heteroarila opcionalmente substituída, -C(=O)OH, -C(=O)NR10R11 e -C(=O)NHS(=O)2R12; em que a heteroarila é opcionalmente substituída por um de -C(=O)R12 ou arila; R10 é selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila; R11 é selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila opcionalmente substituída; em que a C1-C6 alquila é opcionalmente substituída com um ou mais de -C(=O)OH, -OH, arila, hidroxiarila e heteroarila; e R12 é selecionado dentre C1-C6 alquila e arila.
[001251] 148. O composto do item 148, em que RC2 é selecionado dentre C1-C6 alquila e fenila.
[001252] 149. O composto do item 148 ou 149, em que Z é -C(=O)-.
[001253] 150. O composto do item 148 ou 149, em que Z é -CH2-.
[001254] 151. O composto de qualquer um dos itens 148 a 151, em que cada RM é hidrogênio.
[001255] 152. O composto de qualquer um dos itens 148 a 152, em que
568 / 1212 RL é heteroarila monocíclica opcionalmente substituída por um de -C(=O)R12 ou arila.
[001256] 153. O composto de qualquer um dos itens 148 a 153, em que RL é tetrazolila.
[001257] 154. O composto de qualquer um dos itens 148 a 153, em que RL é triazolila opcionalmente substituída por um de -C(=O)R12 ou arila.
[001258] 155. O composto de qualquer um dos itens 148 a 152, em que RL é -C(=O)OH.
[001259] 156. O composto de qualquer um dos itens 148 a 152, em que RL é -C(=O)NR10R11, em que R10 é selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila; e R11 é selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila (opcionalmente substituída com um ou mais de -C(=O)OH, -OH, fenila, hidroxifenila ou indolila).
[001260] 157. O composto de qualquer um dos itens 148 a 152, em que RL é -C(=O)NHS(=O)2R12.
[001261] 158. O composto de qualquer um dos itens 141 a 158, em que o composto ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável está na forma de um pró-fármaco.
[001262] 159. O composto do item 159, em que o pró-fármaco compreende uma porção éster.
[001263] 160. O composto do item 159, em que o pró-fármaco compreende uma porção de amida.
[001264] 1. Um composto da Fórmula (VII): Fórmula (VII) ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, em que: A é selecionado dentre:
569 / 1212
, , , , , ,
, , ,e ; R1 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, hidroxila, C1- C6 alquila e C1-C6 alcóxi, em que a C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi são opcionalmente substituídos com um ou mais halogênios; cada R2 e R3 é independentemente selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila, em que a C1-C6 alquil é opcionalmente substituída com um ou mais halogênios; ou R2 e R3 são tomados juntos com o N ao qual estão afixados para formar um heterociclo de 3 a 10 membros opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre C1-C6 alquila; R4 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi, em que a C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênios; R5 é selecionado dentre -C(=O)OR15, -C(=O)NR2R3, - S(=O)2NR2R3, -C(=O)NHR15, -CH2OH, 3‐hidroxioxetan‐3‐ila e -NH2; R6 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, hidroxila, heteroarila de 5 membros, C1-C6 alquila, -C(=O)OR15, -C(=O)R12, - C(=O)NHR15 e -C(=O)N=S(=X3)(CH3)2, em que a C1-C6 alquila é opcionalmente substituída com um ou mais R9 e
570 / 1212 em que a heteroarila de 5 membros contém pelo menos dois heteroátomos e é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre R17; R7 é selecionado dentre hidrogênio, -NO2, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 10 membros, -O-(heterocicloalquila de 3 a 10 membros), arila e heteroarila, em que a C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi são opcionalmente substituídos com um ou mais halogênios, e em que C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 10 membros, -O-(heterocicloalquila de 3 a 10 membros), arila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais R24; R8 é selecionado dentre hidrogênio, -NO2, C1-C6 alquila, arila e heteroarila, em que a C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados em cada ocorrência a partir de halogênio; e em que a arila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados em cada ocorrência a partir de R23; ou R7 e R8 são tomados juntos para formar um C5-C10 carbociclo ou heterociclo de 5 a 10 membros, em que C5-C10 carbociclo e heterociclo de 5 a 10 membros são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, hidroxila, -NO2, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 10 membros, -O-(heterocicloalquila de 3 a 10 membros), arila e heteroarila, em que a C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi são opcionalmente substituídos com um ou mais halogênios e
571 / 1212 em que arila, heteroarila, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 10 membros e -O-(heterocicloalquila de 3 a 10 membros) são opcionalmente substituídas com um ou mais R23; cada R9 é independentemente selecionado dentre hidróxi e - COOH; R10 é selecionado dentre -C(=O)-X1-, -CH2-X1-, -X1-C(=O)-e - X1-CH2-; R11 é selecionado dentre hidrogênio, -NO2, C1-C6 alquila, C1- C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 10 membros e -O-(heterocicloalquila de 3 a 10 membros), em que a C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi são opcionalmente substituídos com um ou mais halogênios, e em que C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 10 membros e -O-(heterocicloalquila de 3 a 10 membros) são opcionalmente substituídas com um ou mais R23; R12 é selecionado dentre alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, asparagina, ácido aspártico, cisteína, ácido glutâmico, glutamina, glutamina, ácido glutâmico, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina e valina, em que o ponto de afixação de R12 é um átomo de nitrogênio; R14 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, hidroxila, nitrila, -C(=O)CR15 e -C(=O)OR15; cada R15 é independentemente selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila, -heterociclila, em que a C1-C6 alquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados em cada ocorrência dentre -C(=O)NR2R3, -heterociclila, -NR2R3; em que a heterociclila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados em cada ocorrência dentre
572 / 1212
R2 e R3 . R17 é selecionado dentre C1-C6 alquila, arila e heteroarila de 6 membros, em que a C1-C6 alquila é opcionalmente substituída com um ou mais hidróxi, e em que arila e heteroarila 6 membros são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -R2 e -OR2; R20 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, hidroxila, - COOH, -NC(=O)R2, -OR2, heteroarila de 5 membros, C1-C6 alquila, - C(=O)N=S(=X3)(CH3)2, -CH2(OH)CH2OH e -NH-SO2-R2, em que a heteroarila de 5 membros contém pelo menos dois heteroátomos, e em que a C1-C6 alquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre heteroarila de 5 membros, em que a heteroarila de 5 membros contém pelo menos dois heteroátomos; R21 é selecionado dentre hidrogênio e nitrila; R22 é selecionado dentre hidrogênio e hidróxi; cada R23 é independentemente selecionado dentre halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, em que a C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênios; cada R24 é independentemente selecionado dentre halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, heteroarila de 5 membros em que a C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênios;
573 / 1212 cada X1 é independentemente selecionado dentre -NR2-e - CR2R3-; e cada X3 é independentemente selecionado dentre NH e O.
[001265] 2. O composto ou sal do item 162, em que R10 é selecionado dentre -C(=O)-X1-ou -X1-C(=O)-.
[001266] 3. O composto ou sal do item 163, em que o composto da Fórmula (VII) é representada pela Fórmula (VIIA): Fórmula (VIIA).
4. O composto ou sal de qualquer um dos itens 162 a 164, em que A é selecionado dentre: , , e .
[001267] 5. O composto ou sal de qualquer um dos itens 162 a 165, em que A é selecionado dentre: e .
[001268] 6. O composto ou sal de qualquer um dos itens 162 a 166, em que A é .
[001269] 7. O composto ou sal de qualquer um dos itens 162 a 166, em que A é .
[001270] 8. O composto ou sal de qualquer um dos itens 162 a 168, em que R1 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio e hidroxila.
[001271] 9. O composto ou sal do item 169, em que R1 é hidrogênio.
[001272] 10. O composto ou sal do item 169, em que R1 é halogênio, em que halogênio é selecionado dentre F, C1 e Br.
574 / 1212
[001273] 11. O composto ou sal de qualquer um dos itens 162 a 171, em que R5 é selecionado dentre -C(=O)OR15, -C(=O)NR2R3 e -C(=O)NHR15.
[001274] 12. O composto ou sal do item 172, em que R5 é -C(=O)OR15.
[001275] 13. O composto ou sal do item 172, em que R5 é - C(=O)NR2R3.
[001276] 14. O composto ou sal de qualquer um dos itens 162 a 174, em que R6 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, hidroxila, -C(=O)OR15, - C(=O)R12 e -C(=O)NHR15.
[001277] 15. O composto ou sal do item 175, em que R6 é -C(=O)OR15.
[001278] 16. O composto ou sal do item 175, em que R6 é - C(=O)NHR15.
[001279] 17. O composto ou sal de qualquer um dos itens 162 a 177, em que R7 é selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila, em que a C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi são opcionalmente substituídos com um ou mais halogênios
18. O composto ou sal de qualquer um dos itens 162 a 177, em que R7 é selecionado dentre heterocicloalquila de 3 a 10 membros, -O- (heterocicloalquila de 3 a 10 membros), arila e heteroarila, em que C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 10 membros, -O-(heterocicloalquila de 3 a 10 membros), arila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais R23.
[001280] 19. O composto ou sal do item 179, em que R7 é heteroarila, em que a heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais R23.
[001281] 20. O composto ou sal do item 179, em que R7 é arila, em que a arila é opcionalmente substituída com um ou mais R23.
[001282] 21. O composto ou sal do item 181, em que R7 é fenila,
575 / 1212 em que a fenila é opcionalmente substituída com um ou mais R23.
[001283] 22. O composto ou sal do item 182, em que R7 é fenila, em que a fenila é substituída por um ou mais halogênios.
[001284] 23. O composto ou sal de qualquer um dos itens 162 a 183, em que R8 é selecionado dentre hidrogênio, C1-C3 alquila e heteroarila, em que a C1-C3 alquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados em cada ocorrência a partir de halogênio; e em que a heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados em cada ocorrência a partir de R23.
[001285] 24. O composto ou sal do item 164, em que R8 é selecionado dentre hidrogênio e C1-C3 alquila.
[001286] 25. O composto ou sal de qualquer um dos itens 162 a 185, em que R11 é selecionado dentre hidrogênio, C1-C6 alquila e heterocicloalquila de 3 a 10 membros, em que a C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi são opcionalmente substituídos com um ou mais halogênios e em que a heterocicloalquila de 3 a 10 membros é opcionalmente substituída com um ou mais R23.
[001287] 26. O composto ou sal de qualquer um dos itens 162 a 186, em que R12 é selecionado dentre alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, asparagina, ácido aspártico, cisteína, ácido glutâmico, glutamina, glutamina, ácido glutâmico e glicina, em que o ponto de afixação de R12 é um átomo de nitrogênio.
[001288] 27. O composto ou sal de qualquer um dos itens 162 a 186, em que R12 é selecionado dentre histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina e valina, em que o ponto de afixação de R12 é um átomo de nitrogênio.
[001289] 28. O composto ou sal de qualquer um dos itens 162 a 188, em
576 / 1212 que R14 é selecionado dentre hidrogênio e -C(=O)OR15, em que R15 é selecionado dentre hidrogênio e C1-C3 alquila.
[001290] 29. O composto do item 189, em que R14 é -COOH.
30. O composto de qualquer um dos itens 162 a 190, em que R20 é selecionado dentre hidrogênio, hidroxila e -COOH.
[001291] 31. O composto de qualquer um dos itens 162 a 190, em que R20 é selecionado dentre heteroarila de 5 membros e C1-C6 alquila, em que a heteroarila de 5 membros contém pelo menos dois heteroátomos e em que a C1-C6 alquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre heteroarila de 5 membros, em que a heteroarila de 5 membros contém pelo menos dois heteroátomos.
[001292] 32. O composto ou sal do item 164, em que o composto da Fórmula ( VIIA) é representada pela Fórmula (VIIB): Fórmula (VIIB).
[001293] 33. O composto do item 162, em que o composto da Fórmula (VII) é selecionado dentre: , , , , , ,
577 / 1212
, , ,
, , ,
, , ,
, ,
, , ,
, , ,
578 / 1212
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
579 / 1212
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
580 / 1212 , , , , , , , , , , , e .
[001294] 34. O composto de qualquer um dos itens 162 a 194 ou seu sal farmaceuticamente aceitável, em que o composto ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável está na forma de um pró-fármaco.
[001295] 35. O composto do item 195, em que o pró-fármaco compreende uma porção éster.
[001296] 36. O composto do item 195, em que o pró-fármaco compreende uma porção de amida.
[001297] 37. Um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável do
581 / 1212 composto de qualquer um dos itens 1 a 197 ou um hidrato ou solvato do mesmo, em que os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos selecionados dentre os sais obtidos com ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanossulfônico, o ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico e ácido maléico.
[001298] 38. Um derivado, N-óxido, solvato, tautômero, estereoisômero, racemato, sal fisiologicamente aceitável, incluindo mistura dos mesmos em todas as razões de composto de qualquer um dos itens 1 a
198.
[001299] 39. Uma composição farmacêutica compreendendo um composto de qualquer um dos itens 1 a 199 e um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis.
[001300] Para se evitar quaisquer dúvidas, a terminologia “1-199” e afins e “1 a 199” e afins têm um significado igual, significando quelaquer um dos itens 1 a 199, tais como 1, 2, 3… 199, etc.
[001301] 40. Uma composição farmacêutica compreendendo um composto de qualquer um dos itens 1 a 199 em combinação com um outro agente terapêutico e opcionalmente, um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis.
[001302] 41. A composição farmacêutica de qualquer um dos itens precedentes, compreendendo adicionalmente um segundo agente terapêutico.
[001303] 42. A composição farmacêutica de qualquer um dos itens precedentes, em que o segundo agente terapêutico é um agente anticâncer.
[001304] 43. O composto de qualquer um dos itens 1 a 199 para o uso para a fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou condição para a qual a inibição da glicólise tem efeito benéfico.
[001305] 44. O composto de qualquer um dos itens 1 a 199 para o uso para a fabricação de um medicamento para tratar um câncer.
582 / 1212
[001306] 45. O composto de qualquer um dos itens 1 a 199 para o uso para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de uma doença ou condição para a qual a inibição de PFKFB3 e/ou PFKFB4 tem efeito benéfico.
[001307] 46. O composto de qualquer um dos itens 1 a 199 para o uso para a fabricação de um inibidor de glicólise.
[001308] 47. O composto de qualquer um dos itens 1 a 199 para o uso para a fabricação de um inibidor de angiogênese.
[001309] 48. O composto de qualquer um dos itens 1 a 199 para o uso para a fabricação de um inibidor de PFKFB3 e/ou PFKFB4.
[001310] 49. O composto de qualquer um dos itens 1 a 199 para o uso para a fabricação de um inibidor da atividade de cinase de PFKFB3 e/ou PFKFB4.
[001311] 50. Composto de qualquer um dos itens 1 a 199 para o uso como um modulador de PFKFB3 e/ou PFKFB4.
[001312] 51. Composto de qualquer um dos itens 1 a 199 para o uso como um inibidor de PFKFB3 e/ou PFKFB4.
[001313] 52. Composto de qualquer um dos itens 1 a 199 para o uso como um modulador da atividade de cinase de PFKFB3 e/ou PFKFB4.
53. Composto de qualquer um dos itens 1 a 199 para o uso como um inibidor da atividade de cinase de PFKFB3 e/ou PFKFB4.
[001314] 54. O composto de qualquer um dos itens 1 a 199 ou uma composição farmacêutica de qualquer um dos itens 200 a 203 para o uso no tratamento ou profilaxia de doenças ou condições onde a modulação de PFKFB3 e/ou PFKFB4 tem efeito benéfico.
[001315] 55. O composto de qualquer um dos itens 1 a 199 ou uma composição farmacêutica de qualquer um dos itens 200 a 203 para o uso no tratamento ou profilaxia de doença ou condição para a qual a inibição da glicólise tem efeito benéfico.
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[001316] 56. O composto de qualquer um dos itens 1 a 199 ou uma composição farmacêutica de qualquer um dos itens 200 a 203 para o uso no tratamento ou profilaxia de doença ou condição para a qual a inibição da angiogênese tem efeito benéfico.
[001317] 57. O composto de qualquer um dos itens 1 a 199 para o uso como um inibidor de glicólise.
[001318] 58. O composto de qualquer um dos itens 1 a 199 para o uso no tratamento de câncer.
[001319] 59. O composto de qualquer um dos itens 1 a 199 para o uso no tratamento de tumor sólido.
[001320] 60. O composto de qualquer um dos itens 1 a 199 para o uso no tratamento de um câncer hematológico.
[001321] 61. Uso de uma composição farmacêutica do item 162 ou 163 para o tratamento de câncer.
[001322] 62. O composto de qualquer um dos itens 1 a 199 ou uma composição farmacêutica de qualquer um dos itens 200 a 203 para o uso no tratamento de câncer ósseo.
[001323] 63. O composto de qualquer um dos itens 1 a 199 ou uma composição farmacêutica de qualquer um dos itens 200 a 203 para o uso no tratamento de osteossarcoma.
[001324] 64. O composto de qualquer um dos itens 1 a 199 ou uma composição farmacêutica de qualquer um dos itens 200 a 203 para o uso no tratamento de câncer ósseo pela administração de tal composto ou composição.
[001325] 65. O composto de qualquer um dos itens 1 a 199 ou uma composição farmacêutica de qualquer um dos itens 200 a 203 para o uso no tratamento de pelo menos um dos seguintes: câncer renal, câncer colônico, câncer pancreático, câncer pulmonar, câncer mamário, câncer hepático, linfoma, leucemia e mieloma.
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[001326] 66. O composto de qualquer um dos itens 1 a 199 ou uma composição farmacêutica de qualquer um dos itens 200 a 203 para o uso no tratamento de câncer mamário triplo negativo.
[001327] 67. O composto de qualquer um dos itens 1 a 199 ou uma composição farmacêutica de qualquer um dos itens 200 a 203 para o uso no tratamento de pelo menos um dos seguintes: tumor rabdóide teratóide atípico, câncer anal, astrocitoma, câncer vaginal, câncer do duto biliar extra-hepático, melanoma intraocular, leucemia de célula pilosa, câncer hepático hepatocelular, doença trofoblástica gestacional, tumor de célula germinativa, câncer hipofaríngeo, histiocitose, histiocitose de Langerhans, astrocitoma de grau alto, astrocitoma, glioma, glioma do tronco cerebral, carcinoma lobular invasivo, tumor carcinóide gastrointestinal, tumor estrômico gastrointestinal, linfoma de célula T cutânea, linfoma de célula T periférica, linfoma não específico da célula do manto, linfogranulomatose, câncer colorretal, craniofaringioma, leucemia, leucemia de mastócito, linfoma de Burkitt, linfoma de Hodgkin, macroglobulinemia de Waldenström (linfoma linfoplasmacítico), câncer do intestino delgado, mastocitose, mesotelioma maligno, melanoma, carcinoma de célula pequena (câncer pulmonar de célula pequena), câncer escamoso metastático de pescoço, neoplasmas mielodisplásticos/mieloproliferativo, síndrome mielodisplástica, leucemia mielóide aguda, leucemia mielóide crônica, doença mieloproliferativo crônica, mieloma múltiplo (mieloma de célula plasmática ou doença de Kahler), câncer mamário masculino, carcinoma de célula nasal, neuroblastoma, câncer pulmonar de célula não pequena, linfoma de não Hodgkin, tumor de Wilms, osteossarcoma, histiocitoma fibroso maligno do osso, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielóide aguda, papilomatose, paraganglioma, carcinoma paratireóide, câncer de célula transicional da pélvis renal, câncer de célula transicional do ureter, blastoma pleuropulmonar, carcinoma de célula escamosa, carcinoma de célula renal, carcinoma dutal in
585 / 1212 situ, rabdomiossarcoma, câncer vulvar, câncer ocular, câncer da cabeça e pescoço, câncer da garganta, câncer laríngeo, câncer labial e oral, câncer estomacal, câncer da vesícula biliar, câncer do duto biliar, câncer de pele, câncer do córtex adrenal, câncer ósseo, câncer uterino, carcinoma de Merkel, câncer de bexiga, câncer nasofaríngeo, câncer esofágico, câncer peniano, câncer da cavidade nasal, câncer do sino paranasal, câncer da pelvis renal, câncer do ureter, câncer renal, carcinoma de célula renal papilar, câncer prostático, câncer retal, câncer oral, câncer da glândula salivar, câncer da uretra, câncer do colo do útero, câncer da tireóide, câncer endometrial, câncer do sistema nervoso central, câncer testicular, câncer ovariano, retinoblastoma, sarcoma, sarcoma de Kaposi, sarcoma uterino, sarcoma de tecido mole, sarcoma de Ewing, astrocitoma de grau alto, astrocitoma, tumor cardíaco, síndrome de Sezary, câncer faríngeo, feocromocitoma, histiocitoma fibroso de osso, cordoma, transtorno mieloproliferativo crônico, leucemia linfocítica crônica, ependimoma, eritroleucemia e estesioneuroblastoma.
[001328] 68. O composto de qualquer um dos itens 1 a 199 ou uma composição farmacêutica de qualquer um dos itens 200 a 203 para o uso para realçar o efeito do tratamento de câncer com radiação.
[001329] 69. O composto de qualquer um dos itens 1 a 199 ou uma composição farmacêutica de qualquer um dos itens 200 a 203 para o uso para realçar o efeito do tratamento de câncer ósseo com radiação.
[001330] 70. O composto de qualquer um dos itens 1 a 199 ou uma composição farmacêutica de qualquer um dos itens 200 a 203 para o uso para realçar o efeito do tratamento de osteossarcoma com radiação.
[001331] 71. O composto de qualquer um dos itens 1 a 199 ou uma composição farmacêutica de qualquer um dos itens 200 a 203 para o uso para realçar o efeito do tratamento de câncer com radiação, em que tal composto é administrado antes do tratamento com radiação.
[001332] 72. O composto de qualquer um dos itens 1 a 199 ou uma
586 / 1212 composição farmacêutica de qualquer um dos itens 200 a 203 para o uso para realçar o efeito do tratamento de câncer com radiação, em que o tipo de câncer é selecionado dentre qualquer um dos itens precedentes.
[001333] 73. O composto de qualquer um dos itens 1 a 199 ou uma composição farmacêutica de qualquer um dos itens 200 a 203 para o uso para diminuir a capacidade das células cancerosas para reparar o seu DNA.
[001334] 74. O composto de qualquer um dos itens 1 a 199 ou uma composição farmacêutica de qualquer um dos itens 200 a 203 para o uso para sensibilizar célula cancerosa para a terapia citostática e/ou de radiação.
[001335] 75. O composto de qualquer um dos itens 1 a 199 ou uma composição farmacêutica de qualquer um dos itens 200 a 203 para o uso para sensibilizar célula cancerosa para a terapia citostática e/ou de radiação.
[001336] 76. O composto de qualquer um dos itens 1 a 199 ou uma composição farmacêutica de qualquer um dos itens 200 a 203 para o uso no tratamento de neoplasmo sensível à inibição de PFKFB3 ou/e PFKFB4.
[001337] 77. O composto de qualquer um dos itens 1 a 199 ou uma composição farmacêutica de qualquer um dos itens 200 a 203 para o uso no tratamento de neoplasmo sensível à inibição de glicólise.
[001338] 78. O composto de qualquer um dos itens 1 a 199 ou uma composição farmacêutica de qualquer um dos itens 200 a 203 para o uso para a inibição de angiogênese.
[001339] 79. O composto de qualquer um dos itens 1 a 199 ou uma composição farmacêutica de qualquer um dos itens 200 a 203 para o uso no tratamento de uma doença autoimune.
[001340] 80. O composto de qualquer um dos itens 1 a 199 ou uma composição farmacêutica de qualquer um dos itens 200 a 203 para o uso no tratamento de uma doença autoimune selecionada dentre lúpus eritematoso sistêmico, escleroderma, doença do enxerto-versus-hospedeiro ou rejeição de órgão transplantado.
587 / 1212
[001341] 81. O composto de qualquer um dos itens 1 a 199 ou uma composição farmacêutica de qualquer um dos itens 200 a 203 para o uso no tratamento de psoríase.
[001342] 82. O composto de qualquer um dos itens 1 a 199 ou uma composição farmacêutica de qualquer um dos itens 200 a 203 para o uso no tratamento de artrite reunatóide.
[001343] 83. O composto de qualquer um dos itens 1 a 199 ou uma composição farmacêutica de qualquer um dos itens 200 a 203 para o uso no tratamento de um transtorno inflamatório.
[001344] 84. O composto de qualquer um dos itens 1 a 199 ou uma composição farmacêutica de qualquer um dos itens 200 a 203 para o uso no tratamento de artrite.
[001345] 85. O composto de qualquer um dos itens 1 a 199 ou uma composição farmacêutica de qualquer um dos itens 200 a 203 para o uso no tratamento de doença intestinal inflamatória.
[001346] 86. O composto de qualquer um dos itens 1 a 199 ou uma composição farmacêutica de qualquer um dos itens 200 a 203 para o uso no tratamento de aterosclerose.
[001347] 87. O composto de qualquer um dos itens 1 a 199 ou uma composição farmacêutica de qualquer um dos itens 200 a 203 para o uso para diminuir a inflamação aterosclerótica e/ou suas consequências clínicas.
[001348] 88. O composto de qualquer um dos itens 1 a 199 ou uma composição farmacêutica de qualquer um dos itens 200 a 203 para o uso no tratamento de fibrose cística.
[001349] 89. O composto de qualquer um dos itens 1 a 199 ou uma composição farmacêutica de qualquer um dos itens 200 a 203 para o uso no tratamento de uma doença metabólica.
[001350] 90. O composto de qualquer um dos itens 1 a 199 ou uma composição farmacêutica de qualquer um dos itens 200 a 203 para o uso no
588 / 1212 tratamento de transtorno do metabolismo de glicose.
[001351] 91. O composto de qualquer um dos itens 1 a 199 ou uma composição farmacêutica de qualquer um dos itens 200 a 203 para o uso no tratamento de hiperlactatemia.
[001352] 92. O composto de qualquer um dos itens 1 a 199 ou uma composição farmacêutica de qualquer um dos itens 200 a 203 para o uso para a profilaxia de câncer.
[001353] 93. O composto de qualquer um dos itens 1 a 199 para o uso como um agente imunossupressivo.
[001354] 94. O composto de qualquer um dos itens 1 a 199 para o uso como um agente imunossupressivo de célula T.
[001355] 95. O composto de qualquer um dos itens 1 a 199 para o uso ou uma composição farmacêutica de qualquer um dos itens 200 a 203 para tratar uma doença viral.
[001356] 96. O composto de qualquer um dos itens 1 a 199 para o uso ou uma composição farmacêutica de qualquer um dos itens 200 a 203 para a profilaxia de uma doença viral.
[001357] 97. O composto de qualquer um dos itens 1 a 199 para o uso ou uma composição farmacêutica de qualquer um dos itens 200 a 203 para tratar influenza.
[001358] 98. O composto de qualquer um dos itens 1 a 199 para o uso ou uma composição farmacêutica de qualquer um dos itens 200 a 203 para tratar influenza A.
[001359] 99. O composto de qualquer um dos itens 1 a 199 para o uso ou uma composição farmacêutica de qualquer um dos itens 200 a 203 para a profilaxia de influenza.
[001360] 100. O composto de qualquer um dos itens 1 a 199 para o uso ou uma composição farmacêutica de qualquer um dos itens 200 a 203 para a profilaxia de influenza A.
589 / 1212
[001361] 101. O composto de qualquer um dos itens 1 a 199 para o uso ou uma composição farmacêutica de qualquer um dos itens 200 a 203 como um agente anti-inflammatório.
[001362] 102. O composto de qualquer um dos itens 1 a 199 para o uso para a inibição da glicólise em uma célula.
[001363] 103. Uso de um composto de acordo com qualquer um dos itens 1 a 199 ou uma composição farmacêutica de qualquer um dos itens 200 a 203 como um agente anticâncer.
[001364] 104. O composto de qualquer um dos itens 1 a 199 para o uso como modulador de um processo modulado por PFKFB3 e/ou por PFKFB4.
[001365] 105. O composto de qualquer um dos itens 1 a 199 para o uso como um inibidor da atividade de cinase de PFK2.
[001366] 106. O composto de qualquer um dos itens 1 a 199 para o uso para reduzir fluxo glicolítico em uma célula.
[001367] 107. O composto de qualquer um dos itens 1 a 199 ou uma composição farmacêutica de qualquer um dos itens 200 a 203 para o uso para tratamento de uma doença proliferativa.
[001368] 108. O composto de qualquer um dos itens 1 a 199 ou uma composição farmacêutica de qualquer um dos itens 200 a 203 para o uso para a profilaxia de pelo menos um dos seguintes: uma doença autoimune, um transtorno inflamatório, uma doença metabólica e uma doença proliferativa.
[001369] 109. O composto de qualquer um dos itens 1 a 199 ou uma composição farmacêutica de qualquer um dos itens 200 a 203 para o uso para a profilaxia de pelo menos uma das seguintes doenças: câncer renal, câncer colônico, câncer pancreático, câncer pulmonar, câncer mamário, câncer hepático, linfoma, leucemia, mieloma, um câncer hematológico, câncer mamário, câncer mamário triplo negativo, tumor rabdóide teratóide atípico, câncer anal, astrocitoma, câncer vaginal, câncer do duto biliar extra-hepático, melanoma intraocular, leucemia de célula pilosa, câncer hepático
590 / 1212 hepatocelular, doença trofoblástica gestacional, tumor de célula germinativa, câncer hipofaríngeo, histiocitose, histiocitose Langerhans, glioma, glioma do tronco cerebral, carcinoma lobular invasivo, tumor carcinóide gastrointestinal, tumor estrômico gastrointestinal, linfoma de célula T cutânea, linfoma de célula T periférica, linfoma não específico da célula do manto, linfogranulomatose, câncer colorretal, craniofaringioma, leucemia, leucemia de mastócito, linfoma de Burkitt, linfoma de Hodgkin, macroglobulinemia de Waldenström (linfoma linfoplasmacítico), câncer do intestino delgado, mastocitose, mesotelioma maligno, melanoma, carcinoma de célula pequena (câncer pulmonar de célula pequena), câncer escamoso metastático de pescoço, neoplasmoas mielodisplásticos/mieloproliferativo, síndrome mielodisplástica, leucemia mielóide aguda, leucemia mielóide crônica, doença mieloproliferativo crônica, mieloma múltiplo (mieloma de célula plasmática ou doença de Kahler), câncer mamário masculino, carcinoma de célula nasal, neuroblastoma, câncer pulmonar de célula não pequena, linfoma de não Hodgkin, tumor de Wilms, osteossarcoma, histiocitoma fibroso maligno of osso, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielóide aguda, papilomatose, paraganglioma, carcinoma paratireóide, câncer de célula transicional da pélvis renal, câncer de célula transicional of the ureter, blastoma pleuropulmonar, carcinoma de célula escamosa, carcinoma de célula renal, carcinoma dutal in situ, rabdomiossarcoma, câncer vulvar, câncer ocular, câncer da cabeça e pescoço, câncer da garganta, câncer laríngeo, câncer labial e oral, câncer estomacal, câncer da vesícula biliar, câncer do duto biliar, câncer de pele, câncer do córtex adrenal, câncer ósseo, câncer uterino, carcinoma de Merkel, câncer de bexiga, câncer nasofaríngeo, câncer esofágico, câncer peniano, câncer da cavidade nasal, câncer do sino paranasal, câncer da pelvis renal, câncer do ureter, câncer renal, carcinoma de célula renal papilar, câncer prostático, câncer retal, câncer oral, câncer da glândula salivar, câncer da uretra, câncer do colo do útero, câncer da tireóide, câncer endometrial, câncer
591 / 1212 do sistema nervoso central, câncer testicular, câncer ovariano, retinoblastoma, sarcoma, sarcoma de Kaposi, sarcoma uterino, sarcoma de tecido mole, sarcoma de Ewing, tumor cardíaco, síndrome de Sezary, câncer faríngeo, feocromocitoma, histiocitoma fibroso de osso, cordoma, transtorno mieloproliferativo crônico, leucemia linfocítica crônica, ependimoma, eritroleucemia e estesioneuroblastoma.
[001370] 110. O composto de qualquer um dos itens 1 a 199 ou uma composição farmacêutica de qualquer um dos itens 200 a 203 para o uso para a profilaxia de doença selecionado dentre lúpus eritematoso sistêmico, escleroderma, doença do enxerto-versus-hospedeiro, rejeição de órgão transplantado, psoríase, artrite reumatóide, artrite, doença intestinal inflamatória, aterosclerose, inflamação aterosclerótica, pelo menos uma das consequências clínicas da inflamação aterosclerótica, fibrose cística, hiperlactatemia, isquemia cerebral e insulto neurológico.
[001371] 111. Um método de inibir da glicólise em uma célula, compreendendo contatar a célula com uma quantidade eficaz de um composto de qualquer um dos itens 1 a 199.
[001372] 112. Um método de modular a atividade de PFKFB3 e/ou PFKFB4 em uma célula, compreendendo contatar a célula com uma quantidade eficaz de um composto de qualquer um dos itens 1 a 199 ou uma composição farmacêutica de qualquer um dos itens 200 a 203.
[001373] 113. Um método de inibição de PFKFB3 e/ou PFKFB4 em uma célula, compreendendo contatar a célula com uma quantidade eficaz de um composto de qualquer um dos itens 1 a 199.
[001374] 114. Um método de inibir 6-fosfofruto-2-cinase/frutose-2,6- bisfosfatase 3 (PFKFB3), o método compreendendo contatar PFKFB3 com uma quantidade eficaz de um composto de qualquer um dos itens 1 a 199.
[001375] 115. Um método de inibir 6-fosfofruto-2-cinase/frutose-2,6- bisfosfatase 4 (PFKFB4), o método compreendendo contatar PFKFB4 com
592 / 1212 uma quantidade eficaz de um composto de qualquer um dos itens 1 a 199.
[001376] 116. Um método de inibição de PFKFB3 e/ou PFKFB4 em uma célula, o método compreendendo contatar um célula com uma quantidade eficaz de um composto de qualquer um dos itens 1 a 199.
[001377] 117. Um método de tratamento ou profilaxia de doença ou condição para a qual a inibição da glicólise tem efeito benéfico, compreendendo administrar a um sujeito em necessidade disto uma quantidade eficaz de um composto de qualquer um dos itens 1 a 199 ou uma composição farmacêutica de qualquer um dos itens 200 a 203.
[001378] 118. Um método de tratamento ou profilaxia de doença ou condição para a qual a inibição de PFKFB3 e/ou PFKFB4 tem efeito benéfico, compreendendo administrar a um sujeito em necessidade disto uma quantidade eficaz de um composto de qualquer um dos itens 1 a 199 ou uma composição farmacêutica de qualquer um dos itens 200 a 203.
[001379] 119. Um método de reduzir o fluxo glicolítico em uma célula, o método compreendendo contatar a célula com uma quantidade eficaz de um composto de qualquer um dos itens 1 a 199.
[001380] 120. Um método de tratar uma doença autoimune, um transtorno inflamatório, uma doença metabólica, uma doença viral, uma doença proliferativa compreendendo administrar a um sujeito em necessidade disto uma quantidade eficaz de um composto de qualquer um dos itens 1 a 199 ou uma composição farmacêutica de qualquer um dos itens 200 a 203.
[001381] 121. Um método de reduzir a capacidade proliferativa em uma célula, o método compreendendo contatar a célula com uma quantidade eficaz de um composto de qualquer um dos itens 1 a 199.
[001382] 122. Um método de aumento da capacidade antioxidante de célula, o método compreendendo contatar a célula com uma quantidade eficaz de um composto de qualquer um dos itens 1 a 199.
[001383] 123. Um método de realçar o efeito do tratamento de câncer
593 / 1212 com radiação, o método compreendendo administrar a um sujeito em necessidade disto uma quantidade eficaz de um composto de qualquer um dos itens 1 a 199 ou uma composição farmacêutica de qualquer um dos itens 200 a 203.
[001384] 124. Um método de realçar o efeito do tratamento de câncer ósseo com radiação, o método compreendendo administrar a um sujeito em necessidade disto uma quantidade eficaz de um composto de qualquer um dos itens 1 a 199 ou uma composição farmacêutica de qualquer um dos itens 200 a 203.
[001385] 125. Um método de realçar o efeito do tratamento de osteossarcoma com radiação, o método compreendendo administrar a um sujeito em necessidade disto uma quantidade eficaz de um composto de qualquer um dos itens 1 a 199 ou uma composição farmacêutica de qualquer um dos itens 200 a 203.
[001386] 126. Um método de realçar o efeito do tratamento de câncer com radiação, o método compreendendo administrar a um sujeito em necessidade disto uma quantidade eficaz de um composto de qualquer um dos itens 1 a 199 ou uma composição farmacêutica de qualquer um dos itens 200 a 203, em que tal composto é administrado antes do tratamento com radiação.
[001387] 127. Um método de realçar o efeito do tratamento de câncer com radiação, o método compreendendo administrar a um sujeito em necessidade disto uma quantidade eficaz de um composto de qualquer um dos itens 1 a 199 ou uma composição farmacêutica de qualquer um dos itens 200 a 203, em que o tipo de câncer é selecionado dentre qualquer um dos itens precedentes.
[001388] 128. Um método de diminuir a capacidade das células cancerosas para reparar o seu DNA, o método compreendendo contatar a célula com uma quantidade eficaz de um composto de qualquer um dos itens 1 a 199.
594 / 1212
[001389] 129. Um método de sensibilizar célula cancerosa para a terapia citostática e/ou de radiação, o método compreendendo contatar a célula com uma quantidade eficaz de um composto de qualquer um dos itens 1 a 199 ou uma composição farmacêutica de qualquer um dos itens 200 a 203.
[001390] 130. Um método de tratamento de neoplasmo sensível à inibição de PFKFB3 ou/e PFKFB4, o método compreendendo administrar a um sujeito em necessidade disto uma quantidade eficaz de um composto de qualquer um dos itens 1 a 199 ou uma composição farmacêutica de qualquer um dos itens 200 a 203.
[001391] 131. Um método de tratamento de neoplasmo sensível à inibição de glicólise, o método compreendendo administrar a um sujeito em necessidade disto uma quantidade eficaz de um composto de qualquer um dos itens 1 a 199 ou uma composição farmacêutica de qualquer um dos itens 200 a 203.
[001392] 132. Um método de reduzir a capacidade proliferativa em uma célula cancerosa, o método compreendendo contatar a célula cancerosa com uma quantidade eficaz de um composto de qualquer um dos itens 1 a 199.
[001393] 133. Um método de tratamento de um câncer, o método compreendendo administrar ao sujeito uma quantidade eficaz de um composto de qualquer um dos itens 1 a 199 ou uma composição farmacêutica de qualquer um dos itens 200 a 203.
[001394] 134. Um método de tratamento de câncer compreendendo administrar a um sujeito em necessidade disto uma quantidade eficaz de um composto de qualquer um dos itens 1 a 199 ou uma composição farmacêutica de qualquer um dos itens 200 a 203.
[001395] 135. Um método de tratamento de tumor sólido compreendendo administrar a um sujeito em necessidade disto uma quantidade eficaz de um composto de qualquer um dos itens 1 a 199 ou uma composição farmacêutica de qualquer um dos itens 200 a 203.
595 / 1212
[001396] 136. Um método de tratamento de um câncer hematológico, compreendendo administrar a um sujeito em necessidade disto uma quantidade eficaz de um composto de qualquer um dos itens 1 a 199 ou uma composição farmacêutica de qualquer um dos itens 200 a 203.
[001397] 137. Um método de tratamento de câncer selecionado dentre câncer renal, câncer colônico, câncer pancreático, câncer pulmonar, câncer mamário, câncer mamário triplo negativo, câncer hepático, linfoma, leucemia, mieloma, compreendendo administrar a um sujeito em necessidade disto uma quantidade eficaz de um composto de qualquer um dos itens 1 a 199 ou uma composição farmacêutica de qualquer um dos itens 200 a 203.
[001398] 138. Um método de tratamento de câncer selecionado dentre: tumor rabdóide teratóide atípico, câncer anal, astrocitoma, câncer vaginal, câncer do duto biliar extra-hepático, melanoma intraocular, leucemia de célula pilosa, câncer hepático hepatocelular, doença trofoblástica gestacional, tumor de célula germinativa, câncer hipofaríngeo, histiocitose, histiocitose Langerhans, astrocitoma de grau alto, astrocitoma, glioma, glioma do tronco cerebral, carcinoma lobular invasivo, tumor carcinóide gastrointestinal, tumor estrômico gastrointestinal, linfoma de célula T cutânea, linfoma de célula T periférica, linfoma não específico da célula do manto, linfogranulomatose, câncer colorretal, craniofaringioma, leucemia, leucemia de mastócito, linfoma de Burkitt, linfoma de Hodgkin, macroglobulinemia de Waldenström (linfoma linfoplasmacítico), câncer do intestino delgado, mastocitose, mesotelioma maligno, melanoma, carcinoma de célula pequena (câncer pulmonar de célula pequena), câncer escamoso metastático de pescoço, neoplasmas mielodisplásticos/mieloproliferativo, síndrome mielodisplástica, leucemia mielóide aguda, leucemia mielóide crônica, doença mieloproliferativo crônica, mieloma múltiplo (mieloma de célula plasmática ou doença de Kahler), câncer mamário masculino, carcinoma de célula nasal, neuroblastoma, câncer pulmonar de célula não pequena, linfoma de não
596 / 1212 Hodgkin, tumor de Wilms, osteossarcoma, histiocitoma fibroso maligno de osso, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielóide aguda, papilomatose, paraganglioma, carcinoma paratireóide, câncer de célula transicional da pélvis renal, câncer de célula transicional do ureter, blastoma pleuropulmonar, carcinoma de célula escamosa, carcinoma de célula renal, carcinoma dutal in situ, rabdomiossarcoma, câncer vulvar, câncer ocular, câncer da cabeça e pescoço, câncer da garganta, câncer laríngeo, câncer labial e oral, câncer estomacal, câncer da vesícula biliar, câncer do duto biliar, câncer de pele, câncer do córtex adrenal, câncer ósseo, câncer uterino, carcinoma de Merkel, câncer de bexiga, câncer nasofaríngeo, câncer esofágico, câncer peniano, câncer da cavidade nasal, câncer do sino paranasal, câncer da pelvis renal, câncer do ureter, câncer renal, carcinoma de célula renal papilar, câncer prostático, câncer retal, câncer oral, câncer da glândula salivar, câncer da uretra, câncer do colo do útero, câncer da tireóide, câncer endometrial, câncer do sistema nervoso central, câncer testicular, câncer ovariano, retinoblastoma, sarcoma, sarcoma de Kaposi, sarcoma uterino, sarcoma de tecido mole, sarcoma de Ewing, tumor cardíaco, síndrome de Sezary, câncer faríngeo, feocromocitoma, histiocitoma fibroso de osso, cordoma, transtorno mieloproliferativo crônico, leucemia linfocítica crônica, ependimoma, eritroleucemia, estesioneuroblastoma, compreendendo administrar a um sujeito em necessidade disto uma quantidade eficaz de um composto de qualquer um dos itens 1 a 199 ou uma composição farmacêutica de qualquer um dos itens 200 a 203.
[001399] 139. Um método de tratamento de câncer ósseo compreendendo administrar a um sujeito em necessidade disto uma quantidade eficaz de um composto de qualquer um dos itens 1 a 199 ou uma composição farmacêutica de qualquer um dos itens 200 a 203.
[001400] 140. Um método de tratamento de osteossarcoma compreendendo administrar a um sujeito em necessidade disto uma
597 / 1212 quantidade eficaz de um composto de qualquer um dos itens 1 a 199 ou uma composição farmacêutica de qualquer um dos itens 200 a 203.
[001401] 141. Um método para tratamento de um câncer, que compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto de qualquer um dos itens 1 a 199 ou uma composição farmacêutica de qualquer um dos itens 200 a 203 e pelo menos uma outra medicação anticâncer.
[001402] 142. Um método para tratamento de um câncer, que compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto de qualquer um dos itens 1 a 199 ou uma composição farmacêutica de qualquer um dos itens 200 a 203 e pelo menos uma outra medicação anticâncer selecionada dentre Irinotecan e Sunitinib.
[001403] 143. Um método para tratamento de um câncer, que compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto de qualquer um dos itens 1 a 199 ou uma composição farmacêutica de qualquer um dos itens 200 a 203 e pelo menos uma outra medicação anticâncer, em que a medicação anticâncer é terapia alvejada.
[001404] 144. Um método para tratamento de um câncer, que compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto de qualquer um dos itens 1 a 199 ou uma composição farmacêutica de qualquer um dos itens 200 a 203 e pelo menos uma outra medicação anticâncer, em que a medicação anticâncer é imunoterapia.
[001405] 145. Um método de tratar uma célula cancerosa, compreendendo contatar a célula cancerosa com uma quantidade eficaz de um composto de qualquer um dos itens 1 a 199.
[001406] 146. Um método de induzir uma apoptose de célula cancerosa, compreendendo contatar a célula cancerosa com uma quantidade eficaz de um composto de qualquer um dos itens 1 a 199.
[001407] 147. Um método de inibição de angiogênese compreendendo administrar a um sujeito em necessidade disto uma quantidade eficaz de um
598 / 1212 composto de qualquer um dos itens 1 a 199 ou uma composição farmacêutica de qualquer um dos itens 200 a 203.
[001408] 148. Um método de tratamento de uma doença autoimune compreendendo administrar a um sujeito em necessidade disto uma quantidade eficaz de um composto de qualquer um dos itens 1 a 199 ou uma composição farmacêutica de qualquer um dos itens 200 a 203.
[001409] 149. Um método de tratamento de uma doença autoimune selecionada dentre psoríase, lúpus eritematoso sistêmico, escleroderma, doença do enxerto-versus-hospedeiro ou rejeição de órgão transplantado compreendendo administrar a um sujeito em necessidade disto uma quantidade eficaz de um composto de qualquer um dos itens 1 a 199 ou uma composição farmacêutica de qualquer um dos itens 200 a 203.
[001410] 150. Um método de tratar inflamação, compreendendo administrar a um sujeito em necessidade disto uma quantidade eficaz de um composto de qualquer um dos itens 1 a 199 ou uma composição farmacêutica de qualquer um dos itens 200 a 203.
[001411] 151. Um método de tratamento de transtorno selecionado dentre aterosclerose, artrite, artrite reumatóide, fibrose cística, doença intestinal inflamatória, isquemia cerebral, insulto neurológico, influenza, inflamação, compreendendo administrar a um sujeito em necessidade disto uma quantidade eficaz de um composto de qualquer um dos itens 1 a 199 ou uma composição farmacêutica de qualquer um dos itens 200 a 203.
[001412] 152. Um método de diminuir inflamação aterosclerótica e/ou pelo menos uma de suas consequências clínicas compreendendo administrar a um sujeito em necessidade disto uma quantidade eficaz de um composto de qualquer um dos itens 1 a 199 ou uma composição farmacêutica de qualquer um dos itens 200 a 203.
[001413] 153. Um método de tratamento de doença metabólica compreendendo administrar a um sujeito em necessidade disto uma
599 / 1212 quantidade eficaz de um composto de qualquer um dos itens 1 a 199 ou uma composição farmacêutica de qualquer um dos itens 200 a 203.
[001414] 154. Um método de tratamento de transtorno do metabolismo de glicose compreendendo administrar a um sujeito em necessidade disto uma quantidade eficaz de um composto de qualquer um dos itens 1 a 199 ou uma composição farmacêutica de qualquer um dos itens 200 a 203.
[001415] 155. Um método de tratamento de hiperlactatemia compreendendo administrar a um sujeito em necessidade disto uma quantidade eficaz de um composto de qualquer um dos itens 1 a 199 ou uma composição farmacêutica de qualquer um dos itens 200 a 203.
156. Um método de imunossupressão, compreendendo a etapa de administrar a um paciente em necessidade disto um composto de qualquer um dos itens 1 a 199 ou uma composição farmacêutica de qualquer um dos itens 200 a 203.
[001416] 157. Um método de profilaxia de câncer, uma doença autoimune, um transtorno inflamatório, uma doença metabólica, uma doença viral, uma doença proliferativa compreendendo administrar a um sujeito em necessidade disto uma quantidade eficaz de um composto de qualquer um dos itens 1 a 199 ou uma composição farmacêutica de qualquer um dos itens 200 a 203.
[001417] 158. Um método de profilaxia de neoplasmo sensível à inibição de PFKFB3 ou/e PFKFB4, o método compreendendo administrar a um sujeito em necessidade disto uma quantidade eficaz de um composto de qualquer um dos itens 1 a 199 ou uma composição farmacêutica de qualquer um dos itens 200 a 203.
[001418] 159. Um método de profilaxia de neoplasmo sensível à inibição de glicólise, o método compreendendo administrar a um sujeito em necessidade disto uma quantidade eficaz de um composto de qualquer um dos itens 1 a 199 ou uma composição farmacêutica de qualquer um dos itens 200 a 203.
600 / 1212
[001419] 160. Um método de profilaxia de um câncer, o método compreendendo administrar ao sujeito uma quantidade eficaz de um composto de qualquer um dos itens 1 a 199 ou uma composição farmacêutica de qualquer um dos itens 200 a 203
161. Um método de profilaxia de câncer selecionado dentre tumores sólidos, a saber cânceres renais, colônicos, pancreáticos, pulmonares, mamários e hepáticos e neoplasmos hematológicos, a saber linfoma, leucemia e mieloma, um câncer hematológico, câncer mamário, compreendendo administrar a um sujeito em necessidade disto uma quantidade eficaz de um composto de qualquer um dos itens 1 a 199 ou uma composição farmacêutica de qualquer um dos itens 200 a 203.
162. Um método de profilaxia de um câncer hematológico, compreendendo administrar a um sujeito em necessidade disto uma quantidade eficaz de um composto de qualquer um dos itens 1 a 199 ou uma composição farmacêutica de qualquer um dos itens 200 a 203.
[001420] 163. Um método de profilaxia de câncer selecionado dentre câncer renal, câncer colônico, câncer pancreático, câncer pulmonar, câncer mamário, câncer mamário triplo negativo, câncer hepático, linfoma, leucemia, mieloma, compreendendo administrar a um sujeito em necessidade disto uma quantidade eficaz de um composto de qualquer um dos itens 1 a 199 ou uma composição farmacêutica de qualquer um dos itens 200 a 203.
[001421] 164. Um método de profilaxia de câncer selecionado dentre: tumor rabdóide teratóide atípico, câncer anal, astrocitoma, câncer vaginal, câncer do duto biliar extra-hepático, melanoma intraocular, leucemia de célula pilosa, câncer hepático hepatocelular, doença trofoblástica gestacional, tumor de célula germinativa, câncer hipofaríngeo, histiocitose, histiocitose Langerhans, glioma, astrocitoma de grau alto, astrocitoma, glioma do tronco cerebral, carcinoma lobular invasivo, tumor carcinóide gastrointestinal, tumor estrômico gastrointestinal, linfoma de célula T cutânea, linfoma de célula T
601 / 1212 periférica, linfoma não específico da célula do manto, linfogranulomatose, câncer colorretal, craniofaringioma, leucemia, leucemia de mastócito, linfoma de Burkitt, linfoma de Hodgkin, macroglobulinemia de Waldenström (linfoma linfoplasmacítico), câncer do intestino delgado, mastocitose, mesotelioma maligno, melanoma, carcinoma de célula pequena (câncer pulmonar de célula pequena), câncer escamoso metastático de pescoço, neoplasmas mielodisplásticos/mieloproliferativo, síndrome mielodisplástica, leucemia mielóide aguda, leucemia mielóide crônica, doença mieloproliferativo crônica, mieloma múltiplo (mieloma de célula plasmática ou doença de Kahler), câncer mamário masculino, carcinoma de célula nasal, neuroblastoma, câncer pulmonar de célula não pequena, linfoma de não Hodgkin, tumor de Wilms, osteossarcoma, histiocitoma fibroso maligno of osso, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielóide aguda, papilomatose, paraganglioma, carcinoma paratireóide, câncer de célula transicional da pélvis renal, câncer de célula transicional of the ureter, blastoma pleuropulmonar, carcinoma de célula escamosa, carcinoma de célula renal, carcinoma dutal in situ, rabdomiossarcoma, câncer vulvar, câncer ocular, câncer da cabeça e pescoço, câncer da garganta, câncer laríngeo, câncer labial e oral, câncer estomacal, câncer da vesícula biliar, câncer do duto biliar, câncer de pele, câncer do córtex adrenal, câncer ósseo, câncer uterino, carcinoma de Merkel, bladder, câncer nasofaríngeo, câncer esofágico, câncer peniano, câncer da cavidade nasal, câncer do sino paranasal, câncer da pelvis renal, câncer do ureter, câncer renal, carcinoma de célula renal papilar, câncer prostático, câncer retal, câncer oral, câncer da glândula salivar, câncer da uretra, câncer do colo do útero, câncer da tireóide, câncer endometrial, câncer do sistema nervoso central, câncer testicular, câncer ovariano, retinoblastoma, sarcoma, sarcoma de Kaposi, sarcoma uterino, sarcoma de tecido mole, sarcoma de Ewing, tumor cardíaco, síndrome de Sezary, câncer faríngeo, feocromocitoma, histiocitoma fibroso de osso, cordoma, transtorno
602 / 1212 mieloproliferativo crônico, leucemia linfocítica crônica, ependimoma, eritroleucemia e estesioneuroblastoma, compreendendo administrar a um sujeito em necessidade disto uma quantidade eficaz de um composto de qualquer um dos itens 1 a 199 ou uma composição farmacêutica de qualquer um dos itens 200 a 203.
[001422] 165. Um método para a profilaxia de um câncer, que compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto de qualquer um dos itens 1 a 199 ou uma composição farmacêutica de qualquer um dos itens 200 a 203 e pelo menos uma outra medicação profilática contra câncer.
[001423] 166. Um método de profilaxia de uma doença autoimune compreendendo administrar a um sujeito em necessidade disto uma quantidade eficaz de um composto de qualquer um dos itens 1 a 199 ou uma composição farmacêutica de qualquer um dos itens 200 a 203.
[001424] 167. Um método de profilaxia de uma doença selecionada dentre psoríase, lúpus eritematoso sistêmico, escleroderma, doença do enxerto-versus-hospedeiro e rejeição de órgão transplantado compreendendo administrar a um sujeito em necessidade disto uma quantidade eficaz de um composto de qualquer um dos itens 1 a 199 ou uma composição farmacêutica de qualquer um dos itens 200 a 203.
[001425] 168. Um método de profilaxia de um transtorno inflamatório compreendendo administrar a um sujeito em necessidade disto uma quantidade eficaz de um composto de qualquer um dos itens 1 a 199 ou uma composição farmacêutica de qualquer um dos itens 200 a 203.
[001426] 169. Um método de profilaxia de transtorno selecionado dentre aterosclerose, artrite, artrite reumatóide, fibrose cística, doença intestinal inflamatória, isquemia cerebral, insulto neurológico, influenza, inflamação, compreendendo administrar a um sujeito em necessidade disto uma quantidade eficaz de um composto de qualquer um dos itens 1 a 199 ou uma composição farmacêutica de qualquer um dos itens 200 a 203.
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[001427] 170. Um método de profilaxia de doença metabólica compreendendo administrar a um sujeito em necessidade disto uma quantidade eficaz de um composto de qualquer um dos itens 1 a 199 ou uma composição farmacêutica de qualquer um dos itens 200 a 203.
[001428] 171. Um método de profilaxia de transtorno do metabolismo de glicose compreendendo administrar a um sujeito em necessidade disto uma quantidade eficaz de um composto de qualquer um dos itens 1 a 199 ou uma composição farmacêutica de qualquer um dos itens 200 a 203.
[001429] 172. Um método de profilaxia de hiperlactatemia compreendendo administrar a um sujeito em necessidade disto uma quantidade eficaz de um composto de qualquer um dos itens 1 a 199 ou uma composição farmacêutica de qualquer um dos itens 200 a 203.
[001430] 173. Um método de fabricar um medicação, compreendendo o composto de qualquer um dos itens 1 a 199 para o uso como um ingrediente ativo.
[001431] 174. Um método de fabricar uma medicação, compreendendo o composto de qualquer um dos itens 1 a 199 para o uso como um ingrediente ativo, em que o medicamento é pelo menos um dos seguintes: medicamento para tratar uma doença ou condição para a qual a inibição da glicólise tem efeito benéfico, medicamento para tratar um câncer, um medicamento para o tratamento ou profilaxia de uma doença ou condição para a qual a inibição da atividade de cinase de PFKFB3 e/ou PFKFB4 tem efeito benéfico, um inibidor de glicólise, um inibidor de angiogênese.
[001432] 175. Um kit para tratar uma condição mediada por PFKFB3 e/ou PFKFB4, compreendendo (a) uma composição farmacêutica compreendendo um composto de qualquer um dos itens 1 a 199; e (b) instruções para o uso.
[001433] 176. Um kit para tratar um câncer, compreendendo (a) uma composição farmacêutica compreendendo um composto de qualquer um dos
604 / 1212 itens 1 a 199; e (b) instruções para o uso.
[001434] 177. Composto da Fórmula (VIII): Fórmula (VIII) ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, em que: cada X é independentemente selecionado dentre -O-, -S-, -NR7-ou -CR7R8-; cada Y é independentemente selecionado dentre C ou N; cada R7 e R8 é independentemente selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, em que a dita alquila é opcionalmente substituída com um ou mais halogênios; R2 é selecionado dentre hidrogênio, halogênios, nitrila e R3 é selecionado dentre hidrogênio e -NR7R8 R4 é selecionado dentre hidrogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, arila, heteroarila, C3-C8 cicloalquila, heterocicloalquila de 10 membros, e em que a C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados em cada ocorrência dentre halogênios, -C(=O)NR7R8 e R2; e em que heteroarila, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 10 membros e -O-( heterocicloalquila de 3 a 10 membros) são opcionalmente substituídas com um ou mais R2; R5 é selecionado dentre
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[001435] R6 é selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila para o uso como neuroprotetor.
[001436] 178. Composto para o uso como neuroprotector do item 338, em que o composto é (2RS)‐N‐[4‐({3‐ciano‐1‐[(3,5‐dimetil‐1,2‐oxazol‐4‐il)metil]‐1H‐indol‐5‐il}óx i)fenil]pirrolidino‐2‐carboxamida.
[001437] 179. Composto para o uso como neuroprotector do item 338, em que o composto é N-[4-({3-ciano-1-[(3,5-dimetil-1,2-oxazol-4-il)metil]- 1H-indol-5-il}óxi)fenil]pirrolidino-2-carboxamida.
[001438] 180. Composto para o uso como neuroprotector do item 338, em que o composto é (2S)-N-[4-({3-ciano-1-[(3,5-dimetil-1,2-oxazol-4- il)metil]-1H-indol-5-il}óxi)fenil]pirrolidino-2-carboxamida.
[001439] 181. Composto para o uso como neuroprotector do item 338, em que o composto é selecionado dentre (2RS)‐N‐[4‐({3‐ciano‐1‐[(3,5dimetil‐1,2‐oxazol‐4‐il)metil]‐1H ‐indol‐5‐il}óxi)fenil]pirrolidino‐2‐carboxamida, N-[4-({3-ciano-1-[(3,5- dimetil-1,2-oxazol-4-il)metil]-1H-indol-5-il}óxi)fenil]pirrolidino-2- carboxamida, (2S)-N-[4-({3-ciano-1-[(3,5-dimetil-1,2-oxazol-4-il)metil]-1H- indol-5-il}óxi)-fenil]pirrolidino-2-carboxamida, 2S)-N-{4-[(3-ciano-1-etil- 1H-indol-5-il)óxi]fenil}-5-oxopirrolidino-2-carboxamida, 2-amino-N-(4-{[3- (1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-5-il]óxi}fenil)acetamida, (2S)-N-(4-{[1- metil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-5-il]óxi}fenil)pirrolidino-2- carboxamida, (2S)-N-(4-{[3-ciano-1-(2-metilpropil)-1H-indol-5-il]amino}-
606 / 1212 fenil)pirrolidino-2-carboxamida, (2S)-N-(4-{[3-ciano-1-(2-metilpropil)-1H- indol-5-il](metil)amino}fenil)pirrolidino-2-carboxamida, (2S)-N-(4-{[3- ciano-1-(2-metilpropil)-1H-indol-5-il]sulfanil}fenil)pirrolidino-2- carboxamida, (2S)-N-(4-{[3-ciano-1-(2-metilpropil)-1H-indol-5-il]- sulfonil}fenil)pirrolidino-2-carboxamida, (2S)-N-(4-{[3-ciano-1-(2-metil- propil)-1H-indol-5-il]metil}fenil)pirrolidino-2-carboxamida, (2S)-N-(4-{[3- ciano-1-(2-metilpropil)-1H-indol-5-il]óxi}fenil)pirrolidino-2-carboxamida, 2- amino-N-{4-[(2-amino-3-ciano-1-etil-1H-indol-5-il)óxi]fenil}acetamida, 2- amino-N-{4-[(2-amino-3-ciano-1-metil-1H-indol-5-il)óxi]fenil}acetamida, (2S)-2-amino-N-{4-[(2-amino-3-ciano-1H-indol-5-il)óxi]fenil}-3- hidroxipropanamida, 2-amino-N-{4-[(2-amino-3-ciano-1H-indol-5- il)óxi]fenil}acetamida, 2-amino-N-(4-{[2-amino-3-ciano-1-(2-metilpropil)- 1H-indol-5-il]óxi}fenil)acetamida, 2-amino-N-{4-[(2-amino-1-benzil-3- ciano-1H-indol-5-il)óxi]fenil}acetamida, 2-{2-amino-5-[4-(2- aminoacetamido)fenóxi]-3-ciano-1H-indol-1-il}-N,N-dimetilacetamida, 2- amino-N-{4-[(3-ciano-1H-indol-5-il)óxi]fenil}acetamida, 2-amino-N-{4-[(3- ciano-1-etil-1H-indol-5-il)óxi]fenil}acetamida, N-{4-[(3-ciano-1-etil-1H- indol-5-il)óxi]fenil}-2-(metilamino)acetamida, N-{4-[(3-ciano-1-etil-1H- indol-5-il)óxi]fenil}-2-(dimetilamino)acetamida, (2S)-N-{4-[(3-ciano-1-etil- 1H-indol-5-il)óxi]fenil}pirrolidino-2-carboxamida, (2R)-N-{4-[(3-ciano-1- etil-1H-indol-5-il)óxi]fenil}pirrolidino-2-carboxamida, (2S)-N-{4-[(3-ciano- 1-etil-1H-indol-5-il)óxi]fenil}-N-metilpirrolidino-2-carboxamida, (2S)-N-{4- [(3-ciano-1-etil-1H-indol-5-il)óxi]fenil}azetidino-2-carboxamida, (2S)-N-{4- [(3-ciano-1-etil-1H-indol-5-il)óxi]fenil}-pirrolidino-2-carboxamida, (2R)-N- {4-[(3-ciano-1-etil-1H-indol-5-il)óxi]-fenil}pirrolidino-2-carboxamida, (2S)- N-{4-[(3-ciano-1-etil-1H-indol-5-il)óxi]fenil}-N-metilpirrolidino-2- carboxamida, (2S)-N-{4-[(3-ciano-1-etil-1H-indol-5-il)óxi]fenil}azetidino-2- carboxamida, (2S)-N-{4-[(3-ciano-1-etil-1H-indol-5-il)óxi]fenil}piperidino- 2-carboxamida, (2S)-N-{4-[(3-ciano-1-etil-1H-indol-5-il)óxi]fenil}-N-metil-
607 / 1212 5-oxopirrolidino-2-carboxamida, (2S)-N-[4-({3-ciano-1- [(metilcarbamoil)metil]-1H-indol-5-il}óxi)fenil]pirrolidino-2-carboxamida, (2S)-N-[4-({3-ciano-1-[2-(dimetil-amino)etil]-1H-indol-5- il}óxi)fenil]pirrolidino-2-carboxamida, (2S)-N-[4-({3-ciano-1-[(oxan-4- il)metil]-1H-indol-5-il}óxi)fenil]pirrolidino-2-carboxamida, (2S)-N-{4-[(3- ciano-1-fenil-1H-indol-5-il)óxi]fenil}-pirrolidino-2-carboxamida, (2S)-N-(4- {[3-ciano-1-(2-metil-1-oxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-il)-1H-indol-5- il]óxi}fenil)pirrolidino-2-carboxamida, (2S)-N-{4-[(1-benzil-3-ciano-1H- indol-5-il)óxi]fenil}pirrolidino-2-carboxamida, (2S)-N-[4-({3-ciano-1-[(3,5- dimetil-1,2-oxazol-4-il)metil]-1H-indol-5-il}óxi)fenil]pirrolidino-2- carboxamida,(2S)-N-(4-{[3-ciano-1-(2-metilpropil)-1H-indazol-5- il]óxi}fenil)pirrolidino-2-carboxamida, (2S)-N-[4-({3-ciano-1-[(3,5-dimetil- 1,2-oxazol-4-il)metil]-1H-indazol-5-il}óxi)fenil]pirrolidino-2-carboxamida, 2-amino-N-(4-{[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indazol-5- il]óxi}fenil)acetamida, (2S)-N-(4-{[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-5- il]óxi}fenil)pirrolidino-2-carboxamida, N-(4-{[3-ciano-1-(2-metilpropil)-1H- indol-5-il]óxi}fenil)pirrolidino-2-carboxamida.
[001440] 182. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que o inibidor de PFKFB3 é da Fórmula (IX) fórmula (IX), em que: (i) A é O ou S; e R1 é selecionado dentre H; halogênio; e C1-C6 alquila opcionalmente substituída com pelo menos um halogênio; ou R1 e R2 formam, juntos com os átomos de carbono aos quais estão afixados, um anel de benzeno opcionalmente substituído com pelo menos um R6; ou um anel heteroaromático ou heterocíclico de 5 a 6 membros, opcionalmente substituído com pelo menos um R6; R2 e R3 são independentemente selecionados dentre H; halogênio; C1-C6 alquila opcionalmente substituída com pelo menos um
608 / 1212 halogênio; fenila opcionalmente substituída com pelo menos um R6; heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída com pelo menos um R6; e arilsulfonila ou heteroarilsulfonila de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituída com pelo menos um R6; contanto que -pelo menos um de R2 e R3 seja selecionado dentre as ditas fenila, heteroarila, arilsulfonila e heteroarilsulfonila e -quando L for (a), nem R2 nem R3 seja fenila não substituída; ou R2 e R3 formam, juntos com os átomos de carbono aos quais estão afixados, um anel de benzeno opcionalmente substituído com pelo menos um R6; ou um anel heteroaromático ou heterocíclico de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído com pelo menos um R6; ou (ii) A é CR’=CR’; cada R’ é independentemente selecionado dentre H; halogênio; e C1-C6 alquila opcionalmente substituída com pelo menos um halogênio; R1 é selecionado dentre H; halogênio; e C1-C6 alquila opcionalmente substituída com pelo menos um halogênio; ou R1 e R2 formam, juntos com os átomos de carbono aos quais estão afixados, um anel de benzeno opcionalmente substituído com pelo menos um R6; ou um anel heteroaromático ou heterocíclico de 5 a 6 membros, opcionalmente substituído com pelo menos um R6; R2 e R3 são independentemente selecionados dentre H, halogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituída com pelo menos um halogênio; fenila opcionalmente substituída com pelo menos um R6; heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída com pelo menos um R6; e arilsulfonila ou heteroarilsulfonila de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituída com pelo menos um R6; contanto que: -quando tanto R2 quanto R3 forem selecionados dentre H, halogênio e C1-C6 alquila opcionalmente substituída com pelo menos um
609 / 1212 halogênio, o anel contendo A é substituído na posição orto em relação à ligação da sulfonamida com pelo menos um substituinte selecionado dentre halogênio e C1-C6 alquila opcionalmente substituída com pelo menos um halogênio; -quando L for (a), nem R2 nem R3 sejam fenila não substituída; e -quando L for (c), R3 é fenila opcionalmente substituída apenas quando R5 for tetrazol-5-ila e R2 é fenila não substituída apenas quando R4 não for hidróxi; ou R2 e R3 formam, juntos com os átomos de carbono aos quais estão afixados, um anel de benzeno opcionalmente substituído com pelo menos um R6, contanto que o dito anel de benzeno seja não substituído apenas quando R5 for tetrazolila ou oxazolila; ou um anel heteroaromático ou heterocíclico de 5 a 6 membros, opcionalmente substituído com pelo menos um R6; Lé em que R4 é COOR12; e R5 é selecionado dentre H e C1-C6 alquila; ou R4 é selecionado dentre H e C1-C6 alquila; e R5 é COOR12; ou (b)
em que R4 é selecionado dentre H e C1-C6 alquila; R5 é selecionado dentre H e C1-C6 alquila; e R” é selecionado dentre C0-C1 alquilcOOR12; ou R5 é selecionado dentre COOR12; e R” é selecionado dentre H e C1-C6 alquila; e R é selecionado dentre H, C1-C6 alquila e nitro;
610 / 1212
(c)
em que R4 é selecionado dentre H, hidróxi e C1- C6 alquila; R5 é selecionado dentre H, C1-C6 alquila; e R’ é selecionado dentre C0-C1 alquilcOOR12; ou R5 é selecionado dentre COOR12, oxazol-5-ila e tetrazol-5-ila, as ditas oxazol-5-ila e tetrazol-5-ila opcionalmente sendo substituídas por R9; e R” é selecionado dentre H, C1-C6 alquila e nitro; R7 é selecionado dentre H, C1-C6 alquila e nitro; e R é selecionado dentre H, hidróxi e C1-C6 alquila; ou (d)
em que R4 é selecionado dentre H e C1-C6 alquila; e R5 é COOR12; R7 é selecionado dentre H, C1-C6 alquila e nitro; e R8 é selecionado dentre H, hidróxi e C1-C6 alquila; contanto que em qualquer um de (a), (b), (c) e (d), R4, R5 e R” são selecionados dentre C0-C1 alquilcOOR12 apenas quando pelo menos um de R2 ou R3 for fenila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída; ou quando R2 e R3 juntos com os átomos de carbono aos quais estão afixados formem um anel de benzeno opcionalmente substituído por pelo menos um R6; R6 é selecionado dentre C1-C6 alquila, ciano, halogênio, hidróxi, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alquiltio, tetra-hidropirrolila, R10R11N, carbamoíla e C1-C6 alquilcarbonilamino ou é um birradical etileno-óxi formando, junto com os átomos aos quais está afixado, um ciclo contendo oxigênio de cinco membros; em que qualquer alquila é opcionalmente substituída com pelo menos um halogênio;
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R9 é selecionado dentre C0-C1 alquilcOOR12; R10 e R11 são independentemente selecionados dentre H e C1- C6 alquila ou formam, juntos com o nitrogênio ao qual estão afixados, um amino cíclico de 5 ou 6 membros opcionalmente contendo um outro heteroátomo cíclico; R12 é selecionado dentre H, C1-C6 alquila; heteroarila-C0-C2 alquila; (C1-C3 alcóxi)pC1-C3 alquila; arila-C0-C2 alquila; heterociclila-C0- C2 alquila; e C1-C6 dialquilamino-C1-C6 alquila, em que qualquer porção cíclica é opcionalmente substituída com C1-C6 alquila; p é 1 ou 2; ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável; contanto que o composto não seja: 2-(benzofurano-2-sulfonamido)tiazol-4-carboxilato de etila; 2-(5-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamido)tiazol-4-carboxilato de etila; 2-(benzo[b]tiofeno-2-sulfonamido)tiazol-4-carboxilato de etila; 2-(6-acetamidonaftaleno-2-sulfonamido)-4-metiltiazol-5- carboxilato de etila; 2-(6-aminonaftaleno-2-sulfonamido)-4-metiltiazol-5- carboxilato de etila; 6-(4’-ciano-[1,1’-bifenil]-4-ilsulfonamido)picolinato de metila; ácido 2-(3-(benzo[b]tiofeno-2-sulfonamido)fenil)acético; 2-(3-(benzo[b]tiofeno-2-sulfonamido)fenil)acetato de metila; 3-(5-(6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il)furano-2- sulfonamido)benzoato de etila; 3-(5-(5-(trifluorometil)isoxazol-3-il)furano-2- sulfonamido)benzoato de etila; 3-(5-(4,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)tiofeno-2-
612 / 1212 sulfonamido)benzoato de etila; 3-(5-(5-metil-1H-pirazol-3-il)tiofeno-2-sulfonamido)benzoato de etila; 3-(5-(5-(trifluorometil)isoxazol-3-il)tiofeno-2- sulfonamido)benzoato de etila; 3-(5-(3-(trifluorometil)isoxazol-5-il)tiofeno-2- sulfonamido)benzoato de etila; 3-(5-(3-metilisoxazol-5-il)tiofeno-2-sulfonamido)benzoato de etila; 3-(4-(4-(terc-butil)tiazol-2-il)tiofeno-2-sulfonamido)benzoato de etila; 3-(4-(4-(terc-butil)tiazol-2-il)tiofeno-2-sulfonamido)benzoato de metila; 3-(3-(1H-tetrazol-l-il)fenilsulfonamido)benzoato de metila; 3-(2-etil-5-(5-(trifluorometil)isoxazol-3- il)fenilsulfonamido)benzoato de etila; 3-(2-metil-5-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3- il)fenilsulfonamido)benzoato de etila; 3-(3-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenilsulfonamido)benzoato de etila; 3-(2-metil-5-(5-metil-lH-pirazol-3- il)fenilsulfonamido)benzoato de etila; 3-(2-metil-5-(2-metiltiazol-4-il)fenilsulfonamido)benzoato de etila; 3-(2-isopropil-5-(3-metilisoxazol-5- il)fenilsulfonamido)benzoato de etila; 3-(2-metil-5-(2-metiloxazol-5-il)fenilsulfonamido)benzoato de etila; 3-(2-etil-5-(3-metilisoxazol-5-il)fenilsulfonamido)benzoato de
613 / 1212 etila; 3-(4-(2-metiloxazol-4-il)fenilsulfonamido)benzoato de etila; 3-(4-(2-metiloxazol-5-il)fenilsulfonamido)benzoato de etila; 3-(4-(2,5-dimetiloxazol-4-il)fenilsulfonamido)benzoato de metila; 3-(2-metil-5-(6-oxo-l,6-di-hidropiridazin-3- il)fenilsulfonamido)benzoato de etila; ácido 3-(6-butoxinaftaleno-2-sulfonamido)benzóico; ácido 3-(6-metoxinaftaleno-2-sulfonamido)benzóico; ácido 3-(6-propoxinaftaleno-2-sulfonamido)benzóico; ácido 3-(6-metilnaftaleno-2-sulfonamido)benzóico; ácido 3-(4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1- il)fenilsulfonamido)benzóico; N-(3-(2H-tetrazol-5-il)fenil)benzo[c][1,2,5]tiadiazol-4- sulfonamida; N-(3-(2H-tetrazol-5-il)fenil)-2,3,5,6- tetrametilbenzenossulfonamida; N-(3-(2H-tetrazol-5-il)fenil)-2,4,5- triclorobenzenossulfonamida; N-(3-(2H-tetrazol-5-il)fenil)-5-(terc-butil)-2- metilbenzenossulfonamida; 3-metil-N-(3-(oxazol-5-il)fenil)quinolino-8-sulfonamida; 5-bromo-2-metil-N-(3-(oxazol-5- il)fenil)benzenossulfonamida; 2,5-dicloro-3,6-dimetil-N-(3-(oxazol-5- il)fenil)benzenossulfonamida; N-(3-(oxazol-5-il)fenil)-2,3-di-hidrobenzofurano-5- sulfonamida; 2-cloro-4-metil-N-(3-(oxazol-5-il)fenil)benzenossulfonamida;
614 / 1212 2-cloro-4-fluoro-N-(3-(oxazol-5-il)fenil)benzenossulfonamida; 2-fluoro-N-(3-(oxazol-5-il)fenil)benzenossulfonamida; N-(3-(oxazol-5-il)fenil)quinolino-8-sulfonamida; N-(3-(oxazol-5-il)fenil)naftaleno-2-sulfonamida; 2-bromo-N-(3-(oxazol-5-il)fenil)benzenossulfonamida; 5-(dimetilamino)-N-(3-(oxazol-5-il)fenil)naftaleno-1- sulfonamida; 2,3,5,6-tetrametil-N-(3-(oxazol-5- il)fenil)benzenossulfonamida; 2,5-dicloro-N-(3-(oxazol-5-il)fenil)benzenossulfonamida; ou 2,3,4-trifluoro-N-(3-(oxazol-5-il)fenil)benzenossulfonamida.
[001441] 183. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que o inibidor de PFKFB3 é da Fórmula (IX) em que: (i) A é O ou S; e R1 é selecionado dentre H; halogênio; e C1-C6 alquila opcionalmente substituída com pelo menos um halogênio; ou R1 e R2 formam, juntos com os átomos de carbono aos quais estão afixados, um anel de benzeno opcionalmente substituído com pelo menos um R6; ou um anel heteroaromático ou heterocíclico de 5 a 6 membros, opcionalmente substituído com pelo menos um R6; R2 e R3 são independentemente selecionados dentre H; halogênio; C1-C6 alquila opcionalmente substituída com pelo menos um halogênio; fenila opcionalmente substituída com pelo menos um R6; heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída com pelo menos um R6; e arilsulfonila ou heteroarilsulfonila de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituída com pelo menos um R6; contanto que -pelo menos um de R2 e R3 seja selecionado dentre a dita fenila, heteroarila, arilsulfonila e heteroarilsulfonila e -quando L é (a), nem R2 nem R3 é fenila não substituída; ou
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R2 e R3 formam, juntos com os átomos de carbono aos quais estão afixados, um anel de benzeno opcionalmente substituído com pelo menos um R6; ou um anel heteroaromático ou heterocíclico de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído com pelo menos um R6; ou (ii) A é CR’=CR’; cada R’ é independentemente selecionado dentre H; halogênio; e C1-C6 alquila opcionalmente substituída com pelo menos um halogênio; R1 é selecionado dentre H; halogênio; e C1-C6 alquila opcionalmente substituída com pelo menos um halogênio; ou R1 e R2 formam, juntos com os átomos de carbono aos quais estão afixados, um anel de benzeno opcionalmente substituído com pelo menos um R6; ou um anel heteroaromático ou heterocíclico de 5 a 6 membros, opcionalmente substituído com pelo menos um R6; R2 e R3 são independentemente selecionados dentre H, halogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituída com pelo menos um halogênio; fenila opcionalmente substituída com pelo menos um R6; heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída com pelo menos um R6; e arilsulfonila ou heteroarilsulfonila de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituída com pelo menos um R6; contanto que: -quando tanto R2 quanto R3 forem selecionados dentre H, halogênio e C1-C6 alquila opcionalmente substituída com pelo menos um halogênio, o anel contendo A é substituído na posição orto em relação à ligação da sulfonamida com pelo menos um substituinte selecionado dentre halogênio e C1-C6 alquila opcionalmente substituída com pelo menos um halogênio; -quando L for (a), nem R2 nem R3 é fenila não substituída; e -quando L for (c), R3 é fenila opcionalmente substituída apenas quando R5 é tetrazol-5-ila e R2 é fenila não substituída apenas quando R4 não for hidróxi; ou
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R2 e R3 formam, juntos com os átomos de carbono aos quais estão afixados, um anel de benzeno opcionalmente substituído com pelo menos um R6, contanto que o dito anel de benzeno seja não substituído apenas quando R5 for tetrazolila ou oxazolila; ou um anel heteroaromático ou heterocíclico de 5 a 6 membros, opcionalmente substituído com pelo menos um R6; Lé em que R4 é COOR12; e R5 é selecionado dentre H e C1-C6 alquila; ou R4 é selecionado dentre H e C1-C6 alquila; e R5 é COOR12; ou (b)
em que R4 é selecionado dentre H e C1-C6 alquila; R5 é selecionado dentre H e C1-C6 alquila; e R” é selecionado dentre C0-C1 alquil-COOR12; ou R5 é selecionado dentre COOR12; e R” é selecionado dentre H e C1-C6 alquila; e R é selecionado dentre H, C1-C6 alquila e nitro; (c)
em que R4 é selecionado dentre H, hidróxi e C1-C6 alquila; R5 é selecionado dentre H, C1-C6 alquila; e R” é selecionado dentre C0-C1 alquilcOOR12; ou R5 é selecionado dentre COOR12, oxazol-5-ila e tetrazol-5-ila, o dito oxazol-5-ila e tetrazol-5-ila opcionalmente sendo substituídos por R9; e R” é selecionado dentre H, C1-C6 alquila e nitro; R7 é selecionado dentre H, C1-C6 alquila e nitro; e
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R é selecionado dentre H, hidróxi e C1-C6 alquila; ou (d)
em que R4 é selecionado dentre H e C1-C6 alquila; e R5 é COOR12; R7 é selecionado dentre H, C1-C6 alquila e nitro; e R8 é selecionado dentre H, hidróxi e C1-C6 alquila; contanto que em qualquer um de (a), (b), (c) e (d), R4, R5 e R” sejam selecionados a partir de C0-C1 alquilcOOR12 apenas quando pelo menos um de R2 ou R3 for fenila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída; ou quando R2 e R3 juntos com os átomos de carbono aos quais estão afixados formam um anel de benzeno opcionalmente substituído por pelo menos um R6; R6 é selecionado dentre C1-C6 alquila, ciano, halogênio, hidróxi, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alquiltio, tetra-hidropirrolila, R10R11N, carbamoíla e C1-C6 alquilcarbonilamino ou é um biradical etileno-óxi formando, junto com os átomos aos quais está afixado, um ciclo contendo oxigênio de cinco membros; em que qualquer alquila é opcionalmente substituída com pelo menos um halogênio; R9 é selecionado dentre C0-C1 alquilcOOR12; R10 e R11 são independentemente selecionados dentre H e C1- C6 alquila ou formam, juntos com o nitrogênio ao qual estão afixados, um amino cíclico de 5 ou 6 membros opcionalmente contendo um outro heteroátomo cíclico; R12 é selecionado dentre H, C1-C6 alquila; heteroarila-C0-C2 alquila; (C1-C3 alcóxi)pCl-C3 alquila; arila-C0-C2 alquila; heterociclila-C0- C2 alquila; e C1-C6 dialquilamino-C1-C6 alquila, em que qualquer porção cíclica é opcionalmente substituída com C1-C6 alquila; p é 1 ou 2; ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável;
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184. Inibidor de PFKFB3 para o uso em neuroproteção, em que o inibidor de PFKFB3 é da Fórmula (X) fórmula (X), em que: n é 0 ou 1; A é O, S, -CR4=CR4-ou -CR4=N-; R1 é selecionado dentre H; halogênio; C1-C6 alquila, opcionalmente substituída com pelo menos um halogênio; e C1-C6 alcóxi, substituído com pelo menos um halogênio; R2 e R3 são cada independentemente selecionado dentre H; halogênio; C1-C6 alquila; C1-C6 alcóxi; C1-C6 alquila-amido secundário ou terciário; carbociclilcarbonilamino-C1-C2 alquila; aminocarbonila cíclica de 5 ou 6 membros; C1-C6 alquilcarbonilamino; C1-C6 alquila-sulfonila; hidróxi- C0-C6 alquila, C1-C6 alquilcarbonila; carbóxi; C1-C6 alcóxi-carbonila; ciano; nitro; carbociclilóxi; heterociclilóxi; carbociclila-C0-C3 alquila; carbociclila- C2-C3 alquenila; heterociclila-C0-C3 alquila; e heterociclila-C2-C3 alquenila; em que qualquer alquila é opcionalmente substituída com pelo menos um halogênio; qualquer carbociclila ou heterociclila é monociclila de 5 ou 6 membros ou biciclila de 9 ou 10 membros; e qualquer carbociclila ou heterociclila é opcionalmente substituída com pelo menos um R5; ou R2 e R3 formam, juntos com os átomos de carbono aos quais estão afixados, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 ou 6 membros, cujo anel é opcionalmente substituído com pelo menos um R5; cada R4 é independentemente selecionado dentre H, halogênio, C3-C6 carbociclila monocíclica e C1-C6 alquila, em que qualquer alquila é opcionalmente substituída com pelo menos um halogênio; cada R5 é independentemente selecionado dentre halogênio; C1-C6 alquila; C1-C6 alcóxi; fenóxi; amino; ciano; nitro; C1-C6
619 / 1212 alquilamino secundário ou terciário; amino cíclico de 5 ou 6 membros; C1-C6 alquilcarbonilamino; carbamoíla; C1-C6 alquilamido secundário ou terciário; aminocarbonila cíclica de 5 ou 6 membros; C1-C6 alcóxi-carbonilamino; hidróxi-C0-C6 alquila; C1-C6-alquiltio; carbóxi-C0-C6-alquila; C1-C6 alcóxi- carbonila; C1-C6 alquilcarbonila; C1-C6-alquilsulfonila; e C1-C6 alquilsulfonilamino; em que qualquer alquila é opcionalmente substituída com pelo menos um halogênio; ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, para o uso como um medicamento, com a condição de que quando A é CR4=CR4 e n é 0, então nem R2 nem R3 é selecionado dentre 4- hidroxipirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-8-ila e 2,4-di-hidroxipirazolo[1,5-a]- 1,3,5-triazin-8-ila; o composto não é selecionado dentre ácido 4-(3,4-diclorofenilsulfonamido)-2-hidroxibenzóico, ácido 4-(2,5-diclorofenilsulfonamido)-2-hidroxibenzóico, ácido 4-(2,5-dietilfenilsulfonamido)-2-hidroxibenzóico, ácido 4-(4-bromofenilsulfonamido)-2-hidroxibenzóico, ácido 4-(3-carbóxi-4-hidroxifenilsulfonamido)-2- hidroxibenzóico, ácido 2-hidróxi-4-(4-metilfenilsulfonamido)benzóico, ácido 2-hidróxi-4-(fenilsulfonamido)benzóico, e ácido 4-(4-etilfenilsulfonamido)-2-hidroxibenzóico.
[001442] 185. Inibidor de PFKFB3 para o uso em neuroproteção, em que o inibidor de PFKFB3 é da Fórmula (X) em que: n é 0 ou 1; A é O, S, -CR4=CR4-ou -CR4=N-; R1 é selecionado dentre H; halogênio; C1-C6 alquila, opcionalmente substituída com pelo menos um halogênio; e C1-C6 alcóxi, substituído com pelo menos um halogênio; R2 e R3 são cada um independentemente selecionados dentre H; halogênio; C1-C6 alquila; C1-C6 alcóxi; C1-C6 alquilamido secundário ou
620 / 1212 terciário; carbociclilcarbonilamino-C1-C2 alquila; aminocarbonila cíclica de 5 ou 6 membros; C1-C6 alquilcarbonilamino; C1-C6 alquilsulfonila; hidróxi-C0- C6 alquila, C1-C6 alquilcarbonila; carbóxi; C1-C6 alcóxi-carbonila; ciano; nitro; carbociclilóxi; heterociclilóxi; carbociclil-C0-C3 alquila; carbociclil-C2- C3 alquenila; heterociclil-C0-C3 alquila; e heterociclil-C2-C3 alquenila; em que qualquer alquila é opcionalmente substituída com pelo menos um halogênio; qualquer carbociclila ou heterociclila é monociclila de 5 ou 6 membros ou biciclila de 9 ou 10 membros; e qualquer carbociclila ou heterociclila é opcionalmente substituída com pelo menos um R5; ou R2 e R3 formam, juntos com os átomos de carbono aos quais estão afixados, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 ou 6 membros, cujo anel é opcionalmente substituído com pelo menos um R5; cada R4 é independentemente selecionado dentre H, halogênio, monocíclica C3-C6 carbociclila e C1-C6 alquila, em que qualquer alquila é opcionalmente substituída com pelo menos um halogênio; cada R5 é independentemente selecionado dentre halogênio; C1-C6 alquila; C1-C6 alcóxi; fenóxi; amino; ciano; nitro; C1-C6 alquilamino secundário ou terciário; amino cíclico de 5 ou 6 membros; C1-C6 alquilcarbonilamino; carbamoíla; C1-C6 alquilamido secundário ou terciário; aminocarbonila cíclica de 5 ou 6 membros; C1-C6 alcóxi-carbonilamino; hidróxi-C0-C6 alquila; C1-C6-alquiltio; carbóxi-C0-C6-alquila; C1-C6 alcóxi- carbonila; C1-C6 alquilcarbonila; C1-C6-alquilsulfonila; e C1-C6 alquilsulfonilamino; em que qualquer alquila é opcionalmente substituída com pelo menos um halogênio; ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, para o uso como um medicamento, com a condição de que quando A é CR4=CR4 e n é 0, então nem R2 nem R3 é selecionado dentre 4- hidroxipirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-8-ila e 2,4-di-hidroxipirazolo[1,5-a]- 1,3,5-triazin-8-ila;
186. Inibidor de PFKFB3 para o uso em neuroproteção, em
621 / 1212 que o inibidor de PFKFB3 é da Fórmula (XI)
fórmula (XI) ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, em que: W é uma cadeia C1-12 alifática ramificada ou reta em que até duas unidades de carbono são opcionalmente e independentemente substituídas por -C(Q1)2-, -C(Q2)2-, - CHQ1-, -CHQ2-, -CO-. -CS-, -CONRA-. -CONRANRA-, -CO2-, -OCO-, -NRA- , -NRACO2-, -O-, -NRACONRA-, -OCONRA-, -NRANRA-, -NRACO-: -S-, - SO-, -SO2-: -SO2NRA-, -NRASO2-ou -NRASO2NRA; cada RA é independentemente hidrogênio.
C1-8 arila ou heteroarila alifática; cicloalifática, heterocicloalifática, opcionalmente substituída com 1 a 3 de Q1 ou Q2; X1, X2 e X3 são cada um independentemente ausentes ou são uma arila ou heteroarila cicloalifática, heterocicloalifática, cada ou que são opcionalmente e independentemente substituídos com 1 a 3 de Q1 ou Q2 e em que pelo menos um de X1, X2 e X3 está presente; Y é ausente ou é uma cadeia alifática C1-12 ramificada ou reta em que até duas unidades de carbono são opcionalmente e independentemente substituídas por -C(Q1)2-, -C(Q2)2-, -CHQ1-, -CHQ2-. -CO-, -CS-, -CONRB-, - C(=NRB)NRB-, -C(=NORB)NRB-, -NRBC(=NRB)NRB-, -CONRBNRB-, -CO2-, -OCO-, -NR -. -NRBCO2-, -O-, -NRBCONRB-, -OCONRB-, -NRBNRB-, - NRBCO-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2NRB-, -NRSO2-ou -NRBSO2NR; cada RB é independentemente hidrogênio, C1-8 arila ou heteroarila alifática, cicloalifática, heterocicloalifática, opcionalmente substituída com 1 a 3 de Q1 ou Q2; Z é independentemente hidrogênio, C1-8 arila ou heteroarila alifática, cicloalifática, heterocicloalifática, opcionalmente substituída com 1 a 3 de Q1 ou Q2; ou
622 / 1212 L é ausente ou é NH, N(C1-8 alifática) ou é uma cadeia alifática C ramificada ou reta em que até duas unidades de carbono de L são opcionalmente e independentemente substituídas por -C(Q1)2-, -C(Q2)2-, -CO- , -CS-, -CON RC-, -CONRCNRC-, -CO2-, -OCO-, -NRC-, -NRCCO2-, -O-, - NRCCONRC-, -OCONRC-, -NRCNRC-, -NRCCO-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2NRC- , -NRCSO2-ou -NRCSO2NRC; cada RC é independentemente hidrogênio, C1-8 arila ou heteroarila alifática, cicloalifática, heterocicloalifática, opcionalmente substituída com 1 a 3 de Q1 ou Q2; O anel A é uma arila ou heteroarila monocíclica, bicíclica ou tricíclica cicloalifática, heterocicloalifática, qualquer uma das quais pode ser opcionalmente substituída com 1 a 3 de halo, -OH, oxo, -CF3, -OCF3, ciano ou uma C1-8 alifática ramificada ou reta, em que 1 a 3 grupos metileno da alifática são opcionalmente e independentemente trocados com -C(O)-, -O-, - NH-, -C(O)NH-. ou -C(O)O-e em que a alifática é opcionalmente adicionalmente substituída com 1 a 3 de halo, ciano, OH ou C1-3 alifática; cada Q é independentemente halo, oxo, -CN, -NO2, -N=O, -NHOQ2, =NQ2, =NOQ2, -OQ2, -SOQ2, -SO2Q2, -SON(Q2)2, -SO2 (Q2)2, -N(Q2)2, -C(O)OQ2, - C(O)-Q2, -C(O)N(Q2)2, -C(=NQ2)NQ2-, -NQ2C(=NQ2)NQ2-, - C(O)N(Q2)(OQ2), -N(Q2)C(O)-Q2, -N(Q2)C(O)N(Q2)2, -N(Q2)C(O)O-Q2, - N(Q2)SO2-Q2 -N(Q2)SO-Q2 ou alifática opcionalmente incluindo 1 a 3 substituintes independentemente selecionados dentre Q2 ou Q3.
[001443] Cada Q2 é independentemente hidrogênio, alifática, alcóxi, cicloalifática, anel de arila, arilalquila, heterocíclica ou heleroarila, cada um opcionalmente incluindo 1 a 3 substituintes independentemente selecionados dentre Q3; cada Q3 é halo, oxo, CN, NO2, NH2, CF3 OCF3, OH, -COOH ou C1-C4 alquila opcionalmente substituída com 1 a 3 de halo, oxo, -CN, - NO2, -CF3, -OCF3: -OH, -SH, -S(O)3H, -NH2 ou -COOH;
623 / 1212 contanto que o composto da Fórmula XI não seja ou
187. Inibidor de PFKFB3 para o uso em neuroproteção, em que o inibidor de PFKFB3 é da Fórmula (XI) ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, em que: W é uma cadeia C1-12 alifática ramificada ou reta em que até duas unidades de carbono são opcionalmente e independentemente substituídas por -C(Q1)2-, -C(Q2)2-, -CHQ1-, -CHQ2-, -CO-. -CS-, -CONRA-. - CONRANRA-, -CO2-, -OCO-, -NRA-, -NRACO2-, -O-, -NRACONRA-, - OCONRA-, -NRANRA-, -NRACO-: -S-, -SO-, -SO2-: -SO2NRA-, -NRASO2-ou - NRASO2NRA; cada RA é independentemente hidrogênio. C1-8 arila ou heteroarila alifática, cicloalifática, heterocicloalifática, opcionalmente substituída com 1 a 3 de Q1 ou Q2; X1, X2 e X3 são cada um independentemente ausentes ou são uma arila ou heteroarila cicloalifática, heterocicloalifática, cada ou que são opcionalmente e independentemente substituídas com 1 a 3 de Q1 ou Q2 e em que pelo menos um de X1, X2 e X3 está presente; Y é ausente ou é uma cadeia C1-12 alifática ramificada ou reta em que até duas unidades de carbono são opcionalmente e independentemente substituídas por -C(Q1)2-, -C(Q2)2-, -CHQ1-, -CHQ2-. -CO-, -CS-, -CONRB-, - C(=NRB)NRB-, -C(=NORB)NRB-, -NRBC(=NRB)NRB-, -CONRBNRB-, -CO2-, -OCO-, -NR -. -NRBCO2-, -O-, -NRBCONRB-, -OCONRB-, -NRBNRB-, - NRBCO-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2NRB-, -NRSO2-ou -NRBSO2NR; cada RB é independentemente hidrogênio, C1-8 arila ou
624 / 1212 heteroarila alifática, cicloalifática, heterocicloalifática, opcionalmente substituída com 1 a 3 de Q1 ou Q2; Z é independentemente hidrogênio, C1-8 arila ou heteroarila alifática, cicloalifática, heterocicloalifática, opcionalmente substituída com 1 a 3 de Q1 ou Q2; ou L é ausente ou é NH, N(C1-8 alifática) ou é uma cadeia C alifática ramificada ou reta em que até duas unidades de carbono de L são opcionalmente e independentemente substituídas por -C(Q1)2-, -C(Q2)2-, -CO- , -CS-, -CON RC-, -CONRCNRC-, -CO2-, -OCO-, -NRC-, -NRCCO2-, -O-, - NRCCONRC-, -OCONRC-, -NRCNRC-, -NRCCO-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2NRC- , -NRCSO2-ou -NRCSO2NRC; cada RC é independentemente hidrogênio, C1-8 arila ou heteroarila alifática, cicloalifática, heterocicloalifática, opcionalmente substituída com 1 a 3 de Q1 ou Q2; O anel A é uma arila ou heteroarila monocíclica, bicíclica ou tricíclica cicloalifática, heterocicloalifática, qualquer uma das quais pode ser opcionalmente substituída com 1 a 3 de halo, -OH, oxo, -CF3, -OCF3, ciano ou uma C1-8 alifática ramificada ou reta, em que 1 a 3 grupos metileno da alifática são opcionalmente e independentemente trocados com -C(O)-, -O-, - NH-, -C(O)NH-. ou -C(O)O-e em que a alifática é opcionalmente adicionalmente substituída com 1 a 3 de halo, ciano, OH ou C1-3 alifática; cada Q, é independentemente halo, oxo, -CN, -NO2, -N=O, - NHOQ2, =NQ2, =NOQ2, -OQ2, -SOQ2, -SO2Q2, -SON(Q2)2, -SO2 (Q2)2, - N(Q2)2, -C(O)OQ2, -C(O)-Q2, -C(O)N(Q2)2, -C(=NQ2)NQ2-, - NQ2C(=NQ2)NQ2-, -C(O)N(Q2)(OQ2), -N(Q2)C(O)-Q2, -N(Q2)C(O)N(Q2)2, - N(Q2)C(O)O-Q2, -N(Q2)SO2-Q2 -N(Q2)SO-Q2 ou alifática opcionalmente incluindo 1 a 3 substituintes independentemente selecionados dentre Q2 ou Q3. cada Q2 é independentemente hidrogênio, alifática, alcóxi,
625 / 1212 cicloalifática, anel arila, arilalquila, heterocíclica ou heleroarila, cada um opcionalmente incluindo 1 a 3 substituintes independentemente selecionados dentre Q3; cada Q3 é halo, oxo, CN, NO2, NH2, CF3 OCF3, OH, -COOH ou C1-C4 alquila opcionalmente substituída com 1 a 3 de halo, oxo, -CN, - NO2, -CF3, -OCF3: -OH, -SH, -S(O)3H, -NH2 ou -COOH;
188. Inibidor de PFKFB3 para o uso em neuroproteção, em que o inibidor de PFKFB3 é da Fórmula (XII) (XII) em que X denota N-R5 ou O; R1 denota ArX, ArX-ArY, ArX- HetarY, ArX-HetcycY, ArX- LAZ-ArY ArxLAZ-HetarY, ArX- LAZ-HetcycY, Hetarx, HetarX- ArY, HetarX-HetarY, HetarX-HetcycY, HetarX-LAZ- ArY, HetarX-LAZ-HetarY, HetarX-LAZHetcycY, HetcycX, HetcycX-ArY, HetcycX-HetarY, HetcycX-HetcycY, HetcycX-LAZ-ArY, HetcycX- LAZ-HetarY, HetcycX-LAZ-HetcycY, CAX, R2 e R3 denotam independentemente um do outro H, -OH, -SH, C1-6 alquila de cadeia reta ou ramificada, -C2-6-alquenila de cadeia reta ou ramificada, -O-C1-6-alquila de cadeia reta ou
626 / 1212 ramificada, -S-C1-6-alquila de cadeia reta ou ramificada, Hal, - CN, -NH2, -NH(C1-4-alquila), N(C1-4-alquila)2 cujos substituintes C1-4-alquila podem ser os mesmos ou diferentes e podem ser de cadeia reta ou ramificada; R4 denota Arw ou Hetarw, cujo Arw ou HetarW carrega na sua posição orto (em relação à afixação de R4 a X) um (1) substituinte RW1 e pode carregar ou não substituintes adicionais; R5 denota H, Arx, Hetarx , Hetcycx.
LAX, CAX Arw denota um sistema de aneis aromáticos mono-, bi-ou tricíclico com 5, 6, 7, 8, 9, 10, 1 d, 12, 13, 14 átomos de carbono no anel cujo sistema de anel pode carregar — além do substituinte orto RWl — nenhum substituinte adicional ou um (1) substituinte adicional RW2 ou dois (2) substituintes adicionais RW2, RW3, que podem ser os mesmos ou diferentes; ArX denota um sistema de anel aromáticos mono-, bi-ou tricíclico com 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 átomos de carbono no anel cujo sistema de anel pode ser não substituído ou mono-, di-ou trissubstituído com, independentemente um do outro, RX1, RX2, RX3; ArY denota um sistema de anel aromáticos mono-, bi-ou tricíclico com 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 átomos de carbono no anel cujo sistema de anel pode ser não substituído ou mono-, di-ou trissubstituído com, independentemente um do outro, RY1, RY2, RY3.
627 / 1212
[001444] HetarW denota um sistema de anel aromáticos mono-, bi-ou tricíclico com 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 átomos no anel em que 1, 2, 3, 4, 5 dos ditos átomos no anel é/são um heteroátomo(s) selecionado(s) dentre N, O e/ou S e os remanescentes são átomos de carbono, em que este sistema de anel pode carregar — além do substituinte orto RW1 — nenhum substituinte adicional ou um (1) substituinte adicional RW2 ou dois (2) substituintes adicionais RW2, RW3, que podem ser os mesmos ou diferentes; HetarX denota um sistema de anel aromáticos mono-, bi-ou tricíclico com 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 átomos no anel em que 1, 2, 3, 4, 5 dos ditos átomos no anel é/são um heteroátomo(s) selecionado(s) de N, O e/ou S e os remanescentes são átomos de carbono, em que este sistema de anel aromáticos pode ser não substituído ou mono-, di-ou trissubstituído com, independentemente um do outro RX1, RX2, RX3; HetarY denota um sistema de anel aromáticos mono-, bi-ou tricíclico com 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 átomos no anel em que 1, 2, 3, 4, 5 dos ditos átomos no anel é/são um heteroátomo(s) selecionado(s) de N, O e/ou S e os remanescentes são átomos de carbono, em que este sistema de anel aromáticos pode ser não substituído ou mono-, di-ou trissubstituído com,
628 / 1212 independentemente um do outro, RY1, RY2, RY3.
[001445] HetcycX denota um heterociclo saturado ou parcialmente insaturado mono-, bi-ou tricíclico com 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 átomos no anel em que 1, 2, 3, 4, 5 átomo(s) no anel é/são heteroátomo(s) selecionado(s) de N, O e/ou S e os átomos remanescentes no anel são átomos de carbono, em que este heterociclo pode ser não substituído ou mono-, di-ou trissubstituído com RX4, RX5, RX6 HetcycY denota um heterociclo saturado ou parcialmente insaturado mono-, bi-ou tricíclico com 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 átomos no anel em que 1, 2, 3, 4, 5 átomo(s) no anel é/são heteroátomo(s) selecionado(s) de N, O e/ou S e os átomos remanescentes no anel são átomos de carbono, em que este heterociclo pode ser não substituído ou mono-, di-ou trissubstituído com RY4, RY5, RY6; RW1 denota Hal, LAX, CAX, ARX, ArX-ArY, ArX-HetarY, ArX- HetcycY, ArX-LAZ-ArY, ArX-LAZ-HetarY, ArX-LAZ-HetcycY, HetarX, HetarXArY, HetarX-HetarY, HetarX-HetcycY, HetarX-LAZ-ArY, HetarX-LAZHetarY, HetarX-LAZ-HetcycY, HetcycX, HetcycX- ArY, HetcycX-HetarY, HetcycX-HetcycY, HetcycX-LAZ-ArY, HetcycX-LAZ-HetarY, HetcycX-LAZ-HetcycY, -CN, -NO2, - SO2NH2, -SO2NHRW4, -SO2NRW4RW5, -NH-SO2RW6, -NRW4- SO2RW6, -S-RW6,-S(=O)-RW6, -SO2-RW6, -NH2, -NHRW4, - NRW4RW5, -OH, -O-RW6, -CHO, -C(=O)-RW6, -COOH, - C(=O)-
629 / 1212
O-RW6, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NHRW4, -C(=O)-NRW4RW5, NH- C(=O)-RW6, -NRW4-C(=O)-RW6, -NH-(C1-3-alquileno)-C(=O)- NH2, -NH-(C1-3-alquileno)-C(=O)-NHRW4, -NH-(C1-3- alquileno)-C(=O)-NHRW4RW5, ou RW1 e R5 formam juntos uma cadeia de alquileno bivalente com 1, 2, 3, 4, 5 átomos de carbono na cadeia em que 2 grupos CH2 adjacentes podem juntos ser substituídos por uma porção – CH=CH-, cuja cadeia de alquileno bivalente pode ser de cadeia reta ou ramificada e pode ser não substituída ou mono-ou dissubstituída com, independentemente um do outro, -C1-6- alquila de cadeia reta ou ramificada ou =O (oxo); RW2, RW3 denotam independentemente um do outro H, Hal, LAX , CAX, Arx, ArX-ArY, ArX-HetarY, ArX-HetcycY, ArX-LAZ-ArY ArX- LAZHetarY , ArX-LAZ-HetcycY, Hetarx , HetarX-ArY, HetarX- HetarY, HetarX-HetcycY, HetarX-LAZ-ArY, HetarX-LAZ-HetarY, HetarX-LAZ-HetcycY, HetcycX, HetcycX-ArY, HetcycX-HetarY, HetcycX-HetcycY HetcycX-LAZ-ArY, HetcycX-LAZ-HetarY, HetcycX-LAZ-HetcycY, -CN, -NO2, -SO2NH2, -SO2NHRW4, - SO2NRW4RW5, -NH-SO2RW6, NRW4-SO2-RW6, -SRW6, -S(=O)- RW6, -SO2-RW6, -NH2, -NHRW4, NRW4RW5, -NH-C(=O)-RW6, NRW4-C(=O)-RW6, -OH, -O-RW6, -CHO, -C(=O)-RW6, -COOH, -C(=O)-O-RW6, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NHRW4, -C(=O)- NRW4RW5, -C(=O)-NH-NH2, -C(=O)-NH-NHRW4, -NH-(C1-3- alquileno)-C(=O)-NH2, -NH-(C1-3-alquileno)-C(=O)-NHRW4, -NH-(C1-3-alquileno)-C(=O)-NHRW4RW5,
630 / 1212 ou dois de RW1, RW2 e RW3 formam uma cadeia de alquileno bivalente com 3, 4, 5 átomos de carbono na cadeia em que 1 ou 2 dos grupos CH2 não adjacentes da cadeia de alquileno bivalente podem ser substituídos independentemente um do outro por -N(H)-, - N(C1- 6-alquila)-, -N(-C(=O)-C1-4-alquila), -O--em que estes radicais de C1-6-alquila e C1-4-alquila podem ser de cadeia reta ou ramificada -e em que 2 grupos CH2 adjacentes podem juntos ser substituídos por uma porção -CH=CH-, cuja cadeia de alquileno bivalente pode ser não substituída ou mono-ou dissubstituída com, independentemente um do outro, -C1-6- alquila de cadeia reta ou ramificada ou =O (oxo); RX1, RX2, RX3 denotam independentemente um do outro H, Hal, LAX , CAX , - CN, -NO2, -SF5, -SO2NH2, -SO2NHRX7, -SO2NRX7RX8, -NH- SO2-RX9, NRX7-SO2-RX9, -S-RX9, -S(=O)-RX9, -SO2-RX9, -NH2, NHRX7, -NRX7RX8, OH, O-RX9, -CHO, -C(=O)-RX9, -COOH, - C(=O)-O-RX9, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NHRX7, -C(=O)- NRX7RX8, -NH-C(=O)-RX9, NRX7-C(=O)-RX9, -NH-(C1-3-alquileno)- C(=O)-NHRX7, -NH-(C1-3-alquileno)-C(=O)-NRX7RX8, ou dois de RX1, RX2, RX3 formam uma cadeia de alquileno bivalente com 3, 4, 5 átomos de carbono na cadeia em que 1 ou 2 dos grupos CH2 não adjacentes da cadeia de alquileno bivalente podem ser substituídos independentemente um do outro por -N(H)-, -
631 / 1212
N(C1- 6-alquila)-, N(-C(=O)-alquila C1-4, -O-em que estes radicais C1- 6-alquila e C1-4-alquila podem ser de cadeia reta ou ramificada – e em que 2 grupos CH2 adjacentes podem juntos ser substituídos por uma porção -CH=CH-, cuja cadeia de alquileno bivalente pode ser não substituída ou mono-ou dissubstituída com, independentemente um do outro, -C1-6-alquila ou =O (oxo); RX4, RX5, RX6 denotam independentemente um do outro H, Hal, LAX, CAX, - CN, -NO2, -SF5, -SO2NH2, -SO2NHRX7, -SO2NRX7RX8, -NH-, SO2-RX9, -NRX7-SO2-RX9, -S-RX9, -S(=O)-RX9, -SO2-RX9, - NH2, -NHRX7, -NRX7RX8, -OH, -O-RX9, -CHO, -C(=O)-RX9, - COOH, -C(=O)-O-RX9, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NHRX7, -C(=O)- NRX7RX8, -NH-C(=O)-RX9, -NRX7-C(=O)-RX9, -NH-(C1-3- alquileno)-C(=O)-NH2, -NH-(C1-3-alquileno)-C(=O)-NHRX7, - NH-(C1-3-alquileno)-C(=O)-NRX7RX8, oxo (=O) RY1, RY2, RY3 denotam independentemente um do outro H, Hal, LAY, CAY, - CN, -NO2, -SF5, -SO2NH2, -SO2NHRY7, -SO2NRY7RY8, -NH-, SO2-RY9, -NRY7-SO2-RY9, -S-RY9, -S(=O)-RY9, -SO2-RY9, - NH2, -NHRY7, -NRY7RY8, -OH, -O-RY9, -CHO, -C(=O)-RY9, - COOH, -C(=O)-O-RY9, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NHRY7, -C(=O)- NRY7RY8, -NH-C(=O)-RY9, -NRY7-C(=O)-RY9, -NH-(C1-3-
632 / 1212 alquileno)-C(=O)-NH2, -NH-(C1-3-alquileno)-C(=O)-NHRY7, - NH-(C1-3-alquileno)-C(=O)-NRY7RY8, ou dois de RY1, RY2, RY3 formam uma cadeia de alquileno bivalente com 3, 4, 5 átomos de carbono na cadeia em que 1 ou 2 grupos CH2 não adjacentes da cadeia de alquileno bivalente podem ser substituídos independentemente um do outro por -N(H)-, - N(C1- 6-alquila)-, -N(-C(=O)-C1-4-alquila), -O-em que estes radicais de C1-6-alquila e C1-4-alquila podem ser de cadeia reta ou ramificada -e em que 2 grupos CH2 adjacentes podem ser substituídos juntos por uma porção -CH=CH-, cuja cadeia de alquileno bivalente pode ser não substituída ou mono-ou dissubstituída com, independentemente um do outro, C1-6- alquila de cadeia reta ou ramificada ou =O (oxo); RY4, RY5, RY6 denotam independentemente um do outro H, Hal, LAY CAY, -CN, -NO2, -SF5, -SO2NH2, -SO2NHRY7, -SO2NRY7RY8, - NH-, SO2-RY9, -NRY7-SO2-RY9, -S-RY9, -S(=O)-RY9, -SO2-RY9, -NH2, -NHRY7, -NRY7RY8, -OH, -O-RY9, -CHO, -C(=O)-RY9, - COOH, -C(=O)-O-RY9, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NHRY7, -C(=O)- NRY7RY8, -NH-C(=O)-RY9, -NRY7-C(=O)-RY9, -NH-(C1-3- alquileno)-C(=O)-NH2, -NH-(C1-3-alquileno)-C(=O)-NHRY7, - NH-(C1-3-alquileno)-C(=O)-NRY7RY8, oxo (=O) LAX denota C1-6-alquila de cadeia reta ou ramificada que pode ser não substituída ou mono-, di-ou trissubstituída com,
633 / 1212 independentemente um do outro, Hal, -CN, -NO2, -SF5, - SO2NH2, -SO2NHRX7, -SO2NRX7RX8, -NH-SO2-RX9, -NRX7- SO2-RX9 , -S-RX9, -S(=O)-RX9, -NH2, -NHRX7, -NRX7RX8, -OH, -ORX9, -CHO, -C(=O)-RX9, -COOH, -C(=O)-O-RX9, -C(=O)- NH2, -C(=O)-NHRX7, -C(=O)-NRX7RX8, -NH-C(=O)-RX9, NRX7-C(=O)-RX9, -NH-(C1-3-alquileno)-C(=O)-NH2, -NH-(C1- X7 3-alquileno)-C(=O)-NHR , -NH-(C1-3-alquileno)-C(=O)- NRX7RX8, oxo (=O), em que 1 ou 2 grupos CH2 não adjacentes do radical C1-6-alquila podem, independentemente um do outro, ser substituídos por O, S, N(H) ou N-RX7 e/ou 1 ou 2 grupos CH não adjacentes do C1-6-alquila podem, independentemente um do outro, ser substituídos por N; LAY denota C1-6-alquila de cadeia reta ou ramificada que pode ser não substituída ou mono-, di-ou trissubstituída com, independentemente um do outro, Hal, -CN, -NO2, -SF5, - SO2NH2, -SO2NHRY7, -SO2NRY7RY8, -NH-SO2-RY9, -NRY7- SO2-RY9 , -S-RY9, -S(=O)-RY9, -NH2, -NHRY7, -NRY7RY8, -OH, -ORY9, -CHO, -C(=O)-RY9, -COOH, -C(=O)-O-RY9, -C(=O)- NH2, -C(=O)-NHRY7, -C(=O)-NRY7RY8, -NH-C(=O)-RY9, NRY7-C(=O)-RY9, -NH-(C1-3-alquileno)-C(=O)-NH2, -NH-(C1- Y7 3-alquileno)-C(=O)-NHR , -NH-(C1-3-alquileno)-C(=O)- NRY7RY8, oxo (=O), em que 1 ou 2 grupos CH2 não adjacentes do radical C1-6-alquila podem, independentemente um do outro, ser substituído por O, S, N(H) ou NRY7 e/ou 1 ou 2 grupos CH não adjacentes do radical C1-6-alquila podem, independentemente um do outro, ser substituídos por N;
634 / 1212
LAZ denota um radical C1-6-alquileno bivalente de cadeia reta ou ramificada cujo radical alquileno pode ser não substituído ou mono-, di-ou trissubstituído com, independentemente um do outro, Hal, -CN, -NO2, -SF5, -SO2NH2, -SO2NHRZ7, - SO2NRZ7RZ8, -NH-SO2-RZ9, -NRZ7-SO2-RZ9 , -S-RZ9, -S(=O)- RZ9, -NH2, -NHRZ7, -NRZ7RZ8, -OH, -ORZ9, -CHO, -C(=O)- RZ9, -COOH, -C(=O)-O-RZ9, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NHRZ7, - C(=O)-NRZ7RZ8, -NH-C(=O)-RZ9, NRZ7-C(=O)-RZ9, -NH-(C1- 3-alquileno)-C(=O)-NH2, -NH-(C1-3-alquileno)-C(=O)-NHRZ7, -NH-(C1-3-alquileno)-C(=O)-NRZ7RZ8, oxo (=O), em que 1 ou 2 grupos CH2 não adjacentes deste radical alquileno bivalente podem ser substituídos independentemente um do outro por O, S, -N(H) ou N-RZ7 e/ou 1 ou 2 grupos CH não adjacentes deste radical alquilene bivalente podem ser substituídos por N; RW4, RW5, RW6 denotam ArX, ArX-ArY, ArX-HetarY, ArX- HetcycY, AH-LAZArY, ArX-LAZ-HetarY, ArX-LAZ-HetcycY, HetarX, HetarX-ArY, HetarX-HetarY , HetarX-HetcycY, HetarX-LAZ-ArY, HetarX- LAZ- HetarY, HetarX-LAZ-HetcycY, HetcycX, HetcycX-ArY, HetcycX- HetarY, HetcycX-HetcycY, HetcycX-LAZ-ArY, HetcycX-LAZ- HetarY , HetcycX-LAZ-HetcycY, LAX, LAZ-ArY, LAZ-HetarY, LAZ-HetcycY, CAX ou RW4 e RW5 formam juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão afixados um heterociclo de 3, 4, 5, 6 ou 7 membros em que este
635 / 1212 heterociclo pode não conter nenhum heteroátomo adicional ou pode conter além do dito átomo de nitrogênio um heteroátomo adicional do anel selecionado(s) de N, O e S, em que, se este heteroátomo adicional for N, este N adicional pode ser substituído com H ou C1-6-alquila de cadeia reta ou ramificada; RX7, RX8, RX9, RY7, RY8, RY9, RZ7, RZ8, RZ9 denotam independentemente um do outro C1-6-alquila de cadeia reta ou ramificada, que pode ser não substituída ou mono-, di-ou trissubstituída com, independentemente um do outro, Hal, -CN, -NO2, -SF5, - SO2NH2, SO2NHRX7v, -SO2NRX7vRX8v, -NH-SO2RX9v, -NRX7v- SO2RX9v, -S-RX9v, -S(=O)-RX9v, -SO2-RX9v, -NH2, -NHRX7v, - NRX7vRX8v, -OH, -O-RX9v, -CHO, -C(=O)-RX9v, -COOH, - C(=O)-O-RX9v, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NHRX7v, -C(=O)- NRX7VRX8v, -NH-C(=O)-RX9v, NRX7v-C(=O)-RX9v, -NH-(C1-3- alquileno)-C(=O)-NH2, -NH-(C1-3-alquileno)-C(=O)-NHRX7v, - NH-(C1-3-alquileno)-C(=O)-NRX7vRX8v, oxo (=O) em que 1 ou 2 grupos CH2 não adjacentes do radical C1-6-alquila podem, independentemente um do outro, ser substituídos por O, S, N(H) ou N-RX7v e/ou 1 ou 2 grupos CH não adjacentes do radical C1- 6-alquila podem, independentemente um do outro, ser substituídos por N ou um carbociclo monocíclico saturado com 3, 4, 5, 6, 7 átomos de carbono, que podem ser não substituídos ou mono-ou dissubstituídos com, independentemente um do outro, Hal, ArX, ArX-ArY, ArX-HetarY , ArX-HetcycY, ArX-LAZ- ArY, ArX-LAZ-HetarY, ArX-LAZ-HetcycY, HetarX, HetarX-ArY,
636 / 1212
HetarX-HetarY, HetarX-HetcycY, HetarX-LAZ-ArY, HetarX-LAZ- HetarY, HetarX-LAZ-HetcycY, HetcycX, HetcycX-Ary, HetcycX- HetarY, HetcycX-HetcycY, HetcycX-LAZ-ArY, HetcycXLAZ- HetarY, HetcycX-LAZ-HetcycY, LAX, LAZ-ArY, LAZ-HetarY, LAZHetcycY, -CN, -NO2, -SF5, -SO2NH2, -SO2NHRX7v, SO2NRX7vRX8v, -NH-SO2RX9v, -NRX7v-SO2RX9v, -S-RX9v, - S(=O)-RX9v, -SO2RX9v, -NH2, -NHRX7v, -NRX7vRX8v, -OH, -O- RX9V, -CHO, -(C=O)-RX9v, -COOH, -(C=O)-O-RX9v, -(C=O)- NH2, -(C=O)-NHRX7v, -(C=O)-NRX7vRX8v, NH-(C=O)-RX9v, NRX7v-(C=O)-RX9v, -NH-(C1-3-alquileno)-C(=O)-NH2, -NH- (C1-3-alquileno)-C(=O)-NHRX7v, -NH-(C1-3-alquileno)-C(=O)- NRX7vRX8v, oxo (=O) com a condição de que se qualquer um dos substituintes deste carbociclo monocíclico for ArX, ArX- ArY, ArX-HetarY, ArX-HetcycY, ArX-LAZ-ArY, ArX-LAZ- HetarY, ArX-LAZ-HetcycY, HetarX, HetarX-ArY, HetarX-HetarY, HetarX-HetcycY, HetarX-LAZ-ArY, HetarX-LAZ-HetarY, HetarX- LAZ-HetcycY, HetcycX, HetcycX-ArY, HetcycX-HetarY HetcycX-HetcycY, HetcycX-LAZ-ArY, HetcycX-LAZ-HetarY, HetcycXLAZ-HetcycY, LAX, LAZ-ArY, LAZ-HetarY, LAZ- HetcycY, então qualquer radical RX7, RX8, RY7, RY8, RY9. RZ7, RZ8, RZ9 de qualquer substituinte de ArX, ArY, HetarX, HetarY, HetcycX, HetcycY, LAX e LAZ pode não denotar um carbociclo monocíclico mono-ou dissubstituído ou um heterociclo monocíclico saturado com 3, 4, 5, 6, 7 átomos no anel em que 1 ou 2 átomo(s) no anel é/são heteroátomo(s) selecionado(s) de N, O e/ou S e os átomos remanescentes no anel são átomos de carbono, em que este heterociclo pode ser não substituído ou substituído com C1-6-alquila de cadeia reta ou ramificada, - C(=O)-C1-6-alquila (de cadeia reta ou ramificada) e/ou oxo
637 / 1212
(=O) ou um fenila, -CH2-fenila, -naftila, -CH2-naftila, sistema de anel heteroaromáticos ou -CH2-sistema de anel heteroaromáticos com 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 átomos no anel, em que 1, 2, 3, 4, 5 dos ditos átomos no anel do dito sistema de anel heteroaromáticos é/são heteroátomo(s) selecionado(s) de N, O e/ou S e os remanescentes são átomos de carbono, em que a dita fenila, naftila ou sistema de anel heteroaromáticos podem ser não substituídos ou mono-, di-ou trissubstituídos com, independentemente um do outro, C1-6-alquila de cadeia reta ou ramificada ou -O-C1-6-alquila, Hal ou -C(=O)-C1-6- alquila (de cadeia reta ou ramificada); ou cada par RX7 e RX8; RY7 e RY8; RZ7 e RZ8 forma junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão afixados a um heterociclo de 3, 4, 5, 6 ou 7 membros em que este heterociclo pode não conter nenhum heteroátomo adicional ou pode conter além do dito átomo de nitrogênio um heteroátomo do anel adicional selecionado(s) de N, O e S, em que, se este heteroátomo adicional for N, este N adicional pode ser substituído com H ou C1-6-alquila de cadeia reta ou ramificada; RX7v, RX8v, RX9v denotam independentemente um do outro C1-6- alquila de cadeia reta ou ramificada, que pode ser não substituída ou mono-, di-ou trissubstituída com Hal ou um carbociclo monocíclico não substituído saturado com 3, 4, 5, 6, 7 átomos de carbono; ou RX7v e RX8v formam juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão afixados a um heterociclo de 3, 4, 5, 6 ou 7 membros em que este heterociclo pode não conter nenhum heteroátomo adicional ou pode conter além do dito átomo de nitrogênio um heteroátomo adicional do anel selecionado(s) de N, O e S, em que, se este heteroátomo adicional for N, este
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N adicional pode ser substituído com H ou C1-6-alquila de cadeia reta ou ramificada; CAX, CAY denotam independentemente um do outro um carbociclo monocíclico saturado com 3, 4, 5, 6, 7 átomos de carbono cujo carbociclo pode ser não substituído ou mono-ou dissubstituído com, independentemente um do outro, RCA1, RCA2 RCA1, RCA2 denotam independentemente um do outro H, Hal, AH, ArX-ArY ArX-HetarY, ArX-HetcycY, ArX-LAZ-ArY, ArX-LAZ-HetarY, ArX-LAZHetcycY, Hetarx , HetarX-ArY, HetarX-HetarY , HetarX-HetcycY, HetarX-LAZ-ArY, HetarX-LAZ-HetarY, HetarX-LAZ-HetcycY, HetcycX , HetcycX-ArY, HetcycX-HetarY, HetcycX-HetcycY, HetcycXLAZ-ArY, HetcycX- LAZ-HetarY, HetcycX-LAZ-HetcycY, LAX, LAZAE, LAZ-HetarY, LAZ- HetcycY, -CN, -NO2, -SF5, -SO2NH2, SO2NHRX7, -SO2NRX7RX8, -NH-SO2RX9, -NRX7-SO2RX9, -S- RX9 -S(=O)-RX9, SO2-RX9, -NH2, NHRX7, -NRX7RX8, -OH, -O-RX9, -CHO, - C(=O)-RX9, -COOH, -C(=O)-O-RX9, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NHRX7, -C(=O)- NRX7RX8, NH-C(=O)-RX9, NRX7-C(=O)-RX9, -NH-(C1-3-alquileno)-C(=O)- NH2, -NH-(C1-3-alquileno)-C(=O)-NHRX7, -NH-(C1-3-alquileno)-C(=O)- NRX7RX8, oxo (=O), com a condição de que se RCA1 ou RCA2 denota ArX, ArX- ArY, ArX-HetarY, ArX-HetcycY, ArX-LAZ-ArY, ArX-LAZ-HetarY, ArX-LAZ- HetcycY, HetarX, HetarX-ArY, HetarX-HetarY, HetarX-HetcycY, HetarX-LAZ- ArY, HetarX-LAZ-HetarY, HetarX-LAZ-HetcycY, HetcycX, HetcycX-ArY, HetcycX-HetarY, HetcycX-HetcycY, HetcycX-LAZ-ArY, HetcycX-LAZ-HetarY, HetcycX-LAZ-HetcycY, LAZ-ArY, LAZ-HetarY, LAZ-HetcycY, então ArX, ArY, HetarX, HetarY, HetcycX, HetcycY podem não ser substituídos com CAX ou CAY, Hal denota F, C1, Br, I; ou derivados, N-óxidos, pró-fármacos, solvatos, tautômeros ou estereoisômeros dos mesmos assim como os sais fisiologicamente aceitáveis de cada um dos precedentes, incluindo misturas
639 / 1212 dos mesmos em todas as razões.
[001446] 189. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é da fórmula (XIII) (XIII), em que R1 denota N- metilindol-6-ila (1-metil-1H-indol-6-il), 3-metil-1-benzofuran-5-ila, 1-metil- 1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-ila; R2 denota 1H-pirazol-4-ila ou 1-metil-1H-pirazol-4-ila e R3 denota 1H-imidazol-2-ila, 1-metil-1H-imidazol-2-ila, 1H- imidazol-5-ila, 1-metil-1H-imidazol-5-ila, 1H-1,2,3-triazol-5-ila, 1-metil-1H- 1,2,3-triazol-5-ila, morfolin-2-ila, morfolin-3-ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila, 4H-1,2,4-triazol-3-ila, 4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-ila; ou R2 denota 1H-pirazol-3-ila ou 1-metil-1H-pirazol-3-ila e R3 denota 1H-1,2,3-triazol-5-ila, 1-metil-1H-1,2,3-triazol-5- ila, 4H-1,2,4-triazol-3-ila, 4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-ila; ou R2 denota 1H-piridazin-6-on-3-ila, 6-metoxipiridazin-3-ila e R3 denota piridin-3-ila, piridin-4-ila; ou derivados, N-óxidos, pró-fármacos, solvatos, tautômeros ou estereoisômeros destes, bem como os sais fisiologicamente aceitáveis de cada um dos precedentes, incluindo as misturas destes em todas as razões.
[001447] 190. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é (2S)-N-{4-[(3-ciano-1-etil-1H-indol-5- il)óxi]fenil}-5-oxopirrolidino-2-carboxamida
191. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é (2RS)‐N‐[4‐({3‐ciano‐1‐[(3,5‐dimetil- 1,2‐oxazol‐4‐il)metil]‐1H‐indol‐5‐il}óxi)fenil]pirrolidino-2‐carboxamida.
640 / 1212
[001448] 192. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-[4-({3-ciano-1-[(3,5-dimetil-1,2-oxazol-4- il)metil]-1H-indol-5-il}óxi)fenil]pirrolidino-2-carboxamida.
[001449] 193. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-amino-N-(4-{[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H- indol-5-il]óxi}fenil)acetamida
194. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 4,6,7,8-tetraidróxi-2-(4-hidroxifenil)-5H-cromen-5- ona
195. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 7,8-dihidróxi-3-(4-hidroxifenil)-4H-cromen-4-ona
196. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 1-(5-{2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptan-6-il}-6-oxo- 1-fenil-1,6-di-hidropiridazin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de etila
197. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 4-[4-(4-acetil-5-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5- bromo-6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-1-il]benzonitrila
198. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 5-(4-acetil-5-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)-4-bromo- 2-[4-(trifluorometóxi)fenil]-2,3-di-hidropiridazin-3-ona
199. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 5-(4-acetil-5-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)-4- bromo-2-(4-clorofenil)-2,3-di-hidropiridazin-3-ona
200. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 5-(4-acetil-5-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)-4-bromo- 2-(pirimidin-5-il)-2,3-di-hidropiridazin-3-ona
201. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 5-(4-acetil-5-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-benzil- 4-bromo-2,3-di-hidropiridazin-3-ona
641 / 1212
202. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 5-(4-acetil-5-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)-4-bromo- 2-[(4-iodofenil)metil]-2,3-di-hidropiridazin-3-ona
203. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 5-(4-acetil-5-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)-4-bromo- 2-(2-feniletil)-2,3-di-hidropiridazin-3-ona
204. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 5-(4-acetil-5-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)-4-bromo- 2-(3-fenilpropil)-2,3-di-hidropiridazin-3-ona
205. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 2-hidróxi-4-(naftaleno-1- sulfonamido)benzóico
206. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 5-(4-acetil-5-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)-4-bromo- 2-fenil-2,3-di-hidropiridazin-3-ona
207. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 5-(4-acetil-5-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)-4-cloro-2- fenil-2,3-di-hidropiridazin-3-ona
208. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 5-(4-acetil-5-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)-4-iodo-2- fenil-2,3-di-hidropiridazin-3-ona
209. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é (2S)-N-(4-{[1-metil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- 1H-indol-5-il]óxi}fenil)pirrolidino-2-carboxamida
210. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é (2S)-N-(4-{[3-ciano-1-(2-metilpropil)-1H-indol-5- il]amino}fenil)pirrolidino-2-carboxamida
211. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é (2S)-N-(4-{[3-ciano-1-(2-metilpropil)-1H-indol-5-
642 / 1212 il](metil)amino}fenil)pirrolidino-2-carboxamida
212. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é (2S)-N-(4-{[3-ciano-1-(2-metilpropil)-1H-indol-5- il]sulfanil}fenil)pirrolidino-2-carboxamida
213. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é (2S)-N-(4-{[3-ciano-1-(2-metilpropil)-1H-indol-5- il]sulfonil}fenil)pirrolidino-2-carboxamida
214. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é (2S)-N-(4-{[3-ciano-1-(2-metilpropil)-1H-indol-5- il]metil}fenil)pirrolidino-2-carboxamida
215. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é (2S)-N-(4-{[3-ciano-1-(2-metilpropil)-1H-indol-5- il]óxi}fenil)pirrolidino-2-carboxamida
216. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-amino-N-{4-[(2-amino-3-ciano-1-etil-1H-indol- 5-il)óxi]fenil}acetamida
217. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-amino-N-{4-[(2-amino-3-ciano-1-metil-1H- indol-5-il)óxi]fenil}acetamida
218. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é (2S)-2-amino-N-{4-[(2-amino-3-ciano-1H-indol-5- il)óxi]fenil}-3-hidroxipropanamida
219. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-amino-N-{4-[(2-amino-3-ciano-1H-indol-5- il)óxi]fenil}acetamida
220. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-amino-N-(4-{[2-amino-3-ciano-1-(2- metilpropil)-1H-indol-5-il]óxi}fenil)acetamida
221. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que
643 / 1212 um inibidor de PFKFB3 é 2-amino-N-{4-[(2-amino-1-benzil-3-ciano-1H- indol-5-il)óxi]fenil}acetamida
222. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-{2-amino-5-[4-(2-aminoacetamido)fenóxi]-3- ciano-1H-indol-1-il}-N,N-dimetilacetamida
223. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-amino-N-{4-[(3-ciano-1H-indol-5-il)óxi]- fenil}acetamida
224. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-amino-N-{4-[(3-ciano-1-etil-1H-indol-5-il)óxi]- fenil}acetamida
225. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-{4-[(3-ciano-1-etil-1H-indol-5-il)óxi]fenil}-2- (metilamino)acetamida
226. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-{4-[(3-ciano-1-etil-1H-indol-5-il)óxi]fenil}-2- (dimetilamino)acetamida
227. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é (2S)-N-{4-[(3-ciano-1-etil-1H-indol-5-il)óxi]- fenil}pirrolidino-2-carboxamida
228. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é (2R)-N-{4-[(3-ciano-1-etil-1H-indol-5-il)óxi]- fenil}pirrolidino-2-carboxamida
229. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é (2S)-N-{4-[(3-ciano-1-etil-1H-indol-5-il)óxi]- fenil}-N-metilpirrolidino-2-carboxamida
230. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é (2S)-N-{4-[(3-ciano-1-etil-1H-indol-5-il)óxi]- fenil}azetidino-2-carboxamida
644 / 1212
231. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é (2S)-N-{4-[(3-ciano-1-etil-1H-indol-5-il)óxi]- fenil}piperidino-2-carboxamida
232. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é (2S)-N-{4-[(3-ciano-1-etil-1H-indol-5-il)óxi]- fenil}-N-metil-5-oxopirrolidino-2-carboxamida
233. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é (2S)-N-[4-({3-ciano-1-[(metilcarbamoil)metil]-1H- indol-5-il}óxi)fenil]pirrolidino-2-carboxamida
234. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é (2S)-N-[4-({3-ciano-1-[2-(dimetilamino)etil]-1H- indol-5-il}óxi)fenil]pirrolidino-2-carboxamida
235. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é (2S)-N-[4-({3-ciano-1-[(oxan-4-il)metil]-1H-indol- 5-il}óxi)fenil]pirrolidino-2-carboxamida
236. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é (2S)-N-{4-[(3-ciano-1-fenil-1H-indol-5-il)óxi]- fenil}pirrolidino-2-carboxamida
237. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é (2S)-N-(4-{[3-ciano-1-(2-metil-1-oxo-2,3-di-hidro- 1H-isoindol-5-il)-1H-indol-5-il]óxi}fenil)pirrolidino-2-carboxamida
238. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é (2S)-N-{4-[(1-benzil-3-ciano-1H-indol-5-il)óxi]- fenil}pirrolidino-2-carboxamida
239. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é (2S)-N-[4-({3-ciano-1-[(3,5-dimetil-1,2-oxazol-4- il)metil]-1H-indol-5-il}óxi)fenil]pirrolidino-2-carboxamida
240. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é (2S)-N-(4-{[3-ciano-1-(2-metilpropil)-1H-indazol-
645 / 1212 5-il]óxi}fenil)pirrolidino-2-carboxamida
241. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é (2S)-N-[4-({3-ciano-1-[(3,5-dimetil-1,2-oxazol-4- il)-metil]-1H-indazol-5-il}óxi)fenil]pirrolidino-2-carboxamida
242. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-amino-N-(4-{[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H- indazol-5-il]óxi}fenil)acetamida
243. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é (2S)-N-(4-{[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol- 5-il]óxi}fenil)pirrolidino-2-carboxamida
244. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-{1-[3-(2-aminopirimidin-5-il)-4-metilfenil]etil}- 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina
245. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(1,3-benzotiazol-5-il)-2-metil-N-{1-[3-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina
246. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é [1-(5-{3-[(1S)-1-{[2-metil-6-(3-metil-1- benzofuran-5-il)pirimidin-4-il]amino}etil]fenil}pirimidin-2-il)piperidin-4- il]metanol
247. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-metil-N-{1-[3-(1-metil-1H-pirazol-4- il)fenil]etil}-6-fenil-pirimidin-4-amina
248. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(1H-indol-6-il)-2-metil-N-[(1R)-1,2,3,4-tetra- hidro-naftalen-1-il]pirimidin-4-amina
249. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin- 4-il]amino}etil)fenóxi]acetonitrila
646 / 1212
250. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-(1-{3-[(1,2- oxazol-3-il)metóxi]fenil}etil)pirimidin-4-amina
251. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(2,3-di-hidro-1-benzofuran-5-il)-N-[(1S)-1-(3- metoxifenil)etil]-2-metilpirimidin-4-amina
252. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-[(1S)-1- [5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il]etil]pirimidin-4-amina
253. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-metil-N-(1-{3-[(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3- il)metóxi]fenil}etil)-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina
254. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(2-fluoro-3-metoxifenil)-2-metil-N-{1-[3-(1- metil-1H-pirazol-4-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina
255. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-{1-[5-(2-aminopirimidin-5-il)piridin-3-il]etil}-2- metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina
256. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-[(1S)-1-[3-(5-cloropiridin-3-il)fenil]etil]-2-metil- 6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina
257. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-[(1S)-1-[3-(4-cloropiridin-3-il)fenil]etil]-2-metil- 6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina
258. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin- 4-il]amino}etil)fenóxi]-N-etil-N-metilacetamida
259. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-{4-cloro-3-[(prop-2-in-1-il)amino]fenil}-2-metil-
647 / 1212 N-[(1R)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina
260. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-[(3-metoxifenil)metil]-2-metil-6-(3-metil-1- benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina
261. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-metil-6-(2-feniletenil)-N-[(1R)-1,2,3,4-tetra- hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina
262. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 4-(2-metil-6-{[(1R)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-1- il]amino}pirimidin-4-il)benzamida
263. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 3-({[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- il]amino}metil)-4-fluorofenol
264. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-(5-{3-[(1S)-1-{[2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran- 5-il)pirimidin-4-il]amino}etil]fenil}piridin-3-il)propan-2-ol
265. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(3-etil-1-benzofuran-5-il)-N-[(1S)-1-(3-metóxi- fenil)etil]-2-metilpirimidin-4-amina
266. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-[(2-cloro-6-fluorofenil)- metil]-2-metilpirimidin-4-amina
267. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-[(1S)-1- {3-[2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-il]fenil}etil]pirimidin-4-amina
268. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N1-[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4-il]- 1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno-1,6-diamina
269. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em
648 / 1212 que um inibidor de PFKFB3 é 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-[(1S)- 1-[3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]etil]pirimidin-4-amina
270. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-[(1S)-1-[3-(5-cloro- piridin-3-il)fenil]etil]-2-metilpirimidin-4-amina
271. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-[(1S)-1- [3-(1H-pirazol-3-il)fenil]etil]pirimidin-4-amina
272. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-[(1S)-1-{3-[6-(etilamino)piridin-3-il]fenil}etil]- 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina
273. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-(cianometil)-3-(1-{[2-metil-6-(1-metil-1H-indol- 6-il)pirimidin-4-il]amino}etil)benzeno-1-sulfonamida
274. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2- metilpirimidin-4-il]amino}etil)fenil]-1H-pirazol-5-carboxamida
275. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-[(2-bromo-5-metóxi- fenil)metil]-2-metilpirimidin-4-amina
276. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 3-[(5-{3-[(1S)-1-{[6-(7-fluoro-3-metil-1-benzo- furan-5-il)-2-metilpirimidin-4-il]amino}etil]fenil}pirimidin-2-il)amino]- propano-1,2-diol
277. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-(1-{3- [(piperidin-3-il)metóxi]fenil}etil)pirimidin-4-amina
278. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-({5-[3-(1-{[2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-
649 / 1212 il)pirimidin-4-il]amino}etil)fenil]pirimidin-2-il}amino)acetato de metila
279. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-[(1S)-1- (3-{2-[(propan-2-il)amino]pirimidin-5-il}fenil)etil]pirimidin-4-amina
280. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin- 4-il]amino}etil)fenóxi]-N-etilacetamida
281. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(3-amino-4-clorofenil)-2-metil-N-{1-[3-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina
282. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-[(1S)-1-[3-(5-aminopiridin-3-il)fenil]etil]-2- metil-6-(3-metil-1-benzotiofen-5-il)pirimidin-4-amina
283. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-metil-6-{1-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il}- N-[(1R)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina
284. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(3,4-diclorofenil)-2-metil-N-{1-[3-(1-metil-1H- pirazol-4-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina
285. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-[(1S)-1-(3-bromofenil)etil]-6-(3-etil-1-benzo- furan-5-il)-2-metilpirimidin-4-amina
286. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-[(1S)-1-{3-[2-(dimetil- amino)pirimidin-5-il]fenil}etil]-2-metilpirimidin-4-amina
287. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-[(1S)-1-[3-(1H- pirazol-4-il)fenil]etil]pirimidin-4-amina
288. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que
650 / 1212 um inibidor de PFKFB3 é 2-metil-6-[4-metil-3-(metilamino)fenil]-N-[(1R)- 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina
289. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-(1-{3-[(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)metóxi]- fenil}etil)-2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina
290. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-{1-[3-(1H- pirrol-2-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina
291. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 3-(1-{[6-(2-cloro-3-metoxifenil)-2-metilpirimidin- 4-il]amino}etil)benzeno-1-sulfonamida
292. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-[1-(3- nitro-fenil)etil]pirimidin-4-amina
293. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-{1-[3-(prop-2- in-1-ilóxi)fenil]etil}pirimidin-4-amina
294. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-[1-(2-cloropiridin-4-il)- etil]-2-metilpirimidin-4-amina
295. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- il]amino}etil)-N-(cianometil)benzeno-1-sulfonamida
296. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-[(1S)-1- [2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il]etil]pirimidin-4-amina
297. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(1-benzofuran-5-il)-2-metil-N-{1-[3-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina
651 / 1212
298. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(4-fluorofenil)-2-metil-N-[(1R)-1,2,3,4-tetra- hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina
299. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 3-{5-[2-(metilsulfanil)pirimidin-5-il]tiofeno- 2-sulfonamido}benzóico
300. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 2-{[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil- pirimidin-4-il]amino}etil)fenóxi]metil}-1,3-oxazol-4-carboxílico
301. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(7-fluoro-3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-[(1S)-1- [3-(5-fluoropiridin-3-il)fenil]etil]-2-metilpirimidin-4-amina
302. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-[3-(1-{[6-(3-metoxifenil)-2-metilpirimidin-4- il]amino}etil)fenóxi]-N-metilacetamida
303. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-(1-{3-[(5-metil- 1,2,4-oxadiazol-3-il)metóxi]fenil}etil)pirimidin-4-amina
304. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-{1-[3-(2,2,2- trifluoroetóxi)fenil]etil}pirimidin-4-amina
305. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-(cianometil)-3-(1-{[6-(3-metoxifenil)-2- metilpirimidin-4-il]amino}etil)benzeno-1-sulfonamida
306. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(3-clorofenil)-2-metil-N-[(1R)-1,2,3,4-tetra- hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina
307. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-[(1R)-1-
652 / 1212 [5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il]etil]pirimidin-4-amina
308. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 1-(5-{3-[(1S)-1-{[2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran- 5-il)pirimidin-4-il]amino}etil]fenil}pirimidin-2-il)piperidin-4-ol
309. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-[2-metil-5-(2-metil-6-{[(1R)-1,2,3,4-tetra-hidro- naftalen-1-il]amino}pirimidin-4-il)fenóxi]acetonitrila
310. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 2-{[2-cloro-5-(2-metil-6-{[(1R)-1,2,3,4-tetra- hidronaftalen-1-il]amino}pirimidin-4-il)fenil]metóxi}propanóico
311. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-[(1S)-1-[3-(2-aminopirimidin-5-il)fenil]etil]-6- (3,4-difluorofenil)-2-metilpirimidin-4-amina
312. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-(1-{3-[2-(dimetil- amino)etóxi]fenil}etil)-2-metilpirimidin-4-amina
313. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 3-(1-{[2-metil-6-(1-metil-1H-indol-6-il)pirimidin- 4-il]amino}etil)fenol
314. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 1-(3-{[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil- pirimidin-4-il]amino}etil)fenóxi]metil}piperidin-1-il)etan-1-ona
315. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-fluoro-5-(1-{[2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5- il)pirimidin-4-il]amino}etil)fenol
316. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 4-[3-(1-{[2-metil-6-(1-metil-1H-indol-6-il)- pirimidin-4-il]amino}etil)fenóxi]butanoato de etila
317. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que
653 / 1212 um inibidor de PFKFB3 é [4-(2-metil-6-{[(1R)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-1- il]amino}pirimidin-4-il)fenil]metanol
318. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin- 4-il]amino}etil)fenóxi]-N-ciclohexilacetamida
319. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-[(1S)-1-[3-(5- metilpiridin-3-il)fenil]etil]pirimidin-4-amina
320. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-metil-6-(1-metil-1H-indol-6-il)-N-[(1S)-1-(4- metilfenil)etil]pirimidin-4-amina
321. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-[(1S)-1-[3-(1-etil-1H-pirazol-4-il)fenil]etil]-2- metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina
322. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-[(1S)-1-[3-(6-fluoropiridin-3-il)fenil]etil]-2- metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina
323. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 3-[(5-{3-[(1S)-1-{[6-(4-cloro-3-fluorofenil)-2- metilpirimidin-4-il]amino}etil]fenil}pirimidin-2-il)amino]propano-1,2-diol
324. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(1H-indol-5-il)-N-[(1S)-1-(3-metoxifenil)etil]-2- metilpirimidin-4-amina
325. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-[3-(1-{[6-(2H-1,3-benzodioxol-5-il)-2-metil- pirimidin-4-il]amino}etil)fenóxi]-N-metilacetamida
326. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-metil-6-(1-metil-1H-1,3-benzodiazol-6-il)-N- [(1R)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina
654 / 1212
327. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(3-amino-4-metilfenil)-2-metil-N-[(1R)-1,2,3,4- tetra-hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina
328. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin- 4-il]amino}etil)fenóxi]-N-propilacetamida
329. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil- pirimidin-4-il]amino}etil)fenóxi]-N-metilacetamida
330. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin- 4-il]amino}etil)fenóxi]acetamida
331. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-metil-6-(quinolin-6-il)-N-[(1R)-1,2,3,4-tetra- hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina
332. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 5-{3-[(1S)-1-{[2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5- il)pirimidin-4-il]amino}etil]fenil}piridino-3-carbonitrila
333. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N,N-dietil-2-[3-(1-{[2-metil-6-(1-metil-1H-indol- 6-il)pirimidin-4-il]amino}etil)fenóxi]acetamida
334. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-metóxi-4-(2-metil-6-{[(1R)-1,2,3,4-tetra- hidronaftalen-1-il]amino}pirimidin-4-il)benzamida
335. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-metil-6-(2-metilfenil)-N-[(1R)-1,2,3,4-tetra- hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina
336. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-[(1S)-1-[3-(2-aminopirimidin-5-il)fenil]etil]-6-
655 / 1212 (7-fluoro-3-metil-1-benzofuran-5-il)-2-metilpirimidin-4-amina
337. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-metil-6-(1-metil-1H-indol-2-il)-N-[(1R)-1,2,3,4- tetra-hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina
338. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(7-fluoro-3-metil-1-benzofuran-5-il)-2-metil-N- {1-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina
339. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-[(1S)-1-(3-bromofenil)etil]-2-metil-6-(3- metil-1-benzotiofen-5-il)pirimidin-4-amina
340. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-[(1S)-1-(3-metoxifenil)etil]-2-metil-6-(1-metil- 1H-indol-6-il)pirimidin-4-amina
341. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-[(1S)-1-[3- (1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]etil]pirimidin-4-amina
342. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(4-cloro-3-fluorofenil)-N-{1-[5-(1-etil-1H- pirazol-4-il)piridin-3-il]etil}-2-metilpirimidin-4-amina
343. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-metil-6-(1-metil-1H-indol-6-il)-N-[(1S)-1-fenil etil]pirimidin-4-amina
344. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-[(2-fluorofenil)metil]-2- metilpirimidin-4-amina
345. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-(2,3-di-hidro-1H- inden-2-il)-2-metilpirimidin-4-amina
346. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em
656 / 1212 que um inibidor de PFKFB3 é 6-(2,3-di-hidro-1-benzofuran-5-il)-2-metil-N- [(1R)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina
347. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-[(2-clorofenil)metil]-2- metilpirimidin-4-amina
348. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-[(1S)-1- {3-[2-(metilamino)pirimidin-5-il]fenil}etil]pirimidin-4-amina
349. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-metil-6-(3-metil-1-benzotiofen-5-il)-N-[(1S)-1- [3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]etil]pirimidin-4-amina
350. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(4-cloro-3-metilfenil)-N-[(4R)-3,4-di-hidro-2H- 1-benzopirano-4-il]-2-metilpirimidin-4-amina
351. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-{1-[3-(benzilóxi)- fenil]etil}-2-metilpirimidin-4-amina
352. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(2-cloro-3-metoxifenil)-N-(1-{3-[(1,3- dimetil-1H-pirazol-5-il)metóxi]fenil}etil)-2-metilpirimidin-4-amina
353. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-metil-6-(1-metil-1H-indol-6-il)-N-[(1R)-1,2,3,4- tetra-hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina
354. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-(1-{3- [(1-metil-1H-pirazol-3-il)metóxi]fenil}etil)pirimidin-4-amina
355. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-[(1S)-1-[5-(1-etil-1H-pirazol-4-il)piridin-3- il]etil]-2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina
657 / 1212
356. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-metil-2-[3-(1-{[2-metil-6-(1-metil-1H-indol-6- il)pirimidin-4-il]amino}etil)fenóxi]acetamida
357. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-[1-(3-bromo-4-fluorofenil)etil]-2-metil-6-(3- metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina
358. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-[(1S)-1-[3-(5-aminopiridin-3-il)fenil]etil]-2- metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina
359. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-[(1S)-1-[3-(5-aminopiridin-3-il)fenil]etil]-6-(7- fluoro-3-metil-1-benzofuran-5-il)-2-metilpirimidin-4-amina
360. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 5-[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin- 4-il]amino}etil)fenil]pirimidino-2-carbonitrila
361. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-(1-{3-[(piridin- 3-il)metóxi]fenil}etil)pirimidin-4-amina
362. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-(2-etilhexil)-2-metil- pirimidin-4-amina
363. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-[(1S)-1-[3-(2-aminopirimidin-5-il)fenil]etil]-6- (4-clorofenil)-2-metilpirimidin-4-amina
364. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-(1-{3-[(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)metóxi]- fenil}etil)-6-(3-metóxi-4-metilfenil)-2-metilpirimidin-4-amina
365. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(4-clorofenil)-2-metil-N-{1-[3-(1-metil-1H-
658 / 1212 pirazol-4-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina
366. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 1-({[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil- pirimidin-4-il]amino}etil)fenil]carbamoil}amino)formamida
367. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-{1-[3-(2-metil- 1,3-tiazol-4-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina
368. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-[(1S)-1-(3-{2-[4-(2-metoxietil)piperazin-1-il]- pirimidin-5-il}fenil)etil]-2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4- amina
369. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-[3-(1-{[2-metil-6-(1-metil-1H-indol-6-il)- pirimidin-4-il]amino}etil)fenóxi]-1-[4-(piridin-2-il)piperazin-1-il]etan-1-ona
370. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-pirimidin-4- il]amino}etil)-N-(prop-2-in-1-il)benzeno-1-sulfonamida
371. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-[2-(piridin-3- il)etil]pirimidin-4-amina
372. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-{1-[5-(1-etil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il]etil}-6- (7-fluoro-3-metil-1-benzofuran-5-il)-2-metilpirimidin-4-amina
373. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 3-[(1S)-1-{[2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5- il)pirimidin-4-il]amino}etil]fenol
374. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-[(1S)-1-(3-metoxifenil)etil]-2-metil-6-(1-metil- 1H-indol-2-il)pirimidin-4-amina
659 / 1212
375. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 5-[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin- 4-il]amino}etil)fenil]piridino-3-carbonitrila
376. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-[(1S)-1- {3-[2-(piperazin-1-il)pirimidin-5-il]fenil}etil]pirimidin-4-amina
377. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é (5-{3-[(1S)-1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil- pirimidin-4-il]amino}etil]fenil}piridin-3-il)metanol
378. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 5-[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil- pirimidin-4-il]amino}etil)fenil]piridino-3-carboxamida
379. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-(1-{3-[2-(dimetilamino)etóxi]fenil}etil)-2-metil- 6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina
380. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-(pentan-2- il)pirimidin-4-amina
381. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(3,4-dimetoxifenil)-2-metil-N-[(1R)-1,2,3,4- tetra-hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina
382. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(7-fluoro-3-metil-1-benzofuran-5-il)-2-metil-N- [(1S)-1-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]etil]pirimidin-4-amina
383. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-[(1S)-1-[3-(5-amino-6-cloropiridin-3-il)fenil]- etil]-2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina
384. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-fluoro-4-(2-metil-6-{[(1R)-1,2,3,4-tetra-
660 / 1212 hidronaftalen-1-il]amino}pirimidin-4-il)benzamida
385. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-[(1S)-1- {3-[6-(piperazin-1-il)piridin-3-il]fenil}etil]pirimidin-4-amina
386. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-metil-N-{1-[3-(1-metil-1H-pirazol-4- il)fenil]etil}-6-(4-metil-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazin-6-il)pirimidin-4- amina
387. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-(1-{3-[(1-metil- 1H-pirazol-3-il)metóxi]fenil}etil)pirimidin-4-amina
388. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-{1-[4-fluoro-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]- etil}-2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina
389. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-[(1S)-1-[3-(1-etil-1H- pirazol-4-il)fenil]etil]-2-metilpirimidin-4-amina
390. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-cloro-5’-[(1S)-1-{[2-metil-6-(3-metil-1-benzo- furan-5-il)pirimidin-4-il]amino}etil]-[3,3’-bipiridin]-5-amina
391. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-(1-{3-[(1,3-dimetil-1H- pirazol-5-il)metóxi]fenil}etil)-2-metilpirimidin-4-amina
392. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-(2-metilbutil)- pirimidin-4-amina
393. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 1-hidróxi-3-[(5-{3-[(1S)-1-{[2-metil-6-(3-metil-1- benzofuran-5-il)pirimidin-4-il]amino}etil]fenil}pirimidin-2-il)amino]propan-
661 / 1212 2-ona
394. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-[(1S)-1- {3-[6-(morfolin-4-il)piridin-3-il]fenil}etil]pirimidin-4-amina
395. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-{1-[3-(1H-1,2,3- triazol-1-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina
396. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 1-(azetidin-1-il)-2-[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)- 2-metilpirimidin-4-il]amino}etil)fenóxi]etan-1-ona
397. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-(5-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- il]amino}-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)acetamida
398. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-{1-[3-(2-aminopirimidin-5-il)-5- fluorofenil]etil}-2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina
399. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-[3-(1-{[6-(2-cloro-3-metoxifenil)-2-metil- pirimidin-4-il]amino}etil)fenóxi]-N-metilacetamida
400. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-[(1S)-1- [3-(6-metilpiridin-3-il)fenil]etil]pirimidin-4-amina
401. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(4-cloro-3,5-difluorofenil)-2-metil-N-{1-[3- (1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina
402. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(3-etil-1-benzofuran-5-il)-2-metil-N-[(1R)- 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina
403. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que
662 / 1212 um inibidor de PFKFB3 é 6-(1-benzotiofen-2-il)-2-metil-N-[(1R)-1,2,3,4- tetra-hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina
404. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-{1-[3-(3,5-dimetil-1,2- oxazol-4-il)fenil]etil}-2-metilpirimidin-4-amina
405. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-{1-[3-(2-aminopirimidin-5-il)-4- fluorofenil]etil}-2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina
406. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-cloro-5-(2-metil-6-{[(1R)-1,2,3,4-tetra-hidro- naftalen-1-il]amino}pirimidin-4-il)benzonitrila
407. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-[3-(1-{[2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5- il)pirimidin-4-il]amino}etil)fenóxi]etan-1-ol
408. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 1-{2-[3-(1-{[2-metil-6-(1-metil-1H-indol-6- il)pirimidin-4-il]amino}etil)fenóxi]acetil}piperidino-4-carboxilato de metila
409. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-metil-6-(2-fenil etil)-N-[(1R)-1,2,3,4-tetra- hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina
410. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(3-cloro-4-metilfenil)-2-metil-N-[(1R)-1,2,3,4- tetra-hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina
411. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)-2-metil-N- {1-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina
412. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(1-benzofuran-5-il)-N-[(1S)-1-(3-metóxi- fenil)etil]-2-metilpirimidin-4-amina
663 / 1212
413. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-{1-[3-(5-amino-6-cloropiridin-3-il)-5-fluoro- fenil]etil}-2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina
414. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-{1-[3-(4-cloropiridin-3- il)fenil]etil}-2-metilpirimidin-4-amina
415. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-[1-(3-aminofenil)etil]-6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2- metilpirimidin-4-amina
416. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-[(1S)-1-{3-[2-(dimetilamino)pirimidin-5- il]fenil}etil]-2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina
417. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-[(1S)-1-[3-(1- metil-1H-pirrol-2-il)fenil]etil]pirimidin-4-amina
418. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(2H-1,3-benzodioxol-5-il)-2-metil-N-[(1R)- 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina
419. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-(1-{3-[(1-etilpiperidin- 3-il)metóxi]fenil}etil)-2-metilpirimidin-4-amina
420. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-[(5-{3-[(1S)-1-{[2-metil-6-(3-metil-1- benzofuran-5-il)pirimidin-4-il]amino}etil]fenil}piridin-2-il)amino]etan-1-ol
421. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-{1-[3-(2- fluoropirimidin-5-il)fenil]etil}-2-metilpirimidin-4-amina
422. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-(6-fluoro-3,4-di-hidro-
664 / 1212 2H-1-benzopiran-4-il)-2-metilpirimidin-4-amina
423. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-[(1S)-1-[3-(2-aminopirimidin-5-il)fenil]etil]-6- (1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4-amina
424. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-[(5-{3-[(1S)-1-{[2-metil-6-(3-metil-1- benzofuran-5-il)pirimidin-4-il]amino}etil]fenil}pirimidin-2-il)amino]etan-1- ol
425. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N,N-dietil-2-[3-(1-{[2-metil-6-(4-metil-3,4-di- hidro-2H-1,4-benzoxazin-6-il)pirimidin-4-il]amino}etil)fenóxi]acetamida
426. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- il]amino}etil)benzeno-1-sulfonamida
427. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-[(1S)-1- (4-metilfenil)etil]pirimidin-4-amina
428. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-[(1S)-1-[3-(5-amino-6-cloropiridin-3-il)fenil]- etil]-6-(7-fluoro-3-metil-1-benzofuran-5-il)-2-metilpirimidin-4-amina
429. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-[1-(3-nitrofenil)- etil]pirimidin-4-amina
430. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 3-{3-[(1S)-1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil- pirimidin-4-il]amino}etil]fenil}-N-terc-butilprop-2-enamida
431. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-[(1S)-1-[3-(2-aminopirimidin-5-il)fenil]etil]-2- metil-6-(1-metil-1H-indol-6-il)pirimidin-4-amina
665 / 1212
432. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-metil-6-(1-metil-2,3-di-hidro-1H-indol-6-il)-N- [(1R)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina
433. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- il]amino}etil)benzonitrila
434. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-{1-[5-(2-aminopirimidin-5-il)piridin-3-il]etil}-6- (7-fluoro-3-metil-1-benzofuran-5-il)-2-metilpirimidin-4-amina
435. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-[(1R)- 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina
436. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-metil-N-[(1S)-1-[3-(1- metil-1H-pirazol-4-il)fenil]etil]pirimidin-4-amina
437. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-{1-[4-fluoro-3-(1- metil-1H-pirazol-4-il)fenil]etil}-2-metilpirimidin-4-amina
438. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(2H-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[(1S)-1-(3-metóxi- fenil)etil]-2-metilpirimidin-4-amina
439. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(7-fluoro-1-benzofuran-5-il)-N-[(1S)-1-(3- metoxifenil)etil]-2-metilpirimidin-4-amina
440. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-{1-[3-(piridin-3- il)fenil]etil}pirimidin-4-amina
441. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-(1-{3-[(2-metil-
666 / 1212 1,3-tiazol-4-il)metóxi]fenil}etil)pirimidin-4-amina
442. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-{1-[3-(6-aminopiridin-3-il)fenil]etil}-6-(1,3- benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4-amina
443. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 1-[4-(5-{3-[(1S)-1-{[2-metil-6-(3-metil-1-benzo- furan-5-il)pirimidin-4-il]amino}etil]fenil}pirimidin-2-il)piperazin-1-il]etan-1- ona
444. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 2-[(5-{3-[(1S)-1-{[2-metil-6-(3-metil-1- benzofuran-5-il)pirimidin-4-il]amino}etil]fenil}pirimidin-2-il)amino]acético
445. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-(1-{3-[(1-metil- piperidin-3-il)metóxi]fenil}etil)pirimidin-4-amina
446. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(1-benzofuran-2-il)-2-metil-N-[(1R)-1,2,3,4- tetra-hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina
447. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-[3-(1-{[2-metil-6-(1-metil-1H-indol-6- ilpirimidin-4-il]amino}etil)fenóxi]acetonitrila
448. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-{1-[3-(6-metóxi- piridin-3-il)fenil]etil}-2-metilpirimidin-4-amina
449. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin- 4-il]amino}etil)fenóxi]-1-(pirrolidin-1-il)etan-1-ona
450. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-[(1R)-1- [3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]etil]pirimidin-4-amina
667 / 1212
451. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 3-(1-{[6-(3-etil-1-benzofuran-5-il)-2-metil- pirimidin-4-il]amino}etil)fenol
452. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-{1-[3-(furan-3-il)fenil]etil}-2-metil-6-(3-metil-1- benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina
453. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-metil-6-(quinolin-3-il)-N-[(1R)-1,2,3,4-tetra- hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina
454. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-(1-{3-[(5-metil- 1,2-oxazol-3-il)metóxi]fenil}etil)pirimidin-4-amina
455. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-[(1S)-1-(3-metoxifenil)- etil]-2-metilpirimidin-4-amina
456. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-[(1S)-1-(3-metoxifenil)etil]-2-metil-6-(3-metil- 1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina
457. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-metil-6-(quinoxalin-6-il)-N-[(1R)-1,2,3,4-tetra- hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina
458. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(1-etil-1H-indol-6-il)-2-metil-N-[(1R)-1,2,3,4- tetra-hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina
459. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-[(1S)-1-[3-(1H- pirazol-3-il)fenil]etil]pirimidin-4-amina
460. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-metil-6-{4-metil-3-[(prop-2-in-1-il)amino]fenil}-
668 / 1212 N-[(1R)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina
461. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(2-fluoro-3-metoxifenil)-2-metil-N-[(1R)- 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina
462. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-[(1S)-1-{3- [2-(metilamino)pirimidin-5-il]fenil}etil]pirimidin-4-amina
463. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 3-{[3-(1-{[2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5- il)pirimidin-4-il]amino}etil)fenóxi]metil}piperidino-1-carboxilato de terc- butila
464. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4-il]- 1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-4-amina
465. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-[(1S)- 1-[5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il]etil]pirimidin-4-amina
466. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(7-fluoro-1-benzofuran-5-il)-2-metil-N-{1-[3-(1- metil-1H-pirazol-4-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina
467. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(4-etil-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazin-6-il)-2- metil-N-[(1R)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina
468. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-{1-[3-(5-metil- 1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina
469. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(3-amino-4-clorofenil)-N-[(4R)-3,4-di-hidro-2H- 1-benzopiran-4-il]-2-metilpirimidin-4-amina
669 / 1212
470. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-(4-{3-[(1S)-1-{[2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran- 5-il)pirimidin-4-il]amino}etil]fenil}-1H-pirazol-1-il)acetato de etila
471. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-[3-(dimetilamino)fenil]-2-metil-N-[(1R)-1,2,3,4- tetra-hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina
472. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 3-[(1R)-1-{[2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5- il)pirimidin-4-il]amino}etil]fenol
473. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin- 4-il]amino}etil)fenóxi]-N-(2-metoxietil)acetamida
474. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-metil-6-fenil-N-[(1R)-1,2,3,4-tetra- hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina
475. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-[(2-fluoro-5-metóxi- fenil)metil]-2-metilpirimidin-4-amina
470. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-[(1S)-1- [3-(5-metilpiridin-3-il)fenil]etil]pirimidin-4-amina
477. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-metil-6-(1-metil-1H-indazol-6-il)-N-[(1R)- 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina
478. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 3-{3-[(1S)-1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil- pirimidin-4-il]amino}etil]fenil}-N-etilprop-2-enamida
479. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-[(4R)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-4-il]-2-
670 / 1212 metil-6-(4-metil-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazin-6-il)pirimidin-4-amina
480. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 1-[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin- 4-il]amino}etil)fenóxi]-2-metilpropan-2-ol
481. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-[(1S)-1-{3-[2-(4- etilpiperazin-1-il)pirimidin-5-il]fenil}etil]-2-metilpirimidin-4-amina
482. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-[(1S)-1-{3-[2- (piperidin-1-il)pirimidin-5-il]fenil}etil]pirimidin-4-amina
483. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-(1-{3-[2-(1H-imidazol- 1-il)etóxi]fenil}etil)-2-metilpirimidin-4-amina
484. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-[(2-cloro-6-fluoro-3- metilfenil)metil]-2-metilpirimidin-4-amina
485. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(3-amino-4-clorofenil)-2-metil-N-[(1R)-1,2,3,4- tetra-hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina
486. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-{3-[(1R)-1-{[2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5- il)pirimidin-4-il]amino}etil]fenóxi}-1-(morfolin-4-il)etan-1-ona
487. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-{1-[3-fluoro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]- etil}-2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina
488. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-{1-[3-(6-fluoro-2- metilpiridin-3-il)fenil]etil}-2-metilpirimidin-4-amina
489. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que
671 / 1212 um inibidor de PFKFB3 é 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-(1-{3-[5-(tri- fluorometil)piridin-3-il]fenil}etil)pirimidin-4-amina
490. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-[(1S)-1-{3-[2-(4-fluoropiperidin-1-il)pirimidin- 5-il]fenil}etil]-2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina
491. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-[4-(5-{3-[(1S)-1-{[2-metil-6-(3-metil-1-benzo- furan-5-il)pirimidin-4-il]amino}etil]fenil}pirimidin-2-il)piperazin-1-il]etan-1- ol
492. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 4-(2-metil-6-{[(1R)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-1- il]amino}pirimidin-4-il)fenol
493. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-[(1S)-1- [3-(1H-pirazol-4-il)fenil]etil]pirimidin-4-amina
494. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(7-fluoro-3-metil-1-benzofuran-5-il)-2-metil-N- {1-[5-(1H-pirazol-4-il)piridin-3-il]etil}pirimidin-4-amina
495. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-[1-(3-fluorofenil)etil]-2-metil-6-(3-metil-1- benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina
496. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-{3-[(1S)-1-{[2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5- il)pirimidin-4-il]amino}etil]fenóxi}-1-(morfolin-4-il)etan-1-ona
497. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- il]amino}etil)fenol
498. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-[(1S)-1-{3-[6-(4-
672 / 1212 etilpiperazin-1-il)piridin-3-il]fenil}etil]-2-metilpirimidin-4-amina
499. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(4-etilfenil)-2-metil-N-{1-[3-(1-metil-1H- pirazol-4-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina
500. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4-il]- 1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-4-amina
501. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-(3,4-di-hidro-2H-1- benzopiran-4-il)-2-metilpirimidin-4-amina
502. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-[(1S)-1-(4-metoxifenil)etil]-2-metil-6-(3-metil- 1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina
503. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-[(1S)-1- [3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]etil]pirimidin-4-amina
504. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-[(1S)-1- {3-[2-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-5-il]fenil}etil]pirimidin-4-amina
505. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(4-metoxifenil)-2-metil-N-{1-[3-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina
506. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(3-fluorofenil)-2-metil-N-{1-[3-(1-metil-1H- pirazol-4-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina
507. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-{1-[3-(metano- sulfonilmetóxi)fenil]etil}-2-metilpirimidin-4-amina
508. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que
673 / 1212 um inibidor de PFKFB3 é 3-[2-metil-6-({1-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]- etil}amino)pirimidin-4-il]fenol
509. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(1H-indol-5-il)-2-metil-N-{1-[3-(1-metil-1H- pirazol-4-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina
510. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 7-(2-metil-6-{[(1R)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-1- il]amino}pirimidin-4-il)naftalen-1-ol
511. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-{[5-(6-{[(4R)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-4- il]amino}-2-metilpirimidin-4-il)-2-metilfenil]amino}acetonitrila
512. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-[(1S)-1- {6’-metil[3,3’-bipiridin]-5-il}etil]pirimidin-4-amina
513. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(1,3-benzoxazol-6-il)-2-metil-N-[(1R)- 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina
514. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-[(1S)-1-[3-(6-fluoro- piridin-3-il)fenil]etil]-2-metilpirimidin-4-amina
515. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é (2S)-3-[(5-{3-[(1S)-1-{[2-metil-6-(3-metil-1- benzofuran-5-il)pirimidin-4-il]amino}etil]fenil}pirimidin-2- il)amino]propano-1,2-diol
516. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-[4-cloro-3-(dimetilamino)fenil]-2-metil-N-[(1R)- 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina
517. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-{1-[3-
674 / 1212 (tiofen-3-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina
518. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-[(1S)-1-[3-(5-fluoropiridin-3-il)fenil]etil]-2- metil-6-(3-metil-1-benzotiofen-5-il)pirimidin-4-amina
519. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(1-benzofuran-5-il)-N-(1-{3-[(1,3-dimetil-1H- pirazol-5-il)metóxi]fenil}etil)-2-metilpirimidin-4-amina
520. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-(1-{3- [(piperidin-3-il)metóxi]fenil}etil)pirimidin-4-amina
521. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-metil-N-[(1R)-1,2,3,4- tetra-hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina
522. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 1-(5-{3-[(1S)-1-{[2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran- 5-il)pirimidin-4-il]amino}etil]fenil}piridin-3-il)etan-1-ol
523. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin- 4-il]amino}etil)fenóxi]-N-[2-(dimetilamino)etil]acetamida
524. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-{1-[3-(2-aminopirimidin-5-il)fenil]etil}-6-(1,3- benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4-amina
525. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-{2-[4-(5-{3-[(1S)-1-{[2-metil-6-(3-metil-1- benzofuran-5-il)pirimidin-4-il]amino}etil]fenil}pirimidin-2-il)piperazin-1- il]etóxi}etan-1-ol
526. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-(4-{3-[(1S)-1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2- metilpirimidin-4-il]amino}etil]fenil}-1H-pirazol-1-il)acetato de etila
675 / 1212
527. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-[(1S)-1-{3-[2-(dietilamino)pirimidin-5- il]fenil}etil]-2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina
528. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-[(1S)-1-[3-(6-cloro-5-metilpiridin-3-il)fenil]etil]- 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina
529. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é (5-{3-[(1S)-1-{[2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5- il)pirimidin-4-il]amino}etil]fenil}piridin-3-il)metanol
530. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(3-etil-1-benzofuran-5-il)-2-metil-N-{1-[3-(1- metil-1H-pirazol-4-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina
531. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 3-(2-metil-6-{[(1R)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-1- il]amino}pirimidin-4-il)benzonitrila
532. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-[(1S)-1-{3-[6- (morfolin-4-il)piridin-3-il]fenil}etil]pirimidin-4-amina
533. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-{1-[3-(2-{[2-(dimetil- amino)etil]amino}pirimidin-5-il)fenil]etil}-2-metilpirimidin-4-amina
534. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-[(1S)-1-[3-(2-cloropirimidin-5-il)fenil]etil]-2- metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina
535. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-metil-N-{1-[5-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)piridin-3-il]etil}pirimidin-4-amina
536. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 5-[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-
676 / 1212 4-il]amino}etil)fenil]piridino-3-carboxilato de etila
537. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(3-metóxi-4-metilfenil)-2-metil-N-[(1R)- 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina
538. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é (5-{3-[(1S)-1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil- pirimidin-4-il]amino}etil]fenil}piridin-2-il)metanol
539. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 2-{4-[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2- metilpirimidin-4-il]amino}etil)fenil]-1H-pirazol-1-il}acético
540. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-[(1S)-1-(3-bromofenil)etil]-2-metil-6-(3-metil-1- benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina
541. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-[(1S)-1-{3-[2-(etil- amino)pirimidin-5-il]fenil}etil]-2-metilpirimidin-4-amina
542. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin- 4-il]amino}etil)fenóxi]propanamida
543. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-{[2-cloro-5-(2-metil-6-{[(1R)-1,2,3,4-tetra- hidronaftalen-1-il]amino}pirimidin-4-il)fenil]amino}acetonitrila
544. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-metil-6-(4-metil-3,4-di-hidro-2H-1,4- benzoxazin-6-il)-N-[(1R)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina
545. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 1-[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin- 4-il]amino}etil)fenóxi]propan-2-ol
546. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que
677 / 1212 um inibidor de PFKFB3 é 6-(1-benzotiofen-5-il)-N-[(4R)-3,4-di-hidro-2H-1- benzopiran-4-il]-2-metilpirimidin-4-amina
547. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-metil-6-[4-(metilamino)fenil]-N-[(1R)-1,2,3,4- tetra-hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina
548. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-[(1S)-1-[3-(6-cloro-5- metilpiridin-3-il)fenil]etil]-2-metilpirimidin-4-amina
549. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-[(1S)-1-[3-(5-aminopiridin-3-il)fenil]etil]-6-(4- cloro-3-fluorofenil)-2-metilpirimidin-4-amina
550. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 5-{3-[(1S)-1-{[2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5- il)pirimidin-4-il]amino}etil]fenil}piridino-3-carboxilato de etila
551. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(1-benzotiofen-5-il)-2-metil-N-{1-[3-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina
552. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-etil-2-[3-(1-{[2-metil-6-(1-metil-1H-indol-6- il)pirimidin-4-il]amino}etil)fenóxi]acetamida
553. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(1-benzofuran-5-il)-2-metil-N-[(1R)-1,2,3,4- tetra-hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina
554. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(1H-indol-5-il)-2-metil-N-[(1R)-1,2,3,4-tetra- hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina
555. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 5-{3-[(1S)-1-{[2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5- il)pirimidin-4-il]amino}etil]fenil}piridino-3-carboxamida
678 / 1212
556. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 3-[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin- 4-il]amino}etil)fenóxi]propan-1-ol
557. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-[(1S)-1- [3-(2-{[(oxolan-2-il)metil]amino}pirimidin-5-il)fenil]etil]pirimidin-4-amina
558. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-(1-{3-[(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)metóxi]- fenil}etil)-2-metil-6-(1-metil-1H-indol-6-il)pirimidin-4-amina
559. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-{1-[3-(1H- 1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina
560. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-(3,4-di-hidro-1H-2- benzotiopiran-4-il)-2-metilpirimidin-4-amina
561. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-(1-{3-[2-(1H-imidazol-1-il)etóxi]fenil}etil)-2- metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina
562. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-metil-N-{1-[3-(1-metil-1H-pirazol-4- il)fenil]etil}-6-(3,4,5-trifluorofenil)pirimidin-4-amina
563. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 1-(5-{3-[(1S)-1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2- metilpirimidin-4-il]amino}etil]fenil}pirimidin-2-il)piperidin-4-ol
564. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-[(1S)-1-[3-(5-aminopiridin-3-il)fenil]etil]-6-(1,3- benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4-amina
565. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-[1-(2-fluoro-3-metoxifenil)etil]-2-metil-6-(3-
679 / 1212 metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina
566. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-[(1R)- 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina
567. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-[(1-ciclopentano- carbonilpiperidin-3-il)metil]-2-metilpirimidin-4-amina
568. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 1-[4-(5-{3-[(1S)-1-{[2-metil-6-(3-metil-1-benzo- tiofen-5-il)pirimidin-4-il]amino}etil]fenil}pirimidin-2-il)piperazin-1-il]etan- 1-ona
569. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-[1-(2-fluorofenil)etil]-2-metil-6-(3-metil-1- benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina
570. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-(1-{3-[(3-metil- 1,2-oxazol-5-il)metóxi]fenil}etil)pirimidin-4-amina
571. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-cloro-5-(1-{[2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5- il)pirimidin-4-il]amino}etil)fenol
572. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin- 4-il]amino}etil)fenóxi]-N,N-dietilpropanamida
573. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-[(1S)-1-[3-(2-{[(furan-2-il)metil]amino}- pirimidin-5-il)fenil]etil]-2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4- amina
574. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-[3-(1-{[2-metil-6-(1-metil-1H-indol-2-il)-
680 / 1212 pirimidin-4-il]amino}etil)fenóxi]acetamida
575. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-[3-({[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- il]amino}metil)-4-fluorofenóxi]-1-(morfolin-4-il)etan-1-ona
576. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(2-fluoro-3-metoxifenil)-N-[(1S)-1-(3-metóxi- fenil)etil]-2-metilpirimidin-4-amina
577. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-{1-[3-(2-fluoro- etóxi)fenil]etil}-2-metilpirimidin-4-amina
578. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-[(1S)-1-{3-[2- (4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-5-il]fenil}etil]pirimidin-4-amina
579. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-{1-[3-(2-metil- piridin-4-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina
580. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 3-[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin- 4-il]amino}etil)fenóxi]propano-1,2-diol
581. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(4-fluoro-3-metilfenil)-2-metil-N-{1-[3-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina
582. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-[(1S)-1-(3-metoxifenil)etil]-2-metil-6-(3-metil-fenil)pirimidin- 4-amina
583. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-[(1S)-1-[3-(6-fluoro-5-metilpiridin-3- il)fenil]etil]-2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina
584. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor
681 / 1212 de PFKFB3 é 2-[3-(1-{[2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4- il]amino}etil)fenóxi]-1-(morfolin-4-il)etan-1-ona
585. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-metil-6-(naftalen-2-il)-N-[(1R)-1,2,3,4-tetra- hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina
586. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(3-clorofenil)-N-[(1S)-1-(3-metoxifenil)etil]-2- metilpirimidin-4-amina
587. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-[(1S)-1-{6’-fluoro-[3,3’-bipiridin]-5-il}etil]- 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina
588. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-[1-(5-bromopiridin-3-il)etil]-2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5- il)pirimidin-4-amina
589. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 4-[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin- 4-il]amino}etil)fenóxi]-N,N-dimetilbutanamida
590. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-[(1R)-1-(3-metoxifenil)etil]-2-metil-6-(3-metil- 1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina
591. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 1-(5-{3-[(1S)-1-{[2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran- 5-il)pirimidin-4-il]amino}etil]fenil}pirimidin-2-il)pirrolidin-3-ol
592. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4-il]amino}etil)- N-(but-2-in-1-il)benzeno-1-sulfonamida
593. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 3-(1-{[2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5- il)pirimidin-4-il]amino}etil)fenol
682 / 1212
594. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2- metilpirimidin-4-il]amino}etil)fenóxi]etan-1-ol
595. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-[3-(1-{[6-(3-metoxifenil)-2-metilpirimidin-4- il]amino}etil)fenóxi]acetonitrila
596. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(2,4-diclorofenil)-2-metil-N-{1-[3-(1-metil-1H- pirazol-4-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina
597. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(3-metoxifenil)-2-metil-N-{1-[3-(1-metil-1H- pirazol-4-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina
598. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-[1-(3-aminofenil)etil]-2-metil-6-(3-metil-1- benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina
599. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-[1-(3- metilfenil)etil]pirimidin-4-amina
600. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-[(1S)-1-[3-(6-fluoropiridin-3-il)fenil]etil]-2- metil-6-(3-metil-1-benzotiofen-5-il)pirimidin-4-amina
601. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-(3-metilbutil)- pirimidin-4-amina
602. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-metil-N-[(1R)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-1-il]-6- [4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-4-amina
603. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(3,4-diclorofenil)-2-metil-N-[(1R)-1,2,3,4-tetra-
683 / 1212 hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina
604. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 1-(5-{3-[(1S)-1-{[2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran- 5-il)pirimidin-4-il]amino}etil]fenil}piridin-2-il)piperidin-4-ol
605. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-[(1S)-1-[3-(2-{[3- (dimetilamino)propil]amino}pirimidin-5-il)fenil]etil]-2-metilpirimidin-4- amina
606. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-{1-[3- (4H-1,2,4-triazol-4-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina
607. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-[(1S)-1- [3-(1-metil-1H-pirrol-2-il)fenil]etil]pirimidin-4-amina
608. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-[(1S)-1- fenil etil]pirimidin-4-amina
609. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-[(1S)-1-{5’-fluoro-[3,3’-bipiridin]-5-il}etil]-2- metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina
610. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-[4-cloro-3-(metilamino)fenil]-2-metil-N-[(1R)- 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina
611. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-{1-[4- metil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina
612. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- il]amino}etil)-N-(2-hidroxietil)benzeno-1-sulfonamida
684 / 1212
613. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-(1-{3-[3-(dimetilamino)propóxi]fenil}etil)-2- metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina
614. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-{1-[3-(morfolin- 4-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina
615. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-(3,4-di-hidro-2H-1- benzotiopiran-4-il)-2-metilpirimidin-4-amina
616. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-(1-{3-[(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)metóxi]- fenil}etil)-2-metil-6-(1-metil-1H-indol-2-il)pirimidin-4-amina
617. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 1-(4-{2-[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil- pirimidin-4-il]amino}etil)fenóxi]etil}piperazin-1-il)etan-1-ona
618. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 3-[(5-{3-[(1S)-1-{[2-metil-6-(3-metil-1- benzofuran-5-il)pirimidin-4-il]amino}etil]fenil}pirimidin-2-il)amino]propan- 1-ol
619. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-metil-N-[(1S)-1-{3-[6- (piperazin-1-il)piridin-3-il]fenil}etil]pirimidin-4-amina
620. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-[(1S)-1- {3-[6-(metilamino)piridin-3-il]fenil}etil]pirimidin-4-amina
621. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-(1-{3-[2-(1H- pirrol-1-il)etóxi]fenil}etil)pirimidin-4-amina
622. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que
685 / 1212 um inibidor de PFKFB3 é 2-metil-6-(3-metilfenil)-N-[(1R)-1,2,3,4-tetra- hidro-naftalen-1-il]pirimidin-4-amina
623. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 1-(5-{5-[(1S)-1-{[2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran- 5-il)pirimidin-4-il]amino}etil]piridin-3-il}pirimidin-2-il)piperidin-4-ol
624. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-[3-({[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- il]amino}metil)-4-fluorofenóxi]-N,N-dietilacetamida
625. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N,N-dimetil-2-{3-[(1S)-1-{[2-metil-6-(3-metil- 1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-il]amino}etil]fenóxi}acetamida
626. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-{1-[3- (1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina
627. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin- 4-il]amino}etil)fenóxi]-1-(2-metilaziridin-1-il)etan-1-ona
628. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é [2-cloro-5-(2-metil-6-{[(1R)-1,2,3,4-tetra- hidronaftalen-1-il]amino}pirimidin-4-il)fenil]metanol
629. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-(6-metóxi-1,2,3,4- tetra-hidronaftalen-1-il)-2-metilpirimidin-4-amina
630. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-metil-6-(4-metilfenil)-N-[(1R)-1,2,3,4-tetra- hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina
631. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(3-fluorofenil)-2-metil-N-[(1R)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-1- il]pirimidin-4-amina
686 / 1212
632. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-[(1S)-1-[3-(2-fluoro- piridin-4-il)fenil]etil]-2-metilpirimidin-4-amina
633. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-metil-5-(2-metil-6-{[(1R)-1,2,3,4-tetra-hidro- naftalen-1-il]amino}pirimidin-4-il)fenol
634. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(1-benzotiofen-5-il)-2-metil-N-[(1R)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen- 1-il]pirimidin-4-amina
635. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(2,3-di-hidro-1-benzofuran-5-il)-2-metil-N-{1- [3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina
636. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 3-(1-{[2-metil-6-(1-metil-1H-indol-6-il)pirimidin- 4-il]amino}etil)benzeno-1-sulfonamida
637. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-[(1S)-1-{3-[6-(4-etilpiperazin-1-il)piridin-3-il]- fenil}etil]-2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina
638. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N,N-dimetil-2-[3-(1-{[2-metil-6-(3-metil-1-benzo- furan-5-il)pirimidin-4-il]amino}etil)fenóxi]acetamida
639. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-[(1S)-1- [3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil]etil]pirimidin-4-amina
640. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-[1-(piridin-3- il)etil]pirimidin-4-amina
641. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-[(1S)-1-{3-[2-(etilamino)pirimidin-5-il]fenil}-
687 / 1212 etil]-2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina
642. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin- 4-il]amino}etil)fenóxi]-N,N-dimetilacetamida
643. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-cloro-5-(2-metil-6-{[(1R)-1,2,3,4-tetra-hidro- naftalen-1-il]amino}pirimidin-4-il)benzoato de metila
644. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-(5-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- il]amino}-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)propanamida
645. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-metil-N-{1-[3-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina
646. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-[3-(1-{[6-(3-metóxi-4-metilfenil)-2-metil- pirimidin-4-il]amino}etil)fenóxi]acetamida
647. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin- 4-il]amino}etil)fenóxi]-N-(2-hidroxietil)acetamida
648. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-{[2-metil-5-(2-metil-6-{[(1R)-1,2,3,4-tetra- hidronaftalen-1-il]amino}pirimidin-4-il)fenil]amino}acetonitrila
649. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-[(1S)-1-[3-(6-cloropiridin-3-il)fenil]etil]-2-metil- 6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina
650. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-[3-(1-{[2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5- il)pirimidin-4-il]amino}etil)fenil]prop-2-enamida
651. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que
688 / 1212 um inibidor de PFKFB3 é N,N-dimetil-2-[3-(1-{[2-metil-6-(1-metil-1H-indol- 6-il)pirimidin-4-il]amino}etil)fenóxi]acetamida
652. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-[(1S)-1-[3-(2-{4-[2- (dimetilamino)etil]piperazin-1-il}pirimidin-5-il)fenil]etil]-2-metil-6-(3-metil- 1-benzotiofen-5-il)pirimidin-4-amina
653. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2- metilpirimidin-4-il]amino}etil)fenóxi]butanóico
654. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 2-[3-(1-{[2-metil-6-(1-metil-1H-indol-6- il)pirimidin-4-il]amino}etil)fenóxi]acético
655. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-(1-{3-[6- (dimetilamino)-piridin-3-il]fenil}etil)-2-metilpirimidin-4-amina
656. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-[(1S)- 1-{3-[6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il]fenil}etil]pirimidin-4-amina
657. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-{2-[3-(1-{[2-metil-6-(1-metil-1H-indol-6-il)- pirimidin-4-il]amino}etil)fenóxi]acetamido}acetato de etila
658. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-[(1S)-1-[3-(1- metil-1H-pirazol-5-il)fenil]etil]pirimidin-4-amina
659. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(3-fluorofenil)-2-metil-N-[(1S)-1-[3-(1-metil-1H- pirazol-4-il)fenil]etil]pirimidin-4-amina
660. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-metil-N-{1-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-
689 / 1212 il)fenil]etil}-6-(3-metilfenil)pirimidin-4-amina
661. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-[(1S)-1-(3-metoxifenil)etil]-2-metil-6-fenil pirimidin-4-amina
662. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-[(1S)-1- [3-(2-{4-[(1-metil-1H-imidazol-2-il)metil]piperazin-1-il}pirimidin-5- il)fenil]etil]-pirimidin-4-amina
663. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-{1-[5-(2-aminopirimidin-5-il)piridin-3-il]etil}-6- (4-cloro-3-fluorofenil)-2-metilpirimidin-4-amina
664. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-[(1S)-1- [3-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenil]etil]pirimidin-4-amina
665. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-{1-[3-(5-metil- 1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina
666. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-[(1S)-1-[3-(2-cloro-pirimidin-5- il)fenil]etil]-2-metilpirimidin-4-amina
667. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-metil-1-[3-(1-{[2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran- 5-il)pirimidin-4-il]amino}etil)fenóxi]propan-2-ol
668. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-[(1R)-1- [3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]etil]pirimidin-4-amina
669. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 1-(5-{3-[(1S)-1-{[2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran- 5-il)pirimidin-4-il]amino}etil]fenil}piridin-3-il)etan-1-ona
690 / 1212
670. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-(1-{3- [(piperidin-4-il)metóxi]fenil}etil)pirimidin-4-amina
671. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(7-fluoro-3-metil-1-benzofuran-5-il)-2-metil-N- {1-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il]etil}pirimidin-4-amina
672. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-[(1S)-1-[3-(6-aminopiridin-3-il)fenil]etil]-2- metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina
673. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(3-metóxi-4-metilfenil)-N-[(1S)-1-(3-metóxi- fenil)etil]-2-metilpirimidin-4-amina
674. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-[3-({[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- il]amino}metil)-4-fluorofenóxi]-N,N-dimetilacetamida
675. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin- 4-il]amino}etil)fenóxi]-1-(morfolin-4-il)etan-1-ona
676. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-[(2R)-2-fenil propil]pirimidin-4-amina
677. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 3-(2-metil-6-{[(1R)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-1- il]amino}pirimidin-4-il)fenol
678. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 2-(4-{3-[(1S)-1-{[2-metil-6-(3-metil-1- benzofuran-5-il)pirimidin-4-il]amino}etil]fenil}-1H-pirazol-1-il)acético
679. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-[(1S)-1-{[1,1’-bifenil]-
691 / 1212 3-il}etil]-2-metilpirimidin-4-amina
680. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(3-metóxi-4-metilfenil)-2-metil-N-(1-{3-[(1- metil-1H-pirazol-3-il)metóxi]fenil}etil)pirimidin-4-amina
681. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-(2,2-dimetil-3,4-di- hidro-2H-1-benzopiran-4-il)-2-metilpirimidin-4-amina
682. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-(1-{5-[(1,3-dimetil-1H- pirazol-5-il)metóxi]piridin-3-il}etil)-2-metilpirimidin-4-amina
683. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-[(1S)-1-(3-bromo- fenil)etil]-2-metilpirimidin-4-amina
684. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-[(1S)- 1-(3-{4-metil-2H,3H,4H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-7-il}fenil)etil]pirimidin-4- amina
685. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(3,4-difluorofenil)-2-metil-N-{1-[3-(1-metil-1H- pirazol-4-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina
686. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 4-[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin- 4-il]amino}etil)fenóxi]butan-1-ol
687. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-[(1S)-1-{3-[2-(dietil- amino)pirimidin-5-il]fenil}etil]-2-metilpirimidin-4-amina
688. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-[(1S)-1-[3-(6- metilpiridin-3-il)fenil]etil]pirimidin-4-amina
692 / 1212
689. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-[1-(3-bromofenil)etil]-2- metilpirimidin-4-amina
690. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-[(1S)-1-[3-(6- fluoro-5-metilpiridin-3-il)fenil]etil]-2-metilpirimidin-4-amina
691. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-[3-(1-{[2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)- pirimidin-4-il]amino}etil)fenóxi]acetamida
692. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(2-cloro-3-metoxifenil)-2-metil-N-[(1R)-1,2,3,4- tetra-hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina
693. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N,N-dimetil-2-{3-[(1R)-1-{[2-metil-6-(3- metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-il]amino}etil]fenóxi}acetamida
694. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2- metilpirimidin-4-il]amino}etil)fenil]-1-metil-1H-pirazol-3-carboxamida
695. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-(1-{3-[(1H- pirazol-5-il)metóxi]fenil}etil)pirimidin-4-amina
696. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-[(1S)-1-[3-(2-aminopirimidin-5-il)fenil]etil]-6- (3-etil-1-benzofuran-5-il)-2-metilpirimidin-4-amina
697. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin- 4-il]amino}etil)fenóxi]-N-ciclopropilacetamida
698. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-metil-6-(1-metil-1H-indol-5-il)-N-[(1R)-1,2,3,4-
693 / 1212 tetra-hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina
699. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 1-(5-{3-[(1S)-1-{[6-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-metil- pirimidin-4-il]amino}etil]fenil}pirimidin-2-il)piperidin-4-ol
700. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-(1-{3-[6- (piperazin-1-il)piridin-3-il]fenil}etil)pirimidin-4-amina
701. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-(1-{3-[3- (pirrolidin-1-il)propóxi]fenil}etil)pirimidin-4-amina
702. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(1-benzotiofen-5-il)-N-[(1S)-1-(3-metoxifenil)- etil]-2-metilpirimidin-4-amina
703. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(4-cloro-3-metilfenil)-2-metil-N-{1-[3-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina
704. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-[(1S)-1-[3-(2-aminopirimidin-5-il)fenil]etil]-2- metil-6-(3-metil-1-benzotiofen-5-il)pirimidin-4-amina
705. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-[(1S)-1- [3-(piridin-3-il)fenil]etil]pirimidin-4-amina
706. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-{[1-(1-metil- ciclopropanocarbonil)piperidin-3-il]metil}pirimidin-4-amina
707. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-(2-metil-1,2,3,4- tetra-hidronaftalen-1-il)pirimidin-4-amina
708. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que
694 / 1212 um inibidor de PFKFB3 é N-[(1S)-1-(3-metoxifenil)etil]-2-metil-6-(4-metil- fenil)pirimidin-4-amina
709. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 5’-(1-{[2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)- pirimidin-4-il]amino}etil)-[3,3’-bipiridin]-5-amina
710. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-[(1S)-1-[3-(6-cloro- piridin-3-il)fenil]etil]-2-metilpirimidin-4-amina
711. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-[3-(1-{[2-metil-6-(1-metil-1H-indol-6- il)pirimidin-4-il]amino}etil)fenóxi]-1-(morfolin-4-il)etan-1-ona
712. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-metil-N-{1-[3-(1-metil-1H-pirazol-4- il)fenil]etil}-6-[4-(propan-2-il)fenil]pirimidin-4-amina
713. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 1-[3-(1-{[2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)- pirimidin-4-il]amino}etil)fenóxi]propan-2-ona
714. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazin-6-il)-2-metil-N- [(1R)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina
715. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-{1-[2-(2-aminopirimidin-5-il)piridin-4-il]etil}-2- metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina
716. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-[(1S)-1-[3-(2-aminopirimidin-5-il)fenil]etil]-6- (7-fluoro-1-benzofuran-5-il)-2-metilpirimidin-4-amina
717. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-[(1S)-1-[3-(2-{[(furan-3-il)metil]amino}- pirimidin-5-il)fenil]etil]-2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-
695 / 1212 amina
718. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-[1-(3-bromo-5-fluorofenil)etil]-2-metil-6-(3- metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina
719. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 1-(5-{3-[(1S)-1-{[6-(7-fluoro-3-metil-1- benzofuran-5-il)-2-metilpirimidin-4-il]amino}etil]fenil}pirimidin-2- il)piperidin-4-ol
720. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 5-{3-[(1S)-1-{[2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5- il)pirimidin-4-il]amino}etil]fenil}-1,2-di-hidropirimidin-2-ona
721. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-[3-(1-{[2-metil-6-(1-metil-1H-indol-6-il)- pirimidin-4-il]amino}etil)fenóxi]butanóico
722. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-(1-{3-[3- (morfolin-4-il)propóxi]fenil}etil)pirimidin-4-amina
723. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N,N-dietil-2-[3-(1-{[2-metil-6-(naftalen-2-il)- pirimidin-4-il]amino}etil)fenóxi]acetamida
724. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-[1-(3-bromo-4-metilfenil)etil]-2-metil-6-(3- metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina
725. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-(1-{3-[3-(dimetil- amino)propóxi]fenil}etil)-2-metilpirimidin-4-amina
726. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(4-clorofenil)-2-metil-N-[(1R)-1,2,3,4-tetra- hidro-naftalen-1-il]pirimidin-4-amina
696 / 1212
727. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-{1-[3-(2,6-dimetil- piridin-3-il)fenil]etil}-2-metilpirimidin-4-amina
728. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin- 4-il]amino}etil)fenóxi]-2-metilpropanamida
729. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin- 4-il]amino}etil)fenóxi]-N-(propan-2-il)acetamida
730. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-[(1S)- 1-[3-(1H-pirazol-1-il)fenil]etil]pirimidin-4-amina
731. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-[(1S)-1-[3- (pirimidin-5-il)fenil]etil]pirimidin-4-amina
732. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-{1-[5-(1- metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il]etil}pirimidin-4-amina
733. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-[(1S)-1-[4-fluoro-3-(1-metil-1H-pirazol-4- il)fenil]etil]-2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina
734. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 1-[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin- 4-il]amino}etil)fenóxi]propan-2-ona
735. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-(1-{3-[2-(2- metil-1H-imidazol-1-il)etóxi]fenil}etil)pirimidin-4-amina
736. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-[(1S)-1-[3-(2-aminopirimidin-5-il)fenil]etil]-2-
697 / 1212 metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina
737. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-[(1S)-1-[3-(2-aminopirimidin-5-il)fenil]etil]-6- (4-cloro-3-fluorofenil)-2-metilpirimidin-4-amina
738. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2,2-dimetil-3-[(5-{3-[(1S)-1-{[2-metil-6-(3-metil- 1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-il]amino}etil]fenil}pirimidin-2- il)amino]propan-1-ol
739. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-(1-{3-[2- (1H-pirazol-1-il)etóxi]fenil}etil)pirimidin-4-amina
740. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-(1-{3-[(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)metóxi]- fenil}etil)-6-(3-etil-1-benzofuran-5-il)-2-metilpirimidin-4-amina
741. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-[(1S)-1-[3-(2-aminopirimidin-5-il)fenil]etil]-6- (4-cloro-3,5-difluorofenil)-2-metilpirimidin-4-amina
742. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-[(1S)-1-{3-[2-(4-etilpiperazin-1-il)pirimidin-5- il]fenil}etil]-2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina
743. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N,N-dietil-2-[3-(1-{[2-metil-6-(3-metil-1- benzofuran-5-il)pirimidin-4-il]amino}etil)fenóxi]acetamida
744. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-[(1R)-1-[4-fluoro-3-(1-metil-1H-pirazol-4- il)fenil]etil]-2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina
745. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(7-fluoro-3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-[(1S)-1- [3-(6-fluoropiridin-3-il)fenil]etil]-2-metilpirimidin-4-amina
698 / 1212
746. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin- 4-il]amino}etil)fenóxi]-1-(piperidin-1-il)etan-1-ona
747. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(1-benzofuran-5-il)-2-metil-N-(1-{3-[(1-metil- 1H-pirazol-3-il)metóxi]fenil}etil)pirimidin-4-amina
748. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(2-cloro-3-metoxifenil)-N-(2,3-di-hidro-1H- inden-1-il)-2-metilpirimidin-4-amina
749. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 3-(1-{[6-(3-metóxi-4-metilfenil)-2-metilpirimidin- 4-il]amino}etil)fenol
750. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-[(1S)-1-{[1,1’-bifenil]-3-il}etil]-2-metil-6-(3- metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina
751. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(2-cloro-3-metoxifenil)-N-[(1S)-1-(3- metoxifenil)etil]-2-metilpirimidin-4-amina
752. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin- 4-il]amino}etil)fenóxi]-N-(2-hidroxipropil)acetamida
753. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-[(1S)-1-[3-(5-fluoro- piridin-3-il)fenil]etil]-2-metilpirimidin-4-amina
754. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 3-[(1S)-1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil- pirimidin-4-il]amino}etil]fenol
755. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4-
699 / 1212 il]amino}etil)benzeno-1-carboximidamida
756. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-[(1S)-1-[3-(2-{4-[2- (dimetilamino)etil]piperazin-1-il}pirimidin-5-il)fenil]etil]-2-metil-6-(3-metil- 1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina
757. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-[(1S)-1- [3-(pirimidin-5-il)fenil]etil]pirimidin-4-amina
758. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-[(1S)-1-[5-(2-aminopirimidin-5-il)piridin-3-il]- etil]-2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina
759. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(4-cloro-3-metilfenil)-2-metil-N-[(1R)-1,2,3,4- tetra-hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina
760. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-metil-6-[4-metil-3-(prop-2-in-1-ilóxi)fenil]-N- [(1R)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina
761. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-{1-[3-(4H-1,2,4- triazol-4-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina
762. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-[1-(2-metoxipiridin-4- il)etil]-2-metilpirimidin-4-amina
763. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-[(1S)-1-(4-fluorofenil)etil]-2-metil-6-(1-metil- 1H-indol-6-il)pirimidin-4-amina
764. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-[(1S)-1-[3-(5-fluoropiridin-3-il)fenil]etil]-2- metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina
700 / 1212
765. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-[(1S)-1-{3-[6-(dimetilamino)piridin-3- il]fenil}etil]-2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina
766. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-[2-(ciclohex-1-en-1- il)etil]-2-metilpirimidin-4-amina
767. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 1-[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil- pirimidin-4-il]amino}etil)fenóxi]-3-fluoropropan-2-ol
768. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-[(1S)-1-[3-(2-aminopirimidin-5-il)fenil]etil]-6- (3-cloro-1-benzofuran-5-il)-2-metilpirimidin-4-amina
769. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-[(4R)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-4-il]-2- metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina
770. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(3-fluorofenil)-N-[(1S)-1-(3-metoxifenil)etil]-2- metilpirimidin-4-amina
771. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-{1-[3-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina
772. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-{[2-fluoro-5-(2-metil-6-{[(1R)-1,2,3,4-tetra- hidronaftalen-1-il]amino}pirimidin-4-il)fenil]amino}acetonitrila
773. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(2,5-dimetilfenil)-2-metil-N-{1-[3-(1-metil-1H- pirazol-4-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina
774. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-(1-{4-fluoro-3-[(1-
701 / 1212 metil-1H-pirazol-5-il)metóxi]fenil}etil)-2-metilpirimidin-4-amina
775. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-(1-{3-[3-(dietil- amino)propóxi]fenil}etil)-2-metilpirimidin-4-amina
776. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-[(1S)-1,2,3,4- tetra-hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina
777. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-[1-(3- propoxifenil)etil]pirimidin-4-amina
778. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(4-cloro-3-fluorofenil)-N-[(1S)-1-[3-(1-etil-1H- pirazol-4-il)fenil]etil]-2-metilpirimidin-4-amina
779. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-fluoro-4-[2-metil-6-({1-[3-(1-metil-1H-pirazol-4- il)fenil]etil}amino)pirimidin-4-il]benzamida
780. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil- pirimidin-4-il]amino}etil)fenóxi]-N,N-dietilacetamida
781. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-[(1S)-1- [5-(1H-pirazol-4-il)piridin-3-il]etil]pirimidin-4-amina
782. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-[(1S)-1-(4-fluorofenil)etil]-2-metil-6-(3-metil-1- benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina
783. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(furan-3-il)-2-metil-N-[(1R)-1,2,3,4-tetra- hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina
784. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que
702 / 1212 um inibidor de PFKFB3 é 1-(azepan-1-il)-2-[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)- 2-metilpirimidin-4-il]amino}etil)fenóxi]etan-1-ona
785. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-{1-[3-(2-fluoro-piridin- 3-il)fenil]etil}-2-metilpirimidin-4-amina
786. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-[(4R)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-4-il]-2- metil-6-(1-metil-1H-indol-6-il)pirimidin-4-amina
787. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-[1-(3-bromofenil)etil]-6-(2-cloro-3-metoxifenil)- 2-metilpirimidin-4-amina
788. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-{1-[3-(5-metóxi-piridin- 3-il)fenil]etil}-2-metilpirimidin-4-amina
789. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-[(1S)-1- [3-(2-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]piperazin-1-il}pirimidin-5-il)fenil]etil]- pirimidin-4-amina
790. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)-2-metil-N- [(1R)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina
791. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(3-etilfenil)-N-[(1S)-1-(3-metoxifenil)etil]-2- metilpirimidin-4-amina
792. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-[(1S)-1-{3-[(1,3- dimetil-1H-pirazol-5-il)metóxi]fenil}etil]-2-metilpirimidin-4-amina
793. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-(4-clorofenil)-N-[(1S)-1-(3-metoxifenil)etil]-2-
703 / 1212 metilpirimidin-4-amina
794. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-metil-6-(1-metil-1H-indol-6-il)-N-{1-[3-(1- metil-1H-pirazol-4-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina
795. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 2-iodoacético
796. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2,3,4-tricloro-N-[3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5- il)fenil]benzeno-1-sulfonamida
797. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 5-(1,3-oxazol-5-il)-N-[3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5- il)fenil]tiofeno-2-sulfonamida
798. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 5-cloro-3-metil-N-[3-(1,3-oxazol-5-il)fenil]-1-benzotiofeno-2- sulfonamida
799. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 3-metil-5-(propan-2-il)-N-[3-(2H-1,2,3,4-tetrazol- 5-il)fenil]-1-benzotiofeno-2-sulfonamida
800. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 3-[3-metil-5-(propan-2-il)-1-benzo-tiofeno-2- sulfonamido]benzóico
801. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 2-[3-metil-5-(propan-2-il)-1-benzotiofeno-2- sulfonamido]piridino-4-carboxílico
802. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 2-[3-metil-5-(propan-2-il)-1- benzotiofeno-2-sulfonamido]-1,3-tiazol-5-carboxílico
803. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-metil-2-[3-metil-5-(propan-2-il)-1-
704 / 1212 benzotio-feno-2-sulfonamido]-1,3-tiazol-5-carboxílico
804. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 5-[3-metil-5-(propan-2-il)-1-benzotiofeno-2- sulfonamido]piridino-3-carboxílico
805. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 6-[3-metil-5-(propan-2-il)-1-benzotiofeno-2- sulfonamido]piridino-2-carboxílico
806. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 3-[3-metil-5-(propan-2-il)-1-benzotiofeno-2- sulfonamido]-5-nitrobenzóico
807. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 2-(5-{3-[3-metil-5-(propan-2-il)-1- benzotiofeno-2-sulfonamido]fenil}-2H-1,2,3,4-tetrazol-2-il)acético
808. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 3-metil-5-(propan-2-il)-N-[3-(2H-1,2,3,4- tetrazol-5-il)fenil]-1-benzofuran-2-sulfonamida
809. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 3-[3-metil-5-(propan-2-il)-1-benzo-furan-2- sulfonamido]benzóico
810. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 2-{3-[3-metil-5-(propan-2-il)-1- benzotiofeno-2-sulfonamido]fenil}acético
811. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-[3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)fenil]-[1,1’-bifenil]- 3-sulfonamida
812. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 4’-fluoro-N-[3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)fenil]- [1,1’-bifenil]-3-sulfonamida
813. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que
705 / 1212 um inibidor de PFKFB3 é 2,6-dicloro-N-[3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)-fenil]-4- (trifluorometil)benzeno-1-sulfonamida
814. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 4’-metóxi-N-[3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)fenil]- [1,1’-bifenil]-3-sulfonamida
815. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-[3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)fenil]naftaleno-2- sulfonamida
816. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 5-[2-(metilsulfanil)pirimidin-4-il]-N-[3-(2H- 1,2,3,4-tetrazol-5-il)fenil]tiofeno-2-sulfonamida
817. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 5-(5-fluoro-2-metoxifenil)-N-[3-(2H-1,2,3,4- tetrazol-5-il)fenil]tiofeno-2-sulfonamida
818. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 5-(3,5-difluorofenil)-N-[3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5- il)fenil]tiofeno-2-sulfonamida
819. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 5-(2-metoxifenil)-N-[3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5- il)fenil]tiofeno-2-sulfonamida
820. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 5-(2-metil-1,3-tiazol-4-il)-N-[3-(2H-1,2,3,4- tetrazol-5-il)fenil]tiofeno-2-sulfonamida
821. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 5-(2-clorofenil)-N-[3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5- il)fenil]tiofeno-2-sulfonamida
822. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 5-(4-metilfenil)-N-[3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5- il)fenil]tiofeno-2-sulfonamida
706 / 1212
823. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 5-(2,4-dimetoxifenil)-N-[3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5- il)fenil]tiofeno-2-sulfonamida
824. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 5-(4-clorofenil)-N-[3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5- il)fenil]tiofeno-2-sulfonamida
825. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 5-(4-fluoro-2-metoxifenil)-N-[3-(2H-1,2,3,4- tetrazol-5-il)fenil]tiofeno-2-sulfonamida
826. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-[3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)fenil]-[1,1’-bifenil]- 4-sulfonamida
827. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 5-cloro-3-metil-N-[3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5- il)fenil]-1-benzotiofeno-2-sulfonamida
828. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 3,5-dimetil-N-[3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)-fenil]-1- benzotiofeno-2-sulfonamida
829. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 5-bromo-3-metil-N-[3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5- il)fenil]-1-benzotiofeno-2-sulfonamida
830. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 7-metóxi-3-metil-N-[3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5- il)fenil]-1-benzotiofeno-2-sulfonamida
831. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 7-cloro-3-metil-N-[3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5- il)fenil]-1-benzotiofeno-2-sulfonamida
832. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 5-metóxi-3-metil-N-[3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5-
707 / 1212 il)fenil]-1-benzotiofeno-2-sulfonamida
833. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 3-(5-cloro-3-metil-1-benzotiofeno-2- sulfonamido)benzóico
834. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 3-metil-N-[3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)fenil]-1- benzotiofeno-2-sulfonamida
835. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 5-metil-N-[3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)fenil]-1- benzotiofeno-2-sulfonamida
836. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 3-(5-bromo-3-metil-1-benzotiofeno-2- sulfonamido)benzóico
837. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 3-(7-metóxi-3-metil-1-benzotiofeno-2- sulfonamido)benzóico
838. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 5-fluoro-3-metil-N-[3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5- il)fenil]-1-benzotiofeno-2-sulfonamida
839. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 3-(7-cloro-3-metil-1-benzotiofeno-2- sulfonamido)benzóico
840. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 3-metil-5-(pirrolidin-1-il)-N-[3-(2H-1,2,3,4- tetrazol-5-il)fenil]-1-benzotiofeno-2-sulfonamida
841. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 3-[3-metil-5-(pirrolidin-1-il)-1-benzotiofeno- 2-sulfonamido]benzóico
842. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que
708 / 1212 um inibidor de PFKFB3 é ácido 3-(5-amino-3-metil-1-benzotiofeno-2- sulfonamido)benzóico
843. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 5-amino-3-metil-N-[3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5- il)fenil]-1-benzotiofeno-2-sulfonamida
844. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 3-(5-acetamido-3-metil-1-benzotio-feno-2- sulfonamido)benzóico
845. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 4’-metil-N-[3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)fenil]-[1,1’- bifenil]-3-sulfonamida
846. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2,4-dicloro-5-metil-N-[3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5- il)fenil]benzeno-1-sulfonamida
847. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 3’,5’-dicloro-N-[3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)fenil]- [1,1’-bifenil]-3-sulfonamida
848. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2,4-dicloro-6-metil-N-[3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5- il)fenil]benzeno-1-sulfonamida
849. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 3-{3’,5’-dicloro-[1,1’-bifenil]-3- sulfonamido}benzóico
850. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-[3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)fenil]-4’- (trifluorometil)-[1,1’-bifenil]-3-sulfonamida
851. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 4-bromo-N-[3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)fenil]-2- (trifluorometil)benzeno-1-sulfonamida
709 / 1212
852. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 4-bromo-2-fluoro-N-[3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5- il)fenil]benzeno-1-sulfonamida
853. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 3-(5-{[3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)fenil]- sulfamoil}tiofen-2-il)benzamida
854. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 5-(5-cloro-1,2,4-tiadiazol-3-il)-N-[3-(2H-1,2,3,4- tetrazol-5-il)fenil]tiofeno-2-sulfonamida
855. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 5-fenil-N-[3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)fenil]- tiofeno-2-sulfonamida
856. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 3-{5-[2-(metilsulfanil)pirimidin-4-il]tiofeno- 2-sulfonamido}benzóico
857. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 3-[5-(2-metil-1,3-tiazol-4-il)tiofeno-2- sulfonamido]benzóico
858. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-[3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)fenil]-5-[5- (trifluorometil)-1,2-oxazol-3-il]tiofeno-2-sulfonamida
859. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-[3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)fenil]-1-benzofuran- 2-sulfonamida
860. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 5-(1,2-oxazol-3-il)-N-[3-(2H-1,2,3,4-tetrazol- 5-il)fenil]tiofeno-2-sulfonamida
861. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2,4,6-tricloro-N-[3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5-
710 / 1212 il)fenil]benzeno-1-sulfonamida
862. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2,3-dicloro-N-[3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5- il)fenil]benzeno-1-sulfonamida
863. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2,5-dicloro-N-[3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5- il)fenil]benzeno-1-sulfonamida
864. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 3-cloro-2-metil-N-[3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5- il)fenil]benzeno-1-sulfonamida
865. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2,4-dicloro-N-[3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5- il)fenil]benzeno-1-sulfonamida
866. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2,4,5-tricloro-N-[3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5- il)fenil]benzeno-1-sulfonamida
867. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2,4-difluoro-N-[3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5- il)fenil]benzeno-1-sulfonamida
868. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 7-cloro-N-[3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)fenil]-2,1,3- benzoxadiazol-4-sulfonamida
869. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 3-(5-cloro-3-metil-1-benzotiofeno-2- sulfonamido)benzoato de metila
870. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 3-(3-metil-1-benzotiofeno-2- sulfonamido)benzóico
871. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que
711 / 1212 um inibidor de PFKFB3 é ácido 3-(5-fluoro-3-metil-1-benzotiofeno-2- sulfonamido)benzóico
872. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 3-(5-metóxi-3-metil-1-benzotiofeno-2- sulfonamido)benzóico
873. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 3-[5-(piridin-2-il)tiofeno-2- sulfonamido]benzóico
874. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 3-[5-(1,2-oxazol-3-il)tiofeno-2- sulfonamido]benzóico
875. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 3-{[1,1’-bifenil]-3-sulfonamido}benzóico
876. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-cloro-4-fluoro-N-[3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5- il)fenil]benzeno-1-sulfonamida
877. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-[3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)fenil]-1-benzo- tiofeno-2-sulfonamida
878. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 4-(1,3-oxazol-5-il)-N-[3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5- il)fenil]benzeno-1-sulfonamida
879. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 3-(1-benzotiofeno-2-sulfonamido)-benzóico
880. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 4’-metóxi-N-[3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)fenil]- [1,1’-bifenil]-4-sulfonamida
881. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 3’,4’-dicloro-N-[3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)fenil]-
712 / 1212 [1,1’-bifenil]-4-sulfonamida
882. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 5-(1,2-oxazol-5-il)-N-[3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5- il)fenil]tiofeno-2-sulfonamida
883. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 3-[5-(2-metil-1,3-tiazol-4-il)tiofeno-2- sulfonamido]benzoato de metila
884. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 3-(5-metil-1-benzotiofeno-2- sulfonamido)benzóico
885. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 4’-cloro-N-[3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)fenil]-[1,1’- bifenil]-3-sulfonamida
886. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 3’,4’-dicloro-N-[3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)fenil]- [1,1’-bifenil]-3-sulfonamida
887. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 3-[3-metil-5-(propan-2-il)-1-benzotiofeno-2- sulfonamido]benzoato de metila
888. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 3-{4’-cloro-[1,1’-bifenil]-3- sulfonamido}benzóico
889. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 3-{4’-fluoro-[1,1’-bifenil]-3- sulfonamido}benzóico
890. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido3-{4’-metóxi-[1,1’-bifenil]-3- sulfonamido}benzóico
891. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em
713 / 1212 que um inibidor de PFKFB3 é ácido 3-{3’,4’-dicloro-[1,1’-bifenil]-3- sulfonamido}benzóico
892. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 5-(3-metoxifenil)-N-[3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5- il)fenil]tiofeno-2-sulfonamida
893. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 5-(3,4-diclorofenil)-N-[3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5- il)fenil]tiofeno-2-sulfonamida
894. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-[3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)fenil]-5-[3- (trifluorometil)fenil]tiofeno-2-sulfonamida
895. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 5-(2-metilfenil)-N-[3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5- il)fenil]tiofeno-2-sulfonamida
896. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 5-(2,4-difluorofenil)-N-[3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5- il)fenil]tiofeno-2-sulfonamida
897. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 5-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-[3-(2H-1,2,3,4- tetrazol-5-il)fenil]tiofeno-2-sulfonamida
898. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 5-(3-clorofenil)-N-[3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5- il)fenil]tiofeno-2-sulfonamida
899. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 5-(piridin-4-il)-N-[3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5- il)fenil]tiofeno-2-sulfonamida
900. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 3-[3-metil-5-(morfolin-4-il)-1-benzotiofeno- 2-sulfonamido]benzóico
714 / 1212
901. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 3-(5-cloro-3-metil-1-benzotiofeno-2- sulfonamido)benzoato de 2-(1H-pirrol-1-il)etila
902. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 3-(5-cloro-3-metil-1-benzotiofeno-2- sulfonamido)benzoato de etila
903. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é propan-2-ila 3-(5-cloro-3-metil-1- benzotiofeno-2-sulfonamido)benzoato
904. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 3-(5-cloro-3-metil-1-benzotiofeno-2- sulfonamido)benzoato de 2-metoxietila
905. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 3-(5-cloro-3-metil-1-benzotiofeno-2- sulfonamido)benzoato de butila
906. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 3-(5-cloro-3-metil-1-benzotiofeno-2- sulfonamido)benzoato de benzila
907. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 3-(5-cloro-3-metil-1-benzotiofeno-2- sulfonamido)benzoato de propila
908. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 3-(5-cloro-3-metil-1-benzotiofeno-2- sulfonamido)benzoato de pentila
909. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 3-(5-cloro-3-metil-1-benzotiofeno-2- sulfonamido)benzoato de hexila
910. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 3-(5-cloro-3-metil-1-benzotiofeno-2-
715 / 1212 sulfonamido)-benzoato de fenila
911. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 3-(5-cloro-3-metil-1-benzotiofeno-2- sulfonamido)benzoato de oxolan-3-ila
912. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 3-(5-cloro-3-metil-1-benzotiofeno-2- sulfonamido)benzoato de (oxolan-3-il)metila
913. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 3-(5-cloro-3-metil-1-benzotiofeno-2- sulfonamido)benzoato de 3-(dimetilamino)propila
914. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-(5-{3-[3-metil-5-(propan-2-il)-1-benzotiofeno-2- sulfonamido]fenil}-2H-1,2,3,4-tetrazol-2-il)acetato de metila
915. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 3-(5-bromo-3-metil-1-benzotiofeno-2- sulfonamido)benzoato de metila
916. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 3-(7-metóxi-3-metil-1-benzotiofeno-2- sulfonamido)benzoato de metila
917. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 3-(7-cloro-3-metil-1-benzotiofeno-2- sulfonamido)-benzoato de metila
918. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 3-[3-metil-5-(propan-2-il)-1-benzofuran-2- sulfonamido]benzoato de metila
919. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-[3-metil-5-(propan-2-il)-1-benzotiofeno-2- sulfonamido]-1,3-tiazol-5-carboxilato de metila
920. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que
716 / 1212 um inibidor de PFKFB3 é 4-metil-2-[3-metil-5-(propan-2-il)-1-benzotiofeno- 2-sulfonamido]-1,3-tiazol-5-carboxilato de etila
921. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-(5-cloro-3-metil-1-benzotiofeno-2-sulfonamido)- 4-metil-1,3-tiazol-5-carboxilato de etila
922. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-[5-cloro-4-(2,5-difluorofenil)tiofeno-2- sulfonamido]-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxilato de etila
923. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 2-(5-cloro-3-metil-1-benzotiofeno-2- sulfonamido)-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxílico
924. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 2-[5-cloro-4-(2,5-difluorofenil)tiofeno-2- sulfonamido]-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxílico
925. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 2-(5-cloro-3-metil-1-benzotiofeno-2- sulfonamido)-1,3-tiazol-5-carboxílico
926. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 2-[5-(3,5-difluorofenil)tiofeno-2- sulfonamido]-5-metil-1,3-tiazol-4-carboxílico
927. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 2-[5-cloro-4-(2,5-difluorofenil)tiofeno-2- sulfonamido]-5-metil-1,3-tiazol-4-carboxílico
928. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 5-metil-2-[3-metil-5-(propan-2-il)-1- benzotiofeno-2-sulfonamido]-1,3-tiazol-4-carboxílico
929. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 3-(5-cloro-3-metil-1-benzotiofeno-2- sulfonamido)-2-hidroxibenzóico
717 / 1212
930. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 3-[5-cloro-4-(2,5-difluorofenil)tiofeno-2- sulfonamido]-2-hidroxibenzóico
931. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 3-[5-cloro-4-(2,3-di-hidro-1-benzofuran-5- il)tiofeno-2-sulfonamido]-2-hidroxibenzóico
932. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 3-[5-cloro-4-(2-hidroxifenil)tiofeno-2- sulfonamido]-2-hidroxibenzóico
933. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 5-(5-cloro-3-metil-1-benzotiofeno-2- sulfonamido)-2-hidroxibenzóico
934. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 5-{4’-cloro-[1,1’-bifenil]-3-sulfonamido}-2- hidroxibenzóico
935. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 5-(5-cloro-3-metil-1-benzotiofeno-2-sulfonamido)- 2-hidroxibenzoato de metila
936. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 5-(benzenossulfonil)-N-[3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5- il)fenil]tiofeno-2-sulfonamida
937. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2,2-dimetil-N-[3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)fenil]- 3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-6-sulfonamida
938. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-{[1,1’-bifenil]-3-sulfonamido}-2- hidroxibenzóico
939. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-(3-bromobenzenossulfonamido)-2-
718 / 1212 hidroxibenzóico
940. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-[3-(5-acetiltiofen-2-il)benzeno- sulfonamido]-2-hidroxibenzóico
941. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 2-hidróxi-4-{4’-hidróxi-[1,1’-bifenil]-3- sulfonamido}benzóico
942. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-{3-[(E)-2-(4-fluorofenil)etenil]- benzenossulfonamido}-2-hidroxibenzóico
943. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-{3’-amino-4’-metóxi-[1,1’-bifenil]-3- sulfonamido}-2-hidroxibenzóico
944. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 2-hidróxi-4-[3-(piridin-3-il)benzeno- sulfonamido]benzóico
945. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-[4’-(dimetilamino)-[1,1’-bifenil]-3- sulfonamido]-2-hidroxibenzóico
946. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 2-hidróxi-4-[5-(trifluorometil)-[1,1’-bifenil]- 3-sulfonamido]benzóico
947. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-{4,6-difluoro-[1,1’-bifenil]-3- sulfonamido}-2-hidroxibenzóico
948. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 2-hidróxi-4-{6-metóxi-[1,1’-bifenil]-3- sulfonamido}benzóico
949. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que
719 / 1212 um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-(5-cloro-4-fenil tiofeno-2-sulfonamido)-2- hidroxibenzóico.
[001450] 950. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 2-hidróxi-4-[2’-(hidroximetil)-[1,1’-bifenil]- 3-sulfonamido]benzóico
951. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-{3’-fluoro-[1,1’-bifenil]-3-sulfonamido}-2- hidroxibenzóico
952. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-{2’,6’-difluoro-[1,1’-bifenil]-3- sulfonamido}-2-hidroxibenzóico
953. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 2-hidróxi-4-{3’-[(propan-2- ilóxi)carbonil]-[1,1’-bifenil]-3-sulfonamido}benzóico
954. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-[3-(2,3-di-hidro-1-benzofuran-5- il)benzenossulfonamido]-2-hidroxibenzóico
955. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-{3’-fluoro-4’-hidróxi-[1,1’-bifenil]-3- sulfonamido}-2-hidroxibenzóico
956. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 2-hidróxi-4-[3-(quinolin-6-il)benzeno- sulfonamido]benzóico
957. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-{3’-amino-[1,1’-bifenil]-3-sulfonamido}-2- hidroxibenzóico
958. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 2-hidróxi-4-[3-(2-metil-1,3-tiazol-4- il)benzenossulfonamido]benzóico
720 / 1212
959. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-(5-clorotiofeno-2-sulfonamido)-2- hidroxibenzóico
960. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-[5-cloro-4-(2,3-di-hidro-1-benzofuran-5- il)tiofeno-2-sulfonamido]-2-hidroxibenzóico
961. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-[5-cloro-4-(3-fluoro-4-hidróxi- fenil)tiofeno-2-sulfonamido]-2-hidroxibenzóico
962. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-[5-cloro-4-(quinolin-6-il)tiofeno-2- sulfonamido]-2-hidroxibenzóico
963. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-[4-(2H-1,3-benzodioxol-5-il)-5- clorotiofeno-2-sulfonamido]-2-hidroxibenzóico
964. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-[5-cloro-4-(4-hidróxi-3,5-dimetilfenil)- tiofeno-2-sulfonamido]-2-hidroxibenzóico
965. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-[5-cloro-4-(2,4-difluorofenil)tiofeno-2- sulfonamido]-2-hidroxibenzóico
966. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-[4-(3-acetilfenil)-5-clorotiofeno-2- sulfonamido]-2-hidroxibenzóico
967. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-{5-cloro-4-[2-(hidroximetil)-fenil]tiofeno- 2-sulfonamido}-2-hidroxibenzóico
968. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-[5-cloro-4-(3-fluorofenil)tiofeno-2-
721 / 1212 sulfonamido]-2-hidroxibenzóico
969. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-(5-cloro-4-{3-[(propan-2-ilóxi)-carbonil]- fenil}tiofeno-2-sulfonamido)-2-hidroxibenzóico
970. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-[5-cloro-4-(3,5-difluorofenil)tiofeno-2- sulfonamido]-2-hidroxibenzóico
971. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-[5-cloro-4-(6-etoxipiridin-3-il)tiofeno- 2-sulfonamido]-2-hidroxibenzóico
972. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-[4-(3-aminofenil)-5-clorotiofeno-2- sulfonamido]-2-hidroxibenzóico
973. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-[5-cloro-4-(4-metoxifenil)tiofeno-2- sulfonamido]-2-hidroxibenzóico
974. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-[4-(4-aminofenil)-5-clorotiofeno-2- sulfonamido]-2-hidroxibenzóico
975. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-[5-cloro-4-(4-hidroxifenil)tiofeno-2- sulfonamido]-2-hidroxibenzóico
976. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-{5-cloro-4-[3-(hidroximetil)fenil]-tiofeno- 2-sulfonamido}-2-hidroxibenzóico
977. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-{5-cloro-4-[4-(hidroximetil)fenil]-tiofeno- 2-sulfonamido}-2-hidroxibenzóico
978. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que
722 / 1212 um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-[4-(3-amino-4-metoxifenil)-5-clorotiofeno- 2-sulfonamido]-2-hidroxibenzóico
979. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-[5-cloro-4-(4-metanossulfonamido- fenil)tiofeno-2-sulfonamido]-2-hidroxibenzóico
980. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-(7-cloro-3-metil-1-benzotiofeno-2- sulfonamido)-2-hidroxibenzóico
981. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-(5-cloro-3-metil-1-benzotiofeno-2- sulfonamido)-2-hidroxibenzóico
982. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 2-hidróxi-4-[3-(piperidin-1-il)benzeno- sulfonamido]benzóico
983. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-(3-acetilbenzenossulfonamido)-2- hidroxibenzóico
984. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-(3-terc-butilbenzenossulfonamido)-2- hidroxibenzóico
985. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 2-hidróxi-4-(4-feniltiofeno-2- sulfonamido)benzóico
986. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 2-hidróxi-4-[3-(piperidino-1-carbonil)- benzenossulfonamido]benzóico
987. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 2-hidróxi-4-[3-(metilcarbamoil)- benzenossulfonamido]benzóico
723 / 1212
988. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 2-hidróxi-4-{4’-metanossulfonil-[1,1’- bifenil]-3-sulfonamido}benzóico
989. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-{3’-etóxi-[1,1’-bifenil]-3-sulfonamido}-2- hidroxibenzóico
990. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-{3’-acetamido-[1,1’-bifenil]-3- sulfonamido}-2-hidroxibenzóico
991. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-{3’,4’-dicloro-[1,1’-bifenil]-3- sulfonamido}-2-hidroxibenzóico
992. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-{3’-carbamoil-[1,1’-bifenil]-3- sulfonamido}-2-hidroxibenzóico
993. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-{3’-ciano-[1,1’-bifenil]-3-sulfonamido}-2- hidroxibenzóico
994. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 2-hidróxi-4-{4’-nitro-[1,1’-bifenil]-3- sulfonamido}benzóico
995. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 2-hidróxi-4-[3’-(trifluorometil)-[1,1’-bifenil]- 3-sulfonamido]benzóico
996. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 2-hidróxi-4-[4’-(metilsulfanil)-[1,1’-bifenil]- 3-sulfonamido]benzóico
997. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 2-hidróxi-4-[4’-(trifluorometóxi)-[1,1’-
724 / 1212 bifenil]-3-sulfonamido]benzóico
998. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-{2’-acetil-[1,1’-bifenil]-3-sulfonamido}-2- hidroxibenzóico
999. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 2-hidróxi-4-{4’-fenóxi-[1,1’-bifenil]-3- sulfonamido}benzóico
1000. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 2-hidróxi-4-{4’-hidróxi-3’-metóxi-[1,1’- bifenil]-3-sulfonamido}benzóico
1001. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 2-hidróxi-4-(3-metanossulfonil- benzenossulfonamido)benzóico
1002. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-[3-(1-benzofuran-2- il)benzenossulfonamido]-2-hidroxibenzóico
1003. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 2-hidróxi-4-{4’-[(metoxicarbonil)- amino]-[1,1’-bifenil]-3-sulfonamido}benzóico
1004. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-(5-fluoro-2-metilbenzeno- sulfonamido)-2-hidroxibenzóico
1005. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-(2-bromo-4-iodobenzeno- sulfonamido)-2-hidroxibenzóico
1006. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 2-hidróxi-4-(2,4,5-triclorobenzeno- sulfonamido)benzóico
1007. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em
725 / 1212 que um inibidor de PFKFB3 é ácido 2-hidróxi-4-[4-(1,3-oxazol-5-il)- benzenossulfonamido]benzóico
1008. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-(2,1,3-benzotiadiazol-4-sulfonamido)- 2-hidroxibenzóico
1009. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-sulfonamido)- 2-hidroxibenzóico
1010. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-{4’-cloro-[1,1’-bifenil]-3- sulfonamido}-2-hidroxibenzóico
1011. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 2-hidróxi-4-[4’-(trifluorometil)-[1,1’- bifenil]-3-sulfonamido]benzóico
1012. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-{4’-fluoro-[1,1’-bifenil]-3- sulfonamido}-2-hidroxibenzóico
1013. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-{3’,5’-dicloro-[1,1’-bifenil]-3- sulfonamido}-2-hidroxibenzóico
1014. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 2-hidróxi-4-{4’-metóxi-[1,1’-bifenil]-3- sulfonamido}benzóico
1015. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 2-hidróxi-4-{4’-metil[1,1’-bifenil]-3- sulfonamido}benzóico
1016. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 2-hidróxi-4-[3-(trifluorometil)- benzenossulfonamido]benzóico
726 / 1212
1017. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-(1-benzotiofeno-2-sulfonamido)-2- hidroxibenzóico
1018. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 2-hidróxi-4-(5-metil-1-benzotiofeno-2- sulfonamido)benzóico
1019. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 2-hidróxi-4-(7-metóxi-3-metil-1- benzotiofeno-2-sulfonamido)benzóico
1020. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 2-hidróxi-4-(5-metóxi-3-metil-1- benzotiofeno-2-sulfonamido)benzóico
1021. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 2-hidróxi-4-[3-metil-5-(propan-2-il)-1- benzofuran-2-sulfonamido]benzóico
1022. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-(5-fluoro-3-metil-1-benzotiofeno-2- sulfonamido)-2-hidroxibenzóico
1023. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-[3-(2H-1,3-benzodioxol-5-il)- benzenossulfonamido]-2-hidroxibenzóico
1024. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-{2’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-3- sulfonamido}-2-hidroxibenzóico
1025. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 2-hidróxi-4-{2’-nitro-[1,1’-bifenil]-3- sulfonamido}benzóico
1026. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 2-hidróxi-4-{4’-hidróxi-3’,5’-
727 / 1212 dimetil[1,1’-bifenil]-3-sulfonamido}benzóico
1027. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-{4’-butil-[1,1’-bifenil]-3- sulfonamido}-2-hidroxibenzóico
1028. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-[4’-(etanossulfonil)-[1,1’-bifenil]-3- sulfonamido]-2-hidroxibenzóico
1029. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 2-hidróxi-4-{4’-metóxi-3’-metil[1,1’- bifenil]-3-sulfonamido}benzóico
1030. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 2-hidróxi-4-{3’-hidróxi-[1,1’-bifenil]-3- sulfonamido}benzóico
1031. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 2-hidróxi-4-{3’-metanossulfonil-[1,1’- bifenil]-3-sulfonamido}benzóico
1032. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-[4’-(dimetilcarbamoil)-[1,1’-bifenil]-3- sulfonamido]-2-hidroxibenzóico
1033. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-{4’-etil[1,1’-bifenil]-3-sulfonamido}- 2-hidroxibenzóico
1034. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-{4’-[bis(propan-2-il)carbamoil]-[1,1’- bifenil]-3-sulfonamido}-2-hidroxibenzóico
1035. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 4-{4’-acetil-[1,1’-bifenil]-3-sulfonamido}-2- hidroxibenzóico
1036. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em
728 / 1212 que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-{2’,3’-dimetóxi-[1,1’-bifenil]-3- sulfonamido}-2-hidroxibenzóico
1037. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-{4’-fluoro-2’-metóxi-[1,1’-bifenil]-3- sulfonamido}-2-hidroxibenzóico
1038. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 2-hidróxi-4-{2’,3’,6’-trifluoro-[1,1’- bifenil]-3-sulfonamido}benzóico
1039. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-[4’-(2-carboxietil)-[1,1’-bifenil]-3- sulfonamido]-2-hidroxibenzóico
1040. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 2-hidróxi-4-{3’-metil[1,1’-bifenil]-3- sulfonamido}benzóico
1041. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-{3’,5’-difluoro-[1,1’-bifenil]-3- sulfonamido}-2-hidroxibenzóico
1042. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 2-hidróxi-4-{4’-metóxi-3’,5’-dimetil- [1,1’-bifenil]-3-sulfonamido}benzóico
1043. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 2-hidróxi-4-{2’-metil[1,1’-bifenil]-3- sulfonamido}benzóico
1044. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 2-hidróxi-4-[3-(2-propoxipiridin-3- il)benzenossulfonamido]benzóico
1045. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-[3-(6-etoxipiridin-3-il)benzeno- sulfonamido]-2-hidroxibenzóico
729 / 1212
1046. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 2-hidróxi-4-[4’-(propan-2-ilóxi)-[1,1’- bifenil]-3-sulfonamido]benzóico
1047. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-{4’-butóxi-[1,1’-bifenil]-3- sulfonamido}-2-hidroxibenzóico
1048. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-{3’,4’-dimetóxi-[1,1’-bifenil]-3- sulfonamido}-2-hidroxibenzóico
1049. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 2-hidróxi-4-[3-(6-metoxipiridin-3- il)benzenossulfonamido]benzóico
1050. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 2-hidróxi-4-[3-(morfolin-4-il)benzeno- sulfonamido]benzóico
1051. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 2-hidróxi-4-(5-fenil-2,3-di-hidro-1- benzofuran-7-sulfonamido)benzóico
1052. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-(4-bromo-5-clorotiofeno-2- sulfonamido)-2-hidroxibenzóico
1053. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-(5-bromo-6-cloropiridino-3- sulfonamido)-2-hidroxibenzóico
1054. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-(4,5-diclorotiofeno-2-sulfonamido)-2- hidroxibenzóico
1055. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-(3-bromotiofeno-2-sulfonamido)-2-
730 / 1212 hidroxibenzóico
1056. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-(5-bromotiofeno-2-sulfonamido)-2- hidroxibenzóico
1057. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-(4-cloro-3-nitrobenzeno-sulfonamido)- 2-hidroxibenzóico
1058. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-(4-bromo-2,5-diclorotiofeno-3- sulfonamido)-2-hidroxibenzóico
1059. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-[3-(difluorometóxi)- benzenossulfonamido]-2-hidroxibenzóico
1060. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 2-hidróxi-4-(3-metoxibenzeno- sulfonamido)benzóico
1061. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 2-hidróxi-4-{5-[(fenil formamido)- metil]tiofeno-2-sulfonamido}benzóico
1062. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-(3-cloro-4-metilbenzeno-sulfonamido)- 2-hidroxibenzóico
1063. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 2-hidróxi-4-(4-metil-3-nitrobenzeno- sulfonamido)benzóico
1064. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-(4-bromobenzenossulfonamido)-2- hidroxibenzóico
1065. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em
731 / 1212 que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-(3-fluorobenzenossulfonamido)-2- hidroxibenzóico
1066. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-(2,5-diclorotiofeno-3-sulfonamido)-2- hidroxibenzóico
1067. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 2-hidróxi-4-(2,3,4-triclorobenzeno- sulfonamido)benzóico
1068. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 2-hidróxi-4-(4-metilnaftaleno-1- sulfonamido)benzóico
1069. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-(4-fluoronaftaleno-1-sulfonamido)-2- hidroxibenzóico
1070. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-[5-(dimetilamino)naftaleno-1- sulfonamido]-2-hidroxibenzóico
1071. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 2-hidróxi-4-[3-(piridin-4- il)benzenossulfonamido]benzóico
1072. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-{4’-fluoro-3’-metil[1,1’-bifenil]-3- sulfonamido}-2-hidroxibenzóico
1073. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-{3’-cloro-[1,1’-bifenil]-3- sulfonamido}-2-hidroxibenzóico
1074. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-{4’-carbamoil-[1,1’-bifenil]-3- sulfonamido}-2-hidroxibenzóico
732 / 1212
1075. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-{3’-fluoro-4’-metóxi-[1,1’-bifenil]-3- sulfonamido}-2-hidroxibenzóico
1076. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-[6-cloro-5-(4-hidroxifenil)piridino-3- sulfonamido]-2-hidroxibenzóico
1077. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-[6-cloro-5-(3-hidroxifenil)piridino-3- sulfonamido]-2-hidroxibenzóico
1078. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-[5-(3-aminofenil)-6-cloropiridino-3- sulfonamido]-2-hidroxibenzóico
1079. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-[6-cloro-5-(1H-pirazol-4-il)piridino-3- sulfonamido]-2-hidroxibenzóico
1080. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-[6-cloro-5-(4-fluoro-3-metilfenil)- piridino-3-sulfonamido]-2-hidroxibenzóico
1081. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-[6-cloro-5-(3-clorofenil)piridino-3- sulfonamido]-2-hidroxibenzóico
1082. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-[6-cloro-5-(2-fluoro-3-metóxifenil)- piridino-3-sulfonamido]-2-hidroxibenzóico
1083. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-[5-(4-carbamoilfenil)-6-cloropiridino- 3-sulfonamido]-2-hidroxibenzóico
1084. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-[6-cloro-5-(3-fluorofenil)piridino-3-
733 / 1212 sulfonamido]-2-hidroxibenzóico
1085. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-[6-cloro-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)- piridino-3-sulfonamido]-2-hidroxibenzóico
1086. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-[6-cloro-5-(quinolin-6-il)piridino-3- sulfonamido]-2-hidroxibenzóico
1087. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-[5-cloro-4-(piridin-3-il)tiofeno-2- sulfonamido]-2-hidroxibenzóico
1088. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-[5-cloro-4-(3-hidroxifenil)tiofeno-2- sulfonamido]-2-hidroxibenzóico
1089. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-[5-cloro-4-(4-hidróxi-3-metóxi- fenil)tiofeno-2-sulfonamido]-2-hidroxibenzóico
1090. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-[5-cloro-4-(3-clorofenil)tiofeno-2- sulfonamido]-2-hidroxibenzóico
1091. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-[4-(4-carbamoilfenil)-5-clorotiofeno-2- sulfonamido]-2-hidroxibenzóico
1092. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-[5-cloro-4-(3-fluoro-4- metoxifenil)tiofeno-2-sulfonamido]-2-hidroxibenzóico
1093. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-[4-(4-amino-3-metoxifenil)-5- clorotiofeno-2-sulfonamido]-2-hidroxibenzóico
1094. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em
734 / 1212 que um inibidor de PFKFB3 é ácido 2-hidróxi-4-[2’-(metoxicarbonil)-[1,1’- bifenil]-3-sulfonamido]benzóico
1095. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-{5’-cloro-2’-metóxi-[1,1’-bifenil]-3- sulfonamido}-2-hidroxibenzóico
1090. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-{2’,5’-difluoro-[1,1’-bifenil]-3- sulfonamido}-2-hidroxibenzóico
1097. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 2-hidróxi-4-{2’-metóxi-[1,1’-bifenil]-3- sulfonamido}benzóico
1098. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-{2’-fluoro-3’-metóxi-[1,1’-bifenil]-3- sulfonamido}-2-hidroxibenzóico
1099. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 2-hidróxi-4-{2’-hidróxi-[1,1’-bifenil]-3- sulfonamido}benzóico
1100. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-{2’-amino-[1,1’-bifenil]-3- sulfonamido}-2-hidroxibenzóico
1101. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-{5’-fluoro-2’-metóxi-[1,1’-bifenil]-3- sulfonamido}-2-hidroxibenzóico
1102. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-[5-cloro-4-(5-cloro-2-metoxifenil)- tiofeno-2-sulfonamido]-2-hidroxibenzóico
1103. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-[5-cloro-4-(2,5-difluorofenil)tiofeno-2- sulfonamido]-2-hidroxibenzóico
735 / 1212
1104. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-[5-cloro-4-(2-metoxifenil)tiofeno-2- sulfonamido]-2-hidroxibenzóico
1105. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-[5-cloro-4-(2-fluoro-3-metoxifenil)- tiofeno-2-sulfonamido]-2-hidroxibenzóico
1106. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-[4-(2-aminofenil)-5-clorotiofeno-2- sulfonamido]-2-hidroxibenzóico
1107. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-[5-cloro-4-(5-fluoro-2-metóxi- fenil)tiofeno-2-sulfonamido]-2-hidroxibenzóico
1108. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-[5-cloro-4-(2-hidroxifenil)tiofeno-2- sulfonamido]-2-hidroxibenzóico
1109. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-(2,3-diclorobenzenossulfonamido)-2- hidroxibenzóico
1110. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-(3-cloro-4-fluorobenzeno- sulfonamido)-2-hidroxibenzóico
1111. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-(4-bromo-2,5- difluorobenzenossulfonamido)-2-hidroxibenzóico
1112. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 2-hidróxi-4-(3-metilbenzeno- sulfonamido)benzóico
1113. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-{[1,1’-bifenil]-4-sulfonamido}-2-
736 / 1212 hidroxibenzóico
1114. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-(1-benzotiofeno-3-sulfonamido)-2- hidroxibenzóico
1115. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-(2,5-dicloro-4-metiltiofeno-3- sulfonamido)-2-hidroxibenzóico
1116. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 2-hidróxi-4-(2,4,5-triclorotiofeno-3- sulfonamido)benzóico
1117. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-(2-cloro-6-metilbenzeno-sulfonamido)- 2-hidroxibenzóico
1118. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 2-hidróxi-4-[3-(trifluorometóxi)- benzenossulfonamido]benzóico
1119. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-(1-benzofuran-2-sulfonamido)-2- hidroxibenzóico
1120. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 2-hidróxi-4-[5-metil-2-(trifluorometil)- furan-3-sulfonamido]benzóico
1121. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-(3-cloro-2-metilbenzeno-sulfonamido)- 2-hidroxibenzóico
1122. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 2-hidróxi-4-[3-metil-5-(propan-2-il)-1- benzotiofeno-2-sulfonamido]benzóico
1123. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em
737 / 1212 que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-[4-(2,3-di-hidro-1-benzofuran-5- il)tiofeno-2-sulfonamido]-2-hidroxibenzóico
1124. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 2-hidróxi-4-[3-(1-hidroxietil)- benzenossulfonamido]benzóico
1125. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 2-hidróxi-4-(3-hidroxibenzeno- sulfonamido)benzóico
1126. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 2-hidróxi-4-(2-hidroxibenzeno- sulfonamido)benzóico
1127. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-[(4-clorofenil)metanossulfonamido]-2- hidroxibenzóico
1128. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-[(3-bromofenil)metano-sulfonamido]- 2-hidroxibenzóico
1129. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-[(4-bromofenil)metano-sulfonamido]- 2-hidroxibenzóico
1130. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 2-hidróxi-4-({2’-hidróxi-[1,1’-bifenil]- 4-il}metanossulfonamido)benzóico
1131. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-{[4-(2,3-di-hidro-1-benzofuran-5- il)fenil]metanossulfonamido}-2-hidroxibenzóico
1132. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-({2’,5’-difluoro-[1,1’-bifenil]-4- il}metanossulfonamido)-2-hidroxibenzóico
738 / 1212
1133. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-({[1,1’-bifenil]-4-il}metano- sulfonamido)-2-hidroxibenzóico
1134. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-{[3-(2,3-di-hidro-1-benzofuran-5- il)fenil]metanossulfonamido}-2-hidroxibenzóico
1135. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-({2’,5’-difluoro-[1,1’-bifenil]-3- il}metanossulfonamido)-2-hidroxibenzóico
1136. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-(3,5-dibromotiofeno-2-sulfonamido)- 2-hidroxibenzóico
1137. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-(3,4-dibromotiofeno-2-sulfonamido)- 2-hidroxibenzóico
1138. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-(4,5-dibromotiofeno-2-sulfonamido)- 2-hidroxibenzóico
1139. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-(5-bromo-4-metiltiofeno-2- sulfonamido)-2-hidroxibenzóico
1140. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-(5-cloro-4-metiltiofeno-2- sulfonamido)-2-hidroxibenzóico
1141. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-(3,5-diclorobenzenossulfonamido)-2- hidroxibenzóico
1142. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-[3-bromo-5-(trifluorometil)-
739 / 1212 benzenossulfonamido]-2-hidroxibenzóico
1143. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-[2’,5’-difluoro-5-(trifluorometil)-[1,1’- bifenil]-3-sulfonamido]-2-hidroxibenzóico
1144. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-[3-(2,3-di-hidro-1-benzofuran-5-il)-5- (trifluorometil)benzenossulfonamido]-2-hidroxibenzóico
1145. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 2-hidróxi-4-[2’-hidróxi-5- (trifluorometil)-[1,1’-bifenil]-3-sulfonamido]benzóico
1146. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-(3-cloro-2-fluorobenzeno- sulfonamido)-2-hidroxibenzóico
1147. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-(5-cloro-2-fluorobenzeno- sulfonamido)-2-hidroxibenzóico
1148. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-(2,5-dimetilfuran-3-sulfonamido)-2- hidroxibenzóico
1149. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-[5-(2,5-difluorofenil)tiofeno-2- sulfonamido]-2-hidroxibenzóico
1150. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-[5-(2,3-di-hidro-1-benzofuran-5- il)tiofeno-2-sulfonamido]-2-hidroxibenzóico
1151. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 2-hidróxi-4-(5-fenil tiofeno-2- sulfonamido)benzóico
1152. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em
740 / 1212 que um inibidor de PFKFB3 é ácido 2-hidróxi-4-[5-(2-hidroxifenil)tiofeno-2- sulfonamido]benzóico
1153. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 2-hidróxi-4-(4- fenoxibenzenossulfonamido)benzóico
1154. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-(2,5-dimetiltiofeno-3-sulfonamido)-2- hidroxibenzóico
1155. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-(4-clorobenzenossulfonamido)-2- hidroxibenzóico
1156. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-benzenossulfonamido-2- hidroxibenzóico
1157. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 2-hidróxi-4-(3- nitrobenzenossulfonamido)benzóico
1158. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 2-hidróxi-4-(naftaleno-2- sulfonamido)benzóico
1159. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-(3-carboxibenzenossulfonamido)-2- hidroxibenzóico
1160. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-(4-carboxibenzenossulfonamido)-2- hidroxibenzóico
1161. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-(2,5-diclorobenzenossulfonamido)-2- hidroxibenzóico
741 / 1212
1162. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-(3-clorobenzenossulfonamido)-2- hidroxibenzóico
1163. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-(3-bromo-5-clorotiofeno-2- sulfonamido)-2-hidroxibenzóico
1164. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 4-(4-bromotiofeno-3-sulfonamido)-2- hidroxibenzóico
1165. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-(4-{[3-ciano-1-(2-metilpropil)-1H-indol-5- il]óxi}fenil)pirrolidino-2-carboxamida
1166. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-[(S)-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)(1-metil- 1H-pirazol-3-il)metil]-8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-amina
1167. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-[(R)-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)(1-metil- 1H-pirazol-3-il)metil]-8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-amina
1168. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-[(R)-(1-metil-1H-pirazol-4-il)(piridin-3- il)metil]-8-{1-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il}quinoxalin-6-amina
1169. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-[(S)-(1-metil-1H-pirazol-4-il)(piridin-3- il)metil]-8-{1-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il}quinoxalin-6-amina
1170. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 8-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-[(R)-(1-metil- 1H-1,2,3-triazol-5-il)(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]quinoxalin-6-amina
1171. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 8-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-[(S)-(1-metil-
742 / 1212 1H-1,2,3-triazol-5-il)(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]quinoxalin-6-amina
1172. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-[(1S)-2-metil-1-(piridin-3-il)propil]-8-(1- metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-amina
1173. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-[(1R)-2-metil-1-(piridin-3-il)propil]-8-(1- metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-amina
1174. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 8-(1-metil-1H-indol-6-il)-N-[(R)-(1-metil-1H- pirazol-4-il)(piridin-3-il)metil]quinoxalin-6-amina
1175. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 8-(1-metil-1H-indol-6-il)-N-[(S)-(1-metil-1H- pirazol-4-il)(piridin-3-il)metil]quinoxalin-6-amina
1176. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-[(R)-(1-metil-1H-imidazol-2-il)(1-metil-1H- pirazol-4-il)metil]-8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-amina
1177. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-[(S)-(1-metil-1H-imidazol-2-il)(1-metil-1H- pirazol-4-il)metil]-8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-amina
1178. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-[(R)-(1-metil-1H-imidazol-5-il)(1-metil-1H- pirazol-4-il)metil]-8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-amina
1179. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-[(S)-(1-metil-1H-imidazol-5-il)(1-metil-1H- pirazol-4-il)metil]-8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-amina
1180. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-[(R)-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)(1-metil- 1H-pirazol-4-il)metil]-8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-amina
1181. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em
743 / 1212 que um inibidor de PFKFB3 é N-[(S)-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)(1-metil- 1H-pirazol-4-il)metil]-8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-amina
1182. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-[(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)(1-metil-1H- pirazol-3-il)metil]-8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-amina
1183. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(piridin-3- il)metil]-8-{1-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il}quinoxalin-6-amina
1184. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 8-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-[(1-metil-1H- 1,2,3-triazol-5-il)(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]quinoxalin-6-amina
1185. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-[2-metil-1-(piridin-3-il)propil]-8-(1-metil- 1H-indol-6-il)quinoxalin-6-amina
1186. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 8-(1-metil-1H-indol-6-il)-N-[(1-metil-1H- pirazol-4-il)(piridin-3-il)metil]quinoxalin-6-amina
1187. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-[(1-metil-1H-imidazol-2-il)(1-metil-1H- pirazol-4-il)metil]-8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-amina
1188. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-[(1-metil-1H-imidazol-5-il)(1-metil-1H- pirazol-4-il)metil]-8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-amina
1189. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-[(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)(1-metil-1H- pirazol-4-il)metil]-8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-amina
1190. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-[(R)-(6-metoxipiridazin-3-il)(piridin-3- il)metil]-8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-amina
744 / 1212
1191. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-[(S)-(6-metoxipiridazin-3-il)(piridin-3- il)metil]-8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-amina
1192. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-[(6-metoxipiridazin-3-il)(piridin-3-il)metil]- 8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-amina
1193. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-[(R)-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin- 6-il]amino}(piridin-3-il)metil]-2,3-di-hidropiridazin-3-ona
1194. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-[(S)-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6- il]amino}(piridin-3-il)metil]-2,3-di-hidropiridazin-3-ona
1195. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-({[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6- il]amino}(piridin-3-il)metil)-2,3-di-hidropiridazin-3-ona
1196. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 3-{[8-(4-bromofenil)quinoxalin-6-il]amino}- N-(1-metilpirrolidin-3-il)piridino-4-carboxamida
1197. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 3-{[8-(2-amino-1,3-benzotiazol-5- il)quinoxalin-6-il]amino}-N-(1-metilpirrolidin-3-il)piridino-4-carboxamida
1198. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-(4-metanossulfonilpiridin-3-il)-8-[4- (pentafluoro-ќївБґ-sulfanil)fenil]quinoxalin-6-amina
1199. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 8-(4-bromo-2-metilfenil)-N-(4- metanossulfonilpiridin-3-il)quinoxalin-6-amina
1200. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 8-(4-bromo-3-fluorofenil)-N-(4-
745 / 1212 metanossulfonilpiridin-3-il)quinoxalin-6-amina
1201. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-(4-metanossulfonilpiridin-3-il)-8-[3- (metilsulfanil)fenil]quinoxalin-6-amina
1202. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6- il]amino}-N-(oxan-3-il)benzeno-1-sulfonamida
1203. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6- il]amino}-N-(1-metilpiperidin-3-il)benzeno-1-sulfonamida
1204. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 3-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6- il]amino}-N-(piridin-3-il)piridino-4-carboxamida
1205. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-(1-acetilazetidin-3-il)-3-{[8-(3-metil-1- benzotiofen-5-il)quinoxalin-6-il]amino}piridino-4-carboxamida
1206. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 3-{[8-(3-metil-1-benzotiofen-5-il)quinoxalin- 6-il]amino}piridino-4-carboxamida
1207. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-(5-bromopirimidin-4-il)-8-(1-metil-1H- indol-6-il)quinoxalin-6-amina
1208. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 8-(2-amino-1-benzotiofen-5-il)-N-(4- metanossulfonilpiridin-3-il)quinoxalin-6-amina
1209. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-(4-metanossulfonilpiridin-3-il)-8-[2- (metilamino)-1,3-benzotiazol-5-il]quinoxalin-6-amina
1210. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em
746 / 1212 que um inibidor de PFKFB3 é 8-[2-(dimetilamino)-1,3-benzotiazol-5-il]-N- (4-metanossulfonilpiridin-3-il)quinoxalin-6-amina
1211. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-(5-{7-[(4-metanossulfonilpiridin-3- il)amino]quinoxalin-5-il}-1-benzotiofen-2-il)acetamida
1212. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-{[8-(3-metil-1-benzotiofen-5-il)quinoxalin- 6-il]amino}-N-(1-metilpirrolidin-3-il)benzeno-1-sulfonamida
1213. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 3-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin- 6-il]óxi}piridino-4-carboxílico
1214. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 3-{[8-(4-fluoro-1-metil-1H-indol-6- il)quinoxalin-6-il]amino}-N-(1-metilpirrolidin-3-il)piridino-4-carboxamida
1215. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 8-(1,5-dimetil-1H-indol-6-il)-N-(4- metanossulfonilpiridin-3-il)quinoxalin-6-amina
1216. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 3-{[8-(3-metil-1-benzotiofen-5-il)quinoxalin- 6-il]amino}-N-[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]piridino-4-carboxamida
1217. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 3-{[8-(3-metil-1-benzotiofen-5-il)quinoxalin- 6-il]amino}-N-[(3S)-1-metilpirrolidin-3-il]piridino-4-carboxamida
1218. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 8-(3,5-dietilfenil)-N-(4-metanossulfonilpiridin- 3-il)quinoxalin-6-amina
1219. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-(2-metanossulfonilfenil)-8-(3-metil-1- benzotiofen-5-il)quinoxalin-6-amina
747 / 1212
1220. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 8-(2-amino-1,3-benzotiazol-5-il)-N-(2- metanossulfonilfenil)quinoxalin-6-amina
1221. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 8-(1,4-dimetil-1H-indol-6-il)-N-(4- metanossulfonilpiridin-3-il)quinoxalin-6-amina
1222. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 8-(4-fluorofenil)-N-(4-metanossulfonilpiridin- 3-il)quinoxalin-6-amina
1223. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-metil-2-{[8-(1-metil-1H-indol-6- il)quinoxalin-6-il]amino}-N-[(pirimidin-5-il)metil]benzeno-1-sulfonamida
1224. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 8-(4-amino-3-fluorofenil)-N-(4- metanossulfonilpiridin-3-il)quinoxalin-6-amina
1225. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-(4-metanossulfonilpiridin-3-il)-8-[4- (trifluorometil)fenil]quinoxalin-6-amina
1226. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-(4-metanossulfonilpiridin-3-il)-8-(1-propil- 1H-indol-6-il)quinoxalin-6-amina
1227. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6- il]amino}-N-(1-metilpirrolidin-3-il)benzamida
1228. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-metil-3-{[8-(1-metil-1H-indol-6- il)quinoxalin-6-il]amino}-N-(1-metilpirrolidin-3-il)piridino-4-carboxamida
1229. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 3-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-
748 / 1212 il]amino}-N-(1-metilazetidin-3-il)piridino-4-carboxamida
1230. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 3-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin- 6-il]amino}piridino-4-carboxílico
1231. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido2-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin- 6-il]amino}benzóico
1232. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-{2-[(dimetilamino)metil]fenil}-8-(1-metil- 1H-indol-6-il)quinoxalin-6-amina
1233. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-{4-[(dimetilamino)metil]piridin-3-il}-8-(1- metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-amina
1234. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 8-(2-amino-1,3-benzotiazol-6-il)-N-(4- metanossulfonilpiridin-3-il)quinoxalin-6-amina
1235. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6- il]amino}-N-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]benzeno-1-sulfonamida
1236. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6- il]amino}-N-[(oxan-4-il)metil]benzeno-1-sulfonamida
1237. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6- il]amino}-N-(1-metilpirrolidin-3-il)benzeno-1-sulfonamida
1238. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-(4-metanossulfonilpiridin-3-il)-8-(1-metil- 1H-1,2,3-benzotriazol-6-il)quinoxalin-6-amina
1239. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em
749 / 1212 que um inibidor de PFKFB3 é N-(4-metanossulfonilpiridin-3-il)-8-(2-metil- 1,3-benzotiazol-5-il)quinoxalin-6-amina
1240. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6- il]amino}-N-[(1-metilpirrolidin-3-il)metil]benzeno-1-sulfonamida
1241. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-(4-metanossulfonilpiridin-3-il)-8-(1-metil- 1H-1,2,3-benzotriazol-5-il)quinoxalin-6-amina
1242. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 8-(1-etil-1H-indol-6-il)-N-(4- metanossulfonilpiridin-3-il)quinoxalin-6-amina
1243. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-(3-{7-[(4-metanossulfonilpiridin-3- il)amino]quinoxalin-5-il}fenil)pirrolidino-2-carboxamida
1244. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-(4-{7-[(4-metanossulfonilpiridin-3- il)amino]quinoxalin-5-il}fenil)pirrolidino-2-carboxamida
1245. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-(4-metanossulfonilpiridin-3-il)-8-[3- (trifluorometóxi)fenil]quinoxalin-6-amina
1246. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 8-(2-amino-1,3-benzotiazol-5-il)-N-(4- metanossulfonilpiridin-3-il)quinoxalin-6-amina
1247. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 8-(1,2-benzotiazol-5-il)-N-(4- metanossulfonilpiridin-3-il)quinoxalin-6-amina
1248. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é ácido 2-(2-aminopirimidin-4-il)-3-{[8-(1- metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-il]amino}piridino-4-carboxílico
750 / 1212
1249. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 8-(3-bromofenil)-N-(4-metanossulfonilpiridin- 3-il)quinoxalin-6-amina
1250. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 8-(4-bromofenil)-N-(4-metanossulfonilpiridin- 3-il)quinoxalin-6-amina
1251. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 8-[1-(difluorometil)-1H-indol-6-il]-N-(4- metanossulfonilpiridin-3-il)quinoxalin-6-amina
1252. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-(4-metanossulfonilpiridin-3-il)-8-(5-metóxi- 2-metilfenil)quinoxalin-6-amina
1253. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-(4-metanossulfonilpiridin-3-il)-8-(4- metoxifenil)quinoxalin-6-amina
1254. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 3-{[8-(3-metil-1-benzotiofen-5-il)quinoxalin- 6-il]amino}-N-(1-metilpirrolidin-3-il)piridino-4-carboxamida
1255. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 3-{[8-(3-metil-1-benzotiofen-5-il)quinoxalin- 6-il]amino}piridino-4-carbonitrila
1256. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 5-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6- il]amino}pirimidino-4-carboxamida
1257. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-(1-acetilpiperidin-3-il)-3-{[8-(1-metil-1H- indol-6-il)quinoxalin-6-il]amino}piridino-4-carboxamida
1258. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-(1-acetilpiperidin-4-il)-3-{[8-(1-metil-1H-
751 / 1212 indol-6-il)quinoxalin-6-il]amino}piridino-4-carboxamida
1259. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 4-[(8-cloroquinoxalin-6-il)amino]piridino-3- carbonitrila
1260. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 4-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6- il]amino}piridino-3-carbonitrila
1261. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 3-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6- il]amino}-N-[(piridazin-3-il)metil]piridino-4-carboxamida
1262. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-[(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-3-{[8-(1- metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-il]amino}piridino-4-carboxamida
1263. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 3-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6- il]amino}-N-[(1-metilpirrolidin-3-il)metil]piridino-4-carboxamida
1264. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-[(4-acetilmorfolin-2-il)metil]-3-{[8-(1-metil- 1H-indol-6-il)quinoxalin-6-il]amino}piridino-4-carboxamida
1265. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-[(1-acetilazetidin-3-il)metil]-3-{[8-(1-metil- 1H-indol-6-il)quinoxalin-6-il]amino}piridino-4-carboxamida
1266. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 3-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6- il]amino}-N-[(4-metilmorfolin-2-il)metil]piridino-4-carboxamida
1267. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-[(4-acetilmorfolin-3-il)metil]-3-{[8-(1-metil- 1H-indol-6-il)quinoxalin-6-il]amino}piridino-4-carboxamida
1268. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em
752 / 1212 que um inibidor de PFKFB3 é 3-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6- il]amino}-N-[(morfolin-3-il)metil]piridino-4-carboxamida
1269. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 8-(3-aminofenil)-N-(4-metanossulfonilpiridin- 3-il)quinoxalin-6-amina
1270. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 8-(4-aminofenil)-N-(4-metanossulfonilpiridin- 3-il)quinoxalin-6-amina
1271. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-(4-metanossulfonilpiridin-3-il)-8-[3- (propan-2-ilóxi)fenil]quinoxalin-6-amina
1272. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 8-(3-etoxifenil)-N-(4-metanossulfonilpiridin-3- il)quinoxalin-6-amina
1273. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-{7-[(4-metanossulfonilpiridin-3- il)amino]quinoxalin-5-il}-4-metilbenzamida
1274. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 3-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6- il]amino}-N-(2-oxopiperidin-4-il)piridino-4-carboxamida
1275. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-ciclohexil-3-{[8-(1-metil-1H-indol-6- il)quinoxalin-6-il]amino}piridino-4-carboxamida
1276. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 3-{metil[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin- 6-il]amino}-N-(pirimidin-5-il)piridino-4-carboxamida
1277. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 3-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6- il]amino}-N-(1-metilpiperidin-3-il)piridino-4-carboxamida
753 / 1212
1278. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 3-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6- il]amino}-N-(1-metilpiperidin-4-il)piridino-4-carboxamida
1279. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 3-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6- il]amino}-N-(1-metil-6-oxopiperidin-3-il)piridino-4-carboxamida
1280. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-(1-acetilpirrolidin-3-il)-3-{[8-(1-metil-1H- indol-6-il)quinoxalin-6-il]amino}piridino-4-carboxamida
1281. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 8-(2,1,3-benzoxadiazol-5-il)-N-(4- metanossulfonilpiridin-3-il)quinoxalin-6-amina
1282. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 4-metanossulfonil-3-{[8-(1-metil-1H-indol-6- il)quinoxalin-6-il]amino}benzo-hidrazida
1283. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 8-(2H-1,2,3-benzotriazol-5-il)-N-(4- metanossulfonilpiridin-3-il)quinoxalin-6-amina
1284. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 8-(2,1,3-benzotiadiazol-5-il)-N-(4- metanossulfonilpiridin-3-il)quinoxalin-6-amina
1285. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 4-metanossulfonil-3-{[8-(1-metil-1H-indol-6- il)quinoxalin-6-il]amino}benzamida
1286. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 4-metanossulfonil-3-{[8-(1-metil-1H-indol-6- il)quinoxalin-6-il]amino}benzoato de metila
1287. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-8-(1-metil-
754 / 1212 1H-indol-6-il)quinoxalin-6-amina
1288. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-(4-metanossulfonilpiridin-3-il)-8-(3-metil-1- benzotiofen-5-il)quinoxalin-6-amina
1289. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-(4-metanossulfonilpiridin-3-il)-N-metil8-(1- metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-amina
1290. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-(2-metanossulfonil-5-nitrofenil)-8-(3-metil- 1-benzofuran-5-il)quinoxalin-6-amina
1291. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-metanossulfonil-N1-[8-(3-metil-1- benzofuran-5-il)quinoxalin-6-il]benzeno-1,3-diamina
1292. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 3-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6- il]amino}-N-(oxan-4-il)piridino-4-carboxamida
1293. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6- il]amino}-N-(pirimidin-5-il)benzeno-1-sulfonamida
1294. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 3-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6- il]amino}-N-(1-metilpirrolidin-3-il)piridino-4-carboxamida
1295. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-(1-acetilazetidin-3-il)-3-{[8-(1-metil-1H- indol-6-il)quinoxalin-6-il]amino}piridino-4-carboxamida
1296. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 3-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6- il]amino}-N-(1-metil-2-oxopiperidin-4-il)piridino-4-carboxamida
1297. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em
755 / 1212 que um inibidor de PFKFB3 é 3-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6- il]amino}-N-fenil piridino-4-carboxamida
1298. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 3-{metil[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin- 6-il]amino}piridino-4-carboxamida
1299. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-[2-metanossulfonil-5-(1,3-oxazol-2-il)fenil]- 8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-amina
1300. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-[2-metanossulfonil-5-(1-metil-1H-pirazol-5- il)fenil]-8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-amina
1301. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 3-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6- il]amino}-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridino-4-carboxamida
1302. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 3-{metil[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin- 6-il]amino}piridino-4-carbonitrila
1303. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 4-ciano-3-{[8-(1-metil-1H-indol-6- il)quinoxalin-6-il]amino}piridin-1-ium-1-olato
1304. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6- il]amino}benzamida
1305. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6- il]amino}benzonitrila
1306. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6- il]amino}-N-[(pirimidin-5-il)metil]benzeno-1-sulfonamida
756 / 1212
1307. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 8-(1-metil-1H-indol-6-il)-N-{2H,3H,4H- pirido[4,3-b][1,4]oxazin-8-il}quinoxalin-6-amina
1308. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-[4-(1-metil-1H-imidazol-4-il)piridin-3-il]-8- (1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-amina
1309. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 1-[4-(3-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin- 6-il]amino}piridin-4-il)piperazin-1-il]etan-1-ona
1310. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-(3-metanossulfonilpiridin-2-il)-8-(1-metil- 1H-indol-6-il)quinoxalin-6-amina
1311. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 8-[2-(dimetilamino)-5-metilfenil]-N-(4- metanossulfonilpiridin-3-il)quinoxalin-6-amina
1312. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 8-(3-amino-4-metilfenil)-N-(4- metanossulfonilpiridin-3-il)quinoxalin-6-amina
1313. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-(4-metanossulfonilpiridin-3-il)-8-(2-metóxi- 5-metilfenil)quinoxalin-6-amina
1314. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 8-(5-fluoro-1-metil-1H-indol-6-il)-N-(4- metanossulfonilpiridin-3-il)quinoxalin-6-amina
1315. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 4-metanossulfonil-3-{[8-(3-metil-1- benzofuran-5-il)quinoxalin-6-il]amino}piridin-1-ium-1-olato
1316. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 8-(4-fluoro-1-metil-1H-indol-6-il)-N-(4-
757 / 1212 metanossulfonilpiridin-3-il)quinoxalin-6-amina
1317. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-(4-cloropiridin-3-il)-8-(1-metil-1H-indol-6- il)quinoxalin-6-amina
1318. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 8-(1-metil-1H-indol-6-il)-N-[4-(2H-1,2,3,4- tetrazol-5-il)piridin-3-il]quinoxalin-6-amina
1319. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-{7-[(4-metanossulfonilpiridin-3- il)amino]quinoxalin-5-il}-4-metilfenol
1320. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 8-(2-amino-5-metilfenil)-N-(4- metanossulfonilpiridin-3-il)quinoxalin-6-amina
1321. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 8-(3-etilfenil)-N-(4-metanossulfonilpiridin-3- il)quinoxalin-6-amina
1322. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 8-(3,3-dimetil-2,3-di-hidro-1-benzofuran-5-il)- N-(4-metanossulfonilpiridin-3-il)quinoxalin-6-amina
1323. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-(4-metanossulfonilpiridin-3-il)-8-(3- metoxifenil)quinoxalin-6-amina
1324. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 8-(1H-1,3-benzodiazol-6-il)-N-(4- metanossulfonilpiridin-3-il)quinoxalin-6-amina
1325. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 8-(4-etilfenil)-N-(4-metanossulfonilpiridin-3- il)quinoxalin-6-amina
1326. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em
758 / 1212 que um inibidor de PFKFB3 é 8-(7-fluoro-1-metil-1H-indol-6-il)-N-(4- metanossulfonilpiridin-3-il)quinoxalin-6-amina
1327. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 8-[3-(clorometil)-1-benzofuran-5-il]-N-(4- metanossulfonilpiridin-3-il)quinoxalin-6-amina
1328. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 4-metanossulfonil-N1-metil-N3-[8-(1-metil- 1H-indol-6-il)quinoxalin-6-il]benzeno-1,3-diamina
1329. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 3-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6- il]amino}-N-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]piridino-4-carboxamida
1330. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 3-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6- il]amino}-N-[(pirimidin-5-il)metil]piridino-4-carboxamida
1331. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 3-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6- il]amino}-N-(pirimidin-5-il)piridino-4-carboxamida
1332. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N,N-dimetil-3-{[8-(1-metil-1H-indol-6- il)quinoxalin-6-il]amino}piridino-4-carboxamida
1333. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-metil-3-{[8-(1-metil-1H-indol-6- il)quinoxalin-6-il]amino}piridino-4-carboxamida
1334. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-(4-metanossulfonilpiridin-3-il)-8-(3- metilfenil)quinoxalin-6-amina
1335. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 8-[3-(dimetilamino)fenil]-N-(4- metanossulfonilpiridin-3-il)quinoxalin-6-amina
759 / 1212
1336. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-(4-metanossulfonilpiridin-3-il)-8-[1- (propan-2-il)-1H-indol-6-il]quinoxalin-6-amina
1337. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-(4-metanossulfonilpiridin-3-il)-8-[3-(2H- 1,2,3-triazol-4-il)fenil]quinoxalin-6-amina
1338. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 3-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6- il]óxi}piridino-4-carbonitrila
1339. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 1-[4-(4-metanossulfonil-3-{[8-(1-metil-1H- indol-6-il)quinoxalin-6-il]amino}fenil)piperazin-1-il]etan-1-ona
1340. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-[2-metanossulfonil-5-(4-metilpiperazin-1- il)fenil]-8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-amina
1341. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 4-metanossulfonil-3-{[8-(1-metil-1H-indol-6- il)quinoxalin-6-il]amino}piridin-1-ium-1-olato
1342. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-[2-metanossulfonil-5-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5- il)fenil]-8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-amina
1343. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-[5-(1H-imidazol-1-il)-2- metanossulfonilfenil]-8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-amina
1344. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-(4-metanossulfonil-3-{[8-(1-metil-1H-indol- 6-il)quinoxalin-6-il]amino}fenil)acetamida
1345. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 8-(1-metil-1H-indol-6-il)-N-[4-(4-
760 / 1212 metilpiperazin-1-il)piridin-3-il]quinoxalin-6-amina
1346. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 8-(2,5-dimetilfenil)-N-(4- metanossulfonilpiridin-3-il)quinoxalin-6-amina
1347. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-[5-(aminometil)-2-metanossulfonilfenil]-8- (1-metil-1H-indol-5-il)quinoxalin-6-amina
1348. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 8-(2,3-di-hidro-1-benzofuran-5-il)-N-(4- metanossulfonilpiridin-3-il)quinoxalin-6-amina
1349. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 6-metanossulfonil-N1-[8-(1-metil-1H-indol-6- il)quinoxalin-6-il]benzeno-1,3-diamina
1350. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-(2-metanossulfonil-5-nitrofenil)-8-(1-metil- 1H-indol-6-il)quinoxalin-6-amina
1351. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 5-(1-metil-1H-indol-5-il)-7-{1H,2H,3H- pirrolo[2,3-c]piridin-1-il}quinoxalina
1352. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 8-(1-metil-1H-indol-5-il)-N-[4-(pirimidin-5- il)piridin-3-il]quinoxalin-6-amina
1353. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 8-(1-metil-1H-indol-5-il)-N-[4-(4- metilpiperazin-1-il)piridin-3-il]quinoxalin-6-amina
1354. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 8-(1-metil-1H-indol-5-il)-N-[4-(1-metil-1H- pirazol-4-il)piridin-3-il]quinoxalin-6-amina
1355. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em
761 / 1212 que um inibidor de PFKFB3 é N-(4-cloropiridin-3-il)-8-(1-metil-1H-indol-5- il)quinoxalin-6-amina
1356. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 3-{[8-(1-metil-1H-indol-5-il)quinoxalin-6- il]amino}piridino-4-carboxamida
1357. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 3-{[8-(1-metil-1H-indol-5-il)quinoxalin-6- il]amino}piridino-4-carbonitrila
1358. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-(5-metanossulfonilpirimidin-4-il)-8-(1- metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-amina
1359. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 3-{[8-(3-metil-1-benzofuran-5-il)quinoxalin-6- il]amino}piridino-4-carboxamida
1360. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 4-metanossulfonil-3-{[8-(1-metil-1H-indol-6- il)quinoxalin-6-il]amino}benzonitrila
1361. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 3-{[8-(3-metil-1-benzofuran-5-il)quinoxalin-6- il]amino}piridino-4-carbonitrila
1362. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-(4-metoxipiridin-3-il)-8-(1-metil-1H-indol- 6-il)quinoxalin-6-amina
1363. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-(4-metanossulfonilpiridin-3-il)-8-(3-metil-1- benzofuran-5-il)quinoxalin-6-amina
1364. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-(2-metanossulfonilfenil)-8-{1-metil-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-6-il}quinoxalin-6-amina
762 / 1212
1365. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N,N-dimetil-2-{[8-(1-metil-1H-indol-6- il)quinoxalin-6-il]amino}benzeno-1-sulfonamida
1366. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 3-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6- il]amino}piridino-4-carboxamida
1367. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 3-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6- il]amino}piridino-4-carbonitrila
1368. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N3-[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6- il]piridino-2,3-diamina
1369. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-metil-2-{[8-(1-metil-1H-indol-6- il)quinoxalin-6-il]amino}benzeno-1-sulfonamida
1370. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 8-(1-metil-1H-indol-6-il)-N-[2-(piperazine-1- sulfonil)fenil]quinoxalin-6-amina
1371. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 3-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6- il]amino}-1,2-di-hidropiridin-2-ona
1372. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-(2-metoxipiridin-3-il)-8-(1-metil-1H-indol- 6-il)quinoxalin-6-amina
1373. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-(4-metanossulfonilpiridin-3-il)-8-(1-metil- 1H-indol-6-il)quinoxalin-6-amina
1374. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-(5-bromo-2-metanossulfonilfenil)-8-(1-
763 / 1212 metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-amina
1375. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 8-(1,3-benzotiazol-5-il)-N-(4- metanossulfonilpiridin-3-il)quinoxalin-6-amina
1376. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 2-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6- il]amino}benzeno-1-sulfonamida
1377. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 8-(1-metil-1H-indol-6-il)-N-[2-(morfoline-4- sulfonil)fenil]quinoxalin-6-amina
1378. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-(2-metanossulfonilpiridin-3-il)-8-(1-metil- 1H-indol-6-il)quinoxalin-6-amina
1379. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 8-(2-cloro-5-metoxifenil)-N-(4- metanossulfonilpiridin-3-il)quinoxalin-6-amina
1380. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 8-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-(4- metanossulfonilpiridin-3-il)quinoxalin-6-amina
1381. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é N-(2-metanossulfonilfenil)-8-(1-metil-1H- indol-6-il)quinoxalin-6-amina
1382. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 5-(1-metil-1H-indol-6-il)-7-{1H,2H,3H- pirrolo[2,3-c]piridin-1-il}quinoxalina
1383. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é 8-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)-N-(4- metanossulfonilpiridin-3-il)quinoxalin-6-amina
[001451] Portanto, a presente invenção também diz respeito aos
764 / 1212 seguintes itens de A a H: ● visto que os compostos são conhecidos na técnica, cada item de A a G contém a referência à fonte de informação (Pedido ou Publicação de Patente aqui incorporados por referência), no caso dos erros ou ambiguidade nos nomes ou estruturas químicas etc. No presente pedido nos ditos itens de A a G, a informação do Pedido de Patente relativo referenciado (tal como WO2012035171A3, WO2011161201A1, WO2012149528A1, WO20161805- 37A1, WO2018087021A1 etc.) ou publicação deve ser usada como uma fonte original da informação correta das estruturas químicas dos Inibidores de PFKFB3.
[001452] ● Cada uma das seguintes “letras” dos itens A a H, pode compreender vários outros itens “numerados”, que são têm referência cruzada dentro da mesma “letra” do item. Estas também referenciam todos os itens deste Pedido quando referenciando como “em qualquer um dos itens precedentes”.
[001453] A referência às fórmulas numeradas nos itens dentro dos itens de A a H diz respeito à fórmula tendo um número em correspondência ao item de A a H, por exemplo, o item 8 doi item C compreende a expressão “Um composto da fórmula (I) em que: n é 0 ou 1 … “, a fórmula (I) definida neste item C é intencionada. Item A (AstraZeneca https://dx.doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5b00352 )
[001454] O inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que o Inibidor de PFKFB3 é selecionado daqueles descritos em https://dx.doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5b00352 aqui incorporado por referência.
[001455] O inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que o Inibidor de PFKFB3 é um composto da Fórmula (I):
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Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que: cada X é independentemente selecionado de -O-,-S-,-NR7-ou- CR7R8-; cada Y é independentemente selecionado de C ou N; cada R7 e R8 é independentemente selecionado de hidrogênio e C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, em que a dita alquila é opcionalmente substituída com um ou mais halógenos;
R2 é selecionado de hidrogênio, halógenos, nitrila e R3 é selecionado de hidrogênio e-NR7R8 R4 é selecionado de hidrogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, arila, heteroarila, C3-C8 cicloalquila, heterocicloalquila de 10 membros,
e em que a C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados em cada ocorrência de halógenos, -C(=O)NR7R8 e R2; e em que a heteroarila, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 10 membros e -O-(heterocicloalquila de 3 a 10 membros) são opcionalmente substituídas com um ou mais R2; R5 é selecionado de
766 / 1212 R6 é selecionado de hidrogênio e C1-C6 alquila. Item B
[001456] Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que PFKFB3 é selecionado daqueles descritos na WO2012035171A3 aqui incorporada por referência.
[001457] Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que o Inibidor de PFKFB3 é selecionado do seguinte
1. Um composto da fórmula (I) em que: (i) A é O ou S; e R1 é selecionado de H; halógeno; e alquila opcionalmente substituída com pelo menos um halógeno; ou R1 e R2 formam, junto com os átomos de carbono aos quais estão ligados, um anel de benzeno opcionalmente substituída com pelo menos um R6; ou um anel heteroaromático ou heterocíclico de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituída com pelo menos um R6; R2 e R3 são independentemente selecionados de H; halógeno; C1-C6 alquila opcionalmente substituída com pelo menos um halógeno; fenila opcionalmente substituída com pelo menos um R6; arila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída com pelo menos um R6; e sulfonila de 5 ou 6 membros ou heteroaril sulfonila, opcionalmente substituída com pelo menos um R6; contanto que
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-pelo menos um de R2 e R3 é selecionado do dito fenila, heteroarila, arilsulfonila e heteroarilsulfonila, e -quando L é (a), nem R2 nem R3 é um fenila não substituída ; ou R2 e R3 formam, junto com os átomos de carbono ao qual estão ligados, um anel de benzeno opcionalmente substituída com pelo menos um R6; ou um anel heteroaromático ou heterocíclico de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída com pelo menos um R6; ou (ii) A é CR’=CR’; cada R’ é independentemente selecionado de H; halógeno; e C1-C6 alquila opcionalmente substituída com pelo menos um halógeno; R1 é selecionado de H; halógeno; e C1-C6 alquila opcionalmente substituída com pelo menos um halógeno; ou R1 e R2 formam, junto com os átomos de carbono ao qual estão ligados, um anel de benzeno opcionalmente substituída com pelo menos um R6; ou um anel heteroaromático ou heterocíclico de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituída com pelo menos um R6; R2 e R3 são independentemente selecionados de H, halógeno, C1-C6 alquila opcionalmente substituída com pelo menos um halógeno; fenila opcionalmente substituída com pelo menos um R6; arila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída com pelo menos um R6; e -sulfonila ou heteroaril sulfonila de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituída com pelo menos um R6; contanto que: quando ambos R2 e R3 são selecionados de H, halógeno e C1- C6 alquila opcionalmente substituída com pelo menos um halógeno, o anel contendo A é substituída na posição orto com relação à ligação de sulfonamida com pelo menos um substituinte selecionado de halógeno e C1- C6 alquila opcionalmente substituída com pelo menos um halógeno; -quando L é (a), nem R2 nem R3 é fenila não substituída ; e
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-quando L é (c), R3 é opcionalmente fenila substituída apenas quando R5 é tetrazol-5-ila, e R2 é fenila não substituída apenas quando R4 não é hidróxi; ou R2 e R3 formam, junto com os átomos de carbono ao qual estão ligados, um anel de benzeno opcionalmente substituída com pelo menos um R6, contanto que o dito anel de benzeno seja não substituída apenas quando R5 é tetrazolila ou oxazolila; ou um anel heteroaromático ou heterocíclico de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituída com pelo menos um R6;
Lé em que R4 é COOR12; e R5 é selecionado de H e C1-C6 alquila; ou R4 é selecionado de H e C1-C6 alquila; e R5 é COOR12; ou (b)
em que R4 é selecionado de H e C1-C6 alquila; R5 é selecionado de H e C1-C6 alquila; e R” é selecionado de C0-C1 alquila - COOR12; ou R5 é selecionado de COOR12; e R” é selecionado de H e C1-C6 alquila; e R é selecionado de H, C1-C6 alquila, e nitro; (c)
em que R4 é selecionado de H, hidróxi e C1-C6 alquila; R5 é selecionado de H, C1-C6 alquila; e R” é selecionado de C0-C1 alquila- COOR12; ou R5 é selecionado de COOR12, oxazol-5-ila e tetrazol-5-ila, o
769 / 1212 dito oxazol-5-ila e tetrazol-5-ila opcionalmente sendo substituída por R9; e R” é selecionado de H, C1-C6 alquila, e nitro; R7 é selecionado de H, C1-C6 alquila, e nitro; e R é selecionado de H, hidróxi, e C1-C6 alquila; ou (d)
em que R4 é selecionado de H e C1-C6 alquila; e R5 é COOR12; R7 é selecionado de H, C1-C6 alquila, e nitro; e R8 é selecionado de H, hidróxi, e C1-C6 alquila; contanto que em qualquer um de (a), (b), (c) e (d), R4, R5 e R” são selecionados de C0-C1 alquila-COOR12 apenas quando pelo menos um de R2 ou R3 é opcionalmente fenila substituída ou heteroarila opcionalmente substituída; ou quando R2 e R3 junto com os átomos de carbono ao qual estão ligados formam um anel de benzeno opcionalmente substituída por pelo menos um R6; R6 é selecionado de C1-C6 alquila, ciano, halógeno, hidróxi, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alquiltio, tetra-hidropirrolila, R10R11N, carbamoíla, e C1- C6 alquilcarbonilamino ou é um birradical de etilenóxi formando, junto com os átomos aos quais estão ligados, um ciclo contendo um oxigênio de cinco membros; em que qualquer alquila é opcionalmente substituída com pelo menos um halógeno; R9 é selecionado de C0-C1 alquila-COOR12; R10 e R11 são independentemente selecionados de H e C1-C6 alquila ou formam, junto com o nitrogênio ao qual estão ligados, uma amina cíclica de 5 ou 6 membros opcionalmente contendo um outro heteroátomo cíclico; R12 é selecionado de H, C1-C6 alquila; heteroaril-C0-C2
770 / 1212 alquila; (C1-C3 alcóxi)p C1-C3 alquila; aril-C0-C2 alquila; heterociclil-C0-C2 alquila; e C1-C6 dialquilamino-C1-C6 alquila, em que qualquer porção cíclica é opcionalmente substituída com C1-C6 alquila; p é 1 ou 2; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; contanto que o composto não seja: 2-(benzofuran-2-sulfonamido)tiazol-4-carboxilato de etila; 2-(5-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamido)tiazol-4-carboxilato de etila; 2-(benzo[b]tiofeno-2-sulfonamido)tiazol-4-carboxilato de etila; 2-(6-acetamidonaftaleno-2-sulfonamido)-4-metiltiazol-5- carboxilato de etila; 2-(6-aminonaftaleno-2-sulfonamido)-4-metiltiazol-5- carboxilato de etila; 6-(4’-ciano-[1,l’-bifenil]-4-ilsulfonamido)picolinato de metila; Ácido 2-(3-(benzo[b]tiofeno-2-sulfonamido)fenil)acético; 2-(3-(benzo[b]tiofeno-2-sulfonamido)fenil)acetato de metila; 3-(5-(6-oxo-l,6-di-hidropiridazin-3-il)furan-2-sulfonamido)- benzoato de etila; 3-(5-(5-(trifluorometil)isoxazol-3-il)furan-2-sulfonamido)- benzoato de etila; 3-(5-(4,5-dimetil-lH-pirazol-3-il)tiofeno-2-sulfonamido)- benzoato de etila; 3-(5-(5-metil-1H-pirazol-3-il)tiofeno-2-sulfonamido)benzoato de etila; 3-(5-(5-(trifluorometil)isoxazol-3-il)tiofeno-2-sulfonamido)- benzoato de )etila; 3-(5-(3-(trifluorometil)isoxazol-5-il)tiofeno-2-sulfonamido)- benzoato de etila;
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3-(5-(3-metilisoxazol-5-il)tiofeno-2-sulfonamido)benzoato de etila; 3-(4-(4-(terc-butil)tiazol-2-il)tiofeno-2-sulfonamido)benzoato de etila; 3-(4-(4-(terc-butil)tiazol-2-il)tiofeno-2-sulfonamido)benzoato de metila; 3-(3-(1H-tetrazol-1-il)fenilsulfonamido)benzoato de metila; 3-(2-etil-5-(5-(trifluorometil)isoxazol-3- il)fenilsulfonamido)benzoato de etila; 3-(2-metil-5-(5-metill,2,4-oxadiazol-3-il)fenilsulfonamido)- benzoato de etila; 3-(3-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenilsulfonamido)benzoato de etila; 3-(2-metil-5-(5-metil-1H-pirazol-3-il)fenilsulfonamido)- benzoato de etila; 3-(2-metil-5-(2-metiltiazol-4-il)fenilsulfonamido)benzoato de etila; 3-(2-isopropil-5-(3-metilisoxazol-5-il)fenilsulfonamido)- benzoato de etila; 3-(2-metil-5-(2-metiloxazol-5-il)fenilsulfonamido)benzoato de etila; 3-(2-etil-5-(3-metilisoxazol-5-il)fenilsulfonamido)benzoato de etila; 3-(4-(2-metiloxazol-4-il)fenilsulfonamido)benzoato de etila; 3-(4-(2-metiloxazol-5-il)fenilsulfonamido)benzoato de etila; 3-(4-(2,5-dimetiloxazol-4-il)fenilsulfonamido)benzoato de metila; 3-(2-metil-5-(6-oxo-l,6-di-hidropiridazin-3-il)fenil- sulfonamido)benzoato de etila;
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Ácido 3-(6-butoxinaftaleno-2-sulfonamido)benzóico; Ácido 3-(6-metoxinaftaleno-2-sulfonamido)benzóico; Ácido 3-(6-propoxinaftaleno-2-sulfonamido)benzóico; Ácido 3-(6-metilnaftaleno-2-sulfonamido)benzóico; Ácido 3-(4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)fenilsulfonamido)- benzóico; N-(3-(2H-tetrazol-5-il)fenil)benzo[c][1,2,5]tiadiazol-4- sulfonamida; N-(3-(2H-tetrazol-5-il)fenil)-2,3,5,6-tetrametilbenzeno- sulfonamida; N-(3-(2H-tetrazol-5-il)fenil)-2,4,5-triclorobenzeno- sulfonamida; N-(3-(2H-tetrazol-5-il)fenil)-5-(terc-butil)-2-metilbenzeno- sulfonamida; 3-metil-N-(3-(oxazol-5-il)fenil)quinolino-8-sulfonamida; 5-bromo-2-metil-N-(3-(oxazol-5- il)fenil)benzenossulfonamida; 2,5-dicloro-3,6-dimetil-N-(3-(oxazol-5-il)fenil)benzeno- sulfonamida; N-(3-(oxazol-5-il)fenil)-2,3-di-hidrobenzofuran-5- sulfonamida; 2-cloro-4-metil-N-(3-(oxazol-5-il)fenil)benzenossulfonamida; 2-cloro-4-fluoro-N-(3-(oxazol-5-il)fenil)benzenossulfonamida; 2-fluoro-N-(3-(oxazol-5-il)fenil)benzenossulfonamida; N-(3-(oxazol-5-il)fenil)quinolino-8-sulfonamida; N-(3-(oxazol-5-il)fenil)naftaleno-2-sulfonamida; 2-bromo-N-(3-(oxazol-5-il)fenil)benzenossulfonamida; 5-(dimetilamino)-N-(3-(oxazol-5-il)fenil)naftaleno-1- sulfonamida;
773 / 1212 2,3,5,6-tetrametil-N-(3-(oxazol-5-il)fenil)benzeno- sulfonamida; 2,5-dicloro-N-(3-(oxazol-5-il)fenil)benzenossulfonamida; ou 2,3,4-trifluoro-N-(3-(oxazol-5-il)fenil)benzenossulfonamida.
[001458] 2. O composto do item 1, em que A é O ou S; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[001459] 3. O composto do item 2, em que R1 é selecionado de H; halógeno; e C1-C6 alquila opcionalmente substituída com pelo menos um halógeno; e R2 e R3 formam, junto com os átomos de carbono ao qual estão ligados, um anel de benzeno, opcionalmente substituída com pelo menos um R6; ou um anel heteroaromático ou heterocíclico de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituída com pelo menos um R6; ou R1 e R2 formam, junto com os átomos de carbono ao qual estão ligados, um anel de benzeno opcionalmente substituída com pelo menos um R6; ou um anel heteroaromático ou heterocíclico de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituída com pelo menos um R6; e R3 é selecionado de H; halógeno; C1-C6 alquila opcionalmente substituída com pelo menos um halógeno; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[001460] 4. O composto do item 2, em que R1 é selecionado de H; halógeno; e C1-C6 alquila opcionalmente substituída com pelo menos um halógeno; R2 e R3 são independentemente selecionados de H; halógeno; C1-C6 alquila opcionalmente substituída com pelo menos um halógeno; fenila opcionalmente substituída com pelo menos um R6; arila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída com pelo menos um R6; e -sulfonila ou heteroaril sulfonila de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituída com pelo menos um R6; contanto que pelo menos um de R2 e R3 seja selecionado do dito fenila,
774 / 1212 heteroarila, arilsulfonila e heteroarilsulfonila, e -quando L é (a), nem R2 nem R3 é fenila não substituída ; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[001461] 5. O composto do item 1, em que A é uma ligação dupla; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[001462] 6. O composto do item 5, em que R1 é selecionado de H; halógeno; e C1-C6 alquila opcionalmente substituída com pelo menos um halógeno; e R2 e R3 são independentemente selecionados de H, halógeno, C1-C6 alquila opcionalmente substituída com pelo menos um halógeno; fenila opcionalmente substituída com pelo menos um R6; arila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída com pelo menos um R6; e sulfonila de 5 ou 6 membros ou heteroarila sulfonila opcionalmente substituída com pelo menos um R6; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
em que R4, R5, R7, R8 e R” são como definidos no item 1; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[001463] 8. O composto do item 7, em que R4 é selecionado de H e C1-C6 alquila; R5 é selecionado de oxazol-5-ila e tetrazol-5-ila, o dito oxazol- 5-ila e tetrazol-5-ila opcionalmente sendo substituída por R9; R” é selecionado de H e C1-C6 alquila; R7 é selecionado de H e C1-C6 alquila; e R8 é selecionado de H e C1-C6 alquila; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[001464] 9. O composto do item 7, em que R4 é selecionado de H, hidróxi e C1-C6 alquila;
775 / 1212 R5 é selecionado de H e C1-C6 alquila; e R” é selecionado de C0-C1 alquila-COOR12; ou R5 é COOR12; e R” é selecionado de H, C1-C6 alquila, e nitro; R7 é selecionado de H, C1-C6 alquila, e nitro; e R8 é selecionado de H, hidróxi, e C1-C6 alquila; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[001465] 10. O composto do qualquer um dos itens de 1 a 6, em que L é em que R4 e R5 definidos no item 1; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
11. Um composto de acordo com o item 1, selecionado de : 2,3,4-tricloro-N-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]benzeno- sulfonamida; 5-(1,3-oxazol-5-il)-N-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]tiofeno-2- sulfonamida; 5-cloro-3-metil-N-[3-(1,3-oxazol-5-il)fenil]-1-benzotiofeno-2- sulfonamida; 5-isopropil-3-metil-N-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]benzotiofeno- 2-sulfonamida; Ácido 3-{[(5-isopropil-3-metil-1-benzotien-2-il)sulfonil]- amino}benzóico; Ácido 2-{[(5-isopropil-3-metil-1-benzotien-2-il)sulfonil]- amino}isonicotínico; Ácido 2-{[(5-isopropil-3-metil-1-benzotien-2-il)sulfonil]- amino}-l,3-tiazol-5-carboxílico; Ácido 2-{[(5-isopropil-3-metil-1-benzotien-2-il)sulfonil]- amino}-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxílico; Ácido 5-{[(5-isopropil-3-metil-1-benzotien-2-il)sulfonil]- amino}nicotínico;
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Ácido 6-{[(5-isopropil-3-metil-1-benzotien-2-il)sulfonil]- amino}piridino-2-carboxílico; Ácido 3-{[(5-isopropil-3-metil-1-benzotien-2-il)sulfonil]- amino}-5-nitrobenzóico; Ácido [5-(3-{[(5-isopropil-3-metil-1-benzotien-2-il)sulfonil]- amino}fenil)-2H-tetrazol-2-il]acético; 5-isopropil-3-metil-N-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-1-benzofuran- 2-sulfonamida; Ácido 3-{[(5-isopropil-3-metil-1-benzofuran-2-il)sulfonil]- amino}benzóico; Ácido (3-{[(5-isopropil-3-metil-1-benzotien-2-il)sulfonil]- amino}fenil)acético; N-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]bifenil-3-sulfonamida; 4’-fluoro-N-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]bifenil-3-sulfonamida; 2,6-dicloro-N-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-4-(trifluorometil)- benzenossulfonamida; 4’-metóxi-N-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]bifenil-3-sulfonamida; N-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]naftaleno-2-sulfonamida; 5-[2-(metiltio)pirimidin-4-il]-N-[3-(lH4etrazol-5- il)fenil]tiofeno-2-sulfonamida 5-(5-fluoro-2-metoxifenil)-N-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]- tiofeno-2-sulfonamida; 5-(3,5-difluorofenil)-N-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]tiofeno-2- sulfonamida; 5-(2-metoxifenil)-N-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]tiofeno-2- sulfonamida; 5-(2-metil-1,3-tiazol-4-il)-N-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]tiofeno- 2-sulfonamida; 5-(2-clorofenil)-N-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]tiofeno-2-
777 / 1212 sulfonamida; 5-(4-metilfenil)-N-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]tiofeno-2- sulfonamida; 5-(2,4-dimetoxifenil)-N-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]tiofeno-2- sulfonamida; 5-(4-clorofenil)-N-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]tiofeno-2- sulfonamida; 5-(4-fluoro-2-metoxifenil)-N-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]- tiofeno-2-sulfonamida; N-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]bifenil-4-sulfonamida; 5-cloro-3-metil-N-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-1-benzotiofeno- 2-sulfonamida; 3,5-dimetil-N-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-1-benzotiofeno-2- sulfonamida; 5-bromo-3-metil-N-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-1-benzotiofeno- 2-sulfonamida; 7-metóxi-3-metil-N-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-1-benzotiofeno- 2-sulfonamida; 7-cloro-3-metil-N-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-1-benzotiofeno- 2-sulfonamida; 5-metóxi-3-metil-N-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-1-benzotiofeno- 2-sulfonamida Ácido 3-{[(5-cloro-3-metil-1-benzotien-2-il)sulfonil]amino}- benzóico; 3-metil-N-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-1-benzotiofeno-2- sulfonamida; 5-metil-N-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-1-benzotiofeno-2- sulfonamida; Ácido 3-{[(5-bromo-3-metil-1-benzotien-2-il)sulfonil]amino}-
778 / 1212 benzóico; Ácido 3-{[(7-metóxi-3-metil-1-benzotien-2- il)sulfonil]amino}-benzóico; 5-fluoro-3-metil-N-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-1-benzotiofeno- 2-sulfonamida; Ácido 3-{[(7-cloro-3-metil-1-benzotien-2-il)sulfonil]amino}- benzóico; 3-metil-5-pirrolidin-1-il-N-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-1- benzotiofeno-2-sulfonamida; Ácido 3-{[(3-metil-5-pirrolidin-1-il-1-benzotien-2-il)sulfonil]- amino}benzóico; Ácido 3-{[(5-amino-3-metil-1-benzotien-2-il)sulfonil]amino}- benzóico; 5-amino-3-metil-N-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-1-benzotiofeno- 2-sulfonamida; Ácido 3-({[5-(acetilamino)-3-metil-1-benzotien-2-il]sulfonil}- amino)benzóico; 3-(p-tolil)-N-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]benzenossulfonamida; 2,4-dicloro-5-metil-N-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]benzeno- sulfonamida; 3-(3,5-diclorofenil)-N-[3-(1-H-tetrazol-5-il)fenil]benzeno- sulfonamida; 2,4-dicloro-6-metil-N-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]benzeno- sulfonamida; Ácido 3-[[3-(3, 5-diclorofenil)fenil] sulfonilamino]benzóico; N-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-3-[4-(trifluorometil)fenil]- benzenossulfonamida; 4-bromo-N-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-2-(trifluorometil)- benzenossulfonamida;
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4-bromo-2-fluoro-N-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]benzeno- sulfonamida; 3-[5-[[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]sulfamoil]-2-tienil]-benzamida; 5-(5-cloro-1,2,4-tiadiazol-3-il)-N-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]- tiofeno-2-sulfonamida; 5-fenil-N-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]tiofeno-2-sulfonamida; Ácido 3-[[5-(2-metilsulfanilpirimidin-4-il)-2-tienil]- sulfonilamino]benzóico; Ácido 3-[[5-(2-metil-1,3-tiazol-4-il)-2-tienil]sulfonilamino]- benzóico; N-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-5-[5-(trifluorometil)isoxazol-3- il]tiofeno-2-sulfonamida; N-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]benzofuran-2-sulfonamida; 5-isoxazol-3-il-N-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]tiofeno-2- sulfonamida; 2,4,6-tricloro-N-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]benzeno- sulfonamida; 2,3-dicloro-N-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]benzenossulfonamida; 2,5-dicloro-N-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]benzenossulfonamida; 3-cloro-2-metil-N-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]benzeno- sulfonamida; 2,4-dicloro-N-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]benzenossulfonamida; 2,4,5-tricloro-N-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]benzeno- sulfonamida; 2,4-difluoro-N-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]benzeno- sulfonamida; 7-cloro-N-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-2,1,3-benzoxadiazol-4- sulfonamida; 3-{[(5-cloro-3-metil-1-benzotien-2-il)sulfonil]amino}benzoato
780 / 1212 de metila Ácido 3-{[(3-metil-1-benzotiofen-2-il)sulfonil]amino}- benzóico; Ácido 3-{[(5-fluoro-3-metil-1-benzotiofen-2-il)sulfonil]- amino}benzóico; Ácido 3-{[(5-metóxi-3-metil-1-benzotiofen-2-il)sulfonil]- amino}benzóico; Ácido 3-{[(5-piridin-2-il-2-tienil)sulfonil]amino}benzóico; Ácido 3-{[(5-isoxazol-3-il-2-tienil)sulfonil]amino}benzóico; Ácido 3-[(bifenil-3-ilsulfonil)amino]benzóico; 2-cloro-4-fluoro-N-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]benzeno- sulfonamida; N-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-1-benzotiofeno-2-sulfonamida; 4-(1,3-oxazol-5-il)-N-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]benzeno- sulfonamida; Ácido 3-[(l-benzotien-2-ilsulfonil)amino]benzóico; 4’-metóxi-N-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]bifenil-4-sulfonamida; 3’,4’-dicloro-N-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]bifenil-4- sulfonamida; 5-isoxazol-5-il-N-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]tiofeno-2- sulfonamida; 3-({[5-(2-metil-1,3-tiazol-4-il)-2-tienil]sulfonil}amino)- benzoato de metila Ácido 3-{[(5-metil-1-benzotiofen-2-il)sulfonil]amino}- benzóico; 4’-cloro-N-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]bifenil-3-sulfonamida; 3’,4’-dicloro-N-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]bifenil-3- sulfonamida; 3-({[3-metil-5-(1-metiletil)-1-benzotiofen-2-
781 / 1212 il]sulfonil}amino)-benzoato de metila Ácido 3-{[(4’-clorobifenil-3-il)sulfonil]amino}benzóico; Ácido 3-{[(4’-fluorobifenil-3-il)sulfonil]amino}benzóico; Ácido 3-{[(4’-metoxibifenil-3-il)sulfonil]amino}benzóico; Ácido 3-{[(3’,4’-diclorobifenil-3-il)sulfonil]amino}benzóico; Ácido 5-(3-metoxifenil)-N-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]tiofeno-2- sulfonamida; 5-(3,4-diclorofenil)-N-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]tiofeno-2- sulfonamida; N-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-5-[3-(trifluorometil)fenil]tiofeno- 2-sulfonamida; 5-(2-metilfenil)-N-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]tiofeno-2- sulfonamida 5-(2,4-difluorofenil)-N-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]tiofeno-2- sulfonamida; 5-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]tiofeno- 2-sulfonamida; 5-(3-clorofenil)-N-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]tiofeno-2- sulfonamida; 5-piridin-4-il-N-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]tiofeno-2- sulfonamida; Ácido 3-{[(3-metil-5-morfolin-4-il-1-benzotiofen-2-il)- sulfonil]amino}benzóico; 3-{[(5-cloro-3-metil-1-benzotien-2-il)sulfonil]amino}benzoato de 2-(1H-pirrol-1-il)etila 3-{[(5-cloro-3-metil-1-benzotien-2-il)sulfonil]amino}benzoato de 2-(1H-pirrol-1-il)etila 3-{[(5-cloro-3-metil-1-benzotien-2-il)sulfonil]amino}benzoato de isopropila
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3-{[(5-cloro-3-metil-1-benzotiofen-2-il)sulfonil]amino}- benzoato de 2-metóxi etila 3-{[(5-cloro-3-metil-1-benzotiofen-2-il)sulfonil]amino}- benzoato de butila 3-{[(5-cloro-3-metil-1-benzotiofen-2-il)sulfonil]amino}- benzoato de benzila 3-{[(5-cloro-3-metil-1-benzotien-2-il)sulfonil]amino}benzoato de propila 3-{[(5-cloro-3-metil-1-benzotiofen-2-il)sulfonil]amino}- benzoato de pentila 3-{[(5-cloro-3-metil-1-benzotiofen-2-il)sulfonil]amino}- benzoato de hexila 3-{[(5-cloro-3-metil-1-benzotiofen-2-il)sulfonil]amino}- benzoato de fenila 3-{[(5-cloro-3-metil-1-benzotiofen-2-il)sulfonil]amino}- benzoato de tetra-hidrofuran-3-ila; 3-{[(5-cloro-3-metil-1-benzotiofen-2-il)sulfonil]amino}- benzoato de tetra-hidrofuran-3-ilmetila; 3-{[(5-cloro-3-metil-1-benzotiofen-2-il)sulfonil]amino}- benzoato de 3-(dimetilamino)propila; {5-[3-({[3-metil-5-(1-metiletil)-1-benzotiofen-2-il]sulfonil}- amino)fenil]-2H-tetrazol-2-ila}acetato de metila; 3-{[(5-bromo-3-metil-1-benzotiofen-2-il)sulfonil]amino}- benzoato de metila; 3-{[(7-metóxi-3-metil-1-benzotiofen-2-il)sulfonil]amino}- benzoato de metila; 3-{[(7-cloro-3-metil-1-benzotiofen-2-il)sulfonil]amino}- benzoato de metila; 3-({[3-metil-5-(1-metiletil)-1-benzofuran-2-il]sulfonil}amino)-
783 / 1212 benzoato de metila; 2-({[3-metil-5-(1-metiletil)-1-benzotiofen-2-il]sulfonil} amino)-1,3-tiazol-5-carboxilato de metila; 4-metil-2-({[3-metil-5-(1-metiletil)-1-benzotiofen-2-il] sulfonil}amino)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etila; 2-{[(5-cloro-3-metil-1-benzotiofen-2-il)sulfonil]amino}-4- metil-1,3-tiazol-5-carboxilato de etila; 2-({[5-cloro-4-(2,5-difluorofenil)tiofen-2-il]sulfonil}amino)-4- metil-1,3-tiazol-5-carboxilato de etila; Ácido 2-{[(5-cloro-3-metil-1-benzotiofen-2-il)sulfonil]- amino}-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxílico; Ácido 2-({[5-cloro-4-(2,5-difluorofenil)tiofen-2-il]sulfonil}- amino)-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxílico; Ácido 2-{[(5-cloro-3-metil-1-benzotiofen-2-il)sulfonil]- amino}-l,3-tiazol-5-carboxílico; Ácido 2-({[5-(3,5-difluorofenil)tiofen-2-il]sulfonil}amino)-5- metil-1,3-tiazol-4-carboxílico; Ácido 2-({[5-cloro-4-(2,5-difluorofenil)tiofen-2-il]sulfonil}- amino)-5-metil-1,3-tiazol-4-carboxílico; Ácido 5-metil-2-({[3-metil-5-(1-metiletil)-1-benzotiofen-2- il]sulfonil}amino)-l,3-tiazol-4-carboxílico; Ácido 3-{[(5-cloro-3-metil-1-benzotiofen-2-il)sulfonil]- amino}-2-hidroxibenzóico; Ácido 3-({[5-cloro-4-(2,5-difluorofenil)tiofen-2-il]sulfonil}- amino)-2-hidroxibenzóico; Ácido 3-({[5-cloro-4-(2,3-di-hidro-1-benzofuran-5-il)tiofen-2- il]sulfonil}amino)-2-hidroxibenzóico; Ácido 3-({[5-cloro-4-(2-hidroxifenil)tiofen-2-il]sulfonil}- amino)-2-hidroxibenzóico;
784 / 1212 Ácido 5-{[(5-cloro-3-metil-1-benzotiofen-2-il)sulfonil]- amino}-2-hidroxibenzóico; Ácido 5-{[(4’-clorobifenil-3-il)sulfonil]amino}-2-hidróxi- benzóico; 5-{[(5-cloro-3-metil-1-benzotiofen-2-il)sulfonil]amino}-2- hidroxibenzoato de metila; 5-cloro-3-metil-N-[3-(1,3-oxazol-5-il)fenil]-1-benzotiofeno-2- sulfonamida; 5-(fenilsulfonil)-N-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]tiofeno-2- sulfonamida; 2,2-dimetil-N-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]cromano-6- sulfonamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[001466] 13. Uma composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com qualquer um dos itens de 1 a 11 ou um sal farmaceuticamente aceitável desta e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável
15. Um composto da fórmula (I) em que: (i) A é O ou S; e R1 é selecionado de H; halógeno; e C1-C6 alquila opcionalmente substituída com pelo menos um halógeno; ou R1 e R2 formam, junto com os átomos de carbono ao qual estão ligados, um anel de benzeno opcionalmente substituída com pelo menos um R6; ou um anel heteroaromático ou heterocíclico de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituída com pelo menos um R6; R2 e R3 são independentemente selecionados de H; halógeno; C1-C6 alquila opcionalmente substituída com pelo menos um halógeno; fenila
785 / 1212 opcionalmente substituída com pelo menos um R6; heteroarila de 5 ou 6membros opcionalmente substituída com pelo menos um R6; e aril-sulfonila de 5 ou 6 membros ou heteroarilsulfonila, opcionalmente substituída com pelo menos um R6; contanto que pelo menos um de R2 e R3 seja selecionado do dito fenila, heteroarila, arila sulfonila e heteroarilsulfonila, e -quando L é (a), nem R nem R é fenila não substituída ; ou R e R formam, junto com os átomos de carbono ao qual estão ligados, um anel de benzeno opcionalmente substituída com pelo menos um R6; ou um anel heteroaromático ou heterocíclico de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituída com pelo menos um R6; ou (ii) A é CR’=CR’; cada R’ é independentemente selecionado de H; halógeno; e C1-C6 alquila opcionalmente substituída com pelo menos um halógeno; R1 é selecionado de H; halógeno; e C1-C6 alquila opcionalmente substituída com pelo menos um halógeno; ou R1 e R2 formam, junto com os átomos de carbono ao qual estão ligados, um anel de benzeno opcionalmente substituída com pelo menos um R6; ou um anel heteroaromático ou heterocíclico de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituída com pelo menos um R6; R2 e R3 são independentemente selecionados de H, halógeno, C1-C6 alquila opcionalmente substituída com pelo menos um halógeno; fenila opcionalmente substituída com pelo menos um R6; arila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída com pelo menos um R6; e de 5 ou 6 membros aril- sulfonila ou heteroarilsulfonila, opcionalmente substituída com pelo menos um R6; contanto que: -quando tanto R quanto R são selecionados de H, halógeno e C1-C6 alquila opcionalmente substituída com pelo menos um halógeno, o anel contendo A é substituída na posição orto com relação à ligação de sulfonamida com pelo menos um substituinte selecionado de halógeno e C1-
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C6 alquila opcionalmente substituída com pelo menos um halógeno; -quando L é (a), nem R2 nem R3 é fenila não substituída ; e -quando L é (c), R é opcionalmente fenila substituída apenas quando R é tetrazol-5-ila, e R é fenila não substituída apenas quando R4 não é hidróxi; ou R e R formam, junto com os átomos de carbono ao qual estão ligados, um anel de benzeno opcionalmente substituída com pelo menos um R6, contanto que o dito anel de benzeno seja não substituída apenas quando R5 é tetrazolila ou oxazolila; ou um anel heteroaromático ou heterocíclico de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituída com pelo menos um R6; Lé em que R4 é COOR12; e R5 é selecionado de H e C1-C6 alquila; ou R4 é selecionado de H e C1-C6 alquila; e R5 é COOR12; ou (b)
em que R4 é selecionado de H e C1-C6 alquila; R5 é selecionado de H e C1-C6 alquila; e R” é selecionado de C0-C1 alquila- COOR12; ou R5 é selecionado de COOR12; e R” é selecionado de H e C1-C6 alquila; e selecionado de H, C1-C6 alquila, e nitro; (c)
em que R4 é selecionado de H, hidróxi e C1-C6
787 / 1212 alquila; R5 é selecionado de H, C1-C6 alquila; e R” é selecionado de C0-C1 alquila-COOR12; ou 5 12 R é selecionado de COOR, oxazol-5-ila e tetrazol-5-ila, o dito oxazol-5-ila e tetrazol-5-ila opcionalmente sendo substituída por R9; e R” é selecionado de H, C1-C6 alquila, e nitro; selecionado de H, C1-C6 alquila, e nitro; e R é selecionado de H, hidróxi, e C1-C6 alquila; ou (d)
em que é selecionado de H e C1-C6 alquila; e R5 é COOR12; R é selecionado de H, C1-C6 alquila, e nitro; e R é selecionado de H, hidróxi, e C1-C6 alquila; contanto que em qualquer um de (a), (b), (c) e (d), R4, R5 e R” seja selecionado de C0-C1 alquila-COOR12 apenas quando pelo menos um de R2 ou R3 é opcionalmente fenila substituída ou heteroarila opcionalmente substituída; ou quando R e R junto com os átomos de carbono ao qual estão ligados para formar um anel de benzeno opcionalmente substituída em pelo menos um R6; R6 é selecionado de C1-C6 alquila, ciano, halógeno, hidróxi, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alquiltio, tetra-hidropirrolila, R10RnN, carbamoíla, e C1-C6 alquilcarbonilamino ou é um birradical de etilenóxi formando, junto com os átomos aos quais estão ligados, um ciclo contendo oxigênio de cinco membros; em que qualquer alquila é opcionalmente substituída com pelo menos um halógeno; R9 é selecionado de C0-C1 alquila-COOR12; R10 e R11 são independentemente selecionados de H e C1-C6
788 / 1212 alquila ou formam, junto com o nitrogênio ao qual estão ligados, um de 5 ou 6 membros de amina cíclica opcionalmente contendo um outro heteroátomo cíclico; R12 é selecionado de H, C1-C6 alquila; heteroaril-C0-C2 alquila; (C1-C3 alcóxi)p C1-C3 alquila; aril-C0-C2 alquila; heterociclil-C0-C2 alquila; e C1-C6 dialquilamino-C1-C6 alquila, em que qualquer porção cíclica é opcionalmente substituída com C1-C6 alquila; p é 1 ou 2; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; para o uso na terapia; contanto que o composto não seja: 6-(4’-ciano-[1,-bifenil]-4-ilsulfonamido)picolinato de metila; 3-(5-(4,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)tiofeno-2-sulfonamido)- benzoato de etila; ou 3-(5-(5-metil-1H-pirazol-3-il)tiofeno-2-sulfonamido)benzoato de etila.
16. Uma composição farmacêutica compreendendo o composto de acordo com o item 15 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável. Item C
[001467] Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que PFKFB3 é selecionado daqueles descritos na WO2011161201A1 aqui incorporada por referência.
[001468] Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que o Inibidor de PFKFB3 é selecionado do seguinte
1. Um composto da fórmula (I) em que: n é 0 ou 1 ; A é
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O, S,-CR4=CR4-ou-CR4=N-; R1 é selecionado de H; halógeno; C1-C6 alquila, opcionalmente substituída com pelo menos um halógeno; e C1-C6 alcóxi, substituído com pelo menos um halógeno; R2 e R3 são cada um independentemente selecionados de H; halógeno; C1-C6 alquila; C1-C6 alcóxi; C1-C6 alquilamido secundário ou ternário; carbociclilcarbonilamino-C1-C2 alquila; aminocarbonila cíclica de 5 ou 6 membros; C1-C6 alquilcarbonilamino; C1-C6 alquilsulfonila; hidróxi-C0- C6 alquila, C1-C6 alquilcarbonila; carbóxi; C1-C6 alcoxicarbonila; ciano; nitro; carbociclilóxi; heterociclilóxi; carbociclil-C0-C3 alquila; carbociclil-C2-C3 alquenila; heterociclil-C0-C3 alquila; e heterociclil-C2-C3 alquenila; em que qualquer alquila é opcionalmente substituída com pelo menos um halógeno; qualquer carbociclila ou heterociclila é monociclila de 5 ou 6 membros ou biciclila de 9 ou 10 membros; e qualquer carbociclila ou heterociclila é opcionalmente substituída com pelo menos um R5; ou R2 e R3 formam, junto com os átomos de carbono ao qual estão ligados, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 ou 6 membros, cujo anel é opcionalmente substituída com pelo menos um R5; cada R4 é independentemente selecionado de H, halógeno, carbociclila C3-C6 monocíclica e C1-C6 alquila, em que qualquer alquila é opcionalmente substituída com pelo menos um halógeno; cada R5 é independentemente selecionado de halógeno; C1-C6 alquila; C1-C6 alcóxi; fenóxi; amino; ciano; nitro; C1-C6 alquilamino secundário ou ternário; amina cíclica de 5 ou 6 membros; C1-C6 alquilcarbonilamino; carbamoíla; C1-C6 alquilamido secundário ou ternário; aminocarbonila cíclica de 5 ou 6 membros; C1-C6 alcoxicarbonilamino; hidróxi-C0-C6 alquila; C1-C6 alquiltio; carbóxi-C0-C6 alquila; C1-C6 alcoxicarbonila; C1-C6 alquilcarbonila; C1-C6 alquilsulfonila; e C1-C6 alquilsulfonilamino; em que qualquer alquila é opcionalmente substituída com
790 / 1212 pelo menos um halógeno; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, para o uso como um medicamento, com a condição de que quando A é CR4=CR4 e n é 0, então nem R2 nem R3 são selecionados de 4-hidroxipirazolo[1,5-a]-1,3,5- triazin-8-ila e 2,4-dihidróxi-pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-8-ila; o composto não é selecionado de Ácido 4-(3,4-diclorofenilsulfonamido)-2-hidroxibenzóico, Ácido 4-(2,5-diclorofenilsulfonamido)-2-hidroxibenzóico, Ácido 4-(2,5-dietilfenilsulfonamido)-2-hidroxibenzóico, Ácido 4-(4-bromofenilsulfonamido)-2-hidroxibenzóico, Ácido 4-(3-carbóxi-4-hidroxifenilsulfonamido)-2- hidroxibenzóico, Ácido 2-hidróxi-4-(4-metilfenilsulfonamido)benzóico, Ácido 2-hidróxi-4-(fenilsulfonamido)benzóico, e Ácido 4-(4-etilfenilsulfonamido)-2-hidroxibenzóico.
[001469] 2. O composto de acordo com o item 1, em que um de R2 e R3 é selecionado de carbociclil-C0-C3 alquila; carbociclil-C2-C3 alquenila; heterociclil-C0-C3 alquila; e heterociclil-C2-C3 alquenila; em que qualquer carbociclila ou heterociclila é uma monociclila de 5 ou 6 membros ou biciclila de 9 ou 10 membros; e qualquer carbociclila ou heterociclila é opcionalmente substituída com pelo menos um R5; ou R2 e R3 formam, junto com os átomos de carbono ao qual estão ligados, um de anel heterocíclico de 5 ou 6 membros, cujo anel é opcionalmente substituída com pelo menos um R5; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[001470] 3. O composto de acordo com o item 2, em que R2 é fenila, opcionalmente substituída com pelo menos um R5 ou R2 e R3 formam, junto com os átomos de carbono ao qual estão ligados, um anel de benzeno, opcionalmente substituída com pelo menos um R5 ; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[001471] 4. O composto de acordo com qualquer item 1, em que A é O
791 / 1212 ou S; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
5. O composto de acordo com o item 4, em que R2 é selecionado de H, C1-C6 alquila, halógeno, e carbociclil- C0-C3 alquila, carbociclil-C2-C3 alquenila, heterociclil-C0-C3 alquila, heterociclil-C2-C3 alquenila; em que qualquer carbociclila ou heterociclila é opcionalmente substituída com pelo menos um R5; e R3 é selecionado de H, C1-C6 alquila, e halógeno, em que qualquer alquila é opcionalmente substituída com pelo menos um halógeno; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[001472] 6. O composto de acordo com qualquer um dos itens de 1 a 3, em que A é CR4=CR4; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[001473] 7. Um composto de acordo com o item 1, selecionado de Ácido 4-[(bifenil-3-ilsulfonil)amino]-2-hidroxibenzóico, Ácido 4-{ [(3-bromofenil)sulfonil]amino}-2-hidroxibenzóico, Ácido 4-({[3-(5-acetil-2-tienil)fenil]sulfonil}amino)-2- hidróxi-benzóico, Ácido 2-hidróxi-4-{[(4’-hidroxibifenil-3-il)sulfonil]amino}- benzóico, Ácido 4-[({3-[(E)-2-(4-fluorofenil)vinil]fenil}sulfonil)amino]- 2-hidroxibenzóico, Ácido 4-{[(3’-amino-4’-metoxibifenil-3-il)sulfonil] amino}-2-hidroxibenzóico, Ácido 2-hidróxi-4-{[(3-piridin-3-ilfenil)sulfonil]amino} benzóico, Ácido 4-({[4’-(dimetilamino)bifenil-3-il]sulfonil}amino)-2- hidroxibenzóico, Ácido 2-hidróxi-4-({[5-(trifluorometil)bifenil-3-il]sulfonil}- amino)benzóico, Ácido 4-{[(4,6-difluorobifenil-3-il)sulfonil]amino}-2-hidróxi- benzóico,
792 / 1212
Ácido 2-hidróxi-4-{[(6-metoxibifenil-3-il)sulfonil]amino}- benzóico, Ácido 4-{[(5-cloro-4-fenil-2-tienil)sulfonil]amino}-2-hidróxi- benzóico, Ácido 2-hidróxi-4-({[2’-(hidroximetil)bifenil-3-il]sulfonil}- amino)benzóico, Ácido 4-{[(3’-fluorobifenil-3-il)sulfonil]amino}-2-hidróxi- benzóico, Ácido 4-{[(2’,6’-difluorobifenil-3-il)sulfonil]amino}-2- hidroxibenzóico, Ácido 2-hidróxi-4-({[3’-(isopropoxicarbonil)bifenil-3-il]- sulfonil}amino)benzóico, ácido 4-({[3-(2,3-di-hidro-1-benzofuran-5-il)fenil]- sulfonil}amino)-2-hidroxibenzóico, ácido 4-{[(3’-fluoro-4’-hidróxi-bifenil-3- il)sulfonil]amino}-2-hidroxibenzóico, ácido 2-hidróxi-4-{[(3-quinolin-6-il- fenil)sulfonil]amino}benzóico, ácido 4-{[(3’-aminobifenil-3-il)sulfonil]- amino}-2-hidroxibenzóico, Ácido 2-hidróxi-4-({[3-(2-metil-1,3-tiazol-4-il)fenil]sulfonil}- amino)benzóico, ácido 4-{[(5-cloro-2-tienil)sulfonil]amino}-2-hidróxi- benzóico, ácido 4-({[5-cloro-4-(2,3-di-hidro-1-benzofuran-5-il)-2-tienil]- sulfonil}amino)-2-hidroxibenzóico, Ácido 4-({[5-cloro-4-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-2-tienil]- sulfonil}amino)-2-hidroxibenzóico, Ácido 4-{[(5-cloro-4-quinolin-6-il-2-tienil)sulfonil]amino}-2- hidroxibenzóico, ácido 4-({[4-(1,3-benzodioxol-5-il)-5-cloro-2-tienil]- sulfonil}amino)-2-hidroxibenzóico, ácido 4-({[5-cloro-4-(4-hidróxi-3,5- dimetilfenil)-2-tienil]sulfonil}amino)-2-hidroxibenzóico, ácido 4-({[5-cloro- 4-(2,4-difluorofenil)-2-tienil]sulfonil}amino)-2-hidroxibenzóico, ácido 4- ({[4-(3-acetilfenil)-5-cloro-2-tienil]sulfonil}amino)-2-hidroxibenzóico, 4- [({5-cloro-4-[2-(hidroximetil)fenil]-2-tienil}sulfonil)amino]-2-
793 / 1212 hidroxibenzóico, ácido 4-({[5-cloro-4-(3-fluorofenil)-2- tienil]sulfonil}amino)-2-hidróxi-benzóico, ácido 4-[({5-cloro-4-[3- (isopropoxicarbonil)fenil]-2-tienil}-sulfonil)amino]-2-hidroxibenzóico, ácido 4-({[5-cloro-4-(3,5-difluorofenil)-2-tienil]sulfonil}amino)-2-hidroxibenzóico, ácido 4-({[5-cloro-4-(6-etoxipiridin-3-il)-2-tienil]sulfonil}amino)-2- hidroxibenzóico, ácido 4-({[4-(3-aminofenil)-5-cloro-2- tienil]sulfonil}amino)-2-hidroxibenzóico, ácido 4-({[5-cloro-4-(4- metoxifenil)-2-tienil]sulfonil}amino)-2-hidroxibenzóico, 4-({[4-(4- aminofenil)-5-cloro-2-tienil]sulfonil}amino)-2-hidroxibenzóico, ácido 4-({[5- cloro-4-(4-hidroxifenil)-2-tienil]sulfonil}amino)-2-hidroxibenzóico de tri- fluoro-acetato (sal), ácido 4-[({5-cloro-4-[3-(hidroximetil)fenil]-2-tienil}- sulfonil)amino]-2-hidroxibenzóico, Ácido 4-[({5-cloro-4-[4-(hidroximetil)fenil]-2-tienil}sulfonil)- amino]-2-hidroxibenzóico, Ácido 4-({[4-(3-amino-4-metoxifenil)-5-cloro-2-tienil]- sulfonil}amino)-2-hidroxibenzo, trifluoroacetato (sal) Ácido 4-{[(5-cloro-4-{4-[(metilsulfonil)amino]fenil}-2-tienil)- sulfonil]amino}-2-hidroxibenzóico, Ácido 4-{[(7-cloro-3-metil-1-benzotien-2-il)sulfonil]amino}- 2-hidroxibenzóico, ácido 4-{[(5-cloro-3-metil-1-benzotien-2-il)sulfonil]- amino}-2-hidroxibenzóico, ácido 2-hidróxi-4-{[(3-piperidin-1-ilfenil)- sulfonil]amino}benzóico, Ácido 4-{[(3-acetilfenil)sulfonil]amino}-2-hidroxibenzóico, Ácido 4-{[(3-terc-butilfenil)sulfonil]amino}-2-hidróxi- benzóico, Ácido 2-hidróxi-4-{[(4-fenil-2-tienil)sulfonil]amino}benzóico, Ácido 2-hidróxi-4-[[3-(piperidino-1-carbonil)fenil]- sulfonilamino]benzóico, Ácido 2-hidróxi-4-[[3-(metilcarbamoil)fenil] sulfonilamino]-
794 / 1212 benzóico, Ácido 2-hidróxi-4-[[3-(4-metilsulfonilfenil)fenil] sulfonil- amino]benzóico, Ácido 4-[[3-(3-etoxifenil)fenil]sulfonilamino]-2-hidróxi- benzóico, Ácido 4-[[3-(3-acetamidofenil)fenil]sulfonilamino]-2-hidróxi- benzóico, Ácido 4-[[3-(3,4-diclorofenil)fenil]sulfonilamino]-2-hidróxi- benzóico, Ácido 4-[[3-(3-carbamoilfenil)fenil]sulfonilamino]-2-hidróxi- benzóico, Ácido 4-[[3-(3-cianofenil)fenil]sulfonilamino]-2-hidróxi- benzóico, Ácido 2-hidróxi-4-[[3-(4-nitrofenil)fenil] sulfonilamino]- benzóico, Ácido 2-hidróxi-4-[[3-[3-(trifluorometil)fenil]fenil]sulfonil- amino]benzóico, ácido 2-hidróxi-4-[[3-(4-metilsulfanilfenil)fenil]sulfonil- amino]benzóico, Ácido 2-hidróxi-4-[[3-[4-(trifluorometóxi)fenil]fenil]sulfonil- amino]benzóico, ácido 4-[[3-(2-acetilfenil)fenil]sulfonilamino]-2-hidróxi- benzóico, ácido 2-hidróxi-4-[[3-(4-fenoxifenil)fenil]sulfonilamino]benzóico, ácido 2-hidróxi-4-[[3-(4-hidróxi-3-metóxi-fenil)fenil]sulfonilamino]benzóico, ácido 2-hidróxi-4-[(3-metilsulfonilfenil)sulfonilamino]benzóico, ácido 4-[[3- (benzofuran-2-il)fenil] sulfonilamino]-2-hidróxi-benzóico, ácido 2-hidróxi-4- [[3-[4-(metoxicarbonilamino)fenil]fenil]sulfonilamino]benzóico, ácido 4-[(5- fluoro-2-metilbenzeno)sulfonamido]-2-hidroxibenzóico, ácido 4-[(2-bromo-4- iodobenzeno)sulfonamido]-2-hidroxibenzóico, ácido 2-hidróxi-4-[(2,4,5- triclorobenzeno)sulfonamido]benzóico, ácido 2-hidróxi-4-{[4-(1,3-oxazol-5- il)benzeno]sulfonamido}benzóico, ácido 4-(2,1,3-benzotiadiazol-4-
795 / 1212 sulfonamido)-2-hidroxibenzóico, ácido 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4- sulfonamido)-2-hidroxibenzóico, ácido 4-{[3-(4-clorofenil)benzeno]- sulfonamido}-2-hidroxibenzóico, ácido 2-hidróxi-4-({3-[4-(trifluorometil)- fenil] benzeno}sulfonamido)benzóico, ácido 4-{[3-(4-fluorofenil)benzeno] sulfonamido}-2-hidroxibenzóico, ácido 4-{[3-(3,5-diclorofenil)benzeno]- sulfonamido}-2-hidroxibenzóico, ácido 2-hidróxi-4-{[3-(4-metoxifenil)- benzeno]sulfonamido}benzóico, ácido 2-hidróxi-4-{[3-(4-metilfenil)- benzeno]sulfonamido}benzóico, ácido 2-hidróxi-4-{[3-(trifluorometil)- benzeno]sulfonamido}benzóico, ácido 4-(1-benzotiofeno-2-sulfonamido)-2- hidroxibenzóico, ácido 2-hidróxi-4-(5-metil-1-benzotiofeno-2-sulfonamido)- benzóico, ácido 2-hidróxi-4-(7-metóxi-3-metil-1-benzotiofeno-2-sulfon- amido)benzóico, ácido 2-hidróxi-4-(5-metóxi-3-metil-1-benzotiofeno-2- sulfonamido)benzóico, ácido 2-hidróxi-4-[3-metil-5-(propan-2-il)-1- benzofuran-2-sulfonamido]benzóico, ácido 4-(5-fluoro-3-metil-1-benzo- tiofeno-2-sulfonamido)-2-hidroxibenzóico, ácido 4-{[3-(2H-l,3-benzodioxol- 5-il)benzeno]sulfonamido}-2-hidroxibenzóico, ácido 4-{[3-(2,4-difluoro- fenil)benzeno]sulfonamido}-2-hidroxibenzóico, ácido 2-hidróxi-4-{[3-(2- nitrofenil)-benzeno]sulfonamido}benzóico, ácido 2-hidróxi-4-{[3-(4-hidróxi- 3,5-dimetilfenil)benzeno]sulfonamido}benzóico, ácido 4-{[3-(4-butilfenil)- benzeno]sulfonamido}-2-hidroxibenzóico, ácido 4-({3-[4-(etanossulfonil)- fenil]benzeno}sulfonamido)-2-hidroxibenzóico, ácido 2-hidróxi-4-{[3-(4- metóxi-3-metilfenil)benzeno]sulfonamido}benzóico, ácido 2-hidróxi-4-{[3- (3-hidroxifenil)benzeno] sulfonamido}benzóico, ácido 2-hidróxi-4-{[3-(3- metanossulfonilfenil)benzeno]sulfonamido}benzóico, ácido 4-({3-[4-(dimetil- carbamoil)fenil]benzeno}sulfonamido)-2-hidroxibenzóico, ácido 4-{[3-(4- etilfenil)benzeno] sulfonamido}-2-hidroxibenzóico, ácido 4-[(3-{4- [bis(propan-2-il)carbamoil]fenil}benzeno)sulfonamido]-2-hidroxibenzóico, ácido 4-{[3-(4-acetilfenil)benzeno]sulfonamido}-2-hidroxibenzóico, ácido 4- {[3-(2,3-dimetoxifenil)benzeno]sulfonamido}-2-hidroxibenzóico, ácido 4-
796 / 1212
{[3-(4-fluoro-2-metoxifenil)benzeno]sulfonamido}-2-hidroxibenzóico, ácido 2-hidróxi-4-{[3-(2,3,6-trifluorofenil)benzeno]sulfonamido}benzóico, ácido 4- ({3-[4-(2-carboxietil)fenil]benzeno}sulfonamido)-2-hidroxibenzóico, ácido 2- hidróxi-4-{[3-(3-metilfenil)benzeno]sulfonamido}benzóico, ácido 4-{[3-(3,5- difluorofenil)benzeno] sulfonamido}-2-hidroxibenzóico, ácido 2-hidróxi-4-{ [3-(4-metóxi-3,5-dimetilfenil)benzeno]sulfonamido}benzóico, ácido 2- hidróxi-4-{[3-(2-metilfenil)benzeno]sulfonamido}benzóico, ácido 2-hidróxi- 4-{[3-(2-propoxipiridin-3-il)benzeno]sulfonamido}benzóico, ácido 4-{[3-(6- etoxipiridin-3-il)benzeno]sulfonamido}-2-hidroxibenzóico, ácido 2-hidróxi-4- ({3-[4-(propan-2-ilóxi)fenil]benzeno}sulfonamido)benzóico, ácido 4-{[3-(4- butóxi-fenil)benzeno]sulfonamido}-2-hidroxibenzóico, ácido 4-{[3-(3,4- dimetoxifenil)benzeno]sulfonamido}-2-hidroxibenzóico, ácido 2-hidróxi-4- {[3-(6-metoxipiridin-3-il)benzeno]sulfonamido}benzóico, ácido 2-hidróxi-4- {[3-(morfolin-4-il)benzeno]sulfonamido}benzóico, ácido 2-hidróxi-4-(5- fenil-2,3-di-hidro-1-benzofuran-7-sulfonamido)benzóico, ácido 4-{[(4- bromo-5-cloro-2-tienil)sulfonil]amino}-2-hidroxibenzóico, ácido 4-(5-bromo- 6-cloro-piridino-3-sulfonilamino)-2-hidróxi-benzóico, ácido 4-(4,5-dicloro- tiofeno-2-sulfonilamino)-2-hidróxi-benzóico, ácido 4-(3-bromo-tiofeno-2- sulfonil-amino)-2-hidróxi-benzóico, ácido 4-(5-bromo-tiofeno-2- sulfonilamino)-2-hidróxi-benzóico, ácido 4-(4-cloro-3-nitro- benzenossulfonilamino)-2-hidróxi-benzóico, ácido 4-(4-bromo-2,5-dicloro- tiofeno-3-sulfonilamino)-2-hidróxi-benzóico, Ácido 4-(3-difluorometóxi-benzenossulfonilamino)-2-hidróxi- benzóico, Ácido 2-hidróxi-4-(3-metóxi-benzenossulfonilamino)- benzóico, Ácido 4-[5-(benzoilamino-metil)-tiofeno-2-sulfonilamino]-2- hidróxi-benzóico, Ácido 4-(3-cloro-4-metilbenzenossulfonilamino)-2-hidróxi-
797 / 1212 benzóico, Ácido 2-hidróxi-4-(4-metil-3-nitro-benzenossulfonilamino)- benzóico, Ácido 4-(3-fluoro-benzenossulfonilamino)-2-hidróxi- benzóico, Ácido 4-(2,5-dicloro-tiofeno-3-sulfonilamino)-2-hidróxi- benzóico, Ácido 2-hidróxi-4-(2,3,4-tricloro-benzenossulfonilamino)- benzóico, Ácido 2-hidróxi-4-(4-metilnaftaleno-1-sulfonilamino)- benzóico, Ácido 4-(4-fluoro-naftaleno-1-sulfonilamino)-2-hidróxi- benzóico, Ácido 4-(5-dimetilamino-naftaleno-1-sulfonilamino)-2- hidróxi-benzóico, Ácido 4-(5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonilamino)-2- hidróxi-benzóico, Ácido 2-hidróxi-4-(3-piridin-4-il-benzenossulfonilamino)- benzóico, Ácido 4-(4’-fluoro-3’-metilbifenil-3-sulfonilamino)-2-hidróxi- benzóico, Ácido 4-(3’-cloro-bifenil-3-sulfonilamino)-2-hidróxi- benzóico, Ácido 4-(4’-carbamoil-bifenil-3-sulfonilamino)-2-hidróxi- benzóico, Ácido 4-(3’-fluoro-4’-metóxi-bifenil-3-sulfonilamino)-2- hidróxi-benzóico, Ácido 4-[6-cloro-5-(4-hidróxi-fenil)-piridino-3- sulfonilamino]-2-hidróxi-benzóico, ácido 4-[6-cloro-5-(3-hidróxi-fenil)-
798 / 1212 piridino-3-sulfonilamino]-2-hidróxi-benzóico, ácido 4-[5-(3-amino-fenil)-6- cloro-piridino-3-sulfonilamino]-2-hidróxi-benzóico, Ácido 4-[6-cloro-5-(1H-pirazol-4-il)-piridino-3- sulfonilamino]-2-hidróxi-benzóico, Ácido 4-[6-cloro-5-(4-fluoro-3-metilfenil)-piridino-3-sulfonil- amino]-2-hidróxi-benzóico, ácido 4-[6-cloro-5-(3-cloro-fenil)-piridino-3- sulfonilamino]-2-hidróxi-benzóico, ácido 4-[6-cloro-5-(2-fluoro-3-metóxi- fenil)-piridino-3-sulfonilamino]-2-hidróxi benzóico, Ácido 4-[5-(4-carbamoil-fenil)-6-cloro-piridino-3-sulfonil- amino]-2-hidróxi-benzóico, ácido 4-[6-cloro-5-(3-fluoro-fenil)-piridino-3- sulfonilamino]-2-hidróxi-benzóico, Ácido 4-[6-cloro-5-(3-fluoro-4-metóxi-fenil)-piridino-3- sulfonilamino]-2-hidróxi benzóico, Ácido 4-(6-cloro-5-quinolin-6-il-piridino-3-sulfonilamino)-2- hidróxi-benzóico, Ácido 4-(5-cloro-4-piridin-3-il-tiofeno-2-sulfonilamino)-2- hidróxi-benzóico, Ácido 4-[5-cloro-4-(3-hidróxi-fenil)-tiofeno-2-sulfonilamino]- 2-hidróxi-benzóico, ácido 4-[5-cloro-4-(4-hidróxi-3-metóxi-fenil)-tiofeno-2- sulfonilamino]-2-hidróxi benzóico, Ácido 4-[5-cloro-4-(3-cloro-fenil)-tiofeno-2-sulfonilamino]-2- hidróxi-benzóico, ácido 4-[4-(4-carbamoil-fenil)-5-cloro-tiofeno-2- sulfonilamino]-2-hidróxi-benzóico, ácido 4-[5-cloro-4-(3-fluoro-4-metóxi- fenil)-tiofeno-2-sulfonilamino]-2-hidróxi-benzóico, Ácido 4-[4-(4-amino-3-metóxi-fenil)-5-cloro-tiofeno-2- sulfonilamino]-2-hidróxi benzóico, Éster metílico do ácido 3’-(4-carbóxi-3-hidróxi- fenilsulfamoil)-bifenil-2-carboxílico Ácido 4-(5’-cloro-2’-metóxi-bifenil-3-sulfonilamino)-2-
799 / 1212 hidróxi-benzóico, Ácido 4-(2’,5’-difluoro-bifenil-3-sulfonilamino)-2-hidróxi- benzóico, Ácido 2-hidróxi-4-(2’-metóxi-bifenil-3-sulfonilamino)- benzóico, Ácido 4-(2’-fluoro-3’-metóxi-bifenil-3-sulfonilamino)-2- hidróxi-benzóico, Ácido 2-hidróxi-4-(2’-hidróxi-bifenil-3-sulfonilamino)- benzóico, Ácido 4-(2’-amino-bifenil-3-sulfonilamino)-2-hidróxi- benzóico, Ácido 4-(5’-fluoro-2’-metóxi-bifenil-3-sulfonilamino)-2- hidróxi-benzóico, Ácido 4-[5-cloro-4-(5-cloro-2-metóxi-fenil)-tiofeno-2-sulfonil- amino]-2-hidróxi-benzóico, Ácido 4-[5-cloro-4-(2,5-difluoro-fenil)-tiofeno-2-sulfonil- amino]-2-hidróxi-benzóico, ácido 4-[5-cloro-4-(2-metóxi-fenil)-tiofeno-2- sulfonilamino]-2-hidróxi-benzóico, ácido 4-[5-cloro-4-(2-fluoro-3-metóxi- fenil)-tiofeno-2-sulfonilamino]-2-hidróxi-benzóico, Ácido 4-[4-(2-amino-fenil)-5-cloro-tiofeno-2-sulfonilamino]- 2-hidróxi-benzóico, Ácido 4-[5-cloro-4-(5-fluoro-2-metóxi-fenil)-tiofeno-2- sulfonilamino]-2-hidróxi-benzóico, ácido 4-[5-cloro-4-(2-hidróxi-fenil)- tiofeno-2-sulfonilamino]-2-hidróxi-benzóico, ácido 4-(2,3-dicloro- benzenossulfonilamino)-2-hidróxi-benzóico, Ácido 4-[(3-cloro-4-fiuorobenzeno)sulfonamido]-2- hidroxibenzóico, Ácido 4-(4-bromo-2,5-difluoro-benzenossulfonilamino)-2- hidróxi-benzóico,
800 / 1212
Ácido 2-hidróxi-4-(tolueno-3-sulfonilamino)-benzóico, Ácido 4-(bifenil-4-sulfonilamino)-2-hidróxi-benzóico, Ácido 4-(benzo[b]tiofeno-3-sulfonilamino)-2-hidróxi- benzóico, Ácido 4-(2,5-dicloro-4-metiltiofeno-3-sulfonilamino)-2- hidróxi-benzóico, Ácido 2-hidróxi-4-(2,4,5-tricloro-tiofeno-3-sulfonilamino)- benzóico, Ácido 4-(2-cloro-6-metilbenzenossulfonilamino)-2-hidróxi- benzóico, Ácido 2-hidróxi-4-(3-trifiuorometóxi-benzenossulfonilamino)- benzóico, Ácido 4-(benzofuran-2-sulfonilamino)-2-hidróxi-benzóico, Ácido 2-hidróxi-4-(5-metil-2-trifluorometilfuran-3-sulfonil- amino)-benzóico, Ácido 4-(3-cloro-2-metilbenzenossulfonilamino)-2-hidróxi- benzóico, Ácido 2-hidróxi-4-(5-isopropil-3-metilbenzo[b]tiofeno-2- sulfonilamino)-benzóico, ácido 4-[4-(2,3-di-hidro-benzofuran-5-il)-tiofeno-2- sulfonilamino]-2-hidróxi-benzóico, ácido 2-hidróxi-4-[3-(1-hidróxi-etil)- benzenossulfonilamino]-benzóico, Ácido 2-hidróxi-4-(3-hidróxi-benzenossulfonilamino)- benzóico, Ácido 2-hidróxi-4-(2-hidróxi-benzenossulfonilamino)- benzóico, Ácido 4-(4-cloro-fenilametanossulfonilamino)-2-hidróxi- benzóico, Ácido 4-(3-bromo-fenilmetanossulfonilamino)-2-hidróxi- benzóico,
801 / 1212
Ácido 4-(4-bromo-fenilmetanossulfonilamino)-2-hidróxi- benzóico, Ácido 2-hidróxi-4-(2’-hidróxi-bifenil-4-ilmetanosulfonil- amino)-benzóico, Ácido 4-[4-(2,3-di-hidro-benzofuran-5-il)-fenilmetano- sulfonilamino]-2-hidróxi-benzóico, ácido 4-(2’,5’-difluoro-bifenil-4- ilmetanossulfonilamino)-2-hidróxi-benzóico, Ácido 4-(bifenil-4-ilmetanossulfonilamino)-2-hidróxi- benzóico, Ácido 4-[3-(2,3-di-hidro-benzofuran-5-il)-fenila metano- sulfonilamino]-2-hidróxi-benzóico, Ácido 4-(2’,5’-difluoro-bifenil-3-ilmetanossulfonilamino)-2- hidróxi-benzóico, Ácido 4-(3,5-dibromo-tiofeno-2-sulfonilamino)-2-hidróxi- benzóico, Ácido 4-(3,4-dibromo-tiofeno-2-sulfonilamino)-2-hidróxi- benzóico, Ácido 4-(4,5-dibromo-tiofeno-2-sulfonilamino)-2-hidróxi- benzóico, Ácido 4-(5-bromo-4-metiltiofeno-2-sulfonilamino)-2-hidróxi- benzóico, ácido 4-(5-cloro-4-metiltiofeno-2-sulfonilamino)-2-hidróxi- benzóico, ácido 4-(3,5-dicloro-benzenossulfonilamino)-2-hidróxi-benzóico, ácido 4-(3-bromo-5-trifluorometilbenzenossulfonilamino)-2-hidróxi- benzóico, Ácido 4-(2’,5’-difluoro-5-trifluorometilbifenil-3-sulfonil- amino)-2-hidróxi-benzóico, ácido 4-[3-(2,3-di-hidro-benzofuran-5-il)-5- trifluorometilbenzenossulfonilamino]-2-hidróxi-benzóico, ácido 2-hidróxi-4- (2’-hidróxi-5-trifluorometilbifenil-3-sulfonilamino)-benzóico, ácido 4-(3- cloro-2-fluoro-benzenossulfonilamino)-2-hidróxi-benzóico, ácido 4-(5-cloro-
802 / 1212 2-fluoro-benzenossulfonilamino)-2-hidróxi-benzóico, ácido 4-(2,5-dimetil- furan-3-sulfonilamino)-2-hidróxi-benzóico, ácido 4-[5-(2,5-difluoro-fenil)- tiofeno-2-sulfonilamino]-2-hidróxi-benzóico, ácido 4-[5-(2,3-di-hidro-benzo- furan-5-il)-tiofeno-2-sulfonilamino]-2-hidróxi-benzóico, 2-hidróxi-4-(5-fenil- tiofeno-2-sulfonilamino)-benzóico, ácido 2-hidróxi-4-[5-(2-hidróxi-fenil)- tiofeno-2-sulfonilamino]-benzóico, ácido 2-hidróxi-4-[(4-fenoxibenzeno)- sulfonamido]benzóico, ácido 4-(2,5-dimetiltiofeno-3-sulfonilamino)-2- hidróxi-benzóico, ácido 4-(4-cloro-benzenossulfonilamino)-2-hidróxi- benzóico, Ácido 2-hidróxi-4-(3-nitro-benzenossulfonilamino)-benzóico, Ácido 2-hidróxi-4-(naftaleno-1-sulfonilamino)-benzóico, Ácido 2-hidróxi-4-(naftaleno-2-sulfonilamino)-benzóico, Ácido 4-(3-carbóxi-benzenossulfonilamino)-2-hidróxi- benzóico, Ácido 4-(4-carbóxi-benzenossulfonilamino)-2-hidróxi- benzóico, Ácido 4-(3-cloro-benzenossulfonilamino)-2-hidróxi-benzóico, Ácido 4-(3-bromo-5-cloro-tiofeno-2-sulfonilamino)-2-hidróxi- benzóico, e Ácido 4-(4-bromo-tiofeno-3-sulfonilamino)-2-hidróxi- benzóico, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
[001474] 8. Um composto da fórmula (I) em que: n é 0 ou 1 ; A é O, S,-CR4=CR4-ou-CR4=N-; R1 é selecionado de H; halógeno; C1-C6 alquila, opcionalmente substituída com pelo menos um halógeno; e C1-C6 alcóxi, substituído com pelo menos um halógeno; R2 e R3 são cada um independentemente selecionados de H; halógeno; C1-C6 alquila; C1-C6 alcóxi; C1-C6 alquilamido
803 / 1212 secundário ou ternário; carbociclilcarbonilamino-C0-C2 alquila; aminocarbonila cíclica de 5 ou 6 membros; C1-C6 alquilcarbonilamino; C1-C6 alquilsulfonila; hidróxi-C0-C6 alquila, C1-C6 alquilcarbonila; carbóxi; C1-C6 alcoxicarbonila; ciano; carbociclilóxi; heterociclilóxi; carbociclil-C0-C3 alquila; carbociclil-C2-C3 alquenila; heterociclil-C0-C3 alquila; e heterociclil- C2-C3 alquenila; em que qualquer alquila é opcionalmente substituída com pelo menos um halógeno; qualquer carbociclila ou heterociclila é uma monociclila de 5 ou 6 membros ou biciclila de 9 ou 10 membros; e qualquer carbociclila ou heterociclila é opcionalmente substituída com pelo menos um R5; ou R2 e R3 formam, junto com os átomos de carbono ao qual estão ligados, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 ou 6 membros, cujo anel é opcionalmente substituída com pelo menos um R5 ; cada R4 é independentemente selecionado de H, halógeno, carbociclila C3-C6 monocíclica e C1-C6 alquila, em que qualquer alquila é opcionalmente substituída com pelo menos um halógeno; cada R5 é independentemente selecionado de halógeno; C1-C6 alquila; C1-C6 alcóxi; fenóxi; ami-no; ciano; nitro; C1-C6 alquilamino secundário ou terciário; aminocíclico de 5 ou 6 membros; C1-C6 alquilcarbonilamino; carbamoíla; C1-C6 alquilamido secundário ou ternário; aminocarbonila cíclica de 5 ou 6 membros; C1-C6 alcoxicarbonilamino; hidróxi-C0-C6 alquila; C1-C6 alquiltio; carbóxi-C0-C6 alquila; C1-C6 alcoxicarbonila; C1-C6 alquilcarbonila; C1-C6 alquilsulfonila; e C1-C6 alquilsulfonilamino; em que qualquer alquila é opcionalmente substituída com pelo menos um halógeno; e sais farmaceuticamente aceitáveis destes, com a condição de que quando A é CR4=CR4 e n é 0, então nem R2 nem R3 são selecionados de 4-hidroxipirazolo[1,5-a]-l,3,5-triazin-8-ila e 2,4- di-hidroxipirazolo[1,5-a]-l,3,5-triazin-8-ila; e quando A é-CR4=CR4-, n é 0, e R2 e R3, juntos com os átomos de carbono ao qual estão ligados, não formam um de anel heterocíclico de 5 ou 6 membros, e então: (i) R2 está na posição meta com relação à ligação de
804 / 1212 sulfonamida; (ii) quando R1, R2 e R4 são todos H, R3 não é selecionado de H; halógeno; C1-C6 alquila; C1-C6 alcóxi; C1-C6 alquilcarbonilamino; C1-C6 alquilcarbonila; carbóxi; C1-C6 alcoxicarbonila; ciano; ciclo-hexila; trifluorometila e trifluorometóxi; e (iii) quando R3 é selecionado de H, F, CI, Br, metil e terc- butila, R2 não é H; e com a outra condição de que o composto não seja selecionado de Ácido 4-(5-etiltiofeno-2-sulfonamido)-2-hidroxibenzóico, Ácido 4-(5-bromotiofeno-2-sulfonamido)-2-hidroxibenzóico, Ácido 4-(5-clorotiofeno-2-sulfonamido)-2-hidroxibenzóico, Ácido 4-(5-metiltiofeno-2-sulfonamido)-2-hidroxibenzóico, Ácido 2-hidróxi-4-(tiofeno-2-sulfonamido)benzóico, Ácido 4-(3-bromotiofeno-2-sulfonamido)-2-hidroxibenzóico Ácido 4-(2,5-dibromotiofeno-3-sulfonamido)-2-hidróxi- benzóico, Ácido 4-(2,5-diclorotiofeno-3-sulfonamido)-2-hidróxi- benzóico, Ácido 4-(2,5-metiltiofeno-3-sulfonamido)-2-hidroxibenzóico, Ácido 4-(4-bromo-3-carboxifenilsulfonamido)-2-hidróxi- benzóico, Ácido 4-(4-fluoro-3-metilfenilsulfonamido)-2- hidroxibenzóico, Ácido 4-(3,4-dietoxifenilsulfonamido)-2-hidroxibenzóico, Ácido 4-(2,3-di-hidro-lH-indeno-5-sulfonamido)-2-hidróxi- benzóico, Ácido 2-hidróxi-4-(2,3,4,5,6-pentametilfenilsulfonamido)- benzóico, Ácido 4-(3,5-diclorofenilsulfonamido)-2-hidroxibenzóico,
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Ácido 4-(2,3-diclorofenilsulfonamido)-2-hidroxibenzóico, Ácido 4-(3-cloro-4-fluorofenilsulfonamido)-2- hidroxibenzóico, Ácido 4-(2-cloro-5-(trifluorometil)fenilsulfonamido)-2- hidroxibenzóico, Ácido 2-hidróxi-4-(3-(trifluorometil)fenilsulfonamido)- benzóico, Ácido 4-(2-bromo-4,5-dimetoxifenilsulfonamido)-2- hidroxibenzóico, Ácido 4-(2,5-difluorofenilsulfonamido)-2-hidroxibenzóico, Ácido 4-(3,4-dimetoxifenilsulfonamido)-2-hidroxibenzóico, Ácido 4-(3,4-dimetilfenilsulfonamido)-2-hidroxibenzóico, ácido 4-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenilsulfonamido)-2-hidroxibenzóico, ácido 4-(3,4-difluorofenilsulfonamido)-2-hidroxibenzóico, Ácido 4-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-sulfonamido)-2- hidroxibenzóico, ácido 4-(5-bromo-2-metilfenilsulfonamido)-2-hidróxi- benzóico, Ácido 4-(3-cianofenilsulfonamido)-2-hidroxibenzóico, Ácido 4-(3-acetamido-4-metoxifenilsulfonamido)-2-hidróxi- benzóico, ácido 4-(2,5-dicloro-3,6-dimetilfenilsulfonamido)-2-hidróxi- benzóico, ácido 2-hidróxi-4-(5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno-2-sulfonamido)- benzóico, ácido 4-(4-bromo-3-metilfenilsulfonamido)-2-hidroxibenzóico, Ácido 4-(3-acetilfenilsulfonamido)-2-hidroxibenzóico, Ácido 4-(3-bromofenilsulfonamido)-2-hidroxibenzóico, Ácido 4-(3-clorofenilsulfonamido)-2-hidroxibenzóico, Ácido 2-hidróxi-4-(4-metóxi-3-(1H-tetrazol-1-il)fenilsulfon- amido)benzóico, Ácido 4-(3-fluorofenilsulfonamido)-2-hidroxibenzóico, Ácido 2-hidróxi-4-(3-metilfenilsulfonamido)benzóico,
806 / 1212
Ácido 4-(2,5-dibromofenilsulfonamido)-2-hidroxibenzóico, Ácido -(5-(terc-butil)-2,3-dimetilfenilsulfonamido)-2- hidroxibenzóico, Ácido 2-hidróxi-4-(2,3,5,6-tetrametilfenilsulfonamido)- benzóico, Ácido 4-(3,4-diclorofenilsulfonamido)-2-hidroxibenzóico, Ácido 4-(2,5-dimetilfenilsulfonamido)-2-hidroxibenzóico, Ácido 4-(3-carboxifenilsulfonamido)-2-hidroxibenzóico, Ácido 2-hidróxi-4-(naftaleno-2-sulfonamido)benzóico, Ácido 4-(2,5-diclorofenilsulfonamido)-2-hidroxibenzóico, Ácido 4-(2,5-dietilfenilsulfonamido)-2-hidroxibenzóico, Ácido 2-hidróxi-4-(2,4,5-trimetilfenilsulfonamido)benzóico, Ácido 4-(3-carbóxi-4-hidroxifenilsulfonamido)-2-hidróxi- benzóico, Ácido 2-hidróxi-4-(benzilsulfonamido)benzóico, Ácido 4-(8-cloronaftaleno-1-sulfonamido)-2-hidroxibenzóico, Ácido 2-hidróxi-4-(4-metoxinaftaleno-1-sulfonamido)- benzóico, Ácido 2-hidróxi-4-(4-metilnaftaleno-1-sulfonamido)benzóico, Ácido 4-(4-bromonaftaleno-1-sulfonamido)-2- hidroxibenzóico, Ácido 2-hidróxi-4-(naftaleno-1-sulfonamido)benzóico, Ácido 2-hidróxi-4-(quinolino-8-sulfonamido)benzóico, Ácido 4-(2-cianobenzilsulfonamido)-2-hidroxibenzóico, ácido 4-(benzilsulfonamido)-2-hidroxibenzóico, Ácido 4-(5-fluoropiridino-3-sulfonamido)-2-hidroxibenzóico, Ácido 4-(5-bromopiridino-3-sulfonamido)-2-hidroxibenzóico, Ácido 4-(5-cloropiridino-3-sulfonamido)-2-hidroxibenzóico, e Ácido 2-hidróxi-4-(piridino-3-sulfonamido)benzóico.
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[001475] 9. O composto de acordo com o item 8, em que um de R2 e R3 é selecionado de carbociclil-C0-C3 alquila; carbociclil-C2-C3 alquenila; heterociclil-C0-C3 alquila; e heterociclil-C2-C3 alquenila; em que qualquer carbociclila ou heterociclila é monociclila de 5 ou 6 membros ou biciclila de 9 ou 10 membros; e qualquer carbociclila ou heterociclila é opcionalmente substituída com pelo menos um R5; ou R2 e R3 formam junto com os átomos de carbono ao qual estão ligados um de anel heterocíclico de 5 ou 6 membros, cujo anel sendo opcionalmente substituída com pelo menos um R5; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[001476] 10. O composto de acordo com o item 9, em que R2 é fenila, opcionalmente substituída com pelo menos um R5 ou R2 e R3 formam junto com os átomos de carbono ao qual estão ligados, um anel de benzeno, opcionalmente substituída com pelo menos um R5 ; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[001477] 11. O composto de acordo com item 8, em que A é O ou S; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[001478] 12. O composto de acordo com item 11, em que R2 é selecionado de H, C1-C6 alquila, halógeno, e carbociclil-C0-C3 alquila, carbociclil-C2-C3 alquenila, heterociclil-C0-C3 alquila, heterociclil-C2-C3 alquenila; em que qualquer carbociclila ou heterociclila é opcionalmente substituída com pelo menos um R5; e R3 é selecionado de H, C1-C6 alquila, e halógeno, em que qualquer alquila é opcionalmente substituída com pelo menos um halógeno; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[001479] 13. O composto de acordo com qualquer um dos itens de 8 a 10, em que A é CR4=CR4; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[001480] 14. Um composto selecionado de Ácido 4-[(bifenil-3-ilsulfonil)amino]-2-hidroxibenzóico, ácido 4-({[3-(5-acetil-2-tienil)fenil]sulfonil}amino)-2-hidroxibenzóico, ácido 2-
808 / 1212 hidróxi-4-{[(4’-hidroxibifenil-3-il)sulfonil]amino}benzóico, ácido 4-[({3- [(E)-2-(4-fluorofenil)vinil]fenil}sulfonil)amino]-2-hidroxibenzóico, ácido 4- {[(3’-amino-4’-metoxibifenil-3-il)sulfonil]amino}-2-hidroxibenzóico, ácido 2-hidróxi-4-{[(3-piridin-3-ilfenil)sulfonil]amino}benzóico, ácido 4-({[4’-(di- metilamino)bifenil-3-il]sulfonil}amino)-2-hidroxibenzóico, ácido 2-hidróxi- 4-({[5-(trifluorometil)bifenil-3-il]sulfonil}amino)benzóico, ácido 4-{[(4,6- difluorobifenil-3-il)sulfonil]amino}-2-hidroxibenzóico, ácido 2-hidróxi-4- {[(6-metoxibifenil-3-il)sulfonil]amino}benzóico, ácido 4-{[(5-cloro-4-fenil-2- tienil)sulfonil]amino}-2-hidroxibenzóico, ácido 2-hidróxi-4-({[2’-(hidróxi- metil)bifenil-3-il]sulfonil}amino)benzóico, ácido 4-{[(3’-fluorobifenil-3-il)- sulfonil]amino}-2-hidroxibenzóico, ácido 4-{[(2’,6’-difluorobifenil-3- il)sulfonil]amino}-2-hidroxibenzóico, ácido 2-hidróxi-4-({[3’-(isopropóxi- carbonil)bifenil-3-il]sulfonil}amino)benzóico, ácido 4-({[3-(2,3-di-hidro-1- benzofuran-5-il)fenil]sulfonil}amino)-2-hidroxibenzóico, ácido 4-{[(3’- fluoro-4’-hidroxibifenil-3-il)sulfonil]amino}-2-hidroxibenzóico, ácido 2- hidróxi-4-{[(3-quinolin-6-ilfenil)sulfonil]amino}benzóico, ácido 4-{[(3’- aminobifenil-3-il)sulfonil]amino}-2-hidroxibenzóico, ácido 2-hidróxi-4-({[3- (2-metil-1,3-tiazol-4-il)fenil]sulfonil}amino)benzóico, ácido 4-({[5-cloro-4- (2,3-di-hidro-1-benzofuran-5-il)-2-tienil]sulfonil}amino)-2-hidroxibenzóico, ácido 4-({[5-cloro-4-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-2-tienil]sulfonil}amino)-2- hidroxibenzóico, ácido 4-{[(5-cloro-4-quinolin-6-il-2-tienil)sulfonil]amino}- 2-hidroxibenzóico, Ácido 4-({[4-(1,3-benzodioxol-5-il)-5-cloro-2-tienil]sulfonil}- amino)-2-hidroxibenzóico, ácido 4-({[5-cloro-4-(4-hidróxi-3,5-dimetilfenil)- 2-tienil]sulfonil}amino)-2-hidroxibenzóico, Ácido 4-({[5-cloro-4-(2,4-difluorofenil)-2-tienil]sulfonil}- amino)-2-hidroxibenzóico, ácido 4-({[4-(3-acetilfenil)-5-cloro-2-tienil]- sulfonil}amino)-2-hidroxibenzóico, ácido 4-[({5-cloro-4-[2-(hidroximetil)- fenil]-2-tienil}sulfonil)amino]-2-hidroxibenzóico,
809 / 1212
Ácido 4-({[5-cloro-4-(3-fluorofenil)-2-tienil]sulfonil}amino)- 2-hidroxibenzóico, ácido 4-[({5-cloro-4-[3-(isopropoxicarbonil)fenil]-2- tienil}sulfonil)amino]-2-hidroxibenzóico, ácido 4-({[5-cloro-4-(3,5-difluoro- fenil)-2-tienil]sulfonil}amino)-2-hidroxibenzóico, ácido 4-({[5-cloro-4-(6- etóxi-piridin-3-il)-2-tienil]sulfonil}amino)-2-hidroxibenzóico, ácido 4-({[4- (3-aminofenil)-5-cloro-2-tienil]sulfonil}amino)-2-hidroxibenzóico, ácido 4- ({[5-cloro-4-(4-metoxifenil)-2-tienil]sulfonil}amino)-2-hidroxibenzóico, ácido 4-({[4-(4-aminofenil)-5-cloro-2-tienil]sulfonil}amino)-2- hidroxibenzóico, tri-fluoroacetato (sal) Ácido 4-({[5-cloro-4-(4-hidroxifenil)-2-tienil]sulfonil}amino)- 2-hidroxibenzóico, Ácido 4-[({5-cloro-4-[3-(hidroximetil)fenil]-2-tienil}sulfonil)- amino]-2-hidroxibenzóico, Ácido 4-[({5-cloro-4-[4-(hidroximetil)fenil]-2-tienil} sulfonil)-amino]-2-hidroxibenzóico, Ácido 4-({[4-(3-amino-4-metoxifenil)-5-cloro-2-tienil]- sulfonil}amino)-2-hidroxibenzo, trifluoroacetato (sal) Ácido 4-{[(5-cloro-4-{4-[(metilsulfonil)amino]fenil}-2-tienil)- sulfonil]amino}-2-hidroxibenzóico, Ácido 4-{[(7-cloro-3-metil-1-benzotien-2-il)sulfonil]amino}- 2-hidroxibenzóico, ácido 4-{[(5-cloro-3-metil-1-benzotien-2- il)sulfonil]amino}-2-hidroxibenzóico, ácido 2-hidróxi-4-{[(3-piperidin-1- ilfenil)sulfonil]amino}-benzóico, ácido 4-{[(3-terc-butilfenil)sulfonil]amino}- 2-hidroxibenzóico, Ácido 2-hidróxi-4-{[(4-fenil-2-tienil)sulfonil]amino}benzóico, Ácido 2-hidróxi-4-[[3-(piperidino-1-carbonil)fenil]sulfonil- amino]benzóico, Ácido 2-hidróxi-4-[[3-(metilcarbamoil)fenil]sulfonilamino]- benzóico,
810 / 1212
Ácido 2-hidróxi-4-[[3-(4-metilsulfonilfenil)fenil] sulfonil- amino]benzóico, Ácido 4-[[3-(3-etoxifenil)fenil]sulfonilamino]-2-hidróxi- benzóico, Ácido 4-[[3-(3-acetamidofenil)fenil]sulfonilamino]-2-hidróxi- benzóico, Ácido 4-[[3-(3,4-diclorofenil)fenil]sulfonilamino]-2-hidróxi- benzóico, Ácido 4-[[3-(3-carbamoilfenil)fenil]sulfonilamino]-2-hidróxi- benzóico, Ácido 4-[[3-(3-cianofenil)fenil]sulfonilamino]-2-hidróxi- benzóico, Ácido 2-hidróxi-4-[[3-(4-nitrofenil)fenil] sulfonilamino]- benzóico, Ácido 2-hidróxi-4-[[3-[3-(trifluorometil)fenil]fenil] sulfonil- amino]benzóico, Ácido 2-hidróxi-4-[[3-(4-metilsulfanilfenil)fenil]sulfonil- amino]benzóico, Ácido 2-hidróxi-4-[[3-[4-(trifluorometóxi)fenil]fenil]sulfonil- amino]benzóico, ácido 4-[[3-(2-acetilfenil)fenil]sulfonilamino]-2-hidróxi- benzóico, ácido 2-hidróxi-4-[[3-(4-fenoxifenil)fenil]sulfonilamino]benzóico, ácido 2-hidróxi-4-[[3-(4-hidróxi-3-metóxi-fenil)fenil]sulfonilamino]benzóico, ácido 2-hidróxi-4-[(3-metilsulfonilfenil)sulfonilamino]benzóico, Ácido 4-[[3-(benzofuran-2-il)fenil]sulfonilamino]-2-hidróxi- benzóico, Ácido 2-hidróxi-4-[[3-[4-(metoxicarbonilamino)fenil]fenil] sulfonilamino]benzóico, ácido 4-[(5-fluoro-2-metilbenzeno)sulfonamido]-2- hidroxibenzóico, Ácido 4-[(2-bromo-4-iodobenzeno)sulfonamido]-2-hidróxi-
811 / 1212 benzóico, Ácido 2-hidróxi-4-[(2,4,5-triclorobenzeno)sulfonamido]- benzóico, Ácido 2-hidróxi-4-{[4-(1,3-oxazol-5- il)benzeno]sulfonamido}-benzóico, Ácido 4-(2,1,3-benzotiadiazol-4-sulfonamido)-2-hidróxi- benzóico, Ácido 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-sulfonamido)-2-hidróxi- benzóico, Ácido 4-{[3-(4-clorofenil)benzeno]sulfonamido}-2-hidróxi- benzóico, Ácido 2-hidróxi-4-({3-[4-(trifluorometil)fenil]benzeno} sulfonamido)benzóico, ácido 4-{[3-(4-fluorofenil)benzeno]sulfonamido}-2- hidroxibenzóico, Ácido 4-{[3-(3,5-diclorofenil)benzeno]sulfonamido}-2- hidroxibenzóico, Ácido 2-hidróxi-4-{[3-(4-metoxifenil)benzeno]sulfonamido}- benzóico, Ácido 2-hidróxi-4-{[3-(4-metilfenil)benzeno]sulfonamido}- benzóico, Ácido 4-(1-benzotiofeno-2-sulfonamido)-2-hidroxibenzóico, Ácido 2-hidróxi-4-(5-metil-1-benzotiofeno-2-sulfonamido)- benzóico, Ácido 2-hidróxi-4-(7-metóxi-3-metil-1-benzotiofeno-2-sulfon- amido)benzóico, ácido 2-hidróxi-4-(5-metóxi-3-metil-1-benzotiofeno-2- sulfonamido)benzóico, ácido 2-hidróxi-4-[3-metil-5-(propan-2-il)-1-benzo- furan-2-sulfonamido]benzóico, ácido 4-(5-fluoro-3-metil-1-benzotiofeno-2- sulfonamido)-2-hidroxibenzóico, ácido 4-{[3-(2H-l,3-benzodioxol-5-il)- benzeno]sulfonamido}-2-hidroxibenzóico, ácido 4-{[3-(2,4-difluorofenil)-
812 / 1212 benzeno]sulfonamido}-2-hidroxibenzóico, ácido 2-hidróxi-4-{[3-(2- nitrofenil)benzeno]sulfonamido}benzóico, Ácido 2-hidróxi-4-{[3-(4-hidróxi-3,5-dimetilfenil)benzeno]- sulfonamido}benzóico, ácido 4-{[3-(4-butilfenil)benzeno]sulfonamido}-2- hidroxibenzóico, Ácido 4-({3-[4-(etanossulfonil)fenil]benzeno}sulfonamido)-2- hidroxibenzóico, ácido 2-hidróxi-4-{[3-(4-metóxi-3-metilfenil)benzeno]- sulfonamido}benzóico, ácido 2-hidróxi-4-{[3-(3-hidroxifenil)benzeno] sulfonamido}benzóico, Ácido 2-hidróxi-4-{[3-(3-metanossulfonilfenil)benzeno]- sulfonamido}benzóico, ácido 4-({3-[4-(dimetilcarbamoil)fenil]benzeno} sulfonamido)-2-hidroxibenzóico, ácido 4-{[3-(4-etilfenil)benzeno] sulfonamido}-2-hidroxibenzóico, ácido 4-[(3-{4-[bis(propan-2- il)carbamoil]fenil}-benzeno)sulfonamido]-2-hidroxibenzóico, ácido 4-{[3-(4- acetilfenil)benzeno]-sulfonamido}-2-hidroxibenzóico, Ácido 4-{[3-(2,3-dimetoxifenil)benzeno]sulfonamido}-2- hidroxibenzóico, Ácido 4-{[3-(4-fluoro-2-metoxifenil)benzeno]sulfonamido}-2- hidroxibenzóico, Ácido 2-hidróxi-4-{[3-(2,3,6-trifluorofenil)benzeno]-sulfon- amido}benzóico, Ácido 4-({3-[4-(2-carboxietil)fenil]benzeno}sulfonamido)-2- hidroxibenzóico, Ácido 2-hidróxi-4-{[3-(3-metilfenil)benzeno]sulfonamido} benzóico, Ácido 4-{[3-(3,5-difluorofenil)benzeno]sulfonamido}-2- hidroxibenzóico, Ácido 2-hidróxi-4-{[3-(4-metóxi-3,5-dimetilfenil)benzeno] sulfonamido}benzóico, ácido 2-hidróxi-4-{[3-(2-metilfenil)benzeno]-
813 / 1212 sulfonamido}benzóico, Ácido 2-hidróxi-4-{[3-(2-propoxipiridin-3-il)benzeno]-sulfon- amido}benzóico, Ácido 4-{[3-(6-etoxipiridin-3-il)benzeno]sulfonamido}-2- hidroxibenzóico, Ácido 2-hidróxi-4-({3-[4-(propan-2-ilóxi)fenil]benzeno} sulfonamido)benzóico, Ácido 4-{[3-(4-butoxifenil)benzeno]sulfonamido}-2-hidróxi- benzóico, Ácido 4-{[3-(3,4-dimetoxifenil)benzeno]sulfonamido}-2- hidroxibenzóico, Ácido 2-hidróxi-4-{[3-(6-metoxipiridin-3-il)benzeno]sulfon- amido}benzóico, Ácido 2-hidróxi-4-{[3-(morfolin-4-il)benzeno]sulfonamido}- benzóico, Ácido 2-hidróxi-4-(5-fenil-2,3-di-hidro-1-benzofuran-7- sulfon-amido)benzóico, Ácido 4-{[(4-bromo-5-cloro-2-tienil)sulfonil]amino}-2- hidroxibenzóico, Ácido 4-(5-bromo-6-cloro-piridino-3-sulfonilamino)-2- hidróxi-benzóico, Ácido 4-(4,5-dicloro-tiofeno-2-sulfonilamino)-2-hidróxi- benzóico, Ácido 4-(4-bromo-2,5-dicloro-tiofeno-3-sulfonilamino)-2- hidróxibenzóico, Ácido 4-(3-difluorometóxi-benzenossulfonilamino)-2-hidróxi- benzóico, Ácido 2-hidróxi-4-(3-metóxi-benzenossulfonilamino)- benzóico,
814 / 1212
Ácido 4-[5-(benzoilamino-metil)-tiofeno-2-sulfonilamino]-2- hidróxibenzóico, Ácido 4-(3-cloro-4-metilbenzenossulfonilamino)-2-hidróxi- benzóico, Ácido 2-hidróxi-4-(4-metil-3-nitro-benzenossulfonilamino)- benzóico, Ácido 2-hidróxi-4-(2,3,4-tricloro-benzenossulfonilamino)- benzóico, Ácido 4-(4-fluoro-naftaleno-1-sulfonilamino)-2-hidróxi- benzóico, Ácido 4-(5-dimetilamino-naftaleno-1-sulfonilamino)-2- hidróxi-benzóico, Ácido 4-(5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonilamino)-2- hidróxi-benzóico, ácido 2-hidróxi-4-(3-piridin-4-il-benzenossulfonilamino)- benzóico, Ácido 4-(4’-fluoro-3’-metilbifenil-3-sulfonilamino)-2-hidróxi- benzóico, Ácido 4-(3’-cloro-bifenil-3-sulfonilamino)-2-hidróxi- benzóico, ácido 4-(4’-carbamoil-bifenil-3-sulfonilamino)-2-hidróxi-benzóico, Ácido 4-(3’-fluoro-4’-metóxi-bifenil-3-sulfonilamino)-2- hidróxi-benzóico, Ácido 4-[6-cloro-5-(4-hidróxi-fenil)-piridino-3- sulfonilamino]-2-hidróxi-benzóico, ácido 4-[6-cloro-5-(3-hidróxi-fenil)- piridino-3-sulfonil-amino]-2-hidróxi-benzóico, 4-[5-(3-amino-fenil)-6-cloro- piridino-3-sulfonil-amino]-2-hidróxi-benzóico, Ácido 4-[6-cloro-5-(1H-pirazol-4-il)-piridino-3- sulfonilamino]-2-hidróxi-benzóico, Ácido 4-[6-cloro-5-(4-fluoro-3-metilfenil)-piridino-3-sulfonil- amino]-2-hidróxi-benzóico, ácido 4-[6-cloro-5-(3-cloro-fenil)-piridino-3-
815 / 1212 sulfonil-amino]-2-hidróxi-benzóico, Ácido 4-[6-cloro-5-(2-fluoro-3-metóxi-fenil)-piridino-3- sulfonilamino]-2-hidróxibenzóico, Ácido 4-[5-(4-carbamoil-fenil)-6-cloro-piridino-3-sulfonil- amino]-2-hidróxi-benzóico, ácido 4-[6-cloro-5-(3-fluoro-fenil)-piridino-3- sulfonilamino]-2-hidróxi-benzóico, Ácido 4-[6-cloro-5-(3-fluoro-4-metóxi-fenil)-piridino-3- sulfonilamino]-2-hidróxi benzóico, Ácido 4-(6-cloro-5-quinolin-6-il-piridino-3-sulfonilamino)-2- hidróxi-benzóico, Ácido 4-(5-cloro-4-piridin-3-il-tiofeno-2-sulfonilamino)-2- hidróxi-benzóico, Ácido 4-[5-cloro-4-(3-hidróxi-fenil)-tiofeno-2-sulfonilamino]- 2-hidróxi-benzóico, ácido 4-[5-cloro-4-(4-hidróxi-3-metóxi-fenil)-tiofeno-2- sulfonilamino]-2-hidróxi benzóico, Ácido 4-[5-cloro-4-(3-cloro-fenil)-tiofeno-2-sulfonilamino]-2- hidróxi-benzóico, ácido 4-[4-(4-carbamoil-fenil)-5-cloro-tiofeno-2-sulfonil- amino]-2-hidróxibenzóico, ácido 4-[5-cloro-4-(3-fluoro-4-metóxi-fenil)- tiofeno-2-sulfonilamino]-2-hidróxi-benzóico, Ácido 4-[4-(4-amino-3-metóxi-fenil)-5-cloro-tiofeno-2- sulfonilamino]-2-hidróxi benzóico, Éster metílico do ácido 3’-(4-carbóxi-3-hidróxi- fenilsulfamoil)-bifenil-2-carboxílico Ácido 4-(5’-cloro-2’-metóxi-bifenil-3-sulfonilamino)-2- hidróxi-benzóico, Ácido 4-(2’,5’-difluoro-bifenil-3-sulfonilamino)-2-hidróxi- benzóico, Ácido 2-hidróxi-4-(2’-metóxi-bifenil-3-sulfonilamino)- benzóico,
816 / 1212
Ácido 4-(2’-fluoro-3’-metóxi-bifenil-3-sulfonilamino)-2- hidróxi-benzóico, Ácido 2-hidróxi-4-(2’-hidróxi-bifenil-3-sulfonilamino)- benzóico, Ácido 4-(2’-amino-bifenil-3-sulfonilamino)-2- hidroxibenzóico, Ácido 4-(5’-fluoro-2’-metóxi-bifenil-3-sulfonilamino)-2- hidróxi-benzóico, ácido 4-[5-cloro-4-(5-cloro-2-metóxi-fenil)-tiofeno-2- sulfonilamino]-2-hidróxi-benzóico, Ácido 4-[5-cloro-4-(2,5-difluoro-fenil)-tiofeno-2-sulfonil- amino]-2-hidróxi-benzóico, ácido 4-[5-cloro-4-(2-metóxi-fenil)-tiofeno-2- sulfonilamino]-2-hidróxi-benzóico, ácido 4-[5-cloro-4-(2-fluoro-3-metóxi- fenil)-tiofeno-2-sulfonilamino]-2-hidróxi-benzóico, Ácido 4-[4-(2-amino-fenil)-5-cloro-tiofeno-2-sulfonilamino]- 2-hidróxi-benzóico, Ácido 4-[5-cloro-4-(5-fluoro-2-metóxi-fenil)-tiofeno-2- sulfonilamino]-2-hidróxi-benzóico, Ácido 4-[5-cloro-4-(2-hidróxi-fenil)-tiofeno-2-sulfonilamino]- 2-hidróxi-benzóico, ácido 4-(4-bromo-2,5-difluoro-benzenossulfonilamino)- 2-hidróxi-benzóico, Ácido 4-(bifenil-4-sulfonilamino)-2-hidróxi-benzóico, Ácido 4-(benzo[b]tiofeno-3-sulfonilamino)-2-hidroxibenzóico, Ácido 4-(2,5-dicloro-4-metiltiofeno-3-sulfonilamino)-2- hidróxi-benzóico, Ácido 2-hidróxi-4-(2,4,5-tricloro-tiofeno-3-sulfonilamino)- benzóico, Ácido 4-(2-cloro-6-metilbenzenossulfonilamino)-2-hidróxi- benzóico, Ácido 2-hidróxi-4-(3-trifiuorometóxi-benzenossulfonilamino)-
817 / 1212 benzóico, Ácido 4-(benzofuran-2-sulfonilamino)-2-hidróxi-benzóico, Ácido 2-hidróxi-4-(5-metil-2-trifluorometilfuran-3-sulfonil- amino)-benzóico, Ácido 4-(3-cloro-2-metilbenzenossulfonilamino)-2-hidróxi- benzóico, Ácido 2-hidróxi-4-(5-isopropil-3-metilbenzo[b]tiofeno-2- sulfonilamino)-benzóico, ácido 4-[4-(2,3-di-hidro-benzofuran-5-il)-tiofeno-2- sulfonilamino]-2-hidróxi-benzóico, ácido 2-hidróxi-4-[3-(1-hidróxi-etil)- benzenossulfonilamino]-benzóico, Ácido 2-hidróxi-4-(3-hidróxi-benzenossulfonilamino)- benzóico, Ácido 2-hidróxi-4-(2-hidróxi-benzenossulfonilamino)- benzóico, Ácido 4-(4-cloro-fenilmetanossulfonilamino)-2-hidróxi- benzóico, Ácido 4-(3-bromo-fenilmetanossulfonilamino)-2-hidróxi- benzóico, Ácido 4-(4-bromo-fenilmetanossulfonilamino)-2-hidróxi- benzóico, Ácido 2-hidróxi-4-(2’-hidróxi-bifenil-4-ilmetanosulfonil- amino)-benzóico, Ácido 4-[4-(2,3-di-hidro-benzofuran-5-il)- fenilmetanossulfonil-amino]-2-hidróxi-benzóico, ácido 4-(2’,5’-difluoro- bifenil-4-ilmetano-sulfonilamino)-2-hidróxi-benzóico, ácido 4-(bifenil-4- ilmetanossulfonil-amino)-2-hidróxi-benzóico, Ácido 4-[3-(2,3-di-hidro-benzofuran-5-il)-fenilmetano- sulfonilamino]-2-hidróxi-benzóico, ácido 4-(2’,5’-difluoro-bifenil-3- ilmetanossulfonilamino)-2-hidróxi-benzóico, ácido 4-(3,5-dibromo-tiofeno-2-
818 / 1212 sulfonilamino)-2-hidróxi-benzóico, Ácido 4-(3,4-dibromo-tiofeno-2-sulfonilamino)-2-hidróxi- benzóico, Ácido 4-(4,5-dibromo-tiofeno-2-sulfonilamino)-2-hidróxi- benzóico, Ácido 4-(5-bromo-4-metiltiofeno-2-sulfonilamino)-2-hidróxi- benzóico, Ácido 4-(5-cloro-4-metiltiofeno-2-sulfonilamino)-2-hidróxi- benzóico, Ácido 4-(3-bromo-5-trifluorometilbenzenossulfonilamino)-2- hidróxi-benzóico, Ácido 4-(2’,5’-difluoro-5-trifluorometilbifenil-3-sulfonil- amino)-2-hidróxi-benzóico, ácido 4-[3-(2,3-di-hidro-benzofuran-5-il)-5-tri- fluorometilbenzenossulfonilamino]-2-hidróxi-benzóico, Ácido 2-hidróxi-4-(2’-hidróxi-5-trifluorometilbifenil-3- sulfonilamino)-benzóico, ácido 4-(3-cloro-2-fluoro-benzenossulfonilamino)- 2-hidróxi-benzóico, Ácido 4-(5-cloro-2-fluoro-benzenossulfonilamino)-2-hidróxi- benzóico, Ácido 4-(2,5-dimetilfuran-3-sulfonilamino)-2-hidróxi- benzóico, Ácido 4-[5-(2,5-difluoro-fenil)-tiofeno-2-sulfonilamino]-2- hidróxi-benzóico, Ácido 4-[5-(2,3-di-hidro-benzofuran-5-il)-tiofeno-2-sulfonil- amino]-2-hidróxi-benzóico, ácido 2-hidróxi-4-(5-fenil-tiofeno-2-sulfonil- amino)-benzóico, Ácido 2-hidróxi-4-[5-(2-hidróxi-fenil)-tiofeno-2-sulfonil- amino]-benzóico, Ácido 2-hidróxi-4-[(4-fenoxibenzeno)sulfonamido]benzóico,
819 / 1212 Ácido 2-hidróxi-4-(3-nitro-benzenossulfonilamino)-benzóico, Ácido 4-(4-carbóxi-benzenossulfonilamino)-2-hidróxi- benzóico, Ácido 4-(3-bromo-5-cloro-tiofeno-2-sulfonilamino)-2-hidróxi- benzóico, Ácido 4-(4-bromo-tiofeno-3-sulfonilamino)-2-hidroxibenzóico ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[001481] 15. Uma composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com qualquer um dos itens de 1 a 14 e opcionalmente pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável. Item D
[001482] Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que Inibidor de PFKFB3, em que PFKFB3 é selecionado daqueles descritos na WO2012149528A1 aqui incorporada por referência.
[001483] Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que Inibidor de PFKFB3 é selecionado do seguinte: Um composto da fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que: W é uma cadeia alifática C1-12 ramificada ou reta em que até duas unidades de carbono são opcional e independentemente substituídas por -C(Q1)2-,-C(Q2)2-,-CHQ1-,-CHQ2-,-CO-.-CS-,-CONRA-.-CONRANRA-,-CO2- ,-OCO-,-NRA-,-NRACO2-,-O-,-NRACONRA-,-OCONRA-,-NRANRA-,- NRACO-:-S-,-SO-,-SO2-:-SO2NRA-,-NRASO2-, ou-NRASO2NRA; cada RA é independentemente hidrogênio. arila ou C1-8 heteroarila alifática; cicloalifática, heterocicloalifática, opcionalmente substituídas com 1 a 3 de Q1 ou Q2;
820 / 1212 X1, X2, e X3 são cada independentemente ausentes ou são uma arila ou heteroarila cicloalifática ou heterocicloalifática, cada um sendo opcionalmente e independentemente substituída com 1 a 3 de Q1 ou Q2, e em que pelo menos um de X1, X2 e X3 está presente; Y é ausente ou é uma cadeia alifática C1-12 ramificada ou reta em que até duas unidades de carbono são opcional e independentemente substituídas por -C(Q1)2-,-C(Q2)2-,-CHQ1-,-CHQ2-.-CO-,-CS-,-CONRB-,- C(=NRB)NRB-,-C(=NORB)NRB-,-NRBC(=NRB)NRB-,-CONRBNRB-,-CO2-,- OCO-,-NR-.-NRBCO2-,-O-,-NRBCONRB-,-OCONRB-,-NRBNRB-,-NRBCO-,- S-,-SO-,-SO2-,-SO2NRB-,-NRSO2-, ou-NRBSO2NR ; cada RB é independentemente hidrogênio, C1-8 arila ou heteroarila alifática, cicloalifática, heterocicloalifática, opcionalmente substituídas com 1 a 3 de Q1 ou Q2; Z é independentemente hidrogênio, C1-8 arila ou heteroarila alifática, cicloalifática, heterocicloalifática, opcionalmente substituídas com 1 a 3 de Q1 ou Q2; ou L é ausente ou é NH, N(alifático C1-8) ou é uma cadeia alifática C ramificada ou reta em que até duas unidades de carbono de L são opcionalmente e independentemente substituídas por -C(Q1)2-, -C(Q2)2-, -CO- , -CS-, -CON RC-, -CONRCNRC-, -CO2-, -OCO-, -NRC-, -NRCCO2-, -O-, - NRCCONRC-, -OCONRC-, -NRCNRC-, -NRCCO-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2NRC- , -NRCSO2-, ou-NRCSO2NRC; cada RC é independentemente hidrogênio, C1-8 arila ou heteroarila alifática, cicloalifática, heterocicloalifática, opcionalmente substituídas com 1 a 3 de Q1 ou Q2;
[001484] O anel A é uma arila ou heteroarila monocíclica, bicíclica ou tricíclica cicloalifática ou heterocicloalifática, qualquer um das quais podendo ser opcionalmente substituída com 1 a 3 de halo, -OH, oxo, -CF3, -OCF3, ciano ou um C1-8 alifático ramificado ou reto, em que 1 a 3 grupos metileno
821 / 1212 alifáticos são opcionalmente e independentemente substituídas com -C(O)-, - O-, -NH-, -C(O)NH-ou -C(O)O-, e em que o alifático é de maneira opcional adicionalmente substituído com 1 a 3 de halo, ciano, OH ou alifático C1-3; cada Q, é independentemente halo, oxo, -CN, -NO2, -N=O, - NHOQ2, =NQ2, =NOQ2, -OQ2, -SOQ2, -SO2Q2, -SON(Q2)2, -SO2 (Q2)2, - N(Q2)2,-C(O)OQ2, -C(O)-Q2, -C(O)N(Q2)2, -C(=NQ2)NQ2-, - NQ2C(=NQ2)NQ2-, -C(O)N(Q2)(OQ2), -N(Q2)C(O)-Q2, -N(Q2)C(O)N(Q2)2, - N(Q2)C(O)O-Q2, -N(Q2)SO2-Q2-N(Q2)SO-Q2 ou alifático opcionalmente incluindo de 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de Q2 ou Q3. cada Q2 é independentemente hidrogênio, alifático, alcóxi, cicloalifático, arila, arilalquila, heterocíclico ou anel de heteroarila, cada opcionalmente um incluindo de 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de Q3; cada Q3 é halo, oxo, CN, NO2, NH2, CF3 OCF3, OH,-COOH ou alquila C1-C4 opcionalmente substituída com 1 a 3 de halo, oxo, -CN, - NO2, -CF3, -OCF3, -OH, -SH, -S(O)3H, -NH2 ou -COOH; contanto que o composto da fórmula I não seja
2. O composto do item 1, em que L é ausente ou é NH.
[001485] 3. O composto dos itens 1 a 2, em que W é ausente.
[001486] 4. O composto do item 1 a 2, em que W é uma cadeia alifática CM2 ramificada ou reta.
[001487] 5. O composto do item 4, em que W é -CH(CH3)-.
[001488] 6. O composto dos itens de 1 a 5 em que X| é um cicloalifático
822 / 1212 bicíclico fundido, heterocicloalifático, arila ou heteroarila e X2 e X3 estão ausentes.
[001489] 7. O composto do item 6, em que X| é naftalenila, cromanila, isocromanila, tiocromanila, isotiocromanila, tetra-hidroquinolinila, tetra- hidroisoquinolinila, tetra-hidronaftila, indanila ou indenila.
[001490] 8. O composto dos itens de 1 a 5, em que X | é um opcionalmente cicloalifático monocíclico substituída, heterocicloalifático, arila ou heteroarila.
[001491] 9. O composto do item 8, em que | é um ciclo-hexila, oxazolila, fenila, piridila, pirimidinila, piperidinila ou pirrolidinila opcionalmente substituídas.
[001492] 10. O composto do item 8, em que X| é opcionalmente fenila, piridila ou pirimidinila substituídas.
[001493] 11. O composto dos itens de 8 a 10, em que X2 e X3 estão ausentes.
[001494] 12. O composto dos itens de 8 a 10, em que X3 é ausente.
[001495] 13. O composto do item 12, em que X2 é heterocicloalifático, arila ou heteroarila.
[001496] 14. O composto do item 12, em que X2 é piridila, pirimidinila, tetrazolila, triazolila, imidazolila ou pirazolila.
[001497] 15. O composto do item 12, em que X2 é heterocicloalifático, arila ou heteroarila e X é heterocicloalifático ou heteroarila.
[001498] 16. O composto dos itens de 8 a 10, em que X2 é piridila, pirimidinila, tetrazolila, triazolila, imidazolila ou pirazolila e X3 é piperizinila, piperidinila ou morfolinila.
[001499] 17. O composto dos itens de 1 a 16 em que; Y é ausente ou é uma cadeia alifática d .12 alifática ramificada ou reta em que até duas unidades de carbono são opcional e independentemente substituídas por -C(Q|)2-, -C(Q2)2-, -CHQ, -CHQ2-, -CO-,
823 / 1212 -CS-, -CONR15-, -CONII’W-, -CO2-, -OCO-, -NRB-, -NRBCO2-, -O-, - NRl5CONRB -, -OCONRB, -NRBCO-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2NR-, ou- NRBSO2NRB; e Z é hidrogênio, C|_s alifático, cicloalifático, heterociclo- alifático, arila ou heteroarila, opcionalmente substituída com 1 a 3 de Qj ou Q2.
[001500] 18. O composto do item 17, em que Y está presente e está em uma cadeia alifática ramificada ou reta C|.|2 em que até duas unidades de carbono são opcional e independentemente substituídas por -C(Qi)2-, -C(Q2)2- , -CI-IQ 1-, -CHQ2-, -CO-, -CS-, -CONR-, -CONRNRB-, -CO2-, -OCO-, - NR”-,-NRBCO2-, -O-, -NRBCONRB-, -OCONRB-, -NRBCO-, -S-, -SO-, -SO2- ou SO2NRB-.
[001501] 19. O composto dos itens de 1 a 18, que é um composto da fórmula IA, IB ou IC.
[001502] 20. O composto dos itens de 1 a 19, que é um composto da fórmula IA-1, IB-1 ou IC-1.
[001503] 21. O composto dos itens de 19 a 20, em que i em qualquer fórmula 1A ou IA-1 é escolhido de cromanila, isocromanila, tiocromanila,
824 / 1212 isotiocromanila, tetra-hidroquinolinila, tetra-hidroisoquinolinila, tetra- hidronaftila, indanila, indenila, cada um dos quais é opcional e independentemente substituída com 1 a 3 de halo, nitro, ciano, hidróxi, amino, alquila C1-6, C1-6 alcóxi, C1-6 alquila, C1-6 alquilcarbonila, C1-6 alcoxicarbonila, C1-6 alquilaminocarbonila, C1-6 alquilcarbonilamino ou C 1- 6 alquilcarbonilóxi.
[001504] 22. O composto dos itens de 19-20 em que i na fórmula IA ou IA-1 é opcionalmente fenila substituída ou piridila.
23. O composto do item 22, que é um composto da fórmula IA-2 ou IB-2 em que: A] e A3 são N, e A2 é CH ou C-halo; ou A2 é N e A| e A3 são CH ou C-halo; e R2 é H, alquila, alcóxi, haloalcóxi ou halo.
[001505] 24. O composto dos itens de 1 a 23, em que R2 é H ou halo.
[001506] 25. O composto do item 1 que é um composto da fórmula IE-1
825 / 1212
826 / 1212
827 / 1212
IE-2. em que o anel D é fenila ou piridila opcionalmente substituída com R7 que é H, alquila, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, halo, - OH, N, NO2; e Rin E é um ar l ou heteroarila halo, -OH, CN, NO2, e NH; e R10 é selecionado de H, - CHOHCH3,-CHOH(CH3)2CO e, CO2Et, NHMe, NHEt, NMe2, NEt2, NHCHMe2 CH2OH,-CH2CO2Ets CH2CO2H, CONH2, -NHCH2CH2CH2OH, - NHC^CC^H.-HCFhCC ^Me, -NHCH2CH2OH,-
828 / 1212 . 27. O composto dos itens de 1 a 26 em que o Anel A é uma arila ou heteroarila monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituída.
[001507] 28. O composto dos itens de 1 a 26 em que o Anel A é um fenila opcionalmente substituída.
[001508] 29. O composto dos itens de 1 a 26 em que o Anel A é , em que pelo menos um de A, B, e C são N, NH, N(alquil), S, SO, SO: ou O e os outros de a, B, e C são CH, CH ou C(alquila); e R5 é H ou alquila. Em uma outra modalidade, um de A e C é N, S ou O. Em uma outra modalidade, um de A e C é N e o outro de A e C é S ou O.
[001509] 30. O composto dos itens de 1 a 26 em que o Anel A é selecionado do grupo consistindo em fenila substituída um, dois ou três grupos selecionados de halo, alquila, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, hidroalquila, alcoxialquila, amino, alquilamino, dialquilamino, -CONH2,- CONH e, -NH-CH2-CN, -CN, -CO2 alquila, NH-CH2-CONHMe, CH2CONH- CH2CH2OH, 1,3-benzodioxol-5-ila, 2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-ila, benzo[c Jtiazol-5-ila, 1,3-benzotiazol-6-ila, 1-alquil-1H-indol-6-ila, 1-|2- (metilóxi)etil]-1H-indol-6-ila, 1H-indol-4-ila, 1-metil-1H-indol-4-ila, 1H- indol-5-ila, 1H-indol-6-ila, l-metil-2,3-di-hidro-1H-indol-6-ila, 1H-indol-7-
829 / 1212 ila, 1,3-benzodioxol-5-ila, 1-benzofuran-5-ila, 3-metil-1-benzofuran-5-ila, 7- fluoro-3-metil-1-benzo-furan-5-ila, l-benzoihien-5-ila, l,3-benzoxazol-6-ila, 2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-ila, 1H-benzimidazol-6-ila, 1-metil-1H- benzimidazol-6-ila, 1H-indazol-5-ila, 1-alquil-1H-indazoI-6-ila, 4-acetil-3,4- di-hidro-2H-1,4-benzoxazin-6-ila, 1,2,3,4-tetialiidronaftalen-1-ila, 6-naftalen- 2-ila, e 1-metil 1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-ila.
830 / 1212
831 / 1212
[001510] 32. O composto do item 1, que é um composto da fórmula II
832 / 1212 II, em que: Het é um anel de heteroarila que é opcionalmente substituída com 1 a 3 de Q3; e dois exemplos de R3 nos átomos de carbono adjacentes são tomados junto com os átomos de carbono aos quais estão ligados para formar um anel cicloalifático ou heteroalifatico saturado ou insaturado de 5 a 6 membros, que é opcionalmente substituída com 1 a 3 de Q2.
[001511] 33. O composto do item 31, em que dois exemplos de R3 nos átomos de carbono adjacentes são tomados juntos com os átomos de carbono aos quais estão ligados para formar um anel de furanila ou tiofenila fundidos com benzo, que é opcionalmente substituída com 1 a 3 de Q2.
34. O composto do item 1 que é um composto da fórmula HI. III, em que: W é ausente ou é uma cadeia alifática C 1,12 ramificada ou reta em que até duas unidades de carbono são opcionalmente e independentemente substituídas por -C(Q1)2-, -C(Q2)2-, - CHQ1-, -CHQ2-,-CO-, -CS-, -CONRA-, -CORANRA-, -CO2-, -OCO-, -NRA-, - NRACO2-, -O-, -NRACONRA-, -OCONRA-, -NRANR’-NRACO-, -S-, -SO-, - SO2-, -SO2NRA-,-NRASO2-, ou -NRASO2NRA; R é X1-X2-X3-Y-Z, em que X1, X2, X3, Y, e Z são como previamente definidos; pelo menos um de A, B, e C são N, NH, N(alquil), S, SO, SO2 ou O e os outros de ABC são CH, CH, C(alquil); e R5 é H, halo, hidróxi, alcóxi, haloalcóxi, hidróxi-alquileno ou alquila.
[001512] 35. O composto do item 34, em que um de A e C é N, S ou O.
[001513] 36. O composto do item 35, em que um de A e C é N e o outro
833 / 1212 de A e C é S.
[001514] 37. O composto do item 36, que é um composto da fórmula IIIA, III-B ou IU-C.
,
38. O composto do item 1 que é um composto da fórmula V V, em que o Anel A é como previamente definido no item 31 para um composto da fórmula 1 e R é cicloalifático, heterocicloalifático, arila ou heteroarila, cada os quais são opcionalmente e independentemente substituídas com 1 a 3 de Q1, Q2 ou Q2.
[001515] 39. O composto do item 38, em que R(, é selecionado do grupo consistindo em 2,3-di-hidro-1H-inden-1-ila, 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-1-ila. naftalen-1-ila, 6-nitro-3,4-di-hidro-2H-cromen-4-il), 3,4-di-hidro-2H-cromen- 6-ila, 3,4-di-hidro-2H-cromen-4-ila, 3,4-di-hidro-2H-l-benzotiopiran-4-ila, furanila, em que cada dos grupos podem ser opcionalmente substituídas com um, dois ou três grupos selecionados de halo, nitro, -NH-CO-Me, alquila e alcóxi.
[001516] 40. Em uma outra modalidade, o composto do fórmula V é um composto da fórmula VA.
VA, em que o Anel A é como previamente definido no item 31, Xv é CH2, NH ou O, e R12 é um ou dois
834 / 1212 grupos independentemente selecionados de alquila -NHCOMe, -NHCOEt.
[001517] 41. Um composto do item que é: (S)-5-(3-( l -(6-(7-fluoro-3-metilbenzofuran-5-il)-2- metilpirimidin-4-ilamino)etil)fenil)pirimidin-2-amina; (S)-2-metil-N-( 1 -(5-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-3-il)etil)-6-(3-inetilbenzofuran-5- il)pirimidin-4-amina; (S)-N-(l-(3-(5-aminopindin-3-il)fenil)etil)-6-(4-cloro-3-fluoi fenil)-2-meti]pirimidin-4-amina; (S)-5-(3-(l-(2-metil-6-(3-metilbenzofuran-5-il)pirimidin-4- ilamino)etil)fenil)pirimidin-2-amina; N-(l-(5-(l -etil-lH-pirazol-4-il)piridin-3-il)etil)-6-(7-fluoro-3- metilbenzofuraii-5-il)-2-metilpinmidin-4-amina; 5-(3-nuoiO-5-(l-(2-metil-6-(3-metilbenzofuran-5-il)pirimidin- 4-ilamino)etil)fenil)pirimidin-2-amina; (S)-5-(3-(l-(2-metil-6-(3-metilbenzo[b]tiofen-5-il)pinmidin-4- ilamino)etil)fenil)pirimidin-2-amina; (S)-N-(l-(3-(5-aminopiridin-3-il)fenil)etil)-2-metliil-6-(3- metilbenzo[b]lhiofen-5-il)pirimidin-4-amina; N-(2.3-di-hidro-1 H-inden-1 -il)-6-(3-ll orofenil)-2- metilpirimidin-4-amina; 6-(Benzo[d]lhiazol-5-il)-2-metiI-N-(2-metiibutil)pirimidin-4- amina; (S)-6-(Benzo[d]tiazol-5-il)-N-(l-ciclohexiletil)-2- metilpirimidin-4-amina; 2-metil-6-[3-(metilóxi)fenil]-N-[( 1 )-1.2,3 ,4-tetra- hidronaftalen-l -il]pirimidin-4-amina; 2-metil-6-[3-(metilóxi)fenil]-N-{(lR-)-l-[3- (metilóxi)fenil]etil}pirimidin-4-amina; 2-metlwl-6-[3-(metilóxi)fenil]-N-{(lS)-l-[3- (melhilóxi)fenil]etil}pirimid 4-amina;
835 / 1212
2-metil-6-[3-(metilóxi)fenil]--{(lS)-l-[4- (metilóxi)fenil]etil}pirimid 4-amina; 2-metil-6-[3-(metilóxi)fenil]-{(lS)-1-[4-(metilóxi)fenil]- etil}pirimid 4-amina; (R)-6-(Benzo[d]tiazol-5-il)-2-metil-N-(1,2,3,4- telraidronaftalen-1-il)pirimidin-4-amina; ,N-dietil-2-{[3-( 1-{ [2-meti-6-( 1-metil 1H-indol-6- il)pirimidin-4-il]amino}etil)fenil]óxi}a etamida; 2-metil-6-(1-metil-1H-indol-6-il)-N-[(lF )-L233,4- tetrahidiOnaflhalen-1-irjpirimidin-4-amina; N-[(4R)-3!4-dihidiO-2H-cromen-4-il]-2-metil-6-(1-metil-1H- indol-6-il)pirimidin-4-amina; KN-dimetil-2-{ [3-( 1-{ [2-metil-6-(1-metil 1H- indol-6-il)pirimidin-4-il]amino}etil)fenil]óxi}acetamida; 6-(1-etil 1H-indol-6-il)-2-metil-N-[( 1 R)-1,2,3,4-tetra- hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina; 3-(l-{ [2-metil-6-( 1-metil 1H-indoI-6-il)pirimidm-4- il]amino}elhil)benzenossulfonamida; N-etil-2-{ [3-( 1-{ [2-meti!-6-( 1-metil 1H-indol-6- il)pirimidin-4-il]amino}etil)fenil]óxi}acetamida; N-(cianometil)-3-( 1-{ [2-metil-6-( 1-metil 1H-indol-6- il)pirimidin-4-il]amino}etil)benzenossulfonamida; 2-metil-6-( 1-metil 1H-indol-6-il)-N-( 1-{3-[(2-morfolin-4-il- 2-oxoetil)óxi]fenil}etil)pirimidin-4-amina; Ácido 4-{ [3-( 1-{ [2-metil-6-( 1-metil 1H-indol-6- il)pirimidin-4-il]amino}etil)fenil]óxi}butanóico; 6-( 1,3-benzodioxol-5-il)-2-metil-N-[( 1 R)-1,2,3,4-tetra- hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina; 2-metil-6-( 1-metil 1H-indol-6-il)-N-{( 1 S)-1-[3- (metilóxi)fenil]etil}pirimidin-4-amina;
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2-metil-6-(1-metil lH-indol-6-il)-N-[( IS)-l-fenila etil]pirimidin-4-amina; 6-(1H-indol-6-iI)-2-metil-N-[(l I^-l^J^-tclraidronaftalen-1- illpirimidin^-amina; 6-[2-cloro-3-(metilóxi)fenil]-2-melhil-N-{(lS)-1-[3- (metilóxi)fenil]etil}pirimidin-4-amina; 6-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-metil-N-{(lS)-1-[3- (metilóxi)fenil]etil}pirimidin-4-amina; 3-(l-{[2-metil-6-(1-metil lH-indol-6-il)pivimidin-4- il]amino}etil)fenol; 6-( 1H-indol-5-il)-2-metil-N-[( 1 R)-1,2,3,4-tetra- hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina; 6-(1H-indol-5-il)-2-metil-N-{(lS)-1-[3- (metilóxi)fenil]etil}pirimidin-4-amina; N-({[3-(1-{[2-meti]-6-(1-metil 1H-indol-6-il)pirimidin-4- il]amino}etil)fenil]óxi}acetil)glicinato de etila; N-[(lS)-1-(4-tluorofenil)etil]-2-metil-6-(1-metiln-J-indol-6- il)pirimidin-4-amina; 2-metil-6-(1-metil-1H-indol-6-il)-N-[(lS)-1-(4- metiIfenil)etil]pirimidin-4-amina; 4-{ [3-( 1-{ [2-meti l-6-( 1-metil 1H-indol-6-il)pirimidin-4- il]amino}etil)fenil]óxi}butanoato de etila; 6-(3-fluorofenil)-2-metil-N-{(lS)-1-[3- (metilóxi)fenil]etil}pirimidin-4-amina; 6-[2-cloro-3-(metilóxi)fenil]-2-metil-N-[(lR)-l,2,3,4-tetra- hidronaftaleri-1-il]pirimidin-4-amina; 2-({3-[l-({6-[2-cloro-3-(metilóxi)fenil]-2-melhilpiriniidin-4- il}amino)etil]fenil}óxi)-N-metilacetamida; 2-{|3-(1-{[6-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-metilpirimidin-4-
837 / 1212 il]amino}etil)fenil]óxi}--metilacetamida; N-(cianometil)-3-[l-({2-metil-6-[3-(metilóxi)fenil]pirimidin-4- il}amino)etil]benzenossulfonamida; ({3-[l-({2-metil-6-[3-(metilóxi)fenil]pinmidin-4- il}amino)etil]fenil}óxi)acetOnitrila; 3-[l-({6-[2-chloiO-3-(melhilóxi)fenil]-2-metilpinmidin-4- il}amino)etil]benzenossulfonamida; 6-[2-n oro-3-(metilóxi)fenil]-2-melliil-N-{(lS)-1-[3- (mclhilóxi)fenil]etiI}pirimidin-4-amina; 6-[2-cloro-3-(metilóxi)fenil]-N-(2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2- metilpirimidin-4-amina; N-metil-2-({3-[l-({2-metil-6-[3-(metilóxi)fenil]pirimidin-4- il}amino)etil]fenila }óxi)acetamida; N-[l-(3-bromofenil)etil]-6-[2-cloro-3-(metilóxi)fenil]-2- metilpirimidin-4-amina; 2-metil-6-{l-[2-(metilóxi)etil]-lH-indol-6-il}--[(lR)-l,2,3,4- telrahidiOnaftalen-1-il]pirimidin-4-amina; 6-[2-nuoro-3-(metilóxi)fenil]-2-metil-N-[(lR)-l,2,3,4-tetra- hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina; ({3-[l-({2-metil-6-[3-(metilóxi)fenil]pirimidin-4- il}amino)etil]fenil}óxi)acetato de metila; N-{3-[l-({2-metil-6-[3-(metilóxi)fenil]pirimidin-4- il}amino)etil]feni 1} glicinato de metila; -[(] S)-1-(4-clorofenil)etil]-2-metil-6-( 1-metil 1H-indol-6- il)pirimidin-4-amina; 3-[l-({2-metil-6-|3-(metilóxi)fenil]pirimiclin-4- il}amino)etil]benzenossulfbnamida; 6-(1-etil-1H-indol-6-il)-2-melhil-N-{(lS)-1-[3- (metilóxi)fenil]etil}piriniidin-4-amina;
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6-[2-chloi-5-(metilóxi)feniI]-2-metil-N-[(lR)-l:2,3,4-tetra- hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina; N-({3-[ 1-({2-metil-6-[3-(metilóxi)fenil]pirimidin-4- il}amino)etirjfenil}sulfonil)glicinato de metila; 2-metil-6-(1-melhil-lH-indol-5-il)-N-{(lS)-1-[3- (metilóxi)fenil]etiI}pirimidin-4-amina; 3-[l-({2-metil-6-[3-(metilóxi)fenil]piriniidin-4- il}amino)etil]fenol; (cianometil)({3-[l-({2-metil-6-[3-(metilóxi)fenil]-pirimiclin- 4-il}amino)etil]fenil}sulfonil)carbamato de 1,1-dimetiletila; 2-metil-6-[3-(metilóxi)fenil]-N-{(1 S)-1-[3- (trifluorometil)fenil]etil}pirimidin-4-ainine; 2-metil-N-{(lS)-1-[3-(metilóxi)fenil]etil}-6-{3- [(lnfluoiOmelhil)óxi]fenil}pirimidin-4-amina; 2-metil-6-{3-[(metilóxi)metil]fenil}-N-[(lR)-l;2,3!4-tetra- hidronaftaleri-1-il]pirimidin-4-amina; 2-metil-N-{(lS)-1-[3-(metilóxi)fenil]etir}-6-[3,4,5-tré (metilóxi)fenil]piiimidin-4-amina; N-{[(1,l-dimetiletil)óxi]carbonil}-N-({3-[l-({2-metil-6-[3- (metilóxi)fenil]pirimidin-4-il}amino)etil]fenil}sulfonil)glicinato de metila; 6-[2-cloro-5-(metilóxi)fenil]-2-metil-N-{( 1 S)-1-[3- (metilóxi)fenil]etil}pirimidin-4-amina; 2-metil-6-[3-(metilóxi)fenil]-N-(5,6J,8-tetrahidi naftalen-1- il)pirimidin-4-amina; 6-(1H-indol-6-il)-2-metil-N-{(lS)-1-[3- (metilóxi)fenil]etil}pirimidin-4-amina; 2-nietil-6-[3-(meti óxi)fenil]-N-naftalen-1-ilpirimidin-4-amina; 2-metil-6-[3-(metilóxi)fenil]-N-[(lS)-l,2,3,4-letrahidi naftalen- 1-il]pirimidin-4-amina; 2-metil-N-[(l )-l,213,4-letra idronaftalen-1-il]-6-{3-
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[(trifluorometil)óxi]fenil}pirimidin-4-amina; N-{3-[l-({2-metil-6-[3-(metilóxi)fenil]pirimidin-4- il}amino)etil]fenil} glicina; N-({3-[l-({2-met il-6-[3-(metliilóxi)fenil]pirimidin-4- il}amino)etil]fenil}sulfonil)glicina; {3-[({2-melhil-6-[3-(metliilóxi)fenil]pirimidin-4- il}amino)metil]fenil}glicinato de metila; N netil-2-{[3-(1-{[2-melhi-6-(1-metliil-lH-indol-6- il)pirimidin-4-il]amino}etil)fenil]óxi}acetamida; 2-metil-6-|3-(metilóxi)fenil]-N-{l-[3-(me iilóxi)fenil]propil}pirimidin-4-amina; 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-(6-nitro-3,4-dihidro-2H- cromen-4-il)pirimidin-4-amina; N-(4-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4-il]amino}- 3,4-dihidiO-2H-chramen-6-il)acetamida; 2-metil-6-(3-metil-1-benzoi uran-5-il)-N-[( 1 R)-1,2,3,4- teiraidronaftalen-1-iljpinmidin-4-amiue; 6-(1-benzoriiran-5-il)-2-metil-N-[(lR)-l,2,3,4-tetrahidi naftalen-1-il]piriinidin-4-amina: 6-(1-benzotien-5-il)-2-melhil-N-[(lR)-1,2,3,4- tetrahidiOnaflhalen-1-il]pirimidin-4-amina; 6-(1,3-beirzotiazol-6-il)-2-mctilN-[(lR)-l,2,3,4- telraidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina; 2-metil-6-(4-metil-3J4-dihidro-2H-l!4-benzoxazin-6-il)-N- [(lR)-l,2,3,4-tetra-hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina; 2-meti-6-(3-metil-1-benzoiuran-5-il)-N-{(lS)-1-[3- (melhilóxi)fenil]etil}pirimidin-4-amina; 2-metil-6-(1-metil-2,3-dihidi-lH-indol-6-il)-N-[(lll)-l,2,3,4- tetra-hidronaftalen-1-i1]pirimidin-4-amina;
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6-(1,3-benzoxazol-6-iI)-2-metil-N-[(l R)-l,2,3,4-tetra- hidronaftalen-1-ijpirimidin-4-amina; 6-(1-benzoiuran-5-il)-2-metil-N-{(lS)-1-[3- (metilóxi)fenil]etil}pirimidin-4-amina; 6-(2,3-diliidro-l,4-benzodio.\in-6-il)-2-metil-N-[(l )-1,2,3,4- tetra-hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina; 2-metil-6-(1-metil-1H-benzimidazol-6-il)-N-[(lR)-1,2,3,4- tetra-hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina; 6-(1-beirzotien-5-il)-2-metil-N-{(lS)-1-[3-(metilóxi)fenila jetil}pirimidin-4-amina: 6-(3-amino-4-metilfenil)-2-metil-N-[(lR)-l,2,3,4-tetra- hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina; 2-metil-N-{(lS)-1-[3-(metilóxi)fenil]etil}-6-(4- metilfenil)pirimidin-4-amina: 6-(4-chloi fenil)-2-metil-N-{ ( 1 S)-1-[3-(melhi lóxi)fenil]etil} pirimidin-4-amina; 6-(1,3-benzotiazol-6-ir)-2-metliil-N-(2-metilbutil)piriiTiidin-4- amina; 2-metil-6-( 1-metil 1H-indazol-6-il)-N-[(l R)-1,2,3,4-tetra- hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina; 6-(3-chloi fenil)-2-metil-N-{(lS)-1-[3- (melhilóxi)fenil]etil}pirimidin-4-amina; 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-[(lS)-l,2,3,4-tetra- hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina; 6-(3,4-dihidro-2 H-1 :4-benzoxazin-6-il)-2-meti l-N-[( 1 R)- 1,2,3,4-tetrahidiOnaftalen-1-il]pinmidin-4-amina; 2-metil-6-(1-metil-1H-indol-4-il)-N-[(rR)-l,2,3,4-tetra- hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina; 6-(2-nuorofenil)-2-n tilN-{(lS)-1-|3-
841 / 1212
(metilóxi)fenil]etil}pirimidin-4-amina; 6-(1H-indol-4-il)-2-metil-N-[(] R)-l,2!3,4-tetra-hidronaftalen- 1-ijpirimidin-4-amina; 6-(2,3-dihidro-l H-indol-6-il)-2-meti!-N-[(l R)-1,2,3,4-tetra- hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina: 6-(2,2-difluoro-l :3-benzodioxol-5-il)-2-metil-N-[(l R)-l,2,3,4- tetra-hidronaftalen-1-il]pirimiciin-4-amina; 6-(4-fliiorofenil)-2-metil-N-{(lS)-1-[3- (metilóxi)fenil]etil}pirimidin-4-amina; 2Miietil-N-{(lS)-1-[3-(ii tilóxi)fenila jetil}-6-(2- metilfenil)pirimidin-4-amina; 6-(1H-indazol-5-il)-2-metil-N-[(l R)-1,2,3,4-tetra- hidronaftalen-1-iljpirimidin-4-amina: 6-( 1-etil 1H-indazol-6-i l)-2-metil-N-[( 1 R)-1,2,3,4-tetra- hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina; 6-(l!3-benzoxazol-6-il)-2 etil-N-{(lS)-1-[3- (metiIóxi)fenil]etil}pirimidin-4-amina; 4-{ [6-( L3-benzotiazol-6-il)-2-metilpii”imidin-4-il]amino}-4- [3-(metilóxi)fenil]butanonitrila; 6-(l H-indol-7-il)-2-metil-N-[( 1 R)-l ^ amina; 6-(l H-indazol-6-il)-2-metil-N-[(l R)-l,2,4-tetra-hidronaftalen- 1-il]pirimidin-4-amina; 6-(1H-benzimidazol-6-il)-2-metil-N-[(lR)-l,2,3,4-tetra- hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina; 6-( 3-benzolhiazol-6-il)-2-metil-N-{(lR)-1-[3- (metilóxi)fenil]etil}pinmidin-4-amina; 6-( I H-indol-4-il)-2-metil-N-{( l S)-1-[3-(metilóxi)fenil]etil} pirimidin-4-amina;
842 / 1212
6-(1H-indol-7-il)-2-metil-N-{(lS)-1-[3- (metilóxi)fenil]etil}pirimidin-4-amina; 6-(2-clorofeiiil)-2-metil-{(lS)-1-[3- (metilóxi)fenil]etil}pirirnidin-4-amina; 2-melhil-6-(1-metil 1H-benzimidazo!-6-il)-N-{(l S)-1-[3- (metilóxi)fenila jetil}pirimidin-4-amina; N-[3-(dimetilamino)propil]-3-({2-metil-6-[3- (metilóxi)feni]pinmidin-4-il}amino)-3-[3-(metilóxi)fenil]propanamida; 3-({2-metil-6-[3-(metilóxi)fenil]pirimidin-4-il}amino)-3-[3- (meti lóxi )feni l] propan-1-o l ; 6-(4-acetil-3!4-dihidro-2H-lJ4-benzoxazin-6-i!)-2-metil-N- [(lR)-l, 2,3,4-tetra-hidronaflhalen-1-i l]pirimidin-4-amina; 3-({2-metil-6-[3-(metilóxi)fenil]pirimidin-4-il}amino)-3-[3- (metilóxi)fenil]propanoato de etila; 6-[3-(dimetilamino)fenil]-2-metil-N-{(lS)-1-[3- (metilóxi)fenil]etil}piiimidin-4-amina; 6-( 1 I-I-indazol-5-il)-2-metil-N-{( 1 S)-1-[3- (melhilóxi)fenil]etil}pirimidin-4-amina; N-{3-({2-metil-6-[3-(metilóxi)feni |pirimidin-4-il}arnino)-3- [3-(metilóxi)fenil]piOpanoil}-beta-alaninato de etila; 6-[4-(dimetilamino)fcnil]-2-metil-N-{ ( 1 S)-1-[3- (metliilóxi)fenil]etil}pirimidin-4-amina; 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-{(lS)-1-[3- (metilóxi)fenil]etil}pirimidin-4-amina; 6-[4-cloro-3-(metilainino)fenil]-2-metil-N-[(]R)-l,2,3,4-tetra- hidronaftalen-1-iI]pirimidin-4-amina; 6-(4-chloi-3-metilfenil)-2-mctilN-[(l )-l,2,3,4-tetra- hidronaftalen-1-ila |pirimidin-4-amina; 2-fluoro-4-{2-rnet” il-6-[(lR)-l,2,3,4-tetra-hidronaftaIen-1-
843 / 1212 ilamino]pirimidin-4-il}benzamida; [(2-cloro-5-{2-metil-6-[(lR)-l,2,3,4-tetra-hidronaftalen-1- ilamino]pirimidin-4-il}fenil)amino]acetonitrila; 2-metil-6-(4-metilfeni])-N (lR)-l,2J3,4-ietraidronaftalen-1- il]pirimidin-4-amina; 6-[4-chloi-3-(dimetilamino)plienil]-2-metliil-N-[(lR)-l, 2,3,4- tetra-hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina; 6-(4-clorofenil)-2-metil-N-[(l R)-l,2,3,4-tetra-hidronaftalen-1- ilJpirimidin-4-amina; 2-metil-6-[4-metil-3-(metilamino)fenil]-N-[(lR)-l, 2,3,4-tetra- hidronaplitalen-1-il]pirimidin-4-amina; 6-(3,4-diclorofenil)-2-mefhil-N-[(lR)-l,2,3,4-tetra- hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina; [(2-metil-5-{2-metil-6-[(l )-l,2,3,4-tetrahiclronaftalen-1- ilamino]pirimidin-4-il}fenil)amino]acetonitrila; 6-(4-cloro-3-fluoi plienil)-2-metil-N-[(l R)-1,2,3, 4-tetra- hidronaftalen-1-iljpirimidin-4-amina; 2-cloro-5-{2-metil-6-[(lR)-l,2,3,4-tetra-hidronaftalen-1- ilamino]pirimidin-4-il}benzonitrila; 2-metil-N-[(lR)-l,2,3,4-tetra- hidronapluhalcn-1-il]-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-4-amina; 6-(3-fluorofenil)-2-metil-N-[(]R)-l,2,3,4-tetiaidronaftalen-1- il]pirimidin-4-amina; 6-[3-(dimetilamino)plienil]-2-metil-N-|’( 1 R)-1,2,3,4-tetra- hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina; 2-metil-6-(2-nielhilfeniI)-N-[(lR)-l,2,3,4-tetra-hidronaftalen-1- il]piriniidin-4-amina; 3-{2-metil-6-[( 1 R)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-1- ilamino]pirimidin-4-il}benzonitrila; 6-(3-clorofenil)-2-metil-N-[(lR)-l,2J,4-tetra-hidronaftalen-1-
844 / 1212 il|pirimidin-4-amina; 2-metil-6-[4-(metilamino)fenil]-N-[(] R)-1,2,3,4-tetra- hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina; 6-(4-nuoi fenil)-2-metil-N-[(lR)-l,2,3,4-tetra-hidronaftalen-1- il]pirimidin-4-amina; 2-cloro-5-{2-metil-6-[(lR)-K2,3,4-letrahidiOnaftalen-1- ilamino]pirimidin-4-il}benzoato de metila: 6-(4-aminofenil)-2-metil-N-[(lR)-l,2,3,4-telraidronaftalen-1- il]pirimidin-4-amina; 6-(2-fluorofenil)-2-metil-N-[(l R)-l,2,3,4-tetra-hidronaftalen-1- il]pirimidin-4-amina; 6-(2-clorofenil)-2-metil-N-[(lR)-l,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l- il]pirimidin-4-amina; 4-{2-metil-6-[(lR)-l,2!3,4-tetra-hidronaftalen-1- ilamino]pirimidin-4-il}benzonitrila; 6-(3-aminofenil)-2-metil-N-[(lR)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-1- il]pirimidin-4-amina; N~2— (2-cloro-5-{2-metil-6-[(lR)-l,2,3,4-tetra-hidronaftalen- 1-ilamino]pirimidin-4-il}fenil)-N-metiIglicinamida; 6-[4-(dimetilamino)fenil]-2-metil-N-[(lR)-l,2,3,4-tetra- hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina: 2-cloro-N-metil-5-{2-metil-6-[(l R)-1,2,3,4-tetra- hidronaftalen-1-ilamino]pirimidin-4-il}benzamida; 2-melhil-N-[(l R)-l,2,3,4-ielraidronaflhalen-1-il]-6-{4- [(trifIuorometil)óxi]plienil}pirimidin-4-amina; 3-{2-metil-6-[(l R)-l,2,3,4-letraidronaftalen-1- ilamino]pirimidin-4-il}benzamida; 6-(3-amino-4-clorofenil)-2-metil-[( 1 R)-1,2,3,4-tetra- hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina;
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4-{2-metil-6-[(lR)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-1- ilamino]pirimidin-4-il}benzamida; 2-metil-N-{(lS)-1-[3-(metliilóxi)fenil]etil}-N’-[(lR)-l,2;3!4- tetra-hidronap t alen-1-ila]pirimidino-4,6-diamina; 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-[(4R)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]- 2-metilpirimidin-4-amina; 6-(1,3-bcnzotiazoI-6-il)--[(4S)-3,4-dihidro-2H 4-amina; 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-(3,4-dihidro-2H-chiOmen-4-il)-2- metilpirimidin-4-amina; 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-(3,4-dihidro-2H-1-bcnzotiopiran-4- il)-2-melhi I pirim i d i n-4-ami ne : 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-(3,4-dihidro-l H-2-benzotiopiran-4- il)-2-metilpirimidin-4-amina; N-(5-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-meti]pinmidin-4-il]amino}- 5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)acetamida; 6-furan-3-il-2-metil-N-[(lR)-l,2,3,4-tetraliidronaftalen-1- il]pirimidin-4-amina; 2-metil-N-{(lS)-1-[3-(metilóxi)p enil]etil}-6-fenila pirimidin- 4-amina; 6-(3-etilfenil)-2-metil-N-{(lS)-1-[3- (nietilóxi)fenil]et’hil}pirimidin-4-amina; N~l~-[6-(],3-benzotiazol-6-il)-2-metilpinmidin-4-il]-l,2,3,4- tetra-hidronaftaleno-1,6-diamina; 2-metil-6-(3-metilfenil)-N-[(l R)-l,2,3,4-tetra-hidronaflhalen- 1-i]]pirimidin-4-amina; 2-metil-N-{(l S)-1-[3-(metilóxi)fenil]etil}-6-(3- metilfenil)pirimidin-4-amina; 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-[6-Cmet’hilóxi)-l,2s3,4-
846 / 1212 tetra-hidronaftalen-l-ila Jpirimidin-4-amina; ‘6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil- N-[5-(metilo.\i)-l52,3,4-tetra-hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina; 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-(6-metil-354-dihidro-2H- cromen-4-il)pirimidin-4-amina; 6-(3-elhilfenil)-2-metil-N-[(1R)-lJ2,3,4^etraidronaplnhalen-1- il]pirimidin-4-amina; 2-metliil-6-(2-metilpiridin-4-il)-N-[(l R)-1,2,3,4-tetra- hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina; 6-(1,3-benzotliiazol-6-il)-2-metil-N-[7-(nielhilóxi)-l,2,3,4- tetra-hidronaftalen-l-il]pirimidin-4-amina; 2-metil-6-piridin-4-il-N-[(lR)-l,2:3,4 etrahidiOnaftaIen-1- il]pirimidin-4-amina; 2-metil-N-{(]S)-1-[3-(metilóxi)fenil]etil}-6-(2-metilpiridin-4- il)pirinn 4-amina; 2-metil-6-(l H-pirazol-4-il)-N-[(l R)-l,2,3,4-tetra- hidronaftalen-1-il]pinmidin-4-amina; 2-metil-6-piridin-il-N-[(lR)-1,2,3,4 ^ amina; 2-metil-N-[(] R)-l,2,3,4-tetra-hidronaftalen-1-il]-4,5’- bipirimidin-6-amina; 2 iielhil-N-{(lS)-1-[3-(meti!óxi)p enil]etil}-6-piridin-3- ilpirimidin-4-aiTii 2-meti l-N-{( l S)-1-[3-(metilóxi)fenil]etil}-6-piridin-4- ilpirimidin-4-amina: 6-(2,3^ihidro-1-benzoi iran-5-iI)-2Mnetil-N-[(lR)-l,2,3,4- tetraliidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina; 2-metil-6-[(E)-2-fenila etenil]-N-[(lR)-l,2,3:4- tetrahidiOnaftalen-1-il]pirimidin-4-amina; 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-(6-iluoiO-3,4-dihidro-2H-chroinen-
847 / 1212
4-il)-2-metilpii’imidin-4-amina; (4-{2-metil-6-[(l R)-1,2,3,4-tetrahidiOiiaflhalen-1- ilamino]pirimidin-4-il}fenil)metanol; 2-metil-6-fenil-N-[(lR)-l,2,3!4-tetrahidiOnaftalen-1- il]pinmidin-4-amina; 4-{2-metil-6-[(lR)-l;2,3,4 etrahidiOnaplnlialen-1- ilamino]pirimidin-4-il}fen 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-melhil-N-(2-mel il- l,2,3,4-telraidronaflhalen-1-il)pirimidin-4-amina; 6-( 1-benzofuran-2-il)-2- meihil-N-[( 1 R)-1,2,3,4-letraidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina; 6-[3:4-bé (metilóxi)fenil]-2-nietil-N-[(lR)-l;2,3,4-tetra- hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina; 2-metiI-6-naftalen-2-il-N-[(lR)-l,2,3,4-tetra-hidronaftalen-1- il]pirimidin-4-amina; 3-{2-metil-6-[(l R)-1,2,3,4-tetrahidiOnaplitalen-1- ilamino]pirimidin-4-il}fenol; N-[l-(3-bromofenil)elhil]-2-met il-6-[3- (metliilóxi)fenil]pinmidin-4-arnine; 3-{2-metil-6-[(l R)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-1- ilamino]pirimidin-4-il}benzaldeído; 6-[2-nuoro-5-(metliilóxi)plienil]-2 ^etiI-N (l )-l:2,3,4- tetraliidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina; 6-( 1,3-benzotiazol-6-il)-N-(5,7-dimetil 1,2,3,4-tetra- hidronaftalen-1-il)-2-metilpirimidin-4-amina; 1-(3-{2-metil-6-[(l R)-1,2,3,4-tetra-hidronap lhalen-I- ilaminojpirimidin-4-il}fenil)etanona; (3-{2-metil-6-[(l R)-l,23,4 etraliidronaftalei l- ilamino]pirimidin-4-il}fenil)metanol; 6-[3-(etilóxi)fenil]-2-metil-N-[(lR)-l,2,3,4-tetra-hidronaftalen- 1-il]pirimidin-4-amina; 2-meti]-6-(4-metil-3,4-di hidro-2H-1,4-benzoxazi n-7-il)-N-[(
848 / 1212
1 R)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina; N-[ 1-(3-{ [(1,3-dimetill H-pirazol-5-il)metil]óxi}fenil)etil]-2- metil-6-(1-metil 1H-indol-6-il)pirimidin-4-amina; 6-( 1,3-benzotiazol-6-il)-N-[( 1 S)-1-(3-{ [( 1,3-dimetil 1H- pirazol-5-il)metil]óxi}fenil)etil]-2-metilpiiimidin-4-amina; 2-nuoro-5-(1-{[2-metil-6-(3-metil-1-benzoi ira]i-5- il)pirimidin-4-il]amino}etil)fenoI; N-{l-[4-nuoro-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]etiI}-2-metil-6- (3-metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina; 6-[2-chloiO-3-(metilóxi)fenil]-N-[-(3-{[(1,3-dimelhil-lH- pirazol-5-il)metil]óxi}fenil)etil]-2-melhilpirimidin-4-amina; 2-metil-6-[4-metil-3-(metilóxi)fenil]-N-{( 1 S)-1-| 3- (metilóxi)fenil]etil}pirimidin-4-amina; 3-[(]S)-1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2- metilpirimidii 4-il]amino}etil]fenol; N-[l-(3-{[(1,3-dimet1iil-lH-pirazol-5-il)metil]óxi}fenil)etil]-2- metil-6-[4-metliil-3-(metilóxi)feniIjpirimidin-4-amina; 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-(!-{3-[(1H-pirazol-3- iImelhil)óxi] fenila } etil)pirimidin-4-amina; 3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpiiimidin-4- il]amino}ediil)-N-(cianometil)benzenossulfonairiide; 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-(1-{3-[(isoxazol-3- ilmetil)óxi]fenil}etil)-2-metilpirimidin-4-amina; 3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-ir)-2-metilpirimidin-4- il]amino}etil)-N-but-2-in ilbenzenossulfonamida; 2-metil-6-[4-metil-3-(metilóxi)fenil]-N-[!-(3-{[(l-metil lH- pirazol-3-il)metil]óxi}fenil)etil]pirimidin-4-amina; 6-(13-benzotiazol-6-il)-N-[l-(3-{[(1,3-dimetil-1H-pirazol-5- il)metil]óxi}-4-fluoi fenil)etil]-2-metilpirimidin-4-amina; 2-({3-[l-({2-metil-6-[4-metil-3-(metilóxi)fenirjpinmidin-4-
849 / 1212 il}amino)etil]fenil}óxi)acetamida; 3-(l-{[6-(1,3-benzodiiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- il]amino}etil)-N-prop-2-in-1-ilbenzenossulfonamida; 6-(1,3-benzotiazol-6-ir)-N-{l-[4-fluoro-3-(1-metil-1H-pirazol- 4-il)fenil]etil}-2-metilpirimidin-4-amina; {[3-(1-{[6-(1,3-benzolhiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- il]amino}etil)fenil]óxi}acetonitrila; N-( 1-{-[(2-azepan-1-il-2-oxoetliil)óxi]fenil}elhil)-6-( 1,3- benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4-amme; 2-{ [3-( 1-{ [6-( 1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- vl]amino}elhil)fenil]óxi}-N-(1-metiletil)acetamida; 6-(2,3-dihidro-1-benzo(uran-5-il)-2-metil-N-{( 1 S)-1-[3- (metilóxi)fenil]etil}pirimidin-4-amina; 6-( 1,3-benzotiazol-6-i l)-2-metil-N-[ 1-(3-{ [2-(2-meti laziridin-1-i 0-2-oxoetil]óxi}fenil)etil]pirimidin-4-amina; 2-{[3-(1-{[6-(l;3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- il]amino}etil)fenil]óxi}-N.N-dimetilacetamida; 3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6- il)-2-metilpirimidin-4-il]amino}etil)benzenossulfonamida; 6-( 1 ;3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-[l-(3-{[(5-metilisoxazol-3- il)metil]óxi}fenil)etliil]pirimidin-4-amina; {[3-(1-{[2-metil-6-(1-metil 1H-indol-6-il)pirimidin-4- il]amino}etil)fenil]óxi}acelonitrila; 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-{ 1-|3-(prop-2-in-1- ilpxi)fenil]etliil}pinmidin-4-amina; N-{l-[2-fluo!O-3-(metilóxi)fenil]etil}-2-metil-6-(3-metil-1- benzo uran-5-il)pirimidin-4-amina; 2-cloro-5-(1-{[2-metiI-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin- 4-iljamino}etil)plienol; 3-[l-({2-metil-6-[4-metil-3-(metilóxi)fenil]pirimidin-4-
850 / 1212 il}amino)etil]fenol; 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-(1-{3-[(2-oxo-2-piperidin- 1-iletil)óxi]fenil}etiI)pirimidin-4-amina; N-( 1-{3-[(2-azetidin-1-il-2-oxoetil)óxi]fenila } etil)-6-(1,3- benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4-amina: 2-{ [3-( 1-{ 16-( 1,3-benzotliiazoI-6-ii)-2-met!iilpiriiTiidin-4- il]amino}etil)fenil]óxi}-N-(2-hidroxipropil)acetamida; 3-(l-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-melhilpirimidin-4- il]amino}ediil)-N-(2-hidi xietil)benzenosul fonamida; 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-[l-(5-{[(1,3-dimetillI-I-pirazol-5- il)metil]óxi}-2-nuorofenil)etil]-2-metilpiiimidin-4-ainine; 3-( l-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- il]amino}etil)-N-[2-(metilóxi)etil]benzenossulfonamida; 3-[(l R)-1-{[6-(1,3-benzoUiiazol-6-il)-2-me iilpirimidin-4- il]amino}etil]fenol; 6-( 1,3-benzolliiazol-6-il)-2-meti]-N-(1-{3-[(2-morfolin-4-il-2- oxoetil)óxi]fenil}etil)pirimidin-4-amina; 3-(1-{[6-(1,3-benzolhiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- il]amino}etil)-4-fluorofenol; 3-[l-({6-[2-fluoiO-3-(metilóxi)plienil]-2-metilpirimidin-4- il}amino)etil]fenol; N,N-dietil-2-({3-[l-({6-[2-iliioro-3-(metilóxi)fenil]-2- metilpirimidin il}amino)etil]fenil}óxi)acetamida; 6-( 1,3-benzotiazol-6-ila )--[( 1 R),1-(3-{ [( 1,3-dimetil 1H- pirazol-5-il)metil]óxi}fenil)etiI]-2-metilpirimidin-4-amina; 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-(1-{3-[(2-oxo-2-pirrolidin- 1-iletil)óxi]fenil}eti])piriniidin-4-amina; 2-metil-6-(1-inetliil-lH-indol-6-il)-N-[l-(3-{[2-oxo-2-(4- piridin-2-ilpiper il)etil]óxi}fenil)etliil]pirimidin-4-amina; 1-({ [3-( 1-{ [2-melhil-6-( 1-metil 1H-indol-6-il)pirimidin-4-
851 / 1212 il]amino}etil)fenil]óxi}acetil)piperidino-4-carboxilato de metila; 2-{[3-(1-{[6-(l J3-benzolhiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4-
irjamino}etil)fenil]óxi}-N-metilacetamida; 2-{[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- il]amino}etil)fenil]óxi}--etilacetamida; ácido 3-(l-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- ijamino}etil)fenol { [3-(1-{ [2-metil-6-( 1-metil 1H-indol-6-il)pirimidin-4- il]amino}etil)fenil]óxi}acético; ácido 4-{[3-(1-([6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpii’imidin-4- il]amino}etil)fenil]óxi}butanóico; 4-{[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- il]amino}etil)fenil]óxi}butanoato de etila: (3S)-3-({[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- i]amino}metil)piperidino-1-carboxilato de 1,1-dimetiletila: 2-{[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- il]amino}etil)fenil]óxi}-N.N-dietilacetamida: 6-(4-chlo! feniI)-2-melhiI-N-{l-[3-(1-metil-1H-pirazol-4- il)fenil]etil}pirimidin-4-amina; 6-(3-fluorofenil)-2-metil-N-{ l-[3-(1-metil lH-pirazol-4- il)fenil]etil}pirimidin-4-amina; 2-metil-6-[3-(metilóxi)fenil]-N-{ 1-[3-( 1-metil 1H-pirazol-4- il)fenil]etil}pirimidin-4-amina; 6-(l H-indol-5-il)-2-metil-N-{ l-[3-(1-metil 111-pirazol-4- il)fenil]etil}pirimidin-4-amina; 2-metil-6-(3-metilp enil)-N-{ 1-[3-( 1-metil 1H-pirazol-4-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina; 6 l,3-benzotiazol-6-il)-N-[(2-cloro-6-nuorofenil)metil]-2- metilpirimidin-4-amina; 2-metil-N-{1 3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]etil}-6-fenila pirimidin-4-amina;
852 / 1212
2-metil-6-[4-(metilóxi)fenil]-N-{ l-[3-(1-metil 1H-pirazol-4- il)fenil]etil}pirimidin-4-amina; 6-(2,4-diclorofenil)-2-metil-N-{l-[3-(1-metil lH-pirazol-4- il)fenil]etil}pirimidin-4-amina; 2-metil-6-(2-metilfenil)-N-{ 1-[3-( 1-metil 1H-pirazol-4- il)fenil]etil}pirimidin-4-amina; 6-(3-chloiO-4-iluorofenil)-2-metil-N-{ 1-[3-(1-metil 1H- pirazol-4-il)fenil]etil} pirimidin-4-amina; N-{2-[3-({[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- il]amino}metil)piperidin-1-il]-2-oxoelhil}-N-metilbenzamida; 2-metil-N-{l-[3-(1-metil lH-pirazol-4-il)fenil]etil}-6-naftalen- 2-ilpirimidin-4-amina; 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-[(2R)-2-fenila propil]pirimidin-4-amina; 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-melhil-N-(2-piridin-3- iletil)pirimidin-4-amina; 6-(l!3-benzotiazol-6-il)-N-(2-etilhexil)-2-metilpirimidin-4- amina; 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-(1-piridin-3-iletil)pirimidin- 4-amina; 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-(2,3-dihidi-lH-inden-2-il)-2- metilpirimidin-4-amina; 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-(1,4-dimetilpenti )-2- metilpirimidin-4-amina; 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-[2-(l H-imidazol-4-il)etil]-2- metilpirimidin-4-amina; 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-[(2S)-2-fenila propil]pirimidin-4-amina; 5-{f6-(1-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidiiv4-il]amino}-2,2- dimetilpentan-1-ol;
853 / 1212
6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-melhil-N-{[3-(1H-pirrol-1- il)fenil]metil}pirimidin-4-amina; 3-({[6-( 1,3-benzolhiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- il]amino}metil)piperidino-1-carboxilato de 1,1-dimetiletila; 6-(l J-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-(2-piridin-4-iletil)pirimidin- 4-amina; 6-(1,3-benzotlnazol-6-il)-2-metil-N-[(3-fenila isoxazol-5- il)metil]pinmidin-4-amina; N’-[6-(1,3-benzotlnazol-6-il)-2-metilpirimidin-4-il]-N-metil- N-fenila piOpane-1,3-diamina; 2-metil-6-(3-metill l-[3-(l H-tetrazol-1-il)fenil]etliil}pirimidin-4-amina; 2-metil-6-(3-metii-1-benzofuran-5-il)-N-{ 1-[3-(4H-1,2,4- triazol-4-il)plienil]elhil}pirimidin-4-amina; 2-melhil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-iI)-N-[l-(3 iitrofenil)etil]pirimidin-4-amina; 2-metil-6-[4-metil-3-(met ilóxi)fenil]-N-[(lR)-l,2,3,4-tetra- hidronaftalen-1-iljpinmidin-4-amina; 6-( 1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-{ 1-[3-( 1H-1,2,3-triazol-1- il)fenil]etil}pirimidin-4-amina; N-[3-(1-{ 12-metil-6-(3-metil-1-benzofxiran-5-il)pirimidin-4- il]amino}etil)fenil]prop-2-enamida; 2-mctil6-( 1-metil 1H-indol-6-il)-N-{ 1-[3-(1-mclh l-1H- pirazol-4-i!)fenil]etil}pirimidin-4-amina; N-[l-(3-aminofenil)etil]-2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5- il)pirimidin-4-amina; 6-(l :3-benzotiazol-6-il)-2-metil-{ 1-[3-(5-metill H-tetrazol-1- il)fenil]etil}pirimidin-4-amina; 2-metil-6-[4-metil-3-(prop-2-in-1-ilóxi)fenil]-N-[(lR)-l,2,3,4-
854 / 1212 tetra-hidronaftalen-1-i l]pirimidin-4-amina; 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-{l-[3-(ll-1-letrazol-1- il)fenil]etil}pirimidin-4-amina; 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-{ 1-[3-(4H-1,2.,4-triazol-4- il)fenil]etil}pirimidin-4-amina; 3-(l-{[6-(1,3-benzolhiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- il]amino}etil)benzonitrila; 2-{[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2- metilpirimidin-4-il]amino}etil)fenil]óxi}-,N-dietilpropanamida: 2-{[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- il|amino}etil)fenil]óxi}-2-metilpropanamida; 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil- N-{]-[3-(5-metilL2,4-oxadiazol-3-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina; 2 -{[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpiiimidin-4- il]amino}etil)fenil]óxi}propanamida; 3-(l-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- il]amino}etiI)benzenocarboximidamida; N-[3-(1-{[6-(] 3-benzot iazol-6-il)-2-met ilpiiimidin-4- il]amino}etil)fenil]-1H-pirazol-5-carboxamida; N-[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpinmidin-4- il]amino}etil)fenil]-1-metil 1H-pirazol-3-carboxamida; 2-metil-5-{2 i til6-[(lR)-l,2J,4-teiraliidronaftalen-1- ilamino]pirinn*din-4-il}fenol; N-[3-(1-{[6-(1,3-benzot iazol-6-il)-2-melhilpirimidin-4- il]amino}etil)fenil]dicarbonimidic diamida; N-[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-iI)-2-metilpirimidin-4- il]amino}elhil)fenil]lOrmainide; 1-[3-(1-{[6-(1,3-benzolhiazol-6-i!)-2-nietilpirimidin-4- il]amino}etil)fenil]ureia; N-[3-(1-{[6-(13-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- il]amino}etil)feni]]-1-meti-lH-imidazol-4-SLilfonamida:
855 / 1212
6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-{l-[3-(2H-tetrazol-5- il)fenil]etil}pirimidin-4-amina; (2-{[3-(1-{[6-(l!3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- il]amino}elhil)fenil]amino}-2-oxoelhil)metiIcarbamato de 1,1-dimetiletila; 3-(l-{[6-(1,3-benzodiiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- il]amino}etil)-N’-hidroxibenzenocarboximidamida; N-[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpi amina; N-[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-met ilpinmidin-4-il]-1-metil 1,2,3,4-tetra-hidroq inolin-4-amina; 2-meti]-6-(3-metil]-benzof ran-5-il)-N-[(lS)-1-(3-pirimidin-5- ilfenil)etil]pirimidin-4-amina; 5-{3-[(lS)-1-{[2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin- 4-il]amino}etil]fenil}pirimidin-2-amina; N-{(lS)-1-[3-(6-aminopiriclin-3- il)fenil]etil}-2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina; (4-{3-[(lS)-1-{[2-metil-6-(3Hiietill-benzoluran-5-il)pirimidin- 4-il]amino}etil]fenil}-l H-pirazol-1-il)acetato de etila; 2-metil-1-{[3-(1-{[2-metil-6-(3-metil-1-benzo uran-5- il)pinmidin-4-il]amino}etil)fenil]óxi}propan-2-ol; 1-{[3-(1-{[2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4- il]amino}etil)fenil]óxi}propan-2-ona; 6-(3-etill-benzoturan-5-il)-2-melhil-N-[(lR)-1,2,3,4-tetra- hidrohaftalen-1-il]pirimidin-4-amina; 6-(1-benzotien-5-il)-N-|(4R)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-2- metilpirimidin-4-amina; ácido (4-{3-[(lS)-1-{[2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5- il)pinmidin-4-il]amino}etil]fenil}-lH-pirazol-1-il)acético; 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-[(lS)-1-(3-pirimidin-5- ilfenil)etil]pirimidin-4-amiiie:
856 / 1212
2-metil-6-(1-metil-1H-indol-2-il)--[(lR)-l,2,3,4- telraidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina; 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-[l-(3-{[(5-metill,2,4- oxadiazol-3-il)metil]óxi}fenil)etil]pirimidin-4-amina; 5-[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- il]amino}etil)fenil]pirimidin-2-amina; 2-metil-6-( 1-metil 1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-N-[(l R)-1,2, 3,4-tetra-hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina; (4-{3-[( 1 S)-1-{ [6-( 1 ;3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin- 4-il]amino}etil]feniI}-l H-pirazol-1-il)acetato de etila; 6-(7-fluoro-1-benzofuran-5-il)-2-metil-{(lS)-1-[3- (metilóxi)fenil]etil} pirimidin-4-amina; 6-(4-etil-3,4-dihidiO-2H-l,4-benzoxazin-6-il)-2-melhil-N- [(lR)-l, 2,3,4-tetra-hidroniiftalen-1-il]pirimidin-4-amina; 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-[l-(3- metilfenil)elhii]pirimidin-4-amina; 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-| l-(3-{[(l-etilpiperidin-3- il)metijóxi}fenil)etil]-2-metilpirimidin-4-amina; N-{l-[3-(6-aminopiridin-3- il)p enil]etil}-6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4-amina; 6-(l!3-benzotiazol-6-il)-2-melhil-N-[l-(3-{[( l-metilpiperidin-3- il)metliil]óxi}fenil)etil]pirimidin-4-aminc; N-[ l-(3-{ [( 1,3-dimetii-1H-pirazol-5-il)metil]óxi}fenil)etil]-2- metil-6-( l-metil 1H-indol-2-il)pirimidin-4-amina; 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-[( l S)-1-(4- metilfenil)etil]pirimidin-4-amina; N-[ 1-(3-{ [(1,3-dimetil 1H-pirazol-5-il)metil]óxi}fenil)etil]-6- (3-etil-1-benzol’uran-5-il)-2-metilpirimidin-4-amina; 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metiI-N-(1-{3-[(piperidin-3-i metil)óxi]fenil}etil)pirimidin-4-amiiie;
857 / 1212
1-{[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- il]amino}etil)fenil]óxi}propan-2-ona: 6-(1,3-benzotiazo]-6-il)-2-metil-N-{ 1-[3-(2-metil-1,3-tiazol- 4-il)fcnil]etil}pirimidin-4-amina; 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-[l-(5-{[(K3-dimetilll-1-pirazo]-5- il)metil]óxi}piridtn-3-il)etil]-2-metilpirimidin-4-amina; 6-(3-etill-benzofuran-5-il)-2-metilTsl-{(lS)-1-[3- (metilóxi)feni1]etil}pirimidin-4-amina; 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-i l)--{ ( 1 R)-1-[3-( 1-metil 1H-pirazol-4-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina; 2-{[3-({[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-melhilpirimidin-4- il]amino}metil)-4-‘fluorofenil]óxi}-N.N-dietilacetatnide; 2-metil-6-(3-metil-1-benzoliiran-5-il)-N-{[3- (metilóxi)fenil]metil}pirimidin-4-amina; l-{[3-(1-{[6-(l!3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- il]amino}etil)fenil]óxi}propan-2-ol; l-{[3-(1-{[6-(l;3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- il]amino}etil)fenil]óxi}-2-metilpiOpan-2-ol; N-[l-(2-nuorofenil)etil]-2-metil-6-(3-metil-1-benzoixiran-5- il)pirimidin-4-amina; 3-(l-{[6-(3-etill-benzoturaiv5-il)-2-metilpinmidin-4- il]amino}etil)feno^ 2-metil-6-(1-metil-1H-indol-2-il)-N-{(lS)-1-[3- (metilóxi)fenil]etil}pii’imidin-4-amina; 6-(1,3-benzolhiazol-6-il)--[l-(2-cliloropindin-4-il)etij-2- metilpirimidin-4-amina; e-ilJ-benzotiazol-e-i ^-metliil-N-fl-S-ICé-metill^^-oxadiazol- S-il)metil]óxi}fenil)etil]pirimidin-4-amina; N-[l-(3-{[(l-acetilpiperidin-3-il)metil]óxi}fenil)etil]-6-(1,3- benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4-amina;
858 / 1212
2-{[3-(1-{[2-metil-6-(1-melhil-lH-indol-2-il)pinmidin-4- il]amino}etil)fenil]óxi}acetamida; {f(2-cloro-5-{2-metil-6-[(lR)-L2.,3,4-tetra-hidronaftalen-1- ilamino]pirimidin-4-il}fenil)metil]óxi} acetato de metila; 6-(1,3-bcnzotiazol-6-iI)-2-metliil-N-(1-{3-[(piperidin-4- ilmetil)óxi]fenil}etil)pirimidin-4-amina; 2-metil-6-(4-metil-3,4-dihidi-2H-l,4-benzoxazin-6-il)-N-{l-[3- (1-metil 1H-pirazol-4-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina; N-[l-(3-{[2-(4-acetilpiperazin-1-il)etil]óxi}fenil)etil]-6-(1,3- benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4-amina; 6-(1.,3-benzotiazol-6-il)-N-{[2-bromo-5- (melhilóxi)fenil]metiI}-2-metilpirimidin-4-amina; 2-{[3-({[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- il]amino}metil)-4-fluoiOfenil]óxi}-N,N-dimetilacetamida; 6-(1-beiizotien-2-il)-2-metil-N-[(l )-l,23,4-tetra-hidronaftalen- 1-il]pirimidin-4-amina; ácido {4-[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- ilJamino}etil)fenil]-1H-pirazol-1-il}acético; 6-(3-eti1-1-benzofuran-5-il)-2-metil-N-{1-[3-(1-metil-1H- pirazol-4-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina; 2-{[3-(1-{ 6-(])3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- irjamiiio}etil)plienil]óxi}-N-[2-(metliilóxi)etil]acetamida; 3-({[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- il]amino}metil)-4-fluorofenol; 6-(1H-indol-2-il)-2-metil-N-[(l R)-1,2,3;4-tetra-hidronaftalen- 1-i]pirimidin-4-amina; 2-{[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- il]amino}etil)fenil]óxi}-1-ciclopropiletanona; 2-{[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- il]amino}etil)fenil]óxi}-N-fenil acetamida;
859 / 1212
6-(1-benzofuran-2-il)-2-nielliil-N-{(lS)-1-[3- (mctilóxi)fenil]etil}pirimidin-4-amina; 6-(l)3-benzotiazol-6-il)-N-({2-lluoro-5-[(2-morfolin-4-il-2- oxoetil)óxi]fenil}metil)-2-metilpirimidin-4-amina; 3-({[3-( 1-{ [6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-nietilpirimidin-4- il]amino}etil)fenil]óxi}melhil)piperidino-1-carboxilato de 1,1-dimetiletila; 4-({[3-(1-{[6-( 1,3-benzotiazoI-6-il)-2-metilpirimidin-4- il]amino}etil)fenil]óxi}meVhil)piperidinc-1-carboxilato de 1, 1-dimetiletila; 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-(1-{3-[6-(metilóxi)piridin- 3-il]fenil}etil)pirimidin-4-amina; N!N-dietil-2-{[3-(1-{[2-metil-6-(4-metiI-3:4-dihidro-2H-l!4- benzoxazin-6-il)pirimidin-4-il]amino}etil)fenil]óxi}acetamida; 2-metil-{(1S)-1-[3-(melhilóxi)fenil]etil}-6-(1-metil-1H- pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)pirimidin-4-amina; 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-[(5-bromo-2-fluorofeniI)metil]-2- metilpirimidin-4-amina; 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-[l-(2- melhilfenil)etil]pirimidin-4-amina; 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-{[2-nuoi-5-(metilóxi)fenil]metil}-2- metliilpirimidin-4-amina: 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-[(5-{[(L3-dimetil-1H-pirazol-5- il)metil]óxi}-2-nuoiOfenil)melhil]-2-metilpirimidin-4-amina: {[3-({[6-(1,3-benzolhiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- il]amino}metil)-4-nuorofenil]óxi}acetato de metila; 6-( 1,3-benzotiazol-6-il)-2-melhil-N-{(lR)-1-[3-( 1-metil 1H- pirazol-4-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina; -(lS)-3-{[3-(1-{[6-(l;3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- il]amino} etil)feni l]óxi}-1-fenila propan-1-ol ; ‘ (2-cloro-5-{2-metil-6 (lR)-L2:3;4-tetra-hidronaftalen-1-
860 / 1212 ilamino]pirimidin-4-i 1} feni l)metanol ; 6-(3-cloro-4-metilfenil)-2-metil-N-[( I )-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina; N-(2-hidroxiet il)-2-(5-{2-metil-6-[(lR)-l:2,3,4-tetra- hidronaftalen-1-iIamino]pirimidin-4-il}-1-benzofuran-3-il)acetamida; 2-(6-{2-metil-6-[(l R)-l,2,3;4-tetrahid] naftlialen-1- ilamino]pirimidin-4-il}-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)etanol; 2-(6-{2-metil-6-[(l R)-l,2,3,4-tetra-hidronaftalen-1- ilamino]pirimidin-4-il}-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)etanol; (5-{2-metil-6-[(l R)-l,2,3,4-tetra-hidronaftalen-1- ilamino]pirimidin-4-il}-l-benzofuran-3-il)acetato de etila; (6-{2-metil-6-[(lR)-l,2,3,4-tetra-hidronaft’halen-1- ilamino]pirimidin-4-i I}-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetato de metila; N-[(4R)-3,4-dihidro-2i-1-cromen-4-il]-2-metil-6-(3-metil-1- benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina; NJN-dietil-2-{[3-(]-{[2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5- il)pinmidin-4-il]amino}etil)fenil]óxi}acetamida; 6-[4-cloro-3-(prop-2-in-1-ilamino)fenil]-2-metil-N-[(lR)- 1,2,3,4-tctraidronaftalen-1-ilJpirimidin-4-amii’ie; N-[l-(3-{[2lH-imidazol-1-il)etil]óxi}fenil)etil]-2-metil-6-(3- metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina; N-{(lS)-1-[3-(1-etil-1H-pirazol-4-il)fenil]etil}-2-metil-6-(3- metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina; 6-(4-cloro-3-metilfenil)-N-[(4R)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]- 2-metilpirimidin-4-amina; 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-(1-{3-[(piperidin-3- ilmetil)óxi]fenil}etil)pirimidin-4-amina; 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-i l)-N-{ (1 S)-1-[3-( 1-metil 1H-pirazol-5-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina; 2-{ [3-( 1-{ [2-metil-6-(3-metil-1-benzofiiran-5-il)pirimidin-4-
861 / 1212 ila amino}etiI)fenil]óxi}etanol; 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-[(lS)-1-{3-[(2- morfolin-4-il-2-oxoetil)óxi]fenil}etilJpirimidin-4-amina; N-[l-(3-{[3-(dimetilamino)propil]óxi}fenil)etil]-2-metil-6-(3- metil-1-benzo uran-5-il)pirimidin-4-amina; 2-metil-6-(3-metil-1-benzof’iiran- 5-il’)-N-[l-(3-{ [(1-met l-1H-pirazol-3-il)metil]óxi}fenil)etil]pirimidin-4- amina; 3-(l-{[2-metil-6-(3-metil-1-benzoi\u¾ 5-il)pirimidin-4- il]amino}etil)fenol; N-[( 1 S)-1-(3-bromofenil)etil]-2-metil-6-(3-meti 1-1- benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina; 2-metil-6-(3-metil-1-benzofiiran-5-i 1)-N-{ ( 1 S 1-[3-( 1H- pirazol-4-il)fenila |etil}pirimidin-4-amina; 3-[( 1 S)-1-{ [2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin- 4-il]ammo}etil]fenol; · 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-{( 1 S)-1-[3-( 1-metil lH-pirrol-2-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina; N-[(4R)-3:4-dihidro-2H hromen-4-il]-2-metil-6 4-metil-3,4- dihidiO-2H-l,4-benzoxazin-6-il)pirimidin-4-amina: 2-metliil-6-(3-metil-1-benzol iran-5-il)-N (lS)-1-fenila etil]pirimidin-4-amina; 6-(1,3-benzotiazoI-6-il)-2-metil-N-[l-(3-piridin-3- ilfenil)etil]pirimidin-4-amina: 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-{ 1-[3-( 1-metil 1H-pirazo!- 4-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina; N-[(lS)-1-(4-fliioi fenil)etil]-2-metil-6-(3-metil-1-benzofia- um-5-il)pirimidm^ 4-amina; 6-( 1-benzofuran-5-il)-N-[ 1-(3-{ [( 1,3-dimetil 1H-pirazol-5- il)metil]óxi}fenil)elhil]-2-metilpirimidin-4-amina; 6-(l ;3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-{(l S)-1-[3-(1-metil-1H-
862 / 1212 pirazol-5-iI)fenil]etil}pirimidin-4-amina; N-[l-(3-fluorofenil)etil]-2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5- il)pirimidin-4-amina; 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-{(lS)-1-[3-(1-etil-1H-pirazol-4- il)fenil]etil}-2-metilpirimidin-4-amina; 2-metil-6-[4-metil-3-(pi p-2-in-1-ilamino)fenirj-N-[(l)-1,2,3,4- tetra-hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina; 2-metil-6-(3-metil-1-benzol’uran-5-il)-N-{( 1 S)-1-[3-( 1H- pirazol-5-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina; 2-metil-6-(3-metil-1-benzofiiran-5-il)-N-[(lR)-1-{3-[(2- morfolin-4-il-2-oxoetil)óxi]fenil}etil]pirimidin-4-amina;[(5-{6-[(4R)-3,4- dihidro-2H-cromen-4-ilamino]-2-metilpirimidin-4-il}-2- melhilfenil)amino]acetonitrila; 3-[(lR)-1-{[2-metlii]-6-(3-metil-1-benzofuran-5-iI)piri!’nidin- 4-il]amino}etil]fenol; 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-{(lS)-1-[3-(1H-pirazol-4- il)fenil]etil}pirimidin-4-amina; 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-f l-(3- {[(rnelhilsulibnil)metil]óxi}fenil)etil]pirimidin-4-amina; [(2 1uoro-5-{2-metil-6-[(rR)-1,2,4-letiaidronaftalen-1- ilamino]pirirnidin-4-il}fenil)aminojacetonilrile; 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuian-5-il)-N-{(lR)-1-[3- (metilóxi)fenil]etil}pirimidin-4-amina; 2-(metilóxi)-4-{ 2-meti l-6-[( 1 R)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen- 1-ilamino]pirimidin-4-il}benzamida; 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-(1-{3-[(2-morfolin-4- iletil)óxi]fenil}etil)pirimidin-4-amina; 6-( 1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-{( 1 S)-1-[3-( 1-metil 1H- pirral-2-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina;
863 / 1212
6-( 1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-| 1-(3-{ [2-(2-metil 1H- imidazol-1-il)etil]óxi}fenil)etila |pirimidin-4-amina; 6-(1-benzoiiiran-5-il)-2-metil-N-[l-(3-{[(l-metil-1H-pirazol-3- il)metil|óxi}fenil)elhil]pirimidin-4-amina; N-[(]S)-1-bifenil-3-iletil]-2-metil-6-(3-metil-1-benzo uran-5- il)pirimidin-4-amina; 4-{[3-(1-{[6-(1,3-beiizotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- il]amino}etil)fenil]óxi} butan-1-ol: 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-| l-(3-morfolin-4- ilfenil)etil]pirimidin-4-amina; 3-{[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- il]amino}etil)fenil]óxi} propano-1,2-diol; 6-(l J-benzotiazol-6-i-N-|(lS)-1-bifenil-3-ilclhil]-2- nietilpirimidin-4-amina; 2-{[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin- 4-il]amino}etil)fenil]óxi}etanol; 1-{[3-(1-{[6-( 1,3-benzotiazol-6-il)-2- metilpirimidin-4-il]amino}etil)feniI]óxi}-3-fluoi propan-2-ol: 6-(1,3-Βεηζο11ιϊαζο1-6^1)-Ν-[1-(3-ΓθπιορΗοηγ1)ε^1]-2- ηΐ6ΐ1ιγ1ρ>‘ππιΐάΐη-4-αηιίηε; 3-{[3-(1-{[6-(1,3-bcnzotiazol-6-il)-2-metliilpirimidin-4- il]amino}etil)fenil]óxi}piOpan-1-ol; 4-{[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- il]amino}etil)fenil]óxi}-,N-dimetilbutanamida; 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-| l-(3-{[3- (dietilamino)propil]óxi}fenil)etil]-2-metilpirimidin-4-amina; 6-(1,3-benzotiazo!-6-il)-2-metil-N-[1-(3-{[2-(1H-pirrol-1- il)etil]óxi}fenil)etil]pirimidin-4-amina; 6-(]:3-benzotiazol-6-il)-2-metbi!-N-(1-{3-[(3-morfolin-4- ilpropil)óxi]fenil}etil)pirimidin-4-amina; 2-{ [3-( 1-{ [6-( 1,3-benzotiazoI-6-i )-2-metilpirimidin-4-
864 / 1212 il]amino}etil)fenil]óxi}-N-(2-hidroxietil)acetamida; 2-{[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- i]amino}etiI)fenil]óxi}--ciclopropilacetamida; 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-{ 1-[3-( 1H-pirrol-2- il)fenil]etil} pirimidin-4-amina; 6-( 1 benzotiazol-6-il)-2-metil-N-[1-(3-{[2-(1H-pirazol-1- il)etil]óxi}feni)etil]p)Timidin-4-amina; N,N-dietil-2-[(3-{ l-[(2-metil-6-naftalen-2-ilpirimidin-4- il)amino]etil}fenil)óxi]acetamida; 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-melhil--(1-{3-[(3-pirrolidin-1- ilpropil)óxi]fenil}etil)pirimidin-4-amina; 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-[1-(3-{[3- (dimetilamino)pipil]óxi}fenil)etil]-2-metilpirimidin-4-amina; 6-(lJ3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-{ l-[2-Cmetilóxi)piridin-4- il]etil}pirimidin-4-amina; 3-({[3-(1-{f2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4- i]amino}etil)fenijóxi}metil)piperidino-1-carboxilato de 1,1-dimetiletila; 2-{ [3-(1-{ [6-( 1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- il]amino}etil)fenil]óxi}-N-ciclohexilacetamida; 6-(1,3-benzotln\zol-6-il)-N- [l-(3’-nuoiObifenil-3-il)etil]-2-met ilp)Timidin-4-amina; 2-metil-6-quinolin-6-il-N-[(lR)-l,2,3,4 etraidronaftalen-1- il]pirimidin-4-amina: 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-[(2-lluorofeiiil)metil]-2- nietilpirinn^in-4-amina; 2-metil-6-quinoxalin-6-il-N-[(l )-1,2,3,4-tetra- hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina; {[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazoI-6-iI)-2-metilpinmidin-4- il]amino}etil)fenil]óxi} acetato de metila; 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-[l-(3-{[2- (metilsuHOnil)etil]óxi}plienil)etil]pirimidin-4-amina;
865 / 1212
6-(3-amino-4-metilfenil)-2-metil-N-{(lS)-]-[3- (metilóxi)fenil]etil} pirimidin-4-amina; 2-metil-N-{(l S)-1-[3-(metilóxi)fenil]etil}-6-quinolin-6- ilpirimidin-4-arnine ácido {[3-(1-{[6-(1,3-benzolhiazol-6-il)-2-met’hilpirimidin-4- il]amino}etil)feni]]óxi}acético; 6-(1,3-benzotiazol-6-i[)-2-metbil-N-(piperidin-3- ilmetil)pirimidin-4-amina; 6-(3-amino-4-chIorofenil)-N-|(4R)-3,4-dihidro-2H-cromen-4- il]-2-metilpirimidiri-4-amina; 6-(1-benzotiazol-6-il)-N-[(2-clorofenil)metiI]-2- metilpirimidin-4-amina; 6-(1,3-benzotliiazol-6-il)-N-[(2-cloro-6-fluoro-3- metilfenil)metil]-2-metilpirimidin-4-amina; 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-{[2-chIoro-6-niioro-3- (metilóxi)fenil]metil}-2-metilpirimidin-4-amina; 2-mctil6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-{(lS)-1-[3-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)plienil]etil}pirimidin-4-amina; 6-( 1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-{( 1 S)-1-[3-( 1-metil 1H- pirazol-4-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina; N!N-dimetil-2-({3-[(lS)-1-{[2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran- 5-il)pirimidin-4-il]amino}etil] fenila } óxi)acelamida; N-[l-(3-{[2-(dimetilamino)etil]óxi}fenil)etil]-2-metil-6-(3- metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina; N,N-dimetil-2-({3-[(lR)-1-{[2Hiietil-6-(3-metil-1-benzofuran- 5-il)pirimidin-4-il]amino}etil]fenil}óxi)acetamida; 6-(1,3-benzotln’azol-6-il)- N-[l-(3-{[2-(dimelhilamino)etil]óxi}fenil)etil]-2-metilpirimidin-4-amina; 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-{[l-(1H-pirrol-2- iIcarbonil)piperidin-3-il]metil}pirimidin-4-amina;
866 / 1212
6-(2,5-dimetilfeniI)-2-metil-N-{ 1-|3-( 1-metil 1 l-I-pirazol-4- il)fenil]eti!}pirimidin-4-amina; 6-(3,4-dichloiOfeni])-2-metil-{ l-[3-(1-metil 1H-pirazol-4- il)fenir]etil}pirimidin-4-amina; 6-(4-etilfenil)-2-metil-N-{l-[3-(1-metil-1H-pirazol-4- il)fenil]elhil}pirimidin-4-amina; 6-(4-iluoro-3-metilfenil)-2-metil-N-{ 1-[3-(1-metil lH-piiazol- 4-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina; 6-( 1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-( { 1-[( 1-meti lciclopropil)carboni l]piperidin-3-il}metil)pirimidin-4-amina; 6-(13-benzotiazol-6-il)-N-{[l-(ciclopentilcarbonil)pipendin-3- il]metil}-2-metilpirimidin-4-amina; 2-metil-6-[4-( 1-metiletil)fenil]--{1-[3-(1-metil-1H-pirazol-4- il)fenil]etil}pirimidin-4-amina; e-fl^-benzotiazol-e-irj-N-ffl-^iclobutilcarboni piperidin-S- ilJmetil}^-riietilpirimidin-4-amina; 6-[2-fluoiO-4-(metilóxi)fenil]-2-metliil-N-{l-[3-(1-metil-1H- pirazol-4-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina; 6-(1,3-benzolhiazol-6-il)-N-{[l-(ciclohexilcarbonil)piperidin- 3-il]metil}-2-m etilpiri m i d i n-4-amina; 6-[3-(dimetilamino)fenil]-2-metil-N-{ l-[3-(1-metill H-pirazol- 4-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina; 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-(1-metilbutil)pirimidin-4- amina; 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-(3-metilbutil)pirimidin-4- amina; 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-(2-ciclohex-1-en-1-iletil)-2- metilpirimidin-4-amina; 4-(2-{[6-(l;3-benzotiazol-6-il)-2-melhilpiiimidin-4-
867 / 1212 il]amino}etil)fenol; 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-pentilpirimidin-4-amina; 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-(1-metilpiOpil)pirimidin-4- amina; 6-( l,3-benzotiazol-6-il)-2-metiI-N-( l-metilhexil)pirimidin-4- amina; 6-(lJ3 ienzotiazol-6-il)-2-met il-N-[(lS)-l,2,2-trimetilpi pil]pirimidin-4- amina; 6-(l!3-benzotiazol-6-il)-2 netliil--(2-pindin-2-iletil)pirirnidin-4- amina; 6-( l,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-[l-metil-2-(metilóxi)elhil]pirimidin- 4-amina; 6-(L3-benzotiazol-6-il)--[(l S)-1-(3-biOmofenil)etil]-2- melhilpirimidin-4-amina; 6-(K3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-{(lS)-1-[3-(1H-pirazol-5- il)fenil]etil}pirimidin-4-amina; (2E)-3-{3-[(l S)-1-{[6-(1,3-benzotIiiazol-6-i )-2- mediilpirimidin-4-il]amino}etil]fenil}-N-etilpiOp-2-enaniide; 2-{13-(1-{[6-( 1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- il]amino}etil)fenil]óxi}-N-[2-(dimetilamino)etil]acetamida; 2-{ [3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metiIpirimidin-4- il]amino}etil)fenil]óxi}-N-piOpilacetamida; 2-{[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- il]amino}etil)fenijóxi}-N-etil-N-metilacetamida: 6-(l!3-benzotliiazol-6-il)-2-metil-N-[l-(3- nitrofenil)etil]pirimidin-4-amina; (2E)-3-{3-[(lS)-1-{[6-(L3-benzotiazol-6-il)-2-metiIpirimidin- 4-iI]amino}etil]feniI}-N-( 1, 1-dimetiletil)prop-2-enamida; N-[l-(3-aminofenil)etil]-6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2- mediilpirimidin-4-amina; 2-({[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4-
868 / 1212 il]amino}etil)fenil]óxi} metil)-1,3-oxazol-4-carboxílico ácido; 2-({[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- il]amino}etil)fenila |óxi} metil)-l,3-oxazol-4-carboxilato de metila; 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-[(lS)-1-fenila etil]pirimidin- 4-amina; 6-(lJ3-benzolhiazol-6-il)-N-(2!2-dimeti-3,4-dihidiO-2H- cromen-4-il)-2-metiIpirimidin-4-amina; [(2-metil-5-(2-metil-6-| ( 1 R)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-1- ilamino]pirimidin-4-il}fenil)óxi]acetonitrila; 2-metil-6-(2-fenila etil)-N-[(l R)-l,2,3,4-tetrahidiOnaftalen-1- il]pirimidin-4-amina; 2-melhil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-{(lS)-1-[4- (metilóxi)fenil]etil}pirimidin-4-amina; 6-(]I3-benzotiazol-6-il)-N-[l-(3-{[(1,3- dimetil-1H-pirazol-5-il)metil]óxi}fenil)etil]-2-metilpirimidin-4-amina; N-[l-(3-fiiran-3-ilfenil)eti]]-2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran- 5-il)pirirnidin-4-amina; 6-(1,3-benzotiazoI-6-il)-2-metil-N-(1-{3-[(fenila metliil)óxi]fenil}etil)pirimidin-4-amina: 2-metil-6-(3-met il-1-benzofuran-5-il)-N-{l-[3-(3- diienil)fenil]etil}pirimidin-4-amina; 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metliil-N-(1-{3-[(piridin-3- ilmetil)óxi]fenil}etiI)pirimidin-4-amina; 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metliil--[l-(3-{[(3-metilisoxazol-5- il)metil]óxi}fenil)etil]pirimidin-4-aminc; 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-[l-(3-{[(2-metil-1,3-tiazol- 4-il)met il]óxi}fenil)etil]pirimidin-4-amina; 6-(l J3-benzotiazol-6-il)-2-metil-{]-[3-
(propilóxi)fenil]etil}pirimidin-4-amina; 6-(lJ3-benzotiazol-6-il)-N-{l-f3-(3,5-dimetilisoxazol-4-
869 / 1212 il)fenil]etil}-2-metilpirimidin-4-amina; 6-{2-metii-6-[(l )-l,2,3,4-tetra-hidronaftalen-1- ilarnino]pirirnidin-4-il}-4H-· cromen-4-ona; 6-(l!3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-[l-(3-{[(4-metilp enil)metil]óxi}fenil)etil]pinmidin-4-amina; 6-(l3-benzotiazol-6-il)-N-[l-(3-furan-3-ilfenil)etil]-2- metilpirimidin-4-amina; 6-( l :3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-f l-(3-{ [(3-{ [(4- metilfenil)óxi]metil}-l,2,4-oxadiazol-5-il)metil]óxi}fenil)elhirjpirimidin-4- amina; 6-(l3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-{l-[3-(3- tienil)fenil]etil}pirimidiri-4-amina; 6-(2:l :3-benzoxadiazol-5-il)-2-metil-N-[(l R)-l,2,3,4-tetra- hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina; 2-melhil-6-{[3-(metilóxi)fenil]óxi}-N-[(l RH^^^-tetra- hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina; N-(5-{[6-(l13-benzotiazo]-6-il)-2-metilpirimidin-4-il]amino}- 5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)propanamida; 2-metil-6-(1-melhil-lH-indol-5- il)-N-[(lR)-l,213,4-tetra-hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina; 6-()-benzotiazol-6-il)-N-fl-(3-{[2-(1H-imidazol-1- il)etil]óxi}fenil)etil]-2-nietilpirimidin-4-amina; 2-{[3-(1-{[2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4- il]amino}etil)fenila jóxi}acetamida; N-[l-(3-{[(1,3-dimetila H-pirazol-5-il)rnetil]óxi}fenil)etil]-2- metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)pinmidin-4-amina; 2-{[3-(1-{[6-(1,3-beiizolhiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- il]amino}etil)fenil]óxi}acetamida; 2-metil-6-(3-mefhil-1-benzofuran-5-il)-N-(I-{3-[(2-morfolin- 4-il-2-oxoetil)óxi]fenil}etil)pirimidin-4-aniine;
870 / 1212
2-metil-6-quinolin-3-il-N-[(l R)-l,2,3,4-tetra-hidronaftalen-1- il]pirimidin-4-amina; N,N-dimetil-2-{[3-(1-{l^-metil-6-(3-meti]-1-benzofuran-5- il)pirimidin-4-il]amino}etil)fenil]óxi}acetamida; 6-(L3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-[l-(3-{[(l-metil-1H-pirazol- 3-il)metil]óxi}fenil)efhil]pirimidin-4-amina; 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-(1-{3-[(2-fluoroelhil)óxi]fenil}etil)- 2-metilpirimidin-4-amina; 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-(1-{3-[(2,2>2- trifluoroetil)óxi]fenil}etil)pirimidin-4-amina; N-[l-(3-bromo-4-fl oiOfeniI)elhil]-2-metil-6-(3-metil-1- benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina; 5-[2-fluoiO-5-(1-{[2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5- il)pirimidin-4-il]amino}etil)plienil]pirimidiii-2-amina; N-{(1 R)-1-[4-fluoro-3-(1-metil 1H-pirazol-4-il)fenil]etil}-2- metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina; N-{(lS)-1-[4-iluoro-3-(]-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]etil}-2- metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina; 5-[3-( 1-{ 16-( 1,3-benzolhiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- il]amino}etil)fenil]piridino-3-carboxaniide; 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metliil-N-[(lS)-1-{3-[2-(4- metilpiperazin-1-il)pirimidin-5-il]fenil}etil]pirimidin-4-amina; 6-(1,3- benzotiazol-6-ir)-2-metil-N-(1-{3-[5-(trifluoiOmetil)piridin-3- il]fenil}etil)pinmidin-4-amina; 2-meti]-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-[(lS)-1-{3-[2-(4- metilpiperazin-1-il)pirimidin-5-ilJfenil}etil|pirimidin-4-amina; 3-[(5-{3-[(lS)-1-{[2-metil-6-(3-melhil-1-benzoiuran-5- il)piniTiidin-4-il]amino}etil]fenila } pirimidin-2-il)amino]propan-1-ol N-(5-{3-[(l S)-1-{[2Hiielhil-6-(3-metil-1-benzo(uran-5-
871 / 1212 il)pirimidin-4-il]amino}etil]fenil}pirimidin-2-il)glicinato de metila; 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-[(lS)-1-{3-[6-(4- metilpiperazin-1-il)pindin-3-il]fcnil}etliil]pirimidin-4-amina 2,2-dimetil-3-[(5-{ 3-[( 1 S)-1-{ [2-melhil-6-(3-metil-1- benzol:’Liran-5-i])pirimidin-4-il]amino}etil]fenil}piriniidin-2- il)aniino]piOpan-1-ol; -(5-{3-[(lS)-1-{[2-metil-6-(3-metil-1-benzoiuran-5- il)pirimidin-4-il]amino}etil]fenil}pirimidin-2-il)glicina; ‘ 3-[(5-{3-[(lS)-1-{[2-melhil-6-(3-met il-1-benzofuran-5- il)pirimidin-4-il]amino}etil]fenil}pirimidin-2-il)amino]propano-1,2-diol; N-[( 1 S)-1-(5’-fluoi-3!3’-bipiridin-5-il)etil]-2-metil-6-(3- metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina; N-[(l S)-1-(6,]uoro !3’-bipindin-5-il)etil]-2-metil-6-(3-metil-1- benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina; N-{( 1 S)-1-[5-( 1-etil 1H-pirazol-4-il)piridin-3-il]etil}-2- metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina; ,6-cloro-5’-[(lS)-1-{[2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5- il)pirimidin-4-il]amino}etil]-3,3’-bipiridin-5-amina; 5-{5-[(lS)-1-{[2-metil-6-(3-metil-1-benzofuian-5-il)pirimidin- 4-il]amino}etil]piridin-3-il}pirimidin-2-amina; N 1-(3-bromo-5-nuorofenil)etil]-2-metliil-6-(3-metil-1- benzofuran-5-il)pirimidin-4-arnine; 5-[3-lluoro-5-( l-{ [2-melhil-6-(3-metil-1-benzofuran-5- il)pirimidin-4-il]amino}etil)fenil]pirimidin-2-amina; N-{l-[3-fluoro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]etil}-2-nietil-6- (3-metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina; l-(5-{5-[(lS)-1-{[2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5- il)pirimidin-4->4]amino}etil]piridin-il}pirimidin-2-il)pipendin-4-ol; N-{l-[3- (5-amino-6-cloropiridin-3-il)-5-nuorofenil]etil}-2-metil-6-(3-metil l-
872 / 1212 benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina; N-[l-(3-bromo-4-melliilfenil)etil]-2-metil-6-(3-metil-1- benzoii.iran-5-il)pirimidin-4-amina; 5-[2-metil-5-(1-{[2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5- il)piiimidin-4-il]amino}etil)fenil]pirimidin-2-amina; 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-{ 1-[4-metil-3-(1- metil 1H-pirazol-4-ir)fenil]etil}pirimidin-4-amina; 5-{ 3-[( 1S)-1-{[2-meti l-6-(1-melhil-1H-indol-6-il)pirimidin- 4-il]amino}etil]fenil}pirimidin-2-amina; 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuian-5-il)-N-{( 1 S 1-[5-(1-metil 1H-pirazol-5-il)piridin-3-il]etil}pirimidin-4-amina; 2-metil-6-(3-metil-1-benzo†uran-5-il)-N-{(1S)-1-[5-(1H- pirazol-4-il)piridin-3-iljetil}pirimidin-4-amina; (2S)-3-[(5-{3-[(lS)-1-{[2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5- il)pirimidin-4-il]um no}elhil]fenil}pirimidin-2-il)amino]propano-l,2-diol; 2-metil-N-{1-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]etiI}-6-[4- (trifliiorometil)fenil]pirimidin-4-aniine; 6-(2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-il)-2-nietil-N-{l-[3-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina; 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-{(1S)-1-[3-(1H- pirazol-1-il)fenil]elhil}pirimidin-4-amina; 2-metil-6-(3-metil-1-benzoliran-5-il)-N-{(lS)-1-[3-(2H-lJ2,3- triazol-2-il)fenil]etliiI}pinmidin-4-amina; 6-(1-benzotien-5-il)-2-metil-N-{l-[3-(1-metil-1H-pirazol-4- il)fenil]etil}pirimidin-4-amina; N’-{5-[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- il]amino}etil)fenir|pirimidin-2-il}-NJN-dimetiletano-1,2-diamina; 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-{(1S)-1-[3-(1H- tetrazol-1-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina;
873 / 1212
2-metil-6-(3-meti1-1-benzof’uran-5-il)-N-{(1)-1-[3-(1H- tetrazol-1-il)fenil]etil}piri m id i n-4-amina; N-{(lS)-1-[3-(2-{4-[2-(dimetilamino)etil]piperazin-1- il}pirimidin-5-il)fenil]etil}-2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4- amina; 2-[4 5-{3-[(lS)-1-{[2-metil-6-(3-metil-1-benzoftiran-5-il)pirimidin-4- il]amino}etil]fenil}pirimidin-2-il)piperazin-1-il]etanoI; 2-metil-6-(3-meti!-1-benzofuran-5-il)-N-{(l S)-1-[3-(2-{4-[(l- metil 1H-imidazol-2-il)metil]piperazin-1-il}pirimidm^ 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-{(lS)-I-[3-(2-{4-[2- (metilóxi)etil]piperazin-1-il}pirimidin-5-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina; 2-({2-[4-(5-{3-[(lS)-1-{[2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5- il)pirimidin-4-il]amino}etil]fenil}pirimidin-2-il)piperazin-1-il]etil}óxi)et anoH 2-met l-6-(3-met]-1-benzof^ιran-5-l)--[(lS)-1-(3-{2-[4-(2-Ino holin-4-iletil)piperazin-1-il]pirimidin-5-il}fenil)etil]pirimidin-4-amina; N-[(lS)-1-(3-bromofcnil)etil]-2-metil-6-(3-metil-1-benzotien- 5-il)pirimidin-4-amina; 2-metil-6-(3-metil-1-benzotliien-5-il)-N-{(lS)-1-[3-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina; N-{(lS)-1-[3-(5-aminopiridin-3-il)fenil]etil}-2-metil-6-(3- metil-1-benzotien-5-il)pirimidin-4-amina; N-{(lS)-1-[3-(6-fluoropiridin-3-il)fenil]etil}-2-metil-6-(3- metil-1-benzolhien-5-il)pirimidin-4-amina; N-{(lS)-1-[3-(5-fluoropiridin-3-il)fenil]eti]}-2-metil-6-(3- metil]-benzotien-5-il)pirimidin-4-amina; 5-{3-[(lS)-1-{[6-(3-chloiO-1-benzofuran-5-il)-2- metilpirimidin-4-il]amino}etil]fenil}pirimidin-2-amina; etila 5-[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- il]amino}etil)fenil]piridinc-3-carboxilat’e;
874 / 1212
6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-(1-{3-[6-(dimetilamiiio)piridin-3- il]fenil}etil)-2-metilpirimidin-4-amina; N-[(lS)-1-(3-bromofenil)etil]-6-(3-etill-benzofuran-5-il)-2- metilpirimidin-4-amina; 5-{3-[(lS)-1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- il]amino}etil]fenil}pirimidin-2-amina; 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-{(lS)-1-|3-(5-fluoropiridin-3- il)fenil]etil}-2-metilpirimicIin-4-amina; 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-{(lS)-1-[3-(6-meti]piridin- 3-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina; 5-{3-[(lS)-1-{[6-(3-etill-benzoliran-5-il)-2- melhilpirimidin-4-il]amino}etil]fenil}pirimidin-2-amina; 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-met il-N-{(lS)-1-[3-(5-metilpiridin- 3-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina; 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-{(lS)-1-[3-(6-fluoro-5-metilpiridin- 3-il)fenil]etil}-2-metilpirimidin-4-amina; 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-{(lS)-1-[3-(6-fluoropiridin-3- il)fenil]etil}-2-metilpirimidin-4-amina; -{(lS)-1-[3-(5-fluorapiridin-3-il)fenil]etil}-2-metil-6-(3-metil- 1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina; 6-(7-fluoro-1-benzoluran-5-il)-2-metil-N-{l-[3-(1-metil-1H- pirazol-4-il)fenil]etiI}pirimidin-4-amina; N-{(lS)-1-[3-(2-cloropirimidin-5-il)feni!]etil}-2-metil-6-(3- metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina; 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-{(lS)-1-[3-(2-cloropirimidin-5- il)fenil]elhil}-2-metilpirimidin-4-amina; N-{(lS)-1-[3-(6-fluoropiridin-3-il)fenil]elhil}-2-metil-6-(3- metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina; 5-{3-[(lS)-1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- il]amino}etil]fenil}-N-metilpirimidin-2-amina;
875 / 1212
N-metil-5-{3-[(lS)-1-{[2-metil-6-(3-metliil-1-benzoruran-5- il)pirimidin-4-il]amino}etil]fenil}pirimidin-2-aniine; 5-{3-[(1S)-1-{[6-(7-fluoro-1-benzoiuran-5-il)-2- metilpirimidin-4-il]amino}etil]fenil}pirimidin-2-aniine; 5-{3-[(lS)-1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- ilJamino}etil]fenil}-N,N-dimetilpininidin-2-amina; N,N-dimetil-5-{3-|(lS)-1-{[2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5- il)pirimidin-4-il]amino}etil]fenil}pirimidin-2-amina; N-etil-5-{3-[(lS)-1-{[2-melhil-6-(3-metil-1-benzofuran-5- il)pirimidin-4-il]amino}etil]fenil}pirimidin-2-amina; 5-{ 3-[( 1 S)-1-{ [6-( 1,3-benzolhiazol-6-i l)-2-meti lpirimidin- 4-il]amino}etil]fenil}-N-etilpirimidin-2-amina; 2-metil-6-(3-metil-1-benzofiiran-5-il)-N-{(lS)-1-[3-(2- morfolin-4-ilpirimidin-5-il)fenil]etil}pinmidin-4-amina: 2-metil-6-(3-metil-1- benzofuran-5-il)-N-{( 1 S)-1-[3-(2-piperazin-1-ilpirimidin-5-il)fenila jetil}pirimidin-4-amina; N-{(lS)-1-[3-(5-aminopindiiv3-il)fenil]etil}-2-metil-6-(3- metil-1-benzouran-5-il)pirimidin-4-amina; 2-[(5-{3-[(lS)-]-{[2-melhil-6-(3-nietill-benzofiiran-5- il)pirimidin-4-il]amino}etil]fenil}pirimidin-2-il)amino]etanol; N,N-dietil-5-{3-[(lS)-1-{[2-metil-6-(3iietill-benzofuran-5- il)pirimiil]amino}etiI]fenil}pinmidin-2-amina; N-{(lS)-1-[3-(5-cloropiridin-3-il)fenil]etil}-2-metil-6-(3-metil- 1-benzo(uran-5-il)pirimidin-4-amina; 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-{(lS)-1-[3-(5-chioropiridin-3- il)fenil]etil}-2-metilpirimidin-4-amina: 5-{3-[(lS)-1-{[6-(l!3-benzotiazol-6->)-2-metiIpirimidin-4- il]amino}etil]fenil}-N,N-dietilpirimidin-2-amina; 6-(1,3-benzolhiazol-6-il)-N-[(lS)-]-{3 2-(4-etilpiperazin-1-
876 / 1212 il)pirimidin-5-il]fenil}etil]-2-metilpirimidin-4-amina; l-(5-{3-[(lS)-1-{|6-(],3-benzot iazol-6-il)-2-melhilpirimidin-4- il]amino}etil]fenil}pirirnidin-2-il)pipendin-4-oI; N-[(lS)-1-{3-[2-(4-etilpiperazin-1-il)pirimidin-5-il]fenil}etil]- 2-metil-6-metil-1-benzofiiran-5-il)pirimidin-4-amina; l-(5-{3-[(lS)-1-{[2 netil-6-(3-metil-1-benzofuran-5- il)pinmidin-4-il]amino}etil]plienil}pirimidin-2-il)pipei”idin-4-ol; l-(5-{3-[(É)-1-{ 2-metil-6-(3-metil-1-benzoiuran-5- il)pinmidin-4-iI]amino}etil]feniI}piniTiidin-2-il)pirrolidin-3-ol; N-(1-metiletil)-5-{3-[( 1 S)-1-{[2-melhil-6-(3-metil-1- benzofiiran-5-il)pirimidin-4-il]amino}etil]fenil}piriinidin-2-aniine: [l-(5-{3-[(lS)-1-{[2-metil-6-(3 iielhil-1-benzofuran-5- il)pirimidin-4-il]amino}etil]fenil}pirimidin-2-il)piperidin-4-il]metanol; N-[(lS)-1-{3-[2-(4 1uoropiperidin-1-il)pirimidin-5- il]fenil}etil]-2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina; N furan-2-i!metil)-5-{3-[(lS)-1-{[2 iietil-6-(3 ^etill- benzofuran-5-il)pirirnidin-4-il]amino}etil]fenil}pinmidin-2-amina; N-(furan-3-ilmetil)-5-i3-[(lS)-1-{[2-metil-6-(3^iietill- benzofuran-5-il)pirimidin-4-il]amino}etil]fenil}pirimidin-2-ainine; 6-(7- fluoro-3-metil-1-benzofuran-5-il)-2-metil-N-{l-[3-( I-metil lH-pirazol-4- il)fenil]etil}pirimidin-4-amina: (5-{3-[(lS)-1-{[6-(l!3-benzotiazol-6-ir)-2-metilpirimidin-4- il]amino}etil]p enil}piridin-2-il)met anol; 2-metil-6-(3-metliil-1-benzoinan-5-il)-N-{(lS)-1-[3-(4-metil- 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-7-il)fenil]elliil}pirimidin-4-ainine; (5-{3-[( 1 S)-1-{ [6-( 1,3-benzolhiazol-6-il)-2-meti lpirimidin- 4-il]amino}etil]fenil}piridin-3-il)metanol; N-{(lS)-1-[3-(5-amino-6-cloropiridin-3-il)fenil]etil}-2-metil-6- (3-metil-1-benzofuran-5-iI)pirimidin-4-amina;
877 / 1212
6-(7-fluoro-3-met il-1-benzofuran-5-il)-2-metil-N-{( 1 S)-1-[3- ( 1-metil 1H-pirazol-4-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina; 6-(3!4-difluorofenil)-2-metil-{l-[3-(1-metil-1H-pirazol-4- il)fenil]etil}pirimidin-4-amina; (5-{3-[(lS)-1-{[2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)pinmidin- 4-iIjamino}etil]fenil}piridin-3-il)metanol; N-{(lS)-1-[3-(5-aminopindin-3-il)fenil]etliil}-6-(7-fluoro-3- metil-1-benzofuran-5-il)-2-metliilpirimidin-4-amina; 6-(7-lluoiO-3-metil-1-benzofuran-5-il)--{(lS)-1-[3-(5- iluoiOpiridin-3-i)fenil]etil}-2-meti]pirimidin-4-amina; 6-(4-cloro-3,5-difluoiOfenil)-2-metil-N-{l-[3-(1-metil lH- pirazol-4-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina; 2-metil-N-{l-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]etil}-6-(3,4,5- ti’iiluorofenil)pirimidin-4-amina; N-{(lS)-1-[3-(5-amino-6-cloropiridin-3-il)fenil]etil}-6-(7- fluoiO-3-metil-1-benzofuran-5-il)-2-metilpirimidin-4-amina; 5-{3-[(lS)-1-{[6-(3,4-dif]uorofenil)-2-melhilpirimidin-4- il]amino}etil]fenil}pirimidin-2-amina; 5-{3-[(lS)-1-{[6-(4-cloro-3?5-ditluoiOfenil)-2-metilpirimidin- 4-i 1] amino} eti l]fenila } pi ri m idin-2-amina; l-(5-{3-[(lS)-1-{[2-metil-6-(3-meti]-1-bcnzofuran-5- il)pirimidin-4-ilJamino}etil]fenil}piridin-3-iI)etanona; 6-(7-fluoro-3-metil-1-benzofuran-5-il)-2-metil-N-{ l-[5-(1H- pirazol-4-il)piridin-3-il]etil}piiimidin-4-amina; N-{l-[5-(1-etil-1H-pirazol-4- il)piridin-3-il]etil}-6-(7-nuoro-3-metiI-1-benzofuran-5-il)-2-met i]pirimidin- 4-amina: 6-(7-fluoro-3-melhil-1-benzofuran-5-il)-N-{ ( 1 S)-1-[3-(6- †luoropiridin-3-il)fenil]etii}-2-metilpii-imidin-4-ainine; 5-{3-[(lS)-1-{[2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-
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4-il]amino}etil]fenil}piridino-3-carboxilato de etila; 3-[(5-{3-[(lS)-1-{[6-(7-nuoro-3-metil-1-benzofuran-5-il)-2- metilpirimidin-4-il]amino}etil]fenil}pirimidin-2-il)amino]propano-l,2-diol; 1-(5-{3-[( 1 S)-1-{ [6-(7-fluoiO-3-metil-1-benzofuran-5-il)-2- metilpirimidin-4-il]amino}etil]fenil}pirimidin-2-il)piperidin-4-ol; 1-(5-{3-[(lS)-1-{[2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5- il)pirimidin-4-il]amino}etil]fenil}piridiii-3-il)elhanol; 2-(5-{3-[(lS)-1-{[2-metil-6-(3-met il-1-benzofuran-5- il)pirimidin-4-il]amino}etil]fenil}piridin-3-il)propan-2-ol; 6-(7-fluoro-3-metil-1-benzofuran-5-il)-2-metil-N-{ 1-[5-( 1- metil 1H-pirazol-4-il)piridin-3-il]etil}pirimidin-4-amina; 5-[5-(1-{[6-(7-nuoro-iiietill-benzofuran-5-il)-2-metilpirimidin- 4-ila (amino}etil)piridin-3-il]pinmidin-2-amina; 5-{3 (lS)-1-{[6-(7-fluoiO-3-metliil-1-benzofuran-5-il)-2- metilpirimidin-4-il]amino}etil]fenil}pirimidin-2-amina; 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-[( 1 S)-1-(3-piridin-3- ilfenil)etil]pirimidin-4-amina; 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-{ l-[3-(2-nuoropiridin-3- il)feniI]etil}-2-metilpirimidin-4-amina; 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-{ 1-[3-(2-metilpiridin-4- il)fenil]etil} pirimidin-4-amina; N-[( 1 S)-1-{3-[6-(dimelhilamino)piridin-3-i l]fenila } elhil]-2- metil-6-(3-metil-1-benzof\iran-5-il)pirimidin-4-amina; 6-(1,3-benzotiazol-6-i )-2-metil-N-{ l-[3-(6-piperazin-1- ilpiridin-3-il)fenil]etiI}pirimidin-4-amina; 2-metil-6-(3-nietill-benzoluran-5-il)-N-{l-[5-(1-metil 1H- pirazol-4-il)piridin-3-il]etil}pirimidin-4-amina; 2-metil-6-(3-metil-1-benzofiiran-5-il)-N-{(lS)-1-[3-(6- metilpiridin-3-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina: 2-metil-6-(3-nietill-benzoiiiran-
879 / 1212
5-il)-N-{(lS)-1-[3-(6-piperazin-1-ilpiridi il)fenil]etil}pirimidin-4-amina; 2-metil-6-(3-melhil-1-benzofuran-5-il)-N-{(lS)-1-[3-(5- metilpiridin-3-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina; N-{(lS)-1-[3-(6-nuoro-5-metilpiridin-3-il)feniI]etil}-2-nietil-6- (3-metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina; 6-(1-benzotiazol-6-il)-N-{(lS)-1-[3-(2-fluoropiridin-4- il)fenil]etil}-2-metilpirimidin-4-amina; 5-[4-(1-{[2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4- iljamino}etil)piridin-2-ijpirimidin-2-amina; N-{(lS)-1-[3-(6-cloropiridin-3-il)fenil]eti}-2-metil-6-(3-metil- 1-benzofuian-5-il)pirimidin-4-amina; 2-metil-N-[(l S)-1-{3-[6-(metilamino)piridin-3-il]fenil}eti]]-6- (3-metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina; 2 netil-6-(3^iietliil-1-benzofuran-5-il)-N-{(lS)-1-[3-(6- morfolin-4-ilpindin-3-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina; 2-[(5-{3-[(]S)-1-{[2-metil-6-(3-meti]-1-benzofuran-5- il)pirimidin-4-il]amino}etil]fenil}piridin-2-il)amino]etanol; 6-(l:3-benzotiazol-6-il)-N-{(lS)-1-[3-(6-chloi piridin-3- il)fenil]etil}-2-metilpirimidin-4-amina; 6-(1-benzofuran-5-il)-2-metil-N-{ 1-[3-(1-metil 1H-pirazol-4- il)fenil]etil}pirimidin-4-amina; 2Mnetil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-{(lR)-1-[2-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)piridiri-4-il]etil}pirimidin-4-amina; 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-{( 1 S)-1-[2-( 1-metil 1H-pirazol-4-il)piridin-4-il]etil}pirimidin-4-amina; N-[( 1 S)-1-{3-[6-(etilamino)piridin-3-il]fenil}etil]-2-metil-6- (3-metil-1-benzofuran-5-il)pinmidin-4-aminc; N-[(lS)-1-{3-[6-(4-etilpiperazin-1-il)piridin-3-il]fenil}etil]-2- metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina;
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6-(1-benzotiazol-6-il)-N-[(lS)-1-{3-[6-(4-etiIpiperazin-1- il)piridin-3-il]fenil}etil]-2-metilpirimidin-4-amina; 5-[5-( 1-{ [2-metil-6-(3-melhil-1-benzo uran-5-il)pirimidin-4- il]amino}etil)piridin-3-iljpiriniidin-2-amina: 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil- N-{( 1 S)-1-[3-(6-morfolin-4-ilpiridin-3-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina; 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-{(lR)-1-[5-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)piridin-3-il]etil}pirimidin-4-amina; l-(5-{3-[(lS)-1-{[2-metil-6-(3-mctIiil-1-benzofuran-5- il)piriniidin-4-il]amino}etil]fenil}piridin-2-il)piperidin-4-ol; 6-(1,3-benzotiazol-6-il)--{(lS)-]-[3-(6-cloro-5-metilpiridin-3- il)fenil]etil}-2-metilpirimidin-4-amina; N-{(lS)-1-[3-(6-chloi-5-metilpiridin-3-il)fenil]etil}-2-metil-6- (3-metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina; N-[ 1-(5-bromopiridin-3-il)etil]-2-metil-6-(3-metliil-1- benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina; 5,-(1-{[2-metil-6-(3-metliil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4- il]ann’no}etil)-3 bipiridin-5-amina; 6-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-metil-N-{1-[3-(1-metil 1H-pirazol- 4-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina; 6-(3-†1uorofeniI)-2-metil-N-{(1 S)-1-[3-( 1-metil 1H-pirazol- 4-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina; 5-{3-[(lS)-1-{[6-(4-clorofenil)-2-metilpirimidin-4- il]amino}etil]fenil}pirimidin-2-amina; 5-{3-[(lS)-1-{[6-(4-cloro-3-l:liiorofenil)-2-metilpinmidin-4- il]amino}etil]fenil}pirimidin-2-amina; N-{(lS)-1-[3-(5-aminopiridin-3-il)pl nil]etil}-6-(4-chloiO-3- fluorofenil)-2-metilpirimidin-4-amina; 5-[5-(1-{[6-(4-chIoiO-3-fluoroplienil)-2-metilpirimidin-4- il]amino}etil)piridin-3-il]pirimidin-2-amina;
881 / 1212
6-(4-chloiO-3-fluorofenil)-2-nietil-N-{l-[5-(1-metil-1H- pirazol-4-il)piridin-3-il]etil}pirimidin-4-amina; 6-(4-cloro-3-fliiorofenil)-N-{l-[5-(1-etil lH-pirazol-4- il)piridin-3-il]etil}-2-metilpirimidin-4-amina; 6-(4-cloro-3-nuoiOfenil)-2-metil-N-{( 1 S)-1-[3-(6-piperazin- 1-ilpiridin-3-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina; 6-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-metil-N-{(l S)-1-[3-( 1-metil-1H- pirazol-4-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina; 6-(3-fluorofenil)-2-metil-N-{(l )-1- [3-(1-meihil-lH-pirazol-4-iI)fenil]etil}pirimidin-4-amina; 3-[(5-{3-[(lS)-1-{[6-(4-cloro-3-nuorofenil)-2-metilpirimidin-4- il]amino}etil]fenil}pirimidin-2-il)amino]pi pane-l,2-diol; 1-(5-{3-[(l S)-1-{ [6-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-metilpirimidin- 4-il]amino}etil]fenil}pirimidin-2-il)piperidin-4-ol; N-{(lS)-1-[3-(4-chloiOpiridin-3-il)p enil]etliil}-2-metil-6-(3- nietill-benzofi.iran-5-il)pirimidin-4-amina; 6-(4-cloro-3-nuorofenil)-N-{(lS)-1-[3-(1-etil-1H-pirazol-4- i!)fenil]eti]}-2-met ilpirimidin-4-amina; 5-{3-[(lS)-1-{[2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin- 4-il]amino}etil]feniI}piridino-3-carboxaniide; 3-[2-metil-6-({ 1-[3-(1-metil-1H-pirazol-4- il)fenil]etil}amino)pirimidin-4-il]fenol; 6-(2,3-dihidro-1-benzofuraii-5-il)-2-metil-N-{ 1-[3-( 1-metil- 1H-pirazol-4-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina; 6-[2-fliioiO-3-(metilóxi)fenij-2-metil-N-{ l-[3-(1-metil-1H- pirazol-4-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina; 6-( 1,3-benzotiazol-6-iI)-2-metil-N-( 1-{3-[5-(metilóxi)piridin- 3-il]fenil}etil)pirimidin-4-amina; 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-{l-[3-(2-(luoi pinmidin-5- il)fenil]etil}-2-melhilpii’imidin-4-amina;
882 / 1212
5-[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- il]amino}etil)fenil]pirimidino-2-carbonitrila; 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-{l-[3-(6-lluoiO-2-metilpiridin-3- il)fenil]etil}-2-metilpirimidin-4-amina; 5-[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- il]amino}etil)fenil]piridino-3-carbonitrila; 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-{l-[3-(4-clorapiridin-3-il)fenil]etil}- 2-metilpirimidin-4-amina; 6-(l!3-benzotiazol-6-il)-N-{l-[3-(2 )-dimetilpiridin-3- il)fenil]etil}-2-metilpirimidin-4-amina; 4-[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpinmidin-4- il]amino}etil)fenil]pirimidin-2-amina; 6-( 1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-{( 1 S)-1-[3-(2-piperidin-1-ilpirimidin-5-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina; N’-(5-{3-[(lS)-1-{[6-(1.,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin- 4-iI]amino}etil]fenil}pirimidin-2-il)-N,N-diiTietliilpropano-l,3-diamina; -[(lS)-1-{3-[2-(4-acetilpiperazin-1-il)pinmidin-5-il]fenil}etil]- 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuraii-5-il)pirimidin-4-amina; 5-{3-[(lS)-1-{[2-melhil-6-(3-melhil-1-benzoluran-5- il)pirimidin-4-il]amino}etil]feni]}-N-(tetraliicli furan-2-iImetil)pirimidin-2- ainine; 6-(3-amino-4-clorofenil)-2-metil-N-{1-|3-(1-metil-1H-pirazol- 4-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina; 6-(4-cloro-3-metilfenil)-2-metil-N-{1-[3-(1-metil-1H-pirazol- 4-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina; 2-fluoro-4-[2-metil-6-({ 1-[3-(1-metil 1H-pirazol-4- il)fenil]etil}amino)pirimidin-4-il]benzamida; 6-(1,3-benzotiazol-5-il)-2-metil-N-{l-[3-(1-metil-1H-pirazol- 4-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina; N-[(lS)-1-{3-[2-(4-acetilpiperazin-1-il)pirimidin-5-
883 / 1212 il]fenil}etil]-2-metil-6-(3-met l-1-benzotien-5-il)pirimidin-4-amina; N-{(lS)-1-[3-(2-{4-[2-(dimetilamino)etil]piperazin-1- il}pirimidin-5-il)fenil]etil}-2-metil-6-(3-metil-1-benzotien-5-il)pirimidin-4- amina; 5-{3-[(lS)-1-{[2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin- 4-il]amino}etil]fenil}piridino-3-carbonitrila; 2-metil-6-(3-metil 1
S)-1-(6’-metil-3,3’-bipiridin-5-il)etil]pirimidin-4-amina; 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-{( 1 S)-1-[5-(1-metil 1H-pirazol-4-il)pindin-3-il]etil}pirimidin-4-amiiie 5-{3-[(lS)-1-{[2-metil-6-(3-metil-1-benzotien-5-il)pirimidin-4- il]amino}etil]fenil}pirimidin-2-amina; N-{(lS)-1-[3-(5-aminopiridin-3-il)fenil]etil}-6-(1,3- benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4-amina; e 5-{3-[(1S)-1-{[2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin- 4-il]amino}etil]fenil}pirimidin-2-ol; (S)-5-(3-(1-(6-(7-fluoro-3-metilbenzof ran-5-il)-2- metilpirimidin-4-ilamino)etil)fenil)pirimidin-2-amina; (S)-2-metil-N-(1-(5-(1- metil 1H-pirazol-4-i l)piridin-3-il)etil)-6-(3-metiIbenzofuran-5-il)pirimidin-4- amina; (S)-N-(]-(3-(5-aminopiriclin-3 il)fenil)etil)-6-(4-cloro-3-fluoI fenil)-2-metilpirimidin-4-amina; (S)-5-(3-(1-(2-metil-6-(3-metilbenzot’uran-5-il)pinmidin-4- ilamino)etil)fenil)pirimidin-2-amina; N-(1-(5-(1-etil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)etil)-6-(7-fluoro-3- melhilbenzol\iran-5-il)-2-metliilpirimidin-4-amina; 5-(3-fluoiO-5-(1-(2-metliil-6-(3-melhiIbenzofuran-5- il)pirimidin-4-ilamino)etil)fenil)pirimidin-2-amina;
884 / 1212 (S)-5-(3-(1-(2-met\-6-(3-metilbenzo[b]tiofen-5-il)pirimidin-4- ilamino)etil)fenil)pirimidin-2-amina; ou (S)-N-(1-(3-(5-aminopiridin-3-il)fenil)etil)-2-metil-6-(3- metilbenzo[b]tiofen-5-il)pirimidin-4-amina.
[001518] 42. Um composto dos itens 1 a 35 que é: (5 6-(Benzo[^tiazol-5-il)-N-(1-ciclohexiletil)-2- mediilpirimidin-4-aniine; 2-metil-6-[3-(metilo>i)fenil]-N-{(lR)-1-[3- (metilóxi)fenil]elhil}pirimidin-4-amina; 2-metiI-6-[3-(metilóxi)fenil]-N-{(lS)-1-[3- (metilóxi)fenil]etil}pinmid 4-amina; 2-metil-6-[3-(metilóxi)fenil]-N-{(lS)-1-[4- (metilóxi)fenil]etil}pirimid 4-amina; N,N-dietil-2-{[3-(1-{ 2-metil-6-(1-metil-1H-indol-6- il)pirimidin-4-il]amino}etil)fenil]óxi}acetamida; N,N-dimetil-2-{[3-(1-{[2-metil-6-(1-melhil-lH-indol-6- il)pirimidin-4-il]amino}etil)fenil]óxi}acetamida: 3-(l-{[2-metil-6-(1-metill H-indol-6-il)pirimidin-4- il]amino}etil)benzenossulfonamida; N-etil-2-{[3-(1-{[2-metil-6-(1-metilrH-indol-6-il)pirimidin-4- il]amino}etil)fenil]óxi}acctamida; N-(cianometil)-3-(]-{[2-metil-6-(1-metil 1H-indol-6- il)pirimidin-4-il]amino}etil)benzenossulfonamida; 2-metil-6-(1-metil lH- indol-6-il)-N-(1-{3-[(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)óxi]fenil}etil)pirimidin-4- amina; ácido 4-{ [3-(1-{ [2-metil-6-( 1-metil 1H-indol-6-il)pirimidin- 4-il]amino}etil)fenil]óxi}butanóico; 2-metil-6-(1-metil-1H-indol-6-il)--{(lS)-1-[3- (metilóxi)fenil]etil}pii”imidin-4-amina;
885 / 1212
2-metil-6-(1-metil-1H-indol-6-il)-N-[(lS)-1-feiiiletil]piriniidin- 4-amina; 6-[2-chlo!O-3-(metilóxi)fenil]-2-metil-N-{(lS)-1-[3- (melhilóxi)fenil]etil}pirimidin-4-amina; 6-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-metil-N-{(lS)-1-[3- (metilóxi)fenil]etil}pirimidin-4-amina; 3-(l-{[2-metil-6-(1-metil-1H-indol-6-il)pirimidiii-4- il]amino}etil)fenol; 6-(1H-indol-5-il)-2-melhil-N-{(lS)-1-|3- (metilóxi)fenil]etil}pirimidin-4-amina; N-({[3-(1-{[2-metil-6-(1-metil-1H-indol-6-il)pirimidin-4- irjamino}etil)fenirjóxi}acetil)glicinato de etila;; N-[(lS)-1-(4-nuorofenil)etil]-2-metil-6-(1-metil-1H-indol-6- il)pirimidin-4-amina; 2-metil-6-( 1-metil 1H-indol-6-il)-N-[( 1 S)-1-(4- metilfenil)etil]pirimidin-4-amina; 4-{[3-(1-{[2-metil-6-(1-metil-1H-indol-6-il)pirimidin-4- il]amino}etil)fenil]óxi}butanoato de etila; 6-(3-fluorofenil)-2-metil-N-{(lS)-1-[3- (metilóxi)fenil]etil}pirimidin-4-amina; 2-({3-[l-({6-[2-chloi-3-(metilóxi)fenil]-2-metilpinmidin-4- il}amino)etil]fenil}óxi)--metilacelamida; 2-{[3-(1-{[6-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-metilpirimidin-4- il]amino}etil)fenil]óxi}-N-metilacetamida; N-(cianometil)-3-| 1-({2-metil-6-[3-(metilóxi)fenil]pirimidin- 4-il}amino)etil]benzenossulfonamida; ({3-[l-({2-metil-6-[3-(metilóxi)fenil]pirimidin-4- il}amino)etil]fenil}óxi)acetonitrila; 3-[l-({6-[2-chloiO-3-(melhilóxi)fenil]-2-metilpirimidin-4- il}amino)etil]benzenossulfOnamida; ). 6-[2-fluoro-3-(metilóxi)fenil]-2-metil-N-{(lS)-1-[3-
886 / 1212
(melhilóxi)fenil]etil}pirimidin-4-amina; N-metil-2-({3-[l-({2-metil-6-[3-(metilóxi)fenil]pirimidin-4-il} amino)eti I] fenila } óxi)acetamida; N-[l-(3-biOmofenil)etil]-6-[2-cloro-3-(metilóxi)fenil]-2- metilpirimidin-4-amina; ({3-[l-({2-metil-6-[3-(metilóxi)fenil]pirimidin-4-il} amino)etil]feni 1} óxi)acetato de metila; N-{3-[l-({2-metil-6-[3-(metilóxi)fenil]pirimidin-4- il}amino)etijfenil}glicinato de metila;; N-[( 1 S)-1-(4-clorofenil)etil]-2-metil-6-( 1-metil 1H-indol-6- il)pirimidin-4-amina; 3-[l-({2-metil-6-[3-(metilóxi)fenil]pirimidin-4- il}amino)etil]benzenosuliOnamida; 6-(1-elhil-1H-inclol-6-il)-2-metil-N-{(l S)-1-[3- (metilóxi)fenil]etil}pirimidin-4-amina; N-({3-[ 1-({2-metil-6-[3-(metilóxi)fenil]pirimidin-4- il}amino)etil]fenil}sulfonil)glicinato de metila;; 2-metil-6-( 1-metil 1H-indol-5-il)-N-{( 1 S)-1-| 3- (melhilóxi)fenil]etil}pirimidin-4-amina; 3-[l-({2-metil-6-[3-(metl\vlóxi)fenil]pirimidin-4- il}amino)etil]fenol; (cianometil)({3-[l-({2-metil-6-[3- (metilóxi)fenil]pirimidin-4- il}amino)etil]fenil}sulfonil)carbamato de 1,1-dimetiletila; 2-melhil-6-[3-(metilóxi)fenil]-N-{( 1 S)-1-[3- (trifluorometil)fenil]etil}pirimidin-4-amina; 2-melhil-N-{(lS)-1-[3-(metilóxi)fenil]elhil}-6-{3- [(triiluorometil)óxi]fenil}pirimidin-4-amina; 2-metil-N-{(lS)-1-[3-(metilóxi)fenil]elhil}-6-[3,4:5-tré
887 / 1212
(metilóxi)fenil]pirimidin-4-amina; N-{[(1,l-dimetiletil)óxi]carbonil}-N-({3-[l-({2-metil-6-[3- (metilóxi)fenil]pirimidin-4-il}amino)elhil]fenil}sulfonil)glicinato de metila;: 6-[2-cloro-5-(metilóxi)fenil]-2-melhil-N-{(lS)-1-[3- (mclhilóxi)fenil]elhil}pinmidin-4-amina: 6-(1H-ind l-6-il)-2-met il-N-{(lS)-1- [3-(metilóxi)fenil]etil}pirimidin-4-amina; N-{3-[l-({2-melhil-6-[3-(metilóxi)fenil]pirimidin-4- il}amino)etil]fenil} glicina N-({3-[l-({2-metil-6-[3-(metilóxi)fenil]pirimidin-4- il}amino)etil]fenil}sulfonil)glicina: N-metliil-2-{ [3-( 1-{ [2-metil-6-( 1-metil 1H-indol-6- il)pirimidin-4-il]amino}etil)fenil]óxi}acetamida; 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-{(lS)-1-[3- (metilóxi)fenil]etil}pirimidin-4-amina; 6-(1-benzoiuran-5-il)-2-metliil--{(lS)-1-[3- (metilóxi)fenil]etil}pirirnidin-4-amina; 6-(1-benzotien-5-il)-2-metil-N-{(lS)-1-[3- (metilóxi)fenil]etil}pirimidin-4-amina; 2-metil-N-{(lS)-1-[3-(metilóxi)fenil]etil}-6-(4- metilfenil)pirimi amina; 6-(4-chloi fenil)-2-metil-N-{( 1 S)-1-[3-(metilóxi)fenil]etil} pirimidin-4-amina; 6-(3-clorofenil)-2-meti-N-{( 1 S)-1-[3-(metilóxi)fenil]etil} pirimidin-4-amina; 6-(2-fluorofenil)-2-metil-N-{(lS)-1-[3- (metliilóxi)fenil]etil}pirimidin-4-amina; 6-(4-fluoiOfenil)-2-metil-N-{(lS)-1-[3- (melhilóxi)fenil]etil}pirimidin-4-amina; 2-metil-N-{(lS)-1-[3-(metilóxi)fenil]elhil}-6-(2-
888 / 1212 metilfenil)pirimidin-4-amina; 6-(l!3-benzoxazol-6-il)-2-metil-N-{(lS)-1-[3- (metilóxi)fenil]etil}pirimidin-4-amina; 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-{(l R)-1-[3-(metilóxi)fenila Jetil}pirimidin-4-amina; 6-(l H-indol-4-il)-2-metil-N-{( 1 S)-1-[3- (metilóxi)fenil]etil}pirimidin-4-amina; 6-( 1H-indol-7-il)-2-metil-{ (1 S)-1-[3-(metilóxi)fenil]eti} pirimidin-4-amina; 6-(2-c lorop enil)-2-rnetil-N-{(lS)-1-[3- (metilóxi)fenil]etil}pirimidin-4-amina; 2-meti l-6-( 1-metil 1H-benzimidazol-6-il)-N-{(1S)-1-[3- (metilóxi)fenil]etliil}pirimidin-4-amina; 6-[3-(dimetilamino)fenil]-2-metii-N-{(lS)-1-[3-(meti lóxi)feni l]etil} pirimidin-4-amina; 6-(1H-indazol-5-ii)-2-metil-N-{(lS)-1-[3- (metilóxi)fenil]etil}pirimidin-4-aminc; 6-[4-(dimetilamino)fenil]-2-metil-N-{(l S)-1-[3- (metilóxi)fenil]etil}piiimidin-4-amina; 6-(l!3-benzotiazoI-6-il)-2-metliil-N-{(lS)-1-[3- (metilóxi)fenil]etil}pirimidin-4-amina; 2-metil-N-{(lS)-1-[3-(meti]óxi)fenil]etil}-6-fenila pirimidin-4- amina; 6-(3-elhilfenil)-2-metil-N-{(lS)-1-[3- (meti]óxi)fenil]etil}pirimidin-4-amina; 2-meti I-N-{( É)-l-[3-(metilóxi)fenil]etil}-6-(3- metilfenil)pirimidin-4-amina: 2-metil-6-piridin-4-il-N-[(lR)-l,2,3,4-tetra-hidronaftalen-1- il]pirimidin-4-amina; 2-metil-N-{(lS)-1-[3-(metilóxi)fenil]etil}-6-piridin-3-
889 / 1212 ilpirimidin-4-amina; 2-metil-N-{(lS)-1-[3-(metilóxi)fenil]etil}-6-piridin-4- ilpirimidin-4-amina; N-[l-(3-bromofenil)etil]-2-metil-6-[3- (metilóxi)fenil]pirimidin-4-amina; N-[l-(3-{ [(1,3-dimetil 1H-pirazol-5-il)metil]óxi}fenil)etil]-2- metil-6-( 1-metil-1H-indol-6-il)pirimidin-4-amina; 6-(L3-benzotiazol-6-il)--[( 1 S)-1-(3-{ [( 1,3-dimetil 1H- pirazol-5-il)metil]óxi}fenil)elhil]-2-metilpirimidin-4-amina; 2-fluoro-5-(1-{[2-metil-6-(3-meti-1-benzofuran-5-il)pirimidin- 4-il]amino}etil)fenol N-{l-[4-fluoro-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenijetil}-2-metil-6- (3-metil-1-benzoiiran-5-il)pirimidin-4-amina; 6-[2-cloro-3-(metilóxi)fenil]-N-[l-(3-{[(1,3-dimetil-1H- pirazol-5-il)metil]óxi}fenil)etirj-2-metilpirimidin-4-amina; 2-metil-6-[4-metil-3-(metilóxi)fenila J-N-{(lS)-1-[3- (metiIóxi)fenil]eti 1} pinmidin-4-amina; 3-[(lS)-1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)- 2-nietilpinmidin-4-il]amino}et il]fenol N-[l-(3-{[(l)3-dimetilll-1-piiazol-5-il)metil]óxi}feni])etil]-2- metil-6-[4-metil-3-(metilóxi)fenil]pirimidin-4-amina; 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-melhil-N-(1-{3-[(1H-pirazol-3- ilmetliil)óxi]fenil}etil)pirimidiii-4-amina; 3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- il]amino}etil)-N-(cianometil)benzeiiesulfonamida; 6-(1-benzotiazol-6-il)-N-(1-{3-[(isoxazol-3- ilmetiI)óxi]fenil}etil)-2-metilpirimidin-4-amina; 3-(1-{[6-(1,3-benzotliiazol-6-il)-2 netilpinmidin-4- il]amino}etil)-N-but-2-in-1-ilbenzenossulfonamida; 2-metil-6-[4-metil-3-(metilóxi)fenil]-N-[l-(3-{[(l-metil lH-
890 / 1212 pirazol-3-il)metil]óxi}fenil)etil]pirimidin-4-amina; 6-(l !3-benzotiazol-6-il)-N-[ l-(3-{ [( l,3-dimetil 1H-pirazol-5- il)metil]óxi}-4-ttuorofenil)elhil]-2-melhilpirimidin-4-amina; 2-({3-[l-({2-metil-6-[4-metil-3-(metilóxi)fenil]pirimidin-4- il}amino)etil]fenil}óxi)acetamida; 3-(l-{[6-(1,3-benzolhiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- il]amino}etil)-N-prop-2-in-1-ilbenzenossulfonaniide; 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-{l-[4-nuoiO-3-(1-metil-1H-pirazol- 4-il)fenil]etil}-2-metilpirimidin-4-amina; {[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- il]amino}etil)fenil]óxi}acetonitrila N-(1-{3-[(2-azepan-1-il-2-oxoetil)óxi]plienil}etil)-6-(1,3- benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4-amina; 2-{[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-melhilpirimidin-4- il]amino}etil)fenil]óxi}-N-(1-metiletil)acetamida; 6-(2,3-dihidro-1-benzo< jran-5-il)-2-melhil-N-{(lS)-1-[3- (metilóxi)plienil]etil}pirimidin-4-amina; 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-[l-(3-{[2-(2-metilaziridin-1- il)-2-oxoetliil]óxi}fenil)etil]pirimidin-4-amina; 2-{[3-(]-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- il]amino}etil)fenil]óxi}-N.N-dimetilacetamida; 3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6- il)-2-metilpirimidin-4-il]amino}etil)benzenossulfonamida; 6-(K3-benzotiaz.ol-6-i])-2-metil-N-[l-(3-{[(5-metilisoxazol-3- il)metil]óxi}fenil)etil]pirimidin-4-amina; { [3-( 1-{ [2-metil-6-( 1-metil 1H-indol-6-il)pirimidin-4- il]amino}etil)fenil]óxi}acelonitrila; 6-( 1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-{ 1-| 3-(prop-2-in-1-i lóxi)fenila ]elhi 1} piri m idi n-4-am i ne: -{ l-[2-f1uoro-3-(metiIóxi)fenil]etil}-2-metil-6-(3-metil-1-
891 / 1212 benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina; 2-cliloiO-5-(1-{[2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5- iI)pirimidin-4-il]amino}etil)fenol; 3-[l-({2-rnetil-6-[4-metil-3-(metilóxi)fenil]pirimidin-4- il}amino)eti l]fenol 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-meti]-N-(1-{3-[(2-oxo-2-piperidin- 1-iletil)óxi]fenil}elhil)pirimidin-4-amina; N-( 1-{3-[(2-azetidin-1-il-2-oxoelhil)óxi]fenila }etil)-6-( 1,3- benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4-amina; 2-{[3-(1-{[6-(l;3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- i]amino}etil)fenila |óxi}-N-(2-liidroxipiOpil)acetamida; 3-(l-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpinmidin-4- il]amino}etil)-N-(2-hidroxietil)benzenosullOnamida; 6-(L3-benzotiazol-6-il)-N-[l-(5-{[(l)3-dimetil-1H-pirazol-5- il)metil]óxi}-2-fluorofenil)etil]-2-metilpirimidin-4-amina; 3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpiiimidin-4- il]amino}etil)-N-[2-(metilóxi)elhil]benzenossulfonamida; 3-[(lR)-1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- irjamino}etil]fenol 6-(1,3-benzotiazol-6-\i)-2-metil-N-(1-{3-[(2-morfolin-4-il-2- oxoetil)óxi]fenil}etil)pii’imidin-4-amina; 3-(]-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4-il]amino}eti )-4-fluoiofenol 3-[l-({6-[2-fluoro-3-(nietilóxi)fenil]-2-metilpiriniidin-4- il}amino)etil]fenol N,N-dietii-2-({3-[ l-({6-[2-fluoro-3-(metilóxi)fenil]-2- metilpirimidin-4-il}amino)etil]fenil}óxi)acetamida; 6-(1,3-benzotiazol-6-il)- N-(lR)-1-(3-{[(1,3-limelliil-lH-pirazol-5-il)inetil]óxi}fenil)etil]-2- metilpirimidin-4-amina; 6-(l!3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-(1-{3-[(2-oxo-2-piiTolidin-
892 / 1212
1-iletil)óxi]fenil}etil)pirimidin-4-amina; 2-metil-6-( 1-metil 1H-indol-6-il)-N-[ 1-(3-{ [2-oxo-2-(4- piridin-2-ilpiperazin-1-il)elhil]óxi}fenil)etil]pirimidin-4-amina; 1-( { [3-( 1-{ [2-meti l-6-( 1-metil 1H-indol-6-il)pirimidin-4- il]amino}etil)fcnil]óxi}acelil)pipei’idino-4-carboxilato de metila; 2-{[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- il]amino}etil)fenila jóxi}-N-metilacetamida; 2-{[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidiiv4- il]amino}etil)fenil]óxi}-N-etilacetamida; 3-(l-{[6-(l !3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4-
il]amino}etil)fenol { [3-( ácido 1-{ [2-metil-6-( 1-metil 1H-indol-6- il)pirimidin-4-il]amino}etil)fenil]óxi}acético; ácido 4-{[3-(1-{[6-(1,3-benzolhiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- il]amino}etil)fenil]óxi}butanóico; 4-{ [3-( 1-{ [6-( 1,3-be zotiazol-6-il)-2-meti lpirimidin-4- il]amino}etil)fenila jóxi}butanoato de etila; (3S)-3-({[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- il]amino}metil)piperidino-1-carboxilato de 1,1-dimetiletila; 2-{[3-(1-{[6-(l;3-beiizolhiazol-6-il)-2-metilpiriniidin-4- il]amino}etil)fenil]óxi}-N.N-dietilacelamida; 6-(4-clorofeni l)-2-metil-N-{ 1-[3-( 1-metil 1 l-I-pirazol-4- il)fenil]etil}pirimidin-4-amina; 6-(3-fluoiOfenil)-2-metil-N-{ 1-[3-(1-metil-1H-pirazol-4- il)fenil]etil}pirimidin-4-amina; 2-metil-6-[3-(metilóxi)fenil]-N-{l-[3-(1-metil 1H-pirazol-4- il)fenil]etil}pirimidin-4-aniine; 6-( 1H-ind6l-5-il)-2-melhil-N-{ 1-[3-( 1-metil 1H-pirazol-4- il)plienil]etil}pii’imidin-4-amina; 2-metil-6-(3-metilfenil)-N-{ 1-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-
893 / 1212 il)fenil]etil}pirimidin-4-amina; 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-[(2-cloro-6- nuorofenil)metil]-2-melhilpirimidin-4-amina; 2-met il-N-{l-[3-(1-metil lH-pirazol-4-il)fenil]etil}-6-fenila pirimidin-4-amina; 2-metil-6-[4-(metilóxi)fenil]-N-{ 1-[3-( 1-metil-1H-pirazol-4- il)fenil]etil}pirimidin-4-amina; 6-(2,4-diclorofenil)-2-metil-N-{l-[3-(1-metil-1H-pirazol-4- il)fenil]etil}pirimidin-4-amina; 2-metil-6-(2-metilfenil)-N-{ 1-[3-( 1-metil 1H-pirazol-4- il)fenil]etil}pirimidin-4-amina; 6-(3-chloiO-4-fluorofenil)-2-metil-N-{l-[3-(1-melhil-lH- pirazol-4-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina; N-i^--CI^-Cl^-benzotiazol-e-i ^-metilpirimidin^- il]amino}metil)piperidin-1-il)-2-oxoetil}-N-metilbenzamida; 2-metil-N-{ l-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]etil}-6- naftalen-2-ilpirimidin-4-amina; 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-melhil-N-( I-piridin-3- ilelhil)pirimidin-4-amina; 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-i l)-N-{ 1-[3-( 1H-tetrazol- 1-il)fenil]elhi 1} pirimidin-4-amina; 2-metil-6-(3-metiI-1-benzofuian-5-il)-N-{ 1-3-(4H-1,2,4- triazol-4-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina; 2-metil-6-(3-metil-1-benzofiiran-5-il)-N-[l-(3-niti fenil)etil]piriniidin-4-amina; 6-(1-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-{l-[3-(1H-l,2;3-triazol-1- il)plienil]etil}pirimidin-4-amina; N-[3-(1-{|2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4- il]amino}etil)fenil]piOp-2-enamida; 2-metil-6-(1-metil-1H-indol-6-il)-N-{1-[3-(1-metil-1H-
894 / 1212 pirazol-4-il)fenil]etil} pirimidin-4-amina; N-[l-(3-aminofenil)etil]-2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5- il)pirimidin-4-amina; 6-(l :3-benzotiazoI-6-il)-2-metil-N-{ 1-[3-(5-metil 1H-tetrazol- 1-il)fenil]etil}pinmidin-4-amina; 6-( 1,3-benzotiazol-6-il)-2-melhil-N-{ 1-[3- (l H-tetrazol-1-il)fenil]elhil}pirimidin-4-amina; 6-( 1,3-benzotiazol-6-il)-2-met il-N-{ 1-[3-(4H-1,2,4-’triazoI- 4-il)fenila jetil}pirimidin-4-amina; 3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2 netilpirimidin-4- il]amino}etil)benzonitrila 2-{[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- il]amino}etil)fenil]óxi}-N,N-dietilpropanamida; 2-{[3-(1-{[6-(l :3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4-
iI]amiiio}etil)fenil]óxi}-2-metilpropanamida; e-Cl^-benzotiazol^-i ^-melhil-N-O--CS-metill^^-oxadiazol^- il)fenil]etil}pirimidin-4-amina; 2-{[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- il]amino}etil)feiiil]óxi}piOpanamida; 3-(]-{[6-(1,3-bcnzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- il]amino}etil)benzenocarboximidamidc; N-[3-(1-{[6-(]!3-benzotiazol-6-il)-2Hiietilpirimidin-4- il]amino}etil)fenil]-1H-pirazol-5-carboxamida; N-[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpi metil 1H-pirazol-3-carboxamida; N-[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- il]amino}etil)fenil]dicarbonimidic diamida; N-[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- il]amino}etil)fenil]formamida; l-[3-(1-{[6-(1,3-beiizotiazol-6-il)-2’-metilpirimidin-4-
895 / 1212 il]amino}etil)fenil]urea; N-[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- il]amino}etil)fe metil lH-imidazol-4-sulibnamida; 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-{l-[3-(2H-tetrazol-5- il)fenir|etil}pirimidin-4-amina; (2-{[3-(1-{[6-(K3-benzotiazol-6-il)-2-metilpinmidin-4- il]amino}etil)fenil]amino}-2-oxoetil)metilcarbamato de 1,1-dimetiletila; 3-(1-{[6-(1,3-benzot”hiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- il]amino}etil)-N’-hidroxibenzenocarboximidamida; 2-metil-6-(3-metil-1- benzofuran-5-il)-N-[(lS)-1-(3-pirimidin-5-ilfenil)etil]pirimidin-4-amina; 5-{3-[(lS)-1-{[2-melhil-6-(3-metil-1-bcnzofuran-5- il)pirimidin-4-il]amino}etil]fenil}pirimidin-2-amina; N-{( 1 S)-1-[3-(6-aminopiiidin-3-il)fenil]etil}-2-inetil-6-(3- metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina: etila (4-{3-[(lS)-1-{[2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5- il)pirimidin-4-il]amino}etijfenil}-lH-pirazol-1-il)aceta(e; 2-metil-1-{ [3-( 1-{ [2-metil-6-(3-metil-1-benzof uran-5- il)pirimidin-4-il]amino}etil)fenil]óxi}propan-2-ol; 1-{[3-( 1-{[2-metiI-6-(3-metiI-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4- il]amino}etil)feni]óxi}pi”opaii-2-ona: 6-(3-etill-benzol nan-5-il)-2 iietil-N-[(lR)-l,2,3,4-tetra- hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina; ácido (4-{3-[( 1 S)-1-{ [2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5- il)pirimidin-4-il]amino}etil]fenil}-lH-pirazol-1-il)acético; 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-|’( 1 S)-1-(3-pirimidin-5- ilfenil)etil]pirimidin-4-amina; 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuiai>5-il)-N-[l-(3-{[(5-metill,2,4- oxadiazol-3-il)metil]óxi}fenil)etil]pirimidin-4-amina; 5-[3-( 1-{ [6-( 1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4-
896 / 1212 i]amino}etil)fenil]pirimidin-2-amina; (4-{3-[(lS)-1-{[6-(1,3-benzolhiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- il]amino}etijfenil}-lH-pirazol-1-il)acetato de etila; 6-(7-ΠΙΙΟΙΌ-1-benzofuran-5-il)-2-metil-N-{(l S)-1-[3- (metilóxi)fenil]etil}pirimidin-4-amina; 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-[l-(3- metilfenil)etil]pirimidin-4-amina; 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-[l-(3-{[(l-etilpiperidin-3- il)metil]óxi}fenil)etiI]-2-metilpirimidin-4-amina; N-{l-[3-(6-aminopiridin-3-il)fenil]elhil}-6-(1,3-benzotiazol-6- il)-2-metilpirimidin-4-amina; 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-[l-(3-{[(l-metilpiperidin-3-i )metil]óxi}fenil)etil]pirimidin-4-amina; N-[l-(3-{[(1,3-dimetilH-1-pirazol-5- il)metil]óxi}fenil)etliil]-2-metil-6-(1-metil 1H-indol-2-il)pirimidiii-4-amina; 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-[( l S)-1-(4- metilplienil)etil]pirimidin-4-amina; N-[l-(3-{[(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)metil]óxi}fenil)etil]-6- (3-etill-benzofuran-5-il)-2-metilpinmidin-4-amina; 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-(1-{3-[(piperidin-3-i metil)óxi]fenil}etil)pirimidin-4-amina; 1-{[3-(1-{[6-(1,3-benzotliiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- il]amino}etil)fenil]óxi}propan-2-oiie; 6-( 1,3-benzotiazol-6-i])-2-metil-N-{ 1-[3-(2-metil 1,3-tiazol- 4-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina; 6-( 1,3-benzotiazol-6-il)-N-[ 1-(5-{ f( 1,3-dimetil 1H-pirazol- 5-il)rnetil]óxi}piridin-3-il)etil]-2-metilpinmidin-4-amina; 6-(3-etill-benzoiiiaii-5-il)-2-metil-N-{(lS)-1-[3- (metilóxi)fenil]etil}pirimidin-4-amina; 2-metil-6-(3-metil-1-benzot\iran-5-il)-N-{(lR)-1-[3-(1-meti-
897 / 1212 lH-pirazol-4-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina; l-{[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- ilJamino}etil)fenil]óxi}propan-2-ol; 1-{[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazoI-6-il)-2-metilpirimidin-4- il]amino}etil)fenil]óxi}-2-metilpiOpan-2-ol; N-[l-(2-fluorofenil)etil]-2-nietliil-6-(3-metil-1-benzoi’uran-5- il)pirimidiiv4-amina; 3-(l-{[6-(3-etill-benzofuran-5-il)-2-metilpirimidin-4- il]amino}etil)pte 2-metil-6-(1-metil-1H-indol-2-il)-N-{(lS)-1-[3- (metilóxi)fenil]etil}pirimidin-4-amina; 6-(1-benzotiazol-6-il)-N-[l-(2-cloropiridin-4-il)etil]-2- metilpiriniidin-4-amina; 6-( 1,3-benzotiazol-6-i l)-2-metil-N-[ 1-(3-{ [(5-metil 1,2,4- oxadiazol-3-il)metliil]óxi}fenil)etil]pii’imidin-4-amina; N-[l-(3-{[(l-acetilpiperidin-3-il)metil]óxi}fenil)elhiI]-6-(1,3- benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4-amina; 2-{[3-(1-{[2-metil-6-(1-metil-1H- indol-2-il)pirimidin-4-il]amino}etil)fenil]óxi}acetamida; 6-(L3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-(1-{3-[(piperidin-4- ilnietil)óxi]fenil}etil)pirimidin-4-amina: 2-metil-6-(4-melhil-3,4-dihidiO-2H-l,4-benzoxazin-6-il)-N-{l- [3-(1-metil 1H-pirazol-4-il)fenil]etil} piri midin-4-amina; N-[ 1-(3-{ [2-(4-acetilpiperazin-1-il)etil]óxi} fenil)etil]-6-( 1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4-amina; ácido {4-[3-(1-{[6-(13-beiizotiazol-6-il)-2-metilpinmidin-4- il]amino}etil)fenil]-lH-pirazol-1-il} acético; 6-(3-elhil-1-benzoruraii-5-ir)-2-metil-N-{l-[3-(1-metil 1H- pirazol-4-il)fenil]etil}pirimidin-4-amiiie; 2-{[3-(1-{[6-(1,3-benzolhiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4-
898 / 1212 il]amino}etil)fenila jóxi}-N-[2-(metilóxi)etil]acetamida; 2-{ [3-( 1-{ [6-( 1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- il]amino}etil)fenil]óxi}-1-ciclopiOpiletanona; 2-{[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- ijamino}etil)fenil]óxi}-N-fenil acetamida; 6-(1-benzofiiran-2-il)-2-metil-N-{(lS)-1-[3- (metilóxi)fenil]etil}pirimidin-4-amina; 3-({[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- il]amino}etil)fenil]óxi}melhil)piperidino-1-carboxilato de 1,1-dimetiletila; 4-({ [3-(1-{ [6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- il]amino}etil)fenil]óxi}melhil)piperidino-1-carboxilato de 1,1-dimetiletila; 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-(1-{3-[6-(metilóxi)piridin- 3-il]fenil}etil)pirimidin-4-amina; N;N-dietil-2-{ [3-( 1-{ [2-metil-6-(4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4- benzoxazin-6-il)pirimidin-4-il]amino}etil)fenil]óxi}acetamida; 2-metil-N-{(lS)-1-3-(melhilóxi)fenil]etil}-6-(1-meti]-lH-pin lo[3.,2-b]piridin-6-il)pirimidin-4-amina; 2-metil-6-(3-metil-1-benzoiiiian-5-il)-N-[l-(2- metilfenil)etil]pirimidin-4-amina; 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-{(l R)-1-[3-(1-metil-1H- pirazol-4-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina; (lS)-3-{[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol- 6-il)-2-melhilpinmidin-4-il]amino}etil)fenil]óxi}-1-fenila propan-1-ol; N,N lietil-2-{[3-(1-{[2-metil-6-(3 iietill-benzoiuran-5- il)pirirnidin-4-il]amino}elhil)fenil]óxi}acetamida; N-[l-(3-{[2-(1H-imidazol-1-iI)etil]óxi}feni!)etil]-2-nieti]-6-(3- metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina; N-{(lS)-1-[3-(]-etil-1H^irazol-4-il)fenil]etliil}-2-metil-6-(3- metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina; 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-(1-{3-[(pipendin-3-
899 / 1212 iImetiI)oxijfenil}etil)pirimidin-4-amina; 2Miietil-6-(3netill-bciizotuOn-5-il)-N-{(lS)-1-[3-(1-metil-1H- pirazol-5-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina; 2-{ [3-(1-{ [2-melhil-6-(3-metil-1-benzofiiran-5-il)pirimidin- 4-il]amino}etil)fenil]óxi}etanol; 2-metil-6-(3 nelhil-1-benzoiiran-5-il)-N-[(lS)-1-{3-[(2- morfolin-4-il-2-oxoetil)óxi]fenil}etil]pirimidin-4-amina; N-[l-(3-{[3-(dimetilamino)propil]óxi}feni])etil]-2-metil-6-(3- metliil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina; 2-metii-6-(3-meti I-1-benzofuran-5-il)-N-[ 1-(3-{ [( I-metil 1H-pirazol-3-il)metil]óxi}fenil)etil]pirimidin-4-amina; 3-(l-{[2-metil-6-(3-metil]-benzofuran-5-il)pirimidin-4- il]amino}etil)fenol-[(lS)-1-(3-biOmofenil)etil]-2-metil-6-(3-metil-1- benzoluran-5-il)pirimidin-4-aniine; 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-{( 1 S)-1-[3-( 1H- pirazol-4-il)fenil]etIiil}pirimidin-4-amina; 3-[(lS)-1-{[2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)pinmidin-4- il]amino}etil]fenol 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-{ ( 1 S)-1-[3-(1-metil 1H-pirrol-2-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina; 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-[(lS)-1-fenila etil]pirimidin-4-aniine; 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-[l-(3-piridin-3- ilfenil)etil]pinmidin-4-amina; 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-{ l-[3-(1-metil 1H-pirazol- 4-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina; N-[(lS)-1-(4-fluorafenil)etil]-2-rnetil-6-(3- melhil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina; 6-(1-benzofuran-5-il)-N-[l-(3-{[( 1,3-dimetill H-pirazol-5- il)metil]óxi}fenil)el il]-2-melhilpirimidin-4-amina; 6-( 1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-{( 1 S)-1-[3-( 1-metil 1H-
900 / 1212 pirazol-5-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina; -[]-(3-nuorofenil)etil]-2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5- il)pirimidin-4-amina; 6-(L3-benzotiazol-6-il)-N-{(lS)-1-[3-(1-etil-1H-pirazol-4- il)fenil]etil}-2-metiIpirimidin-4-amina; 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-{(lS)-1-[3-(1H- pirazol-5-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina; 2-metil-6-(3-meihil-1-benzofuran-5-i-N-[(lR)-1-{3-[(2- morfolin-4-il-2-oxoetil)óxi]fenil}etil]pirimidin-4-amina; ‘ 3-[(lR)-1-{[2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4- il]amino}etil]fenol 6-(1,3-benzotliiazol-6-il)-2-metil-{(lS)-1-[3-(1H-pirazol-4- il)fenil]etil}pirimidin-4-amina; 6-(L3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-[l-(3- {[(metilsulfonil)metil]óxi}fenil)etil]pirimidin-4-amina; [(2-iluoi-5-{2-metil-6-[(lR)-l,2,3 etra^^ il}fenil)amino]acetonitrila; 2-metil-6-(3-metil-1-benzofiiran-5-il)-N-{(lR)-1-[3- (metilóxi)fenil]etliil}piiimidin-4-amina; 2-(metliilóxi)-4-{2-metil-6-[(lR)-l!2,3,4-tetra-hidronaftalen-1- ilamino]pirimidin-4-il}benzamida; 6-(L3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-(1-{3-[(2-morfolin-4- iletil)óxi]plienil}etliil)pirimidin-4-amina; 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-{(lS)-1-[3-(1-metil-1H- pirrol-2-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina; 6-( 1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-[ 1-(3-{ [2-(2-metil 1H- imidazoI-1-il)etil]óxi}fenil)etirjpirimidin-4-amina; 6-(1-benzofiiran-5-il)-2-metil-N-|’l-(3-{[(l-metil-1H-pirazol-3- il)metil]óxi}fenil)etil]piiimidin-4-amina; N-[(lS)-1-bifenil-3-iletil]-2-metil-6-
901 / 1212
(3-metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina; 4-{[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-met ilpirimidin-4- il]amino}etil)fenil]óxi}butan-i-ol; 6-(1,3-benzotia2ol-6-il)-2-metil-N-[l-(3-morfolin-4- ilfenil)etil]pirirnidin-4-amina; 3-{[3-(]-{[6-(1,3-benzolhiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- il|amino}etil)fenil]óxi} propano-1,2-diol; 6-(1,3-benzolhiazol-6-il)-N-[(lS)-1-bifenil-3-ile iil]-2- metilpirimidin-4-amina; 2-{ 3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-iI)-2-metilpirimidin-4- il]amino}etil)fenil]óxi}etaiiol; 1-{[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- il]amino}etil)fenil]óxi}-3-lluoropropan-2-ol; 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-[l-(3-bi niofeniI)etil]-2- metiIpirimidin-4-ami 3-{ [3-( 1-{ [6-( 1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- il]amino}elhil)fenil]óxi}propan-1-ok 4-{[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- il]amino}elhil)fenil]óxi}-N.N-dimetilbutanainide: 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-[l-(3-{[3- (dielhilamino)propil]óxi}fenil)etil]-2-metilpirimidin-4-amina; 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-[l-(3-{[2-(1H-pirrol-1- il)etil]óxi}fenil)etil]pinmidin-4-amina; 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-(1-{3-[(3-morfolin-4- ilpropil)óxi]fenil}etil)pirimidin-4-amina; 2-{[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- il]amino}etil)fenil]óxi}-N-(2-liidroxietil)acetamida; 2-{[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- il]amino}etil)fenil]óxi}-N-ciclopropilacetamida;
902 / 1212
6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-nietil-N-{l-[3-(1H-pirrol-2- il)fenil]etil}pirimidin^ 4-amina; e-Cl^-benzotiazol^-i ^-metil-tl-é-i^-ClH-pirazol-1- il)etil]óxi}fenil)etil]pirimidin-4-amina; N,N-dietil-2-[(3-{l-[(2-metliil-6-naftalen-2-ilpirimidin-4- il)amino]etil}fenir)óxi]acetamida; 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-met il-N-(1-{3- [(3-pirrolidin-1-ilpropil)óxi]fenil}elhil)pirimidin-4-amina; 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-[l-(3-{[3- (dimetilamino)propil]óxi}fenil)etil]-2-metilpirimidin-4-amina; 6-(l .,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-{ l-[2-(met ilóxi)piridin-4- il]etil}pirimidin-4-amina; 3-({[3-(1-{[2-metil-6-(3-melhil-1-benzoi’uran-5-il)pirimidin- 4-il]amino}etil)fenil]óxi}metil)piperidino-1-carboxilato de 1,1-dimetiIetila; 2-{[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-melhiIpirimidin-4- il]amino}etil)fenil]óxi}-N-ciclohexilacetamida; 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-[l-(3’-iliiorobifenil-3-il)etil]-2- metilpirimidin-4-amina; {[3-(1-{[6-(1,3-bcnzolhiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- il]amino}etil)fenil]óxi}acetato de metila; 6-(L3-benzotiazol-6-ii)-2-metil-N-[l-(3-{[2- (metilsullbnil)ctil]óxi}fenil)etiI]pirimidin-4-amina; 6-(3-amino-4-metilfenil)-2-metil-N-{(l S)-1-[3- (metilóxi)fenila jetil} pirimidin-4-amina; 2-metiI-N-{(lS)-1-[3-(metilóxi)fen> Jetil}-6-quinolin-6- ilpirimidin-4-amina: ácido {[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- il]amino}etil)fenil]óxi}acético; 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-{( 1 S)-1-[3-( 1-metil- 1H-pirazol-4-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina;
903 / 1212
6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-{(lS)-1-[3-(1-metil-1H- pirazol-4-il)fenil]etiI}pirimidin-4-amina; N,N-dimetil-2-({3-[(lS)-1-{[2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran- 5-il)pirimidin-4-il]amino}etil]fenil}óxi)acetamida; N-[l-(3-{[2-(dimetilamino)elhil]óxi}fenil)etil]-2-metil-6-(3- metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina; N,N-dimelhil-2-({3-[(l R)-1-{[2-melhil-6-(3-metil-1-benzol iran-5-iI)pirimidin-4-il]amino}etil]fenil}óxi)acelamida; 6-(1-benzotiazol-6-il)-N-[l-(3-{[2- (dimelhilamino)elhil]óxi}fenil)etil]-2-metiIpirimidin-4-amina; 6-(2,5- dimetilfenil)-2-metil-N-{l-[3-(1-metil 1H-pirazol-4-il)fenil]etil}pirimidin-4- amina; 6-(3:4-diclorofenil)-2-metil-N-{l-[3-(1-melhil-lH-pirazol-4- il)fenil]eihil}pirtmidin-4-amina; 6-(4-etilfenil)-2-metiI-N-{l-|3-(1-metil-1H-pirazol-4- il)fenil]etil}pirimidin-4-amina; 6-(4-fluoiO-3-metilfenil)-2-metil-N-{ 1-[3-( 1-metil 1H- pirazol-4-il)fenil]etil} pirimidin-4-amina; 2-metil-6-[4-(1-metiletil)fenil]-N-{l-[3-(1-metil lH-pirazol-4- il)fenil]etil}pirimidin-4-amina; 6-[2-fluoiO-4-(metilóxi)fen>iJ-2-melhil-N-{l-[3-(1-metil 1H- pirazol-4-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina; 6-[3-(dimetilamino)fenil]-2-metil-N-{l-[3-(1-metil 1H-pirazol- 4-il)fenil]etil} piriniidin-4-amina; 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-[(lS)-1-(3-bromofenil)etil]-2- metilpirimidin-4-amina; 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-{(lS)-1-[3-(1H-pirazol-5- il)fenil]elhir}pirimidin-4-amina: (2E)-3-{3-[(lS)-1-{[6-(l:3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4-
904 / 1212 il]amino}etil]fenil}-N-elhilprop-2-enamida; 2-{[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-i )-2-metilpirimidin-4- il]amino}etil)fenil]óxi}--[2-(dimetilamino)etil]acetamida; 2-{ [3-( 1-{ [6-( 1,3-benzotiazol-6-i l)-2-metilpirimidin-4- il]amino}etil)fenil]óxi}-N-propilaceiamida; 2-{[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- il]amino}etil)fenil]óxi}-N-etil-N-metilacetamida; 6-(1,3-beirzotiazol-6-il)-2-metil-N-[l-(3- nitiOfenil)etil]pirimidin-4-amina; (2E)-3-{3-[(lS)-1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-meti]pirimidin- 4-il]amino}etiI]feni 1}-N-( 1, 1-dimetiletil)prop-2-enamida; N-[l-(3-aminofenil)etil]-6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2- metilpirimidiiv4-amina; 2-({[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-i )-2-metilpinmidin-4- il]amino}etil)fenil]óxi} metil)-l,3-oxazol-4-carboxílico ácido; 2-({[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidih-4- il]amino}etil)fenil]óxi} metil)-l,3-oxazol-4-carboxilato de metila; 6-(1,3- benzolhiazol-6-il)-2-metil-N-[(lS)-1-fenila etil]pinmidin-4-amina;. 2-metil-6-(3-metil-1-benzofiiran-5-il)-N-{(lS)-1-[4- (metilóxi)fenil]etil}pirimidin-4-amina; 6-( 1,3-benzotiazol-6-il)-N-[ 1-(3-{ [( 1,3-dimetiI-1H-pirazol- 5-il)metil]óxi}fenil)etil]-2-metilpirimidin-4-amina; N-[l-(3-iiran-3-iIfenil)etil]-2-metil-6-(3-nietill-benzofuran-5- il)pirimidin-4-amina: 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-(1-{3-[(fenila metil)oxi|fenil}etil)pirimidin-4-amina; 2 netii-6-(3 netill-benzofiiran-5-iI)-N-{]-[3-(3- tienil)fenil]etil}pirimidin-4-amina; 6-(1,3-benzotiazol-6-ii)-2-metil-N-(1-{3-[(pindin-3-
905 / 1212 ilmetil)óxi]fenil}etil)pirimidin-4-amina; 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-l-(3-{[(3-metilisoxazol-5- il)metil]óxi}plienil)etil]pirtmidin-4-amina; 6-( 1,3-benzotiazol-6-iI)-2-metil-N-[l-(3-{ [(2-metil 1,3-tiazol- 4-il)metil]óxi}fenil)etijpirimidin-4-amina; 6-(1,3-benzotiazol-6-iI)-2-metil-N-{ l-[3- (propilóxi)fenil]eti}pirimidin-4-amina; 6-(1,3-benzotiazol-6-il)--{l-[3-(3,5-dimelhilisoxazoI-4- il)fenil]etil}-2-metilpirimidin-4-amina; 6-{2-melhil-6-[(l ^-l^ ^-tetrahidi naflhalen-1- ilarninoJpirimidin^-ilJ^H-cromen-4-ona; 6-( 1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-[ 1-(3-{ [(4- metilfenil)melhil]óxi}fenil)etil]pirimidin-4-amina; 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-[l-(3-furan-3-ilfenil)etil]-2- metilpirimidin-4-amina; 6-(l:3-benzotiazol-6-ii)-2-melhil-N-[l-(3-{[(3-{[(4- metiIfenil)óxi]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil]óxi}fenil)ctil]pinmidin-4- amina; 6-(13-benzotlnazol-6-il)-2-metil-N-{l-[3-(3- tieniI)fenil]etil}pirimidin-4-amina; 6-(L3-benzotlnazol-6-il)-N-fl-(3-{[2-(lI-1-iniidazol-1- il)etirjóxi}feniI)etil]-2-metilpirimidin-4-amina; 2-{[3-(1-{[2-metil-6-(3-metil- 1-benzoluran-5-il)pirimidin-4-il]amino}etil)fenil]o.\i}acetamida; N-[l-(3-{[(1,3-dimelhil-]l-1-pirazol-5-il)metil]óxi}fenil)etil]-2- metil-6-(3-met!iil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina; 2-{[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- il]amino}etil)fenila Jóxi}acetamida; 2-melhil-6-(3-melhil-1-benzo(‘ ran-5-il)-N-(1-{3-[(2-moi holin-4-il-2-oxoetii)óxi]fenil}etil)pirimidin-4-amina;
906 / 1212
N.N-dimetil-2-{[3-(1-{[2-metliil-6-(3 netill-benzofuran-5- il)pirimidin-4-il]amino}elhi])fenil]óxi}acetamida; 6-( 1,3-benzotiazol-6-il)-2-metiI-N-[ 1-(3-{[(l-metil 1H- pirazol-3-il)metil]óxi}fenil)etil]pirimidin-4-amina; 6-(l>3-benzotiazol-6-il)-N-(1-{3-[(2-fluoroetil)óxi]fenil}etil)- 2-metilpirimidin-4-amina; 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-(1-{3-[(2:2,2- tri{luoroetiI)óxi]fenil}etil)pirimidin-4-amina; N-[l-(3-bromo-4-fluoiOfenil)etil]-2-metil-6-(3-metil-1- benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina; 5-[2-iluoro-5-(1-{[2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5- il)pirimidin-4-il]amino}etil)feniI]pirimidin-2-amina; N-{(lR)-1-[4-iluoro-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]etil}-2- metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina; N-{(lS)-1-[4-l:luoro-3-(1-melhiI-lH-pirazol-4-il)fenil]etil}-2- metil-6-(3-metliil-1-benzoruran-5-il)pirimidin-4-ainine; 5-[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-iI)-2-metilpirimidin-4- il]amino}etil)fenil]piridino-3-carboxamida; 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-[(lS)-1-{3-[2-(4- metilpiperazin-1-il)pirimidin-5-il]fenil}etil]pirimidin-4-amina; 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-(1-{3-[5- (trifluoiOmediil)piridin-3-il]fenil}etil)piriniidin-4-amina; 2-metil-6-(3-metil-1-benzoiuran-5-il)-N-[( 1 S)-1-{3-[2-(4- metilpiperazin-1-il)pirimidin-5-il]feniI}etil]pirimidin-4-amina; 3-[(5-{3-[(lS)-1-{[2-metil-6-(3-metil-1-benzo{‘uran-5- il)pirimidin-4-il]amino}etil]fenil}pirimidin-2-il)amino]propan-1-ol; N-(5-{3- [(lS)-1-{[2-metil-6-(3Miietill-benzofuran-5-il)pirimidin-4- il]amino}etil]feni!}pirimidin-2-il)g]icinato de metila; 2-metil-6-(3-metil-1-benzoiuran-5-il)-N-[(lS)-1-{3-[6-(4-
907 / 1212 metilpiperazin-1-il)piridin-3-ir|fenil}etil]pirimidin-4-amina; 2,2-dimetil-3-[(5-{3-[(lS)-1-{[2-metil-6-(3-metil-1- benzoftiran-5-il)pirim 4-il]amino}etil]fenil}pirimidin-2-il)amino]pi pan-1-ol; N-(5-{3-[(l S)-1-{[2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5- il)pirimidin-4-il]amino}eti!]fenil}pirimiclin-2-il)glicina; 3-[(5-{3-[(lS)-1-{[2-metil-6-(3-metil-1-benzoftiran-5- ii)pirimidin-4-il]annno}etil]fenil}pirimidin-2-il)amino]piOpane-1,2-diol; N-[(lS)-1-(5’-fluoro :3’-bipindin-5-il)etil]-2-metil-6 3-metil-1- benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina; N-tflS^l-iG’-fluoro-S ‘-bipiridin-S-i etill^-meUiil-e-é-metil-1- benzoiuran-S-il)pirimidin-4-amina; N-{(lS)-1-[5-(1-etil lH-pirazol-4-il)piridin-3-il]etil}-2-metil-6- (3-metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-aniine; 6-chIoro-5’-[( 1 S)-1-{ [2-meti l-6-(3-metil-1-benzo furan-5- il)pirimidin-4-il]amino}etilj-3,3’-bipiridin-5-amina; 5-{ 5-[( 1 S)-1-{ [2-meti l-6-(3-meti 1-1-benzo furan-5-i l)pirimidin-4-il]amino}etiI]piridin-3-il}pirimidin-2-amina; N-[]-(3-biOmo-5-fluoiOfenil)etirj-2-metil-6-(3-metil-1- benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina; 5-[3-fluoiO-5-( 1-{ [2-metil-6-(3-metil-1-benzo furan-5- il)pirimidin-4-iI]amino}etil)fenil]pirimidin-2-amina; -{l-[3-iluoro-5-(1-metil lH-pirazol-4-il)fenil]etil}-2-metil-6-(3- metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina; 1-(5-{ 5-[( 1 S)-1-{ [2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5- il)pirimidin-4-il]amino}etil]piHdin-3-il}pirimidin-2-il)pipendin-4-ol N-{l-[3-(5-amino-6-cloropiridin-3-il)-5-nuorofenil]etl’iil}-2- metil-6-(3-metil l-benzoiuran-5-il)pirimidin-4-amina; N-[l-(3-bromo-4-metilfenil)etil]-2-melhil-6-(3-metil-1- benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina;
908 / 1212
5-[2-metil-5-( 1-{ [2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5- il)pirimidin-4-il]amino}etil)fenil]pirimidin-2-amina; 2-metil-6-(3-metil-1- benzofuran-5-il)-N-{‘l-[4-metil-3-(1-metil 1H-pirazol il)fenil]etil}pirimidin- 4-amina; 5-{3-[(lS)-1-{[2-metil-6-(1-metilll-1-indol-6-il)pirimidin-4- il]amino}etil]fenil}pii’imidin-2-amina; 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-{(l S)-1-[5-(1-metil lH-pirazol-5-il)piridin-3-il]etil}pirimidin-4-amina; 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-{(lS)-1-[5-(1H- pirazol-4-il)piridin-iI]elhil}pirimidin-4-amina; (2S)-3-[(5-{3-[(lS)-1-{[2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5- il)pirimidin-4-il]amino}etil]fenil}pirimidin-2-il)amino]propano-1,2-diol 2-melhil-N-{ 1-[3-( 1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]etil}-6-[4- (trifluo!’ometliil)fenil]pirimidin-4-amina; 6-(2,3-dihidiO-l,4-benzodioxin-6-il)-2-metil-N-{ l-[3-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina; 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-{( 1 S)-1-[3-( 1H- pirazol-1-il)fenil]etil}pii-imidin-4-amina; 2-nu’til6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-{(lS)-1-[3-(2H-l,2,3- triazol-2-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina; 6-( 1-benzotien-5-il)-2-metil-N-{ 1-| 3-( 1-metil-1H-pirazol-4- il)fenil]etil}pirimidin-4-amina; N’-{5-[3-(1-{[6-(lJ3-benzolhiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- il]amino}etil)fenil]pirimidin-2-il}-lS,,N-dimetiletano-l,2-diamina; 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-{(lS)-1-[3-(1H- tetrazol-1-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina; 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-{(lR)-1-[3-(1H- tetrazol-1-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina; N-{(lS)-1-[3-(2-{4-[2-(dimetilamino)etil]piperazin-1-
909 / 1212 il}pirimidin-5-il)fenil]etiI}-2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4- amina; 2-[4-(5-{3-[(lS)-1-{[2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5- il)pirimidin-4-il]um:nino}etil]fenil}pirimidin-2-ir)piperazin-1-il]etanol 2-metil-6-(3-metil-1-benzof uran-5-il)-N-{( 1 S)-1-[3-(2-{4-[( 1-metil 1H-imidazol-2-il)metil]piperazin-1-il}pirimidin-5- il)fenil]etil}piiimidin-4-ami 2-melhil-6-(3-metil-1-benzofiiran-5-il)-N-{ClS)-1-[3-(2-{4-[2- (nietilóxi)etil]piperazin-1-il}pirimidin-5-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina; 2- ({2-[4-(5-{3-[(lS)-1-{[2-metil-6-(3 netiI-1-benzoairan-5-il)pirimidin-4- il]amino}etil]fenil}pirimidin-2-il)piperazin-1-il]etil}óxi)etanol 2-nietil-6-(3 netill-benzoiuran-5-il)-N-[(lS)-1-(3-{2-[4-(2- morfolin-4-iletil)piperazin-1-i!]pirimidii>5-il}fenil)etil]pinmidin-4-amina; N-|(lS)-1-(3-bromofeiiil)etil]-2-metil-6-(3-mediil-1-benzotien- 5-il)pirimidin-4-amina; 2-meti l-6-(3-metil-1-benzotien-5-il)-N-{( 1 S)-1-[3-( 1-metil 1H-pirazol-4-il)fenil]etiI}pirimidin-4-amina; N-{(lS)-1-[3-(5-aminopiridin-3-il)fenil]etil}-2-metil-6-(3- metil-1-benzolhien-5-il)pirimidin-4-amina; N-{(lS)-1-[3-(6-fluoropiridin-3-i!)fenirjetliil}-2-metil-6-(3- metil-1-benzotien-5-il)pirimidin-4-amina; N-{(lS)-1-[3-(5-fluoropiridin-3-il)fenil]etil}-2-metil-6-(3- metil-1-benzotien-5-il)pirimidin-4-amina; 5-{3-[(l S)-1-{[6-(3-cloro-1-benzofuran-5-il)-2-metilpirimidin- 4-il]amino}etil]fenil}pirimidin-2-amina; 5-[3-( 1-{ [6-( 1,3-benzotiazol-6-il)-2-meti lpirimidin-4- il]amino}etil)fenil]piridme-3-carboxilato de etila; 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-(1-{3-[6-(dimetilamino)piridin-3- il]fenil}etil)-2-metilpirimidin-4-amina;
910 / 1212
N-[ ( 1 S)-1-(3-bromofenil)etil]-6-(3-etil-1-benzofuran-5-il)-2- metilpirimidin-4-amina; 5-{3-[(lS)-1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- il]amino}etil]fenil}pirimidin-2-amina; 6-(lJ3-benzotiaz;ol-6-ir)-N-{(lS)-1-[3-(5-nuoropiridin-3- il)fenil]etil}-2-metilpirimidin-4-aniine: 6-(l;3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-{(lS)-1-[3-(6-metilpiridin-3- il)feniI]etil}pirimidin-4-amina: 5-{3-[(lS)-1-{[6-(3-etill-benzofuran-5-il)-2-metilpirimidin-4- i.l]amiiio}etil]fenil}pirimidin-2-amina; 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-{(lS)-1-|3-(5-metilpindin-3- il)fenil]etil}pirimidin-4-amina; 6-(l33-benzotiazoI-6-il)-N-{(lS)-1-[3-(6-nuoi-5-metilpiridin-3- il)fenil]etil}-2-metilpirimidin-4-aminc; 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-{(lS)-1-[3- (6-fluoropiridin-3-il)fenil]etil}-2-metilpirimidin-4-amiiie; N-{(lS)-1-[3-(5-fluoiOpiridin-3-il)fenil]elhil}-2-metil-6-(3- melhil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina; 6-(7-fluoro-1-benzofuran-5-il)-2-metil-N-{ 1-[3-(1-metill H- pirazol-4-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina; N-{(lS)-1-[3-(2-cloropirimidin-5-il)p enil]etliil}-2-metil-6-(3- metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina; 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-{(lS)-1-[3-(2-cloropirimidin-5- il)fenj’l]etil}-2-metilpirimidin-4-amina; N-{(.lS)-1-[3-(6-lluoropiridin-3-il)plienil]etil}-2-metil-6-(3- metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina; 5-{3-[(lS)-1-{[6-(l:3-beiizotiazol-6-il)-2-metlwlpirimidin-4- il]amino}etil]p enil}-N-metilpirimidin-2-amina; N-metil-5-{3-[(lS)-1-{[2-metliil-6-(3-melhil-1-benzofuran-5- il)pirimidin-4-il]amino}etil]fenil}pirimidin-2-amina:
911 / 1212
5-{3-[( 1 S)-1-{ [6-(7-fliioro-1-benzofuran-5-il)-2- metilpirimidin-4-il]amino}etil]fenil}pirimidin-2-amina; 5-{3-[(lS)-1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- i]amino}etil]fenil}-N,N-dimetilpirimidin-2-amina; N,N-dimetil-5-{3-[(lS)-1-{[2-melhil-6-(3-melhil-1- benzofuran-5-il)pirimidin-4-il]amino}etil]feniI}pirimidin-2-amina; N-etil-5-{3-|(lS)-1-{|2-meUiiI-6-(3-metliil-1-benzotiiran-5- il)pirimidin-4-il]amino}etil]fenil}pinmidin-2-amina; 5-{3-[( 1 S)-1-{ [6-( 1,3-benzotiazol-6-il)-2-meti lpirimidin-4- il]amino}etil]fenil}-N-etilpirimidin-2-amina; 2-metil-6-(3-metil-1-benzoruran-5-ir)-N-{(] S)-1-[3-(2- morfolin-4-ilpirimidin-5-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina; 2-metil-6-(3-metil-1-benzoiiiran-5-il)-N-{(lS)-1-[3-(2- piperazin-1-ilpirimidin-5-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina; N-{(lS)-1-[3-(5-aminopiridin-3-il)fenil]etliil}-2-metil-6-(3- metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina; 2-[(5-{3-[(lS)-1-{[2-metil-6-(3-metliil-1-benzol iran-5- iI)pirimidin-4-il]amino}etil]fenil}pirimidin-2-il)amino]eilianol N,N-dietil-5- {3-[(lS)-1-{[2-metliil-6-(3-met il-1-benzo-furan-5-il)pirimidin-4- il]amino}etil]fenil}pirimidin-2-amina; N-{(lS)-1-[3-(5-cloropiridin-3-il)fenil]etil}-2-melhil-6-(3- metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina; 6-(l:3-benzotiazol-6-il)-N-{(lS)-1-[3-(5-cloropiridin-3- il)fenil]etil}-2-metilpirimidin-4-amina; 5-{3-[(lS)-1-{[6-(L3-benzolhiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- il]amino}etil]fenil}-N.N-dietilpirimidin-2-amina; 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-[(lS)-1-{3-[2-(4-etiipiperazin-1- il)pinmidin-5-il]fenil}etil]-2-metilpirimidin-4-amina; l-(5-{3-[(lS)-1-{[6-(L3-beiizotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4-
912 / 1212 il]amino}etil]fenil}pirimidin-2-il)piperidin-4-ol N-[( 1 S)-1-{3-[2-(4-etilpiperazin-1-il)pirimidin-5-il]fenila }etil]-2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina; l-(5-{3-[(lS)-1-{[2Hiunhil-6-(3-metil-1-benzofuran-5- il)pirimidin-4-il]amino}etil]fenil}pirimidin-2-il)piperidin-4-ol; 1-(5-{3-[(l S)-1-{[2-metil-6-(3-nietill-benzofuran-5- il)piiirnidin-4-il]amino}etil]fenil}pinmidin-2-il)pin’olidin-3-ol; N-(1-metiletiI)-5-{3-[(lS)-1-{[2-mel il-6-(3-metil-1- benzofuran-5-il)pirimidin-4-il]amino}etil]fenil}pirimidin-2-amina; [l-(5-{3-[(lS)-1-{[2-metil-6-(3-metiI-1-benzofuran-5- il)pirimidin-4-il]amino}etil]fenil}pirimidin-2-il)piperidin-4-il]metanol; N-[(lS)-1-{3-[2-(4-fluoropiperidin-1-il)pinmidin-5- il]fenil}eti]]-2-rnetil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina; N-(fiiran-2-ilmelhil)-5-{3-|(lS)-1-{ 2-metiI-6-(3-metil-1- benzofuran-5-il)pirimidin-4-il]amino}etil]fenil}pirimidin-2-amiiie; N iuran-3-ilmetliil)-5-{3-[(lS)-1-{ 2-melhil-6-(3-metil-1- benzofuran-5-il)pinmidin-4-il]amino}etijfenil}pinmidin-2-amina; 6-(7-nuoro-3-metil-1-benzofuran-5-i l)-2-meti l-N-{ 1-[3-( 1- metil 1H-pirazol-4-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina; (5-{3-[(1S)-1-{[6-(L3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- il]amino}etil]fenil}piridin-2-il)melhanol 2-metil-6-(3-metil-1-beirofuran-5-il)-N-{(lS)-1-[3-(4-metil- 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b] [ 1,4]oxazin-7-il)fenil]etiI} pirimidin-4-aniine; (5-{3-[(lS)-1-{[6-(L3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- il]amino}etil]fenil}piridin-3-il)metanol N-{(lS)-1-[3-(5-amino-6-cloropiridin-3-il)plienil]etil}-2-meti]- 6-(3-meti]-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina: 6-(7-fluoro-3-metil-1-benzofuran-5-il)-2-metil-N-{( 1 S)-1-[3- ( 1-metil 1H-pirazol-4-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina;
913 / 1212
6-(3,4-difluorofenil)-2-metil-N-{ 1-[3-( 1-metil-1H-piiazol-4- il)fenil]etil}pirimidin-4-amina; (5-{ 3-[( 1 S)-1-{ [2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5- il)pirimidin-4-il]amino}etil]fenil}piridin-3-il)melhanol; N-{ ( 1 S)-1-[3-(5-aminopiridin-3-il)fenil]etil}-6-(7-i:liioiO-3- metil-1-benzofuran-5-il)-2-melhilpirimidin-4-amina; 6-(7-fluoro-3-nietill-benzofuran-5-il)-N-{(lS)-1-[3-(5- fluoiOpiridin-3-il)fenil]elhil}-2-metilpirimidin-4-amina; 6-(4-cloro-3,5-difluorofenil)-2-metil-N-{ 1-f 3-( 1-metil 1H- pirazol-4-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina: 2-melhil-N-{ 1-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]etil}-6-(3,4!5- trifluorofeiiil)pirimidin-4-amina; N-{(lS)-1-[3-(5-amino-6-cloropiridin-3-il)fenil]etil}-6-(7- fluoro-3-metil-1-benzofuran-5-il)-2-metilpirimidin-4-amina; 5-{3-[(lS)-1-{[6-(3,4-dinuorofenil)-2-metilpirimidin-4- il]amino}etil]fenil}pirimidin-2-amina; 5-{3-[(lS)-1-{[6-(4-cloro-3,5-dinuorofenil)-2-metilpirimidin- 4-il]amino}etil]fenil}pirimidin-2-amina; 1-(5-{ 3-[( 1 S)-1-{[2-metil-6.-(3-metil-1-benzofuran-5- il)pirimidin-4-il]amino}etil]fenil}piridin-3-il)etanona; 6-(7-nuoro-3-metil-1-benzofuran-5-il)-2-metil-N-{l-[5-(1H- pirazol-4-il)piridin-3-il]etil}pirimidin-4-amina; N-{ l-[5-(1-etil lH-pirazol-4-il)piridin-3-il]etil}-6-(7-fluoro-3- metil-1-benzofuran-5-il)-2-metilpirimidin-4-amina; 6-(7-fluoro-3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-{(lS)-1-[3-(6- fluoropiridin-3-il)fenil]etil}-2-metilpirimidin-4-amina; 5-{3-[(lS)-1-{[2-metil-6-(3-metil-1-benzoi:’uran-5- il)pirimidin-4-il]amino}etil]fenil}piridino-3-carboxilato de etila; 3-[(5-{3- [(lS)-1-{[6-(7-fluoro-3-niel il-benzofuran-5-il)-2-metilpirimidin-4-
914 / 1212 il]amino}etil]fenil}pirimidin-2-il)amino]propano-1,2-diol l-(5-{3-[(lS)-1-{[6-(7-fluoro-3-metil-1-benzo uran-5-il)-2- metilpirimidin-4-il]amino}etil]fenil}pirimidin-2-il)piperidin-4-ol; 1-(5-{3-[(lS)-1-{[2-metil-6-(3-melhil-1-benzofuran-5- il)pirimidin-4-il]amino}etil]fenil}piridin-3-il)etanol; 2-(5-{3-[(lS)-1-{[2-melhil-6-(3-metil-1-benzofuran-5- il)pirimidin-4-il]amino}etil]fenil}piridin-3-il)propan-2-ol: 6-(7-fluoro-3-metil-1-benzofuran-5-il)-2-melhi 1-N-{1-[5-( 1- melhil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il]etil} pirimidin-4-amina; 5-[5-C1-{[6-(7-fluoro-3-metil-1-benzofuran-5-iI)-2- metiIpirimidin-4-il]amino}etil)piridin-3-i]]pirimidin-2-amina; 5-{3-[(lS)-1-{[6-(7-fluoro-3-metii-1-benzofuran-5-ir)-2- metilpirimidin-4-il]amino}etil]fenil}pirimidin-2-aminc; 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-[(l S)-1-(3-piridin-3- ilfenil)etil]pirimidin-4-amina; 6-(1-benzotiazol-6-il)-N-{l-[3-(2-fluoi piridin-3-i])fenil]etil}- 2-metilpirimidin-4-amina: 6-( 1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-{ 1-[3-(2-metilpiridin-4- il)fenil]etil}pirimidin-4-amina; -[(lS)-1-{3-[6-(dimetilamino)piridin-3-il]fenil}et>4]-2-metil- 6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina; 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-{ 1-[3-(6-piperazin-1- ilpiridin-3-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina; 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-{l-[5-(1-metil lH- pirazol-4-il)piridin-3-il]etil}pi midin-4-amina; 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-{( 1 S)-1-[ 3-(6- metilpiridin-3-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina; 2-metil-6-(3-melhil-1-benzofuran-5-il)-N-{( 1 S)-1-[3-(6- piperazin-1-ilpiridin-3-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina;
915 / 1212
2-metil-6-(3-melhil-1-benzofuran-5-il)-N-{(lS)-1-[3-(5- metilpiridin-3-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina; N-{(lS)-1-[3-(6-nuoro-5-metilpiridin-3-il)fenil]etil}-2-metil-6- (3-metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina: 6-(1,3-benzotiazol-6-ii)-N- {(lS)-]-[3-(2-luoropiridin-4-il)fenil]etil}-2-metilpirimidin-4-amina; 5-[4-(]-{[2-metil-6-(3-melhil-1-benzofuran-5-il)piriniidin-4- il]amino}etil)piridin-2-il]pinmidin-2-amina; N-{( 1 S)-1-[3-(6-cloropiridin-3-il)fenil]etil}-2-metil-6-(3- metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina; 2-metil-N-[(lS)-1-{3-[6-(metilamino)piridin-3-il]fenil}etil]-6- (3-metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina; 2-metil-6-(3-metil-1-benzofiu-um-5-il)-N-{(lS)-1-[3-(6- morfoIin-4-ilpiridin-3-il)fenil]etliil}pirimidin-4-amina; 2-[(5-{3-[(lS)-1-{[2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5- il)pirimidin-4-il]amino}etil]fenil}piridin-2-il)amino]etanol 6-(1,3-benzotiazo]-6-il)-N-{(lS)-1-[3-(6-cloropiridin-3- il)fenil]etil}-2-metilpirimidin-4-amina; 6-(1-beizof iran-5-il)-2-rnetil-N-{l-[3-(1-metil-1H-pirazoI-4- il)fenil]eti 1} pirimidin-4-amina; 2-metil-6-(3-metil-1-benzoluraiv5-il)-N-{(lR)-1-[2-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)piridin-4-il]eti]}pirimidin-4-amina; 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-{(l S)-1-[2-(1-metil 1H-pirazol-4-il)piridin-4-il]etil}pirimidin-4-amina; N-[( 1 S)-1-{ 3-[6-(eti lamino)piridin-3-i l]fenila } etil]-2- metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina; -[(lS)-1-{3-[6-(4-etilpiperazin-1-ii)piridiiv3-il]fenil}etil]-2- metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina: 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-[(lS)-1-{3-[6-(4-etilpiperazin-1- il)piridin-3-il]fenil}etil]-2-metilpirimidin-4-amina;
916 / 1212
5-[5-(1-{[2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-irj mino}etil)pindin-3-ijpirimidin-2-amina; 6-(l :3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-{( 1 S)-1-[3-(6-morfolin-4- ilpiridin-3-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina; 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-{ ( 1 R)-1-[5-( 1-metil 1H-pirazol-4-il)piridin-3-il]etil}pirimidin-4-amina; l-(5-{3-[(lS)-1-{[2-metil-6-(3-metil-1-beiizofuran-5- il)pivimidin-4-il]amino}etilJfenil}piridin-2-il)piperidin-4-ol 6-(K3- benzotiazol-6-il)-N-{(lS)-1-[3-(6-chloiO-5-metilpiridin-3-il)fenil]etil}-2- metilpirimidin-4-amina; N-{(lS)-1-[3-(6-cloro-5-n tilpiridin-3-il)fenil]etil}-2-metil-6- (3-metil-1-benzofiiran-5-il)pinmidin-4-amtne; N-[l-(5-bromopiridin-3-il)etil]-2-melhil-6-(3-metil-1- benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina; 5’-(1-{[2-melhil-6-(3Miietill-benzoiurai 5-il)pirimidin-4- irjamino}etil)-3,3’-bipiridin-5-amina; 6-(4-chloiO-3-nuorofenil)-2-metil-N-{l-[3-(1-metil-1H- pirazol-4-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina; 6-(3-iluorofenil)-2-metil-N-{( 1 S)-1-[3-(1-metil 1H-pirazol-4- il)fenil]etil}pirimidin-4-amina; 5-{3-[(lS)-1-{[6-(4-clorofenil)-2-metilpirimidin-4- il]amino}eti!]fenil}pirimidin-2-amina; 5-{3-[(lS)-1-{[6-(4-cloro-3-fluoiOfenil)-2-metilpirimidin-4- il]amino}etil]fenil}pirimidin-2-amina; N-{(lS)-1-[3-(5-aminopiridin-3-il)fenil]etil}-6-(4-cloro-3- tluorofenil)-2-metilpirimidin-4-amina; 5-[5-(1-{[6-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-mclhilpirimidin-4- il]amino}etil)piridin-3-il]pirimidin-2-amina; 6-(4-cloro-3-nuorofenil)-2-metil-N-{l-[5-(1-metil-1H-pirazol-
917 / 1212
4-il)piridin-3-il]etil}pirimidin-4-amina; 6-(4-cloro-3-fluorofenil)-N-{ 1-[ 5-( 1-etil 1H-pirazol-4- il)piridin-3-il]etil}-2-metilpirimidin-4-amina; 6-(4-cloro-3-lluorofenil)-2-metil-N-{( 1 S)-1-[3-(6-piperazin- 1-ilpiridin-3-il)fenil]etil}pirimidin-4-arnine; 6-(4-chloiO-3-duorofenil)-2-metil-N-{(1 S)-1-[3-( 1-metil 1H- piiazol-4-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina; 6-(3-nuorofenil)-2-metil-{( 1 R)-1-[3-( 1-metil 1H-pirazol-4- il)fenil]etil}pirimidin-4-amina; 3-f(5-{3-[(lS)-1-{[6-(4-chloi-3-lliiorofenil)-2-metilpirimidin- 4-il]amino}etil]fenil}pirimidin-2-il)amino]propano-1,2-diol l-(5-{3-[(lS)-1-{[6-(4-cloro-3-lluorofenil)-2-metilpirimidin-4- il]amino}etil]fenil}pinmidin-2-il)pipendin-4-ol-{(lS)-1-[3-(4-clorojDiridin-3- il)fenil]etil}-2-nietil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina; 6-(4-cloro-3-fluorofenil)-N-{(lS)-1-[3-(1-eti!-lH-pirazol-4- il)fenil]etil}-2-metilpirimidin-4-amina; 5-{3-[(lS)-1-{[2-metil-6-(3 nelliil-1-benzofiiran-5-il)pinrnidin- 4-il]amino}etil]fenil}piridino-3-carboxamida; 3-[2-metil-6-( {l-[3-(1-metil 1H-pirazol-4- il)feiiir]etil}amino)pirimidin-4-il]fenol 6-(2,3-dihidro-1-benzoiuran-5-il)-2-metil-{ 1-[3-(1-metil 1H- pirazol-4-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina; 6-[2-fluoro-3-(metilóxi)fenil]-2-metil-N-{ 1-[3-( 1-metil 1H- pirazol-4-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina; 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-(1-{3-[5-(metilóxi)piridin- 3-il]fenil}etil)pirimidin-4-amina; 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-{ l-[3-(2-fluoropii’imidin-5- il)feniI]etil}-2-metilpirimidin-4-amina; 5-[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4-
918 / 1212 il]amino}etil)fenil]pirimidino-2-carbonitrila; 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-{l-[3-(6-nuoro-2-metilpindin-3- il)fenil]etil}-2-metilpirimidin-4-amina; 5-[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpinmidin-4- il]amino}etil)fenil]piridino-3-carbonitiile; 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-{l-[3-(4-cloropiridin-3-il)fenil]etil}- 2-metilpirimidin-4-amina; 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-{l-[3-(2,6-dimetilpiridin-3- il)fenil]etil}-2-metilpirimidin-4-amina; 4-[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- il]amino}etil)fenil]pirimidin-2-amina: 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-{(l S)-1-[3-(2-piperidin-1- ilpirimidin-5-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina; N’-(5-{3-[(lS)-1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- il]amino}etil]fenil}pirimidin-2-il)-N,N-dimetilpropano-l,3-diamina; N-[(lS)-1-{3-[2-(4-acetilpiperazin-1-il)pinniidin-5- il]fenil}etil]-2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina; 5-{ 3-[( 1 S)-1-{[2-metil-6-(3-metliil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4- il]amino}etil]fenil}-N-(telraidrofuran-2-ilmetil)pirimidin-2-aminc; 6-(3-amino-4-clorofenil)-2-metil-N-{ 1-[3-(1-metil 1H- pirazol-4-il)fenil]etil}pinmidin-4-amina; 6-(4-chloio-3-metiIfenil)-2-metil-N-{l-[3-(1-metil 1H-pirazol- 4-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina; 2-i]uoro-4-[2-metil-6-({l-[3-(1-metil-1H-pirazol-4- il)fenil]etil}amino)pirimidin-4-il]beiizamida; 6-(1,3-benzotiazol-5-il)-2-metil-N-{ 1-[3-(1-metil 1H-pirazol- 4-il)fenila jetil} pirimidin-4-amina; N-[(lS)-1-{3-[2-(4-acetilpiperazin-1-il)pirimidin-5- il]fenil}etil]-2-metil-6-(3-metil-1-benzotien-5-il)pirimidin-4-amina;
919 / 1212
N-{(lS)-1-[3-(2-{4-[2-(dimetilamino)etil]piperazin-1- il}pirimidin-5-il)fenila jetil}-2-metil-6-(3-metil-1-benzotien-5-il)pirimidin-4- amina; 5-{3-[(lS)-1-{[2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin- 4-il]amino}etil]fenil}piridino-3-carbonitrila; 2-metil-6-(3-metil l-benzofuran-5-il)-N-[(lS)-1-(6’-metil-3, 3 ‘-bipiridin-5-il)etil]pirimidin-4-amina; 2-metil-6-(3-metil-1-benzoi*uran-5-il)-N-{(]S)-1-[5-(1-melhil- lH-pirazol-4-il)piridin-3-il]etil}pirimidin-4-amina; 5-{3-[(lS)-1-{[2-metil-6-(3-metil-1-benzotien-5-il)pirimidin-4- il]amino}etil]fenil}pinmidin-2-amina; N-{(lS)-1-[3-(5-aminopiridin-3-il)fenil]etil}-6-(l:3- benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4-amina; 5-{3-[(lS)-1-{[2-metil-6-(3-metil-1-benzoluran-5-il)pirimidin- 4-il]amino}etil]fenil}pirimidin-2-ol; (S)-5-(3-(1-(6-(7-fliioiO-3-metilbeiizofuran-5-il)-2- metilpirimidin-4-\ amino)etil)fenil)pirimidin-2-amina; (S)-2-metil-N-(1-(5-(1-metil 1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)etil)- 6-(3-metilbenzofuran-5-il)pirimidin-4-amina; (S)-N-(1-(3-(5-aminopiridin-3-il)fenil)etil)-6-(4-chloiO-3- fluoiOfenil)-2-meti I pi ri m i d in-4-am i ne ; (S)-5-(3-(1-(2-metil-6-(3-metilbenzofuran-5-il)pirimidin-4- ilamino)etil)fenil)pinmidin-2-amina; N-( l-(5-( 1-etil 1 WO20161805379H- pirazol-4-il)piridin-3-il)elhil)-6-(7-fluoiO-3-metilbenzofuran-5-il)-2- metilpirimidin-4-amina: 5-(3-fluoro-5-(1-(2-nietil-6-(3-metilbenz iuran-5-il)pirimidin- 4-ilamino)etil)fenil)pirimidin-2-amina; (S)-5-(3-(1-(2-metliil-6-(3-metilbenzo[b]tiofen-5-il)pirimidin- 4-ilamino)etil)fenil)pirimidin-2-amina; ou
920 / 1212 (S)-N-( l-(3-(5-aminopiridin-3-il)fenil)etiI)-2-metil-6-(3- metilbenzo[b]tiofen-5-il)pirimidin-4-amina.
[001519] 43. Uma composição farmacêutica compreendendo um composto dos itens 1 a 42 e um carreador, excipente ou diluente farmaceuticamente aceitáveis. Item E
[001520] Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que PFKFB3 é selecionado daqueles descritos na WO2016180537A1 aqui incorporada por referência.
[001521] Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que Inibidor de PFKFB3 é selecionado do seguinte
1. Composto do fórmula (I) (I), em que X denota N-R5 ou O; R1 denota ArX, ArX-ArY, ArX-HetarY ArX-HetcycY, ArX-LAZ-ArY, ArX-LAZ- HetarY, ArX-LAZ-HetcycY, HetarX, HetarX-ArY, Hetar^-Hetar^ Hetarx- HetcycY, Hetai^-LA^Ar^ Hetai^-LA^Heta^, Hetai^-LAZ-HetcycY, Hetcycx, Hetcycx-ArY, Hetcycx-HetarY, Hetcycx-HetcycY, Hetcycx-LAz-ArY, Hetcycx- LAz-HetarY Hetcycx-LAz-HetcycY, CAX;
[001522] R2 e R3 denotam independentemente um do outro H, -OH, - SH, C1-6-alquila de cadeia reta ou ramificada, C2-6-alquenilade cadeia reta ou ramificada, 0-Ci-6-alquila de cadeia reta ou ramificada, S-C-6-alquila de cadeia reta ou ramificada, Hal, -CN, -NH2, -NH(C-4-alquil), -N(Ci-4-alquila)2 cujos substituintes d-4-alquila podem ser os mesmos ou diferentes e podem ser de cadeia reta ou ramificada; R4 denota Ar ou Hetar, cujo Ar ou Hetar carrega na sua posição orto (em relação à afixação de R4 a X) um (1) substituinte RW1 e pode carregar ou não substituintes adicionais; denota H, Ai Hetar, Hetcycx, LAX CAX;.w
921 / 1212
Ar denota um sistema de anel aromáticomono-, bi-ou tricíclico com 5, 6, 7, 8, 9, 10, 1 1, 12, 13, 14 átomos de carbono no anel cujo sistema de anel pode carregar além do substituinte orto RW1-nenhum substituinte adicional ou um (1) substituinte adicional RW2 ou dois (2) substituintes adicionais RW2, Rw3, que podem ser os mesmos ou diferentes; Ar* denota um sistema de anel aromático mono-, bi-ou tricíclico com 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 átomos de carbono no anel cujo sistema de anel pode ser não substituído ou mono-, di-ou trissubstituído, independentemente um do outro, com RX, RX2, RX3; ArY denota um sistema de anel aromático mono-, bi-ou tricíclico com 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 2, 13, 14 átomos de carbono no anel cujo sistema de anel pode ser não substituído ou mono-, di-ou trissubstituído, independentemente um do outro, com RY1, RY2, RY3; Hetar denota um sistema de anel aromático mono-, bi-ou tricíclico com 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 átomos no anel em que 1, 2, 3, 4, 5 dos ditos átomos no anel é/são um heteroátomo(s) selecionado(s) de N, O e/ou S e os remanescentes são átomos de carbono, em que este sistema de anel pode carregar além do substituinte orto RW1-nenhum substituinte adicional ou um (1) substituinte adicional RW2 ou dois (2) substituintes adicionais RW2, RW3, que podem ser os mesmos ou diferentes; Hetar* denota um sistema de anel aromático mono-, bi-ou tricíclico com 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 átomos no anel em que 1, 2, 3, 4, 5 dos ditos átomos no anel é/são um heteroátomo(s) selecionado(s) de N, O e/ou S e os remanescentes são átomos de carbono, em que este sistema de anel aromático pode ser não substituído ou mono-, di-ou tri-substituída, independentemente um do outro, com RX1, RX2, RX3; HetarY denota um sistema de anel aromático mono-, bi-ou tricíclico com 5, 6, 7, 8, 9, 10, 1, 12, 13, 14 átomos no anel em que 1, 2, 3, 4,
922 / 1212
5 dos ditos átomos no anel é/são um heteroátomo(s) selecionado(s) de N, O e/ou S e os remanescentes são átomos de carbono, em que este sistema de anel aromático pode ser não substituído ou mono-, di-ou tri-substituída, independentemente um do outro, com RY, RY2, RY3; Hetcycx denota um heterociclo mono-, bi-ou tricíclico saturado ou parcialmente insaturado com 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 1 1, 12, 13, 14 átomos no anel em que 1, 2, 3, 4, 5 átomo(s) do anel é/são heteroátomo(s) selecionado(s) de N, O e/ou S e os átomos remanescentes no anel são átomos de carbono, em que que o heterociclo pode ser não substituído ou mono-, di- ou trissubstituído com RX4, Rx5, RX6; HetcycY denota um heterociclo mono-, bi-ou tricíclico saturado ou parcialmente insaturado com 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 átomos no anel em que 1, 2, 3, 4, 5 átomo(s) do anel é/são heteroátomo(s) selecionado(s) de N, O e/ou S e os átomos remanescentes no anel são átomos de carbono, em que este heterociclo pode ser não substituído ou mono-, di-ou trissubstituído com RY4, RY5, RY6; R1 denota Hal, LAX, CAX, Ai^, UM^-Ar . Ai^-Hetar^ Arx- HetcycY, Arx-LAz-ArY, At^-LA^Hetar^ Arx-LAz-HetcycY, Hetar^, Hetai^- ArY, Hetai^-Hetar^ Hetarx-HetcycY, Hetai^-LA^Ar^ Hetai^-LA2-HetarY, Hetar-LAz-HetcycY, Hetcycx, Hetcycx-ArY, Hetcycx-HetarY, Hetcycx-HetcycY, Hetcycx-LAz-ArY, Hetcycx-LAz-HetarY, Hetcycx-LAz-HetcycY, -CN, -N02, - S02NH2, -S02NHRW4, -S02NRW4RW5, -NH-S02-RW6, -NRW4-S02-RW6, -S-RW6, - S(=0)-RW6, -S02-RW6, -NH2, -NHRW4, -NRW RW5, -OH, -O-RW6, -CHO, - C(=O)-RW6, -COOH, -C(=O)-O-RW6, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NHRW4, -C(=O)- NRW RW5, -NH-C(=O)-RW6, -NRW4-C(=O)-RW6, -NH-(C1-3-alquileno)-C(=O)- NH2, -NH-(Ci-3-alquileno)-C(=O)-NHRW4, -NH-(C1-3-alquileno)-C(=O)- NRW4RW5, ou RW1 e R5 formam juntos uma cadeia de alquileno bivalente com 1, 2, 3, 4, 5 átomos de carbono na cadeia em que 2 grupos CH2
923 / 1212 adjacentes podem juntos ser substituídos por uma porção -CH=CH-, cuja cadeia de alquileno bivalente pode ser de cadeia reta ou ramificada e pode ser não substituída ou mono-ou dissubstituída, independentemente um do outro, com Ci-6-alquila de cadeia reta ou ramificada ou =O (oxo); RW2, RW3 denotam independentemente um do outro H, Hal, LAX, CAX, Ar*, Ar^-A^, Ai^-Heta^, Arx-HetcycY, Ai^-LA^Ar7, Ar^-LA2- HetarY, Ai^-LA^Hetcyc^ Hetai^, Hetai^-Ar^ Hetai^-Hetar^ Hetarx-HetcycY, Heta^-LA^UM^, Hetai^-LA^Hetar^ Hetar^-LA2-HetcycY, Hetcycx, Hetcyex- ArY, Hetcycx-HetarY, Hetcycx-HetcycY, Hetcycx-LAz-ArY, Hetcycx-LAz- HetarY, Hetcycx-LAz-HetcycY, -CN, -NO2, -S02NH2, -S02NHRW4, - S02NRW4RW5, -NH-S02-RW6, -NRW4-S02-RW6, -S-RW6, -S(=0)-RW6, -S02-RW6, - NH2, -NHRW4, -NRW4RW5, -NH-C(=O)-RW6, -NRW4-C(=0)-RW6, -OH, -0-RW6, -CHO, -C(=0)-RW6, -COOH, -C(=0)-0-Rw6, -C(=0)-NH2)-C(=0)-NHRW4, - C(=0)-NRW4RW5, -C(=0)-NH-NH2, -C(=0)-NH-NHRW4, -NH-(C1-3-alquileno)- C(=0)-NH2, -NH-(Ci-3-alquileno)-C(=0)-NHRW4, -NH-(Ci-3-alquileno)-C(=0)- NRW4RW5, ou dois de RW1, RW2 e RW3 formam uma cadeia de alquileno bivalente com 3, 4, 5 átomos de carbono na cadeia em que 1 ou 2 dos grupos CH2 não adjacentes da cadeia de alquileno bivalente pode(m) ser substituído(s) independentemente um do outro por -N(H)-, -N(C1-6-alquila)-, - N(-C(=O)-C1-4-alquila), -O-em que estes radicais C-i-6-alquila e Ci^-alquila podem ser de cadeia reta ou ramificada e em que 2 grupos CH2 adjacentes podem juntos ser substituídos por uma porção -CH=CH-, cuja cadeia de alquileno bivalente pode ser não substituída ou mono-ou dissubstituída, independentemente um do outro, com C-6-alquila de cadeia reta ou ramificada ou =0 (oxo); RX1, RX2, RX3 denotam independentemente um do outro outros H, Hal, LAX, CAX, -CN, -N02, -SF5, -S02NH2, -S02NHRX7, -S02NRX7RX8, - NH-S02-RX9, -NRX7-S02-RX9, -S-RX9, -S(=0)-RX9, -S02-RX9, -NH2, -NHRX7, -
924 / 1212
NRX7RX8, OH, O-RX9, -CHO, -C(=O)-RX9, -COOH, -C(=O)-O-RX9, -C(=O)- NH2, -C(=O)-NHRX7, -C(=O)-NRX7Rx8, -NH-C(=O)-RX9, -NRX7-C(=O)-RX9, - NH-(Ci-3-alquileno)-C(=O)-NH2, -NH-(C1-3-alquileno)-C(=O)-NHRxr, -NH- (C1-3-alquileno)-C(=O)-NRX7RX8 ou dois de RX1, R 2, RX3 formam uma cadeia de alquileno bivalente com 3, 4, 5 átomos de carbono na cadeia em que 1 ou 2 dos grupos CH2 não adjacentes da cadeia de alquileno bivalente pode(m) ser substituído(s) independentemente um do outro por -N(H)-, -N(C1-6-alquila)-, - N(-C(=O)-C1-4-alquila, -O-em que que os radicais Ci-6-alquila e C--alquila podem ser de cadeia reta ou ramificada e em que 2 grupos CH2 adjacentes podem juntos ser substituídos por uma porção -CH=CH-, cuja cadeia de alquileno bivalente pode ser não substituída ou mono-ou dissubstituída, independentemente um do outro, com d-6-alquila de cadeia reta ou ramificada ou =0 (oxo); RX4, RX5, RX6 denotam independentemente um do outro H, Hal, LAX, CAX, -CN, -N02, -SF5, -SO2NH2, -S02NHRX7, -S02NRX7RX8, -NH- S02-RX9, -NRX7-S02-RX9, -S-RX9, -S(=0)-RX9, -S02-RX9, -NH2, -NHRX7, - NRX7RX8, -OH, -O-RX9, -CHO, -C(=O)-RX9, -COOH, -C(=O)-O-RX9, -C(=O)- NH2, -C(=O)-NHRX7, -C(=O)-NRX7RX8, -NH-C(=O)-RX9, -NRX7-C(=O)-RX9, -NH-(Ci-3-alquileno)-C(=O)-NH2, -NH-(Ci-3-alquileno)-C(=O)-NHRX7, -NH- (C1-3-alquileno)-C(=O)-NRX7RX8, oxo (=O); RY1, RY2, RY3 denotam independentemente um do outro H, Hal, LAY, CAY, -CN, -NO2, -SF5, -SO2NH2, -SO2NHRY7, -SO2NRY7RY8, -NH- SO2-RY9, -NRY7-SO2-RY9, -S-RY9, -S(=O)-RY9, -SO2-RY9, -NH2, -NHRY7, - NRY7RY8, -OH, -O-RY9, -CHO, -C(=O)-RY9, -COOH, -C(=O)-O-RY9, -C(=O)- NH2>-C^OJ-NHR^7, -C(=O)-NRY7RY8, -NH-C(=O)-RY9, -NRY7-C(=O)-RY9, - NH-(C1-3-alquileno)-C(=O)-NH2, -NH-(Ci-3-alquileno)-C(=O)-NHRY7, -NH- (Ci-3-alquileno)-C(=O)-NRY7RY8 ou dois de RY, RY2, RY3 formam uma cadeia de alquileno
925 / 1212 bivalente com 3, 4, 5 átomos de carbono na cadeia em que 1 ou 2 grupos CH2 não adjacentes da cadeia de alquileno bivalente pode(m) ser substituído(s) independentemente um do outro por -N(H)-, -N(Ci-6-alquila)-, -N(-C(=O)-C1- 4-alquil), -O--em que estes radicais Ci-6-alquila e Ci^-alquila podem ser de cadeia reta ou ramificada e em que 2 grupos CH2 adjacentes podem juntos ser substituídos por uma porção -CH=CH-, cuja cadeia de alquileno bivalente pode ser não substituída ou mono-ou dissubstituída, independentemente um do outro, com Ci-6-alquila de cadeia reta ou ramificada ou =0 (oxo); RY4, RY5, RY6 denotam independentemente um do outro H, Hal, LAY, CAY, -CN, -NO2, -SF5, -SO2NH2, -S02NHRY7, -SOsNR^R, -NH- S02-RY9, -NRY7-S02-RY9, -S-RY9, -S(=0)-RY9, -S02-RY9, -NH2, -NHR^, - NRY7RY8, OH, O-RY9, -CHO, -C(=O)-RY9, -COOH, -C(=O)-O-RY9, -C(=O)- NH2, -C(=O)-NHRY7, -C(=O)-NRY7RY8, -NH-C(=O)-RY9, -NRY7-C(=O)-RY9, -NH-(C1-3-alquileno)-C(=O)-NH2, -NH-(Ci-3-alquileno)-C(=O)-NHRY7, -NH- (C1-3-alquileno)-C(=O)-NRY7RY8, oxo (=O); LAX denota Ci-6-alquila de cadeia reta ou ramificada que pode ser não substituída ou mono-, di-ou trissubstituída, independentemente um do outro, com Hal, -CN, -NO2, -SF5, -SO2NH2, -SO2NHRX7, -SO2NRX7RX8, -NH- SO2-RX9, -NRX7-SO2-RX9, -S-RX9, -S(=O)-RX9, -SO2-RX9, -NH2, -NHRX7, - NRX7RX8, -OH, -O-RX9, -CHO, -C(=O)-RX9, -COOH, -C(=O)-O-RX9, -C(=O)- NH2, -C(=O)-NHRX7, -C(=O)-NRX7RX8, -NH-C(=O)-RX9, -NRX7-C(=O)-RX9, -NH-(Ci-3-alquileno)-C(=O)-NH2, -NH-(C1-3-alquileno)-C(=O)-NHRX7, -NH- (C1-3-alquileno)-C(=O)-NRX7RX8,,oxo (=O), em que 1 ou 2 grupos CH2 não adjacentes do radical Ci-6-alquila pode(m) independentemente um do outro ser substituído(s) por O, S, N(H) ou N-RX7 e/ou 1 ou 2 grupos CH não adjacentes do radical d-6-alquila pode independentemente um do outro ser substituído por N; LAY denota Ci-6-alquila de cadeia reta ou ramificada que pode ser não substituída ou mono-, di-ou trissubstituída, independentemente um do
926 / 1212 outro, com Hal, -CN, -NO2, -SF5, -SO2NH2, -SO2NHRY7, -SO2NRY7RY8, -NH- SO2-RY9, -NRY7-SO2-RY9, -S-RY9, -S(=O)-RY9, -SO2-RY9, -NH2, -NHRY7, - NR^R, -OH, -O-RY9, -CHO, -C(=O)-RY9, -COOH, -C(=O)-O-RY9, -C(=O)- NH2, -C(=O)-NHRY7, -C(=O)-NRY7RY8, -NH-C(=O)-RY9, -NRY7-C(=O)-RY9, -NH-(C1-3-alky!ene)-C(=O)-NH2, -NH-(C1-3-alquileno)-C(=O)-NHRY7, -NH- (Ci-3-alquileno)-C(=O)-NRY7RY8, oxo (=O), em que 1 ou 2 grupos CH2 não adjacentes do radical Ci-6-alquila pode(m) independentemente um do outro ser substituído(s) por O, S, N(H) ou N-RY7 e/ou 1 ou 2 grupos CH não adjacentes do radical Ci-6-alquila pode(m) independentemente um do outro ser substituído(s) por N; LAZ denota um radical C1-6-alquileno bivalente de cadeia reta ou ramificada cujo radical alquileno pode ser não substituído ou mono-, di-ou trissubstituído, independentemente um do outro, com Hal, -CN, -N02)-SF5, - SO2NH2, -S02NHRZ7, -S02NRZ7RZ8, -NH-S02-RZ9, -NRZ7-S02-RZ9, -S-RZ9, - S(=0)-RZ9, -S02-RZ9, -NH2, -NHRZ7, -NRZ7RZ8, -OH, -O-RZ9, -CHO, -C(=O)- RZ9, -COOH, -C(=O)-O-RZ9, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NHRZ7, -C(=O)-NRZ7RZ8, -NH-C(=O)-RZ9, -NRZ7-C(=O)-R29, -NH-(Ci-3-alquileno)-C(=O)-NH2, -NH- (Ci-3-alquileno)-C(=O)-NHRZ7, -NH-(Ci-3-alquileno)-C(=O)-NRZ7RZ8, oxo (=O), em que 1 ou 2 grupos CH2 não adjacentes dos mesmos radical alquileno bivalente pode(m) ser substituído(s) independentemente um do outro por O, S, -N(H) ou N-RZ7 e/ou 1 ou 2 grupos CH não adjacentes dos mesmos radical alquileno bivalente pode(m) ser substituído(s) por N; RW4, RW5, RW6 denotam Αι^, Ai^-A^, Ai^-Hetar^ Arx-HetcycY, Ai^-LA2-ArY, Ai^-LA^Hetar^ Arx-LAz-HetcycY, Hetai^, Hetai^-Ar^ Hetai^- HetarY, Hetarx-HetcycY, Hetar^-LA^Ar^ Hetai^-LA^Hetar^Hetai^-LAz- HetcycY, Hetcycx, Hetcycx-ArY, Hetcycx-HetarY, Hetcycx-HetcycY, Hetcycx- LAz-ArY, Hetcycx-LAz-HetarY, Hetcycx-LAz-HetcycY, LAX, LAz-ArY, LAz- HetarY, LAz-HetcycY CAX ou RW4 e RW5 formam juntos com o átomo de nitrogênio ao qual
927 / 1212 estão afixados um heterociclo de 3, 4, 5, 6 ou 7 membros em que este heterociclo pode não conter nenhum heteroátomo adicional ou pode conter além do dito átomo de nitrogênio um heteroátomo adicional no anel selecionado de N, O e S, em que, se este heteroátomo adicional for N, este N adicional pode ser substituído com H ou C^-alquila de cadeia reta ou ramificada; RX8J RX9J RY7I RY8) RY9> RZ7 RZ8J RZ9 denotam independentemente um do outro d-6-alquila de cadeia reta ou ramificada, que pode ser não substituída ou mono-, di-ou trissubstituída, independentemente um do outro, com Hal, -CN, -N02, -SF5, -S02NH2, -S02NHRX7v, - S02NRX7vRX8v, -NH-S02-RX9v, -NRX7v-S02-RX9v, -S-RX9v, -S(=0)-RX9v, -S02- RX9v, -NH2, -NHRX7v, -NRX7vRX8v, -OH, -O-RX9v, -CHO, -C(=O)-RX9v, - COOH, -C(=O)-O-RX9v, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NHRX7v, -C(=O)-NRX7vRX8v, - NH-C(=O)-RX9v, -NRX7v-C(=O)-RX9v, -NH-(C1-3-alquileno)-C(=O)-NH2, - NH-(C1-3-alquileno)-C(=O)-NHRX7v, -NH-(C1-3-alquileno)-C(=O)-NRX7vRX8v, oxo (=O), em que 1 ou 2 grupos CH2 não adjacentes do radical Ci-6-alquila pode(m) independentemente um do outro ser substituído(s) por O, S, N(H) ou N-RX7v e/ou 1 ou 2 grupos CH não adjacentes do radical Ci-6-alquila pode(m) independentemente um do outro ser substituído(s) por N ou um carbociclo monocíclico saturado com 3, 4, 5, 6, 7 átomos de carbono, que podem ser não substituídos ou mono-ou dissubstituído, independentemente um do outro, com Hal, Ar*, Ai^-A^, Ar^-Heta^, Arx-HetcycY, Ai^-LA^A^, Arx-LAz-HetarY, Arx-LAz-HetcycY, Hetai^, Hetai^-Ar”, Hetai^-Hetar^ Hetarx-HetcycY, Hetai^- LA2-ArY, Hetarx-LAz-HetarY, Hetar-LAz-HetcycY, Hetcycx, Hetcycx-ArY, Hetcycx-HetarY, Hetcycx-HetcycY, Hetcycx-LAz-ArY, Hetcycx-LAz-HetarY, Hetcycx-LAz-HetcycY, LAX, LAz-ArY, LAz-HetarY, LAZ-HetcycY, -CN, -NO2, -SF5, -SO2NH2, -SO2NHRX7v, -SO2NRX7vRX8v, -NH-SO2-RX9v, -NRX7v-SO2- RX9v, -S-RX9v, -S(=O)-Rx9v, -SO2-RX9v, -NH2, -NHRX7v, -NRx7vRx8v, -OH, -O- Rx9v, -CHO, -C(=O)-RX9v, -COOH, -C(=O)-O-RX9v, -C(=O)-NH2, -C(=O)-
928 / 1212
NHRX7v, -C(=O)-NRX7vRX8v, -NH-C(=O)-RX9v, -NRX7v-C(=O)-RX9v, -NH-(Ci- X7v 3-alquileno)-C(=O)-NH2>-NH-(C1-3-alquileno)-C(=O)-NHR , -NH-(Ci-3- alquileno)-C(=O)-NRX7vRX8v, oxo (=O), com a condição de que se qualquer um dos substituintes dos mesmos carbociclo monocíclico for Ar*. Ai^-A^, A^-Heta^, Ai^-Hetcyc7, Ai^-LA^Ar^ Ar^-LA^Hetar^ Arx-LAz-HetcycY, Hetai, Hetai^-Ar^ Hetai^-HetarY, Hetar^-Hetcyc^ Hetai^-LA^A^, Hetar^- LA^Hetar^ Hetai^-LAz-HetcycY, Hetcycx, Hetcycx-ArY, Hetcycx-HetarY, Hetcycx-HetcycY, Hetcycx-LAz-ArY, Hetcycx-LAz-HetarY, Hetcycx-LAz- HetcycY, LAX, LAz-ArY, LAz-HetarY, LAz-HetcycY, então qualquer radical RX7, RX8, RX9, R 7, RY8, RY9, RZ7, RZ8, RZ9 de qualquer substituinte de Ai^, ArY Hetai^, HetarY, Hetcycx, HetcycY, LAX e LAZ pode não denotar um carbociclo monocíclico mono-ou dissubstituído ou um heterociclo monocíclico saturado com 3, 4, 5, 6, 7 átomos no anel em que 1 ou 2 átomo(s) do anel é/são heteroátomo(s) selecionado(s) de N, O e/ou S e os átomos remanescentes no anel são átomos de carbono, em que este heterociclo pode ser não substituído ou substituído com Ci-6-alquila de cadeia reta ou ramificada, -C(=0)-Ci. 6- alquila (de cadeia reta ou ramificada) e/ou oxo (=0) ou um fenila, -CH2-fenila, -naftila, -CH2-naftila, sistema de anel heteroaromático ou -CH2-sistema de anel heteroaromático com 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 átomos no anel, em que 1, 2, 3, 4, 5 dos ditos átomos no anel do dito sistema de anel heteroaromático é/são heteroátomo(s) selecionado(s) de N, O e/ou S e os remanescentes são átomos de carbono, em que a dita fenila, naftila ou sistema de anel heteroaromático pode ser não substituído ou mono-, di-ou trissubstituído, independentemente um do outro, com C^-alky! de cadeia reta ou ramificada ou -0-Ci-6-alquila, Hal ou -C(=O)- C1-6-alquila (de cadeia reta ou ramificada); ou cada par RX7 e RX8; R^ e RY8; Rzr e RZ8 formam juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados um heterociclo de 3, 4, 5, 6 ou 7 membros em que este heterociclo pode não conter nenhum heteroátomo
929 / 1212 adicional ou pode conter além do dito átomo de nitrogênio um heteroátomo adicional no anel selecionado de N, O e S, em que, se este heteroátomo adicional for N, este N adicional pode ser substituído com H ou Ci-6-alquila de cadeia reta ou ramificada; RX7v, RX8v, RX9v denota independentemente um do outro Ci-6- alquila de cadeia reta ou ramificada, que pode ser não substituída ou mono-, di-ou trissubstituída com Hal ou um carbociclo monocíclico saturado não substituído com 3, 4, 5, 6, 7 átomos de carbono; ou Rx7v e RX8v formam juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados um heterociclo de 3, 4, 5, 6 ou 7 membros em que este heterociclo pode não conter nenhum heteroátomo adicional ou pode conter além do dito átomo de nitrogênio um heteroátomo adicional no anel selecionado de N, O e S, em que, se este heteroátomo adicional for N, este N adicional pode ser substituído com H ou Ci-6-alquila de cadeia reta ou ramificada; CAX, CAY denotam independentemente um do outro um carbociclo monocíclico saturado com 3, 4, 5, 6, 7 átomos de carbono cujo carbociclo pode ser não substituído ou mono-ou dissubstituído, independentemente um do outro, com RCA1, RCA2; RCA1, RCA2 denotam independentemente um do outro H, Hal, Αι^, Ai^-A^, Ai^-Hetar”‘, Arx-HetcycY, Ai^-LA^Ar . Ai^-LA^Hetar^ Ai^- LA2-HetcycY, Hetar, Hetai^-Ar^ Hetar^-Hetar^ Hetarx-HetcycY, Hetarx-LAz- ArY, Hetai^-LA^Hetar^ Hetai^-LAz-HetcycY, Hetcycx, Hetcycx-ArY, Hetcycx- HetarY, Hetcycx-HetcycY, Hetcycx-LAz-ArY, Hetcycx-LAz-HetarY, Hetcycx- LAz-HetcycY, LAX, LAZ-ArY, LAz-HetarY, LAz-HetcycY, -CN, -N02, -SF5, - S02NH2, -S02NHRX7, -S02NRX7RX8, -NH-S02-Rx9, -NRX7-S02-Rx9, -S-Rx9, - S(=0)-RX9, -S02-RX9, -NH2, -NHRX7, -NRX7RX8, -OH, -0-RX9, -CHO, -C(=0)- RX9, -COOH, -C(=0)-0-RX9, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NHRX7, -C(=0)-NRX7RX8, - NH-C(=0)-RX9, -NRX7-C(=0)-Rx9, -NH-(C1-3-alquileno)-C(=O)-NH2, -NH-
930 / 1212 (C1-3-alquileno)-C(=O)-NHRX7, NH-(Ci-3-alquileno)-C(=0)-NRX7RX8, oxo (=0), com a condição de que se RCA1 ou RCA2 denota Ai^, Ai^-Ar^ Ai^-Hetar^ Arx-HetcycY, Arx-LAz-ArY, Ai^-LA^Hetar^ Arx-LAz-HetcycY, Hetai^, Hetar- ArY, Hetai^-Hetar7, Hetarx-HetcycY, Hetar^-LA^Ar^ Hetar^-LA2-HetarY, Hetai^-LAz-HetcycY, Hetcycx, Hetcycx-ArY, Hetcycx-HetarY, Hetcycx- HetcycY, Hetcycx-LAz-ArY, Hetcycx-LAz-HetarY, Hetcycx-LAz-HetcycY, LAz- ArY, LAz-HetarY, LAz-HetcycY, então Ar, ArY, Hetar^, HetarY, Hetcycx, HetcycY podem não ser substituídos com CAX ou CAY; Hal denota F, CI, Br, I; ou derivados, N-óxidos, pró-fármacos, solvatos, tautômeros ou estereoisômeros dos mesmos assim como os sais fisiologicamente aceitáveis de cada um dos precedentes, incluindo misturas dos mesmos em todas as razões.
[001523] 2. Composto de acordo com o item 1 ou derivados, N-óxidos, pró-fármacos, solvatos, tautômeros ou estereoisômeros dos mesmos assim como os sais fisiologicamente aceitáveis de cada um dos precedentes, incluindo misturas dos mesmos em todas as razões, em que X denota N-R5 ou O; R denota Ai^, Hetar*, Ar*-ArY, Ai^-Hetar^ R2 e R3 ambos denotam H; R4 denota Arw ou Hetarw, que Arw ou Hetarw tem na sua posição orto (em relação à afixação de R4 a X) um (1) substituinte RW1 e pode carregar ou não substituintes adicionais; R5 denota H ou LAX; Arw denota um sistema de anel monocíclico aromático com 6 átomos de carbono no anel cujo sistema de anel pode carregar além do substituinte orto RW1-nenhum substituinte adicional ou um (1) substituinte adicional RW2, em que RW1 e Rw2 podem ser os mesmos ou diferentes; Ar^ denota um sistema de anel monocíclico aromático com 6 átomos de carbono no anel cujo sistema de anel pode ser não substituído ou
931 / 1212 mono-ou dissubstituído, independentemente um do outro, com RX1, RX2; ArY denota um sistema de anel monocíclico aromático com 6 átomos de carbono no anel cujo sistema de anel pode ser não substituído ou mono-ou dissubstituído, independentemente um do outro, com RY, RY2; Hetarw denota um sistema de anel monocíclico aromático com 5 ou 6 átomos no anel em que 1, 2 ou 3 dos ditos átomos no anel é/são átomo(s) de nitrogênio e os remanescentes são átomos de carbono, em que este sistema de anel pode carregar além do substituinte orto RW1-nenhum substituinte adicional ou um (1) substituinte adicional RW2 em que RW1 e RW2 podem ser os mesmos ou diferentes; Hetar* denota um sistema de anel aromático mono-ou bicíclico com 5, 6, 9, 10 átomos no anel em que 1, 2, 3 ou 4 dos ditos átomos no anel é/são um heteroátomo(s) selecionado(s) de N, O e/ou S e os remanescentes são átomos de carbono, em que este sistema de anel aromático pode ser não substituído ou mono-ou dissubstituído, independentemente um do outro, com RX1, R^; HetarY denota um sistema de anel monocíclico aromático com 5 ou 6 átomos no anel em que 1, 2 ou 3 dos ditos átomos no anel é/são átomo(s) de nitrogênio e os remanescentes são átomos de carbono, em que este sistema de anel aromático pode ser não substituído ou monossubstituído com RY1; Hetcycx denota um heterociclo monocíclico saturado com 4, 5, 6, 7, átomos no anel em que 1 ou 2 átomo(s) do anel é/são heteroátomo(s) selecionado(s) de N, O e/ou S e os átomos remanescentes no anel são átomos de carbono, em que este heterociclo pode ser não substituído ou mono-, dissubstituído ou trissubstituído com RX4, RX5, Rx6; HetcycY denota um heterociclo monocíclico saturado com 4, 5, 6, 7 átomos no anel em que 1 ou 2 átomo(s) do anel é/são heteroátomo(s) selecionado(s) de N, O e/ou S e os átomos remanescentes no anel são átomos
932 / 1212 de carbono, em que este heterociclo pode ser não substituído ou mono-, di-ou trissubstituído com RY4, RY5, RY6; RW1 denota LAX, Hetai, Hetcycx, Hal, -CN, -OH, -O-RW6, - SO2NH2, -SO2NHRW4, -SO2NRW4RW5, -NH-SO2-RW6, -NRW4-SO2-RW6, -SO2- RW6, -NH2, -NHRW4, -NRW4RW5, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-RW6, -C(=O)-NH2, - C(=O)-NHRW4, -C(=O)-NRW4RW5, -NH-C(=O)-RW6, -NRW4-C(=O)-Rw6; ou R5 e R,’W1 formam juntos uma cadeia de alquileno bivalente com 1, 2, 3 átomos de carbono na cadeia; RW2 denota H, Hetar*. Hetcycx, Hal, LAX, -CN, -OH, -O-RW6, -NO2, -NH2, -NHRW4, -NRW4RW5, -COOH, -C(=O)-O-RW6, -C(=O)-NH2, - C(=O)-NHRW4, -C(=O)-NRW4RW5, -C(=O)-NH-NH2, -NH-C(=O)-RW6, - NRW4-C(=O)-RW6 ou RW1 e R,W2 formam juntos uma cadeia de alquileno bivalente com 3, 4, 5 átomos de carbono na cadeia em que 1 ou 2 dos grupos CH2 não adjacentes da cadeia de alquileno bivalente pode(m) ser substituído(s) independentemente um do outro por -N(H)-, -N(C1-6-alquila)-, - N(-C(=O)-C1-4-alquila), O--em que estes radicais Ci_6-alquila e C1-4-alquila podem ser de cadeia reta ou ramificada e em que 2 grupos CH2 adjacentes podem juntos ser substituídos por uma porção -CH=CH-, cuja cadeia de alquileno bivalente pode ser não substituída ou mono-ou dissubstituída, independentemente um do outro, com Ci-6-alquila de cadeia reta ou ramificada ou =O (oxo); RX1, RX2 denotam independentemente um do outro H, LAX, - NH2, -NHRX7, -NRX7RX8, Hal, -OH, -ORX9, -SRX9, -SF5, -C(=O)-NH2, - C(=O)-NHRX7, -C(=O)-NRX7RX8, -NH-C(=O)-RX9, ou forma uma cadeia de alquileno bivalente com 3, 4, 5 átomos de carbono na cadeia em que 1 ou 2 grupo(s) CH2 não adjacentes da cadeia de alquileno bivalente pode(m) ser substituído(s) independentemente um do outro por -O-, cuja cadeia de alquileno bivalente pode ser não
933 / 1212 substituída ou mono-ou dissubstituída, independentemente um do outro, com Ci-6-alquila de cadeia reta ou ramificada; RY, RY2 denotam independentemente um do outro LAY; LAX denota Ci-6-alquila de cadeia reta ou ramificada que pode ser não substituída ou mono-, di-ou trissubstituída, independentemente um do outro, com Hal, -CN, -NH2, -NHRX7, -NRX7RX8; LAY denota Ci_6-alquila de cadeia reta ou ramificada; LAZ denota um radical C-i-6-alquileno bivalente de cadeia reta ou ramificada; RX4, RX5, RX6 denotam independentemente um do outro H, Hal, LAX, -C(=0)-RX9, oxo (=0); RY4, RY5, RY6 denotam independentemente um do outro H, Hal, LAY, -C(=0)-RY9, oxo (=0); RW4 denota C1-6-alquila de cadeia reta ou ramificada, carbociclo monocíclico saturado com 3, 4, 5, 6, 7 átomos de carbono, Ai^, Hetai^, Hetcycx, LAz-ArY, LAz-HetarY ou LAz-HetcycY; RW5, RW6, denotam independentemente um do outro Ci-6- alquila de cadeia reta ou ramificada, um carbociclo monocíclico saturado com 3, 4, 5, 6, 7 átomos de carbono, Ar^, Hetai^, Hetcycx, LAz-ArY, -LAz-HetarY ou LAz-HetcycY ou RW4 e RW5 formam juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados um heterociclo de 3, 4, 5, 6 ou 7 membros em que este heterociclo pode não conter nenhum heteroátomo adicional ou pode conter além do dito átomo de nitrogênio um heteroátomo adicional no anel selecionado de N, O e S, em que, se este heteroátomo adicional for N, este N adicional pode ser substituído com H ou de cadeia reta ou ramificada Ci-6- alquila; RX7, Rx8, RX9, RY9 denotam independentemente um do outro Ci-6-alquila de cadeia reta ou ramificada, que pode ser não substituída ou mono-, di-ou trissubstituída com Hal ou monossubstituída com-NH2, um
934 / 1212 carbociclo monocíclico saturado com 3, 4, 5, 6, 7 átomos de carbono ou um heterociclo monocíclico saturado com 3, 4, 5, 6, 7 átomos no anel em que 1 ou 2 átomo(s) do anel é/são heteroátomo(s) selecionado(s) de N, O e/ou S e os átomos remanescentes no anel são átomos de carbono, em que este heterociclo pode ser não substituído ou substituído com Ci-6-alquila de cadeia reta ou ramificada, -C(=0)-C1-6-alquila (de cadeia reta ou ramificada) e/ou oxo (=0) ou uma fenila, -CH2-fenila, -naftila, -CH2-naftila, sistema de anel heteroaromático ou -CH2-sistema de anel heteroaromático com 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 átomos no anel, em que 1, 2, 3, 4, 5 dos ditos átomos no anel do dito sistema de anel heteroaromático é/são heteroátomo(s) selecionado(s) de N, O e/ou S e os remanescentes são átomos de carbono, em que a dita fenila, naftila ou sistema de anel heteroaromático podem ser não substituídos ou mono-, di- ou trissubstituídos, independentemente um do outro, com Ci-6-alquila de cadeia reta ou ramificada ou -O-Ci-6-alquila, Hal ou-C(=0)-Ci-6-alquila (de cadeia reta ou ramificada) e RX8 formam juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados um heterociclo de 3, 4, 5, 6 ou 7 membros em que este heterociclo pode não conter nenhum heteroátomo adicional ou pode conter além do dito átomo de nitrogênio um heteroátomo adicional no anel selecionado de N, O e S, em que, se este heteroátomo adicional for N, este N adicional pode ser substituído com H ou Ci-6-alquila de cadeia reta ou ramificada; denota F, CI, Br, I.
[001524] 3. Composto de acordo com qualquer um dos itens 1 ou 2 ou derivados, N-óxidos, pró-fármacos, solvatos, tautômeros ou estereoisômeros dos mesmos assim como os sais fisiologicamente aceitáveis de cada um dos precedentes, incluindo misturas dos mesmos em todas as razões, em que X denota N-R5 ou O; R1 denota Ar*1 ou Hetar*1 ; R5 denota H; Ar*1 denota fenila que pode ser não substituído ou
935 / 1212 monossubstituído com Rx1a ou dissubstituída, independentemente um do outro, com pX1a 2a.
[001525] Hetar*1 denota um sistema de anel aromático bicíclico com 9 átomos no anel em que (i) 1 dos ditos átomos no anel é um átomo de nitrogênio ou um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre e os remanescentes são átomos de carbono; ou (ii) 1 dos ditos átomos no anel é um átomo de nitrogênio e 1 adicional dos ditos átomos no anel é um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre, em que este heteroátomo adicional pode ser adjacente ou não adjacente ao átomo de nitrogênio, e os remanescentes são átomos de carbono; ou (iii) 2 dos ditos átomos no anel são átomos de nitrogênio e os remanescentes são átomos de carbono; ou (iv) 2 dos ditos átomos no anel são átomos de nitrogênio e um outro dos ditos átomos no anel é um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre e os remanescentes são átomos de carbono; ou (v) 3 dos ditos átomos no anel são átomos de nitrogênio e os remanescentes são átomos de carbono; em que este sistema de anel aromático pode ser não substituído ou mono-substituído com Rx1 b ou dissubstituído, independentemente um do outro, com Rx1 b, RX2b; a , R^3 denotam independentemente um do outro C-i-6-alquila de cadeia reta ou ramificada, cuja Ci-6-alquila pode ser não substituída ou mono-, di-ou trissubstituída com F e/ou CI, 0-Ci-6-alquila de cadeia reta ou ramificada, cuja -0-Ci-6-alquila pode ser não substituída ou mono-, di-ou trissubstituída com F e/ou CI, -OH, -SRX9, -SF5, F, CI, Br, -NH2, -NHRX7, - NRX7RX8, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NHRX7, -C(=0)-NRX7RX8 ou formam juntos uma cadeia -CH2-CH2-0-, uma -0-CH2-CH2-0-ou uma -OCH2-C(CH3)2-; b , R 2 denotam independentemente um do outro Ci-6-alquila de cadeia reta ou ramificada, cuja C-6-alquila pode ser não substituída ou mono-, di-ou trissubstituída com F e/ou CI, CI, Br, F, -OH, -NH2)-NHRX7, -NRX7RX8, -NH-C(=0)-metila, -NH-C(=0)-CH2-NH2, -NH-C(=0)-pirrolidin-2-ila; RX8J RX9 denotam independentemente um do outro Ci-6-
936 / 1212 alquila de cadeia reta ou ramificada ou um carbociclo monocíclico saturado com 3, 4, 5, 6, 7 átomos de carbono e RX8 formam juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados a um heterociclo de 3, 4, 5, 6 ou 7 membros em que este heterociclo pode não conter nenhum heteroátomo adicional ou pode conter além do dito átomo de nitrogênio um heteroátomo adicional no anel selecionado de N, O e S, em que, se este heteroátomo adicional for N, este N adicional pode ser substituído com H ou Ci-6-alquila de cadeia reta ou ramificada.
[001526] Composto de acordo com qualquer um dos itens 1 a 3 ou derivados, N-óxidos, pró-fármacos, solvatos, tautômeros ou estereoisômeros dos mesmos assim como os sais fisiologicamente aceitáveis de cada um dos precedentes, incluindo misturas dos mesmos em todas as razões, em que R1 denota metilfenila, 3-metilfenila, etilfenila, 3- etilfenila, 4-etilfenila, trifluorometilfenila, 4-(trifluorometil)fenila, dimetilfenila, 2,5-dimetilfenila, dietilfenila, 3,5-dietilfenila, metoxifenila, 3- metoxifenila, 4-metoxifenila, trifluorometoxifenila, 3-trifluorometoxifenila, metilsulfanilfenila, 3-metilsulfanilfenila, pentafluorossulfanilfenila, 4- pentafluoro-A6-sulfanilfenila, metóxi-metilfenila (metóxi-tolil), 2-metóxi-5- metila fenila, 5-metóxi-2-metilfenila, fluorofenila, 4-fluorofenila, bromofenila, 3-bromofenila, 4- bromofenila, bromo-fluorofenila, 4-bromo-3-fluorofenila, bromo-metilfenila, 4-bromo-2-metilfenila, cloro-metoxifenila, 2-cloro-5-metóxi-fenila, aminofenila, 3-aminofenila, 4-aminofenila, amino-metilfenila, 2-amino-5- metilfenila, 3-amino-4-metilfenila, amino-fluoro-fenila, 4-amino-3- fluorofenila,hidróxi-metilfenila, 2-hidróxi-5-metilfenila, di-hidrobenzofuran- 5-ila, indolila, 1H-indol-6-ila, N-metilindol-6-ila, 1-etil-1H-indol-6-ila (A7- etilindol-6-il), 1-n-propil-indol-6-ila, A/-isopropil-indol-6-ila, difluorometilindol-6-ila, 2-(difluorometil)-1H-indol-6-ila, dimetilindolila, dimetilindol-6-ila, 1,4-dimetil-1H-indol-6-ila, 1,5-dimetil-1H-indol-6-ila,
937 / 1212 fluoro-metilindolila, fluoro-1-metilindol-6-ila, 4-fluoro-1-metilindol-6-ila, 5- fluoro-1-metilindol-6-ila, 7-fluoro-1-metilindol-6-ila, dimetilaminofenila, 3- A/,A/-dimetilaminofenila, dimetilamino-metilfenila, 2-dimetilamino-5- metilfenila, benzotiazolila, benzotiazol-6-ila, benzotiazol-5-ila, dimetildi- hidrobenzofuranila, 3,3-dimetil-2,3-di-hidro-1-benzofuran-5-ila, metilbenzofuranila, metilbenzofuran-5-ila, 3-metilbenzofuran-5-ila, benzotiofenila, benzotiofen-5-ila, metilbenzotiofenila, 3-metil-1-benzotiofen- 5-ila, trifluorometilbenzotiofenila, 3-(trifluorometil)-1-benzotiofen-5-ila, aminobenzotiofenila, 2-amino-1-benzotiofen-5-ila, 2-amino-1-benzotiofen-6- ila, 2-(acetilamino)-1-benzotiofen-5-ila, 2-(NH2-CH2-C(=0)NH-)-1- benzotiofen-5-ila, 2,3-di-hidrobenzo[1,4]dioxin-6-ila, 1-metil 1H-pirrolo[2,3- b]pirdin-6-ila, 1,2-benzotiazol-5-ila, 1,3-benzotiazol-5-ila, 1,3-benzotiazol-6- ila, 2-amino-1,3-benzotiazol-5-ila, 2-amino-1,3-benzotiazol-6-ila, 2- metilamino-1,3-benzotiazol-5-ila, 2-dimetilamino-1,3-benzotiazol-5-ila, 2- (acetilamino)-1,3-benzotiazol-5-ila, 2-(pirrolidin-2-il-C(=0)-NH-)-1,3- benzotiazol-5-ila, 2-(pirrolidin-2-il-C(=0)-NH-)-1,3-benzotiazol-6-ila, benzotiazololila (hidroxibenzotiazolila, di-hidro-benzotiazolonil), 1,3- benzotiazol-2-ol-5-ila (2-hidróxi-1,3-benzotiazol-5-ila, 2,3-di-hidro-1,3- benzotiazol-2-on-5-il), benzoxadiazolila, 2,1,3-benzoxadiazol-5-ila, benzotiadiazolila, 2,1,3-benzotiadiazol-5-ila, benzotriazolila, 1,2,3- benzotriazol-5-ila.
[001527] Composto de acordo com qualquer um dos itens 1 a 4 ou derivados, N-óxidos, pró-fármacos, solvatos, tautômeros ou estereoisômeros dos mesmos assim como os sais fisiologicamente aceitáveis de cada um dos precedentes, incluindo misturas dos mesmos em todas as razões, em que R4 denota ArW4 ou HetarW4; ArW4 denota fenila que é substituída com Rw1a na posição orto (em relação à afixação de ArW4 a X) e pode não carregar nenhum substituinte adicional ou um substituinte adicional RW2a;
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HetarW4 denota um sistema de anel monocíclico aromático com 5 ou 6 átomos no anel em que 1, 2 ou 3 dos ditos átomos no anel é/são átomo(s) de nitrogênio e os remanescentes são átomos de carbono, em que este sistema de anel é substituído com Rw1b na posição orto (em relação à afixação de HetarW4 a X) e pode não carregar substituinte adicional ou um substituinte adicional RW2b; Rw1a, Rw b denotam independentemente um do outro LAXa, Hetar*4, HetcycX4, Hal, -CN, -OH, -O-RW6a, -SO2NH2, -SO2NHRW4a, - SO2NRW4aRW5a, -SO2-RW6a, -NH2, -N H RW4a, -N RW um R W5a , -C(=O)-OH, C(=O)-O-RW6a, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NHRW4a, -C(=O)-NRW4aRW5a; RW2a, RW2b denotam independentemente um do outro H, Hal, l_AXa, -CN, -NO2, -NH2, -NHRW4b, -NRW4bRW5b, -C(=O)-O-RW6b, -C(=O)- NH2, -C(=O)-NHRW4b, -C(=O)-NRW4bRW5, -C(=O)-NH-NH2, -NH-C(=O)- RW6b, Hetai 4, HetcycX4; ou Rw1a e RW2a ou Rw1b e RW2b formam juntos uma cadeia de alquileno bivalente com 3 ou 4 átomos de carbono na cadeia em que 1 ou 2 dos grupos CH2 não adjacentes da cadeia de alquileno bivalente pode(m) ser substituído(s) independentemente um do outro por -N(H)-, -N(C1-6-alquila)-, - N(-C(=O)-C1-4-alquila), -O--em que estes radicais de Ci-6-alquila e Ci-4- alquila podem ser de cadeia reta ou ramificada, cuja cadeia de alquileno bivalente pode ser não substituída ou mono-ou di-substituída, independentemente um do outro, com Ci-6-alquila de cadeia reta ou ramificada; Ai^4 denota um sistema de anel monocíclico aromático com 6 átomos de carbono no anel cujo sistema de anel pode ser não substituído ou monossubstituído com LAX4; Hetar*4 denota sistema de anel monocíclico aromático com 5 ou 6 átomos no anel em que 1, 2, 3 ou 4 dos ditos átomos no anel é/são átomo(s) de nitrogênio e os remanescentes são átomos de carbono, em que
939 / 1212 este sistema de anel aromático pode ser não substituído ou monossubstituído com LAX4, -NH2, -NHRX7a, -NRX7aRX8a; HetarY4 denota um sistema de anel monocíclico aromático com 5 ou 6 átomos no anel em que 1, 2 ou 3 dos ditos átomos no anel é/são átomo(s) de nitrogênio e os remanescentes são átomos de carbono, em que este sistema de anel aromático pode ser não substituído ou monossubstituído com LAY4; HetcycX4 denota um heterociclo monocíclico saturado com 4, 5 ou 6 átomos no anel em que 1 ou 2 átomo(s) do anel é/são heteroátomo(s) selecionado(s) de N, O e/ou S e os átomos remanescentes no anel são átomos de carbono, em que este heterociclo pode ser não substituído ou monossubstituído com LAX4 ou-C(=0)-LAX4 ou oxo (=0) ou dissubstituído com oxo (=0) e LAX4 ou Hal e LAX4 ou trissubstituído com um ou dois Hal e um ou dois LAX4; HetcycY4 denota um heterociclo monocíclico saturado com 4, 5 ou 6 átomos no anel em que 1 ou 2 átomo(s) do anel é/são heteroátomo(s) selecionado(s) de N, O e/ou S e os átomos remanescentes no anel são átomos de carbono, em que este heterociclo pode ser não substituído ou monossubstituído com LAY4 ou-C(=0)-LAY4 ou oxo (=0) ou dissubstituído com oxo (=0) e LAY4; LAXa denota Ci-6-alquila de cadeia reta ou ramificada que pode ser não substituída ou mono-, di-ou trissubstituído, independentemente um do outro, com Hal, -CN, -NH2, -NHRX7a, -NRX7aRX8a; LAX4 e LAY4 denotam independentemente um do outro de cadeia reta ou ramificada C^-alquila; LAZ4 denota um radical d-6-alquileno bivalente de cadeia reta ou ramificada; Rw4aj Rw¾ Rw6ai Rw4bj Rw5b) Rw6bi denotam independentemente um do outro Ci-6-alquila de cadeia reta ou ramificada, um carbociclo
940 / 1212 monocíclico saturado com 3, 4, 5, 6, 7 átomos de carbono, Ar*4, Hetar 4, HetcycX4, LAZ4-HetarY4 ou LAZ4-HetcycY4; RX7a, RX8a denotam independentemente um do outro Ci-6- alquila de cadeia reta ou ramificada ou um carbociclo monocíclico saturado com 3, 4, 5, 6, 7 átomos de carbono ou um sistema de anel monocíclico aromático com 5 ou 6 átomos no anel em que 1, 2, 3 ou 4 dos ditos átomos no anel é/são átomo(s) de nitrogênio e os remanescentes são átomos de carbono, em que este sistema de anel aromático pode ser não substituído ou monossubstituído com C^-alquila de cadeia reta ou ramificada; ou cada par RW4a e RW5a; RW4b e RW5b; RX7a e RX8a formam juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados um heterociclo de 3, 4, 5, 6 ou 7 membros em que este heterociclo pode não conter nenhum heteroátomo adicional ou pode conter além do dito átomo de nitrogênio um heteroátomo adicional no anel selecionado de N, O e S, em que, se este heteroátomo adicional for N, este N adicional pode ser substituído com H ou Ci-6-alquila de cadeia reta ou ramificada; Hal denota F, CI, Br, I.
[001528] Composto de acordo com o item 5 ou derivados, N-óxidos, pró-fármacos, solvatos, tautômeros ou estereoisômeros dos mesmos assim como os sais fisiologicamente aceitáveis de cada um dos precedentes, incluindo misturas dos mesmos em todas as razões, em que ArW4 denota fenila que é substituída com Rw1a na posição orto (em relação à afixação de ArW4 a X) e não carrega nenhum substituinte adicional; HetarW4 denota um sistema de anel monocíclico aromático com 6 átomos no anel em que 1 ou 2 dos ditos átomos no anel é/são átomo(s) de nitrogênio e os remanescentes são átomos de carbono, em que este sistema de anel é substituída com Rw1b na posição orto (em relação à afixação de HetarW4 a X) e não carrega nenhum substituinte adicional.
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[001529] Composto de acordo com o item 5 ou derivados, N-óxidos, pró-fármacos, solvatos, tautômeros ou estereoisômeros dos mesmos assim como os sais farmacologicamente aceitáveis de cada um dos precedentes, incluindo misturas dos mesmos em todas as razões, em que ArW4 denota fenila que é substituída com Rw1a na posição orto (em relação à afixação de ArW4 a X) e carrega um substituinte adicional RW2a na posição para em relação a Rw a; HetarW4 denota um sistema de anel monocíclico aromático com 6 átomos no anel em que 1 ou 2 dos ditos átomos no anel é/são átomo(s) de nitrogênio e os remanescentes são átomos de carbono, em que este sistema de anel é substituída com Rw b na posição orto (em relação à afixação de HetarW4 to X) e carrega um substituinte adicional RW2b na posição para em relação a Rw1b.
[001530] Composto de acordo com qualquer um dos itens 5 a 7 ou derivados, N-óxidos, pró-fármacos, solvatos, tautômeros ou estereoisômeros dos mesmos assim como os sais fisiologicamente aceitáveis de cada um dos precedentes, incluindo misturas dos mesmos em todas as razões, em que Rw1a, Rw1b denotam independentemente um do outro metila, metilaminometila, (dimetilamino)metila, pirazolila, metila pirazolila, imidazolila, metilimidazolila, 1-metil-1H-imidazol-4-ila, pirimidinila, tetrazolila, 1H-1,2,3,4-tetrazol-5-ila, CI, -CN, -SO2NH2, -S02NH(CH3), - S02N(CH3)2, -S02-N-morfolinila, -S02-N-piperazinila, -S02-CH3, -S02-NH- pirrolidinila, -SO2-NH-pirrolidin-3-ila, -S02-NH-metilpirrolidinila, -S02-NH- (1-metilpirrolidin-3-ila), -S02-NH-(piperdinila), -S02-NH-(piperdin-3-ila), - S02-NH-(metilpiperdinila), -S02-NH-(1-metilpiperdin-3-ila), -S02-NH- oxanila, -S02-NH-oxan-3-ila, -S02-NH-CH2-(pirrolidinila), -S02-NH-CH2- (pirrolidin-3-ila), -S02-NH-CH2-(metilpirrolidinila), -S02-NH-CH2-(1- metilpirrolidin-3-ila), -S02-NH-CH2-oxanila, -S02-NH-CH2-oxan-4-ila, -S02- NH-CH2-pirazolila, -S02-NH-CH2-pirazol-4-ila, -S02-NH-CH2-
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(metilpirazolila), -SO2-NH-CH2-(1-metil-1H-pirazol-4-ila), -SO2-NH- (pirimidin-5-ila), -SO2-NH-CH2-(pirimidin-5-ila), -SO2-N(CH3)-CH2- (pirimidin-5-ila), -NH2, -N-piperazinila, -N-4-metilpiperazinila, 4-N- acetilpiperazin-1-ila, -OH, -OCH3, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-(n-C4H9), -C(=O)- O-pirimidinila, -C(=O)-O-pirimidin-4-ila, -C(=O)-O-(aminopirimidinila), - C(=O)-O-(2-aminopirimidin-4-ila), -C(=O)-NH2)-C(=O)-NHCH3, -C(=O)- N(CH3)2)-C(=O)-NH-ciclohexila, -C(=O)-NH-fenila, -C(=O)-NH- (azetidinila), -C(=O)-NH-(metilazetidinila), -C(=O)-NH-(1-metilazetidin-3- ila), -C(=O)-NH-(1-acetilazetidin-3-ila), -C(=O)-NH-CH2-(azetidinila), - C(=O)-NH-CH2-(1-acetilazetidin-3-ila), -C(=O)-NH-(metilpirrolidinila), - C(=O)-NH-(1-metil-pirrolidin-3-ila), -C(=O)-NH-((3S)-1-metilpirrolidin-3- ila), -C(=O)-NH-((3f?)-1-metilpirrolidin-3-ila), -C(=O)-N(CH3)- (metilpirrolidinila), -C(=O)-N(CH3)-(1-metilpirrolidin-3-ila), -C(=O)-NH- CH2-(metilpirrolidinila), -C(=O)-NH-CH2-(1-metilpirrolidin-3-ila), -C(=O)- NH-(1-acetilpirrolidin-3-ila), -C(=O)-NH-(fluoro-metilpirrolidinila), -C(=O)- NH-(2-fluoro-1-metilpirrolidin-3-ila), -C(=O)-NH-(5-fluoro-1- metilpirrolidin-3-ila), -C(=O)-NH-(difluoro-metilpirrolidinila), -C(=O)-NH- (5,5-difluoro-1-metilpirrolidin-3-ila), -C(=O)-NH-(3,3-difluoro-1- metilpirrolidin-3-ila), -C(=O)-NH-oxanila, -C(=O)-NH-oxan-4-ila, -C(=O)- NH-piperidinila, -C(=O)-NH-piperidin-4-ila, -C(=O)-NH-piperidin-3-ila, - C(=O)-NH-metilpiperidinila, -C(=O)-NH-(1-metilpiperidin-4-ila), -C(=O)- NH-(1-metilpiperidin-3-ila), -C(=O)-NH-(acetilpiperdinila), -C(=O)-NH-(1- acetilpiperidin-3-ila), -C(=O)-NH-(1-acetilpiperidin-4-ila), -C(=O)-NH- (oxopirrolidinila), -C(=O)-NH-(N-metiloxopirrolidinila), -C(=O)-NH-(5- oxopirrolidin-3-ila), -C(=O)-NH-(2-oxopirrolidin-3-ila), -C(=O)-NH-(1- metil-5-oxopirrolidin-3-ila), -C(=O)-NH-(1-metil-2-oxopirrolidin-3-ila), - C(=O)-NH-morfolinila, -C(=O)-NH-CH2-morfolinila, -C(=O)-NH-CH2- morfolin-2-ila, -C(=0)-NH-CH2-morfolin-3-ila, -C(=0)-NH-CH2- (metilmorfolinila), -C(=0)-NH-CH2-(4-metilmorfolin-2-ila), -C(=0)-NH-CH2-
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(acetilmorfolinila)-C(=0)-NH-CH2-(4-acetilmorfolin-2-ila), -C(=0)-NH-CH2- (4-acetilmorfolin-3-ila), -C(=0)-NH-(oxopiperidinila), -C(=0)-NH-(2- oxopiperidin-4-ila), -C(=0)-NH-(metil oxopiperidinila), -C(=0)-NH-(1-metil- 2-oxopiperidin-4-ila), -C(=0)-NH-(1-metil-6-oxopiperidin-3-ila), -C(=0)- NH(pirimindin-4-ila), -C(=0)-NH(pirimindin-5-ila), -C(=0)- NHCH2(pirimindin-5-il)”, -C(=0)-NH-imidazolila, -C(=0)-NH-imidazo!-5-ila, -C(=0)-NH-metilimidazolila, -C(=0)-NH-(1-metilimidazol-5-ila), -C(=0)-NH- CH2-imidazolila, -C(=0)-NH-CH2-imidazol-5-ila, -C(=0)-NH-CH2- (metilimidazolila), -C(=0)-NH-CH2-(1-metil-1H-imidazol-5-ila), -C(=0)- NH(metilpirazolila), -C(=0)-NH(1-metil-1H-pirazol-4-ila), -C(=0)-NHCH2(1- metilpirazol-4-ila), -C(=0)-NH2-piridinila, -C(=0)-NH2-piridin-3-ila, -C(=0)- NH-piridazinila, -C(=0)-NH-piridazin-3-ila, -C(=0)-NH-CH2-piridazinila, - C(=0)-NH-CH2-piridazin-3-ila, -C(=0)-NH-pirimidinila, -C(=0)-NH- pirimidin-4-ila, -C(=0)-NH-pirimidin-5-ila, -CH2-NH-(pirimidin-5-ila); RW2a, RW2b denotam, se presentes, independentemente um do outro H, Br, -CH2NH2, -CN, -N02, -NH2, -NH-C(=0)-CH3, -C(=0)-0-metila, - C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-NH2, 4-metilpiperazin-1-ila, 4-acetilpiperazin-1-ila, metilpirazolila, 1-metil-1H-pirazol-5-ila, 1H-imidazol-1-ila, oxazolila, 1,3- oxazol-2-ila, 2H-1,2,3,4-tetrazol-5-ila; ou Rw b e RW2b formam juntos uma cadeia -0-CH2-CH2-NH- bivalente sendo entendido que o átomo de oxigênio desta cadeia está afixado ao substituinte HetarW4 na posição de Rw1b enquanto a parte -NH-desta cadeia está afixada ao substituinte HetarW4 na posição de RW2b e em seguida a Rw1 b.
Composto de acordo com qualquer um dos itens 5 a 7 ou derivados, N-óxidos, pró-fármacos, solvatos, tautômeros ou estereoisômeros dos mesmos assim como os sais fisiologicamente aceitáveis de cada um dos precedentes, incluindo misturas dos mesmos em todas as razões, em que ArW4 denota 2-((dimetilamino)metil)fenila, 2- (C(=0)OH)fenila, 2-metilsulfonilfenila (2-metanossulfonilfenila), 2-
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(morfoline-4-sulfonil)fenila, 2-hidroxifenila, 2-metoxifenila, 2-cianofenila, 2- aminossulfonilfenila, 2-(N-metilaminossulfonil)fenila, 2-((1-metilpirrolidin-3- il)-NH-S02-)fenila, 2-((1-metilpiperidin-3-il)-NH-S02-)fenila, 2-((oxan-3-il)- NH-S02-)fenila, 2-((1-metilpirrolidin-3-il)-CH2-NH-S02-)fenila, 2-(oxan-4-il- CH2-NH-S02-)fenila, 2-((1-metil 1H-pirazol-4-il)-CH2-NH-S02-)fenila, 2- ((pirimidin-5-il)-CH2-NH-S02-)fenila, 2-((pirimidin-5-il)-CH2-N(CH3)-S02- )fenila, 2-(ty/v”-dimetilaminossulfonil)fenila, 2-(NH2-C(=0)-)fenila (2- carbamoilfenila), 2-((1-metilpirrolidin-3-il)-NH-C(=0)-)fenila, 5-bromo-2- metanossulfonilfenila, 2-(piperazina-1-sulfonil)fenila, 5-ciano-2- metanossulfonilfenila, 2-metanossulfonil-5-amino-fenila, 2-metanossulfonil- 5-nitro-fenila, 2-metanossulfonil-5-aminometilfenila, 2-metanossulfonil-5- carbamoilfenila (2-metanossulfonil-5-(NH2-C(=0)-)fenila), (2- metanossulfonil-5-(NH2-NH-C(=0)-)fenila), 2-metanossulfonil-5- (CH3C(=0)NH)-fenila, 2-metanossulfonil-5-(4-acetilpiperazin-1-il)-fenila, 2- metanossulfonil-5-(4-metilpiperazin-1-il)-fenila, 2-metanossulfonil-5-(1,3- oxazol-2-il)fenila, metanossulfonil-5-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)fenila, 5-(1-/- imidazol-1-il)-2-metanossulfonilfenila ; HetarW4 denota 4-(metilamino)metilpiridin-3-ila, 4- ((dimetilamino)metil)piridin-3-ila, 2-metilsulfonilpirdin-3-ila, 4- metilsulfonilpiridin-3-ila, 2-aminopiridin-3-ila, 4-(NH2-C(=0))-piridin-3-ila, 4-cloropiridin-3-ila, 4-cianopiridin-3-ila, 2-hidróxi-piridin-3-ila, 2-metóxi- piridin-3-ila, 3-metanossulfonil-pirazin-2 ila, 3-metanossulfonil-piridin-2-ila, 4-(C(=0)OH)piridin-3-ila, 4-(1-metil-1--pirazol-4-il)-piridin-3-ila, 4-(4- metilpiperazin-1-il)-piridin-3-ila, 4-(4-N-acetilpiperazin-1-il)piridin-3-ila, 4- (1-metil-1H-imidazol-4-il)piridin-3-ila, 4-(pirimidin-5-il)-piridin-3-ila, 4- metoxipiridin-3-ila, 4-(1H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)piridin-3-ila, 4-((2 aminopirimidin-4-il)-0-C(=0))-piridin-3-ila, 4-(CH3NH-C(=0))-piridin-3-ila, 4-((CH3)2N-C(=0))-piridin-3-ila, 4-((-(1-metilazetidin-3-il)-NH-C(=0)- )piridin-3-ila, 4-((1-acetilazetidin-3-il)-NH-C(=0)-)piridin-3-ila, 4-((1-
945 / 1212 metilpirrolidin-3-il)-NH-C(=0)-)piridin-3-ila (4-(1-metilpirrolidin-3- ilcarbamoil)piridin-3-ila), 4-((1-metilpirrolidin-3-il)-N(CH3)-C(=0)-)piridin- 3-ila, 4-(1-metilpirrolidin-3-il)-CH2-NH-C(=0)-piridin-3-ila (4-(1- metilpirrolidin-3-ilmetilcarbamoil)piridin-3-ila), 4-(1-acetil pirrol id in 3-il)- NH-C(=0)-piridin-3-ila, 4-(5-fluoro-1-metilpirrolidin-3-il)-NH-C(=0)-piridin- 3-ila, 4-(3-fluoro-1-metilpirrolidin-3-il)-NH-C(=0)-piridin-3-ila, 4-(5,5- difluoro-1-metilpirrolidin-3-il)-NH-C(=0)-piridin-3-ila, 4-(3,3-difluoro-1- metilpirrolidin-3-il)-NH-C(=0)-piridin-3-ila, 4-(oxan-4-il-NH-C(=0))piridin- 3-ila, 4-((1-metilpiperidin-4-il)-NH-C(=0)-)piridin-3-ila (4-(1-metilpiperidin- 4-ilcarbamoil)piridin-3-ila), 4-((1-metilpiperidin-3-il)-NH-C(=0)-)piridin-3- ila (4-(1-metilpiperidin-3-ilcarb-amoil)piridin-3-ila), 4-(((3S)-1- metilpirrolidin-3-il)-NH-C(=0)-)piridin-3-ila, 4-(((3R)-1-metilpirrolidin-3-il)- NH-C(=0)-)piridin 3-ila, 4-(1-acetilpiperidin-3-ilcarbamoil)piridin-3-ila, 4-(1- acetilpiperidin-4-ilcarbamoil)piridin-3-ila, 4-(1-acetilpiperidin-3- ilmetilcarbamoil)piridin-3-ila, 4-(1-acetilpiperidin-4-ilmetilcarbamoil)piridin- 3-ila, 4-((1-acetilazetidin-3-il)-CH2-NH-C(=0)-)piridin-3-ila (4-(1- acetilazetidin-3-ilmetilcarbamoil)piridin-3-ila), 4-(5-oxopirrolidin-3-il)-NH- C(=0)-piridin-3-ila, 4-(2-oxopirrolidin-3-il)-NH-C(=0)-piridin-3-ila, 4-(1- metil-5-oxopirrolidin-3-il)-NH-C(=0)-piridin-3-ila, 4-(1-metil-2- oxopirrolidin-3-il)-NH-C(=0)-piridin-3-ila, 4-(morfolin 3-il)-CH2-NH-C(=0)- piridin-3-ila, 4-(4-metilmorfolin-2-il)-CH; NH-CO-piridin-3-ila, (4- acetilmorfolin-3-il)-CH2-NH-C(=0)-piridin-3-ila, 4-acetilmorfolin-2-il-CH2- NH-C(=0)-piridin-3-ila (4-acetilmorfolin-2-ilmetilcarbamoilpiridin-3-ila), 4- ((2-oxopiperidin-4-il)-NH-C(=0)-)piridin-3-ila (4-(2-oxopiperidin-4- ilcarbamoil)piridin-3-ila), 4-((1-metil-2-oxopiperidin-4-il)-NH-C(=0)- )piridin-3-ila (4-(1-metil-2-oxopiperidin-4-ilcarbamoil)piridin-3-ila), 4-(1- metil-6-oxopiperidin-3-il)-NH-C(=0)-)piridin-3-ila (4-(1-metil-6- oxopiperidin-3-ilcarbamoil)piridin-3-ila, 4-(fenil-NH-C(=0)-)piridin-3-ila (4- (fenil carbamoil)piridin-3-ila), 4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)NH-C(=0))piridin-
946 / 1212 3-ila, 4-((1-metilpirazol-4-il)-CH2NH-C(=0))-piridin-3-ila, 4-(piridin-3-il)- NH-C(=0)-piridin-4-ila, 4-((1-metil imidazol-5-il)-CH2-NH-C(=0)-)piridin-3- il) (4-(1-metilimidazol 5-ilmetil)carbamoilpiridin-3-ila), 4-((pirimidin-4-il)- NH-C(=0))piridin-3-ila, 4-((pirimidinil-5-il)-NHC(=0))-piridin-3-ila, 4- ((pirimidinil-5-il)-CH2NHC(=0))-piridin-3-ila, 4-(piridazin-3- ilmetilcarbamoil)piridin-3-ila, 4-metanossulfonil-piridin-1-ium-1-olato-3-ila, 2Hl3H,4H-pirido[4,3-b][1 I4]oxazin-8-ila, 4-carbamoilpirimidin-5-ila, l-metilI H-I ^.S-triazol-S-ila, 4-[(pirimidin-5-il)amino]rnetilpiridin-3-ila.
[001531] 10. Composto de acordo com o item 9 ou derivados, N-óxidos, pró-fármacos, solvatos, tautômeros ou estereoisômeros dos mesmos assim como os sais fisiologicamente aceitáveis de cada um dos precedentes, incluindo misturas dos mesmos em todas as razões, em que R denota 4- etilfenila, 2,5-dimetilfenila, 3-metoxifenila, 4-fluorofenila, 3-bromofenila, 4- bromofenila, 2-cloro-5-metóxi-fenila, 3-amino-4-metilfenila, 4-amino-3- fluoro-fenila, di-hidrobenzofuran-5-ila, A-metilindol-6-ila, 1-etil-1H-indol-6- ila, 2-(difluorometil)-1H-indol-6-ila, 1,4-dimetil-1H-indol-6-ila, 1,5-dimetil- 1H-indol-6-ila, 4-fluoro-1-metila indol-6-ila, 5-fluoro-1-metilindol-6-ila, 7- fluoro-1-metilindol-6-ila, benzotiazol-6-ila, benzotiazol-5-ila, 3-metil-1- benzofuran-5-ila, 3-metil-1-benzotiofen-5-ila, 2,3-di-hidrobenzo[1,4]dioxin- 6-ila, 1-metil-1 /--pirrolo[2,3-b]pirdin-6-ila, 2-amino-1,3-benzotiazol-5-ila, 2- amino-1,3-benzotiazol-6-ila, 2-(pirrolidin-2-il-C(=0)-NH-)-1,3-benzotiazol-6- ila, 2,1,3-benzotiadiazol-5-ila.
[001532] 11. Composto de acordo com qualquer um dos itens 1 a 10 ou derivados, N-óxidos e/ou sais fisiologicamente aceitáveis dos mesmos, selecionado do grupo consistindo em: 8-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)-A/-(4- metanossulfonilpiridin-3-il)quinoxalin-6-amina 5-(1-metil-1H-indol-6-il)-7-{1H,2H,3H-pirrolo[2,3-c]piridin- 1-il}quinoxalina
947 / 1212
A-(2-metanossulfonilfenil)-8-(1-metil-1H-indol-6- il)quinoxalin-6-amina 8-(1,3-benzotiazol-6-il)-A/-(4-metanossulfonilpiridin-3- il)quinoxalin-6-amina 8-(2-cloro-5-metoxifenil)-A/-(4-metanossulfonilpiridin-3- il)quinoxalin-6-amina A/-(2-metanossulfonilpiridin-3-il)-8-(1-metil-1--indol-6- il)quinoxalin-6-amina 8-(1-metil-1H-indol-6-il)-A/-[2-(morfoline-4- sulfonil)fenil]quinoxalin-6-amina 2-{[8-(1-metil-1--indol-6-il)quinoxalin-6-il]amino}benzeno-1- sulfonamida 8-(1,3-benzotiazol-5-il)-A/-(4-metanossulfonilpiridin-3- il)quinoxalin-6-amina trifluoroacetato A/-(5-bromo-2-metanossulfonilfenil)-8-(1-metil-1H-indol-6- il)quinoxalin-6-amina A-(4-metanossulfonilpiridin-3-il)-8-(1-metil-1H-indol-6- il)quinoxalin-6-amina A/-(2-metoxipiridin-3-il)-8-(1-metil-1--indol-6-il)quinoxalin- 6-amina 3-{[8-(1-metil-1--indol-6-il)quinoxalin-6-il]amino}piridin-2-ol 8-(1-metil-1 /-/-indol-6-il)-A-[2-(piperazine-1- sulfonil)fenil]quinoxalin 6-amina A/-metil-2-{[8-(1-metil-1 /-/-indol-6-il)quinoxalin-6- il]amino}benzeno-1-sulfonamida 3-Λ/-[8-(1-metil-1--indol-6-il)quinoxalin-6-il]piridino-2,3- diamina 3-{[8-(1-metil-1--indol-6-il)quinoxalin-6-il]amino}piridino-4-
948 / 1212 carbonitrila 3-{[8-(1-metil-1--indol-6-il)quinoxalin-6-il]amino}piridino-4- carboxamida A/,A/-dimetil-2-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6- il]amino}benzeno-1-sulfonamida /S-(2-metanossulfonilfenil)-8-{1-metil-1--pirrolo[2,3- b]piridin-6-il}quinoxalin-6-amina trifluoroacetato A-(4-metanossulfonilpiridin-3-il)-8-(3-metil-1-benzofuran-5- il)quinoxalin-6-amina /\-(4-metoxipiridin-3-il)-8-(1-metil-1--indol-6-il)quinoxalin-6- amina 3-{[8-(3-metil-1-benzofuran-5-il)quinoxalin-6- il]amino}piridino-4-carbonitrila 4-metanossulfonil-3-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6- il]amino}-benzonitrila 3-{[8-(3-metil-1-benzofuran-5-il)quinoxalin-6- il]amino}piridino-4-carboxamida A-(5-metanossulfonilpirimidin-4-il)-8-(1-metil-1H-indol-6- il)quinoxalin-6-amina 3-{[8-(1-metil-1H-indol-5-il)quinoxalin-6-il]amino}piridino- 4-carbonitrila 3-{[8-(1-metil-1 /--indol-5-il)quinoxalin-6-il]amino}piridino- 4-carboxamida A/-(4-cloropiridin-3-il)-8-(1-metil-1H-indol-5-il)quinoxalin-6- amina 8-(1-metil-1H-indol-5-il)-A/-[4-(1-metil-1H-pirazol-4- il)piridin-3-il]quinoxalin-6-amina 8-(1-metil-1--indol-5-il)-A-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3- il]quinoxalin-6-amina
949 / 1212
8-(1-metil-1H-indol-5-il)-A/-[4-(pirimidin-5-il)piridin-3- il]quinoxalin-6-amina 5-(1-metil-1H-indol-5-il)-7-{1H,2 V,3H-pirrolo[2,3-c]piridin- 1-il}quinoxalina A/-(2-metanossulfonil-5-nitrofenil)-8-(1-metilindol-6- il)quinoxalin-6-amina 6-metanossulfonil-/S/1-[8-(1-metil-1--indol-6-il)quinoxalin-6- il]benzeno-1,3-diamina 8-(2,3-di-hidro-1-benzofuran-5-il)-A-(4- metanossulfonilpiridin-3-il)quinoxalin-6-amina A/-[5-(aminometil)-2-metanossulfonilfenil]-8-(1-metil-1H- indol-5-il)quinoxalin-6-amina 8-(2,5-dimetilfenil)-/\/-(4-metanossulfonilpiridin-3- il)quinoxalin-6-amina 8-(1-metil-1H-indol-6-il)-/\-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3- il]quinoxalin-6-amina A/-(4-metanossulfonil-3-{[8-(1-metil-1-indol-6-il)quinoxalin- 6-il]amino}fenil)acetamida A-[5-(1-/-imidazol-1-il)-2-metanosuifonilfenil]-8-(1-metil-1H- indol-6-il)quinoxalin-6-amina A-[2-metanossulfonil-5-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)fenil]-8-(1- metil-1--indol-6-il)quinoxalin-6-amina 4-metanossulfonil-3-{[8-(1-metil-1 /-/-indol-6-il)quinoxalin-6- il]amino}piridin-1-ium-1-olato A/-[2-metanossulfonil-5-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-8-(1- metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-amina 1-[4-(4-metanossulfonil-3-{[8-(1-metil-1H-indol-6- il)quinoxalin-6-il]amino}fenil)piperazin-1-il]etan-1-ona 3-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-il]óxi}piridino-4-
950 / 1212 carbonitrila A7-(4-metanosuifonilpiridin-3-il)-8-[3-(1H-1,2,3-triazol-4- il)fenil]quinoxalin-6-amina /S/-(4-metanossulfonilpiridin-3-il)-8-[1-(propan-2-il)-1--indol- 6-il]quinoxalin-6-amina 8-[3-(dimetilamino)fenil]-A/-(4-metanossulfonilpiridin-3- il)quinoxalin-6-amina A-(4-metanossulfonilpiridin-3-il)-8-(3-metilfenil)quinoxalin- 6-amin /-metil-3-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-il]amino}piridino- 4-carboxamida A,A7-dimetil-3-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6- il]amino}piridino-4-carboxamida 3-{[8-(1-metil-1--indol-6-il)quinoxalin-6-il]amino}-A/- (pirimidin-5-y I )piri d i n e-4-ca rboxa m id a 3-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-il]amino}-/\/- (pirimidin-5-ilmetil)piridino-4-carboxamida 3-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-il]amino}-/\-[(1- metil-1H-pirazol-4-il)metil]piridino-4-carboxamida 4-metanossulfonil-\ 1-metil/V3-[8-(1-metil-1H-indol-6- il)quinoxalin-6-il]benzeno-,3-diamina 8-[3-(clorometil)-1-benzofuran-5-il]-N-(4- metanossulfonilpiridin-3-il)quinoxalin-6-amina 8-(7-fluoro-1-metil-1H-indol-6-il)-N-(4- metanossulfonilpiridin-3-il)quinoxalin-6-amina 8-(4-etilfenil)-N-(4-metanossulfonilpiridin-3-il)quinoxalin-6- amina 8-(1H-1,3-benzodiazol-5-il)-N-(4-metanossulfonilpiridin-3- il)quinoxalin-6-amina N-(4-metanossulfonilpiridin-3-il)-8-(3-metoxifenil)quinoxalin-
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6-amina 8-(3,3-dimetil-2,3-di-hidro-1-benzofuran-5-il)-N-(4- metanossulfonilpiridin-3-il)quinoxalin-6-amina 8-(3-etilfenil)-N-(4-metanossulfonilpiridin-3-il)quinoxalin-6- amina 8-(2-amino-5-metilfenil)-N-(4-metanossulfonilpiridin-3- il)quinoxalin-6-amina 2-{7-[(4-metanossulfonilpiridin-3-il)amino]quinoxalin-5-il}-4- metilfenol 8-(1-metil-1H-indol-6-il)-N-[4-(1H-1 ^.S^-tetrazol-S-y piridin- S-il]quinoxalin-6-amina N-(4-cloropiridin-3-il)-8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6- amina 8-(4-fluoro-1-metil-1H-indol-6-il)-N-(4- metanossulfonilpiridin-3-il)quinoxalin-6-amina 4-metanossulfonil-3-{[8-(3-metil-1-benzofuran-5- il)quinoxalin-6-il]amino}piridin-1-ium-1-olato 8-(5-fluoro-1-metil-1H-indol-6-il)-N-(4- metanossulfonilpiridin-3-il)quinoxalin-6-amina N-(4-metanossulfonilpiridin-3-il)-8-(2-metóxi-5- metilfenil)quinoxalin-6-amina 8-(3-amino-4-metilfenil)-N-(4-metanossulfonilpiridin-3- il)quinoxalin-6-amina N-(3-metanossulfonilpiridin-2-il)-8-(1-metil-1H-indol-6- il)quinoxalin-6-amina 1-[4-(3-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6- il]amino}piridin-4-il)piperazin-1-il]etan-1-ona N-[4-(1-metil-1H-imidazol-4-il)piridin-3-il]-8-(1-metil-1H- indol-6-il)quinoxalin-6-amina
952 / 1212
8-(1-metil-1H-indol-e-y-N^H.SH^H-pirido^.S-^tl .^oxazin-S- il}quinoxalin-6-amina 2-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-il]amino}-N- [(pirimidin-5-il)metil]benzeno-1-sulfonamida 2-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6- il]amino}benzonitrila 2-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6- il]amino}benzamida 4-ciano-3-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6- il]amino}piridin-1-ium-1-olato 3-{metil[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6- il]amino}piridino-4-carbonitrila 3-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-il]amino}-N-(1- metil-1H-pirazol-4-il)piridino-4-carboxamida N-[2-metanossulfonil-5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenil]-8-(1- metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-amina N-[2-metanossulfonil-5-(1,3-oxazol-2-il)fenil]-8-(1-metil-1H- indol-6-il)quinoxalin-6-amina 3-{metil[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6- il]amino}piridino-4-carboxamida 3-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-il]amino}-N-fenil piridino-4-carboxamida 3-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-il]amino}-N-(1- metil-2-oxopiperidin-4-il)piridino-4-carboxamida N-(1-acetilazetidin-3-il)-3-{[8-(1-metil-1H-indol-6- il)quinoxalin-6-il]amino}piridino-4-carboxamida 3-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-il]amino}-N-(1- metilpirrolidin-3-il)piridino-4-carboxamida 2-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-il]amino}-N-
953 / 1212
(pirimidin-5-il)benzeno-1-sulfonamida 3-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-il]amino}-N-(oxan- 4-il)piridino-4-carboxamida 6-metanossulfonil-N1-[8-(3-metil-1-benzofuran-5- il)quinoxalin-6-il]benzeno-1,3-diamina N-(2-metanossulfonil-5-nitrofenil)-8-(3-metil-1-benzofuran-5- il)quinoxalin-6-amina N-(4-metanossulfonilpiridin-3-il)-N-metil8-(1-metil-1H-indol- 6-il)quinoxalin-6-amina N-(4-metanossulfonilpiridin-3-il)-8-(3-metil-1-benzotiofen-5- il)quinoxalin-6-amina 4-metanossulfonil-3-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6- il]amino}benzoato de metila 4-Metanossulfonil-3-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6- iljaminojbenzamida 8-(2, 1,3-benzotiadiazol-5-il)-N-(4-metanossulfonilpiridin-3- il)quinoxalin-6-amina 8-(1H-1,2,3-benzotriazol-5-il)-N-(4-metanossulfonilpiridin-3- il)quinoxalin-6-amina 4-metanossulfonil-3-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6- il]amino}benzo-hidrazida 8-(2,1,3-benzoxadiazol-5-il)-N-(4-metanossulfonilpiridin-3- il)quinoxalin-6-amina N-(1-acetilpirrolidin-3-il)-3-{[8-(1-metil-1H-indol-6- il)quinoxalin-6-il]amino}piridino-4-carboxamida 3-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-il]amino}-N-(1- metil-6-oxopiperidin-3-il)piridino-4-carboxamida 3-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-il]amino}-N-(1- metilpiperidin-4-il)piridino-4-carboxamida
954 / 1212
3-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-il]amino}-N-(1- metilpiperidin-3-il)piridino-4-carboxamida 3-{metil[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-il]amino}-N- (pirimidin-5-il)piridino-4-carboxamida N-ciclohexil-3-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6- il]amino}piridino-4-carboxamida 3-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-il]amino}-N-(2- oxopiperidin-4-il)piridino-4-carboxamida 2-{7-[(4-metanossulfonilpiridin-3-il)amino]quinoxalin-5-il}-4- metilbenzamida 8-(3-etoxifenil)-N-(4-metanossulfonilpiridin-3-il)quinoxalin-6- amina N-(4-metanossulfonilpiridin-3-il)-8-[3-(propan-2- ilóxi)fenil]quinoxalin-6-amina 8-(4-aminofenil)-N-(4-metanossulfonilpiridin-3-il)quinoxalin- 6-amina 8-(3-aminofenil)-N-(4-metanossulfonilpiridin-3-il)quinoxalin-6- amina 3-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-il]amino}piridino- 4-carboxilato de butila 3-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-il]amino}-N- [(morfolin-3-il)metil]piridino-4-carboxamida N-[(4-acetilmorfolin-3-il)metil]-3-{[8-(1-metil-1H-indol-6- il)quinoxalin-6-il]amino}piridino-4-carboxamida 3-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-il]amino}-N-[(4- metilmorfolin-2-il)metil]piridino-4-carboxamida N-[(-acetilazetidin-3-il)metil]-3-{[8-(1-metil-1H-indol-6- il)quinoxalin-6-il]amino}piridino-4-carboxamida N-[(4-acetilmorfolin-2-il)metil]-3-{[8-(1-metil-1H-indol-6- il)quinoxalin-6-il]amino}piridino-4-carboxamida
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3-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-il]amino}-N-[(1- metilpirrolidin-3-il)metil]piridino-4-carboxamida N-[(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-3-{[8-(1-metil-1H-indol- 6-il)quinoxalin-6-il]amino}piridino-4-carboxamida 3-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-il]amino}-N- [(piridazin-3-il)metil] piridino-4-carboxamida 4-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-il]amino}piridino- 3-carbonitrila N-(1-acetilpiperidin-4-il)-3-{[8-(1-metil-1H-indol-6- il)quinoxalin-6-il]amino}piridino-4-carboxamida N-(1-acetilpiperidin-3-il)-3-{[8-(1-metil-1H-indol-6- il)quinoxalin-6-il]amino}piridino-4-carboxamida 5-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6- il]amino}pirimidino-4-carboxamida 3-{[8-(3-metil-1-benzotiofen-5-il)quinoxalin-6- il]amino}piridino-4-carbonitrila 3-{[8-(3-metil-1-benzotiofen-5-il)quinoxalin-6-il]amino}-N- (1-metilpirrolidin-3-il)piridino-4-carboxamida N-(4-metanossulfonyIpiridin-3-il)-8-(4- metoxifenil)quinoxalin-6-amina N-(4-metanossulfonilpiridin-3-il)-8-(5-metóxi-2- metilfenil)quinoxalin-6-amina 8-[1-(difluorometil)-1H-indol-6-il]-N-(4- metanossulfonilpiridin-3-il)quinoxalin-6-amina 8-(4-bromofenil)-N-(4-metanossulfonilpiridin-3-il)quinoxalin- 6-amina 8-(3-bromofenil)-N-(4-metanossulfonilpiridin-3-il)quinoxalin- 6-amina 3-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-il]amino}piridino-
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4-carboxilato de 2-aminopirimidin-4-ila 8-(1,2-benzotiazol-5-il)-N-(4-metanossulfonilpiridin-3- il)quinoxalin-6-amina 8-(2-amino-1,3-benzotiazol-5-il)-N-(4-metanossulfonilpiridin- 3-il)quinoxalin-6-amina N-(4-metanossulfonilpiridin-3-il)-8-[3- (trifluorometóxi)fenil]quinoxalin-6-amina N-(4-{7-[(4-metanossulfonilpiridin-3-il)amino]quinoxalin-5- il}fenil)-pirrolidino-2-carboxamida N-(3-{7-[(4-metanossulfonilpiridin-3-il)amino]quinoxalin-5- il}fenil)-pirrolidino-2-carboxamida 8-(1-etil-1H-indol-6-il)-N-(4-metanossulfonilpiridin-3- il)quinoxalin-6-amina N-(4-metanossulfonilpiridin-3-il)-8-(1-metil-1H-1,2,3- benzotriazol-5-il)quinoxalin-6-amina 2-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-il]amino}-N-[(1- metilpirrolidin-3-il)metil]benzeno-1-sulfonamida N-(4-metanossulfonilpiridin-3-il)-8-(2-metil-1,3-benzotiazol- 5-il)quinoxalin-6-amina N-(4-metanossulfonilpiridin-3-il)-8-(1-metil-1H-1,2,3- benzotriazol-6-il)quinoxalin-6-amina 2-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-il]amino}-N-(1- metilpirrolidin-3-il)benzeno-1-sulfonamida 2-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-il]amino}-N- [(oxan-4-il)metil]benzeno-1-sulfonamida 2-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-il]amino}-N-[(1- metil-1H-pirazol-4-il)metil]benzeno-1-sulfonamida 8-(2-amino-1,3-benzotiazol-6-il)-N-(4-metanossulfonilpiridin- 3-il)quinoxalin-6-amina
957 / 1212
N-{4-[(dimetilamino)metil]piridin-3-il}-8-(1-metil-1H-indol- 6-il)quinoxalin-6-amina N-{2-[(dimetilamino)metil]fenil}-8-(1-metil-1H-indol-6- il)quinoxalin-6-amina ácido 2-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6- il]amino}benzóico ácido 3-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6- il]amino}piridino-4-carboxílico 3-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-il]amino}-N-(1- metilazetidin-3-il)piridino-4-carboxamida N-metil-3-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-il]amino}- N-(1-metilpirrolidin-3-il)piridino-4-carboxamida 2-{[8-(-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-il]amino}-N-(1- metilpirrolidin-3-il)benzamida N-(5-{7-[(4-metanossulfonilpiridin-3-il)amino]quinoxalin-5- il}-1,3-benzotiazol-2-ila )pirrolidino-2-carboxamida N-(4-metanossulfonilpiridin-3-il)-8-(1-propil-1H-indol-6- il)quinoxalin-6-amina N-(6-{7-[(4-metanossulfonilpiridin-3-il)amino]quinoxalin-5- il}-1,3-benzotiazol-2-il)pirrolidino-2-carboxamida N-(4-metanossulfonilpiridin-3-il)-8-[4- (trifluorometil)fenil]quinoxalin-6-amina 8-(4-amino-3-fluorofenil)-N-(4-metanossulfonilpiridin-3- il)quinoxalin-6-amina N-metil-2-{[8-(1-metil-1H-indol-6-ila )quinoxalin-6- il]amino}-N-[(pirimidin-5-il)metil]benzeno-1-sulfonamida 8-(4-fluorofenil)-N-(4-metanossulfonilpiridin-3-il)quinoxalin- 6-amina 8-(1,4-dimetil-1H-indol-6-il)-N-(4-metanossulfonilpiridin-3-
958 / 1212 il)quinoxalin-6-amina 8-(2-amino-1,3-benzotiazol-5-il)-N-(2- metanossulfonilfenil)quinoxalin-6-amina N-(2-metanossulfonilfenil)-8-(3-metil-1-benzotiofen-5- il)quinoxalin-6-amina 8-(3,5-dietilfenil)-N-(4-metanossulfonilpiridin-3-il)quinoxalin- 6-amina 3-{[8-(3-metil-1-benzotiofen-5-il)quinoxalin-6-il]amino}-N- [(3S)-1 metilpirrolidin-3-il]piridino-4-carboxamida 3-{[8-(3-metil-1-benzotiofen-5-il)quinoxalin-6-il]amino}-N- [(3R)-1 metilpirrolidin-3-il]piridino-4-carboxamida 8-[2-(dimetilamino)-5-metilfenil]-N-(4- metanossulfonilpiridin-3-il)quinoxalin-6-amina N-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-8-(1-metil-1H-indol-6- il)quinoxalin 6-amina 8-(1,5-dimetil-1H-indol-6-il)-N-(4-metanossulfonilpiridin-3- il)quin-oxalin-6-amina 3-{[8-(4-fluoro-1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-il]amino}- N-(1-metilpirrolidin-3-il)piridino-4-carboxamida ácido 3-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6- il]óxi}piridino-4-carboxílico 2-{[8-(3-metil-1-benzotiofen-5-il)quinoxalin-6-il]amino}-N- (1-metilpirrolidin-3-il)benzeno-1-sulfonamida N-(5-{7-[(4-metanossulfonilpiridin-3-il)amino]quinoxalin-5- il}-1-benzotiofen-2-il)acetamida 8-[2-(dimetilamino)-1,3-benzotiazol-5-il]-N-(4- metanossulfonilpiridin-3-il)quinoxalin-6-amina 3-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-il]amino}-N- (pirimidin-4-il)piridino-4-carboxamida
959 / 1212
N-(1-acetilazetidin-3-il)-3-{[8-(3-metil-1-benzotiofen-5- il)quin-oxalin-6-il]amino}piridino-4-carboxamida 8-(1-metil-1H-indol-6-il)-N-(4-{[(pirimidin-5- il)amino]metil}piridin-3-il)quinoxalin-6-amina 2-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-il]amino}-N-(1- metilpiperi-din-3-il)benzeno-1-sulfonamida 2-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-il]amino}-N-(oxan- 3-il)-benzeno-1-sulfonamida N-(4-metanossulfonilpiridin-3-il)-8-[3- (metilsulfanil)fenil]quin-oxalin-6-amina N-(4-metanossulfonilpiridin-3-il)-8-[3-(trifluorometil)-1- benzotio-fen-5-il]quinoxalin-6-amina 8-(4-bromo-3-fluorofenil)-N-(4-metanossulfonilpiridin-3- il)quinoxalin-6-amina 8-(4-bromo-2-metilfenil)-N-(4-metanossulfonilpiridin-3- il)quin-oxalin-6-amina N-(4-metanossulfonilpiridin-3-il)-8-[4-(pentafluoro-A6- sulfanil)fenil]-quinoxalin-6-amina 3-{[8-(2-amino-1,3-benzotiazol-5-il)quinoxalin-6-il]amino}- N-(1-metilpirrolidin-3-il)piridino-4-carboxamida 3-{[8-(4-bromofenil)quinoxalin-6-il]amino}-N-(1- metilpirrolidin-3-il)-piridino-4-carboxamida N-(4-metanossulfonilpiridin-3-il)-8-[2-(metilamino)-1,3- benzotiazol-5-il]quinoxalin-6-amina 5-{7-[(4-metanossulfonilpiridin-3-il)amino]quinoxalin-5-il}- 2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol-2-ona (5-{7-[(4-metanossulfonilpiridin-3- il)amino]quinoxalin-5-il}-1,3-benzotiazol-2-ol) 8-(2-amino-1-benzotiofen-5-il)-N-(4-metanossulfonilpiridin-3- il)-quinoxaiin-6-amina
960 / 1212
8-(1-metil-1H-indol-6-il)-N-{4-[(metilamino)metil]piridin-3- il}-quinoxalin-6-amina 8-(3-metil-1-benzotiofen-5-il)-N-{4- [(metilamino)metil]piridin-3-il}quinoxalin-6-amina N-(5-bromopirimidin-4-il)-8-(1-metil-1H-indol-6- il)quinoxalin-6-amina 3-{[8-(3-metil-1-benzotiofen-5-il)quinoxalin-6- il]amino}piridino-4-carboxamida 3-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-il]amino}-N- (piridin-3-il)piridino-4-carboxamida 8-(2-amino-1-benzotiofen-6-il)-N-(4-metanossulfonilpiridin-3- il)quinoxalin-6-amina 3-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-il]óxi}piridino-4- carb-oxamida 3-{[8-(3-metil-1-benzotiofen-5-il)quinoxalin-6-il]amino}-N- (5-oxo-pirrolidin-3-il)piridino-4-carboxamida 3-{[8-(3-metil-1-benzotiofen-5-il)quinoxalin-6-il]amino}-N- (2-oxopirrolidin-3-il)piridino-4-carboxamida 3-{[8-(3-metil-1-benzotiofen-5-il)quinoxalin-6-il]amino}-N- (1-metyI-5-oxopirrolidin-3-il)piridino-4-carboxamida 3-{[8-(3-metil-1-benzotiofen-5-il)quinoxalin-6-il]amino}-N- (1-metil-2-oxopirrolid i n-3-ila )piridino-4-carboxamida 8-(1-metil-1H-indol-6-il)-N-{4-[(metilamino)metil]piridin-3- il}-quinoxalin-6-amina N-metil-3-{[8-(3-metil-1-benzotiofen-5-il)quinoxalin-6- il]amino}-piridino-4-carboxamida 3-{[8-(4-bromofenil)quinoxalin-6-il]amino}-N-(1- metilpirrolidin-3-il)piridino-4-carboxamida 3-{[8-(2-amino-1,3-benzotiazol-5-il)quinoxalin-6-il]amino}-
961 / 1212 N-(1-metilpirrolidin-3-il)piridino-4-carboxamida N-(4-metanossulfonilpiridin-3-il)-8-[4-(pentafluoro-A6- sulfanil)fenil]-quinoxalin-6-amina 3-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-il]amino}-N- (pirimidin-4-il)piridino-4-carboxamida 8-(1-metil-1H-indol-6-il)-N-(4-{[(pirimidin-5- il)amino]metil}piridin-3-il)quinoxalin-6-amina 2-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-il]amino}-N-(1- metilpiperidin-3-il)benzeno-1-sulfonamida 2-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-il]amino}-N-(oxan- 3-il)-benzeno-1-sulfonamida N-(4-metanossulfonilpiridin-3-il)-8-[3- (metilsulfanil)fenil]quin-oxalin-6-amina 8-(4-bromo-3-fluorofenil)-N-(4-metanossulfonilpiridin-3- il)quinoxalin-6-amina 8-(4-bromo-2-metilfenil)-N-(4-metanossulfonilpiridin-3- il)quin-oxalin-6-amina 2-amino-N-(5-{7-[(4-metanossulfonilpiridin-3- il)amino]quinoxalin-5-il}-1-benzotiofen-2-il)acetamida N-(5-fluoro-1-metilpirrolidin-3-il)-3-{[8-(3-metil-1- benzotiofen-5-il)quinoxalin-6-il]amino}piridino-4-carboxamida N-(3-fluoro-1-metilpirrolidin-3-il)-3-{[8-(3-metil-1- benzotiofen-5-il)quinoxalin-6-il]amino}piridino-4-carboxamida N-(5,5-difluoro-1-metilpirrolidin-3-il)-3-{[8-(3-metil-1- benzotiofen-5-il)quinoxalin-6-il]amino}piridino-4-carboxamida N-(3,3-difluoro-1-metilpirrolidin-3-il)-3-{[8-(3-metil-1- benzotiofen-5-il)quinoxalin-6-il]amino}piridino-4-carboxamida.
[001533] 12. A composição farmacêutica compreendendo pelo menos um composto da fórmula (I) como definido em qualquer um dos itens 1 a 11
962 / 1212 ou seus derivados, N-óxidos, pró-fármacos, solvatos, tautômeros ou estereoisômeros dos mesmos assim como os sais fisiologicamente aceitáveis de cada um dos precedentes, incluindo misturas dos mesmos em todas as razões, como ingrediente ativo, junto com um carreador farmaceuticamente aceitável.
[001534] A composição farmacêutica de acordo com o item 12 que compreende adicionalmente um segundo ingrediente ativo ou seus derivados, N-óxidos, pró-fármacos, solvatos, tautômeros ou estereoisômeros dos mesmos assim como os sais fisiologicamente aceitáveis de cada um dos precedentes, incluindo misturas dos mesmos em todas as razões, em que este segundo ingrediente ativo é um composto da fórmula (I) como definido em qualquer um dos itens 1
[001535] Medicamento compreendendo pelo menos um composto da fórmula (I) como definido em qualquer um dos itens 1 a 11 ou seus derivados, N-óxidos, pró-fármacos, solvatos, tautômeros ou estereoisômeros dos mesmos assim como os sais fisiologicamente aceitáveis de cada um dos precedentes, incluindo misturas dos mesmos em todas as razões.
[001536] 16. O composto da fórmula (I) como definida em qualquer um dos itens 1 a 11 ou seus derivados, N-óxidos, pró-fármacos, solvatos, tautômeros ou estereoisômeros dos mesmos assim como os sais fisiologicamente aceitáveis de cada um dos precedentes, incluindo misturas dos mesmos em todas as razões.
[001537] 17. Conjunto (kit) compreendendo embalagens separadas de a) uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I) como definido em qualquer um dos itens 1 a 11 ou seus derivados, N-óxidos, pró- fármacos, solvatos, tautômeros ou estereoisômeros dos mesmos assim como os sais fisiologicamente aceitáveis de cada um dos precedentes, incluindo misturas dos mesmos em todas as razões; e b) uma quantidade eficaz de um ingrediente ativo adicional
963 / 1212 este ingrediente ativo adicional não sendo um composto da fórmula (I) como definido em qualquer um dos itens 1 a 11. Item F
[001538] Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que PFKFB3 é selecionado daqueles descritos na WO2018087021A1 aqui incorporada por referência.
[001539] Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que Inibidor de PFKFB3 é selecionado dos seguintes
1. Composto da fórmula I (I), em que R1 denota N-metilindol-6- ila, (1-metil-1H-indol-6-ila), 3-metil-1-benzofuran-5-ila, 1-metil-1H- pirrolo[3,2-b]piridin-6-ila; R2 denota 1H-pirazol-4-ila ou 1-metil-1H-pirazol- 4-ila e R3 denota 1H-imidazol-2-ila, 1-metil-1H-imidazol-2-ila, 1H-imidazol- 5-ila, 1-metil-1H-imidazol-5-ila, 1H-1,2,3-triazol-5-ila, 1-metil-1H-1,2,3- triazol-5-ila, morfolin-2-ila, morfolin-3-ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila, 4H- 1,2,4-triazol-3-ila, 4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-ila; ou R2 denota 1H-pirazol-3-ila ou 1-metil-1H-pirazol-3-ila e R3 denota 1H-1,2,3-triazol-5-ila, 1-metil-1H-1,2,3-triazol-5- ila, 4H-1,2,4-triazol-3-ila, 4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-ila; ou R2 denota 1H-piridazin-6-on-3-ila, 6-metoxipiridazin-3-ila e R3 denota piridin-3-ila, piridin-4-ila; ou derivados, N-óxidos, pró-fármacos, solvatos, tautômeros ou estereoisômeros dos mesmos assim como os sais fisiologicamente aceitáveis de cada um dos precedentes, incluindo misturas dos mesmos em todas as razões. Composto de acordo com o item 1 ou derivados, N-óxidos, pró-fármacos, solvatos, tautômeros ou estereoisômeros dos mesmos assim como os sais fisiologicamente aceitáveis de cada um dos precedentes,
964 / 1212 incluindo misturas dos mesmos em todas as razões, em que R1 denota N-metilindol-6-ila (1-metil-1H-indol-6-ila), 3-metil- 1 benzofuran-5-ila; R2 denota 1-metil-1H-pirazol-4-ila e R3 denota 1-metil-1H-imidazol-2-ila, 1-metil-1H-imidazol-5- ila, 1 metil-1H-1,2,3-triazol-5-ila, morfolin-2-ila, piridino-3-ila, 4-metil-4H- 1,2,4-triazol-3-ila; ou R2 denota 1-metil-1H-pirazol-3-ila e R3 denota 1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-ila, 4-metil-4H-1,2,4- triazol 3-ila; ou R2 denota 1H-piridazin-6-on-3-ila, 6-metoxipiridazin-3-ila e R3 denota piridino-3-ila.
[001540] 3. Composto de acordo com qualquer um dos itens 1 ou 2 ou derivados, N-óxidos, pró-fármacos, solvatos, tautômeros ou estereoisômeros dos mesmos assim como os sais fisiologicamente aceitáveis de cada um dos precedentes, incluindo misturas dos mesmos em todas as razões, em que R1 denota N-metilindol-6-ila (1-metil-1H-indol-6-ila), 3-metil-1-benzofuran-5- ila; R2 denota 1-metil-1H-pirazol-4-ila e R3 denota 1-metil-1H-imidazol-2-ila, 1-metil-1H-imidazol-5- ila, 1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-ila, morfolin-2-ila, piridino-3-ila, 4-metil-4H- 1,2,4-triazol-3-ila.
[001541] 4. Composto de acordo com qualquer um dos itens 1 a 3 ou derivados, N-óxidos, pró-fármacos, solvatos, tautômeros ou estereoisômeros dos mesmos assim como os sais fisiologicamente aceitáveis de cada um dos precedentes, incluindo misturas dos mesmos em todas as razões, em que R1 denota N-metilindol-6-ila (1-metil-1H-indol-6-ila), 3-metil-1 benzofuran-5- ila; R2 denota 1-metil-1H-pirazol-4-ila e R3 denota 1-metil-1H-imidazol-2- ila, 1-metil-1H-imidazol-5-ila, 1 metil-1H-1,2,3-triazol-5-ila, morfolin-2-ila, piridin-3-ila, 4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-ila.
965 / 1212
[001542] 5. Composto de acordo com qualquer um dos itens 1 a 4 ou derivados, N-óxidos, pró-fármacos, solvatos, tautômeros ou estereoisômeros dos mesmos assim como os sais fisiologicamente aceitáveis de cada um dos precedentes, incluindo misturas dos mesmos em todas as razões, em que R1 denota N-metilindol-6-ila (1-metil-1H-indol-6-ila), 3-metil-1 benzofuran-5- ila; R2 denota 1-metil-1H-pirazol-4-ila e R3 denota 1-metil-1H-imidazol-2- ila, 1-metil-1H-imidazol-5-ila, 1 metil-1H-1,2,3-triazol-5-ila.
[001543] 6. Composto de acordo com qualquer um dos itens 1 ou 2 ou derivados, N-óxidos, pró-fármacos, solvatos, tautômeros ou estereoisômeros dos mesmos assim como os sais fisiologicamente aceitáveis de cada um dos precedentes, incluindo misturas dos mesmos em todas as razões, em que R1 denota N-metilindol-6-ila; R2 denota 1-metil-1H-pirazol-3-ila e R3 denota 1- metil-1H-1,2,3-triazol-5-ila, 4-metil-4H-1,2,4-triazol 3-ila.
[001544] 7. Composto de acordo com qualquer um dos itens 1 ou 2 ou derivados, N-óxidos, pró-fármacos, solvatos, tautômeros ou estereoisômeros dos mesmos assim como os sais fisiologicamente aceitáveis de cada um dos precedentes, incluindo misturas dos mesmos em todas as razões, em que R1 denota N-metilindol-6-ila; R2 denota 1H-piridazin-6-on-3-ila ou 6- metoxipiridazin-3-ila e R3 denota piridin-3-ila.
[001545] 8. Composto ou os N-óxidos e/ou sais fisiologicamente aceitáveis dos mesmos, selecionados do grupo consistindo em: 6-[{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-il]amino}(piridin- 3-il)metil]-2,3-di-hidropiridazin-3-ona (6-{[8-(1-Metil-1H-indol-6-il)-quinoxalin-6-ilamino]-piridin- 3-il-metil}-2H-piridazin-3-ona) 6-[(S)-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6- il]amino}(piridin-3-il)metil]-2,3-di-hidropiridazin-3-ona 6-[(R)-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6- il]amino}(piridin-3-il)metil]-2,3-di-hidropiridazin-3-ona
966 / 1212
N-[(1-metil-1H-imidazol-2-il)(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]- 8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-amina N-[(S)-(1-metil-1H-imidazol-2-il)(1-metil-1H-pirazol-4- il)metil]-8 (1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-amina N-[(R)-(1-metil-1H-imidazol-2-il)(1-metil-1H-pirazol-4- il)metil]-8 (1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-amina N-[(6-metoxipiridazin-3-il)(piridin-3-il)metil]-8-(1-metil-1H- indol-6-il)quinoxalin-6-amina N-[(S)-(6-metoxipiridazin-3-il)(piridin-3-il)metil]-8-(1-metil- 1H-indol-6-il)quinoxalin-6-amina N-[(R)-(6-metoxipiridazin-3-il)(piridin-3-il)metil]-8-(1-metil- 1H-indol-6-il)quinoxalin-6-amina N-[(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)(1-metil-1H-pirazol-4- il)metil]-8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-amina ([8-(1-Metil-1H-indol-6-il)-quinoxalin-6-il]-[(1-metil-1H- pirazol-4-il)-(3-metil-3H-[1,2,3]triazol-4-il)-metil]-amina) N-[(S)-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)(1-metil-1H-pirazol-4- il)metil] 8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-amina N-[(R)-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)(1-metil-1H-pirazol-4- il)metil] 8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-amina N-(1-metil-1H-imidazol-5-il)(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-8- (1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-amina ([(3-Metil-3H-imidazol-4-il)-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-metil]- [8-(1-metil-1H-indol-6-il)-quinoxalin-6-il]-amina) N-[(S)-(1-metil-1H-imidazol-5-il)(1-metil-1H-pirazol-4- il)metil]-8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-amina N-[(R)-(1-metil-1H-imidazol-5-il)(1-metil-1H-pirazol-4- il)metil]-8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-amina
967 / 1212
N-[(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)(1-metil-1H-pirazol-3- il)metil]-8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-amina ([8-(1-Metil-1H-indol-6-il)-quinoxalin-6-il]-[(1-metil-1H- pirazol-3-il)-(3-metil-3H-[1,2,3]triazol-4-il)-metil]-amina) N-[(S)-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)(1-metil-1H-pirazol-3- il)metil] 8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-amina N-[(R)-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)(1-metil-1H-pirazol-3- il)metil] 8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-amina 8-(1-metil-1H-indol-6-il)-N-[(1-metil-1H-pirazol-4- il)(morfolin-2-il)metil]quinoxalin-6-amina 8-(1-metil-1H-indol-6-il)-N-[(S)-(1-metil-1H-pirazol-4- il)(morfolin-2-il)metil]]quinoxalin-6-amina 8-(1-metil-1H-indol-6-il)-N-[(R)-(1-metil-1H-pirazol-4- il)(morfolin-2-il)metil]]quinoxalin-6-amina 8-(1-metil-1H-indol-6-il)-N-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(piridin- 3-il)metil]quinoxalin-6-amina 8-(1-metil-1H-indol-6-il)-N-[(R)-(1-metil-1H-pirazol-4- il)(piridin-3-il)metil]quinoxalin-6-amina 8-(1-metil-1H-indol-6-il)-N-[(S)-(1-metil-1H-pirazol-4- il)(piridin-3-il)metil]quinoxalin-6-amina 8-(1-metil-1H-indol-6-il)-N-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(4-metil- 4H-1,2,4-triazol-3-il)metil]quinoxalin-6-amina 8-(1-metil-1H-indol-6-il)-N-[(S)-(1-metil-1H-pirazol-4-il)(4- metil 4H-1,2,4-triazol-3-il)metil]quinoxalin-6-amina 8-(1-metil-1H-indol-6-il)-N-[(S)-(1-metil-1H-pirazol-4-il)(4- metil 4H-1,2,4-triazol-3-il)metil]quinoxalin-6-amina 8-(1-metil-1H-indol-6-il)-N-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)(4-metil- 4H-1,2,4-triazol-3-il)metil]quinoxalin-6-amina
968 / 1212
8-(1-metil-1H-indol-6-il)-N-[(S)-(1-metil-1H-pirazol-3-il)(4- metil 4H-1,2,4-triazol-3-il)metil]quinoxalin-6-amina 8-(1-metil-1H-indol-6-il)-N-[(S)-(1-metil-1H-pirazol-3-il)(4- metil 4H-1,2,4-triazol-3-il)metil]quinoxalin-6-amina 8-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-[(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5- il)(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]quinoxalin-6-amina ([8-(3-Metilbenzofuran-5-il)-quinoxalin-6-il]-[(1-metil-1H- pirazol-4-il)-(3-metil 3H-[1,2,3]triazol-4-il)-metil]-amina) 8-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-[(S)-(1-metil-1H-1,2,3- triazol-5-il)(1 metil-1H-pirazol-4-il)metil]quinoxalin-6-amina 8-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-[(S)-(1-metil-1H-1,2,3- triazol-5-il)(1 metil-1H-pirazol-4-il)metil]quinoxalin-6-amina N-[(6-metoxipiridin-3-il)(morfolin-2-il)metil]-8-(1-metil-1H- indol6-il)quinoxalin-6-amina N-[(S)-(6-metoxipiridin-3-il)(morfolin-2-il)metil]-8-(1-metil- 1H-indol-6-il)quinoxalin-6-amina N-[(R)-(6-metoxipiridin-3-il)(morfolin-2-il)metil]-8-(1-metil- 1H-indol-6-il)quinoxalin-6-amina [8-(1-Metil-1H-indol-6-il)-quinoxalin-6-il]-(2-metil-1-piridin- 3-il-propil)-amina [8-(1-Metil-1H-indol-6-il)-quinoxalin-6-il]-((R)-2-metil-1- piridin-3-il-propil)-amina [8-(1-Metil-1H-indol-6-il)-quinoxalin-6-il]-((S)-2-metil-1- piridin-3-il-propil)-amina N-[2-(1-Metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)propan-2-il]-8-(1-metil- 1H-indol-6-il)quinoxalin-6-amina 8-(1-Metil-1H-indol-6-il)-N-[2-(morfolin-2-il)propan-2- il]quinoxalin-6-amina [(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-piridin-3-il-metil]-[8-(1-metil-1H-
969 / 1212 pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-quinoxalin-6-il]-amina [(S)-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-piridin-3-il-metil]-[8-(1-metil- 1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-quinoxalin-6-il]-amina [(R)-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-piridin-3-il-metil]-[8-(1-metil- 1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-quinoxalin-6-il]-amina.
9. Composto de acordo com o item 8 ou os N-óxidos e/ou sais fisiologicamente aceitáveis dos mesmos, selecionados do grupo consistindo em: 6-[{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-il]amino}(piridin- 3-il)metil]-2,3-di-hidropiridazin-3-ona 6-[(S)-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6- il]amino}(piridin-3-il)metil]-2,3-di-hidropiridazin-3-ona 6-[(R)-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6- il]amino}(piridin-3-il)metil]-2,3-di-hidropiridazin-3-ona N-[(S)-(1-metil-1H-imidazol-2-il)(1-metil-1H-pirazol-4- il)metil]-8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-amina N-[(R)-(1-metil-1H-imidazol-2-il)(1-metil-1H-pirazol-4- il)metil]-8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-amina N-[(S)-(6-metoxipiridazin-3-il)(piridin-3-il)metil]-8-(1-metil- 1H-indol-6-il)quinoxalin-6-amina N-[(R)-(6-metoxipiridazin-3-il)(piridin-3-il)metil]-8-(1-metil- 1H-indol-6-il)quinoxalin-6-amina N-[(S)-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)(1-metil-1H-pirazol-4- il)metil] 8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-amina N-[(R)-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)(1-metil-1H-pirazol-4- il)metil] 8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-amina N-[(S)-(1-metil-1H-imidazol-5-il)(1-metil-1H-pirazol-4- il)metil]-8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-amina N-[(R)-(1-metil-1H-imidazol-5-il)(1-metil-1H-pirazol-4-
970 / 1212 il)metil]-8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-amina 8-(1-metil-1H-indol-6-il)-N-[(R)-(1-metil-1H-pirazol-4- il)(piridin-3-il)metil]quinoxalin-6-amina 8-(1-metil-1H-indol-6-il)-N-[(S)-(1-metil-1H-pirazol-4- il)(piridin-3-il)metil]quinoxalin-6-amina 8-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-[(S)-(1-metil-1H-1,2,3- triazol-5-il)(1 metil-1H-pirazol-4-il)metil]quinoxalin-6-amina 8-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-[(S)-(1-metil-1H-1,2,3- triazol-5-il)(1 metil-1H-pirazol-4-il)metil]quinoxalin-6-amina N-[(S)-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)(1-metil-1H-pirazol-3- il)metil] 8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-amina N-[(R)-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)(1-metil-1H-pirazol-3- il)metil] 8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-amina.
[001546] 10. A composição farmacêutica compreendendo pelo menos um composto de acordo com qualquer um dos itens 1 a 9 ou seus derivados, N-óxidos, pró-fármacos, solvatos, tautômeros ou estereoisômeros dos mesmos assim como os sais fisiologicamente aceitáveis de cada um dos precedentes, incluindo misturas dos mesmos em todas as razões, como ingrediente ativo, junto com um carreador farmaceuticamente aceitável.
[001547] 11. A composição farmacêutica de acordo com o item 10 que compreende adicionalmente um segundo ingrediente ativo ou seus derivados, N-óxidos, pró-fármacos, solvatos, tautômeros ou estereoisômeros dos mesmos assim como os sais fisiologicamente aceitáveis de cada um dos precedentes, incluindo misturas dos mesmos em todas as razões, em que este segundo ingrediente ativo é outro que não um composto de acordo com qualquer um dos itens 1 a 9.
[001548] 12. Medicamento compreendendo pelo menos um composto de acordo com qualquer um dos itens 1 a 9 ou seus derivados, N-óxidos, pró-
971 / 1212 fármacos, solvatos, tautômeros ou estereoisômeros dos mesmos assim como os sais fisiologicamente aceitáveis de cada um dos precedentes, incluindo misturas dos mesmos em todas as razões. Item G
[001549] Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que PFKFB3 é selecionado daqueles descritos no pedido WO2011161201A1, EP2794009B1 e publicação, 1038/s41467-018-06287-x (https://www.nature.com/articles/s41467-018-06287-x 10), aqui incorporada por referência.
[001550] Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que o inibidor de PFKFB3 é selecionado do seguinte
[001551] 1. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que um inibidor de PFKFB3 é da fórmula (I) , em que n é 0 ou 1; A é —CR4═CR4—; R1 é selecionado de H; halógeno; C1-C6 alquila, opcionalmente substituída com pelo menos um halógeno; e C1-C6 alcóxi, opcionalmente substituída com pelo menos um halógeno; R2 é selecionado de carbociclil-C0-C3 alquila e heterociclil-C0- C3 alquila; em que qualquer alquila é opcionalmente substituída com pelo menos um halógeno; qualquer carbociclila ou heterociclila é de 5 ou 6 membros monociclila ou 9 ou 10 membros biciclila; e qualquer carbociclila ou heterociclila é opcionalmente substituída com pelo menos um R5; R3 é selecionado de H; halógeno; C1-C6 alquila; C1-C6 alcóxi; C1-C6 alquilcarbonilamino; hidróxi-C0-C6 alquila, C1-C6 alquilcarbonila; C1- C6 alcoxicarbonila; e ciano; em que qualquer alquila é opcionalmente
972 / 1212 substituída com pelo menos um halógeno; ou R2 e R3 formam, junto com os átomos de carbono ao qual estão ligados, um de anel heterocíclico de 5 ou 6 membros, cujo anel é opcionalmente substituído com pelo menos um R5; cada R4 é independentemente selecionado de H, halógeno, monocíclico C3-C6 carbociclila e C1-C6 alquila, em que qualquer alquila é opcionalmente substituída com pelo menos um halógeno; cada R5 é independentemente selecionado de halógeno; C1-C6 alquila; C1-C6 alcóxi; fenóxi; amino; ciano; nitro; C1-C6 alquilamino secundário ou terciário; amino cíclico de 5 ou 6 membros, opcionalmente contendo pelo menos um heteroátomo adicional no anel; C1-C6 alquilcarbonilamino; carbamoíla; C1-C6 alquilamido secundário ou terciário; aminocarbonila cícliva de 5 ou 6 membros; C1-C6 alcoxicarbonilamino; hidróxi-C0-C6 alquila; C1-C6-alquiltio; carbóxi-C0-C6-alquila; C1-C6 alcoxicarbonila; C1-C6 alquilcarbonila; C1-C6-alquilsulfonila; e C1-C6 alquilsulfonilamino; em que qualquer alquila é opcionalmente substituída com pelo menos um halógeno; Ra é selecionado de H e C1-C6 alquilcarbonila; Rb é selecionado de H, C1-C6 alquila, C1-C6 alquila substituída com pelo menos um R6; carbociclil-C0-C5 alquila; e heterociclil-C0-C5 alquila; em que qualquer carbociclila e heterociclila é de 5 ou 6 membros e é opcionalmente substituída com pelo menos um R7 e opcionalmente compreende pelo menos um grupo oxo no anel; contanto que Ra e Rb não sejam ambos H; cada R6 é independentemente selecionado de hidróxi; C1-C6 alcóxi; hidróxi-C1-C6 alcóxi; C1-C6 alquilcarbonilóxi; C1-C6 alcoxicarbonilóxi; carbociclilcarbonila ou heterociclilcarbonila de 5 ou 6 membros; amino; C1-C6 alquilamino secundário ou terciário; hidróxi-C1-C6 alquilamino secundário ou terciário; amina cíclica de 5 ou 6 membros
973 / 1212 opcionalmente contendo pelo menos um heteroátomo adicional no anel e em que o anel é opcionalmente substituído com pelo menos um C1-C6 alquila; C1- C6 alquilcarbonilamino; C1-C6 alcoxicarbonilamino; (C1-C6 alcoxicarbonila)(C1-C6 alquila)amino; (C1-C6 alcoxicarbonila)( carbociclila ou heterociclila de 5 ou 6 membros)amino; (C1-C6alquilcarbonila)(C1-C6 alquila)amino; carbamoíla; C1-C6 alquilamido secundário ou terciário em que qualquer alquila é opcionalmente substituída por OH ou CONH2; carbociclil- ou heterociclil-carbamoíla de 5 ou 6 membros; aminocarbonila cíclica de 5 ou 6 membros, opcionalmente contendo pelo menos um heteroátomo adicional no anel, e em que o anel é opcionalmente substituído com pelo menos um C1- C6 alquila; carbociclilamino ou heterociclilamino de 5 ou 6 membros; e carbociclilóxi ou heterociclilóxi de 5 ou 6 membros; em que qualquer alquila é opcionalmente substituída com pelo menos um halógeno e qualquer uma de carbociclila ou heterociclila de 5 ou 6 membros é opcionalmente substituída com pelo menos um R8; cada R7 e R8 é independentemente selecionado de C1-C6 alquila; hidróxi-C0-C3 alquila; C1-C6 alcóxi-C0-C3 alquila; C1-C6 alcoxicarbonila; carbociclil-C0-C4 alquila; heterociclil-C0-C4 alquila; C1-C6 alquilsulfinila; amino; nitro; C1-C6 amino secundário ou terciário; halógeno; carbamoíla; C1-C6 alquilamido secundário ou terciário-C0-C3 alquila; C1-C6 alquilcarbonilamino; e amino cíclico de 5 ou 6 membros, opcionalmente contendo pelo menos um heteroátomo adicional no anel e em que o anel é opcionalmente substituído com pelo menos um C1-C6 alquila; em que qualquer alquila é opcionalmente substituída com pelo menos um halógeno; em que qualquer carbociclila e heterociclila é de 5 ou 6 membros; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[001552] 11. O Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção do item 1, em que R1 é selecionado de H e C1-C3 alquila.
[001553] 12. O Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção do
974 / 1212 item 1, em que cada R4 é H.
[001554] 13. O Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção do item 1, em que R3 é selecionado de H; halógeno; e C1-C6 alquila, em que qualquer alquila é opcionalmente substituída com pelo menos um halógeno.
[001555] 14. O Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção do item 1, em que n é 0.
[001556] 15. O Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção do item 1, em que Ra é H.
[001557] 16. O Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção do item 1, em que o Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção é da fórmula (ICa) , em que R1, R4, Ra, Rb e n definidos no item 1, R2 é fenila substituída com pelo menos um R5, e R3 é H.
[001558] 17. O Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção do item 1, em que R2 é fenila substituída com 1 ou 2 porções R5; e cada R5 é independentemente selecionado de hidróxi, C1-C3 alcóxi e halógeno.
[001559] 18. O Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção do item 1, em que R2 é 5-fluoro-2-hidroxifenila .
[001560] 19. O Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção do item 1, em que Rb é C2-C4 alquila, substituída por 1 ou 2 porções selecionadas de metóxi e etóxi.
[001561] 20. O Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção do item 1, em que Rb é hidróxi-C2-C4 alquila.
[001562] 21. O Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção do item 1, em que Rb é tetra-hidrofuril-C1-C0 alquila.
[001563] 22. O Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção do
975 / 1212 item 1, em que o Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção é selecionado de 2-hidróxi-4-{[(4-metil-1-naftil)sulfonil]amino}benzoato de metila, 2-hidróxi-4-[(1-naftilsulfonil)amino]benzoato de metila, 4-{[(4-fluoro-1-naftil)sulfonil]amino}-2-hidroxibenzoato de metila, 4-[(2,1,3-benzotiadiazol-4-ilsulfonil)amino]-2-hidroxibenzoato de metila, 2-hidróxi-4-[(naftalen-2-ilsulfonil)amino]benzoato de metila, 4-({[5-(dimetilamino)naftalen-1-il]sulfonil}amino)-2- hidroxibenzoato de metila, 2-hidróxi-4-{[(2’-hidroxibifenil-3-il)sulfonil]amino}benzoato de metila, 4-{[(3’-clorobifenil-3-il)sulfonil]amino}-2-hidroxibenzoato de metila, 4-[(bifenil-3-ilsulfonil)amino]-2-hidroxibenzoato de metila, 2-hidróxi-4-{[(3-piridin-3-ilfenil)sulfonil]amino}benzoato de metila, 2-hidróxi-4-{[(3-piridin-4-ilfenil)sulfonil]amino}benzoato de metila, 4-({[3-(1-benzofuran-2-il)fenil]sulfonil}amino)-2- hidroxibenzoato de metila, 2-hidróxi-4-{[(3-quinolin-6-ilfenil)sulfonil]amino}benzoato de metila, 4-{[(3’-aminobifenil-3-il)sulfonil]amino}-2-hidroxibenzoato de metila, 4-{[(3’-acetamidobifenil-3-il)sulfonil]amino}-2- hidroxibenzoato de metila,
976 / 1212
2-hidróxi-4-{[(2’-nitrobifenil-3-il)sulfonil]amino}benzoato de metila, 4-({[3-(5-acetil-2-tienil)fenil]sulfonil}amino)-2- hidroxibenzoato de metila, 2-hidróxi-4-({[2’-(hidroximetil)bifenil-3- il]sulfonil}amino)benzoato de metila, 4-{[(3’-cianobifenil-3-il)sulfonil]amino}-2-hidroxibenzoato de metila, 2-hidróxi-4-({[4’-(metilsulfanil)bifenil-3- il]sulfonil}amino)benzoato de metila, 2-hidróxi-4-({[4’-(trifluorometóxi)bifenil-3- il]sulfonil}amino)benzoato de metila, 2-hidróxi-4-({[4’-(trifluorometil)bifenil-3- il]sulfonil}amino)benzoato de metila, 4-({[4’-(dimetilcarbamoil)bifenil-3-il]sulfonil}amino)-2- hidroxibenzoato de metila, 4-{[(4’-carbamoilbifenil-3-il)sulfonil]amino}-2- hidroxibenzoato de metila, 2-hidróxi-4-({[3’-(metilsulfonil)bifenil-3- il]sulfonil}amino)benzoato de metila, 4-{[(3’-carbamoilbifenil-3-il)sulfonil]amino}-2- hidroxibenzoato de metila, 2-hidróxi-4-({[5-(trifluorometil)bifenil-3- il]sulfonil}amino)benzoato de metila, 4-({[2’,5’-difluoro-5-(trifluorometil)bifenil-3- il]sulfonil}amino)-2-hidroxibenzoato de metila, 4-({[3-(2,3-di-hidro-1-benzofuran-5-il)-5- (trifluorometil)fenil]sulfonil}amino)-2-hidroxibenzoato de metila, 2-hidróxi-4-({[2’-hidróxi-5-(trifluorometil)bifenil-3-
977 / 1212 il]sulfonil}amino)benzoato de metila, 4-({[3-(2,3-di-hidro-1-benzofuran-5-il)benzil]sulfonil}amino)- 2-hidroxibenzoato de metila, 4-{[(3’-etoxibifenil-3-il)sulfonil]amino}-2-hidroxibenzoato de metila, 3’-{[3-hidróxi-4-(metoxicarbonil)fenil]sulfamoil}bifenil-3- carboxilato de 1-metiletila, 4-{[(5’-fluoro-2’-hidroxibifenil-3-il)sulfonil]amino}-2- hidroxibenzoato de metila, 2-acetóxi-4-[(1-naftilsulfonil)amino]benzoato de benzila, ácido 2-acetóxi-4-[(1-naftilsulfonil)amino]benzóico, 2-hidróxi-4-({[3-(piperidin-1-il)fenil]sulfonil}amino)benzoato de metila, 2-hidróxi-4-({[3-(2-metil-1,3-tiazol-4- il)fenil]sulfonil}amino)benzoato de 4-(dimetilamino)butila, 4-({[5’-fluoro-2’-hidróxi-5-(trifluorometil)bifenil-3- il]sulfonil}amino)-2-hidroxibenzoato de metila, 4-{[(2’,5’-difluorobifenil-3-il)sulfonil]amino}-2- hidroxibenzoato de metila, 4-({[3-(2,3-di-hidro-1-benzofuran-5-il)fenil]sulfonil}amino)- 2-hidroxibenzoato de metila, 2-hidróxi-4-{[(2’-hidroxibifenil-3-il)sulfonil]amino}benzoato de 3-morfolin-4-ilpropila, 4-{[(5’-fluoro-2’-hidroxibifenil-3-il)sulfonil]amino}-2- hidroxibenzoato de 3-morfolin-4-ilpropila, 4-{[(5’-fluoro-2’-hidroxibifenil-3-il)sulfonil]amino}-2- hidroxibenzoato de 4-morfolin-4-ilbutila, 4-{[(2’,5’-difluorobifenil-3-il)sulfonil]amino}-2- hidroxibenzoato de 3-morfolin-4-ilpropila,
978 / 1212
4-{[(2’,5’-difluorobifenil-3-il)sulfonil]amino}-2- hidroxibenzoato de 2-metoxietila, 4-{[(2’,5’-difluorobifenil-3-il)sulfonil]amino}-2- hidroxibenzoato de 4-morfolin-4-ilbutila, 4-({[3-(2,3-di-hidro-1-benzofuran-5-il)fenil]sulfonil}amino)- 2-hidroxibenzoato de 3-morfolin-4-ilpropila, 4-({[3-(2,3-di-hidro-1-benzofuran-5-il)fenil]sulfonil}amino)- 2-hidroxibenzoato de 2-metoxietila, 4-({[3-(2,3-di-hidro-1-benzofuran-5-il)fenil]sulfonil}amino)- 2-hidroxibenzoato de 4-morfolin-4-ilbutila, 4-{[(5’-fluoro-2’-hidroxibifenil-3-il)sulfonil]amino}-2- hidroxibenzoato de 2-metóxi-1-metiletila, 4-{[(5’-fluoro-2’-hidroxibifenil-3-il)sulfonil]amino}-2- hidroxibenzoato de tetra-hidrofuran-3-ila, 4-{[(5’-fluoro-2’-hidroxibifenil-3-il)sulfonil]amino}-2- hidroxibenzoato de 1-(metoximetil)propila, 4-{[(5’-fluoro-2’-hidroxibifenil-3-il)sulfonil]amino}-2- hidroxibenzoato de 2-etóxi-1-(etoximetil)etila, 4-{[(5’-fluoro-2’-hidroxibifenil-3-il)sulfonil]amino}-2- hidroxibenzoato de 2-metoxibutila, 4-{[(5’-fluoro-2’-hidroxibifenil-3-il)sulfonil]amino}-2- hidroxibenzoato de 2-hidroxietila, 4-{[(5’-fluoro-2’-hidroxibifenil-3-il)sulfonil]amino}-2- hidroxibenzoato de 3-hidroxipropila, 4-{[(5’-fluoro-2’-hidroxibifenil-3-il)sulfonil]amino}-2- hidroxibenzoato de 2-metoxietila, 4-{[(5’-fluoro-2’-hidroxibifenil-3-il)sulfonil]amino}-2- hidroxibenzoato de 2-fenoxietila, 4-{[(5’-fluoro-2’-hidroxibifenil-3-il)sulfonil]amino}-2-
979 / 1212 hidroxibenzoato de 3-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)propila, 4-{[(5’-fluoro-2’-hidroxibifenil-3-il)sulfonil]amino}-2- hidroxibenzoato de 3-(piridin-3-ilamino)propila, 4-{[(5’-fluoro-2’-hidroxibifenil-3-il)sulfonil]amino}-2- hidroxibenzoato de 3-[(1-metil-1H-pirazol-5-il)amino]propila, 4-{[(5’-fluoro-2’-hidroxibifenil-3-il)sulfonil]amino}-2- hidroxibenzoato de 3-[(5-metilisoxazol-3-il)amino]propila, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[001564] 23. Ácido 4-{[(5’-Fluoro-2’-hidroxibifenil-3- il)sulfonil]amino}-2-hidroxibenzóico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para o uso na neuroproteção. Item H
[001565] Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que o inibidor de PFKFB3 é selecionado de qualquer um dos itens precedentes, em que o inibidor de PFKFB3 é selecionado dentre os compostos marcados em qualquer lugar no pedido como “não”. Por exemplo, se houve a frase que “contanto que o composto não seja: 6-(4’-ciano-[1, -bifenil]-4-ilsulfonamido)picolinato metila” para o propósito da modalidade significa que o inibidor de PFKFB3 é 6-(4’- ciano-[1, -bifenil]-4-ilsulfonamido)picolinato de metila.
[001566] 1384. Inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que o inibidor de PFKFB3 é selecionado da Tabela 5.
[001567] 1385. Um método de inibir uma isozima de 6-fosfofruto-2- cinase/frutose-2,6-bisfosfatase (PFKFB) em um mamífero; o dito método compreendendo administrar ao mamífero uma quantidade eficaz de um composto selecionado de qualquer um dos itens de 1 a 199.
[001568] 1386. Um método para o tratamento de um transtorno associado com a modulação dos níveis de F-2,6-P2 em um mamífero, o método através da administração, a um mamífero tendo tal transtorno, um
980 / 1212 composto selecionado de qualquer um dos itens de 1 a 199 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[001569] 1387. Um método para o tratamento de um transtorno associado com a modulação dos níveis de F-2,6-P2 em um mamífero, o método através da administração, a um mamífero tendo tal transtorno, um composto selecionado de qualquer um dos itens de 1 a 199 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que o transtorno é selecionado de: câncer, inflamação ou um transtorno inflamatório.
[001570] 1388. O método para o tratamento do câncer, em que o composto é selecionado de qualquer um dos itens de 1 a 199 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste é administrado em combinação com uma modalidade para o tratamento induzindo o dano de DNA in células cancerígenas do dito mamífero.
[001571] 1389. O método do item 1549, em que a modalidade para o tratamento que induz o dano do DNA às células cancerígenas no dito mamífero compreende um tratamento radioterapêutico.
[001572] 1390. O método do item 1549, em que a modalidade para o tratamento que induz ao dano do DNA às células cancerígenas no dito mamífero compreende um tratamento quimioterapêutico.
[001573] 1391. O método do item 1549, em que a modalidade para o tratamento que induz ao dano do DNA às células cancerígenas no dito mamífero compreende um tratamento radioterapêutico e quimioterapêutico.
[001574] 1392. O método do item 1549, em que o câncer é selecionado de câncer do cérebro, pulmão, fígado, baço, rim, linfonodo, intestino pequeno, pâncreas, células sanguíneas, cólon, estômago, mama, endométrio, próstata, testículo, ovário, pele, cabeça e pescoço, esôfago, medula óssea, e sangue.
[001575] 1393. O método do item 1549, em que o câncer é selecionado de câncer de mama, câncer do pulmão, câncer de próstata, câncer colorretal, câncer pancreático, câncer hematológico e melanoma.
981 / 1212
[001576] 1394. O método do item 1549, em que o câncer é selecionado de câncer do pâncreas, câncer de próstata e câncer de mama.
[001577] 1395. O método da reivindicação 1549, em que o câncer é selecionado de câncer do cérebro, pulmão, fígado, baço, rim, linfonodo, intestino pequeno, pâncreas, células sanguíneas, cólon, estômago, mama, endométrio, próstata, testículo, ovário, pele, cabeça e pescoço, esôfago, medula óssea, e sangue.
[001578] 1396. Um composto para o uso no tratamento de um transtorno associado com a modulação dos níveis de F-2,6-P2 em um mamífero, através da administração, a um mamífero tendo tal transtorno, um composto selecionado de qualquer um dos itens de 1 a 199 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[001579] 1397. O composto para o uso no tratamento do câncer, em que o composto é selecionado de qualquer um dos itens de 1 a 199 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[001580] 1398. O composto para o uso no tratamento do câncer, em que o composto é selecionado de qualquer um dos itens de 1 a 199 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que composto é administrado em combinação com uma modalidade para o tratamento que induz ao dano do DNA nas células cancerígenas do dito mamífero.
[001581] 1399. O composto para uso do item 1559, em que a modalidade para o tratamento que induz ao dano do DNA às células cancerígenas no dito mamífero compreende um tratamento radioterapêutico.
[001582] 1400. O composto para uso do item 1559, em que a modalidade para o tratamento que induz ao dano do DNA às células cancerígenas no dito mamífero compreende um tratamento quimioterapêutico.
[001583] 1401. O composto para uso do item 1559, em que a modalidade para o tratamento que induz ao dano do DNA às células cancerígenas no dito mamífero compreende um tratamento radioterapêutico e
982 / 1212 quimioterapêutico.
[001584] 1402. O composto para uso do item 1559, em que o câncer é selecionado de câncer do cérebro, pulmão, fígado, baço, rim, linfonodo, intestino pequeno, pâncreas, células sanguíneas, cólon, estômago, mama, endométrio, próstata, testículo, ovário, pele, cabeça e pescoço, esôfago, medula óssea, e sangue.
[001585] 1403. O composto para uso do item 1559, em que o câncer é selecionado de câncer de mama, câncer do pulmão, câncer de próstata, câncer colorretal, câncer pancreático, câncer hematológico e melanoma.
[001586] 1404. O composto para uso do item 1559, em que o câncer é selecionado de câncer do pâncreas, câncer de próstata e câncer de mama.
[001587] 1405. O composto para o uso da reivindicação 1559, em que o câncer é selecionado de câncer do cérebro, pulmão, fígado, baço, rim, linfonodo, intestino pequeno, pâncreas, células sanguíneas, cólon, estômago, mama, endométrio, próstata, testículo, ovário, pele, cabeça e pescoço, esôfago, medula óssea, e sangue.
[001588] Para se evitar qualquer dúvida, a expressão “inibidor de PFKFB3 de qualquer um dos itens precedentes” e os semelhantes diz respeito aos compostos descritos nos itens 1 a 199, itens 338 a 1545 e itens A a H, significando que o composto pode ser selecionado de qualquer um de tais itens.
[001589] 1406. Um método de neuroproteção compreendendo excluir, reduzir, ligar, inibir ou degradar PFKFB3 na célula de um sujeito.
[001590] 1407. Um método de neuroproteção, compreendendo a administração do inibidor da atividade de cinase de PFKFB3.
[001591] 1408. Um método de neuroproteção, compreendendo a administração do inibidor de PFKFB3 de molécula pequena.
[001592] 1409. Um método de neuroproteção, compreendendo a administração do inibidor de molécula pequena da atividade de cinase de
983 / 1212 PFKFB3.
[001593] 1410. Um método de neuroproteção compreendendo inibir o PFKFB3 na célula do sujeito.
[001594] 1411. Um método para o tratamento ou profilaxia de doenças neurodegenerativas ou condições neurodegenerativas, compreendendo administrar a um sujeito em necessidade deste uma quantidade eficaz do inibidor de PFKFB3.
[001595] 1412. Um método para o tratamento ou profilaxia de doenças neurodegenerativas ou condição para a qual a inibição da glicólise tem efeito benéfico, compreendendo administrar a um sujeito em necessidade deste uma quantidade eficaz de inibidor de PFKFB3 ou uma composição farmacêutica, compreendendo tal inibidor de PFKFB3.
[001596] 1413. Um método de aumento da capacidade antioxidante da célula, o método compreendendo comunicar a célula com uma quantidade eficaz de inibidor de PFKFB3.
[001597] 1414. Um método para a neuroproteção compreendendo administrar a um sujeito em necessidade deste uma quantidade eficaz de inibidor de PFKFB3 ou uma composição farmacêutica, compreendendo tal inibidor de PFKFB3.
[001598] 1415. Um método para o tratamento de doenças neurodegenerativas selecionadas de Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica, doença de Huntington e doença de Parkinson, doença de Alzheimer de início tardio, derrame, ataxia telangiectasia (síndrome de Louis-Bar), doença por grãos argirofílicos, ataxia cerebelar dominante autossômica, doença de Batten (doença de Spielmeyer-Vogt-Sjögren-Batten), degeneração corticobasal, degeneração ganglionar corticobasal, paralisia supranuclear progressiva (síndrome de Steele-Richardson-Olszewski), doença de Creutzfeldt-Jakob, insônia familiar fatal, demência frontotemporal e parquinsonismo ligado ao cromossoma 17, doença de inclusão de filamento intermediário neuronal,
984 / 1212 doença de corpo de inclusão basofílico, doença de Pick, demência com corpos de Lewy, atrofia de sistema múltiplo, neuropatia motora e sensorial hereditária com dominância proximal, doença de Refsum infantil, doença de Machado-Joseph, retardo mental e microcefalia com pontino e hipoplasia cerebelar (retardo mental, ligado a X, sindrômico, tipo Najm), neuroacantocitose, hipoplasia pontocerebelar, deficiência de piruvato desidrogenase (deficiência do complexo de piruvato desidrogenase), doença de Refsum (heredopatia atáctica polineuritiforme), abetalipoproteinemia (síndrome de Bassen-Kornzweig), degeneração lobar frontotemporal, atrofia muscular espinhal, ataxia de Friedreich, ataxia espinocerebelar, atrofia dentatorrubral-palidoluisiana, síndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker, doença de neurônio motor, doença de Charcot ou doença de Lou Gehrig, esclerose, atrofia muscular espinhal, depressão, transtorno bipolar compreendendo administrar a um sujeito em necessidade deste uma quantidade eficaz de inibidor de PFKFB3 ou uma composição farmacêutica, compreendendo tal inibidor de PFKFB3.
[001599] 1416. Um método para o tratamento de uma doença neurodegenerativa selecionada de Esclerose lateral amiotrófica, ataxia de Friedreich, doença de Huntington, doença do corpo de Lewy, doença de Parkinson, atrofia muscular espinhal, Doenças Neuronais Motoras, Doença de Alpers, Síndrome Cérebro-Óculo-Fácio-Esqueletal (COFS), Degeneração Corticobasal, Doença de Gerstmann-Straussler-Scheinker, Kuru, Doença de Leigh, Amiotrofia Monomélica, Atrofia Sistêmica Múltipla, Atrofia Sistêmica Múltipla com Hipotensão Ortostática (Síndrome de Shy-Drager), Neurodegeneração com Acúmulo de Ferro no Cérebro, Opsoclonus Mioclonus, Doenças Priônicas, Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva, Degeneração Estriatonigral, Encefalite Espongiforme Transmissível (Doenças Priônicas), Doença de Batten, Doença de Alexander, síndrome de Alpers- Huttenlocher, deficiência de alfa-metilacil-CoA racemase, síndrome de
985 / 1212 Andermann, síndrome de Arts, espectro de ataxia neuropática, ataxia com apraxia oculomotora, ataxia cerebelar dominante autossômica, surdez e narcolepsia, ataxia espática recessiva autossômica de Charlevoix-Saguenay, neurodegeneração associada à proteína betapropulsora, doença CLN1, doença CLN10, doença CLN2, doença CLN3, doença CLN4, doença CLN6, doença CLN7, doença CLN8, anidrose com insensibilidade congênita à dor, encefalopatia familiar com corpos de inclusão de neuroserpina, neurodegeneração associada à hidroxilase de ácidos graxos, gangliosidose GM2, variante AB, neuropatia do tipo IE autonômica e sensorial hereditária, neuropatia do tipo II autonômica e sensorial hereditária, neuropatia do tipo V autonômica e sensorial hereditária, distrofia neuroaxonal infantil, paralisia espática hereditária ascendente de início na infância, ataxia espinocerebelar de início na infância, esclerose lateral primária juvenil, síndrome de Marinesco- Sjogren, neurodegeneração associada à proteína de membrana mitocrondríaca, atrofia multissistêmica, neuromielite ótica, neurodegeneração associada à quinase de pantotenato, osteodisplasia lipomembranosa policística com leucoencefalopatia esclerosante, doença do príon, oftalmoplegia externa progressiva, neuropatia de deficiência de transportador de riboflavina, doença de Sandhoff, paraplegia espática do tipo 49, compreendendo administrar a um sujeito em necessidade deste uma quantidade eficaz de inibidor de PFKFB3 ou uma composição farmacêutica, compreendendo tal inibidor de PFKFB3.
[001600] 1417. Um método para o tratamento de um dano cerebral traumático, compreendendo administrar a um sujeito em necessidade deste uma quantidade eficaz de inibidor de PFKFB3 ou uma composição farmacêutica, compreendendo tal inibidor de PFKFB3.
[001601] 1418. Um método de diminuir uma captação glicolítica nos neurônios, compreendendo comunicar o neurônio com uma quantidade eficaz de inibidor de PFKFB3.
[001602] 1419. Um método de prevenção da morte apoptótica do
986 / 1212 neurônio, compreendendo comunicar o neurônio com uma quantidade eficaz de inibidor de PFKFB3.
[001603] 1420. Um método de prevenção da morte apoptótica do neurônio provocada pela superativação do receptor de glutamato, compreendendo administrar a um sujeito em necessidade deste uma quantidade eficaz de inibidor de PFKFB3 ou uma composição farmacêutica compreendendo tal inibidor de PFKFB3.
[001604] 1421. Um método de prevenção da morte apoptótica do neurônio provocada pela superativação do receptor de glutamato, compreendendo comunicar o neurônio com uma quantidade eficaz de inibidor de PFKFB3.
[001605] 1422. Um método de diminuir uma captação glicolítica no astrócito, compreendendo comunicar o astrócito com uma quantidade eficaz de inibidor de PFKFB3.
[001606] 1423. Um método de inibição da proliferação de astrócito reativo compreendendo administrar a um sujeito em necessidade deste uma quantidade eficaz de inibidor de PFKFB3 ou uma composição farmacêutica compreendendo tal inibidor de PFKFB3.
[001607] 1424. Um método de proteção do neurônio contra a excitotoxicidade compreendendo administrar a um sujeito em necessidade deste uma quantidade eficaz de inibidor de PFKFB3 ou uma composição farmacêutica compreendendo tal inibidor de PFKFB3.
[001608] 1425. Um método de proteção do neurônio entérico contra a excitotoxicidade compreendendo administrar a um sujeito em necessidade deste uma quantidade eficaz de inibidor de PFKFB3 ou uma composição farmacêutica compreendendo tal inibidor de PFKFB3.
[001609] 1426. Um método de proteção do neurônio contra a excitotoxicidade compreendendo comunicar o neurônio com uma quantidade eficaz de inibidor de PFKFB3.
987 / 1212
[001610] 1427. Um método de profilaxia de uma doença neurodegenerativa compreendendo administrar a um sujeito em necessidade deste uma quantidade eficaz de inibidor de PFKFB3 ou uma composição farmacêutica compreendendo tal inibidor de PFKFB3.
[001611] 1428. Um método de profilaxia de uma doença neurodegenerativa selecionada de doença de Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica, derrame, doença de Huntington, e doença de Parkinson, doença de Alzheimer de início tardio, ataxia telangiectasia (síndrome de Louis–Bar), doença argirofílica do grão, ataxia cerebelar dominante autossômica, doença de Batten (doença de Spielmeyer-Vogt-Sjögren-Batten), degeneração corticobasal, degeneração corticobasal gangliônica, paralisia supranuclear progressiva (síndrome de Steele-Richardson-Olszewski), doença de Creutzfeldt–Jakob, insônia familiar fatal, demência frontotemporal e parkinsonismo ligado ao cromossomo 17, doença da inclusão do filamento intermediário neuronal, doença corporal de inclusão basofílica, doença de Pick, demência com corpos de Lewy, atrofia do sistema múltiplo, neuropatia motora e sensorial hereditária com dominância próxima, doença do refluxo infantil, doença de Machado–Joseph, retardo mental e microcefalia com hipoplasia pontina e cerebelar (retardo mental, ligado a X, sindrômico, tipo Najm), neuroacantocitose, hipoplasia pontocerebelar, deficiência de piruvato desidrogenase (deficiência de complexo de piruvato desidrogenase), doença de Refsum (heredopatia atáctica polineuritiforme), abetalipoproteinemia (síndrome de Bassen-Kornzweig), degeneração lobar frontotemporal, atrofia muscular vertebral, ataxia de Friedreich, ataxia espinocerebelar, atrofia dentatorubro-palidoluisiana, síndrome de Gerstmann‒Straussler‒Scheinker, doença do neurônio motor, doença de Charcot ou doença de Lou Gehrig, esclerose, atrofia muscular vertebral, depressão e transtorno bipolar compreendendo administrar a um sujeito em necessidade deste uma quantidade eficaz de inibidor de PFKFB3 ou uma composição farmacêutica
988 / 1212 compreendendo tal inibidor de PFKFB3.
[001612] 1429. Um método para conferir neuroproteção em uma população de células em um sujeito, o método compreendendo: administrar o inibidor de PFKFB3 em uma dose eficaz para a população de células de modo a conferir neuroproteção.
[001613] 1430. Um método de tratar um sujeito humano a seguir da lesão do sistema nervoso central, o método compreendendo administrar uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um inibidor de PFKFB3 ao dito ser humano dentro de um período de tempo predeterminado a seguir da dita lesão do sistema nervoso central.
[001614] 1431. O método do item precedente, em que a dita lesão crônica do sistema nervoso central é causada por uma doença neurodegenerativa.
[001615] 1432. O método do item precedente, em que uma doença neurodegenerativa é selecionada de qualquer um dos itens precedentes.
[001616] 1433. Um método de atenuar ou prevenir dano neuronal em um sujeito humano em risco de lesão crônica do sistema nervoso central, o método compreendendo administrar uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos o inibidor de PFKFB3 ao dito sujeito humano antes da dita lesão crônica do sistema nervoso central.
[001617] 1434. O método do item precedente, em que dita lesão crônica do sistema nervoso central é causada por uma doença neurodegenerativa.
[001618] 1435. O método do item precedente, em que uma doença neurodegenerativa é selecionada de qualquer um dos itens precedentes.
[001619] 1436. Um método de qualquer um dos itens precedentes, em que o dita método compreende adicionalmente atenuar o dano neuronal no sujeito humano.
[001620] 1437. Um método de fabricar uma medicação para neuroproteção, compreendendo o uso de inibidor de PFKFB3 como um
989 / 1212 ingrediente ativo.
[001621] 1438. O composto de qualquer um dos itens de 1 a 199 ou uma composição farmacêutica de qualquer um dos itens 200 a 203 para o uso no tratamento de isquemia cerebral.
[001622] 1439. O composto de qualquer um dos itens de 1 a 199 ou uma composição farmacêutica de qualquer um dos itens 200 a 203 para o uso no tratamento de insulto neurológico.
[001623] 1440. O composto de qualquer um dos itens de 1 a 199 ou uma composição farmacêutica de qualquer um dos itens 200 a 203 para o uso no tratamento de derrame isquêmico.
[001624] 1441. O composto de qualquer um dos itens de 1 a 199 ou uma composição farmacêutica de qualquer um dos itens 200 a 203 para o uso no tratamento de derrame isquêmico neonatal.
[001625] 1442. O composto de qualquer um dos itens de 1 a 199 ou uma composição farmacêutica de qualquer um dos itens 200 a 203 para o uso no tratamento de ataque isquêmico transitório.
[001626] 1443. Um método para o tratamento de isquemia cerebral, compreendendo a administração do inibidor de PFKFB3, em que o inibidor de PFKFB3 é selecionado de qualquer um dos itens de 1 a 199 ou uma composição farmacêutica de qualquer um dos itens 200 a 203.
[001627] 1444. Um método para o tratamento de insulto neurológico, compreendendo a administração do inibidor de PFKFB3, em que o inibidor de PFKFB3 é selecionado de qualquer um dos itens de 1 a 199 ou uma composição farmacêutica de qualquer um dos itens 200 a 203.
[001628] 1445. Um método para o tratamento de derrame isquêmico, compreendendo a administração de inibidor de PFKFB3, em que o inibidor de PFKFB3 é selecionado de qualquer um dos itens de 1 a 199 ou uma composição farmacêutica de qualquer um dos itens 200 a 203.
[001629] 1446. Um método para o tratamento de derrame isquêmico
990 / 1212 neonatal, compreendendo a administração de inibidor de PFKFB3, em que o inibidor de PFKFB3 é selecionado de qualquer um dos itens de 1 a 199 ou uma composição farmacêutica de qualquer um dos itens 200 a 203. Re9
[001630] 1447. O composto selecionado de qualquer um dos itens de 338 a 1545 ou qualquer um dos itens A, B, C, D, E, F, G ou H para o uso no tratamento de isquemia cerebral.
[001631] 1448. O composto selecionado de qualquer um dos itens de 338 a 1545 ou qualquer um dos itens A, B, C, D, E, F, G ou H para o uso no tratamento de insulto neurológico.
[001632] 1449. O composto selecionado de qualquer um dos itens de 338 a 1545 ou qualquer um dos itens A, B, C, D, E, F, G ou H para o uso no tratamento de derrame isquêmico.
[001633] 1450. O composto selecionado de qualquer um dos itens de 338 a 1545 ou qualquer um dos itens A, B, C, D, E, F, G ou H para o uso no tratamento de derrame isquêmico neonatal.
[001634] 1451. O composto selecionado de qualquer um dos itens 338 a 1545 ou qualquer um dos itens de A, B, C, D, E, F, G ou H para o uso no tratamento de ataque isquêmico transitório.
[001635] 1452. Um método para o tratamento de isquemia cerebral, compreendendo a administração de inibidor de PFKFB3, em que o inibidor de PFKFB3 é selecionado de qualquer um dos itens 338 a 1545 ou qualquer um dos itens de A, B, C, D, E, F, G ou H.
[001636] 1453. Um método para o tratamento de insulto neurológico, compreendendo a administração de inibidor de PFKFB3, em que o inibidor de PFKFB3 é selecionado de qualquer um dos itens 338 a 1545 ou qualquer um dos itens de A, B, C, D, E, F, G ou H.
[001637] 1454. Um método para o tratamento de derrame isquêmico, compreendendo a administração de inibidor de PFKFB3, em que o inibidor de PFKFB3 é selecionado de qualquer um dos itens 338 a 1545 ou qualquer um
991 / 1212 dos itens de A, B, C, D, E, F, G ou H.
1455. Um método para o tratamento de derrame isquêmico neonatal, compreendendo a administração de inibidor de PFKFB3, em que o inibidor de PFKFB3 é selecionado de qualquer um dos itens 338 a 1545 ou qualquer um dos itens de A, B, C, D, E, F, G ou H.
ANTIENVELHECIMENTO
[001638] 1456. Um método para o tratamento ou prevenção de uma doença ou transtorno relacionados com a idade ou outro tratamento antienvelhecimento compreendendo a exclusão, redução, ligação, inibição ou degradação de PFKFB3 na célula do sujeito.
[001639] 1457. Um método do item precedente, compreendendo administrar ao sujeito uma medicação e em que a exclusão, redução, ligação, inibição ou degradação de PFKFB3 é obtida pela medicação.
[001640] 1458. Um método para o tratamento ou prevenção de uma doença ou transtorno relacionados com a idade ou outro tratamento antienvelhecimento compreendendo administrar a um sujeito em necessidade deste um inibidor de PFKFB3 ou uma composição farmacêutica, compreendendo inibidor de PFKFB3.
[001641] 1459. Um método para o tratamento ou prevenção de uma doença ou transtorno relacionados com a idade ou outro tratamento antienvelhecimento compreendendo administrar a um sujeito em necessidade deste um inibidor de PFKFB3, um modulador, um inibidor, um agente de degradação de Alvo Indireto.
[001642] 1460. Um método para o tratamento ou prevenção de uma doença ou transtorno relacionados com a idade ou outro tratamento antienvelhecimento compreendendo administrar a um sujeito em necessidade deste uma composição farmacêutica de qualquer um dos itens precedentes.
[001643] 1461. Um método de manter ou melhorar a saúde de um sujeito compreendendo uma etapa de administrar a um sujeito um inibidor de
992 / 1212 PFKFB3 ou uma composição compreendendo um inibidor de PFKFB3 como um agente ativo.
[001644] 1462. Um método de manter ou melhorar a condição física de um sujeito compreendendo uma etapa de administrar a um sujeito um inibidor de PFKFB3 ou uma composição compreendendo um inibidor de PFKFB3 como um agente ativo.
[001645] 1463. Método de melhorar/aumentar a atividade em um sujeito compreendendo uma etapa de administrar a um sujeito um inibidor de PFKFB3 ou de uma composição compreendendo um inibidor de PFKFB3 como um agente ativo.
[001646] 1464. Método de melhorar/aumentar a atividade funcional em um sujeito compreendendo uma etapa de administrar a um sujeito um inibidor de PFKFB3 ou de uma composição compreendendo um inibidor de PFKFB3 como um agente ativo.
[001647] 1465. Método de melhorar um parâmetro selecionado de: força muscular, densidade óssea, crescimento de cabelo, desempenho cognitivo, resistência ou resiliência ao estresse, parâmetros sanguíneos, frequência cardíaca, funções cognitivas, taxa metabólica basal, pressão sanguínea diastólica, densidade mineral óssea do calcanhar (BMD), índice de ultrassom quantitativo do calcanhar (QUI), atenuação de ultrassom de banda larga do calcanhar, atenuação de ultrassom de banda larga do calcanhar, volume expiratório forçado em 1 segundo (FEV1), capacidade vital forçada (FVC), fluxo expiratório de pico (PEF), duração do primeiro aperto de botão de pressão em cada rodada, tempo de reação, tempo médio para identificar corretamente combinações, força do aperto de mão (direita e/ou esquerda), massa livre de gordura do corpo inteiro, massa livre de gordura da perna (direita e/ou esquerda), tempo para recuperação depois de qualquer estresse (ferimento, operação, quimioterapia, doença, mudança no estilo de vida, etc.), Altura em
993 / 1212 pé, Volume expiratório forçado em 1 segundo (FEV1), Massa livre de gordura da perna (direita), Massa prevista da perna (direita), Taxa metabólica basal, Capacidade vital forçada (FVC), Massa livre de gordura da perna (esquerda), Massa prevista da perna (esquerda), Pressão sanguínea sistólica, leitura automatizada, Densidade mineral óssea do calcanhar (BMD) (esquerdo), Índice de ultrassom quantitativo do calcanhar (QUI), entrada direta (esquerdo), Massa livre de gordura do corpo inteiro, Massa de água do corpo inteiro, Densidade mineral óssea do calcanhar (BMD) contagem T, automatizada (esquerdo), velocidade do som através do calcanhar (esquerdo), Altura sentado, Densidade mineral óssea do calcanhar (BMD) (direito), Índice de ultrassom quantitativo do calcanhar (QUI), entrada direta (direito), velocidade do som através do calcanhar (direito), Densidade mineral óssea do calcanhar (BMD) contagem T, automatizada (direito), Fluxo expiratório de pico (PEF), Porcentagem de gordura da perna (esquerda), Massa livre de gordura do tronco, Porcentagem de gordura da perna (direita), massa prevista do tronco, Força do aperto de mão (esquerda), Atenuação do ultrassom de banda larga do calcanhar (esquerdo), Atenuação de ultrassom de banda larga do calcanhar (direito), Força do aperto de mão (direita), Duração do primeiro aperto de botão de pressão em cada rodada, Tempo médio para identificar corretamente combinações, Porcentagem de gordura corporal, Porcentagem de gordura do tronco, Índice de massa corporal (BMI), Massa de gordura da perna (esquerda), Massa livre de gordura do braço (esquerdo), Massa prevista do braço (esquerdo), Massa livre de gordura do braço (direito), Porcentagem de hematócrito, Massa prevista do braço (direito), Circunferência da cintura, Massa de gordura da perna (direita), Concentração de hemoglobina, Porcentagem de gordura do braço (esquerdo), Largura de afastamento do tornozelo (esquerdo), Massa de gordura do corpo inteiro, Índice de massa corporal (BMI), Pico da onda de pulso para tempo de pico, Porcentagem de gordura do braço (direito), Peso, Volume corpuscular médio, Massa de
994 / 1212 gordura do tronco, Índice de dureza arterial na onda de pulso, Largura de afastamento do tornozelo (direito), Platócrito, Contagem de célula sanguínea vermelha (eritrócito), Volume médio de células esféricas, volume médio de plaqueta (trombócito), Peso, massa de gordura do braço (esquerdo), Porcentagem de linfócito, Porcentagem de neutrófilo, Massa de gordura do braço (direito), Impedância da perna (esquerda), Volume médio de reticulócito, Contagem de plaquetas, Hemoglobina corpuscular média, Impedância da perna (direita), Amplitude de distribuição de célula sanguínea vermelha (eritrócito), Frequência de pulso, leitura automatizada, Impedância de corpo inteiro, Pressão sanguínea diastólica, leitura automatizada, Contagem de linfócitos, Número de medições feitas, Contagem de neutrófilos, Porcentagem de monócitos, Circunferência do quadril, Contagem de monócitos, Amplitude de distribuição de plaquetas, Concentração corpuscular média de hemoglobina, Fração de reticulócito imaturo, Impedância do braço (direito), Porcentagem de reticulócito, Número de vezes que apertou o botão de pressão, Contagem de célula sanguínea branca (leucócito), Frequência de pulso, Contagem de reticulócito com alta dispersão de luz, porcentagem de basófilo, Impedância do braço (esquerdo), Índice de deflexão da onda de pulso, Contagem de eosinófilo, Contagem de célula sanguínea vermelha nucleada, Porcentagem de eosinófilo, Contagem de basófilo, Contagem de reticulócito, Contagem de reticulócito com alta dispersão de luz, Porcentagem de célula sanguínea vermelha nucleada ou qualquer outro parâmetro piorando com a idade compreendendo uma etapa de administrar a um sujeito um inibidor de PFKFB3 ou uma composição compreendendo um inibidor de PFKFB3 como um agente ativo.
[001648] 1466. Método de melhorar pelo menos dois dos parâmetros descritos no item precedente compreendendo uma etapa de administrar a um sujeito um inibidor de PFKFB3 ou de uma composição compreendendo um inibidor de PFKFB3 como um agente ativo.
995 / 1212
[001649] 1467. Método de melhorar pelo menos dois dos parâmetros de saúde piorando com a idade compreendendo uma etapa de administrar a um sujeito um inibidor de PFKFB3 ou uma composição compreendendo um inibidor de PFKFB3 como um agente ativo.
[001650] 1468. Método para o tratamento antienvelhecimento compreendendo uma etapa de administrar a um sujeito um inibidor de PFKFB3 ou uma composição compreendendo um inibidor de PFKFB3 como um agente ativo.
[001651] 1469. Método de prevenir, melhorar ou diminuir os efeitos do envelhecimento compreendendo uma etapa de administrar a um sujeito um inibidor de PFKFB3 ou uma composição compreendendo um inibidor de PFKFB3 como um agente ativo.
[001652] 1470. Método de diminuir ou retardar um aumento na idade biológica ou diminuir a taxa de envelhecimento compreendendo uma etapa de administrar a um sujeito um inibidor de PFKFB3 ou uma composição compreendendo um inibidor de PFKFB3 como um agente ativo.
[001653] 1471. Método para mudança de biomarcador ou biomarcadores de morbidez para o estado correspondente a menos chances de morbidez compreendendo uma etapa de administrar a um sujeito um inibidor de PFKFB3.
[001654] 1472. Método para o tratamento, prevenção, melhora e diminuição dos efeitos de fragilidade compreendendo uma etapa de administrar a um sujeito um inibidor de PFKFB3 ou uma composição compreendendo um inibidor de PFKFB3 como um agente ativo.
[001655] 1473. Método para o tratamento de doença relacionada com o envelhecimento compreendendo uma etapa de administrar a um sujeito um inibidor de PFKFB3 ou uma composição compreendendo um inibidor de PFKFB3 como um agente ativo.
[001656] 1474. Método de aumentar a duração da saúde ou expectativa
996 / 1212 de vida, compreendendo uma etapa de administrar a um sujeito um inibidor de PFKFB3 ou uma composição compreendendo um inibidor de PFKFB3 como um agente ativo.
[001657] 1475. Método para o rejuvenescimento, compreendendo uma etapa de administrar a um sujeito um inibidor de PFKFB3 ou uma composição compreendendo um inibidor de PFKFB3 como um agente ativo.
[001658] 1476. Método para pelo menos um dos seguintes: aumentar a resistência ou resiliência ao estresse, aumentar taxa ou outro realce de recuperação depois da cirurgia, radioterapia, doença e/ou qualquer outro estresse compreendendo uma etapa de administrar a um sujeito um inibidor de PFKFB3 ou uma composição compreendendo um inibidor de PFKFB3 como um agente ativo.
[001659] 1477. Método para a prevenção e/ou o tratamento da síndrome menopáusica ou restauração da função reprodutiva, compreendendo uma etapa de administrar a um sujeito um inibidor de PFKFB3 ou uma composição compreendendo um inibidor de PFKFB3 como um agente ativo.
[001660] 1478. Método para a eliminação ou diminuição na disseminação de células senescentes, compreendendo uma etapa de administrar a um sujeito um inibidor de PFKFB3 ou uma composição compreendendo um inibidor de PFKFB3 como um agente ativo.
[001661] 1479. Método para a diminuição de todas as causas ou casas múltiplas de riscos de mortalidade ou riscos de mortalidade relacionados com pelo menos uma ou pelo menos duas das doenças ou condições relacionadas com a idade ou retardo no aumento de tais riscos, diminuição dos riscos de morbidez compreendendo uma etapa de administrar a um sujeito um inibidor de PFKFB3 ou uma composição compreendendo um inibidor de PFKFB3 como um agente ativo.
[001662] 1480. Método para a modulação de pelo menos um dos
997 / 1212 biomarcadores de envelhecimento para um estado mais jovem ou desacelerar a sua mudança para um estado “mais velho” compreendendo uma etapa de administrar a um sujeito um inibidor de PFKFB3 ou uma composição compreendendo um inibidor de PFKFB3 como um agente ativo.
[001663] 1481. Método para a prevenção ou tratamento de doença relacionada com o envelhecimento, compreendendo uma etapa de administrar a um sujeito um inibidor de PFKFB3 ou uma composição compreendendo um inibidor de PFKFB3 como um agente ativo.
[001664] 1482. Método para a prevenção ou tratamento de doença relacionada com o envelhecimento, selecionada de: aterosclerose, doença cardiovascular, caquexia, artrite, cataratas, osteoporose, diabetes do tipo 2, hipertensão, neurodegeneração (incluindo, porém sem limitações, doença de Alzheimer, demência, doença de Huntington e outras demências progressivas de idade; doença de Parkinson e esclerose lateral amiotrófica [ALS]), derrame, gastrite atrófica, osteoartrite, NASH, camptocormia, doença pulmonar obstrutiva crônica, doença arterial coronária, síndrome de desregulação de dopamina, síndrome metabólica, incontinência por esforço, tireoidite de Hashimoto, insuficiência cardíaca, depressão de vida tardia, imunossenescência (incluindo, porém sem limitações, declínio relacionado à idade na resposta imune a vacinas, declínio relacionado à idade em resposta à imunoterapia etc.), infarto do miocárdio, síndrome coronária aguda, sarcopenia, obesidade sarcopênica, osteoporose senil, incontinência urinária ou qualquer uma de outras doenças relacionadas com o envelhecimento compreendendo uma etapa de administrar a um sujeito um inibidor de PFKFB3 ou uma composição compreendendo um inibidor de PFKFB3 como um agente ativo.
[001665] 1483. Método para o tratamento de envelhecimento acelerado compreendendo uma etapa de administrar a um sujeito um inibidor de PFKFB3 ou uma composição compreendendo um inibidor de PFKFB3 como
998 / 1212 um agente ativo.
[001666] 1484. Método para o tratamento de envelhecimento acelerado de sobrevivente de câncer compreendendo uma etapa de administrar a um sujeito um inibidor de PFKFB3 ou uma composição compreendendo um inibidor de PFKFB3 como um agente ativo.
[001667] 1485. Método para o tratamento de envelhecimento acelerado de sujeito sofrendo de HIV compreendendo uma etapa de administrar a um sujeito um inibidor de PFKFB3 ou uma composição compreendendo um inibidor de PFKFB3 como um agente ativo.
[001668] 1486. Método para a prevenção ou tratamento de consequências da quimioterapia compreendendo uma etapa de administrar a um sujeito um inibidor de PFKFB3 ou uma composição compreendendo um inibidor de PFKFB3 como um agente ativo.
[001669] 1487. Método para a prevenção ou tratamento de consequências da radioterapia compreendendo uma etapa de administrar a um sujeito um inibidor de PFKFB3 ou uma composição compreendendo um inibidor de PFKFB3 como um agente ativo.
[001670] 1488. Método para a radioproteção compreendendo uma etapa de administrar a um sujeito um inibidor de PFKFB3 ou uma composição compreendendo um inibidor de PFKFB3 como um agente ativo.
[001671] 1489. Método para mudança de biomarcador ou biomarcadores da mortalidade por todas as causas para o estado correspondente a menos chances de mortalidade compreendendo uma etapa de administrar a um sujeito um inibidor de PFKFB3 ou uma composição compreendendo um inibidor de PFKFB3 como um agente ativo.
[001672] 1490. Método para mudança de biomarcador ou biomarcadores de mortalidade para o estado correspondente a menos chances de mortalidade compreendendo uma etapa de administrar a um sujeito um inibidor de PFKFB3 ou uma composição compreendendo um inibidor de
999 / 1212 PFKFB3 como um agente ativo.
[001673] 1491. Método para mudança de biomarcador ou biomarcadores de duração de saúde ou marcador de expectativa de vida no estado correspondente à duração de saúde ou expectativa de vida mais longa compreendendo uma etapa de administrar a um sujeito um inibidor de PFKFB3 ou uma composição compreendendo um inibidor de PFKFB3 como um agente ativo.
[001674] 1492. Um método de fabricação de terapia antienvelhecimento compreendendo uma etapa de usar um inibidor de PFKFB3 como um agente ativo.
[001675] 1493. Um método de fabricação de terapia para um uso de qualquer um dos itens deste pedido compreendendo uma etapa de usar um inibidor de PFKFB3 como um agente ativo.
[001676] 1494. Um método de qualquer um dos itens precedentes, em que tal método é aplicado a um sujeito saudável.
[001677] 1495. Um método de qualquer um dos itens precedentes, em que tal método é aplicado a um sujeito idoso.
[001678] 1496. Um método de qualquer um dos itens precedentes, em que tal método é aplicado a um sujeito de uma idade de >40 anos.
[001679] 1497. Um método de qualquer um dos itens precedentes, em que tal método é aplicado a um sujeito de uma idade de >50 anos.
[001680] 1498. Um método de qualquer um dos itens precedentes, em que tal método é aplicado a um sujeito de uma idade de >60 anos.
[001681] 1499. Um método de qualquer um dos itens precedentes, em que tal método é aplicado a sujeito que apresenta sintomas de envelhecimento.
[001682] 1500. Um método de qualquer um dos itens precedentes, em que tal método é aplicado a um sujeito que não sofre de uma doença ou transtorno relacionados com a idade.
1000 / 1212
[001683] 1501. Um método de qualquer um dos itens precedentes, em que o dito método é um não terapêutico.
[001684] 1502. Um método de qualquer um dos itens precedentes em que o inibidor de PFKFB3, modulador ou agente de degradação é selecionado de peptídeo, molécula pequena, anticorpo, aptâmero, proteína, vírus, polímero, terapia de gene, nanopartícula ou partícula.
[001685] 1503. Um método de qualquer um dos itens precedentes em que ao invés de inibidor de PFKFB3 um modulador de Alvo Indireto é usado.
[001686] 1504. Um método do item precedente, em que a modulação de Alvo Indireto imita ou efetua a redução ou inibição de PFKFB3.
[001687] 1505. Um método de qualquer um dos itens precedentes, em que ao invés de inibidor de PFKFB3 uma composição, compreendendo inibidor de PFKFB3 é usada.
[001688] 1506. Um método do item precedente em que a composição compreende adicionalmente pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[001689] 1507. Um método de qualquer um dos itens precedentes, em que o inibidor de PFKFB3 é um inibidor de molécula pequena da PFKFB3.
[001690] 1508. Um método de qualquer um dos itens precedentes, em que o inibidor de PFKFB3 é um inibidor de molécula pequena da atividade de cinase da PFKFB3.
[001691] 1509. Um método de qualquer um dos itens precedentes, em que o inibidor de PFKFB3 está na quantidade terapeuticamente eficaz.
[001692] 1510. Um método de qualquer um dos itens precedentes, em que o inibidor de PFKFB3 é administrado na composição farmacêutica, compreendendo adicionalmente pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[001693] 1511. Um método de qualquer um dos itens precedentes, em que a doença ou transtorno de PFKFB3 relacionada com a idade exclui
1001 / 1212 câncer.
[001694] 1512. Um método de qualquer um dos itens precedentes, em que o inibidor de PFKFB3 é selecionado de qualquer um dos itens abaixo.
[001695] 1513. Um agente de exclusão, redução, ligação, inibição ou degradação de PFKFB3 na célula do sujeito inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção.
[001696] 1514. Um inibidor de PFKFB3 para o uso como neuroprotetor.
[001697] 1515. Um inibidor da atividade da cinase de PFKFB3 de molécula pequena para o uso como neuroprotetor.
[001698] 1516. Um inibidor da atividade da cinase de PFKFB3 para o uso na neuroproteção.
[001699] 1517. Um inibidor de molécula pequena de PFKFB3 para o uso na neuroproteção.
[001700] 1518. Um inibidor de molécula pequena da atividade da cinase de PFKFB3 para o uso na neuroproteção.
[001701] 1519. Um inibidor de PFKFB3 para o uso no tratamento ou profilaxia de doenças neurodegenerativas ou condição neurodegenerativa.
[001702] 1520. Um inibidor de PFKFB3 para o uso no tratamento de uma doença neurodegenerativa selecionada de doença de Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica, doença de Huntington e doença de Parkinson, doença de Alzheimer de início retardado, derrame, ataxia telangiectasia (síndrome de Louis‒Bar), doença por grãos argirofílicos, ataxia cerebelar dominante autossômica, doença de Batten (doença de Spielmeyer-Vogt- Sjogren-Batten), degeneração corticobasal, degeneração gangliônica corticobasal, paralisia supranuclear progressiva (síndrome de Steele- Richardson-Olszewski), doença de Creutzfeldt‒Jakob, insônia familiar fatal, demência frontotemporal e parkinsonismo vinculado ao cromossomo 17, doença de inclusão de filamento intermediário neuronal, doença do corpúsculo de inclusão basofílico, doença de Pick, demência por corpos de
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Lewy, atrofia multissistêmica, neuropatia sensorial e motora hereditária com dominância proximal, doença de Refsum infantil, doença de Machado‒Joseph, retardamento mental e microcefalia com hipoplasia pontina e cerebelar (retardamento mental, vinculado a X, sindrômico, do tipo Najm), neuroacantocitose, hipoplasia pontocerebelar, deficiência de piruvato desidrogenase (deficiência de complexo de piruvato desidrogenase), doença de Refsum (heredopatia atática polineuritiforme), abetalipoproteinemia (síndrome de Bassen-Kornzweig), degeneração lobar frontotemporal, atrofia muscular vertebral, ataxia de Friedreich, ataxia espinocerebelar, atrofia dentatorubro-palidoluisiana, síndrome de Gerstmann‒Straussler‒Scheinker, doença do neurônio motor, doença de Charcot ou doença de Lou Gehrig, esclerose, atrofia muscular vertebral, depressão, transtorno bipolar, esclerose lateral amiotrófica, ataxia de Friedreich, doença de Huntington, doença por corpos de Lewy, doença de Parkinson, atrofia muscular vertebral, doenças do neurônio motor, doença de Alpers, síndrome Cerebro-Oculo-Facio- Esquelética (COFS), degeneração corticobasal, doença de Gerstmann- Straussler-Scheinker, Kuru, doença de Leigh, amiotrofia monomélica, atrofia multissistêmica, atrofia multissistêmica com hipotensão ortostática (síndrome de Shy-Drager), neurodegeneração por acúmulo de ferro no cérebro, Opsoclonus Mioclonus, doenças do príon, leucoencefalopatia multifocal progressiva, degeneração estriatonigral, encefalopatias espongiformes transmissíveis (doenças do príon), doença de Batten, doença de Alexander, síndrome de Alpers-Huttenlocher, deficiência de alfa-metilacil-CoA racemase, síndrome de Andermann, síndrome de Arts, espectro de ataxia neuropática, ataxia com apraxia oculomotora, ataxia cerebelar dominante autossômica, surdez e narcolepsia, ataxia espática recessiva autossômica de Charlevoix-Saguenay, neurodegeneração associada à proteína betapropulsora, doença CLN1, doença CLN10, doença CLN2, doença CLN3, doença CLN4, doença CLN6, doença CLN7, doença CLN8, anidrose com insensibilidade
1003 / 1212 congênita à dor, encefalopatia familiar com corpos de inclusão de neuroserpina, neurodegeneração associada à hidroxilase de ácidos graxos, gangliosidose GM2, variante AB, neuropatia do tipo IE autonômica e sensorial hereditária, neuropatia do tipo II autonômica e sensorial hereditária, neuropatia do tipo V autonômica e sensorial hereditária, distrofia neuroaxonal infantil, paralisia espática hereditária ascendente de início na infância, ataxia espinocerebelar de início na infância, esclerose lateral primária juvenil, síndrome de Marinesco-Sjogren, neurodegeneração associada à proteína de membrana mitocrondríaca, atrofia multissistêmica, neuromielite ótica, neurodegeneração associada à quinase de pantotenato, osteodisplasia lipomembranosa policística com leucoencefalopatia esclerosante, doença do príon, oftalmoplegia externa progressiva, neuropatia de deficiência de transportador de riboflavina, doença de Sandhoff, paraplegia espática do tipo
49.
[001703] 1521. Um inibidor de PFKFB3 para o uso no tratamento da doença de Alzheimer.
[001704] 1522. Um inibidor de PFKFB3 para o uso no tratamento de esclerose lateral amiotrófica.
[001705] 1523. Um inibidor de PFKFB3 para o uso no tratamento da doença de Huntington.
[001706] 1524. Um inibidor de PFKFB3 para o uso no tratamento de doença de Parkinson.
[001707] 1525. Um inibidor de PFKFB3 para o uso no tratamento de neuropatia.
[001708] 1526. Um inibidor de PFKFB3 para o uso no tratamento de esclerose múltipla.
[001709] 1527. Um inibidor de PFKFB3 para o uso no tratamento de um dano cerebral traumático.
[001710] 1528. Um inibidor de PFKFB3 para o uso na profilaxia de uma
1004 / 1212 neurodegeneração.
[001711] 1529. Um inibidor de PFKFB3 para o uso na profilaxia de uma doença neurodegenerativa selecionada de doença de Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica, doença de Huntington e doença de Parkinson, doença de Alzheimer de início tardio, derrame, ataxia telangiectasia (síndrome de Louis- Bar), doença por grãos argirofílicos, ataxia cerebelar dominante autossômica, doença de Batten (doença de Spielmeyer-Vogt-Sjögren-Batten), degeneração corticobasal, degeneração ganglionar corticobasal, paralisia supranuclear progressiva (síndrome de Steele-Richardson-Olszewski), doença de Creutzfeldt-Jakob, insônia familiar fatal, demência frontotemporal e parquinsonismo ligado ao cromossoma 17, doença de inclusão de filamento intermediário neuronal, doença de corpo de inclusão basofílico, doença de Pick, demência com corpos de Lewy, atrofia de sistema múltiplo, neuropatia motora e sensorial hereditária com dominância proximal, doença de Refsum infantil, doença de Machado-Joseph, retardo mental e microcefalia com pontino e hipoplasia cerebelar (retardo mental, ligado a X, sindrômico, tipo Najm), neuroacantocitose, hipoplasia pontocerebelar, deficiência de piruvato desidrogenase (deficiência do complexo de piruvato desidrogenase), doença de Refsum (heredopatia atáctica polineuritiforme), abetalipoproteinemia (síndrome de Bassen-Kornzweig), degeneração lobar frontotemporal, atrofia muscular espinhal, ataxia de Friedreich, ataxia espinocerebelar, atrofia dentatorrubral-palidoluisiana, síndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker, doença de neurônio motor, doença de Charcot ou doença de Lou Gehrig, esclerose, atrofia muscular espinhal, depressão, transtorno bipolar.
[001712] 1530. Um inibidor de PFKFB3 para o uso na conferência da neuroproteção em uma população de células em um sujeito.
[001713] 1531. Um inibidor de PFKFB3 para o uso na fabricação de uma medicação para neuroproteção, compreendendo o use de inibidor de PFKFB3 como um ingrediente ativo.
1005 / 1212
[001714] 1532. Um agente de exclusão, redução, ligação, inibição ou degradação de PFKFB3 na célula do sujeito inibidor de PFKFB3 para o uso no tratamento ou prevenção de uma doença ou transtorno relacionados com a idade ou outro tratamento antienvelhecimento.
[001715] 1533. Um inibidor de PFKFB3 para o uso no tratamento ou prevenção de uma doença ou transtorno relacionados com a idade ou outro tratamento antienvelhecimento.
[001716] 1534. Um inibidor de PFKFB3 para o uso no tratamento ou prevenção de uma doença ou transtorno relacionados com a idade ou outro tratamento antienvelhecimento.
[001717] 1535. Um inibidor de PFKFB3 para o uso na manutenção ou melhora da saúde de um sujeito.
[001718] 1536. Um inibidor de PFKFB3 para o uso na manutenção ou melhora da condição física de um sujeito.
[001719] 1537. Um inibidor de PFKFB3 para o uso na melhora/aumento da atividade em um sujeito.
[001720] 1538. Um inibidor de PFKFB3 para o uso na melhora/aumento da atividade funcional em um sujeito.
[001721] 1539. Um inibidor de PFKFB3 para o uso na melhora de um parâmetro selecionado de: força muscular, densidade óssea, crescimento de cabelo, desempenho cognitivo, resistência ou resiliência ao estresse, parâmetros sanguíneos, frequência cardíaca, funções cognitivas, taxa metabólica basal, pressão sanguínea diastólica, densidade mineral óssea do calcanhar (BMD), índice de ultrassom quantitativo do calcanhar (QUI), atenuação de ultrassom de banda larga do calcanhar, atenuação de ultrassom de banda larga do calcanhar, volume expiratório forçado em 1 segundo (FEV1), capacidade vital forçada (FVC), fluxo expiratório de pico (PEF), duração do primeiro aperto de botão de pressão em cada rodada, tempo de reação, tempo médio para identificar corretamente combinações, força do
1006 / 1212 aperto de mão (direita e/ou esquerda), massa livre de gordura do corpo inteiro, massa livre de gordura da perna (direita e/ou esquerda), tempo para recuperação depois de qualquer estresse (ferimento, operação, quimioterapia, doença, mudança no estilo de vida etc.), Altura em pé, Volume expiratório forçado em 1 segundo (FEV1), Massa livre de gordura da perna (direita), Massa prevista da perna (direita), Taxa metabólica basal, Capacidade vital forçada (FVC), Massa livre de gordura da perna (esquerda), Massa prevista da perna (esquerda), pressão sanguínea sistólica, leitura automatizada, Densidade mineral óssea do calcanhar (BMD) (esquerda), Índice de ultrassom quantitativo do calcanhar (QUI), entrada direta (esquerda), Massa livre de gordura do corpo inteiro, Massa de água do corpo inteiro, Densidade mineral óssea do calcanhar (BMD) contagem T, automatizada (esquerda), velocidade do som através do calcanhar (esquerdo), Altura sentado, Densidade mineral óssea do calcanhar (BMD) (direito), Índice de ultrassom quantitativo do calcanhar (QUI), entrada direta (direita), velocidade do som através do calcanhar (direito), Densidade mineral óssea do calcanhar (BMD) contagem T, automatizada (direita), Fluxo expiratório de pico (PEF), Porcentagem de gordura da perna (esquerda), Massa livre de gordura do tronco, Porcentagem de gordura da perna (direita), massa prevista do tronco, Força do aperto de mão (esquerda), atenuação do ultrassom de banda larga do calcanhar (esquerdo), Atenuação de ultrassom de banda larga do calcanhar (direito), Força do aperto de mão (direita), Duração do primeiro aperto de botão de pressão em cada rodada, Tempo médio para identificar corretamente combinações, Porcentagem de gordura corporal, Porcentagem de gordura do tronco, Índice de massa corporal (BMI), Massa de gordura da perna (esquerda), Massa livre de gordura do braço (esquerdo), Massa prevista do braço (esquerdo), Massa livre de gordura do braço (direito), Porcentagem de hematócrito, Massa prevista do braço (direito), Circunferência da cintura, Massa de gordura da perna (direita), Concentração de hemoglobina,
1007 / 1212 Porcentagem de gordura do braço (esquerdo), Largura de afastamento do tornozelo (esquerda), Massa de gordura do corpo inteiro, Índice de massa corporal (BMI), Pico da onda de pulso para tempo de pico, Porcentagem de gordura do braço (direito), Peso, Volume corpuscular médio, Massa de gordura do tronco, Índice de dureza arterial na onda de pulso, Largura de afastamento do tornozelo (direita), Platócrito, Contagem de célula sanguínea vermelha (eritrócito), volume médio de célula esférica, volume médio de plaqueta (trombócito), Peso, Massa de gordura do braço (esquerdo), Porcentagem de linfócito, Porcentagem de neutrófilo, Massa de gordura do braço (direito), Impedância da perna (esquerda), Volume médio de reticulócito, Contagem de plaqueta, Hemoglobina corpuscular média, Impedância da perna (direita), Amplitude de distribuição de célula sanguínea vermelha (eritrócito), Frequência de pulso, leitura automatizada, Impedância de corpo inteiro, Pressão sanguínea diastólica, leitura automatizada, Contagem de linfócitos, Número de medições feitas, Contagem de neutrófilos, Porcentagem de monócitos, Circunferência do quadril, Contagem de monócitos, Amplitude de distribuição de plaquetas, Concentração corpuscular média de hemoglobina, Fração de reticulócito imaturo, Impedância do braço (direito), Porcentagem de reticulócito, Número de vezes que apertou o botão de pressão, Contagem de célula sanguínea branca (leucócito), Frequência de pulso, Contagem de reticulócito com alta dispersão de luz, Porcentagem de basófilo, Impedância do braço (esquerdo), Índice de deflexão da onda de pulso, Contagem de eosinófilo, Contagem de célula sanguínea vermelha nucleada, Porcentagem de eosinófilo, Contagem de basófilo, Contagem de reticulócito, Contagem de reticulócito com alta dispersão de luz, Porcentagem de célula sanguínea vermelha nucleada ou qualquer outro parâmetro piorando com a idade.
[001722] 1540. Um inibidor de PFKFB3 para o uso na melhora de pelo menos dois dos parâmetros descritos no item precedente.
1008 / 1212
[001723] 1541. Um inibidor de PFKFB3 para o uso na melhora de pelo menos dois dos parâmetros de saúde piorando com a idade.
[001724] 1542. Um inibidor de PFKFB3 para o uso no tratamento antienvelhecimento.
[001725] 1543. Um inibidor de PFKFB3 para o uso na prevenção, melhora ou diminuição dos efeitos do envelhecimento.
[001726] 1544. Um inibidor de PFKFB3 para o uso na diminuição ou retardo de um aumento na idade biológica ou desaceleração da taxa de envelhecimento.
[001727] 1545. Um inibidor de PFKFB3 para o uso no tratamento, prevenção, melhora e diminuição dos efeitos da fragilidade.
[001728] 1546. Um inibidor de PFKFB3 para o uso no tratamento de doença relacionada com o envelhecimento.
[001729] 1547. Um inibidor de PFKFB3 para o uso no aumento da duração de saúde ou expectativa de vida.
[001730] 1548. Um inibidor de PFKFB3 para o uso no rejuvenescimento.
[001731] 1549. Um inibidor de PFKFB3 para o uso no pelo menos um dos seguintes: aumentar a resistência ou resiliência ao estresse, aumentar a taxa ou outro realce de recuperação depois da cirurgia, radioterapia, doença e/ou qualquer outro estresse.
[001732] 1550. Um inibidor de PFKFB3 para o uso na prevenção e/ou no tratamento da síndrome menopáusica ou restaurar a função reprodutiva.
[001733] 1551. Um inibidor de PFKFB3 para o uso na eliminação ou diminuição na disseminação de células senescentes.
[001734] 1552. Um inibidor de PFKFB3 para o uso na diminuição de todas as causas ou causas múltiplas de riscos de mortalidade ou riscos de mortalidade relacionada com pelo menos uma ou pelo menos duas das doenças ou condições relacionadas com a idade ou retardar no aumento de
1009 / 1212 tais riscos, diminuir os riscos de morbidez.
[001735] 1553. Um inibidor de PFKFB3 para o uso na mudança de biomarcador ou biomarcadores de morbidez para o estado correspondente a menos chances de morbidez.
[001736] 1554. Um inibidor de PFKFB3 para o uso na modulação de pelo menos um de biomarcadores de envelhecimento dentro do estado de mais jovem ou retardar a sua mudança para o estado “mais velho”.
[001737] 1555. Um inibidor de PFKFB3 para o uso na prevenção ou tratamento de doença relacionada com o envelhecimento.
[001738] 1556. Um inibidor de PFKFB3 para o uso na prevenção ou tratamento de doença relacionada com o envelhecimento, selecionada de: aterosclerose, doença cardiovascular, caquexia, artrite, cataratas, osteoporose, diabetes do tipo 2, hipertensão, neurodegeneração (incluindo, porém sem limitações, doença de Alzheimer, demência, doença de Huntington e outras demências progressivas de idade; doença de Parkinson e esclerose lateral amiotrófica [ALS]), derrame, gastrite atrófica, osteoartrite, NASH, camptocormia, doença pulmonar obstrutiva crônica, doença arterial coronária, síndrome de desregulação de dopamina, síndrome metabólica, incontinência por esforço, tireoidite de Hashimoto, insuficiência cardíaca, depressão de vida tardia, imunossenescência (incluindo, porém sem limitações, declínio relacionado à idade na resposta imune a vacinas, declínio relacionado à idade em resposta à imunoterapia etc.), infarto do miocárdio, síndrome coronária aguda, sarcopenia, obesidade sarcopênica, osteoporose senil, incontinência urinária, etc.
[001739] 1557. Um inibidor de PFKFB3 para o uso no tratamento de envelhecimento acelerado.
[001740] 1558. Um inibidor de PFKFB3 para o uso no tratamento de envelhecimento acelerado de sobreviventes de câncer.
[001741] 1559. Um inibidor de PFKFB3 para o uso no tratamento de
1010 / 1212 envelhecimento acelerado de sujeito sofrendo de HIV.
[001742] 1560. Um inibidor de PFKFB3 para o uso na prevenção ou tratamento de consequências da quimioterapia.
[001743] 1561. Um inibidor de PFKFB3 para o uso na prevenção ou tratamento de consequências da radioterapia.
[001744] 1562. Um inibidor de PFKFB3 para o uso na radioproteção.
[001745] 1563. Um inibidor de PFKFB3 para o uso na mudança de biomarcador ou biomarcadores da mortalidade por todas as causas para o estado correspondente a menos chances de mortalidade.
[001746] 1564. Um inibidor de PFKFB3 para o uso na mudança de biomarcador ou biomarcadores de mortalidade para o estado correspondente a menos chances de mortalidade.
[001747] 1565. Um inibidor de PFKFB3 para o uso na mudança de biomarcador ou biomarcadores da duração de saúde ou marcador de expectativa de vida no estado correspondente a duração de saúde ou expectativa de vida mais longas.
[001748] 1566. Um inibidor de PFKFB3 para o uso na fabricação de terapia antienvelhecimento.
[001749] 1567. Um inibidor de PFKFB3 para o uso em qualquer um dos itens precedentes, em que tal uso é no sujeito saudável.
[001750] 1568. Um inibidor de PFKFB3 para o uso de qualquer um dos itens precedentes, em que o use é em um sujeito idoso.
[001751] 1569. Um inibidor de PFKFB3 para o uso de qualquer um dos itens precedentes, em que o uso é em um sujeito de uma idade de >40 anos.
[001752] 1570. Um inibidor de PFKFB3 para o uso de qualquer um dos itens precedentes, em que tal uso é em um sujeito de uma idade de >50 anos.
[001753] 1571. Um inibidor de PFKFB3 para o uso de qualquer um dos itens precedentes, em que tal uso é em um sujeito de uma idade de >60 anos.
[001754] 1572. Um inibidor de PFKFB3 para o uso de qualquer um dos
1011 / 1212 itens precedentes, em que tal uso é em um sujeito que mostra sintomas de envelhecimento.
[001755] 1573. Um inibidor de PFKFB3 para o uso de qualquer um dos itens precedentes, em que tal uso é em um sujeito que não sofre de uma doença ou transtorno relacionados com a idade.
[001756] 1574. Um inibidor de PFKFB3 para o uso de qualquer um dos itens precedentes, em que o dito uso é não terapêutico.
[001757] 1575. Um inibidor de PFKFB3 de qualquer um dos itens precedentes, em que ao invés de um inibidor de PFKFB3, uma composição compreendendo um inibidor de PFKFB3 como um agente ativo é usada.
[001758] 1576. Um inibidor de PFKFB3 para o uso no item precedente em que a composição adicionalmente compreende pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[001759] 1577. Uma composição farmacêutica neuroprotetiva compreendendo um inibidor de PFKFB3 e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[001760] 1578. Uma composição farmacêutica antienvelhecimento compreendendo um inibidor de PFKFB3 e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[001761] 1579. Uma composição farmacêutica para o uso de qualquer um dos itens precedentes, compreendendo um inibidor de PFKFB3 e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável. Para clareza, por exemplo, um item “Um inibidor de PFKFB3 para o uso no tratamento do envelhecimento acelerado” para o propósito deste item fornecerá um novo item “Composição farmacêutica para o uso no tratamento do envelhecimento acelerado, compreendendo um inibidor de PFKFB3”.
[001762] 1580. Uma composição farmacêutica antienvelhecimento, compreendendo um inibidor de PFKFB3 e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
1012 / 1212
[001763] 1581. Uma composição farmacêutica antienvelhecimento, compreendendo um modulador de Alvo Indireto e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[001764] 1582. Uma composição farmacêutica para o uso de qualquer um dos itens precedentes, compreendendo um modulador de Alvo Indireto, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[001765] 1583. Uma composição de qualquer um dos itens precedentes, em que modulador de Alvo Indireto imita ou efetua a redução ou inibição de PFKFB3.
[001766] 1584. Um método de teste ou checagem da eficácia da terapia selecionados de terapia de silenciamento de PFKFB3, terapia de exclusão de PFKFB3, terapia de redução de PFKFB3, terapia de ligação de PFKFB3, terapia de inibição de PFKFB3 ou terapia de degradação de PFKFB3, compreendendo uma etapa de conferir no sujeito tratado por tal terapia um parâmetro selecionado do seguinte: idade biológica do paciente, pelo menos um biomarcador do envelhecimento, pelo menos uma doença ou déficit relacionados com a idade, pelo menos um marcador de rejuvenescimento, fragilidade, saúde ou expectativa de vida ou qualquer outro marcador ou parâmetro razoável para conferir no teste a eficácia da terapia antienvelhecimento.
[001767] 1585. Um método do item precedente, em que a terapia não é uma terapia anticâncer.
[001768] 1586. Um método de testar ou checar a eficácia do inibidor de PFKFB3 ou composição farmacêutica, compreendendo tal inibidor, em que a checagem da eficácia da terapia/medição dos marcadores ou sintomas das doenças ou condições relacionadas é conduzido depois de 1 mês depois da terapia em uma quantidade terapeuticamente eficaz, depois de 3 meses, depois de 6 meses, depois de 12 meses, depois de 18 meses, depois de 24 meses ou depois de 36 meses depois de tal administração ou em torno de tal data ou na
1013 / 1212 data razoavelmente definida pelo médico com base no parâmetro sendo medido e outros fatores conhecidos ao especialista na técnica.
[001769] 1587. Um método de testar ou checar a eficácia de qualquer um dos itens precedentes, em que o inibidor de PFKFB3 é um anticorpo monoclonal ou policlonal, opcionalmente humanizado, proteína, aptâmero, peptídeo, polímero, vírus ou molécula pequena, um composto com uma especificidade para um polinucleotídeo de PFKFB3 selecionado destes que consistem de um RNA de interferência pequena (siRNA), um microRNA artificial, um polinucleotídeo antissentido ou um ribozima, ligação ou inibição de silenciamento ou degradação de um PFKFB3 ou qualquer molécula ou composição descrita na divulgação ou seus análogos.
[001770] 1588. Um método de testar ou checar a eficácia da terapia de qualquer um dos itens precedentes, em que a terapia é um modulador de pelo menos um de Alvo Indireto, em que tal modulação tem um efeito antienvelhecimento.
[001771] 1589. Um método de testar ou checar a eficácia do de PFKFB3 do inibidor de molécula pequena, compreendendo uma etapa de checar o efeito neuroprotetivo de tal inibidor na célula.
[001772] 1590. Um método de testar ou checar a eficácia de PFKFB3 do inibidor de molécula pequena, compreendendo uma etapa de checagem do efeito neuroprotetivo de tal Inibidor em um sujeito tratado por tal inibidor.
1591. Um método de testar ou checar a eficácia de qualquer um dos itens precedentes, em que a terapia compreende pelo menos um dos compostos descritos em qualquer um dos itens precedentes ou neste pedido.
KIT
[001773] 1592. Um kit para neuroproteção compreendendo um inibidor de PFKFB3 e instruções para o uso.
[001774] 1593. Um kit para o tratamento antienvelhecimento, compreendendo um inibidor de PFKFB3 e as instruções para o uso.
1014 / 1212
[001775] 1594. Um kit, compreendendo um inibidor de PFKFB3 e as instruções para o uso em que o uso é selecionado de qualquer um dos itens “uso” ou “método” precedentes. Para clareza, por exemplo, um item “Um inibidor de PFKFB3 para o uso no tratamento do envelhecimento acelerado” para o propósito deste item fornecerá um novo item “Um kit compreendendo um inibidor de PFKFB3 e as instruções para o tratamento do envelhecimento acelerado”.
[001776] 1595. Um kit compreendendo uma medicação e as instruções ou informações com relação à degradação, exclusão, redução, ligação ou inibição de PFKFB3 para um use, em que o uso é selecionado de qualquer um dos itens “uso” ou “método” precedentes.
[001777] 1596. Um kit de qualquer um dos itens precedentes, em que o inibidor de PFKFB3 é um composto selecionado dos compostos descritos ou referenciados neste pedido.
[001778] 1597. Um kit de qualquer um dos itens precedentes compreendendo uma composição que compreende o dito inibidor de PFKFB3.
[001779] 1598. Um kit de qualquer um dos itens precedentes, em que o uso compreende administrar o inibidor de PFKFB3.
[001780] 1599. Um kit de qualquer um dos itens precedentes, em que ao invés do inibidor de PFKFB3, um modulador de Alvo Indireto é usado, em que uma modulação de Alvo Indireto tem efeito antienvelhecimento ou neuroprotetivo.
1600. Um kit do item precedente, em que o modulador de Alvo Indireto imita ou efetua a inibição de PFKFB3.
[001781] Um Meio Tangível
[001782] 1601. Um meio tangível, configurado com as instruções que quando executadas fazem com que um processador realize um método, o método compreendendo: a atribuição para a informação sobre um paciente,
1015 / 1212 uma informação sobre um tratamento antienvelhecimento relacionado ao silenciamento, exclusão, redução, ligação, inibição ou degradação de PFKFB3.
[001783] 1602. Um meio tangível configurado com as instruções que quando executadas fazem com que um processador realize um método, o método compreendendo: a atribuição da informação sobre um paciente, uma informação sobre um tratamento antienvelhecimento ou neuroprotetivo relacionados à modulação, silenciamento, exclusão, redução, ligação, inibição, ativação ou degradação de pelo menos um dos Alvo Indiretos.
[001784] 1603. Um meio tangível de qualquer um dos itens precedentes, adicionalmente compreendendo atribuir a informação sobre o paciente antes ou depois ou antes e depois do tratamento à informação sobre a checagem de pelo menos um selecionado do grupo: idade biológica do paciente, pelo menos um biomarcador do envelhecimento, pelo menos um déficit ou doença relacionados com a idade, pelo menos um de marcador de rejuvenescimento, marcador de fragilidade, marcador de saúde ou marcador de expectativa de vida.
[001785] 1604. Um meio tangível configurado com instruções que quando executadas fazem com que um processador realize um método, o método compreendendo: a atribuição à informação sobre um paciente, uma informação sobre a neuroproteção relacionada à exclusão, redução, ligação, inibição ou degradação de PFKFB3.
[001786] 1605. Um meio tangível, configurado com instruções que quando executadas fazem com que um processador realize um método, o método compreendendo: a atribuição à informação sobre um paciente, uma informação sobre o método ou uso descrito em qualquer um dos itens precedentes.
[001787] 1606. Um meio tangível, configurado com instruções que quando executadas fazem com que um processador realize um método, o
1016 / 1212 método compreendendo: a atribuição à informação sobre um paciente, uma informação sobre a inibição de PFKFB3 pela molécula pequena para o tratamento antienvelhecimento ou neuroprotetivo.
[001788] 1607. Um meio tangível, configurado com instruções que quando executadas fazem com que um processador realize um método, o método compreendendo: a atribuição à informação sobre a exclusão, redução, ligação, inibição, silenciamento ou degradação de PFKFB3 com a informação sobre o tratamento antienvelhecimento ou neuroprotetivo.
[001789] 1608. Um meio tangível de qualquer um dos itens precedentes, em que meio tangível é um meio legível por máquina.
[001790] 1609. Um meio tangível de qualquer um dos itens precedentes, em que o meio tangível é um computador.
1610. Um meio tangível de qualquer um dos itens precedentes, compreendendo um programa de computador, que, quando executado, faz com que um dispositivo realize uma dita atribuição.
[001791] Comum
[001792] 1611. Kit, método, composição, composição farmacêutica, uso, inibidor de PFKFB3, meio de qualquer um dos itens precedentes, em que o inibidor de PFKFB3 é a terapia de silenciamento de PFKFB3.
[001793] 1612. Kit, método, composição, composição farmacêutica, uso, inibidor de PFKFB3, meio de qualquer um dos itens precedentes, em que o inibidor de PFKFB3 é um composto com uma especificidade para um polinucleotídeo de PFKFB3 deste consistindo em um microRNA artificial, ribozima, um polinucleotídeo antissentido ou um RNA de interferência pequena (siRNA).
[001794] 1613. Kit, método, composição, composição farmacêutica, uso, inibidor de PFKFB3, meio de qualquer um dos itens precedentes, em que o inibidor de PFKFB3 é um RNA de interferência pequena, em que o dito siRNA é produzido a partir de um construto de expressão incorporado em um
1017 / 1212 vetor viral
[001795] 1614. Kit, método, composição, composição farmacêutica, uso, inibidor de PFKFB3, meio de qualquer um dos itens precedentes, em que o inibidor de PFKFB3 é um RNA de interferência pequena, em que o dita siRNA é produzido através de um construto de expressão incorporado em um vetor viral associado com adenoviral.
[001796] 1615. Kit, método, composição, composição farmacêutica, uso, inibidor de PFKFB3, meio de qualquer um dos itens precedentes, em que o inibidor de PFKFB3 é um ácido nucléico antissentido.
[001797] 1616. Kit, método, composição, composição farmacêutica, uso, inibidor de PFKFB3, meio de qualquer um dos itens precedentes, em que o inibidor de PFKFB3 é um ácido nucléico antissentido selecionado destes consistindo em um siRNA, um RNA de filamento duplo, um RNA em formato de grampo curto.
[001798] 1617. Kit, método, composição, composição farmacêutica, uso, inibidor de PFKFB3, meio de qualquer um dos itens precedentes, em que o sujeito é um ser humano.
[001799] 1618. Kit, método, composição, composição farmacêutica, uso, inibidor de PFKFB3, meio de qualquer um dos itens precedentes, em que o sujeito é um ser humano em uma idade de > 40 anos.
[001800] 1619. Kit, método, composição, composição farmacêutica, uso, inibidor de PFKFB3, meio de qualquer um dos itens precedentes, em que o sujeito é um ser humano em uma idade de > 50 anos.
[001801] 1620. Kit, método, composição, composição farmacêutica, uso, inibidor de PFKFB3, meio de qualquer um dos itens precedentes, em que o sujeito é um ser humano em uma idade de > 60 anos.
[001802] 1621. Kit, método, composição, composição farmacêutica, uso, inibidor de PFKFB3, meio de qualquer um dos itens precedentes, em que o sujeito é um ser humano de uma idade biológica de > 40 anos.
1018 / 1212
[001803] 1622. Kit, método, composição, composição farmacêutica, uso, inibidor de PFKFB3, meio de qualquer um dos itens precedentes, em que o sujeito é um ser humano de uma idade biológica > 50 anos.
[001804] 1623. Kit, método, composição, composição farmacêutica, uso, inibidor de PFKFB3, meio de qualquer um dos itens precedentes, em que o sujeito é um ser humano de uma idade biológica > 60 anos.
[001805] 1624. Kit, método, composição, composição farmacêutica, uso, inibidor de PFKFB3, meio de qualquer um dos itens precedentes, em que o sujeito é um ser humano idoso.
[001806] 1625. Kit, método, composição, composição farmacêutica, uso, inibidor de PFKFB3, meio de qualquer um dos itens precedentes, em que o sujeito é do sexo masculino.
[001807] 1626. Kit, método, composição, composição farmacêutica, uso, inibidor de PFKFB3, meio de qualquer um dos itens precedentes, em que o sujeito é do sexo feminino.
[001808] 1627. Kit, método, composição, composição farmacêutica, uso, inibidor de PFKFB3, meio de qualquer um dos itens precedentes, em que o sujeito sofre de uma doença ou transtorno relacionados com a idade.
[001809] 1628. Kit, método, composição, composição farmacêutica, uso, inibidor de PFKFB3, meio de qualquer um dos itens precedentes em que a dita doença ou transtorno relacionados com a idade são selecionados do grupo: fragilidade, doenças de Alzheimer, Parkinson, e Huntington, doença cardiovascular, insuficiência renal, perda de massa muscular [caquexia], osteopenia ou osteoporose, obesidade, resistência à insulina ou diabetes, aterosclerose, doença cardiovascular, artrite, catarata, osteoporose, diabetes tipo 2, hipertensão, neurodegeneração (incluindo, mas não limitados a doença de Alzheimer, doença de Huntington, e outras demências progressivas com a idade; doença de Parkinson; e esclerose lateral amiotrófica [ALS]), acidente vascular cerebral, gastrite atrófica, osteoartrite, NASH, camptocormia, doença
1019 / 1212 pulmonar obstrutiva crônica, doença da artéria coronária, síndrome da desregulação da dopamina, síndrome metabólica, incontinência de esforço, tireoidite de Hashimoto, insuficiência cardíaca, depressão tardia, imunossenescência (incluindo, mas não limitado ao declínio relacionado com a idade na resposta imune às vacines, declínio relacionado com a idade em resposta à imunoterapia etc.), infarto do miocárdio, síndrome coronária aguda, sarcopenia, obesidade sacropênica, osteoporose senil, incontinência urinária ou qualquer outra doença relacionada à idade, incluindo, mas não limitadas àquelas descritas neste pedido ou nas fontes referenciadas no pedido.
[001810] 1629. Um kit, método, composição, composição farmacêutica, uso, inibidor de PFKFB3, meio de qualquer um dos itens precedentes em que a doença ou transtorno relacionados com a idade são selecionados de sarcopenia, síndrome da menopausa, aterosclerose, doença cardiovascular, artrite, catarata, osteoporose, diabetes tipo 2, hipertensão, neurodegeneração (incluindo, mas não limitados à doença de Alzheimer, doença de Huntington, e outras demências progressivas com a idade; doença de Parkinson; e esclerose lateral amiotrófica [ALS]), acidente vascular cerebral, gastrite atrófica, osteoartrite, NASH, camptocormia, doença pulmonar obstrutiva crônica, doença da artéria coronária, síndrome da desregulação da dopamina, síndrome metabólica, incontinência de esforço, tireoidite de Hashimoto, insuficiência cardíaca, depressão tardia, imunossenescência (incluindo, mas não limitados ao declínio relacionado com a idade na resposta imune às vacinas, declínio relacionado com a idade na resposta à imunoterapia etc.), infarto do miocárdio, síndrome coronária aguda, sarcopenia, obesidade sarcopênica, osteoporose senil, incontinência urinária, transtorno neuromuscular, osteoartrite, síndrome da fadiga crônica, demência senil, comprometimento cognitivo leve devido ao envelhecimento, doença de Creutzfeldt-Jakob, acidente vascular cerebral, senilidade cerebral do SNC, declínio cognitivo relacionado com a idade, pré-diabetes, diabetes, obesidade,
1020 / 1212 osteoporose, doença da artéria coronária, doença cerebrovascular, ataque cardíaco, acidente vascular cerebral, doença arterial periférica, doença da válvula aórtica, acidente vascular cerebral, doença corporal de Lewy, esclerose lateral amiotrófica (ALS), comprometimento cognitivo leve, pré- demência, demência, gliose subcortical progressiva, paralisia supranuclear progressiva, síndrome da degeneração talâmica, afasia hereditária, epilepsia de mioclonia, degeneração macular, fragilidade, úlceras de pressão, delírio ou qualquer outra doença relacionada à idade, incluindo, mas não limitadas àquelas descritas neste pedido ou nas fontes referenciadas neste pedido.
[001811] 1630. Kit, método, composição, composição farmacêutica, uso, inibidor de PFKFB3, meio de qualquer um dos itens precedentes, para o uso na redução dos riscos de morbidez ou mortalidade no dito sujeito.
[001812] 1631. Kit, composição, composição farmacêutica, inibidor de PFKFB3, meio de qualquer um dos itens precedentes ou descritos neste pedido, para o uso selecionado do grupo: no tratamento que leva à prevenção, melhora ou redução nos efeitos do envelhecimento, diminuindo ou atrasando um aumento na idade biológica, diminuindo a taxa de envelhecimento; tratamento, prevenção, melhora e redução dos efeitos da fragilidade ou pelo menos das doenças e condições relacionadas com o envelhecimento ou declínio ou diminuição da progressão de tal declínio, condição ou doença, aumentando a saúde, aumentando a expectativa de vida, rejuvenescimento, aumentando a resistência ou resiliência ao estresse, aumentando a taxa ou outra melhora na recuperação depois de cirurgia, radioterapia, doença e/ou qualquer outro estresse, prevenção e/ou o tratamento da síndrome da menopausa, restaurando a função reprodutiva, eliminando ou diminuindo o espalhamento das células senescentes, diminuindo todas as causas ou múltiplas causas de riscos de mortalidade relacionados a pelo menos uma ou pelo menos duas das doenças ou condições relacionadas à idade ou atrasando o aumento de tais riscos, diminuindo os riscos de morbidez, modulando pelo
1021 / 1212 menos um dos biomarcadores do envelhecimento em um estado mais juvenil ou diminuindo sua mudança ao estado “mais velho”, incluindo, mas não limitados aos biomarcadores do envelhecimento que são sinais visíveis do envelhecimento, tais como rugas, cabelos grisalhos, etc.
[001813] 1632. Kit, método, composição, composição farmacêutica, uso, inibidor de PFKFB3, meio de qualquer um dos itens precedentes, em que o sujeito sofre de uma doença ou uma condição ou declínio selecionados daqueles descritos na definição de tratamento antienvelhecimento neste pedido.
[001814] 1633. Kit, método, composição, composição farmacêutica, uso, inibidor de PFKFB3, meio de qualquer um dos itens precedentes, em que o inibidor de PFKFB3 é selecionado daqueles descritos neste pedido ou é seu análogo estrutural ou funcional.
[001815] 1634. Kit, método, composição, composição farmacêutica, uso, inibidor de PFKFB3, meio de qualquer um dos itens precedentes, em que ao invés do inibidor de PFKFB3 descrito nos tais itens, um agente compreendendo um inibidor de PFKFB3 ou outra molécula descrita neste pedido ou seu análogo estrutural ou funcional são usados.
[001816] 1635. Kit, método, composição, composição farmacêutica, uso, inibidor de PFKFB3, meio de qualquer um dos itens precedentes ou descritos nesta descrição, em que o inibidor de PFKFB3 ou outro agente aqui mencionado é um sal farmaceuticamente aceitável de tal Inibidor ou tal outro agente.
[001817] 1636. Kit, método, composição, composição farmacêutica, uso, inibidor de PFKFB3, meio de qualquer um dos itens precedentes ou descritos na descrição, em que o inibidor de PFKFB3 ou outro agente aqui mencionado é um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável de tal Inibidor ou tal outro agente ou um hidrato ou solvato deste.
[001818] 1637. Kit, método, composição, composição farmacêutica,
1022 / 1212 uso, inibidor de PFKFB3, meio de qualquer um dos itens precedentes ou descritos na descrição, em que o inibidor de PFKFB3 ou outro agente aqui mencionado é um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável de tal Inibidor ou tal outro agente ou um hidrato ou solvato deste, em que os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis destes são selecionados dos sais obtidos com ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanossulfônico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido lático, ácido cítrico, ácido tartárico e ácido maléico.
[001819] 1638. Kit, método, composição, composição farmacêutica, uso, inibidor de PFKFB3, meio de qualquer um dos itens precedentes ou descritos nesta descrição, em que o inibidor de PFKFB3 ou outro agente aqui mencionado está em uma quantidade terapeuticamente eficaz.
[001820] 1639. Kit, método, composição, composição farmacêutica, uso, inibidor de PFKFB3, meio de qualquer um dos itens precedentes ou descritos nesta descrição, em que o inibidor de PFKFB3 ou outro agente aqui mencionado são administrados intravenosamente.
[001821] 1640. Kit, método, composição, composição farmacêutica, uso, inibidor de PFKFB3, meio de qualquer um dos itens precedentes ou descritos nesta descrição, em que o inibidor de PFKFB3 ou outro agente aqui mencionado são administrados peroralmente.
[001822] 1641. Kit, método, composição, composição farmacêutica, uso, inibidor de PFKFB3, meio de qualquer um dos itens precedentes ou descritos nesta descrição, em que o inibidor de PFKFB3 ou outro agente aqui mencionado são administrados pela via selecionada daquelas descritas neste pedido.
[001823] 1642. Kit, método, composição, composição farmacêutica, uso, inibidor de PFKFB3, meio de qualquer um dos itens precedentes ou descritos nesta descrição, em que o inibidor de PFKFB3, modulador ou agente de degradação são um peptídeo, molécula pequena, anticorpo,
1023 / 1212 aptâmero, proteína, vírus, polímero, nanopartícula ou partícula.
[001824] 1643. Kit, método, composição, composição farmacêutica, uso, inibidor de PFKFB3, meio de qualquer um dos itens precedentes ou descritos nesta descrição, em que o inibidor de PFKFB3 é uma terapia de gene.
[001825] 1644. Kit, método, composição, composição farmacêutica, uso, inibidor de PFKFB3, meio de qualquer um dos itens precedentes, em que o inibidor de PFKFB3 é qualquer um dos inibidores de molécula pequena de PFKFB3.
[001826] 1645. Kit, método, composição, composição farmacêutica, uso, inibidor de PFKFB3, meio de qualquer um dos itens precedentes, em que ao invés de um inibidor de PFKFB3, um modulador de Alvo Indireto é usado.
[001827] 1646. Kit, método, composição, composição farmacêutica, uso, inibidor de PFKFB3, meio de qualquer um dos itens precedentes, em que a modulação de Alvo Indireto imita ou efetua a redução ou inibição de PFKFB3.
[001828] 1647. Um inibidor de PFKFB3 para o uso na fabricação da terapia para um uso ou método de qualquer um dos itens precedentes. Para clareza, por exemplo, o item “Um inibidor de PFKFB3 para o uso no tratamento do envelhecimento acelerado” para o propósito deste item fornecerá um novo item “Um inibidor de PFKFB3 para o uso na fabricação da terapia para o tratamento do envelhecimento acelerado”.
[001829] 1648. Método de selecionar um paciente para a terapia compreendendo uma inibição de PFKFB3 ou inibidor de PFKFB3, compreendendo uma etapa de identificar o paciente em necessidade de neuroproteção.
[001830] 1649. Método de selecionar um paciente para a terapia com base na inibição de PFKFB3 ou inibidor de PFKFB3, compreendendo uma
1024 / 1212 etapa de identificar o paciente em necessidade de tratamento de qualquer uma das doenças ou condições de qualquer um dos itens precedentes.
[001831] 1650. Qualquer um dos itens precedentes, em que ao invés dos métodos descritos no tal item, pelo menos um outro método descrito desta divulgação é usado.
[001832] 1651. Qualquer um dos itens precedentes, em que o invés do kit descrito nos tais itens, pelo menos um outro kit descrito nesta divulgação é usado.
[001833] 1652. Kit, método, composição, composição farmacêutica, uso, inibidor de PFKFB3, meio de qualquer um dos itens precedentes, em que um inibidor de PFKFB3 é uma molécula pequena.
[001834] 1653. Kit, método, composição, composição farmacêutica, uso, inibidor de PFKFB3, meio de qualquer um dos itens precedentes, em que a invés da expressão “um inibidor de PFKFB3” uma palavra “composto” é usada.
[001835] 1654. Um inibidor de PFKFB3 de um dos itens precedentes, em que um inibidor de PFKFB3 é um inibidor de molécula pequena da atividade de cinase de PFKFB3.
[001836] 1655. Um método de fabricar uma medicação, compreendendo o composto de qualquer um dos itens de 1 a 199 para o uso como um ingrediente ativo, em que o medicamento é para pelo menos um dos usos ou métodos de qualquer um dos itens precedentes.
[001837] 1656. O composto de qualquer um dos itens de 1 a 199 para o uso na fabricação de um medicamento.
[001838] 1657. Um kit para tratar uma doença de qualquer um dos itens precedentes, compreendendo (a) uma composição farmacêutica compreendendo um composto da qualquer um dos itens de 1 a 199; e (b) instruções para o uso.
[001839] 1658. Um kit, compreendendo (a) uma composição
1025 / 1212 farmacêutica compreendendo um composto da qualquer um dos itens de 1 a 199; e (b) instruções para o uso.
[001840] 1659. Um kit, compreendendo (a) uma composição farmacêutica compreendendo um composto da qualquer um dos itens de 1 a 199; e (b) instruções para a administração de tal composição.
[001841] 1660. Um método de neuroproteção compreendendo a administração de inibidor de PFKFB3, em que o inibidor de PFKFB3 é selecionado de qualquer um dos itens de 1 a 199.
[001842] 1661. Um método de neuroproteção, compreendendo a administração de inibidor de PFKFB3, em que o inibidor de PFKFB3 é selecionado de qualquer um dos itens de 338 a 1545 ou itens A, B, C, D, E, F, G ou H.
[001843] 1662. Uma invenção de qualquer um dos itens precedentes, em que o composto mencionado em tal item está compreendido na composição, adicionalmente compreendendo pelo menos um dos excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[001844] 1663. Um composto para o uso como neuroprotetor, em que o composto é selecionado de qualquer um dos itens de 1 a 199.
[001845] 1664. Um composto para o uso como tratamento antienvelhecimento, em que o composto é selecionado de qualquer um dos itens de 1 a 199.
[001846] 1665. Um composto para o uso, em que o uso é selecionado de qualquer um dos itens precedentes, em que o inibidor de PFKFB3 é selecionado de qualquer um dos itens de 1 a 199.
[001847] 1666. Um inibidor de PFKFB3 para o uso como neuroprotetor, em que o inibidor de PFKFB3 é selecionado de qualquer um dos itens de 338 a 1545 ou itens A, B, C, D, E, F, G, H (expressões iguais a A a H).
[001848] 1667. Um inibidor de PFKFB3 para o uso como tratamento antienvelhecimento, em que o inibidor de PFKFB3 é selecionado de qualquer
1026 / 1212 um dos itens de 338 a 1545 ou itens A, B, C, D, E, F, G, H.
[001849] 1668. Um método de neuroproteção, compreendendo a administração de inibidor de PFKFB3, em que o inibidor de PFKFB3 é selecionado de qualquer um dos itens de 1 a 199.
[001850] 1669. Um método de neuroproteção, compreendendo a administração de inibidor de PFKFB3, em que o inibidor de PFKFB3 é selecionado de qualquer um dos itens de 338 A 1545 ou itens A, B, C, D, E, F, G, H.
[001851] 1670. Método de tratamento antienvelhecimento, compreendendo a administração do composto, em que o composto é selecionado de qualquer um dos itens de 1 a 199.
[001852] 1671. Método de qualquer um dos itens precedentes, em que o inibidor de PFKFB3 é selecionado de qualquer um dos itens de 1 a 199.
[001853] 1672. Método de tratamento antienvelhecimento, compreendendo a administração de inibidor de PFKFB3, em que o inibidor de PFKFB3 é selecionado de qualquer um dos itens de 338 a 1545 ou itens A, B, C, D, E, F, G, H.
[001854] 1673. Kit, método, composição, composição farmacêutica, uso, inibidor de PFKFB3, meio de qualquer um dos itens precedentes ou descritos nesta descrição, em que o inibidor de PFKFB3 é selecionado de qualquer um dos itens de 1 a 199.
[001855] 1674. Kit, método, composição, composição farmacêutica, uso, inibidor de PFKFB3, meio de qualquer um dos itens precedentes ou descritos nesta descrição, em que o inibidor de PFKFB3 é selecionado de qualquer um dos itens dos itens de 338 a 1545 ou itens A, B, C, D, E, F, G, H.
[001856] 1675. Kit, método, composição, composição farmacêutica, uso, inibidor de PFKFB3, meio de qualquer um dos itens precedentes ou descritos nesta descrição, em que o inibidor de PFKFB3 ou outro agente aqui mencionado são um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável de tal
1027 / 1212 Inibidor ou tal outro agente ou um hidrato ou solvato deste, em que os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis destes são selecionados dos sais obtidos com ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanossulfônico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido lático, ácido cítrico, ácido tartárico e ácido maléico.
[001857] 1676. Kit, método, composição, composição farmacêutica, uso, inibidor de PFKFB3, meio de qualquer um dos itens precedentes, em que o inibidor de PFKFB3 é um análogo estrutural, análogo funcional, derivado, N-óxido, pró-fármaco, solvato, tautômero, estereoisômero, racemato, sal fisiologicamente aceitável, incluindo misturas destes em todas as razões de inibidor de PFKFB3 selecionadas de qualquer um dos itens precedentes.
[001858] 1677. Kit, método, composição, composição farmacêutica, uso, inibidor de PFKFB3, meio de qualquer um dos itens precedentes ou descritos nesta descrição, em que o inibidor de PFKFB3 ou outro agente deste aqui mencionado está na forma de um pró-fármaco.
[001859] 1678. Kit, método, composição, composição farmacêutica, uso, inibidor de PFKFB3, meio de qualquer um dos itens precedentes ou descritos nesta descrição, em que o inibidor de PFKFB3 ou outro agente deste aqui mencionado está na forma de um pró-fármaco, em que o pró-fármaco compreende uma porção de éster.
[001860] 1679. Kit, método, composição, composição farmacêutica, uso, inibidor de PFKFB3, meio de qualquer um dos itens precedentes ou descritos nesta descrição, em que o inibidor de PFKFB3 ou outro agente deste aqui mencionado está na forma de um pró-fármaco, em que o pró-fármaco compreende uma porção amida.
[001861] 1680. Um inibidor de PFKFB3 para o uso no aprimoramento da função da célula T para a terapia de Célula T adotiva, em que o inibidor de PFKFB3 é selecionado de qualquer uma das reivindicações de 1 a 199 ou qualquer uma das reivindicações de 254 a 264 ou qualquer um dos itens de
1028 / 1212 338 a 1545 ou qualquer um dos itens de A, B, C, D, E, F, G ou H. re9
[001862] 1681. Método de aprimoramento da função da célula T para a terapia de célula T adotiva, compreendendo administrar o inibidor de PFKFB3 em uma quantidade terapeuticamente eficaz.
[001863] 1682. Método de aprimoramento da função da célula T para a terapia de célula T adotiva, compreendendo administrar o inibidor de PFKFB3 em uma quantidade terapeuticamente eficaz, em que o inibidor de PFKFB3 é selecionado de qualquer uma das reivindicações de 1 a 199 ou qualquer uma das reivindicações de 254 a 264 ou qualquer um dos itens de 338 a 1545 ou qualquer um dos itens de A, B, C, D, E, F, G ou H.
[001864] 1683. O inibidor de PFKFB3 para o uso no tratamento de injúria por reperfusão (ou insulto de reperfusão ou lesão de reoxigenação), em que o inibidor de PFKFB3 é selecionado de qualquer uma das reivindicações de 1 a 199 ou qualquer uma das reivindicações de 254 a 264 ou qualquer um dos itens de 338 a 1545 ou qualquer um dos itens de A, B, C, D, E, F, G ou H.
[001865] 1684. O inibidor de PFKFB3 para o uso na prevenção da injúria por reperfusão (ou insulto de reperfusão ou lesão de reoxigenação), em que o inibidor de PFKFB3 é selecionado de qualquer uma das reivindicações de 1 a 199 ou qualquer uma das reivindicações de 254 a 264 ou qualquer um dos itens de 338 a 1545 ou qualquer um dos itens de A, B, C, D, E, F, G ou H.
[001866] 1685. Método de tratamento de injúria por reperfusão (ou insulto de reperfusão ou lesão de reoxigenação), compreendendo administrar o inibidor de PFKFB3 em uma quantidade terapeuticamente eficaz, em que o inibidor de PFKFB3 é selecionado de qualquer uma das reivindicações de 1 a 199 ou qualquer uma das reivindicações de 254 a 264 ou qualquer um dos itens de 338 A 1545 ou qualquer um dos itens de A, B, C, D, E, F, G ou H.
[001867] 1686. Método de prevenção da injúria por reperfusão (ou insulto de reperfusão ou lesão de reoxigenação), compreendendo administrar o inibidor de PFKFB3 em uma quantidade terapeuticamente eficaz, em que o
1029 / 1212 inibidor de PFKFB3 é selecionado de qualquer uma das reivindicações de 1 a 199 ou qualquer uma das reivindicações de 254 a 264 ou qualquer um dos itens de 338 a 1545 ou qualquer um dos itens de A, B, C, D, E, F, G ou H.
[001868] 1687. O método de prevenção da retinopatia compreendendo administrar o inibidor de PFKFB3 em uma quantidade terapeuticamente eficaz, em que o inibidor de PFKFB3 é selecionado de qualquer uma das reivindicações de 1 a 199.
[001869] 1688. O método de tratamento da retinopatia compreendendo administrar o inibidor de PFKFB3 em uma quantidade terapeuticamente eficaz, em que o inibidor de PFKFB3 é selecionado de qualquer uma das reivindicações de 1 a 199.
[001870] 1689. O inibidor de PFKFB3 para o uso na prevenção da retinopatia, em que o inibidor de PFKFB3 é selecionado de qualquer uma das reivindicações de 1 a 199.
[001871] 1690. O inibidor de PFKFB3 para o uso no tratamento de retinopatia, em que o inibidor de PFKFB3 é selecionado de qualquer uma das reivindicações de 1 a 199.
[001872] 1691. Método de tratamento de tumores cerebrais, compreendendo administrar o inibidor de PFKFB3 em uma quantidade terapeuticamente eficaz, em que o inibidor de PFKFB3 é selecionado de qualquer uma das reivindicações de 1 a 199.
[001873] 1692. O método de tratamento de tumores neuroectodérmicos primitivos do SNC, compreendendo administrar o inibidor de PFKFB3 em uma quantidade terapeuticamente eficaz, em que o inibidor de PFKFB3 é selecionado de qualquer uma das reivindicações de 1 a 199.
[001874] 1693. O inibidor de PFKFB3 para o uso no tratamento de tumores cerebrais, em que o inibidor de PFKFB3 é selecionado de qualquer uma das reivindicações de 1 a 199.
[001875] 1694. O inibidor de PFKFB3 para o uso no tratamento de CNS
1030 / 1212 tumores neuroectodérmicos primitivos do SNC, em que o inibidor de PFKFB3 é selecionado de qualquer uma das reivindicações de 1 a 199.
[001876] 1695. Uma composição farmacêutica compreendendo um composto da qualquer um dos itens de 1 a 1545 em combinação com um outro agente terapêutico, e opcionalmente, um ou mais carregadores farmaceuticamente aceitáveis.
[001877] 1696. A composição farmacêutica do item precedente, adicionalmente compreendendo um segundo agente terapêutico.
[001878] 1697. Kit, método, composição, composição farmacêutica, uso, inibidor de PFKFB3, meio de qualquer um dos itens precedentes ou descritos nesta descrição, em que o inibidor de PFKFB3 ou outro agente aqui mencionado é em uma quantidade terapeuticamente eficaz.
[001879] 1698. O inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção ou descrito nesta descrição, em que o inibidor de PFKFB3 ou outro agente aqui mencionado é um sal farmaceuticamente aceitável de tal Inibidor ou tal outro agente ou um hidrato ou solvato deste, em que os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis deste são selecionados dos sais obtidos com ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanossulfônico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido lático, ácido cítrico, ácido tartárico e ácido maléico.
[001880] 1699. O inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção, em que o inibidor de PFKFB3 é um análogo estrutural, análogo funcional, derivado, N-óxido, pró-fármaco, solvato, tautômero, estereoisômero, racemato, sal fisiologicamente aceitável, incluindo misturas destes em todas as razões de inibidor de PFKFB3 selecionadas de qualquer um dos itens precedentes.
[001881] 1700. O inibidor de PFKFB3 para o uso na neuroproteção ou descrito nesta descrição, em que o inibidor de PFKFB3 ou outro agente aqui mencionado é em uma quantidade terapeuticamente eficaz.
1031 / 1212
[001882] 1701. Qualquer um dos itens precedentes, em que ao invés do termo “inibidor de PFKFB3” um termo “composto” é usado.
[001883] 1702. Qualquer um dos itens precedentes, em que ao invés dos termos “de qualquer um dos itens precedentes” os termos “de qualquer um dos itens de 1 a 1862” são usados.
EXEMPLOS Exemplo I: Atividade in vitro no ensaio de PFKFB3 e PFKFB4
[001884] A proteína PFKFB3 (ou PFKFB4) recombinante de tamanho completo humana purificada a partir do sistema baculoviral Sf9 foi adquirida da SignalChem (Cat.#P323-30G ou P324-30G). ATP, Frutose-6-Fosfato e outros produtos químicos foram da Sigma-Aldrich. A atividade de cinase da proteína PFKFB3 (PFKFB4) foi detectada medindo-se a produção de ADP a partir de ATP na presença do substrato de Frutose-6-Fosfato. As reações da cinase foram montadas em placas de 384 poços em um volume total de 25 µL. Os compostos de teste foram diluídos em série em DMSO. As reações foram ajustadas misturando-se primeiro os compostos de teste com enzima e pré- incubando por 15 min. Os substratos de ATP e Frutose-6-Fosfato foram em seguida adicionados para iniciar as reações da cinase. A composição de ensaio final incluiu 100 mM de Tris-HCl pH 8,0, 4 mM de MgCl2, 5 mM de KH2PO4, 5 mM de ditiotreitol (DTT), 20 mM de KF, 0,02% de BSA, 10 nM de enzima, 20 µM de ATP (Km = 16 µM), 10 µM de F6P (Km = 6 µM).
[001885] Os compostos da invenção listados abaixo neste exemplo foram testados em várias concentrações (que também adicionou 1% de DMSO a partir dos compostos, à solução final) como descrito abaixo. As reações de cinase foram deixadas prosseguir por 1 h na temperatura ambiente. Alíquotas das misturas de reação (5 µL) foram transferidas para placas frescas brancas de 384 poços e misturadas com 5 µL do reagente ADP-Glo (Promega), seguido pela incubação por 30 min. O reagente luminescente de detecção da cinase foi adicionado (10 µL) e, a seguir da incubação adicional
1032 / 1212 por 15 min, as placas foram lidas na leitora de placa de luminescência (Analyst HT). As amostras de controle positivo (100% de inibição) e negativo (0% de inibição) foram montadas em cada placa de ensaio e foram usadas para calcular os valores de inibição percentual dos compostos de teste. Todos os experimentos foram realizados em duplicata. Os dados de inibição de PFKFB3 e PFKFB4 são mostrados na Tabela 2. Todos os compostos desta invenção podem ser testados no mesmo ensaio e mostrarão atividade pelo menos moderada na PFKFB3 e/ou PFKFB4, este é um exemplo profético da sua atividade para PFKFB3 e/ou PFKFB4 no caso os dados dos experimentos conduzidos não são aqui providos.
[001886] A < 0,5 µM; 0,5 µM ≤ B < 2 µM; 2 µM ≤ C < 5 µM; 5 µM ≤ D < 20 µM; E ≥ 20 µM; ND = Não determinado Ex. Nome IC50PFKFB3 (PFKFB4*) 1 ácido 2-(2-metoxibifenil-4-il)-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1h-isoindol- D 5-carboxílico 2 ácido 1,3-dioxo-2-[3-(1h-tetrazol-5-il)-1,1’-bifenil-4-il]-2,3-di- A hidro-1h-isoindol-5-carboxílico 3 ácido 2-(4-hidroxi[1,1’-bifenil]-3-il)-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1h- B isoindol-5-carboxílico 4 ácido 2-(3-hidroximetilbifenil-4-il)-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1h- C isoindol-5-carboxílico 5 éster metílico do ácido 2-(3-metoxicarbonilbifenil-4-il)-1,3- ND dioxo-2,3-di-hidro-1h-isoindol-5-carboxílico 6 ácido 2-[3-ciano-4-(4-metoxifenil)-5-metiltiofen-2-il]-1,3-dioxo- A 2,3-di-hidro-1h-isoindol-5-carboxílico 7 éster butílico do ácido 2-[3-ciano-4-(4-metoxifenil)-5-metiltiofen- ND 2-il]-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1h-isoindol-5-carboxílico 8 éster butílico do ácido 2-[3-ciano-4-(4-metoxifenil)-5-metiltiofen- ND 2-il]-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1h-isoindol-5-carboxílico 9 éster butílico do ácido 1,3-dioxo-2-[3-(1h-tetrazol-5-il)bifenil-4- ND il]-2,3-di-hidro-1h-isoindol-5-carboxílico 10 ácido 2-(4-carboxibifenil-3-il)-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1h- A (A) isoindol-5-carboxílico 11 ácido 2-(4-hidroximetilbifenil-3-il)-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1h- D isoindol-5-carboxílico
1033 / 1212
12 ácido 2-(3-metoxicarbonilbifenil-4-il)-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1h- C isoindol-5-carboxílico
13 n-{2-[3-ciano-4-(4-metoxifenil)-5-metiltiofen-2-il]-1,3-dioxo-2,3- D di-hidro-1h-isoindol-5-carbonil}-benzenossulfonamida
14 n-{2-[3-ciano-4-(4-metoxifenil)-5-metiltiofen-2-il]-1,3-dioxo-2,3- B di-hidro-1h-isoindol-5-carbonil}-metanossulfonamida
15 {2-[3-ciano-4-(4-metoxifenil)-5-metiltiofen-2-il]-1,3-dioxo-2,3- D di-hidro-1h-isoindol-5-carbonil}-amida do ácido butano-1- sulfônico
16 ácido (2s)-2-{[2-(3-ciano-4-(4-metoxifenil)-5-metiltiofen-2-il)- C 1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1h-isoindol-5-carbonil]amino}-3- hidroxipropanóico
17 ácido (2s)-2-({2-[3-ciano-4-(4-metoxifenil)-5-metiltiofen-2-il]- B 1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1h-isoindol-5-carbonil}amino)-3-(1h- indol-3-il)propiônico
18 ácido (2s)-2-({2-[3-ciano-4-(4-metoxifenil)-5-metiltiofen-2-il]- D 1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1h-isoindol-5-carbonil}-amino)-4- metilpentanóico
19 ácido (2s)-2-({2-[3-ciano-4-(4-metoxifenil)-5-metiltiofen-2-il]- D 1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1h-isoindol-5-carbonil}-amino)-3- metilbutírico
20 ácido (2s)-2-({2-[3-ciano-4-(4-metoxifenil)-5-metiltiofen-2-il]- D 1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1h-isoindol-5-carbonil}-amino)- succinâmico
21 ácido (2s)-4-carbamoil-2-({2-[3-ciano-4-(4-metoxifenil)-5- D metiltiofen-2-il]-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1h-isoindol-5-carbonil}- amino)-butírico
22 ácido 4-(5-benzenossulfonilaminocarbonil-1,3-dioxo-1,3-di- C hidroisoindol-2-il)bifenil-3-carboxílico
23 ácido 4-(5-metanossulfonilaminocarbonil-1,3-dioxo-1,3-di- B hidroisoindol-2-il)bifenil-3-carboxílico
24 ácido 4-[5-(butano-1-sulfonilaminocarbonil)-1,3-dioxo-1,3-di- C hidroisoindol-2-il]bifenil-3-carboxílico
25 ácido 3-(5-metanossulfonilaminocarbonil-1,3-dioxo-1,3-di- A hidroisoindol-2-il)bifenil-4-carboxílico
26 ácido 3-[5-(butano-1-sulfonilaminocarbonil)-1,3-dioxo-1,3-di- C hidroisoindol-2-il]bifenil-4-carboxílico
27 ácido 4-(5-carbamoil-1,3-dioxo-1,3-di-hidroisoindol-2-il)bifenil- C 3-carboxílico
28 ácido 3-(5-carbamoil-1,3-dioxo-1,3-di-hidroisoindol-2-il)bifenil- B 4-carboxílico
29 ácido 4-[5-(1-benzil-1h-[1,2,3]triazol-4-il)-1,3-dioxo-1,3-di- C hidroisoindol-2-il]bifenil-3-carboxílico
30 ácido 4-{5-[1-(2,2-dimetilpropioniloximetil)-1h-[1,2,3]triazol-4- C il]-1,3-dioxo-1,3-di-hidroisoindol-2-il}bifenil-3-carboxílico
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31 ácido 4-[1,3-dioxo-5-(1h-[1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di-hidroisoindol- A 2-il]bifenil-3-carboxílico
32 2-[1,3-dioxo-5-(1h-[1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di-hidroisoindol-2-il]- C 4-(4-metoxifenil)-5-metiltiofeno-3-carbonitrila
33 éster metílico do ácido 4-[1,3-dioxo-5-(1h-[1,2,3]triazol-4-il)-1,3- E di-hidroisoindol-2-il]bifenil-3-carboxílico
34 éster metílico do ácido 3-[1,3-dioxo-5-(1h-[1,2,3]triazol-4-il)-1,3- D di-hidroisoindol-2-il]bifenil-4-carboxílico
35 éster butílico do ácido 2-(3-metoxicarbonilbifenil-4-il)-1,3-dioxo- E 2,3-di-hidro-1h-isoindol-5-carboxílico
36 éster butílico do ácido 2-(4-metoxicarbonilbifenil-3-il)-1,3-dioxo- E 2,3-di-hidro-1h-isoindol-5-carboxílico
37 ácido 2-(4-metoxicarbonilbifenil-3-il)-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1h- B isoindol-5-carboxílico
38 éster metílico do ácido 4-[1,3-dioxo-5-(1h-[1,2,3]triazol-4-il)-1,3- D di-hidroisoindol-2-il]-6-metoxibifenil-3-carboxílico
39 éster butílico do ácido 2-(2-metóxi-5-metoxicarbonilbifenil-4-il)- E 1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1h-isoindol-5-carboxílico
40 éster metílico do ácido 4-(5-metanossulfonilaminocarbonil-1,3- E dioxo-1,3-di-hidroisoindol-2-il)bifenil-3-carboxílico
41 éster metílico do ácido 3-(5-metanossulfonilaminocarbonil-1,3- E dioxo-1,3-di-hidroisoindol-2-il)bifenil-4-carboxílico
42 ácido 2-(6-metóxi-3-metoxicarbonilbifenil-4-il)-1,3-dioxo-2,3-di- B hidro-1h-isoindol-5-carboxílico
43 ácido 1,3-dioxo-2-[4-(1h-tetrazol-5-il)bifenil-3-il]-2,3-di-hidro- B 1h-isoindol-5-carboxílico
44 éster metílico do ácido 3-[1,3-dioxo-5-(1h-tetrazol-5-il)-1,3-di- C hidroisoindol-2-il]bifenil-4-carboxílico
45 ácido 2-(4-carbóxi-4’-fluorobifenil-3-il)-1,3-dioxo-2,3-di-hidro- A 1h-isoindol-5-carboxílico
46 ácido 2-(4-carbóxi-3’-fluorobifenil-3-il)-1,3-dioxo-2,3-di-hidro- A 1h-isoindol-5-carboxílico
47 ácido 2-[5-metóxi-2-(1h-tetrazol-5-il)fenil]-1,3-dioxo-2,3-di- B hidro-1h-isoindol-5-carboxílico
48 ácido 2-(2-carbóxi-5-tiofen-2-il-fenil)-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1h- A isoindol-5-carboxílico
49 ácido 2-[1,3-dioxo-5-(1h-[1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di-hidroisoindol- C 2-il]-4-piridin-3-il-benzóico
50 ácido 3-[1,3-dioxo-5-(1h-[1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di-hidroisoindol- B 2-il]-3’-fluorobifenil-4-carboxílico
51 ácido 3-[1,3-dioxo-5-(1h-[1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di-hidroisoindol- A 2-il]-2’,4’-difluorobifenil-4-carboxílico
1035 / 1212
52 ácido 2-(2-carbóxi-5-piridin-3-il-fenil)-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1h- A isoindol-5-carboxílico
53 ácido 2-(4-carbóxi-2’,4’-difluorobifenil-3-il)-1,3-dioxo-2,3-di- A hidro-1h-isoindol-5-carboxílico
54 2-[4-(1h-tetrazol-5-il)bifenil-3-il]-5-(1h-[1,2,3]triazol-4-il)- C isoindol-1,3-diona
55 ácido 2-(4-carbóxi-4’-metoxibifenil-3-il)-1,3-dioxo-2,3-di-hidro- A 1h-isoindol-5-carboxílico
56 ácido 2-[1,3-dioxo-5-(1h-[1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di-hidroisoindol- C 2-il]-4-tiofen-2-il-benzóico
57 ácido 3-[1,3-dioxo-5-(1h-[1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di-hidroisoindol- C 2-il]-4’-fluorobifenil-4-carboxílico
58 ácido 3-[1,3-dioxo-5-(1h-[1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di-hidroisoindol- B 2-il]-4’-metoxibifenil-4-carboxílico
59 ácido 3-[1,3-dioxo-5-(1h-[1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di-hidroisoindol- A 2-il]bifenil-4-carboxílico
60 ácido 2-[1,3-dioxo-5-(1h-[1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di-hidroisoindol- A 2-il]-5-(3h-imidazol-4-il)-benzóico
61 ácido 2-[1,3-dioxo-5-(1h-[1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di-hidroisoindol- D 2-il]-5-(3-metil-3h-imidazol-4-il)-benzóico
62 ácido 2-[1,3-dioxo-5-(1h-[1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di-hidroisoindol- C 2-il]-5-piridin-3-il-benzóico
63 ácido 2-[1,3-dioxo-5-(1h-[1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di-hidroisoindol- D 2-il]-5-pyrazin-2-il-benzóico
64 ácido 2-[1,3-dioxo-5-(1h-[1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di-hidroisoindol- E 2-il]-5-pirimidin-5-il-benzóico
65 ácido 5-(6-amino-piridin-3-il)-2-[1,3-dioxo-5-(1h-[1,2,3]triazol- C 4-il)-1,3-di-hidroisoindol-2-il]-benzóico
66 éster 2-dimetilamino-etílico do ácido 3-[1,3-dioxo-5-(1h- C [1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di-hidroisoindol-2-il]bifenil-4-carboxílico
67 éster 2-morfolin-4-il-etílico do ácido 3-[1,3-dioxo-5-(1h- D [1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di-hidroisoindol-2-il]bifenil-4-carboxílico
68 éster 2-pirrolidin-1-il-etílico do ácido 3-[1,3-dioxo-5-(1h- C [1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di-hidroisoindol-2-il]bifenil-4-carboxílico
69 éster 2-metóxi-etílico do ácido 3-[1,3-dioxo-5-(1h-[1,2,3]triazol- C 4-il)-1,3-di-hidroisoindol-2-il]bifenil-4-carboxílico
70 éster 2,3-di-hidróxi-propílico do ácido 3-[1,3-dioxo-5-(1h- D [1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di-hidroisoindol-2-il]bifenil-4-carboxílico
71 ácido 2-[1,3-dioxo-5-(1h-[1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di-hidroisoindol- B 2-il]-5-(1h-pirazol-4-il)-benzóico
72 éster 2-amino-etílico do ácido 3-[1,3-dioxo-5-(1h-[1,2,3]triazol-4- E il)-1,3-di-hidroisoindol-2-il]bifenil-4-carboxílico
1036 / 1212
73 éster (2s)-2-amino-2-carbóxi-etílico do ácido 3-[1,3-dioxo-5-(1h- C [1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di-hidroisoindol-2-il]bifenil-4-carboxílico
74 éster 2-{[(2s)-2-amino-3-metilbutanoil]óxi}etílico do ácido 3- E [1,3-dioxo-5-(1h-[1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di-hidroisoindol-2- il]bifenil-4-carboxílico
75 ácido 2-[2-carbóxi-4-(1h-imidazol-4-il)-fenil]-1,3-dioxo-2,3-di- A hidro-1h-isoindol-5-carboxílico
76 ácido 2-[2-carbóxi-4-(3-metil-3h-imidazol-4-il)-fenil]-1,3-dioxo- A 2,3-di-hidro-1h-isoindol-5-carboxílico
77 ácido 2-[4-(1h-imidazol-4-il)-2-(2-metilaminoetoxicarbonil)- B fenil]-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1h-isoindol-5-carboxílico
78 éster 2-dimetilamino-etílico do ácido 4-[1,3-dioxo-5-(1h- D [1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di-hidroisoindol-2-il]bifenil-3-carboxílico
79 éster 2-pirrolidin-1-il-etílico do ácido 4-[1,3-dioxo-5-(1h- D [1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di-hidroisoindol-2-il]bifenil-3-carboxílico
80 éster 2-morfolin-4-il-etílico do ácido 4-[1,3-dioxo-5-(1h- E [1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di-hidroisoindol-2-il]bifenil-3-carboxílico
81 éster 2-metilamino-etílico do ácido 4-[1,3-dioxo-5-(1h- E [1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di-hidroisoindol-2-il]bifenil-3-carboxílico
82 ácido 3’,4’-difluoro-3-[1,3-dioxo-5-(1h-[1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di- A (A) hidroisoindol-2-il]bifenil-4-carboxílico
83 2-(2-hidróxi-5-fenilpiridin-3-il)-5-(1h-[1,2,3]triazol-4-il)- C isoindol-1,3-diona
84 2-(4-fenilapiridina-2-il)-5-(1h-[1,2,3]triazol-4-il)-isoindol-1,3- D diona
85 2-{1,3-dioxo-5-(1h-[1,2,3]triazol-4-il)-2,3-di-hidro-1h-isoindol-2- D il}-4-fenilpiridina n-óxido
86 2-(5-fenilapiridina-2-il)-5-(1h-[1,2,3]triazol-4-il)-isoindol-1,3- E diona
87 2-[4-(4-fluorofenil)-piridin-2-il]-5-(1h-[1,2,3]triazol-4-il)- D isoindol-1,3-diona
88 2-(6-metil4-fenilpiridin-2-il)-5-(1h-[1,2,3]triazol-4-il)-isoindol- D 1,3-diona
89 2-(2-hidróxi-6-fenilpiridin-3-il)-5-(1h-[1,2,3]triazol-4-il)- E isoindol-1,3-diona
90 2-[4-(2,4-difluoro-fenil)-5-metilpiridin-2-il]-5-(1h-[1,2,3]triazol- C 4-il)-isoindol-1,3-diona
91 éster metílico do ácido 3-[1-oxo-6-(1h-[1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di- E hidroisoindol-2-il]bifenil-4-carboxílico
92 ácido 3-[1-oxo-6-(1h-[1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di-hidroisoindol-2- C il]bifenil-4-carboxílico
93 amida do ácido 3-[1,3-dioxo-5-(1h-[1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di- D hidroisoindol-2-il]bifenil-4-carboxílico
1037 / 1212
94 ácido 4-[1,3-dioxo-5-(1h-tetrazol-5-il)-1,3-di-hidroisoindol-2- A il]bifenil-3-carboxílico
95 ácido 3-[1,3-dioxo-5-(1h-tetrazol-5-il)-1,3-di-hidroisoindol-2- A il]bifenil-4-carboxílico
96 éster isopropílico do ácido 3-[1,3-dioxo-5-(1h-tetrazol-5-il)-1,3- D di-hidroisoindol-2-il]bifenil-4-carboxílico
97 éster 2-dimetilamino-etílico do ácido 3-[1,3-dioxo-5-(1h-tetrazol- A 5-il)-1,3-di-hidroisoindol-2-il]bifenil-4-carboxílico
98 amida do ácido 3-[1,3-dioxo-5-(1h-tetrazol-5-il)-1,3-di- C hidroisoindol-2-il]bifenil-4-carboxílico
99 éster metílico do ácido 3’,4’-difluoro-3-[1-oxo-6-(1h-tetrazol-5- D il)-1,3-di-hidroisoindol-2-il]bifenil-4-carboxílico
100 ácido 3’,4’-difluoro-3-[1-oxo-6-(1h-tetrazol-5-il)-1,3-di- B hidroisoindol-2-il]bifenil-4-carboxílico
101 amida do ácido 3’,4’-difluoro-3-[1-oxo-6-(1h-tetrazol-5-il)-1,3- D di-hidroisoindol-2-il]bifenil-4-carboxílico
102 ácido 2-(4-metoxicarbonilbifenil-3-il)-3-oxo-2,3-di-hidro-1h- E isoindol-5-carboxílico
103 éster metílico do ácido 3-(6-metanossulfonilaminocarbonil-1-oxo- E 1,3-di-hidroisoindol-2-il)bifenil-4-carboxílico
104 ácido 3-(6-metanossulfonilaminocarbonil-1-oxo-1,3-di- A hidroisoindol-2-il)bifenil-4-carboxílico
105 éster metílico do ácido 3’,4’-difluoro-3-(6- E metanossulfonilaminocarbonil-1-oxo-1,3-di-hidroisoindol-2- il)bifenil-4-carboxílico
106 ácido 3’,4’-difluoro-3-(6-metanossulfonilaminocarbonil-1-oxo- C 1,3-di-hidroisoindol-2-il)bifenil-4-carboxílico
107 amida do ácido 3’,4’-difluoro-3-(6-metanossulfonilamino- E carbonil-1-oxo-1,3-di-hidroisoindol-2-il)bifenil-4-carboxílico
108 éster 2-dimetilamino-etílico do ácido 3’,4’-difluoro-3-(6- E metanossulfonilaminocarbonil-1-oxo-1,3-di-hidroisoindol-2- il)bifenil-4-carboxílico
109 éster 2-pirrolidin-1-il-etílico do ácido 3’,4’-difluoro-3-(6- E metanossulfonilaminocarbonil-1-oxo-1,3-di-hidroisoindol-2- il)bifenil-4-carboxílico
110 éster metílico do ácido 3’,4’-difluoro-3-[1-oxo-6-(1h- E [1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di-hidroisoindol-2-il]bifenil-4-carboxílico
111 ácido 3’,4’-difluoro-3-[1-oxo-6-(1h-[1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di- A hidroisoindol-2-il]bifenil-4-carboxílico
112 éster 2-dimetilamino-etílico do ácido 3’,4’-difluoro-3-[1-oxo-6- E (1h-[1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di-hidroisoindol-2-il]bifenil-4- carboxílico
1038 / 1212
112a éster (2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metílico do ácido 3’,4’-difluoro- ND 3-[1-oxo-6-(1h-[1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2- il]bifenil-4-carboxílico
112b éster 2,3-di-hidroxipropílico do ácido 3’,4’-difluoro-3-[1-oxo-6- ND (1h-[1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di-hidroisoindol-2-il]bifenil-4- carboxílico
112c éster butan-2-ílico do ácido 3’,4’-difluoro-3-[1-oxo-6-(1h- ND [1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di-hidroisoindol-2-il]bifenil-4-carboxílico
112d éster 1-(dimetilamino)propan-2-ílico do ácido 3’,4’-difluoro-3-[1- ND oxo-6-(1h-[1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di-hidroisoindol-2-il]bifenil-4- carboxílico
113 amida do ácido 3’,4’-difluoro-3-[1-oxo-6-(1h-[1,2,3]triazol-4-il)- E 1,3-di-hidroisoindol-2-il]bifenil-4-carboxílico
114 éster 2-metóxi-etílico do ácido 3’,4’-difluoro-3-[1-oxo-6-(1h- ND [1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di-hidroisoindol-2-il]bifenil-4-carboxílico
115 éster 2-pirrolidin-1-il-etílico do ácido 3’,4’-difluoro-3-[1-oxo-6- E (1h-[1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di-hidroisoindol-2-il]bifenil-4- carboxílico
116 éster (5-metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-il)metílico do ácido 3’,4’- D difluoro-3-[1-oxo-6-(1h-[1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di-hidro-isoindol- 2-il]-bifenil-4-carboxílico
117 éster terc-butílico do ácido 3’,4’-difluoro-3-[1-oxo-6-(1h- E [1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-bifenil-4- carboxílico
118 éster isopropílico do ácido 3’,4’-difluoro-3-[1-oxo-6-(1h- E [1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-bifenil-4- carboxílico
119 ácido 2-(4-carbamoil-3’,4’-difluorobifenil-3-il)-3-oxo-2,3-di- D hidro-1h-isoindol-5-carboxílico
120 ácido 2-[4-(2-dimetilamino-etoxicarbonil)-3’,4’-difluorobifenil-3- D il]-3-oxo-2,3-di-hidro-1h-isoindol-5-carboxílico
121 éster metílico do ácido 3’,4’-difluoro-3-(1-oxo-6-tetrazol-1-il-1,3- E di-hidroisoindol-2-il)bifenil-4-carboxílico
122 ácido 3’,4’-difluoro-3-(1-oxo-6-tetrazol-1-il-1,3-di-hidroisoindol- B 2-il)bifenil-4-carboxílico
123 éster butílico do ácido 2-(4-carbamoil-3’,4’-difluorobifenil-3-il)- E 3-oxo-2,3-di-hidro-1h-isoindol-5-carboxílico
124 éster 3-dimetilamino-propílico do ácido 3’,4’-difluoro-3-(6- E metanossulfonilaminocarbonil-1-oxo-1,3-di-hidro-isoindol-2-il)- bifenil-4-carboxílico
125 éster isopropílico do ácido 3’,4’-difluoro-3-(6- E metanossulfonilaminocarbonil-1-oxo-1,3-di-hidro-isoindol-2-il)- bifenil-4-carboxílico
126 ácido 2-(4-carbóxi-3’,4’-difluoro-bifenil-3-il)-3-oxo-2,3-di-hidro- E 1h-isoindol-5-carboxílico
1039 / 1212
127 éster metílico do ácido 2-(3’,4’-difluoro-4-metoxicarbonilbifenil- E 3-il)-3-oxo-2,3-di-hidro-1h-isoindol-5-carboxílico
128 éster butílico do ácido 2-(4-carbóxi-3’,4’-difluoro-bifenil-3-il)-3- D oxo-2,3-di-hidro-1h-isoindol-5-carboxílico
129 éster 2-dimetilamino-etílico do ácido 2-(4-carbóxi-3’,4’- E difluorobifenil-3-il)-3-oxo-2,3-di-hidro-1h-isoindol-5-carboxílico
130 ácido 3-(6-acetilamino-1-oxo-1,3-di-hidroisoindol-2-il)-3’,4’- E difluoro-bifenil-4-carboxílico
131 ácido 3’,4’-difluoro-3-(6-metanossulfonilamino-1-oxo-1,3-di- E hidro-isoindol-2-il)-bifenil-4-carboxílico
132 ácido 3’,4’-difluoro-3-[1-oxo-6-(tolueno-4-sulfonilamino)-1,3-di- D hidro-isoindol-2-il]-bifenil-4-carboxílico
133 ácido 2-(3-ciano-4,5-difeniltiofen-2-il)-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1h- A isoindol-5-carboxílico
134 ácido 2-(3-carboxibifenil-4-il)-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1h- A (A) isoindol-5-carboxílico
135 n-(benzenossulfonil)-2-(3-(1h-tetrazol-5-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)- D 1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1h-isoindol-5-carboxamida
136 ácido (2s)-2-({2-[3-ciano-4-(4-metoxifenil)-5-metiltiofen-2-il]- C 1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1h-isoindol-5-carbonil}-amino)-3-(4- hidroxifenil)propanóico
137 ácido (2s)-2-({2-[3-ciano-4-(4-metoxifenil)-5-metiltiofen-2-il]- B 1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1h-isoindol-5-carbonil}-amino)-3-fenila propanóico
138 ácido 2-(4-carbóxi-3’,4’-difluoro[1,1’-bifenil]-3-il)-1,3-dioxo- A (A) 2,3-di-hidro-1h-isoindol-5-carboxílico
139 ácido 2-(4-carbóxi-2’,3’,4’-trifluoro[1,1’-bifenil]-3-il)-1,3-dioxo- A 2,3-di-hidro-1h-isoindol-5-carboxílico
140 ácido 2-(4-carbóxi-2’,4’,5’-trifluoro[1,1’-bifenil]-3-il)-1,3-dioxo- A 2,3-di-hidro-1h-isoindol-5-carboxílico
141 ácido 2-(4-carbóxi-4’-metil[1,1’-bifenil]-3-il)-1,3-dioxo-2,3-di- A hidro-1h-isoindol-5-carboxílico
142 ácido 2-(4-carbóxi-2’,4’-dicloro[1,1’-bifenil]-3-il)-1,3-dioxo-2,3- A di-hidro-1h-isoindol-5-carboxílico
143 ácido 2-(4-carbóxi-4’-cloro-3’-fluoro[1,1’-bifenil]-3-il)-1,3- A (A) dioxo-2,3-di-hidro-1h-isoindol-5-carboxílico
144 ácido 2-(4-carbóxi-3’-fluoro-4’-metoxi[1,1’-bifenil]-3-il)-1,3- A dioxo-2,3-di-hidro-1h-isoindol-5-carboxílico
144a ácido 2-(4-carbóxi-3’,4’-difluoro[1,1’-bifenil]-3-il)-6-hidróxi-1,3- A (A) dioxo-2,3-di-hidro-1h-isoindol-5-carboxílico
144b ácido 3-[5-cloro-1,3-dioxo-6-(1h-1,2,3-triazol-5-il)-2,3-di-hidro- A (A) 1h-isoindol-2-il]-3’,4’-difluoro[1,1’-bifenil]-4-carboxílico
1040 / 1212
144c ácido 3-[5-cloro-1,3-dioxo-6-(1h-1,2,3-triazol-5-il)-2,3-di-hidro- A (A) 1h-isoindol-2-il][1,1’-bifenil]-4-carboxílico
145 ácido 2-(3-cianobifenil-4-il)-1,3-dioxoisoindolino-5-carboxílico E
146 2-(4-(4-fluorofenil)-5-fenilpiridin-2-il)-5-(1h-1,2,3-triazol-4- E il)isoindolino-1,3-diona
147 2-(1-metil-2-oxo-5-fenil-1,2-di-hidropiridin-3-il)-5-(1h-1,2,3- E triazol-4-il)isoindolino-1,3-diona
148 3-(1,3-dioxo-5-(1h-1,2,3-triazol-4-il)isoindolin-2-il)bifenil-4- E sulfonamida
149 ácido 2-(2-(3-ciano-4-(4-metoxifenil)-5-metiltiofen-2-il)-1,3- E dioxoisoindolino-5-carboxamido)acético
150 2-(4-hidroxibifenil-3-il)-1,3-dioxoisoindolino-5-carboxilato de ND metila
151 2-(3-ciano-4-(4-metoxifenil)-5-metiltiofen-2-il)-1,3- ND dioxoisoindolino-5-carboxilato de 2-(4-metilpiperazin-1-il)etila
152 4-(1,3-dioxo-5-(fenilsulfonilcarbamoil)isoindolin-2-il)bifenil-3- E carboxilato de metila
153 3-(1,3-dioxo-5-(1h-1,2,3-triazol-4-il)isoindolin-2-il)bifenil-4- E carboxilato de 2-aminoetila
154 2-(2-(1h-tetrazol-5-il)-5-metoxifenil)-5-(1h-1,2,3-triazol-4- D il)isoindolino-1,3-diona
155 3’,4’-difluoro-3-(6-(hidroximetil)-1-oxoisoindolin-2-il)bifenil-4- E carboxilato de 2-(4-metilpiperazin-1-il)etila
156 3’,4’-difluoro-3-(6-(hidroximetil)-1-oxoisoindolin-2-il)bifenil-4- E carboxilato de isopropila
157 3’,4’-difluoro-3-(6-(hidroximetil)-1-oxoisoindolin-2-il)bifenil-4- E carboxilato de metila
158 ácido 3’,4’-difluoro-3-(6-(hidroximetil)-1-oxoisoindolin-2- D il)bifenil-4-carboxílico
159 3’,4’-difluoro-3-(6-(hidroximetil)-1-oxoisoindolin-2-il)bifenil-4- E carboxilato de etila
160 ácido 3-(6-carbamoil-1-oxoisoindolin-2-il)-3’,4’-difluorobifenil- D 4-carboxílico
161 ácido 3’,4’-difluoro-3-(6-(5-(hidroximetil)-1h-1,2,3-triazol-4-il)- D 1-oxoisoindolin-2-il)bifenil-4-carboxílico
162 ácido 3-(6-(5-benzoil-1h-1,2,3-triazol-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)- B 3’,4’-difluorobifenil-4-carboxílico
163 ácido 3’,4’-difluoro-3-(1-oxo-6-(5-fenil-1h-1,2,3-triazol-4- B il)isoindolin-2-il)bifenil-4-carboxílico
164 ácido 3-(6-(5-carbamoil-1h-1,2,3-triazol-4-il)-1-oxoisoindolin-2- C il)-3’,4’-difluorobifenil-4-carboxílico
1041 / 1212 165 ácido 3-(6-(5-(dimetilcarbamoil)-1h-1,2,3-triazol-4-il)-1- C oxoisoindolin-2-il)-3’,4’-difluorobifenil-4-carboxílico 166 3’,4’-difluoro-3-[1-oxo-6-(1h-1,2,3-triazol-5-il)-2,3-di-hidro-1h- E (E) isoindol-2-il][1,1’-bifenil]-4-carboxilato de etila 167 3-[1,3-dioxo-5-(1h-1,2,3-triazol-5-il)-1,3-di-hidro-2h-isoindol-2- E il]-3’,4’-difluoro[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de etila 168 3-[1,3-dioxo-5-(1h-1,2,3-triazol-5-il)-2,3-di-hidro-1h-isoindol-2- E il]-3’,4’-difluoro[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de 2-(acetilóxi)etila 169 ácido 6-bromo-2-(4-carbóxi-3’,4’-difluoro[1,1’-bifenil]-3-il)-1,3- A dioxo-2,3-di-hidro-1h-isoindol-5-carboxílico 170 ácido 2-(4-carbóxi-3’,4’-difluoro[1,1’-bifenil]-3-il)-6-metóxi-1,3- A dioxo-2,3-di-hidro-1h-isoindol-5-carboxílico
[001887] Os exemplos de atividade enzimática de alguns compostos da Fórmula (VII)
[001888] Para os propósitos de atividade enzimática de alguns compostos da Fórmula (VII) uma numeração de exemplos reiniciada a partir de 1. Esta tabela abaixo contém tal numeração reiniciada. O Exemplo # 1 é o último na tabela abaixo, e o exemplo #86 é o primeiro. Atividade Exemplo enzimática da de PATENT PFKFB3: E Nome IC50 (µM) Exemplo ácido 2-{[4-carbóxi-2’-(1H-imidazol-4-il)-[1,1’-bifenil]-3- 86 il]carbamoil}-5-hidroxibenzeno-1,4-dicarboxílico A Exemplo ácido 4-{[4-carbóxi-2’-(1H-imidazol-4-il)-[1,1’-bifenil]-3- 85 il]carbamoil}-6-hidroxibenzeno-1,3-dicarboxílico A Exemplo ácido 2-{[5-(2,4-diclorofenil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-3-il]- 84 carbamoil}-4-{[dimetil(oxo)-λ⁶-sulfanilideno]carbamoil}benzóico E Exemplo ácido 3-[2-carbóxi-5-(1,2-di-hidroxietil)benzamido]-3’,4’-difluoro- 83 [1,1’-bifenil]-4-carboxílico E Exemplo ácido 3-[2-carbóxi-4-(1,2-di-hidroxietil)benzamido]-3’,4’-difluoro- 82 [1,1’-bifenil]-4-carboxílico D Exemplo ácido 2-({4-carbóxi-2’,4’-dicloro-[1,1’-bifenil]-3-il}carbamoil)-5- 81 fluorobenzeno-1,4-dicarboxílico A Exemplo ácido 4-({2’,4’-dicloro-4-[4-(dimetilamino)butanoil]-[1,1’-bifenil]-3- 80 il}carbamoil)-6-hidroxibenzeno-1,3-dicarboxílico A Exemplo ácido 2-[(2’,4’-dicloro-4-{[(dimetilcarbamoil)metóxi]carbonil}- 79 [1,1’-bifenil]-3-il)carbamoil]-5-hidroxibenzeno-1,4-dicarboxílico A Exemplo ácido 2-({2’,4’-dicloro-4-[4-(dimetilamino)butanoil]-[1,1’-bifenil]-3- 78 il}carbamoil)-5-hidroxibenzeno-1,4-dicarboxílico C Exemplo ácido 2-[(2’,4’-dicloro-4-{[(1-metilazetidin-3-il)óxi]carbonil}-[1,1’- 77 bifenil]-3-il)carbamoil]-5-hidroxibenzeno-1,4-dicarboxílico A Exemplo ácido 2-[(2’,4’-dicloro-4-{[(1-metilazetidin-2-il)metóxi]carbonil}- 76 [1,1’-bifenil]-3-il)carbamoil]-5-hidroxibenzeno-1,4-dicarboxílico A
1042 / 1212 Exemplo ácido 2-[(2’,4’-dicloro-4-{[(1-metilpirrolidin-3-il)óxi]carbonil}- 75 [1,1’-bifenil]-3-il)carbamoil]-5-hidroxibenzeno-1,4-dicarboxílico B Exemplo ácido 2-[(2’,4’-dicloro-4-{[2-(dimetilamino)propóxi]carbonil}-[1,1’- 74 bifenil]-3-il)carbamoil]-5-hidroxibenzeno-1,4-dicarboxílico A ácido 2-{[2’,4’-dicloro-4-({[1-(dimetilamino)propan-2- Exemplo il]óxi}carbonil)-[1,1’-bifenil]-3-il]carbamoil}-5-hidroxibenzeno-1,4- 73 dicarboxílico A Exemplo ácido 5-{[dimetil(oxo)-λ⁶-sulfanilideno]carbamoil}-2-{[4-(4,4- 72 dimetilpiperidin-1-il)piridin-2-il]carbamoil}benzóico E Exemplo ácido 4-({4-[(2-aminoetóxi)carbonil]-2’,4’-dicloro-[1,1’-bifenil]-3- 71 il}carbamoil)-6-hidroxibenzeno-1,3-dicarboxílico A Exemplo ácido 4-[(2’,4’-dicloro-4-{[(dimetilcarbamoil)metóxi]carbonil}- 70 [1,1’-bifenil]-3-il)carbamoil]-6-hidroxibenzeno-1,3-dicarboxílico A Exemplo ácido 4-[(2’,4’-dicloro-4-{[(1-metilazetidin-3-il)óxi]carbonil}-[1,1’- 69 bifenil]-3-il)carbamoil]-6-hidroxibenzeno-1,3-dicarboxílico A Exemplo ácido 4-[(2’,4’-dicloro-4-{[(1-metilazetidin-2-il)metóxi]carbonil}- 68 [1,1’-bifenil]-3-il)carbamoil]-6-hidroxibenzeno-1,3-dicarboxílico A Exemplo ácido 4-[(2’,4’-dicloro-4-{[(1-metilpirrolidin-3-il)óxi]carbonil}- 67 [1,1’-bifenil]-3-il)carbamoil]-6-hidroxibenzeno-1,3-dicarboxílico A Exemplo ácido 4-[(2’,4’-dicloro-4-{[2-(dimetilamino)propóxi]carbonil}-[1,1’- 66 bifenil]-3-il)carbamoil]-6-hidroxibenzeno-1,3-dicarboxílico A ácido 4-{[2’,4’-dicloro-4-({[1-(dimetilamino)propan-2- Exemplo il]óxi}carbonil)-[1,1’-bifenil]-3-il]carbamoil}-6-hidroxibenzeno-1,3- 65 dicarboxílico A Exemplo ácido 2-{[2-carbóxi-5-(4,4-dimetilciclohexil)fenil]carbamoil}-5- 64 fluorobenzeno-1,4-dicarboxílico A Exemplo ácido 4-{[2-carbóxi-5-(4,4-dimetilciclohexil)fenil]carbamoil}-6- 63 fluorobenzeno-1,3-dicarboxílico A Exemplo ácido 4-[(5-{2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il}-2-carboxifenil)- 62 carbamoil]-6-hidroxibenzeno-1,3-dicarboxílico A Exemplo ácido 2-[(5-{2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il}-2- 61 carboxifenil)carbamoil]-5-hidroxibenzeno-1,4-dicarboxílico A Exemplo ácido 2-{[2’,4’-dicloro-4-(etoxicarbonil)-[1,1’-bifenil]-3- 60 il]carbamoil}-5-hidroxibenzeno-1,4-dicarboxílico A Exemplo ácido 4-({4-carbóxi-2’,4’-dicloro-[1,1’-bifenil]-3-il}carbamoil)-6- 59 fluorobenzeno-1,3-dicarboxílico A Exemplo ácido 4-[(5-{2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il}-2- 58 carboxifenil)carbamoil]-6-hidroxibenzeno-1,3-dicarboxílico A Exemplo ácido 2-{[2-carbóxi-5-(4,4-dimetilciclohexil)fenil]carbamoil}-5- 57 hidroxibenzeno-1,4-dicarboxílico A Exemplo ácido 2-{[2-carbóxi-5-(4,4-dimetilpiperidin-1-il)fenil]carbamoil}-5- 56 hidroxibenzeno-1,4-dicarboxílico A Exemplo ácido 4-{[2’,4’-dicloro-4-(etoxicarbonil)-[1,1’-bifenil]-3- 55 il]carbamoil}-6-hidroxibenzeno-1,3-dicarboxílico A Exemplo ácido 2-[(2’,4’-dicloro-4-{[3-(dimetilamino)propóxi]carbonil}-[1,1’- 54 bifenil]-3-il)carbamoil]-5-hidroxibenzeno-1,4-dicarboxílico A Exemplo ácido 4-{[2-carbóxi-5-(4,4-dimetilpiperidin-1-il)fenil]carbamoil}-6- 53 hidroxibenzeno-1,3-dicarboxílico A Exemplo ácido 4-{[2-carbóxi-5-(4,4-dimetilciclohexil)fenil]carbamoil}-6- 52 hidroxibenzeno-1,3-dicarboxílico A
1043 / 1212 Exemplo ácido 4-[(2’,4’-dicloro-4-{[3-(dimetilamino)propóxi]carbonil}-[1,1’- 51 bifenil]-3-il)carbamoil]-6-hidroxibenzeno-1,3-dicarboxílico A ácido 2-[(2’,4’-dicloro-4-{[2-(dimetilamino)etóxi]carbonil}-[1,1’- Exemplo bifenil]-3-il)carbamoil]-4-{[dimetil(oxo)-λ⁶- 50 sulfanilideno]carbamoil}benzóico B ácido 2-[(2’,4’-dicloro-4-{[2-(dimetilamino)etóxi]carbonil}-[1,1’- Exemplo bifenil]-3-il)carbamoil]-5-{[dimetil(oxo)-λ⁶- 49 sulfanilideno]carbamoil}benzóico A Exemplo ácido 2-({4-carbóxi-3’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-3-il}carbamoil)-5- 46 clorobenzeno-1,4-dicarboxílico A Exemplo ácido 4-({4-carbóxi-3’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-3-il}carbamoil)-6- 45 clorobenzeno-1,3-dicarboxílico A Exemplo ácido 2-({4-carbóxi-2’,4’-dicloro-[1,1’-bifenil]-3-il}carbamoil)-5- 44 hidroxibenzeno-1,4-dicarboxílico A Exemplo ácido 4-({4-carbóxi-2’,4’-dicloro-[1,1’-bifenil]-3-il}carbamoil)-6- 43 hidroxibenzeno-1,3-dicarboxílico A ácido 2’,4’-dicloro-3-(5-{[dimetil(oxo)-λ⁶-sulfanilideno]carbamoil}- Exemplo 2-(dimetilcarbamoil)-4-hidroxibenzamido)-[1,1’-bifenil]-4- 42 carboxílico C ácido 3-(2-carbóxi-4-{[dimetil(oxo)-λ⁶- Exemplo sulfanilideno]carbamoil}benzamido)-3’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-4- 41 carboxílico A Exemplo 40 ácido 2-[(4-fenil-1,3-tiazol-2-il)carbamoil]benzeno-1,4-dicarboxílico E Exemplo 39 ácido 2-[(5-nitro-1,3-tiazol-2-il)carbamoil]benzeno-1,4-dicarboxílico B Exemplo 38 ácido 4-[(5-nitro-1,3-tiazol-2-il)carbamoil]benzeno-1,3-dicarboxílico A Exemplo ácido 2-({3’,4’-difluoro-4-hidróxi-[1,1’-bifenil]-3-il}carbamoil)-5- 37 hidroxibenzeno-1,4-dicarboxílico A ácido 3-(2-carbóxi-5-{[dimetil(oxo)-λ⁶- Exemplo sulfanilideno]carbamoil}benzamido)-3’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-4- 36 carboxílico B ácido 3-(2-carbóxi-4-{[imino(metil)metilideno-λ⁶- Exemplo sulfanil]carbamoil}benzamido)-2’,4’-dicloro-[1,1’-bifenil]-4- 35 carboxílico A ácido 3-(2-carbóxi-5-{[imino(metil)metilideno-λ⁶- Exemplo sulfanil]carbamoil}benzamido)-2’,4’-dicloro-[1,1’-bifenil]-4- 34 carboxílico B Exemplo ácido 4-((3-ciano-4-(4-metoxifenil)-5-metiltiofen-2-il)carbamoil)-6- 33 hidroxiisoftálico A Exemplo ácido 3-[4-carbóxi-2-(dimetilcarbamoil)-5-hidroxibenzamido]-2’,4’- 32 dicloro-[1,1’-bifenil]-4-carboxílico B Exemplo ácido 4-{[3-ciano-4-(4-metoxifenil)-5-metiltiofen-2- 30 il]carbamoil}benzeno-1,3-dicarboxílico A Exemplo ácido 2-{[3-ciano-4-(4-metoxifenil)-5-metiltiofen-2- 29 il]carbamoil}benzeno-1,4-dicarboxílico D Exemplo ácido 2-({4-carbóxi-3’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-3-il}carbamoil)-5- 28 hidroxibenzeno-1,4-dicarboxílico A Exemplo ácido 4-({3’,4’-difluoro-4-hidróxi-[1,1’-bifenil]-3-il}carbamoil)-6- 27 hidroxibenzeno-1,3-dicarboxílico A
1044 / 1212 Exemplo ácido 3-[5-cloro-2-(dimetilsulfamoil)-4-(2H-1,2,3-triazol-4- 26 il)benzamido]-3’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-4-carboxílico C Exemplo ácido 4-({4-carbóxi-4’-fluoro-[1,1’-bifenil]-3-il}carbamoil)benzeno- 23 1,3-dicarboxílico A Exemplo ácido 3-[2-carbóxi-4-(2H-1,2,3-triazol-4-il)benzamido]-3’,4’- 22 difluoro-[1,1’-bifenil]-4-carboxílico A Exemplo ácido 3-[2-carbóxi-5-(2H-1,2,3-triazol-4-il)benzamido]-3’,4’- 21 difluoro-[1,1’-bifenil]-4-carboxílico A Exemplo ácido 3-{[2-carbóxi-4-cloro-5-(2H-1,2,3-triazol-4- 20 il)fenil]carbamoil}-3’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-4-carboxílico C Exemplo ácido 3-{[2-carbóxi-5-cloro-4-(2H-1,2,3-triazol-4- 19 il)fenil]carbamoil}-3’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-4-carboxílico A Exemplo ácido 2-{[1,1’-bifenil]-3-amido}-4-cloro-5-(2H-1,2,3-triazol-4- 18 il)benzóico D Exemplo 17 ácido 4-{[1,1’-bifenil]-3-amido}benzeno-1,3-dicarboxílico B Exemplo ácido 4-({4-carbóxi-3’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-3-il}carbamoil)-6- 16 hidroxibenzeno-1,3-dicarboxílico E Exemplo N1-[3-ciano-4-(4-metoxifenil)-5-metiltiofen-2-il]-4-(hidroximetil)- 15 N2-metilbenzeno-1,2-dicarboxamida E Exemplo ácido 4-{[3-ciano-4-(4-metoxifenil)-5-metiltiofen-2-il]carbamoil}-3- 14 {[2-(dimetilamino)etil]carbamoil}benzóico E Exemplo ácido 4-{[3-ciano-4-(4-metoxifenil)-5-metiltiofen-2-il]carbamoil}-3- 12 (hidroximetil)benzóico E Exemplo ácido 3-carbamoil-4-[(3-ciano-4,5-difeniltiofen-2- 11 il)carbamoil]benzóico A Exemplo ácido 5-[(1-carbóxi-2-hidroxietil)carbamoil]-2-{[3-ciano-4-(4- 10 metoxifenil)-5-metiltiofen-2-il]carbamoil}benzóico E 2-{[3-ciano-4-(4-metoxifenil)-5-metiltiofen-2-il]carbamoil}-5-(2H- Exemplo 9 1,2,3-triazol-4-il)benzoato de metila D N1-[3-ciano-4-(4-metoxifenil)-5-metiltiofen-2-il]-4-(2H-1,2,3- Exemplo 8 triazol-4-il)benzeno-1,2-dicarboxamida D ácido 3-({[2-carbóxi-5-(2H-1,2,3-triazol-4-il)fenil]metil}amino)- Exemplo 7 3’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-4-carboxílico D ácido 3-({[2-carbóxi-4-(2H-1,2,3-triazol-4-il)fenil]metil}amino)- Exemplo 6 3’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-4-carboxílico A ácido 4-({4-carbóxi-[1,1’-bifenil]-3-il}carbamoil)benzeno-1,3- Exemplo 5 dicarboxílico B Exemplo 4 ácido 3-(2-amino-4-carboxibenzamido)-[1,1’-bifenil]-4-carboxílico E ácido 2-({4-carbóxi-4’-fluoro-[1,1’-bifenil]-3-il}carbamoil)benzeno- Exemplo 1 1,4-dicarboxílico B Exemplo II: Neuroproteção
[001889] O modelo de excitotoxicidade em cultura neuronal primária de rato foi usado para avaliar os compostos aqui divulgados como agentes neuroprotetivos. Os compostos ácido 3’,4’-Difluoro-3-[1-oxo-6-(1H- [1,2,3]triazol-4-il)-1,3-di-hidroisoindol-2-il]bifenil-4-carboxílico (composto
1045 / 1212 111), éster isopropílico do ácido 3’,4’-Difluoro-3-[1-oxo-6-(1H-[1,2,3]triazol- 4-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-bifenil-4-carboxílico (composto 118) ou 3’,4’- difluoro-3-[1-oxo-6-(1H-1,2,3-triazol-5-il)-1,3-di-hidro-2H-isoindol-2- il][1,1’-bifenil]-4-carboxilato de etila (composto 166) foram adicionados à cultura de célula e depois expostos ao glutamato (100 µM por 15 minutos), a morte apoptótica foi avaliada medindo-se a caspase-3 ativa nos extratos neuronais usando um método de imunofluorescência com base em um kit de tingimento com caspase-3-FITC ativa. Os compostos 118 e 166 preveniram a morte apoptótica de neurônios neste modelo excitotóxico a 0,1 µM, 1 µM e 10 µM, o composto 111 demonstrou efeito protetivo a 0,1 µM e 1 µM. Detalhes adicionais para a preparação da cultura de célula neuronal podem ser achados em Proc Natl Acad Sci U S A, Complex I assembly into supercomplexes determines differential mitochondrial ROS production in neurons and astrocytes, Lopez-Fabuel I. et al., detalhes do modelo de excitotoxicidade podem ser achados em Nature Cell Biology 11, 747-752 (2009), A situação bioenergética e antioxidante de neurônios é controlada pela degradação contínua de uma enzima glicolítica chave por APC/C-Cdh1, Herrero-Mendez A. et al. Exemplo III: Imunossupressão (Profética)
[001890] Neste e nos exemplos seguintes o composto 1 e GO-672 é usado intercambiavelmente com ácido 4-({4-carbóxi-2’,4’-dicloro-[1,1’- bifenil]-3-il}carbamoil)-6-hidroxibenzeno-1,3-dicarboxílico.
[001891] As células mononucleares do sangue humanas podem ser usadas para avaliar os compostos aqui divulgados como agente imunossupressivo. As células são incubadas na presença de qualquer um de dos compostos aqui divulgados, por exemplo, mas não limitado ao Composto 1 e AZ-67 cada um a 0, 0,1 μM, 1 μM, 10 μM e 100 μM por 4 a 24 horas. A imunossupressão é medida como diminuição do nível de citocinas (por exemplo, uma destas citocinas: L-1α, IL-1RA, IL-1β, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5,
1046 / 1212 IL-6, IL-8, IL-10, IL-12p40, MCP-1, MIP1α, INFγ, TNFα, GM-CSF, IL-17, sCD40). Os compostos desta invenção, incluindo mas não limitado ao Composto 1 e AZ-67 demonstram atividade imunossupressiva em tal e em outros testes de imunossupressão padrão. Exemplo IV: Atividade contra infecções virais no exemplo de influenza (Profético)
[001892] Um modelo in vitro de infecção pela influenza pode ser usado para avaliar os compostos aqui divulgados como agentes antivirais. A cultura de célula de MDCK é plaqueada em um meio com níveis diferentes de glicose e incubados por 24 horas a 37ºC. Depois as células são tratadas com qualquer composto aqui divulgado, por exemplo, mas não limitado ao Composto 1 e AZ-67 cada um a 0, 0,1 μM, 1 μM, 10 μM e 100 μM e incubados por 0 a 24 horas a 37ºC. Depois as células são infectadas com influenza A H1N1 e 24 horas depois são lavadas com PBS e meio fresco incluindo os compostos que são adicionados. O efeito antiviral pode ser medido usando um anticorpo primário anti-HA pelo método de imunomancha. Os compostos desta invenção, incluindo mas não limitados ao Composto 1 e AZ-67 demonstram atividade antiviral em tal e em outros testes antivirais padrão. Exemplo V: Tratamento de doenças e condições agudas -30 dias de tratamento. (Profético)
[001893] Um modelo de animal para qualquer uma das condições ou doenças agudas mencionadas neste pedido (um modelo de doença de camundongos ou outro mamífero conhecido para o versado na área da pesquisa de doença específica) é usado. O animal é administrado intraperitonealmente com uma quantidade eficaz da solução de qualquer um dos compostos aqui divulgados, por exemplo, mas não limitados ao Composto 1 e AZ-67 cada (por exemplo cada a 20 mg por kg) uma vez ao dia por um período de pelo menos 30 dias. A melhora de pelo menos um dos sintomas principais da doença ou condições correspondentes pode ser
1047 / 1212 identificada pelos métodos conhecidos na técnica. Os compostos desta invenção, incluindo mas não limitados ao Composto 1 e AZ-67 demonstram eficácia em tal modelo de doença. Exemplo VI: Administração crônica (Profético)
[001894] Um modelo de animal de qualquer uma das doenças crônicas ou permanente mencionadas neste pedido (um camundongos ou outro mamífero modelo de doença conhecido pelo versado na área da pesquisa de doença específica) é usado. O animal é administrado intraperitonealmente com uma quantidade eficaz de solução de qualquer um dos compostos aqui divulgados, por exemplo, mas não limitados ao Composto 1 e AZ-67 cada um (por exemplo 20 mg por kg) uma vez ao dia por um período de tempo de vida. A melhora de pelo menos um dos sintomas da doença correspondente pode ser identificada pelos métodos conhecidos na técnica. No caso de ocorrência de efeitos colaterais que são mais graves do que o dano da doença ou condição sob tratamento a administração do fármaco pode ser interrompida ou a dose diminuída temporariamente durante o tempo até que os efeitos colaterais desapareçam ou diminuam a um nível aceitável depois do que a administração ou dose completa pode ser retomada até a próxima ocorrência dos efeitos colaterais mais graves do que a doença sob tratamento, caso no qual o tratamento pode ser novamente interrompido temporariamente como mostrado acima. Os compostos desta invenção, incluindo mas não limitados ao Composto 1 e AZ-67 demonstram eficácia em tal modelo de doença. Exemplo VII: Profilaxia. (Profético)
[001895] Um modelo de doença de camundongos ou outro mamífero conhecido pelo versado na área de pesquisa de doença específica é administrado intraperitonealmente com uma quantidade eficaz de qualquer um dos compostos aqui divulgados, por exemplo, mas não limitados ao Composto 1 e AZ-67 (por exemplo 20 mg por kg cada) uma vez ao dia por um período de pelo menos 7 dias antes da indução ou início previsto da
1048 / 1212 doença ou condição correspondentes e administração continuada durante a indução da doença ou o início previsto, ao mesmo tempo o animal ou grupo de animais de controle não deve ser administrado com o composto da invenção. Depois da tentativa de indução de doença para o animal ou grupo de animais tratados e de controle ou a data esperada do início das doenças ou condição a ausência ou melhora de pelo menos um dos sintomas principais de doença correspondente pode ser identificada pelos métodos conhecidos na técnica em comparação com o animal ou grupo de animais de controle que mão forram administrados com o composto da invenção. Em outro exemplo profético o mesmo pode ser feito pela administração parecida pelo menos um dia antes da indução ou início previsto da doença ou condição correspondentes e continuar a administração durante a indução da doença ou o início previsto. Os compostos desta invenção, incluindo mas não limitado ao Composto 1 e AZ-67 demonstram eficácia em tal modelo de doença. Exemplo VIII: Radiossensibilização das células cancerosas (Profético)
[001896] A sobrevivência clonogênica pode ser estudada com as linhagens de célula BJ TERT, BJ RAS, ou U2OS.
[001897] BJ TERT (498 células), BJ RAS (201 células), ou U2OS (202 células) puderam ser semeadas em placas de 6 poços 23,5 h antes do tratamento com qualquer um dos compostos desta invenção, por exemplo, mas não limitados ao Composto 1 ou com AZ-67 por 23,5 h e depois submetidas à radiação ionizante (1,98 Gy). Os inibidores devem ser lavados 72 h mais tarde.
[001898] A radiação ionizante pode ser Irradiação γ (a partir da fonte de 137 Cs em uma taxa de dose de fóton de 0,495 Gy/min) ou radiação de raios X de alta intensidade. Os compostos desta invenção, incluindo mas não limitados ao Composto 1 e AZ-67 demonstram eficácia em tal modelo como radiossensiblizadores. Mais sobre o protocolo pode ser achado em “Targeting PFKFB3 radiosensitizes cancer cells and suppresses homologous
1049 / 1212 recombination.” Nat Commun. 24 de set de 2018; 9(1): 3872. doi: 10.1038/s41467-018-06287- x. Exemplo IX: Angiogênese
[001899] O efeito dos inibidores de PFKFB3 sobre VEGF-A induziu o brotamento de HUVECs em um ensaio de angiogênese celular com base esferóide. Sunitinib foi usado como um controle. Os experimentos foram prosseguidos em modificação do protocolo originalmente publicado (Korff e Augustin: J Cell Sci 112: 3249-58, 1999). Em resumo, esferóides foram preparados como descrito (Korff e Augustin: J Cell Biol 143: 1341-52, 1998) pela pipetagem de 500 HUVEC em uma gota suspensa sobre placas de plástico para permitir a agregação de esferóide durante a noite. 50 esferóides de HUVEC foram depois semeados em 0,9 ml de um gel de colágeno e pipetados dentro de poços individuais de uma placa de 24 poços para permitir polimerização. Os compostos de teste em combinação com o fator de crescimento VEGF-A a 25 ng/ml de concentração de ensaio final) foram adicionados depois de 30 min pela pipetagem de 100 μl de uma solução de trabalho concentrada 10 vezes no topo do gel polimerizado. As placas foram incubadas a 37°C por 24 horas e fixadas pela adição de 4% de Roti-His tofix (Roth, Karlsruhe, Alemanha). A intensidade de brotamento de esferóides de HUVEC tratados com o fator de crescimento e os inibidores foram quantificados por um sistema de análise de imagem determinando o comprimento acumulativo do broto por esferóide (CSL) usando um microscópio invertido e o software de imageamento digital NIS-Elements BR
3.0 (Nikon). A média do comprimento acumulativo do broto de 10 esferóides aleatoriamente selecionados foi analisada como um ponto de dados individual.
[001900] Levando-se em conta que a inibição de PFKFB3 possa resultar apenas na inibição parcial do brotamento de vasos, nós esperávamos que os
1050 / 1212 inibidores de PFKFB3 resultassem em redução de 2 a 3 vezes do comprimento de broto total in vitro, mas não bloqueá-lo totalmente. GO-672 (Fig. 3) inibiu o brotamento de vaso em modelo de HUVEC 3D com EC50 20 a 40 µM, o efeito máximo foi a diminuição abaixo de ~25% a 100 µM.
[001901] Sunitinib, um controle positivo neste experimento, completamente inibiu o brotamento de vaso, e seu efeito máximo foi de 100%, enquanto GO-672 e seus análogos mostraram efeito máximo de redução de vaso de 25 a 50% a partir do nível inicial0 de 25 a 50% nas doses mais altas. Sunitinib totalmente inibiu o brotamento de vaso com EC50 de 0,1 µM.
[001902] O efeito de inibição não está relacionado com a citotoxicidade, visto que GO-672 não reduziu a viabilidade de célula das HUVECs tanto em condições de normoxia quanto de hipoxia (ver a tabela HUVEC -Figura 1). Kit de ensaio de proliferação de célula NF ThermoFisher Cyquant
[001903] Condições de normoxia: incubador a 37°C, 5% de CO2, 20% de O2
[001904] Condições de hipoxia: incubador a 37°C, 5% de CO2, 1% de O2 Figura 2. Efeito de GO-672 sobre o brotamento de vaso in vitro. Imagens brutas a partir do experimento com esferóides 3D de HUVEC depois do tratamento com GO-672 (B) e Sunitinib (A). VEGF-A foi usado como um fator de estimulação. A plotagem de dose-resposta de GO-672 (C) e Sunitinib (D). Angiogênese (Profético)
[001905] Um modelo in vitro de angiogênese também pode ser usado para avaliar os compostos aqui divulgados como inibidores de angiogênese usando sistema com cultura de célula HUVEC, por exemplo, mas não limitado ao Composto 1 e AZ-67. Em resumo, o sistema de angiogênese com células HUVEC é tratado com níveis diferentes de qualquer composto aqui
1051 / 1212 divulgado a 0, 0,1 μM, 1 μM, 10 μM e 100 μM e incubados por 8 horas a 37ºC e 5% de CO2. Depois Calceína-AM é administrada a uma concentração final de 2 µg/ml, e depois de 30 min de incubação a 37 ºC o sistema de angiogênese é carregado em Acumen eX3 e escaneado com ajustes de instrumento apropriados.
[001906] Os compostos desta invenção, incluindo mas não limitados ao Composto 1 e AZ-67 demonstram eficácia como inibidores de angiogênese em tal modelo. Exemplo X: Proteção de neurônios contra a inibição de proteassoma e tratamento com β-amilóide
[001907] Visto que, nos neurônios, PFKFB3 é continuamente degradada pela proteassoma (Herrero-Mendez et al., 2009), concluímos que a estabilização de PFKFB3 causada pela inibição proteassômica pode deflagrar a apoptose neuronal.
[001908] As culturas primárias de neurônios corticais de camundongos C57BL/6 foram preparadas a partir de animais fetais de 14,5 dias de gestação, semeadas a 1,8·105 células/cm2 em placas plásticas revestidas com poli-D- lisina (10 mg/ml) e incubadas em Neurobasal (Life Technologies) suplementado com 2 mM de glutamina, 5 mM de glicose, 0,25 mM de piruvato e 2% de suplemento B27 (Life Technologies). As células foram incubadas a 37°C em uma atmosfera umidificada contendo 5% de CO2. Em 72 horas depois de plaquear, o meio foi substituído usando Neurobasal (Life Technologies) suplementado com 2 mM de glutamina, 5 mM de glicose, 0,25 mM de piruvato e 2% de suplemento B27 (Life Technologies) menos antioxidantes (MAO; isto é, carecendo de vitamina E, acetato de vitamina E, superóxido dismutase, catalase e glutationa). Seis dias depois de plaquear o meio foi novamente substituído. Neurônios em 8 dias in vitro foram incubados com 10 mM de MG132 e b-amilóide mais os Inibidores de PFKFB3 por 24 horas. Anexina-V conjugada com APC/C e 7-amino-
1052 / 1212 actinomicina D (7-AAD) (Becton Dickinson Biosciences, BDB, San Jose, CA, USA) foram usados para determinar quantitativamente a porcentagem de neurônios apoptóticos pela citometria de fluxo. As células foram tingidas com anexina V-APC e 7-AAD, seguindo as instruções do fabricante, e foram analisadas em um citômetro de fluxo FACScalibur® (15 mW de laser de íon argônio ajustado a 488 nm; software CellQuest, Becton Dickinson Biosciences) usando o software CellQuest (BDB). Tanto as células GFP+ quanto as GFP-foram analisadas separadamente, e as células tingidas com anexina V-APC que foram negativas em 7-AAD foram consideradas ser apoptótico.
[001909] Como mostrado na Fig. 3, a incubação de neurônios primários corticais de camundongo com MG132, um inibidor de proteassoma amplamente usado, causou apoptose neuronal. Interessantemente, este efeito foi significantemente (em ~45% e ) prevenido pelo AZ67 e Composto 1 (0,01 μM), denotando que uma proporção considerável da morte neuronal causada pela inibição proteossômica é consequência da atividade de PFKFB3. Em seguida, visamos investigar se AZ67 e Composto 1 foram capazes de proteger neurônios da toxicidade causada pela estabilização de PFKFB3 em um estímulo diferente. PFKFB3 é estabilizada pela estimulação de receptores NMDA (Rodriguez-Rodriguez et al., 2012), que medeia as ações citotóxicas de β-amilóide (Jarosz‐Griffiths et al., 2016). Além disso, através deste mecanismo, β-amilóide pode promover a degradação de Cdh1 (Fuchsberger et al. 2016). Portanto fomos direcionados para avaliar o efeito neuroprotetivo potencial da inibição de PFKFB3 contra a toxicidade induzida por β-amilóide. Como mostrado na Fig 3 AZ67 e Composto 1 eficientemente (em ~60% e ~70%, respectivamente) impediu a morte neuronal apoptótica causada pelo tratamento de β-amilóide, denotando que uma grande proporção de neurotoxicidade de β-amilóide pode ser explicada pela atividade neuronal de PFKFB3.
1053 / 1212 Figura 3 Os inibidores de PFKFB3 protegem os neurônios contra a toxicidade induzida por MG132-e β-amilóide. *-significantemente diferente do controle correspondente (P<0,05)
[001910] Exemplo XI Inibidores de PFKFB3 impede a ativação glicolítica e estresse de redox nos estímulos excitotóxicos em neurônios primários
[001911] Para testar diretamente a capacidade do inibidor de PFKFB3, AZ67 e Composto 1, para proteger contra o dano causado pelos estímulos excitotóxicos, os neurônios corticais primários de camundongo foram submetidos a uma exposição de curta duração ao NMDA ou glutamato (100 µM por 10 minutos), um dos estímulos excitotóxicos bem conhecidos (Almeida e Bolaños, 2001). Para a ativação de NMDAR, os neurônios em 8 dias in vitro foram incubados com 100 μM de glutamato (mais 10 μM de glicina) ou 100 μM de NMDA (mais 10 μM de glicina) por 10 minutos. Os neurônios foram depois lavados e incubados adicionalmente em meio de cultura com os inibidores de PFKFB3 por 24 horas. Um kit de ensaio NADP/NADPH colorimétrico (Abcam) foi usado. As células foram recolocadas em suspensão em 500 µl de tampão de extração de NADP/NADPH, turbilhonado e centrifugado a 14.000 rpm por 5 minutos para remover material insolúvel. O sobrenadante foi usado para a medição de NADPH +mais NADP+. NADPH foi determinado em 200 µl do sobrenadante, depois de aquecer 30 minutos a 60ºC por 30 minutos para decompor NADP+. De fato as concentrações de NADP e NADPH+ foram calculadas pela extrapolação de valores para uma curva padrão de NADPH (0 a 100 pmol/poço).
[001912] Em vista que este tratamento causa estabilização de PFKFB3 levando à ativação glicolítica e inibição de PPP (Rodriguez-Rodriguez et al., 2012), nós pensamos que a inibição de PFKFB3 pelo AZ67 e Composto 1 anularia estes efeitos. Como mostrado na Fig. 4A, a estimulação de receptores
1054 / 1212 de glutamato deflagraram a oxidação de NADPH, uma marca da inibição de PPP (Bolaños e Almeida, 2010), um efeito que foi prevenido pela incubação com AZ67 e Composto 1. Este resultado denota que a oxidação de NADPH, em um dos estímulos excitotóxicos neuronais, é principalmente devido à ativação de PFKFB3. Para testar diretamente se este efeito está associado com o controle de PFKFB3 sobre a glicólise, nós em seguida avaliamos o produto final glicolítico, o lactato, liberado para o meio de incubação. Como mostrado na Fig. 4B, os estímulos excitotóxicos mediados tanto pelo NMDA quanto pelo glutamato foram capazes de ativar a glicólise e este efeito foi completamente prevenido pelo AZ67 e Composto 1. Estes dados denotam que a inibição farmacológica de PFKFB3 nos neurônios é suficiente para prevenir a ativação mediada pelos estímulos excitotóxicos de glicólise.
[001913] Fig 4. A AZ67 e Composto 1 a 0,01 µM restauram a razão NADPH/NADP sob condições excitotóxicas induzidas pelo glutamato. B AZ67 e Composto 1 (a 0,01 µM) previnem o aumento na produção de lactato promovida pelos estímulos excitotóxicos. *-significantemente diferentes do controle correspondente (P<0,05)
[001914] A excitotoxicidade está associada com a formação aumentada de ROS e estresse de redox, que pode levar à fragmentação mitocondrial que é observada em diversas doenças neurodegenerativas (Knott et al., 2008; Nguyen et al., 2011). Além disso, a estabilização de PFKFB3 levando à glicólise aumentada (Fig. 4B) é conhecido inibir a oxidação da glicose através do PPP, que é necessário para a regeneração de NADPH e glutationa e, assim, para prevenir o estresse de redox nos neurônios (Herrero-Mendez et al., 2009; Rodriguez-Rodriguez et al., 2012). Portanto, em seguida investigamos se AZ67 e Composto 1 foram capazes de evitar o estresse de redox associado com a mudança de PPP para glicolítico deflagrado nos estímulos excitotóxicos.
[001915] O ROS mitocondrial foi detectado usando a sonda fluorescente
1055 / 1212 MitoSox® (Life Technologies). As células foram incubadas com 2 μM de MitoSox® por 30 minutos a 37ºC em uma atmosfera a 5% de CO2 em Solução Salina Balanceada de Hank (tampão HBSS); (NaCl 134,2 mM; KCl 5,26 mM; KH2PO4 0,43 mM; NaHCO3 4,09 mM; Na2HPO4·2H2O 0,33 mM; glicose 5,44 mM; HEPES 20 mM; CaCl2·2H2O 4 mM; pH 7,4). As células foram depois lavadas com PBS (solução salina tamponada com fosfato, 0,1 M) e coletadas pela tripsinização suave. A fluorescência MitoSox® foi avaliada pela citometria de fluxo e expressa em unidades arbitrárias.
[001916] Como mostrado na Fig. 4B, AZ67 e Composto 1 a 0,01 µM significantemente preveniu o aumento na ROS mitocondrial deflagrada tanto pelo modelo excitotóxico de NMDA quanto de glutamato em neurônios primários.
[001917] Fig 5. AZ67 e Composto 1 (0,01 µM) preveniram o aumento de ROS mitocondrial em um modelo excitotóxico em neurônios corticais primários de camundongo. *-significantemente diferentes do controle correspondente (P<0,05) Exemplo XII: Inibidores de PFKFB3 previnem a morte neuronal nos estímulos excitotóxicos pela ativação da glicólise
[001918] Para mostrar isto, os neurônios foram tratados com glutamato de NMDA, e apoptose avaliada pelo tingimento com a anexina V+/7AAD usando a citometria de fluxo, como descrito acima.
[001919] Como mostrado na Fig. 5, tanto glutamato quanto NMDA significantemente aumentou a morte neuronal apoptótica, um efeito que foi significantemente (em 76% e 90%, respectivamente) prevenido pelo AZ67 (0,01 µM) e pelo Composto 1 (em 70% para ambos os estímulos). Para enfocar se a proteção causada pelos inibidores de PFKFB3 foi uma consequência de impedir a ativação glicolítica (Fig. 4B), visamos investigar se a expressão excessiva da enzima glicolítica, a isoforma muscular PFK1, reverteria a neuroproteção mediada pelos inibidores de PFKFB3. Nós
1056 / 1212 focalizamos na isoforma PFK1 muscular dada a sua sensibilidade muito baixa para a ativação alostérica F-2,6-BP (Vora et al., 1985) e consequentemente a sua independência sobre os níveis de PFKFB3 para ativar completamente a glicólise (Almeida et al., 2010). Portanto, os neurônios foram primeiro transfectados com o cDNA de tamanho completo codificando PFK1-M, e depois submetidos ao insulto excitotóxico. As células foram transfectadas com 1,6 µg/mL de um vetor plasmídico pIRES2-EGFP (Invitrogen) abrigando um DNA de tamanho completo codificando a isoforma muscular 6- fosfofruto-1-cinase do músculo humano (PFK1-M) (número de acesso, NM_000289.1) usando Reagente de Lipofectamina LTX-PLUS (Life Technologies) de acordo com o protocolo do fabricante. As transfecções foram realizadas 24 horas antes da coleta das células. As células de controle foram transfectadas com o vetor vazio. As células foram tratadas com estímulos excitotóxicos como descrito acima.
[001920] Como mostrado na Fig. 6B-C, a expressão excessiva de PFK1- M foi capaz de abolir a neuroproteção causada pelo AZ67 e Composto 1. Estes resultados denotam que a neuroproteção exercida por este composto é devido à sua capacidade para prevenir a ativação glicolítica.
[001921] Fig 6. (A) AZ67 e Composto 1 protegem os neurônios corticais primários de camundongo da apoptose induzida por NMDA e glutamato. A expressão de PFK1 (isoforma muscular ou PFK1-M) anula o efeito neuroprotetivo de AZ67 (B) e Composto 1 (C). Exemplo XIII: Eficácia de inibidores de PFKFB3 no tratamento de derrame isquêmico.
[001922] O efeito neuroprotetivo de compostos (inibidores de PFKFB3) pode ser avaliado em um modelo animal de derrame isquêmico. O derrame é a doença neurológica fatal mais comum e a maioria dos acidentes vasculares cerebrais são acidentes vasculares cerebrais isquêmicos, isto é aqueles que resultam do bloqueio de vasos sanguíneos no cérebro. O protocolo da oclusão
1057 / 1212 da artéria da carótida média (MCAO) é frequentemente usado para modelo de oclusão permanente (24 h) ou transitória (períodos de tempo mais curtos tais como 30 min, 1 h, ou 2 h seguido pela reperfusão) (1,2). O protocolo preferido é o protocolo da oclusão transitória, e os compostos depois administrados imediatamente depois da isquemia para melhor parecer com a situação clínica. As medições dos testes fisiológicos e volume de infarto podem depois ser realizados para avaliar o efeito dos compostos testados. Oclusão arterial cerebral média (MCAO).
[001923] Para o modelo MCAO de isquemia cerebral, camundongos C57BL/6-J machos com 10 semanas de idade foram usados (n = 8 animais por condição) seguindo um protocolo publicado (1,2). Os camundongos foram anestesiados com 4% (vol/vol) de Sevoflurano em uma mistura de 1/3 de O2 e 2/3 de N2O usando um vaporizador. Depois da indução de anestesia, Sevoflurano foi reduzido para 3% (vol/vol). A temperatura corporal foi mantida a 36,5ºC durante a cirurgia. Uma sonda de fluxo de laser-Doppler afixada a um fluxímetro foi localizada sobre o crânio desbastado na área MCAO (4 mm lateral à bregma) para monitorar o fluxo cerebral relativo durante o experimento. Sob microscópio de operação, as artérias carótidas comum, externa e interna foram dissecadas do tecido conectivo através de uma incisão na linha mediana do pescoço. A artéria carótida comum (CCA) foi cuidadosamente dissecada dos nervos circundantes com cuidado para evitar danificar o nervo vagal. Um monofilamento de sutura foi introduzido a partir do lúmen da artéria carótida externa (ECA) dentro da artéria carótida interna (ICA) a uma distância de 9 a 10 mm além da bifurcação CCA, de modo a ocluir a origem da artéria cerebral média (MCA). O filamento foi removido 30 mins depois da oclusão. AZ67 ou composto 1 (60 mg/kg de peso corporal) ou veículo foram administrados em um bolo (200 µl) via a veia jugular imediatamente depois da reperfusão. A incisão no pescoço foi depois suturado e os camundongos colocados em uma caixa berçário a 35°C até a
1058 / 1212 recuperação da anestesia (5 a 10 mins), quando eles foram retornados para as gaiolas. Análise do Bastão Rotativo.
[001924] Um teste de bastão rotativo acelerado foi usado para determinar a coordenação motora. Os animais foram treinados durante os três dias anteriores imediatos da cirurgia MCAO. No primeiro dia, os camundongos permaneceram no bastão rotativo em uma velocidade constante de 4 rpm, e no 2o e 3o dias remanescentes eles permaneceram em uma velocidade acelerada (4 a 40 rpm em 5 mins). Para o teste, que foi realizado 24 horas depois da cirurgia MCAO, os camundongos foram submetidos a três testes consecutivos na velocidade acelerada por 5 mins (em intervalos de 15 mins). A latência para queda foi determinada e expressa em segundos. AZ67 e composto 1 mostraram quase 50% de melhora no desempenho do teste de bastão rotativo (Figura 7).
[001925] Figura 7. Avaliação do efeito de inibidores de PFKFB3 sobre a coordenação motora depois da MCAO usando teste do bastão rotativo. *: p ≤ 0,05 versus isquemia (isquemia = isquemia seguida pela reperfusão) Volume do Infarto.
[001926] Imediatamente depois do teste do bastão rotativo, os camundongos foram eutanizados pelo deslocamento cervical depois de overdose de CO2, e o cérebro extraído e fatiado em seções coronais de 2 mm com uma matriz cerebral em gelo, que foram usadas para determinar o volume do infarto depois da incubação das fatias em 2% (p/vol) cloreto de 2,3,5-trifenil tetrazólio em solução salina tamponada com fosfato (136 mM de NaCl, 27 mM de KCl, 7,8 mM de Na2HPO4, 1,7 mM de KH2PO4, pH 7,4) por 20 minutos na temperatura ambiente. As fotos das seções cerebrais foram tiradas e as imagens processadas usando o pacote de processamento de imagem NIH ImageJ 1.43n. os volumes de infarto foram determinados pela multiplicação da área infartada selecionada pela largura das fatias. De modo a
1059 / 1212 corrigir o volume do infarto pelo edema, a razão do volume da lesão da ipsilateral (afetada) versus aquela dos hemisférios contralaterais (não afetados) foi calculada. A porcentagem de volume de infarto foi calculada usando a seguinte fórmula: Volume do infarto corrigido pelo edema % Volume do Infarto = ------------------------------ x 100 Volume do hemisfério Infartado
[001927] O volume do infarto nos camundongos tratados com inibidores de PFKFB3 foi de cerca de 20 a 25% mais baixo do que nos animais tratados com veículo (Figura 7). Figura 87 Avaliação do efeito de inibidores de PFKFB3 sobre o volume do infarto de camundongos depois da MCAO. Referências
1. Engel, O., Kolodziej, S., Dirnagl, U., Prinz, V. Modeling Stroke in Mice-Middle Cerebral Artery Occlusion with the Filament Model. J. Vis. Exp. (47), e2423, doi:10,3791/2423 (2011).
2. Chiang, T., Messing, R. O., Chou, W. Mouse Model of Middle Cerebral Artery Occlusion. J. Vis. Exp. (48), e2761, doi:10,3791/2761 (2011).
[001928] Nos exemplos de neuroproteção vale ressaltar que ao melhor de nosso conhecimento o modo de ligação dos compostos CHEMBL3422676 (AZ67), (2S)-N-(4-{[3-ciano-1-(2-metilpropil)-1H-indol-5- il]óxi}fenil)pirrolidino-2-carboxamida (AZ-26) e compostos similares do artigo doi 10,1021/acs.jmedchem.5b00352 difere do modo do composto ácido 4-({4-carbóxi-4’-fluoro-[1,1’-bifenil]-3-il}carbamoil)-benzeno-1,3- dicarboxílico (GO-0003583) e compostos similares. A posição do CHEMBL3422676 (AZ67) é próximo a Asn163, a posição do GO-0003583 é próximo a Arg74. A despeito das diferenças na posição de ligação, estes compostos causam o mesmo efeito de neuroproteção biológica e outros como
1060 / 1212 descrito nesta divulgação. Exemplo XIV: Tratamento antienvelhecimento (Profético)
[001929] Camundongos C57BL/6J machos na idade de 10 meses podem ser usados para este estudo, 50 camundongos podem ser designados para cada grupo. Camundongos de grupos diferentes podem ser tratados com AZ67 ou Composto 1 (ou como outro exemplo em grupo separado com qualquer outro inibidor de molécula pequena permeável à célula de PFKFB3 preferivelmente com a dose de 30 mg/kg, 60 mg/kg, 120 mg/kg, ou veículo diariamente por intermédio da via i.p. durante 4 semanas, em um outro grupo durante 8 semanas, em um outro grupo durante 6 meses, já em um outro grupo durante 1 ano.
[001930] Quatro semanas depois do início do tratamento, uma análise de contagem de sangue padrão pode ser realizada e a idade biológica é estimada. A idade biológica deve ser diminuída nos grupos de tratamento com AZ67 e Composto 1 comparados ao controle de veículo.
[001931] O modelo da idade biológica é uma forma de índice de fragilidade fisiológica adotada de [Antoch MP, Wrobel M, Kuropatwinski KK, Gitlin I, Leonova KI, Toshkov I, Gleiberman AS, Hutson AD, Chernova OB, Gudkov AV. Physiological frailty index (PFI): quantitative in-life estimate of individual biological age in mice. Aging (Albany NY). 19 de março de 2017; 9(3): 615-626] e usando o subconjunto das medições, as leituras do hemoanalisador.
[001932] O procedimento de cálculo da idade biológica consiste dos seguintes estágios: 1) subtrair o valor médio de referência (coluna MÉDIA na tabela) de cada teste; 2) multiplicar pelo coeficiente da coluna COEF;
ID MÉDIA COEF HB (g/dL) 14,7810810811 -0,324994418476 LY (K/uL) 6,78821787942 -0,0403357974256
1061 / 1212 MCH (Pg) 15,2156964657 -0,305640352983 MCHC (g/dL) 33,18497921 0,0243410007583 MCV(fL) 45,8556652807 -0,071912079313 MO (K/uL) 0,187391325364 2,99337099222 MPV (fl) 5,82976611227 -0,0622717180147 PLT (k/ul) 1258,6456341 0,00122980926892 RBC (M/uL) 9,74016632017 -0,227470069201 WBC (K/uL) 8,83614345114 0,0437124309324 3) soma dos valores resultantes.
[001933] O desempenho da idade biológica foi independentemente confirmado pela correlação entre a idade biológica média em grupos de camundongos pertencentes às cepas em qualquer idade dada e a expectativa de vida remanescente. Nós usamos os dados a partir dos dados publicamente disponíveis sobre os fenótipos hematológicos de camundongos de (Peters LL, Cheever EM, Ellis HR, Magnani PA, Svenson KL, Von Smith R, Bogue MA. Large-scale, high-throughput screening for coagulation and hematologic fenotypes in mice. Physiol Genomics. 3 de dez de 2002; 11(3): 185-93), e achamos, que a idade biológica proposta está significantemente associada com a longevidade (a correlação da idade biológica com a expectativa de vida, p-val = 4E-6, a idade biológica destendenciada pela idade cronológica para expectativa de vida, p-val=0,015 para camundongos machos).
[001934] Um valor de idade biológica maior, portanto, corresponde a uma expectativa de vida mais curta e o outro ao contrário. A redução da idade biológica implicaria que o animal está rejuvenescido em algum grau a duração da saúde e expectativa de vida são aumentadas. Portanto a intervenção que leva a este efeito é esperada ter um tratamento antienvelhecimento potencial.
[001935] O efeito do tratamento sobre a idade biológica e índice de fragilidade pode ser estimada por muitos métodos, incluindo mas não limitados a -com base nas mudanças nas contagens de sangue padrão [Gudkov], metilação de DNA [Stubbs TM, Bonder MJ, Stark AK, Krueger F;
1062 / 1212 BI Ageing Clock Team, von Meyenn F, Stegle O, Reik W. Multi-tissue DNA metylation age predictor in mouse. Genome Biol. 11 de abril de 2017; 18(1): 68 ; Horvath S. DNA metylation age of human tissues and cell types. Genome Biol. 2013; 14(10): R115], expectativa de vida [Harrison DE, Strong R, Sharp ZD, Nelson JF, Astle CM, Flurkey K, Nadon NL, Wilkinson JE, Frenkel K, Carter CS, Pahor M, Javors MA, Fernandez E, Miller RA. Rapamycin fed late in life extends lifespan in genetically heterogeneous mice. Nature. 16 de julho de 2009; 460(7253): 392-5], e duração da saúde avaliada pelo índice de fragilidade. Um índice de fragilidade é criado pela contagem do acúmulo de déficits na saúde através de muitos sistemas no corpo. Os déficits medidos para construir um índice de fragilidade incluem um grande número de variáveis relacionadas com a saúde relatados para a função de sistemas que são conhecidos mudar com a idade em modelos tanto humano quanto animal [Parks RJ, Fares E, Macdonald JK, Ernst MC, Sinal CJ, Rockwood K, Howlett SE: A procedure for creating a frailty index based on deficit accumulation in aging mice. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2012; 67: 217- 227]. Estas variáveis proveem informação a cerca do seguinte: (a) atividade, incluindo distância movida, velocidade de movimento e frequência de empinamento; (b) situação hemodinâmica, incluindo frequência cardíaca, pressão sanguínea sistólica e diastólica; (c) composição corporal, incluindo conteúdo mineral corporal, percentagem de gordura corporal e porcentagem de tecido magro; e (d) metabolismo básico e função de órgão, incluindo níveis de eletrólito sérico, sinais clínicos dos níveis de hematócrito e ureia, sintomas, doenças e laboratório e anormalidades radiográficas.
[001936] Um outro modo para testar o efeito antienvelhecimento é depois da mesma administração como descrita para avaliar a duração da saúde e a expectativa de vida dos camundongos em tratados pelo inibidor de PFKFB3 e grupos tratados com veículo, a duração da saúde e expectativa de vida média dos camundongos tratados com inibidor de PFKFB3 devem ser
1063 / 1212 maiores. Exemplo XV: Tratamento de terapia de gene antienvelhecimento (Profético)
[001937] Camundongos C57BL/6J machos na idade de 10 meses podem ser usados para este estudo, 50 camundongos podem ser designados para cada grupo. Os camundongos podem ser alojados no alojamento para animais livre de patógeno específico pelos métodos conhecidos na técnica. Os camundongos no grupo de tratamento podem ser tratados com o vetor AAV contendo shRNA ou cassete CRIS PR/CAS9. Os vetores podem ser administrados por intermédio da injeção na veia da cauda em uma concentração de genomas virais 3.5 E12 por camundongo. Os vetores virais podem ser adquiridos prontos para o uso ou gerados e purificados pelos métodos conhecidos na técnica. Os vetores podem ser produzidos através da transfecção tripla de HEK293T. Os cassetes de expressão podem estar sob o controle do promotor de citomegalovírus e pode conter um sinal de poliA de SV40 para EGFP e o promotor de citomegalovírus. As partículas de AAV podem ser purificadas usando 2 gradientes de cloreto de césio, dialisados contra solução salina tamponada com fosfato (PBS) e filtrados. Os títulos da partícula do genoma viral podem ser determinados por um método da reação da cadeia da polimerase (PCR) em tempo real quantitativo. Para a administração hepática sorotipo específico do fígado de adenovírus AAV8 pode ser usado ou qualquer outra plataforma ou ferramenta de administração. A idade biológica, biomarcadores relacionados com o envelhecimento e ponto final podem ser checados como mostrado no Exemplo XIV acima ou pelos outros métodos conhecidos na técnica. Exemplo XVI: Exemplo de Composição (Profético)
[001938] Formulação de Injeção Exemplar Contendo um agente desta divulgação. Os frascos contêm 5 mg de Inibidor de PFKFB3, por exemplo, AZ67 ou Composto 1 a 50 mg como um pó para injeção. O pó para injeção deve ser reconstituído com água estéril para injeções e diluído adicionalmente
1064 / 1212 em solução a 0,9% de cloreto de sódio para infusão. Depois da reconstituição, cada frasco contém substância para injeção. Ingredientes inativos: fosfato de sódio monobásico mono-hidratado, fosfato de sódio dibásico di-hidratado, sacarose e polissorbato 80. Exemplo XVII: Exemplo de Composição (Profético)
[001939] Formulação Injeção Exemplar Contendo um agente desta divulgação. O frasco contém 5 mg de inibidor de PFKFB3. O pó para injeção deve ser reconstituído com 5% de DMSO, 95% de Captisol (30% em água) no caso de AZ67 e 20% (v/v) de PEG400 em solução salina tamponada com fosfato (pH: 8,0 ± 0,2) no caso do Composto 1. Depois da reconstituição, cada frasco contém substância para injeção. Exemplo XVIII: Formulação de injeção (Profético)
[001940] AZ67 em uma forma estéril para reconstituição como uma suspensão para injeção subcutânea ou reconstituição como uma solução com diluição adicional para infusão intravenosa. Os frascos de az67 contêm 100 mg de AZ67 e 100 mg de manitol como um pó liofilizado estéril. Exemplo XIX: Formulação de tablete (Profético)
[001941] O composto CHEMBL3422651 -75 mg, Ludipress -100 mg, Kollidon C1 -10 mg, Estearato de magnésio -10 mg, Aerosil -5 mg.
[001942] Composto 1 -75 mg, Ludipress -100 mg, Kollidon C1 -10 mg, Estearato de magnésio -10 mg, Aerosil -5 mg. Exemplo XX: Formulação de tablete (Profético)
[001943] Forma oralmente biodisponível de inibidor de molécula pequena de PFKFB3 AZ67 -75 mg, Ludipress -100 mg, Kollidon C1 -10 mg, Estearato de magnésio -10 mg, Aerosil -5 mg.
[001944] Forma oralmente biodisponível de inibidor de molécula pequena de PFKFB3-Composto 1, Ludipress -100 mg, Kollidon C1 -10 mg, Estearato de magnésio -10 mg, Aerosil -5 mg. Exemplo XXI: Kit com terapia antienvelhecimento (Profético)
1065 / 1212
[001945] Caixa plástica, compreendendo pelo menos uma composição farmacêutica desta divulgação, e instrução em papel, em que entre outros o seguinte enunciado está presente: “Este inibidor de PFKFB3 é denotado para: tratamento antienvelhecimento, rejuvenescimento, tratamento da fragilidade, melhora de declínio cognitivo moderado, melhora na perda da força de aperto de mão e melhora de outros déficits relacionados com a idade”. ou “Este composto AZ67 é um inibidor de PFKFB3 e é denotado para: tratamento antienvelhecimento, rejuvenescimento, tratamento da fragilidade, melhora de declínio cognitivo moderado, melhora da perda de força no aperto de mão e melhora de outros déficits relacionados com a idade”. ou “Este ácido 4-({4-carbóxi-2’,4’-dicloro-[1,1’-bifenil]-3- il}carbamoil)-6-hidroxibenzeno-1,3-dicarboxílico é um inibidor de PFKFB3 e é denotado para: tratamento antienvelhecimento, rejuvenescimento, tratamento da fragilidade, melhora de declínio cognitivo moderado, melhora da perda de força no aperto de mão e melhora de outros déficits relacionados com a idade”. Exemplo XXII: Kit (Profético)
[001946] Caixa plástica, compreendendo pelo menos uma composição farmacêutica desta divulgação, e instrução em papel, em que entre outros o seguinte enunciado está presente: “Este inibidor de PFKFB3 de molécula pequena (nome do produto químico) é denotado para neuroproteção” ou “Este composto de AZ67 é um inibidor de PFKFB3 e é denotado para neuroproteção”. ou o ácido 4-({4-carbóxi-2’,4’-dicloro-[1,1’-bifenil]-3-il}- carbamoil)-6-hidroxibenzeno-1,3-dicarboxílico é um inibidor de PFKFB3 e é denotado para neuroproteção”. Exemplo XXIII: Neuroproteção
1066 / 1212
[001947] Para a ativação de NMDAR, os neurônios nos 8 dias in vitro foram incubados 100 μM de NMDA (mais 10 μM de glicina) por 10 minutos. Os neurônios foram depois lavados e adicionalmente incubados no meio de cultura com os inibidores de PFKFB3 por 24 horas. Para o tratamento de b- amilóide, os neurônios nos 8 dias in vitro foram incubados com 10 mM de b- amilóide mais os inibidores de PFKFB3 por 24 horas. O fator de proteção foi estimado como [AMC(beta-A)-AMC(DMSO)]/[AMC(beta-A)-AMC(Artigo de teste)] ou [AMC(beta-A)-AMC(DMSO)]/[AMC(NMDA)-AMC(Artigo de teste)], onde: AMC(DMSO)-% de neurônio morto no caso de tratamento com DMSO AMC(beta-A)-% de neurônio morto no caso de tratamento com b-amilóide AMC(NMDA) -% de neurônio morto no caso de tratamento com NMDA AMC(Artigo de teste)-% de neurônio morto no caso de tratamento com inibidores de PFKFB3.
[001948] Os resultados estão apresentados na tabela: Fatores de Composto Proteção Tratamento ácido 2-{4-carbóxi-2’,4’-dicloro-[1,1’-bifenil]-3-il}-1,3-dioxo- 2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-carboxílico 1,75 beta-amilóide ácido 3-[5-cloro-1,3-dioxo-6-(2H-1,2,3-triazol-4-il)-2,3-di- hidro-1H-isoindol-2-il]-3’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-4- carboxílico 1,15 beta-amilóide ácido 2-{4-carbóxi-3’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-3-il}-6-hidróxi- 1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-carboxílico 2,15 beta-amilóide ácido 4-({4-carbóxi-2’,4’-dicloro-[1,1’-bifenil]-3-il}carbamoil)- 6-hidroxibenzeno-1,3-dicarboxílico 8,07 beta-amilóide ácido 4-{[2-carbóxi-5-(4,4-dimetilpiperidin-1- il)fenil]carbamoil}-6-hidroxibenzeno-1,3-dicarboxílico 4,33 beta-amilóide ácido 2-{[2-carbóxi-5-(4,4-dimetilciclohexil)fenil]-carbamoil}- 5-hidroxibenzeno-1,4-dicarboxílico 2,05 beta-amilóide ácido 2-[(2’,4’-dicloro-4-{[2-(dimetilamino)etóxi]carbonil}- [1,1’-bifenil]-3-il)carbamoil]-5-{[dimetil(oxo)-λ⁶- sulfanilideno]carbamoil}benzóico 1,43 beta-amilóide
1067 / 1212 (2S)-N-[4-({3-ciano-1-[(3,5-dimetil-1,2-oxazol-4-il)metil]-1H- indol-5-il}óxi)fenil]pirrolidino-2-carboxamida 1,68 beta-amilóide 3’,4’-difluoro-3-[1-oxo-6-(2H-1,2,3-triazol-4-il)-2,3-di-hidro- 1H-isoindol-2-il]-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de etila 2,35 beta-amilóide ácido 3’,4’-difluoro-3-[1-oxo-6-(2H-1,2,3-triazol-4-il)-2,3-di- hidro-1H-isoindol-2-il]-[1,1’-bifenil]-4-carboxílico 12,17 beta-amilóide 3’,4’-difluoro-3-[1-oxo-6-(2H-1,2,3-triazol-4-il)-2,3-di-hidro- 1H-isoindol-2-il]-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de propan-2-ila 1,43 beta-amilóide (2S)-N-(4-{[3-ciano-1-(2-metilpropil)-1H-indol-5- il]óxi}fenil)pirrolidino-2-carboxamida 1,97 beta-amilóide 3’,4’-difluoro-3-[1-oxo-6-(2H-1,2,3-triazol-4-il)-2,3-di-hidro- 1H-isoindol-2-il]-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de 1- (dimetilamino)propan-2-ila 2,56 NMDA 3’,4’-difluoro-3-[1-oxo-6-(2H-1,2,3-triazol-4-il)-2,3-di-hidro- 1H-isoindol-2-il]-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de (2-oxo-1,3- oxazolidin-5-il)metila 1,05 NMDA 3’,4’-difluoro-3-[1-oxo-6-(2H-1,2,3-triazol-4-il)-2,3-di-hidro- 1H-isoindol-2-il]-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de 2,3-di- hidroxipropila 1,35 NMDA Exemplo XXIV: Modelo de melanoma subcutâneo (s.c.) singênico B16F10
[001949] O objetivo dos estudo foi avaliar a eficácia antitumor in vivo do ácido 4-({4-carbóxi-2’,4’-dicloro-[1,1’-bifenil]-3-il}carbamoil)-6- hidroxibenzeno-1,3-dicarboxílico (Composto 1, GO-672) (como um agente único e em combinação com cisplatina) no modelo de melanoma de murino s.c. B16-F10 em camundongos C57BL/6 fêmeas.
[001950] Cada camundongo foi inoculado subcutaneamente no flanco inferior direito com células de tumor B16-F10 (2 x 10^5/camundongo) em 0,1 ml de RPMI-1640 livre de soro para o desenvolvimento de tumor. O Composto 1 (i.p. 30 mg/kg uma vez ao dia e i.p. 30 mg/kg duas vezes ao dia) e veículo tratamento foram iniciados no dia 10 após a inoculação (volume de tumor médio (TV) 30 mm3). O tratamento com cisplatina (i.p. 3 mg/kg duas vezes por semana) e Temozolomida (p.o. 60 mg/kg diariamente) foi iniciado 3 dias mais tarde (TV médio 160 mm3). Devido ao crescimento altamente agressivo do modelo B16-F10, os animais com TV > 50 mm3 no começo do tratamento com o Composto 1 foram excluídos da análise. O regime de 30 mg/kg de Composto 1 QD não foi eficaz tanto no grupo mono quanto no combo (dados não mostrados), enquanto o regime de 30 mg/kg duas vezes ao dia resultou em um efeito moderado em combinação com cisplatina, que foi
1068 / 1212 superior à cisplatina sozinha, porém inferior se comparado com o controle positivo -Temozolomida (fig. 9).
[001951] Figura 9. Efeito de GO-672 como um agente único e em combinação com cisplatina no modelo B16-F10 s.c. singênico. Os dados são apresentados como média+SEM (N = 5 a 7 no Dia 0 e 3 a 6 no Dia 14). Exemplo XXV: Modelo singênico 4T1-M3-Luc ortópico
[001952] O objetivo deste estudo foi avaliar a eficácia antitumor e antimetastática de GO-672 ácido (4-({4-carbóxi-2’,4’-dicloro-[1,1’-bifenil]-3- il}carbamoil)-6-hidroxibenzeno-1,3-dicarboxílico) (30 mg/kg duas vezes ao dia, i.p.) em um modelo de tumor mamário singênico 4T1-M3-Luc ortópico em camundongos BALB/c fêmea in vivo. Os resultados são apresentados na fig. 10. O tratamento com GO-672 resultou em uma redução pequena do volume do tumor apenas nos dias 4 e 7 (fig. 10A), a razão T/C foi 47% e 65% (P<0,01, Teste U de Mann-Whitney unicaudal). Nenhuma perda de peso corporal significante foi observada nos grupos de tratamento, a redução de peso corporal no grupo de GO-672 vs grupo de controle não foi significante (fig. 10B).
[001953] Depois da necrópsia no dia 18, o volume do tumor mas não o peso do tumor no grupo GO-672 foi significantemente mais baixo em comparação com o grupo de veículo (P<0,05), (fig. 10C). O nível de metástase foi avaliado nos linfônodos, pulmão, coluna vertebral e íleo pelas medições de bioluminescência na luciferase ex vivo (fig. 10D). Nenhuma diferença estatisticamente significante no nível de metástase foi encontrada entre o grupo de veículo e o grupo tratado.
[001954] Figura 10. Efeito de GO-672, 30 mg/kg duas vezes ao dia (rosa) no modelo 4T1-M3-Luc ortópico em comparação com veículo (azul) em camundongos BALB/c fêmeas (N = 12 no dia 0). (A) Volume do tumor e (B) Peso do animal. (C) Volume e peso do tumor depois da necrópsia (N = 11). (D) Avaliação da metástase ex vivo com base na bioluminescência na
1069 / 1212 luciferase (N = 11). Os dados são apresentados como média+SEM (A-C) e média ± SEM (D). * e ** são diferenças significantes (P<0,05 e P<0,01, correspondentemente) em comparação com o grupo do veículo, Teste U de Mann-Whitney unicaudal. Exemplo XXVI: Modelo RENCA ortópico singênico
[001955] O objetivo deste estudo foi avaliar a eficácia antitumor de GO- 672 ácido (4-({4-carbóxi-2’,4’-dicloro-[1,1’-bifenil]-3-il}carbamoil)-6- hidroxibenzeno-1,3-dicarboxílico) (30 mg/kg duas vezes ao dia, i.p.) em um modelo de tumor renal singênico RENCA ortópico em camundongos BALB/c fêmeas in vivo. Os resultados estão apresentados na fig. 11. O tratamento com GO-672 resultou em um aumento de bioluminescência no dia 16 (fig. 11A), mas depois da necrópsia no dia 17, o volume do tumor no grupo do GO-672 foi significantemente diminuído em comparação com o grupo do veículo (P<0,05), embora nenhuma diferença estatisticamente significante no peso do tumor fosse achado depois do tratamento com GO-672 (fig. 11C).
[001956] Figura 11. Efeito do GO-672, 30 mg/kg duas vezes ao dia (rosa) no modelo RENCA ortópico em comparação com veículo (azul) em camundongos BALB/c fêmeas. (A) Volume do tumor e (B) Peso do animal. (C) Volume e peso do tumor depois da necrópsia (N = 10-12). Os dados são apresentados como média + SEM. * e ** são diferenças significantes (P<0,05 e P<0,01 respectivamente) em comparação com o grupo do veículo, Teste U de Mann-Whitney unicaudal. Exemplo XXVII: Tratamento de Lesão Cerebral Traumática (TBI) (Profético)
[001957] O efeito neuroprotetivo dos inibidores de PFKFB3 pode ser avaliado em um modelo de camundongo de lesão cerebral traumática (TBI). camundongos C57BL/J machos com 10 a 12 semanas de idade são usados para este estudo, 15 animais por grupo de estudo. A técnica do impacto cortical controlado (CCI) pode ser usada para o modelo TBI de camundongo como descrito em (Romine et al, 2014). Em resumo, os camundongos são
1070 / 1212 anestesiados e a craniectomia é realizada. Em seguida, o impacto é feito usando um sistema de impacto consistindo em caixa de controle para ajustar os parâmetros do impacto, um atuador para realizar o impacto, e uma armação estereotáxica para segurar o atuador e a cabeça do camundongo para impacto. As profundidades de deformação de 0,5 a 1,0 mm são usadas para induzir TBI moderada. O camundongo é colocado sobre uma almofada aquecida para manter a temperatura corporal e uma vez que a hemorragia tenha parado, o ferimento é suturado. Depois, o animal é colocado de volta dentro da gaiola sobre a almofada aquecida para recuperar. Qualquer um dos inibidores de PFKFB3, por exemplo, Composto 1 ou AZ67 na dose de 60 mg/kg é administrado por intermédio da via IV diariamente durante 7 dias começando 1 hora depois do trauma.
[001958] Sete dias depois da lesão, o efeito neuroprotetivo dos inibidores de PFKFB3 pode ser avaliado comparando-se o desempenho do animal no teste fisiológico, por exemplo, teste do bastão rotativo acelerado, como descrito acima. A histologia das seções cerebrais é realizada. Os compostos desta invenção, incluindo mas não limitado ao Composto 1 e AZ- 67 demonstram eficácia como neuroprotetores em tal modelo. Exemplo XXVIII Melhorando a expansão e função de célula T para a terapia adotiva de célula T usando tratamento ex vivo com inibidores de PI3Kd (Profético)
[001959] PBMCs congeladas puderam ser descongeladas e repousaram durante a noite a 37°C em RPMI 1640 suplementado com 10,54% de soro bovino fetal, 99,54 U/mL de penicilina, 99,53 mg/mL de estreptomicina e 49,87 mM de 2-mercaptoetanol. As células devem ser depois cultivadas em placas de fundo chato de 96 poços a 2,04E+6 células/mL em meios completos contendo 29,95 U/mL de interleucina-2 e grânulos anti-CD3/CD28 a uma razão 1:1 de grânulo para célula. Composto 1 ou AZ67 ou qualquer PFKFB3 mencionado neste documento pode ser adicionado no início da cultura, e
1071 / 1212 VIPhyb deve ser adicionado diariamente. A concentração de DMSO final deve ser 0,1% em todos os poços. As células podem ser contadas e subcultivadas no dia 7 com a adição de grânulos frescos, IL-2 e compostos. As células podem ser depois deixadas expandir por um adicional de 3 ou 7 dias. As células podem ser contadas e fenotipadas no dia 7 e no dia 10 ou 14.
[001960] Subconjuntos de células T a partir de pacientes DLBCL pesadamente tratados podem ser classificadas de acordo com a expressão de CD27 e CD28 usando um BD FACS Aria II. Duas populações podem ser classificadas: células T carecendo de expressão tanto de CD27 quanto de CD28 e as células remanescentes (CD27+CD28-CD27-CD28+, e CD27+CD28+). Estratégias de retenção para a classificação de célula excluíram outras células sanguíneas, incluindo granulócitos, monócitos, células matadoras naturais, células dendríticas e células B. Três populações podem ser expandidas separadamente em cultura sob as condições descritas acima: a população de célula T total incluindo todos os subconjuntos, a população CD27-CD28-e a população mista que não conterá células CD27- CD28-. As células podem ser expandidas por um período de 14 dias depois do que foram analisadas quanto à viabilidade, contagens de célula total e expressão de marcadores de superfície.
[001961] No dia final de expansão, as células podem ser lavadas, contadas e recolocadas em suspensão em PBS estéril. 2,95E+6 células podem ser injetadas intravenosamente nos camundongos NSG por intermédio da veia lateral da cauda. 14 dias a seguir da transferência adotiva, o sangue pode ser coletado e as frequências, números absolutos e fenótipos de células T humanas persistentes podem ser determinados pela citometria de fluxo usando CD45 APC e CD3 PE-CF594.
[001962] O Composto 1 ou AZ67 ou qualquer PFKFB3 mencionado neste documento pode aumentar o rendimento de células T com um fenótipo menos diferenciado a seguir da expansão ex vivo. A adição de VIPhyb durante
1072 / 1212 a expansão de células T aumentaria adicionalmente a frequência das células T CD27-CD28-. A citotoxicidade ex vivo e a atividade antitumor in vivo de células T tratadas com inibidores de PFKFB3, VIPhyb, ou uma combinação devem ser significantemente maiores do que aquelas das células T das culturas de controle. Exemplo XXIX Citotoxicidade
[001963] As células foram coletadas e plaqueadas dentro de placas de cultura de tecido brancas de 96 poços (Corning, Cat. No. 3610) até o volume final de 100 µl. Dois conjuntos de placas foram semeados para normoxia (20% de O2), e hipoxia (1\% de O2). Quatro placas extras foram semeadas para T_0 e T_{72} (normoxia e hipoxia), com as mesmas densidades de semeadura e condições séricas. Todas as células foram incubadas nas placas durante a noite na incubadora a 37°C, 5% de CO2. Tabela EXXIX-1 Resultados de citotoxicidade in vitro do Composto 1 sob várias condições nas linhagens de célula humana (72 h de incubação) LEGENDA DA TABELA ABAIXO -Linhagem de célula -Albumina - Glicose -Meio - Unidades/ml insulina bovina -e
1073 / 1212 Exemplo XXX Combinação com agentes anticânceres.
[001964] Os resultados estão apresentados na tabela EXXX-1 Composto Agente IC50 do IC50 da Linhagem anticânc agente combinaç de Célula er anticâncer ão, uM , uM ácido 3-[3-metil-5- Paclitaxe 0,01 0,00665 MDA-MB- (propan-2-il)-1- l 468 benzotiofeno-2- sulfonamido]benzóico (qpd-14071) 2 uM ácido 3-[3-metil-5- Doxorru 0,07 0,045 MDA-MB- (propan-2-il)-1- bicina 468 benzotiofeno-2- sulfonamido]benzóico (qpd-14071) 2 uM ácido 4-({4-carbóxi- Paclitaxe 0,01 0,0071 MDA-MB- 3’,4’-difluoro-[1,1’- l 468 bifenil]-3- il}carbamoil)-6- hidroxibenzeno-1,3- dicarboxílico (654) 2 uM (2S)-N-(4-{[3-ciano-1- Doxorru 0,07 0,046 MDA-MB- (2-metilpropil)-1H- bicina 468 indol-5- il]óxi}fenil)pirrolidino -2-carboxamida 2 uM N-(4-{[3-ciano-1-(2- Paclitaxe 0,01 0,0057 MDA-MB- metilpropil)-1H-indol- l 468 5- il]óxi}fenil)pirrolidino -2-carboxamida 2 uM AZ67 Nirapari 31 10 BT-549 b AZ67 Nirapari 36 18,3 Hs-578T b 25 uM ácido 3-[3- Nirapari 36 27,9 Hs-578T metil-5-(propan-2-il)- b 1-benzotiofeno-2- sulfonamido]benzóico (QPD-14071) 25 uM Composto 1 Nirapari 14,5 12,5 MCF-7 b
1074 / 1212 25 uM ácido 3-[3- Nirapari 14,6 13,2 MDA-MB- metil-5-(propan-2-il)- b 231 1-benzotiofeno-2- sulfonamido]benzóico (QPD-14071) 25 uM ácido 3-[3- Olaparib 10,5 9,66 MDA-MB- metil-5-(propan-2-il)- 468 1-benzotiofeno-2- sulfonamido]benzóico (QPD-14071) 25 uM Composto 1 Nirapari 21 13,8 T-47D b 10 uM AZ67 Olaparib 38,6 30,6 T-47D 25 uM ácido 3-[3- Olaparib 38,6 18,6 T-47D metil-5-(propan-2-il)- 1-benzotiofeno-2- sulfonamido]benzóico (QPD-14071)
[001965] Como um exemplo profético os resultados comparáveis podem ser obtidos pelo seguinte protocolo – as células são coletadas e plaqueadas em placas de cultura de tecido brancas de 96 poços (Corning, Cat. No. 3610) até o volume final de 100 µl. Todas as células podem ser incubadas nas placas durante a noite em incubadora a 37°C, 5% de CO2 com meio diferente. Exemplo XXXI (Profético)
[001966] As células Gliais Radiais (RG) e linhagens de célula derivadas de células iniciando tumor cerebral (TCL) podem ser plaqueadas em uma densidade de 300 células/ml nas placas de 24 poços em meio de expansão neural ENStem-A com FGF2 (20 ng/ml), L-glutamina (2 mM) e PenStrep 1× e cultivadas por 14 dias a 37°C, 5% de CO2 em uma atmosfera umidificada. As neuroesferas podem ser coletadas e plaqueadas em placas de cultura de tecido revestidas com laminina usando os mesmos meios por 24 a 48 horas a 37°C, 5% de CO2 em uma atmosfera umidificada. As células podem ser descoladas usando Acutase (Millipore) e as neuroesferas podem ser formadas mais um vez como descrito acima para produzir cultura de célula de autorrenovação. As neuroesferas pode ser depois tratadas com qualquer um dos compostos desta invenção, por exemplo, mas não limitado ao Composto 1
1075 / 1212 ou AZ67 a 1, 10, 30 μM cada. Os compostos desta invenção demonstram a inibição da proliferação de célula. Exemplo XXXII: Modelo in vitro da doença de Batten
[001967] O objetivo do estudo foi avaliar a eficácia de AZ67 em um modelo in vitro da doença de Batten, usando neurônios de camundongos Cln7 nocaute (KO). Para assim fazê-lo, o fluxo glicolítico e apoptose foram medidos em neurônios de animais tipo selvagem (WT) e KO e o efeito de inibidor de PFKFB3 nestes parâmetros foi avaliado.
[001968] Culturas primárias de neurônios corticais de camundongos C57BL/6J WT e Cln7Δex2 foram preparadas a partir de animais fetais de 14,5 dias de gestação, semeadas a 1,8·105 células/cm2 em placas plásticas revestidas com poli-D-lisina (10 mg/ml) e incubadas em Neurobasal (Life Technologies) suplementado com 2 mM de glutamina, 5 mM de glicose, 0,25 mM de piruvato e 2% de suplemento B27 (Life Technologies). As células foram incubadas a 37°C em uma atmosfera umidificada contendo 5% de CO2. Em 72 horas depois de plaquear, o meio foi substituído usando Neurobasal (Life Technologies) suplementado com 2 mM de glutamina, 5 mM de glicose, 0,25 mM de piruvato e 2% de suplemento B27 (Life Technologies) menos antioxidantes (MAO; isto é, carecendo de vitamina E, acetato de vitamina E, superóxido dismutase, catalase, e glutationa). Seis dias depois de plaquear o meio foi novamente substituído. As células foram usadas no dia 9.
[001969] O fluxo glicolítico foi medido em frascos de 8 cm2 de células aderentes a 60-70% de confluência contendo um tubo de microcentrífuga central com 1 ml de H2O para equilíbrio 3H2O. As células foram incubadas com 10 nM de AZ67 ou veículo por 24 horas em KRPG contendo 5,5 mM de D-glicose a 37°C na câmara termostatizada com ar de um agitador orbital (Forma Benchtop Orbital Shaker, Modelo 420, Thermo Fischer). Para garantir o suprimento de oxigênio adequado para o metabolismo oxidativo por todo o período de incubação, os frascos foram cheios com oxigênio antes de serem
1076 / 1212 selados. O fluxo glicolítico foi medido ensaiando-se a taxa de produção de 3H2O a partir da [3-3H]glicose incubando-se as células com 5 μCi de D-[3- 3H]glicose em tampão KRPG por frasco por 120 min, como previamente descrito [Vicente-Gutierrez, C. et al. Astrocytic mitochondrial ROS modulate brain metabolism and mouse behavior. Nat Metabol 1, 201-211 (2019)]. As incubações foram depois terminadas com 0,2 ml de ácido perclórico a 20%, e as células foram incubadas adicionalmente por 96 h com um tubo de microcentrífuga contendo H2O, suspenso acima das células para permitir o equilíbrio de 3H2O. A 3H2O foi depois medida pela contagem de cintilação líquida (Tri-Carb 4810 TR, PerkinElmer). Sob estas condições experimentais, 28% da 3H2O produzida foram recuperados e usados para os cálculos como previamente estabelecido [Herrero-Mendez, A. et al. The bioenergetic and antioxidant status of neurons is controlled by continuous degradation of a key glycolytic enzyme by APC/C-Cdh1. Nat Cell Biol 11, 747-752 (2009); Vicente-Gutierrez, C. et al. Astrocytic mitochondrial ROS modulate brain metabolism and mouse behavior. Nat Metabol 1, 201-211 (2019)]. Como mostrado na figura 12 a taxa de glicólise é aumentada nos neurônios dos camundongos Cln7 KO comparada aos neurônios de WT, AZ67 foi capaz de reduzir a glicólise excessiva para níveis normais. Figura 12. Taxa de glicólise em neurônios de camundongos WT e Cln7 KO.
[001970] Os neurônios foram incubados com 10 nM ou veículo por 24 horas e a apoptose foi avaliada medindo-se o nível da forma ativa de Caspase- 3 usando Western blot. Os neurônios foram lisados em tampão RIPA (2% de dodecilsulfato de sódio, 2 mM de EDTA, 2 mM de EGTA e 50 mM de Tris pH 7,5), suplementado com coquetel inibidor de protease e foafatase (100 μM de fluoreto de fenil metilsulfonila, 50 μg/ml de antipapaína, 50 μg/ml de pepstatina, 50 μg/ml de amastatina, 50 μg/ml de leupeptina, 50 μg/ml de bestatina, 1 mM de o-vanadato, 50 mM de NaF e 50 μg/ml de inibidor de tripsina de soja) e fervidos por 5 min. Os extratos foram centrifugados a
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13.000 × g por 5 min a 4°C, e alíquotas de lisados (50 μg de proteína, a menos que de outro modo estabelecido) foram submetidos à eletroforese em dodecil sulfato de sódio-poliacrilamida (SDS-PAGE) em um gel de acrilamida a 8, 10 ou 12% (MiniProtean, Bio-Rad) incluindo PageRuler Plus Prestained Protein Ladder (Thermo). As proteínas resolvidas foram transferidas eletroforeticamente para membranas de nitrocelulose (Hybond- ECL, Amersham Bioscience Europe GmbH, Barcelona, Espanha). As membranas foram bloqueadas com 5% (p/v) de leite desnatado em 20 mM de Tris, 500 mM de NaCl e 0,1% (p/v) de Tween 20, pH 7,5, por 1 h. Depois de bloquear, as membranas foram imunomanchadas com anticorpos primários em diluições variando de 1:500 a 1:40.000 durante a noite a 4°C. Depois da incubação com os anticorpos secundários (todos na diluição 1:10.000), as membranas foram imediatamente incubadas com o kit de quimioluminescência realçada WesternBright ECL (Advansta, Menlo Park, Califórnia, USA) por 2 min ou SuperSignal West Femto Maximum Sensitivity Substrate (Thermo Scientific, Offenbach, Alemanha) por 5 min, antes da exposição ao filme Fuji Medical X-Ray (Fujifilm) e os autorradiogramas escaneados. O nível da forma ativa de Caspase-3 foi aumentado nos neurônios de camundongos KO comparados com WT, demonstrando um nível elevado de apoptose (Fig. 13). O nível de apoptose foi significantemente reduzido nos neurônios KO depois da incubação com AZ67. Figura 13. Avaliação do nível de apoptose em neurônios medindo-se a Caspase-3 ativa usando Western blot Exemplo XXXIII: Modelo in vivo de doença de Batten (Profético)
[001971] Camundongos Cln7 KO podem ser usados como um modelo in vivo da doença de Batten. Na Figura 14 nós demonstramos que o nível de proteína PFKFB3 é aumentado nos camundongos Cln7 KO comparado com os animais WT. A expressão da proteína PFKFB3 foi medida pela Western
1078 / 1212 blot como descrito no Exemplo XXXII. Portanto, o tratamento de camundongos Cln7 com inibidores de PFKFB3 aliviaria os sintomas da doença de Batten e diminuiria o curso da doença. Figura 14. Expressão da proteína PFKFB3 em camundongos Cln7 KO e WT medida pela Western blot. Exemplo XXXIV: Modelo in vitro e in vivo da doença de Batten (Profético)
[001972] O Composto 1 ou qualquer outro inibidor de PFKFB3 mencionado neste documento pode ser testado em modelo in vitro e in vivo da doença de Batten do mesmo modo como descrito no Exemplo XXXII e Exemplo XXXIII acima correspondentemente. Um outro de muitos métodos possíveis para testar tais compostos in vivo é como mostrado no Exemplo VI: Administração crônica (Profético) acima. TABELA 5
[001973] Alguns dos inibidores conhecidos de PFKFB3 com as referências em mais detalhes nela. ID # IUPAC # Documento # Título # Referência AZ60 # (2S)-N-{4-[(3-ciano-1-etil-1H-indol-5-il)óxi]fenil}-5-oxopirrolidino- 2-carboxamida # PUBLICAÇÃO # Structure-Based Design of Potent and Selective Inhibitors of the Metabolic Kinase PFKFB3. # 10,1021/acs.jmedchem,5b00352 AZ69 # 2-amino-N-(4-{[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-5-il]óxi}- fenil)acetamida # PUBLICAÇÃO # Structure-Based Design of Potent and Selective Inhibitors of the Metabolic Kinase PFKFB3. # 10,1021/acs.jmedchem,5b00352 CHEMBL234338 # 4,6,7,8-tetraidróxi-2-(4-hidroxifenil)-5H-cromen-5-ona # PUBLICAÇÃO # Targeting the Warburg Effect in cancer; relationships for 2- arylpyridazinones as inhibitors of the key glycolytic enzyme 6-phosphofructo- 2-kinase/2,6-bis phosphatase 3 (PFKFB3). # 10,1016/j.bmc,2013,12,041 CHEMBL242739 # 7,8-dihidróxi-3-(4-hidroxifenil)-4H-cromen-4-ona #
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PUBLICAÇÃO # Targeting the Warburg Effect in cancer; relationships for 2- arylpyridazinones as inhibitors of the key glycolytic enzyme 6-phosphofructo- 2-kinase/2,6-bis phosphatase 3 (PFKFB3). # 10,1016/j.bmc,2013,12,041 CHEMBL3105825 # 1-(5-{2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptan-6-il}-6-oxo-1-fenil- 1,6-di-hidropiridazin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de etila # PUBLICAÇÃO # Targeting the Warburg Effect in cancer; relationships for 2- arylpyridazinones as inhibitors of the key glycolytic enzyme 6-phosphofructo- 2-kinase/2,6-bis phosphatase 3 (PFKFB3). # 10,1016/j.bmc,2013,12,041 CHEMBL3105826 # 4-[4-(4-acetil-5-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-bromo-6- oxo-1,6-di-hidropiridazin-1-il]benzonitrila # PUBLICAÇÃO # Targeting the Warburg Effect in cancer; relationships for 2-arylpyridazinones as inhibitors of the key glycolytic enzyme 6-phosphofructo-2-kinase/2,6-bis phosphatase 3 (PFKFB3). # 10,1016/j.bmc,2013,12,041 CHEMBL3105827 # 5-(4-acetil-5-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)-4-bromo-2-[4- (trifluorometóxi)fenil]-2,3-di-hidropiridazin-3-ona # PUBLICAÇÃO # Targeting the Warburg Effect in cancer; relationships for 2-arylpyridazinones as inhibitors of the key glycolytic enzyme 6-phosphofructo-2-kinase/2,6-bis phosphatase 3 (PFKFB3). # 10,1016/j.bmc,2013,12,041 CHEMBL3105828 # 5-(4-acetil-5-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)-4-bromo-2-(4- clorofenil)-2,3-di-hidropiridazin-3-ona # PUBLICAÇÃO # Targeting the Warburg Effect in cancer; relationships for 2-arylpyridazinones as inhibitors of the key glycolytic enzyme 6-phosphofructo-2-kinase/2,6-bis phosphatase 3 (PFKFB3). # 10,1016/j.bmc,2013,12,041 CHEMBL3105829 # 5-(4-acetil-5-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)-4-bromo-2- (pirimidin-5-il)-2,3-di-hidropiridazin-3-ona # PUBLICAÇÃO # Targeting the Warburg Effect in cancer; relationships for 2-arylpyridazinones as inhibitors of the key glycolytic enzyme 6-phosphofructo-2-kinase/2,6-bis phosphatase 3 (PFKFB3). # 10,1016/j.bmc,2013,12,041 CHEMBL3105830 # 5-(4-acetil-5-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-benzil-4-
1080 / 1212 bromo-2,3-di-hidropiridazin-3-ona # PUBLICAÇÃO # Targeting the Warburg Effect in cancer; relationships for 2-arylpyridazinones as inhibitors of the key glycolytic enzyme 6-phosphofructo-2-kinase/2,6-bis phosphatase 3 (PFKFB3). # 10,1016/j.bmc,2013,12,041 CHEMBL3105832 # 5-(4-acetil-5-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)-4-bromo-2-[(4- iodofenil)metil]-2,3-di-hidropiridazin-3-ona # PUBLICAÇÃO # Targeting the Warburg Effect in cancer; relationships for 2-arylpyridazinones as inhibitors of the key glycolytic enzyme 6-phosphofructo-2-kinase/2,6-bis phosphatase 3 (PFKFB3). # 10,1016/j.bmc,2013,12,041 CHEMBL3105833 # 5-(4-acetil-5-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)-4-bromo-2-(2- fenila etil)-2,3-di-hidropiridazin-3-ona # PUBLICAÇÃO # Targeting the Warburg Effect in cancer; relationships for 2-arylpyridazinones as inhibitors of the key glycolytic enzyme 6-phosphofructo-2-kinase/2,6-bis phosphatase 3 (PFKFB3). # 10,1016/j.bmc,2013,12,041 CHEMBL3105834 # 5-(4-acetil-5-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)-4-bromo-2-(3- fenila propil)-2,3-di-hidropiridazin-3-ona # PUBLICAÇÃO # Targeting the Warburg Effect in cancer; relationships for 2-arylpyridazinones as inhibitors of the key glycolytic enzyme 6-phosphofructo-2-kinase/2,6-bis phosphatase 3 (PFKFB3). # 10,1016/j.bmc,2013,12,041 CHEMBL3105838 # Ácido 2-hidróxi-4-(naftaleno-1-sulfonamido)benzóico # PUBLICAÇÃO # Targeting the Warburg Effect in cancer; relationships for 2- arylpyridazinones as inhibitors of the key glycolytic enzyme 6-phosphofructo- 2-kinase/2,6-bis phosphatase 3 (PFKFB3). # 10,1016/j.bmc,2013,12,041 CHEMBL3105839 # 5-(4-acetil-5-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)-4-bromo-2- fenil-2,3-di-hidropiridazin-3-ona # PUBLICAÇÃO # Targeting the Warburg Effect in cancer; relationships for 2-arylpyridazinones as inhibitors of the key glycolytic enzyme 6-phosphofructo-2-kinase/2,6-bis phosphatase 3 (PFKFB3). # 10,1016/j.bmc,2013,12,041 CHEMBL3105844 # 5-(4-acetil-5-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)-4-cloro-2-
1081 / 1212 fenil-2,3-di-hidropiridazin-3-ona # PUBLICAÇÃO # Targeting the Warburg Effect in cancer; relationships for 2-arylpyridazinones as inhibitors of the key glycolytic enzyme 6-phosphofructo-2-kinase/2,6-bis phosphatase 3 (PFKFB3). # 10,1016/j.bmc,2013,12,041 CHEMBL3105845 # 5-(4-acetil-5-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)-4-iodo-2-fenil- 2,3-di-hidropiridazin-3-ona # PUBLICAÇÃO # Targeting the Warburg Effect in cancer; relationships for 2-arylpyridazinones as inhibitors of the key glycolytic enzyme 6-phosphofructo-2-kinase/2,6-bis phosphatase 3 (PFKFB3). # 10,1016/j.bmc,2013,12,041 CHEMBL3421731 # (2S)-N-(4-{[1-metil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H- indol-5-il]óxi}fenil)pirrolidino-2-carboxamida # PUBLICAÇÃO # Structure- Based Design of Potent and Selective Inhibitors of the Metabolic Kinase PFKFB3. # 10,1021/acs.jmedchem,5b00352 CHEMBL3421732 # (2S)-N-(4-{[3-ciano-1-(2-metilpropil)-1H-indol-5- il]amino}fenil)pirrolidino-2-carboxamida # PUBLICAÇÃO # Structure- Based Design of Potent and Selective Inhibitors of the Metabolic Kinase PFKFB3. # 10,1021/acs.jmedchem,5b00352 CHEMBL3421733 # (2S)-N-(4-{[3-ciano-1-(2-metilpropil)-1H-indol-5- il](metil)amino}fenil)pirrolidino-2-carboxamida # PUBLICAÇÃO # Structure-Based Design of Potent and Selective Inhibitors of the Metabolic Kinase PFKFB3. # 10,1021/acs.jmedchem,5b00352 CHEMBL3421734 # (2S)-N-(4-{[3-ciano-1-(2-metilpropil)-1H-indol-5- il]sulfanil}fenil)pirrolidino-2-carboxamida # PUBLICAÇÃO # Structure- Based Design of Potent and Selective Inhibitors of the Metabolic Kinase PFKFB3. # 10,1021/acs.jmedchem,5b00352 CHEMBL3421735 # (2S)-N-(4-{[3-ciano-1-(2-metilpropil)-1H-indol-5- il]sulfonil}fenil)pirrolidino-2-carboxamida # PUBLICAÇÃO # Structure- Based Design of Potent and Selective Inhibitors of the Metabolic Kinase PFKFB3. # 10,1021/acs.jmedchem,5b00352
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CHEMBL3421736 # (2S)-N-(4-{[3-ciano-1-(2-metilpropil)-1H-indol-5- il]metil}fenil)pirrolidino-2-carboxamida # PUBLICAÇÃO # Structure-Based Design of Potent and Selective Inhibitors of the Metabolic Kinase PFKFB3. # 10,1021/acs.jmedchem,5b00352 CHEMBL3422651 # (2S)-N-(4-{[3-ciano-1-(2-metilpropil)-1H-indol-5- il]óxi}fenil)pirrolidino-2-carboxamida # PUBLICAÇÃO # Structure-Based Design of Potent and Selective Inhibitors of the Metabolic Kinase PFKFB3. # 10,1021/acs.jmedchem,5b00352 CHEMBL3422652 # 2-amino-N-{4-[(2-amino-3-ciano-1-etil-1H-indol-5- il)óxi]fenil}acetamida # PUBLICAÇÃO # Structure-Based Design of Potent and Selective Inhibitors of the Metabolic Kinase PFKFB3. # 10,1021/acs.jmedchem,5b00352 CHEMBL3422653 # 2-amino-N-{4-[(2-amino-3-ciano-1-metil-1H-indol-5- il)óxi]fenil}acetamida # PUBLICAÇÃO # Structure-Based Design of Potent and Selective Inhibitors of the Metabolic Kinase PFKFB3. # 10,1021/acs.jmedchem,5b00352 CHEMBL3422654 # (2S)-2-amino-N-{4-[(2-amino-3-ciano-1H-indol-5- il)óxi]fenil}-3-hidroxipropanamida # PUBLICAÇÃO # Structure-Based Design of Potent and Selective Inhibitors of the Metabolic Kinase PFKFB3. # 10,1021/acs.jmedchem,5b00352 CHEMBL3422656 # 2-amino-N-{4-[(2-amino-3-ciano-1H-indol-5- il)óxi]fenil}acetamida # PUBLICAÇÃO # Structure-Based Design of Potent and Selective Inhibitors of the Metabolic Kinase PFKFB3. # 10,1021/acs.jmedchem,5b00352 CHEMBL3422657 # 2-amino-N-(4-{[2-amino-3-ciano-1-(2-metilpropil)-1H- indol-5-il]óxi}fenil)acetamida # PUBLICAÇÃO # Structure-Based Design of Potent and Selective Inhibitors of the Metabolic Kinase PFKFB3. # 10,1021/acs.jmedchem,5b00352 CHEMBL3422658 # 2-amino-N-{4-[(2-amino-1-benzil-3-ciano-1H-indol-5-
1083 / 1212 il)óxi]fenil}acetamida # PUBLICAÇÃO # Structure-Based Design of Potent and Selective Inhibitors of the Metabolic Kinase PFKFB3. # 10,1021/acs.jmedchem,5b00352 CHEMBL3422659 # 2-{2-amino-5-[4-(2-aminoacetamido)fenóxi]-3-ciano- 1H-indol-1-il}-N,N-dimetilacetamida # PUBLICAÇÃO # Structure-Based Design of Potent and Selective Inhibitors of the Metabolic Kinase PFKFB3. # 10,1021/acs.jmedchem,5b00352 CHEMBL3422660 # 2-amino-N-{4-[(3-ciano-1H-indol-5-il)óxi]fenil}- acetamida # PUBLICAÇÃO # Structure-Based Design of Potent and Selective Inhibitors of the Metabolic Kinase PFKFB3. # 10,1021/acs.jmedchem,5b00352 CHEMBL3422661 # 2-amino-N-{4-[(3-ciano-1-etil-1H-indol-5-il)óxi]- fenil}acetamida # PUBLICAÇÃO # Structure-Based Design of Potent and Selective Inhibitors of the Metabolic Kinase PFKFB3. # 10,1021/acs.jmedchem,5b00352 CHEMBL3422662 # N-{4-[(3-ciano-1-etil-1H-indol-5-il)óxi]fenil}-2- (metilamino)acetamida # PUBLICAÇÃO # Structure-Based Design of Potent and Selective Inhibitors of the Metabolic Kinase PFKFB3. # 10,1021/acs.jmedchem,5b00352 CHEMBL3422663 # N-{4-[(3-ciano-1-etil-1H-indol-5-il)óxi]fenil}-2- (dimetilamino)acetamida # PUBLICAÇÃO # Structure-Based Design of Potent and Selective Inhibitors of the Metabolic Kinase PFKFB3. # 10,1021/acs.jmedchem,5b00352 CHEMBL3422664 # (2S)-N-{4-[(3-ciano-1-etil-1H-indol-5-il)óxi]fenil}- pirrolidino-2-carboxamida # PUBLICAÇÃO # Structure-Based Design of Potent and Selective Inhibitors of the Metabolic Kinase PFKFB3. # 10,1021/acs.jmedchem,5b00352 CHEMBL3422665 # (2R)-N-{4-[(3-ciano-1-etil-1H-indol-5-il)óxi]fenil}- pirrolidino-2-carboxamida # PUBLICAÇÃO # Structure-Based Design of
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Potent and Selective Inhibitors of the Metabolic Kinase PFKFB3. # 10,1021/acs.jmedchem,5b00352 CHEMBL3422666 # (2S)-N-{4-[(3-ciano-1-etil-1H-indol-5-il)óxi]fenil}-N- metilpirrolidino-2-carboxamida # PUBLICAÇÃO # Structure-Based Design of Potent and Selective Inhibitors of the Metabolic Kinase PFKFB3. # 10,1021/acs.jmedchem,5b00352 CHEMBL3422667 # (2S)-N-{4-[(3-ciano-1-etil-1H-indol-5-il)óxi]fenil}- azetidino-2-carboxamida # PUBLICAÇÃO # Structure-Based Design of Potent and Selective Inhibitors of the Metabolic Kinase PFKFB3. # 10,1021/acs.jmedchem,5b00352 CHEMBL3422668 # (2S)-N-{4-[(3-ciano-1-etil-1H-indol-5-il)óxi]fenil}- piperidino-2-carboxamida # PUBLICAÇÃO # Structure-Based Design of Potent and Selective Inhibitors of the Metabolic Kinase PFKFB3. # 10,1021/acs.jmedchem,5b00352 CHEMBL3422669 # (2S)-N-{4-[(3-ciano-1-etil-1H-indol-5-il)óxi]fenil}-N- metil-5-oxopirrolidino-2-carboxamida # PUBLICAÇÃO # Structure-Based Design of Potent and Selective Inhibitors of the Metabolic Kinase PFKFB3. # 10,1021/acs.jmedchem,5b00352 CHEMBL3422670 # (2S)-N-[4-({3-ciano-1-[(metilcarbamoil)metil]-1H- indol-5-il}óxi)fenil]pirrolidino-2-carboxamida # PUBLICAÇÃO # Structure- Based Design of Potent and Selective Inhibitors of the Metabolic Kinase PFKFB3. # 10,1021/acs.jmedchem,5b00352 CHEMBL3422671 # (2S)-N-[4-({3-ciano-1-[2-(dimetilamino)etil]-1H-indol- 5-il}óxi)fenil]pirrolidino-2-carboxamida # PUBLICAÇÃO # Structure-Based Design of Potent and Selective Inhibitors of the Metabolic Kinase PFKFB3. # 10,1021/acs.jmedchem,5b00352 CHEMBL3422672 # (2S)-N-[4-({3-ciano-1-[(oxan-4-il)metil]-1H-indol-5- il}óxi)fenil]pirrolidino-2-carboxamida # PUBLICAÇÃO # Structure-Based Design of Potent and Selective Inhibitors of the Metabolic Kinase PFKFB3. #
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10,1021/acs.jmedchem,5b00352 CHEMBL3422673 # (2S)-N-{4-[(3-ciano-1-fenil-1H-indol-5-il)óxi]fenil}- pirrolidino-2-carboxamida # PUBLICAÇÃO # Structure-Based Design of Potent and Selective Inhibitors of the Metabolic Kinase PFKFB3. # 10,1021/acs.jmedchem,5b00352 CHEMBL3422674 # (2S)-N-(4-{[3-ciano-1-(2-metil-1-oxo-2,3-di-hidro-1H- isoindol-5-il)-1H-indol-5-il]óxi}fenil)pirrolidino-2-carboxamida # PUBLICAÇÃO # Structure-Based Design of Potent and Selective Inhibitors of the Metabolic Kinase PFKFB3. # 10,1021/acs.jmedchem,5b00352 CHEMBL3422675 # (2S)-N-{4-[(1-benzil-3-ciano-1H-indol-5-il)óxi]fenil} - pirrolidino-2-carboxamida # PUBLICAÇÃO # Structure-Based Design of Potent and Selective Inhibitors of the Metabolic Kinase PFKFB3. # 10,1021/acs.jmedchem,5b00352 CHEMBL3422676 (AZ67) # (2S)-N-[4-({3-ciano-1-[(3,5-dimetil-1,2-oxazol- 4-il)metil]-1H-indol-5-il}óxi)fenil]pirrolidino-2-carboxamida # PUBLICAÇÃO # Structure-Based Design of Potent and Selective Inhibitors of the Metabolic Kinase PFKFB3. # 10,1021/acs.jmedchem,5b00352 CHEMBL3422677 # (2S)-N-(4-{[3-ciano-1-(2-metilpropil)-1H-indazol-5- il]óxi}fenil)pirrolidino-2-carboxamida # PUBLICAÇÃO # Structure-Based Design of Potent and Selective Inhibitors of the Metabolic Kinase PFKFB3. # 10,1021/acs.jmedchem,5b00352 CHEMBL3422678 # (2S)-N-[4-({3-ciano-1-[(3,5-dimetil-1,2-oxazol-4-il)- metil]-1H-indazol-5-il}óxi)fenil]pirrolidino-2-carboxamida # PUBLICAÇÃO # Structure-Based Design of Potent and Selective Inhibitors of the Metabolic Kinase PFKFB3. # 10,1021/acs.jmedchem,5b00352 CHEMBL3422679 # 2-amino-N-(4-{[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indazol- 5-il]óxi}fenil)acetamida # PUBLICAÇÃO # Structure-Based Design of Potent and Selective Inhibitors of the Metabolic Kinase PFKFB3. # 10,1021/acs.jmedchem,5b00352
1086 / 1212
CHEMBL3422680 # (2S)-N-(4-{[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-5- il]óxi}fenil)pirrolidino-2-carboxamida # PUBLICAÇÃO # Structure-Based Design of Potent and Selective Inhibitors of the Metabolic Kinase PFKFB3. # 10,1021/acs.jmedchem,5b00352 CHEMBL3727388 # N-{1-[3-(2-aminopirimidin-5-il)-4-metilfenil]etil}-2- metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6-phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043- A1 CHEMBL3727389 # 6-(1,3-benzotiazol-5-il)-2-metil-N-{1-[3-(1-metil-1H- pirazol-4-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6-phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3727394 # [1-(5-{3-[(1S)-1-{[2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5- il)pirimidin-4-il]amino}etil]fenil}pirimidin-2-il)piperidin-4-il]metanol # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6-phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3727439 # 2-metil-N-{1-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]etil}-6- fenilpirimidin-4-amina # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6- phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3727454 # 6-(1H-indol-6-il)-2-metil-N-[(1R)-1,2,3,4-tetra- hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6-phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3727468 # 2-[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- il]amino}etil)fenóxi]acetonitrila # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6-phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3727474 # 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-(1-{3-[(1,2-oxazol-3- il)metóxi]fenil}etil)pirimidin-4-amina # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6-phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3727489 # 6-(2,3-di-hidro-1-benzofuran-5-il)-N-[(1S)-1-(3- metoxifenil)etil]-2-metilpirimidin-4-amina # PATENTE # Inhibitors of
1087 / 1212 inducible form of 6-phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3727496 # 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-[(1S)-1-[5-(1- metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il]etil]pirimidin-4-amina # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6-phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043- A1 CHEMBL3727501 # 2-metil-N-(1-{3-[(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)- metóxi]fenil}etil)-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6-phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3727504 # 6-(2-fluoro-3-metoxifenil)-2-metil-N-{1-[3-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6-phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3727507 # N-{1-[5-(2-aminopirimidin-5-il)piridin-3-il]etil}-2- metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6-phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043- A1 CHEMBL3727512 # N-[(1S)-1-[3-(5-cloropiridin-3-il)fenil]etil]-2-metil-6-(3- metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6-phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3727523 # N-[(1S)-1-[3-(4-cloropiridin-3-il)fenil]etil]-2-metil-6-(3- metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6-phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3727524 # 2-[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- il]amino}etil)fenóxi]-N-etil-N-metilacetamida # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6-phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3727541 # 6-{4-cloro-3-[(prop-2-in-1-il)amino]fenil}-2-metil-N- [(1R)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6-phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043- A1
1088 / 1212
CHEMBL3727563 # N-[(3-metoxifenil)metil]-2-metil-6-(3-metil-1-benzo- furan-5-il)pirimidin-4-amina # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6- phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3727566 # 2-metil-6-(2-feniletenil)-N-[(1R)-1,2,3,4-tetra- hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6-phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3727572 # 4-(2-metil-6-{[(1R)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-1-il]- amino}pirimidin-4-il)benzamida # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6-phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3727575 # 3-({[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4-il]- amino}metil)-4-fluorofenol # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6- phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3727576 # 2-(5-{3-[(1S)-1-{[2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5- il)pirimidin-4-il]amino}etil]fenil}piridin-3-il)propan-2-ol # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6-phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043- A1 CHEMBL3727580 # 6-(3-etil-1-benzofuran-5-il)-N-[(1S)-1-(3-metoxifenil) - etil]-2-metilpirimidin-4-amina # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6-phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3727607 # 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-[(2-cloro-6-fluorofenil)- metil]-2-metilpirimidin-4-amina # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6-phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3727614 # 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-[(1S)-1-{3-[2- (morfolin-4-il)pirimidin-5-il]fenil}etil]pirimidin-4-amina # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6-phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043- A1 CHEMBL3727615 # N1-[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4-il]- 1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno-1,6-diamina # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6-phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043-A1
1089 / 1212
CHEMBL3727628 # 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-[(1S)-1-[3-(1H- 1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]etil]pirimidin-4-amina # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6-phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3727634 # 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-[(1S)-1-[3-(5-cloropiridin-3- il)fenil]etil]-2-metilpirimidin-4-amina # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6-phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3727636 # 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-[(1S)-1-[3-(1H- pirazol-3-il)fenil]etil]pirimidin-4-amina # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6-phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3727653 # N-[(1S)-1-{3-[6-(etilamino)piridin-3-il]fenil}etil]-2- metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6-phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043- A1 CHEMBL3727669 # N-(cianometil)-3-(1-{[2-metil-6-(1-metil-1H-indol-6- il)pirimidin-4-il]amino}etil)benzeno-1-sulfonamida # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6-phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3727673 # N-[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- il]amino}etil)fenil]-1H-pirazol-5-carboxamida # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6-phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3727683 # 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-[(2-bromo-5-metoxifenil)- metil]-2-metilpirimidin-4-amina # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6-phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3727688 # 3-[(5-{3-[(1S)-1-{[6-(7-fluoro-3-metil-1-benzofuran-5- il)-2-metilpirimidin-4-il]amino}etil]fenil}pirimidin-2-il)amino]propano-1,2- diol # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6-phosphofructose-2- Kinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3727699 # 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-(1-{3-[(piperidin-3- il)metóxi]fenil}etil)pirimidin-4-amina # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6-phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043-A1
1090 / 1212
CHEMBL3727708 # 2-({5-[3-(1-{[2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)- pirimidin-4-il]amino}etil)fenil]pirimidin-2-il}amino)acetato de metila # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6-phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3727718 # 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-[(1S)-1-(3-{2- [(propan-2-il)amino]pirimidin-5-il}fenil)etil]pirimidin-4-amina # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6-phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043- A1 CHEMBL3727753 # 2-[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- il]amino}etil)fenóxi]-N-etilacetamida # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6-phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3727780 # 6-(3-amino-4-clorofenil)-2-metil-N-{1-[3-(1-metil-1H- pirazol-4-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6-phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3727782 # N-[(1S)-1-[3-(5-aminopiridin-3-il)fenil]etil]-2-metil-6- (3-metil-1-benzotiofen-5-il)pirimidin-4-amina # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6-phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3727784 # 2-metil-6-{1-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il}-N- [(1R)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6-phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043- A1 CHEMBL3727790 # 6-(3,4-diclorofenil)-2-metil-N-{1-[3-(1-metil-1H- pirazol-4-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6-phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3727808 # N-[(1S)-1-(3-bromofenil)etil]-6-(3-etil-1-benzofuran-5- il)-2-metilpirimidin-4-amina # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6- phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3727811 # 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-[(1S)-1-{3-[2-(dimetil- amino)pirimidin-5-il]fenil}etil]-2-metilpirimidin-4-amina # PATENTE #
1091 / 1212
Inhibitors of inducible form of 6-phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043- A1 CHEMBL3727826 # 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-[(1S)-1-[3-(1H- pirazol-4-il)fenil]etil]pirimidin-4-amina # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6-phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3727839 # 2-metil-6-[4-metil-3-(metilamino)fenil]-N-[(1R)- 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6-phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3727850 # N-(1-{3-[(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)metóxi]- fenil}etil)-2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6-phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3727851 # 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-{1-[3-(1H-pirrol-2- il)fenil]etil}pirimidin-4-amina # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6-phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3727863 # 3-(1-{[6-(2-cloro-3-metoxifenil)-2-metilpirimidin-4- il]amino}etil)benzeno-1-sulfonamida # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6-phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3727869 # 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-[1-(3-nitro- fenil)etil]pirimidin-4-amina # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6- phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3727871 # 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-{1-[3-(prop-2-in-1- ilóxi)fenil]etil}pirimidin-4-amina # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6-phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3727892 # 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-[1-(2-cloropiridin-4-il)etil] -2-metilpirimidin-4-amina # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6- phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3727895 # 3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4-il]- amino}etil)-N-(cianometil)benzeno-1-sulfonamida # PATENTE # Inhibitors
1092 / 1212 of inducible form of 6-phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3727921 # 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-[(1S)-1-[2-(1- metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il]etil]pirimidin-4-amina # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6-phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043- A1 CHEMBL3727928 # 6-(1-benzofuran-5-il)-2-metil-N-{1-[3-(1-metil-1H- pirazol-4-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6-phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3727931 # 6-(4-fluorofenil)-2-metil-N-[(1R)-1,2,3,4-tetra-hidro- naftalen-1-il]pirimidin-4-amina # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6-phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3727932 # Ácido 3-{5-[2-(metilsulfanil)pirimidin-5-il]tiofeno-2- sulfonamido}benzóico # PATENTE # New compounds # WO-2012035171- A2 CHEMBL3727948 # Ácido 2-{[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil- pirimidin-4-il]amino}etil)fenóxi]metil}-1,3-oxazol-4-carboxílico # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6-phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3727966 # 6-(7-fluoro-3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-[(1S)-1-[3-(5- fluoropiridin-3-il)fenil]etil]-2-metilpirimidin-4-amina # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6-phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043- A1 CHEMBL3727978 # 2-[3-(1-{[6-(3-metoxifenil)-2-metilpirimidin-4-il]- amino}etil)fenóxi]-N-metilacetamida # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6-phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3727985 # 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-(1-{3-[(5-metil- 1,2,4-oxadiazol-3-il)metóxi]fenil}etil)pirimidin-4-amina # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6-phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043- A1
1093 / 1212
CHEMBL3727988 # 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-{1-[3-(2,2,2-tri- fluoroetóxi)fenil]etil}pirimidin-4-amina # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6-phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3728020 # N-(cianometil)-3-(1-{[6-(3-metoxifenil)-2-metil- pirimidin-4-il]amino}etil)benzeno-1-sulfonamida # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6-phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3728028 # 6-(3-clorofenil)-2-metil-N-[(1R)-1,2,3,4-tetra-hidro- naftalen-1-il]pirimidin-4-amina # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6-phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3728032 # 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-[(1R)-1-[5-(1- metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il]etil]pirimidin-4-amina # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6-phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043- A1 CHEMBL3728037 # 1-(5-{3-[(1S)-1-{[2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5- il)pirimidin-4-il]amino}etil]fenil}pirimidin-2-il)piperidin-4-ol # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6-phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043- A1 CHEMBL3728066 # 2-[2-metil-5-(2-metil-6-{[(1R)-1,2,3,4-tetra-hidro- naftalen-1-il]amino}pirimidin-4-il)fenóxi]acetonitrila # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6-phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043- A1 CHEMBL3728070 # Ácido 2-{[2-cloro-5-(2-metil-6-{[(1R)-1,2,3,4-tetra- hidronaftalen-1-il]amino}pirimidin-4-il)fenil]metóxi}propanóico # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6-phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3728078 # N-[(1S)-1-[3-(2-aminopirimidin-5-il)fenil]etil]-6-(3,4- difluorofenil)-2-metilpirimidin-4-amina # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6-phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3728085 # 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-(1-{3-[2-(dimetilamino)-
1094 / 1212 etóxi]fenil}etil)-2-metilpirimidin-4-amina # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6-phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3728086 # 3-(1-{[2-metil-6-(1-metil-1H-indol-6-il)pirimidin-4- il]amino}etil)fenol # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6- phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3728106 # 1-(3-{[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-pirimidin- 4-il]amino}etil)fenóxi]metil}piperidin-1-il)etan-1-ona # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6-phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043- A1 CHEMBL3728117 # 2-fluoro-5-(1-{[2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)- pirimidin-4-il]amino}etil)fenol # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6-phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3728138 # 4-[3-(1-{[2-metil-6-(1-metil-1H-indol-6-il)pirimidin-4- il]amino}etil)fenóxi]butanoato de etila # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6-phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3728160 # [4-(2-metil-6-{[(1R)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-1- il]amino}pirimidin-4-il)fenil]metanol # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6-phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3728161 # 2-[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- il]amino}etil)fenóxi]-N-ciclo-hexilacetamida # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6-phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3728162 # 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-[(1S)-1-[3-(5-metil - piridin-3-il)fenil]etil]pirimidin-4-amina # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6-phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3728163 # 2-metil-6-(1-metil-1H-indol-6-il)-N-[(1S)-1-(4-metil- fenil)etil]pirimidin-4-amina # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6- phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3728169 # N-[(1S)-1-[3-(1-etil-1H-pirazol-4-il)fenil]etil]-2-metil - 6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina # PATENTE # Inhibitors of
1095 / 1212 inducible form of 6-phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3728172 # N-[(1S)-1-[3-(6-fluoropiridin-3-il)fenil]etil]-2-metil-6- (3-metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6-phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3728178 # 3-[(5-{3-[(1S)-1-{[6-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-metil- pirimidin-4-il]amino}etil]fenil}pirimidin-2-il)amino]propano-1,2-diol # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6-phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3728185 # 6-(1H-indol-5-il)-N-[(1S)-1-(3-metoxifenil)etil]-2- metilpirimidin-4-amina # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6- phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3728189 # 2-[3-(1-{[6-(2H-1,3-benzodioxol-5-il)-2-metil- pirimidin-4-il]amino}etil)fenóxi]-N-metilacetamida # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6-phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3728195 # 2-metil-6-(1-metil-1H-1,3-benzodiazol-6-il)-N-[(1R)- 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6-phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3728209 # 6-(3-amino-4-metilfenil)-2-metil-N-[(1R)-1,2,3,4-tetra- hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6-phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3728213 # 2-[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- il]amino}etil)fenóxi]-N-propilacetamida # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6-phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3728216 # 2-[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- il]amino}etil)fenóxi]-N-metilacetamida # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6-phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3728255 # 2-[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- il]amino}etil)fenóxi]acetamida # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6-phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043-A1
1096 / 1212
CHEMBL3728264 # 2-metil-6-(quinolin-6-il)-N-[(1R)-1,2,3,4-tetra-hidro- naftalen-1-il]pirimidin-4-amina # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6-phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3728296 # 5-{3-[(1S)-1-{[2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)- pirimidin-4-il]amino}etil]fenil}piridino-3-carbonitrila # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6-phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043- A1 CHEMBL3728357 # N,N-dietil-2-[3-(1-{[2-metil-6-(1-metil-1H-indol-6- il)pirimidin-4-il]amino}etil)fenóxi]acetamida # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6-phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3728363 # 2-metóxi-4-(2-metil-6-{[(1R)-1,2,3,4-tetra-hidro- naftalen-1-il]amino}pirimidin-4-il)benzamida # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6-phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3728403 # 2-metil-6-(2-metilfenil)-N-[(1R)-1,2,3,4-tetra-hidro- naftalen-1-il]pirimidin-4-amina # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6-phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3728409 # N-[(1S)-1-[3-(2-aminopirimidin-5-il)fenil]etil]-6-(7- fluoro-3-metil-1-benzofuran-5-il)-2-metilpirimidin-4-amina # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6-phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043- A1 CHEMBL3728410 # 2-metil-6-(1-metil-1H-indol-2-il)-N-[(1R)-1,2,3,4-tetra- hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6-phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3728422 # 6-(7-fluoro-3-metil-1-benzofuran-5-il)-2-metil-N-{1-[3- (1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6-phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043- A1 CHEMBL3728426 # N-[(1S)-1-(3-bromofenil)etil]-2-metil-6-(3-metil-1- benzotiofen-5-il)pirimidin-4-amina # PATENTE # Inhibitors of inducible
1097 / 1212 form of 6-phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3728457 # N-[(1S)-1-(3-metoxifenil)etil]-2-metil-6-(1-metil-1H- indol-6-il)pirimidin-4-amina # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6- phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3728460 # 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-[(1S)-1-[3-(1-metil - 1H-pirazol-4-il)fenil]etil]pirimidin-4-amina # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6-phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3728497 # 6-(4-cloro-3-fluorofenil)-N-{1-[5-(1-etil-1H-pirazol-4- il)piridin-3-il]etil}-2-metilpirimidin-4-amina # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6-phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3728502 # 2-metil-6-(1-metil-1H-indol-6-il)-N-[(1S)-1-fenila etil]pirimidin-4-amina # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6- phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3728510 # 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-[(2-fluorofenil)metil]-2- metilpirimidin-4-amina # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6- phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3728524 # 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-(2,3-di-hidro-1H-inden-2-il)- 2-metilpirimidin-4-amina # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6- phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3728534 # 6-(2,3-di-hidro-1-benzofuran-5-il)-2-metil-N-[(1R)- 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6-phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3728539 # 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-[(2-clorofenil)metil]-2- metilpirimidin-4-amina # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6- phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3728545 # 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-[(1S)-1-{3-[2- (metilamino)pirimidin-5-il]fenil}etil]pirimidin-4-amina # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6-phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043- A1
1098 / 1212
CHEMBL3728550 # 2-metil-6-(3-metil-1-benzotiofen-5-il)-N-[(1S)-1-[3-(1- metil-1H-pirazol-4-il)fenil]etil]pirimidin-4-amina # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6-phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3728564 # 6-(4-cloro-3-metilfenil)-N-[(4R)-3,4-di-hidro-2H-1- benzopiran-4-il]-2-metilpirimidin-4-amina # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6-phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3728565 # 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-{1-[3-(benzilóxi)fenil]-etil}- 2-metilpirimidin-4-amina # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6- phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3728574 # 6-(2-cloro-3-metoxifenil)-N-(1-{3-[(1,3-dimetil-1H- pirazol-5-il)metóxi]fenil}etil)-2-metilpirimidin-4-amina # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6-phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043- A1 CHEMBL3728575 # 2-metil-6-(1-metil-1H-indol-6-il)-N-[(1R)-1,2,3,4-tetra- hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6-phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3728583 # 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-(1-{3-[(1- metil-1H-pirazol-3-il)metóxi]fenil}etil)pirimidin-4-amina # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6-phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043- A1 CHEMBL3728590 # N-[(1S)-1-[5-(1-etil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il]etil]-2- metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6-phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043- A1 CHEMBL3728592 # N-metil-2-[3-(1-{[2-metil-6-(1-metil-1H-indol-6-il)- pirimidin-4-il]amino}etil)fenóxi]acetamida # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6-phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3728598 # N-[1-(3-bromo-4-fluorofenil)etil]-2-metil-6-(3-metil-1- benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina # PATENTE # Inhibitors of inducible
1099 / 1212 form of 6-phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3728602 # N-[(1S)-1-[3-(5-aminopiridin-3-il)fenil]etil]-2-metil-6- (3-metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6-phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3728614 # N-[(1S)-1-[3-(5-aminopiridin-3-il)fenil]etil]-6-(7-fluoro- 3-metil-1-benzofuran-5-il)-2-metilpirimidin-4-amina # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6-phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043- A1 CHEMBL3728630 # 5-[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- il]amino}etil)fenil]pirimidino-2-carbonitrila # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6-phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3728631 # 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-(1-{3-[(piridin-3- il)metóxi]fenil}etil)pirimidin-4-amina # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6-phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3728632 # 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-(2-etilhexil)-2-metil- pirimidin-4-amina # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6- phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3728659 # N-[(1S)-1-[3-(2-aminopirimidin-5-il)fenil]etil]-6-(4- clorofenil)-2-metilpirimidin-4-amina # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6-phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3728671 # N-(1-{3-[(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)metóxi]fenil}- etil)-6-(3-metóxi-4-metilfenil)-2-metilpirimidin-4-amina # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6-phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043- A1 CHEMBL3728687 # 6-(4-clorofenil)-2-metil-N-{1-[3-(1-metil-1H-pirazol-4- il)fenil]etil}pirimidin-4-amina # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6-phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3728692 # 1-({[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- il]amino}etil)fenil]carbamoil}amino)formamida # PATENTE # Inhibitors of
1100 / 1212 inducible form of 6-phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3728696 # 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-{1-[3-(2-metil-1,3- tiazol-4-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6-phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3728705 # N-[(1S)-1-(3-{2-[4-(2-metoxietil)piperazin-1-il]- pirimidin-5-il}fenil)etil]-2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4- amina # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6-phosphofructose-2- Kinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3728709 # 2-[3-(1-{[2-metil-6-(1-metil-1H-indol-6-il)pirimidin-4- il]amino}etil)fenóxi]-1-[4-(piridin-2-il)piperazin-1-il]etan-1-ona # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6-phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043- A1 CHEMBL3728738 # 3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- il]amino}etil)-N-(prop-2-in-1-il)benzeno-1-sulfonamida # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6-phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043- A1 CHEMBL3728755 # 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-[2-(piridin-3-il)- etil]pirimidin-4-amina # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6- phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3728767 # N-{1-[5-(1-etil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il]etil}-6-(7- fluoro-3-metil-1-benzofuran-5-il)-2-metilpirimidin-4-amina # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6-phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043- A1 CHEMBL3728770 # 3-[(1S)-1-{[2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)- pirimidin-4-il]amino}etil]fenol # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6-phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3728785 # N-[(1S)-1-(3-metoxifenil)etil]-2-metil-6-(1-metil-1H- indol-2-il)pirimidin-4-amina # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6- phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043-A1
1101 / 1212
CHEMBL3728792 # 5-[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- il]amino}etil)fenil]piridino-3-carbonitrila # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6-phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3728794 # 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-[(1S)-1-{3-[2- (piperazin-1-il)pirimidin-5-il]fenil}etil]pirimidin-4-amina # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6-phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043- A1 CHEMBL3728795 # (5-{3-[(1S)-1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil- pirimidin-4-il]amino}etil]fenil}piridin-3-il)metanol # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6-phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3728799 # 5-[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- il]amino}etil)fenil]piridino-3-carboxamida # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6-phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3728811 # N-(1-{3-[2-(dimetilamino)etóxi]fenil}etil)-2-metil-6-(3- metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6-phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3728820 # 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-(pentan-2-il)- pirimidin-4-amina # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6- phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3728827 # 6-(3,4-dimetoxifenil)-2-metil-N-[(1R)-1,2,3,4-tetra- hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6-phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3728831 # 6-(7-fluoro-3-metil-1-benzofuran-5-il)-2-metil-N-[(1S)- 1-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]etil]pirimidin-4-amina # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6-phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043- A1 CHEMBL3728832 # N-[(1S)-1-[3-(5-amino-6-cloropiridin-3-il)fenil]etil]-2- metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6-phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043-
1102 / 1212
A1 CHEMBL3728839 # 2-fluoro-4-(2-metil-6-{[(1R)-1,2,3,4-tetra-hidro- naftalen-1-il]amino}pirimidin-4-il)benzamida # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6-phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3728840 # 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-[(1S)-1-{3-[6- (piperazin-1-il)piridin-3-il]fenil}etil]pirimidin-4-amina # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6-phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043- A1 CHEMBL3728844 # 2-metil-N-{1-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]etil}-6- (4-metil-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazin-6-il)pirimidin-4-amina # PATENTE # Inhibitors of inducible form of 6-phosphofructose-2-Kinase # EP-2702043- A1 CHEMBL3728885 # 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-(1-{3-[(1-metil-1H- pirazol-3-il)metóxi]fenil}etil)pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3728904 # N-{1-[4-fluoro-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]etil}-2- metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3728910 # 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-[(1S)-1-[3-(1-etil-1H-pirazol- 4-il)fenil]etil]-2-metilpirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3728911 # 6-cloro-5’-[(1S)-1-{[2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5- il)pirimidin-4-il]amino}etil]-[3,3’-bipiridin]-5-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3728912 # 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-(1-{3-[(1,3-dimetil-1H- pirazol-5-il)metóxi]fenil}etil)-2-metilpirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3728919 # 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-(2-metilbutil)- pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-
1103 / 1212 fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3728922 # 1-hidróxi-3-[(5-{3-[(1S)-1-{[2-metil-6-(3-metil-1- benzofuran-5-il)pirimidin-4-il]amino}etil]fenil}pirimidin-2-il)amino]-propan- 2-ona # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3728933 # 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-[(1S)-1-{3-[6- (morfolin-4-il)piridin-3-il]fenil}etil]pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3728952 # 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-{1-[3-(1H-1,2,3- triazol-1-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3728960 # 1-(azetidin-1-il)-2-[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2- metilpirimidin-4-il]amino}etil)fenóxi]etan-1-ona # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3728964 # N-(5-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- il]amino}-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)acetamida # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3728971 # N-{1-[3-(2-aminopirimidin-5-il)-5-fluorofenil]etil}-2- metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3729008 # 2-[3-(1-{[6-(2-cloro-3-metoxifenil)-2-metilpirimidin-4- il]amino}etil)fenóxi]-N-metilacetamida # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3729009 # 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-[(1S)-1-[3-(6- metilpiridin-3-il)fenil]etil]pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3729017 # 6-(4-cloro-3,5-difluorofenil)-2-metil-N-{1-[3-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1
1104 / 1212
CHEMBL3729019 # 6-(3-etil-1-benzofuran-5-il)-2-metil-N-[(1R)-1,2,3,4- tetra-hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3729020 # 6-(1-benzotiofen-2-il)-2-metil-N-[(1R)-1,2,3,4-tetra- hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3729026 # 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-{1-[3-(3,5-dimetil-1,2- oxazol-4-il)fenil]etil}-2-metilpirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3729035 # N-{1-[3-(2-aminopirimidin-5-il)-4-fluorofenil]etil}-2- metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3729039 # 2-cloro-5-(2-metil-6-{[(1R)-1,2,3,4-tetra-hidro-naftalen- 1-il]amino}pirimidin-4-il)benzonitrila # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3729048 # 2-[3-(1-{[2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)- pirimidin-4-il]amino}etil)fenóxi]etan-1-ol # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3729056 # 1-{2-[3-(1-{[2-metil-6-(1-metil-1H-indol-6-il)- pirimidin-4-il]amino}etil)fenóxi]acetil}piperidino-4-carboxilato de metila # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP- 2702043-A1 CHEMBL3729061 # 2-metil-6-(2-feniletil)-N-[(1R)-1,2,3,4-tetra-hidro- naftalen-1-il]pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3729068 # 6-(3-cloro-4-metilfenil)-2-metil-N-[(1R)-1,2,3,4-tetra- hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3729096 # 6-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)-2-metil-N-{1-[3-
1105 / 1212
(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3729097 # 6-(1-benzofuran-5-il)-N-[(1S)-1-(3-metoxifenil)etil]-2- metilpirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6- fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3729110 # N-{1-[3-(5-amino-6-cloropiridin-3-il)-5-fluorofenil]- etil}-2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3729124 # 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-{1-[3-(4-cloropiridin-3-il)- fenil]etil}-2-metilpirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3729134 # N-[1-(3-aminofenil)etil]-6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2- metilpirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6- fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3729142 # N-[(1S)-1-{3-[2-(dimetilamino)pirimidin-5-il]fenil}- etil]-2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3729147 # 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-[(1S)-1-[3-(1-metil - 1H-pirrol-2-il)fenil]etil]pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3729185 # 6-(2H-1,3-benzodioxol-5-il)-2-metil-N-[(1R)-1,2,3,4- tetra-hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3729193 # 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-(1-{3-[(1-etilpiperidin-3- il)metóxi]fenil}etil)-2-metilpirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3729219 # 2-[(5-{3-[(1S)-1-{[2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5- il)pirimidin-4-il]amino}etil]fenil}piridin-2-il)amino]etan-1-ol # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1
1106 / 1212
CHEMBL3729244 # 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-{1-[3-(2-fluoropirimidin-5- il)fenil]etil}-2-metilpirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3729249 # 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-(6-fluoro-3,4-di-hidro-2H-1- benzopiran-4-il)-2-metilpirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3729255 # N-[(1S)-1-[3-(2-aminopirimidin-5-il)fenil]etil]-6-(1,3- benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3729257 # 2-[(5-{3-[(1S)-1-{[2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5- il)pirimidin-4-il]amino}etil]fenil}pirimidin-2-il)amino]etan-1-ol # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3729266 # N,N-dietil-2-[3-(1-{[2-metil-6-(4-metil-3,4-di-hidro-2H- 1,4-benzoxazin-6-il)pirimidin-4-il]amino}etil)fenóxi]acetamida # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3729286 # 3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4-il]- amino}etil)benzeno-1-sulfonamida # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3729294 # 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-[(1S)-1-(4- metilfenil)etil]pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3729329 # N-[(1S)-1-[3-(5-amino-6-cloropiridin-3-il)fenil]etil]-6- (7-fluoro-3-metil-1-benzofuran-5-il)-2-metilpirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3729334 # 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-[1-(3-nitrofenil)- etil]pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6- fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3729335 # 3-{3-[(1S)-1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil- pirimidin-4-il]amino}etil]fenil}-N-terc-butilprop-2-enamida # PATENTE #
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Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3729349 # N-[(1S)-1-[3-(2-aminopirimidin-5-il)fenil]etil]-2-metil- 6-(1-metil-1H-indol-6-il)pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3729361 # 2-metil-6-(1-metil-2,3-di-hidro-1H-indol-6-il)-N-[(1R)- 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3729363 # 3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4-il]- amino}etil)benzonitrila # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6- fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3729381 # N-{1-[5-(2-aminopirimidin-5-il)piridin-3-il]etil}-6-(7- fluoro-3-metil-1-benzofuran-5-il)-2-metilpirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3729404 # 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-[(1R)-1,2,3,4 - tetra-hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3729413 # 6-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-metil-N-[(1S)-1-[3-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)fenil]etil]pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3729426 # 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-{1-[4-fluoro-3-(1-metil-1H- pirazol-4-il)fenil]etil}-2-metilpirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3729430 # 6-(2H-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[(1S)-1-(3-metóxi- fenil)etil]-2-metilpirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3729446 # 6-(7-fluoro-1-benzofuran-5-il)-N-[(1S)-1-(3-metóxi- fenil)etil]-2-metilpirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3729498 # 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-{1-[3-(piridin-3-
1108 / 1212 il)fenil]etil}pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3729518 # 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-(1-{3-[(2-metil-1,3- tiazol-4-il)metóxi]fenil}etil)pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3729521 # N-{1-[3-(6-aminopiridin-3-il)fenil]etil}-6-(1,3-benzo- tiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3729533 # 1-[4-(5-{3-[(1S)-1-{[2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5- il)pirimidin-4-il]amino}etil]fenil}pirimidin-2-il)piperazin-1-il]etan-1-ona # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP- 2702043-A1 CHEMBL3729536 # Ácido 2-[(5-{3-[(1S)-1-{[2-metil-6-(3-metil-1-benzo- furan-5-il)pirimidin-4-il]amino}etil]fenil}pirimidin-2-il)amino]acístico # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP- 2702043-A1 CHEMBL3729549 # 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-(1-{3-[(1-metil- piperidin-3-il)metóxi]fenil}etil)pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3729555 # 6-(1-benzofuran-2-il)-2-metil-N-[(1R)-1,2,3,4-tetra- hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3729561 # 2-[3-(1-{[2-metil-6-(1-metil-1H-indol-6-il)pirimidin-4- il]amino}etil)fenóxi]acetonitrila # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3729592 # 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-{1-[3-(6-metoxipiridin-3- il)fenil]etil}-2-metilpirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3729619 # 2-[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4-
1109 / 1212 il]amino}etil)fenóxi]-1-(pirrolidin-1-il)etan-1-ona # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3729623 # 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-[(1R)-1-[3-(1- metil-1H-pirazol-4-il)fenil]etil]pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3729625 # 3-(1-{[6-(3-etil-1-benzofuran-5-il)-2-metilpirimidin-4- il]amino}etil)fenol # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6- fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3729627 # N-{1-[3-(furan-3-il)fenil]etil}-2-metil-6-(3-metil-1- benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3729636 # 2-metil-6-(quinolin-3-il)-N-[(1R)-1,2,3,4-tetra-hidro- naftalen-1-il]pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3729648 # 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-(1-{3-[(5-metil-1,2- oxazol-3-il)metóxi]fenil}etil)pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3729661 # 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-[(1S)-1-(3-metóxifenil) etil]- 2-metilpirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6- fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3729670 # N-[(1S)-1-(3-metoxifenil)etil]-2-metil-6-(3-metil-1- benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3729673 # 2-metil-6-(quinoxalin-6-il)-N-[(1R)-1,2,3,4-tetra- hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3729675 # 6-(1-etil-1H-indol-6-il)-2-metil-N-[(1R)-1,2,3,4-tetra- hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1
1110 / 1212
CHEMBL3729678 # 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-[(1S)-1-[3-(1H- pirazol-3-il)fenil]etil]pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3729680 # 2-metil-6-{4-metil-3-[(prop-2-in-1-il)amino]fenil}-N- [(1R)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3729692 # 6-(2-fluoro-3-metoxifenil)-2-metil-N-[(1R)-1,2,3,4- tetra-hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3729702 # 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-[(1S)-1-{3-[2- (metilamino)pirimidin-5-il]fenil}etil]pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3729708 # 3-{[3-(1-{[2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)- pirimidin-4-il]amino}etil)fenóxi]metil}piperidino-1-carboxilato de terc-butila # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP- 2702043-A1 CHEMBL3729716 # N-[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4-il]-1- metil-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3729732 # 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-[(1S)-1-[5-(1- metil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il]etil]pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3729736 # 6-(7-fluoro-1-benzofuran-5-il)-2-metil-N-{1-[3-(1- metil-1H-pirazol-4-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3729750 # 6-(4-etil-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazin-6-il)-2-metil - N-[(1R)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3729759 # 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-{1-[3-(5-metil-1,2,4-
1111 / 1212 oxadiazol-3-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3729777 # 6-(3-amino-4-clorofenil)-N-[(4R)-3,4-di-hidro-2H-1- benzopiran-4-il]-2-metilpirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3729778 # 2-(4-{3-[(1S)-1-{[2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5- il)pirimidin-4-il]amino}etil]fenil}-1H-pirazol-1-il)acetato de etila # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP- 2702043-A1 CHEMBL3729779 # 6-[3-(dimetilamino)fenil]-2-metil-N-[(1R)-1,2,3,4-tetra- hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3729789 # 3-[(1R)-1-{[2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)- pirimidin-4-il]amino}etil]fenol # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3729799 # 2-[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- il]amino}etil)fenóxi]-N-(2-metoxietil)acetamida # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3729801 # 2-metil-6-fenil-N-[(1R)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-1- il]pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6- fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3729803 # 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-[(2-fluoro-5-metoxifenil)- metil]-2-metilpirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3729814 # 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-[(1S)-1-[3-(5- metilpiridin-3-il)fenil]etil]pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3729815 # 2-metil-6-(1-metil-1H-indazol-6-il)-N-[(1R)-1,2,3,4- tetra-hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma
1112 / 1212 induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3729824 # 3-{3-[(1S)-1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil- pirimidin-4-il]amino}etil]fenil}-N-etilprop-2-enamida # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3729829 # N-[(4R)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-4-il]-2-metil-6- (4-metil-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazin-6-il)pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3729834 # 1-[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- il]amino}etil)fenóxi]-2-metilpropan-2-ol # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3729846 # 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-[(1S)-1-{3-[2-(4-etil- piperazin-1-il)pirimidin-5-il]fenil}etil]-2-metilpirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP- 2702043-A1 CHEMBL3729850 # 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-[(1S)-1-{3-[2- (piperidin-1-il)pirimidin-5-il]fenil}etil]pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3729856 # 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-(1-{3-[2-(1H-imidazol-1- il)etóxi]fenil}etil)-2-metilpirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3729887 # 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-[(2-cloro-6-fluoro-3-metil- fenil)metil]-2-metilpirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3729898 # 6-(3-amino-4-clorofenil)-2-metil-N-[(1R)-1,2,3,4-tetra- hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3729903 # 2-{3-[(1R)-1-{[2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)- pirimidin-4-il]amino}etil]fenóxi}-1-(morfolin-4-il)etan-1-ona # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1
1113 / 1212
CHEMBL3729910 # N-{1-[3-fluoro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]etil}-2- metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3729912 # 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-{1-[3-(6-fluoro-2-metil- piridin-3-il)fenil]etil}-2-metilpirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3729929 # 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-(1-{3-[5-(trifluoro- metil)piridin-3-il]fenil}etil)pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3729932 # N-[(1S)-1-{3-[2-(4-fluoropiperidin-1-il)pirimidin-5- il]fenil}etil]-2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP- 2702043-A1 CHEMBL3729935 # 2-[4-(5-{3-[(1S)-1-{[2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5- il)pirimidin-4-il]amino}etil]fenil}pirimidin-2-il)piperazin-1-il]etan-1-ol # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP- 2702043-A1 CHEMBL3729936 # 4-(2-metil-6-{[(1R)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-1- il]amino}pirimidin-4-il)fenol # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3729949 # 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-[(1S)-1-[3-(1H- pirazol-4-il)fenil]etil]pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3729963 # 6-(7-fluoro-3-metil-1-benzofuran-5-il)-2-metil-N-{1-[5- (1H-pirazol-4-il)piridin-3-il]etil}pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3729968 # N-[1-(3-fluorofenil)etil]-2-metil-6-(3-metil-1-benzo- furan-5-il)pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1
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CHEMBL3729971 # 2-{3-[(1S)-1-{[2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)- pirimidin-4-il]amino}etil]fenóxi}-1-(morfolin-4-il)etan-1-ona # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3729973 # 3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4-il]- amino}etil)fenol # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6- fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3729999 # 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-[(1S)-1-{3-[6-(4-etil- piperazin-1-il)piridin-3-il]fenil}etil]-2-metilpirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3730004 # 6-(4-etilfenil)-2-metil-N-{1-[3-(1-metil-1H-pirazol-4- il)fenil]etil}pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3730020 # N-[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4-il]- 1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3730022 # 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-(3,4-di-hidro-2H-1-benzo- piran-4-il)-2-metilpirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3730028 # N-[(1S)-1-(4-metoxifenil)etil]-2-metil-6-(3-metil-1- benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3730063 # 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-[(1S)-1-[3-(1- metil-1H-pirazol-4-il)fenil]etil]pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3730065 # 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-[(1S)-1-{3-[2- (4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-5-il]fenil}etil]pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP- 2702043-A1 CHEMBL3730072 # 6-(4-metoxifenil)-2-metil-N-{1-[3-(1-metil-1H-pirazol-
1115 / 1212
4-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3730085 # 6-(3-fluorofenil)-2-metil-N-{1-[3-(1-metil-1H-pirazol - 4-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3730093 # 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-{1-[3-(metanossulfonil- metóxi)fenil]etil}-2-metilpirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3730098 # 3-[2-metil-6-({1-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]- etil}amino)pirimidin-4-il]fenol # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3730102 # 6-(1H-indol-5-il)-2-metil-N-{1-[3-(1-metil-1H-pirazol - 4-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3730106 # 7-(2-metil-6-{[(1R)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-1-il]- amino}pirimidin-4-il)naftalen-1-ol # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3730107 # 2-{[5-(6-{[(4R)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-4-il]- amino}-2-metilpirimidin-4-il)-2-metilfenil]amino}acetonitrila # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3730109 # 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-[(1S)-1-{6’- metil-[3,3’-bipiridin]-5-il}etil]pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3730111 # 6-(1,3-benzoxazol-6-il)-2-metil-N-[(1R)-1,2,3,4-tetra- hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3730114 # 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-[(1S)-1-[3-(6-fluoropiridin-3- il)fenil]etil]-2-metilpirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1
1116 / 1212
CHEMBL3730119 # (2S)-3-[(5-{3-[(1S)-1-{[2-metil-6-(3-metil-1-benzo- furan-5-il)pirimidin-4-il]amino}etil]fenil}pirimidin-2-il)amino]propano-1,2- diol # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3730140 # 6-[4-cloro-3-(dimetilamino)fenil]-2-metil-N-[(1R)- 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3730144 # 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-{1-[3-(tiofen -3-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3730150 # N-[(1S)-1-[3-(5-fluoropiridin-3-il)fenil]etil]-2-metil-6- (3-metil-1-benzotiofen-5-il)pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3730166 # 6-(1-benzofuran-5-il)-N-(1-{3-[(1,3-dimetil-1H-pirazol- 5-il)metóxi]fenil}etil)-2-metilpirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3730190 # 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-(1-{3- [(piperidin-3-il)metóxi]fenil}etil)pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3730214 # 6-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-metil-N-[(1R)-1,2,3,4-tetra- hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3730220 # 1-(5-{3-[(1S)-1-{[2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5- il)pirimidin-4-il]amino}etil]fenil}piridin-3-il)etan-1-ol # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3730221 # 2-[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- il]amino}etil)fenóxi]-N-[2-(dimetilamino)etil]acetamida # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3730238 # N-{1-[3-(2-aminopirimidin-5-il)fenil]etil}-6-(1,3-
1117 / 1212 benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3730251 # 2-{2-[4-(5-{3-[(1S)-1-{[2-metil-6-(3-metil-1-benzo- furan-5-il)pirimidin-4-il]amino}etil]fenil}pirimidin-2-il)piperazin-1-il]- etóxi}etan-1-ol # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6- fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3730278 # 2-(4-{3-[(1S)-1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil- pirimidin-4-il]amino}etil]fenil}-1H-pirazol-1-il)acetato de etila # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3730310 # N-[(1S)-1-{3-[2-(dietilamino)pirimidin-5-il]fenil}-etil]- 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3730329 # N-[(1S)-1-[3-(6-cloro-5-metilpiridin-3-il)fenil]etil]-2- metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3730333 # (5-{3-[(1S)-1-{[2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5- il)pirimidin-4-il]amino}etil]fenil}piridin-3-il)metanol # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3730347 # 6-(3-etil-1-benzofuran-5-il)-2-metil-N-{1-[3-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3730380 # 3-(2-metil-6-{[(1R)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-1-il]- amino}pirimidin-4-il)benzonitrila # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3730398 # 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-[(1S)-1-{3-[6- (morfolin-4-il)piridin-3-il]fenil}etil]pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3730429 # 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-{1-[3-(2-{[2-(dimetil- amino)etil]amino}pirimidin-5-il)fenil]etil}-2-metilpirimidin-4-amina #
1118 / 1212
PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP- 2702043-A1 CHEMBL3730444 # N-[(1S)-1-[3-(2-cloropirimidin-5-il)fenil]etil]-2-metil-6- (3-metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3730452 # 6-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-metil-N-{1-[5-(1-metil-1H- pirazol-4-il)piridin-3-il]etil}pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3730460 # 5-[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- il]amino}etil)fenil]piridino-3-carboxilato de etila # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3730462 # 6-(3-metóxi-4-metilfenil)-2-metil-N-[(1R)-1,2,3,4-tetra- hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3730466 # (5-{3-[(1S)-1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil- pirimidin-4-il]amino}etil]fenil}piridin-2-il)metanol # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3730485 # Ácido 2-{4-[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil- pirimidin-4-il]amino}etil)fenil]-1H-pirazol-1-il}acético # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3730496 # N-[(1S)-1-(3-bromofenil)etil]-2-metil-6-(3-metil-1- benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3730509 # 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-[(1S)-1-{3-[2-(etilamino)- pirimidin-5-il]fenil}etil]-2-metilpirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3730510 # 2-[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- il]amino}etil)fenóxi]propanamida # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1
1119 / 1212
CHEMBL3730529 # 2-{[2-cloro-5-(2-metil-6-{[(1R)-1,2,3,4-tetra-hidro- naftalen-1-il]amino}pirimidin-4-il)fenil]amino}acetonitrila # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3730530 # 2-metil-6-(4-metil-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazin-6- il)-N-[(1R)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3730532 # 1-[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- il]amino}etil)fenóxi]propan-2-ol # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3730536 # 6-(1-benzotiofen-5-il)-N-[(4R)-3,4-di-hidro-2H-1- benzopiran-4-il]-2-metilpirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3730547 # 2-metil-6-[4-(metilamino)fenil]-N-[(1R)-1,2,3,4-tetra- hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3730549 # 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-[(1S)-1-[3-(6-cloro-5- metilpiridin-3-il)fenil]etil]-2-metilpirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3730569 # N-[(1S)-1-[3-(5-aminopiridin-3-il)fenil]etil]-6-(4-cloro- 3-fluorofenil)-2-metilpirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3730571 # 5-{3-[(1S)-1-{[2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)- pirimidin-4-il]amino}etil]fenil}piridino-3-carboxilato de etila # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3730573 # 6-(1-benzotiofen-5-il)-2-metil-N-{1-[3-(1-metil-1H- pirazol-4-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3730575 # N-etil-2-[3-(1-{[2-metil-6-(1-metil-1H-indol-6-il)- pirimidin-4-il]amino}etil)fenóxi]acetamida # PATENTE # Inibidores da
1120 / 1212 forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3730587 # 6-(1-benzofuran-5-il)-2-metil-N-[(1R)-1,2,3,4-tetra- hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3730588 # 6-(1H-indol-5-il)-2-metil-N-[(1R)-1,2,3,4-tetra-hidro- naftalen-1-il]pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3730589 # 5-{3-[(1S)-1-{[2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)- pirimidin-4-il]amino}etil]fenil}piridino-3-carboxamida # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3730603 # 3-[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- il]amino}etil)fenóxi]propan-1-ol # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3730614 # 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-[(1S)-1-[3-(2- {[(oxolan-2-il)metil]amino}pirimidin-5-il)fenil]etil]pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP- 2702043-A1 CHEMBL3730672 # N-(1-{3-[(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)metóxi]fenil}- etil)-2-metil-6-(1-metil-1H-indol-6-il)pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3730680 # 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-{1-[3-(1H-1,2,3,4- tetrazol-1-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3730684 # 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-(3,4-di-hidro-1H-2-benzo- tiopiran-4-il)-2-metilpirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3730686 # N-(1-{3-[2-(1H-imidazol-1-il)etóxi]fenil}etil)-2-metil - 6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1
1121 / 1212
CHEMBL3730693 # 2-metil-N-{1-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]etil}-6- (3,4,5-trifluorofenil)pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3730718 # 1-(5-{3-[(1S)-1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil- pirimidin-4-il]amino}etil]fenil}pirimidin-2-il)piperidin-4-ol # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3730721 # N-[(1S)-1-[3-(5-aminopiridin-3-il)fenil]etil]-6-(1,3- benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3730726 # N-[1-(2-fluoro-3-metoxifenil)etil]-2-metil-6-(3-metil-1- benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3730737 # 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-[(1R)-1,2,3,4-tetra- hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3730750 # 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-[(1-ciclopentanocarbonil- piperidin-3-il)metil]-2-metilpirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3730762 # 1-[4-(5-{3-[(1S)-1-{[2-metil-6-(3-metil-1-benzotiofen - 5-il)pirimidin-4-il]amino}etil]fenil}pirimidin-2-il)piperazin-1-il]etan-1-ona # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP- 2702043-A1 CHEMBL3730773 # N-[1-(2-fluorofenil)etil]-2-metil-6-(3-metil-1-benzo- furan-5-il)pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3730783 # 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-(1-{3-[(3-metil-1,2- oxazol-5-il)metóxi]fenil}etil)pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3730788 # 2-cloro-5-(1-{[2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-
1122 / 1212 pirimidin-4-il]amino}etil)fenol # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3730814 # 2-[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- il]amino}etil)fenóxi]-N,N-dietilpropanamida # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3730824 # N-[(1S)-1-[3-(2-{[(furan-2-il)metil]amino}pirimidin-5- il)fenil]etil]-2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP- 2702043-A1 CHEMBL3730833 # 2-[3-(1-{[2-metil-6-(1-metil-1H-indol-2-il)pirimidin-4- il]amino}etil)fenóxi]acetamida # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3730840 # 2-[3-({[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- il]amino}metil)-4-fluorofenóxi]-1-(morfolin-4-il)etan-1-ona # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3730841 # 6-(2-fluoro-3-metoxifenil)-N-[(1S)-1-(3-metoxifenil)- etil]-2-metilpirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3730857 # 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-{1-[3-(2-fluoroetóxi)- fenil]etil}-2-metilpirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3730861 # 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-[(1S)-1-{3-[2-(4- metilpiperazin-1-il)pirimidin-5-il]fenil}etil]pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3730870 # 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-{1-[3-(2-metil- piridin-4-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3730877 # 3-[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- il]amino}etil)fenóxi]propano-1,2-diol # PATENTE # Inibidores da forma
1123 / 1212 induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3730880 # 6-(4-fluoro-3-metilfenil)-2-metil-N-{1-[3-(1-metil-1H- pirazol-4-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3730887 # N-[(1S)-1-(3-metoxifenil)etil]-2-metil-6-(3-metil- fenil)pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6- fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3730900 # N-[(1S)-1-[3-(6-fluoro-5-metilpiridin-3-il)fenil]etil]-2- metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3730918 # 2-[3-(1-{[2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)- pirimidin-4-il]amino}etil)fenóxi]-1-(morfolin-4-il)etan-1-ona # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3730949 # 2-metil-6-(naftalen-2-il)-N-[(1R)-1,2,3,4-tetra-hidro- naftalen-1-il]pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3730954 # 6-(3-clorofenil)-N-[(1S)-1-(3-metoxifenil)etil]-2-metil - pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6- fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3730964 # N-[(1S)-1-{6’-fluoro-[3,3’-bipiridin]-5-il}etil]-2-metil - 6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3730971 # N-[1-(5-bromopiridin-3-il)etil]-2-metil-6-(3-metil-1- benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3730973 # 4-[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- il]amino}etil)fenóxi]-N,N-dimetilbutanamida # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3731006 # N-[(1R)-1-(3-metoxifenil)etil]-2-metil-6-(3-metil-1-
1124 / 1212 benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3731016 # 1-(5-{3-[(1S)-1-{[2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5- il)pirimidin-4-il]amino}etil]fenil}pirimidin-2-il)pirrolidin-3-ol # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3731033 # 3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4-il]- amino}etil)-N-(but-2-in-1-il)benzeno-1-sulfonamida # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3731046 # 3-(1-{[2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin - 4-il]amino}etil)fenol # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6- fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3731052 # 2-[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- il]amino}etil)fenóxi]etan-1-ol # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3731061 # 2-[3-(1-{[6-(3-metoxifenil)-2-metilpirimidin-4-il]- amino}etil)fenóxi]acetonitrila # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3731069 # 6-(2,4-diclorofenil)-2-metil-N-{1-[3-(1-metil-1H- pirazol-4-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3731070 # 6-(3-metoxifenil)-2-metil-N-{1-[3-(1-metil-1H-pirazol- 4-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3731074 # N-[1-(3-aminofenil)etil]-2-metil-6-(3-metil-1-benzo- furan-5-il)pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3731084 # 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-[1-(3-metil- fenil)etil]pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1
1125 / 1212
CHEMBL3731121 # N-[(1S)-1-[3-(6-fluoropiridin-3-il)fenil]etil]-2-metil-6- (3-metil-1-benzotiofen-5-il)pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3731123 # 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-(3-metilbutil)- pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6- fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3731150 # 2-metil-N-[(1R)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-1-il]-6-[4- (trifluorometil)fenil]pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3731164 # 6-(3,4-diclorofenil)-2-metil-N-[(1R)-1,2,3,4-tetra- hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3731195 # 1-(5-{3-[(1S)-1-{[2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5- il)pirimidin-4-il]amino}etil]fenil}piridin-2-il)piperidin-4-ol # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3731212 # 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-[(1S)-1-[3-(2-{[3-(dimetil- amino)propil]amino}pirimidin-5-il)fenil]etil]-2-metilpirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP- 2702043-A1 CHEMBL3731213 # 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-{1-[3-(4H- 1,2,4-triazol-4-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3731228 # 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-[(1S)-1-[3-(1- metil-1H-pirrol-2-il)fenil]etil]pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3731229 # 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-[(1S)-1-fenil- etil]pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6- fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3731234 # N-[(1S)-1-{5’-fluoro-[3,3’-bipiridin]-5-il}etil]-2-metil -
1126 / 1212
6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3731256 # 6-[4-cloro-3-(metilamino)fenil]-2-metil-N-[(1R)- 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3731258 # 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-{1-[4-metil-3- (1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3731265 # 3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4-il]- amino}etil)-N-(2-hidroxietil)benzeno-1-sulfonamida # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3731279 # N-(1-{3-[3-(dimetilamino)propóxi]fenil}etil)-2-metil-6- (3-metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3731294 # 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-{1-[3-(morfolin-4- il)fenil]etil}pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3731328 # 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-(3,4-di-hidro-2H-1-benzo- tiopiran-4-il)-2-metilpirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3731331 # N-(1-{3-[(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)metóxi]fenil}- etil)-2-metil-6-(1-metil-1H-indol-2-il)pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3731349 # 1-(4-{2-[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil- pirimidin-4-il]amino}etil)fenóxi]etil}piperazin-1-il)etan-1-ona # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3731362 # 3-[(5-{3-[(1S)-1-{[2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5- il)pirimidin-4-il]amino}etil]fenil}pirimidin-2-il)amino]propan-1-ol # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-
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2702043-A1 CHEMBL3731364 # 6-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-metil-N-[(1S)-1-{3-[6- (piperazin-1-il)piridin-3-il]fenil}etil]pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3731371 # 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-[(1S)-1-{3-[6- (metilamino)piridin-3-il]fenil}etil]pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3731372 # 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-(1-{3-[2-(1H-pirrol - 1-il)etóxi]fenil}etil)pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3731388 # 2-metil-6-(3-metilfenil)-N-[(1R)-1,2,3,4-tetra-hidro- naftalen-1-il]pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3731392 # 1-(5-{5-[(1S)-1-{[2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5- il)pirimidin-4-il]amino}etil]piridin-3-il}pirimidin-2-il)piperidin-4-ol # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP- 2702043-A1 CHEMBL3731398 # 2-[3-({[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4-il] amino}metil)-4-fluorofenóxi]-N,N-dietilacetamida # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3731409 # N,N-dimetil-2-{3-[(1S)-1-{[2-metil-6-(3-metil-1- benzofuran-5-il)pirimidin-4-il]amino}etil]fenóxi}acetamida # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3731413 # 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-{1-[3-(1H- 1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3731414 # 2-[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- il]amino}etil)fenóxi]-1-(2-metilaziridin-1-il)etan-1-ona # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1
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CHEMBL3731440 # [2-cloro-5-(2-metil-6-{[(1R)-1,2,3,4-tetra-hidro- naftalen-1-il]amino}pirimidin-4-il)fenil]metanol # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3731463 # 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-(6-metóxi-1,2,3,4-tetra- hidronaftalen-1-il)-2-metilpirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3731466 # 2-metil-6-(4-metilfenil)-N-[(1R)-1,2,3,4-tetra- hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3731473 # 6-(3-fluorofenil)-2-metil-N-[(1R)-1,2,3,4-tetra- hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3731486 # 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-[(1S)-1-[3-(2-fluoropiridin-4- il)fenil]etil]-2-metilpirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3731501 # 2-metil-5-(2-metil-6-{[(1R)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen- 1-il]amino}pirimidin-4-il)fenol # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3731514 # 6-(1-benzotiofen-5-il)-2-metil-N-[(1R)-1,2,3,4-tetra- hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3731527 # 6-(2,3-di-hidro-1-benzofuran-5-il)-2-metil-N-{1-[3-(1- metil-1H-pirazol-4-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3731531 # 3-(1-{[2-metil-6-(1-metil-1H-indol-6-il)pirimidin-4- il]amino}etil)benzeno-1-sulfonamida # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3731532 # N-[(1S)-1-{3-[6-(4-etilpiperazin-1-il)piridin-3-il]- fenil}etil]-2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina #
1129 / 1212
PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP- 2702043-A1 CHEMBL3731534 # N,N-dimetil-2-[3-(1-{[2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran- 5-il)pirimidin-4-il]amino}etil)fenóxi]acetamida # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3731539 # 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-[(1S)-1-[3-(2H- 1,2,3-triazol-2-il)fenil]etil]pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3731555 # 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-[1-(piridin-3-il)- etil]pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6- fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3731563 # N-[(1S)-1-{3-[2-(etilamino)pirimidin-5-il]fenil}etil]-2- metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3731571 # 2-[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- il]amino}etil)fenóxi]-N,N-dimetilacetamida # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3731574 # 2-cloro-5-(2-metil-6-{[(1R)-1,2,3,4-tetra-hidro-naftalen- 1-il]amino}pirimidin-4-il)benzoato de metila # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3731578 # N-(5-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4-il] amino}-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)propanamida # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3731580 # 6-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-metil-N-{1-[3-(1-metil-1H- pirazol-4-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3731585 # 2-[3-(1-{[6-(3-metóxi-4-metilfenil)-2-metilpirimidin-4- il]amino}etil)fenóxi]acetamida # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1
1130 / 1212
CHEMBL3731588 # 2-[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- il]amino}etil)fenóxi]-N-(2-hidroxietil)acetamida # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3731592 # 2-{[2-metil-5-(2-metil-6-{[(1R)-1,2,3,4-tetra-hidro- naftalen-1-il]amino}pirimidin-4-il)fenil]amino}acetonitrila # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3731613 # N-[(1S)-1-[3-(6-cloropiridin-3-il)fenil]etil]-2-metil-6-(3- metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3731615 # N-[3-(1-{[2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)- pirimidin-4-il]amino}etil)fenil]prop-2-enamida # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3731619 # N,N-dimetil-2-[3-(1-{[2-metil-6-(1-metil-1H-indol-6- il)pirimidin-4-il]amino}etil)fenóxi]acetamida # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3731623 # N-[(1S)-1-[3-(2-{4-[2-(dimetilamino)etil]piperazin-1- il}pirimidin-5-il)fenil]etil]-2-metil-6-(3-metil-1-benzotiofen-5-il)pirimidin-4- amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2- cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3731652 # Ácido 4-[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil- pirimidin-4-il]amino}etil)fenóxi]butanóico # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3731658 # Ácido 2-[3-(1-{[2-metil-6-(1-metil-1H-indol-6-il)- pirimidin-4-il]amino}etil)fenóxi]acístico # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3731662 # 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-(1-{3-[6-(dimetilamino)- piridin-3-il]fenil}etil)-2-metilpirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3731665 # 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-[(1S)-1-{3-[6-
1131 / 1212
(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il]fenil}etil]pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3731678 # 2-{2-[3-(1-{[2-metil-6-(1-metil-1H-indol-6-il)- pirimidin-4-il]amino}etil)fenóxi]acetamido}acetato de etila # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3731685 # 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-[(1S)-1-[3-(1-metil - 1H-pirazol-5-il)fenil]etil]pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3731698 # 6-(3-fluorofenil)-2-metil-N-[(1S)-1-[3-(1-metil-1H- pirazol-4-il)fenil]etil]pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3731706 # 2-metil-N-{1-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]etil}-6- (3-metilfenil)pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3731708 # N-[(1S)-1-(3-metoxifenil)etil]-2-metil-6-fenila pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6- fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3731723 # 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-[(1S)-1-[3-(2- {4-[(1-metil-1H-imidazol-2-il)metil]piperazin-1-il}pirimidin-5-il)fenil]- etil]pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6- fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3731734 # N-{1-[5-(2-aminopirimidin-5-il)piridin-3-il]etil}-6-(4- cloro-3-fluorofenil)-2-metilpirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3731743 # 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-[(1S)-1-[3-(1- metil-1H-pirazol-5-il)fenil]etil]pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3731774 # 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-{1-[3-(5-metil-1H- 1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da
1132 / 1212 forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3731786 # 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-[(1S)-1-[3-(2-cloro- pirimidin-5-il)fenil]etil]-2-metilpirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3731800 # 2-metil-1-[3-(1-{[2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5- il)pirimidin-4-il]amino}etil)fenóxi]propan-2-ol # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3731828 # 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-[(1R)-1-[3- (1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]etil]pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3731837 # 1-(5-{3-[(1S)-1-{[2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5- il)pirimidin-4-il]amino}etil]fenil}piridin-3-il)etan-1-ona # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3731868 # 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-(1-{3-[(piperidin-4- il)metóxi]fenil}etil)pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3731873 # 6-(7-fluoro-3-metil-1-benzofuran-5-il)-2-metil-N-{1-[5- (1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il]etil}pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3731875 # N-[(1S)-1-[3-(6-aminopiridin-3-il)fenil]etil]-2-metil-6- (3-metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3731886 # 6-(3-metóxi-4-metilfenil)-N-[(1S)-1-(3-metóxi-fenil)- etil]-2-metilpirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3731890 # 2-[3-({[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4-il] amino}metil)-4-fluorofenóxi]-N,N-dimetilacetamida # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3731911 # 2-[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4-
1133 / 1212 il]amino}etil)fenóxi]-1-(morfolin-4-il)etan-1-ona # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3731927 # 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-[(2R)-2-fenil-propil] pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6- fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3731945 # 3-(2-metil-6-{[(1R)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-1-il]- amino}pirimidin-4-il)fenol # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3731988 # Ácido 2-(4-{3-[(1S)-1-{[2-metil-6-(3-metil-1-benzo- furan-5-il)pirimidin-4-il]amino}etil]fenil}-1H-pirazol-1-il)acístico # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP- 2702043-A1 CHEMBL3731989 # 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-[(1S)-1-{[1,1’-bifenil]-3- il}etil]-2-metilpirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3732016 # 6-(3-metóxi-4-metilfenil)-2-metil-N-(1-{3-[(1-metil-1H- pirazol-3-il)metóxi]fenil}etil)pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3732035 # 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-(2,2-dimetil-3,4-di-hidro-2H- 1-benzopiran-4-il)-2-metilpirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3732067 # 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-(1-{5-[(1,3-dimetil-1H- pirazol-5-il)metóxi]piridin-3-il}etil)-2-metilpirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3732068 # 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-[(1S)-1-(3-bromofenil)etil] -2-metilpirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6- fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3732121 # 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-[(1S)-1-(3-{4- metil-2H,3H,4H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-7-il}fenil)etil]pirimidin-4-amina #
1134 / 1212
PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP- 2702043-A1 CHEMBL3732122 # 6-(3,4-difluorofenil)-2-metil-N-{1-[3-(1-metil-1H- pirazol-4-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3732145 # 4-[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- il]amino}etil)fenóxi]butan-1-ol # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3732162 # 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-[(1S)-1-{3-[2-(dietil- amino)pirimidin-5-il]fenil}etil]-2-metilpirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3732165 # 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-[(1S)-1-[3-(6- metilpiridin-3-il)fenil]etil]pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3732184 # 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-[1-(3-bromofenil)etil]-2- metilpirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6- fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3732203 # 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-[(1S)-1-[3-(6-fluoro-5- metilpiridin-3-il)fenil]etil]-2-metilpirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3732221 # 2-[3-(1-{[2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)- pirimidin-4-il]amino}etil)fenóxi]acetamida # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3732230 # 6-(2-cloro-3-metoxifenil)-2-metil-N-[(1R)-1,2,3,4-tetra- hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3732242 # N,N-dimetil-2-{3-[(1R)-1-{[2-metil-6-(3-metil-1- benzofuran-5-il)pirimidin-4-il]amino}etil]fenóxi}acetamida # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1
1135 / 1212
CHEMBL3732249 # N-[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- il]amino}etil)fenil]-1-metil-1H-pirazol-3-carboxamida # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3732257 # 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-(1-{3-[(1H-pirazol - 5-il)metóxi]fenil}etil)pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3732258 # N-[(1S)-1-[3-(2-aminopirimidin-5-il)fenil]etil]-6-(3-etil- 1-benzofuran-5-il)-2-metilpirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3732261 # 2-[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- il]amino}etil)fenóxi]-N-ciclopropilacetamida # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3732274 # 2-metil-6-(1-metil-1H-indol-5-il)-N-[(1R)-1,2,3,4-tetra- hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3732306 # 1-(5-{3-[(1S)-1-{[6-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-metil- pirimidin-4-il]amino}etil]fenil}pirimidin-2-il)piperidin-4-ol # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3732333 # 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-(1-{3-[6-(piperazin - 1-il)piridin-3-il]fenil}etil)pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3732337 # 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-(1-{3-[3-(pirrolidin - 1-il)propóxi]fenil}etil)pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3732363 # 6-(1-benzotiofen-5-il)-N-[(1S)-1-(3-metoxifenil)etil]-2- metilpirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6- fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3732384 # 6-(4-cloro-3-metilfenil)-2-metil-N-{1-[3-(1-metil-1H- pirazol-4-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma
1136 / 1212 induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3732385 # N-[(1S)-1-[3-(2-aminopirimidin-5-il)fenil]etil]-2-metil- 6-(3-metil-1-benzotiofen-5-il)pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3732390 # 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-[(1S)-1-[3- (piridin-3-il)fenil]etil]pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3732406 # 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-{[1-(1-metilciclo- propanocarbonil)piperidin-3-il]metil}pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3732427 # 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-(2-metil-1,2,3,4- tetra-hidronaftalen-1-il)pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3732442 # N-[(1S)-1-(3-metoxifenil)etil]-2-metil-6-(4-metil- fenil)pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6- fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3732462 # 5’-(1-{[2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-pirimidin- 4-il]amino}etil)-[3,3’-bipiridin]-5-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3732478 # 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-[(1S)-1-[3-(6-cloropiridin-3- il)fenil]etil]-2-metilpirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3732481 # 2-[3-(1-{[2-metil-6-(1-metil-1H-indol-6-il)pirimidin-4- il]amino}etil)fenóxi]-1-(morfolin-4-il)etan-1-ona # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3732484 # 2-metil-N-{1-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]etil}-6- [4-(propan-2-il)fenil]pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3732494 # 1-[3-(1-{[2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-
1137 / 1212 pirimidin-4-il]amino}etil)fenóxi]propan-2-ona # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3732506 # 6-(3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazin-6-il)-2-metil-N- [(1R)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3732515 # N-{1-[2-(2-aminopirimidin-5-il)piridin-4-il]etil}-2- metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3732530 # N-[(1S)-1-[3-(2-aminopirimidin-5-il)fenil]etil]-6-(7- fluoro-1-benzofuran-5-il)-2-metilpirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3732537 # N-[(1S)-1-[3-(2-{[(furan-3-il)metil]amino}pirimidin-5- il)fenil]etil]-2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP- 2702043-A1 CHEMBL3732540 # N-[1-(3-bromo-5-fluorofenil)etil]-2-metil-6-(3-metil-1- benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3732548 # 1-(5-{3-[(1S)-1-{[6-(7-fluoro-3-metil-1-benzofuran-5- il)-2-metilpirimidin-4-il]amino}etil]fenil}pirimidin-2-il)piperidin-4-ol # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP- 2702043-A1 CHEMBL3732555 # 5-{3-[(1S)-1-{[2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5- il)pirimidin-4-il]amino}etil]fenil}-1,2-di-hidropirimidin-2-ona # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3732562 # Ácido 4-[3-(1-{[2-metil-6-(1-metil-1H-indol-6-il)- pirimidin-4-il]amino}etil)fenóxi]butanóico # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3732567 # 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-(1-{3-[3-(morfolin -
1138 / 1212
4-il)propóxi]fenil}etil)pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3732570 # N,N-dietil-2-[3-(1-{[2-metil-6-(naftalen-2-il)-pirimidin- 4-il]amino}etil)fenóxi]acetamida # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3732580 # N-[1-(3-bromo-4-metilfenil)etil]-2-metil-6-(3-metil-1- benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3732581 # 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-(1-{3-[3-(dimetilamino)- propóxi]fenil}etil)-2-metilpirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3732595 # 6-(4-clorofenil)-2-metil-N-[(1R)-1,2,3,4-tetra-hidro- naftalen-1-il]pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3732607 # 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-{1-[3-(2,6-dimetilpiridin-3- il)fenil]etil}-2-metilpirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3732610 # 2-[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- il]amino}etil)fenóxi]-2-metilpropanamida # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3732635 # 2-[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- il]amino}etil)fenóxi]-N-(propan-2-il)acetamida # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3732641 # 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-[(1S)-1-[3-(1H- pirazol-1-il)fenil]etil]pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3732679 # 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-[(1S)-1-[3- (pirimidin-5-il)fenil]etil]pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1
1139 / 1212
CHEMBL3732692 # 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-{1-[5-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)piridin-3-il]etil}pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3732701 # N-[(1S)-1-[4-fluoro-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]- etil]-2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3732712 # 1-[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- il]amino}etil)fenóxi]propan-2-ona # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3732714 # 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-(1-{3-[2-(2-metil- 1H-imidazol-1-il)etóxi]fenil}etil)pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3732715 # N-[(1S)-1-[3-(2-aminopirimidin-5-il)fenil]etil]-2-metil- 6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3732722 # N-[(1S)-1-[3-(2-aminopirimidin-5-il)fenil]etil]-6-(4- cloro-3-fluorofenil)-2-metilpirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3732742 # 2,2-dimetil-3-[(5-{3-[(1S)-1-{[2-metil-6-(3-metil-1- benzofuran-5-il)pirimidin-4-il]amino}etil]fenil}pirimidin-2-il)amino]-propan- 1-ol # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3732745 # 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-(1-{3-[2-(1H-pirazol- 1-il)etóxi]fenil}etil)pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3732772 # N-(1-{3-[(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)metóxi]fenil}- etil)-6-(3-etil-1-benzofuran-5-il)-2-metilpirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3732782 # N-[(1S)-1-[3-(2-aminopirimidin-5-il)fenil]etil]-6-(4-
1140 / 1212 cloro-3,5-difluorofenil)-2-metilpirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3732789 # N-[(1S)-1-{3-[2-(4-etilpiperazin-1-il)pirimidin-5-il]- fenil}etil]-2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP- 2702043-A1 CHEMBL3732820 # N,N-dietil-2-[3-(1-{[2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5- il)pirimidin-4-il]amino}etil)fenóxi]acetamida # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3732822 # N-[(1R)-1-[4-fluoro-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- fenil]etil]-2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP- 2702043-A1 CHEMBL3732828 # 6-(7-fluoro-3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-[(1S)-1-[3-(6- fluoropiridin-3-il)fenil]etil]-2-metilpirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3732835 # 2-[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- il]amino}etil)fenóxi]-1-(piperidin-1-il)etan-1-ona # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3732847 # 6-(1-benzofuran-5-il)-2-metil-N-(1-{3-[(1-metil-1H- pirazol-3-il)metóxi]fenil}etil)pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3732850 # 6-(2-cloro-3-metoxifenil)-N-(2,3-di-hidro-1H-inden-1- il)-2-metilpirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3732874 # 3-(1-{[6-(3-metóxi-4-metilfenil)-2-metilpirimidin-4- il]amino}etil)fenol # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6- fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3732896 # N-[(1S)-1-{[1,1’-bifenil]-3-il}etil]-2-metil-6-(3-metil-1-
1141 / 1212 benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3732906 # 6-(2-cloro-3-metoxifenil)-N-[(1S)-1-(3-metoxifenil)- etil]-2-metilpirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3732914 # 2-[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- il]amino}etil)fenóxi]-N-(2-hidroxipropil)acetamida # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3732915 # 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-[(1S)-1-[3-(5-fluoropiridin-3- il)fenil]etil]-2-metilpirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3732922 # 3-[(1S)-1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- il]amino}etil]fenol # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6- fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3732926 # 3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4-il]- amino}etil)benzeno-1-carboximidamida # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3732935 # N-[(1S)-1-[3-(2-{4-[2-(dimetilamino)etil]piperazin-1- il}pirimidin-5-il)fenil]etil]-2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4- amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2- cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3732936 # 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-[(1S)-1-[3- (pirimidin-5-il)fenil]etil]pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3732942 # N-[(1S)-1-[5-(2-aminopirimidin-5-il)piridin-3-il]etil]-2- metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3732946 # 6-(4-cloro-3-metilfenil)-2-metil-N-[(1R)-1,2,3,4-tetra- hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma
1142 / 1212 induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3732968 # 2-metil-6-[4-metil-3-(prop-2-in-1-ilóxi)fenil]-N-[(1R) - 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3732994 # 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-{1-[3-(4H-1,2,4- triazol-4-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3733001 # 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-[1-(2-metoxipiridin-4-il)- etil]-2-metilpirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3733003 # N-[(1S)-1-(4-fluorofenil)etil]-2-metil-6-(1-metil-1H- indol-6-il)pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3733010 # N-[(1S)-1-[3-(5-fluoropiridin-3-il)fenil]etil]-2-metil-6- (3-metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3733018 # N-[(1S)-1-{3-[6-(dimetilamino)piridin-3-il]fenil}etil]-2- metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3733029 # 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-[2-(ciclo-hex-1-en-1-il)etil]- 2-metilpirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6- fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3733031 # 1-[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- il]amino}etil)fenóxi]-3-fluoropropan-2-ol # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3733041 # N-[(1S)-1-[3-(2-aminopirimidin-5-il)fenil]etil]-6-(3- cloro-1-benzofuran-5-il)-2-metilpirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3733056 # N-[(4R)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-4-il]-2-metil-6-
1143 / 1212
(3-metil-1-benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3733060 # 6-(3-fluorofenil)-N-[(1S)-1-(3-metoxifenil)etil]-2- metilpirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6- fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3733066 # 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-{1-[3-(1-metil-1H- pirazol-4-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3733075 # 2-{[2-fluoro-5-(2-metil-6-{[(1R)-1,2,3,4-tetra-hidro- naftalen-1-il]amino}pirimidin-4-il)fenil]amino}acetonitrila # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3733107 # 6-(2,5-dimetilfenil)-2-metil-N-{1-[3-(1-metil-1H- pirazol-4-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3733124 # 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-(1-{4-fluoro-3-[(1-metil-1H- pirazol-5-il)metóxi]fenil}etil)-2-metilpirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3733132 # 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-(1-{3-[3-(dietilamino)- propóxi]fenil}etil)-2-metilpirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3733133 # 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-[(1S)-1,2,3,4-tetra- hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3733143 # 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-N-[1-(3-propóxi- fenil)etil]pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3733158 # 6-(4-cloro-3-fluorofenil)-N-[(1S)-1-[3-(1-etil-1H- pirazol-4-il)fenil]etil]-2-metilpirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1
1144 / 1212
CHEMBL3733179 # 2-fluoro-4-[2-metil-6-({1-[3-(1-metil-1H-pirazol-4- il)fenil]etil}amino)pirimidin-4-il]benzamida # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3733180 # 2-[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilpirimidin-4- il]amino}etil)fenóxi]-N,N-dietilacetamida # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3733196 # 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-[(1S)-1-[5-(1H- pirazol-4-il)piridin-3-il]etil]pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3733199 # N-[(1S)-1-(4-fluorofenil)etil]-2-metil-6-(3-metil-1- benzofuran-5-il)pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3733202 # 6-(furan-3-il)-2-metil-N-[(1R)-1,2,3,4-tetra-hidro- naftalen-1-il]pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3733211 # 1-(azepan-1-il)-2-[3-(1-{[6-(1,3-benzotiazol-6-il)-2- metilpirimidin-4-il]amino}etil)fenóxi]etan-1-ona # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3733257 # 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-{1-[3-(2-fluoropiridin-3- il)fenil]etil}-2-metilpirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3733262 # N-[(4R)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-4-il]-2-metil-6- (1-metil-1H-indol-6-il)pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3733265 # N-[1-(3-bromofenil)etil]-6-(2-cloro-3-metoxifenil)-2- metilpirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6- fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3733267 # 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-{1-[3-(5-metoxipiridin-3- il)fenil]etil}-2-metilpirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma
1145 / 1212 induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3733282 # 2-metil-6-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-[(1S)-1-[3-(2- {4-[2-(morfolin-4-il)etil]piperazin-1-il}pirimidin-5-il)fenil]etil]pirimidin -4- amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2- cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3733284 # 6-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)-2-metil-N-[(1R) - 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-1-il]pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3733301 # 6-(3-etilfenil)-N-[(1S)-1-(3-metoxifenil)etil]-2-metil- pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6- fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3733312 # 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-[(1S)-1-{3-[(1,3-dimetil-1H- pirazol-5-il)metóxi]fenil}etil]-2-metilpirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3733331 # 6-(4-clorofenil)-N-[(1S)-1-(3-metoxifenil)etil]-2- metilpirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6- fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL3733357 # 2-metil-6-(1-metil-1H-indol-6-il)-N-{1-[3-(1-metil-1H- pirazol-4-il)fenil]etil}pirimidin-4-amina # PATENTE # Inibidores da forma induzível de 6-fosfofrutose-2-cinase # EP-2702043-A1 CHEMBL376280 # Ácido 2-iodoaético # PUBLICAÇÃO # Alvejando o Efeito de Warburg no câncer; relações para 2-arilpiridazinonas como Inibidores da enzimas glicolítica chave 6-fosfofructo-2-cinase/2,6-bis fosfatase 3 (PFKFB3). # 10,1016/j.bmc,2013,12,041 Kancera_Exemplo-001 # 2,3,4-tricloro-N-[3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)fenil] - benzeno-1-sulfonamida # PATENTE # Novos compostos # WO-2012035171- A2 Kancera_Exemplo-002 # 5-(1,3-oxazol-5-il)-N-[3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5- il)fenil]tiofeno-2-sulfonamida # PATENTE # Novos compostos # WO-
1146 / 1212
2012035171-A2 Kancera_Exemplo-003 # 5-cloro-3-metil-N-[3-(1,3-oxazol-5-il)fenil]-1- benzotiofeno-2-sulfonamida # PATENTE # Novos compostos # WO- 2012035171-A2 Kancera_Exemplo-004 # 3-metil-5-(propan-2-il)-N-[3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5- il)fenil]-1-benzotiofeno-2-sulfonamida # PATENTE # Novos compostos # WO-2012035171-A2 Kancera_Exemplo-005 # Ácido3-[3-metil-5-(propan-2-il)-1-benzotiofeno-2- sulfonamido]benzóico # PATENTE # Novos compostos # WO-2012035171- A2 Kancera_Exemplo-006 # Ácido 2-[3-metil-5-(propan-2-il)-1-benzotiofeno-2- sulfonamido]piridino-4-carboxílico # PATENTE # Novos compostos # WO- 2012035171-A2 Kancera_Exemplo-007 # Ácido 2-[3-metil-5-(propan-2-il)-1-benzotiofeno-2- sulfonamido]-1,3-tiazol-5-carboxílico # PATENTE # Novos compostos # WO-2012035171-A2 Kancera_Exemplo-008 # Ácido4-metil-2-[3-metil-5-(propan-2-il)-1- benzotiofeno-2-sulfonamido]-1,3-tiazol-5-carboxílico # PATENTE # Novos compostos # WO-2012035171-A2 Kancera_Exemplo-009 # Ácido 5-[3-metil-5-(propan-2-il)-1-benzotiofeno-2- sulfonamido]piridino-3-carboxílico # PATENTE # Novos compostos # WO- 2012035171-A2 Kancera_Exemplo-010 # Ácido 6-[3-metil-5-(propan-2-il)-1-benzotiofeno-2- sulfonamido]piridino-2-carboxílico # PATENTE # Novos compostos # WO- 2012035171-A2 Kancera_Exemplo-011 # Ácido 3-[3-metil-5-(propan-2-il)-1-benzotiofeno-2- sulfonamido]-5-nitrobenzóico # PATENTE # Novos compostos # WO- 2012035171-A2 Kancera_Exemplo-012 # Ácido 2-(5-{3-[3-metil-5-(propan-2-il)-1-
1147 / 1212 benzotiofeno-2-sulfonamido]fenil}-2H-1,2,3,4-tetrazol-2-il)acístico # PATENTE # Novos compostos # WO-2012035171-A2 Kancera_Exemplo-013 # 3-metil-5-(propan-2-il)-N-[3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5- il)fenil]-1-benzofuran-2-sulfonamida # PATENTE # Novos compostos # WO-2012035171-A2 Kancera_Exemplo-014 # Ácido 3-[3-metil-5-(propan-2-il)-1-benzofuran-2- sulfonamido]benzóico # PATENTE # Novos compostos # WO-2012035171- A2 Kancera_Exemplo-015 # Ácido 2-{3-[3-metil-5-(propan-2-il)-1- benzotiofeno-2-sulfonamido]fenil}acético Kancera_Exemplo-016 # N-[3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)fenil]-[1,1’-bifenil] - 3-sulfonamida # PATENTE # Novos compostos # WO-2012035171-A2 Kancera_Exemplo-017 # 4’-fluoro-N-[3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)fenil]-[1,1’- bifenil]-3-sulfonamida # PATENTE # Novos compostos # WO-2012035171- A2 Kancera_Exemplo-018 # 2,6-dicloro-N-[3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)fenil]-4- (trifluorometil)benzeno-1-sulfonamida # PATENTE # Novos compostos # WO-2012035171-A2 Kancera_Exemplo-019 # 4’-metóxi-N-[3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)fenil]- [1,1’-bifenil]-3-sulfonamida # PATENTE # Novos compostos # WO- 2012035171-A2 Kancera_Exemplo-020 # N-[3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)fenil]naftaleno-2- sulfonamida # PATENTE # Novos compostos # WO-2012035171-A2 Kancera_Exemplo-021 # 5-[2-(metilsulfanil)pirimidin-4-il]-N-[3-(2H-1,2,3,4- tetrazol-5-il)fenil]tiofeno-2-sulfonamida # PATENTE # Novos compostos # WO-2012035171-A2 Kancera_Exemplo-022 # 5-(5-fluoro-2-metoxifenil)-N-[3-(2H-1,2,3,4- tetrazol-5-il)fenil]tiofeno-2-sulfonamida # PATENTE # Novos compostos # WO-2012035171-A2
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Kancera_Exemplo-023 # 5-(3,5-difluorofenil)-N-[3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5- il)fenil]tiofeno-2-sulfonamida # PATENTE # Novos compostos # WO- 2012035171-A2 Kancera_Exemplo-024 # 5-(2-metoxifenil)-N-[3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)- fenil]tiofeno-2-sulfonamida # PATENTE # Novos compostos # WO- 2012035171-A2 Kancera_Exemplo-025 # 5-(2-metil-1,3-tiazol-4-il)-N-[3-(2H-1,2,3,4-tetrazol- 5-il)fenil]tiofeno-2-sulfonamida # PATENTE # Novos compostos # WO- 2012035171-A2 Kancera_Exemplo-026 # 5-(2-clorofenil)-N-[3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)- fenil]tiofeno-2-sulfonamida # PATENTE # Novos compostos # WO- 2012035171-A2 Kancera_Exemplo-027 # 5-(4-metilfenil)-N-[3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)- fenil]tiofeno-2-sulfonamida # PATENTE # Novos compostos # WO- 2012035171-A2 Kancera_Exemplo-028 # 5-(2,4-dimetoxifenil)-N-[3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5- il)fenil]tiofeno-2-sulfonamida # PATENTE # Novos compostos # WO- 2012035171-A2 Kancera_Exemplo-029 # 5-(4-clorofenil)-N-[3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)- fenil]tiofeno-2-sulfonamida # PATENTE # Novos compostos # WO- 2012035171-A2 Kancera_Exemplo-030 # 5-(4-fluoro-2-metoxifenil)-N-[3-(2H-1,2,3,4- tetrazol-5-il)fenil]tiofeno-2-sulfonamida # PATENTE # Novos compostos # WO-2012035171-A2 Kancera_Exemplo-031 # N-[3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)fenil]-[1,1’-bifenil] - 4-sulfonamida # PATENTE # Novos compostos # WO-2012035171-A2 Kancera_Exemplo-032 # 5-cloro-3-metil-N-[3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)- fenil]-1-benzotiofeno-2-sulfonamida # PATENTE # Novos compostos # WO- 2012035171-A2
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Kancera_Exemplo-033 # 3,5-dimetil-N-[3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)fenil]-1- benzotiofeno-2-sulfonamida # PATENTE # Novos compostos # WO- 2012035171-A2 Kancera_Exemplo-034 # 5-bromo-3-metil-N-[3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)- fenil]-1-benzotiofeno-2-sulfonamida # PATENTE # Novos compostos # WO- 2012035171-A2 Kancera_Exemplo-035 # 7-metóxi-3-metil-N-[3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)- fenil]-1-benzotiofeno-2-sulfonamida # PATENTE # Novos compostos # WO- 2012035171-A2 Kancera_Exemplo-036 # 7-cloro-3-metil-N-[3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)- fenil]-1-benzotiofeno-2-sulfonamida # PATENTE # Novos compostos # WO- 2012035171-A2 Kancera_Exemplo-037 # 5-metóxi-3-metil-N-[3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)- fenil]-1-benzotiofeno-2-sulfonamida # PATENTE # Novos compostos # WO- 2012035171-A2 Kancera_Exemplo-038 # Ácido 3-(5-cloro-3-metil-1-benzotiofeno-2- sulfonamido)benzóico # PATENTE # Novos compostos # WO-2012035171- A2 Kancera_Exemplo-039 # 3-metil-N-[3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)fenil]-1- benzotiofeno-2-sulfonamida # PATENTE # Novos compostos # WO- 2012035171-A2 Kancera_Exemplo-040 # 5-metil-N-[3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)fenil]-1- benzotiofeno-2-sulfonamida # PATENTE # Novos compostos # WO- 2012035171-A2 Kancera_Exemplo-041 # Ácido 3-(5-bromo-3-metil-1-benzotiofeno-2- sulfonamido)benzóico # PATENTE # Novos compostos # WO-2012035171- A2 Kancera_Exemplo-042 # Ácido 3-(7-metóxi-3-metil-1-benzotiofeno-2- sulfonamido)benzóico # PATENTE # Novos compostos # WO-2012035171-
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A2 Kancera_Exemplo-043 # 5-fluoro-3-metil-N-[3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)- fenil]-1-benzotiofeno-2-sulfonamida # PATENTE # Novos compostos # WO- 2012035171-A2 Kancera_Exemplo-044 # Ácido 3-(7-cloro-3-metil-1-benzotiofeno-2- sulfonamido)benzóico # PATENTE # Novos compostos # WO-2012035171- A2 Kancera_Exemplo-045 # 3-metil-5-(pirrolidin-1-il)-N-[3-(2H-1,2,3,4-tetrazol- 5-il)fenil]-1-benzotiofeno-2-sulfonamida # PATENTE # Novos compostos # WO-2012035171-A2 Kancera_Exemplo-046 # Ácido 3-[3-metil-5-(pirrolidin-1-il)-1-benzotio- feno-2-sulfonamido]benzóico # PATENTE # Novos compostos # WO- 2012035171-A2 Kancera_Exemplo-047 # Ácido 3-(5-amino-3-metil-1-benzotiofeno-2- sulfonamido)benzóico # PATENTE # Novos compostos # WO-2012035171- A2 Kancera_Exemplo-048 # 5-amino-3-metil-N-[3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)- fenil]-1-benzotiofeno-2-sulfonamida # PATENTE # Novos compostos # WO- 2012035171-A2 Kancera_Exemplo-049 # Ácido 3-(5-acetamido-3-metil-1-benzotiofeno-2- sulfonamido)benzóico # PATENTE # Novos compostos # WO-2012035171- A2 Kancera_Exemplo-050 # 4’-metil-N-[3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)fenil]-[1,1’ - bifenil]-3-sulfonamida # PATENTE # Novos compostos # WO-2012035171- A2 Kancera_Exemplo-051 # 2,4-dicloro-5-metil-N-[3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5- il)fenil]benzeno-1-sulfonamida # PATENTE # Novos compostos # WO- 2012035171-A2 Kancera_Exemplo-052 # 3’,5’-dicloro-N-[3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)fenil]-
1151 / 1212
[1,1’-bifenil]-3-sulfonamida # PATENTE # Novos compostos # WO- 2012035171-A2 Kancera_Exemplo-053 # 2,4-dicloro-6-metil-N-[3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5- il)fenil]benzeno-1-sulfonamida # PATENTE # Novos compostos # WO- 2012035171-A2 Kancera_Exemplo-054 # Ácido 3-{3’,5’-dicloro-[1,1’-bifenil]-3- sulfonamido}benzóico # PATENTE # Novos compostos # WO-2012035171- A2 Kancera_Exemplo-055 # N-[3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)fenil]-4’-(trifluoro- metil)-[1,1’-bifenil]-3-sulfonamida # PATENTE # Novos compostos # WO- 2012035171-A2 Kancera_Exemplo-056 # 4-bromo-N-[3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)fenil]-2- (trifluorometil)benzeno-1-sulfonamida # PATENTE # Novos compostos # WO-2012035171-A2 Kancera_Exemplo-057 # 4-bromo-2-fluoro-N-[3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)- fenil]benzeno-1-sulfonamida # PATENTE # Novos compostos # WO- 2012035171-A2 Kancera_Exemplo-058 # 3-(5-{[3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)fenil]sulfamoil} - tiofen-2-il)benzamida # PATENTE # Novos compostos # WO-2012035171- A2 Kancera_Exemplo-059 # 5-(5-cloro-1,2,4-tiadiazol-3-il)-N-[3-(2H-1,2,3,4- tetrazol-5-il)fenil]tiofeno-2-sulfonamida # PATENTE # Novos compostos # WO-2012035171-A2 Kancera_Exemplo-060 # 5-fenil-N-[3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)fenil]tio-feno- 2-sulfonamida # PATENTE # Novos compostos # WO-2012035171-A2 Kancera_Exemplo-061 # Ácido 3-{5-[2-(metilsulfanil)pirimidin-4-il]tio-feno- 2-sulfonamido}benzóico # PATENTE # Novos compostos # WO- 2012035171-A2 Kancera_Exemplo-062 # Ácido 3-[5-(2-metil-1,3-tiazol-4-il)tiofeno-2-
1152 / 1212 sulfonamido]benzóico # PATENTE # Novos compostos # WO-2012035171- A2 Kancera_Exemplo-063 # N-[3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)fenil]-5-[5-(tri- fluorometil)-1,2-oxazol-3-il]tiofeno-2-sulfonamida # PATENTE # Novos compostos # WO-2012035171-A2 Kancera_Exemplo-064 # N-[3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)fenil]-1-benzo-furan- 2-sulfonamida # PATENTE # Novos compostos # WO-2012035171-A2 Kancera_Exemplo-065 # 5-(1,2-oxazol-3-il)-N-[3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5- il)fenil]tiofeno-2-sulfonamida # PATENTE # Novos compostos # WO- 2012035171-A2 Kancera_Exemplo-066 # 2,4,6-tricloro-N-[3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)fenil] - benzeno-1-sulfonamida # PATENTE # Novos compostos # WO-2012035171- A2 Kancera_Exemplo-067 # 2,3-dicloro-N-[3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)fenil]- benzeno-1-sulfonamida # PATENTE # Novos compostos # WO-2012035171- A2 Kancera_Exemplo-068 # 2,5-dicloro-N-[3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)fenil]- benzeno-1-sulfonamida # PATENTE # Novos compostos # WO-2012035171- A2 Kancera_Exemplo-069 # 3-cloro-2-metil-N-[3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)- fenil]benzeno-1-sulfonamida # PATENTE # Novos compostos # WO- 2012035171-A2 Kancera_Exemplo-070 # 2,4-dicloro-N-[3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)fenil]- benzeno-1-sulfonamida # PATENTE # Novos compostos # WO-2012035171- A2 Kancera_Exemplo-071 # 2,4,5-tricloro-N-[3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)fenil] - benzeno-1-sulfonamida # PATENTE # Novos compostos # WO-2012035171- A2 Kancera_Exemplo-072 # 2,4-difluoro-N-[3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)fenil]-
1153 / 1212 benzeno-1-sulfonamida # PATENTE # Novos compostos # WO-2012035171- A2 Kancera_Exemplo-073 # 7-cloro-N-[3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)fenil]-2,1,3 - benzoxadiazol-4-sulfonamida # PATENTE # Novos compostos # WO- 2012035171-A2 Kancera_Exemplo-074 # 3-(5-cloro-3-metil-1-benzotiofeno-2- sulfonamido)benzoato de metila # PATENTE # Novos compostos # WO- 2012035171-A2 Kancera_Exemplo-075 # Ácido 3-(3-metil-1-benzotiofeno-2-sulfonamido) benzóico # PATENTE # Novos compostos # WO-2012035171-A2 Kancera_Exemplo-076 # Ácido 3-(5-fluoro-3-metil-1-benzotiofeno-2- sulfonamido)benzóico # PATENTE # Novos compostos # WO-2012035171- A2 Kancera_Exemplo-077 # Ácido 3-(5-metóxi-3-metil-1-benzotiofeno-2- sulfonamido)benzóico # PATENTE # Novos compostos # WO-2012035171- A2 Kancera_Exemplo-078 # Ácido 3-[5-(piridin-2-il)tiofeno-2-sulfonamido] benzóico # PATENTE # Novos compostos # WO-2012035171-A2 Kancera_Exemplo-079 # Ácido 3-[5-(1,2-oxazol-3-il)tiofeno-2- sulfonamido]benzóico # PATENTE # Novos compostos # WO-2012035171- A2 Kancera_Exemplo-080 # Ácido 3-{[1,1’-bifenil]-3-sulfonamido}benzóico # PATENTE # Novos compostos # WO-2012035171-A2 Kancera_Exemplo-081 # 2-cloro-4-fluoro-N-[3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)- fenil]benzeno-1-sulfonamida # PATENTE # Novos compostos # WO- 2012035171-A2 Kancera_Exemplo-082 # N-[3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)fenil]-1-benzotio- feno-2-sulfonamida # PATENTE # Novos compostos # WO-2012035171-A2 Kancera_Exemplo-083 # 4-(1,3-oxazol-5-il)-N-[3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5-
1154 / 1212 il)fenil]benzeno-1-sulfonamida # PATENTE # Novos compostos # WO- 2012035171-A2 Kancera_Exemplo-084 # Ácido 3-(1-benzotiofeno-2-sulfonamido)benzóico # PATENTE # Novos compostos # WO-2012035171-A2 Kancera_Exemplo-085 # 4’-metóxi-N-[3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)fenil]- [1,1’-bifenil]-4-sulfonamida # PATENTE # Novos compostos # WO- 2012035171-A2 Kancera_Exemplo-086 # 3’,4’-dicloro-N-[3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)fenil]- [1,1’-bifenil]-4-sulfonamida # PATENTE # Novos compostos # WO- 2012035171-A2 Kancera_Exemplo-087 # 5-(1,2-oxazol-5-il)-N-[3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5- il)fenil]tiofeno-2-sulfonamida # PATENTE # Novos compostos # WO- 2012035171-A2 Kancera_Exemplo-088 # 3-[5-(2-metil-1,3-tiazol-4-il)tiofeno-2- sulfonamido]benzoato de metila # PATENTE # Novos compostos # WO- 2012035171-A2 Kancera_Exemplo-089 # Ácido 3-(5-metil-1-benzotiofeno-2-sulfonamido)- benzóico # PATENTE # Novos compostos # WO-2012035171-A2 Kancera_Exemplo-090 # 4’-cloro-N-[3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)fenil]-[1,1’- bifenil]-3-sulfonamida # PATENTE # Novos compostos # WO-2012035171- A2 Kancera_Exemplo-091 # 3’,4’-dicloro-N-[3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)fenil]- [1,1’-bifenil]-3-sulfonamida # PATENTE # Novos compostos # WO- 2012035171-A2 Kancera_Exemplo-092 # 3-[3-metil-5-(propan-2-il)-1-benzotiofeno-2- sulfonamido]benzoato de metila # PATENTE # Novos compostos # WO- 2012035171-A2 Kancera_Exemplo-093 # Ácido 3-{4’-cloro-[1,1’-bifenil]-3-sulfonamido}- benzóico # PATENTE # Novos compostos # WO-2012035171-A2
1155 / 1212
Kancera_Exemplo-094 # Ácido 3-{4’-fluoro-[1,1’-bifenil]-3-sulfonamido}- benzóico # PATENTE # Novos compostos # WO-2012035171-A2 Kancera_Exemplo-095 # Ácido 3-{4’-metóxi-[1,1’-bifenil]-3-sulfonamido} - benzóico # PATENTE # Novos compostos # WO-2012035171-A2 Kancera_Exemplo-096 # Ácido 3-{3’,4’-dicloro-[1,1’-bifenil]-3- sulfonamido}benzóico # PATENTE # Novos compostos # WO-2012035171- A2 Kancera_Exemplo-097 # 5-(3-metoxifenil)-N-[3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)- fenil]tiofeno-2-sulfonamida # PATENTE # Novos compostos # WO- 2012035171-A2 Kancera_Exemplo-098 # 5-(3,4-diclorofenil)-N-[3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5- il)fenil]tiofeno-2-sulfonamida # PATENTE # Novos compostos # WO- 2012035171-A2 Kancera_Exemplo-099 # N-[3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)fenil]-5-[3-(tri- fluorometil)fenil]tiofeno-2-sulfonamida # PATENTE # Novos compostos # WO-2012035171-A2 Kancera_Exemplo-100 # 5-(2-metilfenil)-N-[3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)- fenil]tiofeno-2-sulfonamida # PATENTE # Novos compostos # WO- 2012035171-A2 Kancera_Exemplo-101 # 5-(2,4-difluorofenil)-N-[3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5- il)fenil]tiofeno-2-sulfonamida # PATENTE # Novos compostos # WO- 2012035171-A2 Kancera_Exemplo-102 # 5-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-[3-(2H-1,2,3,4-tetrazol- 5-il)fenil]tiofeno-2-sulfonamida # PATENTE # Novos compostos # WO- 2012035171-A2 Kancera_Exemplo-103 # 5-(3-clorofenil)-N-[3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)- fenil]tiofeno-2-sulfonamida # PATENTE # Novos compostos # WO- 2012035171-A2 Kancera_Exemplo-104 # 5-(piridin-4-il)-N-[3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)-
1156 / 1212 fenil]tiofeno-2-sulfonamida # PATENTE # Novos compostos # WO- 2012035171-A2 Kancera_Exemplo-105 # Ácido 3-[3-metil-5-(morfolin-4-il)-1-benzotio-feno- 2-sulfonamido]benzóico # PATENTE # Novos compostos # WO- 2012035171-A2 Kancera_Exemplo-106 # 3-(5-cloro-3-metil-1-benzotiofeno-2-sulfonamido) - benzoato de 2-(1H-pirrol-1-il)etila # PATENTE # Novos compostos # WO- 2012035171-A2 Kancera_Exemplo-107 # 3-(5-cloro-3-metil-1-benzotiofeno-2-sulfonamido) - benzoato de etila # PATENTE # Novos compostos # WO-2012035171-A2 Kancera_Exemplo-108 # 3-(5-cloro-3-metil-1-benzotiofeno-2-sulfonamido) - benzoato de propan-2-ila # PATENTE # Novos compostos # WO- 2012035171-A2 Kancera_Exemplo-109 # 3-(5-cloro-3-metil-1-benzotiofeno-2-sulfonamido) - benzoato de 2-metoxietila # PATENTE # Novos compostos # WO- 2012035171-A2 Kancera_Exemplo-110 # 3-(5-cloro-3-metil-1-benzotiofeno-2-sulfonamido) - benzoato de butila # PATENTE # Novos compostos # WO-2012035171-A2 Kancera_Exemplo-111 # 3-(5-cloro-3-metil-1-benzotiofeno-2-sulfonamido) - benzoato de benzila # PATENTE # Novos compostos # WO-2012035171-A2 Kancera_Exemplo-112 # 3-(5-cloro-3-metil-1-benzotiofeno-2-sulfonamido) - benzoato de propila # PATENTE # Novos compostos # WO-2012035171-A2 Kancera_Exemplo-113 # 3-(5-cloro-3-metil-1-benzotiofeno-2-sulfonamido) - benzoato de pentila # PATENTE # Novos compostos # WO-2012035171-A2 Kancera_Exemplo-114 # 3-(5-cloro-3-metil-1-benzotiofeno-2-sulfonamido) - benzoato de hexila # PATENTE # Novos compostos # WO-2012035171-A2 Kancera_Exemplo-115 # 3-(5-cloro-3-metil-1-benzotiofeno-2-sulfonamido) - benzoato de fenila # PATENTE # Novos compostos # WO-2012035171-A2 Kancera_Exemplo-116 # 3-(5-cloro-3-metil-1-benzotiofeno-2-sulfonamido) -
1157 / 1212 benzoato de oxolan-3-ila # PATENTE # Novos compostos # WO- 2012035171-A2 Kancera_Exemplo-117 # 3-(5-cloro-3-metil-1-benzotiofeno-2-sulfonamido) - benzoato de (oxolan-3-il)metila # PATENTE # Novos compostos # WO- 2012035171-A2 Kancera_Exemplo-118 # 3-(5-cloro-3-metil-1-benzotiofeno-2-sulfonamido) - benzoato de 3-(dimetilamino)propil # PATENTE # Novos compostos # WO- 2012035171-A2 Kancera_Exemplo-119 # 2-(5-{3-[3-metil-5-(propan-2-il)-1-benzotiofeno-2- sulfonamido]fenil}-2H-1,2,3,4-tetrazol-2-il)acetato de metila # PATENTE # Novos compostos # WO-2012035171-A2 Kancera_Exemplo-120 # 3-(5-bromo-3-metil-1-benzotiofeno-2- sulfonamido)benzoato de metila # PATENTE # Novos compostos # WO- 2012035171-A2 Kancera_Exemplo-121 # 3-(7-metóxi-3-metil-1-benzotiofeno-2- sulfonamido)benzoato de metila # PATENTE # Novos compostos # WO- 2012035171-A2 Kancera_Exemplo-122 # 3-(7-cloro-3-metil-1-benzotiofeno-2- sulfonamido)benzoato de metila # PATENTE # Novos compostos # WO- 2012035171-A2 Kancera_Exemplo-123 # 3-[3-metil-5-(propan-2-il)-1-benzofuran-2- sulfonamido]benzoato de metila # PATENTE # Novos compostos # WO- 2012035171-A2 Kancera_Exemplo-124 # 2-[3-metil-5-(propan-2-il)-1-benzotiofeno-2- sulfonamido]-1,3-tiazol-5-carboxilato de metila # PATENTE # Novos compostos # WO-2012035171-A2 Kancera_Exemplo-125 # 4-metil-2-[3-metil-5-(propan-2-il)-1-benzotio-feno- 2-sulfonamido]-1,3-tiazol-5-carboxilato de etila # PATENTE # Novos compostos # WO-2012035171-A2
1158 / 1212
Kancera_Exemplo-126 # 2-(5-cloro-3-metil-1-benzotiofeno-2-sulfonamido) - 4-metil-1,3-tiazol-5-carboxilato de etila # PATENTE # Novos compostos # WO-2012035171-A2 Kancera_Exemplo-127 # 2-[5-cloro-4-(2,5-difluorofenil)tiofeno-2- sulfonamido]-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxilato de etila # PATENTE # Novos compostos # WO-2012035171-A2 Kancera_Exemplo-128 # Ácido 2-(5-cloro-3-metil-1-benzotiofeno-2- sulfonamido)-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxílico # PATENTE # Novos compostos # WO-2012035171-A2 Kancera_Exemplo-129 # Ácido 2-[5-cloro-4-(2,5-difluorofenil)tiofeno-2- sulfonamido]-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxílico # PATENTE # Novos compostos # WO-2012035171-A2 Kancera_Exemplo-130 # Ácido 2-(5-cloro-3-metil-1-benzotiofeno-2- sulfonamido)-1,3-tiazol-5-carboxílico # PATENTE # Novos compostos # WO-2012035171-A2 Kancera_Exemplo-131 # Ácido 2-[5-(3,5-difluorofenil)tiofeno-2- sulfonamido]-5-metil-1,3-tiazol-4-carboxílico # PATENTE # Novos compostos # WO-2012035171-A2 Kancera_Exemplo-132 # Ácido 2-[5-cloro-4-(2,5-difluorofenil)tiofeno-2- sulfonamido]-5-metil-1,3-tiazol-4-carboxílico # PATENTE # Novos compostos # WO-2012035171-A2 Kancera_Exemplo-133 # Ácido 5-metil-2-[3-metil-5-(propan-2-il)-1- benzotiofeno-2-sulfonamido]-1,3-tiazol-4-carboxílico # PATENTE # Novos compostos # WO-2012035171-A2 Kancera_Exemplo-134 # Ácido 3-(5-cloro-3-metil-1-benzotiofeno-2- sulfonamido)-2-hidroxibenzóico # PATENTE # Novos compostos # WO- 2012035171-A2 Kancera_Exemplo-135 # Ácido 3-[5-cloro-4-(2,5-difluorofenil)tiofeno-2- sulfonamido]-2-hidroxibenzóico # PATENTE # Novos compostos # WO-
1159 / 1212
2012035171-A2 Kancera_Exemplo-136 # Ácido 3-[5-cloro-4-(2,3-di-hidro-1-benzofuran-5- il)tiofeno-2-sulfonamido]-2-hidroxibenzóico # PATENTE # Novos compostos # WO-2012035171-A2 Kancera_Exemplo-137 # Ácido 3-[5-cloro-4-(2-hidroxifenil)tiofeno-2- sulfonamido]-2-hidroxibenzóico # PATENTE # Novos compostos # WO- 2012035171-A2 Kancera_Exemplo-138 # Ácido 5-(5-cloro-3-metil-1-benzotiofeno-2- sulfonamido)-2-hidroxibenzóico # PATENTE # Novos compostos # WO- 2012035171-A2 Kancera_Exemplo-139 # Ácido 5-{4’-cloro-[1,1’-bifenil]-3-sulfonamido}-2- hidroxibenzóico # PATENTE # Novos compostos # WO-2012035171-A2 Kancera_Exemplo-140 # 5-(5-cloro-3-metil-1-benzotiofeno-2-sulfonamido)- 2-hidroxibenzoato de metila # PATENTE # Novos compostos # WO- 2012035171-A2 Kancera_Exemplo-142 # 5-(benzenossulfonil)-N-[3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5- il)fenil]tiofeno-2-sulfonamida # PATENTE # Novos compostos # WO- 2012035171-A2 Kancera_Exemplo-143 # 2,2-dimetil-N-[3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)fenil]-3,4- di-hidro-2H-1-benzopiran-6-sulfonamida # PATENTE # Novos compostos # WO-2012035171-A2 Kancera_Exemplo 2-001 # Ácido 4-{[1,1’-bifenil]-3-sulfonamido}-2- hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO-2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-002 # Ácido 4-(3-bromobenzenossulfonamido)-2- hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO-2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-003 # Ácido 4-[3-(5-acetiltiofen-2-il)benzeno- sulfonamido]-2-hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis
1160 / 1212 como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-004 # Ácido 2-hidróxi-4-{4’-hidróxi-[1,1’-bifenil]-3- sulfonamido}benzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-005 # Ácido 4-{3-[(E)-2-(4-fluorofenil)etenil]- benzenossulfonamido}-2-hidroxibenzóico # PATENTE # Bis aril- sulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO-2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-006 # Ácido 4-{3’-amino-4’-metóxi-[1,1’-bifenil]-3- sulfonamido}-2-hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-007 # Ácido 2-hidróxi-4-[3-(piridin-3-il)benzeno- sulfonamido]benzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-008 # Ácido 4-[4’-(dimetilamino)-[1,1’-bifenil]-3- sulfonamido]-2-hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-009 # Ácido 2-hidróxi-4-[5-(trifluorometil)-[1,1’- bifenil]-3-sulfonamido]benzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-010 # Ácido 4-{4,6-difluoro-[1,1’-bifenil]-3- sulfonamido}-2-hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO-
1161 / 1212
2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-011 # Ácido 2-hidróxi-4-{6-metóxi-[1,1’-bifenil]-3- sulfonamido}benzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-012 # Ácido 4-(5-cloro-4-feniltiofeno-2-sulfonamido)-2- hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO-2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-013 # Ácido 2-hidróxi-4-[2’-(hidroximetil)-[1,1’-bi- fenil]-3-sulfonamido]benzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-014 # Ácido 4-{3’-fluoro-[1,1’-bifenil]-3-sulfonamido}- 2-hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO-2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-015 # Ácido 4-{2’,6’-difluoro-[1,1’-bifenil]-3- sulfonamido}-2-hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-016 # Ácido 2-hidróxi-4-{3’-[(propan-2-ilóxi)-carbonil]- [1,1’-bifenil]-3-sulfonamido}benzóico # PATENTE # Bis aril-sulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-017 # Ácido 4-[3-(2,3-di-hidro-1-benzofuran-5-il)- benzenossulfonamido]-2-hidroxibenzóico # PATENTE # Bis aril- sulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO-2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-018 # Ácido 4-{3’-fluoro-4’-hidróxi-[1,1’-bifenil]-3- sulfonamido}-2-hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis
1162 / 1212 como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-019 # Ácido 2-hidróxi-4-[3-(quinolin-6-il)benzeno- sulfonamido]benzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-020 # Ácido 4-{3’-amino-[1,1’-bifenil]-3-sulfonamido}- 2-hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO-2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-021 # Ácido 2-hidróxi-4-[3-(2-metil-1,3-tiazol-4-il)- benzenossulfonamido]benzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-022 # Ácido 4-(5-clorotiofeno-2-sulfonamido)-2- hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO-2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-023 # Ácido 4-[5-cloro-4-(2,3-di-hidro-1-benzofuran-5- il)tiofeno-2-sulfonamido]-2-hidroxibenzóico # PATENTE # Bis aril- sulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO-2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-024 # Ácido 4-[5-cloro-4-(3-fluoro-4-hidroxifenil)tio- feno-2-sulfonamido]-2-hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-025 # Ácido 4-[5-cloro-4-(quinolin-6-il)tiofeno-2- sulfonamido]-2-hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-026 # Ácido 4-[4-(2H-1,3-benzodioxol-5-il)-5-cloro-
1163 / 1212 tiofeno-2-sulfonamido]-2-hidroxibenzóico # PATENTE # Bis aril- sulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO-2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-027 # Ácido 4-[5-cloro-4-(4-hidróxi-3,5-dimetilfenil)- tiofeno-2-sulfonamido]-2-hidroxibenzóico # PATENTE # Bis aril- sulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO-2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-028 # Ácido 4-[5-cloro-4-(2,4-difluorofenil)tiofeno-2- sulfonamido]-2-hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-029 # Ácido 4-[4-(3-acetilfenil)-5-clorotiofeno-2- sulfonamido]-2-hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-030 # Ácido 4-{5-cloro-4-[2-(hidroximetil)fenil]tio- feno-2-sulfonamido}-2-hidroxibenzóico # PATENTE # Bis aril-sulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-031 # Ácido 4-[5-cloro-4-(3-fluorofenil)tiofeno-2- sulfonamido]-2-hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-032 # Ácido 4-(5-cloro-4-{3-[(propan-2-ilóxi)- carbonil]fenil}tiofeno-2-sulfonamido)-2-hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO-2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-033 # Ácido 4-[5-cloro-4-(3,5-difluorofenil)tiofeno-2- sulfonamido]-2-hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis
1164 / 1212 como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-034 # Ácido 4-[5-cloro-4-(6-etoxipiridin-3-il)tiofeno-2- sulfonamido]-2-hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-035 # Ácido 4-[4-(3-aminofenil)-5-clorotiofeno-2- sulfonamido]-2-hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-036 # Ácido 4-[5-cloro-4-(4-metoxifenil)tiofeno-2- sulfonamido]-2-hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-037 # Ácido 4-[4-(4-aminofenil)-5-clorotiofeno-2- sulfonamido]-2-hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-038 # Ácido 4-[5-cloro-4-(4-hidroxifenil)tiofeno-2- sulfonamido]-2-hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-039 # Ácido 4-{5-cloro-4-[3-(hidroximetil)fenil]tio- feno-2-sulfonamido}-2-hidroxibenzóico # PATENTE # Bis aril-sulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-040 # Ácido 4-{5-cloro-4-[4-(hidroximetil)fenil]tio- feno-2-sulfonamido}-2-hidroxibenzóico # PATENTE # Bis aril-sulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO-
1165 / 1212
2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-041 # Ácido 4-[4-(3-amino-4-metoxifenil)-5-cloro- tiofeno-2-sulfonamido]-2-hidroxibenzóico # PATENTE # Bis aril- sulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO-2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-042 # Ácido 4-[5-cloro-4-(4-metanossulfonamido- fenil)tiofeno-2-sulfonamido]-2-hidroxibenzóico # PATENTE # Bis aril- sulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO-2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-043 # Ácido 4-(7-cloro-3-metil-1-benzotiofeno-2- sulfonamido)-2-hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-044 # Ácido 4-(5-cloro-3-metil-1-benzotiofeno-2- sulfonamido)-2-hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-045 # Ácido 2-hidróxi-4-[3-(piperidin-1-il)benzeno- sulfonamido]benzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-046 # Ácido 4-(3-acetilbenzenossulfonamido)-2- hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO-2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-047 # Ácido 4-(3-terc-butilbenzenossulfonamido)-2- hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO-2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-048 # Ácido 2-hidróxi-4-(4-feniltiofeno-2- sulfonamido)benzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como
1166 / 1212 inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-049 # Ácido 2-hidróxi-4-[3-(piperidino-1-carbonil)- benzenossulfonamido]benzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-050 # Ácido 2-hidróxi-4-[3-(metilcarbamoil)-benzeno- sulfonamido]benzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-051 # Ácido 2-hidróxi-4-{4’-metanossulfonil-[1,1’- bifenil]-3-sulfonamido}benzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-052 # Ácido 4-{3’-etóxi-[1,1’-bifenil]-3-sulfonamido} - 2-hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO-2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-053 # Ácido 4-{3’-acetamido-[1,1’-bifenil]-3- sulfonamido}-2-hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-054 # Ácido 4-{3’,4’-dicloro-[1,1’-bifenil]-3- sulfonamido}-2-hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-055 # Ácido 4-{3’-carbamoil-[1,1’-bifenil]-3- sulfonamido}-2-hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1
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Kancera_Exemplo 2-056 # Ácido 4-{3’-ciano-[1,1’-bifenil]-3-sulfonamido} - 2-hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO-2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-057 # Ácido 2-hidróxi-4-{4’-nitro-[1,1’-bifenil]-3- sulfonamido}benzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-058 # Ácido 2-hidróxi-4-[3’-(trifluorometil)-[1,1’- bifenil]-3-sulfonamido]benzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-059 # Ácido 2-hidróxi-4-[4’-(metilsulfanil)-[1,1’- bifenil]-3-sulfonamido]benzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-060 # Ácido 2-hidróxi-4-[4’-(trifluorometóxi)-[1,1’- bifenil]-3-sulfonamido]benzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-061 # Ácido 4-{2’-acetil-[1,1’-bifenil]-3-sulfonamido} - 2-hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO-2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-062 # Ácido 2-hidróxi-4-{4’-fenóxi-[1,1’-bifenil]-3- sulfonamido}benzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-063 # Ácido 2-hidróxi-4-{4’-hidróxi-3’-metóxi-[1,1’- bifenil]-3-sulfonamido}benzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO-
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2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-064 # Ácido 2-hidróxi-4-(3-metanossulfonilbenzeno- sulfonamido)benzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-065 # Ácido 4-[3-(1-benzofuran-2-il)benzeno- sulfonamido]-2-hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-066 # Ácido 2-hidróxi-4-{4’-[(metoxicarbonil)amino]- [1,1’-bifenil]-3-sulfonamido}benzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-067 # Ácido 4-(5-fluoro-2-metilbenzenossulfonamido) - 2-hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO-2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-068 # Ácido 4-(2-bromo-4-iodobenzenossulfonamido) - 2-hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO-2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-069 # Ácido 2-hidróxi-4-(2,4,5-triclorobenzeno- sulfonamido)benzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-070 # Ácido 2-hidróxi-4-[4-(1,3-oxazol-5-il)benzeno- sulfonamido]benzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-071 # Ácido 4-(2,1,3-benzotiadiazol-4-sulfonamido)-2- hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de
1169 / 1212 cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO-2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-072 # Ácido 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-sulfonamido)-2- hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO-2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-073 # Ácido 4-{4’-cloro-[1,1’-bifenil]-3-sulfonamido} - 2-hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO-2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-074 # Ácido 2-hidróxi-4-[4’-(trifluorometil)-[1,1’- bifenil]-3-sulfonamido]benzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-075 # Ácido 4-{4’-fluoro-[1,1’-bifenil]-3-sulfonamido}- 2-hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO-2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-076 # Ácido 4-{3’,5’-dicloro-[1,1’-bifenil]-3- sulfonamido}-2-hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-077 # Ácido 2-hidróxi-4-{4’-metóxi-[1,1’-bifenil]-3- sulfonamido}benzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-078 # Ácido 2-hidróxi-4-{4’-metil-[1,1’-bifenil]-3- sulfonamido}benzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-079 # Ácido 2-hidróxi-4-[3-(trifluorometil)benzeno- sulfonamido]benzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO-
1170 / 1212
2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-080 # Ácido 4-(1-benzotiofeno-2-sulfonamido)-2- hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO-2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-081 # Ácido 2-hidróxi-4-(5-metil-1-benzotiofeno-2- sulfonamido)benzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-082 # Ácido 2-hidróxi-4-(7-metóxi-3-metil-1-benzotio - feno-2-sulfonamido)benzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-083 # Ácido 2-hidróxi-4-(5-metóxi-3-metil-1-benzotio - feno-2-sulfonamido)benzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-084 # Ácido 2-hidróxi-4-[3-metil-5-(propan-2-il)-1- benzofuran-2-sulfonamido]benzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-085 # Ácido 4-(5-fluoro-3-metil-1-benzotiofeno-2- sulfonamido)-2-hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-086 # Ácido 4-[3-(2H-1,3-benzodioxol-5-il)benzeno- sulfonamido]-2-hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-087 # Ácido 4-{2’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-3-
1171 / 1212 sulfonamido}-2-hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-088 # Ácido 2-hidróxi-4-{2’-nitro-[1,1’-bifenil]-3- sulfonamido}benzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-089 # Ácido 2-hidróxi-4-{4’-hidróxi-3’,5’-dimetil-[1,1’- bifenil]-3-sulfonamido}benzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-090 # Ácido 4-{4’-butil-[1,1’-bifenil]-3-sulfonamido}-2- hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO-2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-091 # Ácido 4-[4’-(etanossulfonil)-[1,1’-bifenil]-3- sulfonamido]-2-hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-092 # Ácido 2-hidróxi-4-{4’-metóxi-3’-metil-[1,1’- bifenil]-3-sulfonamido}benzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-093 # Ácido 2-hidróxi-4-{3’-hidróxi-[1,1’-bifenil]-3- sulfonamido}benzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-094 # Ácido 2-hidróxi-4-{3’-metanossulfonil-[1,1’- bifenil]-3-sulfonamido}benzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO-
1172 / 1212
2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-095 # Ácido 4-[4’-(dimetilcarbamoil)-[1,1’-bifenil]-3- sulfonamido]-2-hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-096 # Ácido 4-{4’-etil-[1,1’-bifenil]-3-sulfonamido}-2- hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO-2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-097 # Ácido 4-{4’-[bis(propan-2-il)carbamoil]-[1,1’- bifenil]-3-sulfonamido}-2-hidroxibenzóico # PATENTE # Bis aril- sulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO-2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-098 # Ácido 4-{4’-acetil-[1,1’-bifenil]-3-sulfonamido}- 2-hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO-2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-099 # Ácido 4-{2’,3’-dimetóxi-[1,1’-bifenil]-3- sulfonamido}-2-hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-100 # Ácido 4-{4’-fluoro-2’-metóxi-[1,1’-bifenil]-3- sulfonamido}-2-hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-101 # Ácido 2-hidróxi-4-{2’,3’,6’-trifluoro-[1,1’- bifenil]-3-sulfonamido}benzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-102 # Ácido 4-[4’-(2-carboxietil)-[1,1’-bifenil]-3- sulfonamido]-2-hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis
1173 / 1212 como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-103 # Ácido 2-hidróxi-4-{3’-metil-[1,1’-bifenil]-3- sulfonamido}benzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-104 # Ácido 4-{3’,5’-difluoro-[1,1’-bifenil]-3- sulfonamido}-2-hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-105 # Ácido 2-hidróxi-4-{4’-metóxi-3’,5’-dimetil-[1,1’- bifenil]-3-sulfonamido}benzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-106 # Ácido 2-hidróxi-4-{2’-metil-[1,1’-bifenil]-3- sulfonamido}benzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-107 # Ácido 2-hidróxi-4-[3-(2-propoxipiridin-3-il)- benzenossulfonamido]benzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-108 # Ácido 4-[3-(6-etoxipiridin-3-il)benzeno- sulfonamido]-2-hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-109 # Ácido 2-hidróxi-4-[4’-(propan-2-ilóxi)-[1,1’- bifenil]-3-sulfonamido]benzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO-
1174 / 1212
2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-110 # Ácido 4-{4’-butóxi-[1,1’-bifenil]-3-sulfonamido}- 2-hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO-2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-111 # Ácido 4-{3’,4’-dimetóxi-[1,1’-bifenil]-3- sulfonamido}-2-hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-112 # Ácido 2-hidróxi-4-[3-(6-metoxipiridin-3-il)- benzenossulfonamido]benzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-113 # Ácido 2-hidróxi-4-[3-(morfolin-4-il)benzeno- sulfonamido]benzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-114 # Ácido 2-hidróxi-4-(5-fenil-2,3-di-hidro-1- benzofuran-7-sulfonamido)benzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-115 # Ácido 4-(4-bromo-5-clorotiofeno-2-sulfonamido)- 2-hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO-2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-116 # Ácido 4-(5-bromo-6-cloropiridino-3- sulfonamido)-2-hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-117 # Ácido 4-(4,5-diclorotiofeno-2-sulfonamido)-2- hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de
1175 / 1212 cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO-2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-118 # Ácido 4-(3-bromotiofeno-2-sulfonamido)-2- hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO-2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-119 # Ácido 4-(5-bromotiofeno-2-sulfonamido)-2- hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO-2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-120 # Ácido 4-(4-cloro-3-nitrobenzenossulfonamido)-2- hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO-2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-121 # Ácido 4-(4-bromo-2,5-diclorotiofeno-3- sulfonamido)-2-hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-122 # Ácido 4-[3-(difluorometóxi)benzeno- sulfonamido]-2-hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-123 # Ácido 2-hidróxi-4-(3-metoxibenzeno- sulfonamido)benzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-124 # Ácido 2-hidróxi-4-{5-[(fenilformamido)metil]- tiofeno-2-sulfonamido}benzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-125 # Ácido 4-(3-cloro-4-metilbenzenossulfonamido)-2- hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO-2011161201-A1
1176 / 1212
Kancera_Exemplo 2-126 # Ácido 2-hidróxi-4-(4-metil-3-nitrobenzeno- sulfonamido)benzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-127 # Ácido 4-(4-bromobenzenossulfonamido)-2- hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO-2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-128 # Ácido 4-(3-fluorobenzenossulfonamido)-2- hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO-2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-129 # Ácido 4-(2,5-diclorotiofeno-3-sulfonamido)-2- hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO-2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-130 # Ácido 2-hidróxi-4-(2,3,4-triclorobenzeno- sulfonamido)benzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-131 # Ácido 2-hidróxi-4-(4-metilnaftaleno-1- sulfonamido)benzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-132 # Ácido 4-(4-fluoronaftaleno-1-sulfonamido)-2- hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO-2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-133 # Ácido 4-[5-(dimetilamino)naftaleno-1- sulfonamido]-2-hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-135 # Ácido 2-hidróxi-4-[3-(piridin-4-il)benzeno-
1177 / 1212 sulfonamido]benzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-136 # Ácido 4-{4’-fluoro-3’-metil-[1,1’-bifenil]-3- sulfonamido}-2-hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-137 # Ácido 4-{3’-cloro-[1,1’-bifenil]-3-sulfonamido} - 2-hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO-2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-138 # Ácido 4-{4’-carbamoil-[1,1’-bifenil]-3- sulfonamido}-2-hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-139 # Ácido 4-{3’-fluoro-4’-metóxi-[1,1’-bifenil]-3- sulfonamido}-2-hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-140 # Ácido 4-[6-cloro-5-(4-hidroxifenil)piridino-3- sulfonamido]-2-hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-141 # Ácido 4-[6-cloro-5-(3-hidroxifenil)piridino-3- sulfonamido]-2-hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-142 # Ácido 4-[5-(3-aminofenil)-6-cloropiridino-3- sulfonamido]-2-hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO-
1178 / 1212
2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-143 # Ácido 4-[6-cloro-5-(1H-pirazol-4-il)piridino-3- sulfonamido]-2-hidroxibenzóico a # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-144 # Ácido 4-[6-cloro-5-(4-fluoro-3-metilfenil)- piridino-3-sulfonamido]-2-hidroxibenzóico # PATENTE # Bis aril- sulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO-2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-145 # Ácido 4-[6-cloro-5-(3-clorofenil)piridino-3- sulfonamido]-2-hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-146 # Ácido 4-[6-cloro-5-(2-fluoro-3-metoxifenil)- piridino-3-sulfonamido]-2-hidroxibenzóico # PATENTE # Bis aril- sulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO-2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-147 # Ácido 4-[5-(4-carbamoilfenil)-6-cloropiridino-3- sulfonamido]-2-hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-148 # Ácido 4-[6-cloro-5-(3-fluorofenil)piridino-3- sulfonamido]-2-hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-149 # Ácido 4-[6-cloro-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)- piridino-3-sulfonamido]-2-hidroxibenzóico # PATENTE # Bis aril- sulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO-2011161201-A1
1179 / 1212
Kancera_Exemplo 2-150 # Ácido 4-[6-cloro-5-(quinolin-6-il)piridino-3- sulfonamido]-2-hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-151 # Ácido 4-[5-cloro-4-(piridin-3-il)tiofeno-2- sulfonamido]-2-hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-152 # Ácido 4-[5-cloro-4-(3-hidroxifenil)tiofeno-2- sulfonamido]-2-hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-153 # Ácido 4-[5-cloro-4-(4-hidróxi-3-metoxifenil)- tiofeno-2-sulfonamido]-2-hidroxibenzóico # PATENTE # Bis aril- sulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO-2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-154 # Ácido 4-[5-cloro-4-(3-clorofenil)tiofeno-2- sulfonamido]-2-hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-155 # Ácido 4-[4-(4-carbamoilfenil)-5-clorotiofeno-2- sulfonamido]-2-hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-156 # Ácido 4-[5-cloro-4-(3-fluoro-4-metoxifenil)- tiofeno-2-sulfonamido]-2-hidroxibenzóico # PATENTE # Bis aril- sulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO-2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-157 # Ácido 4-[4-(4-amino-3-metoxifenil)-5-
1180 / 1212 clorotiofeno-2-sulfonamido]-2-hidroxibenzóico # PATENTE # Bis aril- sulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO-2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-158 # Ácido 2-hidróxi-4-[2’-(metoxicarbonil)-[1,1’- bifenil]-3-sulfonamido]benzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-159 # Ácido 4-{5’-cloro-2’-metóxi-[1,1’-bifenil]-3- sulfonamido}-2-hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-160 # Ácido 4-{2’,5’-difluoro-[1,1’-bifenil]-3- sulfonamido}-2-hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-161 # Ácido 2-hidróxi-4-{2’-metóxi-[1,1’-bifenil]-3- sulfonamido}benzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-162 # Ácido 4-{2’-fluoro-3’-metóxi-[1,1’-bifenil]-3- sulfonamido}-2-hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-163 # Ácido 2-hidróxi-4-{2’-hidróxi-[1,1’-bifenil]-3- sulfonamido}benzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-164 # Ácido 4-{2’-amino-[1,1’-bifenil]-3-sulfonamido}- 2-hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores
1181 / 1212 de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO-2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-165 # Ácido 4-{5’-fluoro-2’-metóxi-[1,1’-bifenil]-3- sulfonamido}-2-hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-166 # Ácido 4-[5-cloro-4-(5-cloro-2-metoxifenil)- tiofeno-2-sulfonamido]-2-hidroxibenzóico # PATENTE # Bis aril- sulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO-2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-167 # Ácido 4-[5-cloro-4-(2,5-difluorofenil)tiofeno-2- sulfonamido]-2-hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-168 # Ácido 4-[5-cloro-4-(2-metoxifenil)tiofeno-2- sulfonamido]-2-hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-169 # Ácido 4-[5-cloro-4-(2-fluoro-3-metoxifenil)- tiofeno-2-sulfonamido]-2-hidroxibenzóico # PATENTE # Bis aril- sulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO-2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-170 # Ácido 4-[4-(2-aminofenil)-5-clorotiofeno-2- sulfonamido]-2-hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-171 # Ácido 4-[5-cloro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)tio- feno-2-sulfonamido]-2-hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1
1182 / 1212
Kancera_Exemplo 2-172 # Ácido 4-[5-cloro-4-(2-hidroxifenil)tiofeno-2- sulfonamido]-2-hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-173 # Ácido 4-(2,3-diclorobenzenossulfonamido)-2- hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO-2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-174 # Ácido 4-(3-cloro-4-fluorobenzenossulfonamido) - 2-hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO-2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-175 # Ácido 4-(4-bromo-2,5-difluorobenzeno- sulfonamido) -2-hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-176 # Ácido 2-hidróxi-4-(3-metilbenzeno- sulfonamido)benzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-177 # Ácido 4-{[1,1’-bifenil]-4-sulfonamido}-2- hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO-2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-178 # Ácido 4-(1-benzotiofeno-3-sulfonamido)-2- hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO-2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-179 # Ácido 4-(2,5-dicloro-4-metiltiofeno-3- sulfonamido)-2-hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-180 # Ácido 2-hidróxi-4-(2,4,5-triclorotiofeno-3-
1183 / 1212 sulfonamido)benzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-181 # Ácido 4-(2-cloro-6-metilbenzenossulfonamido)-2- hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO-2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-182 # Ácido 2-hidróxi-4-[3-(trifluorometóxi)benzeno- sulfonamido]benzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-183 # Ácido 4-(1-benzofuran-2-sulfonamido)-2- hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO-2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-184 # Ácido 2-hidróxi-4-[5-metil-2-(trifluorometil)- furan-3-sulfonamido]benzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-185 # Ácido 4-(3-cloro-2-metilbenzenossulfonamido)-2- hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO-2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-186 # Ácido 2-hidróxi-4-[3-metil-5-(propan-2-il)-1- benzotiofeno-2-sulfonamido]benzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-187 # Ácido 4-[4-(2,3-di-hidro-1-benzofuran-5-il)tio- feno-2-sulfonamido]-2-hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-188 # Ácido 2-hidróxi-4-[3-(1-hidroxietil)benzeno-
1184 / 1212 sulfonamido]benzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-189 # Ácido 2-hidróxi-4-(3-hidroxibenzeno- sulfonamido)benzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-190 # Ácido 2-hidróxi-4-(2-hidroxibenzeno- sulfonamido)benzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-191 # Ácido 4-[(4-clorofenil)metanossulfonamido]-2- hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO-2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-192 # Ácido 4-[(3-bromofenil)metanossulfonamido]-2- hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO-2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-193 # Ácido 4-[(4-bromofenil)metanossulfonamido]-2- hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO-2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-194 # Ácido 2-hidróxi-4-({2’-hidróxi-[1,1’-bifenil]-4- il}metanossulfonamido)benzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-195 # Ácido 4-{[4-(2,3-di-hidro-1-benzofuran-5- il)fenil]metanossulfonamido}-2-hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO-2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-196 # Ácido 4-({2’,5’-difluoro-[1,1’-bifenil]-4-il}-
1185 / 1212 metanossulfonamido)-2-hidroxibenzóico # PATENTE # Bis aril-sulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-197 # Ácido 4-({[1,1’-bifenil]-4-il}metano- sulfonamido)-2-hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-198 # Ácido 4-{[3-(2,3-di-hidro-1-benzofuran-5-il)- fenil]metanossulfonamido}-2-hidroxibenzóico # PATENTE # Bis aril- sulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO-2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-199 # Ácido 4-({2’,5’-difluoro-[1,1’-bifenil]-3-il}- metanossulfonamido)-2-hidroxibenzóico # PATENTE # Bis aril-sulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-200 # Ácido 4-(3,5-dibromotiofeno-2-sulfonamido)-2- hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO-2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-201 # Ácido 4-(3,4-dibromotiofeno-2-sulfonamido)-2- hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO-2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-202 # Ácido 4-(4,5-dibromotiofeno-2-sulfonamido)-2- hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO-2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-203 # Ácido 4-(5-bromo-4-metiltiofeno-2-sulfonamido)- 2-hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO-2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-204 # Ácido 4-(5-cloro-4-metiltiofeno-2-sulfonamido) - 2-hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores
1186 / 1212 de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO-2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-205 # Ácido 4-(3,5-diclorobenzenossulfonamido)-2- hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO-2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-206 # Ácido 4-[3-bromo-5-(trifluorometil)benzeno- sulfonamido]-2-hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-207 # Ácido 4-[2’,5’-difluoro-5-(trifluorometil)-[1,1’- bifenil]-3-sulfonamido]-2-hidroxibenzóico # PATENTE # Bis aril- sulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO-2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-208 # Ácido 4-[3-(2,3-di-hidro-1-benzofuran-5-il)-5- (trifluorometil)benzenossulfonamido]-2-hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO-2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-209 # Ácido 2-hidróxi-4-[2’-hidróxi-5-(trifluorometil)- [1,1’-bifenil]-3-sulfonamido]benzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-210 # Ácido 4-(3-cloro-2-fluorobenzenossulfonamido) -2-hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO-2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-211 # Ácido 4-(5-cloro-2-fluorobenzenossulfonamido) - 2-hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO-2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-212 # Ácido 4-(2,5-dimetilfuran-3-sulfonamido)-2- hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO-2011161201-A1
1187 / 1212
Kancera_Exemplo 2-213 # Ácido 4-[5-(2,5-difluorofenil)tiofeno-2- sulfonamido]-2-hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-214 # Ácido 4-[5-(2,3-di-hidro-1-benzofuran-5-il)tio- feno-2-sulfonamido]-2-hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-215 # Ácido 2-hidróxi-4-(5-feniltiofeno-2- sulfonamido)benzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-216 # Ácido 2-hidróxi-4-[5-(2-hidroxifenil)tiofeno-2- sulfonamido]benzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-217 # Ácido 2-hidróxi-4-(4-fenoxibenzeno- sulfonamido)benzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-218 # Ácido 4-(2,5-dimetiltiofeno-3-sulfonamido)-2- hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO-2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-219 # Ácido 4-(4-clorobenzenossulfonamido)-2- hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO-2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-220 # Ácido 4-benzenossulfonamido-2-hidróxi-benzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO-2011161201-A1
1188 / 1212
Kancera_Exemplo 2-221 # Ácido 2-hidróxi-4-(3-nitrobenzeno- sulfonamido)benzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO- 2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-223 # Ácido 2-hidróxi-4-(naftaleno-2-sulfonamido)- benzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO-2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-224 # Ácido 4-(3-carboxibenzenossulfonamido)-2- hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO-2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-225 # Ácido 4-(4-carboxibenzenossulfonamido)-2- hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO-2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-226 # Ácido 4-(2,5-diclorobenzenossulfonamido)-2- hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO-2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-227 # Ácido 4-(3-clorobenzenossulfonamido)-2- hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO-2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-228 # Ácido 4-(3-bromo-5-clorotiofeno-2-sulfonamido)- 2-hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO-2011161201-A1 Kancera_Exemplo 2-229 # Ácido 4-(4-bromotiofeno-3-sulfonamido)-2- hidroxibenzóico # PATENTE # Bis arilsulfonamidas úteis como inibidores de cinase no tratamento de inflamação e câncer # WO-2011161201-A1 NSQP00513 # N-(4-{[3-ciano-1-(2-metilpropil)-1H-indol-5-il]óxi}fenil)- pirrolidino-2-carboxamida # PUBLICAÇÃO # Structure-Based Design of Potent and Selective Inhibitors of the Metabolic Cinase PFKFB3. # 10,1021/acs.jmedchem,5b00352
1189 / 1212
Merck_Exemplo 30 # N-[(S)-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)(1-metil-1H- pirazol-3-il)metil]-8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-amina # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos como Inibidores de pfkfb # WO 2018087021A1 Merck_Exemplo 29 # N-[(R)-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)(1-metil-1H- pirazol-3-il)metil]-8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-amina # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos como Inibidores de pfkfb # WO 2018087021A1 Merck_Exemplo 27 # N-[(R)-(1-metil-1H-pirazol-4-il)(piridin-3-il)metil]-8- {1-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il}quinoxalin-6-amina # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos como Inibidores de pfkfb # WO 2018087021A1 Merck_Exemplo 26 # N-[(S)-(1-metil-1H-pirazol-4-il)(piridin-3-il)metil]-8- {1-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il}quinoxalin-6-amina # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos como Inibidores de pfkfb # WO 2018087021A1 Merck_Exemplo 24 # 8-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-[(R)-(1-metil-1H- 1,2,3-triazol-5-il)(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]quinoxalin-6-amina # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos como Inibidores de pfkfb # WO 2018087021A1 Merck_Exemplo 23 # 8-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-[(S)-(1-metil-1H- 1,2,3-triazol-5-il)(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]quinoxalin-6-amina # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos como Inibidores de pfkfb # WO 2018087021A1 Merck_Exemplo 21 # N-[(1S)-2-metil-1-(piridin-3-il)propil]-8-(1-metil-1H- indol-6-il)quinoxalin-6-amina # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos como Inibidores de pfkfb # WO 2018087021A1 Merck_Exemplo 20 # N-[(1R)-2-metil-1-(piridin-3-il)propil]-8-(1-metil-1H- indol-6-il)quinoxalin-6-amina # PATENTE # Derivados de quinoxalina
1190 / 1212 substituídos como Inibidores de pfkfb # WO 2018087021A1 Merck_Exemplo 18 # 8-(1-metil-1H-indol-6-il)-N-[(R)-(1-metil-1H-pirazol - 4-il)(piridin-3-il)metil]quinoxalin-6-amina # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos como Inibidores de pfkfb # WO 2018087021A1 Merck_Exemplo 17 # 8-(1-metil-1H-indol-6-il)-N-[(S)-(1-metil-1H-pirazol-4- il)(piridin-3-il)metil]quinoxalin-6-amina # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos como Inibidores de pfkfb # WO 2018087021A1 Merck_Exemplo 15 # N-[(R)-(1-metil-1H-imidazol-2-il)(1-metil-1H-pirazol- 4-il)metil]-8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-amina # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos como Inibidores de pfkfb # WO 2018087021A1 Merck_Exemplo 14 # N-[(S)-(1-metil-1H-imidazol-2-il)(1-metil-1H-pirazol - 4-il)metil]-8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-amina # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos como Inibidores de pfkfb # WO 2018087021A1 Merck_Exemplo 12 # N-[(R)-(1-metil-1H-imidazol-5-il)(1-metil-1H-pirazol- 4-il)metil]-8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-amina # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos como Inibidores de pfkfb # WO 2018087021A1 Merck_Exemplo 11 # N-[(S)-(1-metil-1H-imidazol-5-il)(1-metil-1H-pirazol - 4-il)metil]-8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-amina # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos como Inibidores de pfkfb # WO 2018087021A1 Merck_Exemplo 9 # N-[(R)-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)(1-metil-1H- pirazol-4-il)metil]-8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-amina # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos como Inibidores de pfkfb # WO 2018087021A1 Merck_Exemplo 8 # N-[(S)-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)(1-metil-1H- pirazol-4-il)metil]-8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-amina # PATENTE
1191 / 1212
# Derivados de quinoxalina substituídos como Inibidores de pfkfb # WO 2018087021A1 Merck_Exemplo 28 # N-[(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)(1-metil-1H-pirazol - 3-il)metil]-8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-amina # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos como Inibidores de pfkfb # WO 2018087021A1 Merck_Exemplo 25 # N-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(piridin-3-il)metil]-8-{1- metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il}quinoxalin-6-amina # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos como Inibidores de pfkfb # WO 2018087021A1 Merck_Exemplo 22 # 8-(3-metil-1-benzofuran-5-il)-N-[(1-metil-1H-1,2,3- triazol-5-il)(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]quinoxalin-6-amina # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos como Inibidores de pfkfb # WO 2018087021A1 Merck_Exemplo 19 # N-[2-metil-1-(piridin-3-il)propil]-8-(1-metil-1H-indol- 6-il)quinoxalin-6-amina # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos como Inibidores de pfkfb # WO 2018087021A1 Merck_Exemplo 16 # 8-(1-metil-1H-indol-6-il)-N-[(1-metil-1H-pirazol-4- il)(piridin-3-il)metil]quinoxalin-6-amina # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos como Inibidores de pfkfb # WO 2018087021A1 Merck_Exemplo 13 # N-[(1-metil-1H-imidazol-2-il)(1-metil-1H-pirazol-4- il)metil]-8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-amina # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos como Inibidores de pfkfb # WO 2018087021A1 Merck_Exemplo 10 # N-[(1-metil-1H-imidazol-5-il)(1-metil-1H-pirazol-4- il)metil]-8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-amina # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos como Inibidores de pfkfb # WO 2018087021A1 Merck_Exemplo 7 # N-[(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)(1-metil-1H-pirazol-4-
1192 / 1212 il)metil]-8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-amina # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos como Inibidores de pfkfb # WO 2018087021A1 Merck_Exemplo 6 # N-[(R)-(6-metoxipiridazin-3-il)(piridin-3-il)metil]-8-(1- metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-amina # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos como Inibidores de pfkfb # WO 2018087021A1 Merck_Exemplo 5 # N-[(S)-(6-metoxipiridazin-3-il)(piridin-3-il)metil]-8-(1- metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-amina # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos como Inibidores de pfkfb # WO 2018087021A1 Merck_Exemplo 4 # N-[(6-metoxipiridazin-3-il)(piridin-3-il)metil]-8-(1- metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-amina # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos como Inibidores de pfkfb # WO 2018087021A1 Merck_Exemplo 3 # 6-[(R)-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-il]- amino(piridin-3-il)metil]-2,3-di-hidropiridazin-3-ona # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos como Inibidores de pfkfb # WO 2018087021A1 Merck_Exemplo 2 # 6-[(S)-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-il]- amino}(piridin-3-il)metil]-2,3-di-hidropiridazin-3-ona # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos como Inibidores de pfkfb # WO 2018087021A1 Merck_Exemplo1 # 6-({[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-il]amino}- (piridin-3-il)metil)-2,3-di-hidropiridazin-3-ona # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos como Inibidores de pfkfb # WO 2018087021A1 Selvita_Exemplo_215 # 3-{[8-(4-bromofenil)quinoxalin-6-il]amino}-N-(1- metilpirrolidin-3-il)piridino-4-carboxamida # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_214 # 3-{[8-(2-amino-1,3-benzotiazol-5-il)quinoxalin-6- il]amino}-N-(1-metilpirrolidin-3-il)piridino-4-carboxamida # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1
1193 / 1212
Selvita_Exemplo_213 # N-(4-metanossulfonilpiridin-3-il)-8-[4-(pentafluoro - ќївБґ-sulfanil)fenil]quinoxalin-6-amina # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_212 # 8-(4-bromo-2-metilfenil)-N-(4-metanossulfonil- piridin-3-il)quinoxalin-6-amina # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_211 # 8-(4-bromo-3-fluorofenil)-N-(4-metanossulfonil- piridin-3-il)quinoxalin-6-amina # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_210 # N-(4-metanossulfonilpiridin-3-il)-8-[3-(metil- sulfanil)fenil]quinoxalin-6-amina # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_209 # 2-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-il]- amino}-N-(oxan-3-il)benzeno-1-sulfonamida # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_208 # 2-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-il]- amino}-N-(1-metilpiperidin-3-il)benzeno-1-sulfonamida # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_207 # 3-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-il]- amino}-N-(piridin-3-il)piridino-4-carboxamida # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_206 # N-(1-acetilazetidin-3-il)-3-{[8-(3-metil-1-benzo- tiofen-5-il)quinoxalin-6-il]amino}piridino-4-carboxamida # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_205 # 3-{[8-(3-metil-1-benzotiofen-5-il)quinoxalin-6-il]- amino}piridino-4-carboxamida # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_204 # N-(5-bromopirimidin-4-il)-8-(1-metil-1H-indol-6- il)quinoxalin-6-amina # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos #
1194 / 1212
WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_203 # 8-(2-amino-1-benzotiofen-5-il)-N-(4-metano- sulfonilpiridin-3-il)quinoxalin-6-amina # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_202 # N-(4-metanossulfonilpiridin-3-il)-8-[2-(metil- amino)-1,3-benzotiazol-5-il]quinoxalin-6-amina # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_201 # 8-[2-(dimetilamino)-1,3-benzotiazol-5-il]-N-(4- metanossulfonilpiridin-3-il)quinoxalin-6-amina # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_200 # N-(5-{7-[(4-metanossulfonilpiridin-3-il)amino]- quinoxalin-5-il}-1-benzotiofen-2-il)acetamida # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_199 # 2-{[8-(3-metil-1-benzotiofen-5-il)quinoxalin-6-il]- amino}-N-(1-metilpirrolidin-3-il)benzeno-1-sulfonamida # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_198 # Ácido 3-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6- il]óxi}piridino-4-carboxílico # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_197 # 3-{[8-(4-fluoro-1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6- il]amino}-N-(1-metilpirrolidin-3-il)piridino-4-carboxamida # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_195 # 8-(1,5-dimetil-1H-indol-6-il)-N-(4-metano- sulfonilpiridin-3-il)quinoxalin-6-amina # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_194 # 3-{[8-(3-metil-1-benzotiofen-5-il)quinoxalin-6-il]- amino}-N-[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]piridino-4-carboxamida # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_193 # 3-{[8-(3-metil-1-benzotiofen-5-il)quinoxalin-6-il]-
1195 / 1212 amino}-N-[(3S)-1-metilpirrolidin-3-il]piridino-4-carboxamida # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_192 # 8-(3,5-dietilfenil)-N-(4-metanossulfonilpiridin-3- il)quinoxalin-6-amina # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_191 # N-(2-metanossulfonilfenil)-8-(3-metil-1-benzo- tiofen-5-il)quinoxalin-6-amina # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_190 # 8-(2-amino-1,3-benzotiazol-5-il)-N-(2-metano- sulfonilfenil)quinoxalin-6-amina # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_189 # 8-(1,4-dimetil-1H-indol-6-il)-N-(4-metano- sulfonilpiridin-3-il)quinoxalin-6-amina # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_188 # 8-(4-fluorofenil)-N-(4-metanossulfonilpiridin-3- il)quinoxalin-6-amina # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_187 # N-metil-2-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6- il]amino}-N-[(pirimidin-5-il)metil]benzeno-1-sulfonamida # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_186 # 8-(4-amino-3-fluorofenil)-N-(4-metanossulfonil- piridin-3-il)quinoxalin-6-amina # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_185 # N-(4-metanossulfonilpiridin-3-il)-8-[4-(trifluoro- metil)fenil]quinoxalin-6-amina # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_184 # N-(4-metanossulfonilpiridin-3-il)-8-(1-propil-1H- indol-6-il)quinoxalin-6-amina # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1
1196 / 1212
Selvita_Exemplo_183 # 2-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-il]- amino}-N-(1-metilpirrolidin-3-il)benzamida # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_182 # N-metil-3-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6- il]amino}-N-(1-metilpirrolidin-3-il)piridino-4-carboxamida # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_181 # 3-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-il]- amino}-N-(1-metilazetidin-3-il)piridino-4-carboxamida # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_179 # Ácido 3-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6- il]amino}piridino-4-carboxílico # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_178 # Ácido 2-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6- il]amino}benzóico # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_176 # N-{2-[(dimetilamino)metil]fenil}-8-(1-metil-1H- indol-6-il)quinoxalin-6-amina # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_175 # N-{4-[(dimetilamino)metil]piridin-3-il}-8-(1-metil - 1H-indol-6-il)quinoxalin-6-amina # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_174 # 8-(2-amino-1,3-benzotiazol-6-il)-N-(4-metano- sulfonilpiridin-3-il)quinoxalin-6-amina # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_173 # 2-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-il]- amino}-N-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]benzeno-1-sulfonamida # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_172 # 2-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-il]- amino}-N-[(oxan-4-il)metil]benzeno-1-sulfonamida # PATENTE #
1197 / 1212
Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_171 # 2-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-il]- amino}-N-(1-metilpirrolidin-3-il)benzeno-1-sulfonamida # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_170 # N-(4-metanossulfonilpiridin-3-il)-8-(1-metil-1H- 1,2,3-benzotriazol-6-il)quinoxalin-6-amina # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_169 # N-(4-metanossulfonilpiridin-3-il)-8-(2-metil-1,3- benzotiazol-5-il)quinoxalin-6-amina # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_168 # 2-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-il]- amino}-N-[(1-metilpirrolidin-3-il)metil]benzeno-1-sulfonamida # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_167 # N-(4-metanossulfonilpiridin-3-il)-8-(1-metil-1H- 1,2,3-benzotriazol-5-il)quinoxalin-6-amina # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_166 # 8-(1-etil-1H-indol-6-il)-N-(4-metanossulfonil- piridin-3-il)quinoxalin-6-amina # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_165 # N-(3-{7-[(4-metanossulfonilpiridin-3-il)amino]- quinoxalin-5-il}fenil)pirrolidino-2-carboxamida # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_164 # N-(4-{7-[(4-metanossulfonilpiridin-3-il)amino]- quinoxalin-5-il}fenil)pirrolidino-2-carboxamida # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_163 # N-(4-metanossulfonilpiridin-3-il)-8-[3-(trifluoro- metóxi)fenil]quinoxalin-6-amina # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_162 # 8-(2-amino-1,3-benzotiazol-5-il)-N-(4-metano-
1198 / 1212 sulfonilpiridin-3-il)quinoxalin-6-amina # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_161 # 8-(1,2-benzotiazol-5-il)-N-(4-metanossulfonil- piridin-3-il)quinoxalin-6-amina # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_160 # Ácido 2-(2-aminopirimidin-4-il)-3-{[8-(1-metil-1H- indol-6-il)quinoxalin-6-il]amino}piridino-4-carboxílico # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_158 # 8-(3-bromofenil)-N-(4-metanossulfonilpiridin-3- il)quinoxalin-6-amina # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_157 # 8-(4-bromofenil)-N-(4-metanossulfonilpiridin-3- il)quinoxalin-6-amina # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_154 # 8-[1-(difluorometil)-1H-indol-6-il]-N-(4-metano- sulfonilpiridin-3-il)quinoxalin-6-amina # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_153 # N-(4-metanossulfonilpiridin-3-il)-8-(5-metóxi-2- metilfenil)quinoxalin-6-amina # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_152 # N-(4-metanossulfonilpiridin-3-il)-8-(4-metóxi- fenil)quinoxalin-6-amina # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_151 # 3-{[8-(3-metil-1-benzotiofen-5-il)quinoxalin-6- il]amino}-N-(1-metilpirrolidin-3-il)piridino-4-carboxamida # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_150 # 3-{[8-(3-metil-1-benzotiofen-5-il)quinoxalin-6- il]amino}piridino-4-carbonitrila # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1
1199 / 1212
Selvita_Exemplo_149 # 5-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-il]- amino}pirimidino-4-carboxamida # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_148 # N-(1-acetilpiperidin-3-il)-3-{[8-(1-metil-1H-indol-6- il)quinoxalin-6-il]amino}piridino-4-carboxamida # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_147 # N-(1-acetilpiperidin-4-il)-3-{[8-(1-metil-1H-indol-6- il)quinoxalin-6-il]amino}piridino-4-carboxamida # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_146 # 4-[(8-cloroquinoxalin-6-il)amino]piridino-3- carbonitrila # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_145 # 4-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-il]- amino}piridino-3-carbonitrila # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_144 # 3-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-il]- amino}-N-[(piridazin-3-il)metil]piridino-4-carboxamida # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_143 # N-[(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-3-{[8-(1-metil - 1H-indol-6-il)quinoxalin-6-il]amino}piridino-4-carboxamida # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_142 # 3-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-il]- amino}-N-[(1-metilpirrolidin-3-il)metil]piridino-4-carboxamida # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_141 # N-[(4-acetilmorfolin-2-il)metil]-3-{[8-(1-metil-1H- indol-6-il)quinoxalin-6-il]amino}piridino-4-carboxamida # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_140 # N-[(1-acetilazetidin-3-il)metil]-3-{[8-(1-metil-1H- indol-6-il)quinoxalin-6-il]amino}piridino-4-carboxamida # PATENTE #
1200 / 1212
Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_137 # 3-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-il]- amino}-N-[(4-metilmorfolin-2-il)metil]piridino-4-carboxamida # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_136 # N-[(4-acetilmorfolin-3-il)metil]-3-{[8-(1-metil-1H- indol-6-il)quinoxalin-6-il]amino}piridino-4-carboxamida # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_135 # 3-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-il]- amino}-N-[(morfolin-3-il)metil]piridino-4-carboxamida # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_132 # 8-(3-aminofenil)-N-(4-metanossulfonilpiridin-3- il)quinoxalin-6-amina # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_131 # 8-(4-aminofenil)-N-(4-metanossulfonilpiridin-3- il)quinoxalin-6-amina # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_130 # N-(4-metanossulfonilpiridin-3-il)-8-[3-(propan-2- ilóxi)fenil]quinoxalin-6-amina # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_129 # 8-(3-etoxifenil)-N-(4-metanossulfonilpiridin-3-il)- quinoxalin-6-amina # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_128 # 2-{7-[(4-metanossulfonilpiridin-3-il)amino]- quinoxalin-5-il}-4-metilbenzamida # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_127 # 3-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-il]- amino}-N-(2-oxopiperidin-4-il)piridino-4-carboxamida # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_126 # N-ciclo-hexil-3-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)-
1201 / 1212 quinoxalin-6-il]amino}piridino-4-carboxamida # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_125 # 3-{metil[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-il]- amino}-N-(pirimidin-5-il)piridino-4-carboxamida # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_124 # 3-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-il]- amino}-N-(1-metilpiperidin-3-il)piridino-4-carboxamida # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_123 # 3-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-il]- amino}-N-(1-metilpiperidin-4-il)piridino-4-carboxamida # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_122 # 3-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-il]- amino}-N-(1-metil-6-oxopiperidin-3-il)piridino-4-carboxamida # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_121 # N-(1-acetilpirrolidin-3-il)-3-{[8-(1-metil-1H-indol-6- il)quinoxalin-6-il]amino}piridino-4-carboxamida # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_120 # 8-(2,1,3-benzoxadiazol-5-il)-N-(4-metanossulfonil- piridin-3-il)quinoxalin-6-amina # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_119 # 4-metanossulfonil-3-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)- quinoxalin-6-il]amino}benzohidrazida # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_118 # 8-(2H-1,2,3-benzotriazol-5-il)-N-(4-metano- sulfonilpiridin-3-il)quinoxalin-6-amina # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_117 # 8-(2,1,3-benzotiadiazol-5-il)-N-(4-metanossulfonil - piridin-3-il)quinoxalin-6-amina # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1
1202 / 1212
Selvita_Exemplo_116 # 4-metanossulfonil-3-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)- quinoxalin-6-il]amino}benzamida # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_115 # 4-metanossulfonil-3-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)- quinoxalin-6-il]amino}benzoato de metila # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_113 # N-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-8-(1-metil-1H- indol-6-il)quinoxalin-6-amina # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_110 # N-(4-metanossulfonilpiridin-3-il)-8-(3-metil-1- benzotiofen-5-il)quinoxalin-6-amina # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_104 # N-(4-metanossulfonilpiridin-3-il)-N-metil-8-(1-metil- 1H-indol-6-il)quinoxalin-6-amina # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_103 # N-(2-metanossulfonil-5-nitrofenil)-8-(3-metil-1- benzofuran-5-il)quinoxalin-6-amina # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_102 # 6-metanossulfonil-N1-[8-(3-metil-1-benzofuran-5- il)quinoxalin-6-il]benzeno-1,3-diamina # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_101 # 3-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-il]- amino}-N-(oxan-4-il)piridino-4-carboxamida # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_100 # 2-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-il]- amino}-N-(pirimidin-5-il)benzeno-1-sulfonamida # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_99 # 3-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-il]amino} - N-(1-metilpirrolidin-3-il)piridino-4-carboxamida # PATENTE # Derivados de
1203 / 1212 quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_98 # N-(1-acetilazetidin-3-il)-3-{[8-(1-metil-1H-indol-6- il)quinoxalin-6-il]amino}piridino-4-carboxamida # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_97 # 3-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-il]amino} - N-(1-metil-2-oxopiperidin-4-il)piridino-4-carboxamida # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_96 # 3-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-il]amino} - N-fenilpiridino-4-carboxamida # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_95 # 3-{metil[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-il]- amino}piridino-4-carboxamida # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_94 # N-[2-metanossulfonil-5-(1,3-oxazol-2-il)fenil]-8-(1- metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-amina # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_93 # N-[2-metanossulfonil-5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)- fenil]-8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-amina # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_92 # 3-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-il]amino} - N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridino-4-carboxamida # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_91 # 3-{metil[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-il]- amino}piridino-4-carbonitrila # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_90 # 4-ciano-3-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6- il]amino}piridin-1-io-1-olato # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_89 # 2-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-il]amino} -
1204 / 1212 benzamida # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_88 # 2-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-il]amino} - benzonitrila # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_85 # 2-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-il]-amino}- N-[(pirimidin-5-il)metil]benzeno-1-sulfonamida # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_84 # 8-(1-metil-1H-indol-6-il)-N-{2H,3H,4H-pirido[4,3- b][1,4]oxazin-8-il}quinoxalin-6-amina # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_83 # N-[4-(1-metil-1H-imidazol-4-il)piridin-3-il]-8-(1- metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-amina # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_82 # 1-[4-(3-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6- il]amino}piridin-4-il)piperazin-1-il]etan-1-ona # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_81 # N-(3-metanossulfonilpiridin-2-il)-8-(1-metil-1H- indol-6-il)quinoxalin-6-amina # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_76 # 8-[2-(dimetilamino)-5-metilfenil]-N-(4-metano- sulfonilpiridin-3-il)quinoxalin-6-amina # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_75 # 8-(3-amino-4-metilfenil)-N-(4-metanossulfonil- piridin-3-il)quinoxalin-6-amina # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_74 # N-(4-metanossulfonilpiridin-3-il)-8-(2-metóxi-5- metilfenil)quinoxalin-6-amina # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1
1205 / 1212
Selvita_Exemplo_73 # 8-(5-fluoro-1-metil-1H-indol-6-il)-N-(4-metano- sulfonilpiridin-3-il)quinoxalin-6-amina # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_72 # 4-metanossulfonil-3-{[8-(3-metil-1-benzofuran-5- il)quinoxalin-6-il]amino}piridin-1-io-1-olato # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_71 # 8-(4-fluoro-1-metil-1H-indol-6-il)-N-(4-metano- sulfonilpiridin-3-il)quinoxalin-6-amina # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_69 # N-(4-cloropiridin-3-il)-8-(1-metil-1H-indol-6-il)- quinoxalin-6-amina # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_68 # 8-(1-metil-1H-indol-6-il)-N-[4-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5- il)piridin-3-il]quinoxalin-6-amina # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_67 # 2-{7-[(4-metanossulfonilpiridin-3-il)amino]- quinoxalin-5-il}-4-metilfenol # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_66 # 8-(2-amino-5-metilfenil)-N-(4-metanossulfonil- piridin-3-il)quinoxalin-6-amina # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_65 # 8-(3-etilfenil)-N-(4-metanossulfonilpiridin-3-il)- quinoxalin-6-amina # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_63 # 8-(3,3-dimetil-2,3-di-hidro-1-benzofuran-5-il)-N-(4- metanossulfonilpiridin-3-il)quinoxalin-6-amina # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_62 # N-(4-metanossulfonilpiridin-3-il)-8-(3-metoxifenil)- quinoxalin-6-amina # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos #
1206 / 1212
WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_61 # 8-(1H-1,3-benzodiazol-6-il)-N-(4-metanossulfonil- piridin-3-il)quinoxalin-6-amina # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_60 # 8-(4-etilfenil)-N-(4-metanossulfonilpiridin-3-il)- quinoxalin-6-amina # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_59 # 8-(7-fluoro-1-metil-1H-indol-6-il)-N-(4-metano- sulfonilpiridin-3-il)quinoxalin-6-amina # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_58 # 8-[3-(clorometil)-1-benzofuran-5-il]-N-(4-metano- sulfonilpiridin-3-il)quinoxalin-6-amina # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_57 # 4-metanossulfonil-N1-metil-N3-[8-(1-metil-1H-indol- 6-il)quinoxalin-6-il]benzeno-1,3-diamina # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_56 # 3-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-il]amino} - N-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]piridino-4-carboxamida # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_55 # 3-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-il]amino} - N-[(pirimidin-5-il)metil]piridino-4-carboxamida # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_54 # 3-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-il]amino} - N-(pirimidin-5-il)piridino-4-carboxamida # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_53 # N,N-dimetil-3-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)-quinoxalin- 6-il]amino}piridino-4-carboxamida # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_52 # N-metil-3-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-
1207 / 1212 il]amino}piridino-4-carboxamida # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_51 # N-(4-metanossulfonilpiridin-3-il)-8-(3-metilfenil)- quinoxalin-6-amina # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_50 # 8-[3-(dimetilamino)fenil]-N-(4-metanossulfonil- piridin-3-il)quinoxalin-6-amina # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_49 # N-(4-metanossulfonilpiridin-3-il)-8-[1-(propan-2-il)- 1H-indol-6-il]quinoxalin-6-amina # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_48 # N-(4-metanossulfonilpiridin-3-il)-8-[3-(2H-1,2,3- triazol-4-il)fenil]quinoxalin-6-amina # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_47 # 3-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-il]óxi}- piridino-4-carbonitrila # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_46 # 1-[4-(4-metanossulfonil-3-{[8-(1-metil-1H-indol-6- il)quinoxalin-6-il]amino}fenil)piperazin-1-il]etan-1-ona # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_45 # N-[2-metanossulfonil-5-(4-metilpiperazin-1-il)fenil] - 8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-amina # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_44 # 4-metanossulfonil-3-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)- quinoxalin-6-il]amino}piridin-1-io-1-olato # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_43 # N-[2-metanossulfonil-5-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)- fenil]-8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-amina # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1
1208 / 1212
Selvita_Exemplo_42 # N-[5-(1H-imidazol-1-il)-2-metanossulfonilfenil]-8-(1- metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-amina # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_41 # N-(4-metanossulfonil-3-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)- quinoxalin-6-il]amino}fenil)acetamida # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_40 # 8-(1-metil-1H-indol-6-il)-N-[4-(4-metilpiperazin-1- il)piridin-3-il]quinoxalin-6-amina # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_39 # 8-(2,5-dimetilfenil)-N-(4-metanossulfonilpiridin-3- il)quinoxalin-6-amina # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_38 # N-[5-(aminometil)-2-metanossulfonilfenil]-8-(1-metil- 1H-indol-5-il)quinoxalin-6-amina # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_37 # 8-(2,3-di-hidro-1-benzofuran-5-il)-N-(4-metano- sulfonilpiridin-3-il)quinoxalin-6-amina # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_36 # 6-metanossulfonil-N1-[8-(1-metil-1H-indol-6- il)quinoxalin-6-il]benzeno-1,3-diamina # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_35 # N-(2-metanossulfonil-5-nitrofenil)-8-(1-metil-1H- indol-6-il)quinoxalin-6-amina # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_34 # 5-(1-metil-1H-indol-5-il)-7-{1H,2H,3H-pirrolo[2,3- c]piridin-1-il}quinoxalina # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_33 # 8-(1-metil-1H-indol-5-il)-N-[4-(pirimidin-5-il)- piridin-3-il]quinoxalin-6-amina # PATENTE # Derivados de quinoxalina
1209 / 1212 substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_32 # 8-(1-metil-1H-indol-5-il)-N-[4-(4-metilpiperazin-1- il)piridin-3-il]quinoxalin-6-amina # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_31 # 8-(1-metil-1H-indol-5-il)-N-[4-(1-metil-1H-pirazol-4- il)piridin-3-il]quinoxalin-6-amina # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_30 # N-(4-cloropiridin-3-il)-8-(1-metil-1H-indol-5-il)- quinoxalin-6-amina # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_29 # 3-{[8-(1-metil-1H-indol-5-il)quinoxalin-6-il]amino} - piridino-4-carboxamida # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_28 # 3-{[8-(1-metil-1H-indol-5-il)quinoxalin-6-il]amino} - piridino-4-carbonitrila # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_27 # N-(5-metanossulfonilpirimidin-4-il)-8-(1-metil-1H- indol-6-il)quinoxalin-6-amina # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_26 # 3-{[8-(3-metil-1-benzofuran-5-il)quinoxalin-6- il]amino}piridino-4-carboxamida # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_25 # 4-metanossulfonil-3-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)- quinoxalin-6-il]amino}benzonitrila # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_24 # 3-{[8-(3-metil-1-benzofuran-5-il)quinoxalin-6-il]- amino}piridino-4-carbonitrila # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_23 # N-(4-metoxipiridin-3-il)-8-(1-metil-1H-indol-6-il)-
1210 / 1212 quinoxalin-6-amina # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_22 # N-(4-metanossulfonilpiridin-3-il)-8-(3-metil-1- benzofuran-5-il)quinoxalin-6-amina # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_21 # N-(2-metanossulfonilfenil)-8-{1-metil-1H-pirrolo- [2,3-b]piridin-6-il}quinoxalin-6-amina # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_20 # N,N-dimetil-2-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)-quinoxalin- 6-il]amino}benzeno-1-sulfonamida # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_19 # 3-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-il]amino} piridino-4-carboxamida # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_18 # 3-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-il]- amino}piridino-4-carbonitrila # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_17 # N3-[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-il]- piridino-2,3-diamina # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_16 # N-metil-2-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6- il]amino}benzeno-1-sulfonamida # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_15 # 8-(1-metil-1H-indol-6-il)-N-[2-(piperazine-1- sulfonil)fenil]quinoxalin-6-amina # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_14 # 3-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-il]-amino}- 1,2-di-hidropiridin-2-ona # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1
1211 / 1212
Selvita_Exemplo_13 # N-(2-metoxipiridin-3-il)-8-(1-metil-1H-indol-6- il)quinoxalin-6-amina # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_11 # N-(4-metanossulfonilpiridin-3-il)-8-(1-metil-1H- indol-6-il)quinoxalin-6-amina # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_10 # N-(5-bromo-2-metanossulfonilfenil)-8-(1-metil-1H- indol-6-il)quinoxalin-6-amina # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_9 # 8-(1,3-benzotiazol-5-il)-N-(4-metanossulfonilpiridin-3- il)quinoxalin-6-amina # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_8 # 2-{[8-(1-metil-1H-indol-6-il)quinoxalin-6-il]amino}- benzeno-1-sulfonamida # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_7 # 8-(1-metil-1H-indol-6-il)-N-[2-(morfoline-4-sulfonil) - fenil]quinoxalin-6-amina # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_6 # N-(2-metanossulfonilpiridin-3-il)-8-(1-metil-1H-indol- 6-il)quinoxalin-6-amina # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_5 # 8-(2-cloro-5-metoxifenil)-N-(4-metanossulfonil-piridin- 3-il)quinoxalin-6-amina # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_4 # 8-(1,3-benzotiazol-6-il)-N-(4-metanossulfonilpiridin-3- il)quinoxalin-6-amina # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_3 # N-(2-metanossulfonilfenil)-8-(1-metil-1H-indol-6-il)- quinoxalin-6-amina # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos #
1212 / 1212
WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_2 # 5-(1-metil-1H-indol-6-il)-7-{1H,2H,3H-pirrolo[2,3- c]piridin-1-il}quinoxalina # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1 Selvita_Exemplo_1 # 8-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)-N-(4-metano- sulfonilpiridin-3-il)quinoxalin-6-amina # PATENTE # Derivados de quinoxalina substituídos # WO 2016180537A1

Claims (398)

1 / 152 REIVINDICAÇÕES
1. Composto, caracterizado pelo fato de ser de Fórmula (0): ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que RG6 e RG5 são um dentre os seguintes: A) RG6 e RG5 são tomados juntos com o N ao qual eles são afixados para formar uma C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes; RG1, RG3 e RG4 são independentemente selecionados dentre RM; RG2 é RL; RG5 é Z; RG6 é ‒C(=0) -; AG1 é ‒ArC- ArT; assim, a Fórmula (0) pode ser representada pela Fórmula (I): Fórmula (I), em que: Z é selecionados dentre ‒C(=O)- e ‒C(Ra)(Rb)-; Ra e Rb são independentemente selecionados dentre hidrogênio, hidroxila, halogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1- C6 alcóxi opcionalmente substituído, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, ‒O-C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída e ‒O-C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída; em que a C1-C6 alquila e o C1-C6 alcóxi são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, ‒C(=O)OR7, -C(=O)NR1R2, -OH, arila, heteroarila, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila e ‒O-C2-C8 heterocicloalquila; e em que C3-C8 cicloalquila, ‒O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila e ‒O-C2-C8 heterocicloalquila são opcionalmente
2 / 152 substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, ‒C(=O)OR7, -C(=O)NR1R2, -OH, arila, heteroarila, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila e ‒O-C2-C8 heterocicloalquila; Arc é selecionado dentre C3-C8 cicloalquenileno, C2-C8 heterocicloalquenileno, arileno e heteroarileno; em que Arc é substituído por um ou mais RC; cada RC é independentemente selecionado dentre -CN, -OH, halogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, ‒O- C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída, ‒O-C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, -C(=O)OH, -C(=O)OR3, -C(=O)NR4R5, -S(=O)2NR4R5, - NHC(=O)H, -NHC(=O)R6, -NHS(=O)2R6 e ‒C(=O)NHS(=O)2R6; em que a C1-C6 alquila e o C1-C6 alcóxi são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, ‒C(=O)OR7, -C(=O)NR1R2, -OH, arila, heteroarila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila e ‒O-C2-C8 heterocicloalquila; e em que C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila, ‒O-C2-C8 heterocicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre ‒ OH, halogênio, ‒C(=O)OR7, ‒C(=O)R6, -C(=O)NR1R2, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila, -O- C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila, -O-C2-C8 heterocicloalquila, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída e ‒NR7R8; cada R1 e R2 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituída e C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída;
3 / 152 em que a C1-C6 alquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, ‒C(=O)OR7, -C(=O)NR7R8, -OH, arila, heteroarila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila e ‒O-C2-C8 heterocicloalquila; e em que a C3-C8 cicloalquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, ‒C(=O)OR7, -C(=O)NR7R8, -OH, arila, heteroarila, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila e ‒O-C2-C8 heterocicloalquila; ou R1 e R2 são tomados juntos com o N ao qual eles são afixados para formar uma C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -OH, C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi; cada R3 é independentemente C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, ‒OH, ‒OC(=O)C1-C6 alquila opcionalmente substituída, ‒C(=O)O- C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6alcóxi, ‒C(=O)OH, -NR1R2, -C(=O)NR1R2, C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída; em que a ‒OC(=O)C1-C6 alquila e a ‒C(=O)O-C1-C6 alquila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, ‒OH e ‒NR7R8; e em que C2-C8 heterocicloalquila, C3-C8 cicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre ‒OH, halogênio, ‒C(=O)OR7, - C(=O)NR7R8, C1-C6 alquila, C1-C6alcóxi, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila, -O-C2-C8 heterocicloalquila e ‒NR7R8;
4 / 152 ou cada R3 é independentemente C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, ‒OH, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, ‒ 0(C=O)C1-C6 alquila opcionalmente substituída, ‒(C=O)OC1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 alcóxi, ‒C(=O)OH, -NR1R2, -(C=O)NR1R2, C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída; em que C1-C6 alquila, ‒OC(=O)C1-C6 alquila e ‒C(=O)O-C1- C6 alquila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, ‒OH e ‒NR7R8; e em que C2-C8 heterocicloalquila, C3-C8 cicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre ‒OH, halogênio, ‒C(=O)OR7, - (C=O)NR7R8, C1-C6 alquila, C1-C6alcóxi, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila, -O-C2-C8 heterocicloalquila e ‒NR7R8; cada R4 e R5 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída; em que a C1-C6 alquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, ‒C(=O)OR7, -C(=O)NR1R2, -OH, arila, heteroarila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila e ‒O-C2-C8 heterocicloalquila; e em que C3-C8 cicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre ‒OH, halogênio, ‒C(=O)OR7, -C(=O)NR7R8, C1-C6 alquila, C1-C6alcóxi, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8
5 / 152 heterocicloalquila, -O-C2-C8 heterocicloalquila e ‒NR7R8; ou R4 e R5 são tomados juntos com o N ao qual eles são afixados para formar uma C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -OH, C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi; cada R6 é independentemente selecionado dentre Ci-Cβ alquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída; em que a C1-C6 alquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, ‒C(=O)OR7, -C(=O)NR1R2, -OH, arila, heteroarila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila e ‒O-C2-C8 heterocicloalquila; e em que C3-C8 cicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre ‒OH, halogênio, ‒C(=O)OR7, -C(=O)NR7R8, C1-C6 alquila, C1-C6alcóxi, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila, -O-C2-C8 heterocicloalquila e ‒NR7R8; cada R7 e R8 são independentemente selecionados dentre hidrogênio e C1-C6 alquila; ou R7 e R8 são tomados juntos com o N ao qual eles são afixados para formar uma C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes de C1-C6 alquila; ArT é selecionado dentre piridinila, pirimidinila, piridazinila, pirazinila, fenila, pirrolila, furanila, tiofenila, pirazolila, imidazolila, triazolila e tetrazolila, em que ArT é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -OH, -NR7R8, -CN, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, ‒O-C3-C8
6 / 152 cicloalquila opcionalmente substituída, C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída e ‒O-C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída; em que a C1-C6 alquila e o C1-C6 alcóxi são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, ‒C(=O)OR7, -C(=O)NR7R8, -OH, arila, heteroarila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila e ‒O-C2-C8 heterocicloalquila; e em que C3-C8 cicloalquila, ‒O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila e ‒O-C2-C8 heterocicloalquila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, ‒C(=O)OR7, -C(=O)NR7R8, -OH, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, arila, heteroarila, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila e ‒O-C2-C8 heterocicloalquila; cada RM é independentemente selecionado dentre hidrogênio, halogênio, -OH, -CN, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, ‒O- C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída e ‒O-C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída; em que a C1-C6 alquila e o C1-C6 alcóxi são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, ‒C(=O)OR7, -C(=O)NR7R8, -OH, arila, heteroarila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila e ‒O-C2-C8 heterocicloalquila; e em que C3-C8 cicloalquila, ‒O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila e ‒O-C2-C8 heterocicloalquila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, ‒C(=O)OR7, -C(=O)NR7R8, -OH, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, arila, heteroarila, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8
7 / 152 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila e ‒O-C2-C8 heterocicloalquila; RL é selecionado dentre ‒OH, -CN, C1-C6 hidroxialquila opcionalmente substituída, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -C(=O)OH, -C(=O)OR9, - C(=O)NR10R11, -S(=O)2NR10R11, -NHC(=O)H, -NHC(=O)R12, -NHS(=O)2R12 e ‒C(=O)NHS(=O)2R12; em que a C1-C6 hidroxialquila e o C1-C6 alcóxi são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, ‒C(=O)OR7, -C(=O)NR1R2, -OH, arila, heteroarila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila e ‒O-C2-C8 heterocicloalquila; e em que a heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais dentre ‒OH, -O-C(=O)C1-C6 alquila, (C1-C4 alquileno)-O-C(=O)C1-C6 alquila, C1-C6 alquil-(arila), C1-C6 alquil-(heteroarila), halogênio, ‒C(=O)OR7, ‒ C(=O)R12, -C(=O)NR1R2, C1- C6 alquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6alcóxi, C3-C8cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila, -O-C2-C8 heterocicloalquila, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída e ‒NR1R2; R9 é C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, ‒OH, ‒OC(=O)C1-C6 alquila opcionalmente substituída, ‒C(=O)O-C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 alcóxi, ‒C(=O)OH, -NR1R2, -C(=O)NR1R2, C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída; em que a ‒OC(=O)C1-C6 alquila e a ‒C(=O)O-C1- C6 alquila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, ‒OH e ‒NR7R8; e em que C2-C8 heterocicloalquila, C3-C8 cicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre ‒OH, halogênio, ‒C(=O)OR7, -
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C(=O)NR7R8, C1-C6 alquila, C1-C6alcóxi, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila, -O-C2-C8 heterocicloalquila e ‒NR7R8; ou R9 é C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, ‒OH, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, ‒ O(C=O)C1-C6 alquila opcionalmente substituída, ‒(C=O)OC1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 alcóxi, ‒C(=O)OH, -NR1R2, -(C=O)NR1R2, C2-Ca heterocicloalquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída; em que C1-C6 alquila, ‒OC(=O)C1-C6 alquila e ‒C(=O)O-C1- C6 alquila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, ‒OH e ‒NR7R8; e em que C2-C8 heterocicloalquila, C3-C8 cicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre ‒OH, halogênio, ‒C(=O)OR7, - (C=O)NR7R8, C1-C6 alquila, C1-C6alcóxi, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila, -O-C2-C8 heterocicloalquila e ‒NR7R8; cada R10 e R11 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída; em que a C1-C6 alquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, ‒C(=O)OR7, -C(=O)NR1R2, -OH, arila (opcionalmente substituída com ‒OH, halogênio, ‒C(=O)OR7, -C(=O)NR7R8, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, ‒NR7R8) e heteroarila (opcionalmente substituída com ‒OH, halogênio, ‒C(=O)OR7, -C(=O)NR7R8, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, ‒NR7R8, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila ou -O-C2- C8 heterocicloalquila); e em que C3-C8 cicloalquila, arila e heteroarila são
9 / 152 opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre ‒OH, halogênio, ‒C(=O)OR7, -C(=O)NR1R2, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila, -O-C2-C8 heterocicloalquila e ‒NR7R8; ou R10 e R11 são tomados juntos com o N ao qual eles são afixados para formar uma C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -OH, C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi; R12 é selecionado dentre C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída; em que a C1-C6 alquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, ‒C(=O)OR7, -C(=O)NR1R2, -OH, arila, heteroarila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila e ‒O-C2-C8 heterocicloalquila; e em que C3-C8 cicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre ‒OH, halogênio, ‒C(=O)OR7, -C(=O)NR1R2, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila, -O-C2-C8 heterocicloalquila e ‒NR7R8; contanto que: (a) pelo menos um de RC não seja ‒NHCOR6 quando RL for - NHCOR12 e ArC seja heterocicloalquenileno ou heteroarileno; ou (B) pelo menos um de RC não seja ‒Me quando RL for ‒OMe; ou (c) pelo menos um de RC não seja ‒OEt quando RL for ‒C(=O)OH; ou (d) pelo menos um de RC não seja ‒OH quando RL for ‒C(=O)OH; ou
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(e) pelo menos um de RC não seja ‒Me quando RL for ‒C(=O)OH; ou (f) pelo menos um de RC não seja ‒Et quando RL for ‒OMe; ou (g) pelo menos um de RC não seja benzoxazolila opcionalmente substituída quando RL for ‒C(=O)OH; ou (h) pelo menos um de RC não seja isoindolina-1,3-diona opcionalmente substituída quando RL for ‒C(=O)OH.
B) RG6 e RG5 não formam uma C2-C8 heterocicloalquila; RG1 é R5; RG2 é R1; RG3 é R6; RG4 é R20; RG5 é R4; RG6 é R10; AG1 é A; assim, a Fórmula (0) pode ser representada pela Fórmula (VII):
Fórmula (VII), ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em que: A é selecionado dentre:
R1 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, hidroxila, C1- C6 alquila e C1-C6alcóxi, em que a C1-C6 alquila e o C1-C6 alcóxi são opcionalmente substituídos com um ou mais halogênios; sendo que cada R2 e R3 são independentemente selecionados dentre hidrogênio e C1-C6 alquila, em que a C1-C6 alquila é opcionalmente substituída com um ou mais halogênios;
11 / 152 ou R2 e R3 são tomados juntos com o N ao qual eles são afixados para formar um heterociclo de 3 a 10 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre C1-C6 alquila; R4 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi, em que a C1-C6 alquila e o C1-C6 alcóxi são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênios; R5 é selecionado dentre -C(=O)OR15, -C(=O)NR2R3, - S(=O)2NR2R3, -C(=O)NHR15, -CH2OH, 3-hidroxioxetan-3-ila e ‒NH2; R6 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, hidroxila, heteroarila de 5 membros, C1-C6 alquila, -C(=O)OR15, -C(=O)R12, - C(=O)NHR15 e ‒C(=O)N=S(=X3)(CFl3)2, em que a C1-C6 alquila é opcionalmente substituída com um ou mais R9, e em que a heteroarila de 5 membros contém pelo menos dois heteroátomos e é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre R17; R7 é selecionado dentre hidrogênio, -NO2, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila, ‒O-C3-C8 cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 10 membros, ‒O-(heterocicloalquila de 3 a 10 membros), arila, e heteroarila, em que a C1-C6 alquila e o C1-C6 alcóxi são opcionalmente substituídos com um ou mais halogênios, e em que C3-C8 cicloalquila, ‒O-C3-C8 cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 10 membros, ‒O-(heterocicloalquila de 3 a 10 membros), arila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais R24; R8 é selecionado dentre hidrogênio, -NO2, C1-C6 alquila, arila e heteroarila, em que a C1-C6 alquila e o C1-C6 alcóxi são opcionalmente
12 / 152 substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados em cada ocorrência e a partir de halogênio; e em que arila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados em cada ocorrência de R23; ou R7 e R8 são tomados juntos para formar um C5- C10carbociclo ou heterociclo de 5 a 10 membros, em que C5-C10 carbociclo e heterociclo de 5 a 10 membros são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, hidroxila, -NO2, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila, ‒O-C3-C8 cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 10 membros, ‒O-(heterocicloalquila de 3 a 10 membros), arila e heteroarila, em que a C1-C6 alquila e o C1-C6 alcóxi são opcionalmente substituídos com um ou mais halogênios, e em que arila, heteroarila, C3-C8 cicloalquila, ‒O-C3-C8 cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 10 membros e ‒O-(heterocicloalquila de 3 a 10 membros) são opcionalmente substituídas com um ou mais R23; cada R9 é independentemente selecionado dentre hidróxi e - COOH; R10 é selecionado dentre ‒C(=O)-X1‒, ‒CH2-X1‒, ‒X1- C(=O)‒ e ‒X1- CH2‒; R11 é selecionado dentre hidrogênio, -NO2, C1-C6 alquila, C1- C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila, ‒O-C3-C8 cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 10 membros e ‒O-(heterocicloalquila de 3 a 10 membros), em que a C1-C6 alquila e o C1-C6 alcóxi são opcionalmente substituídos com um ou mais halogênios, e em que C3-C8 cicloalquila, ‒O-C3-C8 cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 10 membros e ‒O-(heterocicloalquila de 3 a 10 membros) são opcionalmente substituídas com um ou mais R23;
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R12 é selecionado dentre alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, asparagina, ácido aspártico, cisteína, ácido glutâmico, glutamina, glutamina, ácido glutâmico, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina e valina, em que o ponto de afixação de R12 é um átomo de nitrogênio; R14 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, hidroxila, nitrila, ‒C(=O)CR15 e ‒C(=O)OR15; cada R15 é independentemente selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila, ‒heterociclila, em que a C1-C6 alquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados em cada ocorrência de - ‒C(=O)NR2R3, ‒heterociclila, ‒NR2R3; em que a heterociclila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados em cada ocorrência de R2 e R3 . R17 é selecionado dentre C1-C6 alquila, arila e heteroarila de 6 membros, em que a C1-C6 alquila é opcionalmente substituída com um ou mais hidróxis, e em que arila e heteroarila de 6 membros são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -R2 e -OR2; R20 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, hidroxila, - COOH, -NC(=O)R2, -OR2, heteroarila de 5 membros, C1-C6 alquila, ‒C(=O)N=S(=X3)(CH3)2, ‒OH2(OH)OH2OH e -NH-SO2-R2, em que a heteroarila de 5 membros contém pelo menos dois heteroátomos, e em que a C1-C6 alquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre heteroarila de 5
14 / 152 membros, em que a heteroarila de 5 membros contém pelo menos dois heteroátomos; R21 é selecionado dentre hidrogênio e nitrila; R22 é selecionado dentre hidrogênio e hidróxi; cada R23 é independentemente selecionado dentre halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6alcóxi, em que a C1-C6 alquila e o C1-C6 alcóxi são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênios; cada R24 é independentemente selecionado dentre halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, heteroarila de 5 membros, em que a C1-C6 alquila e o C1-C6 alcóxi são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênios; cada X1 é independentemente selecionado dentre -NR2- e - CR2R3-; e cada X3 é independentemente selecionado dentre NH e O.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Z é ‒C(=O)-.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Z é ‒C(Ra)(Rb)-, e Ra e Rb são, cada, independentemente selecionados dentre hidrogênio, halogênio, -OH, C1-6 alquila e C1-6 alcóxi.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 3, caracterizado pelo fato de que Z é ‒C(Ra)(Rb)-, e Ra e Rb são, cada, independentemente selecionados dentre hidrogênio, fluorina e metila.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 3, 4, caracterizado pelo fato de que Z é ‒CH2-.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que ArC é arileno ou heteroarileno; cada substituído por um ou mais RC.
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7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que ArC é arileno substituído por um ou dois R C.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que ArC é fenileno substituído por um ou dois R C.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que ArC é arileno substituído por um RC.
10. Composto de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que ArC é fenileno substituído por um RC.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que ArC é heteroarileno substituído por um ou dois RC.
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que ArC é um heteroarileno monocíclico substituído por um ou dois RC.
13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que ArC é heteroarileno substituído por um R C.
14. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que ArC é tiofenileno substituído por um RC.
15. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que ArC é tiofenileno substituído por dois RC.
16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que cada RC é independentemente selecionado dentre -CN, -OH, halogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, -C(=O)OH, -C(=O)OR3 e -C(=O)NR4R5;
16 / 152 em que a C1-C6 alquila e o C1-C6 alcóxi são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, ‒C(=O)OR7, -C(=O)NR1R2, -OH, arila, heteroarila, C1-C6 alcóxi, C3-Ca cicloalquila e C2-C8 heterocicloalquila; e em que C3-C8 cicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre ‒OH, halogênio, -C(=O)OR7,-C(=O)NR1R2, C1-C6 alquila, C1-C6alcóxi e ‒NR7R8.
17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que cada RC é independentemente selecionado dentre -CN, -OH, halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 hidroxicicloalquila, C1-C6 alcóxi, heteroarila, arila, -C(=O)OH, - C(=O)OR3 e ‒C(=O)NR4R5.
18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, 11, 12, 15, caracterizado pelo fato de que um RC é selecionado dentre - CN, - OH, halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 hidroxicicloalquila, C1-C6 alcóxi, heteroarila, arila, -C(=O)OH, -C(=O)OR3 e ‒C(=O)NR4R5; e um segundo RC é selecionado dentre -OH, halogênio, C1-C6 alquila, C1- C6 alcóxi ou arila.
19. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que cada RC é independentemente selecionado dentre -CN, -C(=O)OH, -C(=O)OR3 e tetrazolila.
20. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, 11, 12, 15, caracterizado pelo fato de que um RC é selecionado dentre - CN, -C(=O)OH, -C(=O)OR3 e tetrazolila; e um segundo RC é selecionado dentre -OH, halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi ou arila.
21. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizado pelo fato de que cada R3 é independentemente selecionado dentre C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais
17 / 152 dentre ‒OH, ‒OC(=O)C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 alcóxi, - C(=O)OH e -NR1R2; em que a ‒OC(=O)C1-C6 alquila é opcionalmente substituída com um ou mais dentre ‒OH e ‒NR7R8.
22. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizado pelo fato de que cada R3 é independentemente selecionado dentre C1-C6 alquila (opcionalmente substituída com um ou mais dentre -OH, C1-C6 alcóxi e ‒NR1R2) ou ‒C1-C6 alquileno‒ OC(=O)C1-C6 alquila (em que C1-C6 alquila é opcionalmente substituída com um ou mais dentre ‒OH e -NR7R8).
23. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22, caracterizado pelo fato de que cada R3 é independentemente C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais dentre -OH, C1-C6 alcóxi e -NR1R2.
24. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizado pelo fato de que cada R3 é independentemente
H NH2 N N N selecionado dentre , , , , , , , O NH2
O O
N N O OH OH , , , OH , NH2 e O .
25. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 a 18, caracterizado pelo fato de que cada R4 e R5 são independentemente selecionados dentre hidrogênio e C1-C6 alquila; ou R4 e R5 são tomados juntos com o N ao qual eles são afixados para formar uma C2-C8 heterocicloalquila, opcionalmente substituída com um ou mais substituintes de C1-C6 alquila.
26. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 a 18, 25, caracterizado pelo fato de que cada R4 e R5 são hidrogênio.
27. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de RC é ‒CN.
28. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de RC é ‒C(=O)OH.
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29. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de RC é tetrazolila.
30. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 29, caracterizados pelo fato de que ArT é selecionado dentre piridinila, pirimidinila, pirazinila, fenila, tiofenila, pirazolila e imidazolila, em que ArT é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -OH, -NR7R8, -CN, C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi.
31. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 29, caracterizados pelo fato de que ArT é fenila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, -OH, -NR7R8, -CN, C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi.
32. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 31, caracterizado pelo fato de que cada RM é independentemente selecionado dentre hidrogênio, halogênio, -OH, -CN, C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi.
33. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 32, caracterizado pelo fato de que um RM é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, -OH, -CN, C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi; e cada RM é independentemente selecionado dentre hidrogênio e halogênio.
34. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 33, caracterizado pelo fato de que cada RM é hidrogênio.
35. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 34, caracterizado pelo fato de que RL é selecionado dentre heteroarila opcionalmente substituída, -C(=O)OH, -C(=O)OR9, -C(=O)NR10R11, - NHC(=O)R12, -NHS(=O)2R12 e ‒C(=O)NHS(=O)2R12; em que a heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -OH, C1-C6 alquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 alcóxi, ‒OC(=O)C1-C6 alquila, (C1-C4 alquileno)-O-C(=O)C1-C6 alquila, ‒C(=O)R12,
19 / 152 arila, heteroarila, C1-C6 alquil-(arila) e C1-C6 alquil-(heteroarila).
36. Composto de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que RL é -C(=O)OR9.
37. Composto de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo fato de que R9 é C1-C6 alquileno‒OC(=O)C1-C6 alquila, em que C1-C6 alquila é opcionalmente substituída com um ou mais dentre ‒OH e -NR7R8.
38. Composto de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo fato de que R9 é C1-C6 alquila opcionalmente substituída com -NR1R2.
39. Composto de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que cada R1 e R2 são independentemente selecionados dentre hidrogênio ou C1-C6 alquila.
40. Composto de acordo com a reivindicação 38 ou 39, caracterizado pelo fato de que R9 é selecionado dentre , , ,
N e .
41. Composto de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que RL é -C(=O)NR10R11 e cada R10 e R11 são independentemente selecionados dentre hidrogênio e C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre ‒C(=O)OH, -C(=O)NR1R2, -OH, arila e heteroarila; ou R10 e R11 são tomados juntos com o N ao qual eles são afixados para formar uma C2-C8 heterocicloalquila, opcionalmente substituída com um ou mais substituintes de C1-C6 alquila.
42. Composto de acordo com a reivindicação 35 ou 41, caracterizado pelo fato de que RL é -C(=O)NR10R11; R10 é hidrogênio e R11 é
HOOC HOOC
HOOC HOOC H2N selecionado dentre hidrogênio, HO , , , O ,
HOOC
HOOC HOOC
HOOC
HN , HO , O NH2 e .
43. Composto de acordo com a reivindicação 35, caracterizado
20 / 152 pelo fato de que RL é selecionado dentre -NHC(=O)R12, -NHS(=O)2R12 e ‒ C(=O)NHS(=O)2R12, e R12 é selecionado dentre C1-C6 alquila e arila opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes de C1-C6 alquila.
44. Composto de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que RL é -NHC(=O)R12 e R12 é metila.
45. Composto de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que RL é -NHS(=O)2R12 e R12 é selecionado dentre fenila, tolila e metila.
46. Composto de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que RL é ‒C(=O)NHS(=O)2R12 e R12 é selecionado dentre metila, butila e fenila.
47. Composto de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que RL é -C(=O)OH.
48. Composto de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que RL é heteroarila monocíclica, opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -OH, C1-C6 alquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 alcóxi, ‒OC(=O)C1-C6 alquila, (C1-C4 alquileno)-O-C(=O)C1-C6 alquila, ‒C(=O)R12, arila, heteroarila, C1-C6 alquil- (arila) e C1-C6 alquil-(heteroarila).
49. Composto de acordo com a reivindicação 35 ou 48, caracterizado pelo fato de que RL é tetrazolila.
50. Composto de acordo com a reivindicação 35 ou 48, caracterizado pelo fato de que RL é triazolila, opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -OH, C1-C6 alquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 alcóxi, ‒OC(=O)C1-C6 alquila, (C1-C4 alquileno)-O-C(=O)C1-C6 alquila, ‒C(=O)R12, arila, heteroarila, C1-C6 alquil- (arila) e C1-C6 alquil-(heteroarila).
51. Composto de acordo com a reivindicação 35, 48, 50, caracterizado pelo fato de que RL é triazolila.
21 / 152
52. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 51, caracterizado pelo fato de que cada R1 e R2 são independentemente selecionados dentre hidrogênio e Ci-Cβ alquila; ou R1 e R2 são tomados juntos com o N ao qual eles são afixados para formar uma C2-C8 heterocicloalquila, opcionalmente substituída com um ou mais substituintes de C1-C6 alquila.
53. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 52, caracterizado pelo fato de que cada R1, R2, R7 e R8 são independentemente selecionados dentre hidrogênio e C1-C6 alquila.
54. Composto de acordo com a reivindicação 53, caracterizado pelo fato de que cada R1 e R8 são hidrogênio e cada R2 e R7 são independentemente selecionados dentre hidrogênio e C1-C6 alquila.
55. Composto de acordo com a reivindicação 53 ou 54, caracterizado pelo fato de que R1, R2, R7 e R8 são, cada, hidrogênio.
56. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 55, o composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que está sob a forma de um pró-fármaco.
57. Composto de acordo com a reivindicação 56, caracterizado pelo fato de que o pró-fármaco compreende uma porção de éster.
58. Composto de acordo com a reivindicação 56, caracterizado pelo fato de que o pró-fármaco compreende uma porção de amida.
59. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (I) é representado pela Fórmula (Ia) ou pela Fórmula (Ib): Fórmula (Ia), Fórmula (Ib), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: ArC é selecionado dentre arileno e heteroarileno; em que ArC é substituído por um ou mais RC; cada RC é independentemente selecionado
22 / 152 dentre halogênio, -CN, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, -C(=O)OH, -C(=O)OR3, -C(=O)NR4R5, - S(=O)2NR4R5, -NHS(=O)2R6 e ‒C(=O)NHS(=O)2R6; em que a C1-C6 alquila e o C1-C6 alcóxi são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, ‒C(=O)OH, -C(=O)NR1R2, -OH, arila, heteroarila, C3-C8 cicloalquila e C2-C8 heterocicloalquila; e em que a arila e a heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre ‒OH, halogênio, -C(=O)OH, -C(=O)NR1R2, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi e ‒NR7R8; cada R1 e R2 são independentemente selecionados dentre hidrogênio e C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, ‒C(=O)OH, - C(=O)NR7R8, -OH, arila, heteroarila, C3-C8 cicloalquila e C2-C8 heterocicloalquila; ou R1 e R2 são tomados juntos com o N ao qual eles são afixados para formar uma C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -OH, C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi; cada R3 é independentemente C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre ‒OH, ‒OC(=O)C1-C6 alquila opcionalmente substituída, ‒C(=O)OC1- C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 alcóxi, -C(=O)OH e -NR1R2; em que a ‒OC(=O)C1-C6 alquila e a ‒C(=O)OC1-C6 alquila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre ‒OH e ‒NR7R8; cada R4 e R5 são independentemente selecionados dentre hidrogênio e C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais
23 / 152 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, ‒C(=O)OR7, -C(=O)NR1R2, -OH, arila, heteroarila, C3-C8 cicloalquila e C2-C8 heterocicloalquila; ou R4 e R5 são tomados juntos com o N ao qual eles são afixados para formar uma C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -OH, C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi; cada R6 é independentemente selecionado dentre C1-C6 alquila opcionalmente substituída e arila opcionalmente substituída; em que a alquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, ‒C(=O)OR7, -C(=O)NR1R2, -OH, arila, heteroarila, C3-C8 cicloalquila e C2-C8 heterocicloalquila; e em que a arila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre ‒ OH, halogênio, - C(=O)OR7, -C(=O)NR7R8, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi e ‒NR7R8; cada R7 e R8 são independentemente selecionados dentre hidrogênio e C1-C6 alquila; ou R7 e R8 são tomados juntos com o N ao qual eles são afixados para formar uma C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída, opcionalmente substituída com um ou mais substituintes de C1-C6 alquila; ArT é selecionado dentre piridinila, pirimidinila, pirazinila, fenila, tiofenila, pirazolila e imidazolila, em que ArT é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, -OH, -NR7R8, -CN, C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi; RL é selecionado dentre heteroarila opcionalmente substituída, -C(=O)OH, -C(=O)OR9, -C(=O)NR10R11, -NHC(=O)R12, -NHS(=O)2R12 ou ‒C(=O)NHS(=O)2R12; em que a heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre C1-C6
24 / 152 alquila, ‒OC(=O)C1-C6 alquila, (C1-C4 alquileno)-O-C(=O)C1-C6 alquila, - C(=O)NR1R2, ‒C(=O)R12, arila e C1-C6 alquil-(arila); R9 é C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -OH e -NR1R2; cada R10 e R11 é independentemente selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre ‒C(=O)OH, - C(=O)NR1R2, -OH, arila, hidroxiarila e heteroarila; ou R10 e R11 são tomados juntos com o N ao qual eles são afixados para formar uma C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes de C1-C6 alquila; R12 é selecionado dentre C1-C6 alquila e arila opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes de C1-C6 alquila; contanto que pelo menos um de RC não seja ‒OH quando RL for ‒C(=O)OH na Fórmula (Ia) ou pelo menos um de RC não seja ‒OEt quando RL for ‒C(=O)OH na Fórmula (Ia).
60. Composto de acordo com a reivindicação 59, caracterizado pelo fato de que ArC é arileno substituído por um ou dois RC.
61. Composto de acordo com a reivindicação 59 ou 60, caracterizado pelo fato de que ArC é arileno monocíclico substituído por um ou dois RC.
62. Composto de acordo com a reivindicação 59 ou 60, caracterizado pelo fato de que ArC é arileno substituído por um RC.
63. Composto de acordo com a reivindicação 62, caracterizado pelo fato de que ArC é fenileno substituído por um RC.
64. Composto de acordo com a reivindicação 59, caracterizado pelo fato de que ArC é heteroarileno substituído por um ou dois RC.
65. Composto de acordo com a reivindicação 59 ou 64, caracterizado pelo fato de que ArC é heteroarileno monocíclico substituído por
25 / 152 um ou dois RC.
66. Composto de acordo com a reivindicação 59 ou 64, caracterizado pelo fato de que ArC é heteroarileno substituído por um RC.
67. Composto de acordo com a reivindicação 64, caracterizado pelo fato de que ArC é tiofenileno substituído por um RC.
68. Composto de acordo com a reivindicação 64, caracterizado pelo fato de que ArC é tiofenileno substituído por dois RC.
69. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 59 a 68, caracterizado pelo fato de que cada RC é independentemente selecionado dentre ‒OH, -CN, halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 hidroxialquila, heteroarila, arila, -C(=O)OH, -C(=O)OR3 e ‒C(=O)NR4R5.
70. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 59 a 68, caracterizado pelo fato de que cada RC é independentemente selecionado dentre -CN, halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 hidroxialquila, heteroarila, arila, -C(=O)OH, -C(=O)OR3 e ‒C(=O)NR4R5.
71. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 59, 60, 61, 64, 65, 68, caracterizado pelo fato de que um RC é selecionado dentre ‒OH, -CN, C1-C6 hidroxialquila, heteroarila, arila, -C(=O)OH, - C(=O)OR3 e ‒C(=O)NR4R5; e um segundo RC é selecionado dentre -OH, halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi e arila.
72. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 59 a 68, caracterizado pelo fato de que cada RC é independentemente selecionado dentre -CN, -C(=O)OH, -C(=O)OR3 e tetrazolila.
73. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 59, 60, 61, 64, 65, 68, caracterizado pelo fato de que um RC é selecionado dentre -CN, -C(=O)OH, -C(=O)OR3 e tetrazolila; e um segundo RC é selecionado dentre -OH, halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi e arila.
74. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 59 a 73, caracterizado pelo fato de que cada R3 é independentemente C1-C6
26 / 152 alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados dentre ‒OH, ‒OC(=O)C1-C6 alquila opcionalmente substituída, ‒C(=O)OC1- C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 alcóxi, -C(=O)OH, -NR1R2; em que a ‒ OC(=O)C1-C6 alquila e a ‒C(=O)OC1-C6 alquila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre ‒OH e ‒NR7R8.
75. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 59 a 74, caracterizado pelo fato de que cada R3 é independentemente C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre C1-C6 alcóxi e -NR1R2.
76. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 59 a 74, caracterizado pelo fato de que cada R3 é independentemente
H NH2 N N selecionado dentre , , , , , ,
O
O
N N
OH OH
N O , , , , OH , NH2 e NH2
O O .
77. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 69 a 71, caracterizado pelo fato de que cada R4 e R5 são independentemente selecionados dentre hidrogênio e C1-C6 alquila; ou R4 e R5 são tomados juntos com o N ao qual eles são afixados para formar uma C2-C8 heterocicloalquila, opcionalmente substituída com um ou mais substituintes de C1-C6 alquila.
78. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 69 a 71, caracterizado pelo fato de que cada R4 e R5 são hidrogênio.
79. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 59 a 73, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de RC é ‒CN.
80. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 59 a 73, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de RC é ‒C(=O)OH.
81. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 59 a 73, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de RC é tetrazolila.
27 / 152
82. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 59 a 81, caracterizados pelo fato de que ArT é fenila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -OH, -NR7R8, -CN, C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi.
83. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 59 a 81, caracterizados pelo fato de que ArT é selecionado dentre piridinila, pirimidinila, pirazinila, tiofenila, pirazolila e imidazolila, em que ArT é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -OH, -NR7R8, -CN, C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi.
84. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 59 a 81, 83, caracterizados pelo fato de que ArT é selecionado dentre tiofenila, pirazolila e imidazolila, em que ArT é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -OH, -NR7R8, -CN, C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi.
85. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 59 a 81, 83, caracterizados pelo fato de que ArT é imidazolila opcionalmente substituída por metila.
86. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 59 a 85, caracterizados pelo fato de que RL é -C(=O)OR9.
87. Composto de acordo com a reivindicação 86, caracterizado pelo fato de que R9 é selecionado dentre , , , e
N .
88. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 59 a 85, caracterizado pelo fato de que RL é -C(=O)NR10R11; R10 é hidrogênio
HOOC
HOOC HOOC H2N 11 e R é selecionado dentre hidrogênio, , , , O ,
28 / 152
HOOC
HOOC HOOC HOOC
HN , HO , O NH2 e .
89. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 59 a 85, caracterizado pelo fato de que RL é -NHC(=O)R12 e R12 é metila.
90. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 59 a 85, caracterizado pelo fato de que RL é -NHS(=O)2R12 e R12 é selecionado dentre fenila, toluíla e metila.
91. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 59 a 85, caracterizado pelo fato de que RL é -C(=O)NHS(=O)R12.
92. Composto de acordo com a reivindicação 91, caracterizado pelo fato de que R12 é selecionado dentre metila, butila e fenila.
93. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 59 a 85, caracterizado pelo fato de que RL é ‒C(=O)OH.
94. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 59 a 85, caracterizado pelo fato de que RL é tetrazolila.
95. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 59 a 85, caracterizado pelo fato de que RL é triazolila, opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre C1-C6 alquila, ‒OC(=O)C1-C6 alquila, (C1-C4 alquileno)-O-C(=O)C1- C6 alquila, -C(=O)NR1R2, ‒C(=O)R12, arila e C1-C6 alquil-(arila).
96. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 59 a 85, caracterizado pelo fato de que RL é triazolila.
97. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 59 a 96, caracterizado pelo fato de que cada R1 e R2 são independentemente selecionados dentre hidrogênio e C1-C6 alquila; ou R1 e R2 são tomados juntos com o N ao qual eles são afixados para formar uma C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída, opcionalmente substituída com um ou mais substituintes de C1-C6 alquila.
98. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações
29 / 152 59 a 97, caracterizado pelo fato de que cada R1, R2, R7 e R8 são hidrogênio.
99. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 59 a 98, o composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que está sob a forma de um pró-fármaco.
100. Composto de acordo com a reivindicação 99, caracterizado pelo fato de que o pró-fármaco compreende uma porção de éster.
101. Composto de acordo com a reivindicação 99, caracterizado pelo fato de que o pró-fármaco compreende uma porção de amida.
102. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (I) é selecionado dentre: , , , , , , , , , , , , , , ,
30 / 152
, , ,
, ,
, ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , , ,
31 / 152
, , , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
32 / 152
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
33 / 152
, , , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
34 / 152
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
35 / 152 , , ,
O NC
N
HOOC , , O ,
O O O O O O S NH2
N N
N
N N
HN
O HN
N N O HN
O
N N N N F , , ,
O
O HO
O NC
O N
H O
N
N S O
HO O O O , ,
O O O
O NC O
N O H N
O S N
N S
N O O , O O O ,
N
N
O O
O O O NH2
N
N HO
O
HN F
O
N N , , F ,
O OH
O O
O O
N
N HO
N HO
HO
O O
O F
F F F , F , F ,
O O O OH
O OH
N N HO HO H2N N
O O HN
O O
F F N N
F F , F , F ,
36 / 152
O OH
O OH O OH H2N O
O
N
N N
HN HN HN
O
N N
O
N N
O N N
F F F F , F , F ,
O OH
N O
N
HN
O
N N
F F , , , , , , , , , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
103. Composto, caracterizado pelo fato de ser selecionado dentre: , , , , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
104. Composto, caracterizada pelo fato de ser de Fórmula (II): Fórmula (II), um pró-fármaco do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma combinação do mesmo, em que: Z é ‒C(=O)- ou ‒C(Ra)(Rb)-;
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Ra e Rb são, cada, independentemente selecionados dentre hidrogênio, halogênio, -OH, C1-6 alquila, Ci-ealcóxi; ArC é selecionado dentre arileno e heteroarileno; em que ArC é substituído por um ou mais RC; cada RC é independentemente selecionado dentre halogênio, - CN, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, -C(=O)OH, -C(=O)OR3, - C(=O)NR4R5, -S(=O)2NR4R5, - NHS(=O)2R6 e ‒C(=O)NHS(=O)2R6; em que a C1-C6 alquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, ‒C(=O)OR7, -C(=O)NR1R2, -OH, arila, heteroarila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila e C2-C8 heterocicloalquila; e em que a arila e a heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre ‒OH, halogênio, -C(=O)OR7, -C(=O)NR1R2, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi e ‒NR7R8; cada R1 e R2 são independentemente selecionados dentre hidrogênio e C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, ‒C(=O)OR7, -C(=O)NR7R8, -OH, arila, heteroarila, C3-C8 cicloalquila e C2-C8 heterocicloalquila; ou R1 e R2 são tomados juntos com o N ao qual eles são afixados para formar uma C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes de C1-C6 alquila; cada R3 é independentemente C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre ‒OH, ‒OC(=O)C1-C6 alquila opcionalmente substituída, ‒C(=O)OC1- C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6alcóxi, -C(=O)OH, -NR1R2; em que a ‒OC(=O)C1-C6 alquila e a ‒C(=O)OC1-C6 alquila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes
38 / 152 independentemente selecionados dentre ‒OH ou ‒NR7R8; cada R4 e R5 são independentemente selecionados dentre hidrogênio e C1-Cβ alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, ‒C(=O)OH, - C(=O)NR1R2, -OH, arila, heteroarila, C3-C8 cicloalquila e C2-CS heterocicloalquila; ou R4 e R5 são tomados juntos com o N ao qual eles são afixados para formar uma C2-CS heterocicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes de C1-C6 alquila; cada R6 é independentemente selecionado dentre C1-C6 alquila opcionalmente substituída e arila opcionalmente substituída; em que a alquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, ‒C(=O)OR7, -C(=O)NR1R2, -OH, arila, heteroarila, C3-C8 cicloalquila e C2-C8 heterocicloalquila; e em que a arila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre ‒OH, halogênio, - C(=O)OR7, -C(=O)NR7R8, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi e ‒NR7R8; cada R7 e R8 são independentemente selecionados dentre hidrogênio e C1-C6 alquila; ou R7 e R8 são tomados juntos com o N ao qual eles são afixados para formar uma C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída, opcionalmente substituída com um ou mais substituintes de C1-C6 alquila; ArT é selecionado dentre piridinila, pirimidinila, pirazinila, fenila, tiofenila, pirazolila e imidazolila, em que ArT é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, -OH, -NR7R8, -CN, Ci-Ce alquila e Ci-C6alcóxi; cada RM é independentemente selecionado dentre hidrogênio, halogênio, -OH, -CN, C1-Ce alquila opcionalmente substituída e Ci-C6 alcóxi
39 / 152 opcionalmente substituído; em que a C1-C6 alquila e o C1-C6 alcóxi são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, ‒C(=O)OR7, -C(=O)NR7R8, -OH, arila, heteroarila, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-CS heterocicloalquila e ‒O-C2-CS heterocicloalquila; RL é selecionado dentre heteroarila opcionalmente substituída, -C(=O)OH, -C(=O)OR9, -C(=O)NR10R11, -NHC(=O)R12, -NHS(=O)2R12 ou ‒C(=O)NHS(=O)2R12; em que a heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre Ci-C6 alquila, ‒OC(=O)C1-C6 alquila, (C1-C4 alquileno)-O-C(=O)C1-C6 alquila, - C(=O)NR7R8, -C(=O)R12, arila ou C1-C6 alquil-(arila); R9 é C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -OH e -NR1R2; cada R10 e R11 é independentemente selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre ‒C(=O)OR7, - C(=O)NR1R2, -OH, arila, hidroxiarila ou heteroarila; ou R10 e R11 são tomados juntos com o N ao qual eles são afixados para formar uma C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes de C1-C6 alquila; R12 é selecionado dentre C1-C6 alquila e arila opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes de C1-C6 alquila; e em que pelo menos um RC é -C(=O)OH; ou RL é -C(=O)OH.
105. Composto de acordo com a reivindicação 104, caracterizado pelo fato de que Z é ‒C(=O)-.
106. Composto de acordo com a reivindicação 104, caracterizado pelo fato de que Z é ‒C(Ra)(Rb)-, e Ra e Rb são, cada,
40 / 152 independentemente selecionados dentre hidrogênio, fluorina e metila.
107. Composto de acordo com a reivindicação 104 ou 106, caracterizado pelo fato de que Z é ‒CH2-.
108. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 104 a 107, caracterizado pelo fato de que cada RM é independentemente selecionado dentre hidrogênio, halogênio, -OH, -CN, C1- C6 alquila e C1-C6 alcóxi.
109. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 104 a 108, caracterizado pelo fato de que um RM é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, -OH, -CN, C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi; e cada RM é independentemente selecionado dentre hidrogênio e halogênio.
110. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 104 a 109, caracterizado pelo fato de que cada RM é hidrogênio.
111. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 104 a 110, caracterizado pelo fato de que RL é -C(=O)OH.
112. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (I) é representado pela Fórmula (III): Fórmula (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: Z é ‒C(=O)- ou ‒C(Ra)(Rb)-; Ra e Rb são, cada, independentemente selecionados dentre hidrogênio, halogênio, -OH, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi; ArC é selecionado dentre arileno e heteroarileno; em que ArC é substituído por um ou mais RC; cada RC é independentemente selecionado dentre halogênio, -CN, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, -C(=O)OH, - C(=O)OR3, -C(=O)NR4R5, -S(=O)2NR4R5, -NHS(=O)2R6 e ‒C(=O)NHS(=O)2R6;
41 / 152 em que a C1-C6 alquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, ‒C(=O)OR7, -C(=O)NR1R2, -OH, arila, heteroarila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila e C2-C8 heterocicloalquila; e em que a arila e a heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre ‒OH, halogênio, -C(=O)OR7, -C(=O)NR1R2, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi e ‒ NR7R8; cada R1 e R2 são independentemente selecionados dentre hidrogênio e C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, ‒C(=O)OR7, - C(=O)NR7R8, -OH, arila, heteroarila, C3-C8 cicloalquila e C2-C8 heterocicloalquila; ou R1 e R2 são tomados juntos com o N ao qual eles são afixados para formar uma C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes de C1-C6 alquila; cada R3 é independentemente C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre ‒OH, ‒OC(=O)C1-C6 alquila opcionalmente substituída, ‒C(=O)OC1- C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6alcóxi, -C(=O)OH, -NR1R2; em que a ‒OC(=O)C1-C6 alquila e a ‒C(=O)OCi-C6 alquila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre ‒OH ou ‒NR7R8; cada R4 e R5 são independentemente selecionados dentre hidrogênio e C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, ‒C(=O)OH, - C(=O)NR1R2, -OH, arila, heteroarila, C3-C8 cicloalquila e C2-C8 heterocicloalquila; ou R4 e R5 são tomados juntos com o N ao qual eles são afixados para formar uma C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída
42 / 152 com um ou mais substituintes de C1-C6 alquila; R6 é selecionado dentre C1-C6 alquila opcionalmente substituída e arila opcionalmente substituída; em que a alquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, ‒C(=O)OR7, -C(=O)NR1R2, -OH, arila, heteroarila, C3-C8 cicloalquila e C2-C8 heterocicloalquila; e em que a arila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre ‒OH, halogênio, - C(=O)OR7, -C(=O)NR7R8, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi e ‒NR7R8; cada R7 e R8 são independentemente selecionados dentre hidrogênio e C1-C6 alquila; ou R7 e R8 são tomados juntos com o N ao qual eles são afixados para formar uma C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída, opcionalmente substituída com um ou mais substituintes de C1-C6 alquila; ArT é selecionado dentre piridinila, pirimidinila, pirazinila, fenila, tiofenila, pirazolila e imidazolila, em que ArT é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, -OH, -NR7R8, -CN, C1-C6 alquila e C1-C6alcóxi; cada RM é independentemente selecionado dentre hidrogênio, halogênio, -OH, -CN, C1-C6 alquila opcionalmente substituída e C1-C6alcóxi opcionalmente substituído; em que a C1-C6 alquila e o C1-C6 alcóxi são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, ‒C(=O)OR7, -C(=O)NR7R8, -OH, arila, heteroarila, C3-C8 cicloalquila, -O-C3-C8 cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila e ‒O-C2-C8 heterocicloalquila; RL é selecionado dentre heteroarila opcionalmente substituída, -C(=O)OH, -C(=O)OR9, -C(=O)NR10R11, -NHC(=O)R12, -NHS(=O)2R12 ou ‒C(=O)NHS(=O)2R12;
43 / 152 em que a heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre C1-C6 alquila, ‒OC(=O)C1-C6 alquila, (C1-C4 alquileno)-O-C(=O)C1-C6 alquila, - C(=O)NR7R8, -C(=O)R12, arila ou C1-C6 alquil-(arila); R9 é C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -OH e -NR1R2; cada R10 e R11 é independentemente selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre ‒C(=O)OH, - C(=O)NR1R2, -OH, arila, hidroxiarila ou heteroarila; ou R10 e R11 são tomados juntos com o N ao qual eles são afixados para formar uma C2-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes de C1-C6 alquila; R12 é selecionado dentre C1-C6 alquila e arila opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes de C1-C6 alquila; e em que pelo menos um RC é -C(=O)OR3 ou RL é -C(=O)OR9.
113. Composto de acordo com a reivindicação 112, caracterizado pelo fato de que Z é ‒C(=O)-.
114. Composto de acordo com a reivindicação 112, caracterizado pelo fato de que Z é ‒C(Ra)(Rb)-, em que Ra e Rb são, cada, independentemente selecionados dentre hidrogênio, fluorina e metila.
115. Composto de acordo com a reivindicação 112 ou 114, caracterizado pelo fato de que Z é ‒CH2-.
116. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 112 a 115, caracterizado pelo fato de que cada RM é independentemente selecionado dentre hidrogênio, halogênio, -OH, -CN, Ci- Ce alquila e C1-C6 alcóxi.
117. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 112 a 116, caracterizado pelo fato de que um RM é selecionado
44 / 152 dentre hidrogênio, halogênio, -OH, -CN, C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi; e cada RM é independentemente selecionado dentre hidrogênio e halogênio.
118. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 112 a 117, caracterizado pelo fato de que cada RM é hidrogênio.
119. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (I) é representado pela Fórmula (IV): Fórmula (IV), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: Z é ‒C(=O)- ou ‒C(Ra)(Rb)-; Ra e Rb são, cada, independentemente selecionados dentre hidrogênio, fluorina e metila; ArC é selecionado dentre arileno e heteroarileno; cada substituído por um ou mais RC; RC é selecionado dentre -CN, -OH, C1-C6alcóxi, C1-C6 alquila, C1-C6hidroxialquila, heteroarila, arila, -C(=O)OH e -C(=O)OR3; cada R1 e R2 são independentemente selecionados dentre hidrogênio e C1-C6 alquila; ou R1 e R2 são tomados juntos com o N ao qual eles são afixados para formar uma C2-C8 heterocicloalquila; cada R3 é independentemente C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais -NR1R2 ou C1-C6 alcóxi; ArT é selecionado dentre piridinila, fenila, tiofenila, pirazolila, imidazolila e tetrazolila, em que ArT é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -NR7R8, C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi; cada RM é independentemente selecionado dentre hidrogênio e
45 / 152 halogênio; RL é selecionado dentre heteroarila opcionalmente substituída, -C(=O)OH, -C(=O)NR10R11 e ‒ C(=O)NHS(=O)2R12; em que a heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre (C1-C4 alquileno)-O-C(=O)C1-C6 alquila, -C(=O)NR1R2, - C(=O)R12, arila e C1-C6 alquil-(arila). cada R10 e R11 são independentemente selecionados dentre hidrogênio e C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais dentre ‒C(=O)OH, -OH, arila, hidroxiarila ou heteroarila; e R12 é selecionado dentre C1-C6 alquila e arila.
120. Composto de acordo com a reivindicação 119, caracterizado pelo fato de que: Z é ‒C(=O)- ou ‒CH2-; ArC é selecionado dentre fenileno e heteroarileno monocíclico; cada substituído por um ou mais RC; RC é selecionado dentre -CN, -OH, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alquila, heteroarila, arila, -C(=O)OH, -C(=O)OR3; cada R1 e R2 são independentemente selecionados dentre hidrogênio e C1-C6 alquila; cada R3 é independentemente C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais -NR1R2; ArT é selecionado dentre piridinila, fenila, tiofenila, pirazolila, imidazolila e tetrazolila, em que ArT é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi; cada RM é hidrogênio; RL é selecionado dentre heteroarila opcionalmente substituída, -C(=O)OH, -C(=O)NR10R11 e ‒ C(=O)NHS(=O)2R12; em que a heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -C(=O)R12 e arila.
46 / 152 cada R10 e R11 são independentemente selecionados dentre hidrogênio e C1-C6 alquila opcionalmente substituída; em que a C1-C6 alquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre ‒C(=O)OH, -OH, arila, hidroxiarila e heteroarila; e R12 é C1-C6 alquila ou arila.
121. Composto de acordo com a reivindicação 119 ou 120, caracterizado pelo fato de que: Z é selecionado dentre ‒C(=O)- e ‒CH2-; ArC é arileno substituído por um RC; RC é selecionado dentre - C(=O)OH e tetrazolila; ArT é selecionado dentre piridinila, fenila, tiofenila, pirazolila, imidazolila e tetrazolila, em que ArT é opcionalmente substituído por um ou mais dentre halogênio, C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi; cada RM é hidrogênio; RL é selecionado dentre heteroarila opcionalmente substituída, -C(=O)OH, -C(=O)NR10R11 e ‒ C(=O)NHS(=O)2R12; em que heteroarila é opcionalmente substituída com um dentre -C(=O)R12 ou arila; cada R10 e R11 são independentemente selecionados dentre hidrogênio e C1-C6 alquila opcionalmente substituída; em que a C1-C6 alquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre ‒C(=O)OH, -OH, fenila, hidroxifenila e indolila; e R12 é C1-C6 alquila.
122. Composto de acordo com a reivindicação 121, caracterizado pelo fato de que ArC é fenileno.
123. Composto de acordo com a reivindicação 121 ou 122, caracterizado pelo fato de que RL é triazolila opcionalmente substituída com um dentre -C(=O)R12 ou arila.
124. Composto de acordo com a reivindicação 119 ou 120, caracterizado pelo fato de que: Z é selecionado dentre ‒C(=O)- e ‒CH2-; ArC é heteroarileno substituído por um ou dois RC; cada RC é
47 / 152 independentemente selecionado dentre -CN, C1-C6 alquila e arila; ArT é fenila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, C1-C6 alquila ou C1-C6 alcóxi; cada RM é hidrogênio; RL é selecionado dentre heteroarila opcionalmente substituída, -C(=O)OH, -C(=O)NR10R11 e ‒ C(=O)NHS(=O)2R12; em que a heteroarila é opcionalmente substituída com um dentre -C(=O)R12 ou arila; cada R10 e R11 são independentemente selecionados dentre hidrogênio e C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre ‒C(=O)OH, -OH, fenila, hidroxifenila e indolila; e R12 é Ci-Ce alquila.
125. Composto de acordo com a reivindicação 124, caracterizado pelo fato de que ArC é tiofenileno.
126. Composto de acordo com a reivindicação 124 ou 125, caracterizado pelo fato de que RL é triazolila opcionalmente substituída com um dentre -C(=O)R12 ou arila.
127. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 124 a 126, caracterizado pelo fato de que um de RC é ‒CN.
128. Composto de acordo com a reivindicação 119 ou 120, caracterizado pelo fato de que: Z é selecionado dentre ‒C(=O)- e ‒CH2-; ArC é arileno substituído por um RC; RC é -C(=O)OR3; R1 e R2 são independentemente selecionados dentre hidrogênio e C1-C6 alquila; R3 é C1- C6 alquila opcionalmente substituída por um NR1R2; ArT é fenila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, C1-Ce alquila e Ci-C6alcóxi; cada RM é hidrogênio; RL é selecionado dentre heteroarila opcionalmente substituída, -C(=O)OH, -C(=O)NR10R11 e ‒ C(=O)NHS(=O)2R12; em que a heteroarila é opcionalmente substituída por um dentre -C(=O)R12 ou arila;
48 / 152 cada R10 e R11 são independentemente selecionados dentre hidrogênio e C1-C6 alquila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre ‒C(=O)OH, -OH, fenila, hidroxifenila e indolila; e R12 é C1-C6 alquila.
129. Composto de acordo com a reivindicação 128, caracterizado pelo fato de que ArC é fenileno.
130. Composto de acordo com a reivindicação 128 ou 129, caracterizado pelo fato de que RL é triazolila opcionalmente substituída por um dentre -C(=O)R12 ou arila.
131. Composto de acordo com a reivindicação 119 ou 120, caracterizado pelo fato de que: Z é ‒C(=O)-; ArC é arileno substituído por um RC; RC é selecionado dentre -C(=O)OH e tetrazolila; ArT é selecionado dentre piridinila, fenila, tiofenila, pirazolila, imidazolila e tetrazolila, em que ArT é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi; cada RM é hidrogênio; RL é selecionado dentre heteroarila opcionalmente substituída, -C(=O)OH, -C(=O)NR10R11 e ‒ C(=O)NHS(=O)2R12; em que a heteroarila é opcionalmente substituída por um dentre -C(=O)R12 ou arila; cada R10 e R11 são independentemente selecionados dentre hidrogênio e C1-C6 alquila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre ‒C(=O)OH, -OH, arila, hidroxiarila e heteroarila; e R12 é C1-C6 alquila.
132. Composto de acordo com a reivindicação 131, caracterizado pelo fato de que ArC é fenileno.
133. Composto de acordo com a reivindicação 131 ou 132, caracterizado pelo fato de que RL é triazolila opcionalmente substituída por um dentre -C(=O)R12 ou arila.
49 / 152
134. Composto de acordo com a reivindicação 119 ou 120, caracterizado pelo fato de que: Z é ‒C(=O)-; ArC é heteroarileno substituído com um ou dois RC; cada RC é independentemente selecionado dentre -CN, C1-C6 alquila e arila; ArT é fenila opcionalmente substituída por um ou mais dentre halogênio, C1-C6 alquila ou C1-C6 alcóxi; cada RM é hidrogênio; RL é selecionado dentre heteroarila opcionalmente substituída, -C(=O)OH, -C(=O)NR10R11 e ‒ C(=O)NHS(=O)2R12; em que a heteroarila é opcionalmente substituído por um dentre -C(=O)R12 ou arila; cada R10 e R11 são independentemente selecionados dentre hidrogênio e C1-C6 alquila opcionalmente substituída; em que a C1-C6 alquila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre ‒C(=O)OH, -OH, arila, hidroxiarila ou heteroarila; e R12 é Ci-Ce alquila.
135. Composto de acordo com a reivindicação 134, caracterizado pelo fato de que ArC é tiofenileno.
136. Composto de acordo com a reivindicação 134 ou 135, caracterizado pelo fato de que RL é triazolila opcionalmente substituída com um dentre -C(=O)R12 ou arila.
137. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 134 a 136, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de RC é ‒CN.
138. Composto de acordo com a reivindicação 119 ou 120, caracterizado pelo fato de que: Z é ‒C(=O)-; ArC é arileno substituído por um RC; RC é -C(=O)OR3; R1 e R2 são independentemente selecionados dentre hidrogênio
50 / 152 e C1-C6 alquila; R3 é C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um -NR1R2; ArT é fenila opcionalmente substituída por um ou mais dentre halogênio, C1-C6 alquila ou C1-C6 alcóxi; cada RM é hidrogênio; RL é selecionado dentre heteroarila opcionalmente substituída, -C(=O)OH, -C(=O)NR10R11 e ‒ C(=O)NHS(=O)2R12; em que a heteroarila é opcionalmente substituída por um dentre -C(=O)R12 ou arila; R10 é selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila; cada R10 e R11 são independentemente selecionados dentre hidrogênio e C1-C6 alquila opcionalmente substituída; em que a C1-C6 alquila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre ‒C(=O)OH, -OH, arila, hidroxiarila e heteroarila; e R12 é Ci-Ce alquila.
139. Composto de acordo com a reivindicação 138, caracterizado pelo fato de que ArC é fenileno.
140. Composto de acordo com a reivindicação 138 ou 139, caracterizado pelo fato de que RL é triazolila opcionalmente substituída por um dentre -C(=O)R12 ou arila.
141. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (I) é representado pela Fórmula (V):
RM RM ArT
Z
N RL RC2 O RC1 RM Fórmula (V), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: Z é ‒C(=O)- ou ‒C(Ra)(Rb)-; Ra e Rb são, cada, independentemente selecionados dentre hidrogênio, fluorina e metila; RC1 é selecionado dentre -OH, tetrazolila, -C(=O)OH e - C(=O)OR3;
51 / 152 RC2 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, -OH, Ci-Ce alquila, C1-Cβ hidroxialquila e Ci-C6 alcóxi; R3 é C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados dentre -NR1R2 ou C1-Cβ alcóxi; cada R1 e R2 são independentemente selecionados dentre hidrogênio e C1-Cβ alquila; ou R1 e R2 são tomados juntos com o N ao qual eles são afixados para formar uma C2-C8 heterocicloalquila; ArT é selecionado dentre piridinila, fenila, tiofenila, pirazolila, imidazolila e tetrazolila, em que ArT é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi; cada RM é independentemente selecionado dentre hidrogênio e halogênio; RL é selecionado dentre heteroarila opcionalmente substituída, -C(=O)OH, -C(=O)NR10R11 e ‒ C(=O)NHS(=O)2R12; em que a heteroarila é opcionalmente substituída por um dentre -C(=O)R12 ou arila; R10 é selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila; R11 é selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila opcionalmente substituída; em que a C1-C6 alquila é opcionalmente substituída com um ou mais dentre ‒C(=O)OH, -OH, arila, hidroxiarila e heteroarila; e R12 é selecionado dentre C1-C6 alquila e arila.
142. Composto de acordo com a reivindicação 141, caracterizado pelo fato de que RC1 é tetrazolila ou -C(=O)OH.
143. Composto de acordo com a reivindicação 141, caracterizado pelo fato de que RC1 é -C(=O)OR3.
144. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 141 a 143, caracterizado pelo fato de que RC2 é hidrogênio.
145. Composto de acordo com qualquer uma das
52 / 152 reivindicações 141 a 144, caracterizado pelo fato de que ArT é selecionado dentre piridinila, fenila e tiofenila, sendo cada opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi.
146. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 141 a 144, caracterizado pelo fato de que ArT é pirazolila ou imidazolila, sendo cada opcionalmente substituída com metila.
147. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 141 a 146, caracterizado pelo fato de que RL é triazolila opcionalmente substituída com um dentre -C(=O)R12 ou arila.
148. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (I) é representado pela Fórmula (VI): RM NC ArT
RM Z
N
RL S O RC2 RM Fórmula (VI), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: Z é ‒C(=O)- ou ‒C(Ra)(Rb)-; Ra e Rb são, cada, independentemente selecionados dentre hidrogênio, fluorina e metila; RC2 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, -OH, C1-C6 alquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 alcóxi e arila; An é fenila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi; cada RM é independentemente selecionado dentre hidrogênio e halogênio; RL é selecionado dentre heteroarila opcionalmente substituída, -C(=O)OH, -C(=O)NR10R11 e ‒ C(=O)NHS(=O)2R12; em que a heteroarila é opcionalmente substituída por um dentre -C(=O)R12 ou arila; R10 é selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila;
53 / 152 R11 é selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila opcionalmente substituída; em que a C1-C6 alquila é opcionalmente substituída com um ou mais dentre ‒C(=O)OH, -OH, arila, hidroxiarila e heteroarila; e R12 é selecionado dentre C1-C6 alquila e arila.
149. Composto de acordo com a reivindicação 148, caracterizado pelo fato de que RC2 é selecionado dentre C1-C6 alquila e fenila.
150. Composto de acordo com a reivindicação 148 ou 149, caracterizado pelo fato de que Z é ‒C(=O)-.
151. Composto de acordo com a reivindicação 148 ou 149, caracterizado pelo fato de que Z é ‒CH2-.
152. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 148 a 151, caracterizado pelo fato de que cada RM é hidrogênio.
153. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 148 a 152, caracterizado pelo fato de que RL é heteroarila monocíclica opcionalmente substituída por um dentre -C(=O)R12 ou arila.
154. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 148 a 153, caracterizado pelo fato de que RL é tetrazolila.
155. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 148 a 153, caracterizado pelo fato de que RL é triazolila opcionalmente substituída com um dentre -C(=O)R12 ou arila.
156. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 148 a 152, caracterizado pelo fato de que RL é -C(=O)OH.
157. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 148 a 152, caracterizado pelo fato de que RL é -C(=O)NR10R11, em que R10 é selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila; e R11 é selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila (opcionalmente substituída com um ou mais dentre ‒C(=O)OH, -OH, fenila, hidroxifenila ou indolila).
54 / 152
158. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 148 a 152, caracterizado pelo fato de que RL é - C(=O)NHS(=O)2R12.
159. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 141 a 158, o composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que está sob a forma de um pró- fármaco.
160. Composto de acordo com a reivindicação 159, caracterizado pelo fato de que o pró-fármaco compreende uma porção de éster.
161. Composto de acordo com a reivindicação 159, caracterizado pelo fato de que o pró-fármaco compreende uma porção de amida.
162. Composto, caracterizado pelo fato de ser de Fórmula (VII): Fórmula (VII), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: A é selecionado dentre: , , , , , , , e ; R1 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, hidroxila, C1- C6 alquila e C1-C6 alcóxi, em que a C1-C6 alquila e o C1-C6 alcóxi são opcionalmente substituídos com um ou mais halogênios; sendo que cada R2 e R3 são independentemente selecionados dentre hidrogênio e C1-C6 alquila,
55 / 152 em que a C1-C6 alquila é opcionalmente substituída com um ou mais halogênios; ou R2 e R3 são tomados juntos com o N ao qual eles são afixados para formar um heterociclo de 3 a 10 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre C1-C6 alquila; R4 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi, em que a C1-C6 alquila e o C1-C6 alcóxi são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênios; R5 é selecionado dentre -C(=O)OR15, -C(=O)NR2R3, - S(=O)2NR2R3, -C(=O)NHR15, -CH2OH, 3- hidroxioxetan-3-ila e ‒NH2; R6 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, hidroxila, heteroarila de 5 membros, C1-C6 alquila, -C(=O)OR15, -C(=O)R12, - C(=O)NHR15 e ‒C(=O)N=S(=X3)(CH3)2, em que a C1-C6 alquila é opcionalmente substituída com um ou mais R9, e em que a heteroarila de 5 membros contém pelo menos dois heteroátomos e é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre R17; R7 é selecionado dentre hidrogênio, -NO2, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila, ‒O-C3-C8 cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 10 membros, ‒O-(heterocicloalquila de 3 a 10 membros), arila, e heteroarila, em que a C1-C6 alquila e o C1-C6 alcóxi são opcionalmente substituídos com um ou mais halogênios, e em que C3-C8 cicloalquila, ‒O-C3-C8 cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 10 membros, ‒O-(heterocicloalquila de 3 a 10 membros), arila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais R24; R8 é selecionado dentre hidrogênio, -NO2, C1-C6 alquila, arila
56 / 152 e heteroarila, em que a C1-C6 alquila e o C1-C6 alcóxi são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados em cada ocorrência e a partir de halogênio; e em que arila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados em cada ocorrência de R23; ou R7 e R8 são tomados juntos para formar um C5- C10carbociclo ou heterociclo de 5 a 10 membros, em que C5-C10 carbociclo e heterociclo de 5 a 10 membros são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, hidroxila, -NO2, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila, ‒O-C3-C8 cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 10 membros, ‒O-(heterocicloalquila de 3 a 10 membros), arila e heteroarila, em que a C1-C6 alquila e o C1-C6 alcóxi são opcionalmente substituídos com um ou mais halogênios, e em que arila, heteroarila, C3-C8 cicloalquila, ‒O-C3-C8 cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 10 membros e ‒O-(heterocicloalquila de 3 a 10 membros) são opcionalmente substituídas com um ou mais R23; cada R9 é independentemente selecionado dentre hidróxi e - COOH; R10 é selecionado dentre ‒C(=O)-X1‒, ‒CH2-X1‒, ‒X1- C(=O)‒ e ‒X1- CH2‒; R11 é selecionado dentre hidrogênio, -NO2, C1-C6 alquila, Ci- C6 alcóxi, C3-C8 cicloalquila, ‒O-C3-C8 cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 10 membros e ‒O-(heterocicloalquila de 3 a 10 membros), em que a C1-C6 alquila e o C1-C6 alcóxi são opcionalmente substituídos com um ou mais halogênios, e em que C3-C8 cicloalquila, ‒O-C3- C8 cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 10 membros e ‒O-
57 / 152
(heterocicloalquila de 3 a 10 membros) são opcionalmente substituídas com um ou mais R23; R12 é selecionado dentre alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, asparagina, ácido aspártico, cisteína, ácido glutâmico, glutamina, glutamina, ácido glutâmico, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina e valina, em que o ponto de afixação de R12 é um átomo de nitrogênio; R14 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, hidroxila, nitrila, ‒C(=O)CR15 e ‒C(=O)OR15; cada R15 é independentemente selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila, ‒heterociclila, em que a C1-C6 alquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados em cada ocorrência de - ‒C(=O)NR2R3, ‒heterociclila, ‒NR2R3; em que a heterociclila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados em cada ocorrência de R2 e R3 . R17 é selecionado dentre C1-C6 alquila, arila e heteroarila de 6 membros, em que a C1-C6 alquila é opcionalmente substituída com um ou mais hidróxis, e em que arila e heteroarila de 6 membros são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -R2 e -OR2; R20 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, hidroxila, - COOH, -NC(=O)R2, -OR2, heteroarila de 5 membros, C1-C6 alquila, ‒C(=O)N=S(=X3)(CH3)2, ‒CH2(OH)CH2OH e -NH-SO2-R2, em que a heteroarila de 5 membros contém pelo menos dois heteroátomos, e
58 / 152 em que a C1-C6 alquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre heteroarila de 5 membros, em que a heteroarila de 5 membros contém pelo menos dois heteroátomos; R21 é selecionado dentre hidrogênio e nitrila; R22 é selecionado dentre hidrogênio e hidróxi; cada R23 é independentemente selecionado dentre halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, em que a C1-C6 alquila e o C1-C6 alcóxi são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênios; cada R24 é independentemente selecionado dentre halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, heteroarila de 5 membros, em que a C1-C6 alquila e o C1-C6 alcóxi são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênios; cada X1 é independentemente selecionado dentre -NR2- e - CR2R3-; e cada X3 é independentemente selecionado dentre NH e O.
163. Composto, ou sal, de acordo com a reivindicação 162, caracterizado pelo fato de que R10 é selecionado dentre ‒C(=O)-X1‒ ou ‒X1- C(=O)‒.
164. Composto, ou sal, de acordo com a reivindicação 163, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (VII) é representado pela Fórmula (VIIA): Fórmula (VIIA).
165. Composto, ou sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 162 a 164, caracterizado pelo fato de que A é selecionado dentre:
59 / 152 , e .
166. Composto, ou sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 162 a 165, caracterizado pelo fato de que A é selecionado dentre:
167. Composto, ou sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 162 a 166, caracterizado pelo fato de que A é .
168. Composto, ou sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 162 a 166, caracterizado pelo fato de que A é .
169. Composto, ou sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 162 a 168, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio e hidroxila.
170. Composto, ou sal, de acordo com a reivindicação 169, caracterizado pelo fato de que R1 é hidrogênio.
171. Composto, ou sal, de acordo com a reivindicação 169, caracterizado pelo fato de que R1 é halogênio, em que halogênio é selecionado dentre F, Cl e Br.
172. Composto, ou sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 162 a 171, caracterizado pelo fato de que R5 é selecionado dentre -C(=O)OR15, -C(=O)NR2R3 e -C(=O)NHR15.
173. Composto, ou sal, de acordo com a reivindicação 172, caracterizado pelo fato de que R5 é -C(=O)OR15.
174. Composto, ou sal, de acordo com a reivindicação 172, caracterizado pelo fato de que R5 é -C(=O)NR2R3.
60 / 152
175. Composto, ou sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 162 a 174, caracterizado pelo fato de que R6 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, hidroxila, -C(=O)OR15, -C(=O)R12 e - C(=O)NHR15.
176. Composto, ou sal, de acordo com a reivindicação 175, caracterizado pelo fato de que R6 é -C(=O)OR15.
177. Composto, ou sal, de acordo com a reivindicação 175, caracterizado pelo fato de que R6 é -C(=O)NHR15.
178. Composto, ou sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 162 a 177, caracterizado pelo fato de que R7 é selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila, em que a C1-C6 alquila e o C1-C6 alcóxi são opcionalmente substituídos com um ou mais halogênios.
179. Composto, ou sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 162 a 177, caracterizado pelo fato de que R7 é selecionado dentre heterocicloalquila de 3 a 10 membros, ‒O-(heterocicloalquila de 3 a 10 membros), arila e heteroarila, em que C3-C8 cicloalquila, ‒O-C3-C8 cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 10 membros, ‒O-(heterocicloalquila de 3 a 10 membros), arila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais R23.
180. Composto, ou sal, de acordo com a reivindicação 179, caracterizado pelo fato de que R7 é heteroarila, em que a heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais R23.
181. Composto, ou sal, de acordo com a reivindicação 179, caracterizado pelo fato de que R7 é arila, em que a arila é opcionalmente substituída com um ou mais R23.
182. Composto, ou sal, de acordo com a reivindicação 181,
61 / 152 caracterizado pelo fato de que R7 é fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída com um ou mais R23.
183. Composto, ou sal, de acordo com a reivindicação 182, caracterizado pelo fato de que R7 é fenila, em que a fenila é substituída com um ou mais halogênios.
184. Composto, ou sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 162 a 183, caracterizado pelo fato de que R8 é selecionado dentre hidrogênio, C1-C3 alquila e heteroarila, em que a C1-C3 alquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados em cada ocorrência de halogênio; e em que a heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados em cada ocorrência de R23.
185. Composto, ou sal, de acordo com a reivindicação 164, caracterizado pelo fato de que R8 é selecionado dentre hidrogênio e C1-C3 alquila.
186. Composto, ou sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 162 a 185, caracterizado pelo fato de que R11 é selecionado dentre hidrogênio, C1-C6 alquila e heterocicloalquila de 3 a 10 membros, em que a C1-C6 alquila e o C1-C6 alcóxi são opcionalmente substituídos com um ou mais halogênios e em que a heterocicloalquila de 3 a 10 membros é opcionalmente substituída com um ou mais R23.
187. Composto, ou sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 162 a 186, caracterizado pelo fato de que R12 é selecionado dentre alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, asparagina, ácido aspártico, cisteína, ácido glutâmico, glutamina, glutamina, ácido glutâmico e glicina, em que o ponto de afixação de R12 é um átomo de nitrogênio.
62 / 152
188. Composto, ou sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 162 a 186, caracterizado pelo fato de que R12 é selecionado dentre histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina e valina, em que o ponto de afixação de R12 é um átomo de nitrogênio.
189. Composto, ou sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 162 a 188, caracterizado pelo fato de que R14 é selecionado dentre hidrogênio e ‒ C(=O)OR15, em que R15 é selecionado dentre hidrogênio e C1-C3 alquila.
190. Composto de acordo com a reivindicação 189, caracterizado pelo fato de que R14 é ‒COOH.
191. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 162 a 190, caracterizado pelo fato de que R20 é selecionado dentre hidrogênio, hidroxila e ‒ COOH.
192. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 162 a 190, caracterizado pelo fato de que R20 é selecionado dentre heteroarila de 5 membros e C1-C6 alquila, em que a heteroarila de 5 membros contém pelo menos dois heteroátomos, e em que a C1-C6 alquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre heteroarila de 5 membros, em que a heteroarila de 5 membros contém pelo menos dois heteroátomos.
193. Composto, ou sal, de acordo com a reivindicação 164, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (VIIA) é representado pela Fórmula (VIIB):
63 / 152 Fórmula (VIIB).
194. Composto de acordo com a reivindicação 162, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (VII) é selecionado dentre: , , , , , , , , , , , ,
64 / 152
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, ,
65 / 152
, , ,
,
, , ,
,
, , ,
, , ,
, , ,
66 / 152
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
67 / 152 , , , , , , e .
195. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 162 a 194, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, o composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que está sob a forma de um pró-fármaco.
196. Composto de acordo com a reivindicação 195, caracterizado pelo fato de que o pró-fármaco compreende uma porção de éster.
197. Composto de acordo com a reivindicação 195, caracterizado pelo fato de que o pró-fármaco compreende uma porção de amida.
198. Sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de ser do composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 197, ou um hidrato ou um solvato do mesmo, em que os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis do mesmo são selecionados a partir dos sais obtidos a partir de ácido clorídrico, ácido hidrobrômico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanossulfônico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido
68 / 152 tartárico e ácido maleico.
199. Derivado, N-óxido, solvato, tautômero, estereoisômero, racemato, sal fisiologicamente aceitável, caracterizado pelo fato de que inclui misturas dos mesmos em todas as razões de composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 198.
200. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 199, e um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis.
201. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 199, em combinação com outro agente terapêutico e, opcionalmente, um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis.
202. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 199 ou 196, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente um segundo agente terapêutico.
203. Composição farmacêutica como definida na reivindicação 197, caracterizada pelo fato de que o segundo agente terapêutico é um agente anticâncer.
204. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 199, caracterizado pelo fato de ser para uso na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou quadro no qual a inibição de glicólise tem efeito benéfico.
205. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 199, caracterizado pelo fato de ser para uso na fabricação de um medicamento para tratar um câncer.
206. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 199, caracterizado pelo fato de ser para uso na fabricação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de uma doença ou quadro
69 / 152 no qual a inibição de PFKFB3 e/ou PFKFB4 tem efeito benéfico.
207. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 199, caracterizado pelo fato de ser para uso na fabricação de um inibidor de glicólise.
208. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 199, ou composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 200 a 203, caracterizada pelo fato de ser para uso no tratamento ou profilaxia de doenças ou quadros em que a modulação de PFKFB3 e/ou PFKFB4 tem efeito benéfico.
209. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 199, ou composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 200 a 203, caracterizada pelo fato de ser para uso no tratamento ou profilaxia de doença ou quadro no qual a inibição de glicólise tem efeito benéfico.
210. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 199, ou composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 200 a 203, caracterizada pelo fato de ser para uso no tratamento ou profilaxia de doença ou quadro no qual a inibição de angiogênese tem efeito benéfico.
211. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 199, caracterizado pelo fato de ser para uso como um inibidor de glicólise.
212. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 199, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento de câncer.
213. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 199, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento de tumor sólido.
214. Composto de acordo com qualquer uma das
70 / 152 reivindicações 1 a 199, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento de um câncer hematológico.
215. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 199, ou composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 200 a 203, caracterizada pelo fato de ser para uso no tratamento de câncer ósseo.
216. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 199, ou composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 200 a 203, caracterizada pelo fato de ser para uso no tratamento de osteosarcoma.
217. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 199, ou composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 200 a 203, caracterizada pelo fato de ser para uso no tratamento de câncer ósseo através da administração de tal composto ou composição.
218. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 199, ou composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 200 a 203, caracterizada pelo fato de ser para uso no tratamento de pelo menos um dentre os seguintes: tumor rabdoide teratoide atípico, câncer de mama negativo triplo, câncer anal, astrocitoma, câncer vaginal, câncer de canal biliar extra-hepático, melanoma intraocular, leucemia de célula pilosa, câncer renal, câncer de cólon, câncer pancreático, câncer pulmonar, câncer de mama, câncer de fígado, linfoma, leucemia e mieloma, câncer de fígado hepatocelular, doença trofoblástica gestacional, tumor de célula germinal, câncer hipofaríngeo, histiocitose, histiocitose de Langerhans, astrocitoma de alta gradação, astrocitoma, glioma, glioma de tronco encefálico, carcinoma lobular invasivo, tumor carcinoide gastrointestinal, tumor estromal gastrointestinal, linfoma de célula T cutâneo, linfoma de célula T periférico, linfoma de célula do manto não específico,
71 / 152 linfogranulomatose, câncer colorretal, craniofaringioma, leucemia, leucemia de mastócito, linfoma de Burkitt, linfoma de Hodgkin, macroglobulinemia de Waldenstrom (linfoma linfoplasmacítico), câncer de intestino delgado, mastocitose, mesotelioma maligno, melanoma, carcinoma de célula pequena (câncer pulmonar de célula pequena), câncer de pescoço escamoso metastático, neoplasmas mielodisplásticos/mieloproliferativos, síndrome mielodisplástica, leucemia mieloide aguda, leucemia mielogênica crônica, doença mieloproliferativa crônica, mieloma múltiplo (mieloma de célula de plasma ou doença de Kahler), câncer de mama masculino, carcinoma de célula nasal, neuroblastoma, câncer pulmonar de célula não pequena, linfoma de não Hodgkin, tumor de Wilms, osteosarcoma, histiocitoma fibroso maligno de osso, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloide aguda, papilomatose, paraganglioma, carcinoma de paratireoide, câncer de célula transicional do pélvis renal, câncer de célula transicional do ureter, blastoma pleuropulmomar, carcinoma de célula escamosa, carcinoma de célula renal, carcinoma ductal in situ, rabdomiosarcoma, câncer vulvar, câncer ocular, câncer de cabeça e pescoço, câncer de garganta, câncer laríngeo, câncer de lábio e oral, câncer estomacal, câncer de vesícula biliar, câncer de canal biliar, câncer de pele, câncer do córtex adrenal, câncer ósseo, câncer uterino, carcinoma de Merkel, câncer de bexiga, câncer nasofaríngeo, câncer esofágico, câncer peniano, câncer de cavidade nasal, câncer de seio paranasal, câncer de pélvis renal, câncer de ureter, câncer renal, carcinoma de célula renal papilar, câncer de próstata, câncer retal, câncer oral, câncer de glândula salivar, câncer da uretra, câncer do colo do útero, câncer de tireoide, câncer endometrial, câncer do sistema nervoso central, câncer de testículos, câncer de ovário, retinoblastoma, sarcoma, sarcoma de Kaposi, sarcoma uterino, sarcoma de tecido mole, sarcoma de Ewing, astrocitoma de alta gradação, astrocitoma, tumor cardíaco, síndrome de Sezary, câncer faríngeo, feocromocitoma, histiocitoma fibroso do osso, cordoma, transtorno
72 / 152 mieloproliferativo crônico, leucemia linfocítica crônica, ependimoma, eritroleucemia e estesioneuroblastoma.
219. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 199, ou composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 200 a 203, caracterizada pelo fato de ser para uso na intensificação do efeito de tratamento de câncer por radiação.
220. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 199, ou composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 200 a 203, caracterizada pelo fato de ser para uso na intensificação do efeito de tratamento de câncer ósseo por radiação.
221. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 199, ou composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 200 a 203, caracterizada pelo fato de ser para uso na intensificação do efeito de tratamento de osteosarcoma por radiação.
222. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 199, ou composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 200 a 203, caracterizada pelo fato de ser para uso na intensificação do efeito de tratamento de câncer por radiação, em que tal composto é administrado antes do tratamento por radiação.
223. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 199, ou composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 200 a 203, caracterizada pelo fato de ser para uso na intensificação do efeito de tratamento de câncer por radiação, em que o tipo de câncer é selecionado como definido em qualquer uma das reivindicações anteriores.
224. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 199, ou composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 200 a 203, caracterizada pelo fato de ser para uso a fim de reduzir a capacidade de as células cancerosas repararem seu DNA.
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225. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 199, ou composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 200 a 203, caracterizada pelo fato de que para uso a fim de sensibilizar a célula cancerosa para a terapia citostática e/ou de radiação.
226. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 199, ou composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 200 a 203, caracterizada pelo fato de que para uso a fim de sensibilizar a célula cancerosa para a terapia citostática e/ou de radiação.
227. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 199, ou composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 200 a 203, caracterizada pelo fato de ser para uso no tratamento de neoplasma sensível à inibição de PFKFB3 ou/e PFKFB4.
228. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 199, ou composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 200 a 203, caracterizada pelo fato de ser para uso no tratamento de doenças selecionadas dentre as seguintes: uma doença autoimune, incluindo, porém sem limitações, doença autoimune selecionada dentre lúpus eritematoso sistêmico, esclerodermia, doença do enxerto contra hospedeiro ou rejeição de órgão transplantado, psoríase, artrite reumatoide, transtorno inflamatório, artrite, doença de intestino inflamatória, aterosclerose, inflamação aterosclerótica e/ou suas consequências clínicas, fibrose cística, doença metabólica, transtorno de metabolismo de glicose, hiperlactatemia, doença viral, influenza, influenza A, doença proliferativa, lúpus eritematoso sistêmico, esclerodermia, doença do enxerto contra hospedeiro, rejeição de órgão transplantado, psoríase, artrite reumatoide, artrite, doença de intestino inflamatória, aterosclerose, inflamação aterosclerótica, pelo menos uma das consequências clínicas de inflamação
74 / 152 aterosclerótica, fibrose cística, hiperlactatemia, isquemia cerebral e insulto neurológico.
229. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 199, caracterizado pelo fato de ser para uso como um agente imunossupressor, agente imunossupressor de célula T, um agente anti- inflamatório.
230. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 199, ou composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 200 a 203, caracterizada pelo fato de ser para uso como um agente anticâncer.
231. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 199, caracterizado pelo fato de ser para uso na diminuição do fluxo glicolítico em uma célula.
232. Método para tratamento ou profilaxia de doença ou quadro no qual a inibição de glicólise tem efeito benéfico, caracterizado pelo fato de que compreende a administração a um indivíduo em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 199, ou de uma composição farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações 200 a 203.
233. Método para o tratamento de um transtorno associado à modulação de níveis F-2,6-P2 em um mamífero, o método caracterizado pelo fato de que se destina à administração, a um mamífero com tal transtorno, de um composto selecionado como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 199 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
234. Método para tratamento de um câncer, caracterizado pelo fato de que o composto selecionado como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 199, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado em combinação com uma modalidade de tratamento que induz danos no DNA em células cancerosas do dito mamífero.
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235. Método de acordo com a reivindicação 234, caracterizado pelo fato de que a modalidade de tratamento que induz danos no DNA nas células cancerosas no dito mamífero compreende um tratamento radioterapêutico.
236. Método de acordo com a reivindicação 234, caracterizado pelo fato de que a modalidade de tratamento que induz danos no DNA nas células cancerosas no dito mamífero compreende um tratamento quimioterapêutico.
237. Método de acordo com a reivindicação 234, caracterizado pelo fato de que a modalidade de tratamento que induz danos no DNA nas células cancerosas no dito mamífero compreende um tratamento radioterapêutico e quimioterapêutico.
238. Método de acordo com a reivindicação 234, caracterizado pelo fato de que o câncer é selecionado dentre câncer do cérebro, pulmão, fígado, baço, rim, gânglio linfático, intestino delgado, pâncreas, células sanguíneas, cólon, estômago, mama, endométrio, próstata, testículo, ovário, pele, cabeça e pescoço, esófago, medula óssea, sangue, câncer de mama, câncer pulmonar, câncer de próstata, câncer colorretal, câncer pancreático, câncer hematológico, melanoma, câncer do cérebro, pulmão, fígado, baço, rim, gânglio linfático, intestino delgado, pâncreas, células sanguíneas, cólon, estômago, endométrio, testículo, ovário, pele, cabeça e pescoço, esófago, medula óssea e sangue.
239. Método para intensificar o efeito de tratamento de câncer por radiação, o método caracterizado pelo fato de que compreende a administração a um indivíduo em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 199, ou uma composição farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações 200 a 203.
240. Método para intensificar o efeito de tratamento de câncer
76 / 152 ósseo por radiação, o método caracterizado pelo fato de que compreende a administração a um indivíduo em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 199, ou uma composição farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações 200 a 203.
241. Método para intensificar o efeito de tratamento de osteosarcoma por radiação, o método caracterizado pelo fato de que compreende a administração a um indivíduo em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 199, ou uma composição farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações 200 a 203.
242. Método para intensificar o efeito de tratamento de câncer por radiação, o método caracterizado pelo fato de que compreende a administração a um indivíduo em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 199, ou uma composição farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações 200 a 203, em que tal composto é administrado antes do tratamento por radiação.
243. Método para intensificar o efeito de tratamento de câncer por radiação, o método caracterizado pelo fato de que compreende a administração a um indivíduo em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 199, ou uma composição farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações 200 a 203, em que o tipo de câncer é selecionado como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 242.
244. Método para reduzir a capacidade de as células cancerosas repararem seu DNA, o método caracterizado pelo fato de que compreende colocar a célula em contato com uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 199.
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245. Método para sensibilizar a célula cancerosa para a terapia citostática e/ou de radiação, o método caracterizado pelo fato de que compreende colocar a célula em contato com uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 199, ou uma composição farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações 200 a 203.
246. Método para tratamento de um câncer, o método caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 199, ou uma composição farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações 200 a 203.
247. Método para tratamento de tumor sólido, caracterizado pelo fato de que compreende a administração a um indivíduo em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 199, ou uma composição farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações 200 a 203.
248. Método para tratamento de um câncer hematológico, caracterizado pelo fato de que compreende a administração a um indivíduo em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 199, ou uma composição farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações 200 a 203.
249. Método para tratamento de um câncer selecionado dentre câncer renal, câncer de cólon, câncer pancreático, câncer pulmonar, câncer de mama, câncer de mama negativo triplo, câncer de fígado, linfoma, leucemia, mieloma, tumor rabdoide teratoide atípico, câncer anal, astrocitoma, câncer vaginal, câncer de canal biliar extra-hepático, melanoma intraocular, leucemia de célula pilosa, câncer de fígado hepatocelular, doença trofoblástica gestacional, tumor de célula germinal, câncer hipofaríngeo, histiocitose, histiocitose de Langerhans, astrocitoma de alta gradação, astrocitoma, glioma,
78 / 152 glioma de tronco encefálico, carcinoma lobular invasivo, tumor carcinoide gastrointestinal, tumor estromal gastrointestinal, linfoma de célula T cutâneo, linfoma de célula T periférico, linfoma de célula do manto não específico, linfogranulomatose, câncer colorretal, craniofaringioma, leucemia, leucemia de mastócito, linfoma de Burkitt, linfoma de Hodgkin, macroglobulinemia de Waldenstrom (linfoma linfoplasmacítico), câncer de intestino delgado, mastocitose, mesotelioma maligno, melanoma, carcinoma de célula pequena (câncer pulmonar de célula pequena), câncer de pescoço escamoso metastático, neoplasmas mielodisplásticos/mieloproliferativos, síndrome mielodisplástica, leucemia mieloide aguda, leucemia mielogênica crônica, doença mieloproliferativa crônica, mieloma múltiplo (mieloma de célula de plasma ou doença de Kahler), câncer de mama masculino, carcinoma de célula nasal, neuroblastoma, câncer pulmonar de célula não pequena, linfoma de não Hodgkin, tumor de Wilms, osteosarcoma, histiocitoma fibroso maligno de osso, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloide aguda, papilomatose, paraganglioma, carcinoma de paratireoide, câncer de célula transicional do pélvis renal, câncer de célula transicional do ureter, blastoma pleuropulmomar, carcinoma de célula escamosa, carcinoma de célula renal, carcinoma ductal in situ, rabdomiosarcoma, câncer vulvar, câncer ocular, câncer de cabeça e pescoço, câncer de garganta, câncer laríngeo, câncer de lábio e oral, câncer estomacal, câncer de vesícula biliar, câncer de canal biliar, câncer de pele, câncer do córtex adrenal, câncer ósseo, câncer uterino, carcinoma de Merkel, câncer de bexiga, câncer nasofaríngeo, câncer esofágico, câncer peniano, câncer de cavidade nasal, câncer de seio paranasal, câncer de pélvis renal, câncer de ureter, câncer renal, carcinoma de célula renal papilar, câncer de próstata, câncer retal, câncer oral, câncer de glândula salivar, câncer da uretra, câncer do colo do útero, câncer de tireoide, câncer endometrial, câncer do sistema nervoso central, câncer de testículos, câncer de ovário, retinoblastoma, sarcoma, sarcoma de Kaposi, sarcoma uterino,
79 / 152 sarcoma de tecido mole, sarcoma de Ewing, tumor cardíaco, síndrome de Sezary, câncer faríngeo, feocromocitoma, histiocitoma fibroso do osso, cordoma, transtorno mieloproliferativo crônico, leucemia linfocítica crônica, ependimoma, eritroleucemia, estesioneuroblastoma, caracterizado pelo fato de que compreende a administração a um indivíduo em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 199, ou uma composição farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações 200 a 203.
250. Método para tratamento de um câncer ósseo, caracterizado pelo fato de que compreende a administração a um indivíduo em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 199, ou uma composição farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações 200 a 203.
251. Método para tratamento de osteosarcoma, caracterizado pelo fato de que compreende a administração a um indivíduo em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 199, ou uma composição farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações 200 a 203.
252. Método para tratamento de um câncer, caracterizado pelo fato de que compreende a administração de uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 199, ou uma composição farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações 200 a 203, e pelo menos uma outra medicação anticâncer.
253. Método para reduzir inflamação aterosclerótica e/ou pelo menos uma de suas consequências clínicas, caracterizado pelo fato de que compreende a administração a um indivíduo em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 199, ou uma composição farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações 200 a 203.
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254. Método de imunossupressão, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de administrar a um paciente com necessidade do mesmo um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 199, ou uma composição farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações 200 a 203.
255. Método para tratamento de doença, caracterizado pelo fato de que compreende a administração a um indivíduo em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 199, ou uma composição farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações 200 a 203, em que a doença é selecionada dentre: câncer selecionado dentre tumores sólidos, a saber cânceres de rim, cólon, pâncreas, pulmão, mama e fígado; e neoplasmas hematológicos, a saber linfoma, leucemia e mieloma; um câncer hematológico, câncer de mama, câncer hematológico, câncer selecionado dentre câncer renal, câncer de cólon, câncer pancreático, câncer pulmonar, câncer de mama, câncer de mama negativo triplo, câncer de fígado, linfoma, leucemia, mieloma, câncer selecionado dentre: tumor rabdoide teratoide atípico, câncer anal, astrocitoma, câncer vaginal, câncer de canal biliar extra- hepático, melanoma intraocular, leucemia de célula pilosa, câncer de fígado hepatocelular, doença trofoblástica gestacional, tumor de célula germinal, câncer hipofaríngeo, histiocitose, histiocitose de Langerhans, glioma, astrocitoma de alta gradação, astrocitoma, glioma de tronco encefálico, carcinoma lobular invasivo, tumor carcinoide gastrointestinal, tumor estromal gastrointestinal, linfoma de célula T cutâneo, linfoma de célula T periférico, linfoma de célula do manto não específico, linfogranulomatose, câncer colorretal, craniofaringioma, leucemia, leucemia de mastócito, linfoma de Burkitt, linfoma de Hodgkin, macroglobulinemia de Waldenstrom (linfoma linfoplasmacítico), câncer de intestino delgado, mastocitose, mesotelioma maligno, melanoma, carcinoma de célula pequena (câncer pulmonar de célula
81 / 152 pequena), câncer de pescoço escamoso metastático, neoplasmas mielodisplásticos/mieloproliferativos, síndrome mielodisplástica, leucemia mieloide aguda, leucemia mielogênica crônica, doença mieloproliferativa crônica, mieloma múltiplo (mieloma de célula de plasma ou doença de Kahler), câncer de mama masculino, carcinoma de célula nasal, neuroblastoma, câncer pulmonar de célula não pequena, linfoma de não Hodgkin, tumor de Wilms, osteosarcoma, histiocitoma fibroso maligno de osso, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloide aguda, papilomatose, paraganglioma, carcinoma de paratireoide, câncer de célula transicional do pélvis renal, câncer de célula transicional do ureter, blastoma pleuropulmomar, carcinoma de célula escamosa, carcinoma de célula renal, carcinoma ductal in situ, rabdomiosarcoma, câncer vulvar, câncer ocular, câncer de cabeça e pescoço, câncer de garganta, câncer laríngeo, câncer de lábio e oral, câncer estomacal, câncer de vesícula biliar, câncer de canal biliar, câncer de pele, câncer do córtex adrenal, câncer ósseo, câncer uterino, carcinoma de Merkel, câncer de bexiga, nasofaríngeo, esofágico, câncer peniano, câncer de cavidade nasal, câncer de seio paranasal, câncer de pélvis renal, câncer de ureter, câncer renal, carcinoma de célula renal papilar, câncer de próstata, câncer retal, câncer oral, câncer de glândula salivar, câncer da uretra, câncer do colo do útero, câncer de tireoide, câncer endometrial, câncer do sistema nervoso central, câncer de testículos, câncer de ovário, retinoblastoma, sarcoma, sarcoma de Kaposi, sarcoma uterino, sarcoma de tecido mole, sarcoma de Ewing, tumor cardíaco, síndrome de Sezary, câncer faríngeo, feocromocitoma, histiocitoma fibroso do osso, cordoma, transtorno mieloproliferativo crônico, leucemia linfocítica crônica, ependimoma, eritroleucemia, estesioneuroblastoma, doença autoimune, psoríase, lúpus eritematoso sistêmico, esclerodermia, doença do enxerto contra hospedeiro e rejeição de órgão transplantado, um transtorno inflamatório, aterosclerose, artrite, artrite reumatoide, fibrose cística, doença de intestino inflamatória,
82 / 152 isquemia cerebral, insulto neurológico, influenza, inflamação, doença metabólica, transtorno de metabolismo de glicose, hiperlactatemia, uma doença autoimune, um transtorno inflamatório, uma doença metabólica, uma doença viral, uma doença proliferativa, neoplasma sensível à inibição de PFKFB3.
256. Método para fabricação de uma medicação, caracterizado pelo fato de que compreende o composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 199, para uso como um ingrediente ativo.
257. Método para fabricação de uma medicação, caracterizado pelo fato que compreende o composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 199, para uso como um ingrediente ativo, em que o medicamento é pelo menos um dentre os seguintes: medicamento para tratar uma doença ou quadro no qual a inibição de glicólise tem efeito benéfico, medicamento para tratar um câncer, um medicamento para o tratamento ou profilaxia de uma doença ou quadro no qual a inibição de atividade de quinase de PFKFB3 e/ou PFKFB4 tem efeito benéfico, um inibidor de glicólise, um inibidor de angiogênese.
258. Kit para tratamento de um quadro mediado por PFKFB3 e/ou PFKFB4, caracterizado pelo fato de que compreende (a) uma composição farmacêutica que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 199; e (b) instruções para uso.
259. Kit para tratamento de um câncer, caracterizado pelo fato de que compreende (a) uma composição farmacêutica que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 199; e (b) instruções para uso.
260. Composto, caracterizado pelo fato de ser de Fórmula (VIII):
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Fórmula (VIII), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: cada X é independentemente selecionado dentre -O-, -S-, -NR7- ou -CR7R8-; cada Y é independentemente selecionado dentre C ou N; cada R7 e R8 é independentemente selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila, C1-C6alcóxi, em que a dita alquila é opcionalmente substituída com um ou mais halogênios; R2 é selecionado dentre hidrogênio, halogênios, nitrila e
, R3 é selecionado dentre hidrogênio e -NR7R8 R4 é selecionado dentre hidrogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, arila, heteroarila, C3-C8cicloalquila, heterocicloalquila de 10 membros, e em que a C1-C6alquila e o C1-C6alcóxi são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados em cada ocorrência de halogênios, -C(=O)NR7R8 e R2; e em que heteroarila, C3-C8 cicloalquila, ‒O-C3-C8 cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 10 membros e ‒O-(heterocicloalquila de 3 a 10 membros) são opcionalmente substituídas com um ou mais R2; R5 é selecionado dentre
84 / 152 R6 é selecionado dentre hidrogênio e C1-C6 alquila para uso como neuroprotetor.
261. Composto para uso como neuroprotetor de acordo com a reivindicação 260, caracterizado pelo fato de que os compostos são selecionados dentre (2RS)-N-[4-({3-ciano-1-[(3,5dimetil-1,2-oxazol-4- il)metil]-1H-indol-5-il}oxi)fenil]pirrolidina-2- carboxamida, N-[4-({3-ciano- 1-[(3,5-dimetil-1,2-oxazol-4-il)metil]-1H-indol-5- il}oxi)fenil]pirrolidina-2- carboxamida, (2S)-N-[4-({3-ciano-1-[(3,5-dimetil-1,2-oxazol-4-il)metil]- 1H- indol-5-il}oxi)fenil]pirrolidina-2-carboxamida, 2S)-N-{4-[(3-ciano-1-etil-1H- indol-5- il)oxi]fenil}-5-oxopirrolidina-2-carboxamida, 2-amino-N-(4-{[3-(1- metil-1H-pirazol-4-il)-1H- indol-5-il]oxi}fenil)acetamida, (2S)-N-(4-{[1- metil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-5- il]oxi}fenil)pirrolidina-2- carboxamida, (2S)-N-(4-{[3-ciano-1-(2-metilpropil)-1H-indol-5- il]amino}fenil)pirrolidina-2-carboxamida, (2S)-N-(4-{[3-ciano-1-(2- metilpropil)-1H-indol-5- il](metil)amino}fenil)pirrolidina-2-carboxamida, (2S)-N-(4-{[3-ciano-1-(2-metilpropil)-1H- indol-5- il]sulfanil}fenil)pirrolidina-2-carboxamida, (2S)-N-(4-{[3-ciano-1-(2- metilpropil)-1H- indol-5-il]sulfonil}fenil)pirrolidina-2-carboxamida, (2S)-N- (4-{[3-ciano-1-(2-metilpropil)-1H- indol-5-il]metil}fenil)pirrolidina-2- carboxamida, (2S)-N-(4-{[3-ciano-1-(2-metilpropil)-1H-indol-5- il]oxi}fenil)pirrolidina-2-carboxamida, 2-amino-N-{4-[(2-amino-3-ciano-1- etil-1H- indol-5-il)oxi]fenil}acetamida, 2-amino-N-{4-[(2-amino-3-ciano-1- metil-1H-indol-5- il)oxi]fenil}acetamida, (2S)-2-amino-N-{4-[(2-amino-3-
85 / 152 ciano-1H-indol-5-il)oxi]fenil}-3- hidroxipropanamida, 2-amino-N-{4-[(2- amino-3-ciano-1H-indol-5-il)oxi]fenil}acetamida, 2-amino-N-(4-{[2-amino- 3-ciano-1-(2-metilpropil)-1H-indol-5-il]oxi}fenil)acetamida, 2-amino-N-{4- [(2-amino-1-benzil-3-ciano-1H-indol-5-il)oxi]fenil}acetamida, 2-{2-amino-5- [4-(2- aminoacetamido)fenoxi]-3-ciano-1H-indol-1-il}-N,N-dimetilacetamida, 2-amino-N-{4-[(3-ciano- 1H-indol-5-il)oxi]fenil}acetamida, 2-amino-N-{4- [(3-ciano-1-etil-1H-indol-5-il)oxi]fenil}acetamida, N-{4-[(3-ciano-1-etil-1H- indol-5-il)oxi]fenil}-2-(metilamino)acetamida, N-{4-[(3-ciano-1-etil-1H- indol-5-il)oxi]fenil}-2-(dimetilamino)acetamida, (2S)-N-{4-[(3-ciano-1-etil- 1H-indol-5-il)oxi]fenil}pirrolidina-2- carboxamida, (2R)-N-{4-[(3-ciano-1- etil-1H-indol-5-il)oxi]fenil}pirrolidina-2-carboxamida, (2S)-N-{4-[(3-ciano- 1-etil-1H-indol-5-il)oxi]fenil}-N-metilpirrolidina-2-carboxamida, (2S)-N- (4- [(3-ciano-1-etil-1H-indol-5-il)oxi]fenil}azetidina-2-carboxamida, (2S)-N-{4- [(3-ciano-1- etil-1H-indol-5-il)oxi]fenil}pirrolidina-2-carboxamida, (2R)-N- {4-[(3-ciano-1-etil-1H-indol-5- il)oxi]fenil}pirrolidina-2-carboxamida, (2S)- N-{4-[(3-ciano-1-etil-1H-indol-5-il)oxi]fenil}-N- metilpirrolidina-2- carboxamida, (2S)-N-{4-[(3-ciano-1-etil-1H-indol-5-il)oxi]fenil}azetidina- 2- carboxamida, (2S)-N-{4-[(3-ciano-1-etil-1H-indol-5-il)oxi]fenil}piperidina-2- carboxamida, (2S)-N-{4-[(3-ciano-1-etil-1H-indol-5-il)oxi]fenil}-N-metil-5- oxopirrolidina-2-carboxamida (2S)-N-[4-({3-ciano-1- [(metilacarbamoil)metil]-1H-indol-5-il}oxi)fenil]pirrolidina-2-carboxamida, (2S)-N-[4-({3-ciano-1-[2-(dimetilamino)etila]-1H-indol-5- il}oxi)fenil]pirrolidina-2-carboxamida, (2S)-N-[4-({3-ciano-1-[(oxan-4- il)metil]-1H-indol-5-il}oxi)fenil]pirrolidina-2-carboxamida (2S)-N-{4-[(3- ciano-1-fenil-1H-indol-5-il)oxi]fenil}pirrolidina-2-carboxamida, (2S)-N-(4- {[3- ciano-1-(2-metil-1-oxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-il)-1H-indol-5- il]oxi}fenil)pirrolidina-2- carboxamida, (2S)-N-{4-[(1-benzil-3-ciano-1H- indol-5-il)oxi]fenil}pirrolidina-2- carboxamida, (2S)-N-[4-({3-ciano-1-[(3,5- dimetil-1,2-oxazol-4-il)metil]-1H-indol-5- il}oxi)fenil]pirrolidina-2-
86 / 152 carboxamida, (2S)-N-(4-{[3-ciano-1-(2-metilpropil)-1H-indazol-5- il]oxi}fenil)pirrolidina-2-carboxamida, (2S)-N-[4-({3-ciano-1-[(3,5-dimetil- 1,2-oxazol-4- il)metil]-1H-indazol-5-il}oxi)fenil]pirrolidina-2-carboxamida, 2-amino-N-(4-{[3-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-1H-indazol-5- il]oxi}fenil)acetamida, (2S)-N-(4-{[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H- indol-5- il]oxi}fenil)pirrolidina-2-carboxamida, N-(4-{[3-ciano-1-(2-metilpropil)-1H- indol-5- il]oxi}fenil)pirrolidina-2-carboxamida.
262. Inibidor de PFKFB3 para uso em neuroproteção, o inibidor de PFKFB3 caracterizado pelo fato de ser de fórmula (IX) Fórmula (IX), em que: (i) A é O ou S; e R1 é selecionado dentre H; halogênio; e C1-C6 alquila opcionalmente substituída com pelo menos um halogênio; ou R1 e R2 formam, juntamente com os átomos de carbono ao qual eles são afixados, um anel de benzeno opcionalmente substituído por pelo menos um R6; ou um anel heteroaromático ou heterocíclico de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído por pelo menos um R6; R2 e R3 são independentemente selecionados dentre H; halogênio; C1-C6 alquila opcionalmente substituída com pelo menos um halogênio; fenila opcionalmente substituída com pelo menos um R6; heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída com pelo menos um R6; e arilsulfonila de 5 ou 6 membros ou heteroaril sulfonila, opcionalmente substituída com pelo menos um R6; contanto que - pelo menos um dentre R2 e R3 seja selecionado a partir da dita fenila, heteroarila, arilsulfonila e heteroarilsulfonila, e -quando L for (a), R2 e nem R3 serão fenila não substituída; ou R2 e R3 formam, juntamente com os átomos de carbono ao qual eles são afixados, um anel de benzeno opcionalmente substituído por pelo menos um R6; ou um anel heteroaromático ou heterocíclico de 5 ou 6
87 / 152 membros, opcionalmente substituído por pelo menos um R6; ou (ii) A é CR’=CR’; cada R’ é independentemente selecionado dentre H; halogênio; e C1-C6 alquila opcionalmente substituída com pelo menos um halogênio; R1 é selecionado dentre H; halogênio; e C1-C6 alquila opcionalmente substituída com pelo menos um halogênio; ou R1 e R2 formam, juntamente com os átomos de carbono ao qual eles são afixados, um anel de benzeno opcionalmente substituído por pelo menos um R6; ou um anel heteroaromático ou heterocíclico de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído por pelo menos um R6; R2 e R3 são independentemente selecionados dentre H; halogênio; C1-C6 alquila opcionalmente substituída com pelo menos um halogênio; fenila opcionalmente substituída com pelo menos um R6; heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída com pelo menos um R6; e arilsulfonila de 5 ou 6 membros ou heteroaril sulfonila, opcionalmente substituída com pelo menos um R6; contanto que: - quando tanto R2 quanto R3 forem selecionados dentre H, halogênio e C1-C6 alquila opcionalmente substituída com pelo menos um halogênio, o anel que contém A seja substituído na posição orto, relativa à ligação sulfonamida, por pelo menos um substituinte selecionado dentre halogênio e C1-C6 alquila opcionalmente substituída com pelo menos um halogênio; - quando L for (a), R2 e nem R3 devem ser fenila não substituída; e - quando L for (c), R3 seja fenila opcionalmente substituída apenas quando R5 for tetrazol-5-ila, e R2 seja fenila não substituída apenas quando R4 não for hidróxi; ou R2 e R3 formem, juntamente com os átomos de carbono ao qual eles são afixados, um anel de benzeno opcionalmente substituído por
88 / 152 pelo menos um R6, contanto que o dito anel de benzeno seja não substituído apenas quando R5 for tetrazolila ou oxazolila; ou um anel heteroaromático ou heterocíclico de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído por pelo menos um R6; Lé
, em que R4 é COOR12; e R5 é selecionado dentre H e C1-C6 alquila; ou R4 é selecionado dentre H e C1-C6 alquila; e R5 é COOR12; ou (b)
, em que R4 é selecionado dentre H e C1-C6 alquila; R5 é selecionado dentre H e C1-C6 alquila; e R” é selecionado dentre C0-C1 alquil-COOR12; ou R5 é selecionado dentre COOR12; e R” é selecionado dentre H e C1-C6 alquila; e R é selecionado dentre H, C1-C6 alquila e nitro; (c)
em que R4 é selecionado dentre H, hidróxi e C1-C6 alquila; R5 é selecionado dentre H e C1-C6 alquila; e R” é selecionado dentre C0-C1 alquil-COOR12; ou R5 é selecionado dentre COOR12, oxazol-5-ila e tetrazol-5-ila, em que a dita oxazol-5-ila e a tetrazol-5-ila são opcionalmente substituídas com R9; e R” é selecionado dentre H, C1-C6 alquila e nitro; R7 é selecionado dentre H, C1-C6 alquila e nitro; e R é selecionado dentre H, hidróxi e C1-C6 alquila; ou (d)
89 / 152 em que R4 é selecionado dentre H e C1-C6 alquila; e R5 é COOR12; R7 é selecionado dentre H, C1-C6 alquila e nitro; e R8 é selecionado dentre H, hidróxi e C1-C6 alquila; contanto que qualquer um de (a), (b), (c) e (d), R4, R5 e R” seja selecionado dentre C0-C1 alquil-COOR12 apenas quando pelo menos um de R2 ou R3 for fenila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída; ou quando R2 e R3, juntamente com os átomos de carbono ao qual eles são afixados, formarem um anel de benzeno opcionalmente substituído por pelo menos um R6; R6 é selecionado dentre C1-C6 alquila, ciano, halogênio, hidróxi, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alquiltio, tetra-hidropirrolila, R10R11N, carbamoíla e C1-C6 alquilcarbonilamino, ou é um etileno-óxi birradical que forma, juntamente com os átomos ao qual o mesmo é afixado, um oxigênio de 5 membros que contém ciclo; em que qualquer alquila é opcionalmente substituída com pelo menos um halogênio; R9 é selecionado dentre C0-C1 alquil-COOR12; R10 e R11 são independentemente selecionados dentre H e C1- C6 alquila ou formam, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são afixados, um amino cíclico de 5 ou 6 membros que contém opcionalmente um outro heteroátomo cíclico; R12 é selecionado dentre H, C1-C6 alquila; heteroaril-C0-C2 alquila; (C1-C3 alcoxi)PC1-C3 alquila; aril-C0-C2 alquila; heterociclil-C0-C2 alquila; e C1-C6 dialquilamino-C1-C6 alquila, em que qualquer porção cíclica é opcionalmente substituída com C1-C6 alquila; p é 1 ou 2; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos; contanto que o composto não seja:
90 / 152
2-(benzofuran-2-sulfonamido)tiazol-4-carboxilato de etila; 2-(5-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamido)tiazol-4-carboxilato de etila; 2-(benzo[b]tiofeno-2-sulfonamido)tiazol-4-carboxilato de etila; 2-(6-acetamidonaftaleno-2-sulfonamido)-4-metiltiazol-5- carboxilato de etila; 2-(6-aminonaftaleno-2-sulfonamido)-4-metiltiazol-5- carboxilato de etila; 6-(4’-ciano-[1,1’-bifenil]-4-ilsulfonamido)picolinato de metila; ácido 2-(3-(benzo[b]tiofeno-2-sulfonamido)fenil)acético; 2-(3-(benzo[b]tiofeno-2-sulfonamido)fenil)acetato de metila; 3-(5-(6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il)furan-2- sulfonamido)benzoato de etila; 3-(5-(5-(trifluorometil)isoxazol-3-il)furan-2- sulfonamido)benzoato de etila; 3-(5-(4,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)tiofeno-2- sulfonamido)benzoato de etila; 3-(5-(5-metil-1H-pirazol-3-il)tiofeno-2-sulfonamido)benzoato de etila; 3-(5-(5-(trifluorometil)isoxazol-3-il)tiofeno-2- sulfonamido)benzoato de etila; 3-(5-(5-(trifluorometil)isoxazol-5-il)tiofeno-2- sulfonamido)benzoato de etila; 3-(5-(3-metilisoxazol-5-il)tiofeno-2-sulfonamido)benzoato de etila; 3-(4-(4-(terc-butil)tiazol-2-il)tiofeno-2-sulfonamido)benzoato de etila; 3-(4-(4-(terc-butil)tiazol-2-il)tiofeno-2-sulfonamido)benzoato
91 / 152 de metila; 3-(3-(1H-tetrazol-l-il)fenilsulfonamido)benzoato de metila; 3-(2-etil-5-(5-(trifluorometil)isoxazol-3- il)fenilsulfonamido)benzoato de etila; 3-(2-metil-5-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3- il)fenilsulfonamido)benzoato de etila; 3-(3-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenilsulfonamido)benzoato de etila; 3-(2-metil-5-(5-metil-lH-pirazol-3- il)fenilsulfonamido)benzoato de etila; 3-(2-metil-5-(2-metiltiazol-4-il)fenilsulfonamido)benzoato de etila; 3-(2-isopropil-5-(3-metilisoxazol-5- il)fenilsulfonamido)benzoato de etila; 3-(2-metil-5-(2-metiloxazol-5-il)fenilsulfonamido)benzoato de etila; 3-(2-etil-5-(3-metilisoxazol-5-il)fenilsulfonamido)benzoato de etila; 3-(4-(2-metiloxazol-4-il)fenilsulfonamido)benzoato de etila; 3-(4-(2-metiloxazol-5-il)fenilsulfonamido)benzoato de etila; 3-(4-(2,5-dimetiloxazol-4-il)fenilsulfonamido)benzoato de metila; 3-(2-metil-5-(6-oxo-l,6-di-hidropiridazin-3- il)fenilsulfonamido)benzoato de etila; ácido 3-(6-butoxinaftaleno-2-sulfonamido)benzoico; ácido 3-(6-metoxinaftaleno-2-sulfonamido)benzoico; ácido 3-(6-propoxinaftaleno-2-sulfonamido)benzoico; ácido 3-(6-metilnaftaleno-2-sulfonamido)benzoico; ácido 3-(4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-
92 / 152 il)fenilsulfonamido)benzoico; N-(3-(2H-tetrazol-5-il)fenil)benzo[c][1,2,5]tiadiazol-4- sulfonamida; N-(3-(2H-tetrazol-5-il)fenil)-2,3,5,6- tetrametilbenzenossulfonamida; N-(3-(2H-tetrazol-5-il)fenil)-2,4,5- triclorobenzenossulfonamida; N-(3-(2H-tetrazol-5-il)fenil)-5-(terc-butila)-2- metilbenzenossulfonamida; 3-metil-N-(3-(oxazol-5-il)fenil)quinolina-8-sulfonamida; 5-bromo-2-metil-N-(3-(oxazol-5- il)fenil)benzenossulfonamida; 2,5-dicloro-3,6-dimetil-N-(3-(oxazol-5- il)fenil)benzenossulfonamida; N-(3-(oxazol-5-il)fenil)-2,3-di-hidrobenzofuran-5- sulfonamida; 2-cloro-4-metil-N-(3-(oxazol-5-il)fenil)benzenossulfonamida; 2-cloro-4-fluoro-N-(3-(oxazol-5-il)fenil)benzenossulfonamida; 2-fluoro-N-(3-(oxazol-5-il)fenil)benzenossulfonamida; N-(3-(oxazol-5-il)fenil)quinolina-8-sulfonamida; N-(3-(oxazol-5-il)fenil)naftaleno-2-sulfonamida; 2-bromo-N-(3-(oxazol-5-il)fenil)benzenossulfonamida; 5-(dimetilamino)-N-(3-(oxazol-5-il)fenil)naftaleno-1- sulfonamida; 2,3,5, 6-tetrametil-N-(3 -(oxazol-5- il)fenil)benzenossulfonamida; 2,5-dicloro-N-(3-(oxazol-5-il)fenil)benzenossulfonamida; ou 2,3,4-trifluoro-N-(3-(oxazol-5-il)fenil)benzenossulfonamida.
263. Inibidor de PFKFB3 para uso em neuroproteção, o
93 / 152 inibidor de PFKFB3 caracterizado pelo fato de ser de fórmula (IX), em que: (i) A é O ou S; e R1 é selecionado dentre H; halogênio e C1-C6 alquila opcionalmente substituída com pelo menos um halogênio; ou R1 e R2 formam, juntamente com os átomos de carbono ao qual eles são afixados, um anel de benzeno opcionalmente substituído por pelo menos um R6; ou um anel heteroaromático ou heterocíclico de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído por pelo menos um R6; R2 e R3 são independentemente selecionados dentre H; halogênio; C1-C6 alquila opcionalmente substituída com pelo menos um halogênio; fenila opcionalmente substituída com pelo menos um R6; heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída com pelo menos um R6; e arilsulfonila de 5 ou 6 membros ou heteroaril sulfonila, opcionalmente substituída com pelo menos um R6; contanto que - pelo menos um dentre R2 e R3 é selecionado a partir da dita fenila, heteroarila, arilsulfonila e heteroarilsulfonila, e, quando L é (a), R2 nem R3 são fenila não substituída; ou R2 e R3 formam, juntamente com os átomos de carbono ao qual eles são afixados, um anel de benzeno opcionalmente substituído por pelo menos um R6; ou um anel heteroaromático ou heterocíclico de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído por pelo menos um R6; ou (ii) A é CR’=CR’; cada R’ é independentemente selecionado dentre H; halogênio; e C1-C6 alquila opcionalmente substituída com pelo menos um halogênio; R1 é selecionado dentre H; halogênio e C1-C6 alquila opcionalmente substituída com pelo menos um halogênio; ou R1 e R2 formam, juntamente com os átomos de carbono ao qual eles são afixados, um anel de benzeno opcionalmente substituído por pelo menos um R6; ou um anel heteroaromático ou heterocíclico de 5 ou 6
94 / 152 membros, opcionalmente substituído por pelo menos um R6; R2 e R3 são independentemente selecionados dentre H; halogênio; C1-C6 alquila opcionalmente substituída com pelo menos um halogênio; fenila opcionalmente substituída com pelo menos um R6; heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída com pelo menos um R6; e arilsulfonila de 5 ou 6 membros ou heteroaril sulfonila, opcionalmente substituída com pelo menos um R6; contanto que: - quando tanto R2 quanto R3 forem selecionados dentre H, halogênio e C1-C6 alquila opcionalmente substituída com pelo menos um halogênio, o anel que contém A seja substituído na posição orto, relativa à ligação sulfonamida, por pelo menos um substituinte selecionado dentre halogênio e C1-C6 alquila opcionalmente substituída com pelo menos um halogênio; -quando L for (a), R2 e nem R3 devem ser fenila não substituída; ou - quando L for (c), R3 seja fenila opcionalmente substituída apenas quando R5 for tetrazol-5-ila, e R2 seja fenila não substituída apenas quando R4 não for hidróxi; ou R2 e R3 formem, juntamente com os átomos de carbono ao qual eles são afixados, um anel de benzeno opcionalmente substituído por pelo menos um R6, contanto que o dito anel de benzeno seja não substituído apenas quando R5 for tetrazolila ou oxazolila; ou um anel heteroaromático ou heterocíclico de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído por pelo menos um R6; Lé em que R4 é COOR12; e R5 é selecionado dentre H e C1-C6 alquila; ou
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R4 é selecionado dentre H e C1-C6 alquila; e R5 é COOR12; ou (b)
em que R4 é selecionado dentre H e C1-C6 alquila; R5 é selecionado dentre H e C1-C6 alquila; e R” é selecionado dentre C0-C1 alquil- COOR12; ou R5 é selecionado dentre COOR12; e R” é selecionado dentre H e C1-C6 alquila; e R é selecionado dentre H, C1-C6 alquila e nitro; (c)
em que R4 é selecionado dentre H, hidróxi e C1-C6 alquila; R5 é selecionado dentre H e C1-C6 alquila; e R” é selecionado dentre C0-C1 alquil-COOR12; ou R5 é selecionado dentre COOR12, oxazol-5-ila e tetrazol-5-ila, em que a dita oxazol-5-ila e a tetrazol-5-ila são opcionalmente substituídas com R9; e R” é selecionado dentre H, C1-C6 alquila e nitro; R7 é selecionado dentre H, C1-C6 alquila e nitro; e R é selecionado dentre H, hidróxi e C1-C6 alquila; ou (d)
em que R4 é selecionado dentre H e C1-C6 alquila; e R5 é COOR12; R7 é selecionado dentre H, C1-C6 alquila e nitro; e R8 é selecionado dentre H, hidróxi e C1-C6 alquila; contanto que qualquer um de (a), (b), (c) e (d), R4, R5 e R” seja
96 / 152 selecionado dentre C0-C1 alquil-COOR12 apenas quando pelo menos um de R2 ou R3 for fenila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída; ou quando R2 e R3, juntamente com os átomos de carbono ao qual eles são afixados, formarem um anel de benzeno opcionalmente substituído por pelo menos um R6; R6 é selecionado dentre C1-C6 alquila, ciano, halogênio, hidróxi, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alquiltio, tetra-hidropirrolila, R10R11N, carbamoíla e C1-C6 alquilcarbonilamino, ou é um etileno-óxi birradical que forma, juntamente com os átomos ao qual o mesmo é afixado, um oxigênio de 5 membros que contém ciclo; em que qualquer alquila é opcionalmente substituída com pelo menos um halogênio; R9 é selecionado dentre C0-C1 alquil-COOR12; R10 e R11 são independentemente selecionados dentre H e C1- C6 alquila ou formam, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são afixados, um amino cíclico de 5 ou 6 membros que contém opcionalmente um outro heteroátomo cíclico; R12 é selecionado dentre H, C1-C6 alquila; heteroaril-C0-C2 alquila; (C1-C3 alcoxi)PC1-C3 alquila; aril-C0-C2 alquila; heterociclil-C0-C2 alquila; e C1-C6 dialquilamino-C1-C6 alquila, em que qualquer porção cíclica é opcionalmente substituída com C1-C6 alquila; p é 1 ou 2; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos;
264. Inibidor de PFKFB3 para uso na neuroproteção, o inibidor de PFKFB3 caracterizado pelo fato de ser de Fórmula (X) Fórmula (X), em que: n é 0 ou 1; A é O, S, -CR4=CR4- ou -CR4=N-;
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R1 é selecionado dentre H; halogênio; C1-C6 alquila, opcionalmente substituída com pelo menos um halogênio e C1-C6 alcóxi, substituído por pelo menos um halogênio; R2 e R3 são, cada, independentemente selecionados dentre H; halogênio; C1-C6 alquila; C1-C6 alcóxi; C1-C6 alquilamido secundário ou terciário; carbociclilcarbonilamino-C1-C2 alquila; aminocarbonila cíclica de 5 ou 6 membros; C1-C6 alquilcarbonilamino; C1-C6 alquilsulfonila; hidroxi-C0- C6 alquila, C1-C6 alquilcarbonila; carbóxi; C1-C6 alcoxicarbonila; ciano; nitro; carbociclilóxi; heterociclilóxi; carbociclil-C0-C3 alquila; carbociclil-C2-C3 alquenila; heterociclil-C0-C3 alquila e heterociclil-C2-C3 alquenila; em que qualquer alquila é opcionalmente substituída com pelo menos um halogênio; qualquer carbociclila ou heterociclila é monociclila de 5 ou 6 membros ou biciclila de 9 ou 10 membros; e qualquer carbociclila ou heterociclila é opcionalmente substituída com pelo menos um R5; ou R2 e R3 formam, juntamente com os átomos de carbono ao qual eles são afixados, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 ou 6 membros, sendo que o anel é opcionalmente substituído por pelo menos um R5; cada R4 é independentemente selecionado dentre H, halogênio, C3-C6 carbociclila monocíclica e C1-C6 alquila, em que qualquer alquila é opcionalmente substituída com pelo menos um halogênio; cada R5 é independentemente selecionado dentre halogênio; C1-C6 alquila; C1-C6 alcóxi; fenóxi; amino; ciano; nitro; C1-C6 alquilamino secundário ou terciário; amino cíclico de 5 ou 6 membros; C1-C6 alquilcarbonilamino; carbamoíla; C1-C6 alquilamido secundário ou terciário; aminocarbonila cíclica de 5 ou 6 membros; C1-C6 alcoxicarbonilamino; hidroxi-C0-C6 alquila; C1-C6-alquiltio; carboxi-C0-C6-alquila; C1-C6 alcoxicarbonila; C1-C6 alquilcarbonila; C1-C6- alquilsulfonila e C1-C6 alquilsulfonilamino; em que qualquer alquila é opcionalmente substituída com pelo menos um halogênio; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
98 / 152 para uso como um medicamento, contanto que, quando A for CR4=CR4 e n for 0, logo R2 nem R3 sejam selecionados dentre 4-hidroxipirazolo[1,5-a]- 1,3,5-triazin-8-ila e 2,4-di-hidroxipirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-8- ila; o composto não seja selecionado dentre ácido 4-(3,4-diclorofenilsulfonamido)-2-hidroxibenzoico, ácido 4-(2,5-diclorofenilsulfonamido)-2-hidroxibenzoico, ácido 4-(2,5-dietilfenilsulfonamido)-2-hidroxibenzoico, ácido 4-(4-bromofenilsulfonamido)-2-hidroxibenzoico, ácido 4-(3-carboxi-4-hidroxifenilsulfonamido)-2- hidroxibenzoico, ácido 2-hidroxi-4-(4-metilafenilsulfonamido)benzoico, ácido 2-hidroxi-4-(fenilsulfonamido)benzoico e ácido 4-(4-etilfenilsulfonamido)-2-hidroxibenzoico.
265. Inibidor de PFKFB3 para uso na neuroproteção, o inibidor de PFKFB3 caracterizado pelo fato de ser de Fórmula (X), em que: n é 0 ou 1; A é O, S, -CR4=CR4- ou -CR4=N-; R1 é selecionado dentre H; halogênio; C1-C6 alquila, opcionalmente substituída com pelo menos um halogênio e C1-C6 alcóxi, substituído por pelo menos um halogênio; R2 e R3 são, cada, independentemente selecionados dentre H; halogênio; C1-C6 alquila; C1-C6 alcóxi; C1-C6 alquilamido secundário ou terciário; carbociclilcarbonilamino-C1-C2 alquila; aminocarbonila cíclica de 5 ou 6 membros; C1-C6 alquilcarbonilamino; C1-C6 alquilsulfonila; hidroxi-C0- C6 alquila, C1-C6 alquilcarbonila; carbóxi; C1-C6 alcoxicarbonila; ciano; nitro; carbociclilóxi; heterociclilóxi; carbociclil-C0-C3 alquila; carbociclil-C2-C3 alquenila; heterociclil-C0-C3 alquila e heterociclil-C2-C3 alquenila; em que qualquer alquila é opcionalmente substituída com pelo menos um halogênio; qualquer carbociclila ou heterociclila é monociclila de 5
99 / 152 ou 6 membros ou biciclila de 9 ou 10 membros; e qualquer carbociclila ou heterociclila é opcionalmente substituída com pelo menos um R5; ou R2 e R3 formam, juntamente com os átomos de carbono ao qual eles são afixados, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 ou 6 membros, sendo que o anel é opcionalmente substituído por pelo menos um R5; cada R4 é independentemente selecionado dentre H, halogênio, C3-C6 carbociclila monocíclica e C1-C6 alquila, em que qualquer alquila é opcionalmente substituída com pelo menos um halogênio; cada R5 é independentemente selecionado dentre halogênio; C1-C6 alquila; C1-C6 alcóxi; fenóxi; amino; ciano; nitro; C1-C6 alquilamino secundário ou terciário; amino cíclico de 5 ou 6 membros; C1-C6 alquilcarbonilamino; carbamoíla; C1-C6 alquilamido secundário ou terciário; aminocarbonila cíclica de 5 ou 6 membros; C1-C6 alcoxicarbonilamino; hidroxi-C0-C6 alquila; C1-C6-alquiltio; carboxi-C0-C6-alquila; C1-C6 alcoxicarbonila; C1-C6 alquilcarbonila; C1-C6- alquilsulfonila e C1-C6 alquilsulfonilamino; em que qualquer alquila é opcionalmente substituída com pelo menos um halogênio; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso como um medicamento, contanto que, quando A for CR4=CR4 e n for 0, logo R2 nem R3 sejam selecionados dentre 4-hidroxipirazolo[1,5-a]- 1,3,5-triazin-8-ila e 2,4-di-hidroxipirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-8- ila;
266. Inibidor de PFKFB3 para uso na neuroproteção, o inibidor de PFKFB3 caracterizado pelo fato de ser de Fórmula (XI) , Fórmula (XI), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: W é uma cadeia alifática ramificada ou reta C1-12 em que até duas unidades de carbono são opcional e independentemente comutadas por -C(Q1)2-, -C(Q2)2-, -CHQ1-, -CHQ2-, -CO-. -CS-, -CONRA-. -CONRANRA-, -CO2-, -OCO-, -NRA-, -NRACO2-, -O-, - NRACONRA-, -OCONRA-, -NRANRA-, -NRACO-: -S-, -SO-, -SO2-: -SO2NRA-
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, -NRASO2- ou -NRASO2NRa; cada RA é independentemente hidrogênio.
C1-8 alifática; cicloalifática, heterocicloalifática, arila ou heteroarila, opcionalmente substituída com 1-3 de Q1 ou Q2; X1, X2 e X3 estão, cada, independentemente ausentes ou são um cicloalifático, heterocicloalifático, arila ou heteroarila, sendo que cada ou os quais são opcional e independentemente substituídos com 1-3 de Q1 ou Q2, e em que pelo menos um dentre X1, X2 e X3 está presente; Y está ausente ou é uma cadeia alifática ramificada ou reta C1- 12 em que até duas unidades de carbono são opcional e independentemente comutadas por -C(Q1)2-, -C(Q2)2-, -CHQ1-, -CHQ2-. -CO-, -CS-, -CONRB-, - C(=NRB)NRB-, -C(=NORB)NRB-, -NRBC(=NRB)NRB-, -CONRBNRB-, - CO2-, -OCO-, -NR -. -NRBCO2-, -O-, -NRBCONRB-, -OCONRB-, -NRBNRB-, - NRBCO-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2NRB-, -NRSO2- ou -NRBSO2NR; cada RB é independentemente hidrogênio, C1-8 alifático, cicloalifático, heterocicloalifático, arila ou heteroarila, opcionalmente substituído por 1-3 de Q1 ou Q2; Z é independentemente hidrogênio, C1-8 alifático, cicloalifático, heterocicloalifático, arila ou heteroarila, opcionalmente substituído por 1-3 de Q1 ou Q2; ou L está ausente ou é NH, N(Ci-s alifático) ou é uma cadeia alifática ramificada ou reta C em que até duas unidades de carbono de L são opcional e independentemente comutadas por -C(Q1)2-, -C(Q2)2-, -CO-, -CS-, -CONRC-, -CONRCNRC-, -CO2-, -OCO-, -NRC-, -NRCCO2-, -O-, - NRCCONRC-, -OCONRC-, -NRCNRC-, -NRCCO-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2NRC- , -NRCSO2- ou -NRCSO2NRC; cada RC é independentemente hidrogênio, C1-8 alifático, cicloalifático, heterocicloalifático, arila ou heteroarila, opcionalmente substituído por 1-3 de Q1 ou Q2;
101 / 152 o anel A é um cicloalifático monocíclico, bicíclico ou tricíclico, heterocicloalifático, arila ou heteroarila, qualquer uma dos quais pode ser opcionalmente substituído por 1-3 de halo, -OH, oxo, -CF3, -OCF3, ciano ou um C1-8 alifático ramificado ou reto, em que grupos de metileno 1-3 do alifático são opcional e independentemente comutados por -C(O)-, -O-, - NH-, -C(O)NH- ou -C(O)O-, e em que o alifático é opcionalmente substituído adicionalmente por 1-3 de halo, ciano, OH ou C1-3 alifático; cada Q é independentemente halo, oxo, -CN, -NO2, -N=O, - NHOQ2, =NQ2, =NOQ2, -OQ2, -SOQ2, -SO2Q2, -SON(Q2)2, -SO2(02)2, - N(Q2)2, -C(O)OQ2, -C(O)-Q2, -C(O)N(Q2)2, -C(=N02)N02-, - NQ2C(=NQ2)NQ2-, -C(O)N(Q2)(0Q2), -N(Q2)C(O)-Q2, -N(Q2)C(O)N(Q2)2, - N(Q2)C(O)O-Q2, -N(Q2)SO2-Q2-N(Q2)SO-Q2 ou alifático que inclui opcionalmente substituintes 1-3 independentemente selecionados dentre Q2 ou Q3. cada Q2 é independentemente anel de hidrogênio, alifático, alcóxi, cicloalifático, arila, arilalquila, heterocíclico ou heleroarila, sendo que cada inclui opcionalmente substituintes 1-3 independentemente selecionados dentre Cb; cada Q3 é halo, oxo, CN, NO2, NH2, CF3OCF3, OH, -COOH ou C1-C4 alquila opcionalmente substituída com 1-3 de halo, oxo, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3; -OH, -SH, -S(O)3H, - NH2 ou -COOH; contanto que o composto de Fórmula XI não seja
267. Inibidor de PFKFB3 para uso na neuroproteção, o
102 / 152 inibidor de PFKFB3 caracterizado pelo fato de ser de Fórmula (XI), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: W é uma cadeia alifática ramificada ou reta C1-12 em que até duas unidades de carbono são opcional e independentemente comutadas por - C(Q1)2-, -C(Q2)2-, -CHQ1-, -CHQ2-, -CO-. -CS-, -CONRA-. -CONRANRA-, - CO2-, -OCO-, -NRA-, -NRACO2-, -O-, -NRACONRA-, -OCONRA-, -NRANRA- , -NRACO-: -S-, -SO-, -SO2-: -SO2NRA-, -NRASO2- ou -NRASO2NRa; cada RA é independentemente hidrogênio.
C1-8 alifática; cicloalifática, heterocicloalifática, arila ou heteroarila, opcionalmente substituída com 1-3 de Q1 ou Q2; X1, X2 e X3 estão, cada, independentemente ausentes ou são um cicloalifático, heterocicloalifático, arila ou heteroarila, sendo que cada ou os quais são opcional e independentemente substituídos com 1-3 de Q1 ou Q2, e em que pelo menos um dentre X1, X2 e X3 está presente; Y está ausente ou é uma cadeia alifática ramificada ou reta C1- 12 em que até duas unidades de carbono são opcional e independentemente comutadas por -C(Q1)2-, -C(Q2)2-, -CHQ1-, -CHQ2-. -CO-, -CS-, -CONRB-, - C(=NRB)NRB-, -C(=NORB)NRB-, -NRBC(=NRB)NRB-, -CONRBNRB-, - CO2-, -OCO-, -NR -. -NRBCO2-, -O-, -NRBCONRB-, -OCONRB-, -NRBNRB-, - NRBCO-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2NRB-, -NRSO2- ou -NRBSO2NR; cada RB é independentemente hidrogênio, C1-8 alifático, cicloalifático, heterocicloalifático, arila ou heteroarila, opcionalmente substituído por 1-3 de Q1 ou Q2; Z é independentemente hidrogênio, C1-8 alifático, cicloalifático, heterocicloalifático, arila ou heteroarila, opcionalmente substituído por 1-3 de Q1 ou Q2; ou L está ausente ou é NH, N(Ci-s alifático) ou é uma cadeia alifática ramificada ou reta C em que até duas unidades de carbono de L são opcional e independentemente comutadas por -C(Q1)2-, -C(Q2)2-, -CO-, -CS-,
103 / 152 -CONRC-, -CONRCNRC-, -CO2-, -OCO-, -NRC-, -NRCCO2-, -O-, - NRCCONRC-, -OCONRC-, -NRCNRC-, -NRCCO-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2NRC- , -NRCSO2- ou -NRCSO2NRC; cada RC é independentemente hidrogênio, C1-8 alifático, cicloalifático, heterocicloalifático, arila ou heteroarila, opcionalmente substituído por 1-3 de Q1 ou Q2; o anel A é um cicloalifático monocíclico, bicíclico ou tricíclico, heterocicloalifático, arila ou heteroarila, qualquer uma dos quais pode ser opcionalmente substituído por 1-3 de halo, -OH, oxo, -CF3, -OCF3, ciano ou um C1-8 alifático ramificado ou reto, em que grupos de metileno 1-3 do alifático são opcional e independentemente comutados por -C(O)-, -O-, - NH-, -C(O)NH- ou -C(O)O-, e em que o alifático é opcionalmente substituído adicionalmente por 1-3 de halo, ciano, OH ou C1-3 alifático; cada Q é independentemente halo, oxo, -CN, -NO2, -N=O, - NHOQ2, =NQ2, =NOQ2, -OQ2, -SOQ2, -SO2Q2, -SON(Q2)2, -SO2(Q2)2, - N(Q2)2, -C(O)OQ2, -C(O)-Q2, -C(O)N(Q2)2, -C(=NQ2)NQ2-, - NQ2C(=NQ2)NQ2-, -C(O)N(Q2)(0Q2), -N(Q2)C(O)-Q2, -N(Q2)C(O)N(Q2)2, - N(Q2)C(O)O-Q2, -N(Q2)SO2-Q2-N(Q2)SO-Q2 ou alifático que inclui opcionalmente substituintes 1-3 independentemente selecionados dentre Q2 ou Q3. cada Q2 é independentemente anel de hidrogênio, alifático, alcóxi, cicloalifático, arila, arilalquila, heterocíclico ou heleroarila, sendo que cada inclui opcionalmente substituintes 1-3 independentemente selecionados dentre Cb; cada Q3 é halo, oxo, CN, NO2, NH2, CF3OCF3, OH, -COOH ou C1-C4 alquila opcionalmente substituída com 1-3 de halo, oxo, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3; -OH, -SH, -S(O)3H, - NH2 ou -COOH;
268. Inibidor de PFKFB3 para uso em neuroproteção, o inibidor de PFKFB3 caracterizado pelo fato de ser de fórmula (XII)
104 / 152 em que X denota N-R8 ou O; R1 denota ArX, ArX-ArY, ArX-HetarY, ArX-HetcicY, ArX-LAZ- ArY, ArX- LAZ-HetarY, ArX-LAZ-Hetcic Y, HetarZ, HetarX-ArY, HetarX-HetarY, HetarX-HetcicY, HetarX-LAZ-ArY, HetarX-LAZ-HetarY, HetarX-LAZ- HetcicY, HetcicX, HetcicX-ArY, HetcicX-HetarY, HetcicX-HetcicY, HetcicX-LAZ-ArY, HetcicX-LAZ-HetarY, HetcicX-LAZ-HetcicY, CAX; R2 e R3 denotam independentemente a partir um do outro H, - OH, -SH, cadeia reta ou ramificada de -C1-6-alquila, cadeia reta ou ramificada de -C2-6-alquenila, cadeia reta ou ramificada de -O-C1-6-alquila, cadeia reta ou ramificada de -S-C1-6-alquila, Hal, -ON, -NH2, -NH(C1-4-alquila), - N(C1-4- alquila)2, em que substituintes de C1-4-alquila podem ser iguais ou diferentes e podem ser de cadeia reta ou ramificada; R4 denota ArW ou HetarW, em que ArW ou HetarW suportam, em sua posição orto (relativa à afixação de R4 a X), um (1) substituinte RW1 e pode ou pode não suportar adicionalmente substituintes; R5 denota H, ArX, HetarX, HetcicX, LAX, CAX; ArW denota um sistema de anel aromático mono, bi ou tricíclico com átomos de carbono de anel ¾, 6, 7, ¾, ¾, 16, 11, 12, 13, 14, em que o sistema de anel pode suportar ‒ além do substituinte orto RW1 ‒ nenhum substituinte adicional ou um (1) substituinte adicional RW2 ou dois (2) substituintes adicionais RW2, RW3, que podem ser iguais ou diferentes; ArX denota um sistema de anel aromático mono, bi ou tricíclico com 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 átomos de carbono de anel,
105 / 152 sendo que o sistema de anel pode ser não substituído ou mono-, di- ou trissubstituído, independentemente e entre si, por RX1, RX2, RX3; ArY denota um sistema de anel aromático mono, bi ou tricíclico com 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 átomos de carbono de anel, sendo que o sistema de anel pode ser não substituído ou mono-, di- ou trissubstituído, independentemente e entre si, por RY1, RY2, RY3; Hetar* denota um sistema de anel aromático mono, bi ou tricíclico com 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 átomos de anel, em que 1, 2, 3, 4, 5 dos ditos átomos de anel é/são um(uns) heteroátomo(s) selecionado(s) a partir de N, O e/ou S e o(s) remanescente(s) é/são átomo(s) de carbono, sendo que o sistema de anel pode suportar ‒ além do substituinte orto RW1 ‒ nenhum substituinte adicional, ou um (1) substituinte adicional RW2 ou dois (2) substituintes adicionais RW2, RW3, que podem ser iguais ou diferentes; HetarX denota um sistema de anel aromático mono, bi ou tricíclico com 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 átomos de anel, em que 1, 2, 3, 4, 5 do(s) dito(s) átomo(s) de anel é/são um(uns) heteroátomo(s) selecionado(s) a partir de N, O e/ou S e o(s) remanescente(s) é/são átomo(s) de carbono, sendo que o sistema de anel aromático pode ser não substituído ou mono-, di- ou trissubstituído, independentemente e entre si, por RX1, RX2, RX3; HetarY denota um sistema de anel aromático mono, bi ou tricíclico com 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 átomos de anel, em que 1, 2, 3, 4, 5 do(s) dito(s) átomo(s) de anel é/são um(uns) heteroátomo(s) selecionado(s) a partir de N, O e/ou S e o(s) remanescente(s) é/são átomo(s) de carbono, sendo que o sistema de anel aromático pode ser não substituído ou mono-, di- ou trissubstituído, independentemente e entre si, por RY1, RY2, RY3; HetcicX denota um heterociclo mono-, bi- ou tricíclico saturado ou parcialmente insaturado com 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14
106 / 152 átomos de anel, em que 1, 2, 3, 4, 5 átomo(s) de anel é/são heteroátomo(s) selecionado(s) a partir de N, O e/ou S e os átomos de anel remanescentes são átomos de carbono, sendo que o heterociclo pode ser não substituído ou mono-, di- ou trissubstituído por RX4, RX5, RX6; HetcicY denota um heterociclo mono-, bi- ou tricíclico saturado ou parcialmente insaturado com 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 átomos de anel, em que 1, 2, 3, 4, 5 átomo(s) de anel é/são heteroátomo(s) selecionado(s) a partir de N, O e/ou S e os átomos de anel remanescentes são átomos de carbono, sendo que o heterociclo pode ser não substituído ou mono-, di- ou trissubstituído por RY4, RY5, RY6; RW1 denota Hal, LAX, CAX, ArX, ArX-ArY, ArX-HetarY, ArX- HetcicY, ArX-LAZ-ArY, ArX-LAZ-HetarY, ArX-LAZ-HetcicY, HetarX, HetarX- ArY, HetarX-HetarY HetarX-HetcicX-HetarX-LA2-ArY, HetarX-LAZ- HetarY, HetarX- LAZ-HetcicY, HetcicX, HetecicX-ArY, HetcicX- HetarY, HetcicX- HetcicY, HetcicX-LAZ-ArY, HetcicX-LAZ-HetarY, HetcicX-LAZ-HetcicY -CN, - NO2, -SO2NH2, -SO2NHRW4, - SO2NRW4RW5, -NH-SO2-RW6, -NRW4-SO2- RW6, -S-RW6, -S(=O)- RW6, -SO2-RW6, -NH2, -NHRW4, -NRW4RW5, -OH, -O- RW6, -CHO, -C(=O)-RW6, -COOH, -C(=O)-O-RW6, -C(=O)-NH2, -C(=O)- NHRW4, -C(=O)-NRW4RW5, -NH-C(=O)-RW6, -NRW4-C(=O)-RW6, -NH-(C1-3- alquileno)-C(=O)-NH2, -NH-(C1-3- alquileno)-C(=O)-NHRW4, -NH-(C1-3- alquileno)-C(=O)-NRW4RW5 ou RW1 e R5 formam, em conjunto, uma cadeia de alquileno divalente com 1, 2, 3, 4, 5 átomos de carbono de cadeia, em que 2 grupos CH2 adjacentes podem, em conjunto, ser comutados por uma porção -CH=CH-, sendo que cadeia de alquileno divalente pode ser cadeia reta ou ramificada e pode ser não substituída ou mono- ou dissubstituída, independentemente e entre si, por cadeia reta ou ramificada de C1-6-alquila ou =O(oxo); RW2, RW3 denotam, independentemente e entre si, H, Hal, LAX, CAX, ArX, ArX-ArY ArX-HetarY, ArX-HetcicY, ArX-LAZ-ArY ArX-LAZ- HetarY,
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ArX-LAZ-HetcicY, HetarX, HetarX-ArY, HetarX-HetarY, HetarX-HetcicY, HetarX-LAZ-ArY, HetarX-LAZ-HetarY, HetarX-LAZ- HetcicY, HetcicX, HetcicX-ArY, HetcicX-HetarY, HetcicX- HetcicY, HetcicX-LAZ -ArY, HetcicX-LAZ -HetarY, HetcicX-LAZ -HetcicY, - CN, -NO2, -SO2NH2, -SO2NHRW4, -SO2NRW4RW5, -NH-SO2-RW6, -NRW4- SO2-RW6, -S-RW6, -S(=O)-RW6, -SO2-RW6, -NH2, -NHRW4, -NRW4RW5, -NH- C(=O)-RW6, -NRW4-C(=O)-RW6, -OH, -O-RW6, -CHO, -C(=O)-RW6, -COOH, - C(=O)-O-RW6, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NHRW4, -C(=O)-NRW4RW5, -C(=O)-NH- NH2, -C(=O)-NH-NHRW4, -NH-(C1-3-alquileno)-C(=O)-NH2, -NH-(C1-3- alquileno)-C(=O)-NHRW4, -NH-(C1-3-alquileno)-C(=O)-NRW4RW5 ou dois dentre RW1, RW2 e RW3 formam uma cadeia de alquileno divalente com 3, 4, 5 átomos de carbono de cadeia, em que 1 ou 2 dentre os grupos CH2 não adjacentes da cadeia de alquileno divalente pode(m) ser comutado(s), independentemente e entre si, por ‒N(H)-, -N(C1-6-alquila)-, - N(C(=O)-C1-4-alquila), - O- -, sendo que radicais de C1-6-alquila e C1-4-alquila podem ser de cadeia reta ou ramificada e em que 2 grupos CH2 adjacentes podem, em conjunto, ser comutados por uma porção -CH=CH-, em que a cadeia de alquileno divalente pode ser não substituída ou mono- ou dissubstituída, independentemente e entre si, por cadeia reta ou ramificada de -C1-6-alquila ou ‒O (oxo); RX1, RX2, RX3 denotam, independentemente e entre si, H, Hal, LAX, CAX, -CN, -NO2, -SF5, -SO2NH2, -SO2NHRX7,-SO2NRX7RX8, -NH-SO2- RX9, -NRX7-SO2-RX9, -S-RX9, -S(=O)-RX9, -SO2-RX9, - NH2, -NHRX7, - NRX7RX8, OH, O-RX9, -CHO, -C(=O)-RX9, -COOH, -C(=O)-O-RX9, -C(=O)- NH2, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NHRX7, -C(=O)-NRX7RX8, - NH-C(=O)-RX9, - NRX7-C(=O)-RX9, -NH-(C1-3-alquileno)-C(=O)-NH2, -NH-(C1-3-alquileno)- C(=O)-NHRX7, -NH-(C1-3-alquileno)-C(=O)-NRX7RX8 ou dois dentre RX1, RX2, RX3 formam uma cadeia de alquileno
108 / 152 divalente com 3, 4, 5 átomos de carbono de cadeia, em que 1 ou 2 grupos CH2 não adjacentes da cadeia de alquileno divalente pode(m) ser comutado(s), independentemente e entre si, por ‒N(H)-, -N(C1-6-alquila)-, -N(-C(=O)-C1-4- alquila), -O- -, sendo que radicais de C1-6-alquila e C1-4-alquila podem ser de cadeia reta ou ramificada - e em que 2 grupos CH2 adjacentes podem, em conjunto, ser comutados por uma porção -CH=CH-, sendo que a cadeia de alquileno divalente pode ser não substituída ou mono- ou dissubstituída, independentemente e entre si, por cadeia reta ou ramificada de -C1-6-alquila ou =O (oxo); RX4, RX5, RX6 denotam, independentemente e entre si, H, Hal, LAX, CAX, -CN, -NO2, -SF5, -SO2NH2, -SO2NHRX7,-SO2NRX7RX8, -NH-SO2- RX9, -NRX7-SO2-RX9, -S-RX9, -S(=O)-RX9, -SO2-RX9, - NH2, -NHRX7, - NRX7RX8, OH, O-RX9, -CHO, -C(=O)-RX9, -COOH, -C(=O)-O-RX9, -C(=O)- NH2, -C(=O)-NHRX7, -C(=O)-NHRX7RX8, - NH-C(=O)-RX9, -NRX7-C(=O)- RX9, -NH-(C1-3-alquileno)-C(=O)-NH2, -NH-(C1-3-alquileno)-C(=O)-NHRX7, - NH-(C1-3-alquileno)-C(=O)-NRX7RX8, oxo (=O); RY1, RY2, RY3 denotam, independentemente e entre si, H, Hal, LAY, CAY, -CN, -NO2, -SF5, -SO2NH2, -SO2NHRY7,-SO2NRY7RY8, -NH-SO2- RY9, -NRY7-SO2-RY9, -S-RY9, -S(=O)-RY9, -SO2-RY9, - NH2, -NHRY7, - NRY7RY8, OH, O-RY9, -CHO, -C(=O)-RY9, -COOH, -C(=O)-O-RY9, -C(=O)- NH2, -C(=O)-NHRY7, -C(=O)-NRY7RY8, - NH-C(=O)-RY9, -NRY7-C(=O)-RY9, -NH-(C1-3-alquileno)-C(=O)-NH2, -NH-(C1-3-alquileno)-C(=O)-NHRY7, -NH- (C1-3-alquileno)-C(=O)-NRY7RY8 ou dois dentre RY1, RY2, RY3 formam uma cadeia de alquileno divalente com 3, 4, 5 átomos de carbono de cadeia, em que 1 ou 2 grupos CH2 não adjacentes da cadeia de alquileno divalente pode(m) ser comutado(s) independentemente por cada um dentre -N(C1-6-alquila)-, -N(C(=O)-C1-4-
109 / 152 alquila), -O- -, sendo que radicais de C1-6-alquila e C1-4-alquila podem ser de cadeia reta ou ramificada e em que 2 grupos CH2 adjacentes podem, em conjunto, ser comutados por uma porção -CH=CH-, em que a cadeia de alquileno divalente pode ser não substituída, ou mono- ou dissubstituída, independentemente e entre si, por cadeia reta ou ramificada de -C1-6-alquila ou -O (oxo); RY4, RY5, RY6 denotam, independentemente e entre si, H, Hal, LAY, CAY, -CN, -NO2, -SF5, -SO2NH2, -SO2NHRY7,-SO2NRY7RY8, -NH-SO2- RX9, -NRY7-SO2-RY9, -S-RY9, -S(=O)-RY9, -SO2-RY9, - NH2, -NHRY7, - NRY7RY8, -OH, -O-RY9, -CHO, -C(=O)-RY9, -COOH, -C(=O)-O-RY9, -C(=O)- NH2, -C(=O)-NHRY7, -C(=O)-NHRY7RY8, - NH-C(=O)-RY9, -NRY7-C(=O)- RY9, -NH-(C1-3-alquileno)-C(=O)-NH2, -NH-(C1-3-alquileno)-C(=O)-NHRY7, - NH-(C1-3-alquileno)-C(=O)-NRY7RY8, oxo (=O); LAX denota C1-6-alquila de cadeia reta ou ramificada que pode ser não substituída ou mono-, di- ou trissubstituído, independentemente e entre si, por Hal, -CN, -NO2, -SF5, -SO2NH2, -SO2NHRX7, -SO2NRX7RX8, - NH-SO2-RX9, -NRX7-SO2-RX9, -S-RX9, -S(=O)-RX9, -SO2-RX9, -NH2, -NHRX7, -NRX7RX8, -OH, -O-RX9, -CHO, -C(=O)- RX9, -COOH, -C(=O)-O-RX9, - C(=O)-NH2, -C(=O)-NHRX7, -C(=O)- NRX7RX8, -NH-C(=O)-RX9, -NRX7- C(=O)-RX9, -NH-(C1-3-alquileno)- C(=O)-NH2, -NH-(C1-3-alquileno)-C(=O)- NHRX7, -NH-(C1-3- alquileno)-C(=O)-NRX7RX8, oxo (=O), em que 1 ou 2 grupos CH2 não adjacentes do radical C1-6-alquila podem, independentemente e entre si, ser comutados por O, S, N(H) ou N-RX7 e/ou 1 ou 2 grupos CH não adjacentes do radical C1-6-alquila podem, independentemente e entre si, ser comutados por N; LAY denota C1-6-alquila de cadeia reta ou ramificada que pode ser não substituída ou mono-, di- ou trissubstituído, independentemente e entre si, por Hal, -CN, -NO3/4, -SF3/4, -SO2NH2, -SO2NHRY7, -SO2NRY7RY8, - NH-SO2-RY9, -NRY7-SO2-RY9, -S-RY9, -S(=O)-RY9, -SO2-RY9, -NH2, -NHRY7,
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-NRY7RY8, -OH, -O-RY9, -CHO, -C(=O)- RY9, -COOH, -C(=O)-O-RY9, - C(=O)-NH2, -C(=O)-NHRY7, -C(=O)- NRY7RY8, -NH-C(=O)-RY9, -NRY7- C(=O)-RY9, -NH-(C1-3-alquileno)- C(=O)-NH2, -NH-(C1-3-alquileno)-C(=O)- NHRY7, -NH-(C1-3- alquileno)-C(=O)-NRY7RY8, oxo (=O), em que 1 ou 2 grupos CH2 não adjacentes do radical C1-6-alquila podem, independentemente e entre si, ser comutados por O, S, N(H) ou N-RY7 e/ou 1 ou 2 grupos CH não adjacentes do radical C1-6-alquila podem, independentemente e entre si, ser comutados por N; LAZ denota um radical C1-6-alquileno de cadeia reta ou ramificada divalente, sendo que o radical alquileno pode ser não substituído ou mono-, di- ou trissubstituído, independentemente e entre si, por Hal, -CN, - NO2, -SF5, -SO2NH2, -SO2NHRZ7, -SO2NRZ7RZ8, -NH-SO2-RZ9, - NRZ7-SO2- RZ9, -S-RZ9, -S(=O)-RZ9, -SO2-RZ9, -NH2, -NHRZ7, -NRZ7RZ8, -OH, -O-RZ9, - CHO, -C(=O)-RZ9, -COOH, -C(=O)-O- RZ9, -NRZ7-C(=O)-NHRZ7, -C(=O)- NRZ7RZ8, -NH-C(=O)-RZ9, -NRZ7-C(=O)-RZ9, -NH-(C1-3-alquileno)-C(=O)- NH2, -NH-(C1-3-alquileno)-C(=O)-NHRZ7, -NH-(C1-3-alquileno)-C(=O)- NRZ7RZ8, oxo (=O), em que 1 ou 2 grupos CH2 não adjacentes daquele radical alquileno divalente podem ser comutados, independentemente e entre si, por O, S, ‒N(H) ou N-RZ7 e/ou 1 ou 2 grupos OH não adjacentes daquele radical alquileno divalente podem ser comutados por N; RW4, RW5, RW6 denotam ArX, ArX-ArY, ArX-HetarY, ArX- HetcicY, ArX-LAZ - ArY, ArX-LAZ -HetarY, ArX-LAZ -HetcicY, HetarX, HetarX- ArY, HetarX- HetarY, HetarX-HetcicY, HetarX -LAZ -ArY, HetarX -LAZ -HetarY, HetarX - LAZ -HetcicY, HetcicX, HetcicX -ArY, HetcicX -HetarY, HetcicX - HetcicY, HetcicX -LAZ -ArY, HetcicX -LAZ -HetarY, HetcicX - LAZ -HetcicY, LAX, LAZ -ArY, LAZ -HetarY, LAZ -HetcicY, CAX ou RW4 e RW5 formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são afixados, um heterociclo de 3, 4, 5, 6 ou 7 membros, sendo que aquele heterociclo pode não conter qualquer heteroátomo adicional ou pode
111 / 152 conter, além do dito átomo de nitrogênio, um heteroátomo de anel adicional selecionado dentre N, Q e S, em que, se aquele heteroátomo adicional for N, aquele H adicional pode ser substituído por H ou C1-6-alquila de cadeia reta ou ramificada; RX7, RX8, RX9, RY7, RY8, RY9, RZ7, RZ8, RZ9 denotam, independentemente e entre si, C1-6-alquila de cadeia reta ou ramificada, que pode ser não substituída ou mono-, di- ou trissubstituída, independentemente e entre si, por Hal, -CN, -NO2, -SF5, -SO2NH2,- SO2NHRX7v, -SO2NRX7vRX8v, -NH-SO2-RX8v, -NRX7v-SO2-RX8v, -S- RX9v, -S(=O)-RX9v, -SO2-RX9v, -NH2, - NHRX7v, -NRX7vRX8v, -OH, - O-RX9v, -CHO, -C(=O)-RX9v, -COOH, -C(=O)- O-RX9v, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NHRX7v, -C(=O)-NRX7vRX8v, -NH-C(=O)-RX9v, -NRX7v- C(=O)-RX9v, -NH-(C1-3-alquileno)-C(=O)-NH2, -NH-(C1-3-alquileno)- C(=O)-NHRX7v, -NH-(C1-3-alquileno)-C(=O)-NRX7vRX8v, oxo (=O), em que 1 ou 2 grupos CH2 não adjacentes do radical C1-6-alquila podem, independentemente e entre si, ser comutados por O, S, N(H) ou N-R7v e/ou 1 ou 2 grupos CH não adjacentes do radical C1-6-alquila podem, independentemente e entre si, ser comutados por N, ou um carbociclo monocíclico saturado com 3, 4, 5, 6, 7 átomos de carbono, que pode ser não substituído ou mono- ou dissubstituído, independentemente e entre si, por Hal, ArX, ArX -ArY, ArX-HetarY, ArX-HetcicY, ArX-LAZ -ArY, ArX-LAZ - HetarY, ArX-LAZ -HetcicY, HetarX, HetarX -ArY, HetarX -HetarY, HetarX - HetarY, HetarX-LAZ - ArY, HetarX-LAZ -HetarY, HetarX-LAZ -HetcicY, HetcicX, HetcicX-ArY, HetcicX-HetcicY, HetcicX-HetcicY, HetcicX-LAZ-ArY, HetcicX-LAZ-HetarY, HetcicX-LAZ -HetcicY, LAX, LAZ-ArY, LAZ -HetarY, LAZ - HetcicY, -CN, -NO2, -SF5, -SO2NH2, -SO2NHRX7v, - SO2NRX7vRX8v, - NH-SO2-RX9v, -NRX7v-SO2-RX9v, -S-RX9v, -S(=O)-RX9v, -SO2-RX9v, -NH2, - NHRX7v, -NRX7vRX8v, -OH, -O-RX9v, -CHO, -C(=O)-RX9v, -COOH, -C(=O)-O- RX9v, -C(=O)-NH2, -C(=O)- NHRX7v, -C(=O)-NRX7vRX8v, -NH-C(=O)-RX9v, - NRX7v-C(=O)-RX9v, -NH-(C1-3-alquileno)-C(=O)-NH2, -NH-(C1-3-alquileno)-
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C(=O)- NHRX7v, -NH-(C1-3-alquileno)-C(=O)-NRX7vRX8v, oxo (=O), contanto que, se qualquer um dentre os substituintes daquele carbociclo monocíclico for ArX, ArX-ArY, ArX-HetarY, ArX-HetcicY, ArX-LAZ-ArY, ArX-LAZ -HetarY, ArX-LAZ-HetcicY, HetarX, HetarX-ArY, HetarX- HetarY, HetarX -HetcicY, HetarX -LAZ -ArY, HetarX -LAZ - HetarY, HetarX - LAZ -HetcicY, HetcicX, HetcicX -ArY HetcicX -HetarY, HetcicX -HetcicY, HetcicX -LAZ -ArY, HetcicX -LAZ -HetarY, HetcicX - LAZ - HetcicY, LAX, LAZ-ArY, LAZ-HetarY, LAZ-HetcicY, logo qualquer radical RX7, RX8, RX9, RY7, RY8, RY9, RZ7, RZ8, RZ9 de qualquer substituinte dentre ArX, ArY, HetarX, HetarY, HetcicX, HetcicY, LAX e LAZ não deve denotar um carbociclo monocíclico mono- ou dissubstituído ou um heterociclo monocíclico saturado com 3, 4, 5, 6, 7 átomos de anel, em que 1 ou 2 átomo(s) de anel é/são heteroátomo(s) selecionado(s) a partir de N, O e/ou S e os átomos de anel remanescentes são átomos de carbono, sendo que aquele heterociclo pode ser não substituído ou substituído por cadeia reta ou ramificada de C1-6-alquila, -C(=O)-C1- 6-alquila (cadeia reta ou ramificada) e/ou oxo (=O), ou uma fenila, -CH2-fenila, -naftila, -CH2-naftila, sistema de anel heteraromático ou ‒CH2-sistema de anel heteraromático com 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 átomos de anel, em que 1, 2, 3, 4, 5 dos ditos átomos de anel do dito sistema de anel heteraromático é/são heteroátomo(s) selecionado(s) a partir de N, O e/ou S e o(s) remanescente(s) é/são átomo(s) de carbono, sendo que a dita fenila, naftila ou o sistema de anel heteraromático pode ser não substituído ou mono-, di- ou trissubstituído, independentemente e entre si, por cadeia reta ou ramificada de C1-6-alquila ou ‒O-C1-6- alquila, Hal ou ‒C(=O)- C1-6-alquila (cadeia reta ou ramificada); ou cada par RX7 e RX8; RY7 e RY8; RZ7 e RZ8 formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são afixados, um heterociclo de 3, 4, 5, 6 ou 7 membros, em que aquele heterociclo pode não conter qualquer heterátomo adicional ou pode conter, além do dito átomo de nitrogênio, um
113 / 152 heteroátomo de anel adicional selecionado dentre N, O e S, sendo que, se aquele heteroátomo adicional for N, aquele N adicional poderá ser substituído com H ou C1-6-alquila de cadeia reta ou ramificada; RX7v, RX8v, RX9v denotam, independentemente e entre si, C1-6- alquila de cadeia reta ou ramificada, que pode ser não substituída ou mono-, di- ou trissubstituída com Hal, ou um carbociclo monocíclico saturado não substituído com 3, 4, 5, 6, 7 átomos de carbono; ou RX7v e RX8v formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são afixados, um heterociclo de 3, 4, 5, 6 ou 7 membros, sendo que aquele heterociclo pode não conter qualquer heteroátomo adicional ou pode conter, além do dito átomo de nitrogênio, um heteroátomo de anel adicional selecionado dentre N, O e S, em que, se aquele heteroátomo adicional for N, aquele N adicional pode ser substituído com H ou C1-6-alquila de cadeia reta ou ramificada; CAX, CAY denotam, independentemente e entre si, um carbociclo monocíclico saturado com 3, 4, 5, 6, 7 átomos de carbono, em que o carbociclo pode ser não substituído, ou mono- ou dissubstituído, independentemente e entre si, por RCA1, RCA2; RCA1, RCA2, independentemente e entre si, H, Hal, ArX, ArX- ArY, ArX-HetarY, ArX-HetcicY, ArX-LAZ-ArY, ArX-LAZ-HetarY, ArX-LAZ- HetcicY, HetarX, HetarX-ArY, HetarX-HetarY, HetarX-HetcicY, HetarX-LAZ- ArY, HetarX-LAZ-HetarY, HetarX-LAZ-HetcicY, HetcicX, HetcicX-ArY Hetcic- HetarY, HetcicX-HetcicY, HetcicX-LAZ-ArY, HetcicX-LAZ-HetarY, HetcicX- LAZ-HetcicY, LAX, LAZ- ArY, LAZ-HetarY, LAZ-HetcicY, -CN, -NO2, -SF5, - SO2NH2, - SO2NHRX7, -SO2NRX7RX8, -NH-SO2RX9, -NRX7-SO2-RX9, -S-RX9, -S(=O)-RX9, -SO2-RX9, -NH2, -NHRX7, -NRX7RX8, -OH, -O-RX9, -CHO, - C(=O)-RX9, -COOH, -C(=O)-O-RX9, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NHRX7, -C(=O)- NRX7RX8, -NH-C(=O)-RX9, -NRX7-C(=O)-RX9, -NH-(C1-3-alquileno)-C(=O)-
114 / 152 NH2, -NH-(C1-3-alquileno)-C(=O)-NHRX7, - NH-(C1-3-alquileno)-C(=O)- NRX7RX8, oxo (=O), contanto que, se RCA1 ou RCA2 denota ArX, ArX-ArY, ArX- HetarY, ArX-HetcicY, ArX-LAZ-ArY ArX-LAZ-HetarY, ArX-LAZ-HetcicY, HetarX, HetarX-ArY, HetarX-HetarY, HetarX-HetcicY, HetarX-LAZ-ArY, HetarX- LAZ-HetarY, HetarX-LAZ-HetcicY, HetcicX, HetcicX-ArY, HetcicX-HetarY HetcicX-HetecicY, HetcicX-LAZ-ArY HetcicX-LAZ-HetarY, HetcicX-LAZ- HetcicY, LAZ-ArY, LAZ-HetarY, LAZ-HetcicY, logo ArX, ArY, HeterX, HetarY, HetcicX, HetcicY devem ser não substituídos com CAX ou CAY; Hal denota F, Cl, Br, I; ou derivados, N-óxidos, pró-fármacos, solvatos, tautômeros ou estereoisômeros dos mesmos, assim como os sais fisiologicamente aceitáveis de cada um dos supracitados, incluindo misturas dos mesmos em todas as razões.
269. Inibidor de PFKFB3 para uso na neuroproteção, o inibidor de PFKFB3 caracterizado pelo fato de ser de Fórmula (XIII) (XIII), em que R1 denota N-metil-indol-6-il(1-metil- 1H-indol-6-ila), 3- metil-1-benzofuran-5-ila, 1-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin- 6-ila; R2 denota 1H-pirazol-4-ila ou 1-metil-1H-pirazol-4-ila e R3 denota 1H-imidazol-2-ila, 1-metil-1H-imidazol-2-ila, 1H-imidazol-5-ila, 1- metil-1H-imidazol-5-ila, 1H-1,2,3-triazol-5-ila, 1-metil-1H-1,2,3- triazol-5- ila, morfolin-2-ila, morfolin-3-ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila, 4H-1,2,4-triazol- 3-ila, 4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-ila; ou R2 denota 1H-pirazol-3-ila ou 1-metil-1H-pirazol-3-ila e R3 denota 1H-1,2,3-triazol-5-ila, 1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-ila, 4H-1,2,4- triazol-3-ila, 4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-ila;
115 / 152 ou R2 denota 1H-piridazin-6-on-3-ila, 6-metoxipiridazin-3-ila e R3 denota piridin-3-ila, piridin-4-ila; ou derivados, N-óxidos, pró-fármacos, solvatos, tautômeros ou estereoisômeros dos mesmos, assim como os sais fisiologicamente aceitáveis de cada um dentre os supracitados, incluindo misturas dos mesmos em todas as razões.
270. Inibidor de PFKFB3 para uso na neuroproteção, o inibidor de PFKFB3 caracterizado pelo fato de ser selecionado dentre qualquer um dentre os seguintes itens 1 a 14: Item 1 um inibidor de PFKFB3 é de Fórmula , em que n é 0 ou 1; A é — CR4=CR4—; R1 é selecionado dentre H; halogênio; C1-C6 alquila, opcionalmente substituída com pelo menos um halogênio; e C1-C6 alcóxi, opcionalmente substituído por pelo menos um halogênio; R2 é selecionado dentre carbociclil-C0-C3 alquila e heterociclil- C0-C3 alquila; em que qualquer alquila é opcionalmente substituída com pelo menos um halogênio; qualquer carbociclila ou heterociclila é monociclila de 5 ou 6 membros ou biciclila de 9 ou 10 membros; e qualquer carbociclila ou heterociclila é opcionalmente substituída com pelo menos um R5; R3 é selecionado dentre H; halogênio; C1-C6 alquila; C1-C6 alcóxi; C1-C6 alquilcarbonilamino; hidroxi-C0-C6 alquila, C1-C6 alquilcarbonila; C1-C6 alcoxicarbonila e ciano; em que qualquer alquila é opcionalmente substituída com pelo menos um halogênio; ou R2 e R3 formam, juntamente com os átomos de carbono ao qual eles são afixados, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 ou 6
116 / 152 membros, sendo que o anel é opcionalmente substituído com pelo menos um R5 ; cada R4 é independentemente selecionado dentre H, halogênio, C3-C6 carbociclila monocíclica e C1-C6 alquila, em que qualquer alquila é opcionalmente substituída com pelo menos um halogênio; cada R5 é independentemente selecionado dentre halogênio; C1-C6 alquila; C1-C6 alcóxi; fenóxi; amino; ciano; nitro; C1-C6 alquilamino secundário ou terciário; amino cíclico de 5 ou 6 membros que contém opcionalmente pelo menos um heteroátomo adicional no anel; C1-C6 alquilcarbonilamino; carbamoíla; C1-C6 alquilamido secundário ou terciário; aminocarbonila cíclica de 5 ou 6 membros; C1-C6 alcoxicarbonilamino; hidroxi-C0-C6 alquila; C1-C6-alquiltio; carboxi-C0-C6 -alquila; C1-C6 alcoxicarbonila; C1-C6 alquilcarbonila; C1-C6 -alquilsulfonila e C1-C6 alquilsulfonilamino; em que qualquer alquila é opcionalmente substituída com pelo menos um halogênio; Ra é selecionado dentre H e C1-C6 alquilcarbonila; Rb é selecionado dentre H, C1-C6 alquila, C1-C6 alquila substituída com pelo menos um R6; carbociclil-C0-C5 alquila e heterociclil-C0- C5 alquila; em que qualquer carbociclila e heterociclila são de 5 ou 6 membros e são opcionalmente substituídas com pelo menos um R7 e compreendem opcionalmente pelo menos um grupo oxo no anel; contanto que Ra e Rb sejam, não ambos, H; cada R6 é independentemente selecionado dentre hidróxi; C1- C6 alcóxi; hidroxi-C1-C6 alcóxi; C1-C6 alquilcarbonilóxi; C1-C6 alcoxicarbonilóxi; carbociclilcarbonila ou heterociclilcarbonila de 5 ou 6 membros; amino; C1-C6 alquilamino secundário ou terciário; hidroxi-C1-C6 alquilamino secundário ou terciário; amino cíclico de 5 ou 6 membros que contém opcionalmente pelo menos um heteroátomo adicional no anel e em que o anel é opcionalmente substituído com pelo menos um dentre C1-C6
117 / 152 alquila; C1-C6 alquilcarbonilamino; C1-C6 alcoxicarbonilamino; (C1-C6 alcoxicarbonil)(C1-C6 alquil)amino; (C1-C6 alcoxicarbonil)(carbociclila ou heterociclila de 5 ou 6 membros)amino; (C1-C6 alquilcarbonil)(C1-C6 alquil)amino; carbamoíla; C1-C6 alquilamido secundário ou terciário, sendo que qualquer alquila é opcionalmente substituída com OH ou CONH2; carbociclil- ou heterociclilcarbamoíla de 5 ou 6 membros; aminocarbonila cíclica de 5 ou 6 membros que contém opcionalmente pelo menos um heteroátomo adicional no anel, e em que o anel é opcionalmente substituído com pelo menos um dentre C1-C6 alquila; carbociclilamino ou heterociclilamino de 5 ou 6 membros; e carbociclilóxi ou heterociclilóxi de 5 ou 6 membros; sendo que qualquer alquila é opcionalmente substituída com pelo menos um halogênio e qualquer carbociclila ou heterociclila de 5 ou 6 membros que é opcionalmente substituída com pelo menos um R8; cada R7 e R8 são independentemente selecionados dentre C1-C6 alquila; hidroxi-C0-C3 alquila; C1-C6 alcoxi-C0-C3 alquila; C1-C6 alcoxicarbonila; carbociclil-C0-C4 alquila; heterociclil-C0-C4 alquila; C1-C6 alquilsulfinila; amino; nitro; C1-C6 amino secundário ou terciário; halogênio; carbamoíla; C1-C6 alquilamido-C0-C3 alquila secundária ou terciária; C1-C6 alquilcarbonilamino; e amino cíclico de 5 ou 6 membros que contém opcionalmente pelo menos um heteroátomo adicional no anel e em que o anel é opcionalmente substituído por pelo menos uma C1-C6 alquila; sendo que qualquer alquila é opcionalmente substituída com pelo menos um halogênio; em que qualquer carbociclila e heterociclila são de 5 ou 6 membros; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
Item 2 o inibidor de PFKFB3 para uso na neuroproteção do item 1, em que R1 é selecionado dentre H e C1-C3 alquila.
Item 3 o inibidor de PFKFB3 para uso na neuroproteção do item 1, em que cada R4 é H.
Item 4 o inibidor de PFKFB3 para uso na neuroproteção do
118 / 152 item 1, em que R3 é selecionado dentre H; halogênio e C1-C6 alquila, sendo que qualquer alquila é opcionalmente substituída com pelo menos um halogênio.
Item 5 o inibidor de PFKFB3 para uso na neuroproteção do item 1, em que n é 0. Item 6 o inibidor de PFKFB3 para uso na neuroproteção do item 1, em que Ra é H.
Item 7 o inibidor de PFKFB3 para uso na neuroproteção do item 1, em que o inibidor de PFKFB3 para uso na neuroproteção é de Fórmula (ICa)
, sendo que R1, R4, Ra, Rb e n são como definido no item 1, R2 é fenila substituída com pelo menos um R5, e R3 é H.
Item 8 o inibidor de PFKFB3 para uso na neuroproteção do item 1, em que R2 é fenila substituída com 1 ou 2 porções de R5; e cada R5 é independentemente selecionado dentre hidróxi, C1-C3 alcóxi e halogênio.
Item 9 o inibidor de PFKFB3 para uso na neuroproteção do item 1, em que R2 é 5-fluoro-2-hidroxifenila.
Item 10 o inibidor de PFKFB3 para uso na neuroproteção do item 1, em que Rb é C2-C4 alquila, substituída com 1 ou 2 porções selecionadas dentre metóxi e etóxi.
Item 11 o inibidor de PFKFB3 para uso na neuroproteção do item 1, em que Rb é hidroxi-C2-C4 alquila.
Item 12. O inibidor de PFKFB3 para uso na neuroproteção do item 1, em que Rb é tetra-hidrofuril-C1-C0 alquila.
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Item 13 o inibidor de PFKFB3 para uso na neuroproteção do item 1, em que o inibidor de PFKFB3 para uso na neuroproteção é selecionado dentre 2-hidroxi-4-{[(4-metil-1-naftil)sulfonil]amino}benzoato de metila, 2-hidroxi-4-[(1-naphtilasulfonil)amino]benzoato de metila, 4-{[(4-fluoro-1-naftil)sulfonil]amino}-2-hidroxibenzoato de metila, 4-[(2,1,3-benzotiadiazol-4-ilsulfonil)amino]-2-hidroxibenzoato de metila, 2-hidroxi-4-[(naftalen-2-ilsulfonil)amino]benzoato de metila, 4-({[5-(Dimetilamino)naftalen-1-il]sulfonil}amino)-2- hidroxibenzoato de metila, 2-hidroxi-4-{[(2’-hidroxibifenil-3-il)sulfonil]amino}benzoato de metila, 4-{[(3’-clorobifenil-3-il)sulfonil]amino}-2-hidroxibenzoato de metila, 4-[(bifenil-3-ilsulfonila)amino]-2-hidroxibenzoato de metila, 2-hidroxi-4-{[(3-piridin-3-ilfenil)sulfonil]amino}benzoato de metila, 2-hidroxi-4-{[(3-piridin-4-ilfenil)sulfonil]amino}benzoato de metila, 4-({[3-(1-benzofuran-2-il)fenil]sulfonil}amino)-2- hidroxibenzoato de metila, 2-hidroxi-4-{[(3-quinolin-6-ilfenil)sulfonil]amino}benzoato de metila, 4-{[(3’-aminobifenil-3-il)sulfonil]amino}-2-hidroxibenzoato de metila, 4-{[(3’-acetamidobifenil-3-il)sulfonil]amino}-2-
120 / 152 hidroxibenzoato de metila, 2-hidroxi-4-{[(2’-nitrobifenil-3-il)sulfonil]amino}benzoato de metila, 4-({[3-(5-acetil-2-tienil)fenil]sulfonil}amino)-2- hidroxibenzoato de metila, 2-hidroxi-4-({[2’-(hidroximetil)bifenil-3- il]sulfonil}amino)benzoato de metila, 4-{[(3’-cianobifenil-3-il)sulfonil]amino}-2-hidroxibenzoato de metila, 2-hidroxi-4-({[4’-(metilsulfanil)bifenil-3- il]sulfonil}amino)benzoato de metila, 2-hidroxi-4-({[4’-(trifluorometoxi)bifenil-3- il]sulfonil}amino)benzoato de metila, 2-hidroxi-4-({[4’-(trifluorometil)bifenil-3- il]sulfonil}amino)benzoato de metila, 4-({[4’-(dimetilacarbamoil)bifenil-3-ilsulfonil}amino)-2- hidroxibenzoato de metila, 4-{[(4’-carbamoilbifenil-3-il)sulfonil]amino}-2- hidroxibenzoato de metila, 2-hidroxi-4-({[3’-(metilsulfonil)bifenil-3- il]sulfonil}amino)benzoato de metila, 4-{[(3’-carbamoilbifenil-3-il)sulfonil]amino}-2- hidroxibenzoato de metila, 2-hidroxi-4-({[5-(trifluorometil)bifenil-3- il]sulfonil}amino)benzoato de metila, 4-({[2’,5’-difluoro-5-(trifluorometil)bifenil-3- il]sulfonil}amino)-2-hidroxibenzoato de metila, 4-({[3-(2,3-di-hidro-1- benzofuran-5-il)-5-(trifluorometil)fenil]sulfonil}amino)-2-hidroxibenzoato de metila,
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2-hidroxi-4-({[2’-hidroxi-5-(trifluorometil)bifenil-3- il]sulfonil}amino)benzoato de metila, 4-({[3-(2,3-di-hidro-1-benzofuran-5-il)benzil]sulfonil}amino)- 2-hidroxibenzoato de metila, 4-{[(3’-etoxibifenil-3-il)sulfonil]amino}-2-hidroxibenzoato de metila, 3’-{[3-hidroxi-4-(metoxicarbonil)fenil]sulfamoil}bifenil-3- carboxilato de 1-metiletila, 4-{[(5’-fluoro-2’-hidroxibifenil-3-il)sulfonil]amino}-2- hidroxibenzoato de metila, 2-acetoxi-4-[(1-naftilsulfonil)amino]benzoato de benzila, ácido 2-acetoxi-4-[(1-naftilsulfonil)amino]benzoico, 2-hidroxi-4-({[3-(piperidin-1-il)fenil]sulfonil}amino)benzoato de metila, 2-hidroxi-4-({[3-(2-metil-1,3-tiazol-4- il)fenil]sulfonil}amino)benzoato de 4-(dimetilamino)butila, 4-({[5’-fluoro-2’- hidroxi-5-(trifluorometil)bifenil-3-il]sulfonil}amino)-2-hidroxibenzoato de metila, 4-{[(2’,5’-difluorobifenil-3-il)sulfonil]amino}-2-hidroxibenzoato de metila, 4-({[3-(2,3-di-hidro-1-benzofuran-5-il)fenil]sulfonil}amino)- 2-hidroxibenzoato de metila, 2-hidroxi-4-{[(2’-hidroxibifenil-3-il)sulfonil]amino}benzoato de 3-morfolin-4-ilpropila, 4-{[(5’-fluoro-2’-hidroxibifenil-3-il)sulfonil]amino}-2- hidroxibenzoato de 3-morfolin-4-ilpropila, 4-{[(5’-fluoro-2’-hidroxibifenil-3-il)sulfonil]amino}-2- hidroxibenzoato de 4-morfolin-4-ilbutila, 4-{[(2’,5’-difluorobifenil-3-il)sulfonil]amino}-2- hidroxibenzoato de 3-morfolin-4-ilpropila,
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4-{[(2’,5’-difluorobifenil-3-il)sulfonil]amino}-2- hidroxibenzoato de 2-metoxietila, 4-{[(2’,5’-difluorobifenil-3-il)sulfonil]amino}-2- hidroxibenzoato de 4-morfolin-4-ilbutila, 4-({[3-(2,3-di-hidro-1-benzofuran-5-il)fenil]sulfonil}amino)- 2-hidroxibenzoato de 3-morfolin-4-ilpropila, 4-({[3-(2,3-di-hidro-1- benzofuran-5-il)fenil]sulfonil}amino)-2-hidroxibenzoato de 2-metoxietila, 4-({[3-(2,3-di-hidro-1-benzofuran-5-il)fenil]sulfonil}amino)- 2-hidroxibenzoato de 4-morfolin-4-ilbutila, 4-{[(5’-fluoro-2’-hidroxibifenil-3- il)sulfonil]amino}-2-hidroxibenzoato de 2-metoxi-1-metiletila, 4-{[(5’-fluoro- 2’-hidroxibifenil-3-il)sulfonil]amino}-2-hidroxibenzoato de tetra-hidrofuran- 3-ila, 4-{[(5’-fluoro-2’-hidroxibifenil-3-il)sulfonil]amino}-2- hidroxibenzoato de 1-(metoximetil)propila, 4-{[(5’-fluoro-2’-hidroxibifenil-3-il)sulfonil]amino}-2- hidroxibenzoato de 2-etoxi-1-(etoximetil)etila, 4-{[(5’-fluoro-2’- hiclroxibifenil-3-il)sulfonil]amino}-2-hidroxibenzoato de 2-metoxibutila, 4-{[(5’-fluoro-2’-hidroxibifenil-3-il)sulfonil]amino}-2- hidroxibenzoato de 2-hidroxietila, 4-{[(5’-fluoro-2’-hidroxibifenil-3-il)sulfonil]amino}-2- hidroxibenzoato de 3-hidroxipropila, 4-{[(5’-fluoro-2’-hidroxibifenil-3-il)sulfonil]amino}-2- hidroxibenzoato de 2-metoxietila, 4-{[(5’-fluoro-2’-hidroxibifenil-3-il)sulfonil]amino}-2- hidroxibenzoato de 2-fenoxietila, 4-{[(5’-fluoro-2’-hidroxibifenil-3-il)sulfonil]amino}-2- hidroxibenzoato de 3-(2,6-dimetilamorfolin-4-il)propila, 4-{[(5’-fluoro-2’-hidroxibifenil-3-il)sulfonil]amino}-2- hidroxibenzoato de 3-(piridin-3-ilamino)propila,
123 / 152 4-{[(5’-fluoro-2’-hidroxibifenil-3-il)sulfonil]amino}-2- hidroxibenzoato de 3-[(1-metil-1H-pirazol-5-il)amino]propila, 4-{[(5’-fluoro-2’-hidroxibifenil-3-il)sulfonil]amino}-2- hidroxibenzoato de 3-[(5-metilisoxazol-3-il)amino]propila, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Item 14 ácido 4-{[(5’-fluoro-2’-hidroxibifenil-3-il)sulfonil] amino}-2-hidroxibenzoico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso na neuroproteção.
271. Método para neuroproteção, caracterizado pelo fato de que compreende a deleção, a diminuição, a ligação, a inibição ou a degradação de PFKFB3 na célula do indivíduo.
272. Método para neuroproteção, caracterizado pelo fato de que compreende a administração do inibidor de atividade de quinase de PFKFB3.
273. Método para neuroproteção, caracterizado pelo fato de que compreende a administração de inibidor de PFKFB3 de molécula pequena.
274. Método para neuroproteção, caracterizado pelo fato de que compreende a administração do inibidor de molécula pequena de atividade de quinase de PFKFB3.
275. Método para neuroproteção, caracterizado pelo fato de que compreende a inibição de PFKFB3 na célula do indivíduo.
276. Método para tratamento ou profilaxia de doença neurodegenerativa ou quadro neurodegenerativo, caracterizado pelo fato de que compreende a administração a um indivíduo em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz do inibidor de PFKFB3.
277. Método para tratamento ou profilaxia de doença neurodegenerativa ou quadro no qual a inibição de glicólise tem efeito benéfico, caracterizado pelo fato de que compreende a administração a um
124 / 152 indivíduo em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz do inibidor de PFKFB3 ou de uma composição farmacêutica que compreende tal inibidor de PFKFB3.
278. Método para aumento de capacidade antioxidante de célula, o método caracterizado pelo fato de que compreende colocar a célula em contato com uma quantidade eficaz do inibidor de PFKFB3.
279. Método para neuroproteção, caracterizado pelo fato de que compreende a administração a um indivíduo em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz do inibidor de PFKFB3 ou de uma composição farmacêutica que compreende tal inibidor de PFKFB3.
280. Método para tratamento de uma doença neurodegenerativa selecionada dentre doença de Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica, doença de Huntington e doença de Parkinson, doença de Alzheimer de início retardado, derrame, ataxia telangiectasia (síndrome de Louis‒Bar), doença por grãos argirofílicos, ataxia cerebelar dominante autossômica, doença de Batten (doença de Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten), degeneração corticobasal, degeneração gangliônica corticobasal, paralisia supranuclear progressiva (síndrome de Steele-Richardson-Olszewski), doença de Creutzfeldt‒Jakob, insônia familiar fatal, demência frontotemporal e parkinsonismo vinculado ao cromossomo 17, doença de inclusão de filamento intermediário neuronal, doença do corpúsculo de inclusão basofílico, doença de Pick, demência por corpos de Lewy, atrofia multissistêmica, neuropatia sensorial e motora hereditária com dominância proximal, doença de Refsum infantil, doença de Machado‒Joseph, retardamento mental e microcefalia com hipoplasia pontina e cerebelar (retardamento mental, vinculado a X, sindrômico, do tipo Najm), neuroacantocitose, hipoplasia pontocerebelar, deficiência de piruvato desidrogenase (deficiência de complexo de piruvato desidrogenase), doença de Refsum (heredopatia atática polineuritiforme), abetalipoproteinemia (síndrome de Bassen-Kornzweig), degeneração lobar
125 / 152 frontotemporal, atrofia muscular vertebral, ataxia de Friedreich, ataxia espinocerebelar, atrofia dentatorubro-palidoluisiana, síndrome de Gerstmann‒Straussler‒Scheinker, doença do neurônio motor, doença de Charcot ou doença de Lou Gehrig, esclerose, atrofia muscular vertebral, depressão, transtorno bipolar, esclerose lateral amiotrófica, ataxia de Friedreich, doença de Huntington, doença por corpos de Lewy, doença de Parkinson, atrofia muscular vertebral, doenças do neurônio motor, doença de Alpers, síndrome Cerebro-Oculo-Facio-Esquelética (COFS), degeneração corticobasal, doença de Gerstmann-Straussler-Scheinker, Kuru, doença de Leigh, amiotrofia monomélica, atrofia multissistêmica, atrofia multissistêmica com hipotensão ortostática (síndrome de Shy-Drager), neurodegeneração por acúmulo de ferro no cérebro, Opsoclonus Mioclonus, doenças do príon, leucoencefalopatia multifocal progressiva, degeneração estriatonigral, encefalopatias espongiformes transmissíveis (doenças do príon), doença de Batten, doença de Alexander, síndrome de Alpers-Huttenlocher, deficiência de alfa-metilacil-CoA racemase, síndrome de Andermann, síndrome de Arts, espectro de ataxia neuropática, ataxia com apraxia oculomotora, ataxia cerebelar dominante autossômica, surdez e narcolepsia, ataxia espática recessiva autossômica de Charlevoix-Saguenay, neurodegeneração associada à proteína betapropulsora, doença CLN1, doença CLN10, doença CLN2, doença CLN3, doença CLN4, doença CLN6, doença CLN7, doença CLN8, anidrose com insensibilidade congênita à dor, encefalopatia familiar com corpos de inclusão de neuroserpina, neurodegeneração associada à hidroxilase de ácidos graxos, gangliosidose GM2, variante AB, neuropatia do tipo IE autonômica e sensorial hereditária, neuropatia do tipo II autonômica e sensorial hereditária, neuropatia do tipo V autonômica e sensorial hereditária, distrofia neuroaxonal infantil, paralisia espática hereditária ascendente de início na infância, ataxia espinocerebelar de início na infância, esclerose lateral primária juvenil, síndrome de Marinesco-Sjogren, neurodegeneração
126 / 152 associada à proteína de membrana mitocrondríaca, atrofia multissistêmica, neuromielite ótica, neurodegeneração associada à quinase de pantotenato, osteodisplasia lipomembranosa policística com leucoencefalopatia esclerosante, doença do príon, oftalmoplegia externa progressiva, neuropatia de deficiência de transportador de riboflavina, doença de Sandhoff, paraplegia espática do tipo 49, caracterizado pelo fato de que compreende a administração a um indivíduo em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz do inibidor de PFKFB3 ou de uma composição farmacêutica que compreende tal inibidor de PFKFB3.
281. Método para tratamento de uma lesão traumática no cérebro, caracterizado pelo fato de que compreende a administração a um indivíduo em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz do inibidor de PFKFB3 ou de uma composição farmacêutica que compreende tal inibidor de PFKFB3.
282. Método para reduzir uma absorção glicolítica no neurônio, caracterizado pelo fato de que compreende colocar em contato o neurônio com uma quantidade eficaz do inibidor de PFKFB3.
283. Método para prevenção de morte apoptótica do neurônio, caracterizado pelo fato de que compreende colocar em contato o neurônio com uma quantidade eficaz do inibidor de PFKFB3.
284. Método para prevenção de morte apoptótica do neurônio desencadeada pela sobreativação de receptor de glutamato, caracterizado pelo fato de que compreende a administração a um indivíduo em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz do inibidor de PFKFB3 ou de uma composição farmacêutica que compreende tal inibidor de PFKFB3.
285. Método para prevenção de morte apoptótica do neurônio desencadeada pela sobreativação de receptor de glutamato, caracterizado pelo fato de que compreende colocar em contato o neurônio com uma quantidade eficaz do inibidor de PFKFB3.
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286. Método para reduzir uma absorção glicolítica no astrócito, caracterizado pelo fato de que compreende colocar em contato o astrócito com uma quantidade eficaz do inibidor de PFKFB3.
287. Método para inibição reativa à proliferação de astrócito, caracterizado pelo fato de que compreende a administração a um indivíduo em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz do inibidor de PFKFB3 ou de uma composição farmacêutica que compreende tal inibidor de PFKFB3.
288. Método para proteção de um neurônio contra a excitotoxicidade, caracterizado pelo fato de que compreende a administração a um indivíduo em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz do inibidor de PFKFB3 ou de uma composição farmacêutica que compreende tal inibidor de PFKFB3.
289. Método para proteção de um neurônio entérico contra a excitotoxicidade, caracterizado pelo fato de que compreende a administração a um indivíduo em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz do inibidor de PFKFB3 ou de uma composição farmacêutica que compreende tal inibidor de PFKFB3.
290. Método para proteção de um neurônio contra excitotoxicidade, caracterizado pelo fato de que compreende, compreende colocar em contato o neurônio com uma quantidade eficaz do inibidor de PFKFB3.
291. Método para tratamento de um indivíduo humano após lesão no sistema nervoso central aguda, o método caracterizado pelo fato de que compreende a administração de uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um inibidor de PFKFB3 ao dito humano dentro de um período de tempo predeterminado após a dita lesão no sistema nervoso central aguda.
292. Método de acordo com a reivindicação 291, caracterizado pelo fato de que a dita lesão no sistema nervoso central crônica é causada por
128 / 152 uma doença neurodegenerativa.
293. Método de acordo com a reivindicação 292, caracterizado pelo fato de que uma doença neurodegenerativa é selecionada dentre qualquer uma das reivindicações 1 a 292.
294. Método para atenuação ou prevenção de dano neuronal em um indivíduo humano em risco de lesão no sistema nervoso central crônica, o método caracterizado pelo fato de que compreende a administração de uma composição farmacêutica que compreende pelo menos inibidor de PFKFB3 ao dito indivíduo humano antes da dita lesão no sistema nervoso central crônica.
295. Método de acordo com a reivindicação 294, caracterizado pelo fato de que a dita lesão no sistema nervoso central crônica é causada por uma doença neurodegenerativa.
296. Método de acordo com a reivindicação 295, caracterizado pelo fato de que uma doença neurodegenerativa é selecionada dentre qualquer uma das reivindicações 1 a 292.
297. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 296, o dito método caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente atenuar o dano neuronal no indivíduo humano.
298. Método para fabricação de uma medicação de neuroproteção, caracterizado pelo fato de que compreende o uso do inibidor de PFKFB3 como um ingrediente ativo.
299. Método para tratamento ou prevenção de um transtorno ou doença relacionada à idade ou outro tratamento antienvelhecimento, caracterizado pelo fato de que compreende deleção, diminuição, ligação, inibição ou degradação de PFKFB3 na célula do indivíduo.
300. Método de acordo com a reivindicação 299, caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao indivíduo de uma medicação e em que a deleção, a diminuição, a ligação, a inibição ou a degradação de
129 / 152 PFKFB3 é alcançada através de tal medicação.
301. Método, o método caracterizado pelo fato de ser selecionado dentre método para tratamento ou prevenção de um transtorno ou doença relacionada à idade ou outro tratamento antienvelhecimento, um método para manutenção ou melhoria da saúde de um indivíduo, um método para manutenção ou melhoria física de um indivíduo, um método para melhoria/aumento de atividade em um indivíduo, melhoria/aumento de atividade funcional em um indivíduo, método para tratamento antienvelhecimento, método para prevenção, melhora ou desagravamento dos efeitos de envelhecimento, método para redução ou retardo quanto a um aumento na idade biológica ou desaceleração da taxa de envelhecimento, método para mudança de biomarcador ou biomarcadores de morbidade no estado correspondente a menos chances de morbidade que compreende uma etapa de administrar a um indivíduo um inibidor de PFKFB3, método para tratamento, prevenção, melhora e desagravação dos efeitos de debilidade, método para o tratamento de doença relacionada ao envelhecimento, método para o aumento de longevidade ou tempo de vida, método para aumento de resistência ou resiliência ao estresse, método para aumento de taxa ou de intensificação na recuperação após cirurgia, radioterapia, doença e/ou qualquer outro estresse, método para prevenção e/ou tratamento de síndrome de menopausa ou restaurador da função reprodutiva, método para eliminação ou redução da disseminação de células senescentes, método para redução de todas as causas ou múltiplas causas em relação aos riscos de mortalidade ou riscos de mortalidade relacionadas a pelo menos uma ou pelo menos duas dentre as doenças ou quadros relacionados à idade ou para retardar o aumento de tais riscos, reduzir riscos de morbidade, método para modulação de pelo menos um dos biomarcadores de envelhecimento para um estado mais jovial ou desaceleração de sua mudança para o estado “mais velho”, método para prevenção ou tratamento de doença relacionada ao envelhecimento que
130 / 152 compreende a administração a um indivíduo em necessidade do mesmo de um inibidor de PFKFB3 ou de uma composição farmacêutica que compreende inibidor de PFKFB3.
302. Método para tratamento ou prevenção de um transtorno ou doença relacionada à idade ou outro tratamento antienvelhecimento, caracterizado pelo fato de que compreende a administração a um indivíduo em necessidade do mesmo de uma composição farmacêutica de qualquer uma das reivindicações 1 a 301.
303. Método para melhoria de um parâmetro selecionado dentre: resistência de músculo, densidade óssea, crescimento capilar, desempenho cognitivo, resistência ou resiliência ao estresse, parâmetros sanguíneos, frequência cardíaca, funções cognitivas, taxa metabólica basal, pressão sanguínea sistólica, densidade mineral óssea de calcâneo (BMD), índice de ultrassom quantitativo de calcâneo (QUI), atenuação de ultrassom de banda larga de calcâneo, atenuação de ultrassom de banda larga de calcâneo, volume expiratório forçado em 1 segundo (FEV1), capacidade vital forçada (FVC), fluxo expiratório máximo (PEF), duração da primeira pressão no botão de pressionar em cada rodada, tempo de reação, tempo médio para identificar corretamente correspondências, resistência de preensão manual (direita e/ou esquerda), massa livre de gordura do corpo todo, massa livre de gordura da perna (direita e/ou esquerda), tempo de recuperação após qualquer estresse (ferimento, operação, quimioterapia, doença, mudança no estilo de vida etc.), peso em pé, volume expiratório forçado em 1 segundo (FEV1), massa livre de gordura da perna (direita), massa prevista da perna (direita), taxa metabólica basal, capacidade vital forçada (FVC), massa livre de gordura da perna (esquerda), massa prevista da perna (esquerda), pressão sanguínea sistólica, leitura automatizada, densidade mineral óssea de calcâneo (BMD) (esquerdo), índice de ultrassom quantitativo de calcâneo (QUI), inserção direta (esquerda), massa livre de gordura do corpo inteiro, massa de água do
131 / 152 corpo inteiro, escore T de densidade mineral óssea de calcâneo (BMD), automatizado (esquerda), velocidade de som através do calcâneo (esquerdo), peso sentado, densidade mineral óssea de calcâneo (BMD) (direito), índice de ultrassom quantitativo de calcâneo (QUI), inserção direta (direita), velocidade de som através do calcâneo (direito), escore T de densidade mineral óssea de calcâneo (BMD), automatizado (direita), fluxo expiratório máximo (PEF), porcentagem de gordura na perna (esquerda), massa livre de gordura do tronco, porcentagem de gordura na perna (direita), massa prevista do tronco, resistência de preensão da mão (esquerda), atenuação de ultrassom de banda larga de calcâneo (esquerdo), atenuação de ultrassom de banda larga de calcâneo (direito), resistência de preensão de mão (direita), duração da primeira pressão do botão de pressionar em cada rodada, tempo médio para identificar corretamente correspondências, porcentagem de gordura corporal, porcentagem de gordura do tronco, índice de massa corporal (IMC), massa de gordura da perna (esquerda), massa livre de gordura do braço (esquerdo), massa prevista do braço (esquerdo), massa livre de gordura do braço (direito), porcentagem de hematócrito, massa prevista do braço (direito), circunferência da cintura, massa de gordura da perna (direita), concentração de hemoglobina, porcentagem de gordura do braço (esquerdo), largura de espaçamento de tornozelo (esquerdo), massa de gordura do corpo todo, índice de massa corporal (IMC), pico de onda de pulso em relação ao tempo máximo, porcentagem gordura do braço (direito), peso, volume corpuscular médio, massa de gordura do tronco, índice de rigidez arterial de onda de pulso, largura de espaçamento de tornozelo (direita), critério plaquetário, contagem de hemácia (eritrócito), volume de célula esférica médio, volume médio de plaqueta (trombócito), peso, massa de gordura do braço (esquerdo), porcentagem de linfócitos, porcentagem de neutrófilo, massa de gordura do braço (direito), impedância da perna (esquerda), volume de reticulócito médio, contagem plaquetária, hemoglobina corpuscular média, impedância da
132 / 152 perna (direita), ampla distribuição de hemácia (eritrócito), taxa de pulso, leitura automatizada, impedância do corpo todo, pressão sanguínea diastólica, leitura automatizada, contagem de linfócitos, número de medições feitas, contagem de neutrófilos, porcentagem de monócitos, circunferência do quadril, contagem de monócitos, ampla distribuição plaquetária, concentração de hemoglobina corpuscular média, fração de reticulócito imatura, impedância do braço (direito), porcentagem de reticulócito, número de vezes que o botão de pressionar foi pressionado, contagem de glóbulo branco (leucócito), taxa de pulso, contagem de reticulócito de dispersão de luz alta, porcentagem de basófilo, impedância do braço (esquerdo), índice de reflexão de onda de pulso, contagem de eosinófilo, contagem de hemácia nucleada, porcentagem de eosinófilo, contagem de basófilo, contagem de reticulócito, porcentagem de reticulócito de dispersão leve alta, porcentagem de hemácia nucleada, ou qualquer um outro parâmetro que piore com a idade, caracterizado pelo fato de que compreende uma etapa de administrar a um indivíduo um inibidor de PFKFB3 ou uma composição que compreende um inibidor de PFKFB3 como um agente ativo.
304. Método para melhoria de pelo menos dois dos parâmetros como definidos na reivindicação 303, caracterizado pelo fato de que compreende uma etapa de administrar a um indivíduo um inibidor de PFKFB3 ou uma composição que compreende um inibidor de PFKFB3 como um agente ativo.
305. Método para melhoria de pelo menos dois dos parâmetros de saúde que pioram com a idade, caracterizado pelo fato de que compreende uma etapa de administrar a um indivíduo um inibidor de PFKFB3 ou uma composição que compreende um inibidor de PFKFB3 como um agente ativo.
306. Método para rejuvenescimento, caracterizado pelo fato de que compreende uma etapa de administrar a um indivíduo um inibidor de PFKFB3 ou uma composição que compreende um inibidor de PFKFB3 como
133 / 152 um agente ativo.
307. Método para prevenção ou tratamento de doença relacionada ao envelhecimento, selecionada dentre: aterosclerose, doença cardiovascular, caquexia, artrite, cataratas, osteoporose, diabetes do tipo 2, hipertensão, neurodegeneração (incluindo, porém sem limitações, doença de Alzheimer, demência, doença de Huntington e outras demências progressivas de idade; doença de Parkinson e esclerose lateral amiotrófica [ALS]), derrame, gastrite atrófica, osteoartrite, NASH, camptocormia, doença pulmonar obstrutiva crônica, doença arterial coronária, síndrome de desregulação de dopamina, síndrome metabólica, incontinência por esforço, tireoidite de Hashimoto, insuficiência cardíaca, depressão de vida tardia, imunossenescência (incluindo, porém sem limitações, declínio relacionado à idade na resposta imune a vacinas, declínio relacionado à idade em resposta à imunoterapia etc.), infarto do miocárdio, síndrome coronária aguda, sarcopenia, obesidade sarcopênica, osteoporose senil, incontinência urinária ou qualquer uma dentre outras doenças relacionadas ao envelhecimento, caracterizado pelo fato de que compreende uma etapa de administrar a um indivíduo um inibidor de PFKFB3 ou uma composição que compreende um inibidor de PFKFB3 como um agente ativo.
308. Método para tratamento de envelhecimento acelerado, caracterizado pelo fato de que compreende uma etapa de administrar a um indivíduo um inibidor de PFKFB3 ou uma composição que compreende um inibidor de PFKFB3 como um agente ativo.
309. Método para tratamento de envelhecimento acelerado de sobrevivente de câncer, caracterizado pelo fato de que compreende uma etapa de administrar a um indivíduo um inibidor de PFKFB3 ou uma composição que compreende um inibidor de PFKFB3 como um agente ativo.
310. Método para tratamento de envelhecimento acelerado de indivíduo sofrendo de HIV, caracterizado pelo fato de que compreende uma
134 / 152 etapa de administrar a um indivíduo um inibidor de PFKFB3 ou uma composição que compreende um inibidor de PFKFB3 como um agente ativo.
311. Método para prevenção ou tratamento de consequências da quimioterapia, caracterizado pelo fato de que compreende uma etapa de administrar a um indivíduo um inibidor de PFKFB3 ou uma composição que compreende um inibidor de PFKFB3 como um agente ativo.
312. Método para prevenção ou tratamento de consequências da radioterapia, caracterizado pelo fato de que compreende uma etapa de administrar a um indivíduo um inibidor de PFKFB3 ou uma composição que compreende um inibidor de PFKFB3 como um agente ativo.
313. Método para radioproteção, caracterizado pelo fato de que compreende uma etapa de administrar a um indivíduo um inibidor de PFKFB3 ou uma composição que compreende um inibidor de PFKFB3 como um agente ativo.
314. Método para a mudança de biomarcador ou biomarcadores de mortalidade geral para o estado correspondente a menos chances de mortalidade, caracterizado pelo fato de que compreende uma etapa de administrar a um indivíduo um inibidor de PFKFB3 ou uma composição que compreende um inibidor de PFKFB3 como um agente ativo.
315. Método para a mudança de biomarcador ou biomarcadores de mortalidade para o estado correspondente a menos chances de mortalidade, caracterizado pelo fato de que compreende uma etapa de administrar a um indivíduo um inibidor de PFKFB3 ou uma composição que compreende um inibidor de PFKFB3 como uma gente ativo.
316. Método para a mudança de biomarcador ou biomarcadores de longevidade ou marcador de expectativa de vida para o estado correspondente a uma maior longevidade ou expectativa de vida,
135 / 152 caracterizado pelo fato de que compreende uma etapa de administrar a um indivíduo um inibidor de PFKFB3 ou uma composição que compreende um inibidor de PFKFB3 como um agente ativo.
317. Método para fabricação de terapia antienvelhecimento, caracterizado pelo fato de que compreende uma etapa de usar um inibidor de PFKFB3 como um agente ativo.
318. Método para fabricação de terapia para um uso como definido em qualquer uma das reivindicações deste pedido, caracterizado pelo fato de que compreende uma etapa de usar um inibidor de PFKFB3 como um agente ativo.
319. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 318, tal método caracterizado pelo fato de ser aplicado a um indivíduo saudável.
320. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 319, tal método caracterizado pelo fato de ser aplicado a um indivíduo mais velho.
321. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 320, tal método caracterizado pelo fato de ser aplicado a um indivíduo em uma idade de >40 anos.
322. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 321, tal método caracterizado pelo fato de ser aplicado ao indivíduo que apresenta sintomas de envelhecimento.
323. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 322, tal método caracterizado pelo fato de ser aplicado a um indivíduo que não sofre de um transtorno ou doença relacionada à idade.
324. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 323, o dito método caracterizado pelo fato de ser não terapêutico.
325. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 324, caracterizado pelo fato de que o agente de degradação, o modulador
136 / 152 ou o inibidor de PFKFB3 é selecionado dentre peptídeo, molécula pequena, anticorpo, aptâmero, proteína, vírus, polímero, terapia de gene, nanopartícula ou partícula.
326. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 325, caracterizado pelo fato de que, em vez de um inibidor de PFKFB3, uma composição que compreende inibidor de PFKFB3 é usada.
327. Método de acordo com a reivindicação 326, caracterizado pelo fato de que a composição compreende adicionalmente pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
328. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 327, caracterizado pelo fato de que o inibidor de PFKFB3 é um inibidor de PFKFB3 de molécula pequena.
329. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 328, caracterizado pelo fato de que o inibidor de PFKFB3 é um inibidor de molécula pequena de atividade de quinase de PFKFB3.
330. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 329, caracterizado pelo fato de que o inibidor de PFKFB3 é em uma quantidade terapeuticamente eficaz.
331. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 330, caracterizado pelo fato de que o inibidor de PFKFB3 é administrado na composição farmacêutica que compreende adicionalmente pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
332. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 331, caracterizado pelo fato de que o transtorno ou a doença relacionada à idade de PFKFB3 exclui câncer.
333. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 332, caracterizado pelo fato de que o inibidor de PFKFB3 é selecionado como definido em qualquer uma das reivindicações abaixo.
334. Agente de deleção, diminuição, ligação, inibição ou
137 / 152 degradação de PFKFB3 na célula do inibidor de PFKFB3 em indivíduo, caracterizado pelo fato de ser para uso na neuroproteção.
335. Inibidor de PFKFB3, caracterizado pelo fato de ser para uso como neuroprotetor.
336. Inibidor de atividade de quinase de PFKFB3 de molécula pequena, caracterizado pelo fato de ser para uso como neuroprotetor.
337. Inibidor de atividade de quinase de PFKFB3, caracterizado pelo fato de ser para uso na neuroproteção.
338. Inibidor de molécula pequena de PFKFB3, caracterizado pelo fato de ser para uso na neuroproteção
339. Inibidor de molécula pequena de atividade de quinase de PFKFB3, caracterizado pelo fato de ser para uso na neuroproteção.
340. Inibidor de PFKFB3, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento ou profilaxia de doença neurodegenerativa ou quadro neurodegenerativo.
341. Inibidor de PFKFB3, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento de uma doença neurodegenerativa selecionada dentre doença de Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica, doença de Huntington e doença de Parkinson, doença de Alzheimer de início retardado, derrame, ataxia telangiectasia (síndrome de Louis‒Bar), doença por grãos argirofílicos, ataxia cerebelar dominante autossômica, doença de Batten (doença de Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten), degeneração corticobasal, degeneração gangliônica corticobasal, paralisia supranuclear progressiva (síndrome de Steele-Richardson-Olszewski), doença de Creutzfeldt‒Jakob, insônia familiar fatal, demência frontotemporal e parkinsonismo vinculado ao cromossomo 17, doença de inclusão de filamento intermediário neuronal, doença do corpúsculo de inclusão basofílico, doença de Pick, demência por corpos de Lewy, atrofia multissistêmica, neuropatia sensorial e motora hereditária com dominância proximal, doença de Refsum infantil, doença de
138 / 152
Machado‒Joseph, retardamento mental e microcefalia com hipoplasia pontina e cerebelar (retardamento mental, vinculado a X, sindrômico, do tipo Najm), neuroacantocitose, hipoplasia pontocerebelar, deficiência de piruvato desidrogenase (deficiência de complexo de piruvato desidrogenase), doença de Refsum (heredopatia atática polineuritiforme), abetalipoproteinemia (síndrome de Bassen-Kornzweig), degeneração lobar frontotemporal, atrofia muscular vertebral, ataxia de Friedreich, ataxia espinocerebelar, atrofia dentatorubro-palidoluisiana, síndrome de Gerstmann‒Straussler‒Scheinker, doença do neurônio motor, doença de Charcot ou doença de Lou Gehrig, esclerose, atrofia muscular vertebral, depressão, transtorno bipolar, esclerose lateral amiotrófica, ataxia de Friedreich, doença de Huntington, doença por corpos de Lewy, doença de Parkinson, atrofia muscular vertebral, doenças do neurônio motor, doença de Alpers, síndrome Cerebro-Oculo-Facio- Esquelética (COFS), degeneração corticobasal, doença de Gerstmann- Straussler-Scheinker, Kuru, doença de Leigh, amiotrofia monomélica, atrofia multissistêmica, atrofia multissistêmica com hipotensão ortostática (síndrome de Shy-Drager), neurodegeneração por acúmulo de ferro no cérebro, Opsoclonus Mioclonus, doenças do príon, leucoencefalopatia multifocal progressiva, degeneração estriatonigral, encefalopatias espongiformes transmissíveis (doenças do príon), doença de Batten, doença de Alexander, síndrome de Alpers-Huttenlocher, deficiência de alfa-metilacil-CoA racemase, síndrome de Andermann, síndrome de Arts, espectro de ataxia neuropática, ataxia com apraxia oculomotora, ataxia cerebelar dominante autossômica, surdez e narcolepsia, ataxia espática recessiva autossômica de Charlevoix-Saguenay, neurodegeneração associada à proteína betapropulsora, doença CLN1, doença CLN10, doença CLN2, doença CLN3, doença CLN4, doença CLN6, doença CLN7, doença CLN8, anidrose com insensibilidade congênita à dor, encefalopatia familiar com corpos de inclusão de neuroserpina, neurodegeneração associada à hidroxilase de ácidos graxos,
139 / 152 gangliosidose GM2, variante AB, neuropatia do tipo IE autonômica e sensorial hereditária, neuropatia do tipo II autonômica e sensorial hereditária, neuropatia do tipo V autonômica e sensorial hereditária, distrofia neuroaxonal infantil, paralisia espática hereditária ascendente de início na infância, ataxia espinocerebelar de início na infância, esclerose lateral primária juvenil, síndrome de Marinesco-Sjogren, neurodegeneração associada à proteína de membrana mitocrondríaca, atrofia multissistêmica, neuromielite ótica, neurodegeneração associada à quinase de pantotenato, osteodisplasia lipomembranosa policística com leucoencefalopatia esclerosante, doença do príon, oftalmoplegia externa progressiva, neuropatia de deficiência de transportador de riboflavina, doença de Sandhoff, paraplegia espática do tipo
49.
342. Inibidor de PFKFB3, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento de uma lesão traumática no cérebro.
343. Inibidor de PFKFB3, caracterizado pelo fato de ser para uso na profilaxia de uma neurodegeneração.
344. Inibidor de PFKFB3, caracterizado pelo fato de ser para uso na profilaxia de uma doença neurodegenerativa selecionada dentre doença de Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica, derrame, doença de Huntington e doença de Parkinson, doença de Alzheimer de início retardado, ataxia telangiectasia (síndrome de Louis‒Bar), doença por grãos argirofílicos, ataxia cerebelar dominante autossômica, doença de Batten (doença de Spielmeyer- Vogt-Sjogren-Batten), degeneração corticobasal, degeneração gangliônica corticobasal, paralisia supranuclear progressiva (síndrome de Steele- Richardson-Olszewski), doença de Creutzfeldt‒Jakob, insônia familiar fatal, demência frontotemporal e parkinsonismo vinculado ao cromossomo 17, doença de inclusão de filamento intermediário neuronal, doença do corpúsculo de inclusão basofílico, doença de Pick, demência por corpos de Lewy, atrofia multissistêmica, neuropatia sensorial e motora hereditária com
140 / 152 dominância proximal, doença de Refsum infantil, doença de Machado‒Joseph, retardamento mental e microcefalia com hipoplasia pontina e cerebelar (retardamento mental, vinculado a X, sindrômico, do tipo Najm), neuroacantocitose, hipoplasia pontocerebelar, deficiência de piruvato desidrogenase (deficiência de complexo de piruvato desidrogenase), doença de Refsum (heredopatia atáctica polineuritiforme), abetalipoproteinemia (síndrome de Bassen-Kornzweig), degeneração lobar frontotemporal, atrofia muscular vertebral, ataxia de Friedreich, ataxia espinocerebelar, atrofia dentatorubro-palidoluisiana, síndrome de Gerstmann‒Straussler‒Scheinker, doença do neurônio motor, doença de Charcot ou doença de Lou Gehrig, esclerose, atrofia muscular vertebral, depressão e transtorno bipolar.
345. Inibidor de PFKFB3, caracterizado pelo fato de ser para uso na concessão de neuroproteção em uma população de células em um indivíduo.
346. Inibidor de PFKFB3, caracterizado pelo fato de ser para uso na fabricação de uma medicação de neuroproteção que compreende o uso do inibidor de PFKFB3 como um ingrediente ativo.
347. Agente de deleção, diminuição, ligação, inibição ou degradação de PFKFB3 na célula do inibidor de PFKFB3 em indivíduo para uso, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento ou prevenção de um transtorno ou doença relacionada à idade ou outro tratamento antienvelhecimento.
348. Inibidor de PFKFB3, caracterizado pelo fato de ser para uso em um ou mais dentre os seguintes: tratamento ou prevenção de um transtorno ou doença relacionada à idade ou outro tratamento antienvelhecimento, tratamento ou prevenção de um transtorno ou doença relacionada à idade ou outro tratamento antienvelhecimento, manutenção ou intensificação da saúde de um indivíduo, manutenção ou intensificação física de um indivíduo, melhoria/aumento de atividade em um indivíduo,
141 / 152 melhoria/aumento de atividade funcional em um indivíduo, melhoria de um parâmetro selecionado dentre: resistência de músculo, densidade óssea, crescimento capilar, desempenho cognitivo, resistência ou resiliência ao estresse, parâmetros sanguíneos, frequência cardíaca, funções cognitivas, taxa metabólica basal, pressão sanguínea sistólica, densidade mineral óssea de calcâneo (BMD), índice de ultrassom quantitativo de calcâneo (QUI), atenuação de ultrassom de banda larga de calcâneo, atenuação de ultrassom de banda larga de calcâneo, volume expiratório forçado em 1 segundo (FEV1), capacidade vital forçada (FVC), fluxo expiratório máximo (PEF), duração da primeira pressão no botão de pressionar em cada rodada, tempo de reação, tempo médio para identificar corretamente correspondências, resistência de preensão manual (direita e/ou esquerda), massa livre de gordura do corpo todo, massa livre de gordura da perna (direita e/ou esquerda), tempo de recuperação após qualquer estresse (ferimento, operação, quimioterapia, doença, mudança no estilo de vida etc.), peso em pé, volume expiratório forçado em 1 segundo (FEV1), massa livre de gordura da perna (direita), massa prevista da perna (direita), taxa metabólica basal, capacidade vital forçada (FVC), massa livre de gordura da perna (esquerda), massa prevista da perna (esquerda), pressão sanguínea sistólica, leitura automatizada, densidade mineral óssea de calcâneo (BMD) (esquerdo), índice de ultrassom quantitativo de calcâneo (QUI), inserção direta (esquerda), massa livre de gordura do corpo inteiro, massa de água do corpo inteiro, escore T de densidade mineral óssea de calcâneo (BMD), automatizada (esquerda), velocidade de som através do calcâneo (esquerdo), peso sentado, densidade mineral óssea de calcâneo (BMD) (direito), índice de ultrassom quantitativo de calcâneo (QUI), inserção direta (direita), velocidade de som através do calcâneo (direito), escore T de densidade mineral óssea de calcâneo (BMD), automatizada (direita), fluxo expiratório máximo (PEF), porcentagem de gordura na perna (esquerda), massa livre de gordura do tronco, porcentagem
142 / 152 de gordura na perna (direita), massa prevista do tronco, resistência de preensão de mão (esquerda), atenuação de ultrassom de banda larga de calcâneo (esquerdo), atenuação de ultrassom de banda larga de calcâneo (direito), resistência de preensão de mão (direita), duração da primeira pressão de botão de pressionar em cada rodada, tempo médio para identificar corretamente correspondências, porcentagem de gordura corporal, porcentagem de gordura do tronco, índice de massa corporal (IMC), massa de gordura da perna (esquerda), massa livre de gordura do braço (esquerdo), massa prevista do braço (esquerdo), massa livre de gordura do braço (direito), porcentagem de hematócrito, massa prevista do braço (direito), circunferência da cintura, massa de gordura da perna (direita), concentração de hemoglobina, porcentagem de gordura do braço (esquerdo), largura de espaçamento de tornozelo (esquerdo), massa de gordura do corpo todo, índice de massa corporal (IMC), pico de onda de pulso para tempo máximo, porcentagem de gordura do braço (direito), peso, volume corpuscular médio, massa de gordura do tronco, índice de rigidez arterial de onda de pulso, largura de espaçamento de tornozelo (direito), critério plaquetário, contagem de hemácia (eritrócito), volume de célula esférica médio, volume plaquetário médio (trombócito), peso, massa de gordura do braço (esquerdo), porcentagem de linfócitos, porcentagem de neutrófilo, massa de gordura do braço (direito), impedância da perna (esquerda), volume de reticulócito médio, contagem plaquetária, hemoglobina corpuscular média, impedância da perna (direita), ampla distribuição de hemácia (eritrócito), taxa de pulso, leitura automatizada, impedância do corpo todo, pressão sanguínea diastólica, leitura automatizada, contagem de linfócitos, número de medições feitas, contagem de neutrófilos, porcentagem de monócitos, circunferência do quadril, contagem de monócitos, ampla distribuição plaquetária, concentração de hemoglobina corpuscular média, fração de reticulócito imatura, impedância do braço (direito), porcentagem de reticulócito, número de vezes que o botão de
143 / 152 pressionar foi pressionado, contagem de glóbulo branco (leucócito), taxa de pulso, contagem de reticulócito de dispersão de luz alta, porcentagem de basófilo, impedância do braço (esquerdo), índice de reflexão de onda de pulso, contagem de eosinófilo, contagem de hemácia nucleada, porcentagem de eosinófilo, contagem de basófilo, contagem de reticulócito, porcentagem de reticulócito de dispersão leve alta, porcentagem de hemácia nucleada, ou qualquer um outro parâmetro que piore com a idade; melhoria de pelo menos dois dos parâmetros descritos acima nesta reivindicação, melhoria pelo menos dois dos parâmetros de saúde que piora com a idade, tratamento antienvelhecimento, prevenção, melhora ou desagravamento dos efeitos de envelhecimento, redução ou retardo de um aumento na idade biológica ou desaceleração da taxa de envelhecimento, tratamento, prevenção, melhora e desagravamento dos efeitos de debilidade, tratamento de doença relacionada ao envelhecimento, aumento da longevidade ou tempo de vida, rejuvenescimento, pelo menos um dentre os seguintes: aumento da resistência ou resiliência ao estresse, aumento da taxa ou outra intensificação de recuperação após cirurgia, radioterapia, doença e/ou qualquer outro estresse, tratamento de síndrome de menopausa ou restauração da função reprodutiva, eliminação ou redução da disseminação de células senescentes, redução de todas as causas ou de múltiplas causas de riscos de mortalidade ou riscos de mortalidade relacionados a pelo menos uma ou pelo menos duas das doenças ou quadros relacionados à idade ou retardo do aumento de tais riscos, redução de riscos de morbidade, mudança de biomarcador ou biomarcadores de morbidade para o estado correspondente a menos chances de morbidade, modulação de pelo menos um dentre os biomarcadores de envelhecimento em um estado mais jovial ou desaceleração de sua mudança para o estado “mais velho”, prevenção ou tratamento de doença relacionada ao envelhecimento, prevenção ou tratamento de doença relacionada ao envelhecimento, selecionada dentre: aterosclerose, doença cardiovascular, caquexia, artrite,
144 / 152 cataratas, osteoporose, diabetes do tipo 2, hipertensão, neurodegeneração (incluindo, porém sem limitações, doença de Alzheimer, demência, doença de Huntington e outras demências progressivas de idade; doença de Parkinson e esclerose lateral amiotrófica [ALS]), derrame, gastrite atrófica, osteoartrite, NASH, camptocormia, doença pulmonar obstrutiva crônica, doença arterial coronária, síndrome de desregulação de dopamina, síndrome metabólica, incontinência por esforço, tireoidite de Hashimoto, insuficiência cardíaca, depressão de vida tardia, imunossenescência (incluindo, porém sem limitações, declínio relacionado à idade na resposta imune a vacinas, declínio relacionado à idade em resposta à imunoterapia etc.), infarto do miocárdio, síndrome coronária aguda, sarcopenia, obesidade sarcopênica, osteoporose senil, incontinência urinária ou qualquer uma outro doença relacionada ao envelhecimento; tratamento de envelhecimento acelerado, tratamento de envelhecimento acelerado de sobrevivente de câncer, tratamento de envelhecimento acelerado de indivíduo sofrendo de HIV, prevenção ou tratamento de consequências da quimioterapia, prevenção ou tratamento de consequências da radioterapia, radioproteção, mudança de biomarcador ou biomarcadores de mortalidade geral para o estado correspondente a menos chances de mortalidade, mudança de biomarcador ou biomarcadores de mortalidade para o estado correspondente a menos chances de mortalidade.
349. Composição farmacêutica neuroprotetiva, caracterizada pelo fato de que compreende um inibidor de PFKFB3 e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
350. Composição farmacêutica antienvelhecimento, caracterizada pelo fato de que compreende um inibidor de PFKFB3 e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
351. Composição farmacêutica para o uso como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 350, caracterizada pelo fato de que compreende um inibidor de PFKFB3 e pelo menos um excipiente
145 / 152 farmaceuticamente aceitável
352. Composição farmacêutica antienvelhecimento, caracterizada pelo fato de que compreende o inibidor de PFKFB3 e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
353. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 352, caracterizada pelo fato de que o modulador de alvo indireto simula ou efetua a redução ou inibição de PFKFB3.
354. Método para testagem ou controle da eficácia da terapia selecionada dentre terapia de silenciamento de PFKFB3, terapia de deleção de PFKFB3, terapia de redução de PFKFB3, terapia de ligação PFKFB3, terapia de inibição de PFKFB3 ou terapia de degradação de PFKFB3, caracterizado pelo fato de que compreende uma etapa de verificar no indivíduo tratado com tal terapia um parâmetro selecionado a partir dos seguintes: idade biológica do paciente, pelo menos um biomarcador de envelhecimento, pelo menos um déficit ou uma doença relacionada à idade, pelo menos um dentre marcador de rejuvenescimento, debilidade, longevidade ou tempo de vida, ou qualquer outro marcador ou parâmetro razoável para verificar na testagem da eficácia da terapia antienvelhecimento.
355. Método para testagem ou controle da eficácia do inibidor de molécula pequena de PFKFB3, caracterizado pelo fato de que compreende uma etapa de verificar o efeito neuroprotetivo de tal inibidor na célula.
356. Kit para neuroproteção, caracterizado pelo fato de que compreende o inibidor de PFKFB3 e instrução para uso.
357. Kit para tratamento antienvelhecimento, caracterizado pelo fato de que compreende o inibidor de PFKFB3 e instrução para uso.
358. Kit de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 357, caracterizado pelo fato de que o inibidor de PFKFB3 é um composto selecionado a partir dos compostos descritos ou referenciados neste pedido.
359. Meio tangível, caracterizado pelo fato de ser configurado
146 / 152 com instruções que, quando executadas, fazem com que um processador realize um método, sendo que o método compreende pelo menos um dentre os seguintes: atribuir à informação sobre um paciente uma informação sobre um tratamento antienvelhecimento relacionado a silenciamento, deleção, diminuição, ligação, inibição ou degradação de PFKFB3; atribuir à informação sobre um paciente uma informação sobre um tratamento antienvelhecimento ou neuroprotetivo relacionado a modulação, silenciamento, deleção, diminuição, ligação, inibição, ativação ou degradação de pelo menos um dos alvo indiretos; atribuir à informação sobre um paciente uma informação sobre a neuroproteção relacionada a deleção, diminuição, ligação, inibição ou degradação de PFKFB3.
360. Meio tangível, caracterizado pelo fato de ser configurado com instruções que, quando executadas, fazem com que um processador realize um método, sendo que o método compreende: atribuir à informação sobre um paciente uma informação sobre o método ou o uso descrito em qualquer uma das reivindicações 1 a 359.
361. Kit, método, composição, composição farmacêutica, uso, inibidor de PFKFB3, meio de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 360, caracterizado pelo fato de que o inibidor de PFKFB3 é um composto com uma especificidade para um polinucleotídeo de PFKFB3 selecionada a partir da lista que consiste em terapia de silenciamento de PFKFB3, um microRNA artificial, ribozima, um polinucleotídeo antissenso ou um RNA de interferência pequena (siRNA), um RNA de duplo filamento, um RNA em formato de grampo curto.
362. Kit, método, composição, composição farmacêutica, uso, inibidor de PFKFB3, meio de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 361, caracterizado pelo fato de que o inibidor de PFKFB3 é selecionado a partir do que foi descrito neste pedido ou é estrutural ou funcionalmente análogo.
147 / 152
363. Kit, método, composição, composição farmacêutica, uso, inibidor de PFKFB3, meio de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 362, caracterizado pelo fato de que um inibidor de PFKFB3 é uma molécula pequena.
364. Composto para uso como neuroprotetor, o composto caracterizado pelo fato de ser selecionado como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 199.
365. Composto para uso como neuroprotetor, o composto caracterizado pelo fato de ser selecionado dentre qualquer um dos itens 338 a
1.846.
366. Composto para uso no tratamento antienvelhecimento, o composto caracterizado pelo fato de ser selecionado como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 199.
367. Composto para uso selecionado como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 366, caracterizado pelo fato de que o inibidor de PFKFB3 é selecionado como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 199.
368. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 199, ou composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 200 a 203, caracterizada pelo fato de ser para uso no tratamento de isquemia cerebral.
369. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 199, ou composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 200 a 203, caracterizada pelo fato de ser para uso no tratamento de insulto neurológico.
370. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 199, ou composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 200 a 203, caracterizada pelo fato de ser para uso no tratamento de derrame isquêmico.
148 / 152
371. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 199, ou composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 200 a 203, caracterizada pelo fato de ser para uso no tratamento de derrame isquêmico neonatal.
372. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 199, ou composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 200 a 203, caracterizada pelo fato de ser para uso no tratamento de ataque isquêmico transiente.
373. Método para tratamento de isquemia cerebral, caracterizado pelo fato que compreende a administração de inibidor de PFKFB3, em que o inibidor de PFKFB3 é selecionado como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 199 ou uma composição farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações 200 a 203.
374. Método para tratamento de insulto neurológico, caracterizado pelo fato que compreende a administração de inibidor de PFKFB3, em que o inibidor de PFKFB3 é selecionado como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 199 ou uma composição farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações 200 a 203.
375. Método para tratamento de derrame isquêmico, caracterizado pelo fato que compreende a administração de inibidor de PFKFB3, em que o inibidor de PFKFB3 é selecionado como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 199 ou uma composição farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações 200 a 203.
376. Método para tratamento de derrame isquêmico neonatal, caracterizado pelo fato que compreende a administração de inibidor de PFKFB3, em que o inibidor de PFKFB3 é selecionado como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 199 ou uma composição farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações 200 a 203.
377. Composto selecionado como definido em qualquer uma
149 / 152 das reivindicações 254 a 264, ou a partir de qualquer um dos itens 338 a 1.846 ou a partir de qualquer um dos itens A, B, C, D, E, F, G ou H, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento de isquemia cerebral.
378. Composto selecionado como definido em qualquer uma das reivindicações 254 a 264, ou a partir de qualquer um dos itens 338 a 1.846 ou a partir de qualquer um dos itens A, B, C, D, E, F, G ou H, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento de insulto neurológico.
379. Composto selecionado como definido em qualquer uma das reivindicações 254 a 264, ou a partir de qualquer um dos itens 338 a 1.846 ou a partir de qualquer um dos itens A, B, C, D, E, F, G ou H, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento de derrame isquêmico.
380. Composto selecionado como definido em qualquer uma das reivindicações 254 a 264, ou a partir de qualquer um dos itens 338 a 1.846 ou a partir de qualquer um dos itens A, B, C, D, E, F, G ou H, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento de derrame isquêmico neonatal.
381. Composto selecionado como definido em qualquer uma das reivindicações 254 a 264, ou a partir de qualquer um dos itens 338 a 1.846 ou a partir de qualquer um dos itens A, B, C, D, E, F, G ou H, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento de ataque isquêmico transiente.
382. Método para tratamento de isquemia cerebral, caracterizado pelo fato de que compreende a administração do inibidor de PFKFB3, em que o inibidor de PFKFB3 é selecionado como definido em qualquer uma das reivindicações 254 a 264, ou a partir de qualquer um dos itens 338 a 1.846 ou a partir de qualquer um dos itens A, B, C, D, E, F, G ou H.
383. Método para tratamento de insulto neurológico, caracterizado pelo fato de que compreende a administração do inibidor de PFKFB3, em que o inibidor de PFKFB3 é selecionado como definido em qualquer uma das reivindicações 254 a 264, ou a partir de qualquer um dos
150 / 152 itens 338 a 1.846 ou a partir de qualquer um dos itens A, B, C, D, E, F, G ou H.
384. Método para tratamento de derrame isquêmico, caracterizado pelo fato de que compreende a administração do inibidor de PFKFB3, em que o inibidor de PFKFB3 é selecionado como definido em qualquer uma das reivindicações 254 a 264, ou a partir de qualquer um dos itens 338 a 1.846 ou a partir de qualquer um dos itens A, B, C, D, E, F, G ou H.
385. Método para tratamento de derrame isquêmico neonatal, caracterizado pelo fato de que compreende a administração do inibidor de PFKFB3, em que o inibidor de PFKFB3 é selecionado como definido em qualquer uma das reivindicações 254 a 264, ou a partir de qualquer um dos itens 338 a 1.846 ou a partir de qualquer um dos itens A, B, C, D, E, F, G ou H.
386. Método para neuroproteção, caracterizado pelo fato de que compreende a administração do inibidor de PFKFB3, em que o inibidor de PFKFB3 é selecionado como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 199.
387. Método para neuroproteção, caracterizado pelo fato de que compreende a administração do inibidor de PFKFB3, em que o inibidor de PFKFB3 é selecionado como definido em qualquer uma das reivindicações 338 a 1.846 ou a partir das reivindicações A, B, C, D, E, F, G, H. re8
388. Método para tratamento antienvelhecimento, caracterizado pelo fato de que compreende a administração do composto, em que o composto é selecionado como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 199.
389. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 388, caracterizado pelo fato de que o inibidor de PFKFB3 é selecionado como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 199.
151 / 152
390. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 389, caracterizado pelo fato de que o inibidor de PFKFB3 é selecionado como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 199.
391. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 390, caracterizado pelo fato de que o inibidor de PFKFB3 é selecionado como definido em qualquer uma das reivindicações 254 a 264, ou a partir de qualquer um dos itens 338 a 1.846 ou a partir de qualquer um dos itens A, B, C, D, E, F, G ou H.
392. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 391, caracterizado pelo fato de que o inibidor de PFKFB3 é selecionado como definido em qualquer uma das reivindicações 254 a 264, ou a partir de qualquer um dos itens 338 a 1.846 ou a partir de qualquer um dos itens A, B, C, D, E, F, G ou H.
393. Método para tratamento antienvelhecimento, caracterizado pelo fato de que compreende a administração do inibidor de PFKFB3, em que o inibidor de PFKFB3 é selecionado como definido em qualquer uma das reivindicações 338 a 1.846 ou a partir das reivindicações A, B, C, D, E, F, G, H.
394. Kit, método, composição, composição farmacêutica, uso, inibidor de PFKFB3, meio de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 393, caracterizado pelo fato de que o inibidor de PFKFB3 é selecionado como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 199, ou a partir de qualquer uma das reivindicações 254 a 264, ou a partir de qualquer um dos itens 338 a 1.846 ou a partir de qualquer um dos itens A, B, C, D, E, F, G ou H.
395. Inibidor de PFKFB3 para uso na intensificação da função da célula T para terapia com célula T adotiva, o inibidor de PFKFB3 caracterizado pelo fato de ser selecionado como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 199, ou a partir de qualquer uma das reivindicações
152 / 152 254 a 264, ou a partir de qualquer um dos itens 338 a 1.846 ou a partir de qualquer um dos itens A, B, C, D, E, F, G ou H.
396. Kit, método, composição, composição farmacêutica, uso, inibidor de PFKFB3, meio de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 395 ou com o descrito nesta descrição, caracterizado pelo fato de que o inibidor de PFKFB3 ou outro agente lá mencionado é um sal farmaceuticamente aceitável de tal inibidor ou tal outro agente, ou um hidrato ou solvato do mesmo, em que os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitável dos mesmos são selecionados a partir dos sais obtidos a partir de ácido clorídrico, ácido hidrobrômico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanossulfônico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico e ácido maleico.
397. Kit, método, composição, composição farmacêutica, uso, inibidor de PFKFB3, meio de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 396, caracterizado pelo fato de que o inibidor de PFKFB3 é um análogo estrutural, análogo funcional, derivado, N-óxido, pró-fármaco, solvato, tautômero, estereoisômero, racemato, sal fisiologicamente aceitável, incluindo misturas dos mesmos em todas as razões do inibidor de PFKFB3 selecionado como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 396.
398. Kit, método, composição, composição farmacêutica, uso, inibidor de PFKFB3, meio de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 397 ou como descrito nesta descrição, caracterizado pelo fato de que o inibidor de PFKFB3 ou outro agente lá mencionado do mesmo está sob a forma de um pró-fármaco.
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