KR20230038220A - 인돌 유도체 및 암 치료를 위한 그의 용도 - Google Patents

인돌 유도체 및 암 치료를 위한 그의 용도 Download PDF

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알렉산드르 반쎄
끌로드 꼬셰
오딜 필올-꼬셰
이자벨 크림
티에리 롬베르제
보흐뉴 마크 르
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위니베르시테 끌로드 베르나르 리옹 Ⅰ
인쎄름 (엥스띠뛰 나씨오날 드 라 쌍떼 에 드 라 흐쉐르슈 메디깔)
상뜨르 나쇼날 드 라 러쉐르쉬 샹띠피끄
에콜 노르말 쉬페리외르 드 리옹
꼼미사리아 아 레네르지 아또미끄 에 오 에네르지 알떼르나띠브스
상뜨로 레옹 베라르
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Abstract

본 발명은 CK2 억제제인 식 (I')의 인돌 유도체 및 그를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 암의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 이러한 식 (I')의 화합물의 용도에 관한 것이다.
Figure pct00519
(I')

Description

인돌 유도체 및 암 치료를 위한 그의 용도
본 발명은 의학 분야, 특히 키나아제 억제제로서의 인돌 유도체 및 암 치료를 위한 그의 용도에 관한 것이다.
암은 전 세계적으로 두 번째로 큰 사망 원인이다. 실제로, 거의 6명 중 1명이 암으로 사망한다. 암의 유병률도 매우 높아서 매년 1,500만 건 이상의 신규 케이스가 진단되고 신규 케이스의 수는 향후 20년 동안 약 70% 증가할 것으로 예상된다. 가장 흔한 암 중, 폐암은 연간 169만명, 대장암은 연간 774,000명, 유방암은 연간 571,000명을 사망에 이르게 한다. 예를 들어, 수술, 화학 요법, 방사선 요법, 호르몬 요법, 표적 요법, 면역 요법 및 완화 치료를 포함하여, 현재 암에 대한 많은 치료 옵션이 존재한다. 최상의 치료법의 선택은 암의 유형, 위치 및 등급은 물론 환자의 건강 및 선호도에 따라 다르다.
키나아제 단백질은 암 치료의 주요 표적 중 하나이며 G 단백질 결합 수용체(G protein-coupled receptor) 다음으로 항암 또는 항종양 약물의 두 번째 표적이다. 현재까지, 61개의 키나아제 억제제가 FDA(Food and Drugs Administration)에 의해 허가되었고, 이 61개의 키나아제 억제제 중 46개가 주로 ATP 모방체(adenosine triphosphate mimetics)로 작용한다. 그러나, 널리 입증된 치료 효능에도 불구하고, 키나아제 억제제는 환자에게 부작용을 일으킬 수 있고, 수주 또는 수개월의 치료 후에 내성이 발생할 수 있다. 이러한 키나아제 억제제의 한계는 i) 유출 펌프로 인한 키나아제 억제제의 낮은 세포내 농도; ii) ATP 부위의 돌연변이로 인한 약리학적 내성의 발생; iii) 암 세포에 의한 대체 신호 전달 경로의 활성화; iv) DNA 손상 복구 메커니즘, 및 v) "오프-타겟 효과(off-target effect)"로 불리는, ATP 부위의 높은 보존으로 인한 표적 단백질에 대한 키나아제 억제제의 선택성의 부족에 의해 설명될 수 있다.
부작용과 내성을 피하기 위해, 단백질 키나아제 CK2가 치료 표적으로 조사되었다. CK2 완전 효소(holoenzyme)는 2개의 촉매 서브유닛(CK2α 및 CK2α')과 2개의 조절 서브유닛(CK2β)의 4량체 회합(tetrameric assocation)이며, CK2의 조절은 α/β 서브유닛의 가역적 상호작용을 기반으로 한다. 연구는 CK2의 세포사멸 억제 특성과 신-혈관형성 촉진 및 온코키놈(oncokinome)의 안정화를 위한 역할을 부각시켰다. 또한, CK2의 과발현은 다발성 골수종, 뇌암, 유방암, 결장암, 신장암, 백혈병, 간암, 폐암, 난소암 및 췌장암과 같은 다수의 암과 상관된다(Trembley et al.: Cell. Mol. Life Sci., 2009, 66, 1858-1867). 또한, CK2는 다제내성(MDR) 유출 펌프의 조절, 약리학적 반응을 피하기 위한 신호전달 경로(PI3K/AKT/PTEN, NF-KB, p53)의 제어와 같은 화학내성(chemoresistance) 현상, 및 및 암 줄기 세포의 유지에서도 역할을 하는 것으로 보고되었다(Borgo et al.: Journal of Experimental & Clinical Cancer Research).
결과적으로, CK2 억제제의 발견은 암 치료와 관련된 접근 방식이다. 이러한 맥락에서, CK2α의 ATP-결합 포켓(ATP-binding pocket)은 ATP-경쟁적 억제제를 설계하기 위한 오르토스테릭(orthosteric) 부위로 간주되어 왔으며, 강력한 화합물 CX-4945(실미타세르팁(silmitasertib)이라고도 함)가 2상 임상 시험에 들어갔다. 그러나, CX-4945는 나노몰 효능(CK2α에 대해 IC50 = 1.5 nM)을 나타내나, 약 10개 이상의 서로 다른 키나아제를 억제하여 선택성이 여전히 낮고(오프타겟 효과), CK2의 ATP 부위의 돌연변이로 인해 내성을 발생시킨다.
따라서, 추가적인 약물을 발굴하고, 보다 구체적으로, 내성 현상을 피할 수 있는 비-ATP 경쟁적 선택적 CK2 억제제인 새로운 항암 분자를 개발할 필요성이 남아 있다.
이러한 맥락에서, 본 발명자들은 단백질 키나아제 CK2의 선택적 억제를 나타내는 신규한 인돌 유도체를 제공하여, 의학, 보다 구체적으로 암 치료에서 이러한 화합물의 치료적 중요성을 입증하였다.
따라서, 본 발명은 하기 식 (I')을 갖고:
Figure pct00001
(I'),
식 중에서:
Figure pct00002
R1은:
·수소,
·히드록시, (C1-C6)알킬옥시, 아미노기, -N(CH3)2기, 또는 헤테로시클로알킬기에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬,
·(C1-C6)알킬옥시,
·-CO2R5, -CONHR5, -COR5, 또는 -CH2-O-R5 기로서, R5는:
o 수소,
o 히드록시, 아미노기, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬,
o (C2-C6)알케닐,
o 헤테로시클로알킬, 시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되는 3-10원 고리로서, 상기 3-10원 고리는 (C1-C6)알킬에 의해 선택적으로 치환되는 것인 3-10원 고리로 구성된 군으로부터 선택된 라디칼인 것인 -CO2R5, -CONHR5, -COR5, 또는 -CH2-O-R5 기, 및
·시클로알킬로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬로 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된 라디칼이고;
Figure pct00003
R2는 수소, 할로겐, 또는 하나 이상의 불소에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬이며;
Figure pct00004
R3은 수소 또는 할로겐이고; 및
Figure pct00005
R4는:
·-CH2-CH2-NH-SO2-R6 또는 -CH2-CH2-NH-SO2-CH2-R6기로서, 식 중에서, R6는:
o 할로겐,
o 히드록시,
o 하나 이상의 불소, 시클로알킬 또는 아릴에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬,
o 하나 이상의 불소에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬옥시,
o 3-10원 고리로서:
- 할로겐,
- 헤테로시클로알킬, -CH2-헤테로시클로알킬,
- 시아노,
- 하나 이상의 (C1-C6)알킬옥시 또는 할로겐에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬,
- 하나 이상의 할로겐에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬옥시,
- -N(CH3)2 기, 및
- 히드록시로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 라디칼에 의해 선택적으로 치환된, 3-10원 고리, 및
o -O-3-10원 고리로 구성된 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 선택적으로 치환된 3-10원 고리인 것인 -CH2-CH2-NH-SO2-R6 또는 -CH2-CH2-NH-SO2-CH2-R6, 및
·X-R7 기로서:
o X는 -CH2-, -CO-, -NH-CO-NH- 또는 -SO2-를 나타내고,
o R7은:
√ 할로겐,
√ 하나 이상의 불소에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬,
√ (C1-C6)알킬옥시, 및
√ 3-10원 고리, -O-3-10원 고리, -CH2-3-10원 고리, 또는 -O-CH2-3-10원 고리로서, 상기 고리는:
- 하나 이상의 (C1-C6)알킬옥시 또는 할로겐에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬,
- (C1-C6)알킬옥시,
- 할로겐,
- R8이 수소 또는 (C1-C6)알킬인 것인 -COR8, 및
- 아릴로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 라디칼에 의해 선택적으로 치환된 것인 3-10원 고리, -O-3-10원 고리, -CH2-3-10원 고리, 또는 -O-CH2-3-10원 고리로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 라디칼에 의해 선택적으로 치환된 3-10원 고리를 나타내는 것인 X-R7 기로 구성된 군으로부터 선택된 라디칼이고,
Figure pct00006
n1은 0 또는 1이고; 및
Figure pct00007
n2 및 n3은 독립적으로 0, 1 또는 2;인 것인 화합물,
및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 수화물 및 약학적 염을 제공한다.
본 발명은 또한 하기 식 (I)을 갖고:
Figure pct00008
(I),
식 중에서:
Figure pct00009
R1은:
·수소,
·-CO2R5, -CONHR5, -COR5, 또는 -CH2-O-R5기로서, R5는:
o 수소,
o 히드록시, 아미노기 또는 시클로알킬에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬, 및
o (C1-C6)알킬에 의해 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택된 라디칼인 것인 -CO2R5, -CONHR5, -COR5, 또는 -CH2-O-R5기, 및
· 시클로알킬로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬로 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된 라디칼이고,
Figure pct00010
R2는 수소, 할로겐, 또는 하나 이상의 불소에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬이며;
Figure pct00011
R3은 수소 또는 할로겐이고; 및
Figure pct00012
R4는:
·-CH2-CH2-NH-SO2-R6로서, R6는:
o 할로겐,
o 하나 이상의 불소, 시클로알킬 또는 아릴에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬,
o 하나 이상의 불소에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬옥시,
o 3-10원 고리, 및
o O-3-10원 고리로부터 선택된 라디칼에 의해 선택적으로 치환된 3-10원 고리인 것인 CH2-CH2-NH-SO2-R6, 및
·X-R7기로서:
o X는 -CH2-, -CO-, -NH-CO-NH- 또는 -SO2-를 나타내고,
o R7은:
√ 할로겐,
√ 하나 이상의 불소에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬,
√ (C1-C6)알킬옥시, 및
√ 3-10원 고리, -O-3-10원 고리, -CH2-3-10원 고리, 또는 -O-CH2-3-10원 고리로서, 상기 고리는:
- 하나 이상의 (C1-C6)알킬옥시 또는 할로겐에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬,
- (C1-C6)알킬옥시,
- 할로겐,
- R8이 수소 또는 (C1-C6)알킬인 것인 -COR8, 및
- 아릴로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 라디칼에 의해 선택적으로 치환되는 것인 3-10원 고리, -O-3-10원 고리, -CH2-3-10원 고리, 또는 -O-CH2-3-10원 고리로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 라디칼에 의해 선택적으로 치환된 3-10원 고리를 나타내는 것인 X-R7로 구성된 군으로부터 선택된 라디칼인 것인 화합물,
및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 수화물 및 약학적 염을 제공한다.
특정 구체예에서, R1은:
·수소,
·히드록시에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬, 및
· -CO2R5, -COR5, 또는 -CONHR5기로서, R5는:
o 수소,
o 히드록시 또는 아미노기로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬, 및
o 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된 라디칼인 것인 -CO2R5, -COR5, 또는 -CONHRR5기로 구성된 군으로부터 선택된 라디칼이다.
바람직한 구체예에서, R1은 -CO2R5또는 -COR5이고, R5는 (C1-C6)알킬이고, 바람직하게는 R1은
Figure pct00013
또는 -COCH3이다.
특정 구체예에서, R2는 할로겐이다. 바람직하게는, R2는 불소이다.
특정 구체예에서, R3은 수소이다.
특정 구체예에서, R4는 -CH2-CH2-NH-SO2-R6 기이고, 상기 R6은:
o 할로겐, 바람직하게는 염소;
o 하나 이상의 불소에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬, 바람직하게는 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸 또는 이소프로필로 구성된 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 선택적으로 치환된 페닐 또는 나프탈레닐이다.
바람직한 구체예에서, R4는 R6은 (C1-C6)알킬에 의해 치환된 페닐인 것인 -CH2-CH2-NH-SO2-R6 기로 구성된 군에서 선택된 라디칼이다. 보다 바람직하게는, R6은
Figure pct00014
또는
Figure pct00015
이다.
추가의 특정 구체예에서, R4가 X-R7기이고,
o X는 -CH2-, -CO- 또는 -SO2-를 나타내고,
o R7은:
√ 할로겐, 바람직하게는 염소,
√ 하나 이상의 불소에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬, 바람직하게는 이소프로필, 터트-부틸 또는 트리플루오로메틸,
√ (C1-C6)알킬옥시, 바람직하게는 이소부틸옥시 또는 이소펜틸옥시, 및
√ 페닐, 인돌릴, 디히드로벤조푸라닐, 디히드로벤조푸라녹시, 페녹시 및 벤질로 구성된 군으로부터 선택된 라디칼로서, 상기 라디칼은:
- 하나 이상의 (C1-C6)알킬옥시 또는 할로겐에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬, 바람직하게는 메틸, 이소프로필, 메톡시메틸, 또는 트리플루오로메틸,
- (C1-C6)알킬옥시, 바람직하게는 메톡시 또는 이소펜틸옥시, 및
- R8이 (C1-C6)알킬, 바람직하게는 메틸인 것인 -COR8로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 구성된 구성된 군으로부터 선택된 선택적으로 치환되는 것인 라디칼로 구성된 군으로부터 선태된 하나 이상의 라디칼에 의해 선택적으로 치환된 페닐, 디히드로벤조푸란 또는 피페라지닐을 나타낸다.
추가의 바람직한 구체예에서, R4가 X-R7기이고, 식 중에서:
o X는 -CH2- 또는 -CO-를 나타내고, 및
o R7은 이치환된 페닐로서:
■ 메타 위치에서:
√ 할로겐, 바람직하게는 염소, 및
√ 하나 이상의 불소에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬, 바람직하게는 이소프로필 또는 트리플루오로메틸, 및
√ 하나 이상의 불소에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬, 바람직하게는 트리플루오로메틸에 의해 선택적으로 치환된 페닐로 구성된 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 치환되고, 및
■ 파라 위치에서:
√ (C1-C6)알킬옥시, 바람직하게는 이소부톡시 또는 이소펜틸옥시, 및
√ 페닐, 인돌릴, 디히드로벤조푸라닐, 디히드로벤조푸라녹시, 페녹시 및 벤질로서:
- 하나 이상의 (C1-C6)알킬옥시에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬, 바람직하게는 메틸, 이소프로필 또는 메톡시메틸,
- (C1-C6)알킬옥시, 바람직하게는 메톡시 또는 이소펜틸옥시, 및
- R8이 (C1-C6)알킬, 바람직하게는 메틸인 것인 -COR8로 구성된 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 선택적으로 치환되는 것인 페닐, 인돌릴, 디히드로벤조푸라닐, 디히드로벤조푸라녹시, 페녹시 및 벤질로 구성된 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 치환되는 것인 이치환된 페닐을 나타낸다.
추가의 특정 구체예에서, R4는 하기로 이루어진 군에서 선택된 라디칼이다:
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
.
보다 바람직한 구체예에서, 식 (I') 또는 (I)의 화합물은 다음으로 구성된 그룹에서 선택된다:
- AB150: N-(2-(4-((4-(1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)벤젠술폰아미드;
- AB152: N-(2-(4-((4-(1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-4-클로로벤젠술폰아미드;
- AB153: 4-클로로-N-(2-(4-((4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)벤젠술폰아미드;
- AB201: 5-클로로-3-(1-((1-(2-((4-클로로페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실산;
- AB202: 6-클로로-3-(1-((1-(2-((4-클로로페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실산;
- AB401: 에틸 3-(1-((1-(2-((4-클로로페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB460: 에틸 5-클로로-3-(1-((1-(2-((4-클로로페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB433: 에틸 6-클로로-3-(1-((1-(2-((4-클로로페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB504: 에틸 5-플루오로-3-(1-((1-(2-((4-메틸페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB505: 에틸 5-클로로-3-(1-((1-(2-((4-메틸페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB503: 에틸 6-클로로-3-(1-((1-(2-((4-메틸페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB529: 에틸 5-플루오로-3-(1-((1-(2-((4-(트리플루오로메틸)페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB550: 에틸 5-클로로-3-(1-((1-(2-((4-(트리플루오로메틸)페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB526: 에틸 3-(1-((1-(2-((4-에틸페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB543: 에틸 5-클로로-3-(1-((1-(2-((4-에틸페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB536: 에틸 5-플루오로-3-(1-((1-(2-(나프탈렌-2-술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB551: 에틸 5-클로로-3-(1-((1-(2-(나프탈렌-2-술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB579: 에틸 5-플루오로-3-(1-((1-(2-((4-이소프로필페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB582: 에틸 5-클로로-3-(1-((1-(2-((4-이소프로필페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB577: 이소프로필 3-(1-((1-(2-((4-에틸페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB578: 이소프로필 5-클로로-3-(1-((1-(2-((4-에틸페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB498: 이소부틸 3-(1-((1-(2-((4-클로로페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB499: 이소부틸 5-클로로-3-(1-((1-(2-((4-클로로페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB600: 이소부틸 5-플루오로-3-(1-((1-(2-((4-(트리플루오로메틸)페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB601: 이소부틸 5-클로로-3-(1-((1-(2-((4-(트리플루오로메틸)페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB556: 이소부틸 3-(1-((1-(2-((4-에틸페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB557: 이소부틸 5-클로로-3-(1-((1-(2-((4-에틸페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB598: 이소부틸 5-플루오로-3-(1-((1-(2-(나프탈렌-2-술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB599: 이소부틸 5-클로로-3-(1-((1-(2-(나프탈렌-2-술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB603: 이소부틸 5-플루오로-3-(1-((1-(2-((4-이소프로필페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB668: 이소부틸 5-플루오로-3-(1-((1-(2-((4-이소부틸페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB651: 3-(1-((1-(2-((4-에틸페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-N-이소부틸-1H-인돌-2-카르복사미드;
- AB652: 5-플루오로-N-이소부틸-3-(1-((1-(2-((4-이소프로필페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복사미드;
- AB663: 이소펜틸 3-(1-((1-(2-((4-에틸페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB664: 이소펜틸 5-플루오로-3-(1-((1-(2-((4-이소프로필페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB669: 이소펜틸 5-플루오로-3-(1-((1-(2-((4-이소부틸페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB670: 3-(1-((1-(2-((4-에틸페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-N-이소펜틸-1H-인돌-2-카르복사미드;
- AB671: 5-플루오로-N-이소펜틸-3-(1-((1-(2-((4-이소프로필페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복사미드;
- AB597: 2-히드록시에틸 3-(1-((1-(2-((4-에틸페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB614: 2-아미노에틸 3-(1-((1-(2-((4-에틸페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB680: 이소부틸 3-(1-((1-((2-클로로-2'-(메톡시메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB681: 이소부틸 3-(1-((1-(2-클로로-2'-(메톡시메틸)-[1,1'-비페닐]-4-카르보닐)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB689: 이소부틸 3-(1-((1-((2-클로로-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB690: 이소부틸 3-(1-((1-(3-클로로-4-(1H-인돌-4-일)벤질)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB691: 이소부틸 3-(1-((1-(3-클로로-4-페녹시벤질)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB692: 이소부틸 3-(1-((1-((2-클로로-2'-메톡시-5'-메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB697: 이소부틸 5-플루오로-3-(1-((1-(3-이소프로필-4-페녹시벤질)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB703: 이소부틸 3-(1-((1-(4-(1H-인돌-4-일)-3-이소프로필벤질)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB704: 이소부틸 5-플루오로-3-(1-((1-((2-이소프로필-2'-(메톡시메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB717: 이소부틸 3-(1-((1-(4-((2,3-디히드로벤조푸란-5-일)옥시)-3-이소프로필벤질)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB718: 이소부틸 3-(1-((1-(4-(3-아세틸페녹시)-3-이소프로필벤질)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB713: 이소부틸 5-플루오로-3-(1-((1-(3-이소프로필-4-(3-이소프로필페녹시)벤질)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB753: 이소부틸 3-(1-((1-(3-클로로-4-(1H-인돌-5-일)벤질)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB731: 이소부틸 3-(1-((1-(3-클로로-4-(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)벤질)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB739: 이소부틸 3-(1-((1-((3'-아세틸-2-클로로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB758: 이소부틸 3-(1-((1-((2-클로로-3'-이소프로필-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB760: 이소부틸 3-(1-((1-(3-클로로-4-이소부톡시벤질)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB746: 이소부틸 3-(1-((1-(3-클로로-4-(이소펜틸옥시)벤질)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB743: 이소부틸 3-(1-((1-(2-클로로-2'-(이소펜틸옥시)-[1,1'-비페닐]-4-카르보닐)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB756: 이소부틸 3-(1-((1-(4-(1H-인돌-4-일)-3-(트리플루오로메틸)벤조일)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB755: 이소부틸 3-(1-((1-((4-벤질피페라진-1-일)술포닐)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB912: 이소부틸 5-플루오로-3-(1-((1-(2-((4-(트리플루오로메톡시)페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB913: 이소부틸 3-(1-((1-(2-([1,1'-비페닐]-4-술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB914: 이소부틸 3-(1-((1-(2-((4-시클로헥실페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB917: 이소부틸 5-플루오로-3-(1-((1-(2-((4-이소프로폭시페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB918: 이소부틸 3-(1-((1-(2-((4-벤질피페리딘)-1-술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB929: 이소부틸 5-플루오로-3-(1-((1-(2-((4-페닐피페리딘)-1-술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB930: 이소부틸 3-(1-((1-(2-((2,3-디히드로벤조푸란)-5-술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB931: 이소부틸 3-(1-((1-(2-((4-(sec-부틸)페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB932: 이소부틸 3-(1-((1-(2-((2,3-디히드로-1H-인덴)-5-술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB933: 이소부틸 5-플루오로-3-(1-((1-(2-((4-페녹시페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB934: 이소부틸 3-(1-((1-(2-((4-(tert-부틸)페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB935: 이소부틸 5-플루오로-3-(1-((1-(2-(((4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB936: 이소부틸 3-(1-((1-(2-(((4-클로로페닐)메틸)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB937: 이소부틸 3-(1-((1-(2-(((3-클로로페닐)메틸)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB938: 이소부틸 3-(1-((1-((4-(터트-부틸)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB939: 이소부틸 3-(1-((1-((2,3-디히드로벤조푸란-6-일)술포닐)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB1030: 이소부틸 3-(1-((1-(2-(((4-브로모페닐)메틸)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB1031: 이소부틸 3-(1-((1-(2-(((3-브로모페닐)메틸)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB1032: 이소부틸 3-(1-((1-(2-((4-(1H-피라졸-4-일)페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB1070: 이소부틸 3-(1-((1-(2-((4',4'-디플루오로-2',3',4',5'-테트라히드로-[1,1'-비페닐])-4-술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB1071: 이소부틸 5-플루오로-3-(1-((1-(2-((4-(푸란-3-일)페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB1072: 이소부틸 3-(1-((1-(2-((3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세핀)-7-술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB1073: 이소부틸 5-플루오로-3-(1-((1-(2-((4-(2-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB1074: 이소부틸 3-(1-((1-(2-((4-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB1075: 이소부틸 5-플루오로-3-(1-((1-(2-((2'-(모르폴리노메틸)-[1,1'-비페닐])-4-술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB1076: 이소부틸 3-(1-((1-(2-((2'-시아노-[1,1'-비페닐])-4-술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB1130: 이소부틸 3-(1-((1-(2-((4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB1133: 이소부틸 3-(1-((1-(2-((4-(2-클로로피리딘-3-일)페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB1134: 이소부틸 3-(1-((1-(2-((4'-시아노-[1,1'-비페닐])-4-술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB1205: 이소부틸 5-플루오로-3-(1-((1-(2-((2'-메톡시-[1,1'-비페닐])-4-술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB1206: 이소부틸 3-(1-((1-(2-((2',6'-디메톡시-[1,1'-비페닐])-4-술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB1207: 이소부틸 5-플루오로-3-(1-((1-(2-((4-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB1208: 이소부틸 3-(1-((1-(2-((2',6'-디플루오로-[1,1'-비페닐])-4-술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB1209: 이소부틸 3-(1-((1-(2-((2'-(디메틸아미노)-[1,1'-비페닐])-4-술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB1210: 이소부틸 5-플루오로-3-(1-((1-(2-((p-톨릴메틸)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB1303: 이소부틸 5-플루오로-3-(1-((1-(2-((2'-(메톡시메틸)-[1,1'-비페닐])-4-술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB1131: N-(2-(4-((4-(5-플루오로-2-(피롤리딘-1-카르보닐)-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-4-이소부틸벤젠술폰아미드;
- AB1132: N-(2-(4-((4-(5-플루오로-2-(모르폴린-4-카르보닐)-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-4-이소부틸벤젠술폰아미드;
- AB1135: N-(2-(4-((4-(2-아세틸-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-4-이소부틸벤젠술폰아미드;
- AB1145: N-(2-(4-((4-(5-플루오로-2-펜타노일-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-4-이소부틸벤젠술폰아미드;
- AB1231: N-(2-(4-((4-(2-(시클로프로판카르보닐)-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-4-이소부틸벤젠술폰아미드;
- AB1232: 4-(2-클로로피리딘-3-일)-N-(2-(4-((4-(2-(시클로프로판카르보닐)-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)벤젠술폰아미드;
- AB1233: N-(2-(4-((4-(2-부티릴-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-4-(2-클로로피리딘-3-일)벤젠술폰아미드;
- AB1235: N-(2-(4-((4-(5-플루오로-2-포르밀-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-4-이소부틸벤젠술폰아미드;
- AB1281: N-(2-(4-((4-(5-플루오로-2-이소부티릴-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-4-이소부틸벤젠술폰아미드;
- AB1282: 4-(2-클로로피리딘-3-일)-N-(2-(4-((4-(5-플루오로-2-이소부티릴-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)벤젠술폰아미드;
- AB1283: N-(2-(4-((4-(5-플루오로-2-(3-메틸부타노일)-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-4-이소부틸벤젠술폰아미드;
- AB1284: 4-(2-클로로피리딘-3-일)-N-(2-(4-((4-(5-플루오로-2-(3-메틸부타노일)-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)벤젠술폰아미드;
- AB1285: N-(2-(4-((4-(2-(시클로프로판카르보닐)-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)벤젠술폰아미드;
- AB1286: N-(2-(4-((4-(2-아세틸-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)벤젠술폰아미드;
- AB1287: N-(2-(4-((4-(2-아세틸-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-2',6'-디메톡시-[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드;
- AB1288: N-(2-(4-((4-(2-아세틸-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-2',6'-디플루오로-[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드;
- AB1289: N-(2-(4-((4-(2-아세틸-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-4-(2-플루오로피리딘-3-일)벤젠술폰아미드;
- AB1301: N-(2-(4-((4-(5-플루오로-2-니코티노일-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-4-이소부틸벤젠술폰아미드;
- AB1302: N-(2-(4-((4-(5-플루오로-2-(2-메틸부타노일)-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-4-이소부틸벤젠술폰아미드;
- AB1304: N-(2-(4-((4-(2-(시클로프로판카르보닐)-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-4-(2,6-디플루오로페닐)피페리딘-1-술폰아미드;
- AB1305: N-(2-(4-((4-(2-(시클로프로판카르보닐)-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)메탄술폰아미드;
- AB1306: N-(2-(4-((4-(5-플루오로-2-(3-메틸부타노일)-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)메탄술폰아미드;
- AB1307: N-(2-(4-((4-(2-부티릴-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)메탄술폰아미드;
- AB1315: N-(2-(4-((4-(2-아세틸-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)메탄술폰아미드;
- AB1316: N-(2-(4-((4-(2-아세틸-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-4-(2,6-디플루오로페닐)피페리딘-1-술폰아미드
- AB1317: N-(2-(4-((4-(2-아세틸-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-4-(시클로프로필메틸)벤젠술폰아미드;
- AB1318: (S)-N-(2-(3-((4-(2-아세틸-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)에틸)-4-이소부틸벤젠술폰아미드;
- AB1319: (R)-N-(2-(3-((4-(2-아세틸-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)에틸)-4-이소부틸벤젠술폰아미드;
- AB1321: N-(2-(4-(4-(2-아세틸-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-1-일)에틸)-4-이소부틸벤젠술폰아미드;
- AB1322: N-(2-(4-((4-(2-아세틸-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-4-(2-플루오로피리딘-3-일)피페리딘-1-술폰아미드;
- AB1381: N-(2-(4-((4-(2-아세틸-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-2'-플루오로-6'-히드록시-[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드;
- AB1390: N-(2-(4-((4-(2-아세틸-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-2'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드;
- AB1393: N-(2-(4-((4-(2-아세틸-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-2'-시아노-6'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드;
- AB1394: N-(2-(4-((4-(2-아세틸-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-2'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드;
- AB1401: N-(2-(4-((4-(2-아세틸-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-2'-플루오로-6'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드;
- AB1402: 이소부틸 5-플루오로-3-(1-((1-(2-((2'-플루오로-6'-히드록시-[1,1'-비페닐])-4-술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB1403: (S)-N-(2-(3-((4-(2-아세틸-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-4-이소부틸벤젠술폰아미드;
- AB1404: N-(2-(3-((4-(2-아세틸-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)아제티딘-1-일)에틸)-4-이소부틸벤젠술폰아미드;
- AB1405: N-(2-(4-((4-(5-플루오로-2-(히드록시메틸)-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-4-이소부틸벤젠술폰아미드;
- AB1406: 2'-플루오로-N-(2-(4-((4-(5-플루오로-2-(히드록시메틸)-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-6'-히드록시-[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드;
- AB1415: 2'-플루오로-N-(2-(4-((4-(5-플루오로-2-프로피오닐-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-6'-히드록시-[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드;
- AB1416: N-(2-(4-((4-(5-플루오로-2-프로피오닐-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-2',6'-디메톡시-[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드;
- AB1417: N-(2-(4-((4-(5-플루오로-2-프로피오닐-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)메탄술폰아미드;
- AB1450: N-(2-(4-((4-(2-아세틸-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-2'-히드록시-[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드;
- AB1451: N-(2-(4-((4-(2-아세틸-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-2'-플루오로-6'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드;
- AB1452: N-(2-(4-((4-(2-아세틸-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-2'-시아노-6'-메틸-[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드;
- AB1453: N-(2-(4-((4-(2-아세틸-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-2'-클로로-4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드;
- AB1454: N-(2-(4-((4-(2-아세틸-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-2-플루오로-2',6'-디메톡시-[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드;
- AB1455: N-(2-(4-((4-(2-아세틸-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-2',6'-디메톡시-2-메틸-[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드;
- AB1456: N-(2-(4-((4-(2-아세틸-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-2-클로로-2',6'-디메톡시-[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드; 및
- AB1457: N-(2-(4-((4-(2-아세틸-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-2,2'-디플루오로-6'-히드록시-[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드.
본 발명의 또 다른 목적은 약물로 사용하기 위한 앞서 정의된 바와 같은 식 (I') 또는 (I)의 화합물이다. 본 발명의 추가 목적은 앞서 정의된 바와 같은 식 (I') 또는 (I)의 화합물, 및 허용가능한 약학적 부형제를 포함하는 약학적 조성물이다.
또 다른 특정 구체예에서, 본 발명은 암의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 보다 특정한 구체예에서, 본 발명은 화학요법 내성(chemoresistant) 개체에서 암을 예방 및/또는 치료하기 위해 사용하기 위한 식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 바람직한 구체예에서, 암은 다발성 골수종, 림프종, 담관암종, 뇌암, 유방암, 결장암, 신장암, 백혈병, 간암, 폐암, 난소암, 다형성 교모세포종, 흑색종, 피부암 및 췌장암 중에서 선택된다.
추가의 특정 구체예에서, 본원에 정의된 바와 같은 약학적 조성물은 항종양 약물을 추가로 포함한다.
정의
본 발명에 따르면, 하기 용어는 다음과 같은 의미를 갖는다:
본원에서, 예를 들어, C1-C6과 같은 접두사와 함께 언급된 용어는 또한 C1-C2와 같은 더 낮은 수의 탄소 원자와 함께 사용될 수 있다. 예를 들어, 용어 C1-C6이 사용된다면, 이는 상응하는 탄화수소 사슬이 1 내지 6개의 탄소 원자, 특히 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 포함할 수 있다는 것을 의미한다. 예를 들어, 용어 C1-C3가 사용된다면, 이는 상응하는 탄화수소 사슬이 1 내지 3개의 탄소 원자, 특히 1, 2 또는 3개의 탄소 원자를 포함할 수 있다는 것을 의미한다.
용어 "알킬"은 포화된 선형 또는 분지형 지방족 기를 의미한다. 용어 "(C1-C6)알킬"은 보다 구체적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 이소펜틸 또는 헥실을 의미한다.
용어 "알콕시" 또는 "알킬옥시"는 -O-(에테르) 결합에 의해 분자에 결합된 앞서 정의된 바와 같은 알킬기에 해당한다. (C1-C6)알콕시는 메톡시 또는 메틸옥시, 에톡시 또는 에틸옥시, 프로폭시 또는 프로필옥시, 이소프로폭시 또는 이소프로필옥시, 부톡시 또는 부틸옥시, 이소부톡시 또는 이소부틸옥시, 펜톡시 또는 펜틸옥시, 이소펜톡시 또는 이소펜틸옥시, 및 헥속시 또는 헥실옥시를 포함한다.
용어 "3-20원 고리(3-20 membered ring)"는 3개 내지 20개의 원자를 갖는 고리에 해당한다. 이러한 용어는 3 내지 10개의 원자를 갖는 용어 "3-10원 고리"를 포함한다. 용어 "고리"는 포화되거나 불포화될 수 있고, 선택적으로 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 모노-, 비- 또는 트리사이클에 해당한다. 특히, 용어 "고리"는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴을 포함한다.
용어 "시클로알킬"은 3 내지 20개, 바람직하게는 3 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 포화 또는 불포화 모노-, 비- 또는 트리-시클릭 알킬기에 해당한다. 또한 융합, 가교(bridged) 또는 스피로-연결(spiro-connected) 시클로알킬 기를 포함한다. 용어 "시클로알킬"은 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실, 바람직하게는 시클로프로필, 시클로펜틸, 및 시클로헥실을 포함한다.
용어 "헤테로시클로알킬"은 질소, 산소 또는 황 원자와 같은 적어도 하나의 헤테로원자를 추가로 포함하는, 앞서 정의된 바와 같은 포화 또는 불포화 시클로알킬기에 해당한다. 또한, 헤테로시클로알킬은 융합, 가교 또는 스피로-연결 헤테로시클로알킬기를 포함한다. 대표적인 헤테로시클로알킬기는 디옥솔라닐, 벤조[1,3]디옥솔릴, 아제티디닐, 옥세타닐, 피라졸리닐, 피라닐, 티오모르폴리닐, 피라졸리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 1,4-디옥사닐, 이미다졸리닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 이미다졸리디닐, 모르폴리닐, 1,4-디티아닐, 피롤리디닐, 옥소졸리닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리닐, 이속사졸리디닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리닐, 이소티아졸리디닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐 및 테트라히드로티오페닐을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 바람직한 구체예에서, 헤테로시클로알킬기는 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 및 모르폴리닐이다.
"시클로알킬" 및 "헤테로시클로알킬"은 또한 각각 불포화 시클로알킬 및 불포화 헤테로시클로알킬에 해당하는 시클로알케닐 및 헤테로시클로알케닐, 예컨대 시클로헥세닐 및 디히드로피라닐을 포함한다.
용어 "아릴"은 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 단일고리 또는 이중고리(mono- or bi-cyclic) 방향족 탄화수소에 해당한다. 예를 들어, 용어 "아릴"은 페닐, 나프탈레닐 또는 안트라세닐을 포함한다. 바람직한 구체예에서, 아릴은 페닐 또는 나프탈레닐, 보다 바람직하게는 페닐이다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 5 내지 14개의 원자를 포함하고 질소, 산소 또는 황 원자와 같은 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 방향족, 단일고리 또는 다중고리 기에 해당한다. 본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 "융합된 아릴헤테로시클로알킬" 및 "융합된 헤테로아릴시클로알킬"을 더 포함한다. 용어 "융합된 아릴헤테로시클로알킬" 및 "융합된 헤테로아릴시클로알킬"은 앞서 정의된 바와 같은 아릴, 또는 헤테로아릴이 각각 적어도 2개의 탄소에 의해 앞서 정의된 바와 같은 헤테로시클로알킬 또는 시클로알킬에 결합된 것인 이중고리기 (bicyclic group)에 해당한다. 즉, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 상기 헤테로시클로알킬 또는 시클로알킬과 탄소 결합을 공유한다. 이러한 단일고리- 및 다중고리 헤테로아릴 기, 융합된 아릴헤테로시클로알킬 및 융합된 아릴시클로알킬의 예는 피리디닐, 티오페닐, 푸라닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 푸라자닐, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 벤조푸라닐, 티아나프탈레닐, 인돌릴, 인돌리닐, 인다닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 트리아지닐, 티안트레닐, 벤조푸라닐, 디히드로벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 이소벤조티오페닐, 크로메닐, 크산텐일, 페녹산티닐, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 인다졸릴, 퓨리닐, 퀴놀리지닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 피리디닐(hyridinyl), 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 시놀리닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, β-카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 피리미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 푸라지닐, 페녹사지닐, 이소크로마닐, 크로마닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 옥사졸리디닐, 벤조트리아졸릴, 벤조이속사졸릴, 옥신돌릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사졸리닐, 벤즈옥사지닐, 벤조티에닐, 벤조티아졸릴, 벤조디아제피닐, 벤즈아제피닐, 벤즈옥사제피닐, 이사티닐, 디히드로벤조디옥세피닐, 디히드로피리딜, 피리미디닐, s-트리아지닐, 옥사졸릴, 또는 티오푸라닐일 수 있다. 융합된 아릴헤테로시클로알킬은 예를 들어 인돌리닐(피롤리디닐에 융합된 페닐) 및 디히드로벤조푸라닐(디히드로푸라닐에 융합된 페닐)이다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 바람직하게는 불소 또는 염소에 해당한다.
표현 "...에 의해 치환된 라디칼" 및 "하나 이상의...에 의해 치환된 라디칼"은 라디칼이 목록의 하나 또는 수개의 기에 의해 치환된다는 것을 의미한다. 예를 들어, 표현 "하나 이상의 할로겐, 바람직하게는 불소로 치환된 (C1-C6)알킬"은 플루오로메틸(-CH2F), 디플루오로메틸(-CHF2) 또는 트리플루오르메틸(-CF3)을 포함할 수 있다.
표현 "선택적으로 치환된"은 라디칼이 목록의 하나 또는 수개의 기에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않는다는 것을 의미한다.
"입체이성질체"는 동일한 분자식과 결합된 원자의 순서를 갖지만, 공간에서 원자의 3D 차원 배향(orientation)이 상이한 이성질체 화합물이다. 입체이성질체는 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 시스-트랜스 및 E-Z 이성질체, 형태이성질체(conformer) 및 아노머(anomer)를 포함한다. 본 발명의 바람직한 구체예에서, 입체이성질체는 부분입체이성질체 및 거울상 이성질체를 포함한다.
"호변 이성질체(tautomer)"는 양성자와 전자의 위치만 다른 이성질체 화합물이다.
"수화물"은 적어도 하나의 물 분자를 추가로 포함하는 화합물이다. 예를 들어, 화합물이 한 분자의 물을 포함하는 경우, 일수화물 형태에 해당한다. 화합물이 두 분자의 물을 포함하는 경우, 이수화물 형태에 해당한다.
"약학적 염(pharmaceutically salts)"은 무기산 염 및 유기산 염을 포함한다. 적합한 무기산의 대표적인 예는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 인산 등을 포함한다. 적합한 유기산의 대표적인 예는 포름산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 벤조산, 신남산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 메탄술폰산 등을 포함한다. 약학적 무기산 또는 유기산 부가 염의 추가 예는 J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2, 및 Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use edited by P. Heinrich Stahl and Camille G. Wermuth 2002에 열거된 것들을 포함한다. 바람직한 구체예에서, 염은 말레에이트, 염소수화물, 브롬수화물 및 메탄술포네이트로 이루어진 군으로부터 선택된다. "약학적 염"은 또한 무기 및 유기 염기 염을 포함한다. 적합한 무기 염기의 대표적인 예는 나트륨 또는 칼륨 염, 칼슘 또는 마그네슘 염과 같은 알칼리 토금속 염, 또는 암모늄 염을 포함한다. 유기 염기에 의한 적합한 염의 대표적인 예는, 예를 들어 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스-(2-히드록시에틸)아민에 의한 염을 포함한다.
-COR는 -C(O)-R을 나타내고, -CONHR은 -C(O)-NH-R을 나타내며, -CO2R은 -C(O)-OR을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "치료", "치료하다" 또는 "치료하는"은 질병, 특히 암의 치료, 방지(prevention), 예방(prophylaxis) 및 억제(retardation)와 같은, 환자의 건강 상태를 개선하기 위한 모든 행위를 의미한다. 특정 구체예에서, 이러한 용어는 질환 또는 그와 관련된 증상의 개선 또는 근절을 의미한다. 다른 구체예에서, 이 용어는 이러한 질환을 앓는 대상에게 하나 이상의 치료제를 투여함으로써 초래되는, 질환의 확산 또는 악화를 최소화하는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "개체(subject)", "개인(individual)" 또는 "환자"는 호환가능하고, 포유동물, 훨씬 더 바람직하게는, 성인, 아동, 신생아 및 출생 전 단계의 인간을 포함한 인간을 의미한다. 그러나, 용어 "개체"는 또한 비-인간 동물, 특히, 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 양 및 비-인간 영장류와 같은 포유동물을 의미할 수 있다. 특정 구체예에서, 개체는 임의의 다른 항암 치료에 내성이 있다. 바람직한 구체예에서, 개체는 화학요법 내성 개체이다.
용어 "량(quantity)", "양(amount)" 및 "용량(dose)"은 본원에서 호환적으로 사용되며 분자의 절대 정량화를 의미할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "활성 물질(active principle)", "활성 성분", "활성 제약 성분(active pharmaceutical ingredient)" 및 "약물(drug)"은 균등하고, 치료 효과를 갖는 약학적 조성물의 성분을 의미한다.
본원에서 사용되는, 용어 "치료 효과(therapeutic effect)"는 질병 또는 장애의 발병 또는 발달을 예방 또는 지연시키거나, 질병이나 장애의 영향을 치유하거나 또는 약화시킬 수 있는, 본 발명에 따른 활성 성분 또는 약학적 조성물에 의해 유도되는 효과를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "유효량(effective amount)"은 질병, 특히 암의 유해한 효과를 예방, 제거 또는 감소시키는 활성 성분 또는 약학적 조성물의 양을 의미한다. 투여되는 양은 치료 대상 개체, 질환의 속성 등에 따라 당업자에 의해 조정될 수 있다는 것이 명백하다. 특히, 투여 용량 및 투여 요법(regimen)은 치료 대상 질병의 속성, 병기 및 중증도, 및 치료 대상 개체의 체중, 연령, 및 전반적인 건강 상태, 및 의사의 판단의 함수일 수 있다.
본원에서 용어 "약학적으로 허용되는 부형제"는 약학적 조성물에 존재하는 활성 성분을 제외한 모든 성분을 의미한다. 부형제의 첨가는 최종 제품에 특정 점도(consistency) 또는 기타 물리적 또는 미각 특성을 부여하는 것을 목표로 할 수 있다. 약학적으로 허용되는 부형제는 활성 성분과 상호작용, 특히 화학적 상호작용이 없어야 한다.
화합물
본 발명은 치료적 목적의 신규 화합물을 제공한다.
본 발명에 따르면, 화합물은 하기 식 (I')을 갖고:
Figure pct00020
(I'),
식 중에서:
Figure pct00021
R1은:
·수소,
·히드록시, (C1-C6)알킬옥시, 아미노기, -N(CH3)2기, 또는 헤테로시클로알킬기에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬,
·(C1-C6)알킬옥시,
·-CO2R5, -CONHR5, -COR5, 또는 -CH2-O-R5 기로서, R5는:
o 수소,
o 히드록시, 아미노기, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬,
o (C2-C6)알케닐,
o 헤테로시클로알킬, 시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되는 3-10원 고리로서, 상기 3-10원 고리는 (C1-C6)알킬에 의해 선택적으로 치환되는 것인 3-10원 고리로 구성된 군으로부터 선택된 라디칼인 것인 -CO2R5, -CONHR5, -COR5, 또는 -CH2-O-R5 기, 및
·시클로알킬로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬로 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된 라디칼이고;
Figure pct00022
R2는 수소, 할로겐, 또는 하나 이상의 불소에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬이며;
Figure pct00023
R3은 수소 또는 할로겐이고; 및
Figure pct00024
R4는:
·-CH2-CH2-NH-SO2-R6 또는 -CH2-CH2-NH-SO2-CH2-R6로서, 식 중에서, R6는:
o 할로겐,
o 히드록시,
o 하나 이상의 불소, 시클로알킬 또는 아릴에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬,
o 하나 이상의 불소에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬옥시,
o 3-10원 고리로서:
- 할로겐,
- 헤테로시클로알킬, -CH2-헤테로시클로알킬,
- 시아노,
- 하나 이상의 (C1-C6)알킬옥시 또는 할로겐에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬,
- 하나 이상의 할로겐에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬옥시,
- -N(CH3)2 기, 및
- 히드록시로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 라디칼에 의해 선택적으로 치환된, 3-10원 고리, 및
o -O-3-10원 고리로 구성된 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 선택적으로 치환된 3-10원 고리인 것인 -CH2-CH2-NH-SO2-R6 또는 -CH2-CH2-NH-SO2-CH2-R6, 및
·X-R7 기로서:
o X는 -CH2-, -CO-, -NH-CO-NH- 또는 -SO2-를 나타내고,
o R7은:
√ 할로겐,
√ 하나 이상의 불소에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬,
√ (C1-C6)알킬옥시, 및
√ 3-10원 고리, -O-3-10원 고리, -CH2-3-10원 고리, 또는 -O-CH2-3-10원 고리로서, 상기 고리는:
- 하나 이상의 (C1-C6)알킬옥시 또는 할로겐에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬,
- (C1-C6)알킬옥시,
- 할로겐,
- R8이 수소 또는 (C1-C6)알킬인 것인 -COR8, 및
- 아릴로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 라디칼에 의해 선택적으로 치환된 것인 3-10원 고리, -O-3-10원 고리, -CH2-3-10원 고리, 또는 -O-CH2-3-10원 고리로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 라디칼에 의해 선택적으로 치환된 3-10원 고리를 나타내는 것인 X-R7 기로 구성된 군으로부터 선택된 라디칼이고,
Figure pct00025
n1은 0 또는 1이고; 및
Figure pct00026
n2 및 n3은 독립적으로 0, 1 또는 2;인 것인 화합물,
및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 수화물 및 약학적 염이다.
본 발명에 따르면, n1은 0 또는 1이다. 특정 구체예에서 n1은 1이다.
본 발명에 따르면, n2 및 n3은 독립적으로 0, 1 또는 2이다. 특정 구체예에서, n2 및 n3은 1이다. 추가의 특정 구체예에서, n2는 0이고 n3은 1이거나 n2는 1이고 n3은 0이다. 추가의 특정 구체예에서, n2는 0이고 n3은 1이거나 n2는 1이고 n3은 0이다. 추가의 특정 구체예에서, n2는 0이고 n3은 2이거나 n2는 2이고 n3은 0이다. 추가의 특정 구체예에서, n2는 0이고 n3은 0이다. 바람직한 구체에서, n2 및 n3은 1이다.
본 발명의 특정 구체예에 따르면, 화합물은 하기 식 (I)을 갖고:
Figure pct00027
(I)
식 중에서:
Figure pct00028
R1은:
·수소,
·-CO2R5, -CONHR5, -COR5, 또는 -CH2-O-R5기로서, R5는:
o 수소,
o 히드록시, 아미노기 또는 시클로알킬에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬, 및
o (C1-C6)알킬에 의해 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택된 라디칼인 것인 -CO2R5, -CONHR5, -COR5, 또는 -CH2-O-R5기, 및
· 시클로알킬로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬로 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된 라디칼이고,
Figure pct00029
R2는 수소, 할로겐, 또는 하나 이상의 불소에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬이며;
Figure pct00030
R3은 수소 또는 할로겐이고; 및
Figure pct00031
R4는:
·-CH2-CH2-NH-SO2-R6로서, R6는:
o 할로겐,
o 하나 이상의 불소, 시클로알킬 또는 아릴에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬,
o 하나 이상의 불소에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬옥시,
o 3-10원 고리, 및
o O-3-10원 고리로부터 선택된 라디칼에 의해 선택적으로 치환된 3-10원 고리인 것인 CH2-CH2-NH-SO2-R6, 및
·X-R7기로서:
o X는 -CH2-, -CO-, -NH-CO-NH- 또는 -SO2-를 나타내고,
o R7은:
√ 할로겐,
√ 하나 이상의 불소에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬,
√ (C1-C6)알킬옥시, 및
√ 3-10원 고리, -O-3-10원 고리, -CH2-3-10원 고리, 또는 -O-CH2-3-10원 고리로서, 상기 고리는:
- 하나 이상의 (C1-C6)알킬옥시 또는 할로겐에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬,
- (C1-C6)알킬옥시,
- 할로겐,
- R8이 수소 또는 (C1-C6)알킬인 것인 -COR8, 및
- 아릴로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 라디칼에 의해 선택적으로 치환되는 것인 3-10원 고리, -O-3-10원 고리, -CH2-3-10원 고리, 또는 -O-CH2-3-10원 고리로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 라디칼에 의해 선택적으로 치환된 3-10원 고리를 나타내는 것인 X-R7로 구성된 군으로부터 선택된 라디칼인 것인 화합물,
및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 수화물 및 약학적 염이다.
특정 구체예에서, R1은 수소이다.
추가의 특정 구체예에서, R1은 히드록시에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬옥시, 아미노기, -N(CH3)2기 또는 헤테로시클로알킬기이다.
추가의 특정 구체예에서, R1은 (C1-C6)알킬옥시이다.
추가의 특정 구체예에서, R1은 -CO2R5, -CONHR5, -COR5, 또는 -CH2-O-R5 기로서, R5는:
o 수소,
o 히드록시, 아미노기, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬, 및
o (C2-C6)알케닐,
o 헤테로시클로알킬, 시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된 3-10원 고리로서, 상기 3-10원 고리는 (C1-C6)알킬에 의해 선택적으로 치환되는 것인 3-10원 고리,
o 시클로알킬에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬에 의해 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된 라디칼이다.
추가의 특정 구체예에서, R1은 -CO2R5, -CONHR5, -COR5, 또는 -CH2-O-R5 기로 구성된 군에서 선택된 라디칼이고, R5는:
o 수소,
o 히드록시, 아미노기, 또는 시클로알킬에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬, 및
o (C1-C6)알킬에 의해 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택된 라디칼이다.
일 양태에서, R1은 -CO2R5이고, R5는 하기로 구성된 군에서 선택된 라디칼이다:
o 수소,
o (C1-C6)알킬, 바람직하게는, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, 또는 이소펜틸, 및
o 히드록시, 아미노기 또는 시클로알킬, 바람직하게는 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실로 치환된(C1-C6)알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸.
바람직한 구체예에서, R1은 -CO2R5이고, R5는 수소, 및 히드록시 또는 아미노기에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬로 구성된 군으로부터 선택된 라디칼이다. 바람직하게는, R5는 에틸, 이소프로필, 이소부틸, 이소펜틸, 또는 히드록시 또는 아미노기로 치환된 에틸이다.
추가 양태에서, R1은 -CONHRR5 기이고, R5는 하기로 구성된 군에서 선택된 라디칼이다:
o (C1-C6)알킬, 바람직하게는 이소부틸 또는 이소펜틸, 및
o 시클로알킬, 바람직하게는 시클로펜틸 또는 시클로헥실로 치환된 (C1-C6)알킬, 바람직하게는 메틸.
바람직한 구체예에서, R1은 -CONHRR5 기이고, R5는 (C1-C6)알킬이다. 바람직하게는, R5는 이소부틸 또는 이소펜틸이다.
추가 양태에서, R1은 -COR5 기이고, R5는 (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬에 의해 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬이다. 바람직하게는, R5는 에틸, 이소프로필 또는 이소부틸로 치환된 피롤리디닐, 피페리디닐, 또는 피페라지닐이다.
추가 양태에서, R1은 -CH2-O-R5 기이고, R5는 수소, 또는 시클로알킬에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬이다. 바람직하게는, R5는 시클로프로필, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실로 치환된 에틸, 이소부틸, 메틸이다.
추가의 특정 구체예에서, R1은 시클로알킬에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬로 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 바람직하게는, R1은 옥사디아졸릴, 보다 바람직하게는, 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실로 치환된 메틸, 이소프로필, 또는 이소부틸로 치환된 1,3,4-옥사디아졸릴이다.
일 구체예에서, R1은 하기로 구성된 군에서 선택된 라디칼이다:
·수소,
·히드록시에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬, 및
· -CO2R5, -COR5, 또는 -CONHRR5 기로서, R5는:
o 수소,
o 히드록시 또는 아미노기로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬, 및
o 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된 라디칼인 것인 -CO2R5, -COR5, 또는 -CONHRR5 기.
보다 구체적으로, R1은 하기로 구성된 군에서 선택된 라디칼이다:
Figure pct00032
및
Figure pct00033
.
추가의 특정 구체예에서, R1은 하기로 구성된 군에서 선택된 라디칼이다:
Figure pct00034
바람직한 구체예에서, R1은:
·수소, 및
· -CO2R5 또는 -CONHR5 기로서, R5는:
o 수소, 및
o 히드록시 또는 아미노기로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬로 구성된 군으로부터 선택된 라디칼인 것인 -CO2R5 또는 -CONHR5 기로 구성된 군에서 선택된 라디칼이다.
보다 바람직한 구체예에서, R1은 하기로 구성된 군에서 선택된 라디칼이다:
·수소, 및
· R5는 히드록시 또는 아미노기로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬, 바람직하게는 에틸, 이소프로필, 이소부틸, 이소펜틸, 또는 히드록시 또는 아미노기로 치환된 에틸로 구성된 군으로부터 선택된 라디칼인 것인 것인 -CO2R5, 및
· R5는 (C1-C6)알킬, 바람직하게는 이소부틸 또는 이소펜틸인 것인 -CONHR5기.
추가의 바람직한 구체예에서, R1은 -COR5이고, R5는 이미다졸릴, 모르폴리닐, 피리디닐, 수소, (C1-C6)알킬, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 시클로프로필이다. 보다 바람직하게는, R1은 -COR5이고 R5는 메틸이다.
훨씬 더 바람직한 구체예에서, R1은 -CO2R5이고 R5는 (C1-C6)알킬, 바람직하게는 에틸, 이소프로필 또는 이소부틸이다.
특히 유리한 구체예에서, R1은
Figure pct00035
이다.
추가의 특히 유리한 구체예에서, R1은 COCH3이다.
본 발명에 따르면, R2는 수소, 할로겐, 또는 하나 이상의 불소에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬이다.
특정 구체예에서, R2는 수소, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이다. 보다 특정한 구체예에서, R2는 수소 또는 할로겐, 바람직하게는 불소 또는 염소이다.
바람직한 구체예에서, R2는 할로겐, 바람직하게는 불소이다.
본 발명에 따르면, R3은 수소 또는 할로겐이다.
특정 구체예에서, R3은 수소 또는 염소이다.
바람직한 구체예에서, R3은 수소이다.
특정 구체예에서, R4는 -CH2-CH2-NH-SO2-R6 또는 -CH2-CH2-NH-SO2-CH2-R6 기이고, 여기서 R6은 하기로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 라디칼에 의해 선택적으로 치환된 3-10원 고리이다:
o 할로겐,
o 히드록시,
o 하나 이상의 불소, 시클로알킬 또는 아릴에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬,
o 하나 이상의 불소에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬옥시,
o 하기로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 라디칼에 의해 선택적으로 치환된 3-10원 고리:
- 할로겐,
- 헤테로시클로알킬, -CH2-헤테로시클로알킬,
- 시아노,
- 하나 이상의 (C1-C6)알킬옥시 또는 할로겐에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬,
- 하나 이상의 할로겐에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬옥시,
- -N(CH3)2 기, 및
- 히드록시, 및
o -O-3-10원 고리.
특정 구체예에서, R4는 -CH2-CH2-NH-SO2-R6 기이고, R6은 하기로 구성된 군에서 선택된 라디칼에 의해 선택적으로 치환된 3-10원 고리이다:
o 할로겐,
o 하나 이상의 불소, 시클로알킬 또는 아릴에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬,
o 하나 이상의 불소에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬옥시,
o 3-10원 고리, 및
o -O-3-10원 고리.
보다 구체적으로, R6은 페닐, 나프탈레닐, 피페리디닐, 디히드로벤조푸라닐, 인다닐, 디히드로벤조디옥세피닐 및 피페라지닐로 구성된 군에서 선택된 3-10원 고리이고, 상기 3-10원 고리는 앞서 정의된 라디칼에 의해 선택적으로 치환된다.
일 양태에서, R6은 하기로 구성된 군에서 선택된 라디칼에 의해 선택적으로 치환된 페닐이다:
o 할로겐, 바람직하게는 염소,
o 하나 이상의 불소에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬, 바람직하게는 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 이소프로필 또는 이소부틸,
o 하나 이상의 불소에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬옥시, 바람직하게는 트리플루오로메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 또는 이소부톡시,
o 시클로알킬, 바람직하게는 헥실, 헤테로시클로알킬, 바람직하게는 테트라히드로피라닐 또는 피페리디닐, 아릴, 바람직하게는 페닐, 및 헤테로아릴, 바람직하게는 인돌릴로 구성된 군에서 선택된 3-10원 고리, 및
o -O-시클로알킬, 바람직하게는 -O-시클로프로필, -O-시클로펜틸, 또는 -O-시클로헥실, -O-아릴, 바람직하게는 페녹시(-O-페닐), 및 -O-헤테로아릴, 바람직하게는 -O-인돌릴, -O-벤조푸라닐 또는 -O-벤조티오페닐로 구성된 군에서 선택되는 -O-3-10원 고리.
바람직하게는, R6은 하기로 구성된 군에서 선택된 라디칼에 의해 선택적으로 치환된 페닐이다:
o 할로겐, 바람직하게는 염소, 및
o 하나 이상의 불소에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬, 바람직하게는 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 이소프로필 또는 이소부틸.
또 다른 양태에서, R6은 하기로 구성된 군에서 선택된 라디칼에 의해 선택적으로 치환된 페닐이다:
o 할로겐, 바람직하게는 염소 또는 브롬,
o 하나 이상의 불소 또는 시클로프로필에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬, 바람직하게는 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 터트-부틸 또는 이소부틸,
o 하나 이상의 불소에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬옥시, 바람직하게는 트리플루오로메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 또는 이소부톡시,
o 시클로알킬, 바람직하게는 헥실, 헤테로시클로알킬, 바람직하게는 테트라히드로피라닐, 시클로헥세닐, 디히드로피라닐, 또는 피페리디닐, 아릴, 바람직하게는 페닐, 및 헤테로아릴, 바람직하게는 인돌릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 이속사졸리닐, 피리디닐로 구성된 군에서 선택되는 3-10원 고리로서, 상기 3-10원 고리는:
- 할로겐, 바람직하게는 불소 또는 염소,
- 헤테로시클로알킬, 바람직하게는 피롤리디닐,
- -CH2-헤테로시클로알킬, 바람직하게는 -CH2-모르폴리닐,
- 시아노,
- (C1-C6)알킬옥시, 바람직하게는 -CH2-O-CH3에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬, 바람직하게는 메틸,
- (C1-C6)알킬옥시, 바람직하게는 메톡시,
- -N(CH3)2, 및
- 히드록시로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 라디칼에 의해 선택적으로 치환되는 것인 3-10원 고리,
o -O-시클로알킬, 바람직하게는 -O-시클로프로필, -O-시클로펜틸, 또는 -O-시클로헥실, -O-아릴, 바람직하게는 페녹시 (-O-페닐), 및 -O-헤테로아릴, 바람직하게는 -O-인돌릴, -O-벤조푸라닐 또는 -O-벤조티오페닐로 구성된 군에서 선택되는 -O-3-10원 고리.
보다 바람직하게는, R6은 (C1-C6)알킬, 바람직하게는 이소부틸에 의해 치환된 페닐이다.
추가 양태에서, R6은 나프탈레닐이다.
추가 양태에서, R6은 하기로 구성된 군에서 선택된 라디칼로 선택적으로 치환된 피페리디닐이다:
o 할로겐, 바람직하게는 불소에 의해 선택적으로 치환된 페닐,
o 벤질(-CH2-페닐), 및
o 할로겐, 바람직하게는 불소에 의해 선택적으로 치환된 피리디닐.
추가 양태에서, R6은 디히드로벤조푸라닐이다.
추가 양태에서, R6은 인다닐이다.
추가 양태에서, R6은 디히드로벤조디옥세피닐이다.
추가 양태에서, R6은 하기로 구성된 군에서 선택된 라디칼에 의해 선택적으로 치환된 피페라지닐이다:
o 하나 이상의 시클로알킬 또는 아릴, 바람직하게는 이소부틸, -CH2-시클로펜틸, -CH2-시클로헥실 또는 -CH2-페닐(벤질)에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬, 및
o 3-10원 고리, 바람직하게는 헤테로아릴, 보다 바람직하게는 페닐.
보다 구체적으로, R4는 하기로 구성된 군에서 선택된 라디칼이다:
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
바람직한 구체예에서, R4는 -CH2-CH2-NH-SO2-R6 기이고, R6은 하기로 구성된 군에서 선택된 라디칼에 의해 선택적으로 치환된 페닐 또는 나프탈레닐이다:
o 할로겐, 바람직하게는 염소;
o 하나 이상의 불소에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬, 바람직하게는 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸 또는 이소프로필.
보다 바람직한 구체예에서, R4는 -CH2-CH2-NH-SO2-R6 기로 구성되는 군에서 선택된 라디칼이고, 여기서 R6은 (C1-C6)알킬에 의해 치환된 페닐이다. 바람직하게는 R6은
Figure pct00039
또는
Figure pct00040
이다.
추가의 특정 구체예에서, R4는 X-R7 기이고:
o X는 -CH2-, -CO-, -NH-CO-NH-, 또는 -SO2-를 나타내고,
o R7은 다음으로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 라디칼에 의해 선택적으로 치환된 3-10원 고리를 나타낸다:
√ 할로겐,
√ 하나 이상의 불소에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬,
√ (C1-C6)알킬옥시, 및
√ 3-10원 고리, -O-3-10원 고리, -CH2-3-10원 고리, 또는 -O-CH2-3-10원 고리로서, 상기 고리는:
- 하나 이상의 (C1-C6)알킬옥시에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬,
- (C1-C6)알킬옥시,
- 할로겐,
- R8이 수소 또는 (C1-C6)알킬인 것인 -COR8, 및
- 아릴로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 라디칼에 의해 선택적으로 치환된 것인 3-10원 고리, -O-3-10원 고리, -CH2-3-10원 고리, 또는 -O-CH2-3-10원 고리.
일 양태에서, R4는 X-R7 기이고, 여기서 X는 -CH2- 를 나타내고 R7은 앞서 정의된 바와 같다.
특정 구체예에서, R7은 하기로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 라디칼에 의해 선택적으로 치환된 페닐이다:
√ 할로겐, 바람직하게는 염소,
√ 하나 이상의 불소에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬, 바람직하게는 이소프로필,
√ (C1-C6)알킬옥시, 바람직하게는 이소부톡시 또는 이소펜톡시, 및
√ 하기로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 라디칼에 의해 선택적으로 치환되는 것인 3-10원 고리, 바람직하게는 인돌릴, 페닐 또는 디히드로벤조푸라닐, -O-3-10원 고리, 바람직하게는 -O-페닐(페녹시), -O-인돌릴, -O-시클로펜틸, -O-피페리디닐, -O-시클로헥실 또는 -O-디히드로벤조푸라닐(디히드로벤조푸라녹시), -CH2-3-10원 고리, 바람직하게는 -CH2-피페리디닐 또는 -O-CH2-3-10원 고리, 바람직하게는 -O-CH2-시클로헥실:
- 하나 이상의 (C1-C6)알킬옥시 또는 불소에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬, 바람직하게는 메톡시메틸, 이소프로필, 트리플루오로메틸 또는 메틸,
- (C1-C6)알킬옥시, 바람직하게는 이소펜톡시, 메톡시 또는 이소부톡시,
- 할로겐, 바람직하게는 염소,
- R8이 수소 또는 (C1-C6)알킬, 바람직하게는 메틸인 것인 -COR8, 및
- 아릴, 바람직하게는 페닐.
보다 특정한 구체예에서, R7은 하기로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 라디칼에 의해 선택적으로 치환된 페닐이다:
√ 할로겐, 바람직하게는 염소,
√ 하나 이상의 불소에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬, 바람직하게는 이소프로필,
√ (C1-C6)알킬옥시, 바람직하게는 이소부톡시 또는 이소펜톡시, 및
√ 하기로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 라디칼에 의해 선택적으로 치환된, 3-10원 고리, 바람직하게는 인돌릴, 페닐 또는 디히드로벤조푸라닐, -O-3-10원 고리, 바람직하게는 -O-페닐(페녹시), -O-인돌릴 또는 -O-디히드로벤조푸라닐 (디히드로벤조푸라녹시):
- 하나 이상의 (C1-C6)알킬옥시에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬, 바람직하게는 메톡시메틸, 이소프로필 또는 메틸,
- (C1-C6)알킬옥시, 바람직하게는 이소펜톡시, 메톡시 또는 이소부톡시, 및
- R8은 (C1-C6)알킬, 바람직하게는 메틸인 것인 -COR8.
추가 양태에서, R4는 X-R7 기이고, 여기서 X는 -CO-를 나타내고 R7은 앞서 정의된 바와 같다.
특정 구체예에서, R7은 하기로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 라디칼에 의해 선택적으로 치환된 페닐이다:
√ 할로겐, 바람직하게는 염소,
√ 하나 이상의 불소에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬, 바람직하게는 트리플루오로메틸,
√ 하나 이상의 (C1-C6)알킬옥시, 바람직하게는 메톡시메틸에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬에 의해 선택적으로 치환된, 3-10원 고리, 바람직하게는 인돌릴 또는 페닐, 또는 -O-CH2-3-10원 고리, 바람직하게는 -O-CH2-시클로헥실.
보다 특정한 구체예에서, R7은 하기로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 라디칼에 의해 선택적으로 치환된 페닐이다:
√ 할로겐, 바람직하게는 염소,
√ 하나 이상의 불소에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬, 바람직하게는 트리플루오로메틸,
√ 적어도 하나의 (C1-C6)알킬옥시, 바람직하게는 메톡시메틸에 의해 선택적으로 치환된 적어도 하나의 (C1-C6)알킬에 의해 선택적으로 치환된, 3-10원 고리, 바람직하게는 인돌릴 또는 페닐
추가 양태에서, R4는 X-R7 기이고, 여기서 X는 -NH-CO-NH-를 나타내고, R7은 앞서 정의된 바와 같다.
특정 구체예에서, R7은 하기로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 라디칼에 의해 선택적으로 치환된 페닐이다:
√ 할로겐, 바람직하게는 염소, 및
√ 3-10원 고리, 바람직하게는 인돌릴.
추가 측면에서, R4는 X-R7 기이고, 여기서 X는 -SO2-를 나타내고, R7은 앞서 정의된 바와 같다.
특정 구체예에서, R7은 적어도 하나의 -CH2-3-10원 고리, 바람직하게는 -CH2-페닐(벤질)에 의해 선택적으로 치환된 피페라지닐이다. 추가의 특정 구체예에서, R7은 (C1-C6)알킬, 바람직하게는 터트-부틸에 의해 선택적으로 치환된 디히드로벤조푸란 또는 페닐이다.
보다 구체적으로, R4는 하기로 구성된 군에서 선택된 라디칼이다:
Figure pct00041
.
바람직한 구체예에서, R4는 X-R7 기이고:
o X는 -CH2-, -CO-, 또는 -SO2-를 나타내고,
o R7은 하기로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 라디칼에 의해 선택적으로 치환된, 페닐, 디히드로벤조푸란 또는 피페라지닐을 나타낸다:
√ 할로겐, 바람직하게는 염소,
√ 하나 이상의 불소에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬, 바람직하게는 이소프로필, 터트-부틸 또는 트리플루오로메틸,
√ 하기로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 라디칼에 의해 선택적으로 치환된, 페닐, 인돌릴, 디히드로벤조푸라닐, 디히드로벤조푸라녹시, 페녹시 및 벤질로 구성된 군에서 선택된 라디칼:
- 하나 이상의 (C1-C6)알킬옥시 또는 할로겐에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬, 바람직하게는 메틸, 이소프로필, 메톡시메틸 또는 트리플루오로메틸,
- (C1-C6)알킬옥시, 바람직하게는 메톡시 또는 이소펜틸옥시, 및
- R8이 (C1-C6)알킬, 바람직하게는 메틸인 것인 -COR8.
추가의 바람직한 구체예에서, R4는 X-R7 기이고:
o X는 -CH2- 또는 -CO-를 나타내고,
o R7은 이치환된 페닐로서:
■ 메타 위치에서:
√ 할로겐, 바람직하게는 염소, 및
√ 하나 이상의 불소에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬, 바람직하게는 이소프로필 또는 트리플루오로메틸,
√ 하나 이상의 불소에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬, 바람직하게는 트리플루오로메틸에 의해 선택적으로 치환된 페닐로 구성된 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 치환되고, 및
■ 파라 위치에서:
√ (C1-C6)알킬옥시, 바람직하게는 이소부틸옥시 또는 이소펜틸옥시, 및
√ 페닐, 인돌릴, 디히드로벤조푸라닐, 디히드로벤조푸라녹시, 페녹시 및 벤질로서:
- 하나 이상의 (C1-C6)알킬옥시에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬, 바람직하게는 메틸, 이소프로필 또는 메톡시메틸,
- (C1-C6)알킬옥시, 바람직하게는 메톡시 또는 이소펜틸옥시, 및
- R8이 (C1-C6)알킬, 바람직하게는 메틸인 것인 -COR8로 구성된 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 선택적으로 치환되는 것인 페닐, 인돌릴, 디히드로벤조푸라닐, 디히드로벤조푸라녹시, 페녹시 및 벤질로 구성된 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 치환되는 것인 이치환된 페닐을 나타낸다.
바람직한 구체예에서, 식 (I') 또는 (I)의 화합물은 하기로 구성된 군에서 선택되는 화합물이다:
- AB150: N-(2-(4-((4-(1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)벤젠술폰아미드;
- AB152: N-(2-(4-((4-(1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-4-클로로벤젠술폰아미드;
- AB153: 4-클로로-N-(2-(4-((4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)벤젠술폰아미드;
- AB201: 5-클로로-3-(1-((1-(2-((4-클로로페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실산;
- AB202: 6-클로로-3-(1-((1-(2-((4-클로로페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실산;
- AB401: 에틸 3-(1-((1-(2-((4-클로로페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB460: 에틸 5-클로로-3-(1-((1-(2-((4-클로로페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB433: 에틸 6-클로로-3-(1-((1-(2-((4-클로로페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB504: 에틸 5-플루오로-3-(1-((1-(2-((4-메틸페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB505: 에틸 5-클로로-3-(1-((1-(2-((4-메틸페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB503: 에틸 6-클로로-3-(1-((1-(2-((4-메틸페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB529: 에틸 5-플루오로-3-(1-((1-(2-((4-(트리플루오로메틸)페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB550: 에틸 5-클로로-3-(1-((1-(2-((4-(트리플루오로메틸)페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB526: 에틸 3-(1-((1-(2-((4-에틸페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB543: 에틸 5-클로로-3-(1-((1-(2-((4-에틸페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB536: 에틸 5-플루오로-3-(1-((1-(2-(나프탈렌-2-술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB551: 에틸 5-클로로-3-(1-((1-(2-(나프탈렌-2-술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB579: 에틸 5-플루오로-3-(1-((1-(2-((4-이소프로필페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB582: 에틸 5-클로로-3-(1-((1-(2-((4-이소프로필페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB577: 이소프로필 3-(1-((1-(2-((4-에틸페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB578: 이소프로필 5-클로로-3-(1-((1-(2-((4-에틸페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB498: 이소부틸 3-(1-((1-(2-((4-클로로페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB499: 이소부틸 5-클로로-3-(1-((1-(2-((4-클로로페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB600: 이소부틸 5-플루오로-3-(1-((1-(2-((4-(트리플루오로메틸)페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB601: 이소부틸 5-클로로-3-(1-((1-(2-((4-(트리플루오로메틸)페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB556: 이소부틸 3-(1-((1-(2-((4-에틸페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB557: 이소부틸 5-클로로-3-(1-((1-(2-((4-에틸페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB598: 이소부틸 5-플루오로-3-(1-((1-(2-(나프탈렌-2-술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB599: 이소부틸 5-클로로-3-(1-((1-(2-(나프탈렌-2-술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB603: 이소부틸 5-플루오로-3-(1-((1-(2-((4-이소프로필페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB668: 이소부틸 5-플루오로-3-(1-((1-(2-((4-이소부틸페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB651: 3-(1-((1-(2-((4-에틸페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-N-이소부틸-1H-인돌-2-카르복사미드;
- AB652: 5-플루오로-N-이소부틸-3-(1-((1-(2-((4-이소프로필페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복사미드;
- AB663: 이소펜틸 3-(1-((1-(2-((4-에틸페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB664: 이소펜틸 5-플루오로-3-(1-((1-(2-((4-이소프로필페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB669: 이소펜틸 5-플루오로-3-(1-((1-(2-((4-이소부틸페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB670: 3-(1-((1-(2-((4-에틸페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-N-이소펜틸-1H-인돌-2-카르복사미드;
- AB671: 5-플루오로-N-이소펜틸-3-(1-((1-(2-((4-이소프로필페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복사미드;
- AB597: 2-히드록시에틸 3-(1-((1-(2-((4-에틸페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB614: 2-아미노에틸 3-(1-((1-(2-((4-에틸페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB680: 이소부틸 3-(1-((1-((2-클로로-2'-(메톡시메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB681: 이소부틸 3-(1-((1-(2-클로로-2'-(메톡시메틸)-[1,1'-비페닐]-4-카르보닐)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB689: 이소부틸 3-(1-((1-((2-클로로-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB690: 이소부틸 3-(1-((1-(3-클로로-4-(1H-인돌-4-일)벤질)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB691: 이소부틸 3-(1-((1-(3-클로로-4-페녹시벤질)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB692: 이소부틸 3-(1-((1-((2-클로로-2'-메톡시-5'-메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB697: 이소부틸 5-플루오로-3-(1-((1-(3-이소프로필-4-페녹시벤질)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB703: 이소부틸 3-(1-((1-(4-(1H-인돌-4-일)-3-이소프로필벤질)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB704: 이소부틸 5-플루오로-3-(1-((1-((2-이소프로필-2'-(메톡시메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB717: 이소부틸 3-(1-((1-(4-((2,3-디히드로벤조푸란-5-일)옥시)-3-이소프로필벤질)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB718: 이소부틸 3-(1-((1-(4-(3-아세틸페녹시)-3-이소프로필벤질)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB713: 이소부틸 5-플루오로-3-(1-((1-(3-이소프로필-4-(3-이소프로필페녹시)벤질)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB753: 이소부틸 3-(1-((1-(3-클로로-4-(1H-인돌-5-일)벤질)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB731: 이소부틸 3-(1-((1-(3-클로로-4-(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)벤질)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB739: 이소부틸 3-(1-((1-((3'-아세틸-2-클로로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB758: 이소부틸 3-(1-((1-((2-클로로-3'-이소프로필-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB760: 이소부틸 3-(1-((1-(3-클로로-4-이소부톡시벤질)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB746: 이소부틸 3-(1-((1-(3-클로로-4-(이소펜틸옥시)벤질)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB743: 이소부틸 3-(1-((1-(2-클로로-2'-(이소펜틸옥시)-[1,1'-비페닐]-4-카르보닐)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB756: 이소부틸 3-(1-((1-(4-(1H-인돌-4-일)-3-(트리플루오로메틸)벤조일)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB755: 이소부틸 3-(1-((1-((4-벤질피페라진-1-일)술포닐)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB912: 이소부틸 5-플루오로-3-(1-((1-(2-((4-(트리플루오로메톡시)페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB913: 이소부틸 3-(1-((1-(2-([1,1'-비페닐]-4-술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB914: 이소부틸 3-(1-((1-(2-((4-시클로헥실페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB917: 이소부틸 5-플루오로-3-(1-((1-(2-((4-이소프로폭시페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB918: 이소부틸 3-(1-((1-(2-((4-벤질피페리딘)-1-술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB929: 이소부틸 5-플루오로-3-(1-((1-(2-((4-페닐피페리딘)-1-술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB930: 이소부틸 3-(1-((1-(2-((2,3-디히드로벤조푸란)-5-술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB931: 이소부틸 3-(1-((1-(2-((4-(sec-부틸)페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB932: 이소부틸 3-(1-((1-(2-((2,3-디히드로-1H-인덴)-5-술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB933: 이소부틸 5-플루오로-3-(1-((1-(2-((4-페녹시페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB934: 이소부틸 3-(1-((1-(2-((4-(tert-부틸)페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB935: 이소부틸 5-플루오로-3-(1-((1-(2-(((4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB936: 이소부틸 3-(1-((1-(2-(((4-클로로페닐)메틸)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB937: 이소부틸 3-(1-((1-(2-(((3-클로로페닐)메틸)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB938: 이소부틸 3-(1-((1-((4-(터트-부틸)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB939: 이소부틸 3-(1-((1-((2,3-디히드로벤조푸란-6-일)술포닐)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB1030: 이소부틸 3-(1-((1-(2-(((4-브로모페닐)메틸)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB1031: 이소부틸 3-(1-((1-(2-(((3-브로모페닐)메틸)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB1032: 이소부틸 3-(1-((1-(2-((4-(1H-피라졸-4-일)페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB1070: 이소부틸 3-(1-((1-(2-((4',4'-디플루오로-2',3',4',5'-테트라히드로-[1,1'-비페닐])-4-술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB1071: 이소부틸 5-플루오로-3-(1-((1-(2-((4-(푸란-3-일)페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB1072: 이소부틸 3-(1-((1-(2-((3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세핀)-7-술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB1073: 이소부틸 5-플루오로-3-(1-((1-(2-((4-(2-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB1074: 이소부틸 3-(1-((1-(2-((4-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB1075: 이소부틸 5-플루오로-3-(1-((1-(2-((2'-(모르폴리노메틸)-[1,1'-비페닐])-4-술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB1076: 이소부틸 3-(1-((1-(2-((2'-시아노-[1,1'-비페닐])-4-술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB1130: 이소부틸 3-(1-((1-(2-((4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB1133: 이소부틸 3-(1-((1-(2-((4-(2-클로로피리딘-3-일)페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB1134: 이소부틸 3-(1-((1-(2-((4'-시아노-[1,1'-비페닐])-4-술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB1205: 이소부틸 5-플루오로-3-(1-((1-(2-((2'-메톡시-[1,1'-비페닐])-4-술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB1206: 이소부틸 3-(1-((1-(2-((2',6'-디메톡시-[1,1'-비페닐])-4-술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB1207: 이소부틸 5-플루오로-3-(1-((1-(2-((4-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB1208: 이소부틸 3-(1-((1-(2-((2',6'-디플루오로-[1,1'-비페닐])-4-술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB1209: 이소부틸 3-(1-((1-(2-((2'-(디메틸아미노)-[1,1'-비페닐])-4-술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB1210: 이소부틸 5-플루오로-3-(1-((1-(2-((p-톨릴메틸)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB1303: 이소부틸 5-플루오로-3-(1-((1-(2-((2'-(메톡시메틸)-[1,1'-비페닐])-4-술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB1131: N-(2-(4-((4-(5-플루오로-2-(피롤리딘-1-카르보닐)-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-4-이소부틸벤젠술폰아미드;
- AB1132: N-(2-(4-((4-(5-플루오로-2-(모르폴린-4-카르보닐)-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-4-이소부틸벤젠술폰아미드;
- AB1135: N-(2-(4-((4-(2-아세틸-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-4-이소부틸벤젠술폰아미드;
- AB1145: N-(2-(4-((4-(5-플루오로-2-펜타노일-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-4-이소부틸벤젠술폰아미드;
- AB1231: N-(2-(4-((4-(2-(시클로프로판카르보닐)-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-4-이소부틸벤젠술폰아미드;
- AB1232: 4-(2-클로로피리딘-3-일)-N-(2-(4-((4-(2-(시클로프로판카르보닐)-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)벤젠술폰아미드;
- AB1233: N-(2-(4-((4-(2-부티릴-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-4-(2-클로로피리딘-3-일)벤젠술폰아미드;
- AB1235: N-(2-(4-((4-(5-플루오로-2-포르밀-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-4-이소부틸벤젠술폰아미드;
- AB1281: N-(2-(4-((4-(5-플루오로-2-이소부티릴-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-4-이소부틸벤젠술폰아미드;
-AB1282: 4-(2-클로로피리딘-3-일)-N-(2-(4-((4-(5-플루오로-2-이소부티릴-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)벤젠술폰아미드;
- AB1283: N-(2-(4-((4-(5-플루오로-2-(3-메틸부타노일)-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-4-이소부틸벤젠술폰아미드;
- AB1284: 4-(2-클로로피리딘-3-일)-N-(2-(4-((4-(5-플루오로-2-(3-메틸부타노일)-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)벤젠술폰아미드;
- AB1285: N-(2-(4-((4-(2-(시클로프로판카르보닐)-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)벤젠술폰아미드;
- AB1286: N-(2-(4-((4-(2-아세틸-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)벤젠술폰아미드;
- AB1287: N-(2-(4-((4-(2-아세틸-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-2',6'-디메톡시-[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드;
- AB1288: N-(2-(4-((4-(2-아세틸-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-2',6'-디플루오로-[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드;
- AB1289: N-(2-(4-((4-(2-아세틸-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-4-(2-플루오로피리딘-3-일)벤젠술폰아미드;
- AB1301: N-(2-(4-((4-(5-플루오로-2-니코티노일-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-4-이소부틸벤젠술폰아미드;
- AB1302: N-(2-(4-((4-(5-플루오로-2-(2-메틸부타노일)-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-4-이소부틸벤젠술폰아미드;
- AB1304: N-(2-(4-((4-(2-(시클로프로판카르보닐)-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-4-(2,6-디플루오로페닐)피페리딘-1-술폰아미드;
- AB1305: N-(2-(4-((4-(2-(시클로프로판카르보닐)-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)메탄술폰아미드;
- AB1306: N-(2-(4-((4-(5-플루오로-2-(3-메틸부타노일)-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)메탄술폰아미드;
- AB1307: N-(2-(4-((4-(2-부티릴-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)메탄술폰아미드;
- AB1315: N-(2-(4-((4-(2-아세틸-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)메탄술폰아미드;
- AB1316: N-(2-(4-((4-(2-아세틸-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-4-(2,6-디플루오로페닐)피페리딘-1-술폰아미드
- AB1317: N-(2-(4-((4-(2-아세틸-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-4-(시클로프로필메틸)벤젠술폰아미드;
- AB1318: (S)-N-(2-(3-((4-(2-아세틸-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)에틸)-4-이소부틸벤젠술폰아미드;
- AB1319: (R)-N-(2-(3-((4-(2-아세틸-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)에틸)-4-이소부틸벤젠술폰아미드;
- AB1321: N-(2-(4-(4-(2-아세틸-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-1-일)에틸)-4-이소부틸벤젠술폰아미드;
- AB1322: N-(2-(4-((4-(2-아세틸-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-4-(2-플루오로피리딘-3-일)피페리딘-1-술폰아미드;
- AB1381: N-(2-(4-((4-(2-아세틸-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-2'-플루오로-6'-히드록시-[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드;
- AB1390: N-(2-(4-((4-(2-아세틸-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-2'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드;
- AB1393: N-(2-(4-((4-(2-아세틸-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-2'-시아노-6'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드;
- AB1394: N-(2-(4-((4-(2-아세틸-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-2'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드;
- AB1401: N-(2-(4-((4-(2-아세틸-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-2'-플루오로-6'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드;
- AB1402: 이소부틸 5-플루오로-3-(1-((1-(2-((2'-플루오로-6'-히드록시-[1,1'-비페닐])-4-술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB1403: (S)-N-(2-(3-((4-(2-아세틸-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-4-이소부틸벤젠술폰아미드;
- AB1404: N-(2-(3-((4-(2-아세틸-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)아제티딘-1-일)에틸)-4-이소부틸벤젠술폰아미드;
- AB1405: N-(2-(4-((4-(5-플루오로-2-(히드록시메틸)-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-4-이소부틸벤젠술폰아미드;
- AB1406: 2'-플루오로-N-(2-(4-((4-(5-플루오로-2-(히드록시메틸)-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-6'-히드록시-[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드;
- AB1415: 2'-플루오로-N-(2-(4-((4-(5-플루오로-2-프로피오닐-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-6'-히드록시-[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드;
- AB1416: N-(2-(4-((4-(5-플루오로-2-프로피오닐-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-2',6'-디메톡시-[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드;
- AB1417: N-(2-(4-((4-(5-플루오로-2-프로피오닐-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)메탄술폰아미드;
- AB1450: N-(2-(4-((4-(2-아세틸-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-2'-히드록시-[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드;
- AB1451: N-(2-(4-((4-(2-아세틸-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-2'-플루오로-6'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드;
- AB1452: N-(2-(4-((4-(2-아세틸-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-2'-시아노-6'-메틸-[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드;
- AB1453: N-(2-(4-((4-(2-아세틸-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-2'-클로로-4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드;
- AB1454: N-(2-(4-((4-(2-아세틸-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-2-플루오로-2',6'-디메톡시-[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드;
- AB1455: N-(2-(4-((4-(2-아세틸-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-2',6'-디메톡시-2-메틸-[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드;
- AB1456: N-(2-(4-((4-(2-아세틸-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-2-클로로-2',6'-디메톡시-[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드; 및
- AB1457: N-(2-(4-((4-(2-아세틸-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-2,2'-디플루오로-6'-히드록시-[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드.
특히 바람직한 구체예에서, 식 (I') 또는 (I)의 화합물은 하기로 구성된 군에서 선택된다:
- AB150: N-(2-(4-((4-(1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)벤젠술폰아미드;
- AB152: N-(2-(4-((4-(1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-4-클로로벤젠술폰아미드;
- AB153: 4-클로로-N-(2-(4-((4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)벤젠술폰아미드;
- AB201: 5-클로로-3-(1-((1-(2-((4-클로로페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실산;
- AB202: 6-클로로-3-(1-((1-(2-((4-클로로페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실산;
- AB401: 에틸 3-(1-((1-(2-((4-클로로페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB460: 에틸 5-클로로-3-(1-((1-(2-((4-클로로페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB433: 에틸 6-클로로-3-(1-((1-(2-((4-클로로페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB504: 에틸 5-플루오로-3-(1-((1-(2-((4-메틸페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB505: 에틸 5-클로로-3-(1-((1-(2-((4-메틸페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB503: 에틸 6-클로로-3-(1-((1-(2-((4-메틸페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB529: 에틸 5-플루오로-3-(1-((1-(2-((4-(트리플루오로메틸)페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB550: 에틸 5-클로로-3-(1-((1-(2-((4-(트리플루오로메틸)페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB526: 에틸 3-(1-((1-(2-((4-에틸페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB543: 에틸 5-클로로-3-(1-((1-(2-((4-에틸페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB536: 에틸 5-플루오로-3-(1-((1-(2-(나프탈렌-2-술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB551: 에틸 5-클로로-3-(1-((1-(2-(나프탈렌-2-술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB579: 에틸 5-플루오로-3-(1-((1-(2-((4-이소프로필페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB582: 에틸 5-클로로-3-(1-((1-(2-((4-이소프로필페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB577: 이소프로필 3-(1-((1-(2-((4-에틸페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB578: 이소프로필 5-클로로-3-(1-((1-(2-((4-에틸페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB498: 이소부틸 3-(1-((1-(2-((4-클로로페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB499: 이소부틸 5-클로로-3-(1-((1-(2-((4-클로로페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB600: 이소부틸 5-플루오로-3-(1-((1-(2-((4-(트리플루오로메틸)페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB601: 이소부틸 5-클로로-3-(1-((1-(2-((4-(트리플루오로메틸)페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB556: 이소부틸 3-(1-((1-(2-((4-에틸페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB557: 이소부틸 5-클로로-3-(1-((1-(2-((4-에틸페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB598: 이소부틸 5-플루오로-3-(1-((1-(2-(나프탈렌-2-술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB599: 이소부틸 5-클로로-3-(1-((1-(2-(나프탈렌-2-술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB603: 이소부틸 5-플루오로-3-(1-((1-(2-((4-이소프로필페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB668: 이소부틸 5-플루오로-3-(1-((1-(2-((4-이소부틸페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB651: 3-(1-((1-(2-((4-에틸페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-N-이소부틸-1H-인돌-2-카르복사미드;
- AB652: 5-플루오로-N-이소부틸-3-(1-((1-(2-((4-이소프로필페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복사미드;
- AB663: 이소펜틸 3-(1-((1-(2-((4-에틸페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB664: 이소펜틸 5-플루오로-3-(1-((1-(2-((4-이소프로필페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB669: 이소펜틸 5-플루오로-3-(1-((1-(2-((4-이소부틸페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB670: 3-(1-((1-(2-((4-에틸페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-N-이소펜틸-1H-인돌-2-카르복사미드;
- AB671: 5-플루오로-N-이소펜틸-3-(1-((1-(2-((4-이소프로필페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복사미드;
- AB597: 2-히드록시에틸 3-(1-((1-(2-((4-에틸페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트; 및
- AB614: 2-아미노에틸 3-(1-((1-(2-((4-에틸페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트.
특히 바람직한 구체예에서, 식 (I') 또는 (I)의 화합물은 하기로 구성된 군에서 선택된다:
- AB680: 이소부틸 3-(1-((1-((2-클로로-2'-(메톡시메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB681: 이소부틸 3-(1-((1-(2-클로로-2'-(메톡시메틸)-[1,1'-비페닐]-4-카르보닐)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB689: 이소부틸 3-(1-((1-((2-클로로-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB690: 이소부틸 3-(1-((1-(3-클로로-4-(1H-인돌-4-일)벤질)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB691: 이소부틸 3-(1-((1-(3-클로로-4-페녹시벤질)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB692: 이소부틸 3-(1-((1-((2-클로로-2'-메톡시-5'-메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB697: 이소부틸 5-플루오로-3-(1-((1-(3-이소프로필-4-페녹시벤질)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB703: 이소부틸 3-(1-((1-(4-(1H-인돌-4-일)-3-이소프로필벤질)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB704: 이소부틸 5-플루오로-3-(1-((1-((2-이소프로필-2'-(메톡시메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB717: 이소부틸 3-(1-((1-(4-((2,3-디히드로벤조푸란-5-일)옥시)-3-이소프로필벤질)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB718: 이소부틸 3-(1-((1-(4-(3-아세틸페녹시)-3-이소프로필벤질)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB713: 이소부틸 5-플루오로-3-(1-((1-(3-이소프로필-4-(3-이소프로필페녹시)벤질)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB753: 이소부틸 3-(1-((1-(3-클로로-4-(1H-인돌-5-일)벤질)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB731: 이소부틸 3-(1-((1-(3-클로로-4-(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)벤질)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB739: 이소부틸 3-(1-((1-((3'-아세틸-2-클로로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB758: 이소부틸 3-(1-((1-((2-클로로-3'-이소프로필-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB760: 이소부틸 3-(1-((1-(3-클로로-4-이소부톡시벤질)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB746: 이소부틸 3-(1-((1-(3-클로로-4-(이소펜틸옥시)벤질)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB743: 이소부틸 3-(1-((1-(2-클로로-2'-(이소펜틸옥시)-[1,1'-비페닐]-4-카르보닐)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB756: 이소부틸 3-(1-((1-(4-(1H-인돌-4-일)-3-(트리플루오로메틸)벤조일)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트; 및
- AB755: 이소부틸 3-(1-((1-((4-벤질피페라진-1-일)술포닐)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트.
특히 바람직한 구체예에서, 식 (I') 또는 (I)의 화합물은 하기로 구성된 군에서 선택된다:
- AB913: 이소부틸 3-(1-((1-(2-([1,1'-비페닐]-4-술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB929: 이소부틸 5-플루오로-3-(1-((1-(2-((4-페닐피페리딘)-1-술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB935: 이소부틸 5-플루오로-3-(1-((1-(2-(((4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB1073: 이소부틸 5-플루오로-3-(1-((1-(2-((4-(2-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB1076: 이소부틸 3-(1-((1-(2-((2'-시아노-[1,1'-비페닐])-4-술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB1135: N-(2-(4-((4-(2-아세틸-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-4-이소부틸벤젠술폰아미드;
- AB1206: 이소부틸 3-(1-((1-(2-((2',6'-디메톡시-[1,1'-비페닐])-4-술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
- AB1286: N-(2-(4-((4-(2-아세틸-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)벤젠술폰아미드;
- AB1287: N-(2-(4-((4-(2-아세틸-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-2',6'-디메톡시-[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드;
- AB1288: N-(2-(4-((4-(2-아세틸-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-2',6'-디플루오로-[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드;
- AB1381: N-(2-(4-((4-(2-아세틸-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-2'-플루오로-6'-히드록시-[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드;
- AB1402: 이소부틸 5-플루오로-3-(1-((1-(2-((2'-플루오로-6'-히드록시-[1,1'-비페닐])-4-술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트; 및
- AB1455: N-(2-(4-((4-(2-아세틸-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-2',6'-디메톡시-2-메틸-[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드.
또한 하기 식 (I0)을 갖는 화합물이 본원에 개시된다:
Figure pct00042
(I0),
식 중에서:
Figure pct00043
R1, R2, R3, R4, n1, n2 및 n3은 본원에서 정의된 바와 같고; 및
Figure pct00044
Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 하나 이상의 불소에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬을 나타낸다.
치료 응용
실시예에 의해 예시된 바와 같이, 본 발명자들은 본 발명의 화합물의 치료적 목적을 입증하였다. 실제로, 본 발명자들은 본 발명에 따른 화합물이 단백질 키나아제 CK2를 선택적으로 억제할 수 있고, 보다 구체적으로 50 μM 미만의 CK2 IC50을 갖는다는 것을 보여주었고, 그에 의해 치료, 보다 구체적으로, 암 치료에서 이러한 화합물의 치료적 목적을 입증했다. 따라서, 본 발명의 화합물은 약물로서 유용하다.
따라서, 본 발명은 약물 또는 의약으로서 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 식 (I') 또는 (I)의 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 약학적 또는 수의학적 조성물에 관한 것이다. 바람직하게는, 상기 약학적 조성물은 약학적으로 또는 수의학적으로 허용 가능한(pharmaceutically or veterinary acceptable) 담체 또는 부형제를 추가로 포함한다. 본 발명은 약물 또는 의약으로서의 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물의 치료 유효량을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는, 개체에서 질병을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 의약 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 약물로서 사용하기 위한 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 하기에 관한 것이다:
- 임의의 개시된 구체예를 포함한, 앞서 정의된 바와 같은 식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이러한 화합물을 포함하는, 암의 예방 및/또는 치료용 약학적 조성물, 또는 암의 예방 및/또는 치료를 위해 사용하기 위한 약학적 조성물; 및/또는
- 암의 예방 및/또는 치료를 위한, 또는 암의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 임의의 개시된 구체예를 포함한, 앞서 정의된 바와 같은 식 (I') 또는 (I)의 화합물 및 항종양 약물을 포함하는 약학적 조성물; 및/또는
- 선택적으로 수술 (예를 들어, 종양 절제) 전에, 그와 동시에, 및/또는 그 후에, 방사선요법, 온열요법 및/또는 기타 항종양 요법과 조합하여 암을 예방 및/또는 치료하기 위한, 또는 암을 예방 및/또는 치료하는데 사용하기 위한, 임의의 개시된 구체예를 포함한, 식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이러한 화합물을 포함하는 약학적 조성물; 및/또는
- 암의 예방 및/또는 치료를 위한, 또는 암의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 복합 제제(combined preparation)로서, (a) 임의의 개시된 구체예를 포함한, 앞서 정의된 바와 같은 식 (I') 또는 (I)의 화합물; 및 (b) 항종양 약물을 포함하는 키트; 및/또는
- 암의 치료 및/또는 예방을 위한 약제, 의약, 또는 약물의 제조를 위한, 임의의 개시된 구체예를 포함한, 앞서 정의된 바와 같은 식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이러한 화합물을 포함하는 약학적 조성물의 용도; 및/또는
- 암의 치료 및/또는 예방을 위한 약제, 의약, 또는 약물의 제조를 위한, 임의의 개시된 구체예를 포함한, 앞서 정의된 바와 같은 식 (I') 또는 (I)의 화합물, 및 추가적인 항암 약물의 용도; 및/또는
- 선택적으로 수술 (예를 들어, 종양 절제) 전에, 그와 동시에, 및/또는 그 후에, 방사선요법, 온열요법 및/또는 기타 항종양 요법과 조합하여 암을 예방 및/또는 치료하기 위한, 약제, 의약, 또는 약물의 제조를 위한, 개시된 구체예 중 임의의 것을 포함한, 앞서 정의된 바와 같은 식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이러한 화합물을 포함하는 약학적 조성물의 용도; 및/또는
- 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이러한 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 필요로 하는 개체에서 암을 치료하는 방법; 및/또는
- 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이러한 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 및 추가적인 항암 약물을 투여하는 단계를 포함하는, 필요로 하는 개체에서 암을 치료하는 방법; 및/또는
- 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이러한 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 필요로 하는 개체에서 암을 치료하는 방법; 상기 방법은 선택적으로 수술(예를 들어, 종양 절제) 전에, 그와 동시에 및/또는 그 후에, 방사선요법, 온열요법 및/또는 기타 항종양 요법을 추가로 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "암"은 제어되지 않는 증식, 불멸성, 전이 가능성, 빠른 성장 및 증식률, 및 특정한 특징적인 형태학적 특성과 같은 암 유발 세포의 전형적인 특징을 갖는 세포의 존재를 의미한다. 암은 고형 종양 또는 혈액 종양(hematopoietic tumor)일 수 있다. 암의 예는 예를 들어, 백혈병, 림프종, 모세포종, 담관암종과 같은 암종 및 육종을 포함한다. 이러한 암의 더 구체적인 예는 만성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 필라델피아 염색체 양성 급성 림프구성 백혈병(Ph+ ALL), 편평 세포 암종, 폐암, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 신경아교종, 위장관 암, 신장암, 난소암, 간암, 대장암, 자궁내막암, 신장암, 전립선암, 흑색종, 피부암, 갑상선암, 신경모세포종, 골육종, 췌장암, 다형교모세포종, 자궁경부암, 위암, 방광암, 간세포암(hepatoma), 유방암, 식도암, 결장암, 두경부암, 뇌암, 위암, 생식세포종양, 소아육종, 부비동 종양(sinonasal natural killer), 다발성골수종, 급성골수성백혈병(AML), 만성림프구성백혈병, 비만세포증 및 비만 세포증과 연관된 기타 증상을 포함한다.
특정 양태에서, 암은 다발성 골수종, 림프종, 담관암종, 뇌암, 유방암, 결장암, 신장암, 백혈병, 간암, 폐암, 난소암, 다형 교모세포종, 흑색종, 피부암 및 췌장암 중에서 선택된다. 바람직한 양태에서, 암은 신장암, 유방암, 폐암, 다형성 교모세포종, 췌장암, 흑색종, 피부암 및 난소암 중에서 선택되고, 보다 바람직하게는 신장암, 유방암, 다형 교모세포종, 췌장암, 흑색종, 피부암 및 폐암 중에서 선택된다.
투여 경로는 국소, 경피, 경구, 직장, 설하, 비강, 척수강내(intrathecal), 종양내 또는 비경구(피하, 근육내, 정맥내 및/또는 피내 포함)일 수 있다. 바람직하게는, 투여 경로는 비경구, 경구 또는 국소이다. 약학적 조성물은 전술된 경로 중 하나 또는 수개에 적합하다. 약학적 조성물, 키트, 제품 또는 복합 제제는 바람직하게는 주사에 의해, 또는 정맥내 주입 또는 적합한 멸균 용액에 의해, 또는 소화관을 통해 액체 또는 고체 투여 제형으로 투여된다.
약학적 조성물은 약학적으로 적합한 용매 중 용액으로서 또는 적합한 약학적 용매 또는 비히클 중 에멀젼, 현탁액 또는 분산액으로서, 또는 당업계에 공지된 방식으로 고체 비히클을 포함하는 환제(pill), 정제 또는 캡슐로서 제제화될 수 있다. 경구 투여에 적합한 본 발명의 제제는 각각 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유하는, 캡슐, 사쉐(sachet), 정제 또는 로젠지와 같은 별개의 단위 형태; 산제(poweder) 또는 과립 형태; 수성 액체 또는 비-수성 액체 중 용액 또는 현탁액 형태; 또는 수중유 에멀젼 또는 유중수 에멀젼의 형태일 수 있다. 직장 투여를 위한 제제는 활성 성분 및 코코아 버터와 같은 담체를 포함하는 좌제의 형태, 또는 관장제의 형태일 수 있다. 비경구 투여에 적합한 제제는 바람직하게는 수용자의 혈액과 등장성인 활성 성분의 멸균 유성 또는 수성 제제를 편리하게 포함한다. 이러한 모든 제제는 또한, 약학적으로 적합한 무독성 보조제, 예를 들어 안정화제, 항산화제, 결합제, 염료, 유화제 또는 향미 물질을 함유할 수 있다. 본 발명의 제제는 약학적으로 허용 가능한 담체 및 선택적으로 기타 치료 성분과 함께 활성 성분을 포함한다. 상기 담체는 제제의 나머지 성분과 상용성(compatible)이고 수용자에게 유해하지 않다는 의미에서 "허용 가능"해야 한다. 약학적 조성물은 적합한 멸균 용액의 주사 또는 정맥내 주입에 의해 또는 소화관에 의한 경구 투여로서 유리하게 적용된다. 대부분의 이들 화학요법제의 안전하고 효과적인 투여 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 또한, 그들의 관리는 표준 문헌에 기술되어 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 실질적으로 투여 직후, 또는 투여 후 임의의 소정의(predetermined) 시간 또는 기간에 활성 약물을 방출하도록 제형화될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 화합물 또는 본 발명에 따른 약학적 조성물을 사용한 치료는 질병 진단 후 1개월 이하, 바람직하게는 1주 이내에 시작한다. 가장 바람직한 구체예에서, 치료는 진단 당일에 시작된다.
본 발명에 따른 화합물 또는 본 발명에 따른 약학적 조성물은 단일 용량 또는 복수 용량으로 투여될 수 있다.
바람직하게는, 치료는 정기적으로, 바람직하게는 매일 내지 매달, 더 바람직하게는 매일 내지 2주마다, 더 바람직하게는 매일 내지 매주, 훨씬 더 바람직하게는 매일 투여된다. 특정 구체예에서, 치료는 1일 수회, 바람직하게는 1일 2회 또는 3회, 훨씬 더 바람직하게는 1일 3회 투여된다.
본 발명에 따른 화합물 또는 본 발명에 따른 약학적 조성물로 치료하는 기간은 바람직하게는 1일 내지 50주, 더 바람직하게는 1일 내지 30주, 더욱 더 바람직하게는 1일 내지 15주, 훨씬 더 바람직하게는 1일에서 10주에 포함된다. 특정 구체예에서, 치료 기간은 약 1주이다. 대안적으로, 질병이 지속되는 한 치료가 지속될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물 또는 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여되는 양은 당업자에게 잘 알려진 표준 절차에 의해 결정되어야 한다. 치료적 유효량이 환자에게 투여될 수 있도록, 환자의 생리적 데이터(예: 연령, 체격 및 체중) 및 투여 경로를 고려하여 적절한 투여량을 결정해야 한다.
바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물 또는 본 발명에 따른 약학적 조성물의 각각의 투여를 위한 총 화합물 용량은 0.00001 내지 1 g, 바람직하게는 0.01 내지 10 mg에 포함된다.
본 발명에 따른 화합물 또는 본 발명에 따른 약학적 조성물의 형태, 투여 경로 및 투여 용량은 당업자에 의해 질병의 유형 및 중증도, 및 환자, 특히, 연령, 체중, 성별 및 전반적인 건강 상태에 따라 조정될 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명의 화합물은 다른 항종양 약물 또는 항신생물제와 함께 사용될 수 있다.
추가적인 항종양 약물은 토포이소머라아제 I 또는 II의 억제제, 항유사분열제, DNA 알킬화제, DNA의 가교결합을 유발하는 작용제, 항대사제, 키나아제 억제제, 히스톤 데아세틸라아제 억제제 및 항-EGFR제와 같은 표적 작용제(targeted agent) 및/또는 암세포에 대한 세포독성을 매개하거나 그들의 주요 생물학적 기능 중 하나를 조절하도록 설계된 치료 항체로 구성된 항종양제(antitumor agent)의 비-한정적(non-exhaustive) 목록에서 선택될 수 있다.
항유사분열제는 파클리탁셀, 도세탁셀, 및 유사체(analog), 예를 들면, 라로탁셀(XRP9881이라고도 함; Sanofi-Aventis), XRP6258(Sanofi-Aventis), BMS-184476(Bristol-Meyer-Squibb), BMS-188797(Bristol-Meyer-Squibb), BMS-275183(Bristol-Meyer-Squibb), 오르타탁셀(IDN 5109, BAY 59-8862 또는 SB-T-101131이라고도 함; Bristol-Meyer-Squibb), RPR 109881A(Bristol-Meyer-Squibb) Squibb), RPR 116258(Bristol-Meyer-Squibb), NBT-287(TAPESTRY), PG-파클리탁셀(CT-2103, PPX, 파클리탁셀 폴리글루멕스, 파클리탁셀 폴리글루타메이트 또는 Xyotax™라고도 함), ABRAXANE®(Nab-파클리탁셀이라고도 함; ABRAXIS BIOSCIENCE), 테세탁셀(DJ-927이라고도 함), IDN 5390(INDENA), 탁소프렉신(도코사헥산산-파클리탁셀이라고도 함; PROTARGA), DHA-파클리탁셀(탁소프렉신®이라고도 함) 및 MAC-321(WYETH)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 바람직하게는, 항유사분열제는 도세탁셀, 파클리탁셀이고, 보다 바람직하게는 도세탁셀이다.
토포이소머라아제 I 및/또는 II의 억제제는 에토포사이드, 토포테칸, 캄프토테신, 이리노테칸, 암사크린, 인토플리신, 안트라사이클린, 예를 들면, 독소루비신, 에피루비신, 다우노루비신, 이다루비신 및 미톡산트론을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 토포이소머라아제 I 및 II의 억제제는 인토플리신을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
추가적인 항종양제는 질소 머스타드, 에틸렌이민 유도체, 알킬 술포네이트, 니트로소우레아, 금속 염 및 트리아젠을 포함하나 이에 한정되지 않는 알킬화제일 수 있다. 그의 비-한정적 예는 우라실 머스타드(uracil mustard), 클로르메틴, 시클로포스파미드(CYTOXAN®), 이포스파미드, 멜팔란, 클로람부실, 피포브로만, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌티오포스포라민, 부술판, 카르무스틴, 로무스틴, 시스플라틴, 카르보플라틴, 포테무스틴, 옥살리플라틴, 티오테파, 스트렙토조신, 다카르바진, 및 테모졸로미드를 포함한다. 바람직한 구체예에서, DNA 알킬화제는 바람직하게는 시스플라틴, 카르보플라틴, 테모졸로미드, 포테무스틴 또는 다카르바진이다.
항대사제는 핵산 합성을 담당하는 효소를 차단하거나 또는 DNA에 통합되어 잘못된 유전 코드를 생성하고 아폽토시스를 유도한다. 그의 비-한정적 예는, 한정없이, 엽산 길항제, 피리미딘 유사체, 퓨린 유사체 및 아데노신 데아미나아제 억제제, 및 보다 구체적으로, 메토트렉세이트, 플록스우리딘, 시타라빈, 6-머캅토퓨린, 6-티오구아닌, 플루다라빈 포스페이트, 펜토스타틴, 5-플루오로우라실, 젬시타빈 및 카페시타빈을 포함한다. 바람직한 구체예에서, 이러한 작용제는 젬시타빈이다.
추가적인 항종양제는 또한 표적 작용제, 특히 키나아제 억제제일 수 있다. 키나아제는 세포내 티로신 또는 세린/트레오닌 키나아제, 수용체 티로신 또는 세린/트레오닌 키나아제로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. 키나아제는 EGFR 패밀리, ALK, B-Raf, MEK 및 mTOR 중에서 선택될 수 있다. 예를 들어, 표적 작용제는 VEGFR 및 PDGFR 키나아제에 대한 억제 활성에 기초하여 혈관신생을 억제하는 능력을 가질 수 있다. 구체적으로, 표적 작용제는 이미 허가된 수개의 키나아제 억제제 중에서 선택될 수 있다: Bcr-Abl과 c-Kit를 억제하는 Gleevec®, EGFR을 억제하는 Iressa®와 Tarceva®, Raf를 억제하는 소라페닙(Nexavar®, BAY 43-9006), Bcr-Abl을 억제하는 다사티닙(BMS-354825) 및 닐로티닙(AMN-107, Tasigna®), EGFR을 억제하는 라파티닙, mTOR 경로를 표적화하는 템시롤리무스(Torisel®, CCI-779), VEGFR을 포함한 여러 표적을 억제하는 수니티닙 (Student®, SU11248) 및 키나아제 수용체를 불활성화시키는 특이적 항체: Herceptin® 및 Avastin®. 항-EGFR 작용제는 게피티닙, 에를로티닙, 라파티닙, 반데타닙, 아파티닙, 오시메르티닙, 네라티닙, 다코미티닙, 브리가티닙, 카네르티닙, 나쿼티닙, 나자르티닙, 펠리티닙, 로실레티닙, 이코티닙, AZD3759, AZ5104(CAS № 1421373-98-9), 포지오티닙, WZ4002 중에서 선택되고, 바람직하게는 에틀로티닙 또는 세툭시맙이다. ALK 억제제는 크리조티닙, 엔트렉티닙, 세리티닙, 알렉티닙, 브리가티닙, 롤라티닙, TSR-011, CEP-37440 및 엔사르티닙 중에서 선택될 수 있다. B-Raf 억제제는 베무라페닙, 다브라페닙, 레고라페닙 및 PLX4720 중에서 선택될 수 있다. MEK 억제제는 코비메티닙, 트라메티닙, 비니메티닙, 셀루메티닙, PD-325901, CI-1040, PD035901, U0126, TAK-733 중에서 선택될 수 있다.
추가적인 약물은 또한 체크포인트 억제제, 예를 들어 PD-1, PD-L1, CTLA-4 등을 표적으로 하는 항체일 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "요법(therapy)"은 보조 요법 및 선행-보조 요법(neoadjuvant therapy)을 포함한, 임의의 유형의 암 치료(즉, 항종양 요법)를 지칭한다. 요법은 방사선 요법 및 치료들, 바람직하게는 호르몬 요법, 화학 요법, 면역 요법 및 단일클론 항체 요법과 같은 전신 요법을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "보조 요법(adjuvant therapy)"은 전이의 위험이 있고 및/또는 재발할 가능성이 있는 암에 걸린 환자에서, 일반적으로 원발성 종양의 외과적 절제 후, 추가적인 치료로서 제공되는 임의의 유형의 암 치료를 의미한다. 재발하다. 이러한 보조 치료의 목적은 예후를 개선하는 것이다. 보조 요법은 방사선 요법, 및 요법들, 바람직하게는 호르몬 요법, 화학 요법, 면역 요법 및 단일클론 항체 요법과 같은 전신 요법을 포함한다.
용어 "호르몬 요법(hormone therapy)" 또는 "호르몬 치료(hormonal therapy)"는 호르몬을 차단, 추가 또는 제거할 목적을 갖는 암 치료를 의미한다. 예를 들어, 유방암에서 여성 호르몬인 에스트로겐과 프로게스테론은 일부 유방암 세포의 성장을 촉진할 수 있다. 따라서, 이러한 환자들에서, 에스트로겐을 차단하기 위해 호르몬 요법이 제공되고, 일반적으로 사용되는 약물의 비-한정적 목록은 타목시펜, 토레미펜, 아나스트로졸, 엑세메스탄, 레트로졸, 고세렐린, 류프롤리드, 메게스트롤 아세테이트 및 플루옥시메스테론을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "화학요법 치료(chemotherapeutic treatment)" 또는 "화학요법"은 화학적 또는 생물학적 물질을 사용하는, 특히 하나 이상의 항신생물제를 사용하는 암 치료적 치료를 의미한다.
용어 "방사선요법 치료(radiotherapeutic treatment)" 또는 "방사선 요법"은 내부 및 외부 방사선 요법 또는 방사선 면역 요법을 포함한, 다수의 유형의 방사선 요법 및 X선, 감마선, 알파 입자, 베타 입자, 광자, 전자, 중성자, 방사성 동위 원소 및 기타 형태의 이온화 방사선을 비롯한 다양한 유형의 방사선의 사용을 지칭하기 위해 당업계에서 일반적으로 사용되는 용어이다.
용어 "치료용 항체(therapeutical antibody)"는 항종양 효과를 갖는 임의의 항체를 의미한다. 바람직하게는, 치료용 항체는 단일클론 항체이다. 치료 항체(therapeutic antibody)는 일반적으로 표면 항원, 예를 들어 막 항원에 대해 특이적이다. 가장 바람직한 치료용 항체는 CD20, CD52, ErbB2(또는 HER2/Neu), CD33, CD22, CD25, MUC-1, CEA, KDR, aVb3, 등과 같은 종양 항원(예를 들면, 종양 세포에 의해 특이적으로 발현되는 분자)에 대해 특이적이다. 치료 항체는 트라스투주맙(항-HER2 항체), 리툭시맙(항-CD20 항체), 알렘투주맙, 겜투주맙, 세툭시맙, 페르투주맙, 에프라투주맙, 바실릭시맙, 다클리주맙, 라베투주맙, 세비루맙, 투부리맙, 팔리비주맙, 인플릭시맙, 오말리주맙, 에팔리주맙, 나탈리주맙, 클레놀릭시맙 및 베바시주맙을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
온열요법(hyperthermia)은 고온에 노출되어 암세포를 손상시키고 죽이거나 암세포를 방사선 및 특정 항암제의 효과에 더 민감하게 만드는 의학적 치료법이다. 열을 전달할 수 있는 다수의 기술이 당업자에게 잘 알려져 있다. 가장 일반적인 방법 중 일부는 집속 초음파(FUS 또는 HIFU), 적외선 사우나, 마이크로파 가열, 유도 가열(induction heating), 자기 온열요법, 가온 액체 주입(infusion of warmed liquid)의 이용, 또는 뜨거운 방에 앉아 있거나 환자를 온열 담요(hot blanket)로 감싸는 것과 같은 열의 직접적 적용을 수반한다.
CK2의 높고 선택적인 억제에 따라, 본 발명의 식 (I') 또는 (I)의 화합물은 화학요법 내성(chemoresistance) 현상에 대해 유용하다. 따라서, 본 발명의 추가 목적은 화학요법 내성 개체에서 암의 예방 및/또는 치료를 위한, 또는 암의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 임의의 개시된 구체예를 포함한, 앞서 정의된 바와 같은 식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이러한 화합물을 포함하는 약학적 조성물이다. 또 다른 목적은 화학요법 내성 개체에서 암의 예방 및/또는 치료를 위한 약제, 의약, 또는 약물의 제조를 위한, 임의의 개시된 구체예를 포함한, 앞서 정의된 바와 같은 식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이러한 화합물을 포함하는 약학적 조성물의 용도이다. 또 다른 목적은 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 식 (I') 또는 (I)의 화합물 또는 이러한 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 화학요법 내성 개체에서 암을 치료하는 방법이다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "화학요법 내성 개체(chemoresistant subject)"는 암을 치료하기 위해 현재 사용되는 화학요법이 효과적이지 않은 개체이다. 한정 없이, 화학요법 내성 개체는 예를 들어, 수니티닙을 사용하는 화학요법에 내성이 있을 수 있다. 화학요법에 대한 내성은 종양 고유 인자 및 환자-특이적 인자에 의해 매개되는 1차 내성 및/또는 표적 치료에 대한 초기 반응 후 획득 내성(acquired resistance)으로 발생할 수 있다.
도 1: 본 발명의 화합물은 인 비트로에서 CK2 활성을 강력하게 및 선택적으로 억제한다.
도 1a 내지 1d: CK2에서 AB668 및 AB526의 상호작용. 라인위버-버크(Lineweaver-Burk) 분석(n = 2)은 CK2 억제의 비-ATP 경쟁적 메커니즘과 CK2β에 대한 혼합 경쟁적 억제를 확인했다. Ki 값은 라인위버-버크 이중 역수 플롯(Lineweaver-Burk double reciprocal plot)의 기울기(α/Vmax)의 선형 회귀 분석으로부터 계산했고, Ki' 값은 y 절편(α'/Vmax)의 선형 회귀 분석으로부터 계산했다.
도 1e 내지 1f: AB668 또는 AB603에 의한 CK2 억제는 펩티드 기질에 대해 비-경쟁적이다. 0.5 μM(●)의 AB668(e) 또는 2 μM(●)의 AB603(f)의 존재시, 포화 농도의 ATP(100 μM)에서 CK2β-의존성 펩티드 기질의 농도를 증가시켜도 억제의 정도에 영향을 미치지 않아, 억제가 펩티드 기질과 경쟁적이지 않다는 것을 보여준다(n = 2).
도 1g: AB668은 CK2 완전효소에 의해서만 인산화되는 단백질인 CK2β-의존성 단백질 기질 SIX-1의 인산화를 억제한다. AB668의 존재 하에서 SIX-1과 CK2α 및 증가하는 농도의 CK2β의 인큐베이션은 억제제가 없을 때의 동일한 실험과 비교하여 SIX-1 인산화(▷)의 ~90% 감소를 초래했다.
도 1h: 69개의 키나아제의 패널을 그의 IC50보다 약 50배 높은 농도인 2 μM AB668(n = 2)로 스크리닝했다.
도 1i 및 1j: CK2 활성에 대한 AB668 및 AB603의 효과. CK2α (○) 및 CK2 완전효소 (●)는 AB668(i) 또는 AB603(j)에 의해 동일한 정도로 억제되지 않았으며, 이는 억제 패턴도 CK2β 서브유닛의 존재에 따라 좌우된다는 것을 나타낸다.
도 2: 본 발명의 화합물은 인간 신장암 세포주의 사멸을 신속하게 유도한다.
도 2a: 다양한 농도에서 AB668의 인간 786-O 세포주에 대한 효과. IC50 값이 우측에 도시되고 log[c] 스케일(n = 6)로 변환한 후 선형 보간(linear interpolation)에 의해 결정된다.
도 2b: 786-O 및 RPTEC 세포를 다양한 농도의 AB668의 존재 하에 24시간 동안 인큐베이션하고, 그 후, 세포 추출물의 CK2 활성을 방사성 키나아제 분석(radiometric kinase assay)으로 측정했다(n = 2).
도 2c 내지 2e: 정상 신장 세포주 또는 신장 암종 세포주를 증가하는 농도의 AB668로 36시간 동안 처리했다. 786-O 세포(c)는 RPTEC(d) 또는 HEK 293(e) 세포(n = 4 내지 6)보다 AB668-매개 세포 사멸에 훨씬 더 민감했다.
도 2f: RPTEC 세포를 1 μM AB668(n = 5) 또는 5μM 타리퀴다르(tariquidar)(Sigma-Aldrich)와 조합된 1 μM AB668(n = 5)로 48시간 동안 처리했다. 동일한 실험 조건에서 P-당단백질 억제제의 존재는 정상 신장 세포에 대한 AB668의 효과를 변경시키지 않았다.
도 2g: 786-O(VHL+/-) 및 RPTEC 세포를 각각 1 μM 및 10 μM의 AB668로 24시간 동안 처리했다(n = 5). 정상 세포에 비해 AB668은 RCC 계통에서 세포 사멸을 유도하는 데 훨씬 더 효율적이었다.
도 2h: 다양한 농도에서 AB668, CX-4945 및 수니티닙(Selleck Chemicals 제품)의 786-O 세포에 대한 효과. CX-4945 및 수니티닙과 비교하여, AB668은 5 및 2.5 μM에서 세포 사멸을 유도하는 데 훨씬 효율적이었다. 세포 사멸은 Essen IncuCyte Zoom 라이브 세포 현미경 인큐베이터(live cell microscopy incubator)를 사용하여 실험 기간 동안 3시간 마다 캡처한 이미지로부터 자동으로 정량화되었다.
도 2i 내지 2k: AB668 및 AB526은 세포에서 CK2-의존성 기질 인산화를 억제하고 아폽토시스(apoptosis)을 유도한다. 786-O 및 RPTEC 세포를 48시간(i 및 j) 또는 24시간(k) 동안 DMSO 또는 증가하는 농도의 AB668, AB526 또는 CX-4945와 함께 인큐베이션시켰다. 그 후, 세포를 용해시키고 표시된 항체를 사용하여 웨스턴 블롯으로 분석했다. 증가하는 농도의 AB668 및 AB526에 의한 처리 후 2종의 공지된 아폽토시스 마커의 발현 변화(절단된 PARP의 출현 및 서바이빈(surviving) 감소)가 동시에 관찰되었다. 이러한 억제제는 또한 CK2 세포 활성의 리포터로 사용되는 Akt 및 Stat3, 및 세포 주기 억제제 p21, p38-MAPK 스트레스 키나아제 및 종양 억제 단백질 p53과 같은 여러 신호전달 분자의 인산화 수준에 영향을 미쳤다.
도 2l: 786-O-luc 종양 이종이식편(n = 2)으로부터의 조직 절편 배양(tissue slice culture)에 대한 AB668 및 CX-4945의 효과. 좌측 패널: 종양 절편의 발광 측정. 우측 패널: 세포 생존율 값(평균 픽셀 강도)을 해당 절편 면적으로 나누고 100을 곱했다. 다른 모든 시점에 대해, 이 백분율을 T0에서의 백분율로 나누고 평균 ± SEM으로 표시했다. 세포 생존율의 통계적 분석은 비히클 처리(DMSO)와 비교하여 각 시점에 대해 이원 ANOVA(2-way ANOVA) 검정으로 수행하였다.
도 3. 본 발명에 따른 화합물은 상이한 인간 유방암 및 폐암 세포주의 사멸을 신속하게 유도한다.
도 3a: 다양한 농도에서 AB668의 인간 폐암 A549 세포주에 대한 효과. IC50 값은 우측에 표시되고 log[c] 척도로 변환한 후 선형 보간에 의해 결정된다(n = 6).
도 3b: A549 세포를 다양한 농도의 AB668의 존재 하에 24시간 동안 인큐베이션시켰다(n = 6).
도 3c 내지 3e: 다양한 농도에서 AB668 또는 AB526의 인간 유방암 MDA-MB231 세포주에 대한 효과. IC50 값은 우측에(e) 표시되고 log[c] 척도로 변환한 후 선형 보간에 의해 결정된다(n = 6).
도 3f 내지 3i: MDA-MB231 또는 MCF10A 세포를 증가하는 농도의 AB668(F 및 G) 또는 AB526(H 및 I)와 48시간 동안 인큐베이션시켰다. 삼중 음성 MDA-MB231 세포는 정상 MCF10A 세포보다 AB668 또는 AB526-매개 세포 사멸에 훨씬 더 민감했다. 세포 사멸은 Essen IncuCyte Zoom 라이브 세포 현미경 인큐베이터를 사용하여 실험 기간 동안 3시간 마다 캡처한 이미지로부터 자동으로 정량화되었다.
도 3j 및 3k:
AB668 및 AB526은 다양한 암 세포주에서 CK2-의존성 기질 인산화를 억제하고 아폽토시스을 유도한다. A549 세포는 24시간(j) 동안, MDA-MB231 세포는 48시간(k) 동안 DMSO 또는 증가하는 농도의 AB668, AB526 또는 CX-4945와 함께 인큐베이션시켰다. 그 후, 세포를 용해시키고 표시된 항체를 사용하여 웨스턴 블롯으로 분석했다. (j) A549 세포주에서 AB668 및 CX-4945의 효과. (k) AB668 및 AB526에 의한 처리 후에 두 가지 아폽토시스 마커의 발현 변화(절단된 PARP의 출현 및 서바이빈 수준의 감소)가 동시에 관찰되었다. 이러한 억제제는 또한 여러 신호전달 분자, 예를 들면, CK2 세포 활성의 리포터로 사용되는 Akt 및 Stat3, 및 세포 주기 억제제 p21, p38-MAPK 스트레스 키나아제 및 종양 단백질 p53의 인산화 수준에도 영향을 미쳤다. ND, 미정(not determined)
도 4: 본 발명에 따른 화합물은 암 세포주의 사멸을 신속하게 유도한다.
도 4a: 1.0 μM의 AB526, AB668, AB913, AB929, AB935, AB1073, AB1076, AB1135, AB1206, AB1286, AB1287, AB1288 및 AB1402가 인간 ACHN 세포주에 미치는 효과(n = 5).
도 4b: 다양한 농도에서 AB668, AB1135 및 AB1287의 RPTEC 세포주에 대한 효과. 정상 세포와 비교하여, 본 발명의 화합물은 암 세포주(n = 5)에서 세포 사멸을 유도하는 데 훨씬 더 효율적이었다.
도 4c: 다양한 농도에서 AB668 및 AB1287의 MCF10-A 세포에 대한 효과. 정상 세포와 비교하여, 본 발명의 화합물은 암 세포주(n = 5)에서 세포 사멸을 유도하는 데 훨씬 더 효율적이었다.
도 4d: AB668에 의해 유도되는 MCF10-A의 세포 사멸은 WT 세포보다 CK2β-고갈 세포에서 더 현저하여, 이 화학적 억제제가 살아있는 세포(n = 5)에서 CK2β 길항제로 작용한다는 것을 확증한다.
도 4e: 다양한 농도에서 AB668, AB1135, AB1287 및 AB1381의 피부암 A375 세포주에 대한 효과(n = 5).
도 4f: 다양한 농도에서 AB1287 및 AB1455의 피부암 SKMEL-2 세포주에 대한 효과(n = 5).
본 발명의 추가적 양태 및 이점이 하기 실험 섹션에서 개시될 것이다.
실시예 A - 화학
I. 일반적인 실험 방법
구입가능한 모든 화학 물질 및 용매는 Sigma-Aldrich, Acros Organics, Fischer Scientific, Alfa Aesar 또는 Fluorochem에서 구입하고, 달리 명시되지 않는 한, 그대로 사용했다. 모든 반응은 표시된 바와 같이 화염-건조된(flame-dried) 유리 제품에서 아르곤 분위기 하에 수행하고, 반응 진행은 Merck 실리카겔 60 F254로 사전 코팅된 박층 크로마토그래피(TLC) 알루미늄 플레이트를 사용하여 정성적으로 모니터링하였다. 스폿은 UV 광(254nm 또는 356nm) 또는 닌히드린(2% 용액)으로 염색하여 검출하였다. 산물의 정제는 양압 하에서 플래시(flash) 기술을 이용하여 Merck 9385 Kieselgel의 실리카겔 60(입자 크기 0.040 - 0.063 mm)에서 수행하였다. 미정제 혼합물을 크로마토그래피 정제 전에 Merck 9385 Kieselgel의 실리카겔 60(입자 크기 0.040 - 0.063 mm)에 흡착시켰다. 핵 자기 공명(NMR) 스펙트럼은 Bruker Avance 400(400MHz) 및 Bruker Avance 500(500MHz) 분광기에서 기록하였다. 화학적 이동(δ)은 용매 잔류 피크를 기준으로 하며 δH의 경우 최근접 0.01 ppm 까지 ppm 단위로, δC 및 δF의 경우 최근접 0.1 ppm까지 ppm 단위로 표시된다. d6-아세톤, CDCl3 및 d6-DMSO는 중수소화된 용매로 사용되었고 공명은 내부 표준으로 고정되었다(d6-Acetone 1H δ = 2.05, 13C δ = 29.8; CDCl3 1H δ = 7.26, 13C δ = 77.1 and d6-DMSO 1H δ = 2.50, 13C δ = 39.5). 신호의 다중도(multiplicity)는 소문자(s 단일선(singlet), d 이중선(doublet), t 삼중선(triplet), q 사중선(quadruplet), m 다중선(multiplet) 또는 비동등 공명의 중첩(overlap of non-equivalent resonances), br broad, br s singlet 또는 문자 조합)로 표시되고, 결합 상수 (J)는 헤르츠로 0.1 Hz 단위로 보고된다. 탄소 다중도는 DEPT 135 실험에 의해 결정되었다. 수율은 1H NMR 또는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 결정된 순도 > 98%로 추정되는, 단리된 화합물을 지칭한다. 액체 크로마토그래피 분석은 Agilent 1290 Infinity 시스템(Agilent Technologies)으로 수행했고, 크로마토그래피 분리는 역상 컬럼 Poroshell 120 SB-C18 Agilent(50 mm x 2.1 mm/2.7 ㎛)에서 수행했다. 고해상도 질량 스펙트럼(HRMS)은 전자분무 이온화(ESI)를 이용하여 Bruker Micromass Q-TOF 분광기에 기록되었다. 융점 데이터(Mp)는 Buchi B-545에서 수집되었고 보정되지 않았다.
본 발명의 화합물을 제조하는 일반적인 방법이 도식(scheme) 1-12에 의해 예시된다.
도식 1:
Figure pct00045
도식 2:
Figure pct00046
도식 3:
Figure pct00047
도식 4:
Figure pct00048
도식 5:
Figure pct00049
도식 6:
Figure pct00050
도식 7:
Figure pct00051
도식 8:
Figure pct00052
도식 9:
Figure pct00053
도식 10:
Figure pct00054
도식 11:
Figure pct00055
도식 12:
Figure pct00056
일반적인 방법 A - 술폰아미드 합성
오븐 건조된 둥근 바닥 플라스크에 10℃(얼음 조)에서 2-클로로에틸아민 염산염(1.00 당량), 탄산칼륨(1.00 당량) 및 디클로로메탄 - 물(2:1, C ~ 0.3 M) 중 상응하는 염화술포닐(1.00 당량)을 첨가했다. 반응을 10 ± 3℃에서 3시간 동안 교반한 후, 실온에서 가온하고 12시간 동안 교반하였다(TLC로 모니터링함). 완료 후, 탄산칼륨(1.00 당량)을 천천히 첨가하여 반응의 pH 값을 약 7-8로 조정했다. 혼합물 층을 분배시키고 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(brine)로 세척하고 건조(MgSO4) 및 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 실리카 겔에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하거나 디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 원하는 산물을 수득하였다.
일반적인 방법 B - 2차 아민 알킬화
환류 응축기(reflux condenser)가 장착된 오븐 건조된 둥근 바닥 플라스크에서 아르곤 대기 하에 건조(dry) 아세토니트릴(C ~ 0.15 M)에 암모늄 염(1.00 당량)을 용해시키고, 주사기를 통해 서서히 첨가되는 N,N-디이소프로필에틸아민(3.00 당량)으로 처리하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 후 상응하는 염화 알킬(1.10 당량) 및 촉매량의 요오드화 칼륨을 소량(portion)씩 첨가하였다. 반응을 82℃(예열된 오일조)까지 18시간 동안 가열하였다. 출발 물질의 완전한 소비 후(TLC로 모니터링함), 수득된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 붓고 디클로로메탄으로 3회 추출했다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고 건조(MgSO4) 및 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 산물을 수득했다.
일반적인 방법 C - 요오드화 합성
오븐 건조된 둥근 바닥 플라스크에서 N,N-디메틸포름아미드(C ~ 0.6 M)에 상응하는 인돌(1.00 당량)을 용해시키고, 실온에서 10분 동아 수산화칼륨(2.50 - 3.50 당량)으로 처리했다. 그 후, N,N-디메틸포름아미드(C ~ 0.7 M) 중 이요오드화염(diiode) (1.01 당량)의 용액을 주사기를 통해 적가하고, 수득된 혼합물을 출발 물질이 완전히 소모될 때까지(TLC로 모니터링) 실온에서 1-4시간 동안 교반했다. 그 후, 반응 혼합물을 0.5% 아황산수소나트륨 및 2.5% 암모니아를 함유하는 얼음물(C ~ 0.1mM)에 부었다. 완전한 침전을 보장하기 위해 용액을 냉장고에 넣고, 그 후, 결과적으로 수득된 침전물을 여과시켜 분리하고, 얼음물로 세척하고 진공에서 건조하여, 다음 단계를 위해 추가 정제 없이 사용되는 원하는 산물을 수득했다.
일반적인 방법 D - Boc 보호
오븐 건조된 둥근 바닥 플라스크에서 건조(dry) 디클로로메탄 (C ~ 0.5 M) 중에 상응하는 3-요오도-1H-인돌(1.00 당량), 4-디메틸아미노피리딘(10 mol%), 디-터트-부틸디카르보네이트(1.50 당량)을 합쳤다. 출발 물질이 완전히 소모될 때까지(TLC로 모니터링함) 반응물을 실온에서 0.5 - 2시간 동안 교반하였다. 유기층을 10% 염산 수용액으로 세척하고 수성층을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고 건조(MgSO4) 및 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 산물을 수득했다.
일반적인 방법 E - 소노가시라(Sonogashira) 커플링 - TMS- 탈보호 (1)
환류 응축기가 장착된, 오븐 건조된 둥근 바닥 플라스크에서, 아르곤 분위기 하에서 상응하는 3-요오도-1H-인돌(1.00 당량), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(2 mol%) 및 요오드화 구리(I)(4 mol%)를 건조 테트라히드로푸란(C ~ 0.2 M) 중에 합쳤다. 반응 혼합물을 5분에 걸쳐 아르곤으로 탈기시키고, 트리메틸실릴아세틸렌(1.50 당량) 및 건조 트리에틸아민(2.00 당량)을 서서히 첨가했다. 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하고(TLC로 모니터링함), 이어서 테트라히드로푸란(1.50 당량) 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1M 용액을 주사기를 통해 적가하고 혼합물을 완전한 탈보호가 될 때까지(TLC로 모니터링함) 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 결과적으로 수득된 용액을 염화암모늄 포화 수용액을 첨가하여 퀀칭(quench)하고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고 건조(MgSO4) 및 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 산물을 수득했다.
일반적인 방법 F - 소노가시라 커플링 - TMS- 탈보호 (2)
환류 응축기가 장착된, 오븐 건조된 둥근 바닥 플라스크에서, 아르곤 분위기 하에서 상응하는 3-요오도-1H-인돌(1.00 당량), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(5 mol%) 및 요오드화 구리(I)(10 mol%)를 건조 테트라히드로푸란(C ~ 0.2M)에서 합쳤다. 수득된 반응 혼합물을 5분에 걸쳐 아르곤으로 탈기시키고, 트리메틸실릴아세틸렌(1.50 당량) 및 건조 트리에틸아민(5.00 당량)을 천천히 첨가하였다. 그런 다음, 수득된 용액을 18시간 동안 60℃(예열된 오일조)까지 가열했다(TLC로 모니터링). 혼합물을 실온으로 냉각시키고 테트라히드로푸란(1.50 당량) 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1M 용액을 10분에 걸쳐 주사기를 통해 적가하고 완전히 탈보호될 때까지(TLC로 모니터링) 0.5시간 동안 교반하였다. 결과적으로 수득된 용액에 염화암모늄 포화 수용액을 첨가하여 퀀칭시키고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고 건조(MgSO4) 및 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 산물을 수득했다.
일반적인 방법 G - 1,2,3- 트리아졸의 구리- 촉매화 합성
오븐 건조된 둥근 바닥 플라스크에 아르곤 분위기 하에서 테트라히드로푸란 -터트-부탄올(2:1, C ~ 0.4 M) 중 상응하는 3-에티닐-1H-인돌(1.00 당량) 및 아지드(1.05 당량)를 넣었다. 새로 준비한 2M 아스코르브산 나트륨 수용액(1.00 - 3.50 equiv.) 및 황산 구리(II) 5수화물(copper(II) sulfate pentahydrate)(0.25 - 0.87 당량)의 15% 수용액을 주사기를 통해 첨가하고 출발 물질이 완전히 소비될 때까지(TLC로 모니터링함) 반응 혼합물을 실온에서 8-20시간 동안 강하게 교반하였다. 완료 후, 수득된 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고 건조(MgSO4) 및 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 산물을 수득했다.
일반적인 방법 H - Boc 탈보호 (1)
오븐 건조된 둥근 바닥 플라스크에서 메탄올(C ~ 0.2 M)에 N-Boc 보호된 트리아졸릴 인돌(1.00 당량)을 용해시키고, 탄산칼륨(2.50 당량)으로 처리했다. 출발 물질이 완전히 소모될 때까지(~2시간, TLC로 모니터링함) 혼합물을 실온에서 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 산물을 수득했다.
일반적인 방법 I - Boc 탈보호 (2)
오븐 건조된 둥근 바닥 플라스크에서 메탄올(C ~ 0.2M)에 적절한 N-Boc 유도체(1.00 당량)를 용해시켰다. 수득된 용액을 0℃로 냉각시키고 염화 아세틸(12.0 당량)을 30분에 걸쳐 주사기를 통해 적가했다. 반응물을 실온까지 가온시키고, 출발 물질이 완전히 소모될 때까지(TLC로 모니터링함) 18시간 동안 교반하였다. 과량의 염화 아세틸과 메탄올을 감압 하에서 제거하고 잔류물을 디에틸 에테르에 붓고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 차가운 디에틸 에테르로 세척하고 진공에서 건조하여 원하는 산물을 수득했다.
일반적인 방법 J - Heck-Jeffrey 아민화(amination)
환류 콘덴서가 장착된 오븐 건조된 둥근 바닥 플라스크에서 아르곤 분위기 하에서 건조 아세토니트릴(C ~ 0.15 M) 중에 상응하는 2-요오도아닐린(1.00 당량), 에틸 2-에톡시아크릴레이트(2.00 당량), 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드(2.00 당량), 중탄산나트륨(6.00 당량) 및 팔라듐(II) 아세테이트(15 mol%)를 합쳤다. 반응물을 82℃(예열된 오일조)에서 96시간 동안 교반하였다. 출발 물질이 완전히 소모된 후(TLC로 모니터링함), 혼합물을 실온으로 냉각시키고 용매를 감압 하에 제거하였다. 미정제 산물(crude product)을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고 건조(MgSO4) 및 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 산물을 얻었다.
일반적인 방법 K - Mitsunobu 합성
오븐 건조된 둥근 바닥 플라스크에서 아르곤 분위기 하에 건조 테트라히드로푸란(C ~ 0.5 M) 중에 적절한 인돌-2-카복실산(1.20 당량), 트리페닐포스핀(1.20 당량) 및 상응하는 알코올(1.00 당량)을 넣었다. 수득된 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 디이소프로필 아조디카르복실레이트(1.20 당량)를 10분에 걸쳐 주사기를 통해 적가하였다. 반응물을 실온까지 가온시키고, 출발 물질이 완전히 소모될 때까지(TLC로 모니터링함) 48시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 미정제물을 짧은 실리카겔 컬럼을 통과시키고 디에틸 에테르-디클로로메탄(1:1)으로 용리한 후, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 산물을 수득했다.
일반적인 방법 L - 아미드 결합 합성
오븐 건조된 둥근 바닥 플라스크에서 아르곤 대기 하에 상응하는 산(1.00 당량)을 N,N-디메틸포름아미드(C ~ 0.3 M) 중 적절한 아민(1.00 당량)과 조합하고, 주사기를 통해 서서히 첨가된 N,N-디이소프로필에틸아민(3.00 당량)으로 처리했다. 수득된 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하고, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(1.10 당량)를 소량씩 첨가하하였다. 반응물을 18시간 동안 교반하고 출발 물질의 완전한 소모 후(TLC로 모니터링함), 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, 건조(MgSO4) 및 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 산물을 수득했다.
일반적인 방법 M - 에틸 에스테르의 가수분해
환류 응축기가 장착된 오븐 건조된 둥근 바닥 플라스크에서 테트라히드로푸란 - 물(1:1, C ~ 0.1 M)에 상응하는 에틸 인돌-2-카르복실레이트(1.00 당량)를 용해시키고, 수산화리튬(4.00 당량)으로 처리했다. 수득된 용액을 12시간 동안 70℃(예열된 오일조)까지 가열하였다(TLC로 모니터링함). 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 10% 염산 수용액을 첨가하여 산성(pH ~ 1)으로 만들었다. 에틸 아세테이트를 첨가하기 전에 15분 동안 교반을 지속하였다. 층을 분리하고 수용액을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4) 및 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하고 형성된 고체를 수집하고 고 진공에서 건조시켰다.
일반적인 방법 N - 페놀 트리플레이션 (phenol triflation)
오븐 건조된 둥근 바닥 플라스크에, 아르곤 분위기 하에서 건조 디클로로메탄(C ~ 0.3 M) 중 상응하는 페놀(1.00 당량)을 첨가하고, 주사기를 통해 천천히 첨가된 피리딘(3.00 당량)으로 처리하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고 트리플루오로메탄술폰산 무수물(1.10 당량)을 30분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 실온까지 가온시키고, 출발 물질이 완전히 소모될 때까지(TLC로 모니터링함) 18시간 동안 교반하였다. 과량의 트리플루오로메탄술폰산 및 디클로로메탄을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 10% 염산 수용액, 5% 중탄산나트륨 수용액 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO4) 및 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 산물을 수득했다.
일반적인 방법 O - 스즈키 커플링( Suzuki coupling)
환류 응축기가 장착된 오븐 건조된 둥근 바닥 플라스크에서, 아르곤 대기 하에 아릴 트리플레이트(1.30 - 1.50 당량), 적절한 보론산(1.00 당량), 건조 1,2-디메톡시에탄(C ~ 0.2 M) 및 2M 탄산나트륨 수용액(1.60 당량)을 조합하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(6.25 - 25 mol%)을 첨가하기 전에 15분 동안 용액을 통해 아르곤을 버블링하여 반응 혼합물을 탈기시켰다. 수득된 용액을 추가로 5분 동안 탈기한 다음 출발 물질이 완전히 소모될 때까지(TLC로 모니터링함) 6-12시간 동안 85℃(예열된 오일조)까지 가열했다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트(celite)를 통해 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 디에틸 에테르-물에 붓고 디에틸 에테르로 3회 추출하였다. 합한 유기물 추출물을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4) 및 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 산물을 수득했다.
일반적인 방법 P - Chan- Lan 커플링
오븐 건조된 둥근 바닥 플라스크에서 건조 디클로로메탄(C ~ 0.1 M)에 상응하는 알코올(1.00 당량), 보론산(2.00 당량), 분말 활성화 4Å 분자체(sieve)(~1.00 g/mmol), 아세트산 구리(II)(1.00 당량) 및 건조 트리에틸아민(5.00 당량)을 첨가했다. 반응 혼합물을 공기 분위기 하에 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 완전한 소모 후(TLC에 의해 모니터링됨), 혼합물을 과량의 n-헥산으로 퀀칭하고 침전된 촉매 및 분자체를 여과에 의해 분리하였다. 감압 하에서 용매를 제거하고 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 산물을 수득했다.
일반적인 방법 Q - 환원성 아민화 (reductive amination)
오븐 건조된 둥근 바닥 플라스크에서, 아르곤 대기 하에 벤즈알데히드(1.00 당량)와 건조 메탄올(C ~ 0.3 M) 중 상응하는 아민(1.50 당량)을 조합하고, 실온에서 3시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 소듐 트리아세톡시보로히드리드(1.40 당량)를 1시간 간격으로 2번에 나눠서 넣었다. 반응물을 실온까지 가온시키고, 출발 물질이 완전히 소모될 때까지(TLC로 모니터링함) 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2M 탄산나트륨 수용액에 붓고 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4) 및 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 산물을 수득했다.
일반적인 방법 R - 술폰아미드 합성(2)
오븐 건조된 둥근 바닥 플라스크에서 건조 N,N-디메틸포름아미드(C ~ 0.3 M)에 2-클로로에틸아민 염산염(1.20 당량)를 용해시키고, 트리에틸아민(2.00 당량)으로 처리했다. 수득된 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하고, 적절한 염화 술포닐(1.00 당량)을 소량씩 첨가하였다. 출발 물질이 완전히 소비될 때까지(TLC로 모니터링함) 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 차가운 5% 염산 수용액에 붓고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, 그 후, 건조(MgSO4) 및 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 산물을 수득했다.
일반적인 방법 S - 아지드 합성
오븐 건조된 둥근 바닥 플라스크에서 아르곤 대기 하에 0℃(얼음조)에서 건조 테트라히드로푸란(C ~ 0.3 M) 중 트리에틸아민(1.30 당량)과 상응하는 알코올(1.00 당량)을 조합했다. 염화메탄 술포닐(1.00 당량)을 10분에 걸쳐 주사기를 통해 적가한 다음 반응물을 실온까지 가온하고, 3-5시간 동안 교반했다. 출발 물질이 완전히 소모된 후(TLC에 의해 모니터링됨), 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물에 부었다. 유기층을 추출하고 10% 염산 수용액, 염수로 세척하고, 건조(MgSO4) 및 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하고 원하는 산물을 수득하고, 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
환류 응축기가 장착된 오븐 건조된 둥근 바닥 플라스크에서 N,N-디메틸포름아미드(C ~ 0.15M) 중 상응하는 메실레이트(1.00 당량)를 용해시키고, 아지드화 나트륨(3.00 당량)을 소량씩 첨가했다. 반응 혼합물을 60℃로 가열하고 출발 물질이 완전히 소모될 때까지(TLC로 모니터링함) 8시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물에 붓고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물과 염수로 3회 세척하고 건조(MgSO4) 및 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 산물을 수득했다.
일반적인 방법 T - Suzuki 커플링(2)
환류 콘덴서가 장착된 오븐 건조된 둥근 바닥 플라스크에서 아르곤 분위기 하에서 1,4-디옥산 - 물(4:1, C ~ 0.3 M) 중에 아릴 브로마이드(1.00 당량), 적절한 보론산 에스테르(1.20 당량), 탄산칼륨(2.20 당량)을 조합했다. 15분 동안 용액을 통해 아르곤을 버블링하여 반응 혼합물을 탈기시키고, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(10 mol%)을 첨가했다. 용액을 추가로 5분 동안 탈기한 다음, 출발 물질이 완전히 소모될 때까지(TLC로 모니터링함) 16시간 동안 100℃(예열된 오일조)까지 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하고 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트-물에 붓고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기물 추출물을 염수로 세척하고 건조(MgSO4) 및 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 산물을 수득했다.
일반적인 방법 U - 수소 첨가(hydrogenation)
환류 콘덴서가 장착된 오븐 건조된 둥근 바닥 플라스크에서 메탄올(C ~ 0.3M) 중 상응하는 디히드로피리딘(1.00 당량) 및 포름산 암모늄(10.0 당량)을 조합했다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 후 탄소 상 10% 팔라듐(0.10 당량)을 소량씩 첨가했다. 출발 물질이 완전히 소비될 때까지(TLC에 의해 모니터링됨) 반응물을 48시간 동안 80℃(예열된 오일 수조)까지 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하고 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트-물에 붓고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고 건조(MgSO4) 및 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 산물을 수득했다.
일반적인 방법 V - 염화술포닐 합성
아르곤 분위기 하에서, 오븐 건조된 둥근 바닥 플라스크에서 건조 디클로로메탄(C ~ 0.15 M)에 상응하는 암모늄 염(1.00 당량)을 용해시키고, 주사기를 통해 천천히 추가된 N,N-디이소프로필에틸아민(1.00 - 2.50 당량)으로 처리했다. 반응 혼합물을 -30℃로 냉각시키고 건조 디클로로메탄(C ~ 0.1 M) 중 염화술푸릴(sulfuryl chloride) (2.00 당량)을 주사기를 통해 5분에 걸쳐 적가했다. 혼합물을 -30℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 출발 물질이 완전히 소비될 때까지(TLC로 모니터링함) 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트-물에 붓고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 10% 염산 수용액, 염수로 세척한 다음 건조(MgSO4) 및 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하고 원하는 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다.
일반적인 방법 W - Weinreb 아미드 합성
아르곤 분위기 하에서, 오븐 건조된 둥근 바닥 플라스크에서 건조 디클로로메탄(C ~ 0.15M) 중에 인돌-2-카르복실산(1.00 당량)과 N,O-디메틸히드록실아민 염산염 (1.20 당량) 조합하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 N,N-디이소프로필에틸아민(1.20 당량)을 15분에 걸쳐 주사기를 통해 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반한 후 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(1.20 당량) 및 4-디메틸아미노피리딘(10 mol%)을 소량씩 첨가하였다. 반응물을 실온까지 가온하고 출발 물질이 완전히 소모될 때까지(TLC로 모니터링함) 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고 염수로 세척하고 건조(MgSO4) 및 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 산물을 수득했다.
일반적인 방법 X - 메틸 케톤 합성
아르곤 분위기 하에서, 오븐 건조된 둥근 바닥 플라스크에서 건조 테트라히드로푸란(C ~ 0.1 M)에 상응하는 인돌(1.00 당량)을 용해시켰다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각한 다음, 디에틸 에테르(3.00 당량) 중 1.6M 메틸리튬 용액을 15분에 걸쳐 주사기를 통해 적가하였다. 출발 물질이 완전히 소비될 때까지(TLC로 모니터링함) 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고 용매를 진공에서 제거하였다. 미정제 산물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염화암모늄 수용액, 염수로 세척하고, 건조(MgSO4) 및 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 산물을 수득했다.
일반적인 방법 Y - 2차 알코올 합성
아르곤 분위기 하에서 오븐 건조된 둥근 바닥 플라스크에서 건조 테트라히드로푸란(C ~ 0.15M)에 상응하는 인돌(1.80 당량)을 용해시켰다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각한 다음, n-헥산 중 2.5M n-부틸리튬 용액 15분에 걸쳐 주사기를 통해 적가하였다(1.80 당량). 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후 건조 테트라히드로푸란 중 상응하는 알데히드 (1.00 당량)를 천천히 첨가했다(C ~ 0.1 M). 출발 물질이 완전히 소비될 때까지(TLC로 모니터링함) 반응물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 염화 암모늄 수용액으로 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 염수로 세척하고, 건조(MgSO4) 및 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 산물을 수득했다.
일반적인 방법 Z - 토실 탈보호
환류 응축기가 장착된, 오븐 건조된 둥근 바닥 플라스크에서, 아르곤 분위기 하에 건조 테트라히드로푸란 - 에탄올(1:10, C ~ 0.1 M)에 N-Ts 보호된 인돌(1.00 당량)을 용해시키고, 수산화칼륨(5.00 당량)으로 처리했다. 반응물을 80℃(예열된 오일조)로 2 내지 4시간 동안 가열하였다. 출발 물질이 완전히 소비된 후(TLC로 모니터링), 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 물에 붓고 에틸 아세테이트로 3회 추출했다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고 건조(MgSO4) 및 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 산물을 수득했다.
일반적인 방법 A1 - 알코올 산화
환류 응축기가 장착된, 오븐 건조된 둥근 바닥 플라스크에서, 아르곤 분위기 하에, 건조 클로로포름(C ~ 0.1 M)에 상응하는 2차 알코올(1.00 당량)을 용해시키고, 망간(IV) 산화물(20.0 당량)로 처리했다. 출발 물질이 완전히 소모될 때까지(TLC에 의해 모니터링됨) 반응물을 4 내지 8시간 동안 80℃(예열된 오일 수조)까지 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 산물을 수득했다.
II. 상세한 실험 절차 및 특성화
N-(2- 클로로에틸 ) 벤젠술폰아미드 (1a)
Figure pct00057
2-클로로에틸아민 염산염(500 mg, 4.31 mmol), 벤젠술포닐 클로라이드(550 ㎕, 4.3 1 mmol), 탄산칼륨(1.20 g, 8.62 mmol) 및 디클로로메탄-물(15 mL)을 사용하여 일반적인 방법 A에 의해 제조하였다. 미정제 잔류물을 디이소프로필 에테르에서 재결정화하여 정제하고 표제 화합물 1a를 황백색(off-white) 결정질 고체로 얻었다 (741 mg, 78% 수율). 1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO) δ = 8.03(t, J = 5.9Hz, 1H), 7.83-7.80(m, 2H), 7.68-7.57(m, 3H), 3.57(t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.08(q, J = 6.1Hz, 2H). 13C NMR(100 MHz, d6-DMSO) δ = 140.4(Cquat), 132.5(CH), 129.3(CH), 126.4(CH), 44.4(CH2), 43.5(CH2). 분광 및 물리적 데이터는 문헌1에 보고된 것과 일치했다.1
4- 클로로 -N-(2- 클로로에틸 ) 벤젠술폰아미드 (1b)
Figure pct00058
2-클로로에틸아민 염산염(500 mg, 4.31 mmol), 4-클로로벤젠술포닐 클로라이드(910 mg, 4.31 mmol), 탄산칼륨(1.20 g, 8.62 mmol) 및 디클로로메탄-물(15 mL)을 사용하여 일반적인 방법 A에 따라 제조하였다. 미정제 잔류물을 디이소프로필 에테르에서 재결정화하여 정제하고 표제 화합물 1b를 황백색 결정질 고체로 얻었다(803 mg, 73% 수율). 1H NMR(400 MHz, d6-아세톤) δ = 7.94-7.84(m, 2H), 7.68-7.60(m, 2H), 6.98(s, 1H), 3.64(t, J = 6.2Hz, 2H), 3.30 (q, J = 6.2Hz, 2H). 13C NMR(100 MHz, d6-아세톤) δ = 140.7(Cquat), 139.0(Cquat), 130.2(CH), 129.5(CH), 45.7(CH2), 44.1(CH2).
N-(2- 클로로에틸 )-4-( 트리플루오로메틸 ) 벤젠술폰아미드 (1c)
Figure pct00059
2-클로로에틸아민 염산염(500 mg, 4.31 mmol), 4-(트리플루오로메틸)-벤젠술포닐 클로라이드(1.05 g, 4.31 mmol), 탄산칼륨(1.20 g, 8.62 mmol) 및 디클로로메탄-물(15 mL)을 사용하여 일반적인 방법 A에 따라 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 80:20으로 용리함) 표제 화합물 1c를 황백색 결정질 고체로서 수득하였다(947 mg, 77% 수율). 1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO) δ = 8.31(t, J = 5.9Hz, 1H), 8.01(q, J = 8.5Hz, 4H), 3.59(t, J = 6.0Hz, 2H), 3.14 (q, J = 6.0Hz, 2H). 13C NMR(100MHz, d6-DMSO) δ = 144.5(d, J = 1.4Hz, Cquat), 132. 3(q, J = 32.5Hz, Cquat) 127.5(CH), 126.5(q, J = 3.8Hz, Cquat), 123.5(q, J = 272.0Hz, CH), 44.4(CH2), 43.59(CH2). 19F NMR(375 MHz, d6-DMSO) δ = -61.7.
N-(2- 클로로에틸 )나프탈렌-2-술폰아미드(1d)
Figure pct00060
2-클로로에틸아민 염산염(500 mg, 4.31 mmol), 나프탈렌-2-술포닐 클로라이드(977 mg, 4.31 mmol), 탄산칼륨(1.20 g, 8.62 mmol) 및 디클로로메탄-물(15 mL)을 사용하여 일반적인 방법 A에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 85:15로 용리) 표제 화합물 1d를 백색 고체로서 수득하였다(739 mg, 64% 수율). 1H NMR(400 MHz, d6-DMSO) δ = 8.48(d, J = 1.5Hz, 1H), 8.20-8.09(m, 3H), 8.06-8.00(m, 1H), 7.85(dd, J = 8.6, 1.9Hz, 1H), 7.67(pd, J = 6.9, 1.5Hz, 2H), 3.59(t, J = 6.2Hz, 2H), 3.13(q, J = 6.1Hz, 2H). 13C NMR (100 MHz, d6-DMSO) δ = 137.4 (Cquat), 134.2 (Cquat), 131.7 (Cquat), 129.5 (CH), 129.2 (CH), 128.7 (CH), 127.8 (CH), 127.6 (CH), 127.4 (CH), 122.2 (CH), 44.4 (CH2), 43.6 (CH2).
N-(2- 클로로에틸 )-4- 메틸벤젠술폰아미드 (1e)
Figure pct00061
2-클로로에틸아민 염산염(500 mg, 4.31 mmol), 4-메틸벤젠술포닐 클로라이드(822 mg, 4.31 mmol), 탄산칼륨(1.20 g, 8.62 mmol) 및 디클로로메탄-물(15 mL)을 사용하여 일반적인 방법 A에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(클로로헥산 - 에틸 아세테이트 80:20 용리) 표제 화합물 1e를 황백색 고체로서 얻었다(754 mg, 75% 수율). 1H NMR (400 MHz, d6-아세톤) δ = 7.79-7.71 (m, 2H), 7.44-7.39 (m, 2H), 6.78 (s, 1H), 3.61 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.25 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, d6-Acetone) δ = 144.1 (Cquat), 139.0 (Cquat), 130.5 (CH), 127.8 (CH), 45.7 (CH2), 44.1 (CH2), 21.4 (CH3).
N-(2- 클로로에틸 )-4- 에틸벤젠술폰아미드 (1f)
Figure pct00062
오븐 건조된 둥근 바닥 플라스크에서 건조 N,N-디메틸포름아미드(14 mL, ~ 0.3M) 중에 2-클로로에틸아민 염산염(500 mg, 4.31 mmol, 1.00 당량) 및 트리에틸아민(721 ㎕, 5.17 mmol, 1.20 당량)을 조합했다. 4-에틸벤젠술포닐 클로라이드(700 ㎕, 4.31 mmol, 1.00 당량)를 주사기를 통해 5분에 걸쳐 점진적으로 첨가하고 출발 물질이 완전히 소비될 때까지(TLC로 모니터링) 용액을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 차가운 5% 염산 수용액(50 mL)에 부었다. 수득된 용액을 냉장고에 넣어 완전히 침전되도록 한 다음 결과적으로 수득된 침전물을 여과하고 얼음물로 세척하고 감압 건조하여 회백색 고체의 표제 화합물 1f (711 mg, 수율 67%)를 얻고, 다음 단계를 위한 추가 정제 없이 사용했다. 1H NMR (400 MHz, d6-아세톤) δ = 7.78-7.69 (m, 2H), 7.45-7.40 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 3.60 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.25 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 2.42 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.20 (d, J = 6.8 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, d6-Acetone) δ = 147.1 (Cquat), 140.0 (Cquat), 130.5 (CH), 127.8 (CH), 45.7 (CH2), 44.1 (CH2), 24.4 (CH2), 16.2 (CH3).
N-(2- 클로로에틸 )-4- 이소프로필벤젠술폰아미드 (1g)
Figure pct00063
2-클로로에틸아민 염산염(500 mg, 4.31 mmol), 4-이소프로필벤젠술포닐 클로라이드(943 mg, 4.31 mmol), 탄산칼륨(1.20 g, 8.62 mmol) 및 디클로로메탄-물(15 mL)을 사용하여 일반적인 방법 A에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 85:15 용리) 표제 화합물 1g를 백색 고체(841 mg, 74%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 7.93 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.57 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.06 (q, J = 6.1 Hz, 2H), 2.97 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 1.21 (d, J = 6.9 Hz, 6H). 13C NMR (100 MHz, d6-DMSO) δ = 153.3 (Cquat), 137.9 (Cquat), 127.2 (CH), 126.6 (CH), 44.4 (CH2), 43.5 (CH2), 33.4 (CH), 23.5 (CH3).
N-(2- 클로로에틸 )-4- 이소부틸벤젠술폰아미드 (1h)
Figure pct00064
2-클로로에틸아민 염산염(500 mg, 4.31 mmol), 4-이소부틸벤젠술포닐 클로라이드(1.00 g, 4.31 mmol), 탄산칼륨(1.20 g, 8.62 mmol) 및 디클로로메탄-물(15 mL)을 사용하여 일반적인 방법 A에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 85:15 용리) 표제 화합물 1h를 백색 고체로서 수득하였다(835 mg, 70% 수율). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 7.91 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.06 (q, J = 6.1 Hz, 2H), 1.48-1.35 (m, 1H), 1.10 (qd, J = 12.1, 3.8 Hz, 2H), 0.91 (d, J = 6.7 Hz, 6H). 13C NMR (100 MHz, d6-DMSO) δ = 144.5 (Cquat), 136.3 (Cquat) 129.5 (CH), 126.4 (CH), 44.2 (CH2), 43.6 (CH2), 29.5 (CH), 29.1 (CH2), 22.0 (CH3).
N-(2- 클로로에틸 )-4- (트리플루오로메톡시)벤젠술폰아미드(1i)
Figure pct00065
2-클로로에틸아민 염산염(534 mg, 4.60 mmol), 4-(트리플루오로메톡시)벤젠술포닐 클로라이드(1.00 g, 3.84 mmol), 트리에틸아민(1.07 mL, 7.67 mmol) 및 건조 N,N-디메틸포름아미드(13 mL)을 사용하여 일반적인 방법 R에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 80:20 용리) 표제 화합물 1i를 백색 고체로서 수득하였다(815 mg, 69% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값(found): [M+H]+, 303.9.
N-(2- 클로로에틸 )-[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드(1j)
Figure pct00066
2-클로로에틸아민 염산염(551 mg, 4.75 mmol), [1,1'-비페닐]-4-술포닐 클로라이드(1.00 g, 3.96 mmol), 트리에틸아민(1.10 mL, 7.91 mmol) 및 건조 N,N-디메틸포름아미드(14 mL)를 사용하여 일반적인 방법 R에 의해 제조했다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 85:15 용리) 표제 화합물 1j를 백색 고체로서 수득하였다(721 mg, 72% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 252.9.
N-(2- 클로로에틸 )-4- 시클로헥실벤젠술폰아미드 (1k)
Figure pct00067
2-클로로에틸아민 염산염(538 mg, 4.64 mmol), 4-시클로헥실벤젠술포닐 클로라이드(1.00 g, 3.86 mmol), 트리에틸아민(1.08 mL, 7.73 mmol) 및 건조 N,N-디메틸포름아미드(15 mL)를 사용하여 일반적인 방법 R에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 85:15 용리) 표제 화합물 1k를 백색 고체로서 수득하였다(886 mg, 76% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 302.1.
N-(2- 클로로에틸 )-4- 이소프로폭시벤젠술폰아미드 (1l)
Figure pct00068
2-클로로에틸아민 염산염(593 mg, 5.11 mmol), 4-이소프로폭시벤젠술포닐 클로라이드(1.00 g, 4.26 mmol), 트리에틸아민(1.19 mL, 8.52 mmol) 및 건조 N,N-디메틸포름아미드(14 mL)를 사용하여 일반적인 방법 R에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 80:20 용리) 표제 화합물 1l을 백색 고체로서 수득하였다(563 mg, 48% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 277.9.
N-(2- 클로로에틸 )-2,3- 디히드로벤조푸란 -5-술폰아미드(1m)
Figure pct00069
2-클로로에틸아민 염산염(637 mg, 5.49 mmol), 2,3-디히드로벤조푸란-6-술포닐 클로라이드(1.00 g, 4.57 mmol), 트리에틸아민(1.27 mL, 9.15 mmol) 및 건조 N,N-디메틸포름아미드(15 mL)를 사용하여 일반적인 방법 R에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 80:20 용리) 표제 화합물 1m을 백색 고체로서 수득하였다(760 mg, 64% 수율). 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ = 7.77 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.74-7.62 (m, 1H), 7.56 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.64 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.03 (q, J = 6.2 Hz, 2H). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 261.9.
4-(sec-부틸)-N- (2-클로로에틸)벤젠술폰아미드(1n)
Figure pct00070
2-클로로에틸아민 염산염(600 mg, 5.16 mmol), 4-(sec-부틸)벤젠술포닐 클로라이드(1.00 g, 4.30 mmol), 트리에틸아민(1.20 mL, 8.59 mmol) 및 건조 N,N-디메틸포름아미드(14 mL)를 사용하여 일반적인 방법 R에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 80:20 용리) 표제 화합물 1n을 백색 고체로서 수득하였다(794 mg, 67% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 275.9.
N-(2- 클로로에틸 )-2,3- 디히드로 -1 H - 인덴 -5-술폰아미드(1o)
Figure pct00071
2-클로로에틸아민 염산염(642 mg, 5.54 mmol), 2,3-디히드로-1H-인덴-5-술포닐 클로라이드(1.00 g, 4.62 mmol), 트리에틸아민(1.29 mL, 9.23 mmol) 및 건조 N,N-디메틸포름아미드(15 mL)를 사용하여 일반적인 방법 R에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 85:15 용리) 표제 화합물 1o를 백색 고체로서 수득하였다(805 mg, 67% 수율). 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ = 7.87 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.56 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.04 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.05 (p, J = 7.5 Hz, 2H). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 259.9.
N-(2- 클로로에틸 )-4- 페녹시벤젠술폰아미드 (1p)
Figure pct00072
2-클로로에틸아민 염산염(518 mg, 4.47 mmol), 4-페녹시벤젠술포닐 클로라이드(1.00 g, 3.72 mmol), 트리에틸아민(1.04 mL, 7.44 mmol) 및 건조 N,N-디메틸포름아미드(14 mL)를 사용하여 일반적인 방법 R에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 80:20 용리) 표제 화합물 1p를 백색 고체로서 수득하였다(648 mg, 56% 수율). 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ = 7.95 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.88-7.72 (m, 2H), 7.54-7.41 (m, 2H), 7.31-7.21 (m, 1H), 7.19-7.05 (m, 4H), 3.58 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.07 (q, J = 6.1 Hz, 2H). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 311.9.
4-( 터트 -부틸)- N - (2-클로로에틸)벤젠술폰아미드(1q)
Figure pct00073
2-클로로에틸아민 염산염(600 mg, 5.16 mmol), 4-(터트-부틸)-N-(2-클로로에틸)벤젠술폰아미드(1.00 g, 4.30 mmol), 트리에틸아민(1.20 mL, 8.60 mmol) 및 건조 N,N-디메틸포름아미드(14 mL)을 사용하여 일반적인 방법 R에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 80:20 용리) 표제 화합물 1q를 백색 고체로서 수득하였다(946 mg, 79% 수율). 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ = 7.93 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.76-7.70 (m, 2H), 7.65-7.58 (m, 2H), 3.57 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.05 (q, J = 6.1 Hz, 2H), 1.30 (s, 9H). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 275.9.
N-(2- 클로로에틸 )-1- (4-(트리플루오로메틸)페닐)메탄술폰아미드 (1r)
Figure pct00074
2-클로로에틸아민 염산염(538 mg, 4.64 mmol), (4-(트리플루오로메틸)페닐)메탄술포닐 클로라이드(1.00 g, 3.87 mmol), 트리에틸아민(1.08 mL, 7.73 mmol) 및 건조 N,N-디메틸포름아미드(14 mL)을 사용하여 일반적인 방법 R에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 85:15 용리) 표제 화합물 1r을 백색 고체로서 수득하였다(804 mg, 69% 수율). 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ = 8.30 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.16-7.92 (m, 4H), 3.59 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.14 (q, J = 6.0 Hz, 2H). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 302.1.
N-(2- 클로로에틸 )-1- (4-클로로페닐)메탄술폰아미드(1s)
Figure pct00075
2-클로로에틸아민 염산염(618 mg, 5.33 mmol), (4-클로로페닐)메탄술포닐 클로라이드(1.00 g, 4.44 mmol), 트리에틸아민(1.24 mL, 8.89 mmol) 및 건조 N,N-디메틸포름아미드(15 mL)를 사용하여 일반적인 방법 R에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 85:15 용리) 표제 화합물 1s를 백색 고체로서 수득하였다(915 mg, 77% 수율). 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ = 7.76 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.55 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.59 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.25 (q, J = 6.3 Hz, 2H). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 267.9.
N-(2- 클로로에틸 )-1- (3-클로로페닐)메탄술폰아미드(1t)
Figure pct00076
2-클로로에틸아민 염산염(618 mg, 5.33 mmol), (3-클로로페닐)메탄술포닐 클로라이드(1.00 g, 4.44 mmol), 트리에틸아민(1.24 mL, 8.89 mmol) 및 건조 N,N-디메틸포름아미드(15 mL)을 사용하여 일반적인 방법 R에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 85:15 용리) 표제 화합물 1t를 백색 고체로서 수득하였다(812 mg, 68% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 267.9.
1-(4- 브로모페닐 )- N - (2-클로로에틸)메탄술폰아미드(1u)
Figure pct00077
2-클로로에틸아민 염산염(516 mg, 4.45 mmol), (4-브로모페닐)메탄술포닐 클로라이드(1.00 g, 3.71 mmol), 트리에틸아민(1.03 mL, 7.42 mmol) 및 건조 N,N-디메틸포름아미드(12 mL)를 사용하여 일반적인 방법 R에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 85:15 용리) 표제 화합물 1u를 백색 고체로서 수득하였다(833 mg, 71% 수율). 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ = 7.64-7.54 (m, 2H), 7.48 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.38-7.27 (m, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.57 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.20 (q, J = 6.3 Hz, 2H). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 311.9.
1-(3- 브로모페닐 )- N - (2-클로로에틸)메탄술폰아미드(1v)
Figure pct00078
2-클로로에틸아민 염산염(516 mg, 4.45 mmol), (3-브로모페닐)메탄술포닐 클로라이드(1.00 g, 3.71 mmol), 트리에틸아민(1.03 mL, 7.42 mmol) 및 건조 N,N-디메틸포름아미드(12 mL)를 사용하여 일반적인 방법 R에 의해 제조했다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 85:15 용리) 표제 화합물 1v를 백색 고체로서 수득하였다(742 mg, 64% 수율). 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ= 7.60 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.59-7.48 (m, 2H), 7.45-7.31 (m, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.58 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.21 (q, J = 6.3 Hz, 2H). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 311.9.
N-(2- 클로로에틸 )-4- (1H-피라졸-4-일)벤젠술폰아미드(1w)
Figure pct00079
2-클로로에틸아민 염산염(344 mg, 2.97 mmol), 4-(1H-피라졸-4-일)벤젠술포닐 클로라이드(600 mg, 2.47 mmol), 트리에틸아민(689 ㎕, 4.94 mmol) 및 건조 N,N-디메틸포름아미드(10 mL)를 사용하여 일반적인 방법 R에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 60:40 용리) 표제 화합물 1w를 백색 고체로서 수득하였다(473 mg, 67% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 286.9.
N-(2- 클로로에틸 )-4',4'- 디플루오로 -2',3',4',5'- 테트라히드로 -[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드(1x)
Figure pct00080
2-클로로에틸아민 염산염(238 mg, 2.05 mmol), 4',4'-디플루오로-2',3',4',5'-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-술포닐 클로라이드(500 mg, 1.71 mmol), 트리에틸아민(476 ㎕, 3.42 mmol) 및 건조 N,N-디메틸포름아미드(6.0 mL)를 사용하여 일반적인 방법 R에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 85:15 용리) 표제 화합물 1x를 백색 고체로서 수득하였다(389 mg, 68% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 292.9.
N-(2- 클로로에틸 )-4- (푸란-3-일)벤젠술폰아미드(1y)
Figure pct00081
2-클로로에틸아민 염산염(287 mg, 2.47 mmol), 4-(푸란-3-일)벤젠술포닐 클로라이드(500 mg, 2.06 mmol), 트리에틸아민(574 ㎕, 4.12 mmol) 및 건조 N,N-디메틸포름아미드(7.0 mL)를 사용하여 일반적인 방법 R에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 80:20 용리) 표제 화합물 1y를 백색 고체로서 수득하였다(489 mg, 83% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 285.9.
N-(2- 클로로에틸 )-3,4- 디히드로 -2H- 벤조[ b ][1,4]디옥세핀 -7-술폰아미드(1z)
Figure pct00082
2-클로로에틸아민 염산염(560 mg, 4.83 mmol), 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세핀-7-술포닐 클로라이드(1.00 g, 4.02 mmol), 트리에틸아민(1.12 mL, 8.04 mmol) 및 건조 N,N-디메틸포름아미드(14 mL)를 사용하여 일반적인 방법 R에 따라 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 80:20 용리) 표제 화합물 1z를 백색 고체로서 수득하였다(849 mg, 73% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 291.9.
N-(2- 클로로에틸 )-4- (2-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드 ( 1Aa )
Figure pct00083
2-클로로에틸아민 염산염(216 mg, 1.86 mmol), 4-(2-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)벤젠술포닐 클로라이드(500 mg, 1.55 mmol), 트리에틸아민(432 ㎕, 3.10 mmol) 및 건조 N,N-디메틸포름아미드(5.0 mL)을 사용하여 일반적인 방법 R에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 95:5 용리) 무색 오일로서 표제 화합물 1Aa를 얻었다(356 mg, 63% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 366.1.
N-(2- 클로로에틸 )-4- (3,6-디히드로-2H-피란-4-일)벤젠술폰아미드 ( 1Ab )
Figure pct00084
2-클로로에틸아민 염산염(267 mg, 2.32 mmol), 4-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)벤젠술포닐 클로라이드(500 mg, 1.93 mmol), 트리에틸아민(540 ㎕, 3.87 mmol) 및 건조 N,N-디메틸포름아미드(7.0 mL)를 사용하여 일반적인 방법 R에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 80:20 용리) 표제 화합물 1Ab를 백색 고체로서 수득하였다(389 mg, 67% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 302.1.
N-(2- 클로로에틸 )-2'-( 모르폴리노메틸 )-[1,1'-비페닐]-4- 술폰아미드 ( 1Ac )
Figure pct00085
2-클로로에틸아민 염산염(100 mg, 0.85 mmol), 2'-(모르폴리노메틸)-[1,1'-비페닐]-4-술포닐 클로라이드(250 mg, 0.71 mmol), 트리에틸아민(200 ㎕, 1.42 mmol) 및 건조 N,N-디메틸포름아미드(3.0 mL)를 사용하여 일반적인 방법 R에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 95:5 용리) 무색 오일로서 표제 화합물 1Ac를 얻었다(187 mg, 53% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 395.1.
N-(2- 클로로에틸 )-2'- 시아노 -[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드( 1Ad )
Figure pct00086
2-클로로에틸아민 염산염(250 mg, 2.16 mmol), 2'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-술포닐 클로라이드(500 mg, 1.80 mmol), 트리에틸아민(500 ㎕, 3.60 mmol) 및 건조 N,N-디메틸포름아미드(6.0 mL)를 사용하여 일반적인 방법 R에 따라 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 80:20 용리) 표제 화합물 1Ad를 백색 고체로서 수득하였다(413 mg, 71% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 320.9.
N-(2- 클로로에틸 )-4- (3,5-디메틸이속사졸-4-일)벤젠술폰아미드 ( 1Ae )
Figure pct00087
2-클로로에틸아민 염산염(128 mg, 1.10 mmol), 4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)벤젠술포닐 클로라이드(250 mg, 0.92 mmol), 트리에틸아민(256 ㎕, 1.84 mmol) 및 건조 N,N-디메틸포름아미드(3.0 mL)를 사용하여 일반적인 방법 R에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 60:40 용리) 표제 화합물 1Ae를 엷은 갈색 오일로서 수득하였다(206 mg, 71% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 314.9.
N-(2- 클로로에틸 )-4- (2-클로로피리딘-3-일)벤젠술폰아미드(1Af)
Figure pct00088
2-클로로에틸아민 염산염(120 mg, 1.04 mmol), 4-(2-클로로피리딘-3-일)벤젠술포닐 클로라이드(250 mg, 0.87 mmol), 트리에틸아민(242 ㎕, 1.74 mmol) 및 건조 N,N-디메틸포름아미드(3.0 mL)를 사용하여 일반적인 방법 R에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 60:40 용리) 표제 화합물 1Af를 엷은 갈색 오일로서 수득하였다(189 mg, 66% 수율). 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ = 8.49 (dd, J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 8.14 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.98-7.89 (m, 3H), 7.79-7.68 (m, 2H), 7.57 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 3.62 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.16 (q, J = 6.1 Hz, 2H). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 330.9.
N-(2- 클로로에틸 )-4'- 시아노 -[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드( 1Ag )
Figure pct00089
2-클로로에틸아민 염산염(250 mg, 2.16 mmol), 4'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-술포닐 클로라이드(500 mg, 1.80 mmol), 트리에틸아민(500 ㎕, 3.60 mmol) 및 건조 N,N-디메틸포름아미드(6.0 mL)을 사용하여 일반적인 방법 R에 따라 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 80:20 용리) 표제 화합물 1Ag를 백색 고체로서 수득하였다(335 mg, 58% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 320.9.
N-(2- 클로로에틸 )-2'- 메톡시 -[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드( 1Ah )
Figure pct00090
2-클로로에틸아민 염산염(246 mg, 2.12 mmol), 2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-술포닐 클로라이드(500 mg, 1.77 mmol), 트리에틸아민(493 ㎕, 3.54 mmol) 및 건조 N,N-디메틸포름아미드(6.0 mL)을 사용하여 일반적인 방법 R에 따라 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 80:20 용리) 표제 화합물 1Ah를 백색 고체로서 수득하였다(429 mg, 74% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 326.1.
N-(2- 클로로에틸 )-2',6'- 디메톡시 -[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드( 1Ai )
Figure pct00091
2-클로로에틸아민 염산염(223 mg, 1.92 mmol), 2',6'-디메톡시-[1,1'-비페닐]-4-술포닐 클로라이드(500 mg, 1.60 mmol), 트리에틸아민(446 ㎕, 3.20 mmol) 및 건조 N,N-디메틸포름아미드(5.0 mL)을 사용하여 일반적인 방법 R에 따라 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 80:20 용리) 표제 화합물 1Ai를 백색 고체로서 수득하였다(411 mg, 72% 수율). 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ = 8.01 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.83-7.74 (m, 2H), 7.46-7.40 (m, 2H), 7.35 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.68 (s, 6H), 3.63 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.15 (q, J = 6.1 Hz, 2H). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 356.1.
N-(2- 클로로에틸 )-4- (2-플루오로피리딘-3-일)벤젠술폰아미드 ( 1Aj )
Figure pct00092
2-클로로에틸아민 염산염(128 mg, 1.10 mmol), 4-(2-플루오로피리딘-3-일)벤젠술포닐 클로라이드(250 mg, 0.92 mmol), 트리에틸아민(257 ㎕, 1.84 mmol) 및 건조 N,N-디메틸포름아미드(3.0 mL)를 사용하여 일반적인 방법 R에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 60:40 용리) 표제 화합물 1Aj를 엷은 갈색 오일로 수득하였다(187 mg, 65% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 314.9.
N-(2- 클로로에틸 )-2',6'- 디플루오로 -[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드( 1Ak )
Figure pct00093
2-클로로에틸아민 염산염(120 mg, 1.04 mmol), 2',6'-디플루오로-[1,1'-비페닐]-4-술포닐 클로라이드(250 mg, 0.87 mmol), 트리에틸아민(240 ㎕, 1.73 mmol) 및 건조 N,N-디메틸포름아미드(3.0 mL)를 사용하여 일반적인 방법 R에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 80:20 용리) 표제 화합물 1Ak를 무색 오일로 수득하였다(206 mg, 71% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 331.9.
N-(2- 클로로에틸 )-2'-(디메틸아미노)-[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드( 1Al )
Figure pct00094
2-클로로에틸아민 염산염(118 mg, 1.01 mmol), 2'-(디메틸아미노)-[1,1'-비페닐]-4-술포닐 클로라이드(250 mg, 0.85 mmol), 트리에틸아민(236 ㎕, 1.69 mmol) 및 건조 N,N-디메틸포름아미드(3.0 mL)을 사용하여 일반적인 방법 R에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 95:5 용리) 무색 오일로서 표제 화합물 1A1을 얻었다(155 mg, 54% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 339.1.
N -(2- 클로로에틸 )-1- ( p -톨릴)메탄술폰아미드 (1Am)
Figure pct00095
2-클로로에틸아민 염산염(680 mg, 5.86 mmol), p-톨릴메탄술포닐 클로라이드(1.00 g, 4.89 mmol), 트리에틸아민(1.36mL, 9.77 mmol) 및 건조 N,N-디메틸포름아미드(16mL)를 사용하여 일반적인 방법 R에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 85:15 용리) 표제 화합물 1Am을 백색 고체로서 수득하였다(863 mg, 71% 수율). 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ = 7.41 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.55 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.17 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 247.9.
N-(2- 클로로에틸 )-2'-( 메톡시메틸 )-[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드 ( 1An )
Figure pct00096
2-클로로에틸아민 염산염(235 mg, 2.02 mmol), 2'-(메톡시메틸)-[1,1'-비페닐]-4-술포닐 클로라이드(500 mg, 1.68 mmol), 트리에틸아민(470 ㎕, 3.37 mmol) 및 건조 N,N-디메틸포름아미드(6.0 mL)를 사용하여 일반적인 방법 R에 따라 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 80:20 용리) 표제 화합물 1An을 백색 고체로서 수득하였다(404 mg, 71% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 340.1.
N -(2- 클로로에틸 )-4-( 시클로프로필메틸 ) 벤젠술폰아미드 ( 1Ao )
Figure pct00097
2-클로로에틸아민 염산염(300 mg, 2.60 mmol), 4-(시클로프로필메틸)벤젠술포닐 클로라이드(500 mg, 2.17 mmol), 트리에틸아민(604 ㎕, 4.33 mmol) 및 건조 N,N-디메틸포름아미드(7.0 mL)를 사용하여 일반적인 방법 R에 따라 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 85:15 용리) 표제 화합물 1Ao를 엷은 갈색 고체로서 수득하였다(402 mg, 68% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 273.9.
N -(2- 클로로에틸 )-2'- 플루오로 -6'-히드록시-[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드 (1Ap)
Figure pct00098
2-클로로에틸아민 염산염(121 mg, 1.05 mmol), 2'-플루오로-6'-히드록시-[1,1'-비페닐]-4-술포닐 클로라이드(250 mg, 0.87 mmol), 트리에틸아민(243 ㎕, 1.74 mmol) 및 건조 N,N-디메틸포름아미드(3.0 mL)를 사용하여 일반적인 방법 R에 따라 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 60:40 용리) 표제 화합물 1Ap를 엷은 갈색 고체로 수득하였다(203 mg, 70% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 329.1.
N-(2- 클로로에틸 )-2'- 플루오로 -[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드 ( 1Aq )
Figure pct00099
2-클로로에틸아민 염산염(257 mg, 2.22 mmol), 2'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-술포닐 클로라이드(500 mg, 1.85 mmol), 트리에틸아민(515 ㎕, 3.69 mmol) 및 건조 N,N-디메틸포름아미드(6.0 mL)를 사용하여 일반적인 방법 R에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 80:20 용리) 표제 화합물 1Aq를 엷은 갈색 고체로 수득하였다(421 mg, 72% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 313.9.
N-(2- 클로로에틸 )-2'- 시아노 -6'-( 트리플루오로메틸 )-[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드(1Ar)
Figure pct00100
2-클로로에틸아민 염산염(100 mg, 0.87 mmol), 2'-시아노-6'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-술포닐 클로라이드(250 mg, 0.72 mmol), 트리에틸아민(202 ㎕, 1.45 mmol) 및 건조 N,N-디메틸포름아미드(3.0 mL)를 사용하여 일반적인 방법 R에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 80:20 용리) 표제 화합물 1Ar을 백색 고체로 수득하였다(149 mg, 53% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 388.9.
N-(2- 클로로에틸 )-2'-( 트리플루오로메틸 )-[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드 ( 1As )
Figure pct00101
2-클로로에틸아민 염산염(217 mg, 1.87 mmol), 2'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-술포닐 클로라이드(500 mg, 1.56 mmol), 트리에틸아민(435 ㎕, 3.12 mmol) 및 건조 N,N-디메틸포름아미드(5.0 mL)를 사용하여 일반적인 방법 R에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 80:20 용리) 표제 화합물 1As를 엷은 갈색 고체로 수득하였다(419 mg, 74% 수율). 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ = 8.12 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.92-7.82 (m, 3H), 7.77 (tdd, J = 7.6, 1.5, 0.7 Hz, 1H), 7.67 (dddd, J = 9.4, 7.5, 1.9, 1.0 Hz, 1H), 7.61-7.51 (m, 2H), 7.46 (ddd, J = 7.4, 1.5, 0.7 Hz, 1H), 3.60 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.15 (q, J = 6.1 Hz, 2H). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 363.9.
N -(2- 클로로에틸 )-2'- 플루오로 -6'- 메톡시 -[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드 ( 1At )
Figure pct00102
2-클로로에틸아민 염산염(116 mg, 1.00 mmol), 2'-플루오로-6'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-술포닐 클로라이드(250 mg, 0.83 mmol), 트리에틸아민(232 ㎕, 1.66 mmol) 및 건조 N,N-디메틸포름아미드(3.0 mL)를 사용하여 일반적인 방법 R에 따라 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 80:20 용리) 표제 화합물 1At를 무색 오일로 얻었다(201 mg, 70% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 343.9.
N -(2- 클로로에틸 )-2'-히드록시-[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드 ( 1Au )
Figure pct00103
2-클로로에틸아민 염산염(260 mg, 2.23 mmol), 2'-히드록시-[1,1'-비페닐]-4-술포닐 클로라이드(500 mg, 1.86 mmol), 트리에틸아민(520 ㎕, 3.72 mmol) 및 건조 N,N-디메틸포름아미드(6.0 mL)를 사용하여 일반적인 방법 R에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 60:40 용리) 표제 화합물 1Au를 백색 고체(416 mg, 72% 수율)로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ = 9.77 (s, 1H), 8.02 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.87-7.72 (m, 4H), 7.32 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.22 (ddd, J = 8.2, 7.3, 1.7 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 6.91 (td, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 3.61 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.12 (q, J = 6.1 Hz, 2H). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 311.9.
N -(2- 클로로에틸 )-2'- 플루오로 -6'-( 트리플루오로메틸 )-[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드 (1Av)
Figure pct00104
2-클로로에틸아민 염산염(103 mg, 0.89 mmol), 2'-플루오로-6'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-술포닐 클로라이드(250 mg, 0.74 mmol), 트리에틸아민(206 ㎕, 1.48 mmol) 및 건조 N,N-디메틸포름아미드(3.0 mL)를 사용하여 일반적인 방법 R에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 80:20 용리) 표제 화합물 1Av를 엷은 황색 고체(163 mg, 58% 수율)로 수득하였다. LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 381.9.
N -(2- 클로로에틸 )-2'- 시아노 -6'- 메틸 -[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드 ( 1Aw )
Figure pct00105
2-클로로에틸아민 염산염(120 mg, 1.03 mmol), 2'-시아노-6'-메틸-[1,1'-비페닐]-4-술포닐 클로라이드(250 mg, 0.86 mmol), 트리에틸아민 (240 ㎕, 1.71 mmol) 및 건조 N,N-디메틸포름아미드(3.0 mL)를 사용하여 일반적인 방법 R에 따라 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 80:20 용리) 표제 화합물 1Aw를 무색 오일(186 mg, 65% 수율)로 수득하였다. LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 381.9.
2'- 클로로 - N -(2- 클로로에틸 )-4'- 플루오로 -[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드 ( 1Ax )
Figure pct00106
2-클로로에틸아민 염산염(114 mg, 0.98 mmol), 2'-클로로-4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-술포닐 클로라이드(250 mg, 0.82 mmol), 트리에틸아민(228 ㎕, 1.64 mmol) 및 건조 N,N-디메틸포름아미드(3.0 mL)를 사용하여 일반적인 방법 R에 따라 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 85:15 용리) 표제 화합물 1Ax를 무색 오일로 수득하였다(201 mg, 71% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 348.1.
N- (2- 클로로에틸 )-2- 플루오로 -2',6'- 디메톡시 -[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드 (1Ay)
Figure pct00107
2-클로로에틸아민 염산염(105 mg, 0.91 mmol), 2-플루오로-2',6'-디메톡시-[1,1'-비페닐]-4-술포닐 클로라이드(250 mg, 0.76 mmol), 트리에틸아민(210 ㎕, 1.51 mmol) 및 건조 N,N-디메틸포름아미드(3.0 mL)를 사용하여 일반적인 방법 R에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 80:20 용리) 표제 화합물 1Ay를 무색 오일로 수득하였다(200 mg, 71% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 373.9.
N -(2- 클로로에틸 )-2',6'- 디메톡시 -2- 메틸 -[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드 ( 1Az )
Figure pct00108
2-클로로에틸아민 염산염(106 mg, 0.92 mmol), 2',6'-디메톡시-2-메틸-[1,1'-비페닐]-4-술포닐 클로라이드(250 mg, 0.77 mmol), 트리에틸아민(213 ㎕, 1.53 mmol) 및 건조 N,N-디메틸포름아미드(3.0 mL)를 사용하여 일반적인 방법 R에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 80:20 용리) 표제 화합물 1Az를 무색 오일(186 mg, 66% 수율)로 수득하였다. LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 370.1.
2- 클로로 - N -(2- 클로로에틸 )-2',6'- 디메톡시 -[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드 (1Ba)
Figure pct00109
2-클로로에틸아민 염산염(100 mg, 0.86 mmol), 2-클로로-2',6'-디메톡시-[1,1'-비페닐]-4-술포닐 클로라이드(250 mg, 0.72 mmol), 트리에틸아민(200 ㎕, 1.44 mmol) 및 건조 N,N-디메틸포름아미드(3.0 mL)를 사용하여 일반적인 방법 R에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 80:20 용리) 표제 화합물 1Ba를 무색 오일로 수득하였다(177 mg, 63% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 389.9.
N -(2- 클로로에틸 )-2,2'- 디플루오로 -6'-히드록시-[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드 ( 1Bb )
Figure pct00110
2-클로로에틸아민 염산염(114 mg, 0.98 mmol), 2,2'-디플루오로-6'-히드록시-[1,1'-비페닐]-4-술포닐 클로라이드(250 mg, 0.82 mmol), 트리에틸아민(229 ㎕, 1.64 mmol) 및 건조 N,N-디메틸포름아미드(3.0 mL)를 사용하여 일반적인 방법 R에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 60:40 용리) 표제 화합물 1Bb를 무색 오일로 수득하였다(194 mg, 68% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 347.9.
터트 - 부틸 4-( 히드록시메틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트 (2)
Figure pct00111
오븐 건조된 둥근 바닥 플라스크에서, 에틸 아세테이트 - 테트라히드로푸란(2:1, 160 mL, C ~ 0.5 M)에 피페리딘-4-일 메탄올(10.0 g, 86.8 mmol, 1.00 당량)을 용해시켰다. 디-터트-부틸디카르보네이트(19.9g, 91.2 mmol, 1.05 당량)를 소량씩 첨가하고 출발 물질이 완전히 소비될 때까지(TLC로 모니터링함) 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트(400 mL) 및 포화 염화암모늄 수용액(250 mL)에 부었다. 유기층을 염수(100 mL)로 세척하고 건조(MgSO4) 및 여과하였다. 감압 하에 용매를 제거하고 잔류물을 n-헥산-디에틸 에테르(1:1)에서 재결정하여 무색 고체로 표제 화합물 2를 얻었다(18.2g, 수율 97%). 1H NMR (400 MHz, d6-Acetone) δ = 4.06 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.41-3.36 (m, 2H), 2.68 (s, 2H), 1.74-1.65 (m, 2H), 1.65-1.53 (m, 1H), 1.51 (s, 1H), 1.42 (s, 9H). 13C NMR (100 MHz, d6-Acetone) δ = 155.1 (Cquat), 79.1 (Cquat), 67.4 (CH2), 39.9 (CH), 29.6 (CH2), 28.6 (CH3), 27.4 (CH2). 분광 및 물리적 데이터는 문헌에 보고된 것과 일치했다.2
터트 -부틸 4-( 아지도메틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트 (3)
Figure pct00112
오븐 건조된 둥근 바닥 플라스크에서 아르곤 분위기 하에 0℃(얼음조)에서 건조 테트라히드로푸란(250 mL, C ~ 0.3 M) 중에 알코올 2(18.0 g, 83.6 mmol, 1.00 당량) 및 트리에틸아민(15.2 mL, 108.7 mmol, 1.30 당량)을 조합했다. 메탄술포닐 클로라이드(6.47 mL, 83.6 mmol, 1.00 당량)를 10분에 걸쳐 주사기를 통해 적가한 다음 반응물을 실온으로 가온하고 3시간 동안 교반했다. 출발 물질이 완전히 소비된 후(TLC로 모니터링함), 혼합물을 에틸 아세테이트(400 mL) 및 물(250 mL)에 부었다. 유기층을 추출하고, 10% 염산 수용액(150 mL), 염수(150 mL)로 세척하고, 건조(MgSO4) 및 여과하였다. 감압 하에서 용매를 제거하여 백색 고체로서 산물(23.6g, 96% 수율)을 얻었고 다음 단계를 위해 추가 정제 없이 사용하였다.
환류 응축기가 장착된 오븐 건조된 둥근 바닥 플라스크에서 N,N-디메틸포름아미드(450 mL, C ~ 0.15M)에 터트-부틸 4-(((메틸술포닐)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(20.0 g, 68.2 mmol, 1.00 당량)를 용해시키고, 아지드화 나트륨(13.3g, 0.2M, 3.00 당량)을 소량씩 첨가했다. 반응 혼합물을 60℃로 가열하고 출발 물질이 완전히 소모될 때까지(TLC로 모니터링함) 8시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 물(800 mL)에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 x 200 mL). 합한 유기물 추출물을 물(3 x 200 mL), 염수(100 mL)로 세척하고 건조(MgSO4) 및 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하고 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 90:10 용리) 무색 오일로서 표제 화합물 3을 얻었다(15.6g, 95% 수율, 2 단계에 대한 총 수율 91%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.13 (bs, 2H), 3.19 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.69 (bs, 2H), 1.73-1.66 (m, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.24-1.10 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ = 154.6 (Cquat), 79.3 (Cquat), 56.9 (CH2), 43.7 (CH2), 42.9 (CH), 36.4 (CH2), 29.5 (CH2), 28.3 (CH3). 분광 및 물리적 데이터는 문헌에 보고된 것과 일치했다.3
터트 -부틸 3-( 아지도메틸 ) 아제티딘 -1- 카르복실레이트 (3a)
Figure pct00113
터트-부틸 3-(히드록시메틸)아제티딘-1-카복실레이트(1.00 g, 5.34 mmol), 메탄술포닐 클로라이드(413 ㎕, 5.34 mmol), 트리에틸아민(968 ㎕, 6.94 mmol) 및 건조 테트라히드로푸란(18 mL)을 사용하여 일반적인 방법 S에 의해 제조하였다. 그 후, 상응하는 메실레이트(1.20 g, 4.52 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(30 mL) 중 아지드화 나트륨(882 mg, 13.6 mmol)으로 치환하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 90:10 용리) 표제 화합물 3a를 무색 오일로서 수득하였다(876 mg, 2 단계에 대한 총 수율 86%). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 213.1.
터트 -부틸 (R)-3-( 아지도메틸 ) 피롤리딘 -1- 카르복실레이트 (3b)
Figure pct00114
터트-부틸 (R)-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(1.00 g, 4.97 mmol), 메탄술포닐 클로라이드(385 ㎕, 4.97 mmol), 트리에틸아민(900 ㎕, 6.46 mmol) 및 건조 테트라히드로푸란(17 mL)을 사용하여 일반적인 방법 S에 의해 제조하였다. 그 후, 상응하는 메실레이트(1.30 g, 4.65 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(30 mL) 중의 아지드화 나트륨(882 mg, 14.0 mmol)으로 치환하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 90:10 용리) 표제 화합물 3b를 무색 오일로서 수득하였다(943 mg, 2 단계에 대한 총 수율 85%). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 227.1.
터트 - 부틸 (S)-3-( 아지도메틸 ) 피롤리딘 -1- 카르복실레이트 (3c)
Figure pct00115
터트-부틸 (S)-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(1.00 g, 4.97 mmol), 메탄술포닐 클로라이드(385 ㎕, 4.97 mmol), 트리에틸아민(900 ㎕, 6.46 mmol) 및 건조 테트라히드로푸란(17 mL)을 사용하여 일반적인 방법 S에 의해 제조했다. 이어서 상응하는 메실레이트(1.25g, 4.47 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(30 mL) 중의 아지드화 나트륨(873 mg, 13.4 mmol)으로 치환하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 90:10 용리) 표제 화합물 3c를 무색 오일로서 수득하였다(913 mg, 2 단계에 대한 총 수율 87%). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 227.1.
터트 -부틸 (S)-3-( 아지도메틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트 (3d)
Figure pct00116
터트-부틸 (S)-3-(히드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트(1.00 g, 4.64 mmol), 메탄술포닐 클로라이드(385 ㎕, 4.64 mmol), 트리에틸아민(842 ㎕, 6.04 mmol) 및 건조 테트라히드로푸란(15 mL)을 사용하여 일반적인 방법 SDP 의해 제조했다. 이어서 상응하는 메실레이트(1.20 g, 4.10 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(30 mL) 중의 아지드화 나트륨(800 mg, 12.3 mmol)으로 치환하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 90:10 용리) 표제 화합물 3d를 무색 오일로서 수득하였다(881 mg, 2 단계에 대한 총 수율 86%). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 241.1.
터트 - 부틸 4- 아지도피페리딘 -1- 카르복실레이트 (3e)
Figure pct00117
터트(tert)-부틸 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트(1.00 g, 4.97 mmol), 메탄술포닐 클로라이드(385 ㎕, 4.97 mmol), 트리에틸아민(900 ㎕, 6.46 mmol) 및 건조 테트라히드로푸란(17 mL)을 사용하여 일반적인 방법 S에 의해 제조하였다. 이어서 상응하는 메실레이트(1.30 g, 4.65 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(30 mL) 중의 아지드화 나트륨(800 mg, 14.0 mmol)으로 치환하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 90:10 용리) 표제 화합물 3e를 무색 오일로서 수득하였다(861 mg, 2 단계에 대한 총 수율 84%). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 227.1.
4-( 아지도메틸 )피페리딘 염산염(4)
Figure pct00118
아지드 3(15.2g, 63.3 mmol), 아세틸 클로라이드(54.2 mL, 760 mmol) 및 메탄올(210 mL)을 사용하여 일반적인 방법 I에 의해 제조하였다. 염산염 4를 백색 결정성 고체로 얻었다(11.0 g, 수율 98%). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 3.36 (s, 1H), 3.30 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.21 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 12.2 Hz, 2H), 1.77 (d, J = 12.7 Hz, 3H), 1.42 (qd, J = 13.5, 3.9 Hz, 2H). 13C NMR (100 MHz, d6-DMSO) δ = 55.4 (CH2), 42.4 (CH2), 33.4 (CH), 25.7 (CH2).
3-( 아지도메틸 ) 아제티딘 염산염(4a)
Figure pct00119
아지드 3a(800 mg, 3.77 mmol), 아세틸 클로라이드(3.23 mL, 45.2 mmol) 및 메탄올(20 mL)을 사용하여 일반적인 방법 I에 의해 제조하였다. 염산염 4a를 백색 결정성 고체로 얻었다(511 mg, 수율 91%). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 112.9.
(R)- 3-( 아지도메틸 ) 피롤리딘 염산염 (4b)
Figure pct00120
아지드 3b(900 mg, 3.98 mmol), 아세틸 클로라이드(3.41mL, 47.7 mmol) 및 메탄올(20 mL)을 사용하여 일반적인 방법 I에 의해 제조하였다. 염산염 4b를 백색 결정성 고체로 얻었다(598 mg, 수율 92%). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 127.1.
(S)- 3-( 아지도메틸 ) 피롤리딘 염산염 (4c)
Figure pct00121
아지드 3c(850 mg, 3.76 mmol), 아세틸 클로라이드(3.21mL, 45.1 mmol) 및 메탄올(20 mL)을 사용하여 일반적인 방법 I에 의해 제조하였다. 염산염 4c를 백색 결정성 고체로 얻었다(586 mg, 수율 96%). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 127.1.
(S) -3-( 아지도메틸 )피페리딘 염산염(4d)
Figure pct00122
아지드 3d(850 mg, 3.54 mmol), 아세틸 클로라이드(3.03 mL, 42.4 mmol) 및 메탄올(18 mL)을 사용하여 일반적인 방법 I에 의해 제조하였다. 염산염 4d를 백색 결정성 고체로 얻었다(591 mg, 수율 95%). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 141.1.
4- 아지도피페리딘 염산염(4e)
Figure pct00123
아지드 3e(800 mg, 3.54 mmol), 아세틸 클로라이드(3.03 mL, 42.4 mmol) 및 메탄올(18 mL)을 사용하여 일반적인 방법 I에 의해 제조하였다. 염산염 4e를 백색 결정성 고체로 얻었다(511 mg, 수율 89%). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 127.1.
N -(2-(4-( 아지도메틸 )피페리딘-1-일)에틸) 벤젠술폰아미드 (5a)
Figure pct00124
암모늄염 4(300 mg, 1.70 mmol), 상응하는 염화알킬 1a(410 mg, 1.87 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(887 ㎕, 5.10 mmol) 및 건조 아세토니트릴(15 mL)을 사용하여 일반적인 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 베이지색 고체로서 표제 화합물 5a를 수득하였다(364 mg, 66% 수율). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 7.81 (dd, J = 8.0, 1.7, 2H), 7.61 (m, 4H), 4.40 (d, J = 6.0, 1H), 3.19 (dd, J = 3.8, 6.2, 2H), 2.86 (t, J = 6.9, 2H), 2.73 (d, J = 9.6, 2H), 2.33 (s, 2H), 1.97-1.70 (m, 2H), 1.60-1.55 (m, 2H), 1.25 (d, J = 14.5, 2H). 13C NMR (100 MHz, d6-DMSO) δ = 140.6 (Cquat), 132.3 (CH), 129.4 (CH), 126.4 (CH), 66.0 (CH2), 57.2 (CH2), 53.1 (CH2), 40.3 (CH2), 37.0 (CH), 28.6 (CH2).
N -(2-(4-( 아지도메틸 )피페리딘-1-일)에틸)-4- 클로로벤젠술폰아미드 (5b)
Figure pct00125
암모늄염 4(300 mg, 1.70 mmol), 상응하는 염화알킬 1b(475 mg, 1.87 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(887 ㎕, 5.10 mmol) 및 건조 아세토니트릴(15 mL)을 사용하여 일반적인 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 5b를 냉장고에 보관 시 고화되는 베이지색 고체로서 수득하였다(451 mg, 74% 수율). 1H NMR (400 MHz, d6-아세톤) δ = 7.92-7.88 (m, 2H), 7.65-7.61 (m, 2H), 6.38 (s, 1H), 3.21 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.71 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.38 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.89 (td, J = 11.7, 2.4 Hz, 2H), 1.61 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.49 (tdt, J = 10.4, 6.8, 3.8 Hz, 1H), 1.20 (qd, J = 12.1, 3.8 Hz, 2H). 13C NMR (100 MHz, d6-아세톤) δ = 140.7 (Cquat), 138.7 (Cquat), 130.0 (CH), 129.6 (CH), 57.6 (CH2), 57.5 (CH2), 53.7 (CH2), 41.0 (CH2), 37.0 (CH), 30.3 (CH2).
N -(2-(4-( 아지도메틸 )피페리딘-1-일)에틸)-4-( 트리플루오로메틸 ) 벤젠술폰아미드 (5c)
Figure pct00126
암모늄염 4(300 mg, 1.70 mmol), 상응하는 염화알킬 1c(537 mg, 1.87 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(887 ㎕, 5.10 mmol) 및 건조 아세토니트릴(15 mL)을 사용하여 일반적인 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 산물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 5c를 백색 고체로서 수득하였다(501 mg, 75% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.00 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.29 (s, 1H), 3.15 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.05-2.97 (m, 2H), 2.61 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.43-2.34 (m, 2H), 1.90 (td, J = 11.8, 2.4 Hz, 2H), 1.65 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 1.50 (ddq, J = 14.5, 6.7, 3.5, 3.1 Hz, 1H), 1.17 (qd, J = 12.2, 3.8 Hz, 2H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ = 144.5 (d, J = 1.3 Hz, Cquat), 134.4 (q, J = 32.9 Hz, Cquat), 127.7 (CH), 126.3 (q, J = 3.7 Hz, C), 123.4 (q, J = 272.9 Hz, Cquat), 57.1 (CH2), 55.9 (CH2), 52.8 (CH2), 39.5 (CH2), 36.2 (CH), 29.8 (CH2). 19F NMR (375 MHz, CDCl3) δ = -63.1.
N -(2-(4-( 아지도메틸 )피페리딘-1-일)에틸)나프탈렌-2-술폰아미드(5d)
Figure pct00127
암모늄염 4(300 mg, 1.70 mmol), 상응하는 염화알킬 1d(504 mg, 1.87 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(887 ㎕, 5.10 mmol) 및 건조 아세토니트릴(15 mL)을 사용하여 일반적인 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 5d를 백색 고체로서 수득하였다(429 mg, 67% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.44 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 2H), 7.92-7.88 (m, 1H), 7.83 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 7.62 (pd, J = 6.9, 1.5 Hz, 2H), 5.40 (s, 1H), 3.12 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.03-2.96 (m, 2H), 2.55 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.38-2.32 (m, 2H), 1.82 (td, J = 11.7, 2.3 Hz, 2H), 1.58 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 1.45 (ddq, J = 14.5, 6.8, 3.6, 3.2 Hz, 1H), 1.15 (qd, J = 12.2, 3.8 Hz, 2H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ = 136.4 (Cquat), 134.8 (Cquat), 132.2 (Cquat), 129.5 (CH), 129.3 (CH), 128.9 (CH), 128.6 (CH), 128.0 (CH), 127.7 (CH), 122.3 (CH), 57.1 (CH2), 55.7 (CH2), 52.7 (CH2), 39.5 (CH2), 36.2 (CH), 29.8 (CH2).
N -(2-(4-( 아지도메틸 )피페리딘-1-일)에틸)-4- 메틸벤젠술폰아미드 (5e)
Figure pct00128
암모늄염 4(300 mg, 1.70 mmol), 상응하는 염화알킬 1e(467 mg, 1.87 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(887 ㎕, 5.10 mmol) 및 건조 아세토니트릴(15 mL)을 사용하여 일반적인 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 5e를 무색 오일로서 수득하였다(394 mg, 68% 수율). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 7.78-7.65 (m, 2H), 7.45-7.36 (m, 2H), 5.76 (s, 2H), 3.69-3.52 (m, 1H), 3.52-3.40 (m, 1H), 3.40-3.29 (m, 1H), 3.27 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.23-2.89 (m, 4H), 2.39 (d, J = 3.2 Hz, 3H), 1.77-1.59 (m, 2H), 1.33-1.21 (m, 3H). 13C NMR (100 MHz, d6-DMSO) δ = 142.8 (Cquat), 137.5 (Cquat), 129.7 (CH), 126.6 (CH), 64.1 (CH2), 54.9 (CH2), 49.0 (CH), 44.4 (CH2), 43.4 (CH2), 41.6 (CH2), 40.4 (CH2), 21.0 (CH3).
N -(2-(4-( 아지도메틸 )피페리딘-1-일)에틸)-4- 에틸벤젠술폰아미드 (5f)
Figure pct00129
암모늄염 4(300 mg, 1.70 mmol), 상응하는 염화알킬 1f(463 mg, 1.87 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(887 ㎕, 5.10 mmol) 및 건조 아세토니트릴(15 mL)을 사용하여 일반적인 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 산물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 무색 오일로서 표제 화합물 5f를 얻었다(433 mg, 73% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.76 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.23 (s, 1H), 3.13 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.70 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.56 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.34 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.85 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 1.61 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.47 (s, 1H), 1.24 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.18 (dd, J = 12.1, 3.1 Hz, 2H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ = 149.6 (Cquat), 136.8 (Cquat), 128.6 (CH), 127.3 (CH), 57.1 (CH2), 55.7 (CH2), 52.7 (CH2), 39.5 (CH2), 36.2 (CH), 29.8 (CH2), 28.9 (CH2), 15.3 (CH3).
N -(2-(4-( 아지도메틸 )피페리딘-1-일)에틸)-4- 이소프로필벤젠술폰아미드 (5g)
Figure pct00130
암모늄염 4(300 mg, 1.70 mmol), 상응하는 염화알킬 1g(489 mg, 1.87 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(887 ㎕, 5.10 mmol) 및 건조 아세토니트릴(15 mL)을 사용하여 일반적인 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 5g를 무색 오일로서 수득하였다(428 mg, 70% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.78-7.75 (m, 2H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.25 (d, J = 29.8 Hz, 1H), 3.13 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.98-2.93 (m, 3H), 2.55 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.36-2.32 (m, 2H), 1.87-1.77 (m, 2H), 1.60 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 1.46 (ddq, J = 15.1, 6.9, 4.1 Hz, 1H), 1.25 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.16 (td, J = 12.4, 3.7 Hz, 2H). 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 154.2 (Cquat), 136.9 (Cquat), 127.3 (CH), 127.2 (CH), 57.1 (CH2), 55.7 (CH2), 52.7 (CH2), 39.5 (CH2), 36.2 (CH), 34.2 (CH), 29.8 (CH2), 23.8 (CH3).
N -(2-(4-( 아지도메틸 )피페리딘-1-일)에틸)-4- 이소부틸벤젠술폰아미드 (5h)
Figure pct00131
암모늄 염 4(300 mg, 1.70 mmol), 상응하는 염화알킬 1h(515 mg, 1.87 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(887 ㎕, 5.10 mmol) 및 건조 아세토니트릴(15 mL)을 사용하여 일반적인 방법 B에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 5h를 무색 오일로서 수득하였다(461 mg, 71% 수율). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 7.75-7.67 (m, 2H), 7.42-7.33 (m, 3H), 3.20 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.83 (dt, J = 8.6, 4.3 Hz, 2H), 2.66 (dd, J = 11.1, 4.0 Hz, 2H), 2.52 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.24 (dd, J = 7.6, 6.2 Hz, 2H), 1.93-1.74 (m, 3H), 1.58-1.49 (m, 2H), 1.48-1.35 (m, 1H), 1.11 (qd, J = 12.1, 3.9 Hz, 2H), 0.86 (d, J = 6.6 Hz, 6H). 13C NMR (100 MHz, d6-DMSO) δ = 145.9 (Cquat), 138.1 (Cquat), 129.5 (CH), 126.4 (CH), 56.9 (CH2), 56.2 (CH2), 52.7 (CH2), 44.2 (CH2), 40.2 (CH2), 35.6 (CH), 29.5 (CH), 29.1 (CH2), 22.0 (CH3).
N -(2-(4-( 아지도메틸 )피페리딘-1-일)에틸)-4-( 트리플루오로메톡시 ) 벤젠술폰아미드 (5i)
Figure pct00132
암모늄염 4(300 mg, 1.70 mmol), 상응하는 염화알킬 1i(567 mg, 1.87 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(887 ㎕, 5.10 mmol) 및 건조 아세토니트릴(15 mL)을 사용하여 일반적인 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 베이지색 고체로서 표제 화합물 5i를 얻었다(483 mg, 70% 수율). 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ = 7.99-7.90 (m, 2H), 7.71-7.63 (m, 1H), 7.58 (dq, J = 7.8, 1.1 Hz, 2H), 3.19 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.67 (dt, J = 11.8, 3.4 Hz, 2H), 2.26 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.80 (td, J = 11.6, 2.4 Hz, 2H), 1.60-1.48 (m, 2H), 1.41 (ddq, J = 14.4, 6.7, 3.7 Hz, 1H), 1.08 (qd, J = 12.0, 3.9 Hz, 2H). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 408.1.
N -(2-(4-( 아지도메틸 )피페리딘-1-일)에틸)-[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드 (5j)
Figure pct00133
암모늄염 4(300 mg, 1.70 mmol), 상응하는 염화알킬 1j(552 mg, 1.87 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(887 ㎕, 5.10 mmol) 및 건조 아세토니트릴(15 mL)을 사용하여 일반적인 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 산물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 무색 오일로서 표제 화합물 5j를 얻었다(453 mg, 67% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 340.2.
N -(2-(4-( 아지도메틸 )피페리딘-1-일)에틸)-4- 시클로헥실벤젠술폰아미드 (5k)
Figure pct00134
암모늄염 4(300 mg, 1.70 mmol), 상응하는 염화알킬 1k(564 mg, 1.87 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(887 ㎕, 5.10 mmol) 및 건조 아세토니트릴(15 mL)을 사용하여 일반적인 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 5k를 무색 오일로서 수득하였다(421 mg, 61% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 406.2.
N -(2-(4-( 아지도메틸 )피페리딘-1-일)에틸)-4- 이소프로폭시벤젠술폰아미드 (5l)
Figure pct00135
암모늄염 4(300 mg, 1.70 mmol), 상응하는 염화알킬 1l(518 mg, 1.87 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(887 ㎕, 5.10 mmol) 및 건조 아세토니트릴(15 mL)을 사용하여 일반적인 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 산물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 무색 오일로서 표제 화합물 5l을 얻었다(379 mg, 59% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 382.2.
N -(2-(4-( 아지도메틸 )피페리딘-1-일)에틸)-2,3- 디히드로벤조푸란 -5-술폰아미드 (5m)
Figure pct00136
암모늄염 4(300 mg, 1.70 mmol), 상응하는 염화알킬 1m(489 mg, 1.87 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(887 ㎕, 5.10 mmol) 및 건조 아세토니트릴(15 mL)을 사용하여 일반적인 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 5m을 베이지색 고체로서 수득하였다(379 mg, 74% 수율). 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ = 7.64 (q, J = 1.4 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.63 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.30-3.16 (m, 4H), 2.86-2.76 (m, 2H), 2.76-2.65 (m, 2H), 2.28 (dd, J = 7.6, 6.2 Hz, 2H), 1.84 (td, J = 11.6, 2.4 Hz, 2H), 1.64-1.53 (m, 2H), 1.42 (dp, J = 10.4, 3.3 Hz, 1H), 1.13 (qd, J = 12.0, 3.9 Hz, 2H). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 366.2.
N -(2-(4-( 아지도메틸 )피페리딘-1-일)에틸)-4-( sec -부틸) 벤젠술폰아미드 (5n)
Figure pct00137
암모늄염 4(300 mg, 1.70 mmol), 상응하는 염화알킬 1n(515 mg, 1.87 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(887 ㎕, 5.10 mmol) 및 건조 아세토니트릴(15 mL)을 사용하여 일반적인 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 5n을 무색 오일로서 수득하였다(455 mg, 63% 수율). 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ = 7.82-7.57 (m, 2H), 7.51-7.30 (m, 3H), 3.20 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.90-2.78 (m, 2H), 2.68 (ddd, J = 14.1, 8.6, 5.5 Hz, 3H), 2.25 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.81 (td, J = 11.5, 2.4 Hz, 2H), 1.72-1.49 (m, 4H), 1.41 (tq, J = 10.6, 3.8 Hz, 1H), 1.20 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.16-1.02 (m, 2H), 0.75 (t, J = 7.3 Hz, 3H). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 380.2.
N -(2-(4-( 아지도메틸 )피페리딘-1-일)에틸)-2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -5-술폰아미드 (5o)
Figure pct00138
암모늄염 4(300 mg, 1.70 mmol), 상응하는 염화알킬 1o(485 mg, 1.87 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(887 ㎕, 5.10 mmol) 및 건조 아세토니트릴(15 mL)을 사용하여 일반적인 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 베이지색 고체로서 표제 화합물 5o를 수득하였다(398 mg, 64% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 363.2.
N -(2-(4-( 아지도메틸 )피페리딘-1-일)에틸)-4- 페녹시벤젠술폰아미드 (5p)
Figure pct00139
암모늄염 4(300 mg, 1.70 mmol), 상응하는 염화알킬 1p(582 mg, 1.87 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(887 ㎕, 5.10 mmol) 및 건조 아세토니트릴(15 mL)을 사용하여 일반적인 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 산물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 5p를 무색 오일로서 수득하였다(468 mg, 66% 수율). 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ = 7.84-7.74 (m, 2H), 7.54-7.37 (m, 3H), 7.28-7.20 (m, 1H), 7.18-7.05 (m, 4H), 3.21 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.70 (dt, J = 11.8, 3.0 Hz, 2H), 2.29 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.90-1.74 (m, 2H), 1.65-1.50 (m, 2H), 1.43 (tq, J = 10.7, 4.0 Hz, 1H), 1.21-1.05 (m, 2H). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 416.2.
N -(2-(4-( 아지도메틸 )피페리딘-1-일)에틸)-4-( tert -부틸) 벤젠술폰아미드 (5q)
Figure pct00140
암모늄염 4(300 mg, 1.70 mmol), 상응하는 염화알킬 1q(515 mg, 1.87 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(887 ㎕, 5.10 mmol) 및 건조 아세토니트릴(15 mL)을 사용하여 일반적인 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 산물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 5q를 무색 오일로서 수득하였다(432 mg, 67% 수율). 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ = 7.79-7.67 (m, 2H), 7.66-7.55 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 3.20 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.81 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.66 (dt, J = 11.7, 3.4 Hz, 2H), 2.31-2.20 (m, 2H), 1.81 (td, J = 11.7, 2.3 Hz, 2H), 1.59-1.49 (m, 2H), 1.48-1.35 (m, 1H), 1.30 (s, 9H), 1.10 (qd, J = 12.0, 3.8 Hz, 2H). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 380.2.
N -(2-(4-( 아지도메틸 )피페리딘-1-일)에틸)-1-(4-( 트리플루오로메틸 )페닐) 메탄술폰아미드 (5r)
Figure pct00141
암모늄염 4(300 mg, 1.70 mmol), 상응하는 염화알킬 1r(563 mg, 1.87 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(887 ㎕, 5.10 mmol) 및 건조 아세토니트릴(15 mL)을 사용하여 일반적인 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 베이지색 고체로서 표제 화합물 5r을 수득하였다(511 mg, 74% 수율). 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ = 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.23-7.10 (m, 2H), 6.81 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.24 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.99 (q, J = 6.1 Hz, 2H), 2.90-2.77 (m, 2H), 2.34 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.89 (td, J = 11.6, 2.4 Hz, 2H), 1.72-1.57 (m, 2H), 1.48 (tq, J = 10.3, 3.7 Hz, 1H), 1.31-1.08 (m, 2H). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 406.2.
N -(2-(4-( 아지도메틸 )피페리딘-1-일)에틸)-1-(4- 클로로페닐 ) 메탄술폰아미드 (5s)
Figure pct00142
암모늄 염 4(300 mg, 1.70 mmol), 상응하는 염화알킬 1s(501 mg, 1.87 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(887 ㎕, 5.10 mmol) 및 건조 아세토니트릴(15 mL)을 사용하여 일반적인 방법 B에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 베이지색 고체로서 표제 화합물 5s를 수득하였다(406 mg, 64% 수율). 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ = 7.75 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.03 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.24 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.85 (dt, J = 11.8, 3.3 Hz, 2H), 2.35 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.90 (td, J = 11.6, 2.4 Hz, 2H), 1.70-1.57 (m, 2H), 1.48 (ddq, J = 14.1, 6.6, 3.7 Hz, 1H), 1.19 (qd, J = 12.0, 3.9 Hz, 2H). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 372.1.
N -(2-(4-( 아지도메틸 )피페리딘-1-일)에틸)-1-(3- 클로로페닐 ) 메탄술폰아미드 (5t)
Figure pct00143
암모늄염 4(300 mg, 1.70 mmol), 상응하는 염화알킬 1t(501 mg, 1.87 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(887 ㎕, 5.10 mmol) 및 건조 아세토니트릴(15 mL)을 사용하여 일반적인 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 베이지색 고체로서 표제 화합물 5t를 제공하였다(390 mg, 62% 수율). 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ = 7.75 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.03 (s, 1H), 3.24 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.03 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.85 (dt, J = 11.7, 3.4 Hz, 2H), 2.35 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.90 (td, J = 11.7, 2.4 Hz, 2H), 1.72-1.58 (m, 2H), 1.47 (dddt, J = 13.9, 10.2, 6.7, 4.0 Hz, 1H), 1.29-1.10 (m, 2H). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 372.1.
N -(2-(4-( 아지도메틸 )피페리딘-1-일)에틸)-1-(4- 브로모페닐 ) 메탄술폰아미드 (5u)
Figure pct00144
암모늄염 4(300 mg, 1.70 mmol), 상응하는 염화알킬 1u(583 mg, 1.87 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(887 ㎕, 5.10 mmol) 및 건조 아세토니트릴(15 mL)을 사용하여 일반적인 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 베이지색 고체로서 표제 화합물 5u를 수득하였다(461 mg, 65% 수율). 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ = 7.61 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.55 (dt, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.40 (dt, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.24 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.02 (q, J = 6.2 Hz, 2H), 2.85 (dt, J = 11.8, 3.4 Hz, 2H), 2.34 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.90 (td, J = 11.6, 2.4 Hz, 2H), 1.73-1.57 (m, 2H), 1.48 (dddd, J = 15.1, 10.3, 6.9, 3.2 Hz, 1H), 1.20 (qd, J = 12.0, 3.7 Hz, 2H). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 416.1.
N -(2-(4-( 아지도메틸 )피페리딘-1-일)에틸)-1-(3- 브로모페닐 ) 메탄술폰아미드 (5v)
Figure pct00145
암모늄염 4(300 mg, 1.70 mmol), 상응하는 염화알킬 1v(583 mg, 1.87 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(887 ㎕, 5.10 mmol) 및 건조 아세토니트릴(15 mL)을 사용하여 일반적인 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 베이지색 고체로서 표제 화합물 5v를 제공하였다(409 mg, 58% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 416.1.
N -(2-(4-( 아지도메틸 )피페리딘-1-일)에틸)-4-(1 H - 피라졸 -4-일) 벤젠술폰아미드 (5w)
Figure pct00146
암모늄염 4(120 mg, 0.68 mmol), 상응하는 염화알킬 1w(214 mg, 0.75 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(355 ㎕, 2.04 mmol) 및 건조 아세토니트릴(8.0 mL)을 사용하여 일반적인 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 9:2 내지 95:5 구배 용리) 무색 오일로서 표제 화합물 5w를 제공하였다(159 mg, 60% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 390.2.
N -(2-(4-( 아지도메틸 )피페리딘-1-일)에틸)-4',4'- 디플루오로 -2',3',4',5'-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드 (5x)
Figure pct00147
암모늄염 4(120 mg, 0.68 mmol), 상응하는 염화알킬 1x(251 mg, 0.75 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(355 ㎕, 2.04 mmol) 및 건조 아세토니트릴(8.0 mL)을 사용하여 일반적인 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 5x를 무색 오일로서 수득하였다(198 mg, 66% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 440.2.
N -(2-(4-( 아지도메틸 )피페리딘-1-일)에틸)-4-(푸란-3-일) 벤젠술폰아미드 (5y)
Figure pct00148
암모늄염 4(120 mg, 0.68 mmol), 상응하는 염화알킬 1y(214 mg, 0.75 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(355 ㎕, 2.04 mmol) 및 건조 아세토니트릴(8.0 mL)을 사용하여 일반적인 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 산물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 무색 오일로서 표제 화합물 5y를 얻었다(163 mg, 62% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 390.2.
N -(2-(4-( 아지도메틸 )피페리딘-1-일)에틸)-3,4- 디히드로 -2 H - 벤조[ b ][1,4]디옥세핀 -7-술폰아미드 (5z)
Figure pct00149
암모늄염 4(300 mg, 1.70 mmol), 상응하는 염화알킬 1z(545 mg, 1.87 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(887 ㎕, 5.10 mmol) 및 건조 아세토니트릴(15 mL)을 사용하여 일반적인 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 베이지색 고체로서 표제 화합물 5z를 수득하였다(461 mg, 69% 수율). 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ = 7.40 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.38-7.32 (m, 2H), 7.11 (dt, J = 8.7, 1.2 Hz, 1H), 4.22 (qd, J = 5.4, 2.2 Hz, 4H), 3.21 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.81 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.77-2.64 (m, 2H), 2.27 (dd, J = 7.5, 6.2 Hz, 2H), 2.23-2.07 (m, 2H), 1.83 (td, J = 11.6, 2.4 Hz, 2H), 1.63-1.51 (m, 2H), 1.43 (dddd, J = 14.0, 10.4, 8.7, 5.0 Hz, 1H), 1.13 (qd, J = 12.0, 3.9 Hz, 2H). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 396.2.
N -(2-(4-( 아지도메틸 )피페리딘-1-일)에틸)-4-(2-( 피롤리딘 -1-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드 ( 5Aa )
Figure pct00150
암모늄염 4(120 mg, 0.68 mmol), 상응하는 염화알킬 1Aa(273 mg, 0.75 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(355 ㎕, 2.04 mmol) 및 건조 아세토니트릴(8.0 mL)을 사용하여 일반적인 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 95:5 구배 용리) 표제 화합물 5Aa를 무색 오일로서 수득하였다(149 mg, 47% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 470.2.
N -(2-(4-( 아지도메틸 )피페리딘-1-일)에틸)-4-(3,6- 디히드로 -2 H -피란-4-일)벤젠술폰아미드 ( 5Ab )
Figure pct00151
암모늄염 4(120 mg, 0.68 mmol), 상응하는 염화알킬 1Ab(226 mg, 0.75 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(355 ㎕, 2.04 mmol) 및 건조 아세토니트릴(8.0 mL)을 사용하여 일반적인 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 무색 오일로서 표제 화합물 5Ab를 얻었다(176 mg, 64% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 406.2.
N -(2-(4-( 아지도메틸 )피페리딘-1-일)에틸)-2'-( 모르폴리노메틸 )-[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드 ( 5Ac )
Figure pct00152
암모늄염 4(70 mg, 0.40 mmol), 상응하는 염화알킬 1Ac(172 mg, 0.44 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(207 ㎕, 1.19 mmol) 및 건조 아세토니트릴(5.0 mL)을 사용하여 일반적인 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 95:5 구배 용리) 표제 화합물 5Ac를 무색 오일로서 수득하였다(104 mg, 52% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 499.2.
N -(2-(4-( 아지도메틸 )피페리딘-1-일)에틸)-2'- 시아노 -[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드 ( 5Ad )
Figure pct00153
암모늄염 4(120 mg, 0.68 mmol), 상응하는 염화알킬 1Ad(240 mg, 0.75 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(355 ㎕, 2.04 mmol) 및 건조 아세토니트릴(8.0 mL)을 사용하여 일반적인 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 베이지색 고체로서 표제 화합물 5Ad를 수득하였다(205 mg, 71% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 425.2.
N -(2-(4-( 아지도메틸 )피페리딘-1-일)에틸)-4-(3,5- 디메틸이속사졸 -4-일) 벤젠술폰아미드 ( 5Ae )
Figure pct00154
암모늄염 4(80 mg, 0.45 mmol), 상응하는 염화알킬 1Ae(157 mg, 0.50 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(237 ㎕, 1.36 mmol) 및 건조 아세토니트릴(5.0 mL)을 사용하여 일반적인 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 95:5 구배 용리) 무색 오일로서 표제 화합물 5Ae를 얻었다(129 mg, 68% 수율). 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ = 7.94-7.83 (m, 3H), 7.66-7.58 (m, 2H), 3.20 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.70 (dt, J = 11.7, 3.5 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.33-2.27 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.83 (td, J = 11.6, 2.4 Hz, 2H), 1.62-1.51 (m, 2H), 1.49-1.33 (m, 1H), 1.19-1.02 (m, 2H). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 419.2.
N -(2-(4-( 아지도메틸 )피페리딘-1-일)에틸)-4-(2- 클로로피리딘 -3-일) 벤젠술폰아미드 ( 5Af )
Figure pct00155
암모늄염 4(80 mg, 0.45 mmol), 상응하는 염화알킬 1Af(165 mg, 0.50 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(237 ㎕, 1.36 mmol) 및 건조 아세토니트릴(5.0 mL)을 사용하여 일반적인 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 95:5 구배 용리) 표제 화합물 5Af를 무색 오일로서 수득하였다(124 mg, 63% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 435.2.
N -(2-(4-( 아지도메틸 )피페리딘-1-일)에틸)-4'- 시아노 -[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드 ( 5Ag )
Figure pct00156
암모늄염 4(120 mg, 0.68 mmol), 상응하는 염화알킬 1Ag(240 mg, 0.75 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(355 ㎕, 2.04 mmol) 및 건조 아세토니트릴(8.0 mL)을 사용하여 일반적인 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 5Ag를 백색 고체로서 수득하였다(196 mg, 68% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 425.2.
N -(2-(4-( 아지도메틸 )피페리딘-1-일)에틸)-2'- 메톡시 -[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드 ( 5Ah )
Figure pct00157
암모늄염 4(120 mg, 0.68 mmol), 상응하는 염화알킬 1Ah(243 mg, 0.75 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(355 ㎕, 2.04 mmol) 및 건조 아세토니트릴(8.0 mL)을 사용하여 일반적인 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 베이지색 고체로서 표제 화합물 5Ah를 수득하였다(206 mg, 71% 수율). 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ = 7.89-7.76 (m, 2H), 7.73-7.64 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.40 (ddd, J = 8.3, 7.3, 1.8 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.4, 1.1 Hz, 1H), 7.06 (td, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.20 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.71 (dt, J = 10.9, 3.3 Hz, 2H), 2.31 (dd, J = 7.5, 6.3 Hz, 2H), 1.84 (td, J = 11.6, 2.4 Hz, 2H), 1.61-1.51 (m, 2H), 1.43 (ddd, J = 11.3, 7.2, 3.9 Hz, 1H), 1.28-1.03 (m, 2H). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 430.2.
N -(2-(4-( 아지도메틸 )피페리딘-1-일)에틸)-2',6'- 디메톡시 -[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드 ( 5Ai )
Figure pct00158
암모늄염 4(120 mg, 0.68 mmol), 상응하는 염화알킬 1Ai(266 mg, 0.75 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(355 ㎕, 2.04 mmol) 및 건조 아세토니트릴(8.0 mL)을 사용하여 일반적인 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 베이지색 고체로서 표제 화합물 5Ai를 수득하였다(225 mg, 72% 수율). 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ = 7.83-7.72 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.45-7.38 (m, 2H), 7.35 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.68 (s, 6H), 3.21 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.72 (dt, J = 11.8, 3.3 Hz, 2H), 2.31 (dd, J = 7.6, 6.2 Hz, 2H), 1.94-1.74 (m, 2H), 1.66-1.51 (m, 2H), 1.44 (ddq, J = 14.5, 6.7, 3.7 Hz, 1H), 1.15 (qd, J = 12.0, 3.8 Hz, 2H). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 460.2.
N -(2-(4-( 아지도메틸 )피페리딘-1-일)에틸)-4-(2- 플루오로피리딘 -3-일) 벤젠술폰아미드 ( 5Aj )
Figure pct00159
암모늄염 4(80 mg, 0.45 mmol), 상응하는 염화알킬 1Aj(157 mg, 0.50 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(237 ㎕, 1.36 mmol) 및 건조 아세토니트릴(5.0 mL)을 사용하여 일반적인 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 95:5 구배 용리) 무색 오일로서 표제 화합물 5Aj를 얻었다(115 mg, 61% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 419.2.
N -(2-(4-( 아지도메틸 )피페리딘-1-일)에틸)-2',6'- 디플루오로 -[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드 ( 5Ak )
Figure pct00160
암모늄염 4(80 mg, 0.45 mmol), 상응하는 염화알킬 1Ak(165 mg, 0.50 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(237 ㎕, 1.36 mmol) 및 건조 아세토니트릴(5.0 mL)을 사용하여 일반적인 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 5Ak를 무색 오일로서 수득하였다(133 mg, 68% 수율). 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ = 7.95-7.90 (m, 3H), 7.68 (dt, J = 8.4, 1.4 Hz, 2H), 7.57-7.48 (m, 1H), 7.33-7.20 (m, 2H), 3.19 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.69 (dt, J = 11.8, 3.7 Hz, 2H), 2.29 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.82 (td, J = 11.6, 2.4 Hz, 2H), 1.65-1.49 (m, 2H), 1.40 (dtd, J = 14.2, 6.9, 3.9 Hz, 1H), 1.11 (qd, J = 12.0, 3.9 Hz, 2H). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 436.2.
N -(2-(4-( 아지도메틸 )피페리딘-1-일)에틸)-2'-(디메틸아미노)-[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드 ( 5Al )
Figure pct00161
암모늄염 4(70 mg, 0.40 mmol), 상응하는 염화알킬 1Al(145 mg, 0.44 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(207 ㎕, 1.19 mmol) 및 건조 아세토니트릴(5.0 mL)을 사용하여 일반적인 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 95:5 구배 용리) 표제 화합물 5Al을 무색 오일로서 수득하였다(103 mg, 59% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 443.2.
N -(2-(4-( 아지도메틸 )피페리딘-1-일)에틸)-1-( p - 톨릴 ) 메탄술폰아미드 ( 5Am )
Figure pct00162
암모늄염 4(300 mg, 1.70 mmol), 상응하는 염화알킬 1Am(463 mg, 1.87 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(887 ㎕, 5.10 mmol) 및 건조 아세토니트릴(15 mL)을 사용하여 일반적인 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 5Am을 베이지색 고체로서 수득하였다(409 mg, 69% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 352.2.
N -(2-(4-( 아지도메틸 )피페리딘-1-일)에틸)-2'-( 메톡시메틸 )-[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드 ( 5An )
Figure pct00163
암모늄 염 4(120 mg, 0.68 mmol), 상응하는 염화알킬 1An(254 mg, 0.75 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(355 ㎕, 2.04 mmol) 및 건조 아세토니트릴(8.0 mL)을 사용하여 일반적인 방법 B에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 베이지색 고체로서 표제 화합물 5An을 제공하였다(216 mg, 72% 수율). 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ = 7.91-7.83 (m, 3H), 7.63-7.56 (m, 2H), 7.55-7.50 (m, 1H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.33-7.27 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.20 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.71 (dt, J = 11.8, 3.4 Hz, 2H), 2.30 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.94-1.75 (m, 2H), 1.56 (dd, J = 12.2, 4.0 Hz, 2H), 1.43 (tq, J = 10.5, 3.7 Hz, 1H), 1.23-1.08 (m, 2H). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 440.1.
N -(2-(4-( 아지도메틸 )피페리딘-1-일)에틸)-4-( 시클로프로필메틸 ) 벤젠술폰아미드 ( 5Ao )
Figure pct00164
암모늄염 4(120 mg, 0.68 mmol), 상응하는 염화알킬 1Ao(205 mg, 0.75 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(355 ㎕, 2.04 mmol) 및 건조 아세토니트릴(8.0 mL)을 사용하여 일반적인 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 산물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 5Ao를 무색 오일로서 수득하였다(174 mg, 68% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 378.2.
N -(2-(4-( 아지도메틸 )피페리딘-1-일)에틸)-2'- 플루오로 -6'-히드록시-[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드 ( 5Ap )
Figure pct00165
암모늄염 4(80 mg, 0.45 mmol), 상응하는 염화알킬 1Ap(164 mg, 0.50 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(237 ㎕, 1.36 mmol) 및 건조 아세토니트릴(5.0 mL)을 사용하여 일반적인 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 95:5 구배 용리) 베이지색 고체로서 표제 화합물 5Ap를 수득하였다(138 mg, 70% 수율). 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ = 10.02 (s, 1H), 7.88-7.78 (m, 3H), 7.59 (dq, J = 8.6, 2.0 Hz, 2H), 7.23 (td, J = 8.3, 6.8 Hz, 1H), 6.82 (dt, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), 6.75 (ddd, J = 9.5, 8.3, 1.0 Hz, 1H), 3.20 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.90 (dd, J = 7.5, 6.2 Hz, 2H), 2.79-2.65 (m, 2H), 2.30 (dd, J = 7.5, 6.2 Hz, 2H), 1.84 (td, J = 11.7, 2.4 Hz, 2H), 1.63-1.49 (m, 2H), 1.42 (dddd, J = 14.2, 10.3, 7.5, 3.9 Hz, 1H), 1.21-1.05 (m, 2H). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 434.2.
N -(2-(4-( 아지도메틸 )피페리딘-1-일)에틸)-2'- 플루오로 -[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드 ( 5Aq )
Figure pct00166
암모늄염 4(120 mg, 0.68 mmol), 상응하는 염화알킬 1Aq(234 mg, 0.75 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(355 ㎕, 2.04 mmol) 및 건조 아세토니트릴(8.0 mL)을 사용하여 일반적인 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 베이지색 고체로서 표제 화합물 5Aq를 제공하였다(205 mg, 72% 수율). 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ = 7.98-7.86 (m, 2H), 7.76 (dq, J = 8.6, 2.0 Hz, 2H), 7.58 (td, J = 7.8, 1.7 Hz, 2H), 7.47 (tdd, J = 7.0, 5.3, 2.6 Hz, 1H), 7.34 (ddt, J = 11.9, 7.5, 1.1 Hz, 2H), 3.17 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.69 (dt, J = 11.7, 3.4 Hz, 2H), 2.41-2.24 (m, 2H), 1.81 (td, J = 11.6, 2.4 Hz, 2H), 1.63-1.47 (m, 2H), 1.40 (tq, J = 10.3, 3.7 Hz, 1H), 1.10 (qd, J = 12.0, 3.8 Hz, 2H). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 418.2.
N -(2-(4-( 아지도메틸 )피페리딘-1-일)에틸)-2'- 시아노 -6'-( 트리플루오로메틸 )-[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드 (5Ar)
Figure pct00167
암모늄염 4(50 mg, 0.28 mmol), 상응하는 염화알킬 1Ar(124 mg, 0.31 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(145 ㎕, 0.83 mmol) 및 건조 아세토니트릴(2.5 mL)을 사용하여 일반적인 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 5Ar을 무색 오일로서 수득하였다(96 mg, 69% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 493.2.
N -(2-(4-( 아지도메틸 )피페리딘-1-일)에틸)-2'-( 트리플루오로메틸 )-[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드 (5As)
Figure pct00168
암모늄염 4(120 mg, 0.68 mmol), 상응하는 염화알킬 1As(272 mg, 0.75 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(355 ㎕, 2.04 mmol) 및 건조 아세토니트릴(8.0 mL)을 사용하여 일반적인 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 5A를 베이지색 고체로서 수득하였다(229 mg, 72% 수율). 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ = 7.93-7.83 (m, 3H), 7.76 (td, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.67 (tt, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.58-7.50 (m, 2H), 7.48-7.41 (m, 1H), 3.21 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.69 (dd, J = 9.0, 6.0 Hz, 2H), 2.27 (dd, J = 7.5, 6.2 Hz, 2H), 1.83 (td, J = 11.6, 2.4 Hz, 2H), 1.60-1.52 (m, 2H), 1.42 (dddd, J = 14.0, 10.2, 7.5, 3.9 Hz, 1H), 1.13 (qd, J = 12.0, 3.9 Hz, 2H). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 468.2.
N -(2-(4-( 아지도메틸 )피페리딘-1-일)에틸)-2'- 플루오로 -6'- 메톡시 -[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드 ( 5At )
Figure pct00169
암모늄염 4(80 mg, 0.45 mmol), 상응하는 염화알킬 1At(171 mg, 0.50 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(237 ㎕, 1.36 mmol) 및 건조 아세토니트릴(5.0 mL)을 사용하여 일반적인 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 베이지색 고체로서 표제 화합물 5At를 수득하였다(145 mg, 71% 수율). 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ = 7.91-7.82 (m, 2H), 7.64-7.52 (m, 2H), 7.42 (td, J = 8.4, 6.8 Hz, 1H), 7.03-6.99 (m, 1H), 6.93 (ddd, J = 9.4, 8.4, 0.9 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.19 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.71 (dt, J = 11.7, 3.4 Hz, 2H), 2.30 (dd, J = 7.4, 6.2 Hz, 2H), 1.83 (td, J = 11.6, 2.4 Hz, 2H), 1.63-1.52 (m, 2H), 1.41 (dtd, J = 14.2, 6.9, 3.8 Hz, 1H), 1.14 (tt, J = 11.7, 5.9 Hz, 2H). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 448.2.
N -(2-(4-( 아지도메틸 )피페리딘-1-일)에틸)-2'-히드록시-[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드 ( 5Au )
Figure pct00170
암모늄염 4(120 mg, 0.68 mmol), 상응하는 염화알킬 1Au(233 mg, 0.75 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(355 ㎕, 2.04 mmol) 및 건조 아세토니트릴(8.0 mL)을 사용하여 일반적인 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 95:5 구배 용리) 표제 화합물 5Au를 무색 오일로서 수득하였다(198 mg, 70% 수율). 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ = 9.75 (s, 1H), 7.89-7.71 (m, 4H), 7.50 (s, 1H), 7.31 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.22 (ddd, J = 8.2, 7.3, 1.7 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 6.91 (td, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 3.20 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.99-2.84 (m, 2H), 2.72 (dd, J = 11.5, 3.4 Hz, 2H), 2.36-2.27 (m, 2H), 1.84 (td, J = 11.6, 2.4 Hz, 2H), 1.59-1.49 (m, 2H), 1.41 (ddt, J = 14.2, 6.8, 3.3 Hz, 1H), 1.15 (ddd, J = 15.8, 9.4, 3.8 Hz, 2H). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 416.2.
N -(2-(4-( 아지도메틸 )피페리딘-1-일)에틸)-2'- 플루오로 -6'-( 트리플루오로메틸 )-[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드 ( 5Av )
Figure pct00171
암모늄염 4(50 mg, 0.28 mmol), 상응하는 염화알킬 1Av(118 mg, 0.31 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(145 ㎕, 0.83 mmol) 및 건조 아세토니트릴(2.5 mL)을 사용하여 일반적인 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 무색 오일로서 표제 화합물 5Av를 수득하였다(89 mg, 65% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 486.2.
N-(2-(4-( 아지도메틸 )피페리딘-1-일)에틸)-2'- 시아노 -6'- 메틸 -[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드 (5Aw)
Figure pct00172
암모늄염 4(50 mg, 0.28 mmol), 상응하는 염화알킬 1Aw(104 mg, 0.31 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(145 ㎕, 0.83 mmol) 및 건조 아세토니트릴(2.5 mL)을 사용하여 일반적인 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 산물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 무색 오일로서 표제 화합물 5Aw를 수득하였다(86 mg, 69% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 439.2.
N -(2-(4-( 아지도메틸 )피페리딘-1-일)에틸)-2'- 클로로 -4'- 플루오로 -[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드 ( 5Ax )
Figure pct00173
암모늄염 4(80 mg, 0.45 mmol), 상응하는 염화알킬 1Ax(173 mg, 0.50 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(237 ㎕, 1.36 mmol) 및 건조 아세토니트릴(5.0 mL)을 사용하여 일반적인 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 베이지색 고체로서 표제 화합물 5Ax를 수득하였다(143 mg, 70% 수율). 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ = 7.93-7.83 (m, 2H), 7.68-7.58 (m, 4H), 7.52 (dd, J = 8.7, 6.2 Hz, 1H), 7.36 (td, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 3.20 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.80-2.65 (m, 2H), 2.30 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.84 (td, J = 11.6, 2.4 Hz, 2H), 1.56 (dd, J = 12.7, 3.9 Hz, 2H), 1.48-1.35 (m, 1H), 1.23-1.02 (m, 2H). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 452.1.
N -(2-(4-( 아지도메틸 )피페리딘-1-일)에틸)-2- 플루오로 -2',6'- 디메톡시 -[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드 ( 5Ay )
Figure pct00174
암모늄염 4(50 mg, 0.28 mmol), 상응하는 염화알킬 1Ay(116 mg, 0.31 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(145 ㎕, 0.83 mmol) 및 건조 아세토니트릴(2.5 mL)을 사용하여 일반적인 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 산물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 무색 오일로서 표제 화합물 5Ay를 얻었다(85 mg, 63% 수율). 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ = 7.63 (ddd, J = 9.2, 4.3, 1.8 Hz, 2H), 7.51-7.33 (m, 3H), 6.78 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.69 (s, 6H), 3.21 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.81-2.68 (m, 2H), 2.30 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.85 (td, J = 11.6, 2.4 Hz, 2H), 1.61-1.54 (m, 2H), 1.44 (dtd, J = 10.5, 6.8, 3.6 Hz, 1H), 1.23-1.10 (m, 2H). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 478.2.
N -(2-(4-( 아지도메틸 )피페리딘-1-일)에틸)-2',6'- 디메톡시 -2- 메틸 -[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드 (5Az)
Figure pct00175
암모늄염 4(50 mg, 0.28 mmol), 상응하는 염화알킬 1Az(115 mg, 0.31 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(145 ㎕, 0.83 mmol) 및 건조 아세토니트릴(2.5 mL)을 사용하여 일반적인 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 5Az를 무색 오일로서 수득하였다(87 mg, 65% 수율). 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ = 7.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.64-7.54 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.65 (s, 6H), 3.22 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.91 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.77-2.67 (m, 2H), 2.30 (dd, J = 7.6, 6.3 Hz, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.85 (td, J = 11.6, 2.4 Hz, 2H), 1.67-1.51 (m, 2H), 1.44 (ddp, J = 10.6, 6.7, 3.7 Hz, 1H), 1.16 (d, J = 12.2 Hz, 2H). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 474.2.
N -(2-(4-( 아지도메틸 )피페리딘-1-일)에틸)-2- 클로로 -2',6'- 디메톡시 -[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드 ( 5Ba )
Figure pct00176
암모늄염 4(50 mg, 0.28 mmol), 상응하는 염화알킬 1Ba(122 mg, 0.31 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(145 ㎕, 0.83 mmol) 및 건조 아세토니트릴(2.5 mL)을 사용하여 일반적인 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 5Ba를 무색 오일로서 수득하였다(94 mg, 67% 수율). 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ = 7.87 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.45-7.34 (m, 3H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.67 (s, 6H), 3.20 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.82-2.66 (m, 2H), 2.30 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.85 (td, J = 11.6, 2.4 Hz, 2H), 1.64-1.50 (m, 2H), 1.44 (ddq, J = 14.8, 6.7, 3.7 Hz, 1H), 1.23-1.14 (m, 2H). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 494.2.
N-(2-(4-( 아지도메틸 )피페리딘-1-일)에틸)-2,2'- 디플루오로 -6'-히드록시-[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드 (5Bb)
Figure pct00177
암모늄염 4(50 mg, 0.28 mmol), 상응하는 염화알킬 1Bb(108 mg, 0.31 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(145 ㎕, 0.83 mmol) 및 건조 아세토니트릴(2.5 mL)을 사용하여 일반적인 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 95:5 구배 용리) 표제 화합물 5Bb를 무색 오일로서 수득하였다(86 mg, 67% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 452.2.
N-(2-(3-( 아지도메틸 ) 아제티딘 -1-일)에틸)-4- 이소부틸벤젠술폰아미드 ( 5Bc )
Figure pct00178
암모늄염 4a(300 mg, 2.02 mmol), 상응하는 염화알킬 1h(612 mg, 2.22 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(1.08 mL, 6.06 mmol) 및 건조 아세토니트릴(15 mL)을 사용하여 일반적인 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 무색 오일로서 표제 화합물 5Bc를 수득하였다(484 mg, 68% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 352.2.
(R)-N- (2-(3-( 아지도메틸 ) 피롤리딘 -1-일)에틸)-4- 이소부틸벤젠술폰아미드 (5Bd)
Figure pct00179
암모늄 염 4b(300 mg, 1.84 mmol), 상응하는 염화알킬 1h(560 mg, 2.03 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(964 ㎕, 5.53 mmol) 및 건조 아세토니트릴(15 mL)을 사용하여 일반적인 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 무색 오일로서 표제 화합물 5Bd를 얻었다(459 mg, 68% 수율). 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ = 7.78-7.69 (m, 2H), 7.42-7.32 (m, 2H), 3.40-3.17 (m, 2H), 2.98-2.84 (m, 2H), 2.81 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 2.71-2.62 (m, 3H), 2.53 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.36 (dq, J = 14.4, 6.8 Hz, 2H), 1.89 (ddt, J = 16.7, 13.6, 7.1 Hz, 2H), 1.44 (tt, J = 13.3, 6.4 Hz, 1H), 1.34-1.17 (m, 2H), 0.86 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 366.2.
(S)-N -(2-(3-( 아지도메틸 ) 피롤리딘 -1-일)에틸)-4- 이소부틸벤젠술폰아미드 ( 5Be)
Figure pct00180
암모늄염 4c(300 mg, 1.84 mmol), 상응하는 염화알킬 1h(560 mg, 2.03 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(964 ㎕, 5.53 mmol) 및 건조 아세토니트릴(15 mL)을 사용하여 일반적인 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 무색 오일로서 표제 화합물 5Be를 얻었다(481 mg, 71% 수율). 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ = 7.76-7.67 (m, 2H), 7.46 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.39-7.32 (m, 2H), 3.26 (dd, J = 7.3, 2.5 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.54 (s, 2H), 2.49-2.44 (m, 2H), 2.34 (ddd, J = 7.5, 5.9, 4.2 Hz, 4H), 2.12 (dd, J = 8.9, 5.5 Hz, 1H), 1.93-1.74 (m, 2H), 1.37-1.24 (m, 1H), 0.86 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 366.2.
(S)-N- (2-(3-( 아지도메틸 )피페리딘-1-일)에틸)-4- 이소부틸벤젠술폰아미드 (5Bf)
Figure pct00181
암모늄 염 4d(300 mg, 1.70 mmol), 상응하는 염화알킬 1h(515 mg, 1.87 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(887 ㎕, 5.09 mmol) 및 건조 아세토니트릴(15 mL)을 사용하여 일반적인 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 무색 오일로서 표제 화합물 5Bf를 얻었다(402 mg, 62% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 380.2.
N -(2-(4- 아지도피페리딘 -1-일)에틸)-4- 이소부틸벤젠술폰아미드 ( 5Bg )
Figure pct00182
암모늄염 4e(300 mg, 1.84 mmol), 상응하는 염화알킬 1h(560 mg, 2.03 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(964 ㎕, 5.53 mmol) 및 건조 아세토니트릴(15 mL)을 사용하여 일반적인 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 무색 오일로서 표제 화합물 5Bg를 얻었다(453 mg, 67% 수율). 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ = 7.75-7.68 (m, 2H), 7.38-7.31 (m, 3H), 3.43 (tt, J = 9.0, 4.0 Hz, 1H), 2.88-2.76 (m, 2H), 2.53 (d, J = 4.0 Hz, 4H), 2.25 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.00 (ddd, J = 12.1, 9.9, 2.8 Hz, 2H), 1.85 (hept, J = 6.8 Hz, 1H), 1.77-1.64 (m, 2H), 1.41 (dtd, J = 13.2, 9.7, 3.7 Hz, 2H), 0.85 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 366.2.
tert - 부틸 3- 요오도 -1 H -인돌-1- 카르복실레이트 (6a)
Figure pct00183
N,N-디메틸포름아미드(11 mL) 중 인돌(800 mg, 6.83 mmol) 및 수산화칼륨(958 mg, 17.1 mmol)의 용액에 적하된 N,N-디메틸포름아미드(10 mL) 중 요오드(1.75g, 6.90 mmol)의 용액을 사용하여 일반적인 방법 C에 의해 제조하였다. 침전물을 감압 하에 50℃에서 밤새 건조시키고 수득된 베이지색 고체(1.31g, 79% 수율)를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 이어서 상응하는 3-요오도-1H-인돌(1.00 g, 6.17 mmol)을 4-디메틸아미노피리딘(75 mg, 0.62 mmol), 디-터트-부틸디카보네이트(2.02g, 9.26 mmol) 및 건조 디클로로메탄(10 mL)를 사용하여 일반적인 방법 D에 따라 보호하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 95:5 용리) 표제 화합물 6a를 엷은 갈색 오일로서 수득하였다(1.23g, 87% 수율, 2단계에 대한 총 수율 69%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.14 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.41-7-38 (m, 1H), 7.36-7.33 (m, 1H), 7.32-7.26 (m, 1H), 1.69 (s, 9H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ = 148.6 (Cquat), 134.6 (Cquat), 132.2 (Cquat), 130.1 (CH), 125.4 (CH), 123.3 (CH), 121.5 (CH), 115.2 (CH), 84.2 (Cquat), 65.5 (Cquat), 28.1 (CH3). 분광 및 물리적 데이터는 문헌에 보고된 것과 일치했다.4
tert - 부틸 5- 플루오로 -3- 요오도 -1 H -인돌-1- 카르복실레이트 (6b)
Figure pct00184
N,N-디메틸포름아미드(10 mL) 중 5-플루오로-1H-인돌(800 mg, 5.92 mmol) 및 수산화칼륨(831 mg, 14.8 mmol)의 용액에 적하된 N,N-디메틸포름아미드(8 mL) 중 요오드(1.52g, 5.98 mmol)의 용액을 사용하여 일반적인 방법 C에 의해 제조하였다. 침전물을 감압 하에 50℃에서 밤새 건조시키고 수득된 황색 고체(1.41g, 91% 수율)를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 이어서 상응하는 5-플루오로-3-요오도-1H-인돌(1.20 g, 4.60 mmol)을 4-디메틸아미노피리딘(56 mg, 0.46 mmol), 디-tert-부틸디카르보네이트(1.50 g, 6.90 mmol) 및 건조 디클로로메탄(9 mL)을 사용하여 일반적인 방법 D에 따라 보호하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 94:6 용리) 백색 고체로서 표제 화합물 6b를 수득했다(1.24g, 75% 수율, 2단계에 대한 총 수율 68%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.11 (br, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.12-7.05 (m, 2H), 1.66 (s, 9H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ = 160.0 (d, J = 240.6 Hz, Cquat), 148.4 (Cquat), 132.2 (Cquat), 116.5 (d, J = 9.0 Hz, CH), 113.4 (d, J = 25.1 Hz, CH), 107.3 (d, J = 24.9 Hz, CH), 84.8 (Cquat), 64.4 (d, J = 4.1 Hz, Cquat), 28.1 (CH3). 분광 및 물리적 데이터는 문헌에 보고된 것과 일치했다.4
tert - 부틸 3- 에티닐 -1 H -인돌-1- 카르복실레이트 (7a)
Figure pct00185
6a(800 mg, 2.33 mmol), 건조 트리에틸아민(650 ㎕, 4.66 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(33 mg, 0.046 mmol), 요오드화 구리(I)(18 mg, 0.093 mmol), 트리메틸실릴아세틸렌(484 ㎕, 3.50 mmol) 및 건조 테트라히드로푸란(12 mL)를 사용하여 일반적인 방법 E로 제조하였다. 테트라히드로푸란(350 ㎕, 3.50 mmol) 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1M 용액을 사용하여 TMS-탈보호를 수행하고 미정제 산물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 90:10 용리) 표제 화합물 7a를 엷은 갈색 오일로 수득했다 (496 mg, 95% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.15 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 7.6 Hz, J = 1.4 Hz, 1H), 7.40-7.34 (m, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 3.25 (s, 1H), 1.67 (s, 9H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ = 148.9 (Cquat), 134.5 (Cquat), 130.4 (Cquat), 129.9 (CH), 125.2 (CH), 123.2 (CH), 120.0 (CH), 115.2 (CH), 102.2 (Cquat), 84.4 (Cquat), 80.7 (CH), 75.8 (Cquat), 28.1 (CH3).
tert - 부틸 3- 에티닐 -5- 플루오로 -1 H -인돌-1- 카르복실레이트 (7b)
Figure pct00186
6b(450 mg, 1.25 mmol), 건조 트리에틸아민(347 ㎕, 2.49 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(18 mg, 0.025 mmol), 요오드화 구리(I)(9 mg, 0.049 mmol), 트리메틸실릴아세틸렌(259 ㎕, 1.87 mmol) 및 건조 테트라히드로푸란(6mL)를 사용하여 일반적인 방법 E로 제조하였다. 테트라히드로푸란(188 ㎕, 1.88 mmol) 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1M 용액을 사용하여 TMS-탈보호를 수행하고 미정제 산물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산:에틸 아세테이트 90:10 용리) 표제 화합물 7b를 엷은 황색 오일로 수득하였다(294 mg, 91% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.10 (br, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.24-7.15 (m, 2H), 3.31 (s, 1H), 1.66 (s, 9H). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 260.1.
터트- 부틸 3-(1-((1-(2-( 페닐술폰아미도 )에틸)피페리딘-4-일) 메틸 )-1 H -1,2,3-트리아졸-4-일)-1 H -인돌-1- 카르복실레이트 (8a)
Figure pct00187
알킨 7a(110 mg, 0.46 mmol), 아지드 5a(155 mg, 0.48 mmol), 2M 아스코르브산나트륨 수용액(228 ㎕, 0.46 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(190 ㎕, 0.11 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(1.14 mL)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 100:0 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 8a를 백색 고체로서 수득하였다(211 mg, 82% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 565.3.
터트 - 부틸 3-(1-((1-(2-((4- 클로로페닐 ) 술폰아미도 )에틸)피페리딘-4-일) 메틸 )-1 H -1,2,3-트리아졸-4-일)-1 H -인돌-1-카르복실레이트 (8b)
Figure pct00188
알킨 7a(110 mg, 0.46 mmol), 아지드 5b(171 mg, 0.48 mmol), 2M 아스코르브산나트륨 수용액(228 ㎕, 0.46 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(190 ㎕, 0.11 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(1.14 mL)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 8b를 백색 고체로서 수득하였다(214 mg, 78% 수율). 1H NMR (400 MHz, d6-Acetone) δ = 8.42 (s, 1H), 8.27-8.19 (m, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.92-7.84 (m, 2H), 7.68-7.57 (m, 2H), 7.44-7.29 (m, 2H), 6.33 (s, 1H), 4.38 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.78-2.69 (m, 2H), 2.39 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.02-1.85 (m, 3H), 1.71 (s, 9H), 1.56 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.36-1.26 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, d6-Acetone) δ = 150.2 (Cquat), 141.7 (Cquat), 140.8 (Cquat), 138.8 (Cquat), 136.6 (Cquat), 130.1 (CH), 129.6 (CH), 129.0 (Cquat), 125.6 (CH), 123.8 (CH), 123.5 (CH), 122.1 (CH), 122.0 (CH), 116.0 (CH), 113.1 (Cquat), 84.8 (Cquat), 57.5 (CH2), 56.0 (CH2), 53.6 (CH2), 41.1 (CH2), 37.9 (CH), 30.4 (CH2), 28.2 (CH3).
터트 - 부틸 3-(1-((1-(2-((4- 클로로페닐 ) 술폰아미도 )에틸)피페리딘-4-일) 메틸 )-1 H -1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1 H -인돌-1-카르복실레이트 (8c)
Figure pct00189
알킨 7b(80 mg, 0.31 mmol), 아지드 5b(116 mg, 0.32 mmol), 2M 아스코르브산나트륨 수용액(154 ㎕, 0.31 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(129 ㎕, 0.08 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(771 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G 에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 100:0 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 8c를 엷은 황색 고체로서 수득하였다(164 mg, 86% 수율). 1H NMR (400 MHz, d6-Acetone) δ = 8.44 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 9.1, 4.7 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 9.4, 2.6 Hz, 1H), 7.92-7.84 (m, 2H), 7.67-7.57 (m, 2H), 7.19 (td, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.37 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.73 (dd, J = 11.7, 3.4 Hz, 2H), 2.39 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.01-1.84 (m, 3H), 1.70 (s, 9H), 1.60-1.52 (m, 2H), 1.38-1.23 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, d6-Acetone) δ = 160.2 (d, J = 238.1 Hz, Cquat), 150.0 (Cquat), 141.1 (Cquat), 140.8 (Cquat), 138.7 (Cquat), 133.0 (Cquat), 130.1 (CH), 129.9 (d, J = 10.3 Hz, Cquat), 129.6 (CH), 125.1 (CH), 122.0 (CH), 117.2 (d, J = 9.1 Hz, CH), 113.2 (d, J = 25.4 Hz, CH), 112.8 (d, J = 4.2 Hz, Cquat), 107.6 (d, J = 24.9 Hz, CH), 85.1 (Cquat), 57.5 (CH2), 56.0 (CH2), 53.6 (CH2), 41.1 (CH2), 37.8 (CH), 30.4 (CH2), 28.2 (CH3). 19F NMR (376 MHz, d6-Acetone) δ = -120.3.
N -(2-(4-((4-(1 H -인돌-3-일)-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)벤젠술폰아미드(9) (코드 AB150)
Figure pct00190
8a(140 mg, 0.25 mmol), 탄산칼륨(86 mg, 0.62 mmol) 및 메탄올(1.24 mL)을 사용하여 일반적인 방법 H로 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 100:0 내지 95:5 구배 용리) 표제 화합물 9를 백색 고체로서 수득하였다(83 mg, 72% 수율). 융점(Mp) 60℃. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 11.41-11.27 (m, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.85-7.75 (m, 3H), 7.62-7.55 (m, 3H), 7.51 (s, 1H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.19-7.14 (m, 1H), 7.11 (td, J = 7.6, 7.1, 1.1 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.69 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.27 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.81 (t, J = 10.6 Hz, 3H), 1.45 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.20 (tt, J = 11.7, 6.1 Hz, 2H). 13C NMR (100 MHz, d6-DMSO) δ = 142.4 (Cquat), 140.7 (Cquat), 136.4 (Cquat), 132.3 (CH), 129.1 (CH), 126.5 (CH), 124.7 (Cquat), 122.9 (CH), 121.6 (CH), 120.0 (CH), 119.8 (CH), 119.4 (CH), 111.8 (CH), 106.4 (Cquat), 57.0 (CH2), 54.5 (CH2), 52.6 (CH2), 40.3 (CH2), 36.4 (CH), 29.1 (CH2). HRMS (ESI+) : C24H29N6O2S에 대한 계산값(calcd.) 465.2068. 실측값: [M+H]+, 465.2067 (-0.1 ppm 오차).
N -(2-(4-((4-(1 H -인돌-3-일)-1 H -1,2,3- 트리아졸 -1-일) 메틸 )피페리딘-1-일)에틸)-4-클로로벤젠술폰아미드 (10) (코드 AB152)
Figure pct00191
8b(140 mg, 0.23 mmol), 탄산칼륨(81 mg, 0.58 mmol) 및 메탄올(1.20 mL)을 사용하여 일반적인 방법 H에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 100:0 내지 95:5 구배 용리) 표제 화합물 10을 백색 고체로서 수득하였다(94 mg, 81% 수율). 융점 79℃. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 11.31 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.87-7.74 (m, 3H), 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 3H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18-7.12 (m, 1H), 7.12-7.06 (m, 1H), 4.27 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.85 (s, 2H), 2.70 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 2.28 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.83 (t, J = 10.7 Hz, 3H), 1.46 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 1.26-1.17 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, d6-DMSO) δ = 142.4 (Cquat), 139.6 (Cquat), 137.1 (Cquat), 136.3 (Cquat), 129.3 (CH), 128.4 (CH), 124.7 (Cquat), 122.9 (CH), 121.6 (CH), 119.9 (CH), 119.8 (CH), 119.4 (CH), 111.7 (CH), 106.3 (Cquat), 57.0 (CH2), 54.5 (CH2), 52.6 (CH2), 40.2 (CH2), 36.4 (CH), 29.1 (CH2). HRMS (ESI+) : C24H28ClN6O2S에 대한 계산값 499.1667. 실측값: [M+H]+, 499.1677 (2.2 ppm 오차).
4- 클로로 - N -(2-(4-((4-(5-플루오로-1 H -인돌-3-일)-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)벤젠술폰아미드(11)(코드 AB153)
Figure pct00192
8c(110 mg, 0.18 mmol), 탄산칼륨(62 mg, 0.45 mmol) 및 메탄올(1.0 mL)을 사용하여 일반적인 방법 H에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 100:0 내지 95:5 구배 용리) 표제 화합물 11을 백색 고체로서 수득하였다(81 mg, 88% 수율). 융점 91℃. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 11.43 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.86 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.83-7.75 (m, 3H), 7.66 (d, J = 8.7 Hz, 3H), 7.44 (dd, J = 8.9, 4.6 Hz, 1H), 7.00 (td, J = 9.2, 2.5 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.85 (s, 2H), 2.70 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.27 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.83 (t, J = 10.8 Hz, 3H), 1.45 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 1.26-1.15 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, d6-DMSO) δ = 157.3 (d, J = 233.2 Hz, Cquat), 142.0 (Cquat), 139.6 (Cquat), 137.1 (Cquat), 133.0 (Cquat), 129.3 (CH), 128.4 (CH), 124.9 (CH), 119.7 (CH), 112.8 (d, J = 9.5 Hz, CH), 109.7 (d, J = 26.1 Hz, CH), 106.7 (d, J = 4.7 Hz, Cquat), 104.7 (d, J = 24.0 Hz, CH), 57.0 (CH2), 54.4 (CH2), 52.6 (CH2), 40.2 (CH2), 36.3 (CH), 29.1 (CH2). 19F NMR (376 MHz, d6-DMSO) δ = -120.3. HRMS (ESI+) : C24H27ClFN6O2S에 대한 계산값 517.1579. 실측값: [M+H]+, 517.1583 (0.8ppm 오차).
에틸 5- 플루오로 -1 H -인돌-2- 카르복실레이트 (12a)
Figure pct00193
건조 아세토니트릴(110 mL) 중 4-플루오로-2-요오도아닐린(4.00 g, 16.9 mmol), 에틸 2-에톡시아크릴레이트(4.87g, 33.8 mmol), 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드(10.9g, 33.8 mmol), 중탄산나트륨(8.51g, 0.10mol) 및 팔라듐(II) 아세테이트(568 mg, 2.53 mmol)를 사용하여 일반적인 방법 J에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 90:10 용리) 표제 화합물 12a를 엷은 황색 고체로서 수득하였다(1.98 g, 50% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9.00 (br. s, 1H), 7.36 (dd, J = 8.9, 4.3 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.09 (td, J = 9.02, 2.48 Hz, 1H), 4.42 (q, J = 7.10 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.10 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ = 161.9 (C), 158.3 (d, J = 237.6 Hz, Cquat), 129.2 (Cquat), 127.8 (d, J = 10.4 Hz, Cquat), 114.6 (d, J = 26.9 Hz, CH), 112.9 (d, J = 9.6 Hz, CH), 108.6 (d, J = 5.3 Hz, CH), 106.9 (d, J = 23.3 Hz, Cquat), 61.3 (CH2), 14.5 (CH3). 19F NMR (376 MHz, d6-DMSO) δ = -121.5. 분광 및 물리적 데이터는 문헌에 보고된 것과 일치했다.5
에틸 5- 클로로 -1 H -인돌-2- 카르복실레이트 (12b)
Figure pct00194
건조 아세토니트릴(105 mL) 중 4-클로로-2-요오도아닐린(4.00 g, 15.8 mmol), 에틸 2-에톡시아크릴레이트(4.55g, 31.6 mmol), 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드(10.2g, 31.6 mmol), 중탄산나트륨(7.95g, 94.7mol) 및 팔라듐(II) 아세테이트(541 mg, 2.38 mmol)를 사용하여 일반적인 방법 J에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 90:10 용리) 표제 화합물 12b를 베이지색 고체로서 수득하였다(2.25g, 63% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9.12 (br. s, 1H), 7.66 (d, J = 1.83 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.35 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.73, 1.92 Hz, 1H), 7.15 (m, 1H), 4.42 (q, J = 7.10Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.10 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ = 161.9 (Cquat), 135.2 (Cquat), 128.9 (Cquat), 128.6 (Cquat), 126.6 (Cquat), 126.0 (Cquat), 121.9 (CH), 113.1 (CH), 108.1 (CH), 61.4 (CH2), 14.5 (CH3). 분광 및 물리적 데이터는 문헌에 보고된 것과 일치했다.5
에틸 6- 클로로 -1 H -인돌-2- 카르복실레이트 (12c)
Figure pct00195
건조 아세토니트릴(25 mL) 중 5-클로로-2-요오도아닐린(1.00 g, 3.95 mmol), 에틸 2-에톡시아크릴레이트(1.14g, 7.89 mmol), 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드(2.54g, 7.89 mmol), 중탄산나트륨(2.00 g, 23.7mol) 및 팔라듐(II) 아세테이트(135 mg, 0.60 mmol)를 사용하여 일반적인 방법 J에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 90:10 용리) 표제 화합물 12c를 백색 고체로서 수득하였다(456 mg, 49% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9.07 (br. s, 1H), 7.59 (d, J = 8.50 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.12 (dd, J = 8.50, 1.8 Hz, 1H), 4.20 (q, J = 7.10 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.10 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ = 162.0 (Cquat), 137.2 (Cquat), 131.4 (Cquat), 128.4 (Cquat), 126.2 (Cquat), 123.7 (CH), 122.0 (CH), 111.8 (CH), 108.8 (CH), 61.4 (CH2), 14.5 (CH3). 분광 및 물리적 데이터는 문헌에 보고된 것과 일치했다.5
이소프로필 5- 플루오로 -1 H -인돌-2- 카르복실레이트 (12d)
Figure pct00196
건조 테트라히드로푸란(3.5 mL) 중 이소프로필 알코올(143 ㎕, 1.86 mmol), 5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실산(400 mg, 2.24 mmol), 트리페닐포스핀(585 mg, 2.24 mmol), 디이소프로필 아조디카르복실레이트(440 ㎕, 2.24 mmol)를 사용하여 일반적인 방법 K에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 짧은 실리카 겔 컬럼에 통과시키고 디클로로메탄 - 디에틸 에테르(1:1)로 용리한 후, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 90:10 용리) 백색 고체로서 표제 화합물 12d를 수득했다(696 mg, 85% 수율). 1H NMR (400 MHz, d6-Acetone) δ = 10.99 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 9.0, 4.5 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 9.6, 2.5 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 7.10 (td, J = 9.2, 2.5 Hz, 1H), 5.22 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 1.36 (d, J = 6.3 Hz, 6H). 13C NMR (100 MHz, d6-Acetone) δ = 161.5 (Cquat), 158.9 (d, J = 241.61 Hz, Cquat), 135.0 (Cquat), 130.9 (Cquat), 128.5 (d, J = 10.5 Hz, Cquat), 114.5 (d, J = 3.2 Hz, CH), 114.3 (d, J = 20.5 Hz, CH), 108.4 (d, J = 5.4 Hz, CH), 107.0 (d, J = 22.9 Hz, CH), 69.0 (CH), 22.1 (CH3). 19F NMR (376 MHz, d6-Acetone) δ = -124.9 (td, J = 9.5, 4.6 Hz).
이소프로필 5- 클로로 -1 H -인돌-2- 카르복실레이트 (12e)
Figure pct00197
건조 테트라히드로푸란(3.5 mL) 중, 이소프로필 알코올(131 ㎕, 3.41 mmol), 5-클로로-1H-인돌-2-카르복실산(400 mg, 2.05 mmol), 트리페닐포스핀(535 mg, 2.05 mmol), 디이소프로필 아조디카르복실레이트(403 ㎕, 2.05 mmol)를 사용하여 일반적인 방법 K에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 짧은 실리카 겔 컬럼을 통해 통과시키고, 디클로로메탄 - 디에틸 에테르(1:1)로 용리한 후, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 90:10 용리) 표제 화합물 12e를 백색 고체로서 수득하였다(614 mg, 76% 수율). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 12.03 (s, 1H), 7.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.12-7.07 (m, 1H), 5.16 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 1.34 (d, J = 6.3 Hz, 6H). 13C NMR (100 MHz, d6-DMSO) δ = 160.6 (Cquat), 135.7 (Cquat), 129.1 (Cquat), 127.7 (Cquat), 124.7 (Cquat), 124.6 (CH), 121.0 (CH), 114.2 (CH), 107.1 (CH), 68.2 (CH), 21.7 (CH3).
이소부틸 5- 플루오로 -1 H -인돌-2- 카르복실레이트 (12f)
Figure pct00198
건조 테트라히드로푸란(23 mL) 중, 이소부탄올(1.08 mL, 11.6 mmol), 5-클로로-1H-인돌-2-카르복실산(2.50 g, 13.9 mmol), 트리페닐포스핀(3.66g, 13.9 mmol), 디이소프로필 아조디카르복실레이트(2.75 mL, 13.9 mmol)를 사용하여 일반적인 방법 K에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 짧은 실리카 겔 컬럼을 통해 통과시키고, 디클로로메탄 - 디에틸 에테르(1:1)로 용리한 후, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 90:10 용리) 표제 화합물 12f를 엷은 황색 고체로 수득하였다(2.78g, 85% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9.12 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 9.0, 4.4 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 2.1, 0.9 Hz, 1H), 7.09 (td, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.10 (dq, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 1.04 (d, J = 6.7 Hz, 6H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ = 162.1 (Cquat), 158.3 (d, J = 236.6 Hz, Cquat), 133.6 (Cquat), 129.14 (Cquat), 127.8 (d, J = 10.4 Hz, CH), 114.6 (d, J = 27.1 Hz, CH), 113.0 (d, J = 9.5 Hz, CH), 108.5 (d, J = 5.0 Hz, CH), 106.8 (d, J = 23.3 Hz, Cquat), 71.3 (CH2), 21.1 (CH), 19.3 (CH3). 19F NMR (376 MHz, d6-DMSO) δ = -121.5.
이소부틸 5- 클로로 -1 H -인돌-2- 카르복실레이트 (12g)
Figure pct00199
건조 테트라히드로푸란 (21mL) 중, 이소부탄올(987 ㎕, 10.6 mmol), 5-클로로-1H-인돌-2-카르복실산(2.50 g, 12.8 mmol), 트리페닐포스핀(3.35g, 12.8 mmol), 디이소프로필 아조디카르복실레이트(2.52 mL, 12.8 mmol)를 사용하여 일반적인 방법 K에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 짧은 실리카 겔 컬럼을 통해 통과시키고, 디클로로메탄 - 디에틸 에테르(1:1)로 용리한 후, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 90:10 용리) 표제 화합물 12g을 엷은 황색 고체로 수득하였다(2.08g, 78% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9.19 (s, 1H), 7.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.27-7.23 (m, 1H), 7.14 (dd, J = 2.1, 0.9 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.09 (dt, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 1.02 (d, J = 6.7 Hz, 6H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ = 162.1 (Cquat), 135.3 (Cquat), 128.9 (Cquat), 128.5 (Cquat), 126.6 (Cquat), 126.0 (CH), 121.9 (CH), 113.2 (CH), 108.0 (CH), 71.4 (CH2), 28.1 (CH), 19.3 (CH3).
이소펜틸 5- 플루오로 -1 H -인돌-2- 카르복실레이트 (12h)
Figure pct00200
건조 테트라히드로푸란(2.8 mL) 중, 이소아밀 알코올(152 ㎕, 1.40 mmol), 5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실산(300 mg, 1.67 mmol), 트리페닐포스핀(439 mg, 1.67 mmol), 디이소프로필 아조디카르복실레이트(329 ㎕, 1.67 mmol)를 사용하여 일반적인 방법 K로 제조하였다. 미정제 산물을 짧은 실리카 겔 컬럼을 통해 통과시키고, 디클로로메탄 - 디에틸 에테르(1:1)로 용리한 후, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 90:10 용리) 표제 화합물 12h를 엷은 황색 고체로 수득하였다(288 mg, 83% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9.11 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 9.0, 4.4 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 9.3, 2.5 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 2.1, 0.9 Hz, 1H), 7.10 (td, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 4.27 (m, 2H), 1.64 (dq, J = 13.4, 6.6 Hz, 1H), 1.48-1.39 (m, 2H), 0.91 (d, J = 6.7 Hz, 6H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ = 162.1 (Cquat), 158.3 (d, J = 236.6 Hz, Cquat), 133.6 (Cquat), 129.14 (Cquat), 127.8 (d, J = 10.4 Hz, CH), 114.6 (d, J = 27.1 Hz, CH), 113.0 (d, J = 9.5 Hz, CH), 108.5 (d, J = 5.0 Hz, CH), 106.8 (d, J = 23.3 Hz, Cquat), 69.4 (CH2), 35.2 (CH2), 20.1 (CH), 19.3 (CH3). 19F NMR (376 MHz, d6-DMSO) δ = -121.5.
2-(( 트리이소프로필실릴 ) 옥시 )에틸 5- 플루오로 -1 H -인돌-2- 카르복실레이트 (12i)
Figure pct00201
건조 테트라히드로푸란(2.8 mL) 중, 2-((트리메틸실릴)옥시)에탄-1-올(188 mg, 1.40 mmol), 5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실산(300 mg, 1.67 mmol), 트리페닐포스핀(439 mg, 1.67 mmol), 디이소프로필 아조디카르복실레이트(329 ㎕, 1.67 mmol)를 사용하여 일반적인 방법 K에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 짧은 실리카 겔 컬럼을 통해 통과시키고, 디클로로메탄 - 디에틸 에테르(1:1)로 용리한 후, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 85:15 용리) 표제 화합물 12i를 베이지색 고체로서 수득하였다(417 mg, 79% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 380.2.
2-(( 터트 - 부톡시카르보닐 )아미노)에틸 5- 플루오로 -1 H -인돌-2- 카르복실레이트 (12j)
Figure pct00202
건조 테트라히드로푸란(2.8 mL) 중 N-Boc-에탄올아민(216 ㎕, 1.40 mmol), 5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실산(300 mg, 1.67 mmol), 트리페닐포스핀(439 mg, 1.67 mmol), 디이소프로필 아조디카르복실레이트(329 ㎕, 1.67 mmol)를 사용하여 일반적인 방법 K에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 짧은 실리카 겔 컬럼을 통해 통과시키고, 디클로로메탄 - 디에틸 에테르(1:1)로 용리한 후, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(용리 시클로헥산 - 에틸 아세테이트 70:30) 표제 화합물 12j를 백색 고체로서 수득하였다(339 mg, 75% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 323.1.
5- 플루오로 - N -이소부틸-1 H -인돌-2- 카르복사미드 (12k)
Figure pct00203
N,N-디메틸포름아미드(5.6 mL) 중 5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실산(300 mg, 1.67 mmol), 이소부틸아민(166 ㎕, 1.67 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(875 ㎕, 5.02 mmol) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(700 mg, 1.84 mmol)를 사용하여 일반적인 방법 L에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 80:20 용리) 표제 화합물 12k를 백색 고체로서 수득하였다(307 mg, 78% 수율). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 11.65 (s, 1H), 8.49 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.51-7.25 (m, 2H), 7.21-7.10 (m, 1H), 7.02 (td, J = 9.3, 2.6 Hz, 1H), 3.23-2.95 (m, 2H), 1.86 (h, J = 6.8 Hz, 1H), 0.90 (d, J = 6.7 Hz, 6H). 13C NMR (100 MHz, d6-DMSO) δ = 160.8 (Cquat), 157.1 (d, J = 232.3 Hz, Cquat), 133.7 (Cquat), 133.1 (Cquat), 127.2 (d, J = 10.9 Hz, Cquat), 113.4 (d, J = 10.0 Hz, CH), 111.8 (d, J = 26.8 Hz, CH), 105.6 (d, J = 22.6 Hz, CH), 102.3 (d, J = 5.08 Hz, CH), 46.3 (CH2), 28.2 (CH), 20.2 (CH3). 19F NMR (376 MHz, d6-DMSO) δ = -124.1 (td, J = 9.6, 4.7 Hz).
5- 플루오로 - N - 이소펜틸 -1 H- 인돌-2- 카르복사미드 (12l)
Figure pct00204
N,N-디메틸포름아미드(5.6mL) 중 5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실산(300 mg, 1.67 mmol), 이소아밀아민(194 ㎕, 1.46 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(875 ㎕, 5.02 mmol) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(700 mg, 1.84 mmol)를 사용하여 일반적인 방법 L에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 85:15 용리) 표제 화합물 12l을 백색 고체로서 수득하였다(303 mg, 73% 수율). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 11.66-11.61 (m, 1H), 8.45 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.45-7.34 (m, 2H), 7.09 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 7.02 (ddd, J = 9.6, 8.9, 2.6 Hz, 1H), 3.35-3.26 (m, 2H), 1.62 (dq, J = 13.3, 6.7 Hz, 1H), 1.48-1.39 (m, 2H), 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 6H). 13C NMR (100 MHz, d6-DMSO) δ = 160.6 (Cquat), 157.2 (d, J = 232.2 Hz, Cquat), 133.7 (Cquat), 133.1 (Cquat), 127.2 (d, J = 10.4 Hz, Cquat), 113.4 (d, J = 9.3 Hz, CH), 111.7 (d, J = 26.5 Hz, CH), 105.6 (d, J = 23.3 Hz, CH), 102.2 (d, J = 5.1 Hz, CH), 38.2 (CH2), 37.0 (CH2), 25.3 (CH), 22.4 (CH3). 19F NMR (376 MHz, d6-DMSO) δ = -124.1 (td, J = 9.6, 4.7 Hz).
에틸 5- 플루오로 -3- 요오도 -1 H -인돌-2- 카르복실 (13a)
Figure pct00205
N,N-디메틸포름아미드(15 mL) 중의 인돌 12a(1.90 g, 9.17 mmol) 및 수산화칼륨(1.80 g, 32.1 mmol)의 용액에 적가된(dropped) N,N-디메틸포름아미드(13 mL) 중의 요오드(2.35g, 9.26 mmol)를 사용하여 일반적인 방법 C에 의해 제조하였다. 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 침전물을 감압 하에 50℃에서 72시간 동안 건조시키고 수득된 베이지색 고체 13a(2.84g, 92% 수율)를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 12.37 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 9.0, 4.5 Hz, 1H), 7.21 (td, J = 9.2, 2.5 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 9.4, 2.4 Hz, 1H), 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, d6-DMSO) δ = 160.1 (Cquat), 158.0 (d, J = 235.8 Hz, Cquat), 133.6 (Cquat), 131.0 (d, J = 11.2 Hz, Cquat), 128.6 (Cquat), 114.9 (d, J = 33.4 Hz, CH), 114.8 (d, J = 2.8 Hz, CH), 107.6 (d, J = 24.1 Hz, CH), 65.0 (d, J = 5.9 Hz, Cquat), 60.9 (CH2), 14.2 2 (CH3). 19F NMR (376 MHz, d6-DMSO) δ = -121.6 (td, J = 9.5, 4.6 Hz).
에틸 5- 클로로 -3- 요오도 -1 H -인돌-2- 카르복실레이트 (13b)
Figure pct00206
N,N-디메틸포름아미드(15 mL) 중 인돌 12b(2.0 g, 8.94 mmol) 및 수산화칼륨(1.76g, 31.3 mmol)의 용액에 적가된 N,N-디메틸포름아미드(13 mL) 중 요오드(2.29g, 9.03 mmol)의 용액을 사용하여 일반적인 방법 C에 의해 제조하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 침전물을 감압 하에 50℃에서 72시간 동안 건조시키고 수득된 베이지색 고체 13b(2.79g, 89% 수율)를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 12.36 (s, 1H), 7.48 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, d6-DMSO) δ = 160.1 (Cquat), 136.9 (Cquat), 130.5 (Cquat), 129.5 (Cquat), 128.0 (Cquat), 124.1 (CH), 121.7 (CH), 112.3 (CH), 66.0 (Cquat), 61.0 (CH2), 14.2 (CH3).
에틸 6- 클로로 -3- 요오도 -1 H -인돌-2- 카르복실레이트 (13c)
Figure pct00207
N,N-디메틸포름아미드(3.8 mL) 중 인돌 12c(500 mg, 2.24 mmol) 및 수산화칼륨(440 mg, 7.83 mmol)의 용액에 적가된 N,N-디메틸포름아미드(3.3 mL) 중 요오드(573 mg, 2.26 mmol)의 용액을 사용하여 일반적인 방법 C에 의해 제조하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 침전물을 감압 하에 50℃에서 72시간 동안 건조시키고 수득한 베이지색 고체 13c(728 mg, 93% 수율)를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 12.44 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, d6-DMSO) δ = 160.1 (Cquat), 135.4 (Cquat), 131.7 (Cquat), 128.5 (Cquat), 126.0 (CH), 125.8 (Cquat), 121.3 (CH), 114.9 (CH), 64.8 (Cquat), 61.0 (CH2), 14.2 (CH3).
이소프로필 5- 플루오로 -3- 요오도 -1H-인돌-2- 카르복실레이트 (13d)
Figure pct00208
N,N-디메틸포름아미드(2.3 mL) 중 인돌 12d(300 mg, 1.36 mmol) 및 수산화칼륨(266 mg, 4.75 mmol)의 용액에 적가된 N,N -디메틸포름아미드(2 mL) 중 요오드(348 mg, 1.37 mmol)의 용액을 사용하여 일반적인 방법 C에 의해 제조하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 침전물을 50℃에서 감압 하에 72시간 동안 건조시키고 수득한 엷은 황색 고체 13d(421 mg, 90% 수율)를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 12.30 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 8.9, 4.5 Hz, 1H), 7.21 (td, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 9.3, 2.1 Hz, 1H), 5.20 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 1.38 (d, J = 6.2 Hz, 6H). 13C NMR (100 MHz, d6-DMSO) δ = 159.7 (Cquat), 158.0 (d, J = 236.2 Hz, Cquat), 133.5 (Cquat), 131.0 (d, J = 10.6 Hz, Cquat), 128.9 (Cquat), 114.9 (d, J = 19.5 Hz, CH), 114.7 (d, J = 2.1 Hz, CH), 106.5 (d, J = 24.4 Hz, CH), 68.7 (CH), 64.8 (d, J = 5.6 Hz, Cquat), 21.8 (CH3). 19F NMR (376 MHz, d6-DMSO) δ = -121.5 (td, J = 9.5, 4.5 Hz).
이소프로필 5- 클로로 -3- 요오도 -1 H -인돌-2- 카르복실레이트 (13e)
Figure pct00209
N,N-디메틸포름아미드(2.1mL) 중 인돌 12e(300 mg, 1.26 mmol) 및 수산화칼륨(248 mg, 4.42 mmol)의 용액에 적가된 N,N-디메틸포름아미드(1.8 mL) 중 요오드(324 mg, 1.27 mmol)의 용액을 사용하여 일반적인 방법 C에 의해 제조하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 침전물을 50℃에서 감압 하에 72시간 동안 건조시키고 수득된 엷은 황색 고체 13e(396 mg, 86% 수율)를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-Acetone) δ = 11.50 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 5.26 (h, J = 6.2 Hz, 1H), 1.40 (d, J = 6.3 Hz, 6H). 13C NMR (100 MHz, d6-Acetone) δ = 160.4 (Cquat), 136.2 (Cquat), 133.2 (Cquat), 130.1 (Cquat), 127.6 (Cquat), 127.2 (CH), 122.6 (CH), 115.4 (CH), 69.9 (CH), 63.9 (Cquat), 22.2 (CH3).
이소부틸 5- 플루오로 -3- 요오도 -1H-인돌-2- 카르복실레이트 (13f)
Figure pct00210
N,N-디메틸포름아미드(19 mL) 중 인돌 12f(2.70 g, 11.48 mmol) 및 수산화칼륨(2.25g, 40.17 mmol)의 용액에 적가된 N,N-디메틸포름아미드(16.5 mL) 중 요오드(2.94g, 11.60 mmol)의 용액을 사용하여 일반적인 방법 C에 의해 제조하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 침전물을 감압 하에 50℃에서 72시간 동안 건조시키고 수득한 베이지색 고체 13f(3.82g, 92% 수율)를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 12.34 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 9.0, 4.5 Hz, 1H), 7.21 (td, J = 9.2, 2.5 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 9.4, 2.4 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.08 (dp, J = 13.2, 6.6 Hz, 1H), 1.04 (d, J = 6.7 Hz, 6H). 13C NMR (100 MHz, d6-DMSO) δ = 160.4 (Cquat), 158.0 (d, J = 235.8 Hz, Cquat), 133.6 (Cquat), 131.0 (d, J = 10.4 Hz, Cquat), 128.9 (Cquat), 114.9 (d, J = 34.9 Hz, CH), 114.8 (d, J = 1.80 Hz, CH), 106.6 (d, J = 23.8 Hz, CH), 70.9 (CH2), 64.8 (d, J = 5.5 Hz, Cquat), 27.4 (CH), 19.1 (CH3). 19F NMR (376 MHz, d6-DMSO) δ = -121.5.
이소부틸 5- 클로로 -3- 요오도 -1 H -인돌-2- 카르복실레이트 (13g)
Figure pct00211
N,N-디메틸포름아미드(12.6 mL) 중 인돌 12g(1.90 g, 7.55 mmol) 및 수산화칼륨(1.48g, 26.42 mmol)의 용액에 적가된 N,N-디메틸포름아미드(11 mL) 중 요오드(1.94g, 7.62 mmol)의 용액을 사용하여 일반적인 방법 C에 의해 제조하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 침전물을 50℃에서 72시간 동안 감압 건조하고 수득된 베이지색 고체 13g(2.57g, 수율 90%)를 추가 정제 없이 다음 공정에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 12.43 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.08 (dp, J = 13.2, 6.5 Hz, 1H), 1.05 (d, J = 6.7 Hz, 6H). 13C NMR (100 MHz, d6-DMSO) δ = 160.3 (Cquat), 135.4 (Cquat), 131.8 (Cquat), 128.7 (Cquat), 126.1 (CH), 125.8 (Cquat), 121.4 (CH), 114.9 (CH), 71.0 (CH2), 64.6 (Cquat), 27.4 (CH), 19.1 (CH3).
이소펜틸 5- 플루오로 -3- 요오도 -1 H -인돌-2- 카르복실레이트 (13h)
Figure pct00212
N,N-디메틸포름아미드(1.7 mL) 중 인돌 12h(250 mg, 1.00 mmol) 및 수산화칼륨(196 mg, 3.50 mmol)의 용액에 적가된 N,N-디메틸포름아미드(1.4 mL) 중 요오드(257 mg, 1.01 mmol)의 용액을 사용하여 일반적인 방법 C에 의해 제조하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 침전물을 감압 하에 50℃에서 72시간 동안 건조시키고, 수득된 베이지색 고체 13h(337 mg, 90% 수율)를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 12.34 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 9.0, 4.5 Hz, 1H), 7.21 (td, J = 9.2, 2.5 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 9.4, 2.4 Hz, 1H), 4.36 (m, 2H), 1.86 (dp, J = 13.2, 6.6 Hz, 1H), 1.58-1.43 (m, 2H), 1.04 (d, J = 6.7 Hz, 6H). 13C NMR (100 MHz, d6-DMSO) δ = 161.4 (Cquat), 158.0 (d, J = 234.2 Hz, Cquat), 133.6 (Cquat), 131.0 (d, J = 10.4 Hz, Cquat), 128.9 (Cquat), 114.9 (d, J = 34.9 Hz, CH), 114.8 (d, J = 1.80 Hz, CH), 106.6 (d, J = 23.8 Hz, CH), 70.9 (CH2), 66.8 (d, J = 5.5 Hz, Cquat), 65.4 (CH2), 36.2 (CH2), 24.3 (CH), 22.3 (CH3). 19F NMR (376 MHz, d6-DMSO) δ = -122.5.
2-(( 트리이소프로필실릴 ) 옥시 )에틸 5- 플루오로 -3- 요오도 -1 H -인돌-2- 카르복실레이트 (13i)
Figure pct00213
N,N-디메틸포름아미드(1.1 mL) 중 인돌 12i(250 mg, 0.66 mmol) 및 수산화칼륨(129 mg, 2.30 mmol)의 용액에 적가된 N,N-디메틸포름아미드(1 mL) 중 요오드(169 mg, 0.67 mmol)의 용액을 사용하여 일반적인 방법 C에 의해 제조하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 침전물을 50℃에서 감압 하에 72시간 동안 건조시키고 수득된 황색 고체 13i(223 mg, 67% 수율)를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 506.1.
2-(( 터트 - 부톡시카르보닐 )아미노)에틸 5- 플루오로 -3- 요오도 -1 H -인돌-2- 카르복실레이트 (13j)
Figure pct00214
N,N-디메틸포름아미드(1.3 mL) 중 인돌 12j(250 mg, 0.78 mmol) 및 수산화칼륨(152 mg, 2.71 mmol)의 용액에 적가된 N,N -디메틸포름아미드(1.1 mL) 중 요오드(200 mg, 0.78 mmol)의 용액을 사용하여 일반적인 방법 C에 의해 제조하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 침전물을 감압 하에 50℃에서 72시간 동안 건조시키고, 얻은 베이지색 고체 13j(196 mg, 56% 수율)를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 449.0.
5- 플루오로 -3- 요오도 - N -이소부틸-1 H -인돌-2- 카르복사미드 (13k)
Figure pct00215
N,N-디메틸포름아미드(1.8 mL) 중 인돌 12k(250 mg, 1.07 mmol) 및 수산화칼륨(210 mg, 3.74 mmol)의 용액에 적가된 N,N -디메틸포름아미드(1.5 mL) 중 요오드(274 mg, 1.08 mmol)의 용액을 사용하여 일반적인 방법 C에 의해 제조하였다. 침전물을 감압 하에 50℃에서 72시간 동안 건조시키고 수득된 베이지색 고체 13k(316 mg, 82% 수율)를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 12.12 (s, 1H), 7.98 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.9, 4.5 Hz, 1H), 7.16-7.06 (m, 2H), 3.18 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.87 (dq, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 0.97 (d, J = 6.7 Hz, 6H). 13C NMR (100 MHz, d6-DMSO) δ = 160.4 (Cquat), 157.8 (d, J = 233.9 Hz, Cquat), 134.3 (Cquat), 132.6 (Cquat), 130.7 (d, J = 10.7 Hz, Cquat), 114.1 (d, J = 10.0 Hz, CH), 113.1 (d, J = 26.5 Hz, CH), 106.0 (d, J = 24.1 Hz, CH), 59.0 (d, J = 5.1 Hz, Cquat), 46.5 (CH2), 28.1 (CH), 20.2 (CH3). 19F NMR (376 MHz, d6-DMSO) δ = -122.3 (td, J = 9.4, 4.5 Hz).
5- 플루오로 -3- 요오도 -N- 이소펜틸 -1H-인돌-2- 카르복사미드 (13l)
Figure pct00216
N,N-디메틸포름아미드(1.7 mL) 중 인돌 12l(250 mg, 1.01 mmol) 및 수산화칼륨(198 mg, 3.52 mmol)의 용액에 적가된 N,N-디메틸포름아미드(1.5 mL) 중 요오드(258 mg, 1.02 mmol)의 용액을 사용하여 일반적인 방법 C에 의해 제조하였다. 침전물을 감압 하에 50℃에서 72시간 동안 건조시키고 수득한 베이지색 고체 13l(297 mg, 79% 수율)을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 12.09 (s, 1H), 7.96 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.9, 4.5 Hz, 1H), 7.18-7.05 (m, 2H), 3.39-3.30 (m, 2H), 1.72 (dp, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 1.47 (dt, J = 8.1, 7.0 Hz, 2H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 6H). 13C NMR (100 MHz, d6-DMSO) δ = 160.3 (Cquat), 157.8 (d, J = 234.7 Hz, Cquat), 134.2 (Cquat), 132.6 (Cquat), 130.7 (d, J = 10.3 Hz, Cquat), 114.1 (d, J = 9.7 Hz, CH), 113.1 (d, J = 26.3 Hz, CH), 59.0 (d, J = 5.2 Hz, Cquat), 37.9 (CH2), 37.3 (CH2), 25.2 (CH), 22.4 (CH3). 19F NMR (376 MHz, d6-DMSO) δ = -122.3 (td, J = 9.8, 4.5 Hz).
에틸 3- 에티닐 -5- 플루오로 -1 H -인돌-2- 카르복실레이트 (14a)
Figure pct00217
13a(2.50, 7.50 mmol), 건조 트리에틸아민(5.23 mL, 37.5 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(263 mg, 0.38 mmol), 요오드화 구리(I)(143 mg, 0.75 mmol), 트리메틸실릴아세틸렌(1.60 mL, 11.3 mmol) 및 건조 테트라히드로푸란(38 mL)을 사용하여 일반적인 방법 F에 의해 제조하였다. TMS-탈보호는 테트라히드로푸란(11.3 mL, 11.3 mmol) 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1M 용액을 사용하여 수행하고, 비정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 90:10 용리) 표제 화합물 14a를 엷은 황색 고체로 수득하였다(1.14 g, 66% 수율). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 12.32 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 9.2, 4.3 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.22 (td, J = 9.3, 2.6 Hz, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, d6-DMSO) δ = 159.9 (Cquat), 158.0 (d, J = 237.5 Hz, Cquat), 132.5 (Cquat), 130.5 (Cquat), 129.0 (d, J = 10.3 Hz, Cquat), 115.8 (d, J = 10.2 Hz, CH), 114.6 (d, J = 6.7 Hz, CH), 104.6 (d, J = 23.5 Hz, CH), 101.3 (d, J = 5.2 Hz, Cquat), 86.5 (CH), 76.0 (Cquat), 60.9 (CH2), 14.1 (CH3). 19 F NMR (375 MHz, d6-DMSO) δ = -121.4.
에틸 5- 클로로 -3- 에티닐 -1 H -인돌-2- 카르복실레이트 (14b)
Figure pct00218
13b(2.50, 7.15 mmol), 건조 트리에틸아민(5 mL, 35.8 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(251 mg, 0.36 mmol), 요오드화 구리(I)(136 mg, 0.72 mmol), 트리메틸실릴아세틸렌(1.5 mL, 10.7 mmol) 및 건조 테트라히드로푸란(36mL)을 사용하여 일반적인 방법 F에 의해 제조하였다. TMS-탈보호는 테트라히드로푸란(10.7 mL, 10.7 mmol) 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1M 용액을 사용하여 수행하고, 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 90:10 용리) 표제 화합물 14b를 엷은 황색 고체(1.15g, 65% 수율)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 12.31 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 26.4 Hz, 1H), 4.42-4.35 (m, 2H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, d6-DMSO) δ = 159.9 (Cquat), 136.0 (Cquat), 130.3 (Cquat), 129.9 (Cquat), 127.4 (Cquat), 122.0 (CH), 121.8 (CH), 112.5 (CH), 101.5 (Cquat), 86.7 (CH), 75.9 (Cquat), 61.0 (CH2), 14.2 (CH3).
에틸 6- 클로로 -3- 에티닐 -1 H -인돌-2- 카르복실레이트 (14c)
Figure pct00219
13c(680 mg, 1.95 mmol), 건조 트리에틸아민(1.36mL, 9.73 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(68 mg, 0.097 mmol), 요오드화 구리(I)(37 mg, 0.19 mmol), 트리메틸실릴아세틸렌(404 ㎕, 2.92 mmol) 및 건조 테트라히드로푸란(10 mL)을 사용하여 일반적인 방법 F에 의해 제조하였다. TMS-탈보호는 테트라히드로푸란(2.92 mL, 2.92 mmol) 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1M 용액을 사용하여 수행하고, 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 90:10 용리) 표제 화합물 14c를 엷은 황색 고체(306 mg, 63% 수율)로 수득했다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 12.32 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.52-7.47 (m, 1H), 7.20 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.38 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, d6-DMSO) δ = 159.9 (Cquat), 135.9 (Cquat), 130.2 (Cquat), 129.9 (Cquat), 127.4 (Cquat), 122.0 (CH), 121.8 (CH), 112.5 (CH), 101.5 (Cquat), 86.7 (CH), 75.9 (Cquat), 61.0 (CH2), 14.1 (CH3).
이소프로필 3- 에티닐 -5- 플루오로 -1 H -인돌-2- 카르복실레이트 (14d)
Figure pct00220
13d(380 mg, 1.09 mmol), 건조 트리에틸아민(762 ㎕, 5.47 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(38 mg, 0.055 mmol), 요오드화 구리(I)(21 mg, 0.11 mmol), 트리메틸실릴아세틸렌(227 ㎕, 1.64 mmol) 및 건조 테트라히드로푸란(5.5 mL)를 사용하여 일반적인 방법 F에 의해 제조하였다. TMS-탈보호는 테트라히드로푸란(1.64 mL, 1.64 mmol) 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1M 용액을 사용하여 수행하고, 미정제 산물을 실리카 겔에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 90:10 용리) 표제 화합물 14d를 엷은 황색 고체로 수득하였다(159 mg, 59% 수율). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 12.26 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 9.0, 4.5 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.22 (td, J = 9.2, 2.5 Hz, 1H), 5.18 (h, J = 6.2 Hz, 1H), 4.43 (s, 1H), 1.36 (d, J = 6.2 Hz, 6H). 13C NMR (100 MHz, d6-DMSO) δ = 159.5 (Cquat), 158.0 (d, J = 237.1 Hz, Cquat), 132.4 (Cquat), 130.8 (Cquat), 129.0 (d, J = 10.3 Hz, Cquat), 114.8 (d, J = 4.9 Hz, CH), 114.6 (d, J = 12.7 Hz, CH), 104.5 (d, J = 23.6 Hz, C), 101.2 (d, J = 5.2 Hz, Cquat), 86.4 (CH), 76.1 (CH), 68.7 (CH), 21.7 (CH3). 19F NMR (375 MHz, d6-DMSO) δ = -121.7 (td, J = 9.3, 4.5 Hz).
이소프로필 5- 클로로 -3- 에티닐 -1 H -인돌-2- 카르복실레이트 (14e)
Figure pct00221
13e(350 mg, 0.96 mmol), 건조 트리에틸아민(671 ㎕, 4.81 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(34 mg, 0.048 mmol), 요오드화 구리(I)(18 mg, 0.096 mmol), 트리메틸실릴아세틸렌(200 ㎕, 1.44 mmol) 및 건조 테트라히드로푸란(5 mL)을 사용하여 일반적인 방법 F로 제조하였다. TMS-탈보호는 테트라히드로푸란(1.44 mL, 1.44 mmol) 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1M 용액을 사용하여 수행하고, 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 90:10 용리) 표제 화합물 14e를 엷은 황색 고체로 수득하였다(134 mg, 53% 수율). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 12.34 (s, 1H), 7.61 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 5.18 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 4.45 (s, 1H), 1.36 (d, J = 6.2 Hz, 6H). 13C NMR (100 MHz, d6-DMSO) δ = 159.4 (Cquat), 134.1 (Cquat), 130.6 (Cquat), 129.6 (Cquat), 126.0 (Cquat), 126.0 (CH), 119.2 (CH), 114.9 (CH), 100.7 (Cquat), 86.6 (CH), 75.8 (Cquat), 68.8 (CH), 21.7 (CH3).
이소부틸 3- 에티닐 -5- 플루오로 -1 H -인돌-2- 카르복실레이트 (14f)
Figure pct00222
13f(3.70 g, 10.25 mmol), 건조 트리에틸아민(7.14 mL, 51.2 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(360 mg, 0.51 mmol), 요오드화 구리(I)(195 mg, 1.02 mmol), 트리메틸실릴아세틸렌(2.13 mL, 15.4 mmol) 및 건조 테트라히드로푸란(50 mL)를 사용하여 일반적인 방법 F에 의해 제조하였다. TMS-탈보호는 테트라히드로푸란(15.4 mL, 15.4 mmol) 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1M 용액을 사용하여 수행하고, 미정제 산물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 90:10 용리) 표제 화합물 14f를 엷은 황색 고체(1.71g, 65% 수율)로 수득했다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 12.78 (s, 1H), 8.02-7.94 (m, 1H), 7.81 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.69 (td, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.60 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.50 (h, J = 6.6 Hz, 1H), 1.48 (d, J = 6.7 Hz, 6H). 13C NMR (100 MHz, d6-DMSO) δ = 160.3 (Cquat), 158.0 (d, J = 237.3 Hz, Cquat), 132.6 (Cquat), 130.5 (Cquat), 129.0 (d, J = 10.8 Hz, Cquat), 114.8 (d, J = 10.9 Hz, CH), 114.6 (d, J = 6.2 Hz, CH), 104.6 (d, J = 23.9 Hz, CH), 101.1 (d, J = 5.5 Hz, Cquat), 86.5 (CH), 76.1 (Cquat), 70.8 (CH2), 27.4 (CH), 19.0 (CH3). 19F NMR (375 MHz, d6-DMSO) δ = -121.8 (td, J = 9.4, 4.5 Hz).
이소부틸 5- 클로로 -3- 에티닐 -1 H -인돌-2- 카르복실레이트 (14g)
Figure pct00223
13g(2.40 g, 6.36 mmol), 건조 트리에틸아민(4.43 mL, 31.8 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(223 mg, 0.32 mmol), 요오드화 구리(I)(121 mg, 0.64 mmol), 트리메틸실릴아세틸렌(1.32 mL, 9.53 mmol) 및 건조 테트라히드로푸란(32 mL)을 사용하여 일반적인 방법 F에 따라 제조하였다. TMS-탈보호는 테트라히드로푸란(9.53 mL, 9.53 mmol) 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1M 용액을 사용하여 수행하고, 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 90:10 용리) 표제 화합물 14g을 엷은 황색 고체(988 mg, 56% 수율)로 수득했다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 12.40 (s, 1H), 7.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.14 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.04 (dp, J = 13.2, 6.6 Hz, 1H), 1.02 (d, J = 6.7 Hz, 6H). 13C NMR (100 MHz, d6-DMSO) δ = 160.2 (Cquat), 134.2 (Cquat), 130.3 (Cquat), 129.7 (Cquat), 126.0 (Cquat), 126.0 (CH), 119.3 (CH), 114.9 (CH), 100.6 (Cquat), 86.6 (CH), 75.9 (Cquat), 70.9 (CH2), 27.4 (CH), 19.0 (CH3).
이소펜틸 3- 에티닐 -5- 플루오로 -1 H -인돌-2- 카르복실레이트 (14h)
Figure pct00224
13h(290 mg, 0.77 mmol), 건조 트리에틸아민(539 ㎕, 3.86 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(27 mg, 0.039 mmol), 요오드화 구리(I)(15 mg, 0.077 mmol), 트리메틸실릴아세틸렌(161 ㎕, 1.16 mmol) 및 건조 테트라히드로푸란(4 mL)를 사용하여 일반적인 방법 F에 의해 제조하였다. TMS-탈보호는 테트라히드로푸란(1.16mL, 1.16 mmol) 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1M 용액을 사용하여 수행하고, 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 90:10 용리) 표제 화합물 14h를 엷은 황색 고체로 수득하였다(104 mg, 49% 수율). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 12.30 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 9.0, 4.5 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 7.22 (td, J = 9.3, 2.6 Hz, 1H), 4.45 (s, 1H), 4.36 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.84 (dq, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 1.62 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 6H). 13C NMR (100 MHz, d6-DMSO) δ = 160.0 (Cquat), 158.0 (d, J = 237.4 Hz, Cquat), 132.5 (Cquat), 130.5 (Cquat), 129.0 (d, J = 10.3 Hz, Cquat), 114.8 (d, J = 11.3 Hz, CH), 114.6 (d, J = 5.5 Hz, CH), 104.6 (d, J = 23.3 Hz, CH), 101.2 (d, J = 5.3 Hz, Cquat), 86.5 (CH), 76.0 (Cquat), 63.3 (CH2), 36.9 (CH2), 24.4 (CH), 22.3 (CH3). 19F NMR (376 MHz, d6-DMSO) δ = -121.4 (td, J = 9.3, 4.5 Hz).
2- 히드록시에틸 3- 에티닐 -5- 플루오로 -1 H -인돌-2- 카르복실레이트 (14i)
Figure pct00225
13i(200 mg, 0.40 mmol), 건조 트리에틸아민(276 ㎕, 1.98 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(14 mg, 0.020 mmol), 요오드화 구리(I)(8 mg, 0.040 mmol), 트리메틸실릴아세틸렌(82 ㎕, 0.60 mmol) 및 건조 테트라히드로푸란(2 mL)을 사용하여 일반적인 방법 F에 의해 제조하였다. TMS-탈보호는 테트라히드로푸란(1.19 mL, 1.19 mmol) 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1M 용액을 사용하여 수행하고, 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 95:5 용리) 표제 화합물 14i를 엷은 황색 고체로 수득하였다 (54 mg, 55% 수율). LC-MS 실측값: [M+H]+, 248.1.
2-(( 터트 - 부톡시카르보닐 )아미노)에틸 3- 에티닐 -5- 플루오로 -1 H -인돌-2- 카르복실레이트 (14j)
Figure pct00226
13j(180 mg, 0.40 mmol), 건조 트리에틸아민(280 ㎕, 2.01 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(14 mg, 0.020 mmol), 요오드화 구리(I)(8 mg, 0.040 mmol), 트리메틸실릴아세틸렌(82 ㎕, 0.60 mmol) 및 건조 테트라히드로푸란(2 mL)을 사용하여 일반적인 방법 F에 의해 제조하였다. TMS-탈보호는 테트라히드로푸란(1.20 mL, 1.20 mmol) 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1M 용액을 사용하여 수행하고, 미정제 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 65:35 용리) 표제 화합물 14j를 백색 고체로 수득하였다 (72 mg, 52% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 347.2.
3- 에티닐 -5- 플루오로 - N -이소부틸-1 H -인돌-2- 카르복사미드 (14k)
Figure pct00227
13k(250 mg, 0.69 mmol), 건조 트리에틸아민(484 ㎕, 3.47 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(24 mg, 0.024 mmol), 요오드화 구리(I)(13 mg, 0.069 mmol), 트리메틸실릴아세틸렌(144 ㎕, 1.04 mmol) 및 건조 테트라히드로푸란(3.5 mL)을 사용하여 일반적인 방법 F에 의해 제조하였다. TMS-탈보호는 테트라히드로푸란(1.04 mL, 1.04 mmol) 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1M 용액을 사용하여 수행하고, 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 85:15 용리) 표제 화합물 14k를 백색 고체로 수득하였다(110 mg, 61% 수율). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 12.56 (s, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.21-7.13 (m, 2H), 4.97 (s, 1H), 4.62 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 1.88 (dq, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 1.07 (d, J = 6.7 Hz, 6H). 13C NMR (100 MHz, d6-DMSO) δ = 160.3 (Cquat), 158.0 (d, J = 234.3 Hz, Cquat), 133.6 (Cquat), 130.7 (Cquat), 129.0 (d, J = 10.8 Hz, Cquat), 114.5 (d, J = 10.9 Hz, CH), 114.4 (d, J = 6.2 Hz, CH), 104.6 (d, J = 23.9 Hz, CH), 101.1 (d, J = 5.5 Hz, Cquat), 86.5 (CH), 76.1 (Cquat), 70.8 (CH2), 27.4 (CH), 19.0 (CH3). 19F NMR (375 MHz, d6-DMSO) δ = -122.3 (td, J = 9.4, 4.5 Hz).
3- 에티닐 -5- 플루오로 -N- 이소펜틸 -1H-인돌-2- 카르복사미드 (14l)
Figure pct00228
13l(250 mg, 0.67 mmol), 건조 트리에틸아민(466 ㎕, 3.34 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(23 mg, 0.033 mmol), 요오드화 구리(I)(13 mg, 0.067 mmol), 트리메틸실릴아세틸렌(139 ㎕, 1.00 mmol) 및 건조 테트라히드로푸란(3.5 mL)을 사용하여 일반적인 방법 F로 제조하였다. TMS-탈보호는 테트라히드로푸란(1.00 mL, 1.00 mmol) 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1M 용액을 사용하여 수행하고, 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 85:15 용리) 표제 화합물 14l을 백색 고체로 수득하였다 (104 mg, 57% 수율). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 12.18 (s, 1H), 7.80 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.48 (ddd, J = 8.9, 4.5, 0.6 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.22-7.10 (m, 1H), 4.73 (s, 1H), 3.40 (td, J = 7.2, 5.7 Hz, 2H), 1.68 (dp, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 1.46 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 6H). 13C NMR (100 MHz, d6-DMSO) δ = 159.4 (Cquat), 158.0 (d, J = 235.3 Hz, Cquat), 135.8 (Cquat), 131.6 (Cquat), 128.7 (d, J = 10.3 Hz, Cquat), 114.4 (d, J = 9.5 Hz, CH), 113.4 (d, J = 26.6 Hz, CH), 104.3 (d, J = 23.7 Hz, CH), 95.2 (d, J = 5.1 Hz, Cquat), 87.8 (CH), 76.4 (Cquat), 37.9 (CH2), 37.3 (CH2), 25.3 (CH), 22.4 (CH3). 19F NMR (376 MHz, d6-DMSO) δ = -121.8 (td, J = 9.2, 4.6 Hz).
에틸 3-(1-((1-(2-((4- 클로로페닐 ) 술폰아미도 )에틸)피페리딘-4-일) 메틸 )-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1 H -인돌-2-카르복실레이트(15)(코드 AB401)
Figure pct00229
알킨 14a(65 mg, 0.28 mmol), 아지드 5b(102 mg, 0.29 mmol), 2M 아스코르브산 나트륨 수용액(492 ㎕, 0.98 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(410 ㎕, 0.25 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(703 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 15를 엷은 황색 고체로서 수득하였다(121 mg, 73% 수율). 융점 173℃. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 12.07 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 10.3, 2.5 Hz, 1H), 7.83-7.78 (m, 2H), 7.70-7.58 (m, 3H), 7.52 (dd, J = 9.0, 4.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.37 (dt, J = 14.0, 7.0 Hz, 4H), 2.85 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.70 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.27 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.82 (t, J = 10.5 Hz, 3H), 1.46 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.24-1.17 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, d6-DMSO) δ = 160.9 (Cquat), 157.4 (d, J = 234.3 Hz, Cquat), 140.3 (Cquat), 139.6 (Cquat), 137.1 (Cquat), 133.1 (Cquat), 129.3 (CH), 128.4 (CH), 125.9 (d, J = 10.3 Hz, Cquat), 124.8 (CH), 123.8 (Cquat), 114.4 (d, J = 26.3 Hz, CH), 113.9 (d, J = 9.6 Hz, CH), 111.7 (d, J = 5.8 Hz, Cquat), 107.4 (d, J = 23.9 Hz, CH), 61.0 (CH2), 57.0 (CH2), 54.5 (CH2), 52.6 (CH2), 40.3 (CH2), 36.5 (CH), 29.0 (CH2), 14.2 (CH3). 19F NMR (376 MHz, d6-DMSO) δ = -122.4. HRMS (ESI+) : C27H31ClFN6O4S에 대한 계산값, 589.1799. 실측값: [M+H]+, 589.1795 (-0.8ppm 오차).
에틸 5- 클로로 -3-(1-((1-(2-((4- 클로로페닐 ) 술폰아미도 )에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1 H -1,2,3-트리아졸-4-일) -1H-인돌-2- 카르복실레이트 (16)(코드 AB460)
Figure pct00230
14b(65 mg, 0.26 mmol), 5b(99 mg, 0.28 mmol), 2M 아스코르브산 나트륨 수용액(459 ㎕, 0.92 mmol), 15% 황산 구리(II) 5수화물(383 ㎕, 0.23 mmol) 수용액 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(656 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G로 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 16을 백색 고체로서 수득하였다(114 mg, 72% 수율). 융점 68℃. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 12.06 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.85-7.77 (m, 2H), 7.69-7.59 (m, 3H), 7.52 (dd, J = 2.0, 0.6 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 4.39 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 4.34 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.69 (dt, J = 11.9, 3.5 Hz, 2H), 2.27 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.86-1.76 (m, 3H), 1.51-1.42 (m, 2H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.26-1.12 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, d6-DMSO) δ = 160.9 (Cquat), 140.1 (Cquat), 139.6 (Cquat), 137.1 (Cquat), 136.6 (Cquat), 130.0 (Cquat), 129.2 (CH), 128.4 (CH), 125.2 (CH), 125.1 (CH), 124.8 (Cquat), 123.1 (Cquat), 121.2 (CH), 112.0 (Cquat), 111.8 (CH), 60.9 (CH2), 57.0 (CH2), 54.5 (CH2), 52.5 (CH2), 40.2 (CH2), 36.5 (CH), 29.0 (CH2), 14.2 (CH3). HRMS (ESI+) : C27H31Cl2N6O4S에 대한 계산값, 605.1507. 실측값: [M+H]+, 605.1499 (-1.4ppm 오차).
에틸 6- 클로로 -3-(1-((1-(2-((4- 클로로페닐 ) 술폰아미도 )에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1 H -1,2,3-트리아졸-4-일)-1 H -인돌-2- 카르복실레이트 (17)(코드 AB433)
Figure pct00231
알킨 14c(65 mg, 0.26 mmol), 아지드 5b(99 mg, 0.28 mmol), 2M 아스코르브산 나트륨 수용액(459 ㎕, 0.92 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(383 ㎕, 0.23 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(656 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 17을 백색 고체로서 수득하였다(109 mg, 69% 수율). 융점 94℃. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 12.06 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.82-7.75 (m, 2H), 7.65 (dt, J = 9.2, 2.4 Hz, 3H), 7.51 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.37 (dt, J = 13.4, 6.8 Hz, 4H), 2.85 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.70 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.27 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.82 (t, J = 10.5 Hz, 3H), 1.46 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.20 (dt, J = 12.0, 6.0 Hz, 2H). 13C NMR (100 MHz, d6-DMSO) δ = 160.9 (Cquat), 140.0 (Cquat), 139.6 (Cquat), 137.1 (Cquat), 136.6 (Cquat), 130.1 (Cquat), 129.3 (CH), 128.4 (CH), 125.2 (CH), 125.1 (CH), 124.7 (Cquat), 123.1 (Cquat), 121.2 (CH), 111.9 (Cquat), 111.8 (CH), 60.9 (CH2), 57.0 (CH2), 54.5 (CH2), 52.6 (CH2), 40.3 (CH2), 36.5 (CH), 29.0 (CH2), 14.2 (CH3). HRMS (ESI+) : C27H31Cl2N6O4S에 대한 계산값, 605.1498. 실측값: [M+H]+, 605.1499 (0.2ppm 오차).
에틸 5- 플루오로 -3-(1-((1-(2-((4- 메틸페닐 ) 술폰아미도 )에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1 H -1,2,3-트리아졸-4-일)-1 H -인돌-2- 카르복실레이트 (18)(코드 AB504)
Figure pct00232
알킨 14a(65 mg, 0.28 mmol), 아지드 5e(100 mg, 0.30 mmol), 2M 아스코르브산 나트륨 수용액(492 ㎕, 0.98 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(410 ㎕, 0.25 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(703 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 백색 고체로서 표제 화합물 18을 얻었다(94 mg, 59% 수율). 융점 85℃. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 12.09 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.09 (dd, J = 10.4, 2.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.53 (dd, J = 9.0, 4.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 3H), 7.22 (td, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H), 4.39 (q, J = 6.8 Hz, 4H), 2.80 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 2.70 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.28 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.88-1.76 (m, 3H), 1.52-1.41 (m, 2H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.20 (qd, J = 12.0, 3.8 Hz, 2H). 13C NMR (100 MHz, d6-DMSO) δ = 160.9 (Cquat), 157.4 (d, J = 233.4 Hz, Cquat), 146.0 (Cquat), 140.4 (Cquat), 137.8 (Cquat), 133.1 (Cquat), 129.7 (CH), 126.6 (CH), 125.9 (d, J = 10.3 Hz, Cquat), 124.9 (CH), 123.8 (Cquat), 114.5 (d, J = 26.4 Hz, CH), 114.0 (d, J = 10.3 Hz, CH), 111.6 (d, J = 5.7 Hz, Cquat), 107.4 (d, J = 24.8 Hz, CH), 60.9 (CH2), 56.9 (CH2), 54.2 (CH2), 52.5 (CH2), 40.3 (CH2), 36.5 (CH), 29.1 (CH2), 20.9 (CH3), 14.2 (CH3). 19F NMR (376 MHz, d6-DMSO) δ = -122.4. HRMS (ESI+) : C28H34FN6O4S에 대한 계산값, 569.2336. 실측값: [M+H]+, 569.2341 (0.8ppm 오차).
에틸 5- 클로로 -3-(1-((1-(2-((4- 메틸페닐 ) 술폰아미도 )에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1 H -1,2,3-트리아졸-4-일)-1 H -인돌-2- 카르복실레이트 (19)(코드 AB505)
Figure pct00233
알킨 14b(65 mg, 0.26 mmol), 아지드 5e(93 mg, 0.28 mmol), 2M 아스코르브산 나트륨 수용액(459 ㎕, 0.92 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(383 ㎕, 0.23 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(656 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 19를 베이지색 고체로서 수득하였다(103 mg, 67% 수율). 융점 83℃. 1H NMR (400 MHz, d6-Acetone) δ = 11.15 (s, 1H), 8.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.78-7.72 (m, 2H), 7.56 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.42-7.37 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.46-4.38 (m, 4H), 2.97 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.70 (dt, J = 12.0, 3.6 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.37 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.99-1.85 (m, 3H), 1.57 (dt, J = 14.1, 3.3 Hz, 2H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.36-1.27 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, d6-Acetone) δ = 161.8 (Cquat), 143.9 (Cquat), 141.7 (Cquat), 138.9 (Cquat), 137.7 (Cquat), 131.9 (Cquat), 130.4 (CH), 127.9 (CH), 126.9 (CH), 126.2 (Cquat), 125.8 (CH), 123.9 (Cquat), 122.2 (CH), 114.1 (Cquat), 112.5 (CH), 61.7 (CH2), 57.4 (CH2), 55.8 (CH2), 53.6 (CH2), 41.0 (CH2), 38.0 (CH), 30.4 (CH), 21.4 (CH3), 14.7 (CH3). HRMS (ESI+) : C28H34ClN6O4S에 대한 계산값, 585.2041. 실측값: [M+H]+, 585.2045(0.7ppm 오차).
에틸 6- 클로로 -3-(1-((1-(2-((4- 메틸페닐 ) 술폰아미도 )에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1 H -1,2,3-트리아졸-4-일)-1 H -인돌-2- 카르복실레이트 (20)(코드 AB503)
Figure pct00234
알킨 14c(65 mg, 0.26 mmol), 아지드 5e(93 mg, 0.28 mmol), 2M 아스코르브산 나트륨 수용액(459 ㎕, 0.92 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(383 ㎕, 0.23 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(656 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 20을 베이지색 고체로서 수득하였다(104 mg, 68% 수율). 융점 81℃. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 12.06 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.71-7.64 (m, 2H), 7.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 5.2 Hz, 3H), 7.17 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 4.42-4.32 (m, 4H), 2.80 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 2.70 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.27 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.86-1.77 (m, 3H), 1.50-1.43 (m, 2H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.20 (qd, J = 12.0, 3.8 Hz, 2H). 13C NMR (100 MHz, d6-DMSO) δ = 160.9 (Cquat), 142.5 (Cquat), 140.0 (Cquat), 137.7 (Cquat), 136.6 (Cquat), 130.0 (Cquat), 129.6 (CH), 126.5 (CH), 125.2 (CH), 125.1 (CH), 124.7 (Cquat), 123.1 (Cquat), 121.2 (CH), 111.9 (Cquat), 111.8 (CH), 60.9 (CH2), 56.9 (CH2), 54.4 (CH2), 52.6 (CH2), 40.2 (CH2), 36.5 (CH), 29.0 (CH2), 20.9 (CH3), 14.2 (CH2). HRMS (ESI+) : C28H34ClN6O4S에 대한 계산값, 585.2043. 실측값: [M+H]+, 585.2045(0.3ppm 오차).
에틸 5- 플루오로 -3-(1-((1-(2-((4-( 트리플루오로메틸 )페닐) 술폰아미도 )에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1 H -1,2,3-트리아졸-4-일)-1 H -인돌-2-카르복실레이트(21) (코드 AB529)
Figure pct00235
알킨 14a(65 mg, 0.28 mmol), 아지드 5c(116 mg, 0.30 mmol), 2M 아스코르브산 나트륨 수용액(492 ㎕, 0.98 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(410 ㎕, 0.25 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(703 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 21을 백색 고체로서 수득하였다(131 mg, 75% 수율). 융점 162℃. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 12.06 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 10.3, 2.5 Hz, 1H), 8.05-7.95 (m, 4H), 7.82 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 9.0, 4.7 Hz, 1H), 7.21 (td, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 4.42-4.31 (m, 4H), 2.90 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.68 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.27 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.81 (t, J = 10.8 Hz, 3H), 1.45 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.17 (dt, J = 11.9, 5.9 Hz, 2H). 13C NMR (100 MHz, d6-DMSO) δ = 160.9 (Cquat), 157.4 (d, J = 234.2 Hz, Cquat), 144.8 (d, J = 1.6 Hz, Cquat), 140.3 (Cquat), 133.1 (Cquat), 132.0 (q, J = 32.7 Hz, Cquat), 127.4 (CH), 126.3 (q, J = 3.8 Hz, CH), 126.0 (d, J = 10.8 Hz, Cquat), 124.9 (CH), 123.8 (Cquat), 123.5 (q, J = 274.2 Hz, Cquat), 114.4 (d, J = 26.7 Hz, CH), 113.9 (d, J = 10.1 Hz, CH), 111.6 (d, J = 5.6 Hz, Cquat), 107.2 (d, J = 24.1 Hz, CH), 60.8 (CH2), 57.0 (CH2), 54.4 (CH2), 52.5 (CH2), 40.2 (CH2), 36.5 (CH), 29.0 (CH2), 14.3 (CH3). 19F NMR (376 MHz, d6-DMSO) δ = -61.6, -122.4. HRMS (ESI+) : C28H31F4N6O4S에 대한 계산값, 623.2057. 실측값: [M+H]+, 623.2058(0.2ppm 오차).
에틸 5- 클로로 -3-(1-((1-(2-((4-( 트리플루오로메틸 )페닐) 술폰아미도 )에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1 H -1,2,3-트리아졸-4-일)-1 H -인돌-2-카르복실레이트(22)(코드 AB550)
Figure pct00236
알킨 14b(65 mg, 0.26 mmol), 아지드 5c(108 mg, 0.28 mmol), 2M 아스코르브산 나트륨 수용액(459 ㎕, 0.92 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(383 ㎕, 0.23 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(656 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 22를 백색 고체로서 수득하였다(119 mg, 71% 수율). 융점 193℃. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 12.15 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.41 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.99 (q, J = 8.5 Hz, 4H), 7.82 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 4.44-4.28 (m, 4H), 2.90 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.68 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.27 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.81 (t, J = 10.7 Hz, 3H), 1.45 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.16 (qd, J = 12.2, 3.2 Hz, 2H). 13C NMR (100 MHz, d6-DMSO) δ = 160.9 (Cquat), 144.8 (d, J = 1.5 Hz, Cquat), 140.1 (Cquat), 134.7 (Cquat), 132.0 (d, J = 32.3 Hz, Cquat), 127.4 (CH), 126.8 (Cquat), 126.3 (q, J = 3.8 Hz, CH), 125.5 (CH), 125.1 (Cquat), 124.9 (CH), 123.7 (q, J = 273.3 Hz, Cquat), 123.6 (Cquat), 122.4 (CH), 114.3 (CH), 111.2 (Cquat), 60.9 (CH2), 57.0 (CH2), 54.5 (CH2), 52.5 (CH2), 40.3 (CH2), 36.5 (CH), 29.0 (CH2), 14.2 (CH3). 19F NMR (376 MHz, d6-DMSO) δ = -61.6. HRMS (ESI+) : C28H31ClF3N6O4S에 대한 계산값, 639.1762. 실측값: [M+H]+, 639.1763(0.1ppm 오차).
에틸 5- 플루오로 -3-(1-((1-(2-(나프탈렌-2- 술폰아미도 )에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1 H -1,2,3-트리아졸-4-일)-1 H -인돌-2-카르복실레이트(23)( 코드 AB536 )
Figure pct00237
알킨 14a(65 mg, 0.28 mmol), 아지드 5d(110 mg, 0.30 mmol), 2M 아스코르브산나트륨 수용액(492 ㎕, 0.98 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(410 ㎕, 0.25 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(703 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 23을 백색 고체로서 수득하였다(116 mg, 69% 수율). 융점 101℃. 1H NMR (400 MHz, d6-Acetone) δ = 11.14 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.49-8.45 (m, 1H), 8.41 (dd, J = 10.4, 2.6 Hz, 1H), 8.16-8.08 (m, 2H), 8.06-8.00 (m, 1H), 7.90 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 7.74-7.63 (m, 2H), 7.56 (ddd, J = 9.0, 4.6, 0.6 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 4.42 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.36 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.04 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.66 (dt, J = 10.8, 3.9 Hz, 2H), 2.36 (td, J = 6.2, 2.3 Hz, 2H), 1.87 (tddd, J = 19.8, 10.9, 7.7, 2.9 Hz, 3H), 1.56-1.47 (m, 2H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.34-1.22 (m, 2H), 1.22-1.10 (m, 1H). 13C NMR (100 MHz, d6-Acetone) δ = 161.8 (Cquat), 159.0 (d, J = 233.8 Hz, Cquat), 141.9 (Cquat), 138.9 (Cquat), 135.6 (Cquat), 134.1 (Cquat), 133.2 (Cquat), 130.2 (CH), 130.1 (CH), 129.4 (CH), 128.8 (CH), 128.7 (CH), 128.4 (CH), 127.6 (d, J = 11.0 Hz, Cquat), 125.5 (CH), 124.7 (Cquat), 123.5 (CH), 115.4 (d, J = 27.3 Hz, CH), 114.3 (d, J = 9.3 Hz, CH), 113.8 (d, J = 5.6 Hz, Cquat), 109.4 (d, J = 24.6 Hz, CH), 61.7 (CH2), 57.4 (CH2), 55.8 (CH2), 53.5 (CH2), 41.1 (CH2), 37.9 (CH), 30.3 (CH2), 14.7 (CH3). 19F NMR (376 MHz, d6-Acetone) δ = -123.9. HRMS (ESI+) : C31H34FN6O4S에 대한 계산값, 605.2346. 실측값: [M+H]+, 605.2341(-0.9ppm 오차).
에틸 5- 클로로 -3-(1-((1-(2-(나프탈렌-2- 술폰아미도 )에틸)피페리딘-4-일) 메틸 )-1 H -1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2- 카르복실레이트 (24)(코드 AB551)
Figure pct00238
알킨 14b(65 mg, 0.26 mmol), 아지드 5d(103 mg, 0.28 mmol), 2M 아스코르브산 나트륨 수용액(459 ㎕, 0.92 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(383 ㎕, 0.23 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(656 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 24를 백색 고체로서 수득하였다(110 mg, 67% 수율). 융점 106℃. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 12.15 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.42 (dd, J = 10.4, 1.6 Hz, 2H), 8.17-8.08 (m, 2H), 8.06-8.00 (m, 1H), 7.83 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.68 (qd, J = 7.1, 1.5 Hz, 2H), 7.64-7.56 (m, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.29 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.66 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.27 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.78 (t, J = 10.5 Hz, 3H), 1.40 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.13 (qd, J = 12.2, 3.2 Hz, 2H). 13C NMR (100 MHz, d6-DMSO) δ = 160.9 (Cquat), 140.1 (Cquat), 137.7 (Cquat), 134.7 (Cquat), 134.1 (Cquat), 131.7 (Cquat), 129.3 (CH), 129.2 (CH), 128.6 (CH), 127.8 (CH), 127.5 (CH), 127.2 (CH), 126.8 (Cquat), 125.5 (CH), 125.1 (Cquat), 124.9 (CH), 123.6 (Cquat), 122.4 (CH), 122.3 (CH), 114.3 (CH), 111.2 (Cquat), 60.9 (CH2), 57.0 (CH2), 54.4 (CH2), 52.5 (CH2), 40.3 (CH2), 36.5 (CH), 29.0 (CH2), 14.2 (CH3). HRMS (ESI+) : C31H34ClN6O4S에 대한 계산값, 621.2048. 실측값: [M+H]+, 621.2045(-0.5ppm 오차).
에틸 3-(1-((1-(2-((4- 에틸페닐 ) 술폰아미도 )에틸)피페리딘-4-일) 메틸 )-1 H -1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1 H -인돌-2- 카르복실레이트 (25)(코드 AB526)
Figure pct00239
알킨 14a(65 mg, 0.28 mmol), 아지드 5f(100 mg, 0.30 mmol), 2M 아스코르브산 나트륨 수용액(492 ㎕, 0.98 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(410 ㎕, 0.25 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(703 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 25를 백색 고체로서 수득하였다(102 mg, 62% 수율). 융점 79℃. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 12.07 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 10.3, 2.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.52 (dd, J = 9.0, 4.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 7.22 (td, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 4.41-4.31 (m, 4H), 2.85-2.78 (m, 2H), 2.67 (p, J = 7.6, 6.6 Hz, 4H), 2.27 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.81 (t, J = 11.3 Hz, 3H), 1.46 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.23-1.13 (m, 5H). 13C NMR (100 MHz, d6-DMSO) δ = 160.9 (Cquat), 157.4 (d, J = 233.5 Hz, Cquat), 148.5 (Cquat), 140.3 (Cquat), 138.0 (Cquat), 133.1 (Cquat), 128.4 (CH), 126.6 (CH), 125.4 (d, J = 10.9 Hz, Cquat), 124.8 (CH), 123.8 (Cquat), 114.4 (d, J = 26.4 Hz, CH), 113.9 (d, J = 10.4 Hz, CH), 111.7 (d, J = 5.6 Hz, Cquat), 107.4 (d, J = 24.8 Hz, CH), 60.9 (CH2), 56.9 (CH2), 54.2 (CH2), 52.5 (CH2), 40.2 (CH2), 36.5 (CH), 29.0 (CH2), 28.0 (CH2), 15.2 (CH3), 14.2 (CH3). 19F NMR (376 MHz, d6-DMSO) δ = -122.4. HRMS (ESI+) : C29H36FN6O4S에 대한 계산값, 583.2501. 실측값: [M+H]+, 583.2497 (-0.7ppm 오차).
에틸 5- 클로로 -3-(1-((1-(2-((4- 에틸페닐 ) 술폰아미도 )에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1 H- 1,2,3-트리아졸-4-일)-1 H -인돌-2- 카르복실레이트 (26)(코드 AB543)
Figure pct00240
알킨 14b(65 mg, 0.26 mmol), 아지드 5f(97 mg, 0.28 mmol), 2M 아스코르브산나트륨 수용액(459 ㎕, 0.92 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(383 ㎕, 0.23 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(656 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 26을 백색 고체로서 수득하였다(96 mg, 61% 수율). 융점 84℃. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 12.06 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.73-7.67 (m, 2H), 7.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.41 (s, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.17 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 4.42-4.32 (m, 4H), 2.81 (s, 2H), 2.71-2.62 (m, 4H), 2.27 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.81 (td, J = 11.1, 6.0 Hz, 3H), 1.49-1.43 (m, 2H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.22-1.14 (m, 5H). 13C NMR (100 MHz, d6-DMSO) δ = 160.9 (Cquat), 148.5 (Cquat), 140.0 (Cquat), 138.0 (Cquat), 136.6 (Cquat), 130.0 (Cquat), 128.4 (CH), 126.6 (CH), 125.2 (CH), 125.1 (CH), 124.7 (Cquat), 123.1 (Cquat), 121.2 (CH), 111.9 (Cquat), 111.8 (CH), 60.9 (CH2), 56.9 (CH2), 54.4 (CH2), 52.5 (CH2), 40.3 (CH2), 36.5 (CH), 29.0 (CH2), 28.0 (CH2), 15.2 (CH3), 14.2 (CH3). HRMS (ESI+) : C29H36ClN6O4S에 대한 계산값, 599.2199. 실측값: [M+H]+, 599.2202(0.5ppm 오차).
에틸 5- 플루오로 -3-(1-((1-(2-((4- 이소프로필페닐 ) 술폰아미도 )에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1 H -1,2,3-트리아졸-4-일)-1 H -인돌-2-카르복실레이트(27) (코드 AB579)
Figure pct00241
알킨 14a(65 mg, 0.28 mmol), 아지드 5g(108 mg, 0.30 mmol), 2M 아스코르브산 나트륨 수용액(492 ㎕, 0.98 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(410 ㎕, 0.25 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(703 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 27을 백색 고체로서 수득하였다(106 mg, 63% 수율). 융점 89℃. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 12.07 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 10.3, 2.6 Hz, 1H), 7.74-7.67 (m, 2H), 7.52 (dd, J = 9.0, 4.7 Hz, 1H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.38 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.22 (td, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H), 4.37 (dt, J = 14.3, 7.1 Hz, 4H), 2.95 (h, J = 6.9 Hz, 1H), 2.82 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 2.70-2.62 (m, 2H), 2.26 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.81 (dt, J = 15.4, 5.8 Hz, 3H), 1.45 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.19 (d, J = 6.9 Hz, 8H). 13C NMR (100 MHz, d6-DMSO) δ = 160.9 (Cquat), 157.6 (d, J = 233.9 Hz, Cquat), 153.0 (Cquat), 140.3 (Cquat), 138.1 (Cquat), 133.0 (Cquat), 127.0 (CH), 126.6 (CH), 126.0 (d, J = 10.5 Hz, Cquat), 124.8 (CH), 123.8 (Cquat), 114.4 (d, J = 26.2 Hz, CH), 113.9 (d, J = 9.4 Hz, CH), 111.6 (d, J = 5.8 Hz, Cquat), 107.4 (d, J = 23.9 Hz, CH), 60.8 (CH2), 56.9 (CH2), 54.4 (CH2), 52.5 (CH2), 40.3 (CH2), 36.5 (CH), 33.3 (CH), 29.0 (CH2), 23.5 (CH3), 14.2 (CH3). 19F NMR (376 MHz, d6-DMSO) δ = -122.4. HRMS (ESI+) : C30H38FN6O4S에 대한 계산값, 597.2659. 실측값: [M+H]+, 597.2654 (-0.8ppm 오차).
에틸 5- 클로로 -3-(1-((1-(2-((4- 이소프로필페닐 ) 술폰아미도 )에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1 H -1,2,3-트리아졸-4-일)-1 H -인돌-2- 카르복실레이트 (28)(코드 AB582)
Figure pct00242
알킨 14b(65 mg, 0.26 mmol), 아지드 5g(101 mg, 0.28 mmol), 2M 아스코르브산나트륨 수용액(459 ㎕, 0.92 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(383 ㎕, 0.23 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(656 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 28을 백색 고체로서 수득하였다(99 mg, 61% 수율). 융점 94℃. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 12.15 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.43 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.55-7.51 (m, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.35-7.30 (m, 1H), 4.37 (dd, J = 14.6, 7.3 Hz, 4H), 2.99-2.91 (m, 1H), 2.85-2.79 (m, 2H), 2.66 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.26 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.86-1.76 (m, 3H), 1.45 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 6.9 Hz, 8H). 13C NMR (100 MHz, d6-DMSO) δ = 160.9 (Cquat), 153.0 (Cquat), 140.1 (Cquat), 138.1 (Cquat), 134.7 (Cquat), 127.0 (CH), 126.8 (Cquat), 126.6 (CH), 125.5 (CH), 125.1 (Cquat), 124.9 (CH), 123.5 (Cquat), 122.4 (CH), 114.2 (CH), 111.2 (Cquat), 60.9 (CH2), 56.9 (CH2), 54.4 (CH2), 52.5 (CH2), 40.2 (CH2), 36.5 (CH), 33.3 (CH), 29.0 (CH2), 23.5 (CH3), 14.2 (CH3). HRMS (ESI+) : C30H38ClN6O4S에 대한 계산값, 613.2362. 실측값: [M+H]+, 613.2358 (-0.5 ppm 오차).
이소프로필 3-(1-((1-(2-((4- 에틸페닐 ) 술폰아미도 )에틸)피페리딘-4-일) 메틸 )-1 H -1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1 H -인돌-2-카르복실레이트(29) (코드 AB577)
Figure pct00243
알킨 14d(60 mg, 0.24 mmol), 아지드 5f(90 mg, 0.26 mmol), 2M 아스코르브산 나트륨 수용액(428 ㎕, 0.86 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(357 ㎕, 0.21 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(612 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 29를 백색 고체로서 수득하였다(86 mg, 59% 수율). 융점 176℃. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 11.99 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 10.3, 2.7 Hz, 1H), 7.73-7.67 (m, 2H), 7.53 (dd, J = 9.0, 4.7 Hz, 1H), 7.44-7.33 (m, 3H), 7.22 (td, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H), 5.21 (h, J = 6.3 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.71-2.62 (m, 4H), 2.26 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.85-1.77 (m, 3H), 1.49-1.43 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.26-1.14 (m, 5H). 13C NMR (100 MHz, d6-DMSO) δ = 160.5 (Cquat), 157.5 (d, J = 233.7 Hz, Cquat), 148.5 (Cquat), 140.3 (Cquat), 138.0 (Cquat), 133.0 (Cquat), 128.4 (CH), 126.6 (CH), 126.0 (d, J = 10.7 Hz, Cquat), 124.7 (CH), 124.1 (Cquat), 114.3 (d, J = 26.8 Hz, CH), 113.9 (d, J = 9.7 Hz, CH), 111.5 (d, J = 5.5 Hz, Cquat), 107.4 (d, J = 24.3 Hz, CH), 68.6 (CH), 56.9 (CH2), 54.5 (CH2), 52.5 (CH2), 40.3 (CH2), 36.5 (CH), 29.1 (CH2), 28.0 (CH2), 21.7 (CH3), 15.2 (CH3). 19F NMR (376 MHz, d6-DMSO) δ = -122.4. HRMS (ESI+) : C30H38FN6O4S에 대한 계산값, 597.2660. 실측값: [M+H]+, 597.2654 (-1.0 ppm 오차).
이소프로필 5- 클로로 -3-(1-((1-(2-((4- 에틸페닐 ) 술폰아미도 )에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1 H -1,2,3-트리아졸-4-일)-1 H -인돌-2- 카르복실레이트 (30)(코드 AB578)
Figure pct00244
알킨 14e(70 mg, 0.27 mmol), 아지드 5f(99 mg, 0.28 mmol), 2M 아스코르브산 나트륨 수용액(468 ㎕, 0.94 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(390 ㎕, 0.23 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(669 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 30을 백색 고체로서 수득하였다(94 mg, 57% 수율). 융점 182℃. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 12.01 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.38 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.75-7.69 (m, 2H), 7.53 (dd, J = 2.0, 0.7 Hz, 1H), 7.44-7.33 (m, 3H), 7.17 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 5.35 (h, J = 6.3 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.71-2.65 (m, 4H), 2.27 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.86-1.76 (m, 3H), 1.50-1.42 (m, 2H), 1.35 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.26-1.14 (m, 5H). HRMS (ESI+) : C30H38ClN6O4S에 대한 계산값, 613.2347. 실측값: [M+H]+, 613.2358(1.8ppm 오차).
이소부틸 3-(1-((1-(2-((4- 클로로페닐 ) 술폰아미도 )에틸)피페리딘-4-일) 메틸 )-1 H -1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1 H -인돌-2-카르복실레이트(31) (코드 AB498)
Figure pct00245
알킨 14f(60 mg, 0.23 mmol), 아지드 5b(87 mg, 0.24 mmol), 2M 아스코르브산 나트륨 수용액(405 ㎕, 0.81 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(337 ㎕, 0.20 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(579 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 31을 엷은 황색 고체로서 수득하였다(96 mg, 67% 수율). 융점 154℃. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 12.01 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.04 (dd, J = 10.3, 2.6 Hz, 1H), 7.83-7.76 (m, 2H), 7.68-7.57 (m, 3H), 7.55 (dd, J = 9.0, 4.7 Hz, 1H), 7.22 (td, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.70 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.27 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.04 (dq, J = 13.4, 6.5 Hz, 1H), 1.82 (t, J = 10.6 Hz, 3H), 1.46 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.20 (tt, J = 11.7, 6.1 Hz, 2H), 0.94 (d, J = 6.7 Hz, 6H). 13C NMR (100 MHz, d6-DMSO) δ = 161.0 (Cquat), 157.4 (d, J = 233.9 Hz, Cquat), 140.2 (Cquat), 139.6 (Cquat), 137.1 (Cquat), 133.1 (Cquat), 129.3 (CH), 128.4 (CH), 126.1 (d, J = 10.7 Hz, Cquat), 124.8 (CH), 123.8 (Cquat), 114.4 (d, J = 27.3 Hz, CH), 114.0 (d, J = 9.9 Hz, CH), 111.8 (d, J = 5.4 Hz, Cquat), 107.3 (d, J = 24.2 Hz, CH), 70.6 (CH2), 57.0 (CH2), 54.5 (CH2), 52.6 (CH2), 40.2 (CH2), 36.5 (CH), 29.0 (CH2), 27.4 (CH), 18.9 (CH3). 19F NMR (376 MHz, d6-DMSO) δ = -122.3. HRMS (ESI+) : C29H35ClFN6O4S에 대한 계산값, 617.2104. 실측값: [M+H]+, 617.2108(0.6ppm 오차).
이소부틸 5- 클로로 -3-(1-((1-(2-((4- 클로로페닐 ) 술폰아미도 )에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1 H -1,2,3-트리아졸-4-일)-1 H -인돌-2- 카르복실레이트 (32)(코드 AB499)
Figure pct00246
알킨 14g(70 mg, 0.25 mmol), 아지드 5b(95 mg, 0.27 mmol), 2M 아스코르브산 나트륨 수용액(444 ㎕, 0.89 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(370 ㎕, 0.22 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(635 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 32를 백색 고체로서 수득하였다(101 mg, 63% 수율). 융점 162℃. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 12.03 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.36 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.74-7.66 (m, 2H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44-7.33 (m, 3H), 7.17 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.70 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.27 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.12 (dq, J = 12.7, 6.4 Hz, 1H), 1.82 (t, J = 10.6 Hz, 3H), 1.46 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.20 (tt, J = 11.7, 6.2 Hz, 2H), 0.96 (d, J = 6.8 Hz, 6H). HRMS (ESI+) : C29H35Cl2N6O4S에 대한 계산값, 633.6204. 실측값: [M+H]+, 633.6215(1.8ppm 오차).
이소부틸 5-플루오로-3-(1-((1-(2-((4-(트리플루오로메틸)페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1 H -1,2,3-트리아졸-4-일)-1 H- 인돌-2-카르복실레이트(33)(코드 AB600)
Figure pct00247
알킨 14f(60 mg, 0.23 mmol), 아지드 5c(95 mg, 0.24 mmol), 2M 아스코르브산 나트륨 수용액(405 ㎕, 0.81 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(337 ㎕, 0.20 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(579 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 33을 백색 고체로서 수득하였다(105 mg, 70% 수율). 융점 177℃. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 12.01 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.06-7.95 (m, 5H), 7.82 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 9.1, 4.7 Hz, 1H), 7.22 (td, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.11 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.68 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.27 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.10-1.99 (m, 1H), 1.80 (t, J = 10.6 Hz, 3H), 1.45 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 1.21-1.12 (m, 2H), 0.94 (d, J = 6.7 Hz, 6H). 13C NMR (100 MHz, d6-DMSO) δ = 161.0 (Cquat), 157.5 (d, J = 234.2 Hz, Cquat), 144.8 (d, J = 1.6 Hz, Cquat), 140.2 (Cquat), 133.1 (Cquat), 132.0 (q, J = 32.5 Hz, Cquat), 127.4 (CH), 126.3 (q, J = 3.6 Hz, CH), 126.0 (d, J = 10.8 Hz, Cquat), 124.7 (CH), 123.8 (Cquat), 123.4 (q, J = 272.7 Hz, Cquat), 114.4 (d, J = 27.3 Hz, CH), 114.0 (d, J = 9.6 Hz, CH), 111.8 (d, J = 5.7 Hz, Cquat), 107.3 (d, J = 24.2 Hz, CH), 70.6 (CH2), 57.0 (CH2), 54.4 (CH2), 52.5 (CH2), 40.2 (CH2), 36.5 (CH), 29.0 (CH2), 27.3 (CH2), 18.9 (CH3). 19F NMR (376 MHz, d6-DMSO) δ = -61.6, -122.4. HRMS(ESI+): C30H35F4N6O4S에 대한 계산값, 651.2373. 실측값: [M+H]+, 651.2371(-0.2 ppm 오차).
이소부틸 5-클로로-3-(1-((1-(2-((4-(트리플루오로메틸)페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1 H -1,2,3-트리아졸-4-일)-1 H -인돌-2-카르복실레이트(34)(코드 AB601)
Figure pct00248
알킨 14g(70 mg, 0.25 mmol), 아지드 5c(104 mg, 0.27 mmol), 2M 아스코르브산나트륨 수용액(444 ㎕, 0.89 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(370 ㎕, 0.22 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(635 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 34를 백색 고체로서 수득하였다(113 mg, 67% 수율). 융점 213℃. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 12.09 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.06-7.96 (m, 4H), 7.82 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.68 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.27 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.03 (dt, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 1.80 (t, J = 10.8 Hz, 3H), 1.45 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 1.21-1.12 (m, 2H), 0.93 (d, J = 6.7 Hz, 6H). 13C NMR (100 MHz, d6-DMSO) δ = 160.9 (Cquat), 144.8 (d, J = 1.4 Hz, Cquat), 140.0 (Cquat), 134.7 (Cquat), 132.0 (d, J = 32.2 Hz, Cquat), 127.4 (CH), 126.9 (Cquat), 126.3 (q, J = 3.7 Hz, CH), 125.5 (CH), 125.2 (Cquat), 124.9 (CH), 123.6 (q, J = 273.2 Hz, Cquat), 123.5 (Cquat), 122.3 (CH), 114.3 (CH), 111.4 (Cquat), 70.6 (CH2), 57.0 (CH2), 54.5 (CH2), 52.5 (CH2), 40.2 (CH2), 36.5 (CH), 29.0 (CH2), 27.3 (CH), 18.9 (CH3). 19F NMR (376 MHz, d6-DMSO) δ = -61.6. HRMS (ESI+) : C30H35ClF3N6O4S에 대한 계산값, 667.2082. 실측값: [M+H]+, 667.2076(-1.0 ppm 오차).
이소부틸 5- 플루오로 -3-(1-((1-(2-(나프탈렌-2- 술폰아미도 )에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1 H -1,2,3-트리아졸-4-일)-1 H -인돌-2- 카르복실레이트 (35)(코드 AB598)
Figure pct00249
알킨 14f(60 mg, 0.23 mmol), 아지드 5d(91 mg, 0.24 mmol), 2M 아스코르브산 나트륨 수용액(405 ㎕, 0.81 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(337 ㎕, 0.20 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(579 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 35를 백색 고체로서 수득하였다(98 mg, 67% 수율). 융점 173℃. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 12.01 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.46-8.41 (m, 1H), 8.18-8.10 (m, 2H), 8.06-8.00 (m, 2H), 7.84 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.72-7.63 (m, 2H), 7.61 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 9.0, 4.7 Hz, 1H), 7.22 (td, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.11 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.89 (s, 2H), 2.66 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 2.28 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.05-1.94 (m, 1H), 1.78 (t, J = 10.7 Hz, 3H), 1.41 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.22-1.10 (m, 2H), 0.93 (d, J = 6.7 Hz, 6H). 13C NMR (100 MHz, d6-DMSO) δ = 160.1 (Cquat), 157.5 (d, J = 232.9 Hz, Cquat), 140.2 (Cquat), 137.7 (Cquat), 134.1 (Cquat), 133.1 (Cquat), 131.7 (Cquat), 129.2 (CH), 129.1 (CH), 128.6 (CH), 127.8 (CH), 127.5 (CH), 127.2 (CH), 126.0 (d, J = 11.1 Hz, Cquat), 124.7 (CH), 123.8 (Cquat), 122.3 (CH), 114.4 (d, J = 27.3 Hz, CH), 114.0 (d, J = 9.8 Hz, CH), 111.8 (d, J = 5.5 Hz, Cquat), 107.3 (d, J = 24.7 Hz, CH), 70.6 (CH2), 57.0 (CH2), 54.4 (CH2), 52.5 (CH2), 40.3 (CH2), 36.4 (CH), 29.0 (CH2), 27.3 (CH), 18.9 (CH3). 19F NMR (376 MHz, d6-DMSO) δ = -122.3. HRMS (ESI+) : C33H38FN6O4S에 대한 계산값, 633.2653. 실측값: [M+H]+, 633.2654(0.1 ppm 오차).
이소부틸 5- 클로로 -3-(1-((1-(2-(나프탈렌-2- 술폰아미도 )에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1 H- 1,2,3-트리아졸-4-일)-1 H -인돌-2- 카르복실레이트 (36)(코드 AB599)
Figure pct00250
알킨 14g(70 mg, 0.25 mmol), 아지드 5d(100 mg, 0.27 mmol), 2M 아스코르브산 나트륨 수용액(444 ㎕, 0.89 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(370 ㎕, 0.22 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(635 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 36을 백색 고체로서 수득하였다(106 mg, 64% 수율). 융점 96℃. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 12.09 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.44 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.18-8.08 (m, 2H), 8.02 (dd, J = 7.3, 2.0 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 7.66 (tt, J = 7.1, 5.3 Hz, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.11 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.67 (dd, J = 9.5, 5.2 Hz, 2H), 2.27 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.02 (hept, J = 6.6 Hz, 1H), 1.79 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 1.74 (s, 1H), 1.45-1.37 (m, 2H), 1.20-1.05 (m, 2H), 0.92 (d, J = 6.7 Hz, 6H). 13C NMR (100 MHz, d6-DMSO) δ = 160.9 (Cquat), 140.0 (Cquat), 137.7 (Cquat), 134.7 (Cquat), 134.1 (Cquat), 131.7 (Cquat), 129.2 (CH), 129.1 (CH), 128.6 (CH), 127.8 (CH), 127.5 (CH), 127.2 (CH), 126.9 (Cquat), 125.5 (CH), 125.2 (Cquat), 124.9 (CH), 123.5 (Cquat), 122.3 (CH), 122.2 (CH), 114.3 (CH), 111.4 (Cquat), 70.6 (CH2), 57.0 (CH2), 54.4 (CH2), 52.5 (CH2), 40.3 (CH2), 36.4 (CH), 29.0 (CH2), 27.3 (CH), 18.9 (CH3). HRMS (ESI+) : C33H38ClN6O4S에 대한 계산값, 649.2351. 실측값: [M+H]+, 649.2358(1.2ppm 오차).
이소부틸 3-(1-((1-(2-((4- 에틸페닐 ) 술폰아미도 )에틸)피페리딘-4-일) 메틸 )-1 H -1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1 H -인돌-2- 카르복실레이트 (37)(코드 AB556)
Figure pct00251
알킨 14f(60 mg, 0.23 mmol), 아지드 5f(85 mg, 0.24 mmol), 2M 아스코르브산나트륨 수용액(405 ㎕, 0.81 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(337 ㎕, 0.20 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(579 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 37을 엷은 황색 고체로서 수득하였다(84 mg, 60% 수율). 융점 139℃. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 12.01 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.04 (dd, J = 10.3, 2.6 Hz, 1H), 7.73-7.67 (m, 2H), 7.55 (dd, J = 9.0, 4.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 7.23 (td, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.81 (q, J = 6.1 Hz, 2H), 2.72-2.61 (m, 4H), 2.27 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.03 (hept, J = 6.7 Hz, 1H), 1.80 (dt, J = 11.2, 5.8 Hz, 3H), 1.50-1.42 (m, 2H), 1.18 (q, J = 8.2, 7.6 Hz, 5H), 0.94 (d, J = 6.7 Hz, 6H). 13C NMR (100 MHz, d6-DMSO) δ = 161.0 (Cquat), 157.6 (d, J = 234.4 Hz, Cquat), 148.5 (Cquat), 140.2 (Cquat), 138.0 (Cquat), 133.1 (Cquat), 128.4 (CH), 126.6 (CH), 126.1 (d, J = 11.0 Hz, Cquat), 124.7 (CH), 123.8 (Cquat), 114.4 (d, J = 26.2 Hz, CH), 114.0 (d, J = 10.1 Hz, CH), 111.8 (d, J = 5.5 Hz, Cquat), 107.3 (d, J = 24.4 Hz, CH), 70.6 (CH2), 56.9 (CH2), 54.4 (CH2), 52.5 (CH2), 40.2 (CH2), 36.5 (CH), 29.0 (CH2), 28.0 (CH2), 27.3 (CH), 18.9 (CH3), 15.2 (CH3). 19F NMR (376 MHz, d6-DMSO) δ = -122.4. HRMS (ESI+) : C31H40FN6O4S에 대한 계산값, 611.2811. 실측값: [M+H]+, 611.2810(-0.1 ppm 오차).
이소부틸 5- 클로로 -3-(1-((1-(2-((4- 에틸페닐 ) 술폰아미도 )에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1 H -1,2,3-트리아졸-4-일)-1 H -인돌-2- 카르복실레이트 (38)(코드 AB557)
Figure pct00252
알킨 14g(70 mg, 0.25 mmol), 아지드 5f(94 mg, 0.27 mmol), 2M 아스코르브산 나트륨 수용액(444 ㎕, 0.89 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(370 ㎕, 0.22 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(635 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 38을 백색 고체로서 수득하였다(87 mg, 55% 수율). 융점 146℃. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 12.09 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.37 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.74-7.67 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.41-7.32 (m, 3H), 4.34 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.81 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 2.66 (q, J = 7.6 Hz, 4H), 2.27 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.03 (h, J = 6.7 Hz, 1H), 1.85-1.75 (m, 3H), 1.49-1.43 (m, 2H), 1.26-1.13 (m, 5H), 0.94 (d, J = 6.7 Hz, 6H). 13C NMR (100 MHz, d6-DMSO) δ = 162.3 (Cquat), 160.9 (Cquat), 148.5 (Cquat), 140.0 (Cquat), 138.0 (Cquat), 134.7 (Cquat), 128.4 (CH), 126.9 (Cquat), 126.6 (CH), 125.6 (CH), 125.2 (Cquat), 124.9 (CH), 123.5 (Cquat), 122.2 (CH), 114.3 (CH), 111.4 (Cquat), 70.7 (CH2), 56.9 (CH2), 54.5 (CH2), 52.5 (CH2), 40.2 (CH2), 36.5 (CH), 35.8 (CH), 30.8 (CH), 29.0 (CH2), 28.0 (CH2), 27.3 (CH), 18.9 (CH3), 15.2 (CH3). HRMS (ESI+) : C31H40ClN6O4S에 대한 계산값, 627.2518. 실측값: [M+H]+, 627.2515(-0.5 ppm 오차).
이소부틸 5- 플루오로 -3-(1-((1-(2-((4- 이소프로필페닐 ) 술폰아미도 )에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1 H -1,2,3-트리아졸-4-일)-1 H -인돌-2- 카르복실레이트 (39)(코드 AB603)
Figure pct00253
알킨 14f(60 mg, 0.23 mmol), 아지드 5g(89 mg, 0.24 mmol), 2M 아스코르브산 나트륨 수용액(405 ㎕, 0.81 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(337 ㎕, 0.20 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(579 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 39를 백색 고체로서 수득하였다(88 mg, 61% 수율). 융점 166℃. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 11.71 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 10.3, 2.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.25 (dd, J = 9.0, 4.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.09 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.93 (td, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.82 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.66 (h, J = 6.9 Hz, 1H), 2.37 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.23-2.17 (m, 4H), 1.96 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.73 (h, J = 6.8 Hz, 1H), 1.50 (t, J = 11.2 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 0.89 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 0.64 (d, J = 6.7 Hz, 6H). 13C NMR (100 MHz, d6-DMSO) δ = 161.0 (Cquat), 157.5 (d, J = 233.4 Hz, Cquat), 153.0 (Cquat), 140.2 (Cquat), 138.1 (Cquat), 133.1 (Cquat), 127.0 (CH), 126.6 (CH), 126.0 (d, J = 11.2 Hz, Cquat), 124.8 (CH), 123.8 (Cquat), 114.4 (d, J = 25.5 Hz, CH), 114.0 (d, J = 9.4 Hz, CH), 111.9 (d, J = 5.6 Hz, Cquat), 107.3 (d, J = 24.6 Hz, CH), 70.6 (CH2), 56.9 (CH2), 54.4 (CH2), 52.5 (CH2), 40.3 (CH2), 36.5 (CH), 33.3 (CH), 29.1 (CH2) 27.4 (CH), 23.5 (CH3), 18.9 (CH3). 19F NMR (376 MHz, d6-DMSO) δ = -122.4. HRMS (ESI+) : C32H42FN6O4S에 대한 계산값, 625.2964. 실측값: [M+H]+, 625.2967(0.5 ppm 오차).
이소부틸 5- 플루오로 -3-(1-((1-(2-((4- 이소부틸페닐 ) 술폰아미도 )에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1 H -1,2,3-트리아졸-4-일)-1 H -인돌-2- 카르복실레이트 (40)(코드 AB668)
Figure pct00254
알킨 14f(60 mg, 0.23 mmol), 아지드 5h(92 mg, 0.24 mmol), 2M 아스코르브산 나트륨 수용액(405 ㎕, 0.81 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(337 ㎕, 0.20 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(579 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 40을 백색 고체로서 수득하였다(91 mg, 62% 수율). 융점 163℃. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 12.01 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 10.2, 2.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.55 (dd, J = 9.0, 4.7 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 8.4 Hz, 3H), 7.22 (td, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.86-2.78 (m, 2H), 2.65 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.48 (s, 2H), 2.23 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.03 (dq, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 1.81 (tt, J = 16.5, 9.0 Hz, 4H), 1.44 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 1.25-1.16 (m, 2H), 0.94 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 0.81 (d, J = 6.6 Hz, 6H). 13C NMR (100 MHz, d6-DMSO) δ = 161.0 (Cquat), 157.5 (d, J = 234.1 Hz, Cquat), 145.9 (Cquat), 140.2 (Cquat), 138.0 (Cquat), 133.1 (Cquat), 129.5 (CH), 126.4 (CH), 126.0 (d, J = 10.3 Hz, Cquat), 124.7 (CH), 123.7 (Cquat), 114.4 (d, J = 26.7 Hz, CH), 114.0 (d, J = 9.4 Hz, CH), 111.9 (d, J = 5.6 Hz, Cquat), 107.3 (d, J = 24.6 Hz, CH), 70.6 (CH2), 56.8 (CH2), 54.4 (CH2), 52.5 (CH2), 44.1 (CH2), 40.2 (CH2), 36.5 (CH2), 29.5 (CH), 29.0 (CH2), 27.4 (CH), 22.0 (CH3), 18.9 (CH3). 19F NMR (376 MHz, d6-DMSO) δ = -122.4 (td, J = 9.7, 4.7 Hz). HRMS (ESI+) : C33H44FN6O4S에 대한 계산값, 639.3122. 실측값: [M+H]+, 639.3123(0.2 ppm 오차).
이소펜틸 3-(1-((1-(2-((4- 에틸페닐 ) 술폰아미도 )에틸)피페리딘-4-일) 메틸 )-1 H -1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1 H -인돌-2- 카르복실레이트 (41)(코드 AB663)
Figure pct00255
알킨 14h(70 mg, 0.26 mmol), 아지드 5f(95 mg, 0.27 mmol), 2M 아스코르브산나트륨 수용액(448 ㎕, 0.90 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(374 ㎕, 0.22 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(640 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 41을 백색 고체로서 수득하였다(95 mg, 59% 수율). 융점 157℃. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 12.02 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.06 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.53 (dd, J = 9.0, 4.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 7.22 (td, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 4.40-4.30 (m, 4H), 2.85-2.77 (m, 2H), 2.66 (q, J = 7.7 Hz, 4H), 2.26 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.81 (t, J = 10.5 Hz, 3H), 1.71 (dt, J = 13.2, 6.6 Hz, 1H), 1.62 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.46 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 1.25-1.14 (m, 5H), 0.91 (d, J = 6.5 Hz, 6H). 13C NMR (100 MHz, d6-DMSO) δ = 161.0 (Cquat), 157.5 (d, J = 233.1 Hz, Cquat), 148.5 (Cquat), 140.2 (Cquat), 138.0 (Cquat), 133.1 (Cquat), 128.4 (CH), 126.6 (CH), 126.0 (d, J = 10.8 Hz, Cquat), 124.7 (CH), 123.8 (Cquat), 114.4 (d, J = 26.8 Hz, CH), 114.0 (d, J = 9.3 Hz, CH), 111.7 (d, J = 5.6 Hz, Cquat), 107.4 (d, J = 24.9 Hz, CH), 63.3 (CH2), 56.9 (CH2), 54.5 (CH2), 52.5 (CH2), 40.2 (CH2), 36.9 (CH2), 36.5 (CH), 29.1 (CH2), 28.0 (CH2), 24.4 (CH), 22.3 (CH3), 15.2 (CH3). 19F NMR (376 MHz, d6-DMSO) δ = -122.4. HRMS (ESI+) : C32H42FN6O4S에 대한 계산값, 625.2970. 실측값: [M+H]+, 625.2967(-0.6 ppm 오차).
이소펜틸 5- 플루오로 -3-(1-((1-(2-((4- 이소프로필페닐 ) 술폰아미도 )에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1 H- 1,2,3-트리아졸-4-일)-1 H -인돌-2- 카르복실레이트 (42)(코드 AB664)
Figure pct00256
알킨 14h(70 mg, 0.26 mmol), 아지드 5g(98 mg, 0.27 mmol), 2M 아스코르브산 나트륨 수용액(448 ㎕, 0.90 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(374 ㎕, 0.22 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(640 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 42를 백색 고체로서 수득하였다(98 mg, 60% 수율). 융점 171℃. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 12.02 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 10.3, 2.6 Hz, 1H), 7.74-7.67 (m, 2H), 7.53 (dd, J = 9.0, 4.7 Hz, 1H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.22 (td, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H), 4.40-4.31 (m, 4H), 2.94 (h, J = 6.9 Hz, 1H), 2.82 (s, 2H), 2.66 (dt, J = 11.4, 3.6 Hz, 2H), 2.26 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.85-1.75 (m, 3H), 1.75-1.68 (m, 1H), 1.61 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.45 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.18 (d, J = 6.9 Hz, 8H), 0.91 (d, J = 6.5 Hz, 6H). 13C NMR (100 MHz, d6-DMSO) δ = 161.0 (Cquat), 157.5 (d, J = 233.1 Hz, Cquat), 153.0 (Cquat), 140.3 (Cquat), 138.1 (Cquat), 133.1 (Cquat), 127.0 (CH), 126.6 (CH), 126.0 (d, J = 10.9 Hz, Cquat), 124.7 (CH), 123.8 (Cquat), 114.4 (d, J = 26.8 Hz, CH), 114.0 (d, J = 9.4 Hz, CH), 111.7 (d, J = 5.5 Hz, Cquat), 107.4 (d, J = 24.7 Hz, CH), 63.2 (CH2), 56.9 (CH2), 54.4 (CH2), 52.5 (CH2), 40.2 (CH2), 36.9 (CH2), 36.5 (CH), 33.3 (CH), 29.1 (CH2), 24.5 (CH), 23.5 (CH3), 22.3 (CH3). 19F NMR (376 MHz, d6-DMSO) δ = -122.4. HRMS (ESI+) : C33H44FN6O4S에 대한 계산값, 639.3124. 실측값: [M+H]+, 639.3123(-0.1 ppm 오차).
이소펜틸 5- 플루오로 -3-(1-((1-(2-((4- 이소부틸페닐 ) 술폰아미도 )에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1 H -1,2,3-트리아졸-4-일)-1 H -인돌-2- 카르복실레이트 (43)(코드 AB669)
Figure pct00257
알킨 14h(70 mg, 0.26 mmol), 아지드 5h(102 mg, 0.27 mmol), 2M 아스코르브산 나트륨 수용액(448 ㎕, 0.90 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(374 ㎕, 0.22 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(640 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 43을 베이지색 고체로서 수득하였다(94 mg, 56% 수율). 융점 145℃. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 12.02 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 10.3, 2.6 Hz, 1H), 7.73-7.66 (m, 2H), 7.53 (dd, J = 9.0, 4.7 Hz, 1H), 7.38-7.31 (m, 3H), 7.22 (td, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 4.40-4.31 (m, 4H), 2.82 (q, J = 6.2 Hz, 2H), 2.65 (dt, J = 12.0, 3.3 Hz, 2H), 2.48 (s, 2H), 2.24 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.90-1.57 (m, 7H), 1.44 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.20 (qd, J = 12.3, 11.7, 3.5 Hz, 2H), 0.91 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 0.82 (d, J = 6.6 Hz, 6H). 13C NMR (100 MHz, d6-DMSO) δ = 161.0 (Cquat), 157.5 (d, J = 234.6 Hz, Cquat), 145.9 (Cquat), 140.2 (Cquat), 138.0 (Cquat), 133.1 (Cquat), 129.5 (CH), 126.4 (CH), 126.0 (d, J = 10.8 Hz, Cquat), 124.7 (CH), 123.8 (Cquat), 114.4 (d, J = 26.5 Hz, CH), 114.0 (d, J = 9.6 Hz, CH), 111.7 (d, J = 5.9 Hz, Cquat), 107.4 (d, J = 24.1 Hz, CH), 63.2 (CH2), 56.8 (CH2), 54.4 (CH2), 52.5 (CH2), 44.1 (CH2), 40.2 (CH2), 36.9 (CH2), 36.5 (CH), 29.5 (CH), 29.0 (CH2), 24.4 (CH), 22.3 (CH3), 22.0 (CH3). 19F NMR (376 MHz, d6-DMSO) δ = -122.4. HRMS (ESI+) : C34H46FN6O4S에 대한 계산값, 653.3275. 실측값: [M+H]+, 653.3280(0.8 ppm 오차).
2- 히드록시에틸 3-(1-((1-(2-((4- 에틸페닐 ) 술폰아미도 )에틸)피페리딘-4일)메틸)-1 H -1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1 H -인돌-2-카르복실레이트(44)(코드 AB597)
Figure pct00258
알킨 14i(40 mg, 0.16 mmol), 아지드 5f(60 mg, 0.17 mmol), 2M 아스코르브산 나트륨 수용액(283 ㎕, 0.57 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(236 ㎕, 0.14 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(404 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 95:5 구배 용리) 표제 화합물 44를 백색 고체로서 수득하였다(56 mg, 58% 수율). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 12.01 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 10.2, 2.6 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 9.0, 4.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.27-7.12 (m, 2H), 7.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.80 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.37 (s, 2H), 2.78 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.08-1.97 (m, 2H), 1.88 (t, J = 11.1 Hz, 3H), 1.53 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.28 (q, J = 13.2, 12.4 Hz, 3H), 0.96 (dd, J = 21.5, 6.7 Hz, 5H). 13C NMR (100 MHz, d6-DMSO) δ = 160.6 (Cquat), 157.8 (d, J = 233.4 Hz, Cquat), 148.6 (Cquat), 140.3 (Cquat), 137.9 (Cquat), 132.0 (Cquat), 130.2 (Cquat), 128.4 (CH), 126.6 (CH), 125.6 (d, J = 10.1 Hz, Cquat), 123.3 (CH), 113.9 (d, J = 10.6 Hz, CH), 112.7 (d, J = 26.5 Hz, CH), 105.4 (d, J = 24.1 Hz, CH), 104.7 (d, J = 5.0 Hz, Cquat), 59.7 (CH2), 56.9 (CH2), 54.9 (CH2), 52.5 (CH2), 42.2 (CH2), 40.2 (CH2), 36.2 (CH), 29.1 (CH2), 28.0 (CH2), 15.2 (CH3). 19F NMR (376 MHz, d6-DMSO) δ = -122.5. HRMS (ESI+) : C29H36FN6O5S에 대한 계산값, 599.2444. 실측값: [M+H]+, 599.2446(0.5 ppm 오차).
2- 아미노에틸 3-(1-((1-(2-((4- 에틸페닐 ) 술폰아미도 )에틸)피페리딘-4-일) 메틸 )-1 H -1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1 H- 인돌-2-카르복실레이트(45)(코드 AB614)
Figure pct00259
알킨 14j(50 mg, 0.14 mmol), 아지드 5f(53 mg, 0.15 mmol), 2M 아스코르브산 나트륨 수용액(253 ㎕, 0.51 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(211 ㎕, 0.13 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(361 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 97:3 내지 94:6 구배 용리) N-Boc 유도체(63 mg, 62% 수율)를 수득했다. 산물(50 mg, 0.072 mmol)을 염화 아세틸(61 ㎕, 0.86 mmol) 및 메탄올(400 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 I에 따라 염산염으로 전환시켰다. 염산염 45를 백색 결정질 고체로 수득하였다(45 mg, 94% 수율). HRMS(ESI+): C29H37FN7O4S에 대한 계산값 598.2600. 실측값: [M+H]+, 598.2606(1.0 ppm 오차).
3-(1-((1-(2-((4- 에틸페닐 ) 술폰아미도 )에틸)피페리딘-4-일) 메틸 )-1 H -1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로- N- 이소부틸-1 H- 인돌-2- 카르복사미드 (46)(코드 AB651)
Figure pct00260
알킨 14k(60 mg, 0.23 mmol), 아지드 5f(86 mg, 0.24 mmol), 2M 아스코르브산 나트륨 수용액(407 ㎕, 0.81 mmol), 15% 황산구리(II) 오수화물 수용액(339 ㎕, 0.20 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(581 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 95:5 구배 용리) 표제 화합물 46을 엷은 황색 고체로서 수득하였다(76 mg, 54% 수율). 융점 198℃. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 11.97 (s, 1H), 10.78 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 2H), 7.67-7.59 (m, 1H), 7.54 (dd, J = 9.0, 4.8 Hz, 1H), 7.48-7.37 (m, 3H), 7.15 (td, J = 9.2, 2.5 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.29-3.17 (m, 2H), 2.81 (q, J = 6.2 Hz, 2H), 2.72-2.61 (m, 4H), 2.27 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.84 (ddd, J = 12.7, 10.5, 6.6 Hz, 3H), 1.45 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.37 (s, 1H), 1.28-1.13 (m, 5H), 0.94 (d, J = 6.7 Hz, 6H). 13C NMR (100 MHz, d6-DMSO) δ = 160.3 (Cquat), 157.8 (d, J = 233.5 Hz, Cquat), 148.5 (Cquat), 140.2 (Cquat), 138.0 (Cquat), 131.9 (Cquat), 130.4 (Cquat), 128.4 (CH), 126.6 (CH), 125.6 (d, J = 10.0 Hz, Cquat), 123.4 (CH), 114.0 (d, J = 9.8 Hz, CH), 112.7 (d, J = 26.8 Hz, CH), 105.1 (d, J = 24.2 Hz, CH), 104.3 (d, J = 5.0 Hz, Cquat), 56.9 (CH2), 54.9 (CH2), 52.5 (CH2), 46.8 (CH2), 40.2 (CH2), 36.3 (CH), 29.0 (CH2), 28.0 (CH2), 20.2 (CH3), 15.2 (CH3). 19F NMR (376 MHz, d6-DMSO) δ = -122.5. HRMS (ESI+) : C31H41FN7O3S에 대한 계산값, 610.2961. 실측값: [M+H]+, 610.2970(1.5 ppm 오차).
5- 플루오로 - N -이소부틸-3-(1-((1-(2-((4- 이소프로필페닐 ) 술폰아미도 )에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1 H -1,2,3-트리아졸-4-일)-1 H -인돌-2-카르복사미드(47)(코드 AB652)
Figure pct00261
알킨 14k(60 mg, 0.23 mmol), 아지드 5g(89 mg, 0.24 mmol), 2M 아스코르브산 나트륨 수용액(407 ㎕, 0.81 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(339 ㎕, 0.20 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(581 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 100:0 내지 95:5 구배 용리) 표제 화합물 47을 엷은 황색 고체로서 수득하였다(76 mg, 52% 수율). 융점 85℃. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 11.95 (s, 1H), 10.76 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.73-7.68 (m, 2H), 7.66 (dd, J = 10.3, 2.5 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 9.0, 4.8 Hz, 1H), 7.48-7.41 (m, 2H), 7.15 (td, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.31-3.13 (m, 4H), 2.95 (dq, J = 13.7, 6.7 Hz, 1H), 2.82 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.66 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.26 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.94-1.77 (m, 4H), 1.44 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.20 (dd, J = 14.1, 6.9 Hz, 8H), 0.93 (d, J = 6.7 Hz, 5H). 13C NMR (100 MHz, d6-DMSO) δ = 160.4 (Cquat), 157.8 (d, J = 234.6 Hz, Cquat), 153.1 (Cquat), 140.2 (Cquat), 138.1 (Cquat), 132.0 (Cquat), 130.4 (Cquat), 127.1 (CH), 126.7 (CH), 125.7 (d, J = 10.3 Hz, Cquat), 123.4 (CH), 114.0 (d, J = 9.8 Hz, CH), 112.7 (d, J = 26.7 Hz, CH), 105.1 (d, J = 24.0 Hz, CH), 104.3 (d, J = 5.1 Hz, Cquat), 56.9 (CH2), 54.9 (CH2), 52.5 (CH2), 46.8 (CH2), 40.3 (CH2), 36.3 (CH), 33.4 (CH), 29.1 (CH2), 28.1 (CH), 23.5 (CH3), 20.2 (CH3). 19F NMR (376 MHz, d6-DMSO) δ = -122.4. HRMS (ESI+) : C32H43FN7O3S에 대한 계산값, 624.3122. 실측값: [M+H]+, 624.3127(0.7 ppm 오차).
3-(1-((1-(2-((4- 에틸페닐 ) 술폰아미도 )에틸)피페리딘-4-일) 메틸 )-1 H -1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로- N - 이소펜틸 -1 H -인돌-2- 카르복사미드 (48)(코드 AB670)
Figure pct00262
알킨 14l(65 mg, 0.24 mmol), 아지드 5f(88 mg, 0.25 mmol), 2M 아스코르브산 나트륨 수용액(418 ㎕, 0.84 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(348 ㎕, 0.21 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(597 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 100:0 내지 95:5 구배 용리) 표제 화합물 48을 엷은 황색 고체로서 수득하였다(83 mg, 56% 수율). HRMS(ESI+): C32H43FN7O3S에 대한 계산값, 624.3120. 실측값: [M+H]+, 624.3127(1.1 ppm 오차).
5- 플루오로 - N - 이소펜틸 -3-(1-((1-(2-((4- 이소프로필페닐 ) 술폰아미도 )에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1 H -1,2,3-트리아졸-4-일)-1 H -인돌-2-카르복사미드(49)(코드 AB671)
Figure pct00263
알킨 14j(65 mg, 0.24 mmol), 5g(92 mg, 0.25 mmol), 2M 아스코르브산 나트륨 수용액(418 ㎕, 0.84 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(348 ㎕, 0.21 mmol) 및 테트라하이드푸란-터트-부탄올(597 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 95:5 구배 용리) 표제 화합물 49를 엷은 황색 고체로서 수득하였다(81 mg, 53% 수율). HRMS(ESI+): C33H45FN7O3S에 대한 계산값, 638.3277. 실측값: [M+H]+, 638.3283(0.9 ppm 오차).
5- 클로로 -3-(1-((1-(2-((4- 클로로페닐 ) 술폰아미도 )에틸)피페리딘-4-일) 메틸 )-1 H -1,2,3-트리아졸-4-일)-1 H -인돌-2- 카르복실산 (50)(코드 AB201)
Figure pct00264
에스테르 16(80 mg, 0.13 mmol), 수산화 리튬(13 mg, 0.52 mmol) 및 테트라히드로푸란-물(1.3 mL)을 사용하여 일반적인 방법 M에 의해 제조하였다. 35℃에서 72시간 동안 감압 건조하여 표제화합물 50을 백색 고체로 수득했다(70 mg, 수율 92%). HRMS(ESI+): C25H27Cl2N6O4S에 대한 계산값, 577.1189. 실측값: [M+H]+, 577.1186(-0.6 ppm 오차).
6- 클로로 -3-(1-((1-(2-((4- 클로로페닐 ) 술폰아미도 )에틸)피페리딘-4-일) 메틸 )-1 H -1,2,3-트리아졸-4-일)-1 H -인돌-2- 카르복실산 (51)(코드 AB202)
Figure pct00265
에스테르 17(80 mg, 0.13 mmol), 수산화리튬(13 mg, 0.52 mmol) 및 테트라히드로푸란-물(1.3 mL)을 사용하여 일반적인 방법 M에 의해 제조하였다. 35℃에서 72시간 동안 감압 건조하여 표제화합물 51을 백색 고체로 수득하였다 (71 mg, 수율 93%). HRMS(ESI+): C25H27Cl2N6O4S에 대한 계산값, 577.1189. 실측값: [M+H]+, 577.1186(-0.6 ppm 오차).
2- 클로로 -4- 포르밀페닐 트리플루오로메탄술포네이트 (52a)
Figure pct00266
건조 디클로로메탄(43 mL) 중 3-클로로-4-히드록시벤즈알데히드(2.00 g, 12.8 mmol), 피리딘(3.09 mL, 38.2 mmol), 트리플루오로메탄술폰산 무수물(2.36mL, 14.1 mmol)을 사용하여 일반적인 방법 N에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 90:10 용리) 표제 화합물 52a를 백색 고체로서 수득하였고, 이는 냉장고에 보관 시 고화되었다(3.29g, 89% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 10.02 (1H, s), 8.29 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 8.5, 2.0 Hz), 7.90 (1H, d, J = 8.5 Hz). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ = 190.9 (CH), 148.2 (Cquat), 137.1 (Cquat), 132.1 (CH), 130.1 (CH), 127.0 (CH), 124.5 (Cquat), 118.1 (q, J = 320.6 Hz, Cquat). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ = -73.3. 분광 및 물리적 데이터는 문헌에 보고된 것과 일치했다.6
4- 포르밀 -2- 이소프로필페닐 트리플루오로메탄술포네이트 (52b)
Figure pct00267
건조 디클로로메탄(40 mL) 중 4-히드록시-3-이소프로필벤즈알데히드(2.00 g, 12.2 mmol), 피리딘(2.94 mL, 36.5 mmol), 트리플루오로메탄술폰산 무수물(2.25 mL, 13.4 mmol)을 사용하여 일반적인 방법 N에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 90:10 용리) 표제 화합물 52b를 적색 오일로서 수득하였다(2.57g, 71% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 297.1.
에틸 3- 클로로 -4-((( 트리플루오로메틸 )술포닐) 옥시 ) 벤조에이트 (52c)
Figure pct00268
건조 디클로로메탄(17 mL) 중 에틸 3-클로로-4-히드록시벤조에이트(1.00 g, 4.98 mmol), 피리딘(1.20 mL, 14.9 mmol), 트리플루오로메탄술폰산 무수물(921 ㎕, 5.48 mmol)을 사용하여 일반적인 방법 N에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 90:10 용리) 냉장고에 보관 시 고화되는 표제 화합물 52c를 백색 고체로서 수득하였다(1.24g, 75% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 332.8.
에틸 3-( 트리플루오로메틸 )-4-((( 트리플루오로메틸 )술포닐) 옥시 ) 벤조에이트 (52d)
Figure pct00269
건조 디클로로메탄(14 mL) 중 에틸 4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트(1.00 g, 4.27 mmol), 피리딘(1.03 mL, 12.8 mmol), 트리플루오로메탄술폰산 무수물(789 ㎕, 4.70 mmol)을 사용하여 일반적인 방법 N에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 90:10 용리) 냉장고에 보관 시 고화되는 표제 화합물 52d를 백색 고체로서 수득하였다(1.27g, 81% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 367.0.
2- 클로로 -2'- 메톡시 -[1,1'-비페닐]-4- 카르브알데히드 (53a)
Figure pct00270
건조 1,2-디메톡시에탄(5 mL) 중, 52a(420 mg, 1.28 mmol), (2-메톡시페닐)보론산(150 mg, 0.99 mmol), 2M 탄산나트륨 수용액(790 ㎕, 1.58 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(114 mg, 0.10 mmol)을 사용하여 일반적인 방법 O에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 95:5 내지 85:15 구배 용리) 표제 화합물 53a를 백색 고체로서 수득하였다(191 mg, 78% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 247.1.
2- 클로로 -2'-( 메톡시메틸 )-[1,1'-비페닐]-4-카르브알데히드(53b)
Figure pct00271
건조 1,2-디메톡시에탄 (5.4 mL) 중 52a(407 mg, 1.41 mmol), (2-(메톡시메틸)페닐)보론산(180 mg, 1.08 mmol), 2M 탄산나트륨 수용액(868 ㎕, 1.76 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (125 mg, 0.11 mmol)을 사용하여 일반적인 방법 O로 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 95:5 내지 85:15 구배 용리) 표제 화합물 53b를 백색 고체로서 수득하였다(223 mg, 79% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 261.1.
2- 클로로 -2'- 메톡시 -5'- 메틸 -[1,1'-비페닐]-4-카르브알데히드(53c)
Figure pct00272
건조 1,2-디메톡시에탄(5.4 mL) 중 52a(407 mg, 1.41 mmol), (2-메톡시-5-메틸페닐)보론산(180 mg, 1.08 mmol), 2M 탄산나트륨 수용액(868 ㎕, 1.76 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(125 mg, 0.11 mmol)을 사용하여 일반적인 방법 O로 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 95:5 내지 85:15 구배 용리) 표제 화합물 53c를 백색 고체로서 수득하였다(197 mg, 70% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 261.1.
3- 클로로 -4- (1 H -인돌-4-일)벤즈알데히드 (53d)
Figure pct00273
건조 1,2-디메톡시에탄(5.6mL) 중 52a(407 mg, 1.45 mmol), (1H-인돌-4-일)보론산(180 mg, 1.12 mmol), 2M 탄산나트륨 수용액(895 ㎕, 1.79 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(129 mg, 0.11 mmol)을 사용하여 일반적인 방법 O로 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 90:10 내지 70:30 구배 용리) 표제 화합물 53d를 백색 고체로서 수득하였다(198 mg, 69% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 255.9.
3- 클로로 -4- (1 H -인돌-5-일)벤즈알데히드(53e)
Figure pct00274
건조 1,2-디메톡시에탄(5.6mL) 중 52a(407 mg, 1.45 mmol), (1H-인돌-5-일)보론산(180 mg, 1.12 mmol), 2M 탄산나트륨 수용액(895 ㎕, 1.79 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(129 mg, 0.11 mmol)을 사용하여 일반적인 방법 O로 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 90:10 내지 70:30 구배 용리) 표제 화합물 53e를 무색 오일로서 수득하였다(179 mg, 63% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 255.9.
3- 클로로 -4- (2,3-디히드로벤조푸란-5-일)벤즈알데히드 (53f)
Figure pct00275
건조 1,2-디메톡시에탄(4.6mL) 중 53f(343 mg, 1.19 mmol), (2,3-디히드로벤조푸란-5-일)보론산(150 mg, 0.91 mmol), 2M 탄산나트륨 수용액(732 ㎕, 1.46 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(106 mg, 0.091 mmol)를 사용하여 일반적인 방법 O에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 95:5 내지 80:20 구배 용리) 표제 화합물 53f를 무색 오일로서 수득하였다(161 mg, 68% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 259.0.
3'-아세틸-2- 클로로 -[1,1'-비페닐]-4-카르브알데히드(53g)
Figure pct00276
건조 1,2-디메톡시에탄(4.6 mL) 중 52a(343 mg, 1.19 mmol), (3-아세틸페닐)보론산(150 mg, 0.91 mmol), 2M 탄산나트륨 수용액(732 ㎕, 1.46 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(106 mg, 0.091 mmol)을 사용하여 일반적인 방법 O로 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 95:5 내지 80:20 구배 용리) 표제 화합물 53g를 무색 오일로서 수득하였다(153 mg, 64% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 259.0.
2- 클로로 -3'-이소프로필-[1,1'-비페닐]-4-카르브알데히드(53h)
Figure pct00277
건조 1,2-디메톡시에탄(4.6 mL) 중 52a(343 mg, 1.19 mmol), (3-이소프로필페닐)보론산(150 mg, 0.91 mmol), 2M 탄산나트륨 수용액(732 ㎕, 1.46 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(106 mg, 0.091 mmol)을 사용하여 일반적인 방법 O로 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 95:5 내지 85:15 구배 용리) 표제 화합물 53h를 무색 오일로서 수득하였다(168 mg, 71% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 259.1.
2-이소프로필-2'-( 메톡시메틸 )-[1,1'-비페닐]-4-카르브알데히드(53i)
Figure pct00278
건조 1,2-디메톡시에탄 (5.4 mL) 중 52b(482 mg, 1.63 mmol), (2-(메톡시메틸)페닐)보론산(180 mg, 1.08 mmol), 2M 탄산나트륨 수용액(868 ㎕, 1.74 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (313 mg, 0.27 mmol)을 사용하여 일반적인 방법 O로 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 95:5 내지 80:20 구배 용리) 표제 화합물 53i를 무색 오일로서 수득하였다(214 mg, 74% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 268.2.
4-(1 H -인돌-4-일)-3- 이소프로필벤즈알데히드 (53j)
Figure pct00279
건조 1,2-디메톡시에탄(5.6mL) 중 52b(497 mg, 1.68 mmol), (1H-인돌-4-일)보론산(180 mg, 1.12 mmol), 2M 탄산나트륨 수용액(895 ㎕, 1.79 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(323 mg, 0.28 mmol)을 사용하여 일반적인 방법 O로 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 90:10 내지 70:30 구배 용리) 표제 화합물 53j를 백색 고체로서 수득하였다(198 mg, 67% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 264.1.
에틸 2- 클로로 -2'-( 메톡시메틸 )-[1,1'-비페닐]-4- 카르복실레이트 (53k)
Figure pct00280
건조 1,2-디메톡시에탄(6mL) 중 52c(521 mg, 1.57 mmol), (2-(메톡시메틸)페닐)보론산(200 mg, 1.20 mmol), 2M 탄산나트륨 수용액(964 ㎕, 1.93 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (139 mg, 0.12 mmol)을 사용하여 일반적인 방법 O로 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 95:5 내지 80:20 구배 용리) 표제 화합물 53k를 무색 오일로서 수득하였다(294 mg, 80% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 305.1.
에틸 2- 클로로 -2'-히드록시-[1,1'-비페닐]-4- 카르복실레이트 (53l)
Figure pct00281
건조 1,2-디메톡시에탄(6 mL) 중 52c(470 mg, 1.41 mmol), (2-히드록시페닐)보론산(150 mg, 1.09 mmol), 2M 탄산나트륨 수용액(870 ㎕, 1.74 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(126 mg, 0.11 mmol)을 사용하여 일반적인 방법 O로 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 90:10 내지 70:30 구배 용리) 표제 화합물 53l을 백색 고체로서 수득하였다(221 mg, 73% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 277.1.
에틸 4-(1 H -인돌-4-일)-3- (트리플루오로메틸)벤조에이트(53m)
Figure pct00282
건조 1,2-디메톡시에탄(6.2 mL) 중 52d(591 mg, 1.62 mmol), (2-히드록시페닐)보론산(200 mg, 1.24 mmol), 2M 탄산나트륨 수용액(994 ㎕, 1.99 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(144 mg, 0.12 mmol)을 사용하여 일반적인 방법 O로 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 90:10 내지 70:30 구배 용리) 표제 화합물 53m을 백색 고체로서 수득하였다(262 mg, 63% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 334.1.
3- 클로로 -4- 페녹시벤즈알데히드 (54a)
Figure pct00283
건조 디클로로메탄(13 mL) 중, 3-클로로-4-히드록시벤즈알데히드(200 mg, 1.28 mmol), 페닐보론산(312 mg, 2.55 mmol), 아세트산 구리(II)(232 mg, 1.28 mmol), 트리에틸아민(890 ㎕, 6.39 mmol), 분말형 활성화 4Å 분자체(1.30 g)를 사용하여 일반적인 방법 P에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 85:15 용리) 표제 화합물 54a를 무색 오일로서 수득하였다(179 mg, 60% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 233.1.
3-이소프로필-4- 페녹시벤즈알데히드 (54b)
Figure pct00284
건조 디클로로메탄(12 mL) 중, 4-히드록시-3-이소프로필벤즈알데히드(200 mg, 1.22 mmol), 페닐보론산(297 mg, 2.43 mmol), 아세트산 구리(II)(221 mg, 1.22 mmol), 트리에틸아민(849 ㎕, 6.09 mmol), 분말형 활성화 4Å 분자체(1.20 g)를 사용하여 일반적인 방법 P에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 80:20 용리) 표제 화합물 54b를 무색 오일로서 수득하였다(164 mg, 56% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 241.2.
4-((2,3- 디히드로벤조푸란 -5-일) 옥시 )-3- 이소프로필벤즈알데히드 (54c)
Figure pct00285
건조 디클로로메탄(12 mL) 중, 4-히드록시-3-이소프로필벤즈알데히드(200 mg, 1.22 mmol), (2,3-디히드로벤조푸란-6-일)보론산(400 mg, 2.44 mmol), 아세트산 구리(II)(221 mg, 1.22 mmol), 트리에틸아민(849 ㎕, 6.09 mmol), 분말형 활성화 4Å 분자체(1.20 g)를 사용하여 일반적인 방법 P에 따라 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 80:20 용리) 표제 화합물 54c를 무색 오일로서 수득하였다(159 mg, 46% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 283.2.
4-(3- 아세틸페녹시 )-3- 이소프로필벤즈알데히드 (54d)
Figure pct00286
건조 디클로로메탄(12 mL) 중, 4-히드록시-3-이소프로필벤즈알데히드(200 mg, 1.22 mmol), (3-아세틸페닐)보론산(400 mg, 2.44 mmol), 아세트산 구리(II)(221 mg, 1.22 mmol), 트리에틸아민(849 ㎕, 6.09 mmol), 분말형 활성화 4Å 분자체(1.20 g)를 사용하여 일반적인 방법 P에 따라 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 80:20 용리) 표제 화합물 54d를 무색 오일로서 수득하였다(135 mg, 39% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 283.2.
3-이소프로필-4- (3-이소프로필페녹시)벤즈알데히드(54e)
Figure pct00287
건조 디클로로메탄(12 mL) 중, 4-히드록시-3-이소프로필벤즈알데히드(200 mg, 1.22 mmol), (3-이소프로필페닐)보론산(400 mg, 2.44 mmol), 아세트산 구리(II)(221 mg, 1.22 mmol), 트리에틸아민(849 ㎕, 6.09 mmol), 분말형 활성화 4Å 분자체(1.20 g)을 사용하여 일반적인 방법 P에 따라 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 80:20 용리) 표제 화합물 54e를 무색 오일로서 수득하였다(127 mg, 37% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 283.3.
3- 클로로 -4- 이소부톡시벤즈알데히드 (55a)
Figure pct00288
건조 테트라히드로푸란(2 mL) 중, 이소부탄올(89 ㎕, 0.96 mmol), 4-히드록시-3-이소프로필벤즈알데히드(180 mg, 1.15 mmol), 트리페닐포스핀(302 mg, 1.15 mmol), 디이소프로필 아조디카르복실레이트(226 ㎕, 1.15 mmol)를 사용하여 일반적인 방법 K에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 짧은 실리카 겔 컬럼을 통과시키고 디클로로메탄 - 디에틸 에테르(1:1)로 용리한 후, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 80:20 용리) 무색 오일(로서 표제 화합물 55a를 수득하였다 (181 mg, 89% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 213.1.
3- 클로로 -4- (이소펜틸옥시)벤즈알데히드(55b)
Figure pct00289
건조 테트라히드로퓨란(2 mL) 중, 이소아밀 알코올(104 ㎕, 0.96 mmol), 4-히드록시-3-이소프로필벤즈알데히드(180 mg, 1.15 mmol), 트리페닐포스핀(302 mg, 1.15 mmol), 디이소프로필 아조디카르복실레이트(226 ㎕, 1.15 mmol)를 사용하여 일반적인 방법 K에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 짧은 실리카 겔 컬럼에 통과시키고, 디클로로메탄 - 디에틸 에테르(1:1)로 용리한 후 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 80:20 용리) 무색 오일로서 표제 화합물 55b를 제공하였다 (186 mg, 86% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 227.1.
에틸 2- 클로로 -2'-( 이소펜틸옥시 )-[1,1'-비페닐]-4- 카르복실레이트 (56)
Figure pct00290
건조 테트라히드로푸란(1.2 mL) 중 이소아밀 알코올(66 ㎕, 0.60 mmol), 53l(200 mg, 0.72 mmol), 트리페닐포스핀(190 mg, 0.72 mmol), 디이소프로필 아조디카르복실레이트(142 ㎕, 0.72 mmol)를 사용하여 일반적인 방법 K로 제조하였다. 미정제 산물을 짧은 실리카 겔 컬럼에 통과시키고, 디클로로메탄 - 디에틸 에테르(1:1)로 용리한 후 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 85:15 용리) 무색 오일로서 표제 화합물 56을 수득하였다 (177 mg, 85% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 347.2.
2- 클로로 -2'-( 메톡시메틸 )-[1,1'-비페닐]-4- 카르복실산 (57a)
Figure pct00291
에스테르 53k(250 mg, 0.82 mmol), 수산화리튬(79 mg, 3.28 mmol) 및 테트라히드로푸란-물(8.2 mL)을 사용하여 일반적인 방법 M에 의해 제조하였다. 산물을 35℃에서 72시간 동안 감압 건조하여 표제 화합물 57a를 백색 고체로 수득하였다(211 mg, 수율 93%). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 277.1.
2- 클로로 -2'-( 이소펜틸옥시 )-[1,1'-비페닐]-4- 카르복실산 (57b)
Figure pct00292
에스테르 56(140 mg, 0.40 mmol), 수산화리튬(39 mg, 1.61 mmol) 및 테트라히드로푸란-물(4 mL)을 사용하여 일반적인 방법 M에 의해 제조하였다. 산물을 35℃에서 72시간 동안 감압 건조하여 표제 화합물 57b를 백색 고체로 수득하였다 (115 mg, 수율 89%). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 319.1.
4-(1 H -인돌-4-일)-3-( 트리플루오로메틸 )벤조산 (57c)
Figure pct00293
에스테르 53m(210 mg, 0.63 mmol), 수산화리튬(60 mg, 2.52 mmol) 및 테트라히드로푸란-물(6.3 mL)을 사용하여 일반적인 방법 M에 의해 제조하였다. 산물을 35℃에서 72시간 동안 감압 건조하여 표제 화합물 57c를 백색 고체로 수득하였다(174 mg, 수율 91%). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 306.1.
4-( 아지도메틸 )-1-((2- 클로로 -2'- 메톡시 -[1,1'-비페닐]-4-일) 메틸 )피페리딘(58a)
Figure pct00294
건조 메탄올(2 mL) 중, 암모늄염 4(161 mg, 0.91 mmol), 상응하는 알데히드 53a(150 mg, 0.61 mmol), 트리에틸아민(170 ㎕, 1.22 mmol), 소듐 트리아세톡시보로히드리드 (180 mg, 0.85 mmol)를 사용하여 일반적인 방법 Q에 따라 제조하였다. 미정제 산물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 58a를 무색 오일로서 수득하였다(131 mg, 58% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 371.2.
4-( 아지도메틸 )-1-((2- 클로로 -2'-( 메톡시메틸 )-[1,1'-비페닐]-4-일) 메틸 )피페리딘 (58b)
Figure pct00295
건조 메탄올(2.3 mL) 중, 암모늄염 4(183 mg, 1.04 mmol), 상응하는 알데히드 53b(180 mg, 0.69 mmol), 트리에틸아민(192 ㎕, 1.38 mmol), 소듐 트리아세톡시보로히드리드(205 mg, 0.97 mmol)를 사용하여 일반적인 방법 Q에 따라 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 무색 오일로서 표제 화합물 58b를 수득했다(138 mg, 52% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 385.2.
4-( 아지도메틸 )-1-((2- 클로로 -2'- 메톡시 -5'- 메틸 -[1,1'-비페닐]-4-일) 메틸 )피페리딘(58c)
Figure pct00296
건조 메탄올(2 mL) 중, 암모늄염 4(152 mg, 0.86 mmol), 상응하는 알데히드 53c(150 mg, 0.58 mmol), 트리에틸아민(160 ㎕, 1.15 mmol), 소듐 트리아세톡시보로히드리드(171 mg, 0.81 mmol)를 사용하여 일반적인 방법 Q에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 58c를 무색 오일로서 수득하였다(123 mg, 56% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 385.2.
4-(4-((4-( 아지도메틸 )피페리딘-1-일) 메틸 )-2- 클로로페닐 )-1 H -인돌 (58d)
Figure pct00297
건조 메탄올(2 mL) 중, 암모늄 염 4(155 mg, 0.88 mmol), 상응하는 알데히드 53d(150 mg, 0.59 mmol), 트리에틸아민(164 ㎕, 1.17 mmol), 소듐 트리아세톡시보로히드리드(174 mg, 0.82 mmol)를 사용하여 일반적인 방법 Q에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 95:5 구배 용리) 무색 오일로서 표제 화합물 58d를 수득했다(106 mg, 48% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 380.2.
5-(4-((4-( 아지도메틸 )피페리딘-1-일) 메틸 )-2- 클로로페닐 )-1 H -인돌 (58e)
Figure pct00298
건조 메탄올(2 mL) 중, 암모늄 염 4(155 mg, 0.88 mmol), 상응하는 알데히드 53e(150 mg, 0.59 mmol), 트리에틸아민(164 ㎕, 1.17 mmol), 소듐 트리아세톡시보로히드리드(174 mg, 0.82 mmol)를 사용하여 일반적인 방법 Q에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 95:5 구배 용리) 무색 오일로서 표제 화합물 58e를 얻었다(115 mg, 52% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 380.2.
4-( 아지도메틸 )-1-(3- 클로로 -4-(2,3- 디히드로벤조푸란 -5-일) 벤질 )피페리딘(58f)
Figure pct00299
건조 메탄올(1.8 mL) 중, 암모늄 염 4(143 mg, 0.81 mmol), 상응하는 알데히드 53f(140 mg, 0.54 mmol), 트리에틸아민(151 ㎕, 1.08 mmol), 소듐 트리아세톡시보로히드리드(161 mg, 0.76 mmol)를 사용하여 일반적인 방법 Q에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 58f를 무색 오일로서 수득하였다(134 mg, 65% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 383.2.
1-(4'-((4-( 아지도메틸 )피페리딘-1-일) 메틸 )-2'- 클로로 -[1,1'-비페닐]-3-일)에탄-1-온(58g)
Figure pct00300
건조 메탄올(1.8 mL) 중, 암모늄염 4(143 mg, 0.81 mmol), 상응하는 알데히드 53g(140 mg, 0.54 mmol), 트리에틸아민(151 ㎕, 1.08 mmol), 소듐 트리아세톡시보로히드리드(161 mg, 0.76 mmol)를 사용하여 일반적인 방법 Q에 따라 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 58g를 무색 오일로서 수득하였다(91 mg, 44% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 383.2.
4-( 아지도메틸 )-1-((2- 클로로 -3'-이소프로필-[1,1'-비페닐]-4-일) 메틸 )피페리딘 (58h)
Figure pct00301
건조 메탄올(1.9 mL) 중, 암모늄 염 4(154 mg, 0.87 mmol), 상응하는 알데히드 53h(150 mg, 0.58 mmol), 트리에틸아민(162 ㎕, 1.16 mmol), 소듐 트리아세톡시보로히드리드(172 mg, 0.81 mmol)를 사용하여 일반적인 방법 Q에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 58h를 무색 오일로서 수득하였다(119 mg, 54% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 383.2.
4-( 아지도메틸 )-1-((2-이소프로필-2'-( 메톡시메틸 )-[1,1'-비페닐]-4-일) 메틸 )피페리딘(58i)
Figure pct00302
건조 메탄올(2.2 mL) 중, 암모늄 염 4(178 mg, 1.01 mmol), 상응하는 알데히드 53i(180 mg, 0.67 mmol), 트리에틸아민(187 ㎕, 1.34 mmol), 소듐 트리아세톡시보로히드리드(200 mg, 0.94 mmol)를 사용하여 일반적인 방법 Q에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 무색 오일로서 표제 화합물 58i를 얻었다(157 mg, 60% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 393.2.
4-(4-((4-( 아지도메틸 )피페리딘-1-일) 메틸 )-2- 이소프로필페닐 )-1 H -인돌 (58j)
Figure pct00303
건조 메탄올(2 mL) 중, 암모늄염 4(161 mg, 0.91 mmol), 상응하는 알데히드 53j(160 mg, 0.61 mmol), 트리에틸아민(170 ㎕, 1.22 mmol), 소듐 트리아세톡시보로히드리드(180 mg, 0.85 mmol)를 사용하여 일반적인 방법 Q에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 95:5 구배 용리) 무색 오일로서 표제 화합물 58j를 수득했다(124 mg, 53% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 388.2.
4-( 아지도메틸 )-1-(3- 클로로 -4- 페녹시벤질 )피페리딘(58k)
Figure pct00304
건조 메탄올(2.1mL) 중, 암모늄염 4(171 mg, 0.97 mmol), 상응하는 알데히드 54a(150 mg, 0.64 mmol), 트리에틸아민(180 ㎕, 1.29 mmol), 소듐 트리아세톡시보로히드리드(191 mg, 0.90 mmol)을 사용하여 일반적인 방법 Q에 따라 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 58k를 백색 고체로서 수득하였다(160 mg, 70% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 357.1.
4-( 아지도메틸 )-1-(3-이소프로필-4- 페녹시벤질 )피페리딘(58l)
Figure pct00305
건조 메탄올(1.9 mL) 중, 암모늄 염 4(154 mg, 0.87 mmol), 상응하는 알데히드 54b(140 mg, 0.58 mmol), 트리에틸아민(162 ㎕, 1.17 mmol), 소듐 트리아세톡시보로히드리드(173 mg, 0.82 mmol)를 사용하여 일반적인 방법 Q에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 무색 오일로서 표제 화합물 58l을 수득했다(144 mg, 68% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 365.2.
4-( 아지도메틸 )-1-(4-((2,3- 디히드로벤조푸란 -5-일) 옥시 )-3- 이소프로필벤질 )피페리딘 (58m)
Figure pct00306
건조 메탄올(1.7 mL) 중, 암모늄 염 4(131 mg, 0.74 mmol), 상응하는 알데히드 54c(140 mg, 0.50 mmol), 트리에틸아민(138 ㎕, 1.00 mmol), 소듐 트리아세톡시보로히드리드(147 mg, 0.69 mmol)를 사용하여 일반적인 방법 Q에 따라 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 무색 오일로서 표제 화합물 58m을 수득하였다(107 mg, 53% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 407.2.
1-(3-(4-((4-( 아지도메틸 )피페리딘-1-일) 메틸 )-2- 이소프로필페녹시 )페닐)에탄-1-온(58n)
Figure pct00307
건조 메탄올(1.4 mL) 중, 암모늄 염 4(113 mg, 0.64 mmol), 상응하는 알데히드 54d(120 mg, 0.43 mmol), 트리에틸아민(118 ㎕, 0.85 mmol), 나트륨 트리아세톡시보로히드리드(126 mg, 0.60 mmol)를 사용하여 일반적인 방법 Q에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 무색 오일로서 표제 화합물 58n을 수득했다(102 mg, 59% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 407.2.
4-( 아지도메틸 )-1-(3-이소프로필-4-(3- 이소프로필페녹시 ) 벤질 )피페리딘(58o)
Figure pct00308
건조 메탄올(1.4 mL) 중, 암모늄 염 4(113 mg, 0.64 mmol), 상응하는 알데히드 54e(120 mg, 0.42 mmol), 트리에틸아민(118 ㎕, 0.85 mmol), 소듐 트리아세톡시보로히드리드(126 mg, 0.59 mmol)를 사용하여 일반적인 방법 Q에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 58o를 무색 오일로서 수득하였다(78 mg, 45% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 407.3.
4-( 아지도메틸 )-1-(3- 클로로 -4- 이소부톡시벤질 )피페리딘(58p)
Figure pct00309
건조 메탄올(2.4 mL)을 사용하여, 암모늄염 4(187 mg, 1.06 mmol), 상응하는 알데히드 55a(150 mg, 0.71 mmol), 트리에틸아민(197 ㎕, 1.41 mmol), 소듐 트리아세톡시보로히드리드(209 mg, 0.99 mmol)를 사용하여 일반적인 방법 Q에 따라 제조하였다. 미정제 산물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 58p를 무색 오일로서 수득하였다(149 mg, 63% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 337.2.
4-( 아지도메틸 )-1-(3- 클로로 -4-( 이소펜틸옥시 ) 벤질 )피페리딘(58q)
Figure pct00310
건조 메탄올(2.2 mL) 중, 암모늄 염 4(175 mg, 0.99 mmol), 상응하는 알데히드 55b(150 mg, 0.66 mmol), 트리에틸아민(184 ㎕, 1.32 mmol), 소듐 트리아세톡시보로히드리드(196 mg, 0.93 mmol)를 사용하여 일반적인 방법 Q에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 무색 오일로서 표제 화합물 58q를 얻었다(135 mg, 58% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 351.2.
(4- ( 아지도메틸 )피페리딘-1-일) (2-클로로-2'-(메톡시메틸)- [1,1'-비페닐]-4-일)메탄온(59a)
Figure pct00311
N,N-디메틸포름아미드(2.2 mL) 중, 상응하는 산 57a(180 mg, 0.65 mmol), 암모늄염 4(115 mg, 0.65 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(453 ㎕, 2.60 mmol) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일-N,N,N' ,N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(272 mg, 0.72 mmol)를 사용하여 일반적인 방법 L에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 99:1 내지 96:4) 무색 오일로서 표제 화합물 59a를 수득하였다(186 mg, 72% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 399.2.
(4- ( 아지도메틸 )피페리딘-1-일) (2-클로로-2'-(이소펜틸옥시)- [1,1'-비페닐]-4-일)메탄온(59b)
Figure pct00312
상응하는 산 57b(100 mg, 0.31 mmol), 암모늄염 4(55 mg, 0.31 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(219 ㎕, 1.25 mmol) 및 O-(7-아자벤조트리아졸- N,N-디메틸포름아미드(1mL) 중 1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(131 mg, 0.35 mmol). 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(용리 구배 디클로로메탄 - 메탄올 99:1 내지 96:4) 무색 오일로서 표제 화합물 59b를 수득하였다(96 mg, 70% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 440.2.
(4-(1 H -인돌-4-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐)(4-(아지도메틸)피페리딘-1-일)메탄온(59c)
Figure pct00313
N,N-디메틸포름아미드(1.7 mL) 중 상응하는 산 57c(160 mg, 0.52 mmol), 암모늄염 4(93 mg, 0.31 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(365 ㎕, 2.10 mmol) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(219 mg, 0.58 mmol)를 사용하여 일반적인 방법 L에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 95:5 구배 용리) 무색 오일로서 표제 화합물 59c를 수득하였다(146 mg, 65% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 428.2.
1- 벤질피페라진 (60)
Figure pct00314
환류 응축기가 장착된, 오븐 건조된 둥근 바닥 플라스크에서, 아르곤 분위기 하에서, 피페라진(1.27g, 14.7 mmol, 7.00 당량)을 가열하여 건조 테트라히드로푸란(7 mL, C ~ 0.3 M)에 용해시켰다. 브롬화 벤질(250 ㎕, 2.10 mmol, 1.00 당량)을 10분에 걸쳐 적가한 후 반응물을 18시간 동안 67℃로 가열하였다. 출발 물질이 완전히 소모된 후(TLC로 모니터링함), 수득된 혼합물을 실온으로 냉각시키고 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 2M 탄산나트륨 수용액(50 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(3 x 40 mL)로 추출했다. 합한 유기 추출물을 염수(50 mL)로 세척한 다음 건조(MgSO4) 및 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하고 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(에틸 아세테이트 - 메탄올 95:5 용리) 황색 오일로서 표제 화합물 60을 수득했다(302 mg, 82% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 177.2.
1-((4-( 아지도메틸 )피페리딘-1-일)술포닐)-4- 벤질피페라진 (61)
Figure pct00315
환류 응축기가 장착된, 오븐 건조된 둥근 바닥 플라스크에서, 아르곤 분위기 하에서 1-벤질피페라진 60(280 mg, 1.59 mmol, 1.00 당량) 건조 아세토니트릴(3 mL, C ~ 0.5M)에 용해시켰다. 수득된 용액을 건조 아세토니트릴(1.5 mL) 중 술푸릴 클로라이드(sulphuryl chloride)의 용액(385 ㎕, 4.77 mmol, 3.00 당량)으로 10분에 걸쳐 적가하여 처리하고, 수득된 반응물을 18시간 동안 82℃까지 가열하였다. 출발 물질이 완전히 소모된 후(TLC로 모니터링함), 혼합물을 실온으로 냉각시키고 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 디에틸 에테르(10 x 5 mL)로 분쇄하고(triturate), 결과적으로 수득된 침전물을 여과 제거하고, 차가운 디에틸 에테르로 세척하고 감압 하에 건조하여 백색 고체로서 산물(331 mg, 76% 수율)을 수득하고, 다음 단계를 위한 추가적인 정화 없이 사용하였다. 환류 응축기가 장착된 오븐 건조된 둥근 바닥 플라스크에서, 건조 아세토니트릴(4 mL, C ~ 0.3M) 중에 술폰아미드 클로라이드(320 mg, 1.16 mmol, 1.00 당량)와 암모늄염 4(309 mg, 1.75 mmol, 1.50 당량)를 조합하였다. 수득된 용액을 주사기를 통해 천천히 첨가된, N,N-디이소프로필에틸아민(609 ㎕, 3.50 mmol, 3.00 equiv.)으로 처리하고, 수득된 반응물을 48시간 동안 82℃까지 가열하였다. 출발 물질이 완전히 소모된 후(TLC로 모니터링), 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 물(50 mL)에 붓고 디클로로메탄(3 x 30 mL)으로 추출했다. 합한 유기 추출물을 염수(50 mL)로 세척하고 건조(MgSO4) 및 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하고 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 95:5 구배 용리) 무색 오일로서 표제 화합물 61을 수득하였다(269 mg, 61% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 379.3.
이소부틸 3-(1-((1-((2-클로로-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-1 H -1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1 H -인돌-2-카르복실레이트(62)(코드 AB689)
Figure pct00316
알킨 14f(60 mg, 0.23 mmol), 아지드 58a(90 mg, 0.24 mmol), 2M 아스코르브산나트륨 수용액(405 ㎕, 0.81 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(337 ㎕, 0.20 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(579 ㎕). 미정제 산물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 62를 백색 고체로서 수득하였다(98 mg, 67% 수율). 융점 176℃. 1H NMR (400 MHz, d6-Acetone) δ = 11.10 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.38 (dd, J = 10.4, 2.6 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 9.0, 4.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.36 (ddd, J = 8.3, 7.4, 1.8 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.16 (td, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.5, 1.0 Hz, 1H), 6.99 (td, J = 7.4, 1.0 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.15 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.51 (s, 2H), 2.93 (dt, J = 11.5, 3.5 Hz, 2H), 2.14-1.97 (m, 3H), 1.71-1.64 (m, 2H), 1.51-1.39 (m, 2H), 1.30-1.23 (m, 1H), 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 6H). 13C NMR (100 MHz, d6-Acetone) δ = 161.9 (Cquat), 159.0 (d, J = 236.9 Hz, Cquat), 157.8 (Cquat), 141.9 (Cquat), 141.3 (Cquat), 137.3 (Cquat), 134.2 (Cquat), 134.1 (Cquat), 132.4 (CH), 131.7 (CH), 130.2 (CH), 129.9 (CH), 129.2 (Cquat), 127.7 (d, J = 10.6 Hz, Cquat), 127.7 (CH), 125.6 (CH), 124.6 (Cquat), 121.1 (CH), 115.4 (d, J = 27.6 Hz, CH), 114.3 (d, J = 9.7 Hz, CH), 114.0 (d, J = 5.5 Hz, Cquat), 112.0 (CH), 109.3 (d, J = 24.8 Hz, CH), 71.6 (CH2), 62.7 (CH2), 55.9 (CH2), 55.8 (CH), 54.0 (CH2), 38.1 (CH), 30.6 (CH2), 28.6 (CH3), 19.4 (CH3). 19F NMR (376 MHz, d6-Acetone) δ = -123.8. HRMS (ESI+) : C35H38ClFN5O3에 대한 계산값, 630.2640. 실측값: [M+H]+, 630.2642(0.3 ppm 오차).
이소부틸 3-(1-((1-((2-클로로-2'-(메톡시메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-1 H -1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1 H -인돌-2-카르복실레이 트 (63)(코드 AB680)
Figure pct00317
알킨 14f(60 mg, 0.23 mmol), 아지드 58b(94 mg, 0.24 mmol), 2M 아스코르브산 나트륨 수용액(405 ㎕, 0.81 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(337 ㎕, 0.20 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(579 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 63을 엷은 황색 고체로서 수득하였다(101 mg, 68% 수율). 융점 150℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9.06 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.39 (dd, J = 9.9, 2.5 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.50-7.29 (m, 6H), 7.29-7.08 (m, 4H), 4.34 (s, 1H), 4.33-4.21 (m, 3H), 4.21-4.10 (m, 4H), 3.61 (s, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.03 (s, 1H), 2.10 (dq, J = 13.4, 6.8 Hz, 3H), 1.72 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.60 (s, 1H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 6H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ = 161.0 (Cquat), 158.5 (d, J = 236.8 Hz, Cquat), 154.7 (Cquat), 141.3 (Cquat), 138.3 (Cquat), 136.5 (Cquat), 133.4 (Cquat), 132.5 (Cquat), 131.4 (CH), 129.9 (CH), 128.2 (CH), 128.1 (CH), 127.4 (CH), 127.2 (Cquat), 127.1 (d, J = 11.2 Hz, Cquat), 124.9 (CH), 123.4 (Cquat), 115.7 (d, J = 27.1 Hz, CH), 113.7 (d, J = 5.4 Hz, Cquat), 112.4 (d, J = 9.4 Hz, CH), 109.4 (d, J = 24.8 Hz, CH), 72.2 (CH2), 71.4 (CH2), 58.3 (CH), 55.4 (CH2), 53.0 (CH2), 38.1 (CH), 30.3 (CH2), 28.0 (CH3), 19.3 (CH3). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ = -121.6. HRMS (ESI+) : C36H40ClFN5O3에 대한 계산값, 644.2795. 실측값: [M+H]+, 644.2798(0.5 ppm 오차).
이소부틸 3-(1-((1-((2-클로로-2'-메톡시-5'-메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-1 H -1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1 H -인돌-2-카르복실레이트(64)(코드 AB692)
Figure pct00318
알킨 14f(60 mg, 0.23 mmol), 아지드 58c(94 mg, 0.24 mmol), 2M 아스코르브산 나트륨 수용액(405 ㎕, 0.81 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(337 ㎕, 0.20 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(579 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 64를 백색 고체로서 수득하였다(95 mg, 64% 수율). 융점 175℃. 1H NMR (400 MHz, d6-Acetone) δ = 11.57 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.85 (dd, J = 10.4, 2.6 Hz, 1H), 8.02-7.96 (m, 1H), 7.88 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63 (td, J = 9.1, 2.7 Hz, 2H), 7.43-7.38 (m, 2H), 4.91 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.62 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 4.17 (s, 3H), 3.97 (s, 2H), 3.39 (dt, J = 11.7, 3.5 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.60-2.49 (m, 3H), 2.47 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 2.17-2.10 (m, 2H), 1.97-1.85 (m, 2H), 1.45 (d, J = 6.7 Hz, 6H). 13C NMR (100 MHz, d6-Acetone) δ = 161.4 (Cquat), 158.7 (d, J = 234.3 Hz, Cquat), 155.3 (Cquat), 141.5 (Cquat), 140.7 (Cquat), 137.0 (Cquat), 133.8 (Cquat), 133.7 (Cquat), 132.0 (CH), 131.8 (CH), 130.0 (CH), 129.6 (Cquat), 129.4 (CH), 128.6 (Cquat), 127.3 (Cquat), 127.3 (CH), 125.1 (CH), 124.2 (Cquat), 115.0 (d, J = 26.8 Hz, CH), 113.9 (d, J = 9.7 Hz, CH), 113.6 (d, J = 5.5 Hz, Cquat), 111.5 (CH), 108.9 (d, J = 24.8 Hz, CH), 71.2 (CH2), 62.3 (CH2), 55.5 (CH2), 55.4 (CH), 53.5 (CH2), 37.7 (CH), 30.2 (CH2), 28.2 (CH3), 20.0 (CH3), 19.0 (CH3). 19F NMR (376 MHz, d6-Acetone) δ = -123.9. HRMS (ESI+) : 36H40ClFN5O3에 대한 계산값, 644.2793. 실측값: [M+H]+, 644.2798 (0.8 ppm 오차).
이소부틸 3-(1-((1-(3- 클로로 -4-(1 H -인돌-4-일) 벤질 )피페리딘-4-일) 메틸 )-1 H -1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1 H -인돌-2-카르복실레이트(65)(코드 AB690)
Figure pct00319
알킨 14f(55 mg, 0.21 mmol), 아지드 58d(85 mg, 0.22 mmol), 2M 아스코르브산 나트륨 수용액(371 ㎕, 0.74 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(309 ㎕, 0.19 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(530 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 95:5 구배 용리) 표제 화합물 65를 백색 고체로서 수득하였다(98 mg, 72% 수율). 융점 153℃. 1H NMR (400 MHz, d6-Acetone) δ = 11.13 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.41 (ddt, J = 10.5, 2.6, 0.7 Hz, 1H), 7.58-7.50 (m, 2H), 7.47 (dt, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.38-7.31 (m, 2H), 7.23-7.13 (m, 2H), 7.01 (dd, J = 7.2, 0.9 Hz, 1H), 6.23 (ddd, J = 3.1, 2.0, 0.9 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.17 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.00-2.91 (m, 2H), 2.17-2.06 (m, 2H), 2.03 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 1.73-1.64 (m, 2H), 1.54-1.39 (m, 2H), 1.00 (d, J = 6.7 Hz, 6H). 13C NMR (100 MHz, d6-Acetone) δ = 161.9 (Cquat), 159.1 (d, J = 234.2 Hz, Cquat), 141.9 (Cquat), 141.1 (Cquat), 139.4 (Cquat), 137.2 (Cquat), 134.1 (Cquat), 133.4 (Cquat), 132.5 (CH), 132.1 (Cquat), 130.5 (CH), 128.1 (Cquat), 127.9 (CH), 127.7 (d, J = 10.7 Hz, Cquat), 125.9 (CH), 125.6 (CH), 124.6 (Cquat), 121.8 (CH), 121.1 (CH), 115.4 (d, J = 27.0 Hz, CH), 114.3 (d, J = 10.1 Hz, CH), 114.0 (d, J = 5.5 Hz, Cquat), 111.8 (CH), 109.3 (d, J = 25.0 Hz, CH), 102.0 (CH), 71.6 (CH2), 62.7 (CH2), 55.9 (CH2), 53.9 (CH2), 38.1 (CH), 30.6 (CH2), 28.6 (CH3), 19.4 (CH3). 19F NMR (376 MHz, d6-Acetone) δ = -123.8. HRMS (ESI+) : C36H37ClFN6O2에 대한 계산값, 639.2658. 실측값: [M+H]+, 639.2645(-0.2ppm 오차).
이소부틸 3-(1-((1-(3- 클로로 -4-(1 H -인돌-5-일) 벤질 )피페리딘-4-일) 메틸 )-1 H -1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1 H -인돌-2-카르복실레이트(66)(코드 AB753)
Figure pct00320
알킨 14f(60 mg, 0.23 mmol), 아지드 58e(92 mg, 0.24 mmol), 2M 아스코르브산 나트륨 수용액(405 ㎕, 0.81 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(337 ㎕, 0.20 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(579 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 95:5 구배 용리) 표제 화합물 66을 백색 고체로서 수득하였다(43 mg, 36% 수율). 융점 179℃. HRMS(ESI+): C36H37ClFN6O2에 대한 계산값, 639.2644. 실측값: [M+H]+, 639.2645(0.1 ppm 오차).
이소부틸 3-(1-((1-(3-클로로-4-(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)벤질)피페리딘-4-일)메틸)-1 H -1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1 H -인돌-2-카르복실레이트(67)(코드 AB731)
Figure pct00321
알킨 14f(60 mg, 0.23 mmol), 아지드 58f(93 mg, 0.24 mmol), 2M 아스코르브산나트륨 수용액(405 ㎕, 0.81 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(337 ㎕, 0.20 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(579 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 67을 엷은 황색 고체로서 수득하였다(88 mg, 59% 수율). 융점 173℃. HRMS(ESI+): C36H38ClFN5O3에 대한 계산값, 642.2639. 실측값: [M+H]+, 642.2642 (0.4 ppm 오차).
이소부틸 3-(1-((1-((3'-아세틸-2- 클로로 -[1,1'-비페닐]-4-일) 메틸 )피페리딘-4-일)메틸)-1 H -1,2,3- 트리아졸 -4-일)-5- 플루오로 -1 H -인돌-2- 카르복실레이트 (68)(코드 AB739)
Figure pct00322
알킨 14f(45 mg, 0.17 mmol), 아지드 58g(70 mg, 0.18 mmol), 2M 아스코르브산나트륨 수용액(304 ㎕, 0.61 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(253 ㎕, 0.15 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(434 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 68을 백색 고체로서 수득하였다(64 mg, 58% 수율). 융점 190℃. HRMS(ESI+): C36H38ClFN5O3에 대한 계산값, 642.2658. 실측값: [M+H]+, 642.2642(-2.6ppm 오차).
이소부틸 3-(1-((1-((2-클로로-3'-이소프로필-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-1 H -1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1 H -인돌-2-카르복실레이트(69)(코드 AB758)
Figure pct00323
알킨 14f(60 mg, 0.23 mmol), 아지드 58h(93 mg, 0.24 mmol), 2M 아스코르브산 나트륨 수용액(405 ㎕, 0.81 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(337 ㎕, 0.20 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(578 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 100:0 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 69를 백색 고체로서 수득하였다(89 mg, 60% 수율). 융점 177℃. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 12.01 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 10.3, 2.6 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 9.1, 4.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.40-7.30 (m, 3H), 7.29-7.19 (m, 4H), 4.39 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.49 (s, 2H), 2.94 (h, J = 6.9 Hz, 1H), 2.84 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 2.10-1.93 (m, 3H), 1.93 (s, 1H), 1.56 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 10.6 Hz, 2H), 1.23 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 0.94 (d, J = 6.7 Hz, 6H). 19F NMR (376 MHz, d6-DMSO) δ = -122.3. HRMS (ESI+) : C37H42ClFN5O2에 대한 계산값, 642.3001. 실측값: [M+H]+, 642.3006(0.7 ppm 오차).
이소부틸 5-플루오로-3-(1-((1-((2-이소프로필-2'-(메톡시메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-1 H -1,2,3-트리아졸-4-일)-1 H -인돌-2-카르복실레이트(70)(코드 AB704)
Figure pct00324
알킨 14f(65 mg, 0.25 mmol), 아지드 58i(103 mg, 0.26 mmol), 2M 아스코르브산 나트륨 수용액(439 ㎕, 0.88 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(366 ㎕, 0.22 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(627 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 70을 베이지색 고체로서 수득하였다(89 mg, 67% 수율). 융점 146℃. HRMS(ESI+): C39H47FN5O3에 대한 계산값, 652.3658. 실측값: [M+H]+, 652.3657(-0.1 ppm 오차).
이소부틸 3-(1-((1-(4-(1 H -인돌-4-일)-3- 이소프로필벤질 )피페리딘-4-일) 메틸 )-1 H -1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1 H -인돌-2-카르복실레이트(71)(코드 AB703)
Figure pct00325
알킨 14f(60 mg, 0.23 mmol), 아지드 58j(94 mg, 0.24 mmol), 2M 아스코르브산나트륨 수용액(405 ㎕, 0.81 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(337 ㎕, 0.20 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(579 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 95:5 구배 용리) 표제 화합물 71을 백색 고체로서 수득하였다(89 mg, 67% 수율). 융점 114℃. HRMS(ESI+): C39H44FN6O2에 대한 계산값, 647.3529. 실측값: [M+H]+, 647.3504(-3.8ppm 오차).
이소부틸 3-(1-((1-(2-클로로-2'-(메톡시메틸)-[1,1'-비페닐]-4-카르보닐)피페리딘-4-일)메틸)-1 H -1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1 H -인돌-2-카르복실레이 트 (72)(코드 AB681)
Figure pct00326
알킨 14f(60 mg, 0.23 mmol), 아지드 59a(97 mg, 0.24 mmol), 2M 아스코르브산 나트륨 수용액(405 ㎕, 0.81 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(337 ㎕, 0.20 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(579 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 72를 엷은 황색 고체로서 수득하였다(83 mg, 55% 수율). 융점 124℃. HRMS(ESI+): C36H37ClFN5NaO4에 대한 계산값, 680.2416. 실측값: [M+Na]+, 680.2410(-0.8 ppm 오차).
이소부틸 3-(1-((1-(2-클로로-2'-(이소펜틸옥시)-[1,1'-비페닐]-4-카르보닐)피페리딘-4-일)메틸)-1 H -1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1 H -인돌-2-카르복실레이 트 (73)(코드 AB743)
Figure pct00327
알킨 14f(45 mg, 0.17 mmol), 아지드 59b(80 mg, 0.18 mmol), 2M 아스코르브산 나트륨 수용액(304 ㎕, 0.61 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(253 ㎕, 0.15 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(434 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 73을 엷은 황색 고체로서 수득하였다(79 mg, 65% 수율). 융점 91℃. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 12.01 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.03 (dd, J = 10.3, 2.7 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 9.1, 4.7 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 7.38 (ddd, J = 8.3, 7.4, 1.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 7.23 (td, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.4, 1.1 Hz, 1H), 7.01 (td, J = 7.4, 1.0 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 4.12 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.96 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.28-2.19 (m, 1H), 2.03 (dp, J = 13.3, 6.7, 6.3 Hz, 1H), 1.70 (s, 1H), 1.52 (dt, J = 13.1, 6.6 Hz, 2H), 1.42 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 1.32 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 1.18 (dd, J = 21.0, 14.8 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 0.74 (d, J = 6.5 Hz, 6H). 19F NMR (376 MHz, d6-DMSO) δ = -122.4. HRMS (ESI+) : C39H44ClFN5O4에 대한 계산값, 700.3067. 실측값: [M+H]+, 700.3060(-1.0 ppm 오차).
이소부틸 3-(1-((1-(4-(1 H -인돌-4-일)-3-(트리플루오로메틸)벤조일)피페리딘-4-일)메틸)-1 H -1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1 H -인돌-2-카르복실레이트(74)(코드 AB756)
Figure pct00328
알킨 14f(60 mg, 0.23 mmol), 아지드 59c(104 mg, 0.24 mmol), 2M 아스코르브산나트륨 수용액(405 ㎕, 0.81 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(337 ㎕, 0.20 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(579 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 74를 엷은 황색 고체로서 수득하였다(102 mg, 64% 수율). 융점 153℃. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 12.02 (s, 1H), 11.27 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.04 (dd, J = 10.3, 2.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.62-7.42 (m, 3H), 7.34 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 7.28-7.10 (m, 2H), 6.91-6.85 (m, 1H), 6.02 (ddd, J = 3.0, 2.0, 0.9 Hz, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.45 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.68 (s, 1H), 3.15 (s, 1H), 2.85 (s, 1H), 2.27 (s, 1H), 2.14-1.96 (m, 1H), 1.71 (s, 1H), 1.58 (s, 1H), 1.35 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 0.94 (d, J = 6.7 Hz, 6H). 19F NMR (376 MHz, d6-DMSO) δ = -56.4, -122.3. HRMS (ESI+) : C37H35F4N6O3에 대한 계산값, 687.2717. 실측값: [M+H]+, 687.2701(-2.2 ppm 오차).
이소부틸 3-(1-((1-(3- 클로로 -4- 페녹시벤질 )피페리딘-4-일) 메틸 )-1 H -1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1 H -인돌-2- 카복실레이트 (75)(코드 AB691)
Figure pct00329
14f(60 mg, 0.23 mmol), 58k(87 mg, 0.24 mmol), 2M 아스코르브산 나트륨 수용액(405 ㎕, 0.81 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(337 ㎕, 0.20 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(579 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 75를 백색 고체로서 수득하였다(112 mg, 78% 수율). 융점 197℃. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 12.01 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 10.2, 2.6 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 9.0, 4.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.41-7.33 (m, 2H), 7.30-7.24 (m, 1H), 7.22 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.16-7.07 (m, 1H), 7.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.97-6.88 (m, 2H), 4.38 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.45 (s, 2H), 2.82 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 2.03 (dt, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 1.93 (t, J = 11.6 Hz, 3H), 1.55 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.38-1.24 (m, 2H), 0.94 (d, J = 6.7 Hz, 6H). 13C NMR (100 MHz, d6-DMSO) δ = 161.5 (Cquat), 157.9 (d, J = 234.3 Hz, Cquat), 157.1 (Cquat), 150.5 (Cquat), 143.3 (Cquat), 140.6 (Cquat), 136.9 (Cquat), 133.5 (Cquat), 130.9 (CH), 130.5 (CH), 129.3 (Cquat), 125.3 (CH), 124.3 (Cquat), 123.7 (CH), 121.5 (CH), 117.6 (CH), 115.8 (d, J = 26.9 Hz, CH), 114.1 (d, J = 5.6 Hz, Cquat), 112.3 (d, J = 9.3 Hz, CH), 109.5 (d, J = 25.3 Hz, CH), 71.1 (CH2), 61.3 (CH2), 54.9 (CH2), 52.9 (CH2), 37.0 (CH), 29.7 (CH2), 27.8 (CH), 19.4 (CH3). 19F NMR (376 MHz, d6-DMSO) δ = -122.3. HRMS (ESI+) : C34H36ClFN5O3에 대한 계산값, 616.2474. 실측값: [M+H]+, 616.2485(1.8ppm 오차).
이소부틸 5- 플루오로 -3-(1-((1-(3-이소프로필-4- 페녹시벤질 )피페리딘-4-일)메틸)-1 H -1,2,3-트리아졸-4-일)-1 H -인돌-2- 카르복실레이트 (76)(코드 AB697)
Figure pct00330
알킨 14f(70 mg, 0.27 mmol), 아지드 58l(103 mg, 0.28 mmol), 2M 아스코르브산 나트륨 수용액(472 ㎕, 0.94 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(394 ㎕, 0.24 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(675 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 76을 엷은 황색 고체로서 수득하였다(116 mg, 69% 수율). 융점 196℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9.07 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.38 (dd, J = 10.0, 2.6 Hz, 1H), 7.36-7.19 (m, 4H), 7.16-6.96 (m, 3H), 6.93-6.85 (m, 2H), 6.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.13 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.23 (h, J = 6.9 Hz, 1H), 2.91 (dt, J = 12.0, 3.4 Hz, 2H), 2.14-2.04 (m, 1H), 2.04-1.90 (m, 3H), 1.66 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 1.42 (qd, J = 12.1, 3.7 Hz, 2H), 1.22 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.20 (s, 2H), 1.18 (s, 3H), 0.99 (d, J = 6.7 Hz, 6H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ = 161.1 (Cquat), 158.6 (d, J = 236.8 Hz, Cquat), 158.5 (Cquat), 152.6 (Cquat), 141.2 (Cquat), 140.0 (Cquat), 134.0 (Cquat), 132.4 (Cquat), 129.7 (CH), 127.8 (CH), 127.7 (CH), 127.2 (d, J = 10.9 Hz, Cquat), 124.8 (CH), 123.4 (Cquat), 122.3 (CH), 119.7 (CH), 117.5 (CH), 115.6 (d, J = 27.7 Hz, CH), 113.8 (d, J = 5.5 Hz, Cquat), 112.4 (d, J = 9.3 Hz, CH), 109.4 (d, J = 24.6 Hz, CH), 71.4 (CH2), 63.0 (CH2), 55.9 (CH2), 53.0 (CH2), 37.3 (CH), 29.9 (CH2), 28.0 (CH), 27.3 (CH), 23.1 (CH3), 19.3 (CH3). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ = -121.6. HRMS (ESI+) : C37H43FN5O3에 대한 계산값, 624.3351. 실측값: [M+H]+, 624.3344(-1.0ppm 오차).
이소부틸 3-(1-((1-(4-((2,3- 디히드로벤조푸란 -5-일) 옥시 )-3- 이소프로필벤질 )피페리딘-4-일)메틸)-1 H -1,2,3-트리아졸-4-일)-5- 플루오로 -1 H -인돌-2- 카르복실레이트 (77)(코드 AB717)
Figure pct00331
알킨 14f(50 mg, 0.19 mmol), 아지드 58m(82 mg, 0.20 mmol), 2M 아스코르브산 나트륨 수용액(337 ㎕, 0.67 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(281 ㎕, 0.17 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(482 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 95:5 구배 용리) 표제 화합물 77을 백색 고체로서 수득하였다(91 mg, 71% 수율). 융점 211℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9.04 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.40 (dd, J = 10.0, 2.6 Hz, 1H), 7.38-7.27 (m, 1H), 7.21 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.19-7.12 (m, 1H), 7.12-7.02 (m, 1H), 6.82 (tt, J = 2.7, 1.4 Hz, 1H), 6.75-6.67 (m, 3H), 4.57 (td, J = 8.8, 4.5 Hz, 2H), 4.33 (dd, J = 10.8, 7.2 Hz, 2H), 4.15 (dd, J = 6.8, 3.7 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.42-3.25 (m, J = 6.9 Hz, 1H), 3.18 (tdd, J = 8.7, 3.6, 1.1 Hz, 2H), 2.98 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.20-1.94 (m, 4H), 1.68 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.53 (s, 2H), 1.25 (dd, J = 8.9, 6.9 Hz, 6H), 1.06-0.98 (m, 6H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ = 161.8 (Cquat), 161.0 (Cquat), 158.5 (d, J = 238.7 Hz, Cquat), 158.5 (Cquat), 155.9 (Cquat), 141.2 (Cquat), 138.9 (Cquat), 132.4 (Cquat), 128.4 (Cquat), 127.8 (Cquat), 127.2 (d, J = 10.9 Hz, Cquat), 124.8 (CH), 123.4 (CH), 118.3 (CH), 117.7 (CH), 116.0 (CH), 115.8 (CH), 115.5 (d, J = 27.7 Hz, CH), 113.8 (d, J = 5.5 Hz, Cquat), 112.4 (d, J = 9.3 Hz, CH), 109.6 (CH), 109.5 (d, J = 24.8 Hz, CH), 71.6 (CH2), 71.4 (), 63.0 (CH2), 55.7 (CH2), 52.8 (CH2), 30.2 (CH), 28.0 (CH2), 27.3 (CH), 23.0 (CH), 22.9 (CH3), 19.3 (CH3). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ = -121.6. HRMS (ESI+) : C39H45FN5O4에 대한 계산값, 666.3461. 실측값: [M+H]+, 666.3450(-1.6 ppm 오차).
이소부틸 3-(1-((1-(4-(3- 아세틸페녹시 )-3- 이소프로필벤질 )피페리딘-4-일)메틸)-1 H -1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1 H -인돌-2-카르복실레이트(78)(코드 AB718)
Figure pct00332
알킨 14f(50 mg, 0.19 mmol), 아지드 58n(82 mg, 0.20 mmol), 2M 아스코르브산 나트륨 수용액(337 ㎕, 0.67 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(281 ㎕, 0.17 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(482 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 78을 백색 고체로서 수득하였다(63 mg, 49% 수율). 융점 150℃. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 12.01 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 10.2, 2.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.59-7.45 (m, 2H), 7.37 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.22 (td, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.10 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 2.84 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.10-1.93 (m, 2H), 1.93-1.87 (m, 2H), 1.55 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.32 (q, J = 11.1 Hz, 2H), 1.14 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 0.93 (d, J = 6.7 Hz, 6H). 19F NMR (376 MHz, d6-DMSO) δ = -122.4. HRMS (ESI+) : C39H45FN5O4에 대한 계산값, 666.3455. 실측값: [M+H]+, 666.3450(-0.7 ppm 오차).
이소부틸 5- 플루오로 -3-(1-((1-(3-이소프로필-4-(3- 이소프로필페녹시 ) 벤질 )피페리딘-4-일)메틸)-1 H -1,2,3-트리아졸-4-일)-1 H -인돌-2-카르복실레이트(79)(코드 AB713)
Figure pct00333
알킨 14f(40 mg, 0.15 mmol), 아지드 58o(66 mg, 0.16 mmol), 2M 아스코르브산 나트륨 수용액(270 ㎕, 0.54 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(225 ㎕, 0.13 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(386 ㎕,)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 79를 엷은 황색 고체로서 수득하였다(63 mg, 61% 수율). 융점 158℃. HRMS(ESI+): C40H49FN5O3에 대한 계산값, 666.3815. 실측값: [M+H]+, 666.3814(-0.2 ppm 오차).
이소부틸 3-(1-((1-(3- 클로로 -4- 이소부톡시벤질 )피페리딘-4-일) 메틸 )-1 H -1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1 H -인돌-2-카복실레이트(80)(코드 AB760)
Figure pct00334
알킨 14f(60 mg, 0.23 mmol), 아지드 58p(82 mg, 0.24 mmol), 2M 아스코르브산 나트륨 수용액(405 ㎕, 0.81 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(337 ㎕, 0.20 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(579 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 80을 백색 고체로서 수득하였다(94 mg, 68% 수율). 융점 177℃. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 12.01 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 10.2, 2.6 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 9.0, 4.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.27-7.12 (m, 2H), 7.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.80 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.37 (s, 2H), 2.78 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.08-1.97 (m, 2H), 1.88 (t, J = 11.1 Hz, 3H), 1.53 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.28 (q, J = 13.2, 12.4 Hz, 3H), 0.96 (dd, J = 21.5, 6.7 Hz, 11H). 19F NMR (376 MHz, d6-DMSO) δ = -122.3. HRMS (ESI+) : C32H40ClFN5O3에 대한 계산값, 596.2805. 실측값: [M+H]+, 596.2798(-1.2ppm 오차).
이소부틸 3-(1-((1-(3- 클로로 -4-( 이소펜틸옥시 ) 벤질 )피페리딘-4-일) 메틸 )-1 H -1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1 H -인돌-2-카르복실레이트(81)(코드 AB746)
Figure pct00335
알킨 14f(60 mg, 0.23 mmol), 아지드 58q(82 mg, 0.24 mmol), 2M 아스코르브산 나트륨 수용액(405 ㎕, 0.81 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(337 ㎕, 0.20 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(579 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 81을 엷은 황색 고체로서 수득하였다(92 mg, 65% 수율). 융점 175℃. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 12.01 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 10.2, 2.6 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 9.0, 4.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.27-7.12 (m, 2H), 7.06 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.80 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.37 (s, 2H), 2.78 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.08-1.97 (m, 2H), 1.85 (m, 5H), 1.53 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.29 (m, 3H), 0.98 (dd, J = 21.6, 6.8 Hz, 11H). 19F NMR (376 MHz, d6-DMSO) δ = -122.4. HRMS (ESI+) : C33H42ClFN5O3에 대한 계산값, 610.2950. 실측값: [M+H]+, 610.2955(0.7 ppm 오차).
이소부틸 3-(1-((1-((4- 벤질피페라진 -1-일)술포닐)피페리딘-4-일) 메틸 )-1 H -1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1 H -인돌-2- 카르복실레이트 (82)(코드 AB755)
Figure pct00336
알킨 14f(60 mg, 0.23 mmol), 아지드 61(91 mg, 0.24 mmol), 2M 아스코르브산 나트륨 수용액(405 ㎕, 0.81 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(337 ㎕, 0.20 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(579 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 81을 엷은 황색 고체로서 수득하였다(94 mg, 64% 수율). HRMS(ESI+): C32H41FN7O4S에 대한 계산값, 638.2903. 실측값: [M+H]+, 638.2919(2.5 ppm 오차).
터트 - 부틸 4-(2,6- 디플루오로페닐 )-3,6- 디히드로피리딘 -1(2 H )- 카르복실레이 트 (83a)
Figure pct00337
1,4-디옥산 - 물(14 mL) 중, 2-브로모-1,3-디플루오로벤젠(800 mg, 4.15 mmol), 터트-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(1.54g, 4.97 mmol), 탄산칼륨(1.26g, 9.12 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(339 mg, 0.41 mmol)을 사용하여 일반적인 방법 T에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 80:20 용리) 표제 화합물 83a를 황색 고체로서 수득하였다(980 mg, 80% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 296.2.
터트 - 부틸 2- 플루오로 -3',6'- 디히드로 -[3,4'- 비피리딘 ]- 1'(2' H )- 카르복실레 이트 (83b)
Figure pct00338
1,4-디옥산 - 물(15 mL) 중, 3-브로모-2-플루오로피리딘(800 mg, 4.55 mmol), 터트-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(1.69g, 5.45 mmol), 탄산칼륨(1.38g, 10.0 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(371 mg, 0.45 mmol)을 사용하여 일반적인 방법 T에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 60:40 용리) 표제 화합물 83b를 무색 오일로서 수득하였다(894 mg, 71% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 279.2.
터트 - 부틸 4-(2,6- 디플루오로페닐 )피페리딘-1- 카르복실레이트 (84a)
Figure pct00339
메탄올(10 mL) 중 83a(900 mg, 3.05 mmol), 포름산 암모늄(1.92 g, 30.5 mmol), 탄소 상 10% 팔라듐(32 mg, 0.30 mmol)을 사용하여 일반적인 방법 U로 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 80:20 용리) 표제 화합물 84a를 무색 오일로서 수득하였다(704 mg, 77% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 298.2.
터트 - 부틸 4-(2- 플루오로피리딘 -3-일)피페리딘-1- 카르복실레이트 (84b)
Figure pct00340
메탄올(10 mL) 중, 83b(850 mg, 3.05 mmol), 포름산 암모늄(1.92g, 30.5 mmol), 탄소 상 10% 팔라듐(32 mg, 0.30 mmol)을 사용하여 일반적인 방법 U로 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 60:40 용리) 표제 화합물 84b를 무색 오일로서 수득하였다(726 mg, 85% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 281.2.
4-(2,6- 디플루오로페닐 )피페리딘 염산염(85a)
Figure pct00341
84a(650 mg, 2.19 mmol), 아세틸 클로라이드(1.87 mL, 26.2 mmol) 및 메탄올(10 mL)을 사용하여 일반적인 방법 I에 의해 제조하였다. 염산염 85a를 백색 결정성 고체로 수득했다(486 mg, 수율 91%). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 198.2.
2- 플루오로 -3-(피페리딘-4-일)피리딘 염산염(85b)
Figure pct00342
84b(700 mg, 2.50 mmol), 아세틸 클로라이드(2.14 mL, 30.0 mmol) 및 메탄올(12 mL)을 사용하여 일반적인 방법 I에 의해 제조하였다. 염산염 85b를 백색 결정성 고체로 수득했다(503 mg, 수율 93%). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 181.1.
4-(2,6- 디플루오로페닐 )피페리딘-1-술포닐 클로라이드(86a)
Figure pct00343
건조 디클로로메탄(12 mL) 중, 암모늄 염 85a(450 mg, 1.93 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(839 ㎕)의 용액에 적하된 건조 디클로로메탄(40 mL) 중 술푸릴 클로라이드(311 ㎕, 3.85 mmol, 4.81 mmol)의 용액을 사용하여 일반적인 방법 V에 의해 제조하였다. 고체 화합물을 45℃에서 24시간 동안 감압 건조하고 수득된 갈색 고체 86a(468 mg, 수율 82%)를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 296.1.
4-(2- 플루오로피리딘 -3-일)피페리딘-1-술포닐 클로라이드(86b)
Figure pct00344
건조 디클로로메탄(12 mL) 중 암모늄 염 85b(450 mg, 2.08 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(904 ㎕, 5.19 mmol)의 용액에 적하된 건조 디클로로메탄(40 mL) 중 술푸릴 클로라이드(335 ㎕, 4.15 mmol)의 용액을 사용하여 일반적인 방법 V에 의해 제조하였다. 고체 화합물을 45℃에서 24시간 동안 감압 건조하고 수득된 갈색 고체 86b(443 mg, 수율 76%)를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 279.1.
4- 벤질피페리딘 -1-술포닐 클로라이드(86c)
Figure pct00345
건조 디클로로메탄(20 mL) 중 4-벤질피페리딘(500 ㎕, 2.85 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(500 ㎕, 2.85 mmol)의 용액에 적하된 건조 디클로로메탄(55 mL) 중 술푸릴 클로라이드(461 ㎕, 5.71 mmol)의 용액을 사용하여 일반적인 방법 V에 의해 제조하였다. 고체 화합물을 45℃에서 24시간 동안 감압 건조하고, 수득된 갈색 고체 86c(602 mg, 수율 77%)를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 274.1.
4- 페닐피페리딘 -1-술포닐 클로라이드(86d)
Figure pct00346
건조 디클로로메탄(20 mL) 중 4-벤질피페리딘(500 mg, 3.10 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(540 ㎕, 3.10 mmol)의 용액에 적하된 건조 디클로로메탄(60 mL) 중 술푸릴 클로라이드(501 ㎕, 6.20 mmol)의 용액을 사용하여 일반적인 방법 V에 의해 제조하였다. 고체 화합물을 45℃에서 24시간 동안 감압 건조하고 수득된 갈색 고체 86d(633 mg, 수율 79%)를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 260.1.
N-(2- 클로로에틸 )-4-(2,6- 디플루오로페닐 )피페리딘-1-술폰아미드(87a)
Figure pct00347
2-클로로에틸아민 염산염(198 mg, 1.70 mmol), 화합물 86a(450 mg, 1.42 mmol), 트리에틸아민(395 ㎕, 2.84 mmol) 및 건조 N,N-디메틸포름아미드(5.0 mL)를 사용하여 일반적인 방법 R에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 50:50 용리) 표제 화합물 87a를 무색 오일로서 수득하였다(302 mg, 63% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 339.1.
N-(2- 클로로에틸 )-4-(2- 플루오로피리딘 -3-일)피페리딘-1-술폰아미드(87b)
Figure pct00348
2-클로로에틸아민 염산염(210 mg, 1.81 mmol), 화합물 86b(420 mg, 1.51 mmol), 트리에틸아민(420 ㎕, 3.01 mmol) 및 건조 N,N-디메틸포름아미드(5.0 mL)를 사용하여 일반적인 방법 R에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 50:50 용리) 표제 화합물 87b를 무색 오일로서 수득하였다(296 mg, 61% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 322.1.
4- 벤질 - N -(2- 클로로에틸 )피페리딘-1-술폰아미드(87c)
Figure pct00349
2-클로로에틸아민 염산염(254 mg, 2.19 mmol), 화합물 86c(500 mg, 1.83 mmol), 트리에틸아민(510 ㎕, 3.65 mmol) 및 건조 N,N-디메틸포름아미드(6.0 mL)를 사용하여 일반적인 방법 R에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 50:50 용리) 표제 화합물 87c를 백색 고체로서 수득하였다(439 mg, 76% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 317.1.
N-(2- 클로로에틸 )-4- 페닐피페리딘 -1-술폰아미드(87d)
Figure pct00350
2-클로로에틸아민 염산염(268 mg, 2.31 mmol), 화합물 86d(500 mg, 1.92 mmol), 트리에틸아민(537 ㎕, 3.85 mmol) 및 건조 N,N-디메틸포름아미드(6.0 mL)를 사용하여 일반적인 방법 R에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 50:50 용리) 표제 화합물 87d를 백색 고체로서 수득하였다(414 mg, 71% 수율). 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO)
Figure pct00351
= 7.49 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.33-7.24 (m, 2H), 7.18 (td, J = 7.1, 1.2 Hz, 3H), 3.61 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.56-3.45 (m, 2H), 3.19 (q, J = 6.2 Hz, 2H), 2.66-2.53 (m, 2H), 1.60 (tdd, J = 14.1, 6.2, 3.3 Hz, 3H), 1.29-1.06 (m, 2H). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 303.1.
N -(2-(4-( 아지도메틸 )피페리딘-1-일)에틸)-4-(2,6- 디플루오로페닐 )피페리딘-1-술폰아미드(88a)
Figure pct00352
암모늄염 4(120 mg, 0.68 mmol), 상응하는 염화알킬 87a(254 mg, 0.75 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(355 ㎕, 2.04 mmol) 및 건조 아세토니트릴(8.0 mL)을 사용하여 일반적인 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 88a를 베이지색 고체로서 수득하였다(206 mg, 68% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 443.2.
N -(2-(4-( 아지도메틸 )피페리딘-1-일)에틸)-4-(2- 플루오로피리딘 -3-일)피페리딘-1-술폰아미드(88b)
Figure pct00353
암모늄염 4(120 mg, 0.68 mmol), 상응하는 염화알킬 87b(241 mg, 0.75 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(355 ㎕, 2.04 mmol) 및 건조 아세토니트릴(8.0 mL)을 사용하여 일반적인 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 88b를 무색 오일로서 수득하였다(189 mg, 65% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 426.2.
N -(2-(4-( 아지도메틸 )피페리딘-1-일)에틸)-4- 벤질피페리딘 -1-술폰아미드(88c)
Figure pct00354
암모늄염 4(120 mg, 0.68 mmol), 상응하는 염화알킬 87c(238 mg, 0.75 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(355 ㎕, 2.04 mmol) 및 건조 아세토니트릴(8.0 mL)을 사용하여 일반적인 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 88c를 무색 오일로서 수득하였다(195 mg, 68% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 421.2.
N -(2-(4-( 아지도메틸 )피페리딘-1-일)에틸)-4- 페닐피페리딘 -1-술폰아미드(88d)
Figure pct00355
암모늄염 4(120 mg, 0.68 mmol), 상응하는 염화알킬 87d(227 mg, 0.75 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(355 ㎕, 2.04 mmol) 및 건조 아세토니트릴(8.0 mL)을 사용하여 일반적인 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 산물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 무색 오일로서 표제 화합물 88d를 수득했다(183 mg, 66% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 407.2.
4-( 아지도메틸 )-1-((4-( 터트 -부틸)페닐)술포닐)피페리딘(89a)
Figure pct00356
암모늄염 4(179 mg, 1.55 mmol), 4-(터트-부틸)벤젠술포닐 클로라이드(300 mg, 1.29 mmol), 트리에틸아민(360 ㎕, 2.58 mmol) 및 건조 N,N-디메틸포름아미드(5.0 mL)를 사용하여 일반적인 방법 R에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 50:50 용리) 표제 화합물 89a를 백색 고체(302 mg, 70% 수율)로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ = 7.65 (s, 4H), 3.66 (dt, J = 11.5, 2.6 Hz, 2H), 3.22 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.21 (td, J = 12.0, 2.5 Hz, 2H), 1.76-1.63 (m, 2H), 1.56-1.39 (m, 1H), 1.30 (s, 9H), 1.25-1.07 (m, 2H). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 337.2.
4-( 아지도메틸 )-1-((2,3- 디히드로벤조푸란 -6-일)술포닐)피페리딘(89b)
Figure pct00357
암모늄염 4(191 mg, 1.65 mmol), 2,3-디히드로벤조푸란-6-술포닐 클로라이드(300 mg, 1.37 mmol), 트리에틸아민(382 ㎕, 2.74 mmol) 및 건조 N,N-디메틸포름아미드(5.0 mL)를 사용하여 일반적인 방법 R에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 50:50 용리) 표제 화합물 89b를 베이지색 고체로 수득하였다(292 mg, 66% 수율). 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ = 7.58 (dt, J = 2.2, 1.2 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.65 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.61 (dt, J = 11.2, 2.6 Hz, 2H), 3.32-3.18 (m, 4H), 2.17 (td, J = 12.0, 2.5 Hz, 2H), 1.79-1.64 (m, 2H), 1.48 (ddp, J = 13.7, 10.2, 3.8 Hz, 1H), 1.21 (qd, J = 12.3, 4.1 Hz, 2H). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 323.1.
5- 플루오로 - N - 메톡시 - N - 메틸 -1 H -인돌-2- 카르복사미드 (90)
Figure pct00358
건조 디클로로메탄(370 mL)중, 5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실산(10.0 g, 55.8 mmol), N,O-디메틸히드록실아민 염산염(6.53g, 67.0 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(11.67 mL, 67.0 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(11.86mL, 67.0 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(682 mg, 5.58 mmol)을 사용하여 일반적인 방법 W에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 60:40 용리) 표제 화합물 90을 엷은 황색 고체(8.12g, 65% 수율)로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ = 11.6 (s, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.38 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.06 (dt, J = 9.5, 2.6 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.32 (s, 3H). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 223.1.
1-(5- 플루오로 -1 H -인돌-2-일)에탄-1-온(91)
Figure pct00359
건조 테트라히드로푸란(220 mL) 중 인돌 90(5.00 g, 22.5 mmol)의 용액에 적가된, 에틸 에테르(42.2 mL, 67.5 mmol) 중 1.6M 메틸리튬의 용액을 사용하여 일반적인 방법 X에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 90:10 용리) 표제 화합물 91을 엷은 황색 고체로 수득하였다(3.26g, 82% 수율). 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ = 9.16 (s, 1H), 7.41-7.35 (m, 2H), 7.19-7.11 (m, 2H), 2.65 (s, 3H). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 178.1.
1-(5- 플루오로 -3- 요오도 -1 H -인돌-2-일)에탄-1-온(92)
Figure pct00360
인돌 91(3.10 g, 17.5 mmol) 및 수산화칼륨(3.44g, 61.2 mmol)의 용액에 적가된 N,N-디메틸포름아미드(25 mL) 중의 요오드(4.49g, 17.8 mmol) 용액을 사용하여 일반적인 방법 C에 의해 제조 ) N,N-디메틸포름아미드(30 mL) 중. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 48시간 동안 감압 하에 35℃에서 건조시켰다. 얻어진 갈색 고체 92(4.17g, 79% 수율)를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 304.0.
1-(3- 에티닐 -5- 플루오로 -1 H -인돌-2-일)에탄-1-온(93)
Figure pct00361
92(4.00 g, 13.2 mmol), 건조 트리에틸아민(9.20 mL, 66.0 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(463 mg, 0.66 mmol), 요오드화 구리(I)(251 mg, 1.32 mmol), 트리메틸실릴아세틸렌(2.82 mL, 19.8 mmol) 및 건조 테트라히드로푸란(65 mL)를 사용하여 일반적인 방법 F에 의해 제조하였다. TMS-탈보호는 테트라히드로푸란(19.8 mL, 19.8 mmol) 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1M 용액을 사용하여 수행하고, 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 90:10 용리) 표제 화합물 93을 엷은 황색 고체로 수득하였다 (1.89g, 71% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 202.1.
5- 플루오로 -1-토실-1 H -인돌(94)
Figure pct00362
오븐 건조된 둥근 바닥 플라스크에서, 아르곤 대기 하에, 건조 테트라히드로푸란(250 mL, C ~ 0.3M)에 5-플루오로-1H-인돌(10.0 g, 74,0 mmol, 1.00 당량)을 용해시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 수소화나트륨(미네랄 오일 중 ~ 60% 분산액, 4.44g, 110.0 mmol, 1.50 당량)을 5분에 걸쳐 소량씩 첨가하였다. 수득된 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 후 p-톨루엔술포닐 클로라이드(16.9g, 88.8 mmol, 1.20 당량)를 소량씩 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고 출발 물질이 완전히 소모될 때까지(TLC로 모니터링함) 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 3M 수산화나트륨 수용액(150 mL)으로 세척하고, 디에틸 에테르(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(75 mL)로 세척하고 건조(MgSO4) 및 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 90:10 용리)로 정제하여 표제 화합물 94를 엷은 황색 고체로서 수득하였다(18.6g, 87% 수율). 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ = 7.97-7.86 (m, 2H), 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.17 (td, J = 11.0 Hz, 9.3, 2.5 Hz, 1H), 6.83-6.81 (m, 1H), 2.33 (s, 3H). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 290.1.
1-(5- 플루오로 -1-토실-1 H -인돌-2-일)프로판-1-올(95a)
Figure pct00363
사전에 n-헥산 중 2.5M n-부틸리튬의 용액(2.90 mL, 7.26 mmol)으로 처리된, 건조 테트라히드로푸란(50 mL) 중 인돌 94(2.10 g, 7.26 mmol)의 용액에 적가된, 건조 테트라히드로푸란(40 mL) 중 프로피온알데히드(290 ㎕, 4.03 mmol)를 사용하여 일반적인 방법 Y에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 80:20 용리) 표제 화합물 95a를 무색 오일로서 수득하였다(905 mg, 65% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 348.2.
1-(5- 플루오로 -1-토실-1 H -인돌-2-일)-2- 메틸프로판 -1-올(95b)
Figure pct00364
사전에 n-헥산 중 2.5M n-부틸리튬(2.90 mL, 7.26 mmol)의 용액으로 처리된, 건조 테트라히드로푸란(50 mL) 중 인돌 94(2.10 g, 7.26 mmol)의 용액에 적가된, 건조 테트라히드로푸란(40 mL) 중 이소부티르알데히드(368 ㎕, 4.03 mmol)를 사용하여 일반적인 방법 Y에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 80:20 용리) 표제 화합물 95b를 무색 오일로서 수득하였다(887 mg, 61% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 362.1.
1-(5- 플루오로 -1-토실-1 H -인돌-2-일)-3- 메틸부탄 -1-올(95c)
Figure pct00365
사전에 n-헥산 중 2.5M n-부틸리튬의 용액(2.90 mL, 7.26 mmol)으로 처리된, 건조 테트라히드로푸란(50 mL) 중 인돌 94(2.10 g, 7.26 mmol)의 용액에 적가된, 건조 테트라히드로푸란(40 mL) 중 이소발레르알데히드(442 ㎕, 4.03 mmol)를 사용하여 일반적인 방법 Y에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 80:20 용리) 표제 화합물 95c를 무색 오일로서 수득하였다(769 mg, 51% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 376.1.
1-(5- 플루오로 -1-토실-1 H -인돌-2-일)-2- 메틸부탄 -1-올(95d)
Figure pct00366
사전에 n-헥산 중 2.5M n-부틸리튬의 용액(2.90 mL, 7.26 mmol)으로 처리된, 건조 테트라히드로푸란(50 mL) 중 인돌 94(2.10 g, 7.26 mmol)의 용액에 적가된, 건조 테트라히드로푸란(40 mL) 중 2-메틸부티르알데히드(430 ㎕, 4.03 mmol)를 사용하여 일반적인 방법 Y에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 80:20 용리) 표제 화합물 95d를 무색 오일로서 수득하였다(852 mg, 56% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 376.1.
시클로프로필 (5- 플루오로 -1-토실-1 H -인돌-2-일)메탄올(95e)
Figure pct00367
사전에 n-헥산 중 2.5M n-부틸리튬의 용액(2.90 mL, 7.26 mmol)으로 처리된, 건조 테트라히드로푸란(50 mL) 중 인돌 94(2.10 g, 7.26 mmol)의 용액에 적가된, 건조 테트라히드로푸란(40 mL) 중 시클로프로판카르브알데히드(301 ㎕, 4.03 mmol)를 사용하여 일반적인 방법 Y에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 80:20 용리) 표제 화합물 95e를 무색 오일로서 수득하였다(916 mg, 63% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 360.1.
1-(5- 플루오로 -1-토실-1 H -인돌-2-일)부탄-1-올(95f)
Figure pct00368
사전에 n-헥산 중 2.5M n-부틸리튬의 용액(2.90 mL, 7.26 mmol)으로 처리된, 건조 테트라히드로푸란(50 mL) 중 인돌 94(2.10 g, 7.26 mmol)의 용액에 적가된, 건조 테트라히드로푸란(40 mL) 중 부티르알데히드(363 ㎕, 4.03 mmol)를 사용하여 일반적인 방법 Y에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 80:20 용리) 표제 화합물 95f를 무색 오일로서 수득하였다(848 mg, 56% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 376.1.
1-(5- 플루오로 -1-토실-1 H -인돌-2-일)펜탄-1-올(95g)
Figure pct00369
사전에 n-헥산 중 2.5M n-부틸리튬의 용액(2.90 mL, 7.26 mmol)으로 처리된, 건조 테트라히드로푸란(50 mL) 중 인돌 94(2.10 g, 7.26 mmol)의 용액에 적가된, 건조 테트라히드로푸란(40 mL) 중 펜타날(429 ㎕, 4.03 mmol)를 사용하여 일반적인 방법 Y에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 80:20 용리) 표제 화합물 95g을 무색 오일로서 수득하였다(755 mg, 52% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 362.1.
(5- 플루오로 -1-토실-1 H -인돌-2-일)(피리딘-3-일)메탄올(95h)
Figure pct00370
사전에 n-헥산 중 2.5M n-부틸리튬의 용액(2.90 mL, 7.26 mmol)으로 처리된, 건조 테트라히드로푸란(50 mL) 중 인돌 94(2.10 g, 7.26 mmol)의 용액에 적가된, 건조 테트라히드로푸란(40 mL) 중 3-피리딘카르복스알데히드(379 ㎕, 4.03 mmol)를 사용하여 일반적인 방법 Y에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 60:40 용리) 표제 화합물 95h를 무색 오일로서 수득하였다(861 mg, 54% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 397.1.
1-(5- 플루오로 -1 H -인돌-2-일)프로판-1-올(96a)
Figure pct00371
N-Ts 보호된 인돌 95a(850 mg, 2.45 mmol), 수산화칼륨(686 mg, 12.2 mmol) 및 건조 테트라히드로푸란-에탄올(25 mL)을 사용하여 일반적인 방법 Z에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 60:40 용리) 표제 화합물 96a를 무색 오일로서 수득하였다(403 mg, 85% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 194.1.
1-(5- 플루오로 -1 H -인돌-2-일)-2- 메틸프로판 -1-올(96b)
Figure pct00372
N-Ts 보호된 인돌 95b(850 mg, 2.35 mmol), 수산화칼륨(660 mg, 11.8 mmol) 및 건조 테트라히드로푸란-에탄올(25 mL)을 사용하여 일반적인 방법 Z에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 60:40 용리) 표제 화합물 96b를 무색 오일로서 수득하였다(410 mg, 84% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 208.1.
1-(5- 플루오로 -1 H -인돌-2-일)-3- 메틸부탄 -1-올(96c)
Figure pct00373
N-Ts 보호된 인돌 95c(750 mg, 2.00 mmol), 수산화칼륨(560 mg, 10.0 mmol) 및 건조 테트라히드로푸란-에탄올(20 mL)을 사용하여 일반적인 방법 Z에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 60:40 용리) 표제 화합물 96c를 무색 오일로서 수득하였다(397 mg, 90% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 222.1.
1-(5- 플루오로 -1 H -인돌-2-일)-2- 메틸부탄 -1-올(96d)
Figure pct00374
N-Ts 보호된 인돌 95d(800 mg, 2.13 mmol), 수산화칼륨(600 mg, 10.7 mmol) 및 건조 테트라히드로푸란-에탄올(20 mL)을 사용하여 일반적인 방법 Z에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 60:40 용리) 표제 화합물 96d를 무색 오일로서 수득하였다(388 mg, 82% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 222.1.
시클로프로필(5-플루오로-1 H -인돌-2-일) 메탄올(96e)
Figure pct00375
N-Ts 보호된 인돌 95e(850 mg, 2.36 mmol), 수산화칼륨(663 mg, 11.8 mmol) 및 건조 테트라히드로푸란-에탄올(24 mL)을 사용하여 일반적인 방법 Z에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 60:40 용리) 표제 화합물 96e를 무색 오일로서 수득하였다(432 mg, 89% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 206.1.
1-(5- 플루오로 -1 H -인돌-2-일)부탄-1-올(96f)
Figure pct00376
N-Ts 보호된 인돌 95f(800 mg, 2.21 mmol), 수산화칼륨(621 mg, 11.1 mmol) 및 건조 테트라히드로푸란-에탄올(22 mL)을 사용하여 일반적인 방법 Z에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 60:40 용리) 표제 화합물 96f를 무색 오일로서 수득하였다(401 mg, 87% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 208.1.
1-(5- 플루오로 -1 H -인돌-2-일)펜탄-1-올(96g)
Figure pct00377
N-Ts 보호된 인돌 95g(700 mg, 1.86 mmol), 수산화칼륨(523 mg, 9.32 mmol) 및 건조 테트라히드로푸란-에탄올(22 mL)을 사용하여 일반적인 방법 Z에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 60:40 용리) 표제 화합물 96g을 무색 오일로서 수득하였다(355 mg, 86% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 222.1.
(5- 플루오로 -1 H -인돌-2-일)(피리딘-3-일)메탄올(96h)
Figure pct00378
N-Ts 보호된 인돌 95h(850 mg, 2.14 mmol), 수산화칼륨(601 mg, 10.7 mmol) 및 건조 테트라히드로푸란-에탄올(22 mL)을 사용하여 일반적인 방법 Z에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 50:50 용리) 표제 화합물 96h를 무색 오일로서 수득하였다(423 mg, 82% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 243.1.
1-(5- 플루오로 -1 H -인돌-2-일)프로판-1-온(97a)
Figure pct00379
인돌 96a(370 mg, 1.91 mmol), 산화망간(IV)(3.33g, 38.3 mmol) 및 건조 클로로포름(20 mL)을 사용하여 일반적인 방법 A1에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 80:20 용리) 표제 화합물 97a를 엷은 황색 고체로서 수득하였다(296 mg, 81% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 192.1.
1-(5- 플루오로 -1 H -인돌-2-일)-2- 메틸프로판 -1-온(97b)
Figure pct00380
인돌 96b(390 mg, 1.88 mmol), 산화망간(IV)(3.27g, 37.6 mmol) 및 건조 클로로포름(20 mL)을 사용하여 일반적인 방법 A1에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 80:20 용리) 표제 화합물 97b를 엷은 황색 고체로서 수득하였다(292 mg, 76% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 206.1.
1-(5- 플루오로 -1 H -인돌-2-일)-3- 메틸부탄 -1-온(97c)
Figure pct00381
인돌 96c(380 mg, 1.72 mmol), 산화망간(IV)(3.00 g, 34.3 mmol) 및 건조 클로로포름(18 mL)을 사용하여 일반적인 방법 A1에 따라 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 80:20 용리) 표제 화합물 97c를 엷은 황색 고체로서 수득하였다(302 mg, 80% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 220.1.
1-(5- 플루오로 -1 H -인돌-2-일)-2- 메틸부탄 -1-온(97d)
Figure pct00382
인돌 96d(370 mg, 1.67 mmol), 산화망간(IV)(2.91g, 33.4 mmol) 및 건조 클로로포름(17 mL)을 사용하여 일반적인 방법 A1에 따라 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 80:20 용리) 표제 화합물 97d를 엷은 황색 고체로서 수득하였다(255 mg, 69% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 220.1.
시클로프로필(5-플루오로-1 H -인돌-2-일)메탄온 (97e)
Figure pct00383
인돌 96e(410 mg, 2.00 mmol), 산화망간(IV)(3.47g, 40.0 mmol) 및 건조 클로로포름(20 mL)을 사용하여 일반적인 방법 A1에 따라 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 80:20 용리) 표제 화합물 97e를 엷은 황색 고체로서 수득하였다(351 mg, 86% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 204.1.
1-(5- 플루오로 -1 H -인돌-2-일)부탄-1-온(97f)
Figure pct00384
인돌 96f(380 mg, 1.83 mmol), 산화망간(IV)(3.19g, 36.7 mmol) 및 건조 클로로포름(18 mL)을 사용하여 일반적인 방법 A1에 따라 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 80:20 용리) 표제 화합물 97f를 엷은 황색 고체로서 수득하였다(311 mg, 83% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 206.1.
1-(5- 플루오로 -1 H -인돌-2-일)펜탄-1-온(97g)
Figure pct00385
인돌 96g(330 mg, 1.49 mmol), 산화망간(IV)(2.59g, 29.8 mmol) 및 건조 클로로포름(15 mL)을 사용하여 일반적인 방법 A1에 따라 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 80:20 용리) 표제 화합물 97g을 엷은 황색 고체로서 수득하였다(246 mg, 75% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 220.1.
(5-플루오로-1 H -인돌-2-일)(피리딘-3-일)메탄온(97h)
Figure pct00386
인돌 96h(400 mg, 1.65 mmol), 산화망간(IV)(2.87g, 33.0 mmol) 및 건조 클로로포름(17 mL)을 사용하여 일반적인 방법 A1에 따라 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 60:40 용리) 표제 화합물 97h를 황색 고체로서 수득하였다(277 mg, 70% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 241.1.
1-(5- 플루오로 -3- 요오도 -1 H -인돌-2-일)프로판-1-온(98a)
Figure pct00387
N,N-디메틸포름아미드(3 mL) 중 인돌 97a(280 mg, 1.46 mmol) 및 수산화칼륨(288 mg, 5.13 mmol)의 용액에 적가된 N,N-디메틸포름아미드(2 mL) 중 요오드(375 mg, 1.48 mmol)의 용액을 사용하여 일반적인 방법 C에 의해 제조하였다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 침전물을 48시간 동안 감압 하에 50℃에서 건조시키고 수득한 엷은 황색 고체 98a(354 mg, 76% 수율)를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 318.1.
1-(5- 플루오로 -3- 요오도 -1 H -인돌-2-일)-2- 메틸프로판 -1-온(98b)
Figure pct00388
N,N-디메틸포름아미드(2.5 mL) 중 인돌 97b(280 mg, 1.36 mmol) 및 수산화칼륨(268 mg, 4,76 mmol)의 용액에 적가된 N,N-디메틸포름아미드(2 mL) 중 요오드(350 mg, 1.38 mmol)의 용액을 사용하여 일반적인 방법 C에 의해 제조하였다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 침전물을 48시간 동안 감압 하에 50℃에서 건조시키고 수득한 갈색 고체 98b(346 mg, 77% 수율)를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 332.0.
1-(5- 플루오로 -3- 요오도 -1 H -인돌-2-일)-3- 메틸부탄 -1-온(98c)
Figure pct00389
N,N-디메틸포름아미드(3 mL) 중 인돌 97c(280 mg, 1.28 mmol) 및 수산화칼륨(251 mg, 4,47 mmol)의 용액에 적가된 N,N-디메틸포름아미드(2 mL) 중 요오드(327 mg, 1.29 mmol)의 용액을 사용하여 일반적인 방법 C에 의해 제조하였다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 48시간 동안 감압 하에 35℃에서 건조시켰다. 수득된 갈색 고체 98c(312 mg, 71% 수율)를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 346.1.
1-(5- 플루오로 -3- 요오도 -1 H -인돌-2-일)-2- 메틸부탄 -1-온(98d)
Figure pct00390
N,N-디메틸포름아미드(2.5 mL) 중 인돌 97d(240 mg, 1.09 mmol) 및 수산화칼륨(215 mg, 3.83 mmol)의 용액에 적가된 N,N-디메틸포름아미드(2 mL) 중 요오드(281 mg, 1.11 mmol)의 용액을 사용하여 일반적인 방법 C에 의해 제조하였다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 48시간 동안 감압 하에 35℃에서 건조시켰다. 수득된 갈색 고체 98d(256 mg, 68% 수율)를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 346.1.
시클로프로필(5-플루오로-3-요오도-1 H -인돌-2-일)메탄온 (98e)
Figure pct00391
N,N-디메틸포름아미드(3 mL) 중 인돌 97e(320 mg, 1.57 mmol) 및 수산화칼륨(309 mg, 5.51 mmol)의 용액에 적가된 N,N-디메틸포름아미드(2.5 mL) 중 요오드(404 mg, 1.59 mmol)의 용액을 사용하여 일반적인 방법 C에 의해 제조하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 침전물을 48시간 동안 감압 하에 50℃에서 건조시키고 수득한 황색 고체 98e(426 mg, 82% 수율)를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 330.0.
1-(5- 플루오로 -3- 요오도 -1 H -인돌-2-일)부탄-1-온(98f)
Figure pct00392
N,N-디메틸포름아미드(2.5 mL) 중 인돌 97f(290 mg, 1.41 mmol) 및 수산화칼륨(277 mg, 4,95 mmol)의 용액에 적가된 N,N-디메틸포름아미드(2 mL) 중 요오드(362 mg, 1.43 mmol)의 용액을 사용하여 일반적인 방법 C에 의해 제조하였다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 48시간 동안 감압 하에 35℃에서 건조시켰다. 수득된 갈색 고체 98f(366 mg, 78% 수율)를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 332.0.
1-(5- 플루오로 -3- 요오도 -1H-인돌-2-일)펜탄-1-온(98g)
Figure pct00393
N,N-디메틸포름아미드(2 mL) 중 인돌 97g(230 mg, 1.05 mmol) 및 수산화칼륨(206 mg, 3.67 mmol)의 용액에 적가된 N,N-디메틸포름아미드(1.5 mL) 중 요오드(269 mg, 1.06 mmol)의 용액을 사용하여 일반적인 방법 C에 의해 제조하였다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 48시간 동안 감압 하에 35℃에서 건조시켰다. 수득된 갈색 고체 98g(366 mg, 수율 71%)을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 346.1.
(5-플루오로-3-요오도-1 H -인돌-2-일)(피리딘-3-일)메탄온(98h)
Figure pct00394
N,N-디메틸포름아미드(2 mL) 중 인돌 97h(250 mg, 1.04 mmol) 및 수산화칼륨(204 mg, 3.64 mmol)의 용액에 적가된 N,N-디메틸포름아미드(1.5 mL) 중 요오드(267 mg, 1.05 mmol)의 용액을 사용하여 일반적인 방법 C에 의해 제조하였다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 48시간 동안 감압 하에 35℃에서 건조시켰다. 수득된 갈색 고체 98h(366 mg, 57% 수율)를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 367.0
1-(3-에티닐-5-플루오로-1 H -인돌-2-일)프로판-1-온(99a)
Figure pct00395
98a(330 mg, 1.04 mmol), 건조 트리에틸아민(725 ㎕, 5.20 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(36 mg, 0.052 mmol), 요오드화 구리(I)(20 mg, 0.10 mmol), 트리메틸실릴아세틸렌(222 ㎕, 1.56 mmol) 및 건조 테트라히드로푸란(5 mL)을 사용하여 일반적인 방법 F에 의해 제조하였다. TMS-탈보호는 테트라히드로푸란(1.56mL, 1.56 mmol) 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1M 용액을 사용하여 수행하고, 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 90:10 용리) 표제 화합물 99a를 엷은 황색 고체로 수득했다(146 mg, 65% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 216.1.
1-(3- 에티닐 -5- 플루오로 -1 H -인돌-2-일)-2- 메틸프로판 -1-온(99b)
Figure pct00396
98b(330 mg, 1.00 mmol), 건조 트리에틸아민(694 ㎕, 5.00 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(35 mg, 0.050 mmol), 요오드화 구리(I)(19 mg, 0.10 mmol), 트리메틸실릴아세틸렌(213 ㎕, 1.50 mmol) 및 건조 테트라히드로푸란(5 mL)을 사용하여 일반적인 방법 F로 제조하였다. TMS-탈보호는 테트라히드로푸란(1.50 mL, 1.50 mmol) 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1M 용액을 사용하여 수행하고, 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 90:10 용리) 표제 화합물 99b를 엷은 황색 고체로 수득했다(129 mg, 56% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 230.1.
1-(3- 에티닐 -5- 플루오로 -1 H -인돌-2-일)-3- 메틸부탄 -1-온(99c)
Figure pct00397
98c(290 mg, 0.84 mmol), 건조 트리에틸아민(586 ㎕, 4.20 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(29 mg, 0.042 mmol), 요오드화 구리(I)(16 mg, 0.084 mmol), 트리메틸실릴아세틸렌(179 ㎕, 1.26 mmol) 및 건조 테트라히드로푸란(5 mL)을 사용하여 일반적인 방법 F로 제조하였다. TMS-탈보호는 테트라히드로푸란(1.26mL, 1.26 mmol) 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1M 용액을 사용하여 수행하고, 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 90:10 용리) 표제 화합물 99c를 엷은 황색 고체로 수득했다(120 mg, 59% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 244.1.
1-(3- 에티닐 -5- 플루오로 -1 H -인돌-2-일)-2- 메틸부탄 -1-온(99d)
Figure pct00398
98d(240 mg, 0.70 mmol), 건조 트리에틸아민(485 ㎕, 3.50 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(25 mg, 0.035 mmol), 요오드화 구리(I)(13 mg, 0.070 mmol), 트리메틸실릴아세틸렌(102 ㎕, 1.04 mmol) 및 건조 테트라히드로푸란(3.5 mL)을 사용하여 일반적인 방법 F에 의해 제조하였다. TMS-탈보호는 테트라히드로푸란(1.04 mL, 1.04 mmol) 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1M 용액을 사용하여 수행하고, 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 90:10 용리) 표제 화합물 99d를 엷은 황색 고체로 수득했다(106 mg, 63% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 244.1.
시클로프로필(3-에티닐 -5- 플루오로 -1 H -인돌-2-일) 메탄온 (99e)
Figure pct00399
98e(400 mg, 1.22 mmol), 건조 트리에틸아민(847 ㎕, 6.08 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(43 mg, 0.061 mmol), 요오드화 구리(I)(23 mg, 0.12 mmol), 트리메틸실릴아세틸렌(260 ㎕, 1.82 mmol) 및 건조 테트라히드로푸란(6 mL)을 사용하여 일반적인 방법 F에 의해 제조하였다. TMS-탈보호는 테트라히드로푸란(1.82 mL, 1.82 mmol) 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1M 용액을 사용하여 수행하고, 미정제 산물을 실리카 겔(시클로헥산 용리 - 에틸 아세테이트 90:10) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 베이지색 고체로서 표제 화합물 99e를 수득하였다(169 mg, 61% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 228.1.
1-(3- 에티닐 -5- 플루오로 -1 H -인돌-2-일)부탄-1-온(99f)
Figure pct00400
98f(350 mg, 1.06 mmol), 건조 트리에틸아민(737 ㎕, 5.28 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(37 mg, 0.053 mmol), 요오드화 구리(I)(20 mg, 0.11 mmol), 트리메틸실릴아세틸렌(226 ㎕, 1.59 mmol) 및 건조 테트라히드로푸란(5 mL)을 사용하여 일반적인 방법 F에 의해 제조하였다. TMS-탈보호는 테트라히드로푸란(1.59 mL, 1.59 mmol) 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1M 용액을 사용하여 수행하고, 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 90:10 용리) 표제 화합물 99f를 엷은 황색 고체로서 수득했다(142 mg, 59% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 230.1.
1-(3- 에티닐 -5- 플루오로 -1 H -인돌-2-일)펜탄-1-온(99g)
Figure pct00401
98g(350 mg, 1.01 mmol), 건조 트리에틸아민(707 ㎕, 5.07 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(36 mg, 0.051 mmol), 요오드화 구리(I)(19 mg, 0.10 mmol), 트리메틸실릴아세틸렌(217 ㎕, 1.52 mmol) 및 건조 테트라히드로푸란(5 mL)을 사용하여 일반적인 방법 F에 따라 제조하였다. TMS-탈보호는 테트라히드로푸란(1.52 mL, 1.52 mmol) 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1M 용액을 사용하여 수행하고, 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 90:10 용리) 표제 화합물 99g을 엷은 황색 고체로 수득했다(151 mg, 61% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 244.1.
(3-에티닐-5-플루오로-1 H -인돌-2-일)(피리딘-3-일)메탄온(99h)
Figure pct00402
98h(350 mg, 0.96 mmol), 건조 트리에틸아민(667 ㎕, 4.78 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(34 mg, 0.048 mmol), 요오드화 구리(I)(18 mg, 0.096 mmol), 트리메틸실릴아세틸렌(204 ㎕, 1.43 mmol) 및 건조 테트라히드로푸란(5 mL)을 사용하여 일반적인 방법 F에 의해 제조하였다. TMS-탈보호는 테트라히드로푸란(1.43 mL, 1.43 mmol) 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1M 용액을 사용하여 수행하고, 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 60:40 용리) 표제 화합물 99h를 황색 고체로 수득했다 (115 mg, 45% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 265.1.
(5-플루오로-1 H -인돌-2-일)(피롤리딘-1-일)메탄온(100a)
Figure pct00403
N,N-디메틸포름아미드(10 mL) 중 5-플루오로-1H-인돌-2카르복실산(500 mg, 2.79 mmol), 피롤리딘(229 ㎕, 2.79 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(1.46 mL, 8.37 mmol) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일-N,N,N ',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(1.17g, 3.07 mmol)를 사용하여 일반적인 방법 L에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 60:40 용리) 표제 화합물 100a를 황색 고체로서 수득하였다(469 mg, 72% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 233.1.
(5-플루오로-1 H -인돌-2-일)(모르폴리노)메탄온(100b)
Figure pct00404
N,N-디메틸포름아미드(10 mL) 중 5-플루오로-1H-인돌-2카르복실산(500 mg, 2.79 mmol), 모르폴린(241 ㎕, 2.79 mmol), N,N -디이소프로필에틸아민(1.46 mL, 8.37 mmol) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일- N,N,N ',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(1.17g, 3.07 mmol)를 사용하여 일반적인 방법 L에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 60:40 용리) 표제 화합물 100b를 황색 고체로서 수득하였다(488 mg, 71% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 249.1.
(5-플루오로-3-요오도-1H-인돌-2-일)(피롤리딘-1-일)메탄온(101a)
Figure pct00405
N,N-디메틸포름아미드(4 mL) 중 인돌 100a(450 mg, 1.94 mmol) 및 수산화칼륨(380 mg, 6.78 mmol)의 용액에 적하된 N,N-디메틸포름아미드(3 mL) 중 요오드(497 mg, 1.96 mmol)의 용액을 사용하여 일반적인 방법 C에 의해 제조하였다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 감압 하에 35℃에서 48시간 동안 건조시켰다. 수득된 갈색 오일 101a(483 mg, 71% 수율)를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 359.0.
(5-플루오로-3-요오도-1 H -인돌-2-일)(모르폴리노)메탄온(101b)
Figure pct00406
N,N-디메틸포름아미드(4 mL) 중 인돌 100b(460 mg, 1.85 mmol) 및 수산화칼륨(364 mg, 6.49 mmol)의 용액에 적가된 N,N-디메틸포름아미드(3 mL) 중 요오드(475 mg, 1.87 mmol)의 용액을 사용하여 일반적인 방법 C에 의해 제조하였다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 48시간 동안 감압 하에 35℃에서 건조시켰다. 수득된 갈색 고체 101b(513 mg, 74% 수율)를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 375.0.
(3-에티닐 -5- 플루오로 -1 H -인돌-2-일) (피롤리딘-1-일)메탄온(102a)
Figure pct00407
101a(450 mg, 1.26 mmol), 건조 트리에틸아민(876 ㎕, 6.28 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(44 mg, 0.063 mmol), 요오드화 구리(I)(24 mg, 0.13 mmol), 트리메틸실릴아세틸렌(268 ㎕, 1.88 mmol) 및 건조 테트라히드로푸란(7 mL)를 사용하여 일반적인 방법 F에 의해 제조하였다. TMS-탈보호는 테트라히드로푸란(1.88 mL, 1.88 mmol) 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1M 용액을 사용하여 수행하고, 미정제 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 60:40 용리) 황색 고체 (196 mg, 61% 수율)로서 표제 화합물 102a를 수득하였다. LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 257.1.
(3-에티닐-5-플루오로-1 H -인돌-2-일)(모르폴리노)메탄온(102b)
Figure pct00408
101b(500 mg, 1.34 mmol), 건조 트리에틸아민(931 ㎕, 6.68 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(47 mg, 0.067 mmol), 요오드화 구리(I)(25 mg, 0.13 mmol), 트리메틸실릴아세틸렌(285 ㎕, 1.52 mmol) 및 건조 테트라히드로푸란(7 mL)을 사용하여 일반적인 방법 F에 의해 제조하였다. TMS-탈보호는 테트라히드로푸란(2.00 mL, 2.00 mmol) 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1M 용액을 사용하여 수행하고, 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 60:40 용리) 표제 화합물 102b를 황색 고체로서 수득하였다(198 mg, 54% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 273.1.
(3- 에티닐 -5- 플루오로 -1 H -인돌-2-일)메탄올(103)
Figure pct00409
오븐 건조된 둥근 바닥 플라스크에서, 아르곤 분위기 하에 0℃(빙조)에서 테트라히드로푸란(5 mL, C ~ 0.3M)에 인돌 14a(300 mg, 1.30 mmol, 1.00 당량)를 용해시켰다. 수소화 알루미늄 리튬(74 mg, 1.95 mmol, 1.50 당량)을 5분에 걸쳐 천천히 첨가한 다음 반응물을 실온까지 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 완전한 소모 후(TLC에 의해 모니터링됨), 물-암모니아(2:1)(1mL)를 첨가하여 혼합물을 퀀칭(quench)시켰다. 반응물을 실온에서 30분 동안 격렬하게 교반하고 셀라이트를 통해 여과하고 디에틸 에테르로 3회 추출하였다. 합한 유기물 추출물을 염수로 세척하고 건조(MgSO4) 및 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 80:20 용리)로 정제하여 표제 화합물 103을 갈색 고체로 수득했다(203 mg, 83% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 190.1.
3- 에티닐 -5- 플루오로 -1 H -인돌-2- 카르브알데히드 (104)
Figure pct00410
인돌 103(80 mg, 0.42 mmol), 산화망간(IV)(735 mg, 8.46 mmol) 및 건조 클로로포름(5 mL)을 사용하여 일반적인 방법 A1에 따라 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산 - 에틸 아세테이트 80:20 용리) 표제 화합물 104를 갈색 고체로서 수득하였다(64 mg, 81% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 188.1.
이소부틸 5-플루오로-3-(1-((1-(2-((4-(트리플루오로메톡시)페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1 H -1,2,3-트리아졸-4-일)-1 H -인돌-2-카르복실레이트(105)(코드 AB912)
Figure pct00411
알킨 14f(60 mg, 0.23 mmol), 아지드 5i(100 mg, 0.24 mmol), 2M 아스코르브산 나트륨 수용액(405 ㎕, 0.81 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(337 ㎕, 0.20 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(580 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 105를 백색 고체로서 수득하였다(96 mg, 62% 수율). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 12.01 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.04 (dd, J = 10.3, 2.6 Hz, 1H), 7.99-7.90 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.66-7.50 (m, 3H), 7.22 (td, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.78-2.63 (m, 2H), 2.26 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.03 (hept, J = 6.7 Hz, 1H), 1.90-1.74 (m, 3H), 1.53-1.40 (m, 2H), 1.30-1.11 (m, 2H), 0.94 (d, J = 6.7 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO)
Figure pct00412
= 161.0 (Cquat), 156.5 (d, J = 233.6 Hz, Cquat), 150.7 (Cquat), 140.2 (Cquat), 139.8 (Cquat), 133.1 (Cquat), 129.0 (CH), 126.0 (d, J = 11.6 Hz, Cquat), 124.7 (CH), 123.7 (Cquat), 121.4 (CH), 118.6 (Cquat), 114.4 (d, J = 26.8 Hz, CH), 114.0 (d, J = 10.4 Hz, CH), 111.9 (d, J = 5.6 Hz, Cquat), 107.4 (d, J = 24.6 Hz, CH), 70.6 (CH2), 56.9 (CH2), 54.4 (CH2), 52.5 (CH2), 40.2 (CH2), 36.5 (CH), 27.3 (CH), 29.0 (CH2), 18.9 (CH3). 19F NMR (376 MHz, d6-DMSO) δ = -62.7, -122.4. LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 667.2.
이소부틸 3-(1-((1-(2-([1,1'-비페닐]-4- 술폰아미도 )에틸)피페리딘-4-일) 메틸 )-1 H -1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1 H -인돌-2-카르복실레이트(106)(코드 AB913)
Figure pct00413
알킨 14f(60 mg, 0.23 mmol), 아지드 5j(97 mg, 0.24 mmol), 2M 아스코르브산나트륨 수용액(405 ㎕, 0.81 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(337 ㎕, 0.20 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(580 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 백색 고체로서 표제 화합물 106을 수득하였다(103 mg, 68% 수율). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 12.01 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.03 (dd, J = 10.3, 2.7 Hz, 1H), 7.87 (s, 4H), 7.75-7.70 (m, 2H), 7.54 (dd, J = 9.0, 4.7 Hz, 2H), 7.49 (dd, J = 8.3, 6.7 Hz, 2H), 7.45-7.38 (m, 1H), 7.23 (td, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.11 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.88 (q, J = 6.2 Hz, 2H), 2.70 (dd, J = 11.4, 4.2 Hz, 2H), 2.30 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.02 (dt, J = 13.3, 6.7 Hz, 1H), 1.83 (t, J = 11.2 Hz, 3H), 1.46 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.20 (qt, J = 12.5, 6.2 Hz, 2H), 0.93 (d, J = 6.7 Hz, 6H). 19F NMR(376MHz, d6-DMSO) δ = -122.5. LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 659.3.
이소부틸 3-(1-((1-(2-((4- 시클로헥실페닐 ) 술폰아미도 )에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1 H -1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1 H -인돌-2-카르복실레이트(107)(코드 AB914)
Figure pct00414
알킨 14f(60 mg, 0.23 mmol), 아지드 5k(99 mg, 0.24 mmol), 2M 아스코르브산 나트륨 수용액(405 ㎕, 0.81 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(337 ㎕, 0.20 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(580 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 107을 백색 고체로서 수득하였다(106 mg, 69% 수율). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 12.01 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 10.3, 2.6 Hz, 1H), 7.74-7.67 (m, 2H), 7.55 (dd, J = 9.0, 4.7 Hz, 1H), 7.44-7.37 (m, 2H), 7.36 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.22 (td, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.82 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.64 (dt, J = 11.3, 3.0 Hz, 2H), 2.59-2.53 (m, 1H), 2.25 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.09-1.95 (m, 1H), 1.88-1.60 (m, 8H), 1.52-1.42 (m, 2H), 1.41-1.27 (m, 4H), 1.28-1.16 (m, 3H), 0.94 (d, J = 6.7 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ = 161.0 (Cquat), 158.7 (Cquat), 157.5 (d, J = 231.5 Hz, Cquat), 140.2 (Cquat), 138.1 (Cquat), 133.1 (Cquat), 127.3 (CH), 126.6 (CH), 126.0 (d, J = 10.3 Hz, Cquat), 124.7 (CH), 123.7 (Cquat), 114.4 (d, J = 26.9 Hz, CH), 114.0 (d, J = 9.1 Hz, CH), 111.9 (d, J = 5.8 Hz, Cquat), 107.2 (d, J = 24.8 Hz, CH), 70.6 (CH2), 56.8 (CH2), 54.4 (CH2), 52.5 (CH2), 43.6 (CH), 40.2 (CH2), 36.5 (CH), 33.5 (CH2), 29.0 (CH2), 27.4 (CH), 26.1 (CH2), 25.4 (CH2), 18.9 (CH3). 19F NMR (376 MHz, d6-DMSO) δ = -122.5. LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 665.3.
이소부틸 5-플루오로-3-(1-((1-(2-((4-이소프로폭시페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1 H -1,2,3-트리아졸-4-일)-1 H- 인돌-2-카르복실레이트(108)(코드 AB917)
Figure pct00415
알킨 14f(60 mg, 0.23 mmol), 아지드 5l(93 mg, 0.23 mmol), 2M 아스코르브산 나트륨 수용액(405 ㎕, 0.81 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(337 ㎕, 0.20 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(580 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 108을 백색 고체로서 수득하였다(93 mg, 63% 수율). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 12.01 (s, 1H), 8.55 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.04 (dt, J = 10.3, 3.1 Hz, 1H), 7.85-7.71 (m, 1H), 7.71-7.67 (m, 1H), 7.54 (dd, J = 9.0, 4.7 Hz, 1H), 7.33-7.19 (m, 2H), 7.15-6.93 (m, 2H), 4.71 (dp, J = 12.1, 6.0 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.12 (dd, J = 6.7, 2.4 Hz, 2H), 2.81 (dd, J = 12.6, 6.0 Hz, 2H), 2.77-2.64 (m, 2H), 2.27 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.03 (dp, J = 13.4, 7.1 Hz, 1H), 1.82 (dd, J = 14.0, 6.4 Hz, 3H), 1.47 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.26 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.23-1.13 (m, 2H), 0.94 (d, J = 6.7 Hz, 6H). 19F NMR (376 MHz, d6-DMSO) δ = -122.4. LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 641.3.
이소부틸 3-(1-((1-(2-((4- 벤질피페리딘 )-1- 술폰아미도 )에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1 H -1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1 H -인돌-2-카르복실레이트(109)(코드 AB918)
Figure pct00416
알킨 14f(60 mg, 0.23 mmol), 아지드 88c(102 mg, 0.24 mmol), 2M 아스코르브산 나트륨 수용액(405 ㎕, 0.81 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(337 ㎕, 0.20 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(580 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 109를 엷은 황색 고체로서 수득하였다(104 mg, 65% 수율). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 12.01 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.04 (dd, J = 10.3, 2.6 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 9.1, 4.7 Hz, 1H), 7.44-7.12 (m, 6H), 6.98 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.55-3.42 (m, 2H), 2.93 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 2.81 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 2.69-2.56 (m, 3H), 2.35 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.04 (dq, J = 13.4, 6.5 Hz, 1H), 1.96-1.77 (m, 3H), 1.60 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.52 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.37-1.07 (m, 5H), 0.95 (d, J = 6.7 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ = 161.0 (Cquat), 160.4 (Cquat), 157.3 (d, J = 267.7 Hz, Cquat), 140.2 (Cquat), 133.1 (Cquat), 131.8 (Cquat), 129.8 (Cquat), 128.7 (CH), 126.0 (d, J = 10.4 Hz, Cquat), 115.4 (CH), 114.4 (d, J = 24.6 Hz, CH), 114.0 (d, J = 8.6 Hz, CH), 111.2 (d, J = 5.4 Hz, Cquat), 107.2 (d, J = 22.8 Hz, CH), 70.6 (CH2), 69.8 (CH2), 52.5 (CH2), 40.2 (CH2), 36.5 (CH2), 29.0 (CH2), 27.3 (CH), 21　.6 (CH3), 18.9 (CH3). 19F NMR (376 MHz, d6-DMSO) δ = -122.5. LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 680.3.
이소부틸 5- 플루오로 -3-(1-((1-(2-((4- 페닐피페리딘 )-1- 술폰아미도 )에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1 H- 1,2,3-트리아졸-4-일)-1 H -인돌-2-카르복실레이트(110)(코드 AB929)
Figure pct00417
알킨 14f(60 mg, 0.23 mmol), 아지드 88d(100 mg, 0.24 mmol), 2M 아스코르브산 나트륨 수용액(405 ㎕, 0.81 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(337 ㎕, 0.20 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(580 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 110을 엷은 황색 고체로서 수득하였다(98 mg, 62% 수율). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 12.02 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.03 (dd, J = 10.3, 2.6 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 9.0, 4.6 Hz, 1H), 7.47-7.14 (m, 6H), 7.09 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.13 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.63 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 3.01 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 2.86 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 2.82-2.69 (m, 3H), 2.40 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.05 (dq, J = 13.4, 6.8 Hz, 1H), 1.96-1.88 (m, 2H), 1.84 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.64 (tt, J = 12.5, 6.2 Hz, 2H), 1.55 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.39-1.20 (m, 3H), 0.96 (d, J = 6.7 Hz, 6H). 19F NMR (376 MHz, d6-DMSO) δ = -122.5. LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 666.3.
이소부틸 3-(1-((1-(2-((2,3-디히드로벤조푸란)-5-술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1 H -1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1 H -인돌-2-카르복실레이트(111)(코드 AB930)
Figure pct00418
알킨 14f(60 mg, 0.23 mmol), 아지드 5m(89 mg, 0.24 mmol), 2M 아스코르브산나트륨 수용액(405 ㎕, 0.81 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(337 ㎕, 0.20 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(580 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 111을 백색 고체로서 수득하였다(91 mg, 63% 수율). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 12.01 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.04 (dd, J = 10.2, 2.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.57-7.48 (m, 2H), 7.31-7.16 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.34 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.24 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.79 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 2.76-2.65 (m, 2H), 2.28 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.03 (dp, J = 13.3, 6.6 Hz, 1H), 1.90-1.75 (m, 3H), 1.56-1.39 (m, 2H), 1.22 (qd, J = 12.1, 3.7 Hz, 2H), 0.94 (d, J = 6.7 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ = 162.8 (Cquat), 160.9 (Cquat), 157.5 (d, J = 234.4 Hz, Cquat), 140.2 (Cquat), 133.1 (Cquat), 132.1 (Cquat), 128.7 (Cquat), 127.8 (CH), 126.1 (d, J = 10.8 Hz, Cquat), 124.7 (CH), 123.9 (CH), 114.5 (d, J = 26.0 Hz, CH), 114.0 (d, J = 10.3 Hz, CH), 111.8 (d, J = 4.0 Hz, Cquat), 108.9 (Cquat), 107.5 (d, J = 23.5 Hz, CH), 72.1 (CH2), 70.6 (CH2), 56.9 (CH2), 54.5 (CH2), 52.6 (CH2), 40.2 (CH2), 39.6 (CH), 36.5 (CH), 29.1 (CH2), 28.5 (CH2), 27.4 (CH), 18.9 (CH3). 19F NMR (376 MHz, d6-DMSO) δ = -122.4. LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 625.3.
이소부틸 3-(1-((1-(2-((4-(sec-부틸)페닐) 술폰아미도 )에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1 H -1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1 H -인돌-2-카르복실레이트(112)(코드 AB931)
Figure pct00419
알킨 14f(60 mg, 0.23 mmol), 아지드 5n(92 mg, 0.24 mmol), 2M 아스코르브산 나트륨 수용액(405 ㎕, 0.81 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(337 ㎕, 0.20 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(580 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 112를 엷은 황색 고체로서 수득하였다(101 mg, 68% 수율). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 12.01 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.04 (dd, J = 10.3, 2.6 Hz, 1H), 7.79-7.69 (m, 2H), 7.63-7.50 (m, 3H), 7.39 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.22 (td, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.91-2.76 (m, 2H), 2.65 (dt, J = 11.5, 3.2 Hz, 2H), 2.26 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.04 (td, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 1.88-1.69 (m, 3H), 1.45 (dd, J = 13.0, 3.4 Hz, 2H), 1.27 (s, 9H), 1.24-1.12 (m, 2H), 0.94 (d, J = 6.7 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO)
Figure pct00420
= 160.9 (Cquat), 157.5 (d, J = 233.0 Hz, Cquat), 155.19 (Cquat), 140.2 (Cquat), 137.7 (Cquat), 133.1 (Cquat), 126.4 (CH), 126.1 (d, J = 11.5 Hz, Cquat), 125.9 (CH), 124.7 (CH), 123.8 (Cquat), 114.5 (d, J = 26.7 Hz, CH), 114.0 (d, J = 9.3 Hz, CH), 111.8 (d, J = 6.3 Hz, Cquat), 107.3 (d, J = 24.1 Hz, CH), 70.6 (CH2), 56.9 (CH2), 54.5 (CH2), 52.6 (CH2), 40.2 (CH2), 39.6 (CH), 36.5 (CH), 34.8 (CH), 30.8 (CH3), 29.1 (CH2), 27.4 (CH), 18.9 (CH3). 19F NMR (376 MHz, d6-DMSO) δ = -122.4. LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 639.3.
이소부틸 3-(1-((1-(2-((2,3-디히드로-1 H -인덴)-5-술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1 H -1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1 H -인돌-2-카르복실레이트(113)(코드 AB932)
Figure pct00421
알킨 14f(60 mg, 0.23 mmol), 아지드 5o(88 mg, 0.24 mmol), 2M 아스코르브산 나트륨 수용액(405 ㎕, 0.81 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(337 ㎕, 0.20 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(580 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 113을 엷은 황색 고체로서 수득하였다(97 mg, 67% 수율). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 12.01 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.04 (dd, J = 10.3, 2.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.9, 5.9 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.22 (td, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.91 (dd, J = 7.5, 5.4 Hz, 4H), 2.80 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 2.69 (dt, J = 11.5, 3.4 Hz, 2H), 2.28 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.15-1.96 (m, 3H), 1.88-1.73 (m, 3H), 1.59-1.39 (m, 2H), 1.20 (qd, J = 13.7, 5.2 Hz, 2H), 0.94 (d, J = 6.7 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ = 161.0 (Cquat), 157.5 (d, J = 234.6 Hz, Cquat), 148.7 (Cquat), 144.9 (Cquat), 140.2 (Cquat), 138.5 (Cquat), 133.1 (Cquat), 126.0 (d, J = 10.8 Hz, Cquat), 124.8 (CH), 124.6 (CH), 123.8 (Cquat), 122.3 (CH), 114.4 (d, J = 26.6 Hz, CH), 114.0 (d, J = 9.5 Hz, CH), 111.8 (d, J = 5.5 Hz, Cquat), 107.2 (d, J = 24.9 Hz, CH), 70.6 (CH2), 56.9 (CH2), 54.4 (CH2), 52.5 (CH2), 40.2 (CH2), 39.7 (CH), 36.5 (CH), 32.2 (CH2), 32.1 (CH2), 29.1 (CH2), 27.4 (CH), 25.0 (CH2), 18.9 (CH3). 19F NMR (376 MHz, d6-DMSO) δ = -122.5. LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 623.3.
이소부틸 5- 플루오로 -3-(1-((1-(2-((4- 페녹시페닐 ) 술폰아미도 )에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1 H -1,2,3-트리아졸-4-일)-1 H -인돌-2-카르복실레이트(114)(코드 AB933)
Figure pct00422
알킨 14f(60 mg, 0.23 mmol), 아지드 5p(101 mg, 0.24 mmol), 2M 아스코르브산나트륨 수용액(405 ㎕, 0.81 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(337 ㎕, 0.20 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(580 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 114를 백색 고체로서 수득하였다(105 mg, 67% 수율). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 12.01 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.03 (dd, J = 10.2, 2.6 Hz, 1H), 7.82-7.75 (m, 2H), 7.54 (dd, J = 9.0, 4.7 Hz, 1H), 7.44 (dt, J = 7.8, 6.6 Hz, 3H), 7.26-7.18 (m, 2H), 7.17-7.01 (m, 4H), 4.34 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.83 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 2.71 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.28 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.03 (dt, J = 13.3, 6.6 Hz,1H), 1.83 (t, J = 11.2 Hz, 3H), 1.48 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.28 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 0.94 (d, J = 6.7 Hz, 6H). 19F NMR (376 MHz, d6-DMSO) δ = -122.4. LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 675.3.
이소부틸 3-(1-((1-(2-((4-( 터트 -부틸)페닐) 술폰아미도 )에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1 H -1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1 H -인돌-2-카르복실레이트(115)(코드 AB934)
Figure pct00423
알킨 14f(60 mg, 0.23 mmol), 아지드 5q(92 mg, 0.24 mmol), 2M 아스코르브산나트륨 수용액(405 ㎕, 0.81 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(337 ㎕, 0.20 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(580 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 115를 엷은 황색 고체로서 수득하였다(95 mg, 64% 수율). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 12.01 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 10.3, 2.6 Hz, 1H), 7.90-7.64 (m, 2H), 7.55 (dd, J = 9.0, 4.7 Hz, 1H), 7.49-7.29 (m, 3H), 7.22 (td, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.83 (q, J = 6.1 Hz, 2H), 2.69-2.59 (m, 2H), 2.24 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.04 (dq, J = 13.3, 6.5 Hz, 1H), 1.79 (tdd, J = 11.7, 7.9, 4.2 Hz, 3H), 1.59-1.47 (m, 2H), 1.49-1.39 (m, 2H), 1.29-1.06 (m, 6H), 0.94 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 0.71 (t, J = 7.4 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, d6-DMSO) δ = -122.4. LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 639.3.
이소부틸 5-플루오로-3-(1-((1-(2-(((4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1 H -1,2,3-트리아졸-4-일)-1 H -인돌-2-카르복실레이트(116)(AB935)
Figure pct00424
알킨 14f(60 mg, 0.23 mmol), 아지드 5r(100 mg, 0.24 mmol), 2M 아스코르브산나트륨 수용액(405 ㎕, 0.81 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(337 ㎕, 0.20 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(580 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 116을 백색 고체로서 수득하였다(107 mg, 69% 수율). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 12.01 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.03 (dd, J = 10.3, 2.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.67-7.47 (m, 3H), 7.23 (td, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.37 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.04 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 2.86 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 2.34 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.04 (tt, J = 13.1, 6.5 Hz, 1H), 1.89 (q, J = 10.1 Hz, 3H), 1.54 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.27 (qd, J = 11.9, 3.9 Hz, 2H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 6H). 19F NMR (376 MHz, d6-DMSO) δ = -72.6, -122.4. LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 665.3.
이소부틸 3-(1-((1-(2-(((4-클로로페닐)메틸)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1 H -1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1 H -인돌-2-카르복실레이트(117)(AB936)
Figure pct00425
알킨 14f(60 mg, 0.23 mmol), 아지드 5s(90 mg, 0.24 mmol), 2M 아스코르브산나트륨 수용액(405 ㎕, 0.81 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(337 ㎕, 0.20 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(580 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 117을 백색 고체로서 수득하였다(95 mg, 65% 수율). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 12.01 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 10.2, 2.6 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 9.0, 4.7 Hz, 1H), 7.51-7.35 (m, 4H), 7.23 (td, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 9.9 Hz, 4H), 4.12 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.01 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 2.85 (dt, J = 11.7, 3.4 Hz, 2H), 2.33 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.04 (hept, J = 6.7 Hz, 1H), 1.94-1.81 (m, 3H), 1.61-1.49 (m, 2H), 1.27 (qd, J = 12.2, 3.8 Hz, 2H), 0.95 (d, J = 6.7 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ = 161.0 (Cquat), 157.5 (d, J = 233.8 Hz, Cquat), 140.2 (Cquat), 133.1 (Cquat), 132.8 (Cquat), 132.6 (CH), 129.7 (Cquat), 128.3 (CH), 126.1 (d, J = 10.5 Hz, Cquat), 124.6 (CH), 123.8 (Cquat), 114.4 (d, J = 26.4 Hz, CH), 114.0 (d, J = 10.4 Hz, CH), 111.9 (d, J = 5.3 Hz, Cquat), 107.3 (d, J = 25.8 Hz, CH), 70.6 (CH2), 57.9 (CH2), 56.5 (CH2), 54.5 (CH2), 52.7 (CH2), 40.2 (CH2), 36.6 (CH), 29.2 (CH2), 27.4 (CH), 18.9 (CH3). 19F NMR (376 MHz, d6-DMSO) δ = -122.5. LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 631.2.
이소부틸 3-(1-((1-(2-(((3-클로로페닐)메틸)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1 H -1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1 H -인돌-2-카르복실레이트(118)(AB937)
Figure pct00426
알킨 14f(60 mg, 0.23 mmol), 아지드 5t(90 mg, 0.24 mmol), 2M 아스코르브산나트륨 수용액(405 ㎕, 0.81 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(337 ㎕, 0.20 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(580 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 118을 백색 고체로서 수득하였다(88 mg, 60% 수율). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 12.01 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.03 (dd, J = 10.3, 2.7 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 9.0, 4.6 Hz, 1H), 7.47 (q, J = 1.4 Hz, 1H), 7.44-7.37 (m, 2H), 7.35 (ddd, J = 5.9, 4.4, 2.0 Hz, 1H), 7.23 (td, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.39 (m, 3H), 4.12 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.02 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 2.86 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.35 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.04 (dp, J = 13.2, 6.7 Hz, 2H), 1.90 (t, J = 11.4 Hz, 3H), 1.55 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.36-1.25 (m, 2H), 0.95 (d, J = 6.7 Hz, 6H). 19F NMR (376 MHz, d6-DMSO) δ = -122.5. LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 631.2.
이소부틸 3-(1-((1-((4-( 터트 -부틸)페닐)술포닐)피페리딘-4-일) 메틸 )-1 H -1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1 H -인돌-2-카르복실레이트(119)(코드 AB938)
Figure pct00427
알킨 14f(60 mg, 0.23 mmol), 아지드 89a(82 mg, 0.24 mmol), 2M 아스코르브산 나트륨 수용액(405 ㎕, 0.81 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(337 ㎕, 0.20 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(580 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 119를 엷은 황색 고체로서 수득하였다(102 mg, 74% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 596.3.
이소부틸 3-(1-((1-((2,3- 디히드로벤조푸란 -6-일)술포닐)피페리딘-4-일) 메틸 )-1 H -1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1 H -인돌-2-카르복실레이트(120)(코드 AB939)
Figure pct00428
알킨 14f(60 mg, 0.23 mmol), 아지드 89b(78 mg, 0.24 mmol), 2M 아스코르브산 나트륨 수용액(405 ㎕, 0.81 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(337 ㎕, 0.20 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(580 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 120을 엷은 황색 고체로서 수득하였다(91 mg, 67% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 582.2.
이소부틸 3-(1-((1-(2-(((4-브로모페닐)메틸)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1 H -1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1 H -인돌-2-카르복실레이트(121)(코드 AB1030)
Figure pct00429
알킨 14f(60 mg, 0.23 mmol), 아지드 5u(101 mg, 0.24 mmol), 2M 아스코르브산 나트륨 수용액(405 ㎕, 0.81 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(337 ㎕, 0.20 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(580 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 121을 백색 고체로서 수득하였다(86 mg, 55% 수율). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 12.01 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 10.3, 2.6 Hz, 1H), 7.70-7.49 (m, 3H), 7.41-7.29 (m, 2H), 7.23 (td, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.55-4.32 (m, 4H), 4.12 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.01 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 2.85 (dt, J = 11.8, 3.4 Hz, 2H), 2.33 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.04 (hept, J = 6.8 Hz, 1H), 1.88 (qd, J = 9.8, 3.0 Hz, 3H), 1.65-1.50 (m, 2H), 1.27 (qd, J = 12.1, 3.7 Hz, 2H), 0.95 (d, J = 6.7 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ = 166.0 (Cquat), 161.0 (Cquat), 158.0 (Cquat), 157.5 (d, J = 233.6 Hz, Cquat), 140.2 (Cquat), 139.6 (Cquat), 134.0 (Cquat), 133.1 (Cquat), 129.4 (CH), 126.9 (Cquat), 126.1 (d, J = 10.8 Hz, Cquat), 124.7 (CH), 123.7 (Cquat), 114.4 (d, J = 27.4 Hz, CH), 114.1 (d, J = 10.9 Hz, CH), 111.8 (d, J = 6.2 Hz, Cquat), 107.3 (d, J = 23.3 Hz, CH), 70.6 (CH2), 56.9 (CH2), 54.4 (CH2), 52.6 (CH2), 40.2 (CH2), 39.6 (CH), 36.5 (CH), 29.1 (CH2), 27.4 (CH), 18.9 (CH3), 11.4 (CH3), 10.4 (CH3). 19F NMR (376 MHz, d6-DMSO) δ = -122.4. LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 675.2.
이소부틸 3-(1-((1-(2-(((3-브로모페닐)메틸)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1 H -1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1 H -인돌-2-카르복실레이트(122)(코드 AB1031)
Figure pct00430
알킨 14f(60 mg, 0.23 mmol), 아지드 5v(101 mg, 0.24 mmol), 2M 아스코르브산나트륨 수용액(405 ㎕, 0.81 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(337 ㎕, 0.20 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(580 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 122를 백색 고체로서 수득하였다(93 mg, 60% 수율). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 12.01 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 10.3, 2.6 Hz, 1H), 7.70-7.49 (m, 3H), 7.41-7.29 (m, 2H), 7.23 (td, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.55-4.32 (m, 4H), 4.12 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.01 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 2.85 (dt, J = 11.8, 3.4 Hz, 2H), 2.33 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.04 (hept, J = 6.8 Hz, 1H), 1.88 (qd, J = 9.8, 3.0 Hz, 3H), 1.65-1.50 (m, 2H), 1.27 (qd, J = 12.1, 3.7 Hz, 2H), 0.95 (d, J = 6.7 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ = 161.0 (Cquat), 157.5 (d, J = 234.3 Hz, Cquat), 140.2 (Cquat), 133.4 (CH), 133.1 (Cquat), 130.8 (CH), 130.4 (Cquat), 129.9 (CH), 126.1 (d, J = 10.3 Hz, Cquat), 124.8 (CH), 123.8 (Cquat), 121.3 (Cquat), 114.4 (d, J = 25.9 Hz, CH), 114.0 (d, J = 10.2 Hz, CH), 111.9 (d, J = 4.7 Hz, Cquat), 107.2 (d, J = 24.7 Hz, CH), 70.6 (CH2), 57.9 (CH2), 56.5 (CH2), 54.5 (CH2), 52.7 (CH2), 40.2 (CH2), 36.6 (CH), 29.1 (CH2), 27.4 (CH), 18.9 (CH3). 19F NMR (376 MHz, d6-DMSO) δ = -122.4. LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 675.2.
이소부틸 3-(1-((1-(2-((4-(1 H -피라졸-4-일)페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1 H -1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1 H -인돌-2-카르복실레이트(123)(코드 AB1032)
Figure pct00431
알킨 14f(60 mg, 0.23 mmol), 아지드 5w(95 mg, 0.24 mmol), 2M 아스코르브산 나트륨 수용액(405 ㎕, 0.81 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(337 ㎕, 0.20 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(580 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 95:5 구배 용리) 표제 화합물 123을 엷은 황색 고체로서 수득하였다(84 mg, 56% 수율). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 13.09 (s, 1H), 12.01 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.16-7.96 (m, 3H), 7.92-7.78 (m, 3H), 7.59-7.53 (m, 1H), 7.50 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 7.23 (td, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.11 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.86 (s, 2H), 2.75-2.67 (m, 2H), 2.29 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.02 (tt, J = 13.4, 6.5 Hz, 1H), 1.95-1.76 (m, 2H), 1.46 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.29-1.18 (m, 2H), 0.94 (d, J = 6.7 Hz, 6H). 19F NMR (376 MHz, d6-DMSO) δ = -122.5. LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 649.3.
이소부틸 3-(1-((1-(2-((4',4'-디플루오로-2',3',4',5'-테트라히드로-[1,1'-비페닐])-4-술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1 H -1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1 H -인돌-2-카르복실레이트(124)(코드 AB1070)
Figure pct00432
알킨 14f(60 mg, 0.23 mmol), 아지드 5x(107 mg, 0.24 mmol), 2M 아스코르브산나트륨 수용액(405 ㎕, 0.81 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(337 ㎕, 0.20 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(580 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 124를 엷은 황색 고체로서 수득하였다(105 mg, 65% 수율). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 12.01 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 10.3, 2.6 Hz, 1H), 7.79-7.72 (m, 2H), 7.64 (dq, J = 8.7, 2.1 Hz, 2H), 7.54 (dd, J = 9.0, 4.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.23 (td, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H), 6.29-6.06 (m, 1H), 4.33 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.92-2.75 (m, 4H), 2.75-2.64 (m, 4H), 2.28 (td, J = 7.0, 3.0 Hz, 2H), 2.18 (tt, J = 13.7, 6.6 Hz, 2H), 2.11-2.00 (m, 1H), 1.82 (t, J = 11.0 Hz, 3H), 1.46 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.25-1.18 (m, 2H), 0.94 (d, J = 6.7 Hz, 6H). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 699.3.
이소부틸 5- 플루오로 -3-(1-((1-(2-((4-(푸란-3-일)페닐) 술폰아미도 )에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1 H -1,2,3-트리아졸-4-일)-1 H -인돌-2-카르복실레이트(125)(코드 AB1071)
Figure pct00433
알킨 14f(60 mg, 0.23 mmol), 아지드 5y(95 mg, 0.24 mmol), 2M 아스코르브산나트륨 수용액(405 ㎕, 0.81 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(337 ㎕, 0.20 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(580 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 125를 백색 고체로서 수득하였다(102 mg, 68% 수율). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 12.01 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.33 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 10.2, 2.6 Hz, 1H), 7.94-7.72 (m, 5H), 7.54 (dd, J = 9.0, 4.7 Hz, 1H), 7.51-7.44 (m, 1H), 7.23 (td, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 2.0, 0.9 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.11 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.85 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 2.71 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.29 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.02 (dt, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 1.83 (t, J = 10.9 Hz, 3H), 1.46 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.30-1.15 (m, 2H), 0.94 (d, J = 6.7 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ = 161.0 (Cquat), 157.5 (d, J = 233.6 Hz, Cquat), 146.8 (Cquat), 144.8 (CH), 140.8 (CH), 140.2 (Cquat), 138.6 (Cquat), 135.9 (Cquat), 133.1 (CH), 127.1 (CH),125.9 (CH), 126.0 (d, J = 10.2 Hz, Cquat), 124.8 (CH), 124.7 (Cquat), 123.7 (Cquat), 114.4 (d, J = 25.8 Hz, CH), 114.0 (d, J = 9.2 Hz, CH), 111.9 (d, J = 5.7 Hz, Cquat), 107.4 (d, J = 25.5 Hz, CH), 70.6 (CH2), 57.0 (CH2), 54.4 (CH2), 52.6 (CH2), 40.2 (CH2), 29.0 (CH2), 27.3 (CH), 18.9 (CH3). 19F NMR (376 MHz, d6-DMSO) δ = -122.3. LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 649.2.
이소부틸 3-(1-((1-(2-((3,4-디히드로-2 H -벤조[b][1,4]디옥세핀)-7-술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1 H -1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1 H -인돌-2-카르복실레이트(126)(코드 AB1072)
Figure pct00434
알킨 14f(60 mg, 0.23 mmol), 아지드 5z(96 mg, 0.24 mmol), 2M 아스코르브산나트륨 수용액(405 ㎕, 0.81 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(337 ㎕, 0.20 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(580 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 126을 백색 고체로서 수득하였다(96 mg, 63% 수율). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 12.01 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.03 (dd, J = 10.3, 2.6 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 9.0, 4.7 Hz, 1H), 7.49-7.31 (m, 3H), 7.27-7.21 (m, 1H), 7.15-7.02 (m, 1H), 4.34 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.21 (dt, J = 7.7, 5.5 Hz, 4H), 4.12 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.82 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 2.76-2.65 (m, 2H), 2.28 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.21-2.10 (m, 2H), 2.07-1.97 (m, 1H), 1.93-1.73 (m, 3H), 1.48 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.33-1.18 (m, 2H), 0.95 (d, J = 6.7 Hz, 6H). 19F NMR (376 MHz, d6-DMSO) δ = -122.4. LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 655.3.
이소부틸 5-플루오로-3-(1-((1-(2-((4-(2-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1 H -1,2,3-트리아졸-4-일)-1 H -인돌-2-카르복실레이트(127)(코드 AB1073)
Figure pct00435
알킨 14f(60 mg, 0.23 mmol), 아지드 5Aa(114 mg, 0.24 mmol), 2M 아스코르브산 나트륨 수용액(405 ㎕, 0.81 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(337 ㎕, 0.20 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(580 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:5 구배 용리) 표제 화합물 127을 엷은 황색 고체로서 수득하였다(76 mg, 45% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 729.3.
이소부틸 3-(1-((1-(2-((4-(3,6-디히드로-2 H -피란-4-일)페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1 H -1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1 H -인돌-2-카르복실레이트(128)(코드 AB1074)
Figure pct00436
알킨 14f(60 mg, 0.23 mmol), 아지드 5Ab(98 mg, 0.24 mmol), 2M 아스코르브산 나트륨 수용액(405 ㎕, 0.81 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(337 ㎕, 0.20 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(580 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 128을 백색 고체로서 수득하였다(103 mg, 67% 수율). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 12.01 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 10.3, 2.7 Hz, 1H), 7.80-7.68 (m, 2H), 7.71-7.60 (m, 2H), 7.54 (dd, J = 9.0, 4.7 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.23 (td, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H), 6.43 (dt, J = 3.1, 1.6 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.23 (q, J = 2.8 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.81 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.83 (s, 2H), 2.70 (s, 2H), 2.28 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.10-1.94 (m, 3H), 1.82 (t, J = 11.2 Hz, 3H), 1.46 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.29 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 0.98-0.86 (m, 6H). 19F NMR (376 MHz, d6-DMSO) δ = -122.5. LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 665.3.
이소부틸 5-플루오로-3-(1-((1-(2-((2'-(모르폴리노메틸)-[1,1'-비페닐])-4-술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1 H -1,2,3-트리아졸-4-일)-1 H -인돌-2-카르복실레이트(129)(코드 AB1075)
Figure pct00437
알킨 14f(45 mg, 0.17 mmol), 아지드 5Ac(91 mg, 0.18 mmol), 2M 아스코르브산나트륨 수용액(300 ㎕, 0.60 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(250 ㎕, 0.15 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(430 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 95:5 구배 용리) 표제 화합물 129를 엷은 황색 고체로서 수득하였다(54 mg, 41% 수율). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 12.00 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.04 (dd, J = 10.3, 2.6 Hz, 1H), 7.87-7.80 (m, 2H), 7.66-7.59 (m, 2H), 7.54 (dt, J = 9.6, 4.8 Hz, 2H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.40-7.32 (m, 2H), 7.28-7.19 (m, 2H), 4.34 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.10 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.44 (t, J = 4.6 Hz, 6H), 2.97-2.84 (m, 2H), 2.82-2.67 (m, 2H), 2.29 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.19 (q, J = 6.7 Hz, 4H), 2.02 (dt, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 1.83 (t, J = 11.4 Hz, 3H), 1.53-1.40 (m, 2H), 1.24 (td, J = 11.9, 3.4 Hz, 2H), 0.94 (d, J = 6.7 Hz, 6H). 19F NMR (376 MHz, d6-DMSO) δ = -122.4. LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 758.3.
이소부틸 3-(1-((1-(2-((2'-시아노-[1,1'-비페닐])-4-술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1 H -1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1 H -인돌-2-카르복실레이트(130)(코드 AB1076)
Figure pct00438
알킨 14f(60 mg, 0.23 mmol), 아지드 5Ad(103 mg, 0.24 mmol), 2M 아스코르브산 나트륨 수용액(405 ㎕, 0.81 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(337 ㎕, 0.20 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(580 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 130을 백색 고체로서 수득하였다(107 mg, 68% 수율). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 12.00 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.14-7.89 (m, 4H), 7.88-7.73 (m, 3H), 7.74-7.59 (m, 3H), 7.54 (dd, J = 9.0, 4.7 Hz, 1H), 7.22 (td, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.11 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.72 (dt, J = 11.5, 3.2 Hz, 2H), 2.30 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.02 (hept, J = 6.8 Hz, 1H), 1.94-1.76 (m, 3H), 1.56-1.41 (m, 2H), 1.32-1.21 (m, 2H), 0.94 (d, J = 6.7 Hz, 6H). 19F NMR (376 MHz, d6-DMSO) δ = -122.4. LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 683.3.
이소부틸 3-(1-((1-(2-((4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1 H -1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1 H -인돌-2-카르복실레이트(131)(코드 AB1130)
Figure pct00439
알킨 14f(60 mg, 0.23 mmol), 아지드 5Ae(102 mg, 0.24 mmol), 2M 아스코르브산 나트륨 수용액(405 ㎕, 0.81 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(337 ㎕, 0.20 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(580 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 131을 엷은 황색 고체로서 수득하였다(95 mg, 61% 수율). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 12.00 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.04 (dd, J = 10.3, 2.6 Hz, 1H), 7.93-7.84 (m, 2H), 7.70-7.51 (m, 4H), 7.22 (td, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.11 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.91 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.70 (dt, J = 12.2, 3.4 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.29 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.09-1.98 (m, 1H), 1.89-1.75 (m, 3H), 1.56-1.43 (m, 2H), 1.21 (qd, J = 11.8, 3.3 Hz, 2H), 0.94 (d, J = 6.7 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ = 168.0 (Cquat), 161.0 (Cquat), 158.0 (Cquat), 157.4 (d, J = 234.4 Hz, Cquat), 140.2 (Cquat), 139.6 (Cquat), 134.0 (Cquat), 133.1 (Cquat), 129.4 (CH), 127.0 (CH), 126.0 (d, J = 11.2 Hz, Cquat), 124.8 (CH), 123.8 (Cquat), 114.9 (Cquat), 114.4 (d, J = 26.3 Hz, CH), 114.0 (d, J = 9.6 Hz, CH), 111.8 (d, J = 5.5 Hz, Cquat), 107.4 (d, J = 23.4 Hz, CH), 70.6 (CH2), 57.0 (CH2), 54.4 (CH2), 52.6 (CH2), 40.2 (CH2), 29.0 (CH2), 27.4 (CH), 18.9 (CH3), 11.4 (CH3), 10.5 (CH3). 19F NMR (376 MHz, d6-DMSO) δ = -122.5. LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 678.3.
이소부틸 3-(1-((1-(2-((4-(2-클로로피리딘-3-일)페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1 H -1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1 H -인돌-2-카르복실레이트(132)(코드 AB1133)
Figure pct00440
알킨 14f(60 mg, 0.23 mmol), 아지드 5Af(106 mg, 0.24 mmol), 2M 아스코르브산 나트륨 수용액(405 ㎕, 0.81 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(337 ㎕, 0.20 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(580 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 132를 엷은 황색 고체로서 수득하였다(104 mg, 65% 수율). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 12.01 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.47 (dt, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 10.2, 2.6 Hz, 1H), 7.95-7.83 (m, 3H), 7.83-7.68 (m, 2H), 7.63 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.58-7.46 (m, 2H), 7.23 (td, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 4.33 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.11 (dd, J = 6.7, 2.3 Hz, 2H), 2.91 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.71 (dd, J = 10.7, 5.4 Hz, 2H), 2.29 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.02 (dt, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 1.90-1.68 (m, 3H), 1.55-1.43 (m, 2H), 1.20 (pd, J = 13.0, 6.0 Hz, 2H), 0.94 (d, J = 6.7 Hz, 6H).13C NMR (101 MHz, d6-DMSO)　δ　= 161.0 (Cquat), 157.5 (d,　J　= 233.0 Hz, Cquat), 149.4 (CH), 148.1 (Cquat), 140.9 (Cquat), 140.4 (CH), 140.2 (Cquat), 137.8 (Cquat), 134.8 (Cquat), 133.1 (CH), 130.1 (CH), 129.5 (CH), 127.1 (CH), 126.0 (d,　J　= 10.8 Hz, Cquat), 126.5 (CH), 124.7 (CH), 123.6 (CH), 123.7 (Cquat), 114.4 (d,　J　= 24.4 Hz, CH), 114.0 (d,　J　= 11.5 Hz, CH), 111.8 (d,　J　= 5.7 Hz, Cquat) 107.2 (d,　J　= 27.2 Hz, CH), 70.6 (CH2), 56.9 (CH2), 54.4 (CH2), 52.6 (CH2), 44.1 (CH2), 40.3 (CH2), 27.3 (CH), 18.9 (CH3). 19F NMR (376 MHz, d6-DMSO) δ = -122.4. LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 694.2.
이소부틸 3-(1-((1-(2-((4'-시아노-[1,1'-비페닐])-4-술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1 H -1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1 H -인돌-2-카르복실레이트(133)(코드 AB1134)
Figure pct00441
알킨 14f(60 mg, 0.23 mmol), 아지드 5Ag(103 mg, 0.24 mmol), 2M 아스코르브산 나트륨 수용액(405 ㎕, 0.81 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(337 ㎕, 0.20 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(580 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 133을 백색 고체로서 수득하였다(71 mg, 45% 수율). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 12.01 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 10.2, 2.6 Hz, 1H), 7.99-7.94 (m, 5H), 7.95-7.88 (m, 3H), 7.62 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 9.0, 4.7 Hz, 1H), 7.23 (td, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.11 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.88 (s, 2H), 2.71 (d, J = 11.3 Hz, 3H), 2.29 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.10-1.95 (m, 1H), 1.89-1.69 (m, 2H), 1.46 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.38-1.14 (m, 2H), 0.93 (d, J = 6.7 Hz, 6H). 19F NMR (376 MHz, d6-DMSO) δ = -122.4. LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 684.3.
이소부틸 5-플루오로-3-(1-((1-(2-((2'-메톡시-[1,1'-비페닐])-4-술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1 H -1,2,3-트리아졸-4-일)-1 H -인돌-2-카르복실레이트(134)(코드 AB1205)
Figure pct00442
알킨 14f(60 mg, 0.23 mmol), 아지드 5Ah(104 mg, 0.24 mmol), 2M 아스코르브산나트륨 수용액(405 ㎕, 0.81 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(337 ㎕, 0.20 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(580 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 134를 엷은 황색 고체로서 수득하였다(112 mg, 70% 수율). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 11.56 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 10.3, 2.6 Hz, 1H), 7.46-7.34 (m, 2H), 7.31-7.18 (m, 2H), 7.09 (dd, J = 9.0, 4.7 Hz, 2H), 6.93 (ddd, J = 8.7, 7.4, 1.8 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 6.78 (td, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 8.4, 1.0 Hz, 1H), 6.59 (td, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.66 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.44 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.26 (dd, J = 9.1, 5.9 Hz, 2H), 1.86 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.57 (hept, J = 6.7 Hz, 1H), 1.50-1.31 (m, 3H), 1.11-0.97 (m, 2H), 0.78 (qd, J = 12.0, 3.8 Hz, 2H), 0.49 (d, J = 6.7 Hz, 6H). 19F NMR (376 MHz, d6-DMSO) δ = -122.4. LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 698.3.
이소부틸 3-(1-((1-(2-((2',6'-디메톡시-[1,1'-비페닐])-4-술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1 H -1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1 H -인돌-2-카르복실레이트(135)(코드 AB1206)
Figure pct00443
알킨 14f(60 mg, 0.23 mmol), 아지드 5Ai(112 mg, 0.24 mmol), 2M 아스코르브산 나트륨 수용액(405 ㎕, 0.81 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(337 ㎕, 0.20 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(580 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 135를 엷은 황색 고체로서 수득하였다(114 mg, 69% 수율). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 12.01 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.04 (dd, J = 10.3, 2.6 Hz, 1H), 7.81-7.74 (m, 2H), 7.55 (dd, J = 9.0, 4.7 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.45-7.38 (m, 2H), 7.32 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 (td, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.34 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.11 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.65 (s, 6H), 2.93 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.86-2.72 (m, 2H), 2.32 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.15-1.95 (m, 1H), 1.84 (q, J = 9.3 Hz, 3H), 1.63-1.39 (m, 2H), 1.38-1.16 (m, 2H), 0.94 (d, J = 6.7 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ = 161.0 (Cquat), 157.5 (d, J = 233.9 Hz, Cquat), 156.9 (Cquat), 140.2 (Cquat), 138.5 (Cquat), 133.1 (Cquat), 131.5 (CH), 126.2 (d, J = 10.0 Hz, Cquat), 129.7 (CH), 125.7 (CH), 124.8 (CH), 123.8 (Cquat), 117.1 (Cquat), 114.4 (d, = 25.8 Hz, CH), 114.0 (d, J = 9.6 Hz, CH), 107.4 (d, J = 23.8 Hz, CH), 111.8 (d, J = 5.6 Hz, Cquat), 70.6 (CH2), 57.0 (CH2), 55.7 (CH), 54.5 (CH2), 52.6 (CH2), 40.3 (CH2), 29.0 (CH2), 27.4 (CH3), 36.6 (CH), 18.9 (CH3). 19F NMR (376 MHz, d6-DMSO) δ = -122.4. LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 719.3.
이소부틸 5-플루오로-3-(1-((1-(2-((4-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1 H -1,2,3-트리아졸-4-일)-1 H -인돌-2-카르복실레이트(136)(코드 AB1207)
Figure pct00444
알킨 14f(60 mg, 0.23 mmol), 아지드 5Aj(102 mg, 0.24 mmol), 2M 아스코르브산 나트륨 수용액(405 ㎕, 0.81 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(337 ㎕, 0.20 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(580 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 136을 엷은 황색 고체로서 수득하였다(91 mg, 58% 수율). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 12.00 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.29 (dt, J = 4.9, 1.6 Hz, 1H), 8.20-8.09 (m, 1H), 8.03 (dd, J = 10.3, 2.6 Hz, 1H), 7.95-7.89 (m, 2H), 7.82 (dq, J = 8.5, 2.0 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.57-7.51 (m, 1H), 7.50 (td, J = 5.0, 2.4 Hz, 1H), 7.22 (td, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.11 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.72 (dd, J = 11.0, 3.6 Hz, 2H), 2.31 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.01 (dh, J = 12.9, 6.5 Hz, 1H), 1.83 (t, J = 10.8 Hz, 3H), 1.53-1.42 (m, 2H), 1.21 (h, J = 8.4 Hz, 2H), 0.93 (d, J = 6.7 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO)　δ　= 161.0 (Cquat), 158.3 (Cquat), 157.5 (d,　J　= 233.4 Hz, Cquat), 147.5 (Cquat), 147.3 (Cquat), 140.5 (Cquat), 140.2 (Cquat), 137.1 (Cquat), 133.1 (Cquat), 141.7 (CH), 129.7 (CH), 129.6 (CH), 126.9 (CH), 126.0 (d,　J　= 11.0 Hz, Cquat), 124.8 (CH), 122.8 (CH), 122.7 (CH), 114.4 (d,　J　= 28.1 Hz, CH), 114.0 (d,　J　= 10.4 Hz, CH), 111.9 (d,　J　= 11.6 Hz, Cquat), 107.2 (d,　J　= 23.9 Hz, CH), 70.6 (CH2), 55.8 (CH2), 54.4 (CH2), 52.6 (CH2), 40.3 (CH2), 29.0 (CH2), 27.3 (CH), 18.9 (CH3). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 678.3.
이소부틸 3-(1-((1-(2-((2',6'-디플루오로-[1,1'-비페닐])-4-술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1 H -1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1 H -인돌-2-카르복실레이트(137)(코드 AB1208)
Figure pct00445
알킨 14f(60 mg, 0.23 mmol), 아지드 5Ak(106 mg, 0.24 mmol), 2M 아스코르브산 나트륨 수용액(405 ㎕, 0.81 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(337 ㎕, 0.20 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(580 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 137을 엷은 황색 고체로서 수득하였다(107 mg, 66% 수율). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 12.01 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.04 (dt, J = 10.3, 2.3 Hz, 1H), 7.96-7.90 (m, 1H), 7.83-7.78 (m, 1H), 7.76-7.71 (m, 1H), 7.71-7.65 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.59-7.46 (m, 2H), 7.29-7.18 (m, 2H), 4.33 (dd, J = 7.0, 2.7 Hz, 2H), 4.11 (dd, J = 6.7, 5.2 Hz, 2H), 3.05-2.82 (m, 3H), 2.77-2.66 (m, 2H), 2.28 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.02 (dd, J = 6.5, 3.7 Hz, 1H), 1.91-1.70 (m, 3H), 1.58-1.45 (m, 2H), 1.21 (tdd, J = 12.2, 9.7, 4.9 Hz, 2H), 0.94 (dd, J = 6.7, 3.5 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO)　δ　= 161.0 (Cquat), 157.9 (Cquat), 157.5 (d,　J　= 233.7 Hz, Cquat), 140.7 (Cquat), 140.2 (Cquat), 140.0 (Cquat), 133.1 (Cquat), 132.5 (Cquat), 132.2 (CH), 130.8 (Cquat), 130.9 (CH), 128.5 (CH), 126.6 (CH), 126.0 (d,　J　= 10.6 Hz, Cquat), 124.8 (CH), 114.4 (d,　J　= 27.3 Hz, CH), 114.0 (d,　J　= 10.4 Hz, CH), 112.3 (CH), 112.0 (CH), 111.9 (d,　J　= 5.3 Hz, Cquat), 107.2 (d,　J　= 23.4 Hz, CH), 70.6 (CH2), 57.0 (CH2), 54.5 (CH2), 52.6 (CH2), 40.2 (CH2), 29.0 (CH2), 27.4 (CH), 18.9 (CH3). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 695.2.
이소부틸 3-(1-((1-(2-((2'-(디메틸아미노)-[1,1'-비페닐])-4-술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1 H -1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1 H -인돌-2-카르복실레이트(138)(코드 AB1209)
Figure pct00446
알킨 14f(45 mg, 0.17 mmol), 아지드 5Al(80 mg, 0.18 mmol), 2M 아스코르브산나트륨 수용액(300 ㎕, 0.60 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(250 ㎕, 0.15 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(430 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 95:5 구배 용리) 표제 화합물 138을 엷은 황색 고체로서 수득하였다(72 mg, 59% 수율). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 12.00 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 10.2, 2.7 Hz, 1H), 7.92-7.78 (m, 2H), 7.76-7.69 (m, 2H), 7.59-7.51 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.30 (ddd, J = 8.1, 7.3, 1.7 Hz, 1H), 7.26-7.16 (m, 2H), 7.08 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.03 (td, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 4.41-4.27 (m, 2H), 4.26-4.01 (m, 2H), 2.89 (s, 2H), 2.70 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.45 (s, 6H), 2.28 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 2.07-1.99 (m, 1H), 1.87-1.75 (m, 2H), 1.47 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 1.30-1　.20 (m, 2H), 0.95 (dd, J = 8.4, 6.6 Hz, 6H). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 702.3.
이소부틸 5- 플루오로 -3-(1-((1-(2-(( p - 톨릴메틸 ) 술폰아미도 )에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1 H -1,2,3-트리아졸-4-일)-1 H -인돌-2-카르복실레이트(139)(코드 AB1210)
Figure pct00447
알킨 14f(60 mg, 0.23 mmol), 아지드 5Am(85 mg, 0.24 mmol), 2M 아스코르브산나트륨 수용액(405 ㎕, 0.81 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(337 ㎕, 0.20 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(580 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 139를 백색 고체로서 수득하였다(98 mg, 70% 수율). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 12.01 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.03 (dd, J = 10.3, 2.6 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 9.0, 4.7 Hz, 1H), 7.29-7.19 (m, 3H), 7.19-7.11 (m, 2H), 6.82 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.30 (s, 3H), 4.12 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.05-2.96 (m, 2H), 2.84 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 2.31 (s, 2H), 2.28 (s, 2H), 2.01 (dd, J = 13.2, 6.5 Hz, 1H), 1.89 (t, J = 11.3 Hz, 3H), 1.54 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.29 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 0.95 (d, J = 6.7 Hz, 6H). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 611.3.
이소부틸 5-플루오로-3-(1-((1-(2-((2'-(메톡시메틸)-[1,1'-비페닐])-4-술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1 H -인돌-2-카르복실레이트(140)(코드 AB1303)
Figure pct00448
알킨 14f(60 mg, 0.23 mmol), 아지드 5An(108 mg, 0.24 mmol), 2M 아스코르브산나트륨 수용액(405 ㎕, 0.81 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(337 ㎕, 0.20 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(580 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 140을 엷은 황색 고체로서 수득하였다(113 mg, 70% 수율). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 12.01 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.03 (dd, J = 10.3, 2.6 Hz, 1H), 7.89-7.83 (m, 2H), 7.62-7.52 (m, 4H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.42 (qt, J = 6.5, 3.6 Hz, 2H), 7.36-7.28 (m, 1H), 7.23 (td, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.11 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.91 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.82-2.68 (m, 2H), 2.29 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.02 (dt, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 1.96-1.74 (m, 3H), 1.50-1.44 (m, 2H), 1.25-1.19 (m, 2H), 0.94 (d, J = 6.7 Hz, 6H). 19F NMR (376 MHz, d6-DMSO) δ = -122.4. LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 703.3.
N -(2-(4-((4-(5- 플루오로 -2-( 피롤리딘 -1-카르보닐)-1 H -인돌-3-일)-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-4-이소부틸벤젠술폰아미드(141)(코드 AB1131)
Figure pct00449
알킨 102a(100 mg, 0.39 mmol), 아지드 5h(155 mg, 0.41 mmol), 2M 아스코르브산 나트륨 수용액(683 ㎕, 1.37 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(566 ㎕, 0.34 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(975 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 90:10 구배 용리 구배 용리) 표제 화합물 141을 엷은 황색 고체로서 수득하였다(128 mg, 52% 수율). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 11.86 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 10.1, 2.6 Hz, 1H), 7.75-7.67 (m, 2H), 7.41 (dt, J = 10.0, 5.1 Hz, 1H), 7.40-7.25 (m, 3H), 7.08 (td, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.54 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.82 (dt, J = 10.6, 5.4 Hz, 2H), 2.72-2.59 (m, 2H), 2.24 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.82 (dq, J = 17.0, 8.8 Hz, 6H), 1.69 (p, J = 6.8 Hz, 2H), 1.45-1.35 (m, 2H), 1.28-1.10 (m, 4H), 0.83 (d, J = 6.6 Hz, 6H). 19F NMR (376 MHz, d6-DMSO) δ = -122.5. LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 636.3.
N -(2-(4-((4-(5- 플루오로 -2-(모르폴린-4-카르보닐)-1 H -인돌-3-일)-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-4-이소부틸벤젠술폰아미드(142)(코드 AB1132)
Figure pct00450
알킨 102b(80 mg, 0.29 mmol), 아지드 5h(117 mg, 0.31 mmol), 2M 아스코르브산 나트륨 수용액(514 ㎕, 1.03 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(426 ㎕, 0.26 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(735 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 90:10 구배 용리) 표제 화합물 142를 엷은 황색 고체로서 수득하였다(115 mg, 60% 수율). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 11.94 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 10.1, 2.6 Hz, 1H), 7.75-7.67 (m, 2H), 7.51-7.30 (m, 4H), 7.10 (tt, J = 9.1, 4.2 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.91-3.41 (m, 6H), 3.18 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.82 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.67 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 2.25 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.96-1.68 (m, 4H), 1.51-1.39 (m, 2H), 1.30-1.12 (m, 3H), 0.82 (d, J = 6.6 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ = 162.6 (Cquat), 157.5 (d, J = 233.1 Hz, Cquat), 146.0 (Cquat), 140.2 (Cquat), 138.0 (Cquat), 132.3 (Cquat), 129.7 (Cquat), 127.8 (CH), 125.0 (d, J = 9.8 Hz, Cquat), 129.6 (CH), 126.4 (CH), 121.5 (CH), 113.1 (d, J = 8.8 Hz, CH), 111.3 (d, J = 26.2 Hz, CH), 105.4 (d, J = 24.0 Hz, CH), 105.0 (d, J = 4.4 Hz, Cquat), 65.9 (CH2), 56.8 (CH2), 55.8 (CH2), 54.5 (CH2), 52.5 (CH2), 44.1 (CH2), 40.2 (CH2), 36.4 (CH), 29.0 (CH2), 29.5 (CH), 22.0 (CH3). 19F NMR (376 MHz, d6-DMSO) δ = -122.4. LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 652.3.
N -(2-(4-((4-(2-아세틸-5- 플루오로 -1 H -인돌-3-일)-1 H -1,2,3- 트리아졸 -1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-4-이소부틸벤젠술폰아미드(143)(코드 AB1135)
Figure pct00451
알킨 93(60 mg, 0.30 mmol), 아지드 5h(117 mg, 0.31 mmol), 2M 아스코르브산 나트륨 수용액(522 ㎕, 1.04 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(432 ㎕, 0.26 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(745 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 143을 엷은 황색 고체로서 수득하였다(124 mg, 72% 수율). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 12.07 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.80 (ddd, J = 10.0, 6.6, 2.6 Hz, 1H), 7.76-7.67 (m, 2H), 7.60-7.49 (m, 1H), 7.35 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 7.24 (tdd, J = 9.1, 6.6, 2.7 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.83 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.66 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.24 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.89-1.72 (m, 4H), 1.48-1.38 (m, 2H), 1.27-1.15 (m, 4H), 0.82 (t, J = 6.6 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ = 191.0 (Cquat), 157.5 (d, J = 234.3 Hz, Cquat), 146.0 (Cquat), 140.0 (Cquat), 133.0 (Cquat), 132.9 (Cquat), 129.7 (Cquat), 126.6 (d, J = 10.1 Hz, Cquat), 129.5 (CH), 126.4 (CH), 125.0 (CH), 114.8 (d, J = 27.5 Hz, CH), 114.2 (d, J = 10.6 Hz, CH), 110.8 (d, J = 5.5 Hz, Cquat), 106.8 (d, J = 23.1 Hz, CH), 56.8 (CH2), 54.5 (CH2), 52.5 (CH2), 44.1 (CH2), 40.2 (CH2), 36.4 (CH), 29.0 (CH2), 28.7 (CH3), 29.5 (CH), 22.0 (CH3). 19F NMR (376 MHz, d6-DMSO) δ = -122.4. LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 581.3.
N -(2-(4-((4-(5- 플루오로 -2- 펜타노일 -1 H -인돌-3-일)-1 H -1,2,3- 트리아졸 -1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-4-이소부틸벤젠술폰아미드(144)(코드 AB1145)
Figure pct00452
알킨 99g(60 mg, 0.25 mmol), 아지드 5h(100 mg, 0.26 mmol), 2M 아스코르브산나트륨 수용액(415 ㎕, 0.83 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(343 ㎕, 0.21 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(592 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 144를 엷은 황색 고체로서 수득하였다(91 mg, 61% 수율). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 12.04 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.83-7.73 (m, 1H), 7.73-7.65 (m, 2H), 7.53 (dd, J = 9.0, 4.7 Hz, 1H), 7.43-7.30 (m, 3H), 7.23 (td, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.98-2.85 (m, 3H), 2.83 (s, 2H), 2.66 (d, J = 11.6 Hz, 3H), 2.24 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.87-1.76 (m, 3H), 1.55 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 1.44 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.31-1.15 (m, 5H), 0.94-0.75 (m, 9H). 19F NMR (376 MHz, d6-DMSO) δ = -122.3. LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 623.3.
N -(2-(4-((4-(2-( 시클로프로판카르보닐 )-5- 플루오로 -1 H -인돌-3-일)-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-4-이소부틸벤젠술폰아미드(145)(코드 AB1231)
Figure pct00453
알킨 99e(60 mg, 0.26 mmol), 아지드 5h(105 mg, 0.28 mmol), 2M 아스코르브산 나트륨 수용액(462 ㎕, 0.92 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(382 ㎕, 0.23 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(660 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 145를 백색 고체로서 수득하였다(103 mg, 64% 수율). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 12.20 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 10.1, 2.6 Hz, 1H), 7.79-7.60 (m, 2H), 7.54 (dd, J = 8.9, 4.6 Hz, 1H), 7.50-7.32 (m, 3H), 7.24 (td, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.82 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.73-2.58 (m, 5H), 2.23 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.90-1.73 (m, 3H), 1.46-1.37 (m, 2H), 1.25-1.17 (m, 2H), 1.16 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 1.13-1.09 (m, 2H), 1.00 (dt, J = 8.1, 3.4 Hz, 2H), 0.83 (d, J = 6.7 Hz, 6H). 19F NMR (376 MHz, d6-DMSO) δ = -122.4. LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 607.3.
4-(2- 클로로피리딘 -3-일)- N -(2-(4-((4-(2-( 시클로프로판카르보닐 )-5- 플루오로 -1 H -인돌-3-일)-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)벤젠술폰아미드(146)(코드 AB1232)
Figure pct00454
알킨 99e(60 mg, 0.26 mmol), 아지드 5Af(120 mg, 0.28 mmol), 2M 아스코르브산 나트륨 수용액(462 ㎕, 0.92 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(382 ㎕, 0.23 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(660 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 146을 백색 고체로서 수득하였다(109 mg, 62% 수율). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 12.19 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.47 (dd, J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 7.92 (td, J = 7.1, 1.9 Hz, 3H), 7.81 (dd, J = 10.1, 2.6 Hz, 1H), 7.74-7.67 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.56 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 4.7, 1.7 Hz, 1H), 7.23 (td, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.80-2.67 (m, 2H), 2.59 (td, J = 7.8, 4.0 Hz, 1H), 2.30 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.01-1.75 (m, 3H), 1.48-1.39 (m, 2H), 1.22 (td, J = 12.8, 3.9 Hz, 2H), 1.12-1.05 (m, 2H), 0.99 (dt, J = 8.2, 3.4 Hz, 2H). 19F NMR (376 MHz, d6-DMSO) δ = -122.4. LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 662.2.
N -(2-(4-((4-(2- 부티릴 -5- 플루오로 -1 H -인돌-3-일)-1 H -1,2,3- 트리아졸 -1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-4-(2-클로로피리딘-3-일)벤젠술폰아미드(147)(코드 AB1233)
Figure pct00455
알킨 99f(60 mg, 0.26 mmol), 아지드 5Af(120 mg, 0.27 mmol), 2M 아스코르브산 나트륨 수용액(458 ㎕, 0.92 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(380 ㎕, 0.23 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(654 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 147을 엷은 황색 고체로서 수득하였다(109 mg, 63% 수율). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 12.04 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.47 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.98-7.87 (m, 3H), 7.76 (dd, J = 10.1, 2.6 Hz, 1H), 7.73-7.69 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.59-7.50 (m, 2H), 7.23 (td, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.72 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.30 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.90-1.79 (m, 2H), 1.59 (h, J = 7.4 Hz, 2H), 1.47 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.36-1.22 (m, 3H), 0.85 (t, J = 7.4 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, d6-DMSO) δ = -122.3. LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 664.2.
N -(2-(4-((4-(5- 플루오로 -2- 포르밀 -1 H -인돌-3-일)-1 H -1,2,3- 트리아졸 -1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-4-이소부틸벤젠술폰아미드(148)(AB1235)
Figure pct00456
알킨 104(60 mg, 0.32 mmol), 아지드 5h(128 mg, 0.34 mmol), 2M 아스코르브산 나트륨 수용액(560 ㎕, 1.12 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(465 ㎕, 0.28 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(800 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 148을 담갈색 고체로서 수득하였다(120 mg, 66% 수율). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 12.24 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 9.9, 2.6 Hz, 1H), 7.75-7.63 (m, 3H), 7.52 (dd, J = 9.1, 4.6 Hz, 1H), 7.39-7.33 (m, 2H), 7.29 (td, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.83 (q, J = 6.2 Hz, 2H), 2.73-2.61 (m, 3H), 2.25 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.96-1.69 (m, 4H), 1.46 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.27-1.16 (m, 3H), 0.82 (d, J = 6.6 Hz, 6H). 19F NMR (376 MHz, d6-DMSO) δ = -122.4. LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 567.2.
N- (2-(4-((4-(5- 플루오로 -2- 이소부티릴 -1 H -인돌-3-일)-1 H -1,2,3- 트리아졸 -1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-4-이소부틸벤젠술폰아미드(149)(AB1281)
Figure pct00457
알킨 99b(60 mg, 0.26 mmol), 아지드 5h(104 mg, 0.27 mmol), 2M 아스코르브산 나트륨 수용액(458 ㎕, 0.92 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(380 ㎕, 0.23 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(654 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 149를 백색 고체로서 수득하였다(103 mg, 65% 수율). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 12.06 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 10.1, 2.6 Hz, 1H), 7.74-7.65 (m, 2H), 7.54 (dd, J = 9.0, 4.6 Hz, 1H), 7.43-7.32 (m, 3H), 7.23 (td, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.49 (h, J = 6.8 Hz, 1H), 2.83 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.73-2.62 (m, 2H), 2.25 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 1.97-1.74 (m, 4H), 1.52-1.38 (m, 2H), 1.32-1.18 (m, 3H), 1.06 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 0.97-0.87 (m, 1H), 0.82 (d, J = 6.6 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO)　δ　= 197.7 (Cquat), 157.5 (d,　J　= 233.4 Hz, Cquat), 146.0 (Cquat), 140.1 (Cquat), 138.0 (Cquat), 133.0 (Cquat), 131.8 (Cquat), 129.5 (CH), 126.4 (CH), 126.0 (d,　J　= 10.2 Hz, Cquat), 124.9 (CH), 114.4 (d,　J　= 26.6 Hz, CH), 114.0 (d,　J　= 9.6 Hz, CH), 111.9 (d,　J　= 5.3 Hz, Cquat), 107.2 (d,　J　= 23.7 Hz, CH), 56.8 (CH2), 54.4 (CH2), 52.5 (CH2), 44.1 (CH2), 40.2 (CH2), 29.5 (CH), 29.0 (CH2), 22.0 (CH3), 18.8 (CH3). 19F NMR (376 MHz, d6-DMSO) δ = -122.4. LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 609.3.
4-(2- 클로로피리딘 -3-일)- N -(2-(4-((4-(5-플루오로-2-이소부티릴-1 H -인돌-3-일)-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)벤젠술폰아미드(150) (코드 AB1282)
Figure pct00458
알킨 99b(60 mg, 0.26 mmol), 아지드 5Af(120 mg, 0.27 mmol), 2M 아스코르브산 나트륨 수용액(458 ㎕, 0.92 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(380 ㎕, 0.23 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(654 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 150을 백색 고체로서 수득하였다(110 mg, 63% 수율). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 12.06 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.47 (dd, J = 4.7, 1.9 Hz, 1H), 8.07-7.83 (m, 3H), 7.77 (dd, J = 10.1, 2.6 Hz, 1H), 7.74-7.67 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.60-7.44 (m, 2H), 7.23 (td, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.47 (hept, J = 6.7 Hz, 1H), 2.91 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.73 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.30 (q, J = 4.7 Hz, 2H), 1.85 (t, J = 11.4 Hz, 3H), 1.46 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.22 (dtd, J = 15.8, 12.1, 3.8 Hz, 2H), 1.05 (d, J = 6.8 Hz, 6H). 19F NMR (376 MHz, d6-DMSO) δ = -122.4. LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 664.2.
N -(2-(4-((4-(5- 플루오로 -2-(3- 메틸부타노일 )-1 H -인돌-3-일)-1 H -1,2,3- 트리아졸 -1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-4-이소부틸벤젠술폰아미드(151)(코드 AB1283)
Figure pct00459
알킨 99c(60 mg, 0.25 mmol), 아지드 5h(98 mg, 0.26 mmol), 2M 아스코르브산 나트륨 수용액(432 ㎕, 0.86 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(358 ㎕, 0.21 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(617 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 151을 백색 고체로서 수득하였다(94 mg, 61% 수율). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 12.04 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.71 (ddt, J = 10.4, 8.6, 2.4 Hz, 3H), 7.53 (dd, J = 9.0, 4.6 Hz, 1H), 7.41-7.31 (m, 3H), 7.22 (td, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.89-2.80 (m, 2H), 2.77 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.72-2.61 (m, 2H), 2.25 (q, J = 7.9 Hz, 2H), 2.20-2.02 (m, 1H), 1.81 (ddt, J = 13.8, 11.1, 4.6 Hz, 4H), 1.45 (dd, J = 13.3, 3.7 Hz, 2H), 1.31-1.09 (m, 3H), 1.03-0.92 (m, 1H), 0.93-0.78 (m, 12H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO)　δ　= 193.3 (Cquat), 157.6 (d,　J　= 233.4 Hz, Cquat), 145.9 (Cquat), 140.0 (Cquat), 138.3 (Cquat), 133.1 (Cquat), 132.9 (Cquat), 129.5 (CH), 126.7 (d,　J　= 10.1 Hz, Cquat), 126.4 (CH), 125.0 (CH), 114.7 (d,　J　= 25.8 Hz, CH), 114.2 (d,　J　= 9.9 Hz, CH), 110.5 (d,　J　= 6.0 Hz, Cquat), 107.2 (d,　J　= 25.8 Hz, CH), 56.8 (CH2), 54.5 (CH2), 52.5 (CH2), 48.6 (CH2), 44.1 (CH2), 40.2 (CH2), 29.5 (CH), 29.0 (CH2), 24.5 (CH), 22.3 (CH3), 22.0 (CH3). 19F NMR (376 MHz, d6-DMSO) δ = -122.5. LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 623.3.
4-(2- 클로로피리딘 -3-일)- N -(2-(4-((4-(5- 플루오로 -2-(3- 메틸부타노일 )-1 H -인돌-3-일)-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)벤젠술폰아미드(152)(코드 AB1284)
Figure pct00460
알킨 99c(60 mg, 0.25 mmol), 아지드 5Af(113 mg, 0.26 mmol), 2M 아스코르브산 나트륨 수용액(432 ㎕, 0.86 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(358 ㎕, 0.21 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(617 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 152를 엷은 황색 고체로서 수득하였다(105 mg, 63% 수율). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 12.03 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.47 (dd, J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 7.98-7.90 (m, 2H), 7.86-7.67 (m, 4H), 7.64 (s, 1H), 7.54 (ddd, J = 9.1, 7.0, 4.7 Hz, 2H), 7.22 (td, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.80-2.68 (m, 4H), 2.30 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.19-2.03 (m, 1H), 1.93-1.79 (m, 3H), 1.62-1.44 (m, 2H), 1.35-1.16 (m, 2H), 0.83 (d, J = 6.6 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO)　δ　= 193.3 (Cquat), 157.6 (d,　J　= 233.9 Hz, Cquat), 148.1 (Cquat), 140.7 (Cquat), 140.6 (Cquat), 140.0 (Cquat), 135.0 (Cquat), 133.1 (Cquat), 133.0 (Cquat), 130.1 (CH), 126.7 (d,　J　= 9.8 Hz, Cquat), 126.5 (CH), 125.0 (CH), 123.5 (CH), 114.7 (d,　J　= 25.9 Hz, CH), 114.1 (d,　J　= 10.1 Hz, CH), 110.5 (d,　J　= 4.7 Hz, Cquat), 106.7 (d,　J　= 22.2 Hz, CH), 57.0 (CH2), 54.5 (CH2), 52.6 (CH2), 48.6 (CH2), 40.3 (CH2), 36.6 (CH), 29.1 (CH2), 24.5 (CH), 22.3 (CH3). 19F NMR (376 MHz, d6-DMSO) δ = -122.4. LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 678.2.
N -(2-(4-((4-(2-( 시클로프로판카르보닐 )-5- 플루오로 -1 H -인돌-3-일)-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)벤젠 술폰아미드 (153)(코드 AB1285)
Figure pct00461
알킨 99e(60 mg, 0.26 mmol), 아지드 5Ae(116 mg, 0.28 mmol), 2M 아스코르브산 나트륨 수용액(462 ㎕, 0.92 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(382 ㎕, 0.23 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(660 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 153을 백색 고체로서 수득하였다(112 mg, 65% 수율). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 12.20 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.91-7.85 (m, 2H), 7.82 (dd, J = 10.1, 2.6 Hz, 1H), 7.66-7.57 (m, 3H), 7.55 (dd, J = 9.0, 4.6 Hz, 1H), 7.24 (td, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.71 (dd, J = 12.0, 3.5 Hz, 2H), 2.67-2.61 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.30 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.96-1.75 (m, 3H), 1.44 (dd, J = 13.2, 3.5 Hz, 2H), 1.20 (qd, J = 12.0, 3.9 Hz, 2H), 1.14-1.07 (m, 2H), 0.99 (dt, J = 8.2, 3.4 Hz, 2H). 19F NMR (376 MHz, d6-DMSO) δ = -122.3. LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 646.3.
N -(2-(4-((4-(2-아세틸-5- 플루오로 -1 H -인돌-3-일)-1 H -1,2,3- 트리아졸 -1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)벤젠술폰아미드(154)(코드 AB1286)
Figure pct00462
알킨 93(60 mg, 0.30 mmol), 아지드 5Ae(131 mg, 0.31 mmol), 2M 아스코르브산 나트륨 수용액(522 ㎕, 1.04 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(432 ㎕, 0.26 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(745 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 154를 엷은 황색 고체로서 수득하였다(121 mg, 65% 수율). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 12.06 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.93-7.83 (m, 2H), 7.79 (dd, J = 10.1, 2.6 Hz, 1H), 7.71-7.57 (m, 3H), 7.54 (dd, J = 9.0, 4.6 Hz, 1H), 7.23 (td, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.71 (dt, J = 11.9, 3.0 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.30 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.01-1.77 (m, 3H), 1.55-1.39 (m, 2H), 1.27-1.18 (m, 2H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO)　δ　= 191.0 (Cquat), 166.0 (Cquat), 158.0 (Cquat), 157.5 (d,　J　= 235.7 Hz, Cquat), 140.0 (Cquat), 139.6 (Cquat), 133.9 (Cquat), 133.0 (Cquat), 132.9 (Cquat), 126.6 (d,　J　= 10.9 Hz, Cquat), 129.5 (CH), 127.0 (CH), 125.0 (CH), 115.0 (Cquat), 114.8 (d,　J　= 19.8 Hz, CH), 114.1 (d,　J　= 10.3 Hz, CH), 110.7 (d,　J　= 6.7 Hz, Cquat), 107.0 (d,　J　= 23.9 Hz, CH), 57.0 (CH2), 54.5 (CH2), 52.6 (CH2), 40.3 (CH2), 29.0 (CH2), 28.7 (CH2), 28.7 (CH), 11.4 (CH3), 10.5 (CH3). 19F NMR (376 MHz, d6-DMSO) δ = -122.3. LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 620.2.
N -(2-(4-((4-(2-아세틸-5- 플루오로 -1 H -인돌-3-일)-1 H -1,2,3- 트리아졸 -1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-2',6'-디메톡시-[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드(155)(코드 AB1287)
Figure pct00463
알킨 93(60 mg, 0.30 mmol), 아지드 5Ai(144 mg, 0.31 mmol), 2M 아스코르브산 나트륨 수용액(522 ㎕, 1.04 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(432 ㎕, 0.26 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(745 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 155를 엷은 황색 고체로서 수득하였다(135 mg, 69% 수율). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 12.06 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.90-7.73 (m, 3H), 7.54 (dd, J = 9.0, 4.7 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.48-7.38 (m, 2H), 7.32 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24 (td, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.36 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.66 (s, 6H), 3.36 (s, 2H), 2.92 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.81-2.70 (m, 2H), 2.32 (q, J = 5.9 Hz, 2H), 1.86 (t, J = 11.3 Hz, 3H), 1.61-1.40 (m, 2H), 1.40-1.09 (m, 3H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ = 191.0 (Cquat), 157.6 (d, J = 234.4 Hz, Cquat), 140.0 (Cquat), 138.7 (Cquat), 138.5 (Cquat), 133.0 (d, J = 8.0 Hz, Cquat), 135.1 (CH), 129.7 (CH), 126.6 (d, J = 11.1 Hz, Cquat), 125.7 (CH), 125.0 (CH), 117.0 (Cquat), 114.8 (d, J = 27.0 Hz, CH), 114.2 (d, J = 10.0 Hz, CH), 110.8 (Cquat), 110.7 (Cquat), 106.9 (d, J = 22.1 Hz, CH), 104.4 (CH), 57.7 (CH3), 57.0 (CH2), 54.3 (CH2), 52.5 (CH2), 40.7 (CH2), 36.5 (CH), 30.8 (CH3), 29.4 (CH2), 36.5 (CH), 28.7 (CH3). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 661.3.
N -(2-(4-((4-(2-아세틸-5- 플루오로 -1 H -인돌-3-일)-1 H -1,2,3- 트리아졸 -1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-2',6'-디플루오로-[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드(156)(코드 AB1288)
Figure pct00464
알킨 93(60 mg, 0.30 mmol), 아지드 5Ak(136 mg, 0.31 mmol), 2M 아스코르브산 나트륨 수용액(522 ㎕, 1.04 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(432 ㎕, 0.26 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(745 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 156을 엷은 황색 고체로서 수득하였다(116 mg, 61% 수율). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 12.05 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.98-7.87 (m, 2H), 7.77 (dd, J = 10.0, 2.6 Hz, 1H), 7.75-7.61 (m, 3H), 7.61-7.49 (m, 2H), 7.38-7.18 (m, 3H), 4.35 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.92 (s, 2H), 2.76-2.65 (m, 2H), 2.30 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.91-1.75 (m, 3H), 1.46 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.34-1.17 (m, 2H). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 637.2.
N -(2-(4-((4-(2-아세틸-5- 플루오로 -1 H -인돌-3-일)-1 H -1,2,3- 트리아졸 -1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-4-(2-플루오로피리딘-3-일)벤젠술폰아미드(157)(코드 AB1289)
Figure pct00465
알킨 93(60 mg, 0.30 mmol), 아지드 5Aj(131 mg, 0.31 mmol), 2M 아스코르브산 나트륨 수용액(522 ㎕, 1.04 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(432 ㎕, 0.26 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(745 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 157을 엷은 황색 고체로서 수득하였다(119 mg, 64% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 620.2.
N -(2-(4-((4-(5- 플루오로 -2- 니코티노일 -1 H -인돌-3-일)-1 H -1,2,3- 트리아졸 -1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-4-이소부틸벤젠술폰아미드(158)(코드 AB1301)
Figure pct00466
알킨 99h(60 mg, 0.23 mmol), 아지드 5h(90 mg, 0.24 mmol), 2M 아스코르브산나트륨 수용액(397 ㎕, 0.79 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(330 ㎕, 0.20 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(568 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 95:5 구배 용리) 표제 화합물 158을 황색 고체로서 수득하였다(86 mg, 59% 수율). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 12.24 (s, 1H), 8.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.00 (dt, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H), 7.83-7.59 (m, 3H), 7.56 (dd, J = 9.0, 4.6 Hz, 1H), 7.53-7.29 (m, 4H), 7.33-7.24 (m, 1H), 4.15 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.91-2.78 (m, 4H), 2.71-2.63 (m, 3H), 2.27 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.84 (dd, J = 13.5, 6.8 Hz, 1H), 1.61 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 1.26 (dd, J = 14.8, 10.9 Hz, 2H), 1.15-0.97 (m, 2H), 0.84 (d, J = 6.7 Hz, 6H). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 644.3.
N -(2-(4-((4-(5- 플루오로 -2-(2- 메틸부타노일 )-1 H -인돌-3-일)-1 H -1,2,3- 트리아졸 -1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-4-이소부틸벤젠술폰아미드(159)(코드 AB1302)
Figure pct00467
알킨 99d(60 mg, 0.25 mmol), 아지드 5h(98 mg, 0.26 mmol), 2M 아스코르브산나트륨 수용액(432 ㎕, 0.86 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(358 ㎕, 0.21 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(617 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 159를 백색 고체로서 수득하였다(103 mg, 67% 수율). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 12.05 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.78-7.65 (m, 3H), 7.54 (dd, J = 9.0, 4.6 Hz, 1H), 7.43-7.31 (m, 3H), 7.23 (td, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.66 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.24 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.90-1.76 (m, 4H), 1.65 (ddd, J = 13.7, 7.6, 6.4 Hz, 1H), 1.44 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.33 (dt, J = 13.9, 7.2 Hz, 1H), 1.29-1.16 (m, 4H), 1.04 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.91-0.80 (m, 6H), 0.75 (t, J = 7.4 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, d6-DMSO) δ = -122.4. LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 623.3.
N-(2-(4-((4-(2-( 시클로프로판카르보닐 )-5- 플루오로 -1 H -인돌-3-일)-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-4-(2,6-디플루오로페닐)피페리딘-1-술폰아미드(160)(코드 AB1304)
Figure pct00468
알킨 99e(60 mg, 0.26 mmol), 아지드 88a(122 mg, 0.28 mmol), 2M 아스코르브산 나트륨 수용액(462 ㎕, 0.92 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(382 ㎕, 0.23 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(660 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 160을 엷은 황색 고체로서 수득하였다(111 mg, 63% 수율). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 12.21 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 10.1, 2.6 Hz, 1H), 7.70-7.47 (m, 1H), 7.44-7.18 (m, 2H), 7.18-6.84 (m, 2H), 4.38 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.64 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 3.21-2.97 (m, 3H), 2.97-2.70 (m, 4H), 2.70-2.55 (m, 3H), 2.47-2.31 (m, 1H), 2.17-1.84 (m, 4H), 1.85-1.63 (m, 2H), 1.53 (s, 2H), 1.43-1.19 (m, 3H), 1.10 (p, J = 3.6 Hz, 2H), 1.03-0.72 (m, 2H). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 670.3.
N-(2-(4-((4-(2-( 시클로프로판카르보닐 )-5- 플루오로 -1 H -인돌-3-일)-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)메탄 술폰아미드 (161)(코드 AB1305)
Figure pct00469
알킨 99e(60 mg, 0.26 mmol), 아지드 5r(112 mg, 0.28 mmol), 2M 아스코르브산나트륨 수용액(462 ㎕, 0.92 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(382 ㎕, 0.23 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(660 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 161을 백색 고체로서 수득하였다(116 mg, 69% 수율). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 12.20 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 10.1, 2.6 Hz, 1H), 7.76-7.59 (m, 4H), 7.55 (dd, J = 9.0, 4.6 Hz, 1H), 7.24 (td, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.37 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.03 (q, J = 6.1 Hz, 2H), 2.85 (dt, J = 11.7, 3.5 Hz, 2H), 2.61 (ddd, J = 7.8, 6.1, 3.8 Hz, 1H), 2.34 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.89 (tdd, J = 10.9, 7.4, 3.1 Hz, 3H), 1.56-1.44 (m, 2H), 1.36-1.20 (m, 2H), 1.11 (ddt, J = 7.3, 4.6, 2.7 Hz, 2H), 1.00 (dt, J = 8.1, 3.4 Hz, 2H). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 633.2.
N -(2-(4-((4-(5- 플루오로 -2-(3- 메틸부타노일 )-1 H -인돌-3-일)-1 H -1,2,3- 트리아졸 -1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)메탄술폰아미드(162)(코드 AB1306)
Figure pct00470
알킨 99c(60 mg, 0.25 mmol), 아지드 5r(105 mg, 0.26 mmol), 2M 아스코르브산나트륨 수용액(432 ㎕, 0.86 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(358 ㎕, 0.21 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(617 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 162를 백색 고체로서 수득하였다(107 mg, 67% 수율). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 12.04 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.82-7.72 (m, 3H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.53 (dd, J = 9.0, 4.6 Hz, 1H), 7.23 (td, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.39 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.04 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.87 (dd, J = 9.0, 5.6 Hz, 3H), 2.35 (s, 2H), 2.03-1.84 (m, 3H), 1.59 (tt, J = 14.6, 9.7 Hz, 4H), 1.42-1.19 (m, 4H), 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0,85 (m, 1H). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 649.3.
N -(2-(4-((4-(2- 부티릴 -5- 플루오로 -1 H -인돌-3-일)-1 H -1,2,3- 트리아졸 -1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)메탄술폰아미드(163)(코드 AB1307)
Figure pct00471
알킨 99f(60 mg, 0.26 mmol), 아지드 5r(111 mg, 0.27 mmol), 2M 아스코르브산 나트륨 수용액(458 ㎕, 0.92 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(380 ㎕, 0.23 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(654 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 163을 백색 고체로서 수득하였다(107 mg, 64% 수율). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 12.04 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.83-7.70 (m, 3H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.53 (dd, J = 9.0, 4.6 Hz, 1H), 7.23 (td, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.39 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.04 (q, J = 6.1 Hz, 2H), 2.87 (dd, J = 9.4, 5.7 Hz, 2H), 2.77 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.35 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.23-2.04 (m, 1H), 2.04-1.80 (m, 3H), 1.67-1.46 (m, 2H), 1.38-1.20 (m, 3H), 0.85 (d, J = 6.7 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO)　δ　= 193.3 (Cquat), 157.5 (d,　J　= 233.2 Hz, Cquat), 140.0 (Cquat), 135.4 (Cquat), 133.1 (Cquat), 132.9 (Cquat), 131.6 (Cquat), 126.7 (d,　J　= 9.8 Hz, Cquat), 136.6 (CH), 125.1 (CH), 125.0 (CH), 122.9 (Cquat), 114.8 (d,　J　= 19.8 Hz, CH), 114.1 (d,　J　= 10.1 Hz, CH), 110.6 (d,　J　= 5.7 Hz, Cquat), 107.0 (d,　J　= 23.1 Hz, CH), 57.9 (CH2), 56.7 (CH2), 54.5 (CH2), 52.7 (CH2), 48.6 (CH2), 40.2 (CH2), 29.1 (CH2), 24.6 (CH), 22.3 (CH3). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 635.2.
N -(2-(4-((4-(2-아세틸-5- 플루오로 -1 H -인돌-3-일)-1 H -1,2,3- 트리아졸 -1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)메탄술폰아미드(164)(코드 AB1315)
Figure pct00472
알킨 93(60 mg, 0.30 mmol), 아지드 5r(127 mg, 0.31 mmol), 2M 아스코르브산나트륨 수용액(522 ㎕, 1.04 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(432 ㎕, 0.26 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(745 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 164를 엷은 황색 고체로서 수득하였다(124 mg, 69% 수율). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 12.06 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.94-7.70 (m, 3H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.54 (dd, J = 9.0, 4.6 Hz, 1H), 7.24 (td, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.38 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.04 (dt, J = 10.7, 5.5 Hz, 2H), 2.86 (dt, J = 11.5, 3.3 Hz, 2H), 2,50 (s, 3H), 2.35 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.99-1.81 (m, 3H), 1.62-1.49 (m, 2H), 1.42-1.18 (m, 2H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO)　δ　= 191.0 (Cquat), 157.5 (d,　J　= 234.4 Hz, Cquat), 140.0 (Cquat), 135.4 (Cquat), 133.1 (Cquat), 133.0 (Cquat), 126.6 (d,　J　= 10.1 Hz, Cquat), 125.1 (m, Cquat), 131.6 (CH), 125.1 (CH), 125.0 (CH), 122.9 (Cquat), 114.8 (d,　J　= 26.5 Hz, CH), 114.1 (d,　J　= 9.6 Hz, CH), 110.7 (d,　J　= 6.3 Hz, Cquat), 106.8 (d,　J　= 24.3 Hz, CH), 57.9 (CH2), 56.7 (CH2), 54.5 (CH2), 52.7 (CH2), 40.2 (CH2), 36.6 (CH), 29.1 (CH2), 28.7 (CH3). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 607.2.
N -(2-(4-((4-(2-아세틸-5- 플루오로 -1 H -인돌-3-일)-1 H -1,2,3- 트리아졸 -1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-4-(2,6-디플루오로페닐)피페리딘-1-술폰아미드(165)(코드 AB1316)
Figure pct00473
알킨 93(60 mg, 0.30 mmol), 아지드 88a(139 mg, 0.31 mmol), 2M 아스코르브산나트륨 수용액(522 ㎕, 1.04 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(432 ㎕, 0.26 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(745 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 165를 엷은 황색 고체로서 수득하였다(119 mg, 62% 수율). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 12.05 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 10.1, 2.6 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 9.0, 4.6 Hz, 1H), 7.44-6.71 (m, 5H), 4.38 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.63 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.13-2.98 (m, 2H), 2.86 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 2.80-2.72 (m, 4H), 2.40 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.04-1.85 (m, 4H), 1.85-1.69 (m, 2H), 1.53 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.29 (q, J = 13.0 Hz, 2H). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 644.3.
N -(2-(4-((4-(2-아세틸-5- 플루오로 -1 H -인돌-3-일)-1 H -1,2,3- 트리아졸 -1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-4-(시클로프로필메틸)벤젠술폰아미드(166)(코드 AB1317)
Figure pct00474
알킨 93(60 mg, 0.30 mmol), 아지드 5Ao(118 mg, 0.31 mmol), 2M 아스코르브산나트륨 수용액(522 ㎕, 1.04 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(432 ㎕, 0.26 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(745 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 166을 엷은 황색 고체로서 수득하였다(122 mg, 71% 수율). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 12.06 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.85-7.77 (m, 1H), 7.77-7.68 (m, 2H), 7.53 (dd, J = 9.0, 4.6 Hz, 1H), 7.48-7.35 (m, 3H), 7.24 (td, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 5.93-5.32 (m, 2H), 4.35 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.50-3.36 (m, 4H), 2.90-2.76 (m, 2H), 2.68 (d, J = 11.2 Hz, 3H), 2.31-2.21 (m, 2H), 1.83 (qd, J = 9.1, 3.5 Hz, 3H), 1.70-1.60 (m, 3H), 1.53-1.43 (m, 2H), 1.30-1.18 (m, 2H). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 579.3.
(S)-N- (2-(3-((4-(2-아세틸-5- 플루오로 -1 H -인돌-3-일)-1 H -1,2,3- 트리아졸 -1-일)메틸)피롤리딘-1-일)에틸)-4-이소부틸벤젠술폰아미드(167)(코드 AB1318)
Figure pct00475
알킨 93(60 mg, 0.30 mmol), 아지드 5Be(114 mg, 0.31 mmol), 2M 아스코르브산나트륨 수용액(522 ㎕, 1.04 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(432 ㎕, 0.26 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(745 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 167을 엷은 황색 고체로서 수득하였다(125 mg, 74% 수율). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 12.08 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.87-7.65 (m, 3H), 7.55 (dd, J = 9.0, 4.6 Hz, 1H), 7.52-7.45 (m, 1H), 7.41-7.30 (m, 2H), 7.24 (td, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 4.51-4.36 (m, 2H), 2.93-2.77 (m, 2H), 2.77-2.56 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.47 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.42-2.32 (m, 4H), 2.29 (dd, J = 9.2, 5.4 Hz, 1H), 1.82 (dq, J = 13.5, 6.4 Hz, 2H), 1.56-1.38 (m, 1H), 0.81 (d, J = 6.6 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO)　δ　= 191.0 (Cquat), 157.5 (d,　J　= 234.8 Hz, Cquat), 146.0 (Cquat), 140.0 (Cquat), 138.1 (Cquat), 133.0 (Cquat), 126.6 (d,　J　= 9.6 Hz, Cquat), 129.5 (CH), 126.4 (CH), 124.7 (CH), 119.6 (Cquat), 114.8 (d,　J　= 27.7 Hz, CH), 114.2 (d,　J　= 11.8 Hz, CH), 110.8 (d,　J　= 5.7 Hz, Cquat), 106.8 (d,　J　= 25.3 Hz, CH), 56.8 (CH2), 54.2 (CH2), 53.4 (CH2), 52.8 (CH2), 44.1 (CH2), 41.5 (CH2), 37.7 (CH), 27.5 (CH2), 29.5 (CH), 28.7 (CH3), 21.9 (CH3). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 567.3.
(R)-N- (2-(3-((4-(2-아세틸-5- 플루오로 -1 H -인돌-3-일)-1 H -1,2,3- 트리아졸 -1-일)메틸)피롤리딘-1-일)에틸)-4-이소부틸벤젠술폰아미드(168)(코드 AB1319)
Figure pct00476
알킨 93(60 mg, 0.30 mmol), 아지드 5Bd(114 mg, 0.31 mmol), 2M 아스코르브산 나트륨 수용액(522 ㎕, 1.04 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(432 ㎕, 0.26 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(745 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 168을 엷은 황색 고체로서 수득하였다(114 mg, 67% 수율). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 12.07 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 10.1, 2.6 Hz, 1H), 7.73-7.67 (m, 2H), 7.54 (dd, J = 9.0, 4.7 Hz, 1H), 7.48 (dt, J = 8.4, 4.0 Hz, 1H), 7.35-7.28 (m, 2H), 7.24 (td, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 4.51-4.31 (m, 2H), 2.96-2.76 (m, 2H), 2.76-2.60 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.47 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.44-2.29 (m, 4H), 2.29 (td, J = 10.1, 6.8 Hz, 1H), 1.88-1.76 (m, 2H), 1.58-1.37 (m, 1H), 0.81 (d, J = 6.6 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ = 191.0 (Cquat), 157.6 (d, J = 233.7 Hz, Cquat), 146.0 (Cquat), 134.0 (Cquat), 138.1 (Cquat), 129.5 (CH), 126.6 (d, J = 10.6 Hz, Cquat), 126.4 (CH), 124.7 (CH), 123.7 (Cquat), 114.8 (d, J = 26.4 Hz, CH), 114.2 (d, J = 10.6 Hz, CH), 111.8 (d, J = 5.6 Hz, Cquat), 108.9 (Cquat), 106.8 (d, J = 23.7 Hz, CH), 56.9 (CH2), 54.3 (CH2), 53.4 (CH2), 52.8 (CH2), 44.1(CH2), 41.6 (CH2), 37.7 (CH), 29.5 (CH), 28.7 (CH3), 27.5 (CH2), 21.9 (CH3). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 567.3.
N -(2-(4-(4-(2-아세틸-5- 플루오로 -1 H -인돌-3-일)-1 H -1,2,3- 트리아졸 -1-일)피페리딘-1-일)에틸)-4-이소부틸벤젠술폰아미드(169)(코드 AB1321)
Figure pct00477
알킨 93(60 mg, 0.30 mmol), 아지드 5Bg(114 mg, 0.31 mmol), 2M 아스코르브산나트륨 수용액(522 ㎕, 1.04 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(432 ㎕, 0.26 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(745 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 169를 엷은 황색 고체로서 수득하였다(109 mg, 64% 수율). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 12.05 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.90-7.69 (m, 3H), 7.60-7.51 (m, 1H), 7.47 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.43-7.32 (m, 2H), 7.23 (td, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 4.63-4.49 (m, 1H), 2.90 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 2.82 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 2.53-2.52 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.35 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.25-1.98 (m, 6H), 1.86 (hept, J = 6.8 Hz, 1H), 0.85 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 567.3.
N -(2-(4-((4-(2-아세틸-5- 플루오로 -1 H -인돌-3-일)-1 H -1,2,3- 트리아졸 -1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-4-(2-플루오로피리딘-3-일)피페리딘-1-술폰아미드(170)(코드 AB1322)
Figure pct00478
알킨 93(60 mg, 0.30 mmol), 아지드 88b(133 mg, 0.31 mmol), 2M 아스코르브산 나트륨 수용액(522 ㎕, 1.04 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(432 ㎕, 0.26 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(745 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 170을 엷은 황색 고체로서 수득하였다(118 mg, 63% 수율). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 12.05 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.08 (dt, J = 4.9, 1.6 Hz, 1H), 7.88 (ddd, J = 9.9, 7.5, 1.9 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 10.1, 2.6 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 9.0, 4.6 Hz, 1H), 7.31 (ddd, J = 7.0, 4.8, 1.8 Hz, 1H), 7.24 (td, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.18-7.02 (m, 1H), 4.38 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.71-3.54 (m, 2H), 3.01 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 2.85 (tt, J = 7.9, 4.2 Hz, 3H), 2.77 (td, J = 12.2, 2.4 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.40 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.05-1.76 (m, 5H), 1.69 (qd, J = 12.4, 3.8 Hz, 2H), 1.62-1.50 (m, 2H), 1.31-1.22 (m, 2H). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 627.3.
N -(2-(4-((4-(2-아세틸-5- 플루오로 -1 H -인돌-3-일)-1 H -1,2,3- 트리아졸 -1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-2'-플루오로-6'-히드록시-[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드(171)(코드 AB1381)
Figure pct00479
알킨 93(60 mg, 0.30 mmol), 아지드 5Ap(136 mg, 0.31 mmol), 2M 아스코르브산나트륨 수용액(522 ㎕, 1.04 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(432 ㎕, 0.26 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(745 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 171을 엷은 황색 고체로서 수득하였다(117 mg, 62% 수율). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 12.06 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.92-7.75 (m, 3H), 7.66-7.46 (m, 4H), 7.27-7.16 (m, 2H), 6.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.73 (ddd, J = 9.5, 8.2, 1.0 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.74 (dt, J = 11.7, 3.4 Hz, 2H), 2.32 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.01-1.78 (m, 3H), 1.58-1.41 (m, 2H), 1.40-1.13 (m, 4H), 0.90-0.79 (m, 1H). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 635.2.
N -(2-(4-((4-(2-아세틸-5- 플루오로 -1 H -인돌-3-일)-1 H -1,2,3- 트리아졸 -1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-2'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드(172)(코드 AB1390)
Figure pct00480
알킨 93(60 mg, 0.30 mmol), 아지드 5Aq(131 mg, 0.31 mmol), 2M 아스코르브산 나트륨 수용액(522 ㎕, 1.04 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(432 ㎕, 0.26 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(745 을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 172를 엷은 황색 고체로서 수득하였다(124 mg, 67% 수율). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 12.06 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.02-7.87 (m, 2H), 7.84-7.72 (m, 3H), 7.66-7.51 (m, 3H), 7.51-7.43 (m, 1H), 7.38-7.29 (m, 2H), 7.23 (td, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.72 (dt, J = 11.9, 3.4 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.32 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 1.85 (t, J = 11.2 Hz, 3H), 1.46 (dd, J = 13.2, 3.5 Hz, 2H), 1.22 (qd, J = 11.5, 3.4 Hz, 2H). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 619.2.
N -(2-(4-((4-(2-아세틸-5- 플루오로 -1 H -인돌-3-일)-1 H -1,2,3- 트리아졸 -1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-2'-시아노-6'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드(173)(코드 AB1393)
Figure pct00481
알킨 93(60 mg, 0.30 mmol), 아지드 5Ar(154 mg, 0.31 mmol), 2M 아스코르브산나트륨 수용액(522 ㎕, 1.04 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(432 ㎕, 0.26 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(745 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 173을 백색 고체로서 수득하였다(141 mg, 68% 수율). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 12.05 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.27 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 8.01-7.90 (m, 2H), 7.86 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 10.1, 2.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 3H), 7.53 (dd, J = 9.0, 4.6 Hz, 1H), 7.23 (td, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.94 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.77-2.66 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.25 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.84 (tt, J = 11.5, 5.1 Hz, 3H), 1.47 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.26-1.18 (m, 2H). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 694.2.
N -(2-(4-((4-(2-아세틸-5- 플루오로 -1 H -인돌-3-일)-1 H- 1,2,3- 트리아졸 -1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-2'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드(174)(코드 AB1394)
Figure pct00482
알킨 93(60 mg, 0.30 mmol), 아지드 5As(146 mg, 0.31 mmol), 2M 아스코르브산나트륨 수용액(522 ㎕, 1.04 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(432 ㎕, 0.26 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(745 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 174를 백색 고체로서 수득하였다(136 mg, 68% 수율). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 12.06 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.88 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.84 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 10.1, 2.6 Hz, 1H), 7.74 (td, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.69-7.59 (m, 2H), 7.57-7.50 (m, 3H), 7.49-7.39 (m, 1H), 7.23 (td, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.72 (dd, J = 9.5, 5.0 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.29 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.96-1.77 (m, 3H), 1.53-1.38 (m, 2H), 1.38-1.18 (m, 2H). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 669.2.
N -(2-(4-((4-(2-아세틸-5- 플루오로 -1 H -인돌-3-일)-1 H -1,2,3- 트리아졸 -1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-2'-플루오로-6'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드(175)(AB1401)
Figure pct00483
알킨 93(60 mg, 0.30 mmol), 아지드 5At(140 mg, 0.31 mmol), 2M 아스코르브산나트륨 수용액(522 ㎕, 1.04 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(432 ㎕, 0.26 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(745 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 175를 엷은 황색 고체로서 수득하였다(138 mg, 72% 수율). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 12.06 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.78 (dd, J = 10.1, 2.6 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 10.4, 6.2 Hz, 4H), 7.41 (td, J = 8.4, 6.8 Hz, 1H), 7.23 (td, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.92 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.73 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.31 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 1.85 (t, J = 11.1 Hz, 3H), 1.56-1.41 (m, 2H), 1.23 (qd, J = 11.5,3.5 Hz, 2H). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 649.2.
이소부틸 5-플루오로-3-(1-((1-(2-((2'-플루오로-6'-히드록시-[1,1'-비페닐])-4-술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1 H -1,2,3-트리아졸-4-일)-1 H -인돌-2-카르복실레이트(176)(코드 AB1402)
Figure pct00484
알킨 14f(60 mg, 0.23 mmol), 아지드 5Ap(105 mg, 0.24 mmol), 2M 아스코르브산 나트륨 수용액(405 ㎕, 0.81 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(337 ㎕, 0.20 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(580 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 176을 엷은 황색 고체로서 수득하였다(107 mg, 67% 수율). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 12.01 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.03 (dd, J = 10.3, 2.6 Hz, 1H), 7.91-7.79 (m, 2H), 7.62-7.51 (m, 4H), 7.42-7.10 (m, 2H), 6.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.73 (ddd, J = 9.5, 8.2, 1.0 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.11 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.73 (dt, J = 11.6, 3.6 Hz, 2H), 2.31 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.10-1.93 (m, 1H), 1.84 (qd, J = 10.6, 4.9 Hz, 3H), 1.54-1.38 (m, 2H), 1.23 (qd, J = 11.7, 3.5 Hz, 2H), 0.94 (d, J = 6.7 Hz, 6H). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 693.3.
(S)-N- (2-(3-((4-(2-아세틸-5- 플루오로 -1 H -인돌-3-일)-1 H -1,2,3- 트리아졸 -1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-4-이소부틸벤젠술폰아미드(177)(코드 AB1403)
Figure pct00485
알킨 93(60 mg, 0.30 mmol), 아지드 5Bf(119 mg, 0.31 mmol), 2M 아스코르브산나트륨 수용액(522 ㎕, 1.04 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(432 ㎕, 0.26 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(745 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 177을 엷은 황색 고체로서 수득하였다(112 mg, 65% 수율). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 12.07 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 10.1, 2.6 Hz, 1H), 7.69-7.57 (m, 2H), 7.54 (dd, J = 9.0, 4.6 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 2H), 7.23 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.81 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 2.45 (s, 2H), 2.22 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.12 (s, 2H), 1.95 (m, 1H), 1.88-1.75 (m, 2H), 1.65-1.47 (m, 2H), 1.46-1.18 (m, 2H), 1.14 (s, 3H), 1.09-0.94 (m, 1H), 0.80 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 581.3.
N -(2-(3-((4-(2-아세틸-5- 플루오로 -1 H -인돌-3-일)-1 H -1,2,3- 트리아졸 -1-일)메틸)아제티딘-1-일)에틸)-4-이소부틸벤젠술폰아미드(178)(코드 AB1404)
Figure pct00486
알킨 93(60 mg, 0.30 mmol), 아지드 5Bc(110 mg, 0.31 mmol), 2M 아스코르브산나트륨 수용액(522 ㎕, 1.04 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(432 ㎕, 0.26 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(745 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 178을 엷은 황색 고체로서 수득하였다(121 mg, 73% 수율). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 12.07 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 10.1, 2.6 Hz, 1H), 7.73-7.66 (m, 2H), 7.54 (dd, J = 9.0, 4.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.40-7.31 (m, 2H), 7.24 (td, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 4.71-4.55 (m, 2H), 3.25-3.10 (m, 2H), 3.02-2.81 (m, 3H), 2.66 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.48 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 2.35 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.83 (hept, J = 6.8 Hz, 1H), 1.14 (s, 3H), 0.83 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 553.2.
N -(2-(4-((4-(5- 플루오로 -2-( 히드록시메틸 )-1 H -인돌-3-일)-1 H -1,2,3- 트리아졸 -1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-4-이소부틸벤젠술폰아미드(179)(코드 AB1405)
Figure pct00487
알킨 103(60 mg, 0.32 mmol), 아지드 5h(126 mg, 0.33 mmol), 2M 아스코르브산 나트륨 수용액(555 ㎕, 1.11 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(460 ㎕, 0.28 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(793 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 179를 황색 고체로서 수득하였다(113 mg, 63% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 569.3.
2'- 플루오로 -N-(2-(4-((4-(5- 플루오로 -2-( 히드록시메틸 )-1 H -인돌-3-일)-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-6'-히드록시-[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드(180)(코드 AB1406)
Figure pct00488
알킨 103(60 mg, 0.32 mmol), 아지드 5Ap(144 mg, 0.33 mmol), 2M 아스코르브산 나트륨 수용액(555 ㎕, 1.11 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(460 ㎕, 0.28 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(793 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 95:5 구배 용리) 표제 화합물 180을 황색 고체로서 수득하였다(119 mg, 60% 수율). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 623.2.
2'- 플루오로 - N -(2-(4-((4-(5- 플루오로 -2- 프로피오닐 -1 H -인돌-3-일)-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-6'-히드록시-[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드(181)(코드 AB1415)
Figure pct00489
알킨 99a(60 mg, 0.28 mmol), 아지드 5Ap(127 mg, 0.29 mmol), 2M 아스코르브산 나트륨 수용액(488 ㎕, 0.98 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(404 ㎕, 0.24 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(700 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 181을 엷은 황색 고체로서 수득하였다(124 mg, 69% 수율). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 12.04 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.90-7.76 (m, 3H), 7.65-7.48 (m, 4H), 7.30-7.18 (m, 2H), 6.81 (dd, J = 8.2, 1.1 Hz, 1H), 6.73 (ddd, J = 9.5, 8.3, 1.0 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.96-2.85 (m, 4H), 2.74 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 2.38-2.26 (m, 2H), 1.98-1.79 (m, 3H), 1.47 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.28-1.20 (m, 2H), 1.05 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 649.2.
N -(2-(4-((4-(5- 플루오로 -2- 프로피오닐 -1H-인돌-3-일)-1 H -1,2,3- 트리아졸 -1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-2',6'-디메톡시-[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드(182)(코드 AB1416)
Figure pct00490
알킨 99a(60 mg, 0.28 mmol), 아지드 5Ai(135 mg, 0.29 mmol), 2M 아스코르브산 나트륨 수용액(488 ㎕, 0.98 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(404 ㎕, 0.24 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(700 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 182를 엷은 황색 고체로서 수득하였다(120 mg, 64% 수율). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 12.04 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 10.1, 2.6 Hz, 1H), 7.79-7.73 (m, 2H), 7.54 (dd, J = 9.0, 4.7 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.32 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 (td, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.36 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.66 (s, 6H), 2.93 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 2.80-2.66 (m, 2H), 2.37-2.27 (m, 2H), 1.96-1.79 (m, 3H), 1.48 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.29-1.21 (m, 2H), 1.06 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 675.3.
N -(2-(4-((4-(5- 플루오로 -2- 프로피오닐 -1 H -인돌-3-일)-1 H -1,2,3- 트리아졸 -1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)메탄술폰아미드(183)(코드 AB1417)
Figure pct00491
알킨 99a(60 mg, 0.28 mmol), 아지드 5r(119 mg, 0.29 mmol), 2M 아스코르브산나트륨 수용액(488 ㎕, 0.98 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(404 ㎕, 0.24 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(700 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 183을 백색 고체로서 수득하였다(109 mg, 63% 수율). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 12.05 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 10.1, 2.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.54 (dd, J = 9.0, 4.6 Hz, 1H), 7.23 (td, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.39 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.04 (q, J = 6.1 Hz, 2H), 2.93 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.86 (dt, J = 11.6, 3.4 Hz, 2H), 2.35 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.04-1.84 (m, 3H), 1.59-1.51 (m, 2H), 1.29 (tt, J = 11.5, 5.8 Hz, 2H), 1.06 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 621.2.
N -(2-(4-((4-(2-아세틸-5- 플루오로 -1 H -인돌-3-일)-1 H -1,2,3- 트리아졸 -1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-2'-히드록시-[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드(184)(코드 AB1450)
Figure pct00492
알킨 93(60 mg, 0.30 mmol), 아지드 5Au(130 mg, 0.31 mmol), 2M 아스코르브산나트륨 수용액(522 ㎕, 1.04 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(432 ㎕, 0.26 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(745 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 184를 백색 고체로서 수득하였다(122 mg, 66% 수율). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 12.05 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.85-7.71 (m, 5H), 7.53 (dd, J = 9.0, 4.6 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.27-7.16 (m, 2H), 6.97 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 6.89 (td, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.74 (dd, J = 9.4, 5.5 Hz, 2H), 2.48 (s, 1H), 2.32 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.86 (t, J = 11.3 Hz, 3H), 1.53-1.38 (m, 2H), 1.22 (dq, J = 11.0, 5.3 Hz, 2H), 1.14 (s, 2H). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 617.2.
N -(2-(4-((4-(2-아세틸-5- 플루오로 -1 H -인돌-3-일)-1 H -1,2,3- 트리아졸 -1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-2'-플루오로-6'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드(185)(코드 AB1451)
Figure pct00493
알킨 93(60 mg, 0.30 mmol), 아지드 5Av(152 mg, 0.31 mmol), 2M 아스코르브산 나트륨 수용액(522 ㎕, 1.04 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(432 ㎕, 0.26 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(745 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 185를 백색 고체로서 수득하였다(133 mg, 65% 수율). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 12.05 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.93-7.88 (m, 2H), 7.78 (dd, J = 10.2, 2.6 Hz, 1H), 7.74-7.64 (m, 3H), 7.63 (s, 1H), 7.58-7.51 (m, 3H), 7.23 (td, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.70 (dt, J = 10.9, 3.7 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.26 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.97-1.77 (m, 3H), 1.53-1.42 (m, 2H), 1.34-1.21 (m, 2H). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 687.2.
N -(2-(4-((4-(2-아세틸-5- 플루오로 -1 H -인돌-3-일)-1 H -1,2,3- 트리아졸 -1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-2'-시아노-6'-메틸-[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드(186)(코드 AB1452)
Figure pct00494
알킨 93(60 mg, 0.30 mmol), 아지드 5Aw(137 mg, 0.31 mmol), 2M 아스코르브산나트륨 수용액(522 ㎕, 1.04 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(432 ㎕, 0.26 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(745 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 186을 백색 고체로서 수득하였다(139 mg, 73% 수율). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 12.05 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.03-7.85 (m, 2H), 7.85-7.72 (m, 2H), 7.69-7.44 (m, 6H), 7.24 (td, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 4.44-4.26 (m, 2H), 3.05-2.87 (m, 2H), 2.82-2.64 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.37-2.23 (m, 2H), 2.11 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 1.83 (t, J = 11.1 Hz, 3H), 1.47 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 2H). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 640.2.
N -(2-(4-((4-(2-아세틸-5- 플루오로 -1 H -인돌-3-일)-1 H -1,2,3- 트리아졸 -1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-2'-클로로-4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드(187)(코드 AB1453)
Figure pct00495
알킨 93(60 mg, 0.30 mmol), 아지드 5Ax(142 mg, 0.31 mmol), 2M 아스코르브산나트륨 수용액(522 ㎕, 1.04 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(432 ㎕, 0.26 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(745 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 187을 백색 고체로서 수득하였다(135 mg, 69% 수율). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 12.05 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.99-7.85 (m, 2H), 7.79 (dd, J = 10.1, 2.6 Hz, 1H), 7.66-7.59 (m, 2H), 7.59-7.44 (m, 4H), 7.32 (td, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 7.23 (td, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.82-2.62 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.30 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.84 (dt, J = 16.3, 6.0 Hz, 3H), 1.53-1.37 (m, 3H), 1.23 (td, J = 12.1, 3.6 Hz, 2H). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 653.2.
N -(2-(4-((4-(2-아세틸-5- 플루오로 -1 H -인돌-3-일)-1 H -1,2,3- 트리아졸 -1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-2-플루오로-2',6'-디메톡시-[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드(188)(코드 AB1454)
Figure pct00496
알킨 93(60 mg, 0.30 mmol), 아지드 5Ay(150 mg, 0.31 mmol), 2M 아스코르브산 나트륨 수용액(522 ㎕, 1.04 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(432 ㎕, 0.26 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(745 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 188을 엷은 황색 고체로서 수득하였다(136 mg, 67% 수율). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 12.05 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 10.1, 2.6 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.63 (ddd, J = 9.2, 4.8, 1.8 Hz, 2H), 7.54 (dd, J = 9.0, 4.6 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.2, 6.8 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 (td, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.35 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.67 (s, 6H), 2.97 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.74 (dt, J = 11.6, 3.6 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.31 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.87 (tt, J = 11.6, 3.6 Hz, 3H), 1.62-1.44 (m, 2H), 1.27 (td, J = 12.1, 3.6 Hz, 2H). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 679.2.
N -(2-(4-((4-(2-아세틸-5- 플루오로 -1 H -인돌-3-일)-1 H -1,2,3- 트리아졸 -1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-2',6'-디메톡시-2-메틸-[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드(189)(코드 AB1455)
Figure pct00497
알킨 93(60 mg, 0.30 mmol), 아지드 5Az(148 mg, 0.31 mmol), 2M 아스코르브산나트륨 수용액(522 ㎕, 1.04 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(432 ㎕, 0.26 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(745 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 189를 엷은 황색 고체로서 수득하였다(130 mg, 65% 수율). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 12.06 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 10.2, 2.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 7.9, 2.1 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 9.0, 4.6 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27-7.17 (m, 2H), 6.73 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.36 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.66 (s, 6H) 2.92 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.80-2.68 (m, 2H), 2.30 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.95-1.80 (m, 3H), 1.54-1.43 (m, 2H), 1.27 (td, J = 11.8, 3.2 Hz, 2H), 1.27-1.14 (m, 3H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO)　δ　= 191.0 (Cquat), 157.5 (d,　J　= 235.1 Hz, Cquat), 156.8 (Cquat), 140.0 (Cquat), 139.1 (Cquat), 138.9 (Cquat), 138.1 (Cquat), 133.1 (Cquat), 133.0 (Cquat), 131.5 (CH), 129.7 (CH), 127.1 (CH), 126.6 (d,　J　= 10.6 Hz, Cquat), 125.0 (CH), 123.4 (CH), 116.4 (Cquat), 114.8 (d,　J　= 27.4 Hz, CH), 114.2 (d,　J　= 9.3 Hz, CH), 110.7 (d,　J　= 5.7 Hz, Cquat), 106.8 (d,　J　= 24.0 Hz, CH), 104.2 (CH), 57.0 (CH2), 55.6 (CH3), 54.5 (CH2), 52.5 (CH2), 40.3 (CH2), 37.7 (CH), 27.5 (CH2), 29.6 (CH), 28.7 (CH3), 29.1 (CH2), 19.4 (CH3). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 675.3.
N -(2-(4-((4-(2-아세틸-5- 플루오로 -1 H -인돌-3-일)-1 H -1,2,3- 트리아졸 -1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-2-클로로-2',6'-디메톡시-[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드(190)(코드 AB1456)
Figure pct00498
알킨 93(60 mg, 0.30 mmol), 아지드 5Ba(155 mg, 0.31 mmol), 2M 아스코르브산나트륨 수용액(522 ㎕, 1.04 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(432 ㎕, 0.26 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(745 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 190을 엷은 황색 고체로서 수득하였다(142 mg, 69% 수율). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 12.06 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.87 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 10.1, 2.6 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 2H), 7.54 (dd, J = 9.0, 4.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24 (td, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.36 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.65 (s, 6H), 2.97 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.74 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.30 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.95-1.79 (m, 3H), 1.49 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.27 (tt, J = 13.1, 6.6 Hz, 2H). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 695.2.
N -(2-(4-((4-(2-아세틸-5- 플루오로 -1 H -인돌-3-일)-1 H -1,2,3- 트리아졸 -1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-2,2'-디플루오로-6'-히드록시-[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드(191)(코드 AB1457)
Figure pct00499
알킨 93(60 mg, 0.30 mmol), 아지드 5Bb(141 mg, 0.31 mmol), 2M 아스코르브산 나트륨 수용액(522 ㎕, 1.04 mmol), 15% 황산구리(II) 5수화물 수용액(432 ㎕, 0.26 mmol) 및 테트라히드로푸란-터트-부탄올(745 ㎕)을 사용하여 일반적인 방법 G에 의해 제조하였다. 미정제 산물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 - 메탄올 98:2 내지 96:4 구배 용리) 표제 화합물 191을 백색 고체로서 수득하였다(132 mg, 68% 수율). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 12.05 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.84-7.65 (m, 3H), 7.61 (dd, J = 8.3, 6.8 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 9.0, 4.6 Hz, 1H), 7.33-7.19 (m, 2H), 6.82 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.75 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.75 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.30 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.93-1.71 (m, 3H), 1.48 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.31-1.17 (m, 4H), 0.93-0.78 (m, 1H). LC-MS(ESI+) 실측값: [M+H]+, 653.2.
III. 참조문헌
1. Kufareva, I. et al. Discovery of Holoenzyme-Disrupting Chemicals as Substrate-Selective CK2 Inhibitors. Sci. Rep. 9, 15893 (2019).
2. Iyobe, A. et al. Studies on New Platelet Aggregation Inhibitors 1. Synthesis of 7-Nitro-3, 4-dihydroquinoline-2(1H)-one Derivatives. Chem. Pharm. Bull. 49, 822-829 (2001).
3. Loudet, A. et al. Non-covalent delivery of proteins into mammalian cells. Org. Biomol. Chem. 24 (2008).
4. Tasch, B. O. A.; Merkul, E.; Muller, T.J.J. One-Pot Synthesis of Diazine-Bridged Bisindoles and Concise Synthesis of the Marine Alkaloid Hyrtinadine A. Eur. J. Org. Chem. 24, 4532-4535 (2011).
5. McNulty, J.; Keskar, K. A Tandem "On-Palladium" Heck-Jeffery Amination Route Toward the Synthesis of Functionalized Indole-2-carboxylates. Eur. J. Org. Chem. 34, 6902-6908 (2011).
6. De Fusco, C. et al. A fragment-based approach leading to the discovery of a novel binding site and the selective CK2 inhibitor CAM4066. Bioorg. Med. Chem. 25, 3471-3482 (2017).
실시예 B - 생물학
I. 재료 및 방법
단백질 발현 및 정제. 인간 재조합 CK2α 서브유닛을 대장균에서 발현시키고 이전에 기술된 바와 같이 균질하게 정제했다.1 닭 재조합 MBP(말토오스 결합 단백질)-CK2β의 발현 및 정제는 이전에 기술된 바와 같이 수행했다.2 -4 단백질을 Bradford 분석으로 정량화하고, 정제 품질은 SDS-PAGE 분석에 의해 확인하였다.
방사성 키나아제 분석(Radiometric kinase assay). 모든 키나아제 분석은 트리스-HCl-글리세롤에 희석된 본 발명에 따른 화합물 2 ㎕, 0.05% Tween, 3 ㎕의 CK2α(36 ng), 및 1 mM 펩티드 기질, 10 mM MgCl2 및 1 μCi [γ32P]-ATP의 혼합물을 포함하는 18 ㎕의 최종 부피로 -4℃에서 전술된5 바와 같이 수행하였다. 달리 명시되지 않은 경우, ATP의 최종 농도는 10μM이었다. 분석은 실온에서 5분 동안 선형 동역학 조건에서 수행하고, 60 ㎕의 4% TCA를 첨가하여 종료시켰다. 펩티드 기질 중 32P 혼입(incorporation)은 상층액을 포스포-셀룰로오스 페이퍼 디스크(Whatman P81, 4 cm2)에 스팟팅하여 측정하였다. 디스크를, 세척당 진동 플랫폼(rocking platform)에서 5분씩, 차가운 0.5% 인산으로 3회 세척하고, 건조시킨 후 방사능을 측정했다. 억제 백분율은 DMSO 대조군과 비교하여 계산하였고 IC50 또는 Ki 값은 테스트 GraphPad Prism 8을 사용하여 계산하였다.
상이한 검정에 사용된 펩티드 기질은 CK2α 서브유닛 및 CK2 완전 효소에 의해 동등하게 인산화되는, 표준(canonical) CK2 펩티드 기질 서열번호 1: RRREDEESDDEE (CK2β-비의존성 펩티드 기질), 및 CK2 완전 효소(CK2β-의존성 펩티드 기질)에 의해서만 인산화되는 서열번호 2 MSGDEMIFDPTMSKKKKKKKKP (CK2β 의존성 펩티드 기질)였다.6
GST-SIX1 인산화 분석은 CK2 방사성 키나아제 분석에 따라 수행되었다. CK2α(200 nM)를 AB668의 부재 또는 존재 하에 증가하는 농도의 CK2β와 함께 인큐베이션하고, 뒤이어 GST-SIX1(3.7 ㎍), 10 mM MgCl2 및 1 μCi [γ32P]-ATP를 첨가하였다. ATP의 최종 농도는 100 μM이었다. 시료를 SDS PAGE로 분석하고 자기방사법(autoradiography)을 수행하였다. 인단백질(phosphoprotein)은 농도계(densitometry) 스캐닝으로 정량화하였다.
키나아제 선택성 프로파일링. 화합물 AB668의 키나아제 선택성은 69개의 재조합 단백질 키나아제 패널을 사용하여 평가하였다. 분석은 2 μM 억제제의 존재 하에 10 μM ATP에서 Eurofins Discovery(Cerep, France)에 의해 수행되었다. 활성의 백분율로 표시되는, 억제는 2 μM 억제제의 존재 하에서 측정된 잔류 활성으로부터 계산하였다.
라이브 셀 추적(Live cell tracking). 96-웰 평평한 바닥 플레이트(Corning Falcon)에서 증식되는 세포를 고-처리량(high-throughput) 기능 및 내장 데이터 분석 기능을 갖춘 자동화된 라이브 셀 이미저(live cell imager)인 Essen IncuCyte Zoom 라이브 셀 현미경 장치를 사용하여 추적하였다. 실험은 37℃ 및 5% CO2에서 수행되었다. IncuCyte Zoom에 통합된 소프트웨어를 사용하여 이미지를 분석했다.
세포 사멸. 동일한 밀도로 플레이팅된 세포 (786-O, 2 x 104개 세포/웰), (786-O VHL+, 2.0 x 104개 세포/웰), (A549, 1.0 x 104개 세포/웰), (HEK293, 0.8 x 104개 세포 /웰), (MDA-MB231, 1.0 x 104 세포/웰), (MCF10A, 2.0 x 104 세포/웰), (RPTEC, 0.7 x 104 세포/웰)를 0.5 ㎍/ml 요오드화 프로피듐(PI)(Sigma-Aldrich)을 포함하는 세포 배양 배지에서 표시된 억제제로 처리했다. 실험 기간 동안 PI로 염색된 적색 형광 세포의 이미지를 3시간마다 캡처하고 Essen IncuCyte Zoom 소프트웨어를 사용하여 이미지로부터 세포 사멸을 자동으로 정량화했다.
세포의 CK2 억제. 세포를 3 x 105개 세포/웰로 6-웰 플레이트에 플레이팅하였다. 다음날, 배양 배지를 다양한 농도의 억제제 또는 기준으로 DMSO(0.5%)를 함유하는 신선한 배지로 교체하였다. 해당 시간 동안 인큐베이션한 후, 배지를 제거하고, 세포를 차가운 PBS로 세포를 세척하고, -80℃에서 동결시켰다. 세포 추출물을 준비하고 단백질 농도에 대해 정규화하고 CK2 활성에 대해 분석했다.
면역 블로팅 . 세포를 프로테아제- 및 포스파타아제-억제제 칵테일(Sigma-Aldrich; P8340, P2850, P5726)을 포함하는 RIPA 완충액 (10 mM Tris-HCl, pH 7.4, 150 mM NaCl, 1% Triton X-100, 0.1% SDS, 0.5% DOC 및 1 mM EDTA)에서 용해시켰다. 세포 균질물은 BCA 단백질 분석 키트(Thermo Scientific)를 사용하여 정량화하였다. SDS-PAGE는 프리캐스트(precast) 4-12% 구배 겔(Bio-Rad)을 사용하여 수행하고, NuPAGE 완충액(75분 동안 150V)에서 전기영동하였다. 35 ㎍/래인의 분리된 단백질을 PVDF 막(60분 동안 100V)으로 옮겼다. 블로팅된 막을 포화 완충액(TBST(Tris Buffer Saline 10mM, Tween 0.1%) 중 1% BSA)으로 실온에서 1시간 동안 차단시킨 후, 포화 완충액에 희석된 1차 항체와 함께 2시간 또는 밤새 인큐베이션시켰다. TBST로 3회 세척한 후, 2차 항체를 1시간 동안 첨가한 후 TBST로 3회 더 세척했다. Luminata Forte Western HRP 기질(Millipore)을 첨가하고 Fusion Fx7(PerkinElmer)로 막을 판독했다. 항-GAPDH를 로딩 대조군으로 사용하고 이미지를 분석하고 ImageJ 소프트웨어를 사용하여 밴드 강도를 정량화했다. 1차 항체는 Ambion의 GAPDH 항체, Cell Signaling의 Akt1, mTOR, p38, p53, PARP, 포스포-p38 MAPK, 포스포-p53(Ser15), 포스포-mTOR(Ser2448), 포스포-Stat3(Ser727), Stat3 항체, Novus Biological의 수르비빈(survivin) 항체, Abgent의 포스포-Akt1(Ser129) 항체 및 Abcam의 포스포-p21(Thr145) 항체였다. 이차 항체는 Jackson ImmunoResearch의 퍼옥시다아제 접합 친화도-정제(peroxidase conjugated affinity pure) 염소 항-토끼 IgG(#111035003) 및 퍼옥시다아제 접합 친화도-정제 염소 항-마우스 IgG(#115035003)였다.
인 비보 정위 종양 이종이식( orthotopic tumor xenograft ) 모델 . 모든 동물 연구는 기관 지침과 유럽 공동체에서 정한 실험 동물 사용(Use of Experimental Animals)을 위한 가이드라인에 의해 승인되었다. 평균 체중이 18-20 g인 6주령 BALB/c 암컷 누드 마우스(Charles River Laboratories)를 사용하여 정위 이종이식 종양 모델을 확립했다. 마우스는 특정한 무균(pathogen-free) 조건에 수용하고 양육하였다. 종양을 생성하기 위해, 신장암 세포 786-O-luc(VHL-)를 0.25% 트립신-EDTA로의 짧은 노출에 의해 서브컨플루언트(subconfluent) 배양물로부터 수집했다. 10% FBS를 포함하는 배지로 트립신 처리(trypsinization)를 중단시키고, 세포를 무혈청 배지에서 1회 세척하고 500 ㎕ PBS에 재현탁하였다. 무흉선 누드 마우스의 우측 신장에 3×106 786-O luc 세포를 주입하여 신장 정위 이식을 수행하였다. 마우스의 건강을 모니터링하기 위해 주당 1회 체중을 측정하고 786-O-luc 세포(IVIS)의 발광을 이미징화하여 종양 성장을 측정했다.
신선한 조직 절편화 (fresh tissue sectioning). Vibratome VT1200(Leica Microsystems)을 사용하여 신선한 조직에서 얇은(300 ㎛) 슬라이스를 절단했다. 시료를 얼음-냉각(ice-cold) 멸균 균형 염 용액(HBSS)에 담그고, 배향시키고, 배치(mount)하고, 시아노아크릴레이트 접착제를 사용하여 고정화했다. 슬라이싱(slicing) 속도는 조직 밀도 및 유형에 따라 최적화했다; 일반적으로, 연한 조직에는 더 느린 슬라이스 속도를 이용하고, 반대로 단단한 조직에는 더 빠른 슬라이스 속도를 이용했다(vice versa)(0.08-0.12 mm/s 종양 조직; 0.01-0.08 mm/s 정상 조직). 진동 진폭은 2.95-3.0 mm로 설정되었다.
기관형 조직 배양( organotytic tissue culture). 조직 슬라이스를 최대 96시간 동안 기관형 인서트(organotypic insert)에서 배양하였다(인서트당 하나의 슬라이스; Millipore). 기관형 인서트는 배양에서 3D 조직 구조를 보존할 수 있게 하는 0.4 ㎛ 소공(pore)이 있는 테플론 막이다. 조직 배양은 20% 불활성화 FBS(GIBCO), 100 U/ml 페니실린(Invitrogen)이 보충된 DMEM 배지 1ml를 사용하여 5% CO2 가습 인큐베이터에서 37℃에서 수행하고, 배지와 기체 및 유체 교환을 가능하게 하기 위해 로터 교반기에 배치하였다. 조직 슬라이스를 표시된 농도의 본 발명의 화합물과 함께 인큐베이션하고, 72시간 후에 권장된 대로 Live & Dead 키트(Life Technologies)로 염색하고 핵을 Hoechst 33342로 표지했다. Apotome 장착 Zeiss Axioimager 현미경으로 이미지를 촬영하고 이전에 설명한 대로 ImageJ를 사용하여 죽은 세포를 정량화했다(Roelants 20187; 20208).
통계 분석. 실험 데이터는 평균 ± 표준 오차 평균(SEM)으로 표시된다. 다중 비교 테스트와 함께 일원 또는 이원 분산 분석(ANOVA)을 이용하여 통계 분석을 수행했다(GraphPad Prism 8). 0.05 미만의 p-값을 통계적으로 유의한 것으로 간주하였다. (DMSO 대조군 대비 ****P 〈 0.0001, ***P 〈 0.001, **P 〈 0.01, *P 〈 0.05, ns 〉 0.05).
II. 결과
0.05 μM, 0.10 μM 또는 1μM의 본 발명에 따른 상이한 화합물에 의한 IC50 값 및 CK2 활성 억제 %에 대한 인 비트로 데이터가 하기 표 1 및 2에 상세히 기재된다.
화합물 IC50(mM)
AB150 48.5
AB152 35.0
AB153 15.1
AB201 10.1
AB202 12.1
AB401 0.98
AB460 2.51
AB433 8.10
AB504 1.80
AB505 3.76
AB503 9.85
AB529 0.70
AB550 2.24
AB526 0.30
AB543 0.93
AB536 0.80
AB551 1.78
AB579 0.43
AB582 1.25
AB577 2.30
AB578 9.20
AB499 0.67
AB498 0.83
AB600 0.35
AB601 1.40
AB556 0.17
AB557 0.56
AB598 0.51
AB599 3.20
AB603 0.15
AB668 0.041
AB597 1.60
AB614 3.24
AB912 0.30
AB913 0.080
AB914 0.071
AB917 0.60
AB918 0.40
AB929 0.058
AB931 0.10
AB932 0.075
AB933 0.062
AB934 0.052
AB935 0.049
AB936 0.55
AB937 0.80
AB1030 0.054
AB1031 0.15
AB1032 0.20
AB1070 0.20
AB1071 0.065
AB1072 0.10
AB1073 0.018
AB1074 0.069
AB1075 0.079
AB1076 0.046
AB1130 0.049
AB1133 0.026
AB1135 0.048
AB1145 0.13
AB1206 0.016
AB1208 0.045
AB1209 0.070
AB1210 0.085
AB1231 0.46
AB1235 0.09
AB1281 0.61
AB1285 0.93
AB1286 0.43
AB1287 0.049
AB1288 0.078
AB1289 0.44
AB1303 0.033
AB1304 0.50
AB1305 0.48
AB1306 0.45
AB1316 0.28
AB1317 0.31
AB1318 0.30
AB1381 0.017
AB1394 0.023
AB1401 0.12
AB1402 0.045
AB1415 0.050
AB1416 0.10
AB1417 0.12
AB1450 0.049
AB1451 0.045
AB1454 0.011
AB1455 0.0051
화합물 (달리 표시되지 않으면) 1 μ M 에서의 키나아제 활성의 억제 (%)
AB668 98
AB651 5
AB652 4
AB663 11
AB664 15
AB669 32
AB670 14
AB671 18
AB680 11
AB681 18
AB689 6
AB690 31
AB691 삼
AB692 5
AB697 16
AB703 8
AB704 21
AB717 2
AB718 5
AB713 5
AB753 18
AB731 5
AB739 7
AB758 17
AB760 15
AB746 15
AB743 9
AB756 19
AB755 56
AB930 45
AB938 5
AB939 4
AB1131 2(@ 0.10μM)
AB1132 4(@ 0.10μM)
AB1134 5(@ 0.10μM)
AB1205 59(@ 0.05μM)
AB1207 61(@ 0.05μM)
AB1232 16(@ 0.05μM)
AB1233 17(@ 0.05μM)
AB1282 15(@ 0.10μM)
AB1283 20(@ 0.10μM)
AB1284 15(@ 0.10μM)
AB1301 3(@ 0.10μM)
AB1302 10(@ 0.10μM)
AB1307 12(@ 0.10μM)
AB1315 27(@ 0.10μM)
AB1319 33(@ 0.10μM)
AB1321 4(@ 0.10μM)
AB1322 10(@ 0.10μM)
AB1390 36(@ 0.10μM)
AB1393 31(@ 0.10μM)
AB1403 9(@ 0.10μM)
AB1404 20(@ 0.10μM)
AB1405 11(@ 0.10μM)
AB1406 29(@ 0.10μM)
AB1452 36(@ 0.10μM)
AB1453 40(@ 0.10μM)
도 1의 결과는 본 발명에 따른 화합물이 인 비트로에서 CK2 활성을 강력하고 선택적으로 억제한다는 것을 보여준다.
보다 구체적으로, 본 발명자들은 본 발명에 따른 화합물이 CK2 완전효소를 표적으로 하는 비-ATP 경쟁적 억제제이고, 그에 의해, CK2β-의존성 단백질 기질의 인산화를 특이적으로 방지하였다는 것을 보여주었다(도 1).
도 2, 3 및 4의 결과는 본 발명에 따른 화합물이 상이한 인간 암 세포주를 표적으로 하고 신속하게 사멸을 유도한다는 것을 보여준다.
보다 구체적으로, 본 발명자들은 본 발명에 따른 화합물이 상응하는 정상 세포의 생존에 영향을 미치지 않으면서, 폐암, 신장암, 유방암 및 피부암 세포주의 세포 사멸을 촉진한다는 것을 보여주었다(도 2, 3 및 4).
결론적으로, 데이터는 본 발명에 따른 식 (I)의 화합물이 고도로 특이적인 CK2 억제제로서, 강력하고 신속하게 암 세포 사멸을 유도하는 반면, 정상 세포주에는 낮은 독성을 갖는다는 것을 보여주어, 암 질환에서 치료 가능성을 입증한다.
III. 참조문헌
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Claims (17)

  1. 식 (I')의 화합물로서:
    Figure pct00500
    (I'),
    식 중에서:
    Figure pct00501
    R1은:
    ·수소,
    ·히드록시, (C1-C6)알킬옥시, 아미노기, -N(CH3)2기, 또는 헤테로시클로알킬기에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬,
    ·(C1-C6)알킬옥시,
    ·-CO2R5, -CONHR5, -COR5, 또는 -CH2-O-R5 기로서, R5는:
    o 수소,
    o 히드록시, 아미노기, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬,
    o (C2-C6)알케닐,
    o 헤테로시클로알킬, 시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되는 3-10원 고리로서, 상기 3-10원 고리는 (C1-C6)알킬에 의해 선택적으로 치환되는 것인 3-10원 고리로 구성된 군으로부터 선택된 라디칼인 것인 -CO2R5, -CONHR5, -COR5, 또는 -CH2-O-R5 기, 및
    ·시클로알킬로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬로 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된 라디칼이고;
    Figure pct00502
    R2는 수소, 할로겐, 또는 하나 이상의 불소에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬이며;
    Figure pct00503
    R3은 수소 또는 할로겐이고; 및
    Figure pct00504
    R4는:
    ·-CH2-CH2-NH-SO2-R6 또는 -CH2-CH2-NH-SO2-CH2-R6 기로서, R6는:
    o 할로겐,
    o 히드록시,
    o 하나 이상의 불소, 시클로알킬 또는 아릴에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬,
    o 하나 이상의 불소에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬옥시,
    o 3-10원 고리로서:
    - 할로겐,
    - 헤테로시클로알킬, -CH2-헤테로시클로알킬,
    - 시아노,
    - 하나 이상의 (C1-C6)알킬옥시 또는 할로겐에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬,
    - 하나 이상의 할로겐에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬옥시,
    - -N(CH3)2 기, 및
    - 히드록시로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 라디칼에 의해 선택적으로 치환된, 3-10원 고리, 및
    o -O-3-10원 고리로 구성된 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 선택적으로 치환된 3-10원 고리인 것인 -CH2-CH2-NH-SO2-R6 또는 -CH2-CH2-NH-SO2-CH2-R6기, 및
    ·X-R7기로서:
    o X는 -CH2-, -CO-, -NH-CO-NH- 또는 -SO2-를 나타내고,
    o R7은:
    √ 할로겐,
    √ 하나 이상의 불소에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬,
    √ (C1-C6)알킬옥시, 및
    √ 3-10원 고리, -O-3-10원 고리, -CH2-3-10원 고리, 또는 -O-CH2-3-10원 고리로서, 상기 고리는:
    - 하나 이상의 (C1-C6)알킬옥시 또는 할로겐에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬,
    - (C1-C6)알킬옥시,
    - 할로겐,
    - R8이 수소 또는 (C1-C6)알킬인 것인 -COR8, 및
    - 아릴로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 라디칼에 의해 선택적으로 치환된 것인 3-10원 고리, -O-3-10원 고리, -CH2-3-10원 고리, 또는 -O-CH2-3-10원 고리로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 라디칼에 의해 선택적으로 치환된 3-10원 고리를 나타내는 것인 X-R7로 구성된 군으로부터 선택된 라디칼이고,
    Figure pct00505
    n1은 0 또는 1이고; 및
    Figure pct00506
    n2 및 n3은 독립적으로 0, 1 또는 2;인 것인 화합물,
    및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 수화물 및 약학적 염.
  2. 식 (I)의 화합물로서:
    Figure pct00507
    (I)
    식 중에서:
    Figure pct00508
    R1은:
    ·수소,
    ·-CO2R5, -CONHR5, -COR5, 또는 -CH2-O-R5 기로서, R5는:
    o 수소,
    o 히드록시, 아미노기 또는 시클로알킬에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬, 및
    o (C1-C6)알킬에 의해 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택된 라디칼인 것인 -CO2R5, -CONHR5, -COR5, 또는 -CH2-O-R5기, 및
    · 시클로알킬로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬로 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된 라디칼이고,
    Figure pct00509
    R2는 수소, 할로겐, 또는 하나 이상의 불소에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬이며;
    Figure pct00510
    R3은 수소 또는 할로겐이고; 및
    Figure pct00511
    R4는:
    ·-CH2-CH2-NH-SO2-R6 기로서, R6는:
    o 할로겐,
    o 하나 이상의 불소, 시클로알킬 또는 아릴에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬,
    o 하나 이상의 불소에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬옥시,
    o 3-10원 고리, 및
    o O-3-10원 고리로 구성된 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 선택적으로 치환된 3-10원 고리인 것인 CH2-CH2-NH-SO2-R6 기, 및
    ·X-R7기로서:
    o X는 -CH2-, -CO-, -NH-CO-NH- 또는 -SO2-를 나타내고,
    o R7은:
    √ 할로겐,
    √ 하나 이상의 불소에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬,
    √ (C1-C6)알킬옥시, 및
    √ 3-10원 고리, -O-3-10원 고리, -CH2-3-10원 고리, 또는 -O-CH2-3-10원 고리로서, 상기 고리는:
    - 하나 이상의 (C1-C6)알킬옥시 또는 할로겐에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬,
    - (C1-C6)알킬옥시,
    - 할로겐,
    - R8이 수소 또는 (C1-C6)알킬인 것인 -COR8, 및
    - 아릴로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 라디칼에 의해 선택적으로 치환되는 것인 3-10원 고리, -O-3-10원 고리, -CH2-3-10원 고리, 또는 -O-CH2-3-10원 고리로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 라디칼에 의해 선택적으로 치환된 3-10원 고리를 나타내는 것인 X-R7로 구성된 군으로부터 선택된 라디칼인 것인 화합물,
    및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 수화물 및 약학적 염.
  3. 청구항 1 또는 2에 있어서, R1은 하기로 구성된 군으로부터 선택된 라디칼인 것인 화합물:
    ·수소,
    ·히드록시에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬, 및
    · -CO2R5, -COR5, 또는 -CONHRR5기로서, R5는:
    o 수소,
    o 히드록시 또는 아미노기로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬, 및
    o 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된 라디칼인 것인 -CO2R5, -COR5, 또는 -CONHRR5기.
  4. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, R1은 -CO2R5 또는 -COR5이고, 상기 R5는 (C1-C6)알킬이고, 바람직하게는 R1은
    Figure pct00512
    또는 -COCH3인 것인 화합물.
  5. 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, R2가 할로겐, 바람직하게는 불소인 것인 화합물.
  6. 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, R3이 수소인 것인 화합물.
  7. 청구항 1 내지 6 중 어느 한 항에 있어서, R4가 -CH2-CH2-NH-SO2-R6기이고, 상기 R6은 하기로 구성된 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 선택적으로 치환된 페닐 또는 나프탈레닐인 것인 화합물:
    o 할로겐, 바람직하게는 염소;
    o 하나 이상의 불소에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬, 바람직하게는 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸 또는 이소프로필.
  8. 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항에 있어서, R4는 -CH2-CH2-NH-SO2-R6기로 구성된 군에서 선택된 라디칼이고, 상기 R6은 (C1-C6)알킬에 의해 치환된 페닐이고, 바람직하게는 R6은
    Figure pct00513
    또는
    Figure pct00514
    인 것인 화합물.
  9. 청구항 1 내지 6 중 어느 한 항에 있어서, R4가 X-R7기이고, 식 중에서,
    o X는 -CH2-, -CO- 또는 -SO2-를 나타내고,
    o R7은 하기로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 라디칼에 의해 선택적으로 치환된 페닐, 디히드로벤조푸란 또는 피페라지닐인 것인 화합물:
    √ 할로겐, 바람직하게는 염소,
    √ 하나 이상의 불소에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬, 바람직하게는 이소프로필, 터트-부틸 또는 트리플루오로메틸,
    √ (C1-C6)알킬옥시, 바람직하게는 이소부틸옥시 또는 이소펜틸옥시, 및
    √ 하기로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 라디칼에 의해 선택적으로 치환된, 페닐, 인돌릴, 디히드로벤조푸라닐, 디히드로벤조푸라녹시, 페녹시 및 벤질로 구성된 군으로부터 선택된 라디칼:
    - 하나 이상의 (C1-C6)알킬옥시 또는 할로겐에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬, 바람직하게는 메틸, 이소프로필, 메톡시메틸, 또는 트리플루오로메틸,
    - (C1-C6)알킬옥시, 바람직하게는 메톡시 또는 이소펜틸옥시, 및
    - R8이 (C1-C6)알킬, 바람직하게는 메틸인 것인 -COR8.
  10. 청구항 1 내지 6 및 9 중 어느 한 항에 있어서, R4가 X-R7기이고, 식 중에서:
    o X는 -CH2- 또는 -CO-를 나타내고, 및
    o R7은 이치환된 페닐로서:
    ■ 메타 위치에서:
    √ 할로겐, 바람직하게는 염소, 및
    √ 하나 이상의 불소에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬, 바람직하게는 이소프로필 또는 트리플루오로메틸,
    √ 하나 이상의 불소에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬, 바람직하게는 트리플루오로메틸에 의해 선택적으로 치환된 페닐로 구성된 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 치환되고, 및
    ■ 파라 위치에서:
    √ (C1-C6)알킬옥시, 바람직하게는 이소부틸옥시 또는 이소펜틸옥시, 및
    √ 페닐, 인돌릴, 디히드로벤조푸라닐, 디히드로벤조푸라녹시, 페녹시 및 벤질로서:
    - 하나 이상의 (C1-C6)알킬옥시에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬, 바람직하게는 메틸, 이소프로필 또는 메톡시메틸,
    - (C1-C6)알킬옥시, 바람직하게는 메톡시 또는 이소펜틸옥시, 및
    - R8이 (C1-C6)알킬, 바람직하게는 메틸인 것인 -COR8로 구성된 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 선택적으로 치환되는 것인 페닐, 인돌릴, 디히드로벤조푸라닐, 디히드로벤조푸라녹시, 페녹시 및 벤질로 구성된 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 치환되는 것인 이치환된 페닐을 나타내는 것인 화합물.
  11. 청구항 1 내지 6 중 어느 한 항에 있어서, R4가 하기로 구성된 군에서 선택된 라디칼인 것인 화합물:
    Figure pct00515

    Figure pct00516

    Figure pct00517

    Figure pct00518
    .
  12. 청구항 1에 있어서, 상기 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 화합물:
    - AB150: N-(2-(4-((4-(1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)벤젠술폰아미드;
    - AB152: N-(2-(4-((4-(1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-4-클로로벤젠술폰아미드;
    - AB153: 4-클로로-N-(2-(4-((4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)벤젠술폰아미드;
    - AB201: 5-클로로-3-(1-((1-(2-((4-클로로페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실산;
    - AB202: 6-클로로-3-(1-((1-(2-((4-클로로페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실산;
    - AB401: 에틸 3-(1-((1-(2-((4-클로로페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
    - AB460: 에틸 5-클로로-3-(1-((1-(2-((4-클로로페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
    - AB433: 에틸 6-클로로-3-(1-((1-(2-((4-클로로페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
    - AB504: 에틸 5-플루오로-3-(1-((1-(2-((4-메틸페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
    - AB505: 에틸 5-클로로-3-(1-((1-(2-((4-메틸페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
    - AB503: 에틸 6-클로로-3-(1-((1-(2-((4-메틸페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
    - AB529: 에틸 5-플루오로-3-(1-((1-(2-((4-(트리플루오로메틸)페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
    - AB550: 에틸 5-클로로-3-(1-((1-(2-((4-(트리플루오로메틸)페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
    - AB526: 에틸 3-(1-((1-(2-((4-에틸페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
    - AB543: 에틸 5-클로로-3-(1-((1-(2-((4-에틸페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
    - AB536: 에틸 5-플루오로-3-(1-((1-(2-(나프탈렌-2-술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
    - AB551: 에틸 5-클로로-3-(1-((1-(2-(나프탈렌-2-술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
    - AB579: 에틸 5-플루오로-3-(1-((1-(2-((4-이소프로필페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
    - AB582: 에틸 5-클로로-3-(1-((1-(2-((4-이소프로필페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
    - AB577: 이소프로필 3-(1-((1-(2-((4-에틸페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
    - AB578: 이소프로필 5-클로로-3-(1-((1-(2-((4-에틸페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
    - AB498: 이소부틸 3-(1-((1-(2-((4-클로로페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
    - AB499: 이소부틸 5-클로로-3-(1-((1-(2-((4-클로로페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
    - AB600: 이소부틸 5-플루오로-3-(1-((1-(2-((4-(트리플루오로메틸)페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
    - AB601: 이소부틸 5-클로로-3-(1-((1-(2-((4-(트리플루오로메틸)페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
    - AB556: 이소부틸 3-(1-((1-(2-((4-에틸페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
    - AB557: 이소부틸 5-클로로-3-(1-((1-(2-((4-에틸페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
    - AB598: 이소부틸 5-플루오로-3-(1-((1-(2-(나프탈렌-2-술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
    - AB599: 이소부틸 5-클로로-3-(1-((1-(2-(나프탈렌-2-술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
    - AB603: 이소부틸 5-플루오로-3-(1-((1-(2-((4-이소프로필페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
    - AB668: 이소부틸 5-플루오로-3-(1-((1-(2-((4-이소부틸페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
    - AB651: 3-(1-((1-(2-((4-에틸페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-N-이소부틸-1H-인돌-2-카르복사미드;
    - AB652: 5-플루오로-N-이소부틸-3-(1-((1-(2-((4-이소프로필페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복사미드;
    - AB663: 이소펜틸 3-(1-((1-(2-((4-에틸페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
    - AB664: 이소펜틸 5-플루오로-3-(1-((1-(2-((4-이소프로필페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
    - AB669: 이소펜틸 5-플루오로-3-(1-((1-(2-((4-이소부틸페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
    - AB670: 3-(1-((1-(2-((4-에틸페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-N-이소펜틸-1H-인돌-2-카르복사미드;
    - AB671: 5-플루오로-N-이소펜틸-3-(1-((1-(2-((4-이소프로필페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복사미드;
    - AB597: 2-히드록시에틸 3-(1-((1-(2-((4-에틸페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
    - AB614: 2-아미노에틸 3-(1-((1-(2-((4-에틸페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
    - AB680: 이소부틸 3-(1-((1-((2-클로로-2'-(메톡시메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
    - AB681: 이소부틸 3-(1-((1-(2-클로로-2'-(메톡시메틸)-[1,1'-비페닐]-4-카르보닐)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
    - AB689: 이소부틸 3-(1-((1-((2-클로로-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
    - AB690: 이소부틸 3-(1-((1-(3-클로로-4-(1H-인돌-4-일)벤질)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
    - AB691: 이소부틸 3-(1-((1-(3-클로로-4-페녹시벤질)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
    - AB692: 이소부틸 3-(1-((1-((2-클로로-2'-메톡시-5'-메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
    - AB697: 이소부틸 5-플루오로-3-(1-((1-(3-이소프로필-4-페녹시벤질)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
    - AB703: 이소부틸 3-(1-((1-(4-(1H-인돌-4-일)-3-이소프로필벤질)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
    - AB704: 이소부틸 5-플루오로-3-(1-((1-((2-이소프로필-2'-(메톡시메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
    - AB717: 이소부틸 3-(1-((1-(4-((2,3-디히드로벤조푸란-5-일)옥시)-3-이소프로필벤질)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
    - AB718: 이소부틸 3-(1-((1-(4-(3-아세틸페녹시)-3-이소프로필벤질)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
    - AB713: 이소부틸 5-플루오로-3-(1-((1-(3-이소프로필-4-(3-이소프로필페녹시)벤질)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
    - AB753: 이소부틸 3-(1-((1-(3-클로로-4-(1H-인돌-5-일)벤질)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
    - AB731: 이소부틸 3-(1-((1-(3-클로로-4-(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)벤질)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
    - AB739: 이소부틸 3-(1-((1-((3'-아세틸-2-클로로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
    - AB758: 이소부틸 3-(1-((1-((2-클로로-3'-이소프로필-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
    - AB760: 이소부틸 3-(1-((1-(3-클로로-4-이소부톡시벤질)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
    - AB746: 이소부틸 3-(1-((1-(3-클로로-4-(이소펜틸옥시)벤질)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
    - AB743: 이소부틸 3-(1-((1-(2-클로로-2'-(이소펜틸옥시)-[1,1'-비페닐]-4-카르보닐)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
    - AB756: 이소부틸 3-(1-((1-(4-(1H-인돌-4-일)-3-(트리플루오로메틸)벤조일)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
    - AB755: 이소부틸 3-(1-((1-((4-벤질피페라진-1-일)술포닐)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
    - AB912: 이소부틸 5-플루오로-3-(1-((1-(2-((4-(트리플루오로메톡시)페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
    - AB913: 이소부틸 3-(1-((1-(2-([1,1'-비페닐]-4-술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
    - AB914: 이소부틸 3-(1-((1-(2-((4-시클로헥실페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
    - AB917: 이소부틸 5-플루오로-3-(1-((1-(2-((4-이소프로폭시페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
    - AB918: 이소부틸 3-(1-((1-(2-((4-벤질피페리딘)-1-술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
    - AB929: 이소부틸 5-플루오로-3-(1-((1-(2-((4-페닐피페리딘)-1-술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
    - AB930: 이소부틸 3-(1-((1-(2-((2,3-디히드로벤조푸란)-5-술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
    - AB931: 이소부틸 3-(1-((1-(2-((4-(sec-부틸)페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
    - AB932: 이소부틸 3-(1-((1-(2-((2,3-디히드로-1H-인덴)-5-술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
    - AB933: 이소부틸 5-플루오로-3-(1-((1-(2-((4-페녹시페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
    - AB934: 이소부틸 3-(1-((1-(2-((4-(터트-부틸)페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
    - AB935: 이소부틸 5-플루오로-3-(1-((1-(2-(((4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
    - AB936: 이소부틸 3-(1-((1-(2-(((4-클로로페닐)메틸)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
    - AB937: 이소부틸 3-(1-((1-(2-(((3-클로로페닐)메틸)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
    - AB938: 이소부틸 3-(1-((1-((4-(터트-부틸)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
    - AB939: 이소부틸 3-(1-((1-((2,3-디히드로벤조푸란-6-일)술포닐)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
    - AB1030: 이소부틸 3-(1-((1-(2-(((4-브로모페닐)메틸)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
    - AB1031: 이소부틸 3-(1-((1-(2-(((3-브로모페닐)메틸)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
    - AB1032: 이소부틸 3-(1-((1-(2-((4-(1H-피라졸-4-일)페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
    - AB1070: 이소부틸 3-(1-((1-(2-((4',4'-디플루오로-2',3',4',5'-테트라히드로-[1,1'-비페닐])-4-술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
    - AB1071: 이소부틸 5-플루오로-3-(1-((1-(2-((4-(푸란-3-일)페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
    - AB1072: 이소부틸 3-(1-((1-(2-((3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세핀)-7-술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
    - AB1073: 이소부틸 5-플루오로-3-(1-((1-(2-((4-(2-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
    - AB1074: 이소부틸 3-(1-((1-(2-((4-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
    - AB1075: 이소부틸 5-플루오로-3-(1-((1-(2-((2'-(모르폴리노메틸)-[1,1'-비페닐])-4-술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
    - AB1076: 이소부틸 3-(1-((1-(2-((2'-시아노-[1,1'-비페닐])-4-술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
    - AB1130: 이소부틸 3-(1-((1-(2-((4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
    - AB1133: 이소부틸 3-(1-((1-(2-((4-(2-클로로피리딘-3-일)페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
    - AB1134: 이소부틸 3-(1-((1-(2-((4'-시아노-[1,1'-비페닐])-4-술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
    - AB1205: 이소부틸 5-플루오로-3-(1-((1-(2-((2'-메톡시-[1,1'-비페닐])-4-술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
    - AB1206: 이소부틸 3-(1-((1-(2-((2',6'-디메톡시-[1,1'-비페닐])-4-술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
    - AB1207: 이소부틸 5-플루오로-3-(1-((1-(2-((4-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
    - AB1208: 이소부틸 3-(1-((1-(2-((2',6'-디플루오로-[1,1'-비페닐])-4-술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
    - AB1209: 이소부틸 3-(1-((1-(2-((2'-(디메틸아미노)-[1,1'-비페닐])-4-술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
    - AB1210: 이소부틸 5-플루오로-3-(1-((1-(2-((p-톨릴메틸)술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
    - AB1303: 이소부틸 5-플루오로-3-(1-((1-(2-((2'-(메톡시메틸)-[1,1'-비페닐])-4-술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
    - AB1131: N-(2-(4-((4-(5-플루오로-2-(피롤리딘-1-카르보닐)-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-4-이소부틸벤젠술폰아미드;
    - AB1132: N-(2-(4-((4-(5-플루오로-2-(모르폴린-4-카르보닐)-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-4-이소부틸벤젠술폰아미드;
    - AB1135: N-(2-(4-((4-(2-아세틸-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-4-이소부틸벤젠술폰아미드;
    - AB1145: N-(2-(4-((4-(5-플루오로-2-펜타노일-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-4-이소부틸벤젠술폰아미드;
    - AB1231: N-(2-(4-((4-(2-(시클로프로판카르보닐)-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-4-이소부틸벤젠술폰아미드;
    - AB1232: 4-(2-클로로피리딘-3-일)-N-(2-(4-((4-(2-(시클로프로판카르보닐)-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)벤젠술폰아미드;
    - AB1233: N-(2-(4-((4-(2-부티릴-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-4-(2-클로로피리딘-3-일)벤젠술폰아미드;
    - AB1235: N-(2-(4-((4-(5-플루오로-2-포르밀-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-4-이소부틸벤젠술폰아미드;
    - AB1281: N-(2-(4-((4-(5-플루오로-2-이소부티릴-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-4-이소부틸벤젠술폰아미드;
    -AB1282: 4-(2-클로로피리딘-3-일)-N-(2-(4-((4-(5-플루오로-2-이소부티릴-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)벤젠술폰아미드;
    - AB1283: N-(2-(4-((4-(5-플루오로-2-(3-메틸부타노일)-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-4-이소부틸벤젠술폰아미드;
    - AB1284: 4-(2-클로로피리딘-3-일)-N-(2-(4-((4-(5-플루오로-2-(3-메틸부타노일)-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)벤젠술폰아미드;
    - AB1285: N-(2-(4-((4-(2-(시클로프로판카르보닐)-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    - AB1286: N-(2-(4-((4-(2-아세틸-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    - AB1287: N-(2-(4-((4-(2-아세틸-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-2',6'-디메톡시-[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드;
    - AB1288: N-(2-(4-((4-(2-아세틸-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-2',6'-디플루오로-[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드;
    - AB1289: N-(2-(4-((4-(2-아세틸-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-4-(2-플루오로피리딘-3-일)벤젠술폰아미드;
    - AB1301: N-(2-(4-((4-(5-플루오로-2-니코티노일-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-4-이소부틸벤젠술폰아미드;
    - AB1302: N-(2-(4-((4-(5-플루오로-2-(2-메틸부타노일)-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-4-이소부틸벤젠술폰아미드;
    - AB1304: N-(2-(4-((4-(2-(시클로프로판카르보닐)-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-4-(2,6-디플루오로페닐)피페리딘-1-술폰아미드;
    - AB1305: N-(2-(4-((4-(2-(시클로프로판카르보닐)-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)메탄술폰아미드;
    - AB1306: N-(2-(4-((4-(5-플루오로-2-(3-메틸부타노일)-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)메탄술폰아미드;
    - AB1307: N-(2-(4-((4-(2-부티릴-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)메탄술폰아미드;
    - AB1315: N-(2-(4-((4-(2-아세틸-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)메탄술폰아미드;
    - AB1316: N-(2-(4-((4-(2-아세틸-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-4-(2,6-디플루오로페닐)피페리딘-1-술폰아미드
    - AB1317: N-(2-(4-((4-(2-아세틸-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-4-(시클로프로필메틸)벤젠술폰아미드;
    - AB1318: (S)-N-(2-(3-((4-(2-아세틸-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)에틸)-4-이소부틸벤젠술폰아미드;
    - AB1319: (R)-N-(2-(3-((4-(2-아세틸-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)에틸)-4-이소부틸벤젠술폰아미드;
    - AB1321: N-(2-(4-(4-(2-아세틸-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-1-일)에틸)-4-이소부틸벤젠술폰아미드;
    - AB1322: N-(2-(4-((4-(2-아세틸-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-4-(2-플루오로피리딘-3-일)피페리딘-1-술폰아미드;
    - AB1381: N-(2-(4-((4-(2-아세틸-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-2'-플루오로-6'-히드록시-[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드;
    - AB1390: N-(2-(4-((4-(2-아세틸-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-2'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드;
    - AB1393: N-(2-(4-((4-(2-아세틸-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-2'-시아노-6'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드;
    - AB1394: N-(2-(4-((4-(2-아세틸-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-2'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드;
    - AB1401: N-(2-(4-((4-(2-아세틸-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-2'-플루오로-6'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드;
    - AB1402: 이소부틸 5-플루오로-3-(1-((1-(2-((2'-플루오로-6'-히드록시-[1,1'-비페닐])-4-술폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
    - AB1403: (S)-N-(2-(3-((4-(2-아세틸-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-4-이소부틸벤젠술폰아미드;
    - AB1404: N-(2-(3-((4-(2-아세틸-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)아제티딘-1-일)에틸)-4-이소부틸벤젠술폰아미드;
    - AB1405: N-(2-(4-((4-(5-플루오로-2-(히드록시메틸)-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-4-이소부틸벤젠술폰아미드;
    - AB1406: 2'-플루오로-N-(2-(4-((4-(5-플루오로-2-(히드록시메틸)-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-6'-히드록시-[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드;
    - AB1415: 2'-플루오로-N-(2-(4-((4-(5-플루오로-2-프로피오닐-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-6'-히드록시-[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드;
    - AB1416: N-(2-(4-((4-(5-플루오로-2-프로피오닐-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-2',6'-디메톡시-[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드;
    - AB1417: N-(2-(4-((4-(5-플루오로-2-프로피오닐-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)메탄술폰아미드;
    - AB1450: N-(2-(4-((4-(2-아세틸-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-2'-히드록시-[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드;
    - AB1451: N-(2-(4-((4-(2-아세틸-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-2'-플루오로-6'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드;
    - AB1452: N-(2-(4-((4-(2-아세틸-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-2'-시아노-6'-메틸-[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드;
    - AB1453: N-(2-(4-((4-(2-아세틸-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-2'-클로로-4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드;
    - AB1454: N-(2-(4-((4-(2-아세틸-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-2-플루오로-2',6'-디메톡시-[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드;
    - AB1455: N-(2-(4-((4-(2-아세틸-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-2',6'-디메톡시-2-메틸-[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드;
    - AB1456: N-(2-(4-((4-(2-아세틸-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-2-클로로-2',6'-디메톡시-[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드; 및
    - AB1457: N-(2-(4-((4-(2-아세틸-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-2,2'-디플루오로-6'-히드록시-[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드.
  13. 약물로 사용하기 위한 청구항 1 내지 12 중 어느 한 항에 정의된 화합물.
  14. 청구항 1 내지 12 중 어느 한 항에 정의된 화합물 및 허용 가능한 약학적 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  15. 암을, 특히 화학요법 내성 개체에서, 예방 및/또는 치료하기 위해 사용하기 위한, 청구항 1 내지 12 중 어느 한 항에서 정의된 화합물 또는 청구항 14에서 정의된 약학적 조성물.
  16. 청구항 15에 있어서, 상기 암은 다발성 골수종, 림프종, 담관암종, 뇌암, 유방암, 결장암, 신장암, 백혈병, 간암, 폐암, 난소암, 다형성 교모세포종, 흑색종, 피부암 및 췌장암으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 약학적 조성물.
  17. 청구항 14 또는 청구항 15 또는 16에 있어서, 항종양 약물을 더 포함하는 것인 약학적 조성물.
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